DE60209504T2 - Carbocyclische hydrazino-hemmer von kupferhaltigen aminoxidasen - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stammt aus dem Gebiet der medizinischen Chemie und betrifft carbocyclische Hydrazinverbindungen und ihre Verwendung als Inhibitoren von kupferhaltigen Aminoxidasen (E.C. 1.4.3.6) und Enzymen, die mit diesen signifikante Identität aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen therapeutischen Nutzen als Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, entzündlichen Erkrankungen. Mit den Verbindungen lassen sich insbesondere akute und chronische Entzündungszustände oder Entzündungserkrankungen wie chronische Arthritis, entzündliche Darmerkrankungen und Hautdermatosen sowie Erkrankungen, die mit dem Kohlenhydratstoffwechsel zusammenhängen und Erkrankungen, die mit Aberrationen bei der Adipozytendifferenzierung oder -funktion und der Funktion glatter Muskelzellen zusammenhängen, behandeln.
  • Stand der Technik
  • VAP-1 ist ein humanes Endothelzell-Adhäsionsmolekül, das verschiedene einzigartige Eigenschaften besitzt, die es von anderen mit Entzündungen zusammenhängenden Adhäsionsmolekülen unterscheiden. Es hat ein einzigartiges und begrenztes Expressionsmuster und vermittelt die Bindung von Lymphozyten an das Gefäßendothel (Salmi, M. und Jalkanen, S., Science 257:1407-1409 (1992)). Entzündungen induzieren die Hochregulierung von VAP-1 an der Oberfläche von Gefäßendothelzellen, wodurch der Eintritt von Leukozyten in Haut, Darm und entzündetes Synovium vermittelt wird (Salmi, M. und Jalkanen, S., Science 257:1407-1409 (1992); Salmi, M. et al., J. Exp. Med. 178:2255-2260 (1993); Arvillomi, A. et al., Eur. J. Immunol. 26:825-833 (1996); Salmi, M. et al., J. Clin. Invest. 99:2165-2172 (1997); Salmi, M. und Jalkanen, S., J. Exp. Med. 183 569-579 (1996); J. Exp.Med. 186:589-600 (1997)). Eine der interessantesten Eigenschaften von VAP-1 ist eine katalytische extrazelluläre Domäne mit Monoaminoxidaseaktivität (Smith, D.J. et al., J. Exp. Med. 188:17-27 (1998)).
  • Die Klonierung und Sequenzierung der humanen VAP-1-cDNA ergab, dass es für ein Transmembranprotein mit Homologie zu einer Klasse von Enzymen codiert, die kupferhaltige Aminoxidasen (E.C. 1.4.3.6) genannt werden. Enzymassays zeigten, dass VAP-1 eine Monoaminoxidase-(MAO)-Aktivität besitzt, die sich in der extrazellulären Domäne des Proteins befindet (Smith, D.J. et al., J. Exp. Med. 188:17-27 (1998)). VAP-1 ist somit ein Ektoenzym. Analyse der VAP-1-MAO-Aktivität zeigte, dass VAP-1 zur Klasse der membrangebundenen MAO, genannt semicarbizidsensitive Aminoxidasen (SSAO), gehört. Sie unterscheiden sich von den weit verbreiteten mitochondrialen MAO-A- und MAO-B-Flavoproteinen hinsichtlich Aminosäuresequenz, Cofaktor, Substratspezifität und Empfindlichkeit gegenüber bestimmten Inhibitoren. Bestimmte Substrate und Inhibitoren sind jedoch sowohl SSAO- als auch MAO-Aktivität zugänglich. Die Säuger-SSAOs können verschiedene endogen produzierte oder als Nährstoffe oder xenobiotische Substanzen absorbierte Monoamine verstoffwechseln. Sie wirken hauptsächlich auf primäre aliphatische oder aromatische Monoamine wie Methylamin oder Benzylamin (Lyles, G.S., Int. J. Biochem. Cell Biol. 28:259-274 (1996)). Auf der Oberfläche von Gefäßendothelzellen lokalisiertes VAP-1 kann somit über den folgenden Reaktionsweg auf primäre Monoamine im Kreislauf wirken. RNH2 + O2 + H2O → RCHO + H2O2 + NH3
  • Die physiologischen Substrate von VAP-1-SSAO beim Menschen wurden bislang nicht eindeutig identifiziert, Methylamin ist jedoch ein gutes Substrat für VAP-1-SSAO. Methylamin ist ein Produkt bei verschiedenen biochemischen Stoffwechselwegen beim Menschen, die dem Abbau von Creatinin, Sarcosin und Adrenalin dienen, und lässt sich in verschiedenen Geweben eines Säugers und im Blut finden. Es kann auch aus der Nahrung stammen, indem die Vorläufersubstanzen von den Darmbakterien abgebaut wurden. Die Konzentration an Methylamin im Blut kann bei bestimmten physiologischen und pathologischen Zuständen, wie beispielsweise Diabetes, erhöht sein. Ein anderes potentielles physiologisches Substrat ist Aminoaceton.
  • Es wurde vorgeschlagen, dass VAP-1-SSAO-Aktivität über einen neuen Mechanismus, der die direkte Wechselwirkung mit einem auf einem VAP-1-Liganden, der auf der Oberfläche eines Leukozyten exprimiert wird, präsentierten Aminsubstrat umfasst, direkt an der Adhäsion von Leukozyten an Endothelzellen beteiligt ist (Salmi et al., Immunity (2001)). Diese Veröffentlichung beschreibt die direkte Beteiligung der VAP-1-SSAO-Aktivität am Prozess der Leukozytenadhäsion an das Endothel. Somit könnte man erwarten, dass Inhibitoren von VAP-1-SSAO-Aktivität die Leukozytenadhäsion in Entzündungsgebieten reduzieren und dadurch die Wanderung von Leukozyten in den entzündeten Bereich und damit den Entzündungsprozess selbst vermindern.
  • In klinischen humanen Gewebeproben wird die VAP-1-Expression an entzündlichen Stellen induziert. Dieser erhöhte VAP-1-Spiegel kann zu verstärkter Produktion von H2O2 führen, das durch Wirkung der extrazellulären Domäne von VAP-1-SSAO auf im Blut vorhandene Monoamine gebildet wird. Die Bildung von H2O2 in der lokalen Umgebung der Endothelzelle könnte andere zelluläre Ereignisse induzieren. H2O2 ist ein bekanntes Signalmolekül, das andere Adhäsionsmoleküle hochregulieren kann, und diese erhöhte Expression von Adhäsionsmolekülen kann zu verstärkter Leukozytenwanderung in Gebiete führen, in denen VAP-1-exprimiert wird. Es kann auch sein, dass andere Produkte aus der VAP-1-SSAO-Reakion biologische Wirkungen haben könnten, die ebenfalls zum Entzündungsprozess beitragen. Die Produkte der VAP-1-SSAO-Aktivität können somit an einem ausufernden Entzündungsprozess beteiligt sein, der mit spezifischen SSAO-Inhibitoren blockiert werden könnte.
  • VAP-1-SSAO kann bei einer Reihe weiterer pathologischer Zustände, die mit einem erhöhten Spiegel zirkulierender Aminosubstrate von VAP-1-SSAO assoziiert sind, beteiligt sein. Die oxidative Deaminierung dieser Substrate würde zu einem erhöhten Spiegel an toxischen Aldehyden und Sauerstoffradikalen in der lokalen Umgebung der Endothelzelle führen, was die Zellen schädigen und somit Schaden in der Vaskulatur verursachen könnte. Bei Patienten mit Diabetes Typ I und Typ II wurden erhöhte Methylamin- und Aminoacetonspiegel festgestellt, und man schlug vor, dass die Vaskulopathien, wie beispielsweise Retinopathie, Neuropathie und Nephropathie, die in späten Stadien der Diabetes auftreten, mit spezifischen Inhibitoren von SSAO-Aktivität behandelt werden könnten.
  • Die Entwicklung spezifischer VAP-1-SSAO-Inhibitoren, die die VAP-1-Aktivität modulieren, wäre bei der Behandlung akuter und chronischer Entzündungszustände oder Entzündungserkrankungen, wie beispielsweise chronischer Arthritis, entzündlichen Darmerkrankungen und Hautdermatosen, sowie Erkrankungen, die mit dem Kohlenhydratstoffwechsel zusammenhängen (einschließlich Diabetes und aus Diabetes resultierenden Komplikationen), von Nutzen. Daneben könnten sich VAP-1-SSAO-Inhibitoren zur Behandlung von Abberationen bei der Adipozytendifferenzierung oder -funktion und der Funktion glatter Muskelzellen (insbesondere Atherosklerose) und zur Behandlung verschiedener Gefäßerkrankungen eignen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein neue carbocyclische Hydrazinverbindungen der Formel I sowie deren Verwendung zur Herstellung eines Medikaments, das dazu geeignet ist, die Klasse kupferhaltiger Aminoxidasen, die als semicarbizidsensitive Aminoxidasen (SSAO) bekannt sind, einschließlich der humanen SSAO, die als vaskuläres Adhäsionsprotein-1 (VAP-1) bekannt ist, zu inhibieren. Als VAP-1-SSAO-Inhibitoren können die erfindungsgemäßen Verbindungen Vorgänge bei der Leukozytenadhäsion, die durch SSAO-Aktivität vermittelt werden, und andere Funktionen von VAP-1-SSAO verhindern. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit zur Behandlung einer Vielzahl von Entzündungszuständen und Entzündungserkrankungen des Bindegewebes, der Haut, und des Magen-Darm-Trakts, des Zentralnervensystems und der puhmonalen Systeme, einschließlich solcher Zustände wie chronischer Arthritis, entzündlichen Darmerkrankungen und chronischen Dermatosen, von Nutzen. Die Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung von Erkrankungen, die mit dem Kohlenhydratstoffwechsel (beispielsweise Diabetes), Abberationen bei der Adipozytendifferenzierung oder -funktion oder der Funktion glatter Muskelzellen (beispielsweise Atherosklerose und Fettsucht) und verschiedenen Gefäßerkrankungen (beispielsweise atheromatöser und nichtatheromatöser Arteriosklerose, ischämischer Herzerkrankung und peripherem Arterienverschluss) zusammenhängen.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung sieht die Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor, die sich zur Behandlung von Erkrankungen eignet, die auf eine abnehmende SSAO-Aktivität reagieren, und die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I in einer Mischung mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Füllstoffen enthalten.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I.
  • Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel I:
    Figure 00030001
    oder ein Isomer oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat, Hydrat oder Salz davon, worin:
    R1 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl, Aralkyl, (C2-C5)-Alkanoyl, Aroyl oder Heteroaroyl ist;
    R2 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes (C1-C4)-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl ist;
    R3-R5 und R10, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes (C1-C4)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl sind;
    R3 und R10 cis oder trans angeordnet sind;
    R11 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C2-C5)-Alkanoyl oder Aralkyl ist;
    R6-R9, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes (C1-C4)-Alkyl, Halogen, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes (C1-C4)-Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Aralkyloxy oder (C1-C4)-Alkylamino sind;
    n 1, 2 oder 3 ist, unter der Maßgabe, dass R1 nicht Methyl ist, wenn R2 Methyl ist, n 1 ist und R3 bis R11 Wasserstoff sind.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • In der Beschreibung kann „(C1-C4)-Alkyl" in der Bedeutung einer Alkylgruppe oder als Teil einer Alkoxy-, Alkanoyl- oder Alkylaminogruppe Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl und Isobutyl sein.
  • Der Ausdruck „(C2-C5)-Alkanoyl", wie er hier verwendet wird, bezeichnet einen Carbonylrest, an den eine Alkylgruppe, beispielsweise eine der obigen C1-C4-Alkylgruppen gebunden ist. Der Begriff umfasst, ohne darauf beschränkt zu sein, z.B. Ethanoyl, Propanoyl, Butanoyl, 2-Methylpropanoyl.
  • Der Ausdruck „Halogen" oder „Halo", wie er hier verwendet wird, bezeichnet als solcher oder als Teil einer anderen Gruppe Chlor, Brom, Fluor oder Iod, wobei Chlor bevorzugt ist.
  • Der Ausdruck „substituiert" bezieht sich, soweit hier nicht anders angegeben, auf ein oder mehrere Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Amino, Di(C1-C4)-alkylamino, Halo(C1-C4)-alkyl, Ar(C-C4)-alkyl, Aryl, Nitro, (C1-C4)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkyl, solange die resultierende Verbindung stabil ist. Bevorzugte mögliche Substituenten umfassen: Halo, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy und (C1-C4)-Alkyoxy und Di(C1-C4)-alkylamino.
  • Erläuternde Beispiele für „substituierte (C1-C4)-Alkylgruppen" sind Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2,2-Dichlorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxyethyl, 3-(Dimethylamino)propyl und 2-Methoxyethyl.
  • Aroyl bedeutet eine an eine Carbonylgruppe gebundene Arylgruppe. Dieses Aryl kann eine monocyclische oder bicyclische aromatische Gruppe mit 6 bis 12 Ringkohlenstoffatomen, vorzugsweise 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen, sein, wie beispielsweise Phenyl, Naphthyl oder Tetrahydronaphthyl. Eine bevorzugte Arylgruppe ist Phenyl, das substituiert oder unsubstituiert sein kann. Bevorzugte Substituenten sind Niederalkyl (d.h. C1-C4-Alkyl), insbesondere Methyl, oder ein Halogen oder Niederalkoxy, wie Methoxy, oder Nitro. Als besonders bevorzugte Ausführungsformen sind Benzyl, p-Methylbenzyl, p-Chlorbenzyl, 2-Phenylethyl und 3-Phenylpropyl zu nennen.
  • Unter dem Ausdruck „Aralkyl", wie er hier oder als Teil einer Aralkyloxygruppe verwendet wird, ist jedes Aryl, wie z.B. die oben erwähnten, zu verstehen, das an das Alkyl gebunden ist, das aus einer Kette von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen besteht und wiederum geradkettig oder verzweigt sein kann. Die Kette besteht vorzugsweise aus 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Eine bevorzugte Arylgruppe ist Phenyl, das substituiert oder unsubstituiert sein kann. Bevorzugte Substituenten und Ausführungsformen entsprechen denjenigen, die oben für Aryl angegeben sind.
  • Erläuternde Beispiele für „substituierte Phenylgruppen" sind o-Totyl, m-Tolyl, p-Tolyl, p-Fluorphenyl, p-Chlorphenyl.
  • Der Ausdruck „Heteroaryl", wie er hier oder als Teil von Heteroaroyl verwendet wird, bezeichnet Gruppen mit 5 bis 14 Ringatomen und Kohlenstoffatomen und 1, 2 oder 3 Sauerstoff, Stickstoff- oder Schwefelheteroatomen enthalten (wobei Beispiele für Heteroarylgruppen sind: Thienyl-, Benzo[b]thienyl-, Naphtho[2,3-b]thienyl-, Thianthrenyl-, Furyl-, Pyranyl-, Isobenzofuranyl-, Benzoxazolyl-, Chromenyl-, Xanthenyl-, Phenoxathiinyl-, 2H-Pyrrolyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Indolizinyl-, Isoindolyl-, 3H-Indolyl-, Indolyl-, Indazolyl-, Purinyl-, 4H-Chinolizinyl-, Isochinolyl-, Chinolyl-, Phthalazinyl-, Naphthyridinyl-, Chinazolinyl-, Cinnolinyl-, Pteridinyl-, 4αH-Carbazolyl-, Carbazolyl-, β-Carbolinyl-, Phenantridinyl-, Acridinyl-, Perimidinyl-, Phenanthrolinyl-, Phenazinyl-, Isothiazolyl-, Phenothiazinyl-, Isoxazolyl-, Furazanyl- und Phenoxazinylgruppen).
  • Beispielhafte und bevorzugte „Heteroarylgruppen" sind 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 1-Thienyl, 2-Thienyl.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist n in der Verbindung der Formel I 1.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform ist R1 in der Verbindung der Formel I Wasserstoff.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R2 in der Verbindung der Formel I unsubstituiertes Alkyl, beispielsweise Methyl.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R11 in der Verbindung der Formel I Wasserstoff.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R3 in der Verbindung der Formel I Wasserstoff.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind R4, R5 und R10 in der Verbindung der Formel I Wasserstoff.
  • Gemäß noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind R6, R7, R8 und R9 in der Verbindung der Formel I Wasserstoff.
  • Gemäß einem zweiten Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I.
  • Die Verbindungen I wurden ausgehend von Aminoalkoholen II über entweder N-Nitrosoderivate III oder über Oxadiazine IV synthetisiert. Nitrosoverbindungen III wurden unter Verwendung von Natriumnitrit aus Aminoalkoholen II in schwach saurer wässriger Lösung (A.A. Potekhin, A.O. Safronov, Zhur. Org. Khim., 1981, 17, 379-386; H. Takahashi, T. Senda, K. Higashiyama, Chem. Pharm. Bull., 1991, 39, 836-842; J.-K. Shen, H. Katayama, N. Takatsu, I. Shiro, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1993, 2087-2097) oder mit anderen allgemein bekannten N-Nitrosierungsverfahren (M.A. Zolfigol, M.H. Zebarjadian, G. Chehardoli, H. Keypour, S. Salehzadeh, M. Shamsipur, J. Org. Chem., 2000, 66, 3619-3620) erhalten. Reduktion der Nitrosoverbindungen III erfolgte entweder unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (H. Takahashi, T. Senda, K. Higashiyama, Chem. Pharm. Bull., 1991, 39, 836-842) oder unter Verwendung von Zinkstaub in wässriger Essigsäure (D.L. Trepanier, V. Sprancmanis, K.G. Wiggs, J. Org. Chem., 1964, 29, 668-672). Die saure Hydrolyse der Oxadiazine IV (R12 und R13 sind (C1-C4)-Alkylgruppen oder können zusammen einen 5-7-gliedrigen, gesättigten Carbozyklus bilden), die aus den Aminoalkoholen II und den Oxaziridinen V erhalten wurden (E. Schmitz, S. Schramm, Cs. Szántay, Zs. Kardos, Liebigs Ann. Chem., 1983, 1043-1046), lieferte die Hydrazinalkohole I. In der erhaltenen Verbindung I sind die Gruppen R11 und R1 Wasserstoff. Die Gruppen können z.B. mit bekannten Alkylierungs- und Acylierungsverfahren in andere Gruppen R11 und R1 umgewandelt werden.
  • Figure 00060001
  • Die Aminoalkohole II wurden als einzelne Diastereomere verwendet. Die Synthese der Enantiomeren der Verbindungen I ging von enantiomerenreinen Aminoalkoholen II aus. Die Umwandlung efolgte ohne merkliche Razemisierung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen I sind in Form von Säureadditionssalzen von Nutzen. Der Ausdruck „pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz" meint alle nicht-toxischen organischen und anorganischen Säureadditionssalze aus den Grundverbindungen der Formel I. Beispiele für anorganische Säuren, die geeignete Salze bilden, umfassen Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Beispiele für organische Säuren, die geeignete Salze bilden, umfassen Essigsäure, Milchsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure, Methansulfonsäure und Salicylsäure.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Inhibierung von humaner semicarbizidsensitiver Aminoxidase (SSAO) in vitro, wobei das Verfahren das In-Kontakt-Bringen der Aminoxidase mit einer inhibitorisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I'
    Figure 00070001
    oder einem Isomer oder einem pharmazeutisch verträglichen Solvat, Hydrat oder Salz davon umfasst, worin:
    R1 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl, Aralkyl, (C2-C5)-Alkanoyl, Aroyl oder Heteroaroyl ist;
    R2 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes (C1-C4)-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl ist;
    R3-R5 und R10, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes (C1-C4)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl sind;
    R3 und R10 cis oder trans angeordnet sind;
    R11 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C2-C5)-Alkanoyl oder Aralkyl ist;
    R6-R9, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes (C1-C4)-Alkyl, Halogen, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes (C1-C4)-Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Aralkyloxy oder (C1-C4)-Alkylamino sind;
    n 1, 2 oder 3 ist.
  • In einer Ausführungsform sollen die Verbindungen der Formel I dazu eingesetzt werden, Entzündungszustände und Entzündungserkrankungen des Bindegewebes zu behandeln oder diesen vorzubeugen. Die Verbindungen können insbesondere verwendet werden, um Zustände oder Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis, Spondylitis ankylosans, psoriatische Arthritis und Osteoarthritis zu behandeln.
  • In einer weiteren Ausführungsform sollen die Verbindungen der Formel I dazu eingesetzt werden, gastrointestinale Entzündungszustände und gastrointestinale entzündliche Erkrankungen, insbesondere beispielsweise Crohns-Erkrankung, ulcerative Colitis und Reizdarmsyndrom, zu behandeln oder diesen vorzubeugen.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform sollen die Verbindungen der Formel I dazu eingesetzt werden, Entzündungszustände und Entzündungserkrankungen des Zentralnervensystems, einschließlich Multipler Sklerose, Alzheimer-Erkrankung und Ischämie-Reperfusionsverletzung in Zusammenhang mit ischämischem Infarkt, zu behandeln.
  • In einer weiteren Ausführungsform sollen die Verbindungen der Formel I dazu eingesetzt werden, pulmonale Entzündungszustände und pulmonale Entzündungsreaktionen zu behandeln oder diesen vorzubeugen. Die Verbindungen können insbesondere dazu verwendet werden, Zustände oder Erkrankungen wie Asthma und adultes Atemnotsyndrom zu behandeln oder diesen vorzubeugen.
  • In einer weiteren Ausführungsform sollen die Verbindungen der Formel I dazu eingesetzt werden, chronische Entzündungszustände der Haut, insbesondere Entzündungszustände der Haut wie Psoriasis, allergische Läsionen, Lichen planus und Pityriasis rosea zu behandeln oder diesen vorzubeugen.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform sollen die Verbindungen der Formel I dazu eingesetzt werden, Erkrankungen, die mit dem Kohlenhydratstoffwechsel und den daraus resultierenden Komplikationen, zusammenhängen, wie Diabetes und aus Diabetes resultierende Komplikationen, mikrovaskuläre und makrovaskuläre Erkrankungen wie Atherosklerose, vaskuläre Retinopathien, Nephropathien und Neuropathien wie Polyneuropathie, Mononeuropathien und autonome Neuropathie, zu behandeln oder diesen vorzubeugen.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform sollen die Verbindungen der Formel I dazu eingesetzt werden, Erkrankungen, die mit Aberrationen bei der Adipozytendifferenzierung oder -funktion zusammenhängen oder von diesen verursacht werden, wie Atherosklerose oder Fettsucht, zu behandeln oder diesen vorzubeugen.
  • In einer weiteren Ausführungsform sollen die Verbindungen der Formel I dazu eingesetzt werden, Erkrankungen, die mit Aberrationen der Funktion glatter Muskelzellen zusammenhängen oder von diesen verursacht werden, wie Atherosklerose, zu behandeln oder diesen vorzubeugen.
  • In einer weiteren Ausführungsform sollen die Verbindungen der Formel I dazu eingesetzt werden, vaskuläre Erkrankungen, wie atheromatöse und nichtatheromatöse Arteriosklerose, ischämische Herzerkrankung und Raynaud-Erkrankung und Raynaud-Phänomen zu behandeln oder diesen vorzubeugen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen dieser neuen Verbindungen der Formel I sowie Verfahren zur Herstellung solcher Zusammensetzungen.
  • Einige der hier offenbarten Verbindungen können ein oder mehrere Asymmetriezentren enthalten und daher zu Enantiomeren, Diastereomeren und anderen stereoisomeren Formen führen, die alle von der Erfindung umfasst sind. Die vorliegende Erfindung soll auch razemische Mischungen, aufgespaltene Formen und Mischungen davon, sowie die einzelnen Enantiomere, die gemäß dem Fachmann allgemein bekannten Verfahren getrennt werden können, umfassen. Wenn die hier beschriebenen Verbindungen olefinische Doppelbindungen oder andere geometrische Asymmetriezentren enthalten und es nicht anders angegeben ist, sind sowohl E- als auch Z-geometrische Isomere umfasst.
  • Der Ausdruck „Stereoisomere", wie er hier verwendet wird, ist ein allgemeiner Ausdruck für sämtliche Isomere einzelner Moleküle, die sich nur in der räumlichen Anordnung ihrer Atome unterscheiden. Dies umfasst Enantiomere und Isomere von Verbindungen, die mehr als ein Chiralitätszentrum besitzen und keine Spiegelbilder voneinander sind (Diastereomere).
  • Der Ausdruck „Asymmetriezentrum" oder „Chiralitätszentrum" bezeichnet ein Kohlenstoffatom, an das vier verschiedene Gruppen gebunden sind.
  • Der Ausdruck „Enantiomer" oder „enantiomer" bezeichnet ein Molekül, das mit seinem Spiegelbild nicht deckungsgleich und daher optisch aktiv ist, wobei das Enantiomer die Ebene des polarisierten Lichts in die eine Richtung und sein Spiegelbild die Ebene des polarisierten Lichts in die andere Richtung dreht.
  • Der Ausdruck „razemisch" bezeichnet eine Mischung aus gleichen Anteilen der Enantiomere, die nicht optisch aktiv ist.
  • Der Ausdruck „Spaltung" bezeichnet die Trennung oder Konzentration oder Verarmung an einer der beiden enantiomeren Formen eines Moleküls. Der Begriff „Enantiomerenüberschuss" bezeichnet eine Mischung, in welcher ein Enantiomer in einer höheren Konzentration als sein spiegelbildliches Molekül vorliegt.
  • Wenn irgendeine Variable mehr als einmal in irgendeiner Komponente oder in der Formel Z auftritt, ist sie jedes Mal unabhängig von den anderen Malen definiert. Kombinationen der Substituenten und/oder Variablen sind ferner nur erlaubt, wenn die Kombinationen zu einer stabilen Verbindung führen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung von Verbindungen, wie sie in den angefügten Ansprüchen definiert sind, zur Herstellung eines Medikaments bereit, das zur Behandlung von Krankheiten geeignet ist, bei denen VAP-1 eine Rolle bei der selektiven Inhibierung der VAP-1-SSAO-Aktivität spielt, wobei das Verfahren das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung an ein Lebewesen umfasst, welches diese benötigt, und die Verbindung ausgewählt ist aus der Klasse an Verbindungen, die durch die Formel I dargestellt sind, wobei ein oder mehrere Verbindungen der Formel I zusammen mit ein oder mehreren nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder Füllstoffen und/oder Hilfsstoffen und, falls gewünscht, mit anderen aktiven Inhaltsstoffen verabreicht werden sollen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung von Entzündungszuständen und Entzündungserkrankungen, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, Entzündungszuständen und Entzündungserkrankungen des Bindegewebes, wie Spondylitis ankylosans, Reiter-Syndrom, psoriatischer Arthritis, Osteoarthritis oder degenerativer Gelenkerkrankung, rheumatoider Arthritis, Sjögren-Syndrom, Behcet-Syndrom, rezidivierender Polychondritis, systemischem Lupus erythematodes, diskoidalem Lupus erythematodes, systemischer Sklerose, eosinophiler Fasciitis, Polymyositis und Dermatomyositis, Polymyalgia rheumatica, Vasculitis, Areritis temporalis, Polyarteritis nodosa, Wegeners Granulomatose, gemischten Bindegewebserkrankungen und juveniler rheumatoider Arthritis; gastrointestinalen Entzündungszuständen und gastrointestinalen Entzündungserkrankungen wie Crohns-Erkrankung, ulcerativer Colitis, Reizdarm (spastischer Colon), fibrotischen Zuständen der Leber, Entzündung der Mundschleimhaut (Stomatitis) und rezidivierender Stomatitis aphthosa; Entzündungszuständen und Entzündungserkrankungen des Zentralnervensystems wie Multiple Sklerose, Alzheimer-Erkrankung und Ischämische-Reperfusionsverletzung in Zusammenhang mit ischämischem Infarkt; puhnonalen Entzündungszuständen und puhnonalen Entzündungserkrankungen wie Asthma, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung und adultem Atemnotsyndrom; und Entzündungszuständen und Entzündungserkrankungen der Haut, wie Kontaktdermatitis, atopischer Dermatitis, Psoriasis, Pityriasis rosea, Lichen Planus und Pityriasis rubra pilaris, verwendet werden.
  • Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten, die mit dem Kohlenhydratstoffwechsel und daraus resultierenden Komplikationen zusammenhängen, wie Diabetes und Komplikationen, die aus Diabetes resultieren, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, mikrovaskulären und makrovaskulären Erkrankungen wie Atherosklerose, vaskulären Retinopathien, Retionopathie, Nephropathie und nephrotischem Syndrom, Neuropathien wie Polyneuropathie, Mononeuropathie und autonome Neuropathie, und Fußgeschwüren und Gelenkproblemen sowie erhöhtem Infektionsrisiko; Erkrankungen, die mit Aberrationen bei der Adipozytendifferenzierung oder -funktion zusammenhängen oder von diesen verursacht werden, wie Atherosklerose und Fettsucht; und Gefäßerkrankungen wie atheromatöse und nichtatheromatöse Ateriosklerose, ischämischer Herzerkrankung, einschließlich Myokardinfarkt, peripherem Arterienverschluss, Thrombangiitis obliterans (Buerger-Erkrankung) und Raynaud-Erkrankung und Raynaud-Phänomen, verwendet werden.
  • Die vorliegenden Verbindungen können insbesondere zur Behandlung von Atherosklerose eingesetzt werden. Es ist bekannt, dass VAP-1 auf Adipozyten, glatten Muskelzellen, Endothelzellen exprimiert wird und mit Entzündungen zusammenhängt. Ein atherosklerotischer Plaque besteht aus akkumulierten intrazellulären und extrazellulären Lipiden, glatten Muskelzellen, Bindegewebe und Glycosaminoglykanen. Die am frühesten nachweisbare Atheroskleroseläsion ist der Fettstreifen (besteht aus lipidbeladenen Schaumzellen, die Makrophagen sind, die als Monozyten aus dem Blutkreislauf in die subendotheliale Intimaschicht gewandert sind), der sich später zum faserfömigen Plaque (bestehend aus glatten Muskelzellen der Intima, die von Bindegewebe und intrazellulären und extrazellulären Lipiden umgeben sind) entwickelt.
  • Der Ausdruck „Behandlung von Entzündungen" soll das Verabreichen von erfindungsgemäßen Verbindungen an ein Subjekt umfassen, wobei der Verabreichungszweck Prophylaxe, Besserung, Vorhinderung oder Heilung eines Entzündungszustands oder einer Entzündungserkrankung umfassen kann. Die Behandlung muss den Entzündungszustand oder die Entzündungsreaktion nicht notwendigerweise vollständig bessern. Die Behandlung kann ferner in Verbindung mit anderen üblichen dem Fachmann bekannten Behandlungsmethoden zur Verringerung des Entzündungszustands verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer wirksamen Menge in einem Dosisbereich von 0,1 μg/kg bis etwa 300 mg/kg, vorzugsweise von 1,0 μg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht, verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer einzigen Tagesdosis verabreicht werden oder man kann die gesamte Tagesdosis auf zwei-, drei- oder viermal täglich aufteilen.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können jedem Lebewesen verabreicht werden, das von den erfindungsgemäßen Verbindungen profitieren kann. Zu diesen Lebwesen gehören allen voran Menschen, obwohl die Erfindung nicht darauf beschränkt sein soll.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auf jede zweckdienliche Weise verabreicht werden. Die Verabreichung kann beispielsweise über parenterale, subcutane, intravenöse, intraartikuläre, intrathekale, intramuskuläre, intraperitoneale oder intradermale Injektionen oder auf transdermalem oder buccalem Weg, durch die Mundschleimhaut oder das Auge oder über Inhalation erfolgen. Alternativ oder gleichzeitig dazu kann die Verabreichung oral erfolgen. Die orale Verabreichung ist besonders bevorzugt. Die verabreichte Dosis ist abhängig vom Alter, Gesundheitszustand und Gewicht des Empfängers, gegebenenfall der Art der gleichzeitigen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und Art der erwünschten Wirkung.
  • Neben den pharmakologisch aktiven Verbindungen können die pharmazeutischen Zubereitungen der Verbindungen geeignete pharmazeutisch verträgliche Träger enthalten, die Hilfs- und Zusatzstoffe umfassen, die die Verarbeitung der Wirkstoffe zu pharmazeutisch einsetzbaren Zubereitungen erleichtern. Die pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung werden in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch herkömmliche Misch-, Granulier-, Dragier-, Löse- oder Lyophilisierungsprozesse hergestellt. Somit können pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Anwendung erhalten werden, indem man die Wirkstoffe mit festen Hilfsstoffen kombiniert, die resultierende Mischung gegebenenfalls vermahlt und die körnige Mischung, wenn erwünscht oder nötig, nach Zugabe geeigneter Zusatzstoffe zu Tabletten und Drageekernen verarbeitet.
  • Geeignete Hilfsstoffe sind insbesondere Füllstoffe wie Saccharide, beispielsweise Lactose oder Sucrose, Mannitol oder Sorbitol, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, beispielsweise Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, sowie Bindemittel, wie Stärkepaste, wobei beispielsweise Maisstärke, Weizenstärke, Reisstärke, Kartoffelstärke, Gelatine, Tragacanth, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon verwendet werden. Falls erwünscht können Sprengmittel zugegeben werden, wie beispielsweise die oben angegebenen Stärken und auch Carboxymethylstärke, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar oder Alginsäure oder ein Salz davon, wie beispielsweise Natriumalginat. Zusatzstoffe sind vor allem Fließregulierungs- und Schmiermittel, beispielsweise Silica, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesiumstearat oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglycol. Drageekerne werden mit geeigneten Umhüllungen versehen, die gegebenenfalls magensaftresistent sind. Zu diesem Zweck lassen sich konzentrierte Saccharidlösungen verwenden, die gegebenenfalls Gummi arabicum, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglycol und/oder Titandioxid, Lacklösungen und geeignete organische Lösemittel oder Lösemittelmischungen enthalten können. Um magensaftresistente Umhüllungen herzustellen, verwendet man Lösungen geeigneter Zellulosepräparate, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat. Formulierungen mit langsamer oder verlängerter Freisetzung können mit bestimmten Hilfsstoffen wie Copolymeren aus Methacrylsäure-Ethylacrylat, Methacrylsäure-Ethylacrylat, Methacrylsäure-Methylmethacrylat und Methacrylsäure-Methylmethacrylat verwendet werden. Den Umhüllungen der Tabletten oder Dragees können, beispielsweise zur Identifikation oder zur Kennzeichnung von Kombinationen von Arzneimitteldosen, Farbstoffe oder Pigmente beigemischt werden.
  • Andere pharmazeutische Zubereitungen, die oral eingesetzt werden können, umfassen Steckkapseln aus Gelatine, sowie versiegelte Weichkapseln aus Gelatine und einem Weichmacher wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können die Wirkstoffe in Form von Granulaten enthalten, die mit Füllstoffen wie Lactose, Bindemitteln wie Stärke und/oder Schmiermitteln wie Talk oder Magnesiumstearat und gegebenenfalls Stabilisatoren vermischt sein können. In Weichkapseln liegen die Wirkstoffe vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten wie Fettölen oder flüssigem Paraffin gelöst oder suspendiert vor. Ferner können Stabilisatoren beigemischt sein.
  • Geeignete Formulierungen zur parenteralen Anwendung umfassen wässrige Lösungen der Wirkstoffe in wasserlöslicher Form, beispielsweise wasserlösliche Salze und alkalische Lösungen. Besonders bevorzugte Salze sind Maleat, Fumarat, Succinat, S,S-Tartrat, R,R-Tartrat. Daneben können Wirkstoffsuspensionen als geeignete ölige Injektionssuspensionen verabreicht werden. Geeignete lipophile Lösemittel oder Träger umfassen Fettöle, beispielsweise Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, beispielsweise Ethyloleat oder Triglyceride oder Polyethylenglycol-400 (die Verbindungen sind in PEG-400 löslich). Wässrige Injektionssupensionen können Substanzen enthalten, die die Viskosität der Suspension erhöhen, beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbitol und/oder Dextran. Gegebenenfalls kann die Suspension auch Stabilisatoren enthalten.
  • Die folgenden Beispiele sollen das Verfahren und die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung erläutern, aber nicht einschränken.
  • Beispiel 1
  • (1S, 2S)-2-(1-Methylhydrazino)-1-indanolhydrogenmaleat (1)
  • Eine Lösung von NaNO2 (11,25 g, 163 mmol) in H2O (80 ml) wurde unter starkem Rühren im Eisbad zu einer Suspension aus (1S, 2S)-2-Methylamino-1-indanol (13,30 g, 81,5 mmol) in H2O (150 ml) getropft und danach wurde AcOH (7,39 g, 123 mmol) zugetropft. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 12 Stunden lang gerührt und anschließend mit EtOAc (4 x 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (trockenes Na2SO4) und unter reduziertem Druck eingedampft, was 14,35 g N-Nitrosoderivat als kristallines Produkt lieferte, das im nächsten Schritt ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
  • Eine Lösung von (1S, 2S)-2-Methylamino-N-nitroso-1-indanol (10,00 g, 52,0 mmol) in THF (80 ml) wurde zu einer gerührten und eisgekühlten Suspension von LiAlH4 (3,95 g, 104 mmol) in THF (200 ml) getropft und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige LiAlH4 wurde mit einer Mischung aus H2O (8 ml) und THF (50 ml) zersetzt und der resultierende Niederschlag abfiltriert und mit EtOAc (4 x 100 ml) gewaschen. Das mit den Waschlösungen vereinigte Filtrat wurde getrocknet (trockenes Na2SO4) und unter reduziertem Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde mit einer äquivalenten Menge Maleinsäure in einer Mischung aus EtOH und Et2O behandelt, was kristallines Hydrogenmaleatsalz lieferte, das abfiltriert und umkristallisiert wurde.
    1H-NMR (400 MHz, D2O) δ (ppm): 3,08 (4H, om, CHCH2, NCH3), 3,43 (1H, m, CHCH2), 3,87 (1H, m, NCH), 5,47 (1H, d, J = 6,6 Hz, OCH), 6,29 (2H, s, CHCOOH), 7,34 (1H, m, C6H4), 7,39 (3H, m, C6H4).
  • Beispiel 2
  • (1R*, 2R*)-2-(1-Ethylhydrazino)-1-indanolhydrogenmaleat (2)
  • Eine Lösung von NaNO2 (1,38 g, 20 mmol) in H2O (10 ml) wurde unter starkem Rühren im Eisbad zu einer Suspension aus (1R*, 2R*)-2-Ethylamino-1-indanol (1,77 g, 10 mmol) in H2O (50 ml) getropft und danach wurde AcOH (0,90 g, 15 mmol) zugetropft. Die Mischung wurde 8 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit EtOAc (4 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (trockenes Na2SO4) und unter reduziertem Druck eingedampft, was 1,95 g N-Nitrosoderivat als kristallines Produkt lieferte, das im nächsten Schritt ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
  • Eine Lösung von (1R*, 2R*)-2-Ethylamino-N-nitroso-1-indanol (1,95 g, 9,5 mmol) in THF (20 ml) wurde zu einer gerührten Suspension aus LiAlH4 (0,72 g, 19,0 mmol) in THF (50 ml) getropft und die Mischung wurde gerührt und 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige LiAlH4 wurde mit einer Mischung aus H2O (1,5 ml) und THF (20 ml) zersetzt; der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und mit EtOAc (2 x 75 ml) gewaschen. Die miteinander vereinigten Filtrate wurden getrocknet (trockenes Na2SO4) und unter reduziertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wurde mit einer äquivalenten Menge Maleinsäure in einer Mischung aus EtOH und Et2O behandelt, was kristallines Hydrogenmaleatsalz liefert, das abfiltriert und umkristallisiert wurde.
    1H-NMR (400 MHz, D2O) δ (ppm): 1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz, CH3), 3,14 (1H, dd, J = 16,2, 8,3 Hz, CHCH2), 3,47 (3H, om, CHCH2, NCH2), 4,04 (1H, m, NCH), 5,46 (1H, d, J = 6,4, OCH), 6,29 (2H, s, CHCOOH), 7,30-7,45 (4H, om, C6H4).
  • Beispiel 3
  • (1R*, 2R*)-2-(1-Ethylhydrazino)-1-indanolhydrogenmaleat (2)
  • Zu einer Lösung von 1-Oxa-2-azaspiro[2.5]octan (1,12 g, 9,9 mmol) in Ether (20 ml) wurde eine Lösung aus (1R*, 2R*)-2-Ethylamino-1-indanol (1,75 g, 9,9 mmol) in THF (25 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 45 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann bis zur Trockne eingedampft. Es wurde 5%-ige Salzsäure (50 ml) zum Rückstand gegeben und die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Et2O (2 x 30 ml) gewaschen, unter Eiskühlung mit Na2CO3 alkalisch gemacht und mit EtOAc (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten EtOAc-Extrakte wurden getrocknet (trockenes Na2SO4) und unter reduziertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wurde mit einer äquivalenten Menge Maleinsäure in einer Mischung aus EtOH und Et2O behandelt, was kristallines Hydrogenmaleatsalz lieferte, das abfiltriert und umkristallisiert wurde.
    1H-NMR (400 MHz, D2O): siehe Beispiel 2.
  • Beispiel 4
  • (1R*, 2R*)-2-(1-Methylhydrazino)-1-indanolhydrogenmaleat (4)
  • Zu einer eisgekühlten und gerührten Suspension von Zinkstaub (2,62 g, 40 mmol) in H2O (10 ml) wurde über einen Zeitraum von 45 Minuten eine Lösung aus (1R*, 2R*)-2-Methylamino-N-nitroso-1-indanol (1,92 g, 10 mmol, hergestellt aus (1R*, 2R*)-2-Methylamino-1-indanol gemäß Beispiel 1) in AcOH (18 ml) getropft. Während der Zugabe wurde die Temperatur der Reaktionsmischung durch externe Kühlung auf 20-25°C gehalten. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die Mischung 1 Stunde lang bei 50°C gerührt, anschließend abgenutscht und der Zinkrückstand wurde mit einer Mischung aus H2O (15 ml) und AcOH (5 ml) gewaschen. Das mit den Waschlösungen vereinigte Filtrat wurde in vacuo auf etwa 10 ml eingeengt. Die eisgekühlte Lösung wurde mit NaOH-Lösung basisch gemacht und mit Et2O (4 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden getrocknet (trockenes Na2SO4) und unter reduziertem Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde mit einer äquivalenten Menge Maleinsäure in einer Mischung aus EtOH und Et2O behandelt, was kristallines Hydrogenmaleatsalz lieferte, das abfiltriert und umkristallisiert wurde.
    1H-NMR (400 MHz, D2O) δ (ppm): 3,05 (1H, m, CHCH2), 3,11 (3H, s, NCH3), 3,43 (1H, m, CHCH2), 3,86 (1H, m, NCH 5,47 (1H, d, J = 6,6 Hz, OCH), 6,28 (2H, s, CHCOOH), 7,34 (1H, m, C6H4), 7,39 (3H, m, C6H4).
  • Beispiel 5
  • (1R*, 2R*)-2-(1-Ethylhydrazino)-1-indanolhydrogenmaleat (2)
  • Zu einer gerührten Suspension aus (1R*, 2R*)-2-Ethylamino-N-nitroso-1-indanol (1,94 g, 9,4 mmol, hergestellt aus (1R*, 2R*)-2-Ethylamino-1-indanol(1,77 g, 10 mmol) gemäß Beispiel 2), Zinkstaub (2,46 g, 37,6 mmol) und H2O (15 ml) wurde über einen Zeitraum von 1 Stunde Eisessig (3,00 g, 50 mmol) getropft. Während der Zugabe wurde die Temperatur der Reaktionsmischung durch externe Kühlung auf 25-30°C gehalten. Anschließend wurde die Reaktionsmischung 1 Stunde lang bei 60°C gerührt, abkühlen gelassen, und der überschüssige Zinkstaub wurde abgenutscht und mit H2O (15 ml) gewaschen. Das mit den Waschlösungen vereinigte Filtrat wurde mit wässriger NaOH-Lösung basisch gemacht und mit CHCl3 (4 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (trockenes Na2SO) und unter reduziertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wurde mit einer äquivalenten Menge Maleinsäure in einer Mischung aus EtOH und Et2O behandelt, was kristallines Hydrogenmaleatsalz lieferte, das abfiltriert und umkristallisiert wurde.
    1H-NMR (400 MHz, D2O): siehe Beispiel 2.
  • Beispiel 6
  • (1R, 2R)-2-(1-Methylhydrazino)-1-indanolhydrogenmaleat (6)
  • (1R, 2R)-2-(1-Methylhydrazino)-1-indanol (1,45 g, 8,1 mmol, hergestellt aus (1R, 2R)-2-Methylamino-1-indanol (1,63 g, 10 mmol) gemäß Beispiel 1) wurde mit einer äquivalenten Menge Maleinsäure in einer Mischung aus EtOH und Et2O behandelt, was kristallines Hydrogenmaleatsalz lieferte, das abfiltriert und umkristallisiert wurde.
    1H-NMR (400 MHz, D2O) δ (ppm): entspricht dem (1S,2S)-Enantiomer in Beispiel 1.
  • Beispiel 7
  • (1S, 2S)-2-(1-Methylhydrazino)-1-indanolfumarat (7)
  • (1S, 2S)-2-(1-Methylhydrazino)-1-indanol (1,43 g, 8 mmol, hergestellt aus (1S, 2S)-2-Methylamino-1-indanol gemäß Beispiel 1) wurde mit Fumarsäure (0,47 g, 4 mmol) in einer Mischung aus EtOH und Et2O behandelt, was kristallines Fumaratsalz lieferte, das abfiltriert und umkristallisiert wurde.
    1H-NMR (400 MHz, D2O) δ (ppm): 3,05 (2 x 4H, om, CHCH2, NCH3), 3,42 (2 x 1H, m, CHCH2), 3,83 (2 x 1H, m, NCH), 5,46 (2 x 1H, d, J = 6,6 Hz, OCH), 6,50 (2H, s, HOOCCH CHCOOH), 7,34 (2 x 1H, m, C6H4), 7,40 (2 x 3H, m, C6H4).
  • Beispiel 8
  • (1R, 2R)-2-(1-Methylhydrazino)-1-indanolfumarat (8)
  • (1R, 2R)-2-(1-Methylhydrazino)-1-indanol (1,43 g, 8 mmol, hergestellt aus (1R, 2R)-2-Methylamino-1-indanol gemäß Beispiel 1) wurde mit Fumarsäure (0,47 g, 4 mmol) in einer Mischung aus EtOH und Et2O behandelt, was kristallines Fumaratsalz lieferte, das abfiltriert und umkristallisiert wurde.
    1H-NMR (400 MHz, D2O) δ (ppm): entspricht dem (1S, 2S)-Enantiomer in Beispiel 7.
  • Beispiel 9
  • (1S, 2S)-2-(1-Methylhydrazino)-1-indanolsuccinat (9)
  • (1S, 2S)-2-(1-Methylhydrazino)-1-indanol (1,43 g, 8 mmol, hergestellt aus (1S, 2S)-2-Methylamino-1-indanol gemäß Beispiel 1) wurde mit Bernsteinsäure (0,48 g, 4 mmol) in einer Mischung aus EtOH und Et2O behandelt, was kristallines Succinatsalz lieferte, das abfiltriert und umkristallisiert wurde.
    1H-NMR (400 MHz, D2O) δ (ppm): 2,45 (4H, s, HOOCCH2CH2COOH), 3,04 (2 x 4H, om, CHCH2, NCH3), 3,39 (2 x 1H, m, CHCH2), 3,73 (2 x 1H, m, NCH), 5,43 (2 x 1H, d J = 6,5 Hz, OCH), 7,30-7,45 (2 x 4H, om, C6H4).
  • Beispiel 10
  • (1R, 2R)-2-(1-Methylhydrazino)-1-indanolsuccinat (10)
  • (1R, 2R)-2-(1-Methylhydrazino)-1-indanol (1,43 g, 8 mmol, hergestellt aus (1R, 2R)-2-Methylamino-1-indanol gemäß Beispiel 1) wurde mit Bernsteinsäure (0,48 g, 4 mmol) in einer Mischung aus EtOH und Et2O behandelt, was kristallines Succinatsalz lieferte, das abfiltriert und umkristallisiert wurde.
    1H-NMR (400 MHz, D2O) δ (ppm): entspricht dem (1S, 2S)-Enantiomer in Beispiel 9.
  • Beispiel 11
  • (1S, 2S)-2-(1-Methylhydrazino)-1-indanol-(S, S)-tartrat (11)
  • (1S, 2S)-2-(1-Methylhydrazino)-1-indanol (1,43 g, 8 mmol, hergestellt aus (1S, 2S)-2-Methylamino-1-indanol gemäß Beispiel 1) wurde mit (S, S)-Weinsäure (0,60 g, 4 mmol) in EtOH behandelt, was kristallines (S,S)-Tartratsalz lieferte, das abfiltriert und umkristallisiert wurde.
    1H-NMR (400 MHz, D2O) δ (ppm): 3,06 (2 x 4H, om, CHCH2, NCH3), 3,42 (2 x 1H, m, CHCH2), 3,84 (2 x 1H, m, NCH), 4,34 (2H, s, HOOCCHOHCHOHCOOH), 5,47 (2 x 1H, d, J = 6,5 Hz, OCH), 7,30-7,45 (2 x 4H, om, C6H4).
  • Beispiel 12
  • (1R, 2R)-2-(1-Methylhydrazino)-1-indanol-(S, S)-tartrat (12)
  • (1R, 2R)-2-(1-Methylhydrazino)-1-indanol (1,43 g, 8 mmol, hergestellt aus (1R, 2R)-2-Methylamino-1-indanol gemäß Beispiel 1) wurde mit (S,S)-Weinsäure (0,60 g, 4 mmol) in einer Mischung aus EtOH und EtOAc behandelt, was kristallines (S, S)-Tartrasalz lieferte, das abfiltriert und umkristallisiert wurde.
    1H-NMR (400 MHz, D2O) δ (ppm): 3,06 (2 x 4H, om, CHCH2, NCH3), 3,43 (2 x 1H, m, CHCH2), 3,84 (2 x 1H, m, NCH), 4,34 (2H, s, HOOCCHOHCHOHCOOH), 5,47 (2 x 1H, d, J = 6,5 Hz, OCH), 7,30-7,45 (2 x 4H, om, C6H4).
  • Beispiel 13
  • (1S, 2S)-2-(1-Methylhydrazino)-1-indanol-(R, R)-tartrat (13)
  • (1R, 2R)-2-(1-Methylhydrazino)-1-indanol (1,43 g, 8 mmol, hergestellt aus (1S, 2S)-2-Methylamino-1-indanol gemäß Beispiel 1) wurde mit (R,R)-Weinsäure (0,60 g, 4 mmol) in einer Mischung aus EtOH und EtOAc behandelt, was kristallines (R, R)-Tartratsalz lieferte, das abfiltriert und umkristallisiert wurde.
    1H-NMR (400 MHz, D2O) δ (ppm): entspricht dem (1R, 2R)-2-(1-Methylhydrazino)-1-indanol-(S,S)-tartrat in Beispiel 12.
  • Beispiel 14
  • (1R, 2R)-2-(1-Methylhydrazino)-1-indanol-(R, R)-tartrat (14)
  • (1S, 2S)-2-(1-Methylhydrazino)-1-indanol (1,43 g, 8 mmol, hergestellt aus (1S, 2S)-2-Methylamino-1-indanol gemäß Beispiel 1) wurde mit (R, R)-Weinsäure (0,60 g, 4 mmol) in EtOH behandelt, was kristallines (R,R)-Tartratsalz lieferte, das abfiltriert und umkristallisiert wurde.
    1H-NMR (400 MHz, D2O) δ (ppm): entspricht dem (1S, 2S)-2-(1-Methylhydrazino)-1-indanol-(S, S)-tartrat in Beispiel 11.
  • Beispiel 19
  • (1S, 2S)-2-(1-Methylhydrazino)-1-methoxyindanhydrogenmaleat (19)
  • Eine 55%-ige Natriumhydridsuspension (2,00 g, 45,9 mmol) wurde mit n-Hexan gewaschen und in THF (50 ml) suspendiert. Eine Lösung von (1S,2S)-2-Methylamino-N-nitroso-1-indanol, hergestellt gemäß Beispiel 1 (2,88 g, 15 mmol), in THF (90 ml) wurde durch Spülen mit N2 entgast und unter Rühren und kontinuierlichem Spülen mit N2 bei 0°C über einen Zeitraum von 1 Stunde zu der NaH-Suspension getropft. Es wurde 2 Stunden lang bei 0°C weitergerührt und anschließend wurde eine Lösung aus MeI (3,40 g, 24,0 mmol) in THF (30 ml) bei 0°C zu der gerührten Suspension getropft. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und das überschüssige NaH wurde durch Zugabe von MeOH zersetzt. Die Lösung wurde bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand in H2O (50 ml) gelöst und mit Et2O (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit H2O (50 ml) gewaschen, anschließend getrocknet (Na2SO4) und unter reduziertem Druck eingedampft, was 2,6 g dickes gelbes Öl lieferte, das im nächsten Schritt ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
  • Eine Lösung aus (1S, 2S)-2-Methylamino-N-nitroso-1-methoxyindan (2,47 g, 12,0 mmol) in THF (30 ml) wurde zu einer gerührten und eisgekühlten Suspension aus LiAlH4 (1,80 g, 47,4 mmol) in THF (90 ml) getropft. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei 0 °C gerührt und anschließend auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das überschüssige LiAlH4 wurde mit einer Mischung aus H2O (3,6 ml) und THF (25 ml) zersetzt, der resultierende Niederschlag abfiltriert und mit EtOAc (2 x 75 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden getrocknet (trockenes Na2SO4) und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer äquivalenten Menge Maleinsäure in einer Mischung aus EtOH und Et2O behandelt, was ein kristallines Hydrogenmaleatsalz lieferte, das abfiltriert und umkristallisiert wurde.
    1H-NMR (400 MHz, D2O) δ (ppm): 3,01 (3H, s, NCH3), 3,14 (1H, dd, J = 5,8, 17,1 Hz, CHCH2), 3,48 (1H, dd, J = 8,3, 17,1 Hz, CHCH2), 3,55 (3H, s, OCH3), 4,11 (1H, m, NCH), 5,33 (1H, d, J = 4,5 Hz, OCH), 6,29 (2H, s, CHCOOH), 7,36-7,52 (4H, m, C6H4).
  • Figure 00180001
  • Figure 00190001
  • Figure 00200001
  • Figure 00210001
  • Figure 00220001
  • Beispiel A
  • (1S, 2S)-2-(1-Methylhydrazino)-1-indanol (SZE 5298)
  • Eine Lösung von (1S, 2S)-2-Methylamino-N-nitroso-1-indanol (1,92 g, 10,0 mmol) in THF (20 ml) wurde zu einer gerührten und eisgekühlten Suspension aus LiAlH4 (0,76 g, 20 mmol) in THF (50 ml) getropft und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige LiAlH4 wurde mit einer Mischung aus H2O (1,5 ml) und THF (20 ml) zersetzt und der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und mit EtOAc (4 x 50 ml) gewaschen. Das mit den Waschlösungen vereinigte Filtrat wurde getrocknet (trockenes Na2SO4) und unter reduziertem Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde abfiltriert und mit Et2O gewaschen.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,59 (3H, s, NCH3), 2,69 (1H, m, CHCH2), 2,89 (1H, m, CHCH2), 2,99 (1H, m, NCH), 3,48 (3H, br s, OH, NH2), 5,22 (1H, d, J = 7,1 Hz, OCH), 7,12-7,28 (3H, om, C6H4), 7,38 (1H, d, J = 6,9 Hz, C6H4).
  • Beispiel B/1
  • (1R, 2S)-2-(1-Methylhydrazino)-1-indanol (SZE 0000)
  • Eine Lösung von NaNO2 (0,17 g, 2,46 mmol) in H2O (2 ml) wurde unter starkem Rühren zu einer Suspension aus (1R, 2S)-2-Methylamino-1-indanol (0,2 g, 1,23 mmol) in H2O (5 ml) im Eisbad getropfr und danach wurde AcOH (0,11 g, 1,83 mmol) zugetropft. Die Mischung wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit EtOAc (4 x 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (trockenes Na2SO4) und unter reduziertem Druck eingedampft, was 0,20 g N-Nitrosoderivat als kristallines Produkt lieferte, das im nächsten Schritt ohne weitere Aufreinigung eingesetzt wurde.
  • Eine Lösung von (1R, 2S)-2-Methylamino-N-nitroso-1-indanol (0,20 g, 1,04 mmol) in THF (2 ml) wurde zu einer gerührten und eisgekühlten Suspension von LiAlH4 (0,20 g, 5,27 mmol) in THF (10 ml) getropft und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige LiAlH4 wurde mit einer Mischung aus H2O (0,4 ml) und THF (10 ml) zersetzt und der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und mit EtOAc (4 x 15 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschlösungen wurden getrocknet (trockenes Na2SO4) und unter reduziertem Druck eingedampft. Der kristalline Rest wurde abfiltriert und mit Et2O gewaschen.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,66 (3H, s, NCH3), 2,84-3,07 (3H, om, CHCH2, NCH), 3,20 (3H, br s, OH, NH2), 5,04 (1H, d, J = 5,1 Hz, OCH), 7,25 (3H, m, C6H4), 7,46 (1H, m, C6H4).
  • Beispiel B/2
  • (1R, 2S)-2-(1-Methylhydrazino)-1-indanolhydrogenmaleat (SZE 5302)
  • (1R, 2S)-2-Methylamino-1-indanol (0,2 g, 1,23 mmol) wurde gemäß dem in Beispiel B/1 beschriebenen Vorgehen in den entsprechenden Hydrazinoalkohol überführt. Der kristalline Rückstand wurde mit einer äquivalenten Menge Maleinsäure in einer Mischung aus MeOH und Et2O behandelt, was kristallines Hydrogenmaleatsalz lieferte, das abfiltriert und umkristallisiert wurde.
    1H-NMR (400 MHz, D2O) δ (ppm): 3,19 (3H, s, NCH3), 3,28 (1H, dd, J = 15,6, 9,0 Hz, CHCH2), 3,37 (1H, dd, J = 15,6, 7,7 Hz, CHCH2), 4,06 (1H, m, NCH), 5,32 (1H, d, J = 5,4 Hz, OCH), 6,29 (2H, s, CHCOOH), 7,32-7,52 (4H, om, C6H4).
  • Beispiel C
  • (1R*, 2S*)-2-(1-Methylhydrazino)1-indanolhydrogenmaleat (SZE 5303)
  • (1R*, 2S*)-2-Methylamino-1-indanol (0,2 g, 1,23 mmol) wurde gemäß dem in Beispiel B/2 beschriebenen Vorgehen in das entsprechende Hydrazinoalkoholhydrogenmaleat überführt.
    1H-NMR (400 MHz, D2O) δ (ppm): identisch mit dem Spektrum des (1R, 2S)-Analogen.
  • Beispiel D
  • (1R*, 2R*)-5-Methyl-2-(1-methylhydrazino)-1-indanolhydrogenmaleat (SZE 5283)
  • Eine Lösung von NaNO2 (1,38 g, 20 mmol) in H2O (10 ml) wurde unter starkem Rühren im Eisbad zu einer Suspension von (1R*, 2R*)-5-Methyl-2-methylamino-1-indanol (1,77 g, 10 mmol) in H2O (25 ml) getropft und danach wurde AcOH (0,90 g, 15 mmol) zugetropft. Die Mischung wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit EtOAc (4 x 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (trockenes Na2SO4) und unter reduziertem Druck eingedampft, was 1,58 g N-Nitrosoderivat als ein Öl lieferte, das im nächsten Schritt ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
  • Eine Lösung von (1S, 2S)-5-Methyl-2-methylamino-N-nitroso-1-indanol (1,58 g, 7,7 mmol) in THF (25 ml) wurde zu einer gerührten und eisgekühltem Suspension von LiAlH4 (0,60 g, 15,8 mmol) in THF (40 ml) getropft und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige LiAlH4 wurde mit einer Mischung aus H2O (1,2 ml) und THF (20 ml) zersetzt und der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und mit EtOAc (4 x 50 ml) gewaschen. Das mit den Waschlösungen vereinigte Filtrat wurde getrocknet (trockenes Na2SO4) und unter reduziertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wurde mit einer äquivalenten Menge Maleinsäure in einer Mischung aus EtOH und Et2O behandelt, was kristallines Hydrogenmaleatsalz lieferte, das abfiltriert und umkristallisiert wurde.
    1H-NMR (400 MHz, D2O) δ (ppm): 2,34 (3H, s, CCH3), 2,96-3,13 (4H, om, CHCH2, NCH3), 3,39 (1H, dd, J = 16,1, 8,1 Hz, CHCH2), 3,85 (1H, m, NCH), 5,43 (1H, d, J = 6,3 Hz, OCH), 6,29 (2H, s, CHCOOH), 7,16 (1H, s, C6H3), 7,21 (1H, d, J = 7,8 Hz, C6H3), 7,30 (1H, d, J = 7,7 Hz, C6H3).
  • Beispiel E
  • (1R*, 2R*)-6-Methyl-2-(1-methylhydrazino)-1-indanolhydrogenmaleat (SZE 5272)
  • (1R*, 2S*)-6-Methyl-2-methylamino-1-indanol (1,77 g, 10 mmol) wurde gemäß dem in Beispiel D beschriebenen Vorgehen in das entsprechende Hydrazinoalkoholhydrogenmaleat überführt.
    1H-NMR (500 MHz, D2O) δ (ppm): 2,35 (3H, s, CCH3), 3,00 (1H, dd, J = 15,8, 8,4 Hz, CHCH2), 3,08 (3H, s, NCH3), 3,38 (1H, dd, J = 15,8, 8,3 Hz, CHCH2), 3,83 (1H, m, NCH), 5,42 (1H, d, J = 6,5 Hz, OCH), 6,30 (2H, s, CHCOOH), 7,24 (3H, m, C6H3).
  • Beispiel F
  • (1R*, 2R*)-6-Methoxy-2-(1-methylhydrazino)-1-indanolhydrogenmaleat (SZE 5282)
  • (1R*, 2S*)-6-Methoxy-2-methylamino-1-indanol (0,77 g, 4 mmol) wurde gemäß dem in Beispiel D beschriebenen Vorgehen in das entsprechende Hydrazinoalkoholhydrogenmaleat überführt.
    1H-NMR (400 MHz, D2O) δ (ppm): 2,99-3,12 (4H, om, CHCH2, NCH3), 3,40 (1H, dd, J = 16,3, 8,4 Hz, CHCH2), 3,78-3,89 (4H, om, NCH, OCH3), 5,41 (1H, d, J = 6,1 Hz, OCH), 6,28 (2H, s, CHCOOH), 6,94 (2H, m, C6H3), 7,33 (1H, d, J = 8,4 Hz, C6H3).
  • Figure 00260001
  • Figure 00270001
  • Beispiel 15
  • In vitro-Inibierung von VAP-1-SSAO-Aktivität
  • Die VAP-1-SSAO-Aktivität wurde im Wesentlichen wie für Monoaminoxidase und verwandte Enzyme beschriebenen gekoppelten kolorimetrischen Verfahren gemessen (Holt, A. et al., Anal. Biochem. 244:384-392 (1997)). Rekombinante humane VAP-1-SSAO, die in Chinese Hamster Ovary-Zellen (CHO-Zellen) exprimiert wurde, wurde für die Aktivitätsmessungen als Quelle für VAP-1-SSAO verwendet. Native CHO-Zellen zeigen vernachlässigbar geringe SSAO-Aktivität. Diese Zellen und ihre Kulturen wurden bereits beschrieben (Smith, D.J. et al., J. Exp. Med. 188:17-27 (1998)). Ein Zelllysat wurde hergestellt, indem etwa 3,6 x 108 Zellen in 25 ml Lysispuffer (150 mM NaCl, 10 mM Tris-Base pH 7,2, 1,5 mM MgCl2, 1% NP40) suspendiert wurden und auf einem Drehtisch über Nacht bei 4 °C inkubiert wurden. Das Lysat wurde durch 5 min Zentrifugation bei 18.000 g bei Raumtemperatur geklärt und der Überstand direkt für den Test verwendet. Der VAP-1-SSAO-Test wurde in 96-Loch-Mikrotiterplatten wie folgt durchgeführt. In jede Vertiefung wurde, falls nötig, eine bestimmte Menge Inhibitor gegeben. Die Inhibitormenge variierte bei jedem Test, lag aber generell bei einer Endkonzentration von 1 nM bis 50 μM. Den Kontrollen wurde kein Inhibitor zugesetzt. Der Inhibitor lag mit einem Gesamtvolumen von 20:1 in Wasser vor. Die folgenden Reagenzien wurden anschließend zugegeben. 0,2 M Kaliumphosphatpuffer, pH 7,6 bis zu einem Gesamtreaktionsvolumen von 200 μl, 45 μl frisch hergestellte chromogene Lösung, enthaltend 1 mM 2,4-Dichlorphenol, 500 μM 4-Aminoantipyrin und 4 U/ml Meerrettichperoxidase und soviel CHO-Zelllysat mit VAP-1-SSAO, dass eine Änderung von 0,6 A490 pro Stunde erfolgte. Dies lag im linearen Reaktionsbereich des Tests. Die Platten wurden 30 Minuten lang bei 37 °C inkubiert und die Background-Extinktion wurde bei 490 nm mit einem Wallac Victor II Multilabel-Counter gemessen. Um die Enzymreaktion zu starten, wurden 20 μl 10 mM Benzylamin (Endkonzentration = 1 mM) zugegeben, und die Platte wurde 1 Stunde bei 37°C inkubiert. Der Anstieg der Extinktion, der die VAP-1-SSAO-Aktivität widerspiegelt, wurde bei 490 nm gemessen. Die Inhibierung wurde als Prozent Inhibierung im Vergleich mit der Kontrolle nach Korrektur auf Background-Extinktion dargestellt, und IC50-Werte wurden mit GraphPad Prism berechnet.
  • Beispiel 16
  • Vergleich von VAP-1-SSAO-Aktivität und Gesamt-MAO-Aktivität von Ratten
  • Ratten-MAO wurde aus Rattenleber hergestellt, indem die 1 g große Leberprobe mehrmals in 14 ml KCl-EDTA-Lösung gespült wurde, um das gesamte Blut zu entfernen. Anschließend wurde die 1 g große Leberprobe in 4 ml eiskaltem Kaliumphosphatpuffer (0,1 M, pH 7,4) mit einem Ultra-Turrax-Homogenisator homogenisiert (Einstellung 11.000 rpm, 4 x 10 s). Nach Zentrifugation bei 500 g für 10 min bei 4°C wurde der Überstand vorsichtig abgenommen und bei 4 °C 15 min bei 12.300 g zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen und die sedimentierten Mitochondrien wurden in 4 ml frischem Phosphatpuffer resuspendiert und wie vorher zentrifugiert. Die Mitochondrien wurden in 4 ml Phosphatpuffer suspendiert und mit einem Ultra-Turrax-Homogenisator homogenisiert (Einstellung 11.000 rpm, 2 x 10 s). Das Mitochondrienpräparat wurde aliquotiert und bei –70°C aufbewahrt. Die Gesamt-MAO-Aktivität wurde ähnlich wie für VAP-1-SSAO gemessen, außer dass anstelle von 2,4-Dichlorphenol 1 mM Vanillinsäure verwendet wurde. In jede Vertiefung wurde, falls nötig, eine bestimmte Menge Inhibitor gegeben. Die Inhibitormenge variierte bei jedem Test, lag aber generell bei einer Endkonzentration von 10 nM bis 800 μM. Den Kontrollen wurde kein Inhibitor zugesetzt. Der Inhibitor lag mit einem Gesamtvolumen von 20:1 in Wasser vor. Die folgenden Reagenzien wurden anschließend zugegeben. 0,2 M Kaliumphosphatpuffer, pH 7,6 bis zu einem Gesamtreaktionsvolumen von 300 μl, 50 μl frisch hergestellte chromogene Lösung (wie oben) und 50 μl MAO-Präparat. Die Platten wurden 30 Minuten lang bei 37°C inkubiert und die Background-Extinktion bei 490 nm mit einem Wallac Victor II Multilabel-Counter gemessen. Um die Enzymreaktion zu starten, wurden 20 μl 5 mM Tyramin (Endkonzentration = 0,5 mM) zugegeben, und die Platte wurde 1 Stunde bei 37°C inkubiert. Der Anstieg der Extinktion, der die MAO-Aktivität widerspiegelt, wurde bei 490 nm gemessen. Die Inhibierung wurde als Prozent Inhibierung im Vergleich mit der Kontrolle nach Korrektur auf Background-Extinktion dargestellt, und IC50-Werte wurden mit GraphPad Prism berechnet. In einige Vertiefungen wurden 0,5 μM Clorgylin und Pargylin (MAO-A- bzw. MAO-B-Inhibitoren) als Positivkontrollen für die MAO-Inhibierung gegeben.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen aus den Beispielen 1 bis 14, VAP-1-SSAO-Aktivität mit Spezifität für VAP-1-SSAO gegenüber Ratten-MAO zu inhibieren, ist in Tabelle 3 gezeigt. Die Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen spezifische Inhibitoren humaner VAP-1-SSAO-Aktivität sind. Es ist daher zu erwarten, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Krankheiten und Zuständen verwendbar sind, bei denen die SSAO-Aktivität des humanen Adhäsionsmoleküls VAP-1 eine Rolle spielt.
  • Tabelle 3. Stärke und Spezifität der Beispiele 1 bis 14
    Figure 00290001
  • Beispiel 17
  • Inhibierung von durch Carrageen hervorgerufenem Rattenpfotenödem
  • Literaturmodell:
  • Carrageen-induziertes Rattenpfotenödem wurde ausgiebig für die Bewertung entzündungshemmender Effekte verschiedener Verbindungen eingesetzt und eignet sich für die Feststellung der Wirksamkeit von Verbindungen, eine akute Entzündung zu lindern (Whiteley PE und Dalrymple SA (1998) Models of inflammation: carrageenan-induced paw edema in the rat, Current Protocols in Pharmacology (Hrsg: Enna SJ, Williams M, Ferkany JW, Kenakin T, Porsolt RE und Sullivan JP), S. 5.4.1-5.4.3, John Wiley & Sons, New York). Das Ödem ist biphasisch (Vinegar et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 166:96-103 (1969)). Die erste Phase wird durch Cyclooxygenase-Inhibitoren nicht leicht inhibiert, die spätere Phase schon (Seibert et al., Proc. Natl. Acad. Sc. (LISA) 91:12013–12017 (1994)). Es wurde auch gezeigt, dass die volle Entwicklung des Ödems neutrophilenabhängig ist (Salvemini et al., Br. J. Pharmacol. 118:829-838 (1996)).
  • Beschreibung des verwendeten Modells:
  • Es wurden weibliche Sprague-Dawley-Ratten verwendet und die Verbindung 4 wurde in 3 verschiedenen Dosen, nämlich 10, 32 und 100 mg kg–1, intraperitoneal 15 Minuten bevor die Ratten Carrageen ausgesetzt wurden, injiziert. Die Ödeme in den Pfoten wurden wie früher beschrieben induziert (Whiteley PE und Dalrymple SA (1998) Models of inflammation: carrageenan-induced paw edema in the rat, Current Protocols in Pharmacology (Hrsg: Enna SJ, Williams M, Ferkany JW, Kenakin T, Porsolt RE und Sullivan JP), S. 5.4.1-5.4.3, John Wiley & Sons, New York), indem 0,05 ml einer 0,5%-igen Carrageenlösung (Typ IV Lambda, Sigma) in Kochsalzlösung mit einer 27-G-Nadel subkutan in die rechte Hinterpfote injiziert wurden. Die Größe der Testpfote jedes Tiers wurde volumetrisch mit einem Plethysmometer (Ugo Basile, Kat.-Nr. 1750) vor Induktion des Ödems und jeweils 60 und 180 Minuten nach Carrageeninjektion gemessen. 3 Stunden nach der Injektion des Carrageens wurden die Tiere mit CO2 erstickt. Beide Hinterpfoten wurden entfernt, indem sie am Tarso-Tibialis-Gelenk abgetrennt wurden, und sie wurden sofort auf einer bis auf 0,0001 g genauen Waage gewogen.
  • Ergebnis:
  • Die Dosis von 100 mg kg–1 verminderte die Schwellung der Pfote nach 60 Minuten (p<0,05 mittels Dunnett-Test und anschließender Varianzanalyse) und 180 Minuten (1), wo das Ödem nahezu vollständig inhibiert wurde (p<0,001 mittels Dunnett-Test und anschließender Varianzanalyse), deutlich und signifikant.
  • Beispiel 18
  • Inhibierung von Collagen-induzierter Arthritis bei Mäusen
  • Literaturmodell:
  • Collagen-induzierte Arthritis (CIA) in Mäusen ist sowohl zur Untersuchung der grundlegenden Mechanismen autoimmuner Arthritis als auch zur Feststellung der Wirksamkeit potentieller antiarthritisch wirkender Mittel ein häufig verwendetes Modell (van den Berg und Joosten, 1999, in: In Vivo Models of Inflammation (Hrsg: Morgan DW und Marshall LA), S. 51-75, Birkhauser Verlag, Basel). Es wurde gezeigt, dass nach verschiedenen Mechanismen wirkende Verbindungen in dem Modell wirksam sind, und diese umfassen Cyclooxygenase-Inhibitoren, Interleukin 4 und 10, Inhibitoren der Leukotriensynthese und anti-TNF-Antikörper (Joosten et al., J. Immunol. 159:4094-4102, 1997; van den Berg und Joosten, 1999, in: In Vivo Models of Inflammation (Hrsg: Morgan DW und Marshall LA), S. 51-75, Birkhauser Verlag, Basel).
  • Beschreibung des verwendeten Modells:
  • Um statistisch verwertbare Ergebnisse zu erhalten, wurde die Untersuchung mit Gruppen aus 14 Mäusen durchgeführt. Für die Induktion von Arthritis wurden DBA/1-Mäuse (männlich, 10-12 Wochen alt, etwa 25 g schwer) mit bovinem Typ II-Collagen (100 μg), das in komplettem Freunds-Adjuvans emulgiert war, durch vier subkutane Injektionen in den Rücken immunisiert. An Tag 21 wurden die Tiere mit einer i.p. Injektion von 100 μg Typ II-Collagen, das in PBS verdünnt war, geboostert. Dieser Stamm ist für durch bovines Typ II-Collagen induzierte CIA sehr empfänglich. Nach der zweiten Immunisierung beginnt sich innerhalb von 1 bis 2 Wochen Polyarthritis zu entwickeln, wobei die Krankheitshäufigkeit an Tag 38 etwa 80% beträgt (Joosten et al., J. Immunol. 159: 4094-4102 (1997)). Die Arthritisentwicklung wurde von Tag 21 an mit einem Score bewertet. Die Tiere wurden 2,5 Wochen lang, beginnend nach der zweiten Boosterung, aber vor Ausbruch der Arthritis (Tag 23), behandelt. Die intraperitoneale Medikation mit Verbindung 4 (10 oder 50 mg kg–1, zweimal täglich) wurde an Tag 23 begonnen und bis Tag 37 fortgesetzt.
  • Ergebnis:
  • Es wurde eine Abnahme des Arthritis-Endscores (p<0,05 für jede Dosis mittels Dunn-Test und anschließendem Kruskal-Wallis-Test) und des kumulativen Scores (p<0,05 für eine Dosis von 10 mg kg–1 und p<0,01 für eine Dosis von 50 mg kg–1 mittels Dunn-Test und anschließendem Kruskal-Wallis-Test) gefunden (2). Es gab keine statistisch signifikante Wirkung auf die lag-Zeit, die den ersten Anzeichen von Arthritis vorausging.

Claims (34)

  1. Verbindung der Formel I:
    Figure 00320001
    oder ein Isomer oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat, Hydrat oder Salz davon, worin: R1 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl, Aralkyl, (C2-C5)-Alkanoyl, Aroyl oder Heteroaroyl ist; R2 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes (C1-C4)-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl ist; R3-R5 und R10, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes (C1-C4)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl sind; R3 und R10 cis oder trans angeordnet sind; R11 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C2-C5)-Alkanoyl oder Aralkyl ist; R6-R9, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes (C1-C4)-Alkyl, Halogen, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes (C1-C4)-Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Aralkyloxy oder (C1-C4)-Alkylamino sind; n 1, 2 oder 3 ist, unter der Maßgabe, daß R1 nicht Methyl ist, wenn R2 Methyl ist, n 1 ist und R3 bis R11 Wasserstoff sind.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei n in der Verbindung der Formel I 1 bedeutet.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 in der der Verbindung der Formel I Wasserstoff bedeutet.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R2 in der Verbindung der Formel I unsubstituiertes Alkyl, vorzugsweise Methyl, bedeutet.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R11 in der Verbindung der Formel I Wasserstoff ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R3 in der Verbindung der Formel I Wasserstoff ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R4, R5 und R10 in der Verbindung der Formel I Wasserstoff sind.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R6, R7, R8 und R9 in der Verbindung der Formel I Wasserstoff sind.
  9. Verfahren zur Inhibierung einer humanen Semicarbazid-sensitiven Aminoxidase (SSAO) in vitro, umfassend das In-Kontakt-bringen der Aminoxidase mit einer inhibitorisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I'
    Figure 00330001
    oder einem Isomer oder einem pharmazeutisch verträglichen Solvat, Hydrat oder Salz davon, worin: R1 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl, Aralkyl, (C2-C5)-Alkanoyl, Aroyl oder Heteroaroyl ist; R2 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes (C1-C4)-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl ist; R3-R5 und R10, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes (C1-C4)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl sind; R3 und R10 cis oder trans angeordnet sind; R11 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C2-C5)-Alkanoyl oder Aralkyl ist; R6-R9, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes (C1-C4)-Alkyl, Halogen, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes (C1-C4)-Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Aralkyloxy oder (C1-C4)-Alkylamino sind; n 1, 2 oder 3 ist.
  10. Verwendung einer Verbindung der Formel I' zur Herstellung eines Medikaments, welches humane SSAO inhibiert, zur Behandlung einer Entzündungserkrankung oder eines Entzündungszustands, einer Erkrankung, die mit dem Kohlenhydratstoffwechsel zusammenhängt, einer Erkrankung, die mit Aberrationen bei der Adipozytendifferenzierung oder -funktion oder der Funktion glatter Muskelzellen zusammenhängt, oder einer Gefäßkrankheit, wobei die Verbindung der Formel I'
    Figure 00330002
    oder ein Isomer oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat, Hydrat oder Salz davon ist, worin: R1 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl, Aralkyl, (C2-C5)-Alkanoyl, Aroyl oder Heteroaroyl ist; R2 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes (C1-C4)-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl ist; R3-R5 und R10, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes (C1-C4)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl sind; R3 und R10 cis oder trans angeordnet sind; R11 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C2-C5)-Alkanoyl oder Aralkyl ist; R6-R9, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes (C1-C4)-Alkyl, Halogen, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes (C1-C4)-Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Aralkyloxy oder (C1-C4)-Alkylamino sind; n 1, 2 oder 3 ist.
  11. Verwendung nach Anspruch 10, wobei n in der Verbindung der Formel I' 1 bedeutet.
  12. Verwendung nach Anspruch 10, wobei R1 in der Verbindung der Formel I' Wasserstoff bedeutet.
  13. Verwendung nach Anspruch 10, wobei R2 in der Verbindung der Formel I' unsubstituiertes Alkyl, vorzugsweise Methyl, bedeutet.
  14. Verwendung nach Anspruch 10, wobei R11 in der Verbindung der Formel I' Wasserstoff ist.
  15. Verwendung nach Anspruch 10, wobei R3 in der Verbindung der Formel I' Wasserstoff ist.
  16. Verwendung nach Anspruch 10, wobei R4, R5 und R10 in der Verbindung der Formel I' Wasserstoff sind.
  17. Verwendung nach Anspruch 10, wobei R6, R7, R8 und R9 in der Verbindung der Formel I' Wasserstoff sind.
  18. Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Entzündungserkrankung oder der Entzündungszustand eine Entzündungserkrankung oder ein Entzündungszustand des Bindegewebes ist.
  19. Verwendung nach Anspruch 18, wobei die Entzündungserkrankung oder der Entzündungszustand des Bindegewebes ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Spondylitis ankylosans, Reiter-Syndrom, psoriatischer Arthritis, Osteoarthritis oder degenerativer Gelenkerkrankung, rheumatoider Arthritis, Sjögren-Syndrom, Behcet-Syndrom, rezidivierender Polychondritis, systemischem Lupus erythematodes, diskoidalem Lupus erythematodes, systemischer Sklerose, eosinophiler Fasciitis, Polymyositis und Dermatomyositis, Polymyalgia rheumatica, Vasculitis, Arteritis temporalis, Polyarteritis nodosa, Wegeners Granulomatose, gemischten Bindegewebserkrankungen und juveniler rheumatoider Arthritis.
  20. Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Entzündungserkrankung oder der Entzündungszustand eine gastrointestinale Entzündungserkrankung oder ein gastrointestinaler Entzündungszustand ist.
  21. Verwendung nach Anspruch 20, worin die gastrointestinale Entzündungserkrankung oder der gastrointestinale Entzündungszustand ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Crohns-Erkrankung, ulcerativer Colitis, Reizdarm (spastischer Kolon), fibrotischen Zuständen der Leber, Entzündung der Mundschleimhaut (Stomatitis) und rezidivierender Stomatitis aphthosa.
  22. Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Entzündungserkrankung oder der Entzündungszustand eine Entzündungserkrankung oder ein Entzündungszustand des Zentralnervensystems ist.
  23. Verwendung nach Anspruch 22, wobei die Entzündungserkrankung oder der Entzündungszustand des Zentralnervensystems ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Alzheimer-Erkrankung und Ischämie-Reperfusionsverletzung in Zusammenhang mit ischämischem Infarkt.
  24. Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Entzündungserkrankung oder der Entzündungszustand eine pulmonale Entzündungserkrankung oder ein pulmonaler Entzündungszustand ist.
  25. Verwendung nach Anspruch 24, wobei die pulmonale Entzündungserkrankung oder der pulmonale Entzündungszustand ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Asthma, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung und adultem Atemnotsyndrom.
  26. Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Entzündungserkrankung oder der Entzündungszustand eine Entzündungserkrankung oder ein Entzündungszustand der Haut ist.
  27. Verwendung nach Anspruch 26, wobei die Entzündungserkrankung oder der Entzündungszustand der Haut ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Kontaktdermatitis, atopischer Dermatitis, Psoriasis, Pityriasis rosea, Lichen planus und Pityriasis rubra pilaris.
  28. Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Erkrankung, die mit dem Kohlenhydratstoffwechel zusammenhängt, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Diabetes, Atherosklerose, vaskulären Retinopathien, Retinopathie, Nephropathie, nephrotischem Syndrom, Polyneuropathie, Mononeuropathien, autonomer Neuropathie, Fußgeschwüren, Gelenkproblemen und erhöhtem Infektionsrisiko.
  29. Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Erkrankung, die mit den Aberrationen der Adipozytendifferenzierung oder -funktion oder der Funktion glatter Muskelzellen zusammenhängt, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Atherosklerose und Fettsucht.
  30. Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Gefäßkrankheit ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus atheromatöser Arteriosklerose, nichtatheromatöser Arteriosklerose, ischämischer Herzerkrankung, peripherem Arterienverschluß, Thrombangiitis obliterans (Buerger-Erkrankung) und Raynaud-Erkrankung und Raynaud-Phänomen.
  31. Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus (1S, 2S)-2-(1-Methylhydrazino)-1-indanolhydrogenmaleat (1R*, 2R*)-2-(1-Methylhydrazino)-1-indanolhydrogenmaleat (1R*, 2R*)-2-(1-Ethylhydrazino)-1-indanolhydrogenmaleat (1R, 2R)-2-(1-Methylhydrazino)-1-indanolhydrogenmaleat (1S, 2S)-2-(1-Methylhydrazino)-1-indanolhydrogenmaleat (1S, 2S)-2-(1-Methylhydrazino)-1-indanolfumarat (1R, 2R)-2-(1-Methylhydrazino)-1-indanolfumarat (1S, 2S)-2-(1-Methylhydrazino)-1-indanolsuccinat (1R, 2R)-2-(1-Methylhydrazino)-1-indanolsuccinat (1R, 2R)-2-(1-Methylhydrazino)-1-indanol-(S,S)-tartrat (1R, 2R)-2-(1-Methylhydrazino)-1-indanol-(R,R)-tartrat (1S, 2S)-2-(1-Methylhydrazino)-1-indanol-(S,S)-tartrat (1S, 2S)-2-(1-Methylhydrazino)-1-indanol-(R,R)-tartrat oder einem Isomer oder einem pharmazeutisch verträglichen Solvat, Hydrat oder Salz davon.
  32. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger und einem Füllstoff.
  33. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, umfassend: N-Nitrosierung eines Aminoalkohols der Formel II
    Figure 00360001
    unter Bildung einer Verbindung der Formel III
    Figure 00370001
    wobei die Verbindung der Formel III anschließend unter Erhalt der gewünschten Verbindung der Formel I, in welcher die Substituenten R1 bis R11 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder eines Isomers, Solvats, Hydrats oder Salzes davon reduziert wird.
  34. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I des Anspruchs 1, umfassend die Umsetzung eines Aminoalkohols der Formel II
    Figure 00370002
    worin R11 Wasserstoff ist, mit einem Oxaziridin der Formel V
    Figure 00370003
    worin R12 und R13 C1-C4-Alkylgruppen bedeuten oder zusammen einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Kohlenstoffring bilden, zu einem Oxadiazin der Formel IV
    Figure 00370004
    welches zum gewünschten Hydrazinalkohol der Formel I hydrolysiert wird, worin R11 und R1 Wasserstoff sind, wobei die erhaltene Verbindung, falls gewünscht, in eine Verbindung der Formel I worin R11 und R1 eine wie in Anspruch 1 definierte Bedeutung außer Wasserstoff haben und die Substituenten R2 bis R10 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Isomer, Solvat, Hydrat oder Salz davon überführt wird.
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