JPH09506068A

JPH09506068A - 悪液質治療のためのオキソフタラジン類

Info

Publication number: JPH09506068A
Application number: JP7505053A
Authority: JP
Inventors: 文彦酒井; 宣哉山本; 邦夫中原; 春美山崎; 克忠野津; 吉夫川合; 斉山崎; 義人阿部; 照夫奥
Original assignee: 藤沢薬品工業株式会社
Priority date: 1993-07-26
Filing date: 1994-07-18
Publication date: 1997-06-17
Also published as: AU7195594A; WO1995003053A1

Abstract

(57)【要約】この発明は、式［ここに、Ｒ¹は１個以上の適当な置換基を有していてもよいアル低級アルキルであり、Ｒ²はカルボキシ低級アルキルまたは保護されたカルボキシ低級アルキルである］によって表わすことのできるオキソフタラジン化合物またはその医薬として許容しうる塩の、悪液質などの予防的および／または治療的処置手段としての新規な用途に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】悪液質治療のためのオキソフタラジン類技術分野本発明は、オキソフタラジン化合物またはそれらの医薬として許容しうる塩の新規な用途に関するものである。本発明は医療のために有用である。背景技術本発明で使用するオキソフタラジン化合物には、新規のものならびに日本国特許出願公開昭54−95582などの刊行物中に開示されている既知のものなどが包含される。しかしながら、該オキソフタラジン化合物が悪液質などの治療に有用であることは知られていない。発明の開示本発明は、該オキソフタラジン化合物またはそれらの医薬として許容しうる塩の新規な用途に関するものである。より詳細には、本発明は、ヒトまたは動物における悪液質（たとえば栄養不良、食欲不振、やせ・衰弱など）、たとえば癌性悪液質［たとえば消化器癌性悪液質（たとえば胃癌性悪液質、膵癌性悪液質など）］；慢性感染症（たとえばエイズ、トリパノソーマ感染など）の場合の悪液質；ショック（たとえば敗血症性ショック、出血性ショック、熱傷ショック、アナフィラキシーショックなど）；播種性血管内凝固（DIC）；高トリグリセリド血症；高血糖症；動脈硬化症；骨粗しょう症；慢性関節リウマチ、骨関節症などの場合の骨および軟骨の退化；移植による拒絶反応；喘息；特異的自己免疫疾患（たとえば再生不良性貧血、真性赤血球性貧血、特発性血小板減少など）；全身性エリテマトーデス；ウェーゲナー肉芽腫症；慢性活動性肝炎；重症筋無力症；乾癬；特発性スプルー；多発性硬化症；原発性胆汁性肝硬変；若年型糖尿病（Ｉ型糖尿病）；ライター症候群；血栓症などの予防および／または治療のための該オキソフタラジン化合物の有用性に関するものである。従って、本発明の一目的は、該オキソフタラジン化合物またはそれらの医薬として許容しうる塩を有効成分として含有するところの、ヒトまたは動物における上記諸疾患の予防および／または治療のための医薬組成物を提供することである。本発明の他の目的は、該オキソフタラジン化合物をヒトまたは動物に投与することを特徴とする、ヒトまたは動物における上記諸疾患の予防および／または治療法を提供することである。本発明の別の目的は、ヒトまたは動物における上記諸疾患の予防および／または治療用の医薬の製造向けの該オキソフタラジン化合物の用途を提供することである。本発明のさらに一つの目的は、ヒトまたは動物における上記諸疾患の予防および／または治療のための該オキソフタラジン化合物の用途を提供することである。本発明の発明者らは、該オキソフタラジン化合物およびそれらの医薬として許容しうる塩がヒトまたは動物における上記諸疾患の予防および／または治療に有用であることを見出し、本発明を完成した。本発明で用いるオキソフタラジン化合物は、次の一般式（Ｉ）により表わすことができる：式中、Ｒ¹は１個以上の適当な置換基を有していてもよいアル低級アルキルであり、Ｒ²はカルボキシ低級アルキルまたは保護されたカルボキシ低級アルキルである。またはそれらの医薬として許容しうる塩である。本発明で使用するオキソフタラジン化合物には、新規のものおよび特開昭54− 95582などの刊行物に開示されている既知のものなどが包含される。新規なオキソフタラジン化合物（Ｉ）は、たとえば本明細書中でのちに述べる調製例および実施例中に開示されている操作法に従って調製できる。本発明で使用するオキソフタラジン化合物（Ｉ）の医薬として許容しうる好適な塩は、慣用のものであり、それらとしては、アルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩など）などの金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩（たとえばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）、有機酸塩（たとえば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩、トルエンスルホン酸塩など）、無機酸塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）、アミノ酸（たとえばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩などが挙げられる。本明細書の上記および後記の記載において本発明がその範囲内に包含する種々の定義の好適な例、具体例を以下詳細に説明する。「低級」なる語は、とくに断わらない限り、炭素原子数１〜６を意昧するものとする。「アル低級アルキル」の好適な例としては、モノ（またはジまたはトリ）フェニル低級アルキル（たとえばベンジル、フェネチル、２−フェニルプロピル、４ −フェニルブチル、２−フェニル−１,１−ジメチルエチル、１−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル、ベンズヒドリル、トリチルなど）などが挙げられ、それらのうちでも好ましいのはフェニル（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであり、とくに好ましいのはベンジルである。「１個以上の適当な置換基を有していてもよいアル低級アルキル」なる表現における好適な「適当な置換基」としては、低級アルキル（たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、ハロゲン（たとえばクロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード）、モノ（またはジまたはトリ）ハロ低級アルキル（たとえばトリフルオロメチル、２−ヨードエチル、２,２,２−トリクロロエチルなど）が挙げられる。該「アル低級アルキル」上の置換基の好適な数は１〜３であり、好ましくは２である。「カルボキシ低級アルキル」の好適な例としては、カルボキシメチル、１−カルボキシエチル、２−カルボキシプロピル、１−（カルボキシメチル）エチル、４−カルボキシブチル、３−カルボキシペンチル、２−カルボキシヘキシルなどが挙げられ、それらのうちでも好ましいのはカルボキシ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであり、より好ましいのはカルボキシメチルである。「保護されたカルボキシ低級アルキル」なる表現における「保護されたカルボキシ」の好適な例としては、エステル化されたカルボキシ基などが挙げられ、該エステル化されたカルボキシ基におけるエステル部分の具体例としては、低級アルキルエステル［たとえばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステル、ペンチルエステル、ヘキシルエステル、１−シクロプロピルエチルエステルなど］、適当な置換基を有する低級アルキルエステル、たとえば低級アルカノイルオキシ低級アルキルエステル［たとえばアセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、１−アセトキシエチルエステル、１−プロピオニルオキシエチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、２−プロピオニルオキシエチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステルなど］、低級アルカンスルホニル低級アルキルエステル［たとえば２−メシルエステルなど］、モノ（またはジまたはトリ）ハロ低級アルキルエステル［たとえば２−ヨードエチルエステル、２,２,２−トリクロロエチルエステルなど］；低級アルケニルエステル［たとえばビニルエステル、アリルエステルなど］；低級アルキニルエステル［たとえばエチニルエステル、プロピニルエステルなど］；適当な置換基を有していてもよいアル低級アルキルエステル［たとえばベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、３,４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３,５−ジ第三級ブチルベンジルエステルなど］；適当な置換基を有していてもよいアリールエステル［たとえばフェニルエステル、４−クロロフェニルエステル、トリルエステル、４−第三級ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニルエステルなど］などのものが挙げられる。該「保護されたカルボキシ低級アルキル」のうちでも好ましいのは、低級アルコキシカルボニル低級アルキルエステルであり、より好ましいのは（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシカルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであり、とくに好ましくはエトキシカルボニルメチルである。上記説明のオキソフタラジン化合物（Ｉ）のうちでも、ｉ）好ましいのは、Ｒ¹が、低級アルキル、ハロゲンおよびトリハロ低級アルキルからなる群から選ばれた１〜３個の適当な置換基を有していてもよいフェニル低級アルキルであり、Ｒ²がカルボキシ低級アルキルまたはエステル化されたカルボキシ低級アルキルである化合物であり、 ii）より好ましいのは、Ｒ¹が１〜３個のハロゲンを有していてもよいフェニル低級アルキルであり、Ｒ²がカルボキシ低級アルキルまたは低級アルコキシカルボニル低級アルキルである化合物（Ｉ）； iii）さらに好ましくは、Ｒ¹が２個のハロゲンを有するフェニル（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであり、Ｒ²がカルボキシ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルである化合物（Ｉ）； iv）とくに好ましくは、２−［３−（２−フルオロ−４−ブロモベンジル）−３ ,４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−イル］酢酸である。本発明の医薬組成物は、オキソフタラジン化合物（Ｉ）またはその医薬として許容しうる塩を有効成分とし、これを、直腸、経肺（経鼻または口内吸入）、経鼻、経眼、外部（局所）、経口または非経口（皮下、静脈内および筋肉内を含む）投与または吸入に適した有機または無機担体または賦形剤との混合物として含有する、たとえば固体、半固体または液体形態の医薬製剤の形で使用できる。該有効成分は、たとえば、錠剤、ペレット剤、トローチ剤、カプセル剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤、吸入用粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、その他使用に適した任意の剤型のための、製薬上許容される通常の無毒性担体と混合できる。そして、必要ならば、佐剤、安定剤、増粘剤、着色剤および香料をさらに使用することもできる。オキソフタラジン化合物（Ｉ）またはその医薬として許容しうる塩は、該医薬組成物中に、当該疾患の経過または状態に対して所望の効果を奏するのに十分な量を含有させる。本発明の医薬組成物は、この技術分野における常法により製造できる。必要ならば、薬物の生体内利用性を改善するためにこの技術分野で常用される技術を、本発明の医薬組成物に適用することもできる。該組成物をヒトまたは動物に適用するには、それを、静脈内（静脈内注入を含む）、筋肉内、経肺また経口投与または吸入により適用するのが好ましい。オキソフタラジン化合物（Ｉ）の治療有効量は、処置すべき各個の患者の年令および状態により異なり、それらに依存もするが、一般には、静脈内投与の場合には、ヒトまたは動物の体重１kg当り１日量0.01〜100mgのオキソフタラジン化合物（Ｉ）を、筋肉内投与の場合には、ヒトまたは動物の体重１kg当り１日量0. 01〜100mgのオキソフタラジン化合物（Ｉ）を、経口投与の場合には、ヒトまたは動物の体重１kg当り１日量0.01〜200mgのオキソフタラジン化合物（Ｉ）を、それぞれ、ヒトまたは動物における上記諸疾患の予防的および／または治療的処置のために投与する。ヒトまたは動物における上記諸疾患の予防的および／または治療的処置のために本発明で使用するオキソフタラジン化合物の有用性を示すために、その代表的化合物の薬理試験データを以下に示す。試験化合物２−［３−（２−フルオロ−４−ブロモベンジル）−３,４−ジヒドロ−４− オキソフタラジン−１−イル］酢酸。（この化合物は、特開昭54−95582の実施例７に開示されている。）［以下、試験化合物（Ｉ）と呼ぶ。］試験例１インビトロ活性： (a) インターロイキン−１（IL−１）の産生に対する抑制作用１．試験方法精製ヒト末梢血単球を、適当に希釈した試験化合物の不存在下または存在下に、細菌のリポ多糖(LPS)（１μg／10⁴細胞）により、湿潤５％二酸化炭素雰囲気中、37℃で18時間刺激する。培養上澄みを、酵素結合免疫吸着剤検定法(ELISA) によるIL−１のアッセイに付す。試験化合物は無水DMSO（ジメチルスルホキシド）に溶解させて、10mM原液とし、これを血清不含RPMI1640培地で順次希釈する。 IL−１レベルの測定は、市販のELISAキット（大塚アッセイ研究所製）によりサンドイッチ法を用いて実施する。IL−１β検出の感度レベルは20pg／mlである。 50％抑制をもたらす抑制濃度（IC₅₀）を、用量−反応データの回帰分析により計算する。２．試験結果この結果は、オキソフタラジン化合物のインターロイキン−１（IL-１）産生抑制作用を明瞭に示している。 (b) ３Ｔ３−Ｌ₁脂肪細胞におけるLPL活性の増加ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J．Biol．Chem.）253巻（20号）7570頁（1978年）の方法により、３Ｔ３−Ｌ₁脂肪細胞を誘発させる。十分に分化した３Ｔ３−Ｌ₁脂肪細胞は、リポ蛋白質リパーゼ(LPL)活性を示す。このLPL活性は、LPSを注射したウサギの血清を３Ｔ３−Ｌ₁脂肪細胞に添加することにより80％以上抑制される。しかし、試験化合物（１）を濃度1.6μg/mlで加えるとき、LPS注射ウサギ血清のみの存在下でインキュベートした場合と比較して、細胞内脂質蓄積の増加およびLPL活性の２倍の増加が認められた。LPL活性は、ジャーナル・オブ・リピド・リサーチ（J．Lipid Res.）17巻536頁(1976年) の方法を若干修飾した方法で測定する。この結果は、オキソフタラジン化合物（Ｉ）のためにリポ蛋白質リパーゼ（LPL）が増加することを明瞭に示している。試験例２インビボ活性： (a) ウサギにおけるLPS誘発ショック１．試験方法 FASEBジャーナル（FASEB J.）５巻（３号）338-343頁（1991年）の方法を若干修飾した方法に従って、ウサギモデルを調製する。動物飼育施設に少なくとも１週間収容した雌性ニュージーランドホワイト（３kg）は、無感染のものである。１％ハロタンでウサギを麻酔する。左大腿動脈から腹部大動脈にカテーテルを挿入し、平均動脈圧を連続的に記録する。LPSを滅菌食塩液10mlに再懸濁させ、左大腿大静脈に、０分から始めて20分間にわたって注入する。食塩液処置（担体による対比処置）群には、LPS注入の15分前に、食塩液を10mlボーラスとして静脈内注射し、その後、定速（３ml／時）で４時間連続注入する。試験化合物処置群には、LPS注入の15分前に、試験化合物を10mlボーラスとして静脈内注射し、その後、定速（3.2mg／kg／時）で４時間注入する。２．試験結果データは、初期平均動脈圧に対する平均±標準誤差百分率として表わしている。 (b) マウスにおける脂肪組織LPL活性１．試験方法雄性Ｃ３Ｈ／HeNマウスを絶食させ、実験前に25％スクロース溶液に置換える。つぎに、試験化合物（１）を0.5％カルボキシメチルセルロースに懸濁させ、3 2〜100mg／kgの用量で経口投与する。16時間後、精巣上体脂肪パッドのLPL活性を、ジャーナル・オブ・リピド・リサーチ(J．Lipid Res.)17巻536頁(1976年)の方法を若干修飾したものにより測定する。２．試験結果データは、各用量の５匹の動物における活性をプラシーボ投与対照のものと比較しての平均±標準誤差百分率として表現してある。 (c) マウス癌性悪液質実験モデルにおける脂肪組織の重量減少１．試験方法Ｂ16マウス黒色腫細胞1.5×10⁶個／頭を雌性Ｃ57BL／６マウスに腹腔内注射して、マウス癌性悪液質モデルを誘発する。このモデルでは、飼料摂取量、精巣上体脂肪パッド重量および体重が有意に減少する。この状態は、癌患者で認められるところに類似している。精巣上体脂肪パッド重量は、移植７日目頃から減少しはじめる。10〜12日後、精巣上体脂肪パッド重量を測定する。試験化合物（１）を0.5％カルボキシメチルセルロースに懸濁させて、3.2〜10mg／kg／日の用量で 10〜12日間経口投与する。２．試験結果データは、マウス８匹についての平均±標準誤差として表現してある。 (d) Ｂ16黒色腫マウスの延命１．試験方法この腫瘍マウスは、Ｂ16黒色腫細胞10⁵個／頭を雌性Ｃ57BL／６マウスに腹腔内注射して誘発する。試験化合物（Ｉ）を0.5％カルボキシメチルセルロースに懸濁させ、32mg／kg／日の用量で経口投与する。２．試験結果この結果は、オキソフタラジン化合物（Ｉ）の延命効果を明瞭に示している。 (e) db／db肥満マウスにおける血糖降下作用１．試験方法雌性db／dbマウス（７週令）に、用量100mg／kg／日の試験化合物（Ｉ）を測定前12日間経口投与する。最後の投与から６時間後に、心臓から血液試料を採取して、血漿のグルコースおよび遊離脂肪酸を測定する。処置群において、血漿グルコースおよび遊離脂肪酸は顕著に減少した。２．試験結果この結果は、オキソフタラジン化合物（Ｉ）の血糖降下作用を明瞭に示している。上記試験の結果は、ヒトまたは動物における悪液質（たとえば栄養不良、食欲不振、やせ・衰弱など）、たとえば癌性悪液質［たとえば消化器癌性悪液質（たとえば胃癌性悪液質、膵癌性悪液質など）］；慢性感染症（たとえばエイズ、トリパノソーマ感染など）の場合の悪液質；ショック（たとえば敗血症性ショック、出血性ショック、熱傷ショック、アナフィラキシーショックなど）；播種性血管内凝固(DIC)；高トリグリセリド血症；高血糖；動脈硬化；骨粗しょう症；慢性関節リウマチ、骨関節症などの場合の骨および軟骨の退化；移植による拒絶反応；喘息；特異的自己免疫疾患（たとえば再生不良性貧血、真性赤血球性貧血、特発性血小板減少など）；全身性エリテマトーデス；ウェーゲナー肉芽腫症；慢性活動性肝炎；重症筋無力症；乾癬；特発性スプルー；多発性硬化症；原発性胆汁性肝硬変；若年型糖尿病（Ｉ型糖尿病）；ライター症候群；血栓症などの予防的および／または治療的処置に、オキソフタラジン化合物（Ｉ）が有用であることを、明瞭に示している。とくに、オキソフタラジン化合物（Ｉ）は、悪液質およびショックの予防的および／または治療的処置に有用である。以下、新規なフタラジン化合物（Ｉ）の製造を調製例および実施例により説明する。調製例１２−（３,４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−イル）酢酸エチル（464 mg）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（4.6ml）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（88mg）を加える。混合物を30分間撹拌し、つぎに、この混合物に、臭化２, ４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル（675mg）を加える。混合物を外界温度で２時間撹拌する。反応混合物に水（15ml）を加え、分離した油状物を酢酸エチルで抽出する。柚出液を0.2N塩酸および食塩水で洗い、乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルから再結晶して、２−［３−｛２,４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル｝−３,４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１ −イル］酢酸エチル（865mg）を得る。 NMR(CDCl₃,δ)：1.22 (3H,t,J=6Hz)，3.98 (2H,s)，4.19 (2H,q,J=6Hz)，5.70 (2H,s)，7.22 (1H,d,J=9Hz)，7.62-8.00 (5H,m)，8.50 (1H,dd,J=9Hz および 2 Hz)調製例２調製例１と同様にして、次の化合物を調製する。２−［３−（４−ブロモ−２−メチルベンジル）−３,４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−イル］酢酸エチル NMR(CDCl₃,δ)：1.22 (3H,t,J=6Hz)，2.46 (3H,s)，3.96 (2H,s)，4.18 (2H,q ,J=6Hz)，5.35 (2H,s)，7.12 (1H,d,J=9Hz)，7.25 (1H,dd,J=2Hz および 9Hz)， 7.33 (1H,d,J=2Hz)，7.68-7.88 (3H,m)，8.48 (1H,m)調製例３調製例１と同様にして、次の化合物を調製する。２−［３−（２，４−ジブロモベンジル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−イル］酢酸エチル NMR(CDCl₃,δ)：1.22 (3H,t,J=6Hz)，3.97 (2H,s)，4.19 (2H,q,J=6Hz)，5.47 (2H,s)，6.95 (1H,d,J=9Hz)，7.32 (1H,dd,J=2Hz および 9Hz)，7.70-7.88(4H, m)，8.50(1H,m)調製例４調製例１と同様にして、次の化合物を調製する。２−［３−（４−ブロモ−２−クロロベンジル）−３,４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−イル］酢酸エチル NMR(CDCl₃,δ)：1.23 (3H,t,J=6Hz)，3.98 (2H,s)，4.19 (2H,q,J=6Hz)，5.48 (2H,s)，7.00 (1H,d,J=9Hz)，7.30 (1H,dd,J=2Hz および 9Hz)，7.56 (1H,d,J=2 Hz)，7.70-7.90 (3H,m)，8.50 (1H,m)実施例１２−［３−｛２,４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル｝−３,４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−イル］酢酸エチル（550mg）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（1.32ml）とのエタノール（5.5ml）溶液を、60℃で1.5時間撹拌する。反応混合物を１Ｎ塩酸で中和し、水で希釈する。分離した固体を集め、水で洗い、乾燥して、２−［３−｛２,４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル｝ −３,４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−イル］酢酸（464mg）を得る。 mp：181−182℃ NMR(CDCl₃-CD₃OD,δ)：3.99 (2H,s)，5.70 (2H,s)，7.22(1H,d,J=9Hz)，7.69 (1H,d,J=9Hz)，7.78-8.00 (4H,m)，8.50(1H,d,J=9Hz)実施例２実施例１と同様にして、次の化合物を得る。２−［３−（４−ブロモ−２−メチルベンジル）−３,４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−イル］酢酸 mp：191−192℃ NMR(DMSO-d₆,δ)：2.40 (3H,s)，4.00 (2H,s)，5.29 (2H,s)，6.94 (1H,d,J=9 Hz)，7.30 (1H,dd,J=2Hz および 9Hz)，7.44 (1H,d,J=2Hz)，7.85- 8.02 (3H,m)，8.32 (1H,d,J=2Hz)実施例３実施例１と同様にして、次の化合物を得る。２−［３−（２,４−ジブロモベンジル）−３,４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−イル］酢酸 mp：187−189℃ NMR (DMSO-d₆,δ)：3.99 (2H,s)，5.33 (2H,s)，6.94(1H,d,J=9Hz)，7.53(1H, dd,J=2Hz および 9Hz)，7.88-8.06 (4H,m)，8.33(1H,d,J=9Hz)実施例４実施例１と同様にして、次の化合物を得る。２−［３−（４−ブロモ−２−クロロベンジル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−イル］酢酸 mp：194−196℃ NMR (DMSO-d₆,δ)：4.00 (2H,s)，5.39 (2H,s)，7.01 (1H,d,J=9Hz)，7.50(1H ,dd,J=2Hz および 9Hz)，7.79(1H,d,J=2Hz)，7.86-8.05 (3H,m)，8.32(1H,d,J=9 Hz) 実施例１と同様にして、または当該技術分野において既知の構造類似化合物製造法に従って、実施例５〜19の化合物を得る。実施例５２−［３−（２,４−ジクロロベンジル）−３,４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−イル］酢酸 mp：190−191℃ NMR(CDCl₃:CD₃OD=9:1,δ)：3.99 (2H,s),5.50 (2H,s)，7.06 (1H,d,J=8Hz)，7 .15 (1H,d,J=8Hz)，7.40 (1H,s)，7.75-7.90 (3H,m)，8.48 (1H,d,J=7Hz)実施例６２−［３,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−（４−トリフルオロメチルベンジル）フタラジン−１−イル］酢酸 mp：158−159℃ NMR(CDCl₃:CD₃OD=9:1,δ)：3.99 (2H,s)，5.45 (2H,s)，7.58 (4H,S)，7.75-7 .90 (3H,m)，8.44 (1H,d,J=7Hz)実施例７２−［３−（２−ブロモ−４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−４− オキソフタラジン−１−イル］酢酸 mp：164−166℃ NMR(DMSO-d₆,δ)：4.00 (2H,s)，5.34 (2H,s)，7.06 (1H,t,J=8Hz)，7.20(1H, dt,J=2Hz および 8Hz)，7.66 (1H,dd,J=2Hz および 8Hz)，7.85-8.04 (3H,m)，8 .32 (1H,d,J=8Hz)実施例８２−［３,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルベンジル）フタラジン−１−イル］酢酸 mp：156−159℃ NMR(DMSO-d₆,δ)：4.01 (2H,s)，5.43 (2H,s)，7.51 (2H,d,J=8Hz)，7.70 (2H ,d,J=8Hz)，7.85-8.00 (3H,m)，8.32 (1H,m)実施例９２−｛３−［１−（４−ブロモフェニル）エチル］−３,４−ジヒドロ−４− オキソフタラジン−１−イル｝酢酸 mp：139−141℃ NMR(CDCl₃,δ)：1.79 (3H,d,J=7Hz)，4.04 (2H,s)，6.38 (1H,q,J=7Hz)，7.30 -7.45 (4H,m)，7.69(1H,m)，7.73-7.87 (2H,m)，8.47(1H,m)実施例10 ２−［３−（４−ブロモ−２−ニトロベンジル）−３,４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−イル］酢酸 mp：188−190℃ NMR(DMSO-d₆,δ)：3.98 (2H,s)，5.58 (2H,s)，7.18 (1H,d,J=8Hz)，7.83-8.0 4 (4H,m)，8.26-8.33 (2H,m) 実施例11 ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１，４−ジヒドロ−４− オキソシンノリン−１−イル］酢酸 mp：209−210℃ NMR(CDCl₃-CD₃OD,δ)：4.12 (2H,s)，5.09 (2H,s)，7.13-7.36 (4H,m)，7.42 (1H,t,J=8Hz)，7.71 (1H,dt,J=8Hz および 1Hz)，8.31(1H,dd,J=8Hz および 1Hz )実施例12 ２−［３−（４−ブロモベンジル）−３,４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−イル］酢酸 mp：181−183℃ NMR(DMSO-d₆,δ)：3.99 (2H,s)，5.29 (2H,s)，7.29 (2H,d,J=7.5Hz)，7.53 ( 2H,d,J=7.5Hz)，7.85-8.02 (3H,m)，8.31 (1H,m)実施例13 ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロ−４− オキソフタラジン−１−イル］アセトニトリル mp：148−150℃ NMR(CDCl₃,δ)：4.02 (2H,s)，5.42 (2H,s)，7.20-7.35 (3H,m)，7.77(1H,J=7 Hz)，7.80-7.95 (2H,m)，8.50 (1H,d,J=7Hz)実施例14 ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−４− オキソフタラジン−１−イル］プロピオン酸 mp：179−181℃ NMR(DMSO-d₆,δ)：1.45 (3H,d,J=9Hz)，4.41 (1H,q,J=7.5Hz)，5.29および5.4 9 (2H,ABq,J=14Hz)，7.25 (1H,t,J=9Hz)，7.39 (1H,dd,J=7.5Hz および 1.5Hz) ，7.59 (1H,dd,J=9Hz および 1.5Hz)，7.85-8.03 (3H,m)，8.33 (1H,d,J=7.5Hz)実施例15 ３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロ−４−オキソ −１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）フタラジン mp：219−222℃ NMR(DMSO-d₆,δ)：4.68 (2H,s)，5.29 (2H,s)，7.19 (1H,t,J=8Hz)，7.33 (1H ,d,J=8Hz)，7.54 (1H,d,J=8Hz)，7.80-8.05 (3H,m)，8.31(1H,d,J=7Hz)実施例16 ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロ−４− オキソフタラジン−１−イル］酢酸イソプロピル mp：112−115℃ NMR(CDCl₃,δ)：1.20 (6H,d,J=6Hz)，3.93 (2H,s)，5.05 (1H,m)，5.42 (2H,s )，7.17-7.28 (3H,m)，7.69-7.88 (3H,m)，8.49(1H,dd,J=7.5Hz および 1.5Hz)実施例17 ２−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロ−４− オキソフタラジン−１−イル］プロピオン酸エチル mp：110−112℃ NMR(CDCl₃,δ)：1.15 (3H,t,J=7.5Hz)，1.60 (3H,d,J=6Hz)，4.07-4.28(3H,m) ，5.42 (2H,s)，7.18-7.29 (3H,m)，7.72-7.83 (3H,m)，8.48(1H,dd,J=7.5Hz および 1.5Hz)実施例18 ４−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロ−４− オキソフタラジン−１−イル］−３−オキソ酪酸エチル mp：153−154℃ NMR(CDCl₃,δ)：1.26 (3H,t,J=7Hz)，3.58 (2H,s)，4.18 (2H,q,J=7Hz)，4.20 (2H,s)，5.40 (2H,s)，7.18-7.30 (3H,m)，7.65-7.90 (3H,m)，8.47(1H,d,J=7H z) 実施例19 ［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−イル］カルボアルデヒドオキシム mp：230−233℃ NMR(DMSO-d₆,δ)：5.40 (2H,s)，7.25 (1H,t,J=8Hz)，7.40 (1H,dd,J=2Hz および 8Hz)，7.60 (1H,dd,J=2Hz および 8Hz)，7.85-8.05 (2H,m)，8.15 (1H,s) ，8.35 (1H,dd,J=2Hz および 8Hz)，8.85(1H,d,J=8Hz)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＣＮ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＲＵ，ＵＳ (72)発明者川合吉夫茨城県牛久市上柏田３―33―14 (72)発明者山崎斉茨城県つくば市土田４―15―203 (72)発明者阿部義人茨城県稲敷郡茎崎町桜が丘９―９ (72)発明者奥照夫茨城県つくば市緑が丘８―２

Claims

【特許請求の範囲】１．式［ここに、Ｒ¹は１個以上の適当な置換基を有していてもよいアル低級アルキルであり、Ｒ²はカルボキシ低級アルキルまたは保護されたカルボキシ低級アルキルである］のオキソフタラジン化合物またはその医薬として許容しうる塩を有効成分とし、これを、製薬上許容しうる担体または賦形剤との混合物として含有することを特徴とする悪液質の予防的および／または治療的処置用医薬組成物。２．式［ここに、Ｒ¹は１個以上の適当な置換基を有していてもよいアル低級アルキルであり、Ｒ²はカルボキシ低級アルキルまたは保護されたカルボキシ低級アルキルである］のオキソフタラジン化合物またはその医薬として許容しうる塩の、悪液質の予防的および／または治療的処置用医薬製造のための使用。３．式［ここに、Ｒ¹は１個以上の適当な置換基を有していてもよいアル低級アルキルであり、Ｒ²はカルボキシ低級アルキルまたは保護されたカルボキシ低級アルキルである］のオキソフタラジン化合物またはその医薬として許容しうる塩をヒトまたは動物に投与することを特徴とする悪液質の予防的および／または治療的処置方法。４．オキソフタラジン化合物が式［ここに、Ｒ¹は、低級アルキル、ハロゲンおよびトリハロ低級アルキルからなる群から選ばれた１〜３個の適当な置換基を有していてもよいフェニル低級アルキルであり、Ｒ²がカルボキシ低級アルキルまたはエステル化されたカルボキシ低級アルキルである］の化合物である請求の範囲第１項の医薬組成物、請求の範囲第２項の使用または請求の範囲第３項の方法。