CN111356764B

CN111356764B - 降低血清胆固醇和pcsk9的组合物和方法

Info

Publication number: CN111356764B
Application number: CN201880074862.5A
Authority: CN
Inventors: J·S·斯坦勒
Original assignee: Case Western Reserve University
Current assignee: Case Western Reserve University
Priority date: 2017-09-25
Filing date: 2018-09-21
Publication date: 2024-05-24
Anticipated expiration: 2038-09-21
Also published as: US11576900B2; WO2019060720A1; CA3076889A1; CN111356764A; JP2024001162A; JP7414712B2; EP3688163A4; JP2020535142A; EP3688163A1; US20200268717A1; US20230190710A1

Abstract

降低有此需要的受试者的胆固醇和/或PCSK9水平的方法包括以有效降低血清胆固醇和/或PCSK9水平的量向该受试者施用ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO‑CoAR抑制剂。

Description

降低血清胆固醇和PCSK9的组合物和方法

相关申请

本申请要求2017年9月25日提交的美国临时申请第62/562,784号的优先权，其主题通过引用整体并入本文。

技术领域

本申请涉及降低血清胆固醇和/或PCSK9的组合物和方法，并且特别涉及醇脱氢酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂和/或SNO-辅酶A还原酶抑制剂在降低受试者血清胆固醇和/或PCSK9水平的方法中的用途。

背景技术

人体需要胆固醇来实现多种功能，例如构建细胞膜、制造激素和产生脂肪消化化合物，而胆固醇过多则会增加人患心脏病的风险。高胆固醇血症人群极有可能患上一种称为“动脉粥样硬化性心脏病”或“冠状动脉疾病”的心脏病，其中血液中过量的胆固醇沉积在血管壁中，尤其是在向心脏供血的动脉(冠状动脉)中。胆固醇的异常堆积会形成团块(斑块)，从而使动脉壁变窄并变硬。随着团块变大，它们会阻塞动脉并限制血液流向心脏。冠状动脉斑块的积聚会导致一种称为心绞痛的胸痛，大大增加了人患心脏病的风险。一般而言，为了健康生活，需要优化胆固醇代谢。

胆固醇以称为脂蛋白的小包装在血液中传输。几种脂蛋白在体内携带胆固醇，主要是：低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)。保持两种脂蛋白的健康水平很重要。LDL胆固醇有时被称为“坏”胆固醇。高LDL水平导致动脉中胆固醇的积累。HDL胆固醇有时被称为“好”胆固醇。这是因为它会将胆固醇从身体其他部位带回到肝脏。然后，肝脏会清除体内的胆固醇。高胆固醇血症的有效治疗方法旨在降低LDL胆固醇(和VLDL)并增加HDL胆固醇的水平，以便多余的胆固醇可以有效地从体内清除。

在过去的约二十年中，胆固醇化合物分为HDL和LDL调节剂，并认识到降低后者血液水平的必要性导致了许多药物的开发。然而，这些药物中的许多具有不良副作用和/或在某些患者中是禁忌的，特别是与其他药物联合施用时。

胆汁酸结合树脂是可中断胆汁酸从肠道再循环到肝脏的一类药物。胆汁酸结合树脂的实例是消胆胺(cholestyramine,QUESTRAN LIGHT，Bristol-Myers Squibb)，和盐酸考列替泊(colestipol hydrochloride,COLESTID，Pharmacia&Upjohn Company)。口服时，这些带正电的树脂与肠道中带负电的胆汁酸结合。由于树脂无法被肠道吸收，因此它们携带着胆汁酸被排出体外。但是，使用此类树脂最多只能将血清胆固醇水平降低约20％。而且，它们的使用与胃肠道副作用相关，包括便秘和某些维生素缺乏症。此外，由于树脂与药物相结合，因此必须在摄取树脂之前至少一小时或之后四到六小时服用其他口服药物，这会使心脏病患者的药物治疗方案变得复杂。

他汀类药物是胆固醇合成的抑制剂。有时，他汀类药物与胆汁酸结合树脂联合进行治疗。洛伐他汀(MEVACOR，Merck&Co.,Inc.)，一种源自曲霉属菌株的天然产品；普伐他汀(PRAVACHOL，Bristol-Myers Squibb Co.)；阿托伐他汀(LIPITOR，Warner Lambert)通过抑制HMGCoA还原酶(参与胆固醇生物合成途径的关键酶)来阻断胆固醇的合成。洛伐他汀显著降低血清胆固醇和LDL-血清水平。然而，洛伐他汀施用后血清HDL水平仅略有增加。LDL降低作用的机制可能涉及降低VLDL浓度和诱导LDL受体的细胞表达，从而导致LDL的产生减少和/或分解代谢增加。这些药物的使用与包括肝肾功能不全在内的副作用有关。

烟酸，也称为烟碱酸，是一种水溶性维生素B复合物，用作膳食补充剂和降血脂药。烟碱酸减少了VLDL的产生，并有效降低了LDL。它与胆汁酸结合树脂结合使用。以治疗有效剂量施用时烟碱酸可增加HDL；但是，其有效性受到副作用和功效问题的限制。

贝特类药物(fibrates)是一类用于治疗各种形式的高脂血症、血清甘油三酯升高(其也可能与高胆固醇血症有关)的降脂药物。贝特类药物似乎会降低VLDL级分，并适度增加HDL；但是，这些药物对血清胆固醇的作用是可变的。在美国，贝特类药物已被批准用作抗血脂药，但尚未获得批准作为高胆固醇血症药物。例如，安妥明(clofibrate，ATROMID-S，Wyeth-Ayerst Laboratories)是一种抗血脂药，可通过降低VLDL级分来降低血清甘油三酸酯。尽管ATROMID-S可能会降低某些患者亚群的血清胆固醇水平，但对该药物的生化反应却是可变的，因此并不总是能够预测哪些患者将获得良好的结果。尚未显示出ATROMID-S可有效预防冠心病。化学和药理学相关药物吉非贝齐(gemfibrozil，LOPID，Parke-Davis)是一种脂质调节剂，可适度降低血清甘油三酸酯和VLDL胆固醇。LOPED还增加了HDL胆固醇，尤其是HDL2和HDL3亚级分以及AI/AII-HDL级分。但是，对LOPID的脂质反应是异质的，尤其是在不同的患者人群中。此外，虽然在年龄为40岁至55岁之间没有病史或已有冠心病症状的男性患者中观察到了冠心病的预防，但尚不清楚这些发现可在多大程度上推论到其他患者人群(例如，女性、老年男性和年轻男性)。实际上，在已确定的冠心病患者中未观察到疗效。使用贝特类药物会产生严重的副作用，包括毒性；恶性肿瘤，尤其是胃肠道恶性肿瘤；胆囊疾病；以及非冠状动脉死亡率的增加。这些药物未被指定用于治疗高LDL或低HDL为其唯一脂质异常的患者。

对于绝经后妇女中度高胆固醇血症，可以考虑口服雌激素替代疗法。但是，HDL的增加可能伴有甘油三酸酯的增加。当然，雌激素的治疗仅限于特定的患者群体，绝经后妇女，并且与严重的副作用有关，包括诱发恶性肿瘤；胆囊疾病；血栓栓塞性疾病；肝腺瘤；血压升高；葡萄糖不耐症；和高钙血症。

已经公开了用于治疗动脉粥样硬化、肥胖症和糖尿病的长链羧酸，特别是具有独特取代模式的长链α,ω-二羧酸及其简单的衍生物和盐(参见，例如，Bisgaier等，1998,J.Lipid Res.39:17-30，以及其中引用的参考文献；国际专利公开WO 98/30530；美国专利第4,689,344号；国际专利公开WO 99/00116；以及美国专利第5,756,344号)。然而，这些化合物中的一些虽然具有降低血清甘油三酸酯和血清胆固醇的活性，但对治疗肥胖和高胆固醇血症没有价值(美国专利第4,689,344号)。

原蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)是一种原蛋白转化酶，属于分泌性枯草蛋白酶家族的蛋白酶K亚家族。编码的蛋白质被合成为可溶性酶原，其在内质网中进行自催化分子内加工。有证据表明PCSK9通过促进LDL受体降解而增加血浆LDL胆固醇，LDL受体介导肝脏中LDL内吞，这是从循环中清除LDL的主要途径。PCSK9蛋白的结构显示，它具有信号序列，其后是前结构域、包含保守残基三联体(D186、H226和S386)的催化结构域以及C端结构域。它被合成为可溶的74kDa前体，该前体在ER中进行自催化裂解，生成14kDa的前结构域和60kDa的催化片段。已表明分泌需要自身催化活性。裂解后，前结构域与催化结构域保持紧密结合。

发明内容

本文所述的实施方案涉及在有此需要的受试者中调节血清胆固醇和/或前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)水平的组合物和方法，尤其涉及醇脱氢酶(ADH)抑制剂(例如ADH6抑制剂)、醛糖还原酶(AKR)抑制剂(例如AKR1A1抑制剂)和/或SNO-辅酶A还原酶(SNO-CoAR)抑制剂(例如ADH6抑制剂和AKR1A1抑制剂)在有此需要的受试者中降低胆固醇和/或PCSK9水平的用途。

在一些实施方案中，ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂可以以有效降低PCSK9水平的量施用于受试者。PCSK9通过促进LDL受体降解而增加血浆LDL胆固醇(LDL-C)，LDL受体介导肝脏中LDL内吞，这是从循环中清除LDL的主要途径。通过向有此需要的受试者施用ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR来降低PCSK9水平可以：(i)相对于给药前水平降低总血清胆固醇至少约5％、约10％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％或更多；(ii)相对于给药前水平降低血清LDL-C至少约5％、约10％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％或更多；(iii)相对于给药前水平降低血清甘油三酸酯至少约5％、约10％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％；和/或(iv)相对于给药前水平，不降低血清HDL-C或降低血清HDL-C不超过约5％、约10％、约20％、约25％、约30％。

在一些实施方案中，所述受试者可以患有以下疾病或处于以下疾病的风险中：高胆固醇血症、混合血脂异常、动脉粥样硬化、发展成动脉粥样硬化的风险、冠心病、冠心病病史、早发性冠心病、急性冠状动脉综合征、一种或多种冠心病风险因素、I型糖尿病、II型糖尿病、II型糖尿病伴血脂异常、血脂异常、高甘油三酯血症、高脂血症、高脂肪酸血症、肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪肝疾病。

在某些实施方案中，施用于受试者的ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂不降低或基本不降低HDL-C水平。在某些实施方案中，该方法不导致脂质在肝脏中积聚。

本文所述的其他实施方案涉及通过向患有LDL-C水平升高的个体施用治疗有效量的ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂来降低LDL-C水平的方法，或替代地来治疗高胆固醇血症的方法。在另一个实施方案中，降低LDL-C水平的方法包括选择需要降低LDL-C水平的个体，并向该个体施用治疗有效量的ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂。在另一个实施方案中，降低冠心病风险的方法包括选择具有LDL-C水平升高和一种或多种另外的冠心病风险指标的个体，以及向该个体施用治疗有效量的ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂。

在其他实施方案中，受试者中的LDL-C水平可以是30至70mg/dL、70至100mg/dL、100至129mg/dL、130至159mg/dL、160至189mg/dL，或大于或等于190mg/dL。

在一个实施方案中，施用治疗有效量的ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂伴随着监测个体血清中的LDL-C水平，以确定个体对施用ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂的反应。医生可以使用个体对施用ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂的反应来确定治疗干预的量和持续时间。

在一个实施方案中，施用ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂导致LDL-C水平低于190mg/dL、低于160mg/dL、低于130mg/dL、低于100mg/dL、低于70mg/dL、低于50mg/dL，低于30mg/dL。在另一个实施方案中，施用ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂使LDL-C降低至少15％、至少25％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。

LDL-C水平升高的个体也可表现出HDL-C水平降低和/或总胆固醇水平升高。因此，在一个实施方案中，将治疗有效量的ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂施用于LDL-C水平升高，并且HDL-C水平降低和/或总胆固醇水平升高的个体。

LDL-C水平升高的个体也可能表现出甘油三酸酯水平升高。因此，在一个实施方案中，将治疗有效量的ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂施用于LDL-C水平升高，并且甘油三酸酯水平升高的个体。

附图说明

图1示出了显示AKR1A1缺陷12周龄小鼠与12周龄野生型小鼠相比的总血清胆固醇水平的图。

图2示出了显示AKR1A1缺陷24周龄小鼠与24周龄野生型小鼠相比的总血清胆固醇水平的图。

图3示出了显示AKR1A1缺陷小鼠中胆固醇级分分离(fractionation)的图。

图4示出了显示AKR1A1缺陷小鼠中血清PCSK9水平的图。

图5示出了显示咪瑞司他(Imirestat)对AKR1A1 SNO-CoA还原酶活性的抑制的图。

图6示出了显示用咪瑞司他治疗的小鼠中总血清胆固醇水平的图。

图7示出了显示用咪瑞司他治疗的小鼠中胆固醇级分分离的图。

图8示出了显示用咪瑞司他治疗的小鼠中血清PCSK9水平的图。

图9示出了显示用咪瑞司他治疗的小鼠中SnO-CoA还原酶活性的图。

图10示出了显示用咪瑞司他治疗的ApoE缺陷小鼠中总血清胆固醇的图。

图11示出了显示用咪瑞司他治疗的ApoE缺陷小鼠中胆固醇级分分离的图。

图12示出了显示用咪瑞司他治疗的ApoE缺陷小鼠中总血清PCSK9水平的图。

图13示出了显示用咪瑞司他治疗的CETP/ApoB100转基因(人源化)小鼠中总血清胆固醇的图。

图14示出了显示用咪瑞司他治疗的CETP/ApoB100转基因(人源化)小鼠中胆固醇级分分离的图。

具体实施方式

为了方便，在说明书、实施例和所附的权利要求书中使用的某些术语均汇集在这里。除非另外定义，否则本发明使用的所有技术和科学术语均具有本申请所属技术领域中任一普通技术人员通常理解的相同的含义。

冠词“一(a)”和“一(an)”在本文中用于指一个或多于一个(即，指至少一个)的冠词的语法对象。例如，“一元素(an element)”是指一种元素或多于一种元素。

术语“包含(comprise)”、“包含(comprising)”、“包括(include)”、“包括(including)”、“具有(have)”和“具有(having)”用于表示包容性的、开放式的含义，其中可以包含其他的元素。如本文所用，术语“诸如”、“例如”是非限定性的，并且仅是为了说明的目的。“包括”和“包括但不限于”可交换使用。

如本文所用，术语“或”应该理解为是指“和/或”，除非语境中另外清楚地指出。

如本文所用，术语“约”或“大致”是指相对于参照定量、水平、值、数量、频率、百分率、维度、尺寸、量、重量或长度可以改变多达15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％的定量、水平、值、数量、频率、百分率、维度、尺寸、量、重量或长度。在一个实施方案中，术语“约”或“大致”是指相对于参照定量、水平、值、数量、频率、百分率、维度、尺寸、量、重量或长度而言，定量、水平、值、数量、频率、百分率、维度、尺寸、量、重量或长度±15％、±10％、±9％、±8％、±7％、±6％、±5％、±4％、±3％、±2％或±1％的范围。

术语“高胆固醇血症”是指以血清胆固醇升高为特征的病症。

术语“高脂血症”是指以血脂升高为特征的病症。

术语“高甘油三酯血症”是指以血清甘油三酸酯水平升高为特征的病症。

术语“非家族性高胆固醇血症”是指以并非为单个基因突变结果的血清胆固醇升高为特征的病症。

术语“多基因高胆固醇血症”是指以由多种遗传因素影响导致的胆固醇升高为特征的病症。在某些实施方案中，饮食中摄入脂质可加剧多基因高胆固醇血症。

术语“家族性高胆固醇血症(FH)”是指以LDL-受体(LDL-R)基因突变、LDL-C显著升高和动脉粥样硬化的过早发作为特征的常染色体显性代谢紊乱(autosomal dominantmetabolic disorder)。当一个人符合以下一个或多个标准时，就可以诊断为家族性高胆固醇血症：遗传学检查，确认2个突变的LDL受体基因；遗传学检查，确认一个突变的LDL受体基因；未经治疗的血清LDL-胆固醇大于500mg/dL的记录历史；10岁之前的肌腱和/或皮肤黄色瘤；或者父母双方均记录有在进行降脂治疗之前与杂合子家族性高胆固醇血症一致的血清LDL-胆固醇升高。

术语“纯合子家族性高胆固醇血症”或“HoFH”是指以母系和父系LDL-R基因均突变为特征的病症。

术语“杂合子家族性高胆固醇血症”或“HeFH”是指以母系或父系LDL-R基因突变为特征的病症。

术语“混合血脂异常”是指以血清胆固醇升高和血清甘油三酸酯升高为特征的病症。

术语“糖尿病性血脂异常”或“伴有血脂异常的II型糖尿病”是指以II型糖尿病、HDL-C降低、血清甘油三酸酯升高和小而密集的LDL颗粒升高为特征的病症。

术语“CHD风险等效”是指赋予冠心病高风险的临床动脉粥样硬化疾病的指标，并且包括临床冠心病、有症状的颈动脉疾病、外周动脉疾病和/或腹主动脉瘤。

术语“代谢综合征”是指以代谢来源的脂质和非脂质心血管危险因素聚集为特征的病症。在某些实施方案中，通过以下因素中的任何3种的存在来甄别代谢综合征：男性的腰围大于102cm或女性的腰围大于88cm；血清甘油三酸酯至少为150mg/dL；男性HDL-C低于40mg/dL或女性低于50mg/dL；血压至少为130/85mmHg；以及空腹血糖至少为110mg/dL。

术语“非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)”是指以并非由于过量饮酒(例如，超过20g/天的酒精摄入)引起的肝脏脂肪发炎为特征的病症。在某些实施方案中，NAFLD与胰岛素抵抗和代谢综合征有关。

术语“非酒精性脂肪性肝炎(NASH)”是指以并非过量饮酒引起的肝脏中炎症以及脂肪和纤维组织的积累为特征的病症。NASH是NAFLD的一种极端形式。

术语“主要风险因素”是指导致冠心病高风险的因素，包括但不限于吸烟、高血压、低HDL-C、冠心病家族史和年龄。

术语“CHD风险因素”是指CHD风险等效(CHD risk equivalent)和主要风险因素。

术语“冠心病(CHD)”是指向心脏供应血液和氧气的小血管变窄，这通常是动脉粥样硬化的结果。

术语“降低的冠心病风险”是指降低个体患冠心病的可能性。在某些实施方案中，通过一种或多种CHD风险因素的改善，例如LDL-C水平的降低，来衡量冠心病风险的降低。

术语“动脉粥样硬化(atherosclerosis)”是指影响大中型动脉的动脉硬化，其特征在于存在脂肪沉积。脂肪沉积物被称为“粥样斑块(atheromas)”或“斑块”，主要由胆固醇和其他脂肪、钙和疤痕组织组成，并损伤了动脉壁。

术语“冠心病病史”是指在个人或个人家庭成员的病史中发生临床上明显的冠心病。

术语“早发性冠心病”是指在50岁之前诊断出冠心病。

术语“他汀类药物不耐受个体”是指由于他汀类药物治疗而经历肌酸激酶增加、肝功能检查异常、肌肉酸痛或中枢神经系统副作用中的一种或多种的个体。

术语“功效”是指产生期望效果的能力。例如，降脂疗法的功效可以是降低LDL-C、VLDL-C、IDL-C、非HDL-C、ApoB，脂蛋白(a)或甘油三酸酯中一种或多种的浓度。

术语“可接受的安全性概况”是指在临床可接受的范围内的副作用模式。

术语“降脂疗法”是指提供给个体以减少个体中的一种或多种脂质的治疗方案。在某些实施方案中，提供降脂疗法以减少个体中ApoB、总胆固醇、LDL-C、VLDL-C、IDL-C、非HDL-C、甘油三酸酯、小而致密的LDL颗粒和Lp(a)中的一种或多种。

术语“降脂剂”是指提供给个体以降低个体中脂质的药剂。例如，在某些实施方案中，向个体提供降脂剂以减少ApoB、LDL-C、总胆固醇和甘油三酸酯中的一种或多种。

术语“LDL-C目标”是指降脂疗法后所希望的LDL-C水平。

术语“低LDL-受体活性”是指不足以维持血液中临床可接受的LDL-C水平的LDL-受体活性。

术语“心血管后果”是指主要不良心血管事件的发生。

术语“改善的心血管后果”是指减少主要不良心血管事件的发生或其风险。主要不良心血管事件的例子包括但不限于死亡、再梗塞、中风、心源性休克、肺水肿、心脏骤停和心律失常。

术语“心血管后果的替代标志”是指心血管事件或其风险的间接指标。例如，心血管后果的替代标志包括颈动脉内膜中层厚度(CIMT)。心血管后果的替代标志的另一个例子包括粥样斑块大小。可以通过血管内超声(IVUS)确定粥样斑块的大小。替代标志还包括HDL-胆固醇升高，或上述标志的任何组合。

术语“HDL-C增加”是指个体中血清HDL-C随时间增加。

术语“脂质减少”是指个体中一种或多种血清脂质随时间减少。

术语“共同施用”是指向个体施用两种或更多种药剂。两种或更多种药剂可以在单一药物组合物中，或者可以在单独的药物组合物中。两种或更多种药剂的每一种可以通过相同或不同的施用途径来施用。共同施用包括平行或顺序施用。

“同时施用”是指在同一治疗时间范围内，以两者的药理作用在患者中同时体现的任何方式施用两种药物。同时施用不需要两种药物以单一药物组合物、同一剂型或相同施用途径进行施用。

术语“他汀(statin)”是指抑制HMG-CoA还原酶活性的药剂。

术语“HMG-CoA还原酶抑制剂”是指通过抑制HMG-CoA还原酶这种酶起作用的药剂。

术语“胆固醇吸收抑制剂”是指抑制从饮食获得的外源胆固醇吸收的药剂。

术语“LDL单采血液分离术(LDL apheresis)”是指从血液中去除LDL-C的单采血液分离形式。通常，将个人的血液从静脉中抽出，并分成红细胞和血浆。在血浆和红细胞返回个体之前，将LDL-C从血浆中滤出。

术语“MTP抑制剂”是指抑制酶微粒体甘油三酸酯转移蛋白的药剂。

术语“低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)”是指低密度脂蛋白颗粒中所携带的胆固醇。血清(或血浆)中LDL-C的浓度通常以mg/dL或nmol/L进行定量。“血清LDL-C”和“血浆LDL-C”分别是指血清和血浆中的LDL-C。

术语“极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)”是指与极低密度脂蛋白颗粒有关的胆固醇。血清(或血浆)中VLDL-C的浓度通常以mg/dL或nmol/L进行定量。“血清VLDL-C”和“血浆VLDL-C”分别是指血清或血浆中的VLDL-C。

术语“中间低密度脂蛋白胆固醇(IDL-C)”是指与中等密度脂蛋白相关的胆固醇。血清(或血浆)中IDL-C的浓度通常以mg/dL或nmol/L进行定量。“血清IDL-C”和“血浆IDL-C”分别是指血清或血浆中的IDL-C。

术语“非高密度脂蛋白胆固醇(Non-HDL-C)”是指与除高密度脂蛋白以外的脂蛋白相关的胆固醇，包括但不限于LDL-C、VLDL-C和IDL-C。

术语“高密度脂蛋白-C(HDL-C)”是指与高密度脂蛋白颗粒有关的胆固醇。血清(或血浆)中HDL-C的浓度通常以mg/dL或nmol/L进行定量。“血清HDL-C”和“血浆HDL-C”分别是指血清和血浆中的HDL-C。

术语“总胆固醇”是指所有类型的胆固醇，包括但不限于LDL-C、HDL-C、IDL-C和VLDL-C。血清(或血浆)中总胆固醇的浓度通常以mg/dL或nmol/L进行定量。

术语“脂蛋白(a)”或“Lp(a)”是指由LDL-C、载脂蛋白(a)颗粒和载脂蛋白B-100颗粒组成的脂蛋白颗粒。

术语“ApoAl”是指血清中的载脂蛋白A1蛋白。血清中ApoA1的浓度通常以mg/dL或nmol/L进行定量。

“ApoB:ApoAl比率”是指ApoB浓度与ApoA1浓度之比。

术语“含ApoB的脂蛋白”是指以载脂蛋白B作为其蛋白质组分的任何脂蛋白，并应理解为包括LDL、VLDL、IDL和脂蛋白(a)。

术语“甘油三酸酯”是指作为甘油三酯的脂质。“血清甘油三酸酯”是指存在于血清中的甘油三酸酯。“肝甘油三酸酯”是指存在于肝组织中的甘油三酸酯。

术语“血清脂质”是指血清中的胆固醇和甘油三酸酯。

术语“总胆固醇升高”是指建议进行降脂治疗的个体中的总胆固醇浓度，包括但不限于“LDL-C升高”、“VLDL-C升高”、“IDL-C升高”和“非HDL-C升高”。在某些实施方案中，总胆固醇浓度小于200mg/dL、200-239mg/dL和大于240mg/dL被分别认为是合乎需要、临界高和高。在某些实施方案中，LDL-C浓度为100mg/dL、100-129mg/dL、130-159mg/dL、160-189mg/dL和大于190mg/dL被分别认为是最佳、接近最佳/高于最佳、临界高、高和极高。

术语“甘油三酸酯升高”是指建议进行降脂治疗的血清或肝脏中甘油三酸酯的浓度，包括“血清甘油三酸酯升高”和“肝脏甘油三酸酯升高”。在某些实施方案中，血清甘油三酸酯浓度为150-199mg/dL、200-499mg/dL和大于或等于500mg/dL被分别认为是临界高、高和极高。

术语“小LDL颗粒升高”是指建议进行降脂治疗的个体中小LDL颗粒的浓度。

术语“小VLDL颗粒升高”是指建议进行降脂治疗的个体中小VLDL颗粒的浓度。

术语“脂蛋白(a)升高”是指建议进行降脂治疗的个体中脂蛋白(a)的浓度。

术语“低HDL-C”是指建议进行降脂治疗的个体中HDL-C的浓度。在某些实施方案中，当低HDL-C伴有非HDL-C升高和/或甘油三酸酯升高时，建议降脂治疗。在某些实施方案中，小于40mg/dL的HDL-C浓度被认为是低的。在某些实施方案中，小于50mg/dL的HDL-C浓度被认为是低的。

术语“LDL/HDL比率”是指LDL-C与HDL-C的比率。

术语“氧化的-LDL”或“Ox-LDL-C”是指在暴露于自由基后被氧化的LDL-C。

术语“LDL-C水平升高的个体”是指根据医疗专业人员认可的准则被医疗专业人员(例如医师)鉴定为其具有的LDL-C水平接近或高于建议进行治疗干预的水平的个体。这样的个体也可以被认为是“需要治疗”以降低LDL-C水平。

“胆固醇相关疾病”(包括“血清胆固醇相关疾病”)包括以下任何一种或多种：高胆固醇血症、高脂血症、心脏病、代谢综合征、糖尿病、冠心病、中风、心血管疾病、阿尔茨海默氏病和一般的血脂异常，这些病可以通过例如总血清胆固醇升高、LDL升高、甘油三酸酯升高、VLDL升高和/或HDL降低来体现。实际上，高胆固醇血症是人类冠心病(CHD)的既定危险因素。降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)可以降低心血管风险，是冠心病药物治疗的主要目标。他汀类药物(羟甲基戊二酰辅酶A[HMG CoA]还原酶抑制剂)目前是治疗高胆固醇血症的一种选择。但是，新出现的数据表明，高胆固醇血症的更积极治疗与冠心病事件风险降低相关。另外，一部分患者对他汀类药物治疗不耐受或响应不充分。因此，可以单独使用或与现有药剂组合使用以更有效地降低LDL-C的新疗法可能是有用的。

应该注意，本申请的一些化合物的结构包括不对称的(手性的)碳或硫原子。因此，应该理解的是，由这种不对称形成的异构体包含在本发明中，除非另外指出。此类异构体可以通过传统的分离技术并且通过立体化学可控的合成方法以基本纯的形式获得。本申请的化合物可以以立体异构体的形式存在，因此可以作为单一的立体异构体或作为混合物生产。

短语“肠胃外施用”和“以肠胃外方式施用”是本领域公认的术语，并且包括除了肠内和局部施用以外的施用模式，例如注射，并且包括但不限于静脉内、肌肉内、胸膜内、血管内、心包内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心脏内、皮内、腹膜内、经气管内、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。

术语“治疗”是本领域公认的，并且包括抑制受试者的疾病、紊乱或病症，例如阻止其进程；以及减轻疾病、紊乱或病症，例如疾病、紊乱和/或病症的消退(regression)。治疗疾病或病症包括减缓特定疾病或病症的至少一种症状，即使潜在的病理生理学未受影响(not affected)。

术语“预防”是本领域公认的，并且包括阻止疾病、紊乱或病症在受试者中发生，其中所述受试者可能倾向于疾病、紊乱和/或病症，但是尚未诊断为患有疾病、紊乱和/或病症。预防与疾病有关的病症包括在疾病被诊断之后但是在病症被诊断之前阻止病症的发生。

术语“药物组合物”是指包含所公开的化合物的配制物，其以适合施用于受试者的形式存在。在优选的实施方案中，药物组合物是整体(in bulk)的或者单位剂型的。单位剂型是多种形式的任意一种，例如包括胶囊、IV袋、片剂、气雾剂上的单向流向泵、或者小瓶。在单位剂量的组合物中，活性组分的定量(例如所公开的化合物或其盐的配制物)是有效量，并且根据所涉及的特定的治疗而改变。本领域技术人员将会理解有时需要根据患者的年龄和状况而对剂量进行常规的改变。剂量还可取决于施用途径。可以考虑多种途径，包括口服、肺内、直肠、肠胃外、经皮、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、鼻内、吸入等。用于本文所述化合物的局部或经皮施用的剂型包括粉末、喷雾、软膏、糊、乳霜、洗剂、凝胶、溶液、贴剂、雾化化合物和吸入剂。在优选的实施方案中，活性化合物在无菌条件下与药学可接受的载体以及与所需的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。

术语“闪释剂(flash dose)”是指快速分散剂型的化合物配制物。

术语“立即释放”定义为化合物在相对短的时间内由剂型中释放，通常至多约60分钟。术语“修饰释放”定义为包括延时释放、延长释放和脉冲释放。术语“脉冲释放”定义为药品由剂型的系列释放。术语“持续释放”或“延长释放”定义为化合物在延长的时间中由剂型连续释放。

短语“药学可接受的”是本领域公认的。在某些实施方案中，该术语包括组合物、聚合物和其他物质和/或剂型，在合理的医学判断范围内，其适用于与人类和动物的组织接触使用，而不具有过量的毒性、刺激、过敏反应或者其他的问题或并发症，与合理的收益/风险比相称。

短语“药学可接受的载体”是本领域公认的，并且包括例如药学可接受的物质、组合物或媒介物(例如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封物质)，其用于将任何题述组合物由身体的一个器官或部分携带或转运至身体的另一个器官或部分。就与题述组合物的其他组分相容并且不会损伤患者的意义而言，各种载体必须是“可接受的”。在某些实施方案中，药学可接受的载体是无热原的。可以作为药学可接受的载体的物质的一些实例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)西黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)凝胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可油和栓蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、向日葵油、麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)乙二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)褐藻酸；(16)无热原水；(17)生理盐水；(18)Ringer溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；以及(21)在药物配制物中使用的其他无毒性相容的物质。

本申请的化合物能够进一步形成盐。所有的这些形式也在本发明的考虑范围内。

化合物的“药学可接受的盐”是指是药学可接受的并且具有母体化合物的所需的药物活性的盐。例如所述盐可以是酸加成盐。酸加成盐的一个实施方案为盐酸盐。药学可接受的盐可以是通过传统的化学方法由母体化合物合成的，所述母体化合物包含碱和酸的部分。通常，此类盐可以通过使游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的合适的碱或酸在水或有机溶剂中、或者在二者的混合物(通常无水性介质，例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的)中反应而制备。盐的列表可以在Remington's PharmaceuticalSciences,18th ed.(Mack Publishing Company,1990)中找到。

本发明所述的化合物还可以制备成酯，例如药学可接受的酯。例如化合物中的羧酸官能团可以转化成其相应的酯，例如甲酯、乙酯或其他的酯。此外，化合物中的醇基团可以转化成其相应的酯，例如乙酸酯、丙酸酯或其他的酯。

本发明所述的化合物还可以制备成前药，例如药学可接受的前药。术语“前药(pro-drug)”和“前药(prodrug)”在本发明中可交换使用，并且是指在体内释放活性母体药品的任何化合物。由于已知前药会增强药物的多种所需的性质(例如溶解性、生物利用性、制造性等)，所以该化合物可以以前药形式递送。因此，本发明所述的化合物旨在涵盖本发明要求保护的化合物的前药、递送其的方法以及包含其的组合物。“前药”旨在包括当将该前药施用受试者时，在体内释放活性母体药品的任何共价键合的载体。前药可以通过修饰化合物中存在的官能团来制备，使得所述修饰物以常规操作或者在体内与母体化合物裂解。前药包括其中羟基、氨基、巯基、羧基或羰基基团与任何基团键合的化合物，其中所述任何基团可以在体内裂解从而分别形成游离的羟基、游离的氨基、游离的硫氢基、游离的羧基或游离的羰基基团。前药还可以包括本文所述化合物的前体(前驱体(forerunner))，其在成为本文所述的活性或活性更高的药物试剂或者活性化合物之前通过代谢过程发生化学转化。

前药的实例包括但不限于羟基官能团的酯(例如乙酸酯、二烷基氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如N,N-二甲基氨基羰基)；羧基官能团的酯基团(例如乙基酯、吗啉乙醇酯)；氨基官能团的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)N-曼尼希碱(N-Mannich base)、希夫氏碱(Schiff base)和烯胺酮；化合物中酮和醛官能团的肟、乙缩醛、缩酮和烯醇酯等，以及氧化形成亚砜或砜的硫化物。

术语“保护性基团”是指当与分子中的反应性基团连接时会掩蔽、降低或阻止其反应性的一组原子。保护性基团的实例可以在Green and Wuts,Protective Groups inOrganic Chemistry,(Wiley,2.sup.nd ed.1991)；Harrison and Harrison et al.,Compendium of Synthetic Organic Methods,Vols.1-8(John Wiley and Sons,1971-1996)和Kocienski,Protecting Groups,(Verlag,3^rd ed.2003)中找到。

此外，本发明所述的化合物的盐可以以水合的或非水合的(无水)形式存在，或者与其他的溶剂分子形成溶剂化物存在。水合物的非限定性实例包括一水合物、二水合物等。溶剂化物的非限定性实例包括乙醇溶剂化物、丙酮溶剂化物等。

术语“溶剂化物”是指溶剂加成形式，其包含化学计量的或非化学计量的溶剂。一些化合物趋向于在结晶固体状态下捕获固定摩尔比的溶剂分子，由此形成溶剂化物。如果溶剂是水，则所形成的溶剂化合物为水合物，当溶剂为醇时，则所形成的溶剂为醇化物。水合物是通过将一个或多个分子的水与一种物质结合而形成的，其中水保持其H₂O的分子状态，这种结合能够形成一个或多个水合物。

本发明所述的化合物、盐和前药可以以多种互变异构形式存在，包括烯醇和亚胺形式，酮类和烯胺形式，以及几何异构体和它们的混合物。互变异构体在溶液中以互变异构集(tautomeric set)的混合物形式存在。在固体形式下，通常一种互变异构体占优势。即使可能描述了一种互变异构体，但是本申请包括本发明化合物的所有互变异构体。互变异构体是两种或多种结构异构体之一，所述结构异构体以平衡状态存在，并且容易地由一种异构形式转化成另一种异构形式。这种反应导致氢原子的形式迁移，并伴有相邻的共轭双键的转变。在可能存在互变异构的溶液中，将达到互变异构体的化学平衡状态。互变异构体的确切比例取决于多种因素，包括温度、溶剂和pH。通过互变异构而相互转化的互变异构体的概念称为互变现象。

在可能存在的多种类型的互变现象中，有两种是常见的。在酮-烯醇互变现象中，电子和氢原子发生同时位移。

互变异构可以通过以下过程催化：碱：1.去质子化；2.形成离域阴离子(例如烯醇化物)；3.在阴离子的不同位置质子化；酸：1.质子化；2.形成离域阳离子；3.在与阳离子相邻的不同位置去质子化。

术语“类似物”是指结构上与另一种物质相似、但是组成稍微不同的化学化合物(由于一个原子被不同元素的原子替代或者存在特定的官能团，或者一个官能团被另一个官能团替代)。因此，类似物是在功能和表观上相似或相当的化合物，但是类似物在结构或来源上与参照化合物不同。

将通过本发明方法治疗的“患者”、“受试者”或“宿主”可以是指人类或非人类动物，例如哺乳动物、鱼、鸟、爬行动物或两栖动物。因此，本发明公开的方法的受试者可以是人类、非人类灵长动物、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、牛、猫、豚鼠或啮齿动物。该术语未指示特定的年龄或性别。因此，成年的和新生的受试者以及胎儿(无论男性或女性)都将涵盖在内。在一个方面中，受试者为哺乳动物。患者是指患有疾病或病症(disease or disorder)的受试者。

术语“预防性(prophylactic)”或“治疗性(therapeutic)”治疗是本领域公认的，并且包括向宿主施用一种或多种题述的组合物。如果在不希望的病症(例如宿主动物的疾病或其他不希望的状态)的临床表现之前施用，则所述治疗是预防性的，即，其保护宿主免于发展成不希望的病症，而如果在不希望的病症的表现之后施用，则所述治疗是治疗性的(即，其意图消除、减缓或稳定现存的不希望的病症或其副作用)。

术语“治疗试剂”、“药品”、“药剂”和“生物活性物质”是本领域公认的，并且包括生物学、生理学或药理学活性物质的分子和其他试剂，其中所述活性物质在患者或受试者中局部或全身地发挥作用从而治疗疾病或病症。所述术语包括但不限于药学可接受的盐和前药。此类试剂可以是酸性的、碱性的或盐；它们可以是中性分子、极性分子或与氢键合的分子复合物；它们可以是醚、酯、酰胺等的前药，当将它们施用于患者或受试者时，其在生物上是活化的。

短语“治疗有效量”或“药物有效量”是本领域公认的术语。在某些实施方案中，该术语是指在可应用于任何医疗的合理的收益/风险比下，产生某种所需的作用的治疗试剂的量。在某些实施方案中，该术语是指消除、减少或保持特定治疗方案的目标所需的或足够的量。有效量可以根据诸如待治疗的疾病或病症、待施用的特定的靶向构建体、受试者的尺寸或者疾病或病症的严重性之类的因素而改变。本领域普通技术人员可以凭经验确定特定化合物的有效量而无需过度的试验。

对于任何化学化合物，本申请旨在包括在本发明化合物中存在原子的所有同位素。同位素包括具有相同的原子序数但不同的质量数的那些原子。作为一般实例但不受其限制，氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括C-13和C-14。

当与取代基形成的键显示跨越了连接环上的2个原子的键时，则此类取代基可以与环上的任何原子键合。当列出的取代基未表明具有这种原子(通过该原子，此类取代基与给定通式的化合物的其余部分键合)时，则此类取代基可以通过此类取代基中的任何原子键合。取代基和/或变体的组合是可行的，只要此类组合得到稳定的化合物即可。

当原子或化学部分跟有下标数字范围(例如C_1-6)时，其是指涵盖该范围内的各个数字以及所有中间范围。例如“C_1-6烷基”是指包括具有1、2、3、4、5、6、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、2-6、2-5、2-4、2-3、3-6、3-5、3-4、4-6、4-5和5-6个碳的烷基基团。

术语“烷基”旨在包括支链的(例如异丙基、叔丁基、异丁基)，直链的(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基)，以及环烷基(例如脂环族)基团(例如环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)，烷基取代的环烷基基团，以及环烷基取代的烷基基团。此类脂肪族烃基基团具有特定数量的碳原子。例如C_1-6烷基旨在包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅和C₆烷基基团。如本文所用，“低级烷基”是指在碳链的主链中具有1至6个碳原子的烷基基团。“烷基”进一步包括具有氧、氮、硫或磷原子的烷基基团，所述氧、氮、硫或磷原子替代了一个或多个烃基主链的碳原子。在某些实施方案中，直链或支链烷基在其主链中具有6个或更少的碳原子(例如直链为C₁-C₆，支链为C₃-C₆)，例如4个或更少。类似地，某些环烷基在其环结构中具有3至8个碳原子，例如环结构中具有5或6个碳。

术语“取代的烷基”是指其中取代基替代烃主链的一个或多个碳上的氢的烷基部分。此类取代基可以包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸基、硫酸基、烷基亚磺酰基、磺酸根基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或者芳香族或杂芳香族部分。环烷基可以进一步被例如上文所述的取代基取代。“烷基芳基”或“芳烷基”部分为芳基取代的烷基(例如苯基甲基(苄基))。如果未另外指出，术语“烷基”和“低级烷基”分别包括线性的、支化的、环状的、非取代的、取代的和/或含杂原子的烷基或低级烷基。

术语“烯基”是指包含至少一个双键的2至约24个碳原子的线性的、支化的或环状烃基基团，例如乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、辛烯基、癸烯基、四癸烯基、六癸烯基、十六碳烯基、二十碳烯基、二十四碳烯基、环戊烯基、环己烯、环辛烯基等。通常，尽管也是不必要的，但是烯基基团可以包含2至约18个碳原子，更具体为2至12个碳原子。术语“低级烯基”是指2至6个碳原子的烯基基团，特定术语“环烯基”是指环状烯基基团，优选具有5至8个碳原子。术语“取代的烯基”是指被一个或多个取代基基团取代的烯基，术语“含杂原子的烯基”和“杂烯基”是指其中至少一个碳原子被杂原子替代的烯基或杂环烯基(例如杂环己烯)。如果未另外指出，术语“烯基”和“低级烯基”分别包括线性的、支化的、环状的、非取代的、取代的和/或含杂原子的烯基和低级烯基。

术语“炔基”是指包含至少一个三键的2至24个碳原子的线性的或支化的烃基基团，例如乙炔基、正丙炔基等。通常，尽管也是不必要的，但是炔基基团可以包含2至约18个碳原子，更具体为可以包含2至12个碳原子。术语“低级炔基”是指2至6个碳原子的炔基基团。术语“取代的炔基”是指被一个或多个取代基基团取代的炔基，术语“含杂原子的炔基”和“杂炔基”是指其中至少一个碳原子被杂原子替代的炔基。如果未另外指出，术语“炔基”和“低级炔基”分别包括线性的、支化的、非取代的、取代的和/或含杂原子的炔基或低级炔基。

术语“烷基”、“烯基”和“炔基”旨在包括其为双自由基的部分，即，具有2个连接点。此类双自由基的烷基部分的非限定性实例为-CH₂CH₂-，即，通过各个末端碳原子与分子的其余部分共价键合的C₂烷基基团。

术语“烷氧基”是指通过单一的末端醚键键合的烷基基团；即，“烷氧基”基团可以表示为-O-烷基，其中烷基如上文定义。“低级烷氧基”基团是指包含1至6个碳原子的烷氧基基团，并且包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。本发明鉴定为“C₁-C₆烷氧基”或“低级烷氧基”的优选的取代基包含1至3个碳原子，并且特别优选的此类取代基包含1或2个碳原子(即，甲氧基和乙氧基)。

术语“芳基”是指包含单一芳香族环或多个稠合在一起的(通过直接连接或间接连接)(使得不同的芳香族环与共同的基团键合，例如亚甲基或亚乙基部分)芳香族环的芳香族取代基。芳基基团可以包含5至20个碳原子，并且特别优选的芳基基团可以包含5至14个碳原子。芳基基团的实例包括苯、苯基、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、恶唑、异恶唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。此外，术语“芳基”包括多环芳基基团，例如三环、双环，例如萘、苯并恶唑、苯并二恶唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亚甲二氧基苯基、喹啉、异喹啉、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、去氮杂嘌呤或吲嗪。在环结构中具有杂原子的那些芳基基团还可以称为“芳基杂环”、“杂环”、“杂芳基”或“杂芳香族”。芳香族环可以在一个或多个环位置处被上文所述的此类取代基取代，例如卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸基、硫酸基、烷基亚磺酰基、磺酸、氨磺酰、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳香族或杂芳香族部分。芳基基团还可以与脂环族或杂环稠合或桥接，它们不是芳香族的，从而形成多环系统(例如四氢萘、亚甲二氧基苯基)。如果未另外指出，术语“芳基”包括未取代的、取代的和/或含杂原子的芳香族取代基。

术语“烷芳基”是指具有烷基取代基的芳基基团，并且术语“芳烷基”是指具有芳基取代基的烷基基团，其中“芳基”和“烷基”如上文定义。示例性的芳烷基基团包含6至24个碳原子，并且特别优选的芳烷基基团包含6至16个碳原子。芳烷基基团的实例包括但不限于苄基、2-苯基-乙基、3-苯基-丙基、4-苯基-丁基、5-苯基-戊基、4-苯基环己基、4-苄基环己基、4-苯基环己基甲基、4-苄基环己基甲基等。烷芳基基团包括例如对甲基苯基、2,4-二甲基苯基、对环己基苯基、2,7-二甲基萘基、7-环辛基萘基、3-乙基-环戊-1,4-二烯等。

术语“杂环基”或“杂环基团”包括闭合环结构，例如3-至10-，或4-至7-元环，其包含一个或多个杂原子。“杂原子”包括除了碳或氢以外的任何元素的原子。杂原子的实例包括氮、氧、硫和磷。

杂环基基团可以是饱和的或不饱和的，并且包括吡咯烷、氧杂戊环、四氢噻吩、哌啶、哌嗪、吗啉、内酯、内酰胺(例如氮杂环丁酮和吡咯酮)、磺内酰胺和磺内酯。杂环基团(例如吡咯和呋喃)可以具有芳香族特征。它们包括稠合环结构，例如喹啉和异喹啉。杂环基团的其他实例包括吡啶和嘌呤。杂环可以在一个或多个位置被诸如上文所述的取代基取代，例如卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸基、硫酸基、磺酸根基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、或者芳香族或杂芳香族部分。杂环基团在一个或多个取代基原子上还可以被例如低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、低级烷基硫基、低级烷基氨基、低级烷基羧基、硝基、羟基、-CF₃或-CN等取代。

术语“卤代”或“卤素”是指氟代、氯代、溴代和碘代。“抗衡离子”用于代表小的负电荷的种类，例如氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、氢氧化物、乙酸酯和硫酸酯。术语亚砜是指与2个不同的碳原子和1个氧连接的硫，并且S-O键可以以绘图表示为双键(S＝O)，不具有电荷的单键(S-O)，或者具有电荷的单键[S(+)-O(-)]。

在一些上述定义中提及的，在“取代的烷基”、“取代的芳基”等中使用的术语“取代的”是指在烷基、芳基或其他部分中，与碳(或其他)原子键合的至少一个氢原子被一个或多个非氢取代基替代。此类取代基的实例包括但不限于官能团，例如卤素、羟基、甲硅烷基、巯基、C₁-C₂₄烷氧基、C₂-C₂₄烯氧基、C₂-C₂₄炔氧基、C₅-C₂₀芳氧基、酰基(包括C₂-C₂₄烷基羰基(-CO-烷基)和C₆-C₂₀芳基羰基(-CO-芳基))、酰氧基(-O-酰基)、C₂-C₂₄烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基)、C₆-C₂₀芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基)、C₂-C₂₄烷基碳酸(-O-(CO)-O-烷基)、C₆-C₂₀芳氧基羰基氧基(-O-(CO)-O-芳基)、羧基(-COOH)、羧酸根(-COO-)、氨基甲酰基(-(CO)-NH₂)、单-(C₁-C₂₄烷基)-取代的氨基甲酰基(-(CO)-NH(C₁-C₂₄烷基))、双-(C₁-C₄烷基)-取代的氨基甲酰基(-(CO)-N(C₁-C₂₄烷基)₂)、单-取代的芳基氨基甲酰基(-(CO)-NH-芳基)、硫代氨基甲酰基(-(CS)-NH₂)、脲基(-NH-(CO)-NH₂)、氰基(-CN)、异氰基(-N⁺C^-)、氰氧基(-O-CN)、异氰氧基(-ON⁺C^-)、异硫氰基(-S-CN)、叠氮基(-N＝N⁺＝N^-)、甲酰基(-(CO)-H)、硫醛基(-(CS)-H)、氨基(-NH₂)、单-和双-(C₁-C₂₄烷基)-取代的氨基、单-和双-(C₅-C₂₀芳基)-取代的氨基、C₂-C₂₄烷基酰胺基(-NH-(CO)-烷基)、C₆-C₂₀芳基酰胺基(-NH-(CO)-芳基)、亚氨基(-CR＝NH，其中R＝氢、C₁-C₂₄烷基、C₅-C₂₀芳基、C₆-C₂₄烷芳基、C₆-C₂₄芳烷基等)、烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢、烷基、芳基、烷芳基等)、芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢、烷基、芳基、烷芳基等)、硝基(-NO₂)、亚硝基(-NO)、磺酸基(-SO₂-OH)、磺酸根基(-SO₂-O^-)、C₁-C₂₄烷基硫基(-S-烷基；也称为“烷基硫代”)、芳基硫基(-S-芳基；也称为“芳基硫代”)、C₁-C₂₄烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基)、C₅-C₂₀芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基)、C₁-C₂₄烷基磺酰基(-SO₂-烷基)、C₅-C₂₀芳基磺酰基(-SO₂-芳基)、膦酰基(-P(O)(OH)₂)、膦酸基(-P(O)(O^-)₂)、次膦酸基(-P(O)(O^-))、二氧磷基(-PO₂)和膦基(-PH₂)；和烃基部分C₁-C₂₄烷基、C₂-C₂₄烯基、C₂-C₂₄炔基、C₅-C₂₀芳基、C₆-C₂₄烷芳基和C₆-C₂₄芳烷基。

此外，如果特定基团允许的话，上述提及的官能团进一步被一个或多个其他的官能团或者一个或多个烃基部分取代，例如上文具体列举的那些。类似地，上文提及的烃基部分可以进一步被一个或多个官能团或其他的烃基部分取代，例如具体列举的那些。

当术语“取代的”出现在可能被取代的基团的列表之前时，其是指该术语适用于该列表的每一个成员。例如短语“取代的烷基、烯基和芳基”将解释为“取代的烷基、取代的烯基和取代的芳基”。类似地，当术语“含杂原子”出现在可能的含杂原子基团的列表之前时，其是指该术语适用于该列表的每一个成员。例如短语“含杂原子烷基、烯基和芳基”解释为“含杂原子的烷基、取代的烯基和取代的芳基”。

“可任选的”或“可任选地”是指随后描述的条件可能发生或者可能不发生，使得所述描述包括其中所述条件发生的情况以及其中所述条件不发生的情况。例如短语“可任选地取代的”是指非氢取代基可能存在于或可能不存在于给定的原子上，因此所述描述包括其中非氢取代基存在的结构以及其中非氢取代基不存在的结构。

术语“稳定的化合物”和“稳定的结构”是指足够稳健能免于分离，以及适当地，由反应混合物纯化，以及配制成有效的治疗试剂的化合物。

术语“游离的化合物”在本发明中用于描述未键合状态的化合物。

在整个说明书中，组合物被描述为具有、包含或包括特定的成分，预期组合物还基本上由或者由所述成分组成。类似地，方法或工艺被描述为具有、包含或包括特定的工艺步骤，该工艺还基本上由或者由所述处理步骤组成。此外，应该理解的是步骤的次序或者用于实施某些动作的次序是不重要的，只要本发明所述的组合物和方法保持可操作即可。此外，可以同时实施两个或多个步骤或动作。

术语“小分子”是本领域公认的术语。在某些实施方案中，该术语是指其分子量低于约2000amu、或者低于约1000amu、以及甚至低于约500amu的分子。

除非另外指出，否则本发明使用的所有百分率和比例均以重量计。

术语“健康的”和“正常的”在本发明中可交换使用，是指缺乏(至少对于检测极限而言)疾病状况的受试者或特定细胞或组织。

本文所述的实施方案涉及在有此需要的受试者中调节血清胆固醇和/或前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)水平的组合物和方法，尤其涉及醇脱氢酶(ADH)抑制剂(例如ADH6抑制剂)、醛糖还原酶(AKR)抑制剂(例如AKR1A1抑制剂和/或AKR1B 1抑制剂)和/或SNO-辅酶A还原酶(SNO-CoAR)抑制剂(例如ADH6抑制剂和AKR1A1抑制剂)在有此需要的受试者中降低胆固醇和/或PCSK9水平的用途。

LDL-胆固醇(HDL-C)水平升高被认为是冠心病(CHD)的主要独立风险因素。即使在接受目前可用的降胆固醇药以降低LDL-胆固醇(LDL-C)水平进行积极治疗的个体中，冠状动脉事件仍会发生，而LDL-C水平升高仍然是这些个体中冠心病的主要风险因素。此外，许多接受LDL降低治疗的个体未达到其目标LDL-C水平，因此仍然有患冠心病的风险。因此，需要另外的LDL-C降低剂。

如图1-15所示，已发现AKR抑制剂，例如选择性和/或部分选择性的AKR1A1抑制剂(例如咪瑞司他)和/或AKR1B1抑制剂，可用于在有此需要的受试者中降低胆固醇和/或PCSK9的水平，因此可用于治疗高胆固醇血症。用ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂治疗高胆固醇血症包括临床上产生理想后果的治疗方案。例如，可以将ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂施用于受试者以治疗胆固醇升高，例如LDL-C升高。另外，在表现出一种或多种CHD风险因素的受试者中，可以将ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂施用于受试者以降低CHD的风险。此外，可以将ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂施用于受试者以治疗和/或预防动脉粥样硬化。

此外，LDL受体(LDLR)的表达调节胆固醇水平。较高的LDLR与较低的受试者血清胆固醇相关。LDLR可以通过PCSK9和IDOL(E3连接酶)两种机制进行调节。PCSK9通过促进LDLR的降解来增加血浆LDL胆固醇，LDLR介导肝脏中LDL的内吞作用，这是从循环中清除LDL的主要途径。抑制AKR1A1会降低血浆中PCSK9的水平，并导致IDOL在肝脏中的抑制和降解，从而导致LDLR表达增加和血清LDL胆固醇降低。

因此，在一些实施方案中，可以以有效降低PCSK9水平的量将ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂施用于受试者。通过向有此需要的受试者施用ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR降低PCSK9水平可以：(i)相对于给药前水平降低总血清胆固醇至少约5％、约10％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％或更多；(ii)相对于给药前水平降低血清LDL-C胆固醇至少约5％、约10％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％或更多；(iii)相对于给药前水平降低血清甘油三酸酯至少约5％、约10％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％；和/或(iv)相对于给药前水平，不降低血清HDL-C或降低血清HDL-C不超过约5％、约10％、约20％、约25％、约30％。

在一些实施方案中，所述受试者可以患有以下疾病：高胆固醇血症、混合血脂异常、动脉粥样硬化、发展成动脉粥样硬化的风险、冠心病、冠心病病史、早发性冠心病、急性冠状动脉综合征、一种或多种冠心病风险因素、I型糖尿病、II型糖尿病、II型糖尿病伴血脂异常、血脂异常、高甘油三酯血症、高脂血症、高脂肪酸血症、肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪肝疾病。

在某些实施方案中，施用于受试者的ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂不降低或基本不降低HDL-C水平。在某些实施方案中，本文所述的方法不导致脂质在肝脏中积聚。

在其他实施方案中，LDL-C水平可以是30至70mg/dL、70至100mg/dL、100至129mg/dL、130至159mg/dL、160至189mg/dL，或大于或等于190mg/dL。

在一个实施方案中，施用治疗有效量的ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂伴随着监测个体血清中的LDL-C水平，以确定个体对施用ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂的反应。医师采用个体对施用ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂的反应来确定治疗干预的量和持续时间。

在一个实施方案中，施用ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂导致LDL-C水平低于190mg/dL、低于160mg/dL、低于130mg/dL、低于100mg/dL、低于70mg/dL或低于50mg/dL。在另一个实施方案中，施用ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂使LDL-C降低至少15％、至少25％、至少50％、至少60％、、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。

动脉粥样硬化可导致冠心病、中风或周围血管疾病。LDL-C水平升高被认为是动脉粥样硬化发生和发展的危险因素。因此，在一个实施方案中，可以向患有动脉粥样硬化的个体施用治疗有效量的ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂施用。在另一个实施方案中，可以向易患动脉粥样硬化的个体施用治疗有效量的ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂。动脉粥样硬化是通过常规成像技术直接评估的，例如显示颈动脉内膜厚度的超声成像技术。因此，动脉粥样硬化的治疗和/或预防还包括通过常规成像技术监测动脉粥样硬化。在一个实施方案中，ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂的施用导致动脉粥样硬化的严重程度的减轻，例如通过动脉中的颈动脉内膜厚度的减少所表明的。

使用从个体收集的血清或血浆获得胆固醇、脂蛋白和甘油三酸酯的测量值。血清或血浆样品的获取方法是常规的，而制备用于分析胆固醇、甘油三酸酯和其他血清标志物的血清样品的方法也是常规的。

在需要更积极还是较不积极降低LDL的治疗的情况下，医生可以确定对个体进行治疗干预的需要。本文方法的实践可应用于由国家胆固醇教育计划(NationalCholesterol Education Program，NCEP)或其他实体提供的任何修订的指南，这些其他实体为用于治疗本文列出的任何疾病或病症的医生创建指南，以确定冠心病风险和诊断代谢综合征。

在某些实施方案中，包含ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂的药物组合物用于疗法中。在某些实施方案中，所述疗法是降低个体中的LDL-C、ApoB、VLDL-C、IDL-C、非HDL-C、Lp(a)、血清甘油三酸酯、肝甘油三酸酯、Ox-LDL-C、小LDL颗粒、小VLDL、磷脂或氧化磷脂。在某些实施方案中，所述疗法是高胆固醇血症、混合血脂异常、动脉粥样硬化、发展成动脉粥样硬化的风险、冠心病、急性冠脉综合征、冠心病病史、早发性冠心病、一种或多种冠心病风险因素、I型糖尿病、II型糖尿病、II型糖尿病伴血脂异常、血脂异常、高甘油三脂血症、高脂血症、高脂肪酸血症、肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪肝、外周血管疾病和中风的治疗。在另外的实施方案中，所述疗法是降低CHD风险。在某些方面，所述疗法是预防动脉粥样硬化。在某些实施方案中，所述疗法是预防冠心病。

在某些实施方案中，包含ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂的药物组合物用于制备用于降低个体中的LDL-C、ApoB、VLDL-C、IDL-C、非HDL-C、Lp(a)、血清甘油三酸酯、肝甘油三酸酯、Ox-LDL-C、小LDL颗粒、小VLDL、磷脂或氧化磷脂。在某些实施方案中，包含ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂的药物组合物用于制备降低冠心病风险的药物。在某些实施方案中，ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂用于制备用于治疗高胆固醇血症、混合血脂异常、动脉粥样硬化、发展成动脉粥样硬化的风险、冠心病、冠心病病史、早发性冠心病、一种或多种冠心病风险因素、I型糖尿病、II型糖尿病、II型糖尿病伴血脂异常、血脂异常、高甘油三脂血症、高脂血症、高脂肪酸血症、肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪肝、外周血管疾病和中风的药物，

如本领域技术人员将理解的，ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂可以治疗性地用于治疗和/或预防胆固醇相关疾病。在一些实施方案中，“胆固醇相关疾病”(包括“血清胆固醇相关疾病”)包括以下任何一种或多种：家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症、高脂血症、心脏病、代谢综合征、糖尿病、冠心病、中风、心血管疾病、阿尔茨海默氏病，以及例如可以通过总血清胆固醇升高、LDL升高、甘油三酸酯升高、VLDL升高和/或低HDL而表现出来的一般性血脂异常。可以单独地使用或与一种或多种其他药物联合使用ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂来治疗的原发性和继发性血脂异常的一些非限制性例子包括代谢综合征、糖尿病、家族性合并高脂血症、家族性高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症包括杂合性高胆固醇血症、纯合性高胆固醇血症、家族性缺陷性凋亡脂蛋白B-100；多基因高胆固醇血症；残留清除病、肝脂肪酶缺乏症；继发于以下任何原因的血脂异常：饮食失调、甲状腺功能减退、包括雌激素和孕激素治疗的药物、β受体阻滞剂和噻嗪类利尿剂；肾病综合征、慢性肾衰竭、库欣综合征(Cushing’s syndrome)、原发性胆汁性肝硬化、糖原贮积病、肝癌、胆汁淤积、肢端肥大症、胰岛素瘤、孤立的生长激素缺乏症和酒精引起的高甘油三酯血症。

ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂也可用于预防或治疗动脉粥样硬化性疾病，例如心血管死亡、非心血管或全因死亡、冠心病、冠状动脉病、外周动脉疾病、中风(缺血性和出血性)、心绞痛或脑血管疾病和急性冠脉综合征、心肌梗塞和不稳定型心绞痛。在一些实施方案中，ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂可用于降低以下的风险：致命性和非致命性心脏病发作、致命和非致命性中风、某些类型的心脏手术、因心力衰竭而住院、心脏病患者的胸痛，和/或由于既定心脏病例如先前的心脏病发作、先前的心脏手术，和/或伴有动脉阻塞和/或与移植相关的血管疾病的胸痛。在一些实施方案中，ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂可用于降低复发性心血管事件的风险。

如本领域技术人员将理解的，通过使用他汀类药物通常可解决(可治疗或可预防)的疾病或病症也可受益于ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂的应用。另外，在一些实施方案中，还可通过ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂的各种实施方案来治疗可受益于预防胆固醇合成或提高的LDLR表达的疾病或病症。另外，如本领域技术人员将理解的，使用ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂在治疗糖尿病中特别有用。糖尿病不仅是冠心病的风险因素，而且胰岛素会增加PCSK9的表达。也就是说，糖尿病患者的血浆脂质水平升高(可能与高PCSK9水平有关)，并且可以从降低这些水平中受益。在Costet等人("Hepatic PCSK9 Expression is Regulated by Nutritional Status via Insulinand Sterol Regulatory Element-binding Protein 1C",J.Biol.Chem.,281:6211-6218,2006)中对此进行更详细的讨论，其全部内容通过引用并入此文。

在一些实施方案中，将ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂施用于患有糖尿病、腹主动脉瘤、动脉粥样硬化和/或外周血管疾病的患者，以将其血清胆固醇水平降低至更安全的范围。在一些实施方案中，将ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂施用于有发生任何本文所述疾病风险的患者。在一些实施方案中，将ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂施用于吸烟或曾经吸烟(即，曾吸烟者)、患有高血压或早期心脏病发作的家族病史的受试者。

在一些实施方案中，施用于受试者的AKR抑制剂可以是部分选择性的AKR1A1抑制剂和/或部分选择性的AKR1B1抑制剂。例如，AKR抑制剂可以抑制AKR1A1和AKR1B1，以比AKR1A1低的IC₅₀抑制AKR1B1，或以比AKR1B1低的IC₅₀抑制AKR1A1。任选地，可以将选择性或部分选择性的AKR1A1抑制剂与选择性或部分选择性的AKR1B1抑制剂组合施用。

在一些实施方案中，AKR1A1抑制剂可具有≤50μM，<1μM或<100nM的IC₅₀。在其他实施方案中，AKR1A1抑制剂对AKR1A1的选择性相比AKR1B1可以>2倍、>5倍、>10倍、>20倍、>30倍、>40倍、>50倍或更多倍。在其他实施方案中，AKR1A1抑制剂对AKR1A1的选择性相比其他AKR可以>2倍、>5倍、>10倍、>20倍、>30倍、>40倍、>50倍或更多倍。仍在其他实施方案中，AKR1A1抑制剂可具有≤400nM、≤300nM、≤200nM、≤100nM、≤50nM或≤25nM的AKR1A1 IC₅₀，以及≤500nM、≤400nM、≤300nM、≤200nM(例如，小于100nM)的相结合的AKR1B1和AKR1A1IC₅₀。

在一些实施方案中，可以使用S-亚硝基辅酶A(SNO-CoA)作为底物来测量AKR抑制剂对AKR1A1抑制相比其他AKR(例如AKR1B1)的选择性。在这种情况下，将SNO-CoA用作测量AKR活性的底物，则AKR抑制剂对AKR1A1的选择性相比AKR1B1>2倍、>5倍、>10倍、>20倍、>30倍、>40倍、>50倍或更多倍。在一些实施方案中，AKR抑制剂可对SNO-CoA的AKR1B1活性具有微不足道的抑制，特别是与AKR1A1活性相比。

在其他实施方案中，AKR1B1抑制剂可具有≤50μM、<1μM或<100nM的IC₅₀。在其他实施方案中，AKR1B1抑制剂对AKR1B1的选择性相比AKR1A1>2倍、>5倍、>10倍、>20倍、>30倍、>40倍、>50倍或更多倍。在其他实施方案中，AKR1B1抑制剂对AKR1B1相比其他AKR的选择性>50倍。仍在其他实施方案中，AKR1B1抑制剂可具有≤300nM、≤200nM、≤100nM、≤50nM或≤25nM的AKR1B1 IC₅₀，以及≤500nM、≤400nM、≤300nM、≤200nM(例如，小于100nM)的相结合的AKR1B1和AKR1A1 IC₅₀。

选择性和部分选择性AKR1A1抑制剂，包括SNO-CoA的AKR1A1活性的部分选择性抑制剂的实例可包括咪瑞司他(2,7-二氟-2'H,5'H-螺并[芴-9,4'-咪唑烷]-2',5'-二酮)及其类似物。选择性和部分选择性的AKR1A1抑制剂的其他实例可以包括托列司他(Tolrestat)、氧代-托列斯他(Oxo-Tolrestat)、依帕司他(Epalrestat)、非达司他(Fidarestat)、波来瑞斯(Statil)、索比尼尔(Sorbinil)、拉尼司他(Raniresta)和米那列他(Minalrestat)。

在一些实施方案中，咪瑞司他类似物可包括选自以下的化合物及其药学上可接受的盐：

每个R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷相同或不同，并且是选自以下的一个或多个取代基：氢、卤素、取代或未取代的C₁-C₂₄烷基、C₂-C₂₄烯基、C₂-C₂₄炔基、C₃-C₂₀芳基、含有5-6个环原子的杂环烯基(其中1-3个环原子独立地选自N、NH、N(C₁-C₆烷基)、NC(O)(C₁-C₆烷基)、O和S)、含有5-14个环原子的杂芳基或杂环基(其中1-6个环原子独立地选自N、NH、N(C₁-C₃烷基)、O和S)、C₆-C₂₄烷芳基、C₆-C₂₄芳烷基、卤素、甲硅烷基、羟基、巯基、C₁-C₂₄烷氧基、C₂-C₂₄烯氧基、C₂-C₂₄炔氧基、C₅-C₂₀芳氧基、酰基(包括C₂-C₂₄烷基羰基(-CO-烷基)和C₆-C₂₀芳基羰基(-CO-芳基))、酰氧基(-O-酰基)、C₂-C₂₄烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基)、C₆-C₂₀芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基)、C₂-C₂₄烷基羰基(-O-(CO)-O-烷基)、C₆-C₂₀芳基羰基(-O-(CO)-O-芳基)、羧基(-COOH)、羧酸根(-COO^-)、氨基甲酰基(-(CO)-NH₂)、C₁-C₂₄烷基氨基甲酰基(-(CO)-NH(C₁-C₂₄烷基))、芳基氨基甲酰基(-(CO)-NH-芳基)、脲基(-NH-(CO)-NH₂)、氰基(-CN)、氨基(-NH₂)、C₁-C₂₄烷基氨基、C₅-C₂₀芳基氨基、C₂-C₂₄烷基酰胺基(-NH-(CO)-烷基)、C₆-C₂₀芳基酰胺基(-NH-(CO)-芳基)、亚磺酰胺(-SO₂NR₂，其中R独立地为H、烷基、芳基或杂芳基)、亚氨基(-CR＝NH，其中R为氢、C₁-C₂₄烷基、C₅-C₂₀芳基、C₆-C₂₄烷芳基、C₆-C₂₄芳烷基等)、烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢、烷基、芳基、烷芳基、芳烷基等)、芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢、烷基、芳基、烷芳基等)、磺基(-SO₂-OH)、磺酸根(-SO₂-O^-)、C₁-C₂₄烷基硫烷基(-S-烷基；也称为“烷硫基”)、芳基硫烷基(-S-芳基；也称为“芳硫基”)、C₁-C₂₄烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基)、C₅-C₂₀芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基)、C₁-C₂₄烷基磺酰基(-SO₂-烷基)、C₅-C₂₀芳基亚磺酰基(-SO₂-芳基)、磺酰胺及其组合。

在其他实施方案中，咪瑞司他类似物可包括选自以下的化合物及其药学上可接受的盐：

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在以下出版物中公开了选择性和/或部分选择性AKR1A1抑制剂的其他实例：Mechanism of Human Aldehyde Reductase:Characterization of the Active SitePocket,Oleg A.Barski等,Biochemistry 1995,34,11264-11275,In vivo role ofaldehyde reductase,M.Takahashi等,Biochim Biophys Acta.2012Nov；1820(l l):1787-96,The Aldo-Keto Reductase Superfamily and its Role in Drug Metabolism andDetoxification,Oleg A.Barski等,Drug Metab Rev.2008；40(4):553-624,AsborinInhibits Aldo/Keto Reductase 1A1,Matthias Scholz等,ChemMedChem,2011,6,89-93,Inhibition of Aldehyde Reductase by Aldose Reductase Inhibitors,Sanai Sato等,Biochemical Pharmacology,1990.40,1033-1042,Inhibition of human aldose andaldehyde reductases by non-steroidal anti-inflammatory drugs,D.MichelleRatliff等,Advances in Experimental Medicine and Biology,Volume:463,Issue:Enzymology and Molecular Biology of Carbonyl Metabolism 7,Pages:493-499(1999.),Inhibition of aldehyde reductases,Philip J.Schofield等,Progress inClinical and Biological Research,1987,232,Issue:Enzymol.Mol.Biol.CarbonylMetab.,287-96,Aldose Reductase Inhibitors as Potential Therapeutic Drugs ofDiabetic Complications,By Changjin Zhu,DOI:10.5772/54642,Aldose ReductaseInhibitors:A Potential New Class of Agents for the Pharmacological Control ofCertain Diabetic Complications,Peter F.Kador等,Journal of MedicinalChemistry,1985,28,841-849,Recent clinical experience with aldose reductaseinhibitors,H.MJ.Krans,Journal of Diabetes and its Complications,1992,6,39-44,A Novel Series of Non-Carboxylic Acid,Non-Hydantoin Inhibitors of AldoseReductase with Potent Oral Activity in Diabetic Rat Models:6-(5-Chloro-3-methylbenzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-one and Congeners,BanavaraL.Mylari等,J.Med.Chem.2005,48,6326-6339,A Diverse Series of SubstitutedBenzenesulfonamides as Aldose Reductase Inhibitors with Antioxidant Activity:Design,Synthesis,and in Vitro Activity,Polyxeni Alexiou等,J.Med.Chem.2010,53,7756-7766,Aldose Reductase Inhibitors as Potential Therapeutic Drugs ofDiabetic Complications,By Changjin Zhu,DOI:10.5772/54642,Aldose ReductaseInhibitors:A Potential New Class of Agents for the Pharmacological Control ofCertain Diabetic Complications,Peter F.Kador等,Journal of MedicinalChemistry,1985,28,841-849,Recent clinical experience with aldose reductaseinhibitors,H.M.J.Krans,Journal of Diabetes and its Complications,1992,6,39-44,A Novel Series of Non-Carboxylic Acid,Non-Hydantoin Inhibitors of AldoseReductase with Potent Oral Activity in Diabetic Rat Models:6-(5-Chloro-3-methylbenzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-one and Congeners,BanavaraL.Mylari等,J.Med.Chem.2005,48,6326-6339,A Diverse Series of SubstitutedBenzenesulfonamides as Aldose Reductase Inhibitors with Antioxidant Activity:Design,Synthesis,and in Vitro Activity,Polyxeni Alexiou等,J.Med.Chem.2010,53,7756-7766，其全部内容通过引用整体并入本文。应当理解，任何潜在的选择性或部分选择性的AKR1A1抑制剂可以用于本文所述的组合物和方法中。

ADH抑制剂可以包括金胺O、大蒜素(allicin)、1,5-苯胺基萘磺酸、1,7-苯胺基萘磺酸、1,8-苯胺基萘磺酸、小檗碱(berberine)、刀豆氨酸(canavanine)、2,2'-双吡啶(2,2'-diprypyl)、咪唑、间甲基苯甲酰胺、4-甲基吡唑、吡唑、4-戊基吡唑、O-菲咯啉(O-phenanthroline)、阿司他丁(alrestatin)、蒽甲酸(anthranic acid)、O-羧基苯甲醛、2,3-二甲基琥珀酸、乙炔酸、异烟酸、苯乙酰胺、槲皮素(quercetin)、槲皮甙(quercitrin)、索比尼尔(sorbinil)、四亚甲基戊二酸、丙戊酸、普萘洛尔(propranolol)、2,2,2-三氯乙醇、4,5-二氨基吡唑及其衍生物和2-乙基-5-甲基-2H-3,4-二氨基吡唑。参见美国专利申请公开20030138390，其全部内容通过引用整体并入本文。

甲吡唑(Fomepizole，4-甲基吡唑)也是ADH的竞争性抑制剂。吡唑及其4-取代的衍生物通过形成紧密的酶.NAD+.抑制剂复合物竞争性地抑制醇底物的结合，其中吡唑氮与锌和NAD+相互作用。Xie等，J.Biol.Chem.,272:18558-18563(1997)，通过引用并入本文。

CNAD(5-β-D-呋喃核糖基烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)是NAD的异构体和异构体类似物，其中烟酰胺环通过C-糖基(C5-CT)键与糖连接。CNAD充当一般的脱氢酶抑制剂，但对肝醇脱氢酶显示出异常的特异性和亲和力。Goldstein等,J.Med.Chem.,37:392-9(1994)，通过引用并入本文。

其他ADH抑制剂包括二甲基亚砜，Perlman和Wolff，Science,160:317-9(1968)；和对甲基苄基氢过氧化物，Skursky等,Biochem Int.,26:899-904(1992)，通过引用并入本文。

在一些实施方案中，ADH抑制剂可以是不抑制ADH3的选择性ADH6抑制剂或部分选择性ADH6抑制剂。在其他实施方案中，ADH抑制剂不抑制ADH3，但抑制其他ADH，例如ADH6。

在其他实施方案中，ADH抑制剂和/或AKR抑制剂可包括在有此需要的受试者的组织或细胞中减少或抑制ADH和/或AKR表达，例如ADH6表达或AKR1A1表达的试剂。“表达”是指来自基因以产生基因产物(通常为蛋白质，任选地经翻译后修饰或功能/结构RNA)的总体信息流。

在一些实施方案中，所述试剂可包括抑制或减少细胞中ADH和/或AKR表达的RNAi构建体。RNAi构建体包含可以特异性阻断靶基因表达的双链RNA。“RNA干扰”或“RNAi”是一个术语，最初用于在植物和蠕虫中观察到的现象，其中双链RNA(dsRNA)以特定的转录后方式阻断了基因表达。

如本文所用，术语“dsRNA”是指siRNA分子，或者包含双链特征并且能够在细胞中加工成siRNA的其他RNA分子，例如发夹RNA部分。

术语“功能丧失”，在指受本发明RNAi方法抑制的基因时，是指与不存在RNAi构建体时相比，基因表达水平降低。

如本文所用，短语“介导RNAi”是指(指示)区分哪些RNA将被RNAi过程降解的能力，例如以序列特异性的方式发生，而不是通过不依赖序列的dsRNA应答例如PKR应答而发生的降解。

如本文所用，术语“RNAi构建体”是在整个说明书中使用的通用术语，包括小干扰RNA(siRNA)、发夹RNA和其他RNA种类，其可以在体内裂解形成siRNA。本文的RNAi构建体也包括表达载体(也称为RNAi表达载体)，其能够产生在细胞中形成dsRNA或发夹RNA的转录物，和/或可以在体内产生siRNA的转录物。

“RNAi表达载体”(在本文中也称为“dsRNA编码质粒”)是指用于表达(转录)RNA的可复制核酸构建体，所述RNA在表达该构建体的细胞中产生siRNA部分。此类载体包括转录单位，该转录单元包含以下的组件：(1)在基因表达中起调节作用的遗传元件，例如启动子，操纵子或增强子，其可操作地连接于(2)被转录产生双链RNA(在细胞中退火以形成siRNA的两个RNA部分，或可以被加工成siRNA的单个发夹RNA)的“编码”序列的，和(3)适当的转录起始和终止序列。

启动子和其他调节元件的选择通常根据预期的宿主细胞而变化。通常，在重组DNA技术中有用的表达载体通常是“质粒”的形式，其是指环状双链DNA环，其以载体形式不与染色体结合。在本说明书中，“质粒”和“载体”可互换使用，因为质粒是最常用的载体形式。但是，本申请描述了表达载体的其他形式，其具有等同的功能并且随后在本领域中是已知的。

RNAi构建体含有在细胞的生理条件下与要抑制的基因(即“靶”基因)的mRNA转录物的至少一部分的核苷酸序列杂交的核苷酸序列。双链RNA只需要与天然RNA足够相似，即其具有介导RNAi的能力。因此，实施方案容许由于遗传突变、菌株多态性或进化差异而可能预期的序列变异。靶序列和RNAi构建体序列之间的容许核苷酸错配的数目不超过5个碱基对中的1个，或10个碱基对中的1个，或20个碱基对中的1个，或50个碱基对中的1个。siRNA双链体中心的错配是最关键的，并且可能会基本消除靶RNA的切割。相反，与靶标RNA互补的siRNA链的3'末端的核苷酸对靶标识别的特异性没有显著贡献。

序列同一性可以通过本领域已知的序列比较和比对算法并通过例如使用默认参数在BESTFIT软件程序中实现的Smith-Waterman算法来计算核苷酸序列之间的百分比差异来优化(例如，威斯康星大学遗传计算小组)。优选抑制性RNA与靶基因的部分之间大于90％的序列同一性，或甚至100％的序列同一性。或者，RNA的双链体区可以在功能上定义为能够与靶基因转录物的一部分杂交的核苷酸序列。

RNAi构建体的生产可以通过化学合成方法或重组核酸技术进行。处理过的细胞的内源性RNA聚合酶可在体内介导转录，或克隆的RNA聚合酶可用于体外转录。RNAi构建体可包括对磷酸-糖主链或核苷的修饰，例如以降低对细胞核酸酶的敏感性，提高生物利用度，改善制剂特性和/或改变其他药代动力学特性。例如，天然RNA的磷酸二酯键可以被修饰为包括氮或硫杂原子中的至少一个。可以对RNA结构进行修饰，以实现特定的遗传抑制，同时避免对dsRNA的一般反应。同样，可以修饰碱基以阻断腺苷脱氨酶的活性。RNAi构建体可以通过酶促或通过部分/全部有机合成来产生，可以通过体外酶促或有机合成来引入修饰的核糖核苷酸。

化学修饰RNA分子的方法可以适于修饰RNAi构建体(参见例如，Nucleic AcidsRes,25:776-780；J Mol Recog 7:89-98；Nucleic Acids Res 23:2661-2668；AntisenseNucleic Acid Drug Dev 7:55-61)。仅为了说明，可以用硫代磷酸酯、氨基磷酸酯、二硫代磷酸酯、嵌合的甲基膦酸酯-磷酸二酯、肽核酸、含有5-丙炔基-嘧啶的寡聚物或糖修饰物(例如2'-取代的核糖核苷，a-构型)来修饰RNAi构建体的骨架。

该双链结构可以由一条自身互补的RNA链或两条互补的RNA链形成。RNA双链体的形成可以在细胞内部或外部开始。可以一定数量引入RNA，其允许每个细胞递送至少一个拷贝。较高剂量(例如，每细胞至少5、10、100、500或1000个拷贝)的双链材料可产生更有效的抑制，而较低剂量也可用于特定应用。抑制是序列特异性的，因而对应于RNA双链体区域的核苷酸序列被靶向进行遗传抑制。

在某些实施方案中，本发明RNAi构建体是“小干扰RNA”或“siRNA”。这些核酸的长度为约19-30个核苷酸，并且甚至更优选为21-23个核苷酸，例如，其长度对应于通过核酸酶“切割”较长的双链RNA而产生的片段。siRNA被理解为募集核酸酶复合物，并通过与特定序列配对将复合物引导至目标mRNA。结果，靶mRNA被蛋白质复合物中的核酸酶降解。在一个特定的实施方案中，所述21-23个核苷酸的siRNA分子包含3'羟基。

可以使用本领域技术人员已知的多种技术获得本文所述的siRNA分子。例如，可以使用本领域已知的方法化学合成或重组产生siRNA。例如，可以合成短的正义和反义RNA低聚物并退火以形成在每个末端带有2个核苷酸突出端的双链RNA结构(Proc Natl Acad SciUSA,98:9742-9747；EMBO J,20:6877-88)。然后可以通过被动摄取或选择的递送系统将这些双链siRNA结构直接引入细胞，如下所述。

在某些实施方案中，siRNA构建体可以通过加工更长的双链RNA而产生，例如在酶dicer的存在下。在一个实施方案中，使用果蝇体外系统。在该实施方案中，将dsRNA与源自果蝇胚胎的可溶性提取物组合，从而产生组合。在dsRNA被加工成约21至约23个核苷酸的RNA分子的条件下维持该组合。

siRNA分子可以使用本领域技术人员已知的多种技术来纯化。例如，凝胶电泳可用于纯化siRNA。或者，可以使用非变性方法，例如非变性柱色谱法来纯化siRNA。另外，色谱法(例如尺寸排阻色谱法)、甘油梯度离心、用抗体的亲和纯化可用于纯化siRNA。

在某些实施方案中，RNAi构建体为发夹结构的形式(称为发夹RNA)。发夹RNA可以是外源合成的，或者可以通过在体内从RNA聚合酶III启动子转录而形成。制备和使用这种发夹RNA在哺乳动物细胞中进行基因沉默的实例描述于例如Genes Dev,2002,16:948-58；Nature,2002,418:38-9；RNA,2002,8:842-50；和Proc Natl Acad Sci,2002,99:6047-52。优选地，将此类发夹RNA在细胞或动物中工程化以确保连续稳定地抑制所需基因。在本领域中已知可以通过在细胞中加工发夹RNA来产生siRNA。

在其他实施方案中，质粒用于递送双链RNA，例如作为转录产物。在这样的实施方案中，将质粒设计为包括RNAi构建体的每条有义和反义链的“编码序列”。编码序列可以是相同的序列，例如侧翼为反向启动子，或者可以是两个单独的序列，每个序列在单独的启动子的转录控制下。转录编码序列后，互补的RNA转录物碱基配对以形成双链RNA。

PCT申请WO01/77350描述了一种用于转基因双向转录以在真核细胞中产生同一转基因的有义和反义RNA转录物的载体的实例。因此，某些实施方案提供了具有以下独特特征的重组载体：它包含病毒复制子，该复制子具有两个重叠的转录单位，它们以相反的方向排列，并位于目标RNAi构建体的转基因的侧翼，其中两个重叠的转录单位从宿主细胞中的同一转基因片段中产生有义和反义RNA转录物。

在一些实施方案中，慢病毒载体可以用于siRNA(例如短发夹RNA(shRNA))的长期表达，以敲低癌细胞中RPTP的表达。尽管存在关于使用慢病毒载体进行基因治疗的安全性问题，但是自灭活慢病毒载体被认为是基因治疗的良好候选者，因为它们易于转染哺乳动物细胞。

举例来说，可以使用OligoEngene软件(OligoEngine,Seattle,WA)创建对AKR1A1表达的短发夹RNA(shRNA)下调，以鉴定作为siRNA的靶标的序列。可以将寡核苷酸序列退火并连接到线性化的pSUPER RNAi载体(OligoEngine,Seattle,WA)中，并在大肠杆菌DH5a细胞中转化。选择阳性克隆后，可通过钙沉淀将质粒转染到293T细胞中。然后可以将收集的含有shRNA的病毒上清液用于感染哺乳动物细胞，以下调AKR1A1。

AKR1A1 siRNA、shRNA质粒和shRNA慢病毒颗粒基因沉默子可以商品名称sc-78566、sc-78566-SH和sc-78566-V购自Santa Cruz Biotechnology。

在另一个实施方案中，ADH和/或AKR抑制剂可包括反义寡核苷酸。反义寡核苷酸是相对短的核酸，其与编码特定蛋白质的mRNA的编码链(有义链)互补(或反义)。尽管反义寡核苷酸通常基于RNA，但它们也可以基于DNA。另外，反义寡核苷酸通常被修饰以增加其稳定性。

这些相对短的寡核苷酸与mRNA的结合被认为诱导了双链RNA的延伸，其通过内源RNA酶触发了信息的降解。另外，有时寡核苷酸被特别设计成在信息的启动子附近结合，并且在这些情况下，反义寡核苷酸可能额外地干扰信息的翻译。不管反义寡核苷酸起作用的具体机制如何，将其施用于细胞或组织都可以降解编码特定蛋白质的mRNA。因此，反义寡核苷酸降低了特定蛋白质(例如，AKR1A1)的表达和/或活性。

寡核苷酸可以是单链或双链的DNA或RNA或其嵌合混合物或衍生物或修饰形式。寡核苷酸可以在碱基部分、糖部分或磷酸骨架上进行修饰，例如，以提高分子的稳定性、杂交等。寡核苷酸可包括其他附接基团，例如肽(例如，用于靶向宿主细胞受体)或促进跨细胞膜转运的试剂(参见，例如，Proc Natl Acad Sci 86:6553-6556；Proc Natl Acad Sci 84:648-652；PCT公开号WO88/09810，1988年12月15日公开)或血脑屏障(参见，例如，PCT公开号WO89/10134，1988年4月25日公开)，杂交触发的裂解剂(参见，例如，BioTechniques 6:958-976)或嵌入剂。(参见，例如，Pharm Res 5:539-549)。为此，寡核苷酸可以与另一分子缀合或偶联。

本文所述的寡核苷酸可以通过本领域已知的标准方法来合成，例如通过使用自动DNA合成仪(例如可从Biosearch,Applied Biosystems等商购获得)。例如，硫代磷酸酯寡核苷酸可以通过Stein等人的方法合成(Nucl.Acids Res.16:3209)，可以通过使用受控孔玻璃聚合物载体(Proc Natl Acad Sci 85:7448-7451)来制备甲基膦酸酯寡核苷酸。

合适的寡核苷酸的选择可以由本领域技术人员进行。给定编码特定蛋白质的核酸序列，本领域技术人员可以设计与该蛋白质结合的反义寡核苷酸，并在体外或体内系统中测试这些寡核苷酸以确认它们结合并介导编码特定蛋白质的mRNA的降解。为了设计特异性结合并介导特定蛋白质降解的反义寡核苷酸，重要的是，寡核苷酸识别的序列对于该特定蛋白质而言是唯一的或基本上是唯一的。例如，在蛋白质上经常重复的序列可能不是设计特异性识别和降解特定信息的寡核苷酸的理想选择。本领域技术人员可以设计寡核苷酸，并将该寡核苷酸的序列与存放在公开数据库中的核酸序列进行比较，以确认该序列对特定蛋白质具有特异性或基本具有特异性。

已经开发出许多将反义DNA或RNA递送至细胞的方法；例如，可以将反义分子直接注射到组织部位，或者可以系统地施用设计用于靶向所需细胞的修饰反义分子(例如，与特异性结合靶细胞表面表达的受体或抗原的肽或抗体连接的反义分子)。

然而，在某些情况下可能难以获得足以抑制内源性mRNA翻译的细胞内浓度的反义寡核苷酸。因此，另一种方法利用重组DNA构建体，其中将反义寡核苷酸置于强pol III或pol II启动子的控制下。例如，可以将载体引入体内，以使其被细胞吸收并指导反义RNA的转录。只要可以被转录产生所需的反义RNA，这种载体就可以保持游离型或染色体整合。可以通过本领域标准的重组DNA技术方法构建此类载体。载体可以是质粒、病毒或本领域已知的其他物质，用于在哺乳动物细胞中复制和表达。

编码反义RNA的序列的表达可以通过本领域已知的启动子在哺乳动物，优选人细胞中起作用。这样的启动子可以是诱导型或组成型的。此类启动子包括但不限于：SV40早期启动子区域(Nature 290:304-310)、劳斯肉瘤病毒3'长末端重复序列中包含的启动子(Cell 22:787-797)、疱疹胸苷激酶启动子(Proc Natl Acad Sci 78:1441-1445)、金属硫蛋白基因的调控序列(Nature 296:39-42)等。一种质粒，粘粒(cosmid)，YAC或病毒载体可用于制备可直接引入组织部位的重组DNA构建体。或者，可以使用选择性感染所需组织的病毒载体，在这种情况下，可以通过另一种途径(例如全身地)完成施用。

可以在具有至少一种药学上可接受的载体的药物组合物中提供ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂。合适的载体在Lippincott Williams&Wilkins出版的“Remington:The Science and Practice,Twentieth Edition”中有所描述，其通过引用并入本文。根据本发明的药物组合物还可包含一种或多种非发明性化合物活性剂。

包含ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂的组合物可以任何药学上可接受的剂型使用，包括但不限于可注射剂型、液体分散体、凝胶、气雾剂、软膏、乳膏、冻干制剂、干粉、片剂、胶囊剂、控释制剂、速溶制剂、延迟释放制剂、缓释制剂、脉冲释放制剂、混合即释和控释制剂等。具体地，可以配制ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂：(a)用于选自口服、肺部、静脉内、动脉内、鞘内、关节内、直肠、眼部、结肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部、颊部、鼻部和外敷施用的施用；(b)配制成选自液体分散体、凝胶、气雾剂、软膏、乳膏、片剂、小药囊和胶囊剂的剂型；(c)配制成选自冻干制剂、干粉、速溶制剂、控释制剂、延迟释放制剂、缓释制剂、脉冲释放制剂，以及混合即释和控释制剂的剂型；或(d)其任意组合。

对于呼吸系统疾病，吸入制剂可用于达到较高的局部浓度。适于吸入的制剂包括干粉或雾化或汽化的溶液、分散液或悬浮液，它们可以通过吸入器或喷雾器分配到感染患者的支气管或鼻腔中，以治疗上呼吸道细菌感染和下呼吸道细菌感染。

用于肠胃外、皮内或皮下应用的溶液或混悬液可包含以下一种或多种成分：(1)无菌稀释剂，例如注射用水、盐溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；(2)抗菌剂，例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；(3)抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；(4)螯合剂，例如乙二胺四乙酸；(5)缓冲液，例如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；和(5)用于调节张力的试剂，例如氯化钠或葡萄糖。可用酸或碱，例如盐酸或氢氧化钠调节pH。肠胃外制剂可以装入玻璃或塑料制成的安瓿瓶、一次性注射器或多剂量小瓶中。

适用于注射用途的药物组合物可包含无菌水溶液(水溶性时)或分散液以及用于即时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉剂。对于静脉内给药，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor EL(BASF,Parsippany,N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，该组合物必须是无菌的，并且应该以易于注射的程度流动。该药物组合物在生产和储存条件下应该是稳定的，并且应该被保存以抵抗诸如细菌和真菌的微生物的污染作用。

载体可以是溶剂或分散介质，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其合适的混合物。可以例如通过使用诸如卵磷脂的包衣，通过在分散液的情况下维持所需的粒径以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可以通过各种抗细菌和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等，来防止微生物的作用。在许多情况下，优选在组合物中包括等渗剂，例如糖，多元醇如甘露醇或山梨糖醇，和无机盐如氯化钠。通过在组合物中包括延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶，可以实现可注射组合物的延长吸收。

可通过将所需量的活性试剂根据需要与上述列举的一种或多种成分的组合在适当的溶剂中结合，然后过滤灭菌来制备无菌注射溶液。通常，通过将至少一种本发明的化合物掺入含有基本分散介质和任何其他所需成分的无菌媒介物中来制备分散体。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，示例性的制备方法包括真空干燥和冷冻干燥，二者均从其先前无菌过滤的溶液中产生本发明的化合物以及任何其他所需成分的粉末。

口服组合物通常包含惰性稀释剂或可食用载体。它们可以包封在例如明胶胶囊中或压制成片剂。为了口服疗法施用的目的，本发明的化合物可以与赋形剂结合并以片剂、锭剂或胶囊的形式使用。口服组合物也可以使用流体载体制备以用作漱口水，其中将流体载体中的化合物口服应用，用其漱口并吐出或吞咽。药学上相容的粘合剂和/或佐剂材料可以作为组合物的一部分包括在内。

为了通过吸入施用，将化合物以气溶胶喷雾的形式从加压的容器或分配器中递送，该容器或分配器包含合适的推进剂，例如来自合适装置的气体如二氧化碳、雾化液体或干粉。对于透粘膜或透皮施用，在制剂中使用适合于要渗透的屏障的渗透剂。这样的渗透剂在本领域中通常是已知的，并且包括例如用于经粘膜施用的去污剂、胆汁盐和夫西地酸(fusidic acid)衍生物。透粘膜施用可以通过使用鼻喷雾剂或栓剂来完成。对于透皮施用，将活性试剂配制成软膏、药膏、凝胶或乳剂，如本领域通常已知的。试剂也可以栓剂形式(例如，与常规栓剂基质如可可脂和其他甘油酯一起)或保留灌肠形式进行制备，以用于直肠递送。

在一个实施方案中，将ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂与将防止其从体内快速消除的载体一起进行制备。例如，可以使用控释制剂，包括植入物和微囊递送系统。可以使用可生物降解的生物相容性聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸。这类制剂的制备方法对本领域技术人员而言是显而易见的。

脂质体悬浮液(包括用抗病毒抗原的单克隆抗体靶向感染细胞的脂质体)也可用作药学上可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法来制备，例如，如美国专利4,522,811中所述。

另外，本发明化合物的悬浮液可以制备为适当的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油，例如芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯、甘油三酸酯或脂质体。非脂质聚阳离子氨基聚合物也可以用于递送。任选地，悬浮液还可以包括合适的稳定剂或试剂以增加化合物的溶解度并允许制备高浓度的溶液。

特别有利的是以剂量单位形式配制口服或肠胃外组合物，以便于施用和剂量一致。本文所用的剂量单位形式是指适合作为待治疗受试者的单位剂量的物理上分离的单位；每个单元含有经计算可产生所需的治疗效果的预定量的本发明化合物，以及所需的药物载体。本发明的剂量单位形式的规范由本发明化合物的独特特征和要实现的特定治疗效果，以及配混用于个体治疗的这种活性剂的领域中固有的限制决定并直接取决于它们。

包括ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂的药物组合物可以包含一种或多种药物赋形剂。此类赋形剂的实例包括但不限于粘合剂、填充剂、润滑剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、防腐剂、缓冲剂、湿润剂、崩解剂、泡腾剂和其他赋形剂。这样的赋形剂是本领域已知的。示例性的赋形剂包括：(1)粘合剂，其包括各种纤维素和交联的聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、黄芪胶和明胶；(2)填充剂，如各种淀粉、乳糖、乳糖一水合物和无水乳糖；(3)崩解剂，例如海藻酸、原凝胶(Primogel)、玉米淀粉、轻度交联的聚乙烯吡咯烷酮、马铃薯淀粉、玉米淀粉和改性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟乙酸淀粉钠及其混合物；(4)润滑剂，包括对被压缩粉末的流动性起作用的试剂，包括硬脂酸镁、胶体二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸钙和硅胶；(5)助流剂，如胶体二氧化硅；(6)防腐剂，例如山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸的其他酯(例如对羟基苯甲酸丁酯)、醇类(例如乙醇或苄醇)、酚类化合物(例如苯酚)或季铵化合物(例如苯扎氯铵)；(7)稀释剂，例如药学上可接受的惰性填充剂，例如微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、糖(saccharides)和/或前述中任意种种的混合物；稀释剂的例子包括微晶纤维素；乳糖，例如一水合乳糖和无水乳糖；磷酸氢钙、甘露醇；淀粉；山梨糖醇；蔗糖；和葡萄糖；(8)甜味剂，包括任何天然或人工甜味剂，例如蔗糖、糖精蔗糖、木糖醇、糖精钠、甜蜜素、阿斯巴甜和乙酰磺胺酸；(9)调味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯、橙色调味剂、泡泡糖调味剂、水果调味剂等；和(10)泡腾剂，包括泡腾对(effervescent couples)，例如有机酸和碳酸盐或碳酸氢盐。合适的有机酸包括，例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、己二酸、琥珀酸和藻酸以及酸酐和酸盐。合适的碳酸盐和碳酸氢盐包括例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、甘氨酸碳酸钠、碳酸L-赖氨酸(L-lysine carbonate)和碳酸精氨酸(argininecarbonate)。或者，可以仅存在泡腾对的碳酸氢钠组分。

在一些实施方案中，ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂，包括包含ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂的药物组合物，可以用于预防或治疗医学病症(例如减轻医学病症的一种或多种症状)的方法。该方法包括将治疗有效量的ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂施用于需要其的患者或受试者。该组合物也可以用于预防性疗法。

该患者可以是任何动物、家畜(domestic)、畜生(livestock)或野生动物，包括但不限于猫、狗、马、猪和牛，优选人类患者。如本文所用，术语患者和受试者可以互换使用。

通常，剂量，即治疗有效量，在每天1μg/kg接受治疗的对象体重至10g/kg接受治疗的对象体重的范围内，并且通常在每天10μg/kg接受治疗的对象体重至1g/kg接受治疗的对象体重或10μg/kg接受治疗的对象体重至100mg/kg接受治疗的对象体重的范围内。

在某些实施方案中，可以将ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂的一种或多种药物组合物与一种或多种其他药剂共同施用。在某些实施方案中，该一种或多种其他药剂被设计为治疗与本发明的一种或多种药物组合物相同的疾病或病症。在某些实施方案中，该一种或多种其他药物被设计为治疗与本发明的一种或多种药物组合物不同的疾病或病症。在某些实施方案中，该一种或多种其他药剂被设计为治疗本文所述的一种或多种药物组合物的不良作用。在某些实施方案中，本文所述的一种或多种药物组合物与治疗该其他药物的不良作用的另一种药物共同施用。在某些实施方案中，本发明的一种或多种药物组合物和一种或多种其他药物同时施用。在某些实施方案中，本发明的一种或多种药物组合物和一种或多种其他药物在不同时间施用。在某些实施方案中，本发明的一种或多种药物组合物和一种或多种其他药物一起以单一制剂制备。在某些实施方案中，分开制备本发明的一种或多种药物组合物和一种或多种其他药物。例如，组合物可包含用于与反义化合物分开、依次或同时施用的药剂。

在某些实施方案中，可以与本文所述的药物组合物共同施用的药物包括降脂剂。在某些这样的实施方案中，可以与本发明的药物组合物共同施用的药物包括但不限于阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)和依泽替米贝(ezetimibe)。在某些这样的实施方案中，在施用本文所述的药物组合物之前施用所述降脂剂。在某些这样的实施方案中，在施用本文所述的药物组合物之后施用所述降脂剂。在某些此类实施方案中，与本文所述的药物组合物同时施用所述降脂剂。在某些这样的实施方案中，共同施用的降脂剂的剂量与如果单独施用降脂剂时将被施用的剂量相同。在某些这样的实施方案中，共同施用的降脂剂的剂量低于如果单独施用降脂剂时将被施用的剂量。在某些这样的实施方案中，共同施用的降脂剂的剂量大于如果单独施用降脂剂时将被施用的剂量。

在某些实施方案中，共同施用的降脂剂是HMG-CoA还原酶抑制剂。在某些这样的实施方案中，HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀类药物。在某些这样的实施方案中，他汀类药物选自例如阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)和瑞舒伐他汀(rosuvastatin)。

在某些实施方案中，共同施用的降脂剂是胆固醇吸收抑制剂。在某些这样的实施方案中，胆固醇吸收抑制剂是依泽替米贝(ezetimibe)。

在某些实施方案中，共同施用的降脂剂是共同配制的HMG-CoA还原酶抑制剂和胆固醇吸收抑制剂。在某些此类实施方案中，共同配制的降脂剂是依泽替米贝/辛伐他汀。

在某些实施方案中，共同施用的降脂剂是微粒体甘油三酸酯转移蛋白抑制剂(MTP抑制剂)。

在某些实施方案中，共同施用的降脂剂是靶向ApoB的寡核苷酸。

在某些实施方案中，共同施用的药剂是胆汁酸螯合剂。在某些这样的实施方案中，胆汁酸螯合剂选自胆甾醇胺、考来替泊(colestipol)和考来维仑(colesevelam)。

在某些实施方案中，共同施用的药剂是烟酸。在某些这样的实施方案中，烟酸选自速释烟酸、延释烟酸和缓释烟酸。

在某些实施方案中，共同施用的药剂是纤维酸。在某些这样的实施方案中，纤维酸选自吉非贝齐(gemfibrozil)、非诺贝特(fenofibrate)、氯贝贝特(clofibrate)、苯扎贝特(bezafibrate)和环丙贝特(ciprofibrate)。

可以与包括本文所述的ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂的药物组合物共同施用的药物的其他例子包括但不限于皮质类固醇，包括但不限于泼尼松(prednisone)；LXR激动剂；免疫球蛋白，包括但不限于静脉内免疫球蛋白(IVIg)；镇痛药(例如对乙酰氨基酚)；抗炎药，包括但不限于非甾体抗炎药(例如布洛芬、COX-1抑制剂和COX-2抑制剂)；水杨酸盐；抗生素；抗病毒剂；抗真菌剂；抗糖尿病剂(例如双胍类、葡糖苷酶抑制剂、胰岛素、磺酰脲和噻唑烷二酮)；肾上腺素修饰剂；利尿剂；激素(例如合成代谢类固醇、雄激素、雌激素、降钙素、孕激素、生长抑素(somatostan)和甲状腺激素)；免疫调节剂；肌肉松弛剂；抗组胺药；骨质疏松剂(例如双膦酸盐、降钙素和雌激素)；前列腺素、抗肿瘤剂；心理治疗剂；镇静剂；有毒橡木或有毒漆树产品；抗体；和疫苗。

在某些实施方案中，本发明的药物组合物可以与降脂疗法联合施用。在某些这样的实施方案中，降脂疗法是治疗性的生活方式改变。在某些这样的实施方案中，降脂疗法是LDL单采血液分离术。

在其他实施方案中，ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂可以与外科手术例如用于心血管疾病的血管成形术组合使用。血管成形术通常伴随着将增强的金属管状结构(称为“支架”)放置到受损的冠状动脉中。对于更严重的情况，可能需要进行心脏直视手术，例如冠状动脉搭桥手术。这些外科手术需要使用侵入性手术装置和/或植入物，并且与再狭窄和血栓形成的高风险相关。因此，ADH抑制剂、AKR抑制剂和/或SNO-CoAR抑制剂可以用作外科手术装置(例如，导管)和植入物(例如，支架)上的涂层，以减少与用于治疗心血管疾病的侵入性手术相关的再狭窄和血栓形成的风险。

实施例

动物

AKR1A1^-/-小鼠由Deltagen,Inc.培育。C57BL6/J和ApoE^-/-小鼠购自The JacksonLaboratory。CETP-ApoB 100转基因小鼠购自Taconic Biosciences。将所有小鼠维持在12小时的明/暗周期下。为了进行咪瑞司他治疗研究，随意向小鼠提供对照食物或含有0.0125％w/w咪瑞司他(125毫克咪瑞司他/1公斤食物)的食物。从20周龄开始，向C57BL6/J和ApoE^-/-小鼠提供对照食物或咪瑞司他食物达4周。从10周龄开始，向CETP-ApoB100转基因小鼠提供对照食物或咪瑞司他食物达8周。

血液采集和血清分离

安乐死之前，将小鼠禁食指定时长。在异氟烷麻醉下，通过从下腔静脉终末放血并切除重要器官，对小鼠实施安乐死。在室温下，将收集的血液在小儿血清分离管中凝结20分钟。通过在4℃以2000g离心20分钟来分离血清。将血清储存在-80℃直至分析。对于过夜禁食的12周龄AKR1A1^-/-小鼠(图5)，将全血提供给大学医院临床实验室(UniversityHospitals’Clinical Laboratory,Cleveland,OH)进行胆固醇分析。将组织在液氮中速冻并保存在-80℃直至分析。

血清分析

总血清胆固醇通过标准酶法测定。对于脂蛋白胆固醇定量，通过凝胶过滤柱色谱分离脂蛋白级分。收集约70个级分，并通过标准酶促测定法定量每个级分中的胆固醇。用纯化的脂蛋白级分对色谱柱进行校准，可以定量各种脂蛋白类别中的胆固醇。通过固相夹心ELISA对血清PCSK9进行定量。

AKR1A1活性测定

将人AKR1A1编码序列克隆到pET21b细菌表达载体中。将pET21b-AKR1A1转化到Rosetta2(DE3)pLysS大肠杆菌中，并通过添加100μM的异丙基-β-D-1-硫代吡喃半乳糖苷以Α_600nm＝0.4诱导表达。细菌在25℃下生长4小时，并通过Ni-亲和纯化对重组His标记的SCoR进行纯化。用200nM重组AKR1A1、100μM NADPH、100μM SNO-CoA和溶解在二甲基亚砜(DMSO)中的浓度增加的咪瑞司他进行反应，一式三份。通过使等体积的1M HCl中的0.1M CoA和含有100μM EDTA和100μM DTPA的0.1M NaNO₂水进行反应来制备SNO-CoA。使用340nm处的吸光度降低来计算初始速率。使用非线性回归分析在GraphPad Prism 7中计算IC₅₀。对于饮食中的咪瑞司他处理后的AKR1A1肝活性，将冷冻的肝组织在补充有100μM乙二胺四乙酸(EDTA)和二乙三胺五乙酸二酯(DTPA)和150mM氯化钠的50mM磷酸盐缓冲液(pH 7.0)中进行杜恩斯(dounce)匀浆(30杜恩斯)。通过在4℃下以20000g离心45分钟来澄清组织裂解液。收集澄清的上清液，并重复离心。在含有100μM SNO-CoA、100μM NADPH、100μM EDTA和100μM DPTA的50mM磷酸盐缓冲液(pH 7.0)中进行肝裂解物中比活性的测定。通过添加肝溶解物来引发反应，并根据340nm处吸光度的变化、蛋白浓度、消光系数为7.06mM^-1·cm^-1(对于SNO-CoA和NADPH结合)来计算比活。

图1示出了显示AKR1A1缺陷12周龄小鼠与12周龄野生型小鼠相比的总血清胆固醇水平的图。与12周龄野生型小鼠相比，AKR1A1缺陷12周龄雄性小鼠的总血清胆固醇降低。

图2示出了显示AKR1A1缺陷24周龄小鼠与24周龄野生型小鼠相比的总血清胆固醇水平的图。与24周龄野生型小鼠相比，AKR1A1缺陷24周龄雄性小鼠的总血清胆固醇降低。

图3示出了显示AKR1A1缺陷24周龄雄性小鼠和24周龄野生型小鼠中胆固醇级分分离的图。胆固醇级分分离证实与24周龄野生型小鼠相比，AKR1A1缺陷的24周龄雄性小鼠的总血清胆固醇降低。

图4示出了显示AKR1A1缺陷24周龄雄性小鼠和24周龄野生型小鼠中血清PCSK9水平的图。与24周龄的野生型小鼠相比，AKR1A1缺陷的24周龄的雄性小鼠的PCSK9水平降低。

图5示出了显示咪瑞司他对AKR1A1 SNO-CoA还原酶活性的抑制的图。咪瑞司他抑制AKR1A1 SNO-CoA还原酶活性的IC₅₀约为120nm。

图6示出了显示与对照相比，用饮食中咪瑞司他治疗4周的C57BL6J 24周龄雄性小鼠中的总血清胆固醇水平的图。用咪瑞司他治疗的24周龄雄性小鼠的总血清胆固醇水平低于对照组24周龄雄性小鼠。

图7示出了显示与对照相比，用饮食中的咪瑞司他治疗4周的C57BL6J 24周龄雄性小鼠中的胆固醇级分分离的图。胆固醇级分分离证实了与对照组的24周龄雄性小鼠相比，用饮食中的咪瑞司他治疗4周的C57BL6J 24周龄雄性小鼠的总血清胆固醇降低。

图8示出了显示与对照相比，用饮食中的咪瑞司他治疗4周的C57BL6J 24周龄雄性小鼠的血清PCSK9水平的图。用咪瑞司他治疗的24周龄雄性小鼠的总血清PCSK9水平低于对照组24周龄雄性小鼠。

图9示出了显示与对照组相比，用饮食中的咪瑞司他治疗4周的C57BL6J 24周龄雄性小鼠的肝脏中的SNO-CoA还原酶活性的图。用咪瑞司他治疗的24周龄雄性小鼠的AKR1A1肝脏活性低于对照组24周龄雄性小鼠。

图10示出了显示与对照相比，用饮食中的咪瑞司他治疗4周的ApoE缺陷24周龄雄性小鼠中的总血清胆固醇水平的图。用咪瑞司他治疗的24周龄雄性小鼠的总血清胆固醇水平低于对照组24周龄雄性小鼠。

图11的图显示了与对照相比，用饮食中的咪瑞司他治疗4周的ApoE缺陷24周龄雄性小鼠中的胆固醇级分分离。胆固醇级分分离证实了与对照组的24周龄雄性小鼠相比，用饮食中的咪瑞司他治疗4周的ApoE缺陷24周龄雄性小鼠的总血清胆固醇降低。

图12的图显示了与对照相比，用饮食中的咪瑞司他治疗4周的ApoE缺陷24周龄雄性小鼠中的血清PCSK9水平。用咪瑞司他治疗的24周龄雄性小鼠的总血清PCSK9水平低于对照组24周龄雄性小鼠。

图13示出了显示与对照相比，用饮食中的咪瑞司他治疗4周的CETP/ApoB100转基因24周龄雄性小鼠中的总血清胆固醇水平的图。用咪瑞司他治疗的24周龄雄性小鼠的总血清胆固醇水平低于对照组24周龄雄性小鼠。

根据本发明的以上描述，本领域技术人员将意识到改进、变化和修改。在本领域技术范围内的这种改进、变化和修改旨在由所附权利要求所覆盖。本申请中引用的所有参考文献、出版物和专利均通过引用整体并入本文。

Claims

1. AKR1A1抑制剂在制备用于降低有此需要的受试者的血清胆固醇和PCSK9水平的药剂中的用途，其中所述AKR1A1抑制剂是2,7-二氟-2'H,5'H-螺并[芴-9,4'-咪唑烷]-2',5'-二酮 (咪瑞司他)，以及药学上可接受的盐。

2. 权利要求1的用途，其中所述AKR1A1抑制剂：(i) 相对于给药前水平降低总血清胆固醇至少5%；(ii) 相对于给药前水平降低血清LDL-C至少5%；(iii) 相对于给药前水平降低血清甘油三酸酯至少5%；和/或 (iv) 相对于给药前水平，不降低血清HDL-C或降低血清HDL-C不超过30%。

3.权利要求1的用途，其中所述AKR1A1抑制剂不降低HDL-C水平。

4.权利要求1的用途，其中所述AKR1A1抑制剂不导致脂质在肝脏中堆积。

5.权利要求1的用途，其中所述AKR1A1抑制剂对AKR1A1的选择性相比AKR1B1>2倍。

6.权利要求1的用途，其中所述受试者患有糖尿病或处于糖尿病风险中。

7.权利要求1的用途，其中所述AKR1A1抑制剂与选择性或部分选择性AKR1B1抑制剂组合施用。

8.权利要求7的用途，其中所述AKR1B1抑制剂对AKR1B1的选择性相比AKR1A1>2倍。

9. AKR1A1抑制剂在制备用于治疗患有血清胆固醇水平升高或处于血清胆固醇水平升高风险的受试者的药剂中的用途，其中所述AKR1A1抑制剂是2,7-二氟-2'H,5'H-螺并[芴-9,4'-咪唑烷]-2',5'-二酮 (咪瑞司他)，以及药学上可接受的盐。

10.权利要求9的用途，其中所述受试者患有以下疾病或处于以下疾病的风险中：冠心病、急性冠状动脉综合征、I型糖尿病、II型糖尿病、II型糖尿病伴血脂异常、非酒精性脂肪肝、高脂血症、代谢综合症、动脉粥样硬化、周围血管疾病或中风。

11. 权利要求9的用途，其中所述LDL-胆固醇水平升高是指高于至少70 mg/dL的目标水平。

12. 权利要求9的用途，其中施用AKR1A1抑制剂导致LDL-胆固醇水平低于190 mg/dL的目标水平。

13.权利要求9的用途，其中施用AKR1A1抑制剂导致ApoB、LDL-胆固醇、VLDL-胆固醇、非HDL-胆固醇、肝甘油三酸酯水平、血清甘油三酸酯、血清磷脂或其任何组合的降低。

14.权利要求13的用途，其中ApoB降低、LDL胆固醇降低、VLDL胆固醇降低、非HDL胆固醇降低、肝甘油三酸酯水平降低、血清甘油三酸酯降低、或血清磷脂降低中的至少一种是至少10%。

15.权利要求9的用途，其中所述AKR1A1抑制剂对AKR1A1的选择性相比AKR1B1>2倍。

16.权利要求9的用途，其中将所述AKR1A1抑制剂与选择性或部分选择性AKR1B1抑制剂组合施用。

17. 权利要求16的用途，其中所述AKR1B1抑制剂对AKR1B1的选择性相比AKR1A1 >2倍。