JP2012526053A - 3−ペンチルフェニル酢酸の塩およびその薬学的使用 - Google Patents
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Abstract
Description
造血(血(hema)=血液)は、全てのタイプの血球の形成、発達、および分化のプロセスを指す。白血球および赤血球を含む全ての細胞血液構成成分は、造血幹細胞に由来する。白血球(leukocyte)または白血球(white blood cell)(WBC)は、身体を感染性疾患および異物の両方から防御する免疫系の細胞である。赤血球は、ヘモグロビンを含む無核で両凹の円盤状の細胞であり、これらの細胞は、酸素の輸送に必須である。白血球の数の減少は、白血球減少症と呼ばれる一方で、貧血は、血液中の赤血球の数、ヘモグロビンの量、または濃厚赤血球細胞の容量の正常を下回る減少があるときに存在する、その病態を指す。血液の障害ならびに複数の種類の白血球減少症および貧血は、化学療法(例えば、化学療法誘発性貧血)および癌(例えば、癌関連性貧血)を含む多種多様の根底にある原因によって引き起こされる可能性がある。したがって、造血を刺激し、かつ化学療法および放射線療法によって誘発される骨髄抑制の望ましくない副作用に対処する、新規組成物および方法に対する必要性が存在する。
腎臓は、次の幾つかの重要な機能を果たすように発達した構造的に複雑な臓器である:代謝の老廃物の排泄、体内水分および塩分の調節、適切な酸平衡の維持、ならびに多種多様のホルモンおよびオータコイドの分泌。腎臓の疾患は、その構造と同様に複雑であるが、それらの研究は、同疾患を次の4つの基本的な形態的構成要素に及ぼす影響別に分割することによって容易となる:糸球体、細管、間質、および血管。残念ながら、幾つかの障害は、2つ以上の構造に影響を及ぼし、腎臓における構造の解剖学的相互依存は、1つの構造に対する損傷がほぼ常に他の構造に二次的に影響を及ぼすことを暗示する。したがって、起源が何であれ、全ての形態の腎疾患は、腎臓の全ての4つの構成成分を最終的に破壊して、慢性腎不全に至る傾向がある。例えば、糖尿病等の自己免疫疾患において、腎臓は、組織損傷または病変を被る第一標的である。腎摘除、すなわち腎臓除去は、時に腎臓癌(例えば、腎細胞癌)を有する患者に対して行われる処置であり、残りの腎臓の腎機能に悪影響を及ぼし得る。また、化学療法および免疫抑制療法も、腎臓に対する有害作用の源である。したがって、腎臓病を有する患者に投与することができる、良好な安全プロフィールを有する薬物に対する必要性が存在する。また、腎臓の健康状態を延長するか、または腎臓がもはや機能し得ない段階にまで悪化することから腎臓を保護することができる、薬学的化合物に対する必要性も存在する。
免疫介在性炎症性疾患(IMID)は、明確な病因を欠くが、炎症をもたらす一般的な炎症経路によって特徴付けられ、正常な免疫反応の調節異常から生じるかまたはそれによって誘発される病態または疾患の群のうちのいずれかを指す。自己免疫疾患は、組織損傷が、体成分に対する体液性および/または細胞媒介性免疫反応、またより広義には、自己に対する免疫反応に関連する、疾患または障害の群のうちのいずれかを指す。自己免疫疾患に対する現在の治療は、大まかに次の2つの群に分類することができる:自己に対する免疫反応を弱めるまたは抑制する薬物、および慢性炎症から生じる症状に対処する薬物。さらに詳細には、自己免疫疾患(例えば、主に関節炎)に対する従来の治療は、(1)アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク、およびケトプロフェン等の非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、(2)プレドニゾンおよびデキサメタゾン等のコルチコステロイド、(3)メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリンA、サンディミュン(商標)、ネオーラル(商標)、およびFK506(タクロリムス)等の疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)、(4)組み換えタンパク質レミケード(商標)、エンブレル(商標)、およびヒュミラ等の生物製剤である。多数の療法が利用可能ではあるが、従来の治療が常に有効であるとは限らない。慢性疾患で必要な長期使用をしばしば妨げる、付随する毒性がさらなる問題となっている。したがって、慢性および非慢性自己免疫疾患を含む炎症関連疾患の治療に有用な化合物に対する必要性が存在する。
酸化ストレスは、活性酸素種の生成と、反応中間体を敏速に解毒するか、またはもたらされる損傷を容易に修復する生体系の能力との間の不均衡によって引き起こされる。活性酸素種は、細胞シグナル伝達に、かつ免疫系によって使用されるため、有益であり得るが、それらはまた、多くの疾患にも関与する。したがって、かかる活性種の毒性作用によって引き起こされ得る細胞またはその構成成分に対する損傷を予防するために、活性酸素種のレベルにおける適切な平衡を維持する一助となり得る化合物に対する必要性が依然として存在する。
本発明者らは、3−ペンチルフェニル酢酸の塩を合成した。本発明者らは、3−ペンチルフェニル酢酸の塩が有益な薬学的特性を有すること、ならびにこれらの塩が血球の発達、腎臓保護炎症疾患における、および酸化ストレス関連障害に対する使用に有効であり得ることを発見した。
加えて、本発明の塩はまた、水和形態および無水形態で存在してもよい。本明細書に記載される塩の水和物は、一水和物として、または多水和物の形態で存在し得る、本発明の塩として含まれる。
本発明者らは、修飾された薗頭カップリング反応を使用して、本発明の塩を合成する際に使用するための中間化合物を合成できることを発見している。概して言えば、薗頭カップリング反応は、次の通り表すことができ、
a)テトラブチルアンモニウムフルオリド水和物およびPdCl2(PPh3)2の存在下でエチル[3−ブロモフェニル]酢酸塩および1−ペンチンの混合物を加熱して、エチル[3−[ペンチン−1−イル]フェニル]酢酸塩を得ること、
b)エチル[3−[ペンチン−1−イル]フェニル]酢酸塩を還元して、エチル[3−[ペンチル−1−イル]フェニル]酢酸塩を得ること、ならびに
c)エチル[3−[ペンチル−1−イル]フェニル]酢酸塩を加水分解して、3−ペンチルフェニル酢酸のナトリウム塩を生成すること。
本明細書の上に示され、またこれ以降に例示される通り、本発明の塩は、有益な薬学的特性を有し、これらの塩は、対象における種々の疾患および病態の予防および/または治療における薬学的用途を有してもよい。発明者らによって企図される医学的および薬学的用途には、血液障害、腎不全、炎症関連疾患、および反応性酸素種に関連する障害に対処する用途が含まれるが、それらに限定されない。
本発明によって企図される医学的および薬学的用途には、血液障害に対処することが含まれる。「血液障害」という用語は、赤血球、白血球、および/または血小板の正常な生理機能、形成、増殖、および/または機能における任意の変化を指す。したがって、その態様の1つにおいて、本発明は、対象、好ましくはそれを必要とするヒト患者における造血を刺激する方法、塩、および組成物に関する。
幾つかの態様では、本発明は、それを必要とする対象における腎障害を予防および/または治療するための方法、塩、および組成物に関する。「腎障害」、「腎疾患」、または「腎臓病」という用語は、腎臓の正常な生理機能および機能における任意の変化を意味する。これは、例えば、腎摘出、化学療法、高血圧症、糖尿病、うっ血性心不全、狼瘡、鎌状赤血球貧血、種々の炎症性、感染性、および自己免疫疾患、HIV関連腎症等の身体的、化学的、または生物学的損傷、傷害、外傷、または疾患を含む、広範な急性および慢性条件ならびに事象から生じる可能性がある。この用語は、腎臓移植、腎症;慢性腎臓病(CKD);糸球体腎炎;多発性嚢胞腎等の遺伝による疾患;腎肥大症(1つまたは双方の腎臓の過度の肥大);ネフローゼ症候群;末期腎疾患(ESRD);急性および慢性腎不全;間質性疾患;腎炎;硬化症、例えば、疾患もしくは損傷に起因する炎症を含む原因から生じる組織および/または血管の硬結もしくは硬化;腎線維症および腎瘢痕;腎関連増殖性障害;ならびに他の原発性または続発性腎性病態等の疾患および病態を含むが、それらに限定されない。また、腎不全に続く透析ならびにカテーテル留置、例えば、腹膜および血管内挿入による線維症に関連する線維症も含まれる。
本発明の別の態様は、炎症関連疾患の予防および/または治療のための、本発明の塩の使用に関する。「炎症関連疾患」という用語は、免疫介在性炎症疾患(IMID)および自己免疫疾患、関節炎、ITP、糸球体腎炎、血管炎、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、スティル病(マクロファージ活性化症候群)、ブドウ膜炎、強皮症、筋炎、ライター症候群、およびウェーゲナー症候群を含むが、それらに限定されない慢性および急性炎症疾患を含む、炎症に関連する任意のおよび全ての異常を指す。概して、予防的および治療的使用は、対象、好ましくはそれを必要とするヒト患者への本明細書に記載される化合物の投与を含む。本発明の塩は、任意の従来の治療と共に、より具体的には、これより上の背景の節に定められる現在の治療を含む治療と共に、投与されてもよい。本発明の方法、塩、および/または組成物の有効性を評価、査定、および/または確認するために、連続測定を決定することができる。炎症の査定のための定量方法および技術は、当該技術分野で周知であり、例えば、実施例の節に提供される方法に類似した方法を含む。
本発明の別の態様は、酸化ストレス関連疾患の予防および/または治療のための、本発明の方法、塩、および組成物に関する。「酸化ストレス関連疾患」という用語は、活性酸素種の生成と、反応中間体を敏速に解毒するか、またはもたらされる損傷を容易に修復する生体系の能力との間の不均衡が存在する場合の任意の疾患を指す。かかる疾患の例としては、心疾患、癌、糖尿病、関節炎、アテローム性動脈硬化症、パーキンソン病、心不全、心筋梗塞、アルツハイマー病、慢性疲労症候群、および自己免疫疾患が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明の関連する態様は、本明細書に記載される本発明の塩を含む薬学的組成物に関する。これより前に示されるように、本発明の塩は、次のことに有用である可能性がある:(i)血液障害を予防するおよび/または治療すること(例えば、造血を刺激することによって)、(ii)腎障害、腎症、および/または腎障害合併症を予防するおよび/または治療すること、(iii)炎症関連疾患予防するおよび/または治療すること(例えば、自己免疫疾患)、および/または(iv)酸化ストレス関連疾患を予防するおよび/または治療すること。
本発明の塩(単数および複数)は、任意に容器(例えば、パッケージ、ボックス、バイアル等)を含むキットの一部としてパッケージ化されてもよい。キットは、本明細書に記載される方法に従って商業的に使用されてもよく、本発明の方法における使用のための説明書を含んでもよい。キット構成要素のいずれかまたは全ては、さらに任意に緩衝剤を含む。
器具:
化合物I:薗頭の修飾手順を用いた合成:
室温のエタノール(100mL)中の3−ブロモフェニル酢酸(5.02g、23.33mmol)の溶液/懸濁液に、濃縮硫酸(1mL)を添加した。次いで無色の固体を80℃で一晩撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(25mL)、水(25mL)で希釈し、2つの層を分離した。水層を酢酸エチル(25mL)およびブライン(20mL)で2回抽出した。組み合わせた有機層をNaHCO3(25mL)の飽和溶液、ブライン(25mL)で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液のろ過後、それを乾燥するまで蒸発させた。これにより明るい黄色の油(5.4g、95%)を得た。1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ1.26(t、J=4.7Hz、3H)、3.57(s、2H)、4.15(Q、J=7.0および14.3Hz、2H)、7.17〜7.26(m、2H)、7.38〜7.44(m、1H)、7.44(d、J=1.56Hz、1H)。
エチル(3−ブロモフェニル)酢酸塩(0.3g、1.24mmol)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド水和物(0.97g、3.72mmol)の混合物を、密閉管中、PdCl2(PPh3)2(26mg、0.037mmol、3モル%)および1−ペンチン(367μl、3.72mmol)で処理した。管を80℃で2時間加熱した。混合物を水で処理し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空で蒸発させて粗生成物を得た。Biotage(商標)25Mカラム(シリカ)上の精製、酢酸エチル/ヘキサン0:1〜2:98による溶出により、淡黄色の油(0.23g、79%)として、エチル(3−(ペンチン−1−イル)フェニル)酢酸塩を得た。
窒素大気下で、エタノール(5mL)中のエチル[3−[ペンチン−1−イル]フェニル]−酢酸塩(0.23g、0.98mmol)に、Pd炭素(10%、25mg、10%w/w)を添加した。水素大気下で、混合物を室温で一晩激しく撹拌した。溶液をろ過し、パラジウム/炭素をエタノール(20mL)で洗浄した。ろ液をシリカゲルで濃縮した。10%ヘキサン/酢酸エチルの混合物を用いて、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。透明の油を得た(0.21g、90%)。
テトラヒドロフラン(5mL)、メタノール(1.5mL)、および水(1.5mL)中のエステル(0.2g、0.9mmol)の溶液に、水酸化リチウム(0.09g、3.6mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、不溶性物質をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。次いで残留物を2M HClで処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。溶離液として酢酸エチル/ヘキサン(0:10〜4:6)を用いて、粗物質を40L Biotageカラム(シリカ)上で精製した。これにより白色のゴム状の固体として、純粋な(3−ペンチルフェニル)酢酸(0.19g、99%)を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ0.90(t、J=7.0Hz、3H)、1.28〜1.38(m、4H)、1.61(qt、J=7.6Hz、15.0Hz、2H)、2.58(t、J=7.6Hz、2H)、3.56(s、2H)、7.07(m、3H)、7.20(m、1H);LRMS(ESI):m/z207(MH+);HPLC:4.3分。
撹拌したエタノール(4mL)および水(1mL)中の酸(0.19g、0.82mmol)の溶液に、炭酸ナトリウム(0.07g、0.82mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、白色のゴム状の固体を水中に溶解させ、溶液を凍結乾燥させた。これにより白色の固体として、(3−ペンチルフェニル)酢酸(0.17g、92%)の純粋なナトリウム塩を得、mp110〜112℃;1H NMR(400MHz、CD3OD):δ0.89(t、J=6.8Hz、3H)、1.28〜1.37(m、4H)、1.60(qt、J=7.4Hz、15.0Hz、2H)、2.56(t、J=7.6Hz、2H)、3.43(s、2H)、6.96(m、1H)、7.12(m、3H);LRMS(ESI):m/z207((MH+);HPLC:4.3分であった。
生後6〜8週間のメスC57BL/6マウスを、0日目に静脈投与した200mg/kgのシクロホスファミドによる処置によって免疫抑制した。化合物Iの免疫保護効果を検査するために、−3、−2、および−1日目に化合物を用いてマウスを経口で前処置した。+5日目にマウスを心臓穿刺および頚椎脱臼によって屠殺した。次いで、大腿骨(骨髄細胞の源として)の巨視的な病理学的観察を記録した。屠殺後、組織をPBS緩衝剤中で粉砕し、細胞を血球計数器上で数えた。
化合物Iの赤色骨髄細胞数および赤血球に及ぼす影響
ラット空気嚢モデルにおけるLPS誘発性炎症は、関節炎等の関節疾患で生じる病的プロセスを模倣すると考えられる。これは、空気嚢に沿って形成される結合組織が慢性関節疾患で見出されるそれに類似しているためである。LPS誘発性炎症および慢性関節疾患は、顕著に上昇したPGE2、好中球浸潤、サイトカイン形成、および組織損傷を含む他の特徴を共有する。
酸化ストレスおよび炎症は、複数の慢性疾患に関連する。酸化窒素(NO)は、酸化窒素合成酵素によって生成され、炎症および敗血症に関与する重要な分子として特定されている。誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)は、正常な条件下では発現されない。しかしながら、内因性および外因性の刺激因子への曝露後に、マクロファージ、平滑筋細胞、および肝細胞等の種々の細胞中でそれが誘発されて、炎症等の複数の不利な細胞反応を引き起こす可能性がある。したがって、iNOSのレベルは、炎症の程度を反映し、それによって薬物の炎症プロセスに及ぼす効果の評価を可能にする。
次の手順を用いて、5/6腎摘除(Nx)ラットモデルにおいて、腎組織に及ぼす化合物Iの体内保護効果の実証を行った。生後6週間のオスのWistarラットを5/6腎摘出または疑似手術に供した。フローセン麻酔下で、左側腎臓の3分の2を除去することによって腎切除を達成し、続いて7日後に、右側一側性腎摘出を行った。疑似ラットは、腎臓の曝露および腎周囲脂肪の除去を受けた。最初の手術の21日後、研究において、腎臓の機能障害を示す、クレアチニンのそれらの糸球体ろ過率(GFR)減少によって、ラットを無作為化した。疑似手術を受けた動物に媒体(生理食塩水)を与え、対照として使用した。Nx動物を、媒体または化合物Iを受容する群に分割した。屠殺するまでの1日1回、生理食塩水または化合物Iを胃管栄養によって与えた。この末期腎疾患モデルの重症度を査定するために、3週間毎にGFRを測定した。190日目にラットを屠殺した。
実施例1に記載される手順を用いて、5/6腎摘除(Nx)ラットモデルにおいて、化合物Iの体内心臓保護効果の実証を行った。手短に述べると、5/6腎摘除ラットにおいて、心圧をRTBP2000(商標)器具(Kent Scientific)で記録し、化合物Iが、重度に侵された5/6腎摘除ラットの心臓に対して保護効果を発揮することが示された。化合物I処置Nxラットにおいて、血圧の有意な減少を観察した(図6)。
次の手順を用いて、ドキソルビシン誘発性腎毒性モデルにおいて、化合物Iの経口投与の体内保護効果の実証を行った。C57BI/6マウス(生後6〜10週間)を、化合物Iにより−3日目〜10日目まで予防的に処置、または1〜10日目まで治療的に処置した。0日目に、10mg/kgのドキソルビシンの静脈注射によって腎毒性を誘発させた。4、7、9、および11日目に、血清アルブミンおよびクレアチニンをモニターした。
Claims (28)
- 前記塩基付加塩が、ナトリウム、カリウム、またはリチウムである、請求項1に記載の塩。
- X+がナトリウムである、請求項1に記載の塩。
- 3−ペンチルフェニル酢酸のナトリウム塩の製造方法であって、
前記方法は、
a)テトラブチルアンモニウムフルオリド水和物およびPdCl2(PPh3)2の存在下で、エチル[3−ブロモフェニル]酢酸塩]および1−ペンチンの混合物を加熱して、エチル[3−[ペンチン−1−イル]フェニル]−酢酸塩を提供すること、
b)前記エチル[3−[ペンチン−1−イル]フェニル]酢酸塩を還元して、エチル[3−[ペンチル−1−イル]フェニル]酢酸塩を提供すること、
c)エチル[3−[ペンチル−1−イル]フェニル]酢酸塩を加水分解して、3−ペンチルフェニル酢酸のナトリウム塩を生成すること、
を含む、方法。 - 前記加熱ステップa)が密閉管内で行われる、請求項11に記載の方法。
- 前記管が80℃で2時間加熱される、請求項12に記載の方法。
- 予防および/または治療を必要とする対象において血液障害を予防および/または治療するための方法であって、前記対象に、請求項1に記載の塩または請求項5に記載の薬学的組成物の有効量を投与することを含む、方法。
- 前記血液障害は、貧血または好中球減少である、請求項14に記載の方法。
- 前記組成物の投与は、前記対象における造血および/または赤血球新生を刺激する、請求項14または15に記載の方法。
- 腎障害および/または腎障害合併症の予防および/または治療を必要とする対象において、腎障害および/または腎障害合併症を予防および/または治療するための方法であって、前記対象に、請求項1に記載の塩または請求項5に記載の薬学的組成物の有効量を投与することを含む、方法。
- 前記腎障害は、腎症である、請求項17に記載の方法。
- 前記薬学的組成物は、化学療法剤による治療から生じる毒性作用に対する腎臓保護のために投与される、請求項17に記載の方法。
- クレアチニンのクリアランスおよび/または尿酸のクリアランスが、前記投与後に前記対象において改善される、請求項19に記載の方法。
- 腎機能の改善を必要とするヒト対象において腎機能を改善するための方法であって、前記対象に、請求項1に記載の塩または請求項5に記載の薬学的組成物の有効量を投与することを含む、方法。
- 炎症関連疾患の予防および/または治療を必要とする対象において、炎症関連疾患を予防および/または治療するための方法であって、前記対象に、請求項1に記載の塩または請求項5に記載の薬学的組成物の有効量を投与することを含む、方法。
- 炎症関連疾患は、免疫介在性炎症性疾患または自己免疫疾患である、請求項23に記載の方法。
- 前記炎症関連疾患は、関節炎、エリテマトーデス(SLE)、ITP、糸球体腎炎、および血管炎、乾癬性関節炎、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、スティル病、ブドウ膜炎、強皮症、筋炎、ライター症候群、およびウェーゲナー症候群からなる群から選択される、請求項24に記載の方法。
- 対象における、化学療法剤による治療から生じる毒性作用に対する腎臓保護のための方法であって、前記化学療法剤による治療前および/または治療後に、前記対象に、請求項5に記載の薬学的組成物の有効量を投与することを含む、方法。
- 酸化ストレス関連障害の予防および/または治療を必要とする対象において、酸化ストレス関連障害を予防および/または治療するための方法であって、前記対象に、請求項1に記載の塩または請求項5に記載の薬学的組成物の有効量を投与することを含む、方法。
- 前記酸化ストレス関連障害は、心疾患、癌、糖尿病、関節炎、アテローム性動脈硬化症、パーキンソン病、心不全、心筋梗塞、アルツハイマー病、慢性疲労症候群、および自己免疫疾患からなる群から選択される、請求項27に記載の方法。
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