ES2714125T3 - Inhibidores de la amino oxidasa sensible a la semicarbazida para uso como analgésicos en una neuropatía traumática y una inflamación neurogénica - Google Patents
Inhibidores de la amino oxidasa sensible a la semicarbazida para uso como analgésicos en una neuropatía traumática y una inflamación neurogénica Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto que tiene actividad inhibidora de SSAO/VAP-1 para uso en el tratamiento de la hiperalgesia y la alodinia implicadas en la neuropatía traumática o la inflamación neurogénica.
Description
DESCRIPCION
Inhibidores de la amino oxidasa sensible a la semicarbazida para uso como analgesicos en una neuropatia traumatica y una inflamacion neurogenica
Campo tecnico de la invencion
La presente invencion se basa en el potente efecto analgesico (anti-hiperalgesico) de los inhibidores de la amino oxidasa sensible a la semicarbazida (SSAO) tambien conocida como proterna de adhesion vascular 1 (VAP-1). Esta indicacion novedosa aun no ha sido sugerida por datos anteriores y no se puede extrapolar ya sea a partir de actividades publicadas anteriormente de esta enzima, tales como su funcion bien establecida en la inflamacion y trastornos metabolicos, como a partir de acciones descritas de los inhibidores espedficos de la enzima.
Antecedentes de la invencion
La amino oxidasa sensible a la semicarbazida (SSAO) / proterna de adhesion vascular-1 (VAP-1) es una proterna de la membrana con una funcion doble. Por un lado, SSAO [EC I.4.3.6.] pertenece a la familia de amino oxidasas que contienen cobre, en donde su nombre se deriva de su sensibilidad frente a la inhibicion por un tipo de reactivos de carbonilo llamados semicarbazida (Lyles GA, Int. J. Biochem. Cell. Biol., 1996, 28, 259-274). SSAO cataliza la desaminacion oxidativa de aminas primarias aromaticas y alifaticas con la siguiente ruta de reaccion.
RNH2 + O2 + H2O ^ RCHO H2O2 + NH3
La reaccion enzimatica de la amina da lugar a la formacion del correspondiente aldehndo, H2O2 y amomaco; en donde los productos formados en la reaccion son generalmente mas citotoxicos que los propios sustratos. Para la enzima humana, se han identificado la aminoacetona y la metilamina como sustratos fisiologicos endogenos.
Por otro lado, un analisis de la codificacion genetica de una proterna de adhesion revelo la identidad de SSAO y de la proterna de adhesion vascular 1 humana (VAP-1) (Smith DJ et al., J. Exp. Med., 1998, 188, 17-27). VAP-1 es una molecula de adhesion celular con algunas caractensticas especiales que la distinguen de otras moleculas de adhesion relacionadas con la inflamacion, tales como la actividad monoamino oxidasa y un patron de expresion restringido (Salmi M et al., Science, 1992, 257, 1407-1409; Smith DJ et al., J. Exp. Med., 1998, 188, 17-27). El nivel de VAP-1 esta regulado positivamente en la vascularizacion en los sitios de inflamacion.
Aunque la especificidad de sustrato de SSAO/VAP-1 se solapa en parte con la de las monoamino oxidasas (MAOs), SSAO/VAP-1 difiere de MAO A y MAO B con respecto a un cofactor (2,4,5-trihidroxi-fenilalanil quinona (TPQ) para SSAO/VAP-1), la funcion biologica, los sustratos (hay algunos sustratos caractensticos), los inhibidores y la distribucion subcelular. Los productos de la SSAO/VAP-1, tales como el formaldehndo, son principalmente extracelulares. La ausencia de formaldehndo deshidrogenasa procedente del plasma sangumeo, en donde se forman los productos de SSAO/VAP-1, puede amplificar los efectos toxicos potenciales del formaldehndo hacia los vasos sangumeos.
SSAO/VAP-1 existe como una forma unida a la membrana y como una forma soluble en el plasma, en donde su actividad muestra una amplia distribucion tisular. Se ha planteado la hipotesis de que la forma soluble se genere a traves de una escision proteolftica de la forma unida a la membrana. Las principales fuentes de la enzima son las celulas endoteliales, las celulas musculares lisas y los adipocitos. Dado que la expresion de SSAO es particularmente notable en el endotelio y el plasma, los efectos citotoxicos asociados con la enzima se pueden incrementar en los tejidos altamente vascularizados, tales como los ojos y los rinones, lo que explica parcialmente las complicaciones diabeticas tardfas (Ekblom J. et al., Pharmacol. Res., 1998, 37, 87-92).
SSAO/VAP-1 tiene un papel en el metabolismo de las aminas biogenicas y xenobioticas. Los productos formados en la reaccion de la enzima (formaldehndo, metilglioxal y H2O2 para los sustratos endogenos) pueden estar implicados en procesos tales como la reticulacion de protemas, la formacion de productos finales con glicacion avanzada o el aumento del estres oxidativo. Concentraciones mas elevadas de los sustratos fisiologicos en una diabetes junto con la actividad enzimatica mas alta observada, pueden conducir a una mayor produccion de los agentes citotoxicos, por lo tanto, pueden dar lugar a complicaciones asociadas con la diabetes. Se ha propuesto un tratamiento de las vasculopatfas asociadas con la diabetes tales como retinopatfa, neuropatfa y nefropatfa, con inhibidores de la enzima.
La expresion de SSAO/VAP-1 se induce durante la adipogenesis (Fontana E et al., Biochem. J., 2001, 356, 769-777; Moldes M et al., J. Biol. Chem., 1999, 274, 9515-9523), por lo que se ha sugerido un papel de la SSAO/VAP-1 en el programa genico adipogenico. Debido a sus caractensticas especiales en el tejido adiposo, SSAO/VAP-1 se ha propuesto como una diana potencial para el tratamiento de la obesidad (Bour S et al., Biochimie, 2007, 89, 916-925). SSAO/VAP-1, como molecula de adhesion, desempena un papel en el trafico de leucocitos y esta involucrada en una cascada de adhesion que conduce a la transmigracion de leucocitos a tejidos inflamados desde la circulacion. En la cascada de adhesion participan tanto la funcion amino oxidasa como la adhesiva de SSAO/VAP-1 (Salmi M et
al., Immunity, 2001, 14, 265-276), se ha propuesto una interaccion directa con un sustrato de la superficie de los leucocitos que media en la interaccion de leucocitos SSAO/VAP-1. Los productos de la reaccion enzimatica de SSAO/VAP-1, tales como H2O2, siendo ella misma una molecula de senalizacion, a traves de la regulacion positiva de otras moleculas de adhesion que conduce a un trafico mejorado de los leucocitos, pueden contribuir a la intensificacion del proceso inflamatorio. Por lo tanto, los inhibidores de la actividad enzimatica pueden servir como agentes antiinflamatorios utiles.
Los inhibidores de SSAO/VAP-1 podnan reducir el trafico de leucocitos en sitios de inflamacion y de este modo reducir el proceso inflamatorio, como se ha demostrado a traves de diversos estudios en animales (por ejemplo: colitis ulcerosa - Salter-Cid LM et al., J. Pharm. Exp. Ther., 2005, 315, 553-562; artritis - Marttila-Ichihara F et al., Arthritis Rheum., 2006, 54, 2852-282862; esclerosis multiple - Wang EY et al., J. Med. Chem., 2006, 49, 2166-2173; uveftis - Noda K et al., FASEB J., 2008, 22, 1094-1103). Como la translocacion de VAP-1 a la superficie de celulas endoteliales se produce en los sitios de inflamacion, se podna evitar una modulacion del sistema inmune normal mediante el uso de SSAO/VAP-1 como una nueva diana antiinflamatoria.
En seres humanos sanos, la actividad plasmatica de SSAO/VAP-1 es bastante constante. Unos niveles elevados de SSAO/VAP-1 o la expresion en exceso de la enzima se han observado en diversas afecciones o enfermedades patologicas, tales como la diabetes (tanto de tipo I como de tipo II), particularmente en presencia de complicaciones diabeticas (Boomsma F et al., Biochim. Biophys. Acta, 2003, 1647, 48-54; Boomsma F, Clin. Sci., 1995, 88, 675-679; Garpenstrand H et al., Diabetic. Med., 1999, 16, 514-521; Meszaros Z et al., Metab. Clin. Exp., 1999, 48, 113-117; Boomsma F et al., Diabetologia, 1999, 42, 233-237; Salmi M et al., Am. J. Pathol., 2002, 161, 2255-2262), insuficiencia cardfaca congestiva (Boomsma F et al., Cardiovasc. Res., 1997, 33, 387-391), obesidad (Meszaros Z et al., Metab. Clin. Exp., 1999, 48, 113-117; Weiss HG et al., Metab. Clin. Exp., 2003, 52, 688-692), enfermedad renal en estadio final (Kurkijarvi R et al., Eur. J. Immunol., 2001, 31, 2876-2884), esclerosis multiple (Airas L et al., J. NeuroimmunoL, 2006, 177, 132-135), enfermedades hepaticas inflamatorias (Kurkijarvi R et al., J. Immunol., 1998, 161, 1549-1557), psoriasis (Madej A et al., J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol., 2007, 21, 72-78), enfermedad de Alzheimer (del Mar Hernandez M et al., Neurosci. Lett., 2005, 384, 183-187; Ferrer I et al., Neurosci. Lett., 2002, 321, 21-24) y miopatfas (Olive M et al., Muscle Nerve, 2004, 29, 261-266). Se ha implicado un papel de SSAO/VAP-1 en la apoptosis, que da lugar posiblemente a un dano tisular vascular y aterogenesis.
Un enfoque de profarmaco de oxima para farmacos de cetona, los farmacos antiinflamatorios no esteroideos ketoprofeno y nabumetona, se ha descrito recientemente (Kumpulainen H, J. Med. Chem., 2006, 49, 1207-1211). La estructura de la oxima se activaba a la de cetona con liberacion simultanea de oxido mtrico (NO).
Debido a su propuesta implicacion en una serie de procesos inflamatorios y diversas patologfas, existe una gran demanda de inhibidores de SSAO/VAP-1 que pueden tener un valor terapeutico en la prevencion o el tratamiento de trastornos o enfermedades asociados con un nivel elevado o una expresion en exceso de SSAO/VAP-1, en donde dichas enfermedades implican inflamaciones agudas y cronicas, enfermedades relacionadas con el metabolismo de los carbohidratos, complicaciones asociadas con la diabetes, retinopatfa diabetica y edema macular, enfermedades relacionadas con disfunciones de los adipocitos o del musculo liso, enfermedades neurodegenerativas y enfermedades vasculares.
Se han identificado diversos inhibidores de molecula pequena de SSAO/VAP-1: derivados de hidrazina, fenilalilhidrazinas (documentos WO2006/094201, WO2005/014530), hidrazino alcoholes e hidrazino indanos (documentos WO2002/0202090, WO2003/006003, WO2005/080319), arilalquilaminas, propenilaminas y propargilaminas, oxazolidinonas, haloalquilaminas, 1,3,4-oxadiazinas (documento WO2002/0202541), 4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridinas (documento WO2002/0238153), derivados de tiocarbamoflo, carboxamidas y sulfonamidas (documentos WO2006/013209, US2007/066646), derivados de tiazol (documentos WO2004/087138, WO2004/067521, WO2006/028269, WO2006/011631), compuestos descritos en el documento WO2005/082343; (compuestos revisados en: Matyus P et al., Curr. Med. Chem., 2004, 11, 1285-1298; Dunkel P et al., Curr. Med. Chem., 2008, 15, 1827-1839). Otros documentos relevantes se mencionan en el apartado "Descripcion de la invencion" a continuacion.
Ahora se ha encontrado que los inhibidores de SSAO, en particular, una clase especial de compuestos que contienen un grupo oxima y un sistema de anillo insaturado que se une al atomo de carbono del grupo oxima, opcionalmente a traves de un resto alquileno, y 2-fenil-2-propen-1-il)hidrazina [2-fenilalilhidrazina; vease, por ejemplo, en Tetrahedron Letters, 36, 3155-3158 (1977), documentos WO2006/094201 y WO2005/014530] muestran efectos analgesicos potentes en la neuropatfa traumatica y la inflamacion neurogenica.
Estas afecciones fisiopatologicas estan mediadas por un dano mecanico de los nervios sensoriales peptidergicos (en caso de neuropatfa traumatica) o una activacion qrnmica de los nervios sensoriales peptidergicos (en caso de inflamacion neurogenica), dando lugar a una activacion patologica y disfunciones de los nervios sensoriales peptidergicos. La activacion no deseada y la disfuncion estan implicadas en una hiperalgesia grave (el umbral de un estfmulo doloroso que causa un comportamiento nocifensivo disminuye notablemente) y alodinia (un estfmulo no doloroso se vuelve doloroso e induce un comportamiento nocifensivo).
La neuropatia traumatica inducida por una lesion mecanica de los nervios (por ejemplo, la sufrida en accidentes, fracturas oseas u operaciones) esta mediada por mecanismos complejos a nivel tanto de las terminaciones nerviosas perifericas como centrales de la respectiva region inervada, cuerno dorsal de la medula y otras regiones del cerebro relacionadas con el dolor. Estos son mecanismos completamente diferentes que los que participan en las afecciones metabolicas (diabeticas) y polineuropaticas toxicas, por lo tanto, la presente invencion no se puede considerar de ninguna manera que se ha obtenido y de ha extrapolado a partir de relaciones actualmente documentadas de complicaciones por SSAO y diabeticas. Las neuropatfas metabolicas (causadas por diabetes, uremia, etc.) y las neuropatfas toxicas (causadas por agentes quimioterapeuticos, alcohol, etc.) son polineuropatfas que afectan a los nervios de todo el cuerpo. Se deben principalmente a graves anomalfas bioqmmicas dentro de las neuronas. En el caso de una neuropatia diabetica, estos cambios patologicos son las consecuencias de una hiperglucemia que da lugar a una lesion de los vasos sangumeos alrededor de las fibras nerviosas y tambien a cambios perjudiciales en el estado metabolico de las neuronas (Kles KK y Vinik AI, Curr. Diab. Rev., 2006, 2, 131 145). Estas alteraciones conducen a la produccion de radicales libres y la activacion de algunas rutas de transduccion de senales que inducen disfunciones neuronales (Ceriello A, Diabetes Care, 2003, 26, 1589-1596).
Sin embargo, las neuropatfas causadas por sucesos traumaticos (axonopatias inducidas por un dano mecanico) afectan a solo una o unas pocas estructuras anatomicas (mononeuropatfa) y dan como resultado una activacion patologica y disfunciones de los nervios sensoriales peptidergicos. En estos casos, el dolor neuropatico esta causado por diferentes mecanismos en comparacion con las polineuropatfas metabolicas o toxicas, tal como una interferencia anormal entre nervios sensoriales y simpaticos, cambios en la expresion de diferentes canales de iones, una marcada activacion de celulas gliales etc., y esta mediado por moleculas de senalizacion que son diferentes a las de la neuropatfa diabetica (Banoliel R et al., Oral Dis., 2012, 18(4):317-32; Aley KO. y Levine JD, Neuroscience., 2002, 111(2):389-97). Tambien hay diferencias en la terapia de las neuropatfas diabeticas y traumaticas. Agentes farmacoterapeuticos causales (acido alfa-lipoico, benfotiamina) que ejercen una accion basada en el mecanismo fisiopatologico de la enfermedad, estan disponibles solo en la neuropatfa diabetica, pero no en la traumatica (Miranda-Massari JR et al., Curr Clin Pharmacol., 2011, 6(4):260-73). Los farmacos utilizados como terapia sintomatica contra el dolor neuropatico diabetico incluyen antidepresivos, anticonvulsivos, opioides y algunos otros grupos (por ejemplo: lidocama topica, capsaicina). Su eficacia esta bien documentada por datos basados en evidencias clmicas en polineuropatfas dolorosas (como la diabetica) y neuralgia postherpetica, pero no en la neuropatfa traumatica. Ademas, estos farmacos no tratan la causa del dolor neuropatico y no son eficaces en una gran proporcion de pacientes (Finnerup et al., Pain., 2010, 150(3):573-81).
Los mecanismos de sensibilizacion periferica y central desempenan papeles importantes en el desarrollo del dolor cronico grave persistente, inducido por una lesion mecanica de los nervios, que no se trata con eficacia con los analgesicos convencionales. Por lo tanto, un dolor neuropatico traumatico intensivo es clmicamente un verdadero reto, ya que los opioides y los agentes no esteroideos antiinflamatorios (AINEs) inhibidores de la ciclooxigenasa (COX) no son potentes en esas condiciones. Analgesicos auxiliares, tales como ciertos antiepilepticos y antidepresivos que actuan en el sistema nervioso central (SNC) mediante la inhibicion de la ruta del dolor ascendente y/o la activacion de la ruta inhibidora descendente, se pueden utilizar en algunos pacientes, pero no se pueden considerar que sean unas soluciones terapeuticas optimas de los problemas debido a graves efectos secundarios agudos (cardiovasculares, SNC) y/o toxicidad cronica.
Ademas, una inflamacion neurogenica (vasodilatacion, extravasacion de protemas plasmaticas, activacion de celulas inflamatorias) inducida por la estimulacion de nervios sensoriales peptidergicos y los neuropeptidos sensoriales proinflamatorios liberados (sustancia P, peptido relacionado con el gen de la calcitonina) tiene un papel muy importante en una variedad de diferentes enfermedades dolorosas inflamatorias agudas y cronicas (Chiu et al., Nat. Neurosci., 2013, 15(8):1063-7), aunque no es el mecanismo exclusivo. Este es un mecanismo inflamatorio basicamente diferente en comparacion con los procesos mediados por celulas inmunes, a menudo la etapa de iniciacion muy temprana incluso en las enfermedades cronicas, es la que desencadena y luego incrementa notablemente otras rutas celulares. El componente inflamatorio neurogenico no esta inhibido por los farmacos antiinflamatorios convencionales (inhibidores de COX), y los glucocorticoides son solamente moderadamente eficaces en dosis extremadamente altas en las que ejercen muchos efectos secundarios graves que limitan sus aplicaciones clmicas. Por lo tanto, es particularmente importante identificar nuevos mecanismos y dianas terapeuticas para inhibir el dolor inflamatorio neurogenico. Esto podna ayudar sustancialmente al tratamiento de trastornos inflamatorios cronicos proporcionando beneficios terapeuticos a largo plazo para una gran poblacion de pacientes.
Compendio de la invencion
1. La invencion se refiere a un compuesto que tiene actividad inhibidora de SSAO/VAP-1 para uso en el tratamiento de la hiperalgesia y la alodinia implicadas en la neuropatfa traumatica o la inflamacion neurogenica.
Con otras palabras: la invencion se refiere a un compuesto que tiene actividad inhibidora de SSAO/VAP-1 para uso en la inhibicion de la activacion patologica y disfunciones de los nervios sensoriales peptidergicos causadas por un dano mecanico o una activacion qrnmica de los nervios sensoriales peptidergicos en la inflamacion neurogenica.
El compuesto mencionado en el punto 1 anterior en una realizacion preferida, tiene la formula general Ar-(CH2)n-CR1=N-OR2 (I') o una sal, hidrato o solvato de la misma - en la que
Ar es un grupo de formula:
R1 es H o alquilo inferior;
R2 es H, alquilo inferior, bencilo, -(CH2)k-COOR13, -(CH2)m-N(R14R15) o -CO-NH-R16,
en donde R13 es alquilo inferior,
k es 1, 2 o 3, preferiblemente 1;
m es 1, 2 o 3; preferiblemente 2;
R14 y R15 son independientemente uno de otro alquilo inferior, o R14 y R15 junto con el nitrogeno al que estan fijados forman un anillo heterodclico de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente 1 a 3 heteroatomos adicionales seleccionados a partir de atomos de nitrogeno, oxfgeno y azufre,
R16 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados a partir de halogeno, alquilo inferior y alcoxi inferior;
R3 y R4 forman junto con los carbonos a los que estan fijados, un anillo heterodclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos oxfgenos, preferiblemente 1,3-dioxolano, opcionalmente sustituido con alquilo inferior, preferentemente con metilo; o
R3 es H, halogeno, alquilo inferior u OR17, en donde R17 es H, alquilo inferior, alquenilo inferior, opcionalmente sustituido con fenilo;
R4 es H u OR19, en donde R19 es alquilo inferior;
R5 es H o halogeno;
R6 es H o halogeno;
R7 es H, halogeno, OH, OR20 o un fenilo sustituido con Z
en donde R20 es alquilo inferior o alquenilo inferior, y Z es -CH=N-OH o halogeno;
X es un anillo heterodclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 3 heteroatomos seleccionados a partir de atomos de nitrogeno, oxfgeno y azufre;
Y es SR21, OR22, un anillo heterodclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3 heteroatomos seleccionados a partir de atomos de nitrogeno, oxfgeno y azufre, opcionalmente sustituido con fenilo o un (alquenilo inferior)amino, opcionalmente sustituido en N con alquilo inferior; en donde R21 es alquilo inferior o fenilo y R22 es alquilo inferior;
R8 es alquilo inferior o bencilo opcionalmente sustituido, en donde el sustituyente es 1 o 2 alcoxis inferiores,
preferiblemente metoxi;
R9 es H o fenilo;
R10 es di(alquilo inferior)amino, preferiblemente dimetilamino, un anillo heterodclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 3 heteroatomos seleccionados a partir de atomos de nitrogeno, ox^geno y azufre, opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados a partir de alquilo inferior, alquenilo inferior y fenilo;
o R9 y R10 junto con los atomos de carbono fijados forman un anillo heterodclico de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 o 3 heteroatomos seleccionados a partir de atomos de nitrogeno, oxfgeno y azufre, opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados a partir de alquilo inferior y bencilo, y opcionalmente junto con alquileno inferior forman un grupo bidclico fusionado;
W es un enlace o un grupo fenileno, preferiblemente un grupo 1,2-fenileno;
R11 es alquilo inferior;
R12 es fenilo, opcionalmente sustituido con halogeno; preferiblemente con cloro;
n es numero entero de 0 a 4, preferiblemente 0, 1 o 2;
Ar1 y Ar2 son iguales o diferentes y representan fenilo, opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados a partir de halogeno, alquilo inferior y alcoxi inferior, preferiblemente ambos son fenilo;
y cualquier estereoisomero, mezcla de estereoisomeros, formas E o Z, mezcla de formas E y Z, forma cristalina, forma no cristalina de los mismos;
en donde
"alquilo inferior" se refiere a grupos alifaticos y alidclicos que incluyen grupos de cadena recta (lineal), de cadena ramificada o dclicos que tienen hasta 6 atomos de carbono;
"alquenilo inferior" se refiere a grupos alifaticos y alidclicos insaturados que incluyen un grupo de cadena recta (lineal), cadena ramificada, grupos dclicos y combinaciones de los mismos, que tienen hasta 6 atomos de carbono, que contienen al menos un doble enlace (-C=C-);
"alcoxi inferior" se refiere a un grupo "(alquilo inferior)-O-", en donde el "alquilo inferior" tiene el significado definido anteriormente.
Mas preferiblemente, el compuesto de acuerdo con el punto 2 anterior se selecciona a partir del siguiente grupo:
oxima de 3-metoxi-2-metilbenzaldehndo;
oxima de 8-pirrolidino-1-naftaldehndo;
oxima de 5-hidroxi-1,3-benzodioxol-4-carbaldehndo;
oxima de 5-etoxi-1,3-benzodioxol-4-carbaldehndo;
oxima de 5-(aliloxi)-1,3-benzodioxol-4-carbaldehndo;
oxima de 5-bromo-1,3-benzodioxol-4-carbaldehndo;
oxima de 5-{2-[(hidroxiimino)metil]fenil}-1,3-benzodioxol-4-carbaldel'ndo;
oxima de 6-etoxi-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carbaldel'ndo;
oxima de 6-metoxi-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carbaldel'ndo;
oxima de 1,3-dimetil-2,4-dioxo-6-propoxi-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carbaldel'ndo;
O-metiloxima de 6-etoxi-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carbaldel'ndo;
oxima de 1,3-dimetil-2,4-dioxo-6-(propiltio)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carbaldel'ndo;
oxima de 1,3-dimetil-6-(metiltio)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carbaldel'ndo;
oxima de 6-(etiltio)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carbaldel'ndo;
oxima de 1,3-dimetil-2,4-dioxo-6-(feniltio)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carbaldel'ndo;
O-metiloxima de 6-(etiltio)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carbaldel'ndo;
oxima de 6-[alil(metil)amino]-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carbaldel'ndo;
oxima de 3-(4,5-difenil-1,3-oxazol-2-il)propanal y
oxima de 1-(4-clorobenzoil)-2-metil-1H-indol-3-carbaldel'ndo,
o cualquier estereoisomero, mezcla de estereoisomeros, formas E o Z, mezcla de las formas E y Z, forma cristalina, forma no cristalina, hidrato, solvato o sal de los mismos.
4. En una realizacion mas preferida, el compuesto de acuerdo con el punto 3 anterior es la oxima de 3-(4,5-difenil-1,3-oxazol-2-il)propanal (vease tambien como SZV-1287 en las siguientes partes).
5. El compuesto mencionado en el punto 1 anterior en una realizacion preferida es la 2-fenil-2-propen-1-il)hidrazina (vease tambien como sZV-1911 en las siguientes partes) o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma. Las sales farmaceuticamente aceptables de este compuesto son sales de adicion de acido, por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, fumarato.
Los compuestos proporcionados en los puntos anteriores 3 a 5 son aquellos compuestos inhibidores de tipo SSAO/VAP-1 del tipo que contienen un grupo oxima y un sistema de anillo insaturado que se une al atomo de carbono del grupo oxima, opcionalmente a traves de un resto alquileno. Algunos detalles adicionales de las definiciones anteriores y la preparacion de los compuestos anteriores se describen con detalle en el documento WO 2010/029379 A1.
Descripcion detallada de la invencion
Como resultado de estudios exhaustivos, los presentes inventores han realizado la observacion inesperada de que la inhibicion de SSAO/VAP-1 inhibe eficazmente la hiperalgesia neuropatica mecanica tanto en modelos de rata como de raton de (I) lesion traumatica de los nervios, asf como de (II) hiperalgesia inflamatoria neurogenica.
Una disminucion inducida por una operacion del umbral de sensibilidad tactil se considera que es alodinia en la rata, ya que el estfmulo mecanico es basicamente no doloroso, pero hiperalgesia en el raton, ya que su pata es mucho mas pequena y la fuerza aplicada sobre la superficie plantar es un estfmulo doloroso leve tambien en animales intactos. Hemos observado por primera vez que dos inhibidores de SSAO/VAP-1, SZV-1911 y SZV-1287, disminrnan significativamente la alodinia neuropatica mecanica inducida por ligadura del nervio ciatico y la hiperalgesia, asf como la hiperalgesia inflamatoria neurogenica que se desarrolla como respuesta a los mecanismos de sensibilizacion central. Por otra parte, aunque no inflrnan en la hiperalgesia neuropatica por fno, disminrnan moderadamente la alodinia inflamatoria neurogenica aguda por calor (que solo era significativa en el caso de SZV-1287 despues de RTX) mediada por procesos de sensibilizacion periferica. Estos descubrimientos sorprendentes indican una accion analgesica predominantemente central de estos compuestos, lo que es absolutamente novedoso. El modelo de lesion nerviosa inducida por una ligadura parcial del nervio ciatico es un modelo de mononeuropatia traumatica bien establecido y ampliamente utilizado con un mecanismo complejo (Tanabe et al., J Neurosci Res., 2008, 86(15):3258-64), que es completamente diferente de la neuropatfa diabetica o el dolor inflamatorio. Aunque la sensibilizacion periferica a nivel de los terminales nerviosos en las extremidades posteriores esta implicada como se muestra por la disminucion de la tolerancia al fno (alodinia al fno), la sensibilizacion central es muy importante en la hiperalgesia mecanica en desarrollo descrita por la disminucion del umbral mecanonociceptivo (el estfmulo mecanico mas bajo que provoca un comportamiento nocifensivo) (Campbell y Meyer, Neuron., 2006, 52(1): 77-92; Foulkes y Wood, Channels (Austin). 2007, 1(3):154-60).
RTX y formalina activan los canales ionicos TRPV1 y TRPA1 en los nervios sensoriales e inducen la liberacion de neuropeptidos proinflamatorios que da lugar a una sensibilizacion terminal del nervio en la periferia y mas tarde tambien de forma centralizada. Este componente de dolor inflamatorio neurogenico contribuye significativamente a la iniciacion de una interaccion compleja neuroinmune en varios procesos inflamatorios cronicos, desencadena y agrava la gravedad. En un ensayo con formalina, los animales muestran una reaccion nocifensiva aguda como un resultado conductual de un reflejo complejo: la fase temprana (0-5 min) refleja una activacion directa del nervio sensorial (quimionocicepcion somatica aguda), que no se inhibe con los analgesicos convencionales, y la fase tardfa (20-45 min) se relaciona con la sensibilizacion terminal nerviosa despues de la liberacion de neuropeptidos sensoriales y la inflamacion neurogenica aguda. Ademas de estos comportamientos nocifensivos caractensticos, hay una alodinia termica temprana debida a una hiperalgesia mecanica periferica y de desarrollo tardfo como respuesta a la sensibilizacion central, respectivamente. Todos estos parametros informativos y relacionados con la enfermedad se pueden investigar de forma simultanea y fiable en este modelo de mecanismo bien establecido (McNamara et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2007, 104(33):13525-30).
Resumen de los dibujos
Figuras 1 A y B: El protocolo del ensayo se muestra esquematicamente para la medicion de la sensibilidad tactil mecanica y la tolerancia al fno en el modelo de mononeuropatia traumatica en ratas (A) y ratones (B).
Figuras 2 A y B: Efecto de SZV-1911 y SZV-1287 sobre la alodinia mecanica inducida por ligadura del nervio ciatico en la pata lesionada (A) y la pata contralateral (B) de las ratas, 7 dfas despues de la operacion en comparacion con el vetnculo.
Figuras 3 A y B: Efecto de SZV-1911 y SZV-1287 sobre los umbrales mecanonociceptivos de la pata ipsilateral (A) y la contralateral (B) de ratas con operacion simulada, en comparacion con el vetnculo.
Figuras 4 A-D: Efecto de SZV-1911 (A-B) y SZV-1287 (C-D) sobre los umbrales mecanonociceptivos de la pata lesionada de ratones operados del nervio ciatico, en comparacion con el vetnculo, el Dfa 3 y el Dfa 7, respectivamente.
Figuras 5 A-D: Efecto de SZV-1911 (A-B) y SZV-1287 (C-D) sobre la latencia de retirada de pata de la pata lesionada de ratones operados del nervio ciatico, en comparacion con el vetnculo el Dfa 3 y el Dfa 7, respectivamente.
Figuras 6 A y B: El protocolo del ensayo se muestra esquematicamente para la medicion de los umbrales de calor nocivo y los umbrales mecanonociceptivos despues de una administracion i. pl. de resiniferatoxina (A) y formalina (B).
Figuras 7 A y B: Efectos de SZV-1911 y SZV-1287 sobre la hiperalgesia termica (A) y mecanica (B) inducida por RTX en ratones, en comparacion con el vetnculo.
Figuras 8 A-C: Efectos de SZV-1287 sobre las reacciones nocifensivas agudas inducidas con formalina (A) y la disminucion de los umbrales termonociceptivos (B) y mecanonociceptivos (C) de ratones.
Metodologfa: Modelos experimentales, protocolos y tecnicas de medicion
Preparacion de la solucion
Las soluciones se prepararon recientemente el dfa del experimento con solucion salina esteril. SZV-1287 (preparado de acuerdo con el documento WO 2010/029379 A1) disuelto en solucion salina y la solucion era clara. La solucion de SZV-1911 (preparado de acuerdo con el documento WO2006/094201 y WO2005/014530) se preparo con Tween 80 y etanol, se agito correctamente con vortice, se calento moderadamente a 42°C y se sometio a ultrasonidos, pero todavfa era opalescente. El volumen administrado i.p. era de 0,2 ml/100 g de peso corporal a partir de una solucion de 10 mg/ml en ratas y 0,1 m/10 g de peso corporal a partir de una solucion de 2 mg/ml para obtener las dosis de 20 mg/kg. El disolvente de SZV-1911 se proporciono a los animales tratados con vetnculo en el mismo volumen.
Animales de experimentacion y cuestiones eticas
Ligadura del nervio ciatico - experimentos de mononeuropatfa traumatica inducida se realizaron en ratas Wistar macho (250-300 g), y en ratones macho C57B1/6, asf como de hiperalgesia inducida con resiniferatoxina - o formalina. Las parejas reproductoras originales de los animales fueron adquiridas en Charles River Ltd. Todos los animales se mantuvieron en las instalaciones de animales del Departamento de Farmacologfa y Farmacoterapia de la Universidad de Pecs a 24-25°C, provistos con pienso estandar y agua ad libitum.
Todos los procedimientos experimentales se llevaron a cabo de acuerdo con la Directiva 86/609/CEE del Consejo de Comunidades Europeas. Los estudios fueron aprobados por el Comite de Etica para Investigacion Animal de la Universidad de Pecs. Se hicieron todos los esfuerzos posibles para minimizar el sufrimiento animal, para reducir el numero de animales utilizados y para utilizar en tecnicas in vivo si estaban disponibles.
I. Modelos de neuropat â
Protocolo experimental, modelo y tecnicas de investigacion
Antes de todos los experimentos, se realizo una medicion del umbral de control con condicionamiento y tres mediciones del umbral de control fiable en tres dfas consecutivos. Todas las operaciones fueron llevadas a cabo por el mismo operador, que era ciego para las designaciones a grupos de animales y para la asignacion del tratamiento (Fig. 1A para la rata, B para el paradigma experimental de raton).
Investigacion de la hiperalgesia mecanica y la alodinia al frio en mononeuropatia traumatica inducida por ligadura del nervio ciatico
El 3° y el 7° dfa despues de la ligadura de los nervios, los umbrales mecano-nociceptivos se determinaron directamente antes y 15 min despues de la administracion i.p. del farmaco para observar la diferencia entre los
umbrales antes de la inyeccion y despues de la inyeccion en los ratones. Se determino la alodinia al fno en desarrollo despues de la ligadura del nervio ciatico los D^ as 3 y 7. En las ratas se examino el desarrollo de la alodinia mecanica tan solo 7 dfas despues de la ligadura del nervio ciatico, de la misma manera que en los ratones. Solo los animales con un mmimo de 25% de hiperalgesia/alodinia se incluyeron en el estudio (Seltzer et al., Pain., 1990, 43(2):205-18; Pinter et al., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol., 2002, 366(2): 142-50).
El procedimiento de operacion del nervio ciatico
Los ratones fueron anestesiados con una combinacion de ketamina y xilazina (100 mg/kg y 5 mg/kg i.p. respectivamente), pero en las ratas se utilizo pentobarbital sodico (40 mg/kg i.p.). El nervio ciatico comun se expuso de manera unilateral en el lado derecho a la altura del muslo y 1/3-1/2 del tronco nervioso se separo con cuidado y se ligo firmemente utilizando una sutura de seda siliconizada (Ethicone 5-0 y 8.0, respectivamente). Despues se cerro la herida y se permitio que los animales sobrevivieran durante 8 dfas (Seltzer, 1990; Malmberg y Basbaum 1998; Bolcskei et al. 2005; Sandor et al 2010.). Durante ese penodo, se desarrollaron signos de dolor espontaneo (manteniendo las patas en posicion elevada transitoriamente durante 2-3 dfas) y de hiperalgesia mecanica y alodinia al fno. Con el fin de investigar la eficacia de estos farmacos, se examino el descenso de la sensibilidad al tacto mecanico el Dfa 3, sin embargo, el umbral mecanico se desarrolla completamente 7 dfas despues de la operacion quirurgica.
Estimulacion con frio
Un estfmulo frio nocivo se aplico mediante la inmersion de una de las patas traseras de los muridos en agua helada, permaneciendo la temperatura constante a 0°C. La percepcion de frio se evaluo como el tiempo que tardaba el animal en retirar su pata del agua fria, el tiempo de corte era de 180 segundos. El comportamiento de retirada de la pata representa un metodo coherente y reproducible para la determinacion de la hipersensibilidad de la nocicepcion al frio despues de la ligadura del nervio ciatico.
Medicion de la sensibilidad al tacto mecanico
Los umbrales de sensibilidad al tacto mecanico de la superficie plantar de las patas, se determino por aestesiometna (Ugo Basile Dynamic Plantar Aesthesiometer 37400; Comerio, Italia). Este es un dispositivo electronico de von Frey, en el que los animales se movfan libremente en uno de los compartimentos de la caja colocada sobre la superficie de malla metalica. Despues de una aclimatacion tras el cese de la conducta exploratoria, la unidad estimuladora tactil se coloco debajo la pata del animal, utilizando un espejo en angulo ajustable para colocar el filamento por debajo de la zona diana de la superficie plantar. Entonces un accionador electrodinamico de diseno propio elevaba un filamento de metal recto, que tocaba la superficie plantar y comenzaba a ejercer una fuerza hacia arriba que aumentaba con un ritmo de aplicacion preestablecido, hasta que se llegaba a una senal de parada (retirada de la pata). Se obtuvo el umbral de retirada de la pata en gramos. La hiperalgesia o alodinia (disminucion de los umbrales de retirada) se expreso como un porcentaje mediante la comparacion de los datos de cada animal individual con los tres umbrales de control iniciales promediados.
Analisis estad^stico
Los resultados se expresan como la media ± e.e.m. Las parejas de datos antes del farmaco y despues del farmaco dentro de cada grupo se compararon con ANOVA de 2 vfas seguida por una prueba a posteriori de Bonferroni. *p<0,05, **p<0,01; ***p <0,001 se consideraron significativas.
El protocolo de la prueba se muestra esquematicamente en las Figuras 1 A y B.
Accion analgesica de los inhibidores de SSAO en mononeuropada traumatica
Efectos sobre la hiperalgesia inducida por ligadura del nervio ciatico en ratas
Siete dfas despues de la ligadura del nervio, se desarrollo una alodinia mecanica de aproximadamente un 40-50% en el miembro operado de las ratas. El vehfculo (0,2 ml/100 g de peso corporal) no alteraba la alodinia mecanica 15 minutos mas tarde (valor antes de la inyeccion 41,5 ± 7,2% frente a 46,7 ± 5,7%), pero el tratamiento previo con las dosis i.p. de 20 mg/kg de ambos SZV-1287 y SZV-1911, reducfa significativamente la alodinia antes de la inyeccion de 48,8 ± 6,2% y 47,8 ± 7,9% a 34,6 ± 7,6% y 32,9 ± 3,4%, respectivamente. Los efectos inhibidores de aproximadamente un 30% de los dos compuestos no difenan significativamente entre sf. No se detecto ningun cambio de los umbrales mecanonociceptivos tanto en el lado contralateral del grupo operado (Figura 2 B) como en el grupo con operacion simulada. Los resultados se muestran en las Figuras 2 A y B.
Los valores de la alodinia se calcularon como un % mediante la comparacion de los umbrales mecanonociceptivos medidos el 7° dfa, con los valores umbrales iniciales medios. Las parejas de columnas representan la alodinia antes de la inyeccion del farmaco y 15 min despues de la administracion del compuesto/vehnculo. Los resultados se expresan como medias ± e.e.m. de los cambios del umbral mecanonociceptivo de n = 7 ratas en las ratas tratadas con vehfculo y 8-8 en ambos grupos tratados con el compuesto. Los datos se analizaron con ANOVA de una via seguida por una prueba a posteriori de Bonferroni en comparacion para determinar las diferencias entre los valores
antes de la inyeccion y despues de la inyeccion de los grupos respectivos, *p <0,05.
Los efectos de SZV-1911 y SZV-1287 sobre los umbrales mecanonociceptivos de la pata ipsilateral (A) y de la contralateral (B) de las ratas con operacion simulada, en comparacion con el vetuculo, se muestran en las Figuras 3 A y 3B.
Efectos sobre la hiperalgesia inducida por ligadura del nervio ciatico en ratones
Para investigar los efectos de los inhibidores de SSAO se realizo el ligamiento del nervio ciatico en ratones TRPA1 de tipo silvestre. Tres dfas despues de la operacion, el desarrollo de hiperalgesia mecanica era de aproximadamente un 40% en todos los grupos, la cual aumento incluso el Dfa 7. La hiperalgesia se redujo significativamente 15 minutos despues de la administracion i.p. de una dosis unica de 20 mg/kg de SZV-1911, en comparacion con sus valores de control postoperatorios.
Al investigar la alodinia al fno, que es un smtoma de mononeuropatfa traumatica causada por la ligadura del nervio ciatico, no observo ningun cambio significativo.
Los efectos de SZV-1911 (A-B) y SZV-1287 (C-D) sobre los umbrales mecanonociceptivos de la pata lesionada de ratones operados en el nervio ciatico en comparacion con el vehfculo el Dfa 3 y el Dfa 7, respectivamente, se muestran en Las Figuras 4 A, B, C y D.
Los valores de la hiperalgesia mecanica se determinaron como un % mediante la comparacion de los umbrales nociceptivos medidos los dfas 3 y 7 despues de la operacion, con los valores umbrales mecanonociceptivos iniciales medios. Las parejas de columnas representan la hiperalgesia antes de la inyeccion del farmaco y 15 min despues de la administracion de compuesto/disolvente. Los resultados se expresan como medias ± e.e.m. de los cambios de umbral termonociceptivo y mecanonociceptivo de n = 6-6 en los grupos de ratones TRPA1+/+ asf como TRPA1'/_ tratados con vetuculo/compuesto. Los datos se analizaron con ANOVA de una via seguida por una prueba a posteriori de Bonferroni en comparacion para determinar las diferencias entre los valores antes de la inyeccion y despues de la inyeccion de los grupos respectivos. *p <0,05.
Los efectos de SZV-1911 (A-B) y SZV-1287 (C-D) sobre la latencia de retirada de pata de la pata lesionada de ratones operados del nervio ciatico, en comparacion con el vehfculo el Dfa 3 y el Dfa 7, respectivamente, se muestran en las Figuras 5 A, B, C y D.
Los valores de latencia de retirada de pata se determinaron como un % mediante la comparacion de las latencias medidas los dfas 3 y 7 despues de la operacion, con los valores de latencia inicial media. Las parejas de columnas representan el cambio de la latencia de retirada de pata antes de la inyeccion de farmaco y 15 min despues de la administracion del compuesto/disolvente. Los resultados se expresan como medias ± e.e.m. de los cambios de la latencia del comportamiento de retirada de n = 6-6 ratones por grupo. Los datos se analizaron con ANOVA de una via seguida por una prueba a posteriori de Bonferroni, en comparacion para determinar las diferencias entre los valores antes de la inyeccion y despues de la inyeccion de los grupos respectivos. *p <0,05.
II. Modelos de inflamacion neurogenica
Hiperalgesia termica y mecanica provocada por resiniferatoxina
La resiniferatoxina (RTX) es un potente agonista de los receptores potenciales transitorios 1 vainilloides (TRPV1), que se expresan principalmente en una terminacion nerviosa sensorial sensible a capsicina. Una inyeccion intraplantar (i.pl.) de RTX (0,03 jg/ml; 20 jl) en una de las patas traseras inducfa una inflamacion aguda y una disminucion fuerte de los umbrales termicos y mecanicos. Despues de aplicar una dosis unica de pretratamiento -10 minutos antes de la prueba, la medicion termonociceptiva se repitio a los 5, 10, 15, 20 minutos, mientras que las pruebas mecanonociceptivas se observaron a las 2, 4, 6, 24 horas.
La formalina induda un comportamiento nocifensivo somatico agudo
La formalina (solucion de formaldetudo al 37%; Ph.Hg. VII.; 20 jl, 2,5%, i.pl.) inyectada en la pata trasera derecha que se conoce como un agonista selectivo del receptor potencial transitorio 1 de anquirina (TRPA1), induce reacciones nocifensivas en dos fases, la primera de las cuales (0-5 min) se piensa que es debida a un efecto quimionociceptivo directo de la formalina, mientras que la segunda (20-45 min) esta mediada principalmente por reacciones inflamatorias (Tjolsen et al., 1992). Despues de aplicar una dosis unica de pretratamiento -10 minutos antes de la prueba, la medicion termonociceptiva se realizo al cabo de 1 hora mientras que la prueba mecanonociceptiva se observo a las 2, 4 horas.
Determinacion de los umbrales de calor nocivo
El umbral de calor nocivo de la pata, que se define como la temperatura mas baja que provoca un comportamiento nocifensivo, se midio con una placa caliente con incremento de temperatura (IITC Life Science, Woodland Hills, CA, EE.UU.). Despues de la habituacion, los ratones fueron colocados sobre la placa, que se calento entonces hasta la temperatura ambiente, a una velocidad de 12°C/min hasta que los animales mostraron un comportamiento
nocifensivo (lamiendo, levantando o sacudiendo una de las patas traseras). La temperatura correspondiente de la placa fue considerada como el umbral de calor nocivo.
El protocolo de la prueba se muestra esquematicamente en las Figuras 6 A y B.
Efectos sobre la hiperalgesia inducida por RTX
El valor umbral por medio de calor del control era de 43,73 ± 0,5°C en animales C57B1/6 machos. La administracion intraplantar de RTX causaba en primer lugar, despues de pocos minutos, una disminucion fuerte del umbral de calor, aprox. 8 grados en el grupo de animales tratados previamente con disolvente. Esta disminucion era significativamente inferior (1-2°C) en los ratones que habfan sido inyectados por via intraperitoneal con el pretratamiento de 20 mg/kg de SZV-1287, y se mantuvo durante 15 minutos. Dos horas despues de la aplicacion, se desarrollo la hiperalgesia mecanica. El cambio del umbral mecanonociceptivo en el grupo tratado con solvente era de 47,1 ± 6% a las 2 horas y de 35,3 ± 3% a las 4 horas. Estos cambios se redujeron significativamente en el grupo al que se habfa inyectado SZV-1911, 14,7 ± 6% y 6,5 ± 6%, respectivamente, a las 2 y 4 horas. Esta reduccion del umbral mecanonociceptivo era de 22,1 ± 7% en el grupo tratado con SZV-1287 a las 2 horas.
Los efectos de SZV-1911 y SZV-1287 sobre la hiperalgesia termica (A) y mecanica (B) inducida con RTX en los ratones, en comparacion con el vehfculo se muestran en las Figuras 7 A y B.
Las lmeas representan la hiperalgesia termica y mecanica antes de la inyeccion de farmaco y a los 5, 10, 15, 20 min, asf como a las 2, 4, 6, 24 horas, respectivamente, despues de la administracion del compuesto/disolvente. Los resultados se expresan como medias ± e.e.m. de los cambios del umbral termonociceptivo y mecanonociceptivo de n = 7-8 por grupo. Los datos se analizaron con ANOVA de dos vfas seguida por una prueba a posteriori de Bonferroni en comparacion para determinar las diferencias entre los valores antes de la inyeccion y despues de la inyeccion de los respectivos grupos **p <0,01, ***p <0,001 de SZV-1287 frente a la solucion salina, y ###p <0,001 de SZV-1911 frente a la solucion salina.
Efectos sobre los comportamientos nocifensivos agudos inducidos con formalina e hiperalgesia
Un comportamiento nocifensivo expresado como la duracion total de lamidos y elevaciones de la pata era significativamente menor en los ratones tratados con SZV-1287 tanto en la fase temprana (0-5 min) haciendo referencia a la quimionocicepcion aguda, como en la fase tardfa (20-45 min) provocado por la reaccion inflamatoria. Los umbrales termonociceptivos basales eran 44,8 ±1,7 y 44,9 ± 0,7°C, los cuales se redujeron significativamente mediante la aplicacion de formalina a 37,5 ± 4 y 37,4 ± 3°C en los ratones tratados con SZV-1287, asf como en los tratados con solucion salina, respectivamente.
Los efectos de SZV-1287 sobre las reacciones nocifensivas agudas inducidas con formalina (A) y la disminucion de los umbrales termonociceptivos (B) y mecanonociceptivos (C) de los ratones, se muestran en las Figuras 8 A, B y C. La duracion total del lamido y elevacion de la pata se expreso para representar el comportamiento nociceptivo. Las parejas de columnas representan la hiperalgesia termica antes de la inyeccion de farmaco y 1 hora despues de la administracion de compuesto/disolvente. Los valores de la hiperalgesia mecanica se determinaron como un % mediante la comparacion de los umbrales nociceptivos medidos a las 2 y 4 horas despues de la aplicacion, con los valores umbrales iniciales. Los resultados se expresan como medias ± e.e.m. de los cambios de umbrales termonociceptivos y mecanonociceptivos de n = 11-11 animales/grupos. Los datos se analizaron con ANOVA de una via seguida por una prueba a posteriori de Bonferroni en comparacion para determinar diferencias entre los valores antes de la inyeccion y despues de la inyeccion de los grupos respectivos.
Claims (5)
1. Un compuesto que tiene actividad inhibidora de SSAO/VAP-1 para uso en el tratamiento de la hiperalgesia y la alodinia implicadas en la neuropatia traumatica o la inflamacion neurogenica.
2. Compuesto para uso segun la reivindicacion 1, que tiene la formula general Ar-(CH2)n-CR1=N-OR2 (I') o una sal, un hidrato o un solvato del mismo - en la que
Ar es un grupo de formula:
R1 es H o alquilo inferior;
R2 es H, alquilo inferior, bencilo, -(CH2)k-COOR13, -(CH2)m-N(R14R15) o -CO-NH-R16,
en donde R13 es alquilo inferior,
k es 1, 2 o 3, preferiblemente 1;
m es 1, 2 o 3; preferiblemente 2;
R14 y R15 son independientemente uno de otro alquilo inferior, o R14 y R15 junto con el nitrogeno al que estan fijados forman un anillo heterodclico de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente 1 a 3 heteroatomos adicionales seleccionados a partir de atomos de nitrogeno, oxfgeno y azufre,
R16 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados a partir de halogeno, alquilo inferior y alcoxi inferior;
R3 y R4 forman junto con los carbonos a los que estan fijados un anillo heterodclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos oxfgenos, preferiblemente 1,3-dioxolano, opcionalmente sustituido con alquilo inferior, preferentemente con metilo; o
R3 es H, halogeno, alquilo inferior u OR17, en donde R17 es H, alquilo inferior, alquenilo inferior, opcionalmente sustituido con fenilo;
R4 es H u OR19, en donde R19 es alquilo inferior;
R5 es H o halogeno;
R6 es H o halogeno;
R7 es H, halogeno, OH, OR20 o un fenilo sustituido con Z
en donde R20 es alquilo inferior o alquenilo inferior, y Z es -CH=N-OH o halogeno;
X es un anillo heterodclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 3 heteroatomos seleccionados a partir de atomos de nitrogeno, oxfgeno y azufre;
Y es SR21, OR22, un anillo heterodclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3 heteroatomos seleccionados a partir de atomos de nitrogeno, oxfgeno y azufre, opcionalmente sustituido con fenilo o un (alquenilo
inferior)amino, opcionalmente sustituido en N con alquilo inferior; en donde R21 es alquilo inferior o fenilo y R22 es alquilo inferior;
R8 es alquilo inferior o bencilo opcionalmente sustituido, en donde el sustituyente es 1 o 2 alcoxi inferior, preferiblemente metoxi;
R9 es H o fenilo;
R10 es di(alquilo inferior)amino, preferiblemente dimetilamino, un anillo heterodclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 3 heteroatomos seleccionados a partir de atomos de nitrogeno, oxfgeno y azufre, opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados a partir de alquilo inferior, alquenilo inferior y fenilo;
o R9 y R10 junto con los atomos de carbono fijados forman un anillo heterodclico de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 o 3 heteroatomos seleccionados a partir de atomos de nitrogeno, oxfgeno y azufre, opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados a partir de alquilo inferior y bencilo, y opcionalmente junto con alquileno inferior forman un grupo bidclico fusionado;
W es un enlace o un grupo fenileno, preferiblemente un grupo 1,2-fenileno;
R11 es alquilo inferior;
R12 es fenilo, opcionalmente sustituido con halogeno; preferiblemente con cloro;
n es numero entero de 0 a 4, preferiblemente 0, 1 o 2;
Ar1 y Ar2 son iguales o diferentes y representan fenilo, opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados a partir de halogeno, alquilo inferior y alcoxi inferior, preferiblemente ambos son fenilo;
y cualquier estereoisomero, mezcla de estereoisomeros, formas E o Z, mezcla de formas E y Z, forma cristalina, forma no cristalina de los mismos;
en donde
"alquilo inferior" se refiere a grupos alifaticos y alidclicos que incluyen grupos de cadena recta (lineal), de cadena ramificada o dclicos que tienen hasta 6 atomos de carbono;
"alquenilo inferior" se refiere a grupos alifaticos y alidclicos insaturados que incluyen una cadena recta (lineal), una cadena ramificada, grupos dclicos y combinaciones de los mismos, que tienen hasta 6 atomos de carbono, que contienen al menos un doble enlace (-C=C-);
"alcoxi inferior" se refiere a un grupo "(alquilo inferior)-O-", en donde el "alquilo inferior" tiene el significado definido anteriormente.
3. Un compuesto para uso segun la reivindicacion 2, que se selecciona a partir del siguiente grupo:
oxima de 3-metoxi-2-metilbenzaldel'ndo;
oxima de 8-pirrolidino-1-naftaldel'ndo;
oxima de 5-hidroxi-1,3-benzodioxol-4-carbaldetndo;
oxima de 5-etoxi-1,3-benzodioxol-4-carbaldetndo;
oxima de 5-(aliloxi)-1,3-benzodioxol-4-carbaldetndo;
oxima de 5-bromo-1,3-benzodioxol-4-carbaldetndo;
oxima de 5-{2-[(hidroxiimino)metil]fenil}-1,3-benzodioxol-4-carbaldel'ndo;
oxima de 6-etoxi-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carbaldel'ndo;
oxima de 6-metoxi-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carbaldel'ndo;
oxima de 1,3-dimetil-2,4-dioxo-6-propoxi-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carbaldel'ndo;
O-metiloxima de 6-etoxi-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carbaldel'ndo;
oxima de 1,3-dimetil-2,4-dioxo-6-(propiltio)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carbaldel'ndo;
oxima de 1,3-dimetil-6-(metiltio)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carbaldel'ndo;
oxima de 6-(etiltio)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carbaldel'ndo;
oxima de 1,3-dimetil-2,4-dioxo-6-(feniltio)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carbaldel'ndo;
O-metiloxima de 6-(etiltio)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carbaldel'ndo;
oxima de 6-[alil(metil)amino]-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carbaldel'ndo;
oxima de 3-(4,5-difenil-1,3-oxazol-2-il)propanal y
oxima de 1-(4-clorobenzoil)-2-metil-1H-indol-3-carbaldel'ndo,
o cualquier estereoisomero, mezcla de estereoisomeros, formas E o Z, mezcla de las formas E y Z, forma cristalina, forma no cristalina, hidrato, solvato o sal de los mismos.
4. Un compuesto para uso segun la reivindicacion 3, que es la oxima de 3-(4,5-difenil-1,3-oxazol-2-il)propanal.
5. Compuesto para uso segun la reivindicacion 1, que es la 2-fenil-2-propen-1-il)hidrazina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
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