JP4377221B2 - 銅含有アミン・オキシダーゼの炭素環ヒドラジノ阻害剤 - Google Patents
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Description
ヒトのVAP-1 SSAOの生理的基質は、明らかには同定されていないが、メチルアミンは、VAP-1 SSAOに良好な基質である。メチルアミンは、クレアチニン、サルコシン、及びアドレナリンの変性化における種々のヒト生化学経路の生成物であり、そしてそれは、哺乳動物の組織及び血中において見出される。さらにそれは、腸細菌にて食由来の先駆物質を変性することにより、食餌から誘導することもできる。糖尿病など特定の生理的、及び病理的状況において、血中のメチルアミン濃度が、増大することができる。別の生理的に有力な基質は、アミノアセトンである。
R1は、水素又は(C1-C4)アルキル、アラルキル、(C2-C5)アルカノイル、アロイル又はヘテロアロイルであり;
R2は、水素、所望により置換された (C1-C4)アルキル、又は所望により置換されたアラルキルであり;
同じか違ってもよいR3-R5及びR10が、水素、所望により置換された(C1-C4)アルキル、所望により置換されたアラルキル、所望により置換されたフェニル又は所望により置換されたヘテロアリールであり;
R3及びR10は、シス又はトランスに配置され;
R11は、水素、(C1-C4)アルキル、(C2-C5)アルカノイル又はアラルキルであり;
同じか違ってもよいR6-R9は、水素, 所望により置換された(C1-C4)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、所望により置換された(C1-C4)アルコキシ、所望により置換されたアラルキルオキシ又は(C1-C4)アルキルアミノであり;
ただし、R 2 がメチルであり、nが1であり、そしてR 3 -R 11 が水素である場合、R 1 はメチルでない。
R2は、水素,所望により置換された(C1-C4)アルキル、又は所望により置換されたアラルキルであり;
同じか又は違ってもよいR3-R5及びR10は、水素、所望により置換された(C1-C4)アルキル、所望により置換されたアラルキル、所望により置換されたフェニル又は所望により置換されたヘテロアリールであり;
R3及びR10は、シス又はトランスに配置され;
R11は、水素、(C1-C4)アルキル、(C2-C5)アルカノイル又はアラルキルであり;
同じか又は違ってもよいR6-R9は、水素、所望により置換された(C1-C4)アルキル、ハロゲン、ハロゲン、ヒドロキシ、所望により置換された(C1-C4)アルコキシ、所望により置換されたアラルキルオキシ又は(C1-C4)アルキルアミノであり;
nは、1、2又は3である、
を含む前記方法である。
(1S,2S)-2-(1-メチルヒドラジノ)-1-インダノール・ヒドロゲンマレイン酸塩(1)
H2O(80ml)中、NaNO2(11.25g,163mmol)溶液を、H2O(150ml)中に(1S,2S)-2-メチルアミノ-l-インダノール(13.30g,81.5mmol)の懸濁液に、氷冷バス上にて激しく攪拌しながら滴下状に加え、さらにAcOH(7.39g,123mmol)を滴下により加えた。その混合物を、室温にて12時間攪拌し、その後EtOAc(4 x 150ml)にて抽出した。一体にした有機層を乾燥し(乾燥剤、Na2SO4)、減圧下にて蒸発乾固して結晶性の生成物として、14.35gのN-ニトロソ誘導体が得られ、それを、さらに精製することなく次の工程に使用した。
(1R*,2R*)-2-(1-エチルヒドラジノ)-1-インダノール・ヒドロゲンマレイン酸塩(2)
H2O(10ml)中、NaNO2(1.38g,20mmol)溶液を、H2O(50ml)中に、(1R*,2R*)-2-エチルアミノ-l-インダノール (1.77g,10mmol)の懸濁液に、氷冷バス上にて激しく攪拌させながら滴下により加え、さらにAcOH(0.90g,15mmol)を滴下により加えた。上記混合物を、室温にて8時間攪拌し、その後EtOAc(4 x 50ml)にて抽出した。一体化した有機層を乾燥し(乾燥剤、Na2SO4)、減圧下にて蒸発乾固して結晶性の生成物としての1.95gのN-ニトロソ誘導体が得られ、それを、さらに精製することなく次の工程に使用した。
(1R*,2R*)-2-(1-エチルヒドラジノ)-1-インダノール・ヒドロゲンマレイン酸塩(2)
エーテル(20ml)に1-オキサ-2-アザスピロ[2.5]オクタン(1.12g,9.9mmol)の溶液に、THF(25ml)中に(1R*,ZR*)-2-エチルアミノ-l-インダノール(I.75g,9.9 mmol)溶液を、加えた。その反応混合物を、室温にて8時間攪拌し、その後EtOAc (4 x 50 ml)にて抽出した。一体に合せた有機層を、乾燥し(乾燥剤、Na2SO4)、さらに蒸発乾固した。5%の塩酸(50ml)を、上記残留物に加え、その混合物を、周囲温度にて1時間攪拌した。その混合物を、Et2O(2 x 30ml)にて洗浄し、氷冷下Na2CO3にてアルカリ処理し、さらにEt2OAc(3 x 50ml)にて抽出した。合わせられたEt2OAc抽出物を、乾燥し(乾燥剤、Na2SO4)、さらに減圧下蒸発乾固した。油性残留物を、EtOHとEt2Oとの混合液に当量のマレイン酸にて処理し、結晶性ヒドロゲンマレイン酸塩が得られ、それを濾取し再結晶した。
(1R*,2R*)-2-(1-メチルヒドラジノ)-1-インダノール・ヒドロゲンマレイン酸塩(4)
AcOH(18ml)中、(1R*,2R*)-2-メチルアミノ-N-ニトロソ-l-インダノール(実施例1による(1R*,2R*)-2-メチルアミノ-l-インダノールから調製された1.92g,10mmol)の溶液を、H2O(10ml)中、亜鉛塵(2.62g,40mmol)を氷冷し、攪拌した懸濁液に、45分間滴下にて加えた。上記添加中反応混合物の温度を、外部を冷却することにより20-25℃に維持した。上記付加が完了した後、その混合物を50℃にて1時間攪拌し、その後吸引装置により濾取し、そして亜鉛残留物をH2O(15ml)とAcOH(5ml)との混合液にて洗浄した。一体に合わされた濾液及び洗浄液を、バクオ(vacuo)において約10mlまで濃縮した。氷冷した溶液を、NaOH溶液にて塩基化しそしてEt2O(4 x 50ml)にて抽出した。一体に合せたエーテル性抽出物を、乾燥し(乾燥剤、Na2SO4)、さらに減圧下蒸発乾固した。結晶性残留物を、EtOHとEt2Oとの混合液に当量のマレイン酸にて処理し、結晶性ヒドロゲンマレイン酸塩が得られ、それを、濾取し再結晶した。
(1R*,2R*)-2-(1-エチルヒドラジノ)-1-インダノール・ヒドロゲンマレイン酸塩(2)
(1R*,2R*)-2-エチルアミノ N ニトロソ-l-インダノールから調製された,1.94 g,9.4 mmol )の攪拌された懸濁液(実施例2による(1R*,2R*)-2-エチルアミノ-1-インダノール(1.77 g,10mmol)、亜鉛塵(2.46g,37.6mmol)、及びH20(15ml)に、氷酢酸(3.00g,50mmol)を1時間にわたり滴下により加えた。添加中反応混合物の温度を、外部冷却により25-30℃に維持した。その後上記反応混合物を、冷却させながら60℃にて1時間攪拌し、そして過剰な亜鉛塵を吸引器(suction)により濾取し、H20(15ml)にて洗浄した。一体に合された濾液及び洗浄液を、NaOH水溶液にて塩基性にし、CHCl3(4 x 50ml)にて抽出した。一体に合された有機層を、乾燥し(乾燥剤、Na2SO4)、さらに減圧下蒸発乾固した。油性残留物を、EtOHとEt2Oとの混合液に当量のマレイン酸にて処理し、結晶性ヒドロゲンマレイン酸塩が得られ、それを、濾取し再結晶した。
実施例6
(1R,2R)-2-(1-メチルヒドラジノ)-1-インダノール・ヒドロゲンマレイン酸塩(6)
(1R,2R}-2-(1-メチルヒドラジノ)-1-インダノール (実施例1による(1R,2R)-2-メチルアミノ-1-インダノール (1.63g,10mmol)から調製された1.45g,8.1mmol)を、EtOHとEt2Oとの混合液に当量のマレイン酸にて処理し、結晶性ヒドロゲンマレイン酸塩が得られ、それを濾取し再結晶した。
(1S,2S)-2-(1-メチルヒドラジノ)-1-インダノールフマル酸塩(7)
(1S,2S)-2-(1-メチルヒドラジノ)-l-インダノール(実施例1による(1S,2S)-2-メチルアミノ-l-インダノールから調製される、1.43g,8mmol)を、EtOHとEt2Oとの混合液にフマル酸(0.47g,4mmol)にて処理し、結晶性フマル酸塩が得られ、それを濾取し再結晶した。
(1R,2R)-2-(1-メチルヒドラジノ)-1-インダノールフマル酸塩(8)
(1R,2R)-2-(1-メチルヒドラジノ)-1-インダノール (実施例1による(1R,2R)-2-メチルアミノ-l-インダノールから調製された、1.43g,8 mmol)を、EtOHとEt2Oとの混合液にフマル酸(0.47g,4mmol)にて処理し、結晶性フマル酸塩が得られ、それを濾取し再結晶した。
(1S,2S)-2-(1-メチルヒドラジノ)-1-インダノールコハク酸塩(9)
(1S,2S)-2-(1-メチルヒドラジノ)-1-インダノール (実施例1による(1S,2S)-2-メチルアミノ-l-インダノールから調製された、1.43g,8 mmol)を、EtOHとEt2Oとの混合液にコハク酸(0.48g,4mmol)にて処理し、結晶性コハク酸塩が得られ、それを濾取し再結晶した。
(1R,2R)-2-(1-メチルヒドラジノ)-1-インダノールコハク酸塩(10)
(1R,2R}-2-(1-メチルヒドラジノ)-1-インダノール(実施例1による(1R,2R)-2-メチルアミノ-l-インダノールから調製される,l.43g,8mmol)を、EtOHとEt2Oとの混合液にコハク酸(0.48g,4mmol)にて処理し、結晶性コハク酸塩が得られ、それを濾取し再結晶した。
(1S,2S)-2-(1-メチルヒドラジノ)-1-インダノール(S,S)-酒石酸塩(11)
(1S,2S)-2-(1-メチルヒドラジノ)-1-インダノール(prepared from実施例1による(1S,2S)-2-メチルアミノ-1-インダノールから調製された1.43g,8mmol)を、EtOHに(S,S)-酒石酸(0.60g,4mmol)にて処理し、結晶性(S,S)-酒石酸塩が得られ、それを濾取し再結晶した。
(IR,2R)-2-(1-メチルヒドラジノ)-1-インダノール(S,S)-酒石酸塩(12)
(1R, 2R)-2-(1-メチルヒドラジノ)-1-インダノール(実施例1による(1R,2R)-2-メチルアミノ- l -インダノールから調製された、1.43g,8 mmol)を、EtOHとEtOAcとの混合物に、(S,S)-酒石酸(0.60g,4mmol)にて処理し、結晶性(S,S)-酒石酸塩が得られ、それを濾取し再結晶した。
(1S,2S)-2-(1-メチルヒドラジノ)-1-インダノール(R,R)-酒石酸塩(13)
(1R,2R)-2-(1-メチルヒドラジノ)-1-インダノール(実施例1による(1R,2R)-2-メチルアミノ-l-インダノールから調製された、1.43g,8mmol)を、EtOHとEtOAcとの混合物に、(R,R)-酒石酸(0.60g,4mmol)にて処理し、結晶性(R,R)-酒石酸塩が得られ、それを濾取し再結晶した。
(1R,2R)-2-(1-メチルヒドラジノ)-1-インダノール(R,R)-酒石酸塩(14)
(1S,2S)-2-(1-メチルヒドラジノ)-1-インダノール(実施例1による(1S,2S)-2-メチルアミノ-インダノールから調製される、1.43g,8mmol)を、EtOHに、(R,R)-酒石酸(0.60g,4mmol)にて処理し、結晶性(R,R)-酒石酸塩が得られ、それを、濾取し再結晶した。
(1S,2S)-2-(1-メチルヒドラジノ)-1-メトキシインダン・ヒドロゲンマレイン酸塩(19)
55%の水素化ナトリウム(NaH)懸濁物(2.00g,45.9mmol)を、n-ヘキサンにて洗浄し、THF(50 ml)にて懸濁した。THF(90ml)中に実施例1(2.88g,15mmol)により調製された(1S,2S)-2-メチルアミノ-N-ニトロソ-l-インダノールの溶液を、N2フラッシングにてガスを除去し、そして0℃にて1時間にわたり、攪拌しながら継続的にN2にてフラッシングしNaHの懸濁物に滴下にて添加した。0℃にて2時間、攪拌を継続し、その後THF(30ml)にMeI(3.40 g,24.0mmol)の溶液を、攪拌した懸濁液に0℃で滴下にて添加した。その混合物を室温まで暖めて、さらに過剰なNaHを、MeOHを加えて分解させた。上記溶液を蒸発乾固させ、その残留物をH2O(50ml)に溶解し、Et2O(3 x 50ml)にて抽出した。一体に合されたエーテル性抽出物をH2O(50ml)にて洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして減圧下にて蒸発乾固し、濃黄色油性物2.6が得られ、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
(1S,2S)-2-(1-メチルヒドラジノ)-1-インダノール(SZE 5298)
THF(20ml)中、(1S,2S)-2-メチルアミノ-N-ニトロソ-l-インダノール(1.92g,10.0mmol)の溶液を、THF(50ml)中、攪拌され、氷冷されたLiA1H4(0.76g,20 mmol)の懸濁液に滴下にて加え、そしてその混合液を周囲温度にて3時間攪拌した。過剰なLiAIH4を、H20(1.5ml)とTHF(20ml)との混合液により分解し、得られた析出物を、濾取し、EtOAc(4 x 50ml)にて洗浄した。一体に合された濾液及び洗浄液を、乾燥し(乾燥剤、Na2SO4)、そして減圧下にて蒸発乾固した。結晶性残留物を、濾取し、そしてEt2Oにて洗浄した。
(1S,2S)-2-(1-メチルヒドラジノ)-1-インダノール(SZE0000)
H20(2ml)にNaN02(0.17g,2.46 mmol)溶液を、H20(5ml)に(1R,2S)-2-メチルアミノ-l-インダノール(0.2g,1.23 mmol)の懸濁液に氷冷バス上にて激しく攪拌しながら滴下にて加え、さらにAcOH(0.11g,1.83mmol)を、滴下にて添加した。上記混合物を、室温にて12時間攪拌し、その後EtOAc(4 x 10ml)にて抽出した。一体に合された有機層を乾燥(乾燥剤、Na2SO4)し、そして減圧下にて蒸発乾固し、結晶生成物としてN-ニトロソ誘導体0.2gが得られ、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
(1R,2S)-2-(1-メチルヒドラジノ)-1-インダノールヒドロゲンマレイン酸塩(SZE 5302)
(1R,2S)-2-メチルアミノ-l-インダノール(0.2g,1.23mmol)を、実施例B/1に記載の方法により該当するヒドラジノアルコールに変換する。残留物を、MeOHとEt2Oとの混合物に、マレイン酸の等量にて処理し、結晶性ヒドロゲンマレイン酸塩が得られ、それを濾取し再結晶した。
(1R*,2S*)-2-(1-メチルヒドラジノ)-1-インダノールヒドロゲンマレイン酸塩(SZE 5303)
(1R*,2S*)-2-メチルアミノ-l-インダノール(0.2g,1.23 mmol)を、実施例B/2に記載の方法により該当するヒドラジノアルコールヒドロゲンマレイン酸塩に変換する。
(1R*,2R*)-5-メチル-2-(1-メチルヒドラジノ)-1-インダノールヒドロゲンマレイン酸塩(SZE 5283)
H20(10ml)にNaNO2(1.38g,20mmol)の溶液を、氷冷バス上にて激しく攪拌しなから、H20(25ml)中に(1R*,2R*)-5-メチル-2-メチルアミノ-l-インダノール(1.77g,10 mmol)に滴下にて加え、さらにAcOH(0.90g,15mmol)を滴下により加えた。上記混合物を、室温にて12時間攪拌し、その後EtOAc(4 x 40ml)にて抽出した。一体に合された有機層を乾燥(乾燥剤、Na2SO4)し、そして減圧下にて蒸発乾固し、油性のN-ニトロソ誘導体1.58gが得られ、それを、さらに精製することなく次の工程に使用した。
(1R*,2R*)-6-メチル-2-(1-メチルヒドラジノ)-1-インダノールヒドロゲンマレイン酸塩(SZE 5272)
(1R*,2S*)-6-メチル-2-メチルアミノ-l-インダノール(1.77g,10mmol)を、実施例Dに記載の方法による該当するヒドラジノアルコールヒドロゲンマレイン酸塩に変換した。
(1R*,2R*)-6-メトキシ-2-(1-メチルヒドラジノ)-1-インダノールヒドロゲンマレイン酸塩(SZE 5282)
(1R*,2S*)-6-メトキシ-2-メチルアミノ-l-インダノール(0.77g,4mmol)を、実施例Dに記載の方法による該当するヒドラジノアルコールヒドロゲンマレイン酸塩に変換した。
SAP-1 SSAO活性のIn Vitroにおける抑制
SAP-1 SSAO活性を、モノアミンオキシダーゼ、及び関係酵素として記載された(Holt,A, ら、Anal.Biochem.244:384-392(1997))、特に結合比色法(coupled colourimetric method)を用いて測定した。中国ハムスターの卵巣(CHO)細胞に発現される組み換え型ヒトVAP-1 SSAOが、活性を測定するためのVAP-1 SSAOの資源として使用される。天然のCHO細胞が、SSAO活性を無視できる程度しか有しない。これらの細胞、及びこれらの培養が、前に記載されている(Smith,D.J.,ら,J.Exp.Med.188:17-27(1998))。細胞溶解質を、25mlの溶解緩衝液(150mMのNaC1,10mMのTris-BaseにてpH7.2,1.5mMのMgCl2,1%のNP40)に約3.6x108の細胞を懸濁することにより調製し、そして回転テーブル上4℃にて、1昼夜インキュウベートした。上記溶解質を、室温にて、18000gで5分間遠心分離により清澄させ、そしてその上清液を、上記アッセイに直接使用した。VAP-1 SSAOアッセイが、以下のように96ウエルのマイクロタイター・プレートにて行われた。もし必要な場合、各ウエルに所定量の阻害剤を加えた。阻害剤の量が各アッセイにおいて変化するが、一般的に最終濃度が1nMと50μMとの間である。コントロールは、阻害剤が無い試料である。阻害剤を、水にて20:1の総容量とした。次に以下の成分を、すなわち1mMの2,4-ジクロロフェノールを含む新たに作成された色素生成溶液45μl、4-アミノアチピチリン500μM、及び4U/mlのダイコンワサビ・パーオキシダーゼ(horseradish peroxidase)、及び時間(h)当たり0.6A490の変化を起こすVAP-1 SSAOを含む所定量のCHO細胞解離液にて、総反応量200μlに、0.2Mのリン酸カリウム緩衝液、pH7.6を加えた。これは、アッセイの線形応答の範囲内である。プレートを、37℃にて30分間インキュベートし、そして背景吸光度を、Wallac Victor II multilabel counterを用いて490 nmにて測定した。酵素反応を開始するために、20μ、10mMのベンジルアミン(最終濃度=1mM)を加え、そしてプレートを37℃にて1時間インキュベートした。VAP-1 SSAO活性を反映する吸光度の増大を490nmにて測定した。阻害度を、背景吸光度及びGraphPad Prismを用いて計算されるIC50に対して補正した後、コントロールと比較した阻害化のパーセントとして表される。
YAP-1 SSAD活性対ラットMAOの総活性の比較
肝臓試料1gを、14mlのKCl-EDTA溶液にて数回洗浄し全ての血液を除去し、ラットMAOを、そのラット肝臓から調製した。次に1gの肝臓試料を、4mlの氷冷リン酸カリウム緩衝液(0.1M,pH7.4)中、Ultra-Turrax homogeniser (l1000 rpm,4 x 10sに設定)にて均一化(homogenised)した。500g、4℃、10分間、遠心分離した後、浮遊物を慎重に取り出し、4℃15分間12300gで遠心分離した。浮遊物を排出し、そして沈積されたミトコンドリアを、4mlの新たなリン酸緩衝液にて再懸濁しそして前と同様に遠心分離にかけた。上記ミトコンドリアを、4mlのリン酸緩衝液にて懸濁し、an Ultra-Turrax homogeniser(11000 rpmに設定,2 x lOs)にて均一化(homogenized)した。ミトコンドリア調製物を、分取し、-70℃にて保存した。MAOの総活性を、2,4-ジクロロフェノールが1mMのバニリン酸で置き換えたことを除いて、VAP-1 SSAOに対すると同様の方法にて測定した。各ウエルに、必要であれば所定量の阻害剤を加えた。所定量の阻害剤は、それぞれのアッセイにより変わるが、一般的に10nMと800μMとの間の最終濃度であった。コントロールは、阻害剤が欠失質している。阻害剤が、水における20:1の総容量である。次に以下の試薬が、総反応容量300μlに対し0.2Mのリン酸カリウム緩衝液、pH7.6、新たに作成された50μlの着色溶液(上記のように)と50μlのMAO調製物に、加えられた。上記プレートを37℃にて30分間インキュベートし、そして背景のなる吸光度を、Wallac Victor II multilabel counterを使用して490nmにて測定した。酵素反応を開始するために、20μlの5mMトリアミン(最終濃度0.5mM)を加え、そしてそのプレートを37℃にて1時間インキュベートした。MAO活性に反映せる、吸光度の増大を、490nmにて測定した阻害化は、背景吸光度及びGraphPad Prismを用いて計算されるIC50にて補正した後、コントロールと比較した阻害化のパーセントとして表される。0.5μMのクロルジリン及びパルジリン(MAO-A型及びB型それぞれの阻害剤)を、MAO阻害剤を積極的 (positive) な調整剤として幾つかのウエルに加えた。
カラジエニン(carrageenan)にて誘起されたラット脚の浮腫の阻害
文献におけるモデル:
カラジエニン(carrageenan)にて誘起されたラット脚の浮腫が、種々の化合物における抗-炎症効果の評価に広く使用されており、それが急性炎症を軽減すべき化合物の効能評価(Whiteley PE and Dalrymple SA(1998) Models of inflammation: carrageenan-induced paw edema in the rat, in Current Protocols in Pharmacology (Enna SJ, Williams M,Ferkany JW,Kenakin T, Porsolt RE and Sullivan JP eds) pp 5.4.1-5.4.3,John Wiley & Sons,New York.)に有益である。上記浮腫は、2相性である(Vinegar et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.166:96-103(1969))。第一段階は、シクロオキシゲナーゼ阻害剤にて容易に阻害されないが、後の段階では、阻害される(Seibert et al.,Proc.Natl Acac.Sc (USA)91:12013-12017 (1994))。十分な浮腫の形成が、好中球依存性であることも実証された(Salvemini ら,Br.J.Pharmacol.118:829-838.(1996))。
Female Sprague Dawleyラットを使用し、そして化合物4を カラジエニン(carrageenan)に暴露する15分前に、10,32及び100mg kg-1の3つの異なる用量にて注射により注入することができる。脚における浮腫を、生理食塩水にカラジエニン(carrageenan) (Type IV Lambda, Sigma) 0.5%溶液の0.05mlを、27-Gの注射器にて、右後脚の肉趾(pad)に皮下注射し、前に記載されたように誘発した(Whiteley PE and Dalrymple SA (1998) Models of inflammation: carrageenan-induced paw edema in the rat, in Current Protocols in Pharmacology (Enna SJ,Williams M, Ferkany JW; Kenakin T, Porsolt RE and Sullivan JP eds) pp 5.4.1-5.4.3, John Wiley & Sons, New York.).)。各動物にて試験される足のサイズを、浮腫が誘導される前に、そしてカラジエニン(carrageenan)に注入60及び180分後に、体積測定器(LJgo Basile, Cat.No. 1750)を用いて、体積として測定した。カラジエニン(carrageenan)注入3時間後に、その動物をCO2の雰囲気にて殺した。両後脚を、足根ケイ骨の接合部にてこれを切除することにより取り出し、そしてこれらを、0.0001gの秤量精度を用い、直ちに秤量した。
100mgkg-1投与量では、60分で明らかに、有意的に脚の腫れが減少し(p<0.05 by Dunnett`s test following analysis of variance)、そしてそれにおいて180分(図1)で、浮腫がほぼ全体的に阻害された(p<0.001 by Dunnett`s test following analysis of variance)。
マウスにおけるコラーゲンで誘発される関節炎の阻害化
文献におけるモデル:
マウスのコラーゲンにより誘発される関節炎(CIA)は、自己免疫性関節炎の基本的機構を研究するため、及び効果のある抗関節炎における薬剤の効能を評価することの両方をしばしば用いられる代表例である(van den Berg and Joosten,1999 in In Vivo Models of Inflammation(Morgan DW and Marshall LA eds) pp 51-75,Birkhauser Verlag,Basel)。種々の機構を介して作用する化合物が、上記モデルにおいて有効であると証明され、そしてこれらは、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、インターロイキン4及び10、ロイコトリエン合成阻害剤及び抗-TNF抗体を含む(Joosten ら,J.Immunol.159:4094-4142.1997;van den Berg and Joosten, 1999 in In Vivo Models of Inflammation(Morgan DW and Marshall LAeds) pp 51-75, Birkhauser Verlag, Basel))。
本研究を、14のマウスの群により行い、統計的に利用できる結果を得た。関節炎誘導DBA/1マウスに対し(オス、加齢10-12週、体重約25g)、背中の4箇所の皮下注射により、Freund'sの完全アジュバントにて乳化された胎児牛型IIコラーゲン(100μg)にて免疫化した。
最終関節炎の得点(P<0.05 for either dose by Dunn's test following Kruskal Wallis test)及び累加した得点(p<0.05 for 10 mg kg-1 and p<0.01 for 50 mg kg-1 dose by Dunn's test following Kruskal-Wallis test)の減少が、検出された(図2)。関節炎の最初の徴候から進行するラグ時間(lag time)に及ぼす統計的に有意な影響がなかった。
Claims (41)
- 一般式I:
R1は、水素又は(C1-C4)アルキル、アラルキル、(C2-C5)アルカノイル、アロイル又はヘテロアロイルであり;
R2は、水素、又は場合により1以上の置換基で置換された(C1-C4)アルキル若しくはアラルキルであり;
同じか又は相違してもよいR3-R5およびR10は、水素、又は場合により1以上の置換基で置換された(C1-C4)アルキル、アラルキル、フェニル若しくはヘテロアリールであり;
R3およびR10は、シス又はトランスに配置されており;
R11は、水素、(C1-C4)アルキル、(C2-C5)アルカノイル又はアラルキルであり;
同じか又は相違してもよいR6-R9は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ若しくは(C1-C4)アルキルアミノ、又は場合により1以上の置換基で置換された(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ若しくはアラルキルオキシであり;
nは、1、2又は3であり;
ただし、R2がメチルであり、nが1であり、そしてR3-R11が水素である場合、R1はメチルでなく、かつ、R2が水素であり、nが2であり、R3-R7及びR9-R11が水素であり、そしてR8が水素又はメチルである場合、R1は水素でなく、
ここで、上記置換基は、それぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ジ(C1-C4)アルキルアミノ、ハロ(C1-C4)アルキル、アリール(C1-C4)アルキル、アリール、ニトロ、(C1-C4)アルコキシ及び(C1-C4)アルキルから成る群から選ばれる]、
を有する化合物、或いはその異性体、又は薬剤として受け入れ可能な溶媒和物、水和物若しくは塩。 - 一般式Iの化合物において、nは1の意味を有する請求項1記載の化合物。
- 一般式Iの化合物において、R1は水素の意味を有する請求項1記載の化合物。
- 一般式Iの化合物において、R2は置換されていないアルキルの意味を有する請求項1記載の化合物。
- 前記置換されていないアルキルがメチルである、請求項4記載の化合物。
- 一般式Iの化合物において、R11は水素である請求項1記載の化合物。
- 一般式Iの化合物において、R3は水素である請求項1記載の化合物。
- 一般式Iの化合物において、R4,R5及びR10は、水素である請求項1記載の化合物。
- 一般式Iの化合物において、R6,R7,R8及びR9は、水素である請求項1記載の化合物。
- 一般式I':
R1は、水素、(C1-C4)アルキル、アラルキル、(C2-C5)アルカノイル、アロイル又はヘテロアロイルであり;
R2は、水素、又は場合により1以上の置換基で置換された(C1-C4)アルキル若しくはアラルキルであり;
同じか又は違ってもよいR3-R5及びR10は、水素、又は場合により1以上の置換基で置換された(C1-C4)アルキル、アラルキル、フェニル若しくはヘテロアリールであり;
R3およびR10は、シス又はトランスに配置され;
R11は、水素、(C1-C4)アルキル、(C2-C5)アルカノイル又はアラルキルであり;
同じか又は違ってもよいR6-R9は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ若しくは(C1-C4)アルキルアミノ、又は場合により1以上の置換基で置換された(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ若しくはアラルキルオキシであり;
nは、1,2又は3であり、
ここで、上記置換基は、それぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ジ(C1-C4)アルキルアミノ、ハロ(C1-C4)アルキル、アリール(C1-C4)アルキル、アリール、ニトロ、(C1-C4)アルコキシ及び(C1-C4)アルキルから成る群から選ばれる]
を有する化合物、或いはその異性体、又は薬剤として受け入れ可能な溶媒和物、水和物、若しくは塩を含む、銅含有アミンオキシダーゼを阻害するための医薬組成物であって、ここで、上記化合物が阻害有効量にて、上記アミンオキシダーゼと接触させられる、前記医薬組成物。 - 前記接触がin vitroにて生ずる請求項10記載の医薬組成物。
- 前記接触がin vivoにて生ずる請求項10記載の医薬組成物。
- 一般式I':
R1は、水素又は(C1-C4)アルキル、アラルキル、(C2-C5)アルカノイル、アロイル又はヘテロアロイルであり;
R2は、水素、又は場合により1以上の置換基で置換された(C1-C4)アルキル若しくはアラルキルであり;
同じか又は相違してもよいR3-R5およびR10は、水素、又は場合により1以上の置換基で置換された(C1-C4)アルキル、アラルキル、フェニル若しくはヘテロアリールであり;
R3およびR10は、シス又はトランスに配置されており;
R11は、水素、(C1-C4)アルキル、(C2-C5)アルカノイル又はアラルキルであり;
同じか又は相違してもよいR6-R9は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ若しくは(C1-C4)アルキルアミノ、又は場合により1以上の置換基で置換された(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ若しくはアラルキルオキシであり;
nは、1,2又は3であり;
ここで、上記置換基は、それぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ジ(C1-C4)アルキルアミノ、ハロ(C1-C4)アルキル、アリール(C1-C4)アルキル、アリール、ニトロ、(C1-C4)アルコキシ及び(C1-C4)アルキルから成る群から選ばれる]、
を有する化合物、或いはその異性体、又は薬剤として受け入れ可能な溶媒和物、水和物若しくは塩を含む、炎症の疾患又は症状を治療又は予防するための医薬組成物であって、ここで、上記化合物の有効量がこうした治療又は予防を必要とする動物に投与される、前記医薬組成物。 - 一般式I':
R1は、水素又は(C1-C4)アルキル、アラルキル、(C2-C5)アルカノイル、アロイル又はヘテロアロイルであり;
R2は、水素、又は場合により1以上の置換基で置換された(C1-C4)アルキル若しくはアラルキルであり;
同じか又は相違してもよいR3-R5およびR10は、水素、又は場合により1以上の置換基で置換された(C1-C4)アルキル、アラルキル、フェニル若しくはヘテロアリールであり;
R3およびR10は、シス又はトランスに配置されており;
R11は、水素、(C1-C4)アルキル、(C2-C5)アルカノイル又はアラルキルであり;
同じか又は相違してもよいR6-R9は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ若しくは(C1-C4)アルキルアミノ、又は場合により1以上の置換基で置換された(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ若しくはアラルキルオキシであり;
nは、1,2又は3であり;
ここで、上記置換基は、それぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ジ(C1-C4)アルキルアミノ、ハロ(C1-C4)アルキル、アリール(C1-C4)アルキル、アリール、ニトロ、(C1-C4)アルコキシ及び(C1-C4)アルキルから成る群から選ばれる]、
を有する化合物、或いはその異性体、又は薬剤として受け入れ可能な溶媒和物、水和物若しくは塩を含む、炭水化物の代謝に関する疾患を治療又は予防するための医薬組成物であって、ここで、上記化合物の有効量がこうした治療又は予防を必要とする動物に投与される、前記医薬組成物。 - 一般式I':
R1は、水素又は(C1-C4)アルキル、アラルキル、(C2-C5)アルカノイル、アロイル又はヘテロアロイルであり;
R2は、水素、又は場合により1以上の置換基で置換された(C1-C4)アルキル若しくはアラルキルであり;
同じか又は相違してもよいR3-R5およびR10は、水素、又は場合により1以上の置換基で置換された(C1-C4)アルキル、アラルキル、フェニル若しくはヘテロアリールであり;
R3およびR10は、シス又はトランスに配置されており;
R11は、水素、(C1-C4)アルキル、(C2-C5)アルカノイル又はアラルキルであり;
同じか又は相違してもよいR6-R9は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ若しくは(C1-C4)アルキルアミノ、又は場合により1以上の置換基で置換された(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ若しくはアラルキルオキシであり;
nは、1,2又は3であり;
ここで、上記置換基は、それぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ジ(C1-C4)アルキルアミノ、ハロ(C1-C4)アルキル、アリール(C1-C4)アルキル、アリール、ニトロ、(C1-C4)アルコキシ及び(C1-C4)アルキルから成る群から選ばれる]、
を有する化合物、或いはその異性体、又は薬剤として受け入れ可能な溶媒和物、水和物若しくは塩を含む、脂肪細胞の分化、又は機能、又は平滑筋細胞の機能の異常に関する疾患を治療又は予防するための医薬組成物であって、ここで、上記化合物の有効量がこうした治療又は予防を必要とする動物に投与される、前記医薬組成物。 - 一般式I':
R1は、水素又は(C1-C4)アルキル、アラルキル、(C2-C5)アルカノイル、アロイル又はヘテロアロイルであり;
R2は、水素、又は場合により1以上の置換基で置換された(C1-C4)アルキル若しくはアラルキルであり;
同じか又は相違してもよいR3-R5およびR10は、水素、又は場合により1以上の置換基で置換された(C1-C4)アルキル、アラルキル、フェニル若しくはヘテロアリールであり;
R3およびR10は、シス又はトランスに配置されており;
R11は、水素、(C1-C4)アルキル、(C2-C5)アルカノイル又はアラルキルであり;
同じか又は相違してもよいR6-R9は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ若しくは(C1-C4)アルキルアミノ、又は場合により1以上の置換基で置換された(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ若しくはアラルキルオキシであり;
nは、1,2又は3であり;
ここで、上記置換基は、それぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ジ(C1-C4)アルキルアミノ、ハロ(C1-C4)アルキル、アリール(C1-C4)アルキル、アリール、ニトロ、(C1-C4)アルコキシ及び(C1-C4)アルキルから成る群から選ばれる]、
を有する化合物、或いはその異性体、又は薬剤として受け入れ可能な溶媒和物、水和物若しくは塩を含む、血管の疾患を治療又は予防するための医薬組成物であって、ここで、上記化合物の有効量がこうした治療又は予防を必要とする動物に投与される、前記医薬組成物。 - 一般式I’の化合物において、nは1の意味を有する請求項13〜16のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 一般式I’の化合物において、R1は、水素の意味を有する請求項13〜16のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 一般式I’の化合物において、R2は、置換されないアルキルの意味を有する請求項13〜16のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記置換されないアルキルがメチルである、請求項19記載の医薬組成物。
- 一般式I’の化合物において、R11は、水素である請求項13〜16のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 一般式I’の化合物において、R3は、水素である請求項13〜16のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 一般式I’の化合物において、R4,R5及びR10は、水素である請求項13〜16のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 一般式I’の化合物において、R6,R7,R8及びR9は、水素である請求項13〜16のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記炎症性疾患又は症状は、結合組織炎症疾患又は症状である請求項13記載の医薬組成物。
- 前記結合組織炎症疾患又は症状が、強直性脊椎炎、ライダー(Reiter's)症候群、乾癬性関節炎、骨関節炎又は結合部変性疾患、リウマチ性関節炎、シェグレン(Sjogren's)症候群、ベーチェット(Behcet's)症候群、再発性多軟骨炎、全身性紅斑性狼瘡、円板状紅斑性狼瘡、全身性硬化症、好酸球性筋膜炎、多発性筋炎及び皮膚筋炎、リウマチ性多発性筋炎、脈管炎、一時性関節炎、結節性多発性動脈炎(polyarteritis nodosa)、ウエルゲナー(Wegener's)肉芽腫症、混合結合組織疾患、及び幼若性リウマチ関節炎から成る群から選択される請求項25記載の医薬組成物。
- 前記炎症疾患又は症状が、胃腸炎症疾患又は症状である請求項13記載の医薬組成物。
- 前記胃腸炎症疾患又は症状が、クローンズ(Crohn's)疾患、潰瘍性大腸炎、刺激反応性腸症候群(けいれん性結腸)、肝臓の繊維症状、口腔粘膜の炎症(口内炎)、及び多発性アプトス口内炎から成る群から選択される請求項27記載の医薬組成物。
- 前記炎症疾患又は症状が、中枢神経系炎症疾患又は症状である請求項13記載の医薬組成物。
- 前記中枢神経炎症疾患又は症状が多発性硬化症、アルツハイマー病、及び虚血性発作に伴う虚血性再灌流障害から成る群から選択される請求項29記載の医薬組成物。
- 前記炎症性疾患又は症状が、肺炎疾患又は症状である請求項13記載の医薬組成物。
- 前記肺炎疾患又は症状が、ゼンソク、慢性閉塞性肺疾患、及び成人呼吸不全症候群から成る群から選択される請求項31記載の医薬組成物。
- 前記炎症疾患又は症状が、皮膚炎症疾患又は症状である請求項13記載の医薬組成物。
- 前記皮膚炎症疾患又は症状が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、ジベルバラ色粃糠疹、扁平苔癬、及び毛孔性紅色粃糠疹から成る群から選択される請求項33記載の医薬組成物。
- 炭水化物代謝に関する前記疾患は、糖尿病、アテローム硬化症、血管網膜症、網膜症、腎症及びネフローゼ症候群、多発性神経障害、単発性神経障害、自律神経障害、足の潰瘍、結合障害、及び感染危険性の増大からなる群から選択される請求項14記載の医薬組成物。
- 脂肪細胞の分化又は機能あるいは平滑筋細胞の機能の異常に関する前記疾患は、アテローム硬化症又は肥満症から成る群から選択される請求項15記載の医薬組成物。
- 前記血管性疾患は、アテローム性動脈硬化症及び非アテローム性動脈硬化症、虚血性心臓疾患、末梢動脈閉塞(peripheral aterial occlusion)、血栓性閉塞性脈管炎 (Buerger's disease)、及びレイナード疾患(Raynaud's疾患)及び現象から成る群から選択される請求項16記載の医薬組成物。
- (1S,2S)-2-(1-メチルヒドラジノ)-1-インダノール ヒドロゲンマレイン酸塩、
(1R*,2R*)-2-(1-メチルヒドラジノ)-1-インダノール ヒドロゲンマレイン酸塩、
(1R*,2R*)-2-(1-エチルヒドラジノ)-1-インダノール ヒドロゲンマレイン酸塩、
(1R,2R)-2-(1-メチルヒドラジノ)-1-インダノール ヒドロゲンマレイン酸塩、
(1S,2S)-2-(1-メチルヒドラジノ)-1-インダノール ヒドロゲンマレイン酸塩、
(1S,2S)-2-(1-メチルヒドラジノ)-1-インダノール フマル酸塩、
(1R,2R)-2-(1-メチルヒドラジノ)-1-インダノール フマル酸塩、
(1S,2S)-2-(1-メチルヒドラジノ)-1-インダノール コハク酸塩、
(1R,2R)-2-(1-メチルヒドラジノ)-1-インダノール コハク酸塩、
(1R,2R)-2-(1-メチルヒドラジノ)-1-インダノール (S,S)-酒石酸塩、
(1R,2R)-2-(1-メチルヒドラジノ)-1-インダノール (R,R)- 酒石酸塩、
(1S,2S)-2-(1-メチルヒドラジノ)-1-インダノール (S,S)- 酒石酸塩、
(1S,2S)-2-(1-メチルヒドラジノ)-1-インダノール (R,R)- 酒石酸塩、
又はその異性体、薬剤として受け入れ可能な溶媒和物、水和物若しくは塩、からなる群から選択される請求項13〜16のいずれか1項記載の医薬組成物。 - 請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物、及び薬剤として受け入れ可能な担体及び希釈剤を含む医薬組成物。
- 一般式II:
のアミノアルコールと、一般式V:
のオキサジリジンと反応させて、一般式IV:
R2-R10及びnは請求項1にて与えられる意味を有し、R12及びR13は、C1-C4のアルキル基であるか又は共に5〜7員環の意味を有する]
のオキサジアジンが得られ;
それを加水分解して、一般式I(式中、R2-R10及びnは、請求項1にて与えられた意味を有し、かつ、R11及びR1は、水素である)の所望のヒドラジンアルコールを生成し;
所望されれば得られた化合物が、一般式I(式中、R1は、(C1-C4)アルキル、アラルキル、(C2-C5)アルカノイル、アロイル又はヘテロアロイルであり、R11は、(C1-C4)アルキル、(C2-C5)アルカノイル又はアラルキルであり、かつ、置換基R2〜R10及びnは、請求項1にて与えられた意味を有する)の化合物に変換される、
ことを含む、請求項1の一般式Iの化合物、又はその異性体、溶媒和物、水和物若しくは塩を調製するためのプロセス。
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