FI105025B - Menetelmä valmistaa (S)-alfa-fenyyli-2-pyridiinietaaniamiinia - Google Patents
Menetelmä valmistaa (S)-alfa-fenyyli-2-pyridiinietaaniamiinia Download PDFInfo
- Publication number
- FI105025B FI105025B FI944546A FI944546A FI105025B FI 105025 B FI105025 B FI 105025B FI 944546 A FI944546 A FI 944546A FI 944546 A FI944546 A FI 944546A FI 105025 B FI105025 B FI 105025B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- phenyl
- preparation
- ethanamine
- pyridine
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
105025
Menetelmä valmistaa (S)-a-fenyyli-2-pyridiinietaaniamiinia - Förfarande för framställning av (S)-a-fenyl-2-pyridinetanamin
Keksintö koskee menetelmää valmistaa (S)-a-fenyyli-2-pyridiinietaaniamiinia, 5 5 jonka kaava (I) on H NHj 10 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää johdannaista.
Eräs suuri olemassa olevien, neurodegeneratiivisten häiriöiden hoitoon käytettyjen lääkkeiden ongelma on määrätyn lääkemäärän annon tuloksena saadun 15 lääkekonsentraation ennustamattomuus potilaan veriplasmassa, ts. olemassa olevilla lääkkeillä ei ole lineaarista farmakokinetiikkaa. On sanottu, että tämän alan ihanteellisella lääkkeellä olisi veriplasmakonsentraation ja annoksen suuruuden välillä lineaarinen suhde niin, että annoksen määrätty muutos antaisi tulokseksi lääkkeen plasmakonsentraation ennustettavissa olevan muutoksen 20 ['Pharmacokinetics of old, new and yet-to-be discovered antiepileptic drugs', R H Levy ja B M Kerr, Epilepsia, vol 30, suppl 1, S35-S41, 1989], EP-patenttihakemuksessa 356035 kuvataan useita neurodegeneratiivisten häiriöiden hoitoon tarkoitettuja yhdisteitä, mukaan lukien a-fenyyli-2-pyhdiini-25 etaaniamiini [kutsutaan tässä nimellä 1-fenyyli-2-(2-pyridinyyli)etyyliamiini],
Of*0 , H NH2 30 Hämmästyttävästi on nyt keksitty, että tämän yhdisteen (S)-enantiomeerillä on lineaarinen farmakokinetiikka, kun taas rasemaatilla on epälineaarinen farma-·. kokinetiikka.
2 105025
Siten keksinnön mukaan aikaansaadaan (S)-a-fenyyli-2-pyridiinietaaniamiini, ÖQv joka on oleellisen vapaata (R)-enantiomeeristään, ja sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä johdannaisia (joita kutsutaan tämän jälkeen yhteisesti "keksinnön mukaisiksi yhdisteiksi") menetelmällä, jolle on tunnusomaista se, että saoste-10 taan selektiivisesti diastereomeeristä suolaa, joka on muodostettu a-fenyyli-2-pyridiinietaaniamiinin ja kiraalisen hapon välillä.
Käsitteellä "oleellisen vapaa (R)-enantiomeeristään" tarkoitetaan, että (S)-enantiomeerin näyte sisältää alle 10 paino-% (R)-enantiomeeriä (ts. se on yli 15 90-%:isesti enantiopuhdasta), edullisesti alle 1 paino-% (R)-enantiomeeriä, ja edullisimmin se on puhdasta (S)-enantiomeeriä.
Farmaseuttisesti hyväksyttäviä johdannaisia ovat yhdisteet, jotka ovat (S)-a-fenyyli-2-pyridiinietaaniamiinin sopivia bioprekursoreita (esilääkkeitä), ja erityi-20 sen kiinnostavia - happoadditiosuolat.
•«
Sopivia (+)-a-fenyyli-2-pyridiinietaaniamiinin bioprekursoreita ovat mm. amino-ryhmän aminohappoamidijohdannaiset, erityisesti a-aminohappojohdannaiset 25 kuten glysiinijohdannaiset. Sellaisia johdannaisia voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi aminohappoamidijohdannaisia voidaan valmistaa menetelmillä, jotka on esitetty teoksessa 'Advanced Organic Chemistry', kirjoittanut J March, 2. painos, julkaisija McGrav-Hill, s. 1171.
30 (S)-a-fenyyli-2-pyridiinietaaniamiinin happoadditiosuolat ovat mm. mineraali-happojen suoloja, esimerkiksi dihydrokloridi- ja dihydrobromidisuoloja; ja suolat, jotka on muodostettu orgaanisilla hapoilla, kuten formiaatti-, asetaatti-, malaatti-, bentsoaatti-ja fumaraattisuolat.
105025 3 a-fenyyli-2-pyridiinietaaniamiini voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä (esimerkiksi lisäämällä 2-pikoliinin anionia N-trimetyylisilyyli-bentsaldimiiniin). Sitten (S)-a-fenyyli-2-pyridiinietaaniamiini voidaan valmistaa saostamalla selektiivisesti kerran tai useita kertoja diastereomeerisen suolan, joka on muo-5 dostettu a-fenyyli-2-pyridiinietaaniamiinin reaktiolla kiraalisen suolan kanssa, minkä jälkeen seuraa yksi tai useita uudelleenkiteytyksiä. Siten keksinnön eräässä toisessa suoritusmuodossa aikaansaadaan menetelmä keksinnön mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa menetelmässä saostetaan selektiivisesti diastereomeeristä suolaa, joka on muodostettu a-fenyyli-2-pyridiinietaa-10 niamiinin ja kiraalisen hapon välillä. Kiraalisia happoja, jotka voidaan mainita, ovat mm. D-tai L-viinihappo ja erityisesti S(+)-ja R(-)-mantelihappo. Saostus voidaan suorittaa orgaanisessa liuottimessa, joka ei vaikuta reaktioon haitallisesti (esimerkiksi etyyliasetaattia) huoneenlämpötilassa tai suunnilleen huoneenlämpötilassa.
15
Keksinnön mukaisia yhdisteitä käytetään lääkkeinä, erityisesti kouristuslääk-keinä ja hermostoa suojaavina aineina neurodegeneratiivisten häiriöiden hoidossa. Erityisiä neurodegeneratiivisia häiriöitä, jotka voidaan mainita, ovat mm. halvaus, aivojen verenpuute, synnytysvammasta johtuva symmetrinen halvaus, 20 hypoglykemian vaikutukset, epilepsia, AIDS'iin liittyvä tylsistyminen, Alzheimerin tauti, Huntingtonin tanssitauti, olivo-pontoserebellaarinen degeneraatio, perinataalinen hapenpuute, Parkinsonin tauti, hapenpuute, aineen (esimerkiksi narkoottisten aineiden, kokaiinin) väärinkäyttöön liittyvä hermovaurio, verkkokalvon sairaudet, skitsofrenia, sydänpysähdyksen tai kirurgisten toimenpitei-25 den jälkeiset verenpuutetilat, myrkytys tai selkäytimen vauriot ja ALS (amyotrofinen lateraaliskleroosi).
.. Vaikka ei tahdotakaan sitoutua teorian suhteen uskotaan, että neurodegene- raatiota aiheuttavat tai kiihdyttävät määrätyt kiihottavat aminohapot, joita luon-30 nollisesti esiintyy keskushermostossa (CNS). Glutamaatti on endogeeninen aminohappo, jota on luonnehdittu nopeaksi kiihottavaksi transmitteriksi nisäkkään aivoissa. Glutamaatti tunnetaan myös voimakkaana hermomyrkkynä, joka ·. voi tappaa keskushermoston neuroneita määrtyissä patologisissa tiloissa, jotka 4 105025 seuraavat halvausta ja sydämenpysähdystä. On osoitettu, että keskushermoston neuronien herkkyyttä hapenpuutetta ja verenpuutetta kohtaan voidaan vähentää postsynaptisten glutamaattireseptorien spesifisellä antagonialla. Glutamaattia luonnehditaan laajakirjoiseksi agonistiksi, jolla on aktiivisuutta 5 neljässä neuronaalisessa kiihottavan aminohapon reseptorikohdassa. Nämä reseptorikohdat nimetään niitä selektiivisesti kiihottavien aminohappojen mukaan: kainaatti (KA), N-metyyli-D-aspartaatti (NMDA), quisqualate (QUIS) ja 2-amino-4-fosfonobutyraatti (APB). Glutamaatin uskotaan olevan seka-anta-gonisti, joka voi sitoutua kaikkiin neljään reseptorityyppiin ja kiihottaa niitä.
10 Siten aineet, jotka selektiivisesti estävät tai antagonisoivat glutamaatin vaikutuksen näillä reseptoreilla, voivat estää neurotoksisen vaurion, joka liittyy hapen puuttumiseen, hapenpuutteeseen tai verenpuutteeseen. Erityisesti yhdisteet, jotka sitoutuvat NMDA-reseptorikohtaan ja estävät selektiivisesti glutamaatin vaikutuksen, ovat käyttökelpoisia neurodegeneratiivisten sairauksien 15 estossa ja hoidossa.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologinen aktiivisuus voidaan mitata alla esitetyillä testeillä.
20 a) NMDA'ta estävä aktiivisuus mitataan määrittämällä yhdisteen kyvyn suojata hiiriä kouristuksilta, jotka on indusoitu antamalla laskimonsisäisesti 150 mg/kg NMDA:ta menettelytavoilla, jotka on kuvannut Czuczwar et ai., (Neurotransmitters, Seizures and Epilepsy III; toimittaja G Nistico et al., Raven Press, New York 1986, s. 235-246). Hiirten ryhmiä esikäsitellään 30 min koh-25 dalla testiyhdisteellä vatsaontelonsisäisesti, ja sitten niille annetaan NMDAita. Eläimiä tarkkailtiin kouristusten suhteen määriteltynä oikaisurefleksin menetyksenä ja jännittävien ja nykivien lihaskouristuskohtauksien ilmaantumisella. Eläimiä pidetään 60 min ajan NMDA-annostelun jälkeen, ja kuolleisuus merkittiin muistiin.
30 b) NMDA-reseptorille antagonistinen aktiivisuus voidaan mitata in vitro ’ määrittämällä yhdisteen kyvyn estää reseptoriantagonisti 10,11 -dihydro-5- metyyli-5H-dibentso[a,d]-syklohepten-5,10-imiinin (MK 801) sitoutumisen re- 105025 5 septoriin. Menetelmän kuvaavat Foster ja Wong, Br J Pharmacol 91,403-409 (1987).
c) N M DA- ja glysiinireseptoriaktiivisuus voidaan myös testata [3H]L-gluta- ' 5 maatti-ja [3H]L-glysiini-sitoutumismäärityksellä menetelmällä, joka on kuvattu julkaisuissa: Monaghan & Cotman, PNAS, 83, 7532 (1986); ja Watson et ai., Neurosci Res Commun, 2, 169, (1988).
d) Antihypoksia-aktiivisuus voidaan mitata mukavasti hiirissä. Hiiriryhmiä 10 testataan eri ajankohtina testiyhdisteen porrastettujen annosten vatsaontelon-sisäisen annon jälkeen. Merkitään muistiin eläinten eloonjäämisaika lämpötila-kontrolloidussa vähähappisessa ympäristössä (96 % typpeä ja 4 % happea). Suoritetaan väliaineella käsiteltyjen eläinten ja testiryhmän samankaltaisuuden tilastollinen vertailu. Yhdisteille saadaan annos/vaste ja minimaalinen aktiivi-15 nen annos (MAD) [A A Artu ja J D Michenfelder, Anaesthesia and Analgesia, 1981,60, 867]. Voidaan käyttää myös muita antomuotoja.
e) Antiepileptinen aktiivisuus voidaan mitata määrittämällä yhdisteen kyvyn estää hiiri- tai rottaryhmissä taudinkohtauksen takaraajan kouristusvenytys- 20 komponenttia, joka on indusoitu maksimaalisella sähköshokilla (MES) oraalisen, vatsaontelonsisäisen, laskimonsisäisen tai ihonalaisen annon jälkeen menettelytavoilla, jotka on kuvattu julkaisussa the Epilepsy Branch, NINCDS, julkaisija R J Porter et ai., Cleve Clin Quarterly 1984, 51, 293, ja verrataan standardiaineisiin dilantiini ja fenobarbitaali.
25 f) Halvauskohtauksen "4-VO”(4-vessel occlusion) -mallia käytetään tuottamaan globaalisen vähäverisyyden tuottamiseen rotassa, ja se on oleellinen tekniikka testattaessa yhdisteiden tehokkuutta estää vauriota selektiivisen haavoittuvuuden alueilla aivoissa, varsinkin aivoturson CA1-pyramidaalineuro- 30 neissa. Tämä alue on osallisena lyhytaikaisen muiston muodostumisen reiteissä sekä laboratorioeläimillä että ihmisillä. Menettelytapa koostuu nikamavaltimoiden polttamisesta ja päänvaltimoiden eristämisestä rotilla, joita pidetään ·' ensimmäisenä päivänä nukutuksessa. Päivänä 2 päänvaltimot puristetaan 6 105025 kiinni vaihteleviksi ajoiksi, 10 min on CA1 -neuronien tuhoamiseen riittävä. Puristimet poistetaan, uudelleenvirtaus aloitetaan, ja lääkkeitä annetaan eri aikoina uudelleenvirtauksen jälkeen. Kehon lämpötila pidetään 37 °C:ssa koko verenpuute- ja palautumisajanjaksojen aikana. CA1 -neuronit kuolevat 48 - 72 5 tunnin ajanjaksolla, ja normaalisti rottia käsitellään ainakin 3 päivän ajan lääkkeellä (ip, iv tai po), ja 7 päivän kohdalla aivot poistetaan kudostutkimusta varten. CA1-vaurion arvostelu suoritetaan käyttämällä kahta menetelmää, elävien CA1 -neuronien laskemisella ja pisteyttämällä paljain silmin havaittavan patologian asteen [W A Pulsinelli ja A Buchan, The NMDA receptor/ion channel: 10 Its importance to in vivo ischemia injury to selective vulnerable neurons',
Pharmacology of Cerebral Ischemia, toimittajat J Krieglstein ja H Oberpichler, julkaisija Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart, 1990, s. 169], g) Halvauskohtauksen paikallisessa mallissa testauskohteina käytetään 15 spontaanisti hypertensiivisiä rottia (SHR), koska niillä on suhteellisen huono sivusuonten kautta tapahtuva verenkierto aivoissa. Kahden tunnin paikallinen vähäverisyys saavutetaan SHR'issä puristamalla keskimmäisen aivovaltimon ja samanpuoleisen päänvaltimon samalla kun pidetään nukutettuna. Lääkkeet voidaan antaa (tavallisesti ip) joko ennen tai eri ajankohtina valtimoiden puris-20 tamisen jälkeen, tai kun uudelleenvirtaus alkaa ajankohtana 2 tuntia. Aivot poistetaan 24 tunnin kuluttua kokeen jälkeen ja jäädytetään, leikataan leikkeik-si, ja lääkevaikutukset aivokuoren infarktitilavuuteen määritetään käyttämällä erikoisvalmisteista tietokonekvantisointijärjestelmää [A M Buchan, D Xue ja A Slivka, Stroke, 1992, 23, 273], 25
Keksinnön mukaisten yhdisteiden toksisuus voidaan mitata seuraavilla testeillä.
a) Annosaluetutkimukset, jotka perustuvat annosaluetutkimuksiin, jotka ovat 30 kuvanneet N W Spurling ja P F Carey, Ά protocol for dose selection in repeat toxicity studies', posteriesitys 974 yhdistyksen Society of Toxicology vuositapaamisessa, Seattle, USA, 23 - 27 helmikuuta 1992. Rotille annostellaan päivittäin laskimonsisäisesti asteittain kasvavia testiyhdisteen annoksia kunnes 105025 7 havaitaan maksimaalinen toistettavissa oleva annos, jonka yläpuolella kouristusten ja muiden epänormaalien kliinisten merkkien esiintymistä ei voida hyväksyä.
5 b) Käännetty verkko -testi [L L Cougenour, J R McLean ja R B Parker,
Pharmacol Biochem Behav, 1977, 6, 351], Hiirille annostelaan testiyhdistettä, ja 30 min myöhemmin ne sijoitetaan pienelle rautalankaverkkotasolle, jota käännetään kulmalla 180°. Hiiriä, jotka eivät onnistu kiipeämään pystyasentoon 30 s sisällä, arvostellaan hylätyiksi. Riittäviä annoksia ja eläinten luku-10 määriä käyttämällä voidaan helposti määrittää sopiva TD^ (annos, jolla 50 % hylätään).
c) 28 käyttäytymismerkin havaintotesti tavalla, jonka on kuvannut S Irwin [Psychopharmacology 1968, 13, 222]. Kolmen hiiren ryhmille annetaan testiyh- 15 disteen asteittain kasvavia määriä alueella 25 - 400 mg/kg, ja tarkkaillaan 28 oireen suhteen välittömästi annostelun jälkeen, 30 min, 3 ja 24 tunnin kuluttua annostelun jälkeen.
d) Fenyylisyklidiini(PCP)-tyyppisen käyttäytymisen testi. (PCP)-tyyppisen 20 käyttäytymiset ovat voimakkaiden kompetitiivisten ja ei-kompetitiivisten NMDA- reseptoriantagonistien eräs sivuvaikutus. Seulonnassa, jossa määritetään, onko tällä yhdisteellä tätä haittaa, rotille annostellaan oraalisesti testiyhdistettä (ilmaistuna monikertoina oraalisesta ED^-arvosta suojalle MES-testissä), ja ne sijoitetaan yksittäisiin puhtaisiin muovihäkkeihin ja tarkkaillaan 4 tunnin ajan, 25 ilmaantuuko mitään viidestä PCP:hen tunnusomaisesti liittyvästä käyttäytymisestä, ts. liika-aktiivisuudesta, haparoinnista, kiertelystä, pään sivuille heiluttelusta ja edestakaisesta liikkeestä. Tarkkaillaan viittä rottaa/käsittelyryhmä, ja Il verrataan kontrolliryhmään, joka saa PCP:tä. Kokonaisesiintymispistemäärä olisi 25, ts. 5 rotalla olisi kaikki 5 käyttäytymistä. PCP-taso, joka on 10-kertai-30 sesti ED50, tuottaa pisteen 25 [W Koek, J H Woods, P Ornstein, 1987, Psychopharmacology, 91, 297], 105025 8 e) Laskuportaaltapääsytesti hermoston huononemisen mittaamiseksi rotilla [G E Garske et ai., Epilepsy Research, 1991, 9, 161]. Rotat sijoitetaan kapealle laudalle (1,25 cm leveä, ripustettu 40 cm työpöydän yläpuolelle) hyvin valaistussa sisääntulokoppiin, josta pääsee vähitellen pimenevään laatikkoon, 5 joka on toisesta päästään yhdistetty pimeään poistumiskoppiin (lauta on 63 cm pitkä). Rotta on heikentynyt, jos se ei onnistu selvittämään lautaa. Tehtävässä otetaan huomioon kaksi rottien tunnettua käyttäytymistä, ts. korkeuden pelon ja pimeän ympäristön etsimisen.
10 Lineaarinen farmakokinetiikka voidaan havaita rotilla arvioimalla alan plasmakonsentraatio/aika-käyrien alla, jotka käyrät on saatu testiyhdisteen yhdellä ainoalla laskimonsisäisellä annolla kasvavilla annoksilla (Smith et ai.,
Xenobiotica, 20, 1187-1199, 1990). Verta poistettiin kaulalaskimokatetrista eri ajankohtina 24 tunnin ajanjakson aikana. Plasma erotettiin sentrifugoimalla, ja 15 testiyhdisteen konsentraatio määritettiin HPLC-UV-kromatografiaa käyttämällä. Plasmakonsentraatio/aika-arvot piirrettiin kuvaajaan kullekin annokselle, ja arvioitiin ala kunkin käyrän alla. Lineaarisella farmakokinetiikalla plasmakon-sentraatio/aika-käyrän alla oleva ala määrätyllä annoksella on suoraan suhteellinen annettuun annokseen. Lineaarisen farmakokinetiikan havaitseminen 20 rotilla ilmaisee, että lineaarinen farmakokinetiikka havaittaisiin ihmisillä (Leander et ai, Epilepsia, 33, 696-704, 1992, sivulla 703).
«
Edellä mainituilla käytöillä annettu annostelu vaihtelee tietysti käytetyn yhdisteen, antotavan ja halutun hoidon mukaan. Yleensä tyydyttäviä tuloksia saa-25 daan kuitenkin, kun keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan päiväannostelulla noin 0,1 - 20 mg/kg eläimen kehonpainoa, annettuna edullisesti jaettuina annoksina 1 - 4 kertaa päivässä tai jatkuvasti vapauttavassa muodossa. Ihmisellä ▼ kokonaispäiväännös on alueella 5-1 400 mg, edullisemmin 10-100 mg, ja oraaliseen antoon sopivat annosyksikkömuodot sisältävät 2 -1 400 mg yhdis-30 tettä kiinteän tai nestemäisen farmaseuttisen väliaineen tai laimennusaineen kanssa sekoitettuna.
105025 9
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää sinällään tai sopivien lääketieteellisten valmisteiden muodossa enteraaliseen tai parenteraaliseen antoon. Keksinnön edelleen erään näkökannan mukaisesti aikaansaadaan farmaseuttinen koostumus, joka sisältää edullisesti alle 80 paino-% ja edullisemmin alle 5 50 paino-% kerksinnön mukaista yhdistettä seoksena farmaseuttisesti hyväk syttävän adjuvantin, laimennusaineen tai täyteaineen kanssa.
Esimerkkejä laimennusaineista ja väliaineista ovat: 10 tabletteja ja rakeita varten: laktoosi, tärkkelys, talkki, steariinihappo; kapseleita varten: viinihappo tai laktoosi; injisoitavia liuoksia varten: vesi, alkoholit, glyseroli, kasvisöljyt; peräpuikkoja varten: luonnon- tai kovetetut öljyt tai vahat.
15 Erästä erityisen kiinnostavaa adjuvanttia, kun keksinnön mukaista yhdistettä käytetään Parkinsonin taudin hoidossa, on L-dopa.
Keksinnön mukaan saatua yhdistettä voidaan käyttää aktiivisena valmistusaineena neurodegeneratiivisen häiriön hoitoon tarkoitetun lääkkeen valmistuk-20 sessa.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden etu on myös, että ne ovat vähemmän toksi-siä, tehokkaampia, pitempivaikutteisia, niillä on laajempi aktiivisuusalue, ne ovat voimakkaampia, tuottavat vähemmän sivuvaikutuksia, imeytyvät helpom-25 min kuin muut aikaisemmin yllä mainituilla terapia-aloilla käytetyt yhdisteet, tai niillä on muita käyttökelpoisia farmakologisia ominaisuuksia.
m
Keksintöä kuvataan seuraavilla esimerkeillä.
30 Esimerkki 1 fS)-a-Fenvvli-2-pvridiinietaaniamiinidihvdrokloridin valmistus 105025 10 a) q-Fenyvli-2-pvridiinietaaniamiinidihvdrokloridi Jäähdytettyyn (0°C) liuokseen, jossa oli bentsaldehydiä (34,24 g, 0,323 mol) 600 ml:ssa tetrahydrofuraania (THF) lisättiin litiumbis(trimetyylisilyyli)amidia 5 (LHMDS) (323 ml 1,0M liuosta THF:ssa, 0,323 mol) tipoittain yli 30 minuutin ajan. Seosta sekoitettiin 0°C:ssa kolmen tunnin ajan.
Erilliseen pyöreäpohjaiseen astiaan, joka sisälsi jäähdytettyä (-78°C) liuosta, jossa oli 2-pikoliinia (30,0 g, 0,323 mol) THF:ssa (600 ml) lisättiin n-butyylilitu-10 mia (n-BuLi) (129,2 ml 2,5M liuosta heksaanissa) yli 20 minuutin ajan.
Ensimmäisen reaktioseoksen annettiin lämmetä 0°C:een ja pidettiin siinä vielä 40 minuutin ajan. Toinen reaktioseos (sisälsi 2-pikoliinin litioidun anionin) kanavoitiin ensimmäiseen reaktioseokseen yli 20 minuutin ajan. Vielä 30 mi-15 nuutin kuluttua jäähaude poistettiin, ja seoksen annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan. Vielä tunnin kuluttua reaktioseos kaadettiin erilliseen suppiloon, joka oli varustettu jäillä (1 ) ja 12N HCI:lla (200 ml). Vesikerros pestiin 3x200 ml:lla dietyylieetteriä (Et20) ja tehtiin sitten emäksiseksi 25 % NaOH-liuoksella vedessä. Vesikerros uutettiin 2x200 ml:lla kloroformia, kloroformi-20 uutteet kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (EtOAc) ja tehtiin happameksi HCI/EtOAc:n kyllästetyllä liuoksella. Liuos laimennettiin Et20:lla, ja saatu valkoinen kiinteä aine suoda-! tettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin alaotsikon yhdistettä (37,08 g, 43 %), sp.: 206-208°C.
25 b) (S)-a-Fenvvli-2-pvridiinietaaniamiinidihvdrokloridi
Liuokseen, jossa oli raseemista a-fenyyli-2-pyridiinietaaniamiinia (vaiheen (a) tuotteen vapaa emäs, joka oli saatu neutraloimalla vaiheen (a) tuotteen vesi-30 liuos 25 % NaOH-liuoksella vedessä ja uuttamalla kloroformilla) (10,96 g, 0,0553 mol) EtOAc:ssa (400 ml) lisättiin liuos, jossa oli S(+)-mantelihappoa (8,41 g, 0,0553 mol) EtOAc:ssa (300 ml). Saatu saostuma uudelleenkiteytettiin j ' · kuumasta EtOAc:sta (500 ml) vielä kolme tuntia. Suola tehtiin emäksiseksi 105025 11 25 % NaOH-liuoksella vedessä, uutettiin 3x100 ml:lla kloroformia, kuivattiin MgS04.lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin EtOAciiin (300 ml) ja tehtiin happameksi HCI/EtOAc:n kyllästetyllä liuoksella. Saatu valkoinen kiinteä aine suodatettiin ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 5 (-)-a-fenyyli-2-pyridiinietaaniamiinidihydrokloridia (5,5 g), sp.: 220-222°C, [a]D=-87,3° (c=1,0, CH3OH)
Alkusaostuksen suodos neutraloitiin 25 % NaOH-liuoksella vedessä, uutettiin 2x250 ml:lla CHCI3:a, kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. 10 Jäännös liuotettiin EtOAciiin (500 ml) ja tähän liuokseen lisättiin liuos, jossa oli R(-)-mantelihappoa (6,5 g, 0,043 mol) EtOAcissa (500 ml). Saostuma erotettiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin vielä kolmen tunnin ajan. Suola tehtiin emäksiseksi 25 % NaOH-liuoksella vedessä, uutettiin 3x100 ml.lla kloroformia, kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin 15 EtOAciiin (300 ml) ja tehtiin happameksi HCI/EtOAc:n kyllästetyllä liuoksella. Saatu valkoinen kiinteä aine suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikkoyh-distettä (3,84 g), sp.i 220-222°C, [cc]D=+87,10 (c=1,1, CH3OH) 20 Enantiopuhtaus voidaan määritellä derivatisoimalla joko mantelihappo tai dihydrokloridisuola enantiopuhtaalla (suurempi kuin 99,5 %) metyylibentsyyli-isosyanaatilla, ja sitten analysoimalla HPLCilla käyttämällä normaalifaasista 9 ’ pylvästä liuottimen ollessa etanoli/heksaani [6:94], Edellä saatujen enantio- meerien enantiopuhtauden osoitettiin olevan suurempi kuin 99,5 %.
25 Röntgenkristallografia osoitti (+)-enantiomeerilla olevan (S)-absoluuttinen stereokemia.
Esimerkki 2 30
Kaavan I mukaisen yhdisteellä todettiin olevan 3,7 mg/kg:n aktiivisuus (ED^) ennaltaehkäistäessä takaraajan kouristusvenytystä rotilla indusoituna maksi- 12 105025 maalisella sähköshokilla (MES) (kuvattu edellä) oraalisesti annettaessa. Sen enantiomeerilla on 20,2 mg/kg:n ED50. 1 * · ^ m
Claims (4)
1. Menetelmä valmistaa (S)-a-fenyyli-2-pyridiinietaaniamiinia, jonka kaava (I) on 5 AOv (" H NH, 10 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää johdannaista, tunnettu siitä, että seostetaan selektiivisesti diastereomeeristä suolaa, joka on muodostettu a-fenyyli-2-pyridiinietaaniamiinin ja kiraalisen hapon välillä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa (S)-a-fenyyli-2-pyri-15 diinietaaniamiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävät johdannaiset, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita ja sen enantiopuhtaus on suurempi kuin 90 %.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa (S)-a-fenyyli-2-pyri-20 diinietaaniamiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävät johdannaiset, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita ja sen enantiopuhtaus on suurempi kuin 99 %.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa (S)-a-fenyyli-2-pyri-25 diinietaaniamiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävät johdannaiset, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita. w » « 14 105025
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929207339A GB9207339D0 (en) | 1992-04-03 | 1992-04-03 | Pharmaceutical compound |
| GB9207339 | 1992-04-03 | ||
| GB929208290A GB9208290D0 (en) | 1992-04-15 | 1992-04-15 | Pharmaceutical compound having neuroprotective properties |
| GB9208290 | 1992-04-15 | ||
| PCT/GB1993/000689 WO1993020052A1 (en) | 1992-04-03 | 1993-04-01 | Enantiomeric 1-phenyl-2-(2-pyridinyl)ethylamine for the treatment of neurodegenerative disorders |
| GB9300689 | 1993-04-01 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI944546A0 FI944546A0 (fi) | 1994-09-30 |
| FI944546A FI944546A (fi) | 1994-09-30 |
| FI105025B true FI105025B (fi) | 2000-05-31 |
Family
ID=26300643
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI944546A FI105025B (fi) | 1992-04-03 | 1994-09-30 | Menetelmä valmistaa (S)-alfa-fenyyli-2-pyridiinietaaniamiinia |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0633879B1 (fi) |
| JP (2) | JP3120810B2 (fi) |
| KR (1) | KR100259567B1 (fi) |
| CN (1) | CN1044367C (fi) |
| AT (1) | ATE163925T1 (fi) |
| AU (2) | AU3897693A (fi) |
| CA (1) | CA2133427C (fi) |
| CZ (1) | CZ288519B6 (fi) |
| DE (1) | DE69317411T2 (fi) |
| DK (1) | DK0633879T3 (fi) |
| DZ (1) | DZ1677A1 (fi) |
| ES (1) | ES2115055T3 (fi) |
| FI (1) | FI105025B (fi) |
| HK (1) | HK1009331A1 (fi) |
| HU (1) | HU211529A9 (fi) |
| IL (1) | IL105276A (fi) |
| MA (1) | MA22866A1 (fi) |
| MX (1) | MX9301935A (fi) |
| MY (1) | MY110149A (fi) |
| NO (1) | NO302170B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ251384A (fi) |
| PL (1) | PL180014B1 (fi) |
| RU (1) | RU2128650C1 (fi) |
| SG (1) | SG47948A1 (fi) |
| SK (1) | SK281258B6 (fi) |
| TW (1) | TW282455B (fi) |
| UA (1) | UA29437C2 (fi) |
| WO (1) | WO1993020052A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA932415B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9320273D0 (en) * | 1993-04-01 | 1993-11-17 | Fisons Corp | Compound useful in therapy |
| EP0648489A1 (en) * | 1988-08-12 | 1995-04-19 | Fisons Corporation | Arylalkylamides having neuroprotective properties |
| ZA942140B (en) * | 1993-04-01 | 1994-10-03 | Fisons Corp | Salt of (S)-alpha-phenyl-2-pyridineethanamine useful in therapy |
| SE9901077D0 (sv) * | 1999-03-23 | 1999-03-23 | Astra Ab | Novel use |
| SE9901237D0 (sv) * | 1999-04-06 | 1999-04-06 | Astra Ab | Novel use |
| SE9901340D0 (sv) | 1999-04-15 | 1999-04-15 | Astra Pharma Prod | Novel process |
| WO2007017652A2 (en) * | 2005-08-10 | 2007-02-15 | Astrazeneca Ab | Arylakylamines for the treatment of cancer |
| MX2011006680A (es) | 2008-12-24 | 2011-07-12 | Astrazeneca Ab | Compuestos etanaminicos y su uso para tratar la depresion. |
| CN104114714A (zh) * | 2011-12-14 | 2014-10-22 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | Gabr-a2诊断 |
| EP3066091B1 (en) * | 2013-11-05 | 2019-04-03 | Astrazeneca AB | Nmda antagonist prodrugs |
| EP4168116A4 (en) * | 2020-06-23 | 2024-07-10 | Biohaven Therapeutics Ltd | TOPICAL FORMULATIONS OF (1S)-1-PHENYL-2-PYRIDIN-2-YLETHANAMINE |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0648489A1 (en) * | 1988-08-12 | 1995-04-19 | Fisons Corporation | Arylalkylamides having neuroprotective properties |
-
1993
- 1993-04-01 CA CA002133427A patent/CA2133427C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-01 UA UA94095853A patent/UA29437C2/uk unknown
- 1993-04-01 KR KR1019940703465A patent/KR100259567B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-04-01 DE DE69317411T patent/DE69317411T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-01 NZ NZ251384A patent/NZ251384A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-01 ES ES93907975T patent/ES2115055T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-01 AT AT93907975T patent/ATE163925T1/de active
- 1993-04-01 SG SG1996005610A patent/SG47948A1/en unknown
- 1993-04-01 AU AU38976/93A patent/AU3897693A/en not_active Abandoned
- 1993-04-01 PL PL93305404A patent/PL180014B1/pl unknown
- 1993-04-01 SK SK1177-94A patent/SK281258B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-04-01 EP EP93907975A patent/EP0633879B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-01 DK DK93907975T patent/DK0633879T3/da active
- 1993-04-01 WO PCT/GB1993/000689 patent/WO1993020052A1/en active IP Right Grant
- 1993-04-01 RU RU94042465A patent/RU2128650C1/ru active
- 1993-04-01 CZ CZ19942409A patent/CZ288519B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-04-01 JP JP05517251A patent/JP3120810B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-02 IL IL105276A patent/IL105276A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-04-02 MA MA23157A patent/MA22866A1/fr unknown
- 1993-04-02 MY MYPI93000602A patent/MY110149A/en unknown
- 1993-04-02 MX MX9301935A patent/MX9301935A/es unknown
- 1993-04-02 ZA ZA932415A patent/ZA932415B/xx unknown
- 1993-04-03 CN CN93104534A patent/CN1044367C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-03 DZ DZ930038A patent/DZ1677A1/fr active
- 1993-04-30 TW TW082103364A patent/TW282455B/zh not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-09-30 NO NO943645A patent/NO302170B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-09-30 FI FI944546A patent/FI105025B/fi not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-13 HU HU95P/P00192P patent/HU211529A9/hu unknown
-
1996
- 1996-12-18 AU AU75456/96A patent/AU705419B2/en not_active Expired
-
1998
- 1998-08-21 HK HK98110056A patent/HK1009331A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-30 JP JP2000159319A patent/JP2000319259A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60131032T2 (de) | Verwendung von antikonvulsiven Aminosäure zur Behandlung von Migräne | |
| FI105025B (fi) | Menetelmä valmistaa (S)-alfa-fenyyli-2-pyridiinietaaniamiinia | |
| DE69230498T2 (de) | 2-Pyrazinylethylamin-Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel. | |
| CA2159478C (en) | (s)-alpha-phenyl-2-pyridineethanamine (s)-malate and its use as a medicament | |
| DE69924979T2 (de) | Behandlung von chronischen schmerzen | |
| CN110719779B (zh) | 包含非外消旋比例的(r)-地来西坦(1)和(s)-地来西坦(2)的协同组合物 | |
| US5455259A (en) | Compounds for the treatment of neurodegenerative disorders | |
| CA2159480C (en) | (s)-alpha-phenyl-2-pyridineethanamine benzoate and its use as a medicament | |
| CA2028645A1 (en) | Use of arylalkylamides in the treatment of neurodegenerative diseases | |
| RU2637928C2 (ru) | Производные арилциклоалкиламинов, нейропротектор (варианты), вещество, обладающее сочетанным нейропротекторным, анальгетическим и антидепрессивным действием, фармацевтические композиции на его основе | |
| TW390875B (en) | (S) -<alpha>-phenyl-2-pyridineethanamine (S)-malate useful in therary, its perparing process and pharmaceutical composition comprising the same | |
| EA041317B1 (ru) | Синергетические композиции, содержащие (r)-димирацетам (1) и (s)-димирацетам (2) в нерацемическом соотношении |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB | Transfer or assigment of application |
Owner name: ASTRA AB |
|
| MA | Patent expired |