CZ288519B6 - (S)-alfa-Fenyl-2-pyridinethanamin, způsob jeho přípravy, farmaceutická kompozice tento enantiomer obsahující, tento enantiomer pro použití jako léčivo a použití tohoto enantiomeru pro výrobu léčiva - Google Patents
(S)-alfa-Fenyl-2-pyridinethanamin, způsob jeho přípravy, farmaceutická kompozice tento enantiomer obsahující, tento enantiomer pro použití jako léčivo a použití tohoto enantiomeru pro výrobu léčiva Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288519B6 CZ288519B6 CZ19942409A CZ240994A CZ288519B6 CZ 288519 B6 CZ288519 B6 CZ 288519B6 CZ 19942409 A CZ19942409 A CZ 19942409A CZ 240994 A CZ240994 A CZ 240994A CZ 288519 B6 CZ288519 B6 CZ 288519B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenyl
- enantiomer
- pyridinethanamine
- alpha
- acid addition
- Prior art date
Links
- FWUQWDCOOWEXRY-ZDUSSCGKSA-N lanicemine Chemical compound C([C@H](N)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=N1 FWUQWDCOOWEXRY-ZDUSSCGKSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 26
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- FWUQWDCOOWEXRY-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-pyridin-2-ylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)CC1=CC=CC=N1 FWUQWDCOOWEXRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 11
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 37
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N alpha-methylpyridine Natural products CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 5
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 5
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- 206010028923 Neonatal asphyxia Diseases 0.000 description 4
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 4
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 3
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- KHJHFYAGQZYCLC-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-pyridin-2-ylethanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1C(N)CC1=CC=CC=N1 KHJHFYAGQZYCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 2-picoline anion Chemical class 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 2
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 2
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- KHJHFYAGQZYCLC-GXKRWWSZSA-N (1s)-1-phenyl-2-pyridin-2-ylethanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C([C@H](N)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=N1 KHJHFYAGQZYCLC-GXKRWWSZSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- ATGAAABKKYCMRZ-PKNBQFBNSA-N (e)-1-phenyl-n-trimethylsilylmethanimine Chemical compound C[Si](C)(C)\N=C\C1=CC=CC=C1 ATGAAABKKYCMRZ-PKNBQFBNSA-N 0.000 description 1
- JJSCUXAFAJEQGB-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatoethylbenzene Chemical compound O=C=NC(C)C1=CC=CC=C1 JJSCUXAFAJEQGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDOQBQRIEWHWBT-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-4-phosphonobutanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CCP(O)(O)=O DDOQBQRIEWHWBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008027 Cerebellar atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 229940127486 Competitive NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000011714 Glycine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010076533 Glycine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- 229940127307 Noncompetitive NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229940064790 dilantin Drugs 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005171 mammalian brain Anatomy 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 210000001176 projection neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000002385 vertebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
eÜen se t²k (S)-alfa-fenyl-2-pyridinethanaminu a jeho adi n soli s kyselinou, kter jsou pou iteln pro l en neurodegenerativn ch poruch a vykazuj line rn farmakokinetiku. Pops ny jsou tak zp sob p° pravy uveden ho enantiomeru, farmaceutick kompozice, kter tento enantiomer nebo jeho adi n s l s kyselinou obsahuje jako · innou l tku, a pou it tohoto enantiomeru nebo jeho adi n soli s kyselinou pro v²robu l iva ur en ho pro l en neurodegenerativn ch chorob.\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká enantiomeru známé sloučeniny, jeho použití jako léčiva, zejména při léčení neurodegenerativních poruch, způsobu jeho přípravy a farmaceutické kompozice, která tento enantiomer obsahuje.
Dosavadní stav techniky
Hlavním problémem u existujících farmakologicky účinných látek pro léčení neurodegenerativních poruch je špatná předpověditelnost koncentrace účinné látky v pacientově krevní plazmě rezultující z podání daného množství uvedené účinné látky, což je důsledkem toho, že tyto existující farmakologicky účinné látky nemají lineární farmakokinetiku. Bylo stanoveno, že ideální farmakologicky účinná látka použitelná v tomto odvětví by měla vykazovat lineární závislost koncentrace účinné látky v krevní plazmě na velikost na velikosti dávky tak, aby daná změna dávky účinné látky měla za následek i předpověditelnou změnu koncentrace této účinné látky v krevní plazmě (Pharmacokinetics of old, new and yet-to-be discovered antiepileptic drugs', R. H. Levý, B. M. Kerr, Epilepsia, sv. 30. dod. 1, str. 35-41,1989).
V evropské patentové přihlášce 356 035 je popsán velký počet sloučenin použitelných pro léčení neurodegenerativních poruch, včetně alfa-fenyl-2-pyridinethanaminu (uváděného jako 1-fenyl2-(2-pyridinyl)ethylamin) vzorce
Nyní bylo s překvapením zjištěno, že (S)enantiomer této sloučeniny vykazuje lineární farmakokinetiku, zatímco racemát této sloučeniny vykazuje nelineární farmakokinetiku.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je takto (S)-alfa-fenyl-2-pyridinethanamin vzorce
mající enantiomemí čistotou vyšší než 90 % hmotn. a jeho adiční sůl s kyselinou.
Výhodně se vynález týká (S)-alfa-fenyl-2-pyridinethanaminu majícího enantiomemí čistotu vyšší než 99 % hmotn. a jeho adiční soli s kyselinou.
-1CZ 288519 B6
Výhodněji se vynález týká (S)-alfa-fenyl-2-pyridinethanaminu majícího enantiomemí čistotu 100 % hmotn. a jeho adiční soli s kyselinou.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje (S)-alfa-fenyl-2-pyridinethanamin nebo jeho adiční sůl s kyselinou ve směsi s farmaceuticky přijatelnou přísadou, ředidlem nebo nosičem.
Předmětem vy nálezu je dále (S)-alfa-fenyl-2-pyridinethanamin nebo jeho adiční sůl s kyselinou 10 pro použití jako léčivo.
Předmětem vy nálezu je také použití (S)-alfa-fenyl-2-pyridinethanaminu nebo jeho adiční soli s kyselinou při výrobě léčiva určeného pro léčení neurodegenerativní poruchy.
Předmětem vy nálezu je rovněž (S)-alfa-fenyl-2-pyridinethanamin nebo jeho adiční sůl s kyselinou pro léčení neurodegenerativní poruchy.
Předmětem vy nálezu je konečně způsob přípravy (S)-alfa-fenyl-2-pyridinethanaminu nebo jeho adiční soli s kyselinou, jehož podstata spočívá v tom, že se selektivně vysráží diasteromemí sůl 20 vytvořená reakcí alfa-fenyl-2-pyridinethanaminu a chirální kyseliny.
Adiční soli (S)-alfa-fenyl-2-pyridinethanaminu zahrnují soli s minerálními kyselinami, jakými jsou například dihydrochlorid a dihydrobromid, a soli vytvořené s organickými kyselinami, jakými jsou mravenčan, jablečnan, acetát, benzoát a fumarát.
alfa-Fenyl-2-pyridinethanamin může být připraven konvenčními způsoby, například adicí anionu 2-pikolinu na N-trimethylsilylbenzaldimin. (S)-alfa-fenyl-2-pyridinethanamin může být potom připraven jedním nebo opakovaným selektivním srážením diastereomemí soli, vytvořené reakcí alfa-fenyl-2-pyridinethanaminu s chirální kyselinou, a následnou jednou nebo opako30 vanou krystalizaci. V souladu s tím je předmětem vynálezu také způsob přípravy sloučeniny podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje selektivní vysrážení diastereomemí soli vytvořené reakcí alfa-fenyl-2-pyridinethanaminu s chirální kyselinou. Chirální kyseliny, které mohou být uvedeny, zahrnují kyselinu D- nebo L-vinnou a zejména kyselinu S(+)- nebo R(-)-mandlovou. Uvedené vysrážení může být provedeno v organickém rozpouštědle, které 35 nemá nežádoucí vliv na průběh reakce a kterým je například ethylacetát, a při okolní teplotě nebo při teplotě, která je blízká okolní teplotě.
Sloučeniny podle vynálezu jsou indikovány jako léčiva, zejména jako antikonvulzní a neuroprotekční činidla pro léčení neurodegenerativních poruch. Specifickými neurodegenerativními 40 poruchami, které zde mohou být uvedeny, jsou mrtvičný záchvat, certebrální ischemie, cerebrální paralýza, účinky hypoglykemie, epilepsie, demence sdružené sAIDS, Alzheimerova choroba, Huntingtonova chorea, olivo-ponto-cerebelámí atrofie, perinatální asfyxie, Parkínsonova nemoc, anoxie, neuronální poruchy spojené s aplikací škodlivých látek (například narkotika nebo kokain), retinopatie, schizofrenie, ischemické stavy po srdeční zástavě nebo chirurgických 45 operacích, intoxikace nebo poškození míchy a amyotrofní laterální skleróza.
I když zde není tendence vázat se na určitou teorii, předpokládá se, že neurodegenerace je způsobena nebo urychlena některými excitačními aminokyselinami přirozeně se vyskytujícími v centrální nervové soustavě. Glutamát je endogenní aminokyselinou, která byla charakterizo50 vána jako rychlý přenašeč vznětů v savčím mozku. Glutamát je rovněž znám jako silný neurotoxin schopný usmrtit neurony centrální nervové soustavy za určitých patologických podmínek, které doprovázejí mrtvičný záchvat nebo zástavu srdce. Bylo prokázáno, že citlivost centrálních neuronů khypoxii a ischemii může být snížena specifickým antagonismem post-synaptických glutamátových receptorů. Glutamát je charakterizován jako antagonizující činidlo se širokým 55 spektrem, vykazující aktivitu ve čtyřech receptorových místech neuronálních excitačních amino
-2CZ 288519 B6 kyselin. Tato receptorová místa jsou pojmenována po aminokyselinách, které tyto místa selektivně excitují: kainát (KA), N-methyl-D-aspartát (NMDA), kviskvalát (QUIS) a 2-amino4-fosfonobutyrát (APB). O glutamátu se předpokládá, že je směsným agonizujícím činidlem schopným vazby ke všem uvedeným typům receptorů a tedy i schopným excitace těchto receptorů. Proto tedy činidla, která selektivně blokují nebo antagonizují účinek glutamátu na uvedených receptorech, mohou inhibovat neurotoxická poškození sdružená sanoxií, hypoxií nebo ischemií. Při prevenci a léčení neurodegenerativních chorob se zejména používají sloučeniny, které se váží na NMDA-receptorová místa a takto selektivně blokují účinek glutamátu.
Farmakologická účinnost sloučenin podle vynálezu může být demonstrována následujícími testy.
a) NMDA-blokující účinnost se stanovuje vyhodnocením schopnosti testované sloučeniny chránit myši proti křečím indukovaným intravenózním podáním 150 mg/kg NMDA podle protokolu popsaného Czuczwarem a kol. (Neurotransmitters, Seizures and Epilepsy III, vyd.
G. Nistico a kol., Raven Press, New York 1986, str. 235-246.) Skupinám myší se 30 minut před podáním NMDA intraperitoneálně podá testovaná sloučenina. Pokusná zvířata se po podání NMDA pozorují za účelem zjištění konvulzí definovaných ztrátou vzpřimovacího reflexu a výskytem tonicko-klonických záchvatů. 60 minut po podání NMDA se zaznamená mortalita pokusných zvířat.
b) Antagonizující účinnost vůči NMDA-receptorům může být stanovena in vitro vyhodnocením schopnosti testované sloučeniny inhibovat vazbu receptorového antagonizujícího činidla, kterým je 10,1 l-dihydro-5-methyl-5H-dibenzo(a,d)-cyklohepten-5,10-iminu (MK 801) k receptorů. Tato metoda je popsána Fosterem a Wongem v Br. J. Pharmacol. 91, 403-409 (1987).
c) Afinita k NMDA-receptorům a glycinovým receptorům může být rovněž testována v (3H)Lglutamátovém a (3H)glycinovém vazebném testu způsobem popsaným Monaghanem a Cotnanem v PNAS, 83, 7532, (1986) a Watsonem a kol. v Neurosci. Res. Comm., 2,169, (1988).
d) Účinnost proti hypoxii může být vhodně stanovena u myší. Skupiny myší se testují při různých dobách trvání testu po intraperitoneálním podání gradovaných dávek testované sloučeniny. Při testu se zaznamenává doba přežití v teplotě kontrolovaném hypoxickém prostředí (96 % dusíku a 4 % kyslíku). Provede se statistické porovnání mezi experimentální skupinou pokusných zvířat a kontrolní skupinou pokusných zvířat ošetřených pouze vehikulem. Získají se závislost dávka-odezva a minimální účinná dávka pro jednotlivé testované sloučeniny (A. A. Artu aj. D. Michenfelder, Anaesthesia and Analgesia, 1981, 60, 867). Mohou být použity i jiné druhy podání.
e) Antiepileptická účinnost může být stanovena vyhodnocením schopnosti testované sloučeniny inhibovat při záchvatu složku tonické extenze zadní okončetiny ve skupině myší nebo kiys indukovanou maximálním elektrošokem po perorálním, intraperitoneálním, intravenózním nebo subkutánním podání podle protokolů v Epilepsy Branch. NINCDS, publikovaných R. J. Porterem a kol. vCleve Clin Quarterly 1984, 51, 293 a porovnáním získaných výsledků s výsledky získanými při použití standardních činidel dilantin a phenobarbital.
f) Při tomto testu se použije model mrtvičného záchvatu 4-VO (4-vessel occlusion) za účelem indukování globální ischemie u krys, přičemž tento test představuje základní metodu pro vyhodnocení účinnosti testovaných sloučenin při inhibici poškození selektivně zranitelných oblastí mozku, zejména při inhibici poškození pyramidálních neuronů CA1 hippokampu. Tato oblast spadá do dráhy určené pro tvorbu krátkodobé paměti u pokusných laboratorních zvířat a lidí. Tato metoda spočívá vkatetrizaci vertebrálních tepen a izolaci krčních tepen krys udržovaných pod anestezií po dobu jednoho dne. Druhý den se krční tepny sevřou svorkami po různé časové úseky, přičemž ke zničení neuronů CA1 postačí deset minut. Svorky se potom odstraní, průtok v tepnách se obnoví, načež se po různé časové úseky po obnovení průtoku v tepnách podávají testované farmakologicky účinné látky. V průběhu ischemické a regenerační
-3CZ 288519 B6 periody se udržuje tělesná teplota 37 °C. Neurony CA1 odumírají v průběhu 48 až 72 hodin a krysám se normálně podávají účinné látky po dobu alespoň 3 dnů (intraperitoneálně, intravenózně nebo perorálně), načež se jim sedmý den odeberou mozky za účelem provedení histologických testů. Vyhodnocení poškození neuronů CA1 se provede za použití dvou metod, a sice sečtení živých neuronů CA1 s vyhodnocením stupně hrubé patologie (W. A. Pulsinelli a A. Buchán, The NMDA receptor/ion channel: Its importance to in vivo ischemia injury to selectively vulenrable neurons', Pharmacology of Cerebral Ischemia, vyd. J. Krieglstein and
H. Oberpichler, publik, v Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart, 1990, str. 169).
g) Při fokálním modelu mrtvičného záchvatu se jako experimentální subjekty používají subjekty použijí spontánně hypertenzní krysy (SHR) vzhledem kjejich relativně chudé kolaterální mozkové cirkulaci. Dvouhodinové fokální ischemie se dosáhne u krys SHR sevřením svorkou střední cerebrální arterie a ipsilaterální karotidy, přičemž tento zákrok se provádí pod anestezií. Účinné látky mohou být podány (obvykle intraperitoneálně buď před svorkováním, nebo různé časové úseky po svorkování tepen nebo po dvou hodinách, kdy je obnoven průtok tepnami. 24 hodin po experimentu se mozky vyjmou a zmrazí, načež se z nich provedou řezy, ve kterých se stanoví účinek účinných testovaných látek vedoucí k omezení rozsahu infarktu v mozkové kůře za použití na zakázku postaveného počítačového kvantifikačního systému (A. M. Buchán, D. Xue a A. Slivka, Stroke, 1992, 23, 273).
Toxicita sloučenin podle vynálezu může být měřena následujícími testy.
a) Studie progresivně zvyšované dávky je založena na metodě popsané N. W. Spurlingem a P. F. Careyem v A Protocol for dose selection in repeat dose toxicity studies', prezentační leták 974 na Society of Toxicology annual meeting, Seattle, USA, 23-27, únor 1992. Krysám se denně podávají intravenózní progresivně rostoucí dávky testované sloučeniny až se dosáhne maximální opakovatelné dávky, nad kterou je výskyt konvulzí a ostatních abnormálních klinických znaků již nepřijatelný.
b) Test na převráceném sítu (L. L. Cougenour, J. R. McLean a R. B. Parker, Pharmacol. Biochem. Behav. 1977, 6, 351). Myším se podá testovaná sloučenina a o 30 minut později se umístí na malou sítěnou plošinu, která se potom obrátí o 180°. Myši, které nejsou schopné v průběhu 30 sekund vyšplhat na vrchní stranu síta jsou vyhodnoceny jako neúspěšné. Za použití dostatečných dávek a počtu pokusných zvířat může být snadno stanovena dávka TD50 (dávka způsobující 50% neúspěšnost myší).
c) Test vyhodnocující 28 znaků chování pokusných zvířat popsaný S. Irwinem v Psychopharmacology 1968, 13, 222. Skupinám tří myší na každou dávku se podávají přírůstková množství testované sloučeniny v rozmezí od 25 do 400 mg/kg, načež se bezprostředně po podání dávky, 30 minut, 3 hodiny a 24 hodin po podání dávky vyhodnocuje 28 znaků chování pokusných zvířat.
d) Test vyhodnocující znaky, které se typicky vyskytují po podání fenylcyklidinu. Chování jako po podání fenylcyklidinu (PCP) zahrnuje soubor vedlejších účinků potentních kompetitivních a nekompetitivních antagonistů NMDA-receptorů. Při třídicí zkoušce prováděné za účelem stanovení, zda testovaná sloučenina má sklon k indukování výše uvedených znaků, se krysám perorálně podá testovaná sloučenina (vyjádřená jako násobek perorální dávky ED50 pro ochranu při testu EMS) a krysy se umístí do individuálních průhledných plastikových klecí, ve kterých se pozorují po dobu 4 hodin za účelem zjištění výskytu 5 charakteristických znaků chování, které doprovází podání PCP a kterými jsou: hyperaktivita, ataxie, krouživý pohyb, kolébání hlavou a retropulze. Pro každou dávku se pozoruje pět krys a výsledky se zkontrolují s výsledky získanými pro kontrolní skupinu pokusných zvířat, kterým byl podán PCP. Úplný výskyt znaků u všech pokusných zvířat představuje známku 25, což znamená, že pět krys vykazuje všech pět znaků chování. PCP dosahuje této známky 25 při desetinásobku dávky ED50 (W. Koek, J. H. Woods, P. Omstein, 1987, Psychopharmacology, 91, 297).
-4CZ 288519 B6
e) Test úniku po liště je použit pro stanovení zhoršení neurálního stavu krys (G. E. Garske a kol., Epilepsy Research, 1991, 9, 161). Krysy se umístí na úzkou lištu (lišta je široká 1,25 cm a je uložena 40 cm nad podložkou) do velmi dobře osvětlené kóje, odkud je po liště přístup do postupně ztemňovaného boxu spojeného na druhém konci s temnou únikovou kójí (lišta je dlouhá 63 cm). Neurální stav krysy se považuje za zhoršený v případě, že se jí nepodaří zdolat přechod po liště. Při tomto testu se využívá dvou známých vlastností krys, motivujících jejich chování: strach z výšky a vyhledávání temného prostředí.
Lineární farmakokinetika může být u krys detekována vyhodnocením plochy pod křivkami koncentrace v plazmě versus čas, získaných po jediném intravenózním podání testované sloučeniny v rámci podávání rostoucích dávek (Smith a kol., Xenobiotica, 20,1 187-1 199,1990).
Z hrdelní žíly se v různých časových okamžicích v průběhu 24 hodin katétrem odebírají vzorky krve. Plazma se oddělí odstředěním, načež se za použití vysokotlaké chromatografie s detekcí ultrafialovým světlem stanoví koncentrace testované sloučeniny. Pro každou dávku se vynese do diagramu časová závislost koncentrace testované sloučeniny v plazmě, načež se vyhodnotí plocha pod každou křivkou. V případě, že sloučenina vykazuje lineární farmakokinetiku, potom je plocha pod křivkou závislosti koncentrace v plazmě na čase pro danou dávku přímo úměrná podané dávce. Zjištění takové lineární farmakokinetiky u krys indikuje skutečnost, že by taková lineární farmakokinetika by měla existovat i u lidí (Leander a kol., Epilepsia, 33, 696-704, 1992, str. 703).
Při léčení neurodegenerativních poruch se pacientovi podá terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu. Zejména je zajímavý způsob podání uvedené účinné látky, při kterém je dávka podané účinné látky lineárně úměrná koncentraci této účinné látky v krevní plazmě.
Při výše uvedené aplikaci se bude použité dávkování samozřejmě měnit v závislosti na konkrétní použité sloučenině, způsobu podání a požadovaném léčení. Nicméně uspokojivých výsledků se dosáhne v případě, kdy se sloučeniny podle vynálezu podávají v denních dávkách od asi 0,1 do asi 20 mg na kilogram tělesné hmotnosti živočicha, které se výhodně podávají v dílčích dávkách 1 až 4krát denně nebo ve formě formulace umožňující regulované uvolňování účinné dávky. U člověka činí celková denní dávka 5 až 1 400 mg, výhodněji 10 až 100 mg, přičemž jednotková dávková forma vhodná pro perorální podání obsahuje 2 až 1 400 mg účinné sloučeniny v kombinaci s pevným nebo kapalným farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity jako takové nebo ve formě vhodných medicinálních přípravků pro enterální nebo parenterální podání. Předmětem vynálezu je dále farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje výhodně méně než 80 % a výhodněji méně než 50 % hmotnosti sloučeniny podle vynálezu v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, ředidlem nebo nosičem.
Příklady takových ředidel a nosičů jsou:
pro tablety a dražé: laktóza, škrob, talek, kyselina stearová, pro kapsle: kyselina vinná nebo laktóza, pro injikovatelné roztoky: voda, alkoholy, glycerin, rostlinné oleje, pro čípky: přírodní nebo ztužené oleje nebo vosky.
V případě, že sloučenina podle vynálezu má být použita pro léčení Parkinsonovy choroby, potom je obzvláště výhodnou přísadou farmaceutické kompozice podle vynálezu L-dopa.
Předmětem vynálezu je také použití sloučeniny podle vynálezu jako účinné látky při výrobě léčiva pro léčení neurodegenerativní poruchy.
-5I
Výhoda sloučenin podle vynálezu spočívá také v tom, že jsou méně toxické, více účinné, mají delší dobu účinku, jsou snadněji absorbovatelné nebo mají ostatní využitelné vlastnosti a mají menší vedlejší účinky ve srovnání se sloučeninami, které byly až dosud používány ve výše vymezené terapeutické oblasti.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů provedení vynálezu, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava (S)-alfa-fenyl-2-pyridinethanamin-dihydrochloridu
a) alfa-Fenyl-2-pyridinethanamin-dihydrochlorid
K ochlazenému (0 °C) roztok benzaldehydu (34,24 g, 0,323 molu) v 600 ml tetrahydrofuranu se přidá lithiumbis(trimethylsilyl)amin (323 ml l,0M roztoku v tetrahydrofuranu, 0,323 molu), přičemž tento přídavek se provádí po kapkách a v průběhu 30 minut. Tato směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 3 hodin.
Separátně se do kulaté baňky obsahující ochlazený (-78 °C) roztok 2-pikolinu (30,0 g, 0,323 molu) v tetrahydrofuranu (600 ml) přidá n-butyllithium (n-BuLi) (129,2 ml 2,5M roztoku v hexanu) v průběhu dvaceti minut.
První reakční směs se ponechá ohřát na teplotu 0 °C a při této teplotě se udržuje po dobu dalších 30 čtyřiceti minut. Druhá reakční směs (obsahující lithiovaný anion 2-pikolinu) se v průběhu minut pipetou přidá do uvedené první reakční směsi. Po dalších 30 minutách se chladicí lázeň odstaví a směs se ponechá ohřát na okolní teplotu. Po další jedné hodině se reakční směs nalije do dělicí nálevky obsahující led (1 1) a 12N kyselinu chlorovodíkovou (200 ml). Vodná vrstva se promyje 3 x 200 ml diethyletheru, načež se zalkalizuje 25% roztokem hydroxidu sodného ve 35 vodě. Vodná vrstva se potom extrahuje 2 x 200 ml chloroformu, načež se chloroformové extrakty vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí za vakua. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a okyselí nasyceným roztokem chlorovodíku v ethylacetátu. Roztok se zředí diethyletherem a získaný bílý pevný podíl se odfiltruje a vysuší za vakua, přičemž se získá subtilní sloučenina.
Výtěžek: 37,08 g (43 %), teplota tání: 206 až 208 °C.
b) (S)-alfa-2-pyridinethanamin-dihydrochlorid
K roztoku racemického alfa-fenyl-2-pyridinethanaminu (volná báze produktu ze stupně a), získaná neutralizací vodného roztoku produktu ze stupně a) 25% roztokem hydroxidu sodného ve vodě a extrakcí chloroformem) (10,96 g, 0,0553 molu) v ethylacetátu (400 ml) se přidá roztok kyseliny S(+)-mandlové (8,41 g, 0,0553 molu) v ethylacetátu (300 ml). Získaná sraženina se rekrystalizuje z horkého ethylacetátu (500 ml) (třikrát). Sůl se zalkalizuje 25% roztokem 50 hydroxidu sodného ve vodě, extrahuje 3 x 100 ml chloroformu, vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltruje a zahustí za vakua. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (300 ml) a okyselí nasyceným roztokem chlorovodíku v ethylacetátu. Získaný bílý podíl se odfiltruje a vysuší za vakua, přičemž se získá (-)-alfa-fenyl-2-pyridinethanamin-dihydrochlorid.
-6CZ 288519 B6
Výtěžek: 5,5 g, teplota tání: 220 až 222 °C, (alfa)o = -87,3° (c = 1,0, methanol).
Filtrát z prvotního vysrážení se neutralizuje 25% roztokem hydroxidu sodného ve vodě, extrahuje 2 x 250 ml chloroformu, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí za vakua. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (500 ml) a získaný roztok se přidá k roztoku kyseliny R(-)-mandlové (6,5 g, 0,043 molu) v ethylacetátu (500 ml). Sraženina se odfiltruje a třikrát rekrystalizuje. Sůl se zalkalizuje 25% roztokem hydroxidu sodného ve vodě, extrahuje 3 x 100 ml chloroformu, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí za vakua. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (300 ml) a okyselí nasyceným roztokem chlorovodíku v ethylacetátu. Rezultující bílý pevný podíl se odfiltruje a vysuší za vakua, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 3,84 g, teplota tání: 220 až 222 °C, (alfa)D = +87,1° (c = 1,1, methanol).
Enantiomemí čistota může být stanovena derivatizováním kyseliny mandlové nebo dihydrochloridové soli enantiomemě čistým (enantiomemí čistota vyšší než 99,5 %) methylbenzylizokyanátem a analýzou za použití vysokotlaké kapalinové chromatografie se sloupcem normální fáze a eluční soustavy tvořené směsí ethanolu a hexanu v objemovém poměru 6:94. Bylo zjištěno, že výše uvedeným způsobem získaný enantiomer má enantiomemí čistotu vyšší než 99,5 %.
Rentgenová krystalografie ukázala, že (+)-enantiomer má absolutní stechiometrii (S).
Příklad 2
Bylo zjištěno, že při perorálním podání má sloučenina z příkladu 1 při prevenci tonické extenze zadní okončetiny krys indukované maximálním elektrošokem (popsáno výše) účinnost odpovídající hodnotě ED50 3,7 mg/kg. Její enantiomer má hodnotu ED5o rovnou 20,2 mg/kg.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. (S)-alfa-Fenyl-2-pyridinethanamin mající enantiomemí čistotu vyšší než 90% hmotn. a jeho adiční sůl s kyselinou.
- 2. (S)-alfa-Fenyl-2-pyridinethanamin podle nároku 1 mající enantiomemí čistotu vyšší než 99 % hmotn. a jeho adiční sůl s kyselinou.
- 3. (S)-alfa-Fenyl-2~pyridmethanamin podle nároků 1 a 2 mající enantiomemí čistotu 100 % hmotn. a jeho adiční sůl s kyselinou.
- 4. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje (S)-alfa-fenyl-2pyridinethanamin podle některého z nároků 1 až 3 nebo jeho adiční sůl s kyselinou ve směsi s farmaceuticky přijatelnou přísadou, ředidlem nebo nosičem.
- 5. (S)-alfa-Fenyl-2-pyridinethanamin podle některého z nároků 1 až 3 nebo jeho adiční sůl s kyselinou pro použití jako léčivo.-7CZ 288519 B6
- 6. Použití (S}-alfa-fenyl-2-pyridinethanaminu podle některého z nároků 1 až 3 nebo jeho adiční soli s kyselinou pro výrobu léčiva určeného pro léčení neurodegenerativní poruchy.5
- 7. (S)-alfa-Fenyl-2-pyridinethanamin podle některého z nároků 1 až 3 nebo jeho adiční sůl s kyselinou pro léčení neurodegenerativní poruchy.
- 8. Způsob přípravy (S)-alfa-fenyl-2-pyridinethanaminu podle některého z nároků 1 až 3 nebo jeho adiční soli s kyselinou, vyznačený tím, že se selektivně vysráží diastereomemí sůl ío vytvořená reakcí alfa-fenyl-2-pyridinethanaminu s chirální kyselinou.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929207339A GB9207339D0 (en) | 1992-04-03 | 1992-04-03 | Pharmaceutical compound |
| GB929208290A GB9208290D0 (en) | 1992-04-15 | 1992-04-15 | Pharmaceutical compound having neuroprotective properties |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ240994A3 CZ240994A3 (en) | 1995-12-13 |
| CZ288519B6 true CZ288519B6 (cs) | 2001-07-11 |
Family
ID=26300643
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19942409A CZ288519B6 (cs) | 1992-04-03 | 1993-04-01 | (S)-alfa-Fenyl-2-pyridinethanamin, způsob jeho přípravy, farmaceutická kompozice tento enantiomer obsahující, tento enantiomer pro použití jako léčivo a použití tohoto enantiomeru pro výrobu léčiva |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0633879B1 (cs) |
| JP (2) | JP3120810B2 (cs) |
| KR (1) | KR100259567B1 (cs) |
| CN (1) | CN1044367C (cs) |
| AT (1) | ATE163925T1 (cs) |
| AU (2) | AU3897693A (cs) |
| CA (1) | CA2133427C (cs) |
| CZ (1) | CZ288519B6 (cs) |
| DE (1) | DE69317411T2 (cs) |
| DK (1) | DK0633879T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ1677A1 (cs) |
| ES (1) | ES2115055T3 (cs) |
| FI (1) | FI105025B (cs) |
| HU (1) | HU211529A9 (cs) |
| IL (1) | IL105276A (cs) |
| MA (1) | MA22866A1 (cs) |
| MX (1) | MX9301935A (cs) |
| MY (1) | MY110149A (cs) |
| NO (1) | NO302170B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ251384A (cs) |
| PL (1) | PL180014B1 (cs) |
| RU (1) | RU2128650C1 (cs) |
| SG (1) | SG47948A1 (cs) |
| SK (1) | SK281258B6 (cs) |
| TW (1) | TW282455B (cs) |
| UA (1) | UA29437C2 (cs) |
| WO (1) | WO1993020052A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA932415B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9320273D0 (en) * | 1993-04-01 | 1993-11-17 | Fisons Corp | Compound useful in therapy |
| DE68925933T2 (de) * | 1988-08-12 | 1996-08-14 | Fisons Corp | Arylalkylamine und -amide mit krampflösender und nervenschützender Wirkung |
| ZA942140B (en) | 1993-04-01 | 1994-10-03 | Fisons Corp | Salt of (S)-alpha-phenyl-2-pyridineethanamine useful in therapy |
| SE9901077D0 (sv) * | 1999-03-23 | 1999-03-23 | Astra Ab | Novel use |
| SE9901237D0 (sv) * | 1999-04-06 | 1999-04-06 | Astra Ab | Novel use |
| SE9901340D0 (sv) | 1999-04-15 | 1999-04-15 | Astra Pharma Prod | Novel process |
| AU783223B2 (en) * | 1999-07-28 | 2005-10-06 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Amine and amide derivatives as ligands for the neuropeptide Y Y5 receptor useful in the treatment of obesity and other disorders |
| WO2007017652A2 (en) * | 2005-08-10 | 2007-02-15 | Astrazeneca Ab | Arylakylamines for the treatment of cancer |
| SA109310013B1 (ar) * | 2008-12-24 | 2013-07-28 | Astrazeneca Ab | مركبات إيثان أمين وطرق لتحضيرها |
| WO2013088135A1 (en) | 2011-12-14 | 2013-06-20 | Astrazeneca Ab | Gabr-a2 diagnostic |
| ES2733344T3 (es) * | 2013-11-05 | 2019-11-28 | Astrazeneca Ab | Profármacos antagonistas de NMDA |
| CA3187140A1 (en) * | 2020-06-23 | 2021-12-30 | Biohaven Therapeutics Ltd. | Topical formulations of (1s)-1-phenyl-2-pyridin-2-ylethanamine |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUT48461A (en) * | 1987-12-11 | 1989-06-28 | Syntex Lab | Process for producing pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridine derivatives |
| DE68925933T2 (de) * | 1988-08-12 | 1996-08-14 | Fisons Corp | Arylalkylamine und -amide mit krampflösender und nervenschützender Wirkung |
-
1993
- 1993-04-01 DE DE69317411T patent/DE69317411T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-01 EP EP93907975A patent/EP0633879B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-01 NZ NZ251384A patent/NZ251384A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-01 DK DK93907975T patent/DK0633879T3/da active
- 1993-04-01 PL PL93305404A patent/PL180014B1/pl unknown
- 1993-04-01 ES ES93907975T patent/ES2115055T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-01 KR KR1019940703465A patent/KR100259567B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-01 CA CA002133427A patent/CA2133427C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-01 SK SK1177-94A patent/SK281258B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-04-01 JP JP05517251A patent/JP3120810B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-01 RU RU94042465A patent/RU2128650C1/ru active
- 1993-04-01 UA UA94095853A patent/UA29437C2/uk unknown
- 1993-04-01 AU AU38976/93A patent/AU3897693A/en not_active Abandoned
- 1993-04-01 WO PCT/GB1993/000689 patent/WO1993020052A1/en active IP Right Grant
- 1993-04-01 AT AT93907975T patent/ATE163925T1/de active
- 1993-04-01 SG SG1996005610A patent/SG47948A1/en unknown
- 1993-04-01 CZ CZ19942409A patent/CZ288519B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-04-02 MA MA23157A patent/MA22866A1/fr unknown
- 1993-04-02 IL IL105276A patent/IL105276A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-04-02 ZA ZA932415A patent/ZA932415B/xx unknown
- 1993-04-02 MX MX9301935A patent/MX9301935A/es unknown
- 1993-04-02 MY MYPI93000602A patent/MY110149A/en unknown
- 1993-04-03 DZ DZ930038A patent/DZ1677A1/fr active
- 1993-04-03 CN CN93104534A patent/CN1044367C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-30 TW TW082103364A patent/TW282455B/zh not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-09-30 NO NO943645A patent/NO302170B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-09-30 FI FI944546A patent/FI105025B/fi not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-13 HU HU95P/P00192P patent/HU211529A9/hu unknown
-
1996
- 1996-12-18 AU AU75456/96A patent/AU705419B2/en not_active Expired
-
2000
- 2000-05-30 JP JP2000159319A patent/JP2000319259A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ288519B6 (cs) | (S)-alfa-Fenyl-2-pyridinethanamin, způsob jeho přípravy, farmaceutická kompozice tento enantiomer obsahující, tento enantiomer pro použití jako léčivo a použití tohoto enantiomeru pro výrobu léčiva | |
| DE69230498T2 (de) | 2-Pyrazinylethylamin-Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel. | |
| CA2159478C (en) | (s)-alpha-phenyl-2-pyridineethanamine (s)-malate and its use as a medicament | |
| US5455259A (en) | Compounds for the treatment of neurodegenerative disorders | |
| AU639722B2 (en) | Use of arylalkylamides in the treatment of neurodegenerative diseases | |
| EP0691958B1 (en) | (s)-alpha-phenyl-2-pyridineethanamine benzoate and its use as a medicament | |
| HK1009331B (en) | Enantiomeric 1-phenyl-2-(2-pyridinyl) ethylamine for the treatment of neurodegenerative disorders |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20130401 |