TWI458481B - ３－戊基苯乙酸的鹽及其藥學用途 - Google Patents

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Description

3-戊基苯乙酸的鹽及其藥學用途 發明領域
本發明涉及3-戊基苯乙酸的鹽及它們的藥物用途。更加具體地，本發明涉及3-戊基苯乙酸的鈉鹽，涉及其製備方法，涉及包含其的組合物，並涉及其在預防或治療受治療者的多種疾病和病症中的用途。
 發明背景 血液疾患
血細胞生成(hema=血液)指所有類型的血細胞形成、發育和分化的過程。所有的細胞血液組分源自造血幹細胞，包括白細胞和紅細胞。白細胞(leukocyte)或白細胞(white blood cell)(WBC)是保護身體抵抗傳染病和異物兩者的免疫系統細胞。紅細胞是含有血紅蛋白的無核雙凹形的碟樣細胞，並且這些細胞是氧氣運輸必不可少的。白細胞數量的減少被稱為白細胞減少症，而貧血指當血液中紅細胞的數目、血紅蛋白的量或紅細胞的壓積減少到低於正常時出現的病症。血液的疾患和幾種白細胞減少症和貧血可由多種根本病因產生，所述病因包括化學治療(例如化學治療誘導的貧血)和癌症(例如癌症相關的貧血)。因此，存在對促進血細胞生成並致力於解決由化學治療和放射治療誘導的骨髓抑制的不期望的副作用的新型組合物和方法的需要。
腎臟疾病
腎是已進化成進行許多重要功能的結構複雜的器官，所述功能為：代謝廢物的排泄、體內水和鹽的調節、合適的酸平衡的維持以及多種激素和內分泌物的分泌。腎的疾病與其結構一樣複雜，但通過按照它們對四個基本形態學組成部分：腎小球、小管、間質和血管的作用將它們劃分，進而促進了對它們的研究。不幸的是，一些疾患影響多於一種結構，並且腎中的結構的解剖學相互依賴性暗示，對一種結構的損傷幾乎總是繼發地影響其他結構。因此，無論起因在何處，所有形式的腎臟病有最終破壞腎的所有四個組成部分，最終成為慢性腎衰竭的傾向。例如，在諸如糖尿病的自身免疫疾病中，腎是遭受組織破損或損傷的第一目標。腎切除術或腎切除是有時對腎癌(例如腎細胞癌)患者進行的處置，其可不利地影響剩餘的腎的腎功能。化學治療和免疫抑制治療也是對腎有有害作用的來源。因此，存在對可施用於腎臟疾病患者的具有良好安全特徵的藥物的需要。還存在對可延長腎健康或保護腎免於衰退到腎不再能夠起作用的程度的藥物化合物的需要。
炎症
免疫介導的炎性疾病(IMID)指缺少明確的病因學但由產生炎症的常見炎性途徑表徵的，並可由正常免疫反應的失調產生或觸發的一組病症或疾病中的任一種。自身免疫疾病指其中組織損傷與體液和/或細胞介導的對身體組成部分(body constituent)的免疫反應，或更廣泛地說對自身的免疫反應相關的一組疾病或疾患中的任一種。目前對自身免疫疾病的治療可廣泛地分為兩組：抑制或阻抑對自身的免疫反應的那些藥物，和致力於解決由慢性炎症引起的症狀的那些藥物。更加詳細地說，對自身免疫疾病(例如主要是關節炎)的常規治療是(1)非甾體抗炎藥類(NSAID)，諸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依託度酸和酮洛芬；(2)皮質激素類，諸如潑尼松和地塞米松；(3)改變病情的抗風濕藥(DMARD)，諸如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環磷醯胺、環孢素A、SandimmuneTM 、NeoralTM 和FK506(他克莫司)；(4)生物製品，諸如重組蛋白質RemicadeTM 、EnbrelTM 和Humira。儘管許多治療是可獲得的，但常規治療通常不是有效的。更大的問題是經常阻止慢性疾病所需的長期使用的伴隨毒性。因此，對可用於治療炎性相關疾病，包括慢性和非慢性自身免疫疾病的化合物存在需要。
氧化壓力
氧化壓力是由活性氧的產生和生物系統容易解除反應性中間體的毒性或容易修復產生的損傷的能力之間的不平衡引起的。儘管由於活性氧被用於細胞信號傳導，並被免疫系統使用，因此它們可以是有益的，但是它們也參與許多疾病。因此，仍然存在對一種化合物的需要，該化合物可輔助維持活性氧水準的適當平衡從而防止可由這種反應性物質的毒性效應引起的對細胞或其組分的破壞。
本發明解決了對新的治療方法、化合物和藥物組合物的需要。
作為他們對用於治療上述疾病的新化學實體的進行中的研究的一部分，本發明的發明人已經發明了3-戊基苯乙酸的鹽。本發明不涉及3-戊基苯乙酸的非鹽形式，因為這種酸非常難於處理，且因其吸濕性而難於表徵。
在本發明之前，本文定義的3-戊基苯乙酸的鹽是未知的。使用3-戊基苯乙酸的鹽預防和/或治療(i)血液疾患；(ii)腎疾患和或腎疾患併發症；(iii)炎性相關疾病和/或(iv)氧化壓力相關疾患也是未知的。
按照本公開內容的綜述、以下本發明的附圖和描述，本發明的其他特徵將是顯然的。
 發明概要
本發明涉及預防和/或治療受治療者的多種疾病和病症的鹽、組合物和治療方案。
本發明的一個特別方面涉及3-戊基苯乙酸的鹽及它們在預防和/或治療(i)血液疾患(例如貧血、中性白細胞減少)；(ii)腎疾患和或腎疾患併發症；(iii)炎性相關疾病(例如自身免疫疾病)；和(iv)氧化壓力中的用途。
本發明的另一相關方面涉及由本文定義的任何一個式表示的鹽用於製備一種藥物和/或用於製備多種藥物和藥物組合物的用途。一個特定的實例是腎保護性組合物，其包含本文定義的3-戊基苯乙酸的鹽和藥學上可接受的載體。
本發明還涉及預防和/或治療多種疾病和疾患的方法，所述疾病和疾患包括但不限於：(i)血液疾患(例如貧血、中性白細胞減少)；(ii)腎疾患和/或腎疾患併發症；(iii)炎性相關疾病(例如自身免疫疾病)；和(iv)氧化壓力。該方法包括向需要其的人類患者施用藥理學上有效量的本文定義的任何一個式表示的鹽。該鹽可選自由鋰鹽、鈉鹽和鉀鹽組成的組。優選地，該鹽是鈉鹽。
本發明還涉及作為針對受治療者的多種疾病和疾患的預防有效的和/或治療有效的藥劑的本文定義的鹽。
由以下描述，以及申請專利範圍和其中的歸納，本發明的進一步方面對本領域技術人員是顯然的。
圖式簡單說明
為了可以容易地理解本發明，通過在附圖中示例的方式闡述本發明的實施方案。
第1圖是顯示在對照小鼠和環磷醯胺處理的小鼠中化合物I對總骨髓細胞數的影響的點形圖。
第2圖是顯示在對照小鼠和免疫抑制小鼠中化合物I對總骨髓細胞數的影響的點形圖。
第3圖是顯示在大鼠中化合物I對LPS誘導的炎症中PGE2產生的影響的點形圖。
第4圖是顯示在5/6腎切除大鼠中化合物I對GFR(肌酸清除率)的影響的柱狀圖。
第5圖是顯示在5/6腎切除大鼠中化合物I對經過190天處理時間的GFR提高百分比的影響的線圖。
第6圖是顯示在5/6腎切除大鼠中化合物I對血壓的心臟保護性作用的線圖。
第7圖是顯示在小鼠中化合物I對多柔比星誘導的血清白蛋白濃度降低的腎保護性作用的線圖。
第8圖是顯示在小鼠中化合物I對多柔比星誘導的血清肌酸酐濃度升高的腎保護性作用的線圖。
第9圖是顯示在小鼠中化合物I對多柔比星誘導的組織學腎(小管)損傷的腎保護性作用的柱狀圖。
第10圖是顯示在多柔比星誘導的腎毒性模型中對照小鼠和化合物I處理的小鼠的組織學顯微照片(40×)的圖片。
第11圖是顯示化合物I對多柔比星處理的小鼠的腎中CTGF mRNA表達的影響的放射自顯影圖的圖片。
第12圖是顯示化合物I對多柔比星處理的小鼠的腎中TGF-β mRNA表達的影響的放射自顯影圖的圖片。
 較佳實施例之詳細說明 A)發明概述
本發明人已經合成了3-戊基苯乙酸的鹽。本發明人已經發現3-戊基苯乙酸的鹽具有有益的藥物性質，和這些鹽可有效地用於血細胞的發育、腎保護、炎性疾病和抵抗氧化壓力相關病症。
B)本發明的鹽
本發明的鹽由下式表示：
，其中X+ 是鹼加成鹽。
鹼加成鹽是藥學上可接受的鹼加成鹽。
在本文描述的所有實施方案中，游離酸(即非鹽形式)的3-戊基苯乙酸被明確地排除在本發明的範圍之外。
如本文所用，術語”藥學上可接受的鹼加成鹽”意在指保留游離酸的生物有效性和性質，且非生物學不期望的或其他方面不期望的那些鹽。通過將無機鹼或有機鹼與游離酸加成而製備這些鹽。源自無機鹼的鹽包括但不限於鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽等等。源自有機鹼的鹽包括但不限於以下物質的鹽：伯胺、仲胺和叔胺，包括天然存在的取代胺的取代銨，環胺和鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二環己胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、海巴、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可哥鹼、嘌呤、呱嗪、呱啶、N-乙基呱啶、聚胺樹脂等等。
本發明的鹽的一個實例是鈉鹽，並由下式表示：
有利地，如下文所述，良好地表徵了3-戊基苯乙酸的鈉鹽(此後的”化合物I”)。該鹽是具有明確熔點的白色固體，並且容易處理。此外，該鈉鹽是不吸濕的，並且具有非常好的水溶性。
藥學上可接受的鹼鹽可由含有酸性部分的母體藥劑通過常規化學方法合成。一般說來，這種鹽通過將這些藥劑的游離酸形式與化學計算量的合適的鹼在水或在有機溶劑、或在兩者的混合物中反應來製備。可在藥劑的最後分離或純化期間，或通過使純化的游離酸形式的合成中間體化合物與所需的相應鹼單獨反應，並分離由此形成的鹽，而原位製備鹽。藥學上可接受的鹽的實例描述於，例如Berge等人“Pharmaceutical Salts(藥物鹽)”,J. Pharm. Sci. 66,1-19(1977)。
如果用於合成以上描述的鹽的中間體化合物中的任何取代基與本發明的合成方法不相容，則該取代基可用在這些方法中使用的反應條件下穩定的合適的保護基保護。該保護基可在該方法的反應順序中的合適時間點處除去以提供所需的中間體或目標鹽。合適的保護基和使用這種合適的保護基保護和脫保護不同的取代基的方法是本領域技術人員公知的；該保護基和方法的實例可參見T. Greene和P. Wuts,Protecting Groups in Chemical Synthesis(有機合成中的保護基)(第3版),John Wiley & Sons,NY(1999)，其通過引用整體併入本文。在一些實例中，可特別挑選在本發明的方法中使用的反應條件下反應性的取代基。在這些情況下，反應條件將所選的取代基轉化成另一取代基，該另一取代基是在本發明的方法中的中間體化合物中有用的，或是鹽中所需的取代基。
水合物
此外，本發明的鹽還可以水合形式和無水形式存在。本發明的鹽包括本文描述的任何一種鹽的水合物，本發明的鹽可作為單水合物或以多水合物的形式存在。
C)製備方法
本發明人已經發現，改良的Sonogashira偶聯反應可用於合成在合成本發明的鹽中使用的中間體化合物。一般來說，Sonogashira偶聯反應可由以下表示：
其中X是鹵素，通常是溴，R3 N是諸如三乙胺的鹼，且R1 是碳鏈。
通常，這一反應需要兩種催化劑，即零價鈀絡合物和銅(I)的鹵鹽。鈀絡合物活化有機鹵化物，且銅(I)鹵化物與末端炔反應，並產生銅(I)乙炔化物，其用作偶聯反應的活化物質。反應介質必須是鹼性的以中和作為這一偶聯反應的副產物產生的鹵化氫，因此諸如三乙胺和二乙胺等烷基胺化合物通常被用作溶劑，儘管還可使用DMF或乙醚作為溶劑。
在這一改良的程式中，發明人使用Pd(II)，並取消使用第二催化劑(銅(I)鹵化物)和烷基胺(三乙胺)。該反應一般應用於全鹵代取代的苯基烷基羧酸酯。此外，這有利地便於更簡單的後處理。因此，發明人的發現被用於合成[3-[戊炔-1-基]苯基]乙酸乙酯，一種用於合成乙酸3-戊基苯基酯的鈉鹽的中間體。合成方案在例證部分中提供。因此，提供了用於製備3-戊基苯乙酸的鈉鹽的方法，所述方法包括：
a)在四丁基氟化銨水合物和PdCl2 (PPh3 )2 存在下，加熱[3-溴苯基]乙酸乙酯和1-戊炔的混合物以提供[3-[戊炔-1-基]苯基]乙酸乙酯；
b)還原[3-[戊炔-1-基]苯基]乙酸乙酯以提供[3-[戊基-1-基]苯基]乙酸乙酯；
c)水解[3-[戊基-1-基]苯基]乙酸乙酯，以產生3-戊基苯乙酸的鈉鹽。
在一個實例中，所述加熱步驟在密封管中進行。在一個實施方案中，該管在80℃下加熱2 h。
在一個實例中，在作為催化劑的鈀碳存在下，使用氫化來還原[3-[戊炔-1-基]苯基]乙酸乙酯。
在一個實例中，該乙酯使用氫氧化鋰在包括四氫呋喃、甲醇和水的溶劑混合物中水解。本領域技術人員將容易地瞭解，該乙酯可使用有機化學領域已知的許多水解技術的任何一種水解。
在一個實例中，中間體游離酸3-戊基苯乙酸使用碳酸氫鈉在乙醇/水溶劑混合物中水解。
D)藥物應用
如本文之前所示和之後所示例，本發明的鹽具有有益的藥物性質，且這些鹽可具有預防和/或治療受治療者的多種疾病和病症的藥物應用。發明人涵蓋的醫學應用和藥物應用包括但不限於致力於血液疾患、腎衰竭、炎性相關疾病和與活性氧相關的疾患的那些醫學應用和藥物應用。
術語“受治療者”包括其中可發生血液疾患、腎衰竭、炎性相關疾病和/或氧化壓力相關疾患，或易感這種病症的活生物體。術語“受治療者”包括動物，諸如哺乳動物或鳥類。優選地，該受治療者是哺乳動物。更優選地，該受治療者是人類。更加優選地，該受治療者是需要治療的人類患者。
如本文所用，“預防(preventing)”或“預防(prevention)”意在指至少減少獲得疾病或疾患的風險的可能性(或對疾病或疾患易感性)(即，使得疾病的臨床症狀中的至少一種不在患者中發展，該患者可能暴露於或易感該疾病，但還沒有經歷或表現出疾病的症狀)。鑒別這種患者的生物學和生理學參數在本文中提供，且還為醫生所公知。
術語受治療者的“治療(treatment)”或“治療(treating)”包括為了延遲、穩定、治癒、癒合、減輕、緩解、改變、補救、延緩惡化、改善、提高或影響疾病或疾患、疾病或疾患的症狀或疾病或疾患的風險(或易感性)的目的，向受治療者應用或施用本發明的鹽(或向來自受治療者的細胞或組織應用或施用本發明的鹽)。術語“治療”指治療或緩解損傷、病理或病症的成功的任何跡象，包括任何客觀或主觀參數，諸如消除；減輕；降低惡化速率；降低疾病的嚴重性；症狀的穩定、減少或使得損傷、病理或病症更能被受治療者忍受；延緩惡化或衰退的速率；使得惡化的終點的虛弱減輕；或改善受治療者的身體健康或精神健康。在一些實施方案中，術語“治療”可包括增加受治療者的預期壽命和/或在需要額外的治療(例如透析或腎移植)之前拖延。
血液疾患和血細胞生成
致力於血液疾患屬於本發明涵蓋的醫學應用和藥物應用。術語“血液疾患”指紅細胞、白細胞和/或血小板的正常生理學、形成、增殖和/或功能的任何改變。因此，在其方面之一中，本發明涉及刺激需要其的受治療者，優選人類患者的血細胞生成的方法、鹽和組合物。
因此，本發明的一個方面涉及本文描述的鹽用於刺激受治療者的白細胞產生的用途和/或用於抑制受治療者的白細胞的減少(即白細胞減少症或白血球減少)的用途。相關方面包括使用這些鹽用於刺激受治療者的免疫系統，並減少受治療者感染的風險。在一些實施方案中，白細胞是中性粒細胞，且該疾患是中性白細胞減少。如所知，低白細胞數通常與化學治療、放射治療、白血病、骨髓纖維化和再生障礙性貧血相關。此外，許多常見藥物可引起白細胞減少症(例如米諾環素(minocyclen)，一種常見的處方抗生素)。因此，本發明還涉及本文描述的鹽用於預防和/或治療那些特定疾病和病症的用途。
為了評估、評價和/或確認本發明的方法、鹽和/或組合物的效力，可確定連續測量。血細胞數、血細胞生成和紅細胞生成的定量評價在本領域中是公知的。
通常人類的正常總白細胞數的範圍是4 300至10 000/mm3 (或mL)，且平均值被認為是7 000/mm3 。人類血液的正常中性白細胞數的範圍是1 800至7 200/mm3 。因此，白細胞減少症指其中血白細胞或白細胞數減少至5 000/mm3 或更少的病症。在一些實施方案中，受治療者是具有低於約8 000/mm3 ，或低於約5 000/mm3 ，或低於約4 000/mm3 或低於3 000/mm3 的總白細胞數的人類患者。在一些實施方案中，受治療者是具有低於約5 000/mm3 ，或低於約4 000/mm3 ，或低於3 000/mm3 ，或低於2 000/mm3 ，或低於1 000/mm3 的總中性粒細胞數的人類患者。在一些實施方案中，本發明的方法、化合物或組合物將患者的總白細胞數(和/或中性粒細胞數)有效地增加了至少500/mm3 ，至少1 000/mm3 ，至少2 000/mm3 或更多。
本發明的另一方面涉及本文描述的鹽用於刺激受治療者的紅細胞產生(即紅細胞生成)的用途和/或用於抑制受治療者的紅細胞的減少(即貧血)的用途。相關方面包括使用這些鹽用於補償過度的失血(例如出血或慢性通過低容量損失(chronically through low-volume loss))、過度的血細胞破壞(例如溶血)或缺陷性紅細胞產生(例如無效的血細胞生成)。相關方面包括使用這些鹽用於血細胞分化，包括刺激由紅系祖細胞產生紅細胞。
發明人特別關注的是致力於解決與在癌症治療中化學治療或放射治療的使用相關的貧血。還特別關注的是與末期腎臟病相關的貧血，如需要規律的透析或腎移植而生存的患者的病例。因此，本發明的一些方面涉及用於刺激人類的造血系統，例如用於治療化學治療和/或放射治療的骨髓抑制作用和其中刺激造血系統可具有治療價值的任何其他情況，諸如但不限於貧血的方法、化合物和組合物。本發明的其他方面涉及有效增加人類患者的化學治療和/或放射治療的效力的方法。根據本發明的方法、化合物和組合物還可有用地用於增加實現更好的治療益處所需的化療組合物的劑量，同時避免增加的副作用。其他方面涉及用於減少或消除人類的化學治療誘導的貧血的根據本發明的方法、化合物和組合物。
通常在正常成年人中，女性和男性的紅細胞數(百萬個/mm3 )、血紅蛋白(g/100 mL)和血細胞比容或紅細胞壓積(mL/100 mL)的平均值(海平面處)分別是4.8 +/- 0.6和5.4 +/- 0.9、14.0 +/- 2.0和16.0 +/- 2.0以及52.0 +/- 5.0和47.0 +/- 5.0。貧血指當血液中紅細胞的數目、血紅蛋白的量或紅細胞壓積減少到低於正常時出現的病症，其通過確定血細胞比容來表徵。在一些實施方案中，受治療者是具有40和30之間的，或低於約40的血細胞比容的人類患者。在一些實施方案中，本發明的方法、化合物或組合物有效地延緩患者的總紅細胞數和/或血細胞比容的減少，或有效地維持患者的總紅細胞數和/或血細胞比容。在一些實施方案中，本發明的方法、化合物或組合物有效地穩定患者的血細胞比容，和/或有效地將血細胞比容增加了多達約5或約10或實現正常值所需的任何值。在一些實施方案中，本發明的方法、化合物或組合物有效地減少了輸血的需要。
腎保護
在一些方面，本發明涉及預防和/或治療需要其的受治療者的腎疾患的方法、鹽和組合物。術語“腎疾患(renal disorder)”、“腎臟病(renal disease)”或“腎臟疾病(kidney disease)”指腎的正常生理學和功能的任何改變。這可能是因為寬範圍的急性和慢性病症和事件，包括物理、化學或生物學損傷、創傷、外傷或疾病，諸如例如腎切除術、化學治療、高血壓、糖尿病、充血性心力衰竭、狼瘡、鐮狀細胞貧血，以及多種炎性疾病、傳染病和自身免疫疾病、HIV相關腎病等。這一術語包括但不限於諸如以下的疾病和病症，諸如腎移植、腎病；慢性腎臟疾病(CKD)；腎小球性腎炎；遺傳疾病，諸如多囊性腎臟疾病；腎肥大(一個或兩個腎極度肥大)；腎病綜合症；腎終末期疾病(ESRD)；急性和慢性腎衰竭；間質病；腎炎；硬化症，由包括例如源自疾病或損傷的炎症的病因引起的組織和/或血管的硬結或硬化；腎纖維化和瘢痕形成；腎相關的增生疾患；以及其他原發性或繼發性腎原性病症。也包括腎衰竭和導管置入後與透析相關的纖維化，例如腹膜和血管通路纖維化。
在一些實施方案中，本發明更特別地涉及用於腎保護的方法、化合物和組合物。如本文所用，“腎保護”指延遲或停止腎的疾病進展的速率，並因此隨之保護腎的過程。在優選的實施方案(例如藥物誘導的腎毒性)中，式I的化合物在施用細胞毒性劑或抗炎藥或免疫抑制藥之前、期間或之後施用。“細胞毒性劑”指殺死高度增生的細胞的藥劑，所述細胞例如腫瘤細胞、病毒感染細胞或造血細胞。細胞毒性劑的實例包括但不限於環磷醯胺、多柔比星、柔紅黴素、長春鹼、長春新鹼、博來黴素、依託泊苷、托泊替康、伊立替康、泰索帝、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、吉西他濱、順鉑、卡鉑或苯丁酸氮芥，以及以上化合物的任何一個的激動劑。細胞毒性劑還可以是抗病毒劑：例如AZT(即3’-疊氮-3’-去氧胸苷)或3TC/拉米夫定(即3-硫胞苷)。這種藥物可誘導哺乳動物，包括人類患者的貧血。在一些實施方案中，腎保護指向哺乳動物提供針對由用化療劑治療哺乳動物引起的毒性效應的保護。例如，式I的化合物可用於保護哺乳動物，或促進動物從用化療劑治療哺乳動物引起的毒性效應恢復。
在一些實施方案中，腎疾患(renal disorder)或腎臟疾病(kidney disease)一般可定義為一種或多種“腎病(nephropathy)”。術語一種或多種“腎病”包括腎的所有臨床病理學改變，其可導致腎纖維化和/或腎小球疾病(例如腎小球硬化症、腎小球腎炎)和/或慢性腎功能不全，並可引起腎終末期疾病和/或腎衰竭。本發明的一些方面涉及預防和/或治療高血壓性腎病、糖尿病性腎病和其他類型的腎病，諸如鎮痛劑腎病、免疫介導的腎小球病(例如IgA腎病或Berger病、狼瘡性腎炎)、缺血性腎病、HIV相關腎病、膜性腎病、腎小球性腎炎、腎小球硬化症、放射造影劑誘導的腎病、中毒性腎病、止痛劑誘導的腎毒性、順鉑腎病、移植腎病和其他形式的腎小球異常或損傷；腎小球毛細血管損傷(小管纖維化)的組合物及其用途。在一些實施方案中，術語一種或多種“腎病”特別指其中在受治療者的尿中存在蛋白質(即蛋白尿)和/或存在腎功能不全的疾患或疾病。
本發明還涉及預防和/或治療腎疾患併發症的方法、鹽和組合物。術語“腎疾患併發症”指與腎疾患、腎疾患過程中發生的健康狀況、意外情況或負反應相關的繼發性疾患，其嚴重性可能變得更壞。“腎疾患併發症”通常與受困於症狀或病理學變化的受治療者的漸增的腎臟病嚴重性相關，所述症狀或病理學變化可遍及全身，或影響其他器官系統。如本文所用，術語“腎疾患併發症”包括但不限於血管疾病(例如大血管併發症、微血管併發症等)、心血管疾病(例如動脈硬化、動脈粥樣硬化、冠心病、充血性心力衰竭、中風、心絞痛、缺血性心臟病(ischemic heat disease)、心肌梗塞等)、糖尿病性血脂障礙、高脂血症(例如高膽固醇血症、高甘油三酸酯血症、高脂蛋白血症)、代謝綜合症、肥胖、貧血、水腫、胰腺炎、骨質脆弱(weak bones)、營養不良(poor nutritional health)和神經損害。
根據一些實施方案，本發明涉及預防或治療腎病的特徵方面或跡象的方法、鹽和組合物，所述腎病的特徵方面或跡象包括腎小球硬化症、腎血管結構的變形和小管間質性疾病。預防腎細胞凋亡、纖維化、硬化症和/或小管區蛋白質的積累屬於本發明涵蓋的腎病的特徵方面。相關方面涉及本文定義的鹽和藥物組合物用於減少腎細胞中CTGF mRNA表達和/或TGF-β mRNA表達的用途。
在一些實施方案中，受治療者可能患有諸如例如糖尿病、末期進行性腎臟病和纖維化腎臟病的疾患，和/或本文描述的腎臟病(renal disease)、腎疾患(renal disorder)或腎疾患併發症中的任何一種。在一些實施方案中，受治療者是具有或傾向於具有腎小球濾過問題和/或腎衰竭的人類患者。在一些實施方案中，受治療者是在進行或已經接受化學治療或放射治療的治療的人類患者。因此，相關方面涉及使用本文定義的鹽或藥物組合物用於保護腎免受化療劑的影響，所述化療劑包括但不限於多柔比星、柔紅黴素、長春鹼、長春新鹼、博來黴素、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、吉西他濱、順鉑、卡鉑和苯丁酸氮芥。本發明的方法可包括向需要其的受治療者，例如人類患者施用預防或治療有效量的本文定義的鹽或藥物組合物。
為了評估、評價和/或確認本發明的方法、鹽和/或組合物的效力，可確定連續測量。腎功能的定量評價和腎功能不全的參數在本領域中是公知的，並可參見例如Levey(Am J Kidney Dis. 1993,22(1):207-214)。確定腎功能/功能不全的測定的實例是：血清肌酸酐水準；肌酸酐清除率；抑半胱氨酸蛋白酶蛋白C清除率；24小時尿肌酸酐清除率；24小時尿蛋白分泌；腎小球濾過速率(GFR)；尿白蛋白肌酸酐比(ACR)；白蛋白排泄率(AER)；和腎活組織檢查。
在一些實施方案中，受治療者處於腎病的風險，或已經被診斷為腎病。通常，人類的正常腎小球濾過速率(GFR)是從約100至約140 ml/min。在一些實施方案中，受治療者是具有末期腎病的人類患者(即低於75 ml/min的GFR)。在一些實施方案中，受治療者是具有ESRD的人類患者(即低於10 ml/min的GFR)。在一些實施方案中，本發明的方法、鹽或組合物有效地將患者的GFR值增加了至少1、5、10、15、20或25 ml/min或更多。
在一些實施方案中，受治療者處於腎病的風險，或已經被診斷為腎病。在不同的實施方案中，受治療者是具有或正發展為I期腎臟疾病、II期腎臟疾病、III期腎臟疾病、IV期腎臟疾病或V期腎臟疾病的人類患者。在一些實施方案中，本發明的方法、鹽或組合物有效地穩定或改善患者的腎臟疾病(例如從V期至IV期，或從IV期至III期，或從III期至II期，或從II期至I期)。
腎病的首要臨床指症之一是存在白蛋白尿(albuminuria)或蛋白尿。其指當尿中白蛋白的量低於或等於<300 mg/天時的微白蛋白尿和當尿中的蛋白質總量大於1 g/天時的蛋白尿。在一些實施方案中，受治療者處於蛋白尿的風險，或已經被診斷為蛋白尿。在一些實施方案中，受治療者是在其尿中產生小於約300 mg/天的蛋白質的人類患者。在一些實施方案中，受治療者是在其尿中產生大於約1 g/天的蛋白質的人類患者。在一些實施方案中，受治療者是具有微白蛋白尿的人類患者。在一些實施方案中，受治療者是尿中白蛋白量超過200μg/min的人類患者。在一些實施方案中，本發明的方法、鹽或組合物有效地將患者的白蛋白尿降低了至少10、25、50、75、100、150、200μg/min或更多。
本發明的方法、鹽和組合物的效力可通過不期望的症狀的減少來評價。例如通過與治療前功能相比的腎功能的改善可確定這種減少。這種治療可明顯地延緩腎衰竭(包括透析或移植)的發作，或明顯地降低腎功能的衰退速率，其如例如通過蛋白尿增加速率的降低或血清肌酸酐升高速率的降低，或通過肌酸酐清除率或GFR的參數的回落或住院率或死亡率的降低所確定。在一些實施方案中，該鹽是3-戊基苯乙酸的鈉鹽。
在一個實施方案中，本發明的鹽與目前被用於或開發用於預防或治療諸如腎病的腎疾患或相關疾患或併發症的至少一種其他已知化合物組合使用。這種已知化合物的實例包括但不限於：ACE抑制劑藥物(例如卡托普利(Capoten)、依那普利(Innovace)、福辛普利(Staril)、賴諾普利(Zestril)、培哚普利(Coversyl)、喹那普利(Accupro)、群多普利(trandanalopril)(Gopten)、洛汀新、莫昔普利、雷米普利)；RAS阻斷劑；血管緊張素受體阻斷劑(ARB)(例如奧美沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、纈沙坦、坎地沙坦、依普羅沙坦、替米沙坦等等)；蛋白激酶C(PKC)抑制劑(例如魯伯斯塔(ruboxistaurin))；AGE依賴性途徑抑制劑(例如氨基胍、ALT-946、吡多胺(pyrodoxamine)(pyrododorin)、OPB-9295、alagebrium)；抗炎劑(例如環氧合酶(cyclooxigenase)-2抑制劑、黴酚酸酯(mycophenolate mophetil)、咪唑立賓、己酮可哥鹼)、GAG(例如舒洛地希(美國專利第5,496,807號))；吡多胺(美國專利第7,030,146號)；內皮縮血管肽拮抗劑(例如SPP 301)、COX-2抑制劑、如氨磷汀的PPAR-γ拮抗劑和其他化合物(用於順鉑腎病)、卡托普利(用於糖尿病性腎病)、環磷醯胺(用於特發性膜性腎病)、硫代硫酸鈉(用於順鉑腎病)、曲尼司特等等。
炎症
本發明的另一方面涉及本發明的鹽用於預防和/或治療炎性相關疾病的用途。術語“炎性相關疾病”指與炎症相關的任何的和所有的異常，包括慢性和急性炎性疾病，包括但不限於免疫介導的炎性疾病(IMID)和自身免疫疾病、關節炎、ITP、腎小球性腎炎、血管炎、銀屑病關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、銀屑病、克羅恩病、炎性腸病、強直性脊柱炎、舍葛籣氏綜合症、斯提耳氏病(巨噬細胞活化綜合症)、葡萄膜炎、硬皮病、肌炎、賴特爾綜合症和韋格納氏綜合症。一般來說，預防和治療用途包括向需要其的受治療者，優選人類患者施用本文描述的化合物。本發明的鹽可與任何常規治療一起施用，所述常規治療更加具體地包括本文前述背景部分中定義的當前治療。為了評估、評價和/或確認本發明的方法、鹽和/或組合物的效力，可確定連續測量。評價炎症的定量方法和技術在本領域中是公知的，且包括，例如與例證部分中提供的方法類似的方法。
此外或可選地，本發明的鹽可抑制包括但不限於PGE2的前列腺素類的產生，並因此可用於減少發燒、疼痛、僵硬和腫脹。
氧化壓力
本發明的另一方面涉及用於預防和/或治療氧化壓力相關疾患的本發明的方法、鹽和組合物。術語“氧化壓力相關疾患”指其中具有活性氧的產生和生物系統容易地解除反應性中間體的毒性或容易地修復產生的損傷的能力之間的不平衡的任何疾病。這種疾病的實例包括但不限於心血管疾病、癌症、糖尿病、關節炎、動脈粥樣硬化、帕金森病、心力衰竭、心肌梗塞、阿耳茨海默病、慢性疲乏綜合症和自身免疫疾病。
一般來說，預防和治療用途包括向需要其的受治療者，優選人類患者施用本文描述的鹽。在一些實施方案中，受治療者處於本文此前定義的氧化壓力相關疾患的風險，或已被診斷為患有本文此前定義的氧化壓力相關疾患。
本發明的相關方面涉及用於維持活性氧(且更加具體地為氧化氮(NO))的水準的適當平衡，從而防止對細胞或其組分的破壞的方法、鹽和組合物。其他相關方面涉及用於防止可由反應性物質，且更加具體地由NO引起的對細胞或其組分(包括但不限於蛋白質、脂質和DNA)的破壞的方法、鹽和組合物。另外，本發明的進一步方面涉及根據本發明的方法、鹽和組合物用於抑制NO產生和/或用於抑制酶氧化氮合酶的用途。這些方法包括使細胞、組分或酶與本文定義的鹽和/或組合物接觸。用於評價活性氧水準的體外和體內定量方法和技術在本領域中是公知的。
一般來說，預防和治療用途包括向需要其的受治療者，優選人類患者施用本文描述的鹽。本發明的鹽可與多種抗氧化劑一起施用，所述抗氧化劑包括但不限於金屬螯合劑/清除劑(例如去鐵草醯胺[]，一種能夠清除Fe3+ 和其他金屬離子的低分子量化合物)；‧ O2 - (超氧化物)、‧ OH(氫氧基)或NO(氧化氮)自由基的低分子量清除劑(例如乙醯水楊酸，‧ O2 - 的清除劑；甘露醇或卡托普利，‧ OH的清除劑；精氨酸衍生物，產生NO的氧化氮合酶的抑制劑)；和可有助於抵抗活性氧的保護性作用的蛋白質或其片段(例如破壞‧ O2 - 的超氧化物歧化酶；捕獲NO的血紅蛋白、可消除過氧化氫的過氧化氫酶或谷胱甘肽過氧化物酶)。
E)藥物組合物及製劑
本發明的相關方面涉及包含本文描述的本發明的鹽的藥物組合物。如本文此前所述，本發明的鹽可用於：(i)預防和/或治療血液疾患(例如通過刺激血細胞生成)；預防和/或治療腎疾患、腎病和/或腎疾患併發症；(iii)預防和/或治療炎性相關疾病(例如自身免疫疾病)；和/或(iv)預防和/或治療氧化壓力相關疾患。
如本文所用，術語“治療有效量”指當施用於受治療者用於治療或預防特定疾患、疾病或病症時，足以實現該疾患、疾病或病症的這種治療或預防的鹽的量。例如，劑量和治療有效量可依據多種因素變化，所述因素包括所用的具體藥劑的活性，受治療者的年齡、體重、一般健康、性別和飲食，施用時間、施用途徑、排泄率和任何藥物組合，適當時，醫師期望該鹽對受治療者的影響和鹽的性質(例如生物利用度、穩定性、效力、毒性等)，以及受治療者患有的具體疾患。此外，治療有效量可依賴於受治療者的血液參數(例如血脂特徵、胰島素水準、糖血)、疾病狀態的嚴重性、器官功能，或潛在疾病或併發症。可使用任何可用的測定，包括本文描述的測定確定該合適的劑量。當本發明的一種或多種鹽將被施用於人類時，醫生可例如首先開出相對低劑量的處方，隨後增加劑量，直到獲得合適的反應。
如本文所用，術語“藥物組合物”指存在本文定義的本發明的鹽和至少一種藥學上可接受的媒介物。本發明的鹽的實例是3-戊基苯乙酸的鈉鹽。
“藥學上可接受的媒介物”指與鹽一起施用的稀釋劑、佐劑、賦形劑或載體。術語“藥學上可接受的”指適合於與人類和低等動物的組織接觸使用，且沒有不適當的毒性、不相容性、不穩定性、刺激、變態反應等等，相應具有合理的效益/風險比的藥物、藥品、惰性成分等。其優選地指美國聯邦政府或州政府的管理機構批准的或能批准的，或美國藥典或其他普遍認可的藥典中所列的，在動物且特別在人類中使用的鹽或組合物。藥學上可接受的媒介物可以是溶劑或分散介質，含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液態聚乙二醇)、其合適的混合物和植物油。藥學上可接受的媒介物的其他實例包括但不限於：注射用水USP；水媒介物，諸如但不限於氯化鈉注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液和乳酸化的林格氏注射液；水可混溶的媒介物，諸如但不限於乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水媒介物，諸如但不限於玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、十四烷酸異丙酯和苯甲酸苄酯。微生物作用的預防可通過加入多種抗菌劑和抗真菌劑來實現，所述抗菌劑和抗真菌劑例如對羥苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞等等。在許多情況下，組合物包含等滲劑，例如糖、氯化鈉或多元醇，諸如甘露醇和山梨醇。通過在注射組合物中包含推遲吸收的劑，例如單硬脂酸鋁或明膠，可使得組合物的吸收延長。
在一個實施方案中，通過將3-戊基苯乙酸的鈉鹽與藥學上可接受的媒介物混合，可製備本發明的組合物。
在一些實施方案中，本發明的組合物包含有效量的3-戊基苯乙酸的鈉鹽。
在一些實施方案中，本發明涉及用於預防和/或治療血液疾患的包含本文定義的3-戊基苯乙酸的鈉鹽的藥物組合物。
在一些實施方案中，本發明涉及用於預防和/或治療腎疾患、腎病和/或腎疾患併發症的藥物組合物，所述組合物包含本文定義的3-戊基苯乙酸的鈉鹽。
在一些實施方案中，本發明涉及用於預防和/或治療炎性相關疾病的藥物組合物，所述組合物包含本文定義的3-戊基苯乙酸的鈉鹽。
在一些實施方案中，本發明涉及用於預防和/或治療氧化壓力相關疾患的藥物組合物，所述組合物包含本文定義的3-戊基苯乙酸的鈉鹽。
施用前，使用可用的技術和程式，可將本發明的鹽配製成藥物組合物。例如，藥物組合物可被配製成合適的施用(口服、腸胃外(靜脈內(IV)、動脈內(IA)、肌內(IM)、貯庫式肌內(depo-IM)、皮下(SC)和貯庫式皮下(depo SC))、舌下、鼻內(吸入)、鞘內、局部或直腸)。
優選地，本發明的鹽可以被口服施用。製劑可以單位劑量形式方便地提供，且可通過藥劑學領域中已知的任何方法製備。製備這些製劑或組合物的方法包括使本發明的鹽與藥學上可接受的媒介物(例如惰性稀釋劑或可同化的可食載體)和任選地一種或多種配合劑結合的步驟。一般來說，通過使本發明的鹽與液體載體或精細分開的固體載體或兩者均勻地和緊密地結合，然後必要時使該產品成形，來製備製劑。這種治療上有用的組合物中治療劑的量是獲得合適的劑量的量。
適合於口服施用的本發明的製劑可以是以下形式：膠囊(例如硬殼或軟殼明膠膠囊)、扁囊劑、丸劑、片劑、錠劑、粉劑、粒劑、小丸、糖錠，例如為包衣(例如腸溶衣的)或未包衣的，或為在水性液體或非水液體中的溶液或懸浮液，或為水包油或油包水液體乳劑，或為酏劑或糖漿劑，或為軟錠劑或為漱口水等等，其各自含有預定量的作為活性成分的本發明的鹽。本發明的鹽還可作為大丸劑、藥糖劑或糊劑施用，或直接摻入受治療者的飲食。此外，在某些實施方案中，可配製這些小丸以(a)提供暫態或快速的藥物釋放(即在其上無包衣)；(b)被包衣，例如以提供經一定時間的持續藥物釋放；(c)為了更好的胃腸耐受性而用腸溶衣包衣。包衣可通過常規方法，通常用pH或時間依賴性包衣完成，以致本發明的鹽在期望的位置附近或不同的時間釋放以擴大期望的作用。這種劑型通常包括但不限於醋酸鄰苯二甲酸纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、蠟和紫膠中的一種或多種。
在用於口服施用的固體劑型中，本發明的鹽可與一種或多種藥學上可接受的載體(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)或與以下的任何物質混合：填充劑或增充劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或矽酸；黏合劑，諸如例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖或阿拉伯樹膠；濕潤劑，諸如甘油；崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、藻酸、某些矽酸鹽和碳酸鈉；溶液阻滯劑，諸如石蠟；吸收促進劑，諸如季銨化合物；潤濕劑，諸如例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；吸收劑，諸如高嶺土和膨潤土黏土；潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉及其混合物；和著色劑。在膠囊、片劑和丸劑的實例中，藥物組合物還可包含緩衝劑。相似類型的固體組合物也可用作軟填充和硬填充明膠膠囊中的填充劑，使用諸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量的聚乙二醇等等的賦形劑。
口服組合物通常包括液態溶液、乳劑、懸浮液等等。適合於這種組合物的製備的藥學上可接受的媒介物在本領域中是公知的。糖漿劑、酏劑、乳劑和懸浮液的載體的典型組分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液態蔗糖、山梨醇和水。對於懸浮液，典型的懸浮劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、黃蓍膠和藻酸鈉；典型的潤濕劑包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；且典型的防腐劑包括對羥基苯甲酸甲酯和苯甲酸鈉。口服液態組合物還可含有一種或多種組分，諸如以上公開的增甜劑、調味劑和著色劑。
適合於注射使用的藥物組合物可包括無菌水溶液(如果是水溶的)或分散體，和臨時製備無菌可注射溶液或分散體的無菌粉末。在所有的情況下，組合物必須是無菌的，且必須是以存在容易的可注射性(syringability)的程度流動。其在製備和儲存條件下必須是穩定的，且必須免受諸如細菌和真菌等微生物的污染作用的影響。可通過將所需量的治療劑與以上列舉的成分之一或組合一起摻入合適的溶劑，必要時接著過濾滅菌來製備無菌注射溶液。一般來說，通過將治療劑摻入含有基礎分散介質和來自以上所列的那些的所需其他成分的無菌媒介物來製備分散體。在用於製備無菌注射溶液的無菌粉末的情形中，製備方法是真空乾燥和冷凍乾燥，這產生活性成分(即治療劑)的粉末加來自其先前無菌過濾溶液的任何其他所需成分。
還提供了適合作為氣溶膠通過吸入施用的藥物製劑。這些製劑包括本文描述的鹽的溶液或懸浮液，或這種鹽的許多固體顆粒。可將所需的製劑置於小室中，並霧化。可通過壓縮空氣，或通過超聲能量以形成包含藥劑或鹽的許多液滴或固體顆粒來實現霧化。液滴或固體顆粒應具有約0.5微米至約5微米的細微性範圍。通過以本領域已知的任何合適方式，諸如通過微粉化處理本文描述的任何式的固體藥劑或其鹽，可獲得固體顆粒。固體顆粒或液滴的大小將是，例如1微米至約2微米。在這方面，商業霧化器可用於實現這一目的。適合於作為氣溶膠施用的藥物製劑可以是液體形式，該製劑將包含在包括水的載體中的本文描述的鹽。可存在表面活性劑，其降低製劑的表面張力，足以使得當進行霧化時，形成在所需大小範圍內的液滴。
本發明的組合物可，例如通過將組合物直接敷設或鋪展到受治療者的表皮組織或上皮組織或經“貼片”透皮地局部施用於受治療者。這種組合物包括，例如洗液、乳膏、溶液、凝膠和固體。這些局部組合物可包含有效量的，通常是至少約0.1%的，或甚至是約1%至約5%的本發明的鹽。用於局部施用的合適載體通常在皮膚上就地作為連續薄膜保留，且直至通過流汗或在水中浸泡而除去。一般來說，載體的性質是有機的，且載體能夠在其中分散或溶解治療劑。載體可包括藥學上可接受的潤膚劑、乳化劑、增稠劑、溶劑等等。
用於實現題述藥劑的全身遞送的其他組合物包括舌下劑型、頰面劑型和鼻劑型。這種組合物通常包含以下的一種或多種：可溶填充劑物質，諸如蔗糖、山梨醇和甘露醇；和黏合劑，諸如阿拉伯樹膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。還可包含本文公開的助流劑、潤滑劑、增甜劑、著色劑、抗氧化劑和調味劑。
還可腸胃外、腹膜內、脊椎內或大腦內施用本發明的鹽。對於這種組合物，可在甘油、液態聚乙二醇及其混合物和在油中配製本發明的鹽。在儲存和使用的普通條件下，這些製劑可含有防腐劑以防止微生物的生長。
本發明的治療方法還可包括本發明的鹽與施用用於預防和/或治療(i)血液疾患；(ii)腎疾患和/或腎疾患併發症；(iii)炎性相關疾病；和/或(iv)氧化壓力相關疾患的另一治療有效藥劑一起的共同施用。因此，本發明的其他方面涉及對受治療者的同時治療性治療的方法，所述方法包括向需要其的受治療者施用有效量的第一藥劑和第二藥劑，其中所述第一藥劑為本發明的鹽，且第二藥劑用於預防或治療本文上述的(i)至(v)的疾患或疾病中的任何一種。如本文所用，如在短語“同時的治療性治療”或“與...同時地”中的術語“同時的”或“同時地”包括在第二藥劑存在下施用第一藥劑。同時治療性治療方法包括其中共同施用第一藥劑、第二藥劑、第三藥劑或其他藥劑的方法。同時治療性治療方法還包括其中在第二藥劑或其他藥劑存在下施用第一藥劑或其他藥劑的方法，其中所述第二藥劑或其他藥劑例如，可先前已經被施用。同時治療性治療方法可由不同的執行者逐步執行。例如，一個執行者可向受治療者施用第一藥劑，且第二執行者可向受治療者施用第二藥劑，且施用步驟可同時、或接近同時或在不同時間執行，只要第一藥劑(和/或其他藥劑)在第二藥劑(和/或其他藥劑)存在時施用。執行者和受治療者可以是相同的實體(例如人類)。
因此，本發明還涉及用於預防、減少或消除上述疾病或病症中的任何一種的症狀或併發症。該方法包括向需要其的受治療者施用包含本發明的鹽的第一藥物組合物和包含一種或多種其他活性成分的第二藥物組合物，其中所有活性成分以足以抑制、減少或消除所治療的疾病或病症的一種或多種症狀或併發症的量施用。在一個方面中，以至少約2分鐘的時間間隔施用第一和第二藥物組合物。優選地，所述鹽是本文定義的3-戊基苯乙酸的鈉鹽。第二藥劑可選自本文以上給出的化合物的列表。
F)藥盒
本發明的鹽可包裝為藥盒的一部分，該藥盒任選地包含容器(例如包裝袋、盒子、小瓶等)。藥盒可根據本文描述的方法在商業上使用，並且可包含在本發明的方法中使用的說明書。任何或所有的藥盒組成任選地進一步包含緩衝劑。
本發明的鹽可以同時或通過相同的施用途徑施用於患者或可以不同時或通過相同的施用途徑施用於患者。因此，本發明的方法包括當被從業醫生使用時，可簡化向患者施用合適量的兩種或更多種活性成分的藥盒。
本發明的典型藥盒包含單位劑量形式的本文定義的鹽和單位劑量形式的至少一種其他活性成分。可與根據本發明的鹽聯合使用的其他活性成分的實例包括但不限於可與本文以上所示的本發明的鹽組合使用的化合物中的任何一種。
本發明的藥盒還可包含用於施用活性成分的裝置。這種裝置的實施例包括但不限於注射器、滴注包、貼片、吸入器、灌腸器和用於施用栓劑製劑的分配器。
本發明的藥盒還可包含可用於施用一種或多種活性成分的藥學上可接受的媒介物。例如，如果提供必須重新構建用於腸胃外施用的固體形式的活性成分，則該藥盒可包含其中可溶解活性成分以形成適合於腸胃外施用的無顆粒無菌溶液的合適媒介物的密封容器。上文中提供了藥學上可接受的媒介物的實例。
本文包括標題用於參照，並輔助定位某些部分。這些標題不意為限制其中描述的概念的範圍，且這些概念可適用於整個說明書的其他部分。因此，本發明不意為被限定於本文所示的實施方案，而是與符合本文公開的原理和新穎特徵的最寬泛的範圍一致。
如本文和所附的申請專利範圍中所用的，單數形式“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”包括複數涵義，除非上下文清楚地另外說明。因此，例如提及“一種化合物”包括這種化合物的一個或多個，而提及“所述方法”包括提及本領域普通技術人員所知的，可以被修改或取代本文描述的方法的等同步驟和方法。
除非另外指出，否則說明書和申請專利範圍中使用的表示成分的量、反應條件、濃度、性質等等的所有數位在所有情況下均被理解為由術語“約”修飾。最少，每個數位參數至少應該依照報導的有效數字的數目並通過應用普通的約數方法解釋。因此，除非相反地指出，否則本說明書和所附申請專利範圍中所列的數字參數是可依據試圖被獲得的性質而變化的近似值。儘管列舉實施方案的寬範圍的數字範圍和參數是近似值，但在具體實施例中列舉的數值被盡可能精確地報告。然而，任何數值固有地含有由實驗、試驗測量、統計分析等等的變化引起的某些誤差。
應理解本文描述的實施例和實施方案僅為示例目的，且依據其的多種改良或變化將被建議給本領域技術人員，並且被包括在本發明和所附的申請專利範圍的範圍內。
實施例
本文以下所列的實施例提供了製備3-戊基苯乙酸的鈉鹽的示例性方法。還提供了用於測定本發明的3-戊基苯乙酸的鈉鹽的體外和體內效力的示例性方法。
實施例1：3-戊基苯乙酸的鈉鹽(此後為化合物I)的製備的詳細實驗程式 儀器：
所有HPLC色譜圖和質譜在使用分析C18柱((250×4.6 mm,5微米)的HP 1100 LC-MS Agilent儀器上記錄，其用經5分鐘的含0.01% TFA的15-99% CH3 CN-H2 O作為洗脫液的梯度和2 mL/min的流速。
化合物I：使用Sonogashira修改程式的合成
步驟1：
室溫下，將濃硫酸(1 mL)加入到3-溴苯基乙酸(5.02 g,23.33 mmol)的乙醇(100 mL)溶液/懸浮液中。然後，在80℃下將無色固體攪拌過夜。將溶液減壓濃縮。殘留物用乙酸乙酯(25 mL)、水(25 mL)稀釋，並將兩層分離。水層用2×乙酸乙酯(25 mL)和鹽水(20 mL)萃取。合併的有機層用2×NaHCO3 飽和溶液(25 mL)、鹽水(25 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥。過濾後，將溶液蒸發至乾。這獲得淡黃色油狀物(5.4 g,95%)。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 ):δ1.26(t,J=4.7 Hz,3H),3.57(s,2H),4.15(Q,J=7.0和14.3 Hz,2H),7.17-7.26(m,2H),7.38-7.44(m,1H),7.44(d,J=1.56 Hz,1H).
步驟2：
在密封管中，用PdCl2 (PPh3 )2 (26 mg,0.037 mmol;3 mole %)和1-戊炔(367 μl,3.72 mmol)處理(3-溴苯基)乙酸乙酯(0.3 g,1.24 mmol)和四丁基氟化銨水合物(0.97 g,3.72 mmol)的混合物。將該管在80℃下加熱2 h。混合物用水處理，並用乙醚萃取。有機萃取物用硫酸鈉乾燥，過濾並真空蒸發以獲得粗產物。在BiotageTM 25M柱(矽石)上純化，用乙酸乙酯/己烷0：1至2：98洗脫，獲得淡黃色油狀(3-(戊炔-1-基)苯基)乙酸乙酯(0.23 g,79%)。
步驟3：
氮氣氣氛下，將鈀碳(10%,25 mg,10%w/w)加入到在乙醇(5 mL)中的[3-[戊炔-1-基]苯基]-乙酸乙酯(0.23 g,0.98 mmol)。室溫下，將混合物在氫氣氣氛下劇烈攪拌過夜。將溶液過濾，並用乙醇(20 mL)洗滌鈀/碳。濾液用矽膠濃縮。粗產物通過快速色譜使用10%己烷/乙酸乙酯混合物純化。獲得澄清油狀物(0.21 g,90%)。
步驟4：
0℃下，將氫氧化鋰(0.09 g,3.6 mmol)加入到酯(0.2 g,0.9 mmol)在四氫呋喃(5 mL)、甲醇(1.5 mL)和水(1.5 mL)中的溶液中。反應混合物在室溫下攪拌過夜。過濾不溶物質，並減壓濃縮濾液。然後，用2M HCl處理殘留物，並用乙酸乙酯萃取。有機相用硫酸鈉乾燥，並減壓蒸發。粗物質在40 L Biotage柱(矽石)上，使用乙酸乙酯/己烷(0：10至4：6)作為洗脫液純化。這獲得白色黏性固體的純的(3-戊基苯基)乙酸(0.19 g,99%)。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD):δ0.90(t,J=7.0 Hz,3H),1.28-1.38(m,4H),1.61(qt,J=7.6 Hz,15.0 Hz,2H),2.58(t,J=7.6 Hz,2H),3.56(s,2H),7.07(m,3H),7.20(m,1H);LRMS(ESI): m/z 207(MH+ );HPLC: 4.3 min。
步驟5：
將碳酸氫鈉(0.07 g,0.82 mmol)加入到攪拌的酸(0.19 g,0.82 mmol)在乙醇(4 mL)和水(1 mL)的溶液。反應混合物在室溫下攪拌過夜。將溶劑蒸發，將白色黏性固體溶解於水中，並將溶液凍乾。這獲得白色固體的純的(3-戊基苯基)乙酸的鈉鹽(0.17 g,92%)。mp 110-112℃；1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ0.89(t,J=6.8 Hz,3H),1.28-1.37(m,4H),1.60(qt,J=7.4 Hz,15.0 Hz,2H),2.56(t,J=7.6 Hz,2H),3.43(s,2H),6.96(m,1H),7.12(m,3H)；LRMS(ESI)：m/z 207((MH+ )；HPLC：4.3 min。
實施例2：化學保護研究
6至8周鼠齡的雌性C57BL/6小鼠通過在第0天靜脈內施用200mg/kg環磷醯胺處理來免疫抑制。為了檢查化合物I的免疫保護效應，對小鼠在第-3、-2和-1天用化合物口服而預處理。小鼠在第+5天通過心臟穿刺和頸脫位法處死。然後，記錄股骨(作為骨髓細胞源)的總病理學觀察。處死後，將組織在PBS緩衝液中粉碎，並且在血細胞計數器上對細胞計數。
在環磷醯胺處理的小鼠中觀察到用化合物I口服預處理顯著增加了總骨髓細胞數(第1圖)。此外在環磷醯胺免疫抑制的小鼠中觀察到用化合物I口服預處理增加了骨髓白細胞數(第2圖)。
此外在環磷醯胺免疫抑制的小鼠中觀察到用化合物I口服預處理增加了紅骨髓細胞數(表1)。此外，化合物I增加迴圈紅細胞。
實施例3：化合物I對炎症的氣囊模型的影響
認為在大鼠氣囊模型中，LPS誘導的炎症模擬在諸如關節炎等關節疾病中出現的病理學過程。這是因為沿著氣囊形成的結締組織與慢性關節疾病中發現的那些相似。LPS誘導的炎症與慢性關節疾病共有其他特徵，包括顯著升高的PGE2 、中性白細胞浸潤、細胞因數形成和組織損傷。
在第-6天，通過將20 ml無菌空氣皮下注入雄性Lewis大鼠(175-200 g)背部的肩胛內區域，而產生氣腔。在第-3天，將另外的10ml空氣注入腔內以保持空間張開。在第0天，靜脈內施用化合物I，並在1小時後將脂多糖(LPS：2.5 ml,2μg/ml於PBS中)注入囊中以產生炎性反應。LPS處理後兩小時，通過CO2 窒息處死動物，並將5 ml PBS/肝素(10U/ml)/吲哚美辛(36 μg/ml)注入囊中。收集囊液，並通過ELISA確定囊滲出液中的PGE2 。
如第3圖所示，在施用LPS後兩小時，口服施用化合物I誘導顯著的PGE2 的抑制。通過化合物I實現的抑制與從陽性對照吲哚美辛獲得的抑制相似。
實施例4：化合物I對RAW264.7細胞上氧化氮產生的影響
氧化壓力和炎症涉及幾種慢性疾病。由氧化氮合酶產生的氧化氮(NO)被鑒別為涉及炎症和敗血症的重要分子。可誘導的氧化氮合酶(iNOS)在正常條件下不表達。然而，在暴露於內源和外源刺激物後，其可在多種細胞(諸如巨噬細胞、平滑肌細胞和肝細胞)中被誘導以觸發幾種不利的細胞反應，諸如炎症。因此，iNOS的水準可反映炎症的程度，從而允許評價藥物對炎性過程的作用。
在RAW264.7(巨噬細胞樣)細胞中進行化合物I對NO產生的影響。在化合物存在或不存在下，RAW264.7細胞用1 μg/ml LPS和0.5 ng/ml干擾素在37℃下，在95%空氣-5%二氧化碳的潮濕氣氛中培養16小時。在室溫下孵育30分鐘後，使用Griess試劑測量培養基中的氧化氮測量結果。讀取548 nm的吸光度，並與NaNO2 的標準溶液對比。加入50 μl MTT評估細胞存活力。孵育4小時後，除去培養基，並將150 μl DMSO加入以溶解晶體。讀取570 nm處每個樣本相對由無細胞孔製備的空白的光密度。
儘管未顯示，但化合物I以劑量依賴性方式誘導NO產生的顯著抑制(約50%)。
實施例5：5/6腎切除大鼠模型中化合物I對腎的體內保護作用
使用以下程式，在5/6腎切除(Nx)大鼠模型中進行化合物I對腎組織的體內保護作用的驗證。對雄性6周鼠齡的Wistar大鼠進行5/6腎切除術或假手術。在氟烷麻醉下，通過除去左腎的2/3隨後7天后右側單側腎切除術完成腎切除。對假手術大鼠進行腎的暴露並除去腎周圍脂肪。第一次手術後21天，在通過大鼠的指示腎功能不全的肌酸酐的腎小球濾過率(GFR)的減少的研究中使大鼠隨機化。經受假手術的動物被給予媒介物(鹽水)，並用作對照。Nx動物被劃分到接受媒介物或化合物I的組中。通過胃管飼法每天一次提供鹽水或化合物I，直到處死。每三周測量GFR，從而評估這一腎終末期疾病模型的嚴重性。大鼠在第190天被處死。
第4圖表示Nx和化合物I處理的Nx大鼠與假手術動物對比的GFR(肌酸酐清除率)。在第190天，化合物I將GFR提高了2倍。
第5圖代表與第21天的初始GFR(處理前)對比，Nx和化合物I處理的Nx大鼠中GFR隨治療時間的提高。與在Nx大鼠(對照)中50% GFR惡化對比，觀察到在化合物I處理的Nx大鼠中50% GFR提高。
實施例6：在5/6腎切除大鼠中化合物I對心臟的體內保護作用
使用實施例1中描述的程式，在5/6腎切除(Nx)大鼠模型中進行化合物I對體內心臟保護作用的驗證。簡單地說，用RTBP 2000TM 儀器(Kent Scientific)記錄5/6腎切除大鼠的心臟壓力以證實化合物I在嚴重受影響的5/6腎切除大鼠中對心臟施加保護作用。在化合物I處理的Nx大鼠中觀察到血壓的顯著降低(第6圖)。
實施例7：多柔比星誘導的腎毒性模型中化合物I對腎的體內保護作用
使用以下程式，在多柔比星誘導的腎毒性模型中進行口服施用化合物I的體內保護作用的驗證。在第-3天至第10天用化合物I預防性處理或在第1天至第10天用化合物I治療性處理C57B1/6小鼠(6-10周鼠齡)。在第0天，通過靜脈內注射10 mg/kg多柔比星來誘導腎毒性。在第4、7、9和11天監控血清白蛋白和肌酸酐。
用化合物I預防性處理抑制多柔比星誘導的血清白蛋白的降低。用化合物I治療性處理對多柔比星誘導的血清白蛋白水準無影響。(第7圖)。
用化合物I預防性處理抑制多柔比星誘導的血清肌酸酐的升高。用化合物I治療性處理也抑制多柔比星誘導的血清肌酸酐水準的升高。(第8圖)。
公知多柔比星誘導腎毒性和心臟毒性。第9圖表示按照在多柔比星誘導的腎毒性模型中的組織化學確定的組織學腎損傷分數。如第8圖所示，多柔比星在第7天和第11天誘導明顯的腎損傷。用化合物I的預防性(多柔比星前)和治療性(多柔比星後)處理減少多柔比星誘導的小管水準的腎損傷。
多柔比星主要在小管區域誘導早期損傷。毒性進一步延伸至腎小球(多柔比星後約第11天)。第10圖表示在對照和化合物I處理的(預防性處理)小鼠中多柔比星誘導的損傷的組織學顯微照片。多柔比星誘導腎細胞凋亡、纖維化、硬化和蛋白質在受影響的小管區域的積累。用化合物I預防性或治療性處理保護腎免受多柔比星毒性影響。
化合物I表現出針對多柔比星誘導的腎毒性的保護機制包括如在用化合物I處理的腎中由CTGF表達的顯著抑制證實的纖維化的抑制。第11圖闡述CTGF的mRNA表達。多柔比星將腎中CTGF的mRNA表達增加了24.1%。用化合物I預處理誘導了CTGF表達的顯著降低，顯示了化合物I的抗纖維化活性。
CTGF還由TGF-β調節。第12圖闡述腎中TGF-β的mRNA表達。多柔比星將腎中TGF-β的mRNA表達增加了73%。用化合物I預處理誘導了TGF-β表達的26%的降低。
第1圖是顯示在對照小鼠和環磷醯胺處理的小鼠中化合物I對總骨髓細胞數的影響的點形圖。
第2圖是顯示在對照小鼠和免疫抑制小鼠中化合物I對總骨髓細胞數的影響的點形圖。
第3圖是顯示在大鼠中化合物I對LPS誘導的炎症中PGE2產生的影響的點形圖。
第4圖是顯示在5/6腎切除大鼠中化合物I對GFR(肌酸清除率)的影響的柱狀圖。
第5圖是顯示在5/6腎切除大鼠中化合物I對經過190天處理時間的GFR提高百分比的影響的線圖。
第6圖是顯示在5/6腎切除大鼠中化合物I對血壓的心臟保護性作用的線圖。
第7圖是顯示在小鼠中化合物I對多柔比星誘導的血清白蛋白濃度降低的腎保護性作用的線圖。
第8圖是顯示在小鼠中化合物I對多柔比星誘導的血清肌酸酐濃度升高的腎保護性作用的線圖。
第9圖是顯示在小鼠中化合物I對多柔比星誘導的組織學腎(小管)損傷的腎保護性作用的柱狀圖。
第10圖是顯示在多柔比星誘導的腎毒性模型中對照小鼠和化合物I處理的小鼠的組織學顯微照片(40×)的圖片。
第11圖是顯示化合物I對多柔比星處理的小鼠的腎中CTGF mRNA表達的影響的放射自顯影圖的圖片。
第12圖是顯示化合物I對多柔比星處理的小鼠的腎中TGF-β mRNA表達的影響的放射自顯影圖的圖片。

Claims (13)

  1. 一種由下式表示的鹽： 其中X+ 是藥學上可接受之鹼加成鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的鹽，其中所述藥學上可接受之鹼加成鹽是鈉鹽、鉀鹽或鋰鹽。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的鹽，其中X+ 是鈉。
  4. 一種如申請專利範圍第1-3項中任一項之鹽在製備用於預防及/或治療選自由以下所組成之組群之病症之藥物中的用途：(i)血液疾患；(ii)腎疾患、腎病及/或腎疾患併發症；(iii)發炎相關疾病；和(iv)氧化壓力相關疾患。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的用途，其中所述血液疾患是貧血或中性白細胞減少。
  6. 如申請專利範圍第4項所述的用途，其中所述腎疾患是腎病。
  7. 如申請專利範圍第4項所述的用途，其中腎病之預防係以化療劑治療引起毒性效應。
  8. 如申請專利範圍第4項所述的用途，其中所述發炎相關疾病選自由以下組成的組：關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、ITP、腎小球性腎炎、和血管炎、銀屑病關節炎、銀屑病、克羅恩病、炎性腸病、強直性脊柱炎、舍葛籣氏綜合症、斯提耳氏病、葡萄膜炎、硬皮病、肌炎、賴 特爾綜合症和韋格納氏綜合症。
  9. 如申請專利範圍第4項所述的用途，其中所述氧化壓力相關疾患選自由以下組成的組：心血管疾病、癌症、糖尿病、關節炎、動脈粥樣硬化、帕金森病、心衰竭、心肌梗塞、阿耳茨海默病、慢性疲乏綜合症和自體免疫疾病。
  10. 一種用於預防及/或治療選自由以下組成的組群的病症之藥學組成物：(i)血液疾患，(ii)腎疾患、腎病及/或腎疾患併發症，(iii)發炎相關疾病，和(iv)氧化壓力相關疾患，該藥學組成物包括如申請專利範圍第1-3項中任一項之鹽。
  11. 一種製備3-戊基苯乙酸的鈉鹽的方法，所述方法包括：a)在四丁基氟化銨水合物和PdCl2 (PPh3 )2 存在下，加熱[3-溴苯基]乙酸乙酯和1-戊炔的混合物以提供[3-[戊炔-1-基]苯基]-乙酸乙酯；b)還原[3-[戊炔-1-基]苯基]-乙酸乙酯以提供[3-[戊基-1-基]苯基]乙酸乙酯；和c)水解[3-[戊基-1-基]苯基]乙酸乙酯以產生3-戊基苯乙酸的鈉鹽。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的方法，其中所述加熱步驟a)在密封管中進行。
  13. 如申請專利範圍第12項所述的方法，其中所述管在80℃下加熱2h。
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