MX2011011756A - Sales de acido 3-pentilfenilacetico y usos farmaceuticos. - Google Patents

Sales de acido 3-pentilfenilacetico y usos farmaceuticos.

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Lyne Gagnon
Boulos Zacharie
Brigitte Grouix
Jean-Francois Bienvenu
Valerie Perron
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Prometic Biosciences Inc
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Abstract

La presente invención se refiere a sales de ácido 3-pentilfenilacético y sus usos farmacéuticos. Los aspectos particulares de la invención se refieren al uso de esas sales en la prevención y/o tratamiento de varias enfermedades y condiciones en sujetos, incluyendo la prevención y tratamiento de (i) trastornos de la sangre, (ii) complicaciones de trastornos renales; (iii) enfermedades inflamatorias relacionadas; y/o (iv) trastornos relacionados con estrés oxidativo.

Description

SALES DE ÁCIDO 3-PENTILFENIL ACÉTICO Y USOS FARMACÉUTICOS DE LAS MISMAS Campo de la invención La presente invención se refiere a sales de ácido 3-pentilfenilacético y sus usos farmacéuticos. Más específicamente, la invención se refiere a una sal de sodio de ácido 3-pentilfenilacético, a un proceso para su preparación, a composiciones que las comprenden y a su uso para la prevención o tratamiento de varias enfermedades o afecciones en sujetos.
Antecedentes de la invención Trastornos sanguíneos La hematopoyesis (hema = sangre) se refiere a un proceso de formación, desarrollo y diferenciación de todos los tipos de células sanguíneas. Todos los componentes celulares de la sangre derivan de células madre hematopoyéticas, incluyendo leucocitos y eritrocitos. Los leucocitos o glóbulos blancos (WBC) son células del sistema inmunológico que defienden el cuerpo contra enfermedades infecciosas y materiales externos. Los eritrocitos son las celulares similares a discos, bicóncavas, no nucleadas que contienen hemoglobina y estas células son esenciales para el transporte de oxígeno. Una reducción en la cantidad de glóbulos blancos se denomina leucopenia mientras que anemia se refiere a la afección que existe cuando hay una reducción por debajo de lo normal en la cantidad de eritrocitos, la cantidad de hemoglobina o el volumen de glóbulos rojos concentrados en la sangre. Los trastornos de la sangre y varios tipos de leucopenia y anemia pueden producirse por una variedad de causas subyacentes, incluyendo quimioterapia (por ejemplo, anemia inducida por quimioterapia) y cánceres (por ejemplo, anemia relacionada con cáncer). Por consiguiente, existe la necesidad de composiciones y métodos nuevos para estimular la hematopoyesis y tratar los efectos secundarios indeseables de la mielosupresión inducida por quimioterapia y radioterapia.
Enfermedades renales El riñon es un órgano estructuralmente complejo que ha evolucionado para llevar a cabo varias funciones importantes: eliminación de residuos del metabolismo, regulación del agua y sal del cuerpo, mantenimiento del equilibrio ácido apropiado y secreción de una variedad de hormonas y autacoides. Las enfermedades de los ríñones son tan complejas como su estructura pero su estudio se facilita dividiéndolas por sus efectos en cuatro componentes morfológicos básicos: glomérulos, túbulos, intersticio y vasos sanguíneos. Desafortunadamente, algunos trastornos afectan más de una estructura y la interdependencia anatómica de las estructuras en los ríñones implica que el daño en una casi siempre afecta de forma secundaria a las otras. Por lo tanto, cualquiera sea el origen, existe una tendencia de que todas las formas de enfermedades renales finalmente destruyen los cuatro componentes del riñon, culminando en insuficiencia renal crónica. Por ejemplo, en enfermedades autoinmunes tales como la diabetes mellitus, los ríñones son objetivos principales para sufrir daños o lesiones tisulares. La nefrectomía o extirpación del riñon, un procedimiento que a veces se lleva a cabo en pacientes con cáncer de riñon (por ejemplo, carcinoma de células renales), puede impactar de forma negativa a la función renal del riñon que queda. La quimioterapia y la terapia de inmunosupresion también son una fuente de efectos nocivos para los ríñones. Por consiguiente, existe la necesidad de fármacos con un buen perfil de seguridad que puedan administrarse a pacientes con enfermedades renales. También existe la necesidad de compuestos farmacéuticos que puedan prolongar la salud de los ríñones o protegerlos del deterioro hasta el punto que el riñon deje de funcionar.
Inflamación Enfermedad inflamatoria mediada por mecanismos inmunes (IMID) se refiere a cualquier de un grupo de afecciones o enfermedades que carecen de una etiología definida pero se caracterizan por tener vías inflamatorias comunes que conducen a la inflamación y las cuales pueden resultar o ser activadas por una desregulación de la respuesta inmune normal. Enfermedad autoinmune se refiere a cualquiera de un grupo de enfermedades o trastornos en los cuales la lesión de tejidos se asocia con una respuesta inmune humoral y/o mediada por células a un componente del cuerpo o, en un sentido más amplio, a una respuesta inmune a sí mismo. Los tratamientos actuales para enfermedades autoinmunes pueden clasificarse generalmente en dos grupos: los fármacos que reducen o suprimen la respuesta inmune a sí mismo y los fármacos que tratan los síntomas que surgen con la inflamación crónica. Más detalladamente, los tratamientos convencionales para enfermedades autoinmunes (por ejemplo, principalmente artritis) son (1) Fármacos Antiinflamatorios no esferoides (NSAID) tales como aspirina, ibuprofeno, naproxeno, etodolaco y cetoprofeno; (2) Corticosteroides tales como prednisona y dexametasona; (3) Fármacos Antitrreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD) tales como metotrexato, azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina A, Sandimmune™, Neoral™ y FK506 (tacrolimus); (4) Biológicos tales como proteínas recombinantes como Remicade™, Enbrel™ y Humira. Aunque existen numerosas terapias disponibles, los tratamientos convencionales no son eficaces regularmente. Más problemática es la toxicidad asociada que a menudo impide el uso prolongado necesario para una enfermedad crónica. Por consiguiente, existe una necesidad de compuestos que sean útiles para el tratamiento de enfermedades relacionadas con procesos inflamatorios, incluyendo enfermedades autoinmunes crónicas y no crónicas.
Estrés oxidante El estrés oxidante es provocado por un desequilibrio entre la producción de especies reactivas de oxígeno y la capacidad de un sistema biológico para desintoxicarse rápidamente de los intermediarios reactivos o reparar fácilmente el daño resultante. Aunque las especies reactivas de oxígeno pueden ser beneficiosas, ya que se usa en la señalización celular y por el sistema inmunológico, también participan en muchas enfermedades. Por consiguiente, existe una necesidad de compuestos que puedan ayudar a mantener un equilibrio apropiado en los niveles de especies reactivas de oxígeno para evitar daños a las células o sus componentes que puede ser provocados por los efectos tóxicos de dichas especies reactivas.
La presente invención trata estas necesidades con nuevos métodos de tratamiento, compuestos y composiciones farmacéuticas.
Como parte de su investigación en curso sobre nuevas entidades químicas para uso en el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente, los inventores inventaron sales de ácido 3-pentilfenilacético. La invención no se ocupa de versiones que no son sales de ácido 3-pentilfenilacético porque este ácido es extremadamente difícil de manipular y es difícil de caracterizar debido a su higroscopicidad.
Antes de la presente invención las sales de ácido 3- pentilfenilacético tales como se definen en la presente eran desconocidas. También era desconocido el uso de sales de ácido 3- pentilfenilacético para la prevención y/o tratamiento de (¡) trastornos sanguíneos, (ii) trastorno renal y/o una complicación de un trastorno renal; (iii) una enfermedad relacionada con procesos inflamatorios; y/o (iv) trastorno relacionado con el estrés oxidante.
Las características adicionales de la invención serán evidentes a partir del estudio de la divulgación, figuras y descripción de la invención a continuación.
Breve descripción de la invención La presente invención se refiere a sales, composiciones y regímenes de tratamiento para la prevención y/o tratamiento de varias enfermedades y afecciones en sujetos.
Un aspecto específico de la invención se refiere a sales de ácido 3-pentilfenilacético y sus usos para prevenir y/o tratar (i) trastornos sanguíneos (por ejemplo, anemia, neutrocitopenia); (ii) trastornos renales y/o complicaciones de un trastorno; (iii) enfermedades relacionadas con procesos inflamatorios (por ejemplo, enfermedad autoinmune) ; y (iv) estrés oxidante.
Otro aspecto relacionado de la invención se refiere al uso de una sal representada por cualquiera de las fórmulas tal como se definen en la presente para la fabricación de un medicamento y/o para la fabricación de medicamentos y composiciones farmacéuticas. Un ejemplo específico es una composición nefroprotectora que comprende una sal de ácido 3-pentilfenilacético tal como se define en la presente y un portador farmacéuticamente aceptable.
La invención además se refiere a métodos para prevenir y/o tratar varias enfermedades o afecciones incluyendo, a modo no limitante: (i) trastornos sangu íneos (por ejemplo, anem ia, neutrocitopenia) (ii) trastornos renales y/o complicaciones de trastornos renales; (iii) enfermedades relacionadas con procesos inflamatorios (por ejemplo, enfermedades autoinmunes); y/o (iv) estrés oxidante. El método comprende administrar a un paciente humano que la necesita una cantidad farmacéuticamente efectiva de un sal representada por cualquiera de las fórmulas tales como se definen en la presente. La sal puede seleccionarse del grupo que consiste en litio, sodio y potasio Preferiblemente, la sal es una sal de sodio.
La invención además se refiere a sales tales como se definen en la presente como agentes profilácticamente efectivos y/o terapéuticamente efectivos contra varias enfermedades y afecciones en sujetos.
Los aspectos adicionales de la invención serán evidentes para un experto en la técnica a partir de la siguiente descripción y las reivindicaciones y generalizaciones en las mismas.
Breve descripción de las figuras A efectos de que la invención pueda entenderse fácilmente, se ilustran modalidades de la invención a modo de ejemplo en los dibujos adjuntos.
La Figura 1 es una gráfica de puntos que muestra el efecto del Compuesto I en los recuentos totales de células de la médula ósea en ratones de control y tratados con ciclofosfamida.
La Figura 2 es una gráfica de puntos que muestra el efecto del Compuesto I en los recuentos totales de células de la médula ósea en ratones de control e inmunodeprimidos.
La Figura 3 es una gráfica de puntos que muestra el efecto del Compuesto I en la producción de PGE2 en la inflamación inducida por LPS en ratas.
La Figura 4 es una gráfica de barras que muestra el efecto del Compuesto I en GFR (aclaramiento de cretina) en ratas nefrectomizadas 5/6.
La Figura 5 es una gráfica lineal que muestra el efecto del Compuesto I en el porcentaje de mejora de GFR en ratas nefrectomizadas 5/6 durante un período de tratamiento de 1 90 d ías.
La Figura 6 es una gráfica lineal muestra el efecto cardioprotector del Compuesto I en la presión sanguínea en ratas nefrectomizadas 5/6.
La Figura 7 es una gráfica lineal que muestra el efecto nefroprotector del Compuesto I en la concentración reducida de seroalbúmina inducida por doxorrubicina en ratones.
La Figura 8 es una gráfica lineal que muestra el efecto nefroprotector del Compuesto I en la concentración aumentada de creatinina sérica inducida por doxorrubicina en ratones.
La Figura 9 es una gráfica de barras que muestra el efecto nefroprotector del Compuesto I en lesiones renales histológicas (tubulares) inducidas por doxorrubicina en ratones.
La Figura 10 son fotografías que muestran micrografías histológicas (40X) de ratones de control y tratados con el Compuesto I en un modelo de nefrotoxicidad inducido por doxorrubicina.
La Figura 11 es una fotografía de un autorradíograma que muestra el efecto del Compuesto I en la expresión del mRNA de CTGF en ríñones de ratones tratados con doxorrubicina.
La Figura 12 es una fotografía de un autorradíograma que muestra el efecto del Compuesto I en la expresión del mRNA de TGF-ß en ríñones de ratones tratados con doxorrubicina.
Descripción detallada de la invención A) Descripción general de la invención Los presentes inventores han sintetizado sales de ácido 3-pentilfenilacético. Los presentes inventores descubrieron que sales de ácido 3-pentilfenilacético tienen propiedades farmacéuticas beneficiosas y que estas sales pueden ser efectivas para uso en el desarrollo de células sanguíneas, en la protección renal, en las enfermedades inflamatorias y contra los trastornos relacionados con el estrés oxidante.
B) Sales de la invención Una sal de la presente invención se representa mediante la siguiente fórmula: H3^ en donde X+ es una sal de adición de base.
La sal de adición de base es una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable.
En todas las modalidades descritas en la presente, el ácido libre (es decir, que no está en forma de sal) de ácido 3-pentilfenilacético se excluye expl ícitamente del alcance de la invención .
Tal como se usa en la presente, se pretende que la expresión "sal de adición de base farmacéuticamente aceptable" signifique aquellas sales que conservan la efectividad y propiedades biológicas del ácido libre, las cuales no son biológicamente o de otra forma indeseables.
Estas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, a modo no limitante, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, a modo no limitante, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluidas aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, Usina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenediamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, poliamina y similares.
Un ejemplo de una sal de la presente invención es una sal de sodio y se representa mediante la fórmula: De forma ventajosa, la sal de sodio del ácido 3-pentilfenilacético (de aquí en adelante "Compuesto I") se caracteriza tal como se describe en la presente a continuación. La sal es un sólido blanco, el cual tiene un punto de fusión definido y es fácil de manipular. Adlcionalmente, la sal de sodio no es higroscópica y es muy soluble en agua.
Las sales básicas farmacéuticamente aceptables pueden sintetizarse a partir del agente original que contiene un resto ácido mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales se preparan haciendo reaccionar las formas de ácido libre de estos agentes con una cantidad estequiométrica de una base apropiada en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos. Las sales pueden prepararse in situ, durante el aislamiento o purificación final del agente o haciendo reaccionar por separado un compuesto intermediario sintético purificado en su forma de ácido libre con la base correspondiente deseada y aislando la sal formada de esta forma. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se describen, por ejemplo, en Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66, 1-19 (1977).
Si cualquiera de los sustituyentes en un compuesto intermediario que se usa para sintetizar las sales descritas anteriormente son incompatibles con los métodos sintéticos de la presente invención, los sustituyentes puede protegerse con un grupo protector adecuado que es estable en las condiciones de reacción usadas en estos métodos. El grupo protector puede eliminarse en un punto adecuado en la secuencia de reacción del método para proporcionar un intermediario deseado o sal objetivo. Los grupos protectores adecuados y métodos para proteger y desproteger diferentes sustituyentes usando dichos grupos protectores son conocidos por los expertos en la técnica; se pueden encontrar ejemplos de los mismos en T. Greene y P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3.sup.rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999), el cual se incorpora a la presente a modo de referencia en su totalidad. En algunos casos , u n sustituyente puede seleccionarse específicamente para q ue sea reactivo en las cond iciones de reacción usadas en los métodos de esta invención . En estas circu nstancias, las condiciones de reacción convierten al sustituyente seleccionado en otro sustituyente q ue es útil en un com puesto i ntermediario en los métodos de esta invención o es un sustituyente deseado en una sal .
Hidratos Además, las sales de la invención también pueden existir en forma hidratada y an h idra . Los hidratos de cualquiera de las sales descritas en la presente se incluyen como sales de la invención, las cuales pueden existir como un monohidrato o en forma de un pol ihidrato.
C) Métodos de preparación Los presentes inventores descu brieron que una reacción de acoplam iento Sonogashira modificada puede usarse para sintetizar compuestos i ntermediarios para uso en la s íntesis de sales de la presente invención . En térm inos generales, las reacciones de acoplam iento Sonogashira pueden representarse de la siguiente forma: \_ Cul , R3N \=/ donde X es un halógeno, típicamente bromo , R3N es una base tal como trietilam ina y R1 es una cadena de carbono.
Típicamente , se necesitan dos catal izadores para esta reacción, a saber, un complejo de paladio cerovalente y una sal de haluro de cobre(l). El complejo de paladio activa los haluros orgánicos y los haluros de cobre(l) hacen reacción con el alquino terminal y producen acetiluro de cobre(l), el cual actúa como una especie activada para las reacciones de acoplamiento. El medio de reacción debe ser básico para neutralizar el haluro de hidrógeno producido como un subproducto de esta reacción de acoplamiento, por lo tanto los compuestos de alquilamina tales como trietilamina y dietilamina se usan típicamente como disolventes, aunque también pueden usarse DMF o éter dietílico como disolvente.
En este procedimiento modificado, los inventores usaron Pd(ll) y eliminaron el uso del segundo catalizador (haluros de cobre(l)) y alquilamina (trietilamina). La reacción generalmente se aplica a ésteres carboxílicos de fenialquilo sustituidos por halo. Además esto permite, de forma ventajosa, una elaboración más simple. Por consiguiente, el descubrimiento de los inventores se aplicó para sintetizar el [3-[pentino-1 -il]fenil]acetato de etilo, un intermediario usado para sintetizar la sal de sodio de 3-pentil fenil acetato. En la sección de ejemplos se proporciona un esquema de reacción. Por lo tanto, se proporciona un proceso para preparar la sal de sodio de ácido 3-pentilfenilacético, comprendiendo el proceso: a) calentar una mezcla de [3-bromofenil]acetato de etilo y 1 -pentino en presencia de hidrato de fluoruro de tetrabutilamonio y PdCI2(PPh3)2 para proporcionar [3-[pentino-1 -il]fenil]acetato de etilo; b) reducir el [3-[pentino-1 -il]fenil]acetato de etilo para proporcionar [3-[pentil-1 -il]fenil]acetato de etilo; y c) hidrolizar [3-[pentil-1 -il]fenil]acetato de etilo para producir la sal de sodio de ácido 3-pentilfenilacético.
En un ejemplo, el paso de calentamiento se lleva a cabo en un tubo sellado. En una modalidad, el tubo se calienta a 80°C durante 2 h.
En un ejemplo, el [3-[pentino-1 -il]fenil]acetato de etilo se reduce usando hidrogenación en presencia de paladio sobre carbón vegetal como un catalizador.
En un ejemplo, el éster de etilo se hidroliza usando hidróxido de litio en una mezcla disolvente que incluye tetrahidrofurano, metanol y agua. Un experto en la técnica apreciará fácilmente que el éster de etilo puede hidrolizarse usando varias técnicas de hidrólisis conocidas en la técnica de la qu ím ica orgánica.
En un ejemplo, el ácido libre intermediario, ácido 3-pentilfenilacético se hidroliza usando hidrogenocarbonato de sodio en una mezcla disolvente de etanol/agua.
D) Aplicaciones farmacéuticas Tal como se indicó anteriormente y se ejemplifica más adelante en la presente, las sales de la invención tienen propiedades farmacéuticas beneficiosas y estas sales pueden tener aplicaciones farmacéuticas en la prevención y/o tratamiento de varias enfermedades y afecciones en un sujeto. Las aplicaciones farmacéuticas y médicas contempladas por los inventores incluyen , a modo no limitante, aquellas que tratan trastornos sanguíneos, insuficiencia renal, enfermedades relacionadas con procesos inflamatorios y trastornos relacionados con especies reactivas de oxígeno.
El término "sujeto" incluye organismos vivos en los que pueden presentarse trastornos sangu íneos, insuficiencia renal, enfermedades relacionadas con procesos inflamatorios y/o trastornos relacionados con el estrés oxidante o que son susceptibles a dichas condiciones. El término "sujeto" incluye animales tales como mam íferos o pájaros. Preferiblemente, el sujeto es un mamífero. Más preferiblemente, el sujeto es un humano. Más preferiblemente, el sujeto es un paciente humano que necesita tratamiento.
Tales como se usan en la presente, se pretende que "prevenir" o "prevención" se refieran al menos a la reducción de la probabilidad del riesgo de (o susceptibilidad a) adquirir una enfermedad o trastorno (es decir, provocar que al menos uno de los síntomas cl ínicos de la enfermedad no se desarrolle en un paciente que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad pero que aún no ha experimentado o exhibido síntomas de la enfermedad). Los parámetros biológicos y fisiológicos para identificar a dichos pacientes se proporcionan en la presente y también son conocidos por los médicos.
Los términos "tratam iento" o "tratar" relativos a un sujeto incluyen la aplicación o administración de una sal de la invención a un sujeto (o aplicación o administración de una sal de la invención a una célula o tejido de un sujeto) a efectos de retrasar, estabilizar, curar, cicatrizar, mitigar, calmar, alterar, remediar, empeorar menos, aliviar, mejorar o afectar la enfermedad o afección, el sistema de la enfermedad o afección o el riesgo de contraer (o susceptibilidad a) la enfermedad o afección. El término "tratar" se refiere a cualquier señal de éxito en el tratamiento o alivio de una lesión, patología o afección, incluyendo cualquier parámetro objetivo o subjetivo tal como reducción; remisión; disminución de la tasa de empeoramiento; disminución de la gravedad de la enfermedad; estabilización, regresión de los síntomas o hacer que la lesión, patología o afección sea más tolerable para el sujeto; reducción en la tasa de degeneración o debilitamiento; hacer que el punto final de degeneración sea menos debilitante; o mejorar el bienestar físico o metal de un sujeto. En algunas modalidades, el término "tratar" puede incluir aumentar la expectativa de vida de un sujeto y/o retrasar la necesidad de tratamientos adicionales (por ejemplo, diálisis o transplante de riñon).
Trastornos sanguíneos y hematopoyesis El tratamiento de trastornos sanguíneos está entre las aplicaciones médicas y farmacéuticas contempladas por la presente invención. La expresión "trastorno sanguíneo" se refiere a cualquier alteración en la fisiología, formación, proliferación y/o función de eritrocitos, leucocitos y/o plaquetas. Por lo tanto, en uno de sus aspectos la invención se refiere a métodos, sales y composiciones para estimular la hematopoyesis en un sujeto, preferiblemente un paciente humano que la necesita.
Por consiguiente, un aspecto de la invención se refiere al uso de las sales descritas en la presente para estimular la producción de leucocitos en un sujeto y/o para inhibir la disminución de leucocitos (es decir, leucopenia o leucocitopenia) en un sujeto. Los aspectos relacionados incluyen el uso de estas sales para estimular el sistema inmunológico de un sujeto y reducir el resigo de infección de un sujeto. En algunas modalidades, los leucocitos son granulocitos neutrófilos y el trastorno es neutropenia. Tal como se sabe, los recuentos bajos de glóbulos blancos se asocian con quimioterapia, radioterapia, leucemia, mielofibrosis y anemia aplásica. Además, muchas medicaciones comunes pueden causar leucopenia (por ejemplo, minociclina, un antibiótico recetado comúnmente. Por consiguiente, la invención también se refiere al uso de las sales descritas en la presente para la prevención y/o tratamiento de dichas enfermedades y condiciones específicas.
A efectos de evaluar, valorar y/o confirmar la eficacia del método, sales y/o composiciones de la invención se pueden determinar mediciones en serie. La valoración cuantitativa del recuento de células sanguíneas, la hematopoyesis y la eritropoyesis se conocen en la técnica.
Típicamente, un recuento total de glóbulos blancos normal está dentro del rango de 4300 a 10000 por mm3 (o ml_), siendo el valor promedio 7000 por mm3. Un recuentro de neutrófilos normal en la sangre humana está en el rango de 1 800 a 7200 por mm3. Por consiguiente, la leucopenia se refiere a la afección en donde el recuento de glóbulos blancos o leucocitos se reduce a 5000 por mm3 o menos. En algunas modalidades, el sujeto es un paciente humano que tiene un recuento total de glóbulos blancos por debajo de aproximadamente 8000 por mm3 o por debajo de aproximadamente 5000 por mm3 o por debajo de aproximadamente 4000 por mm3 o por debajo de 3 000 por mm3. En algunas modalidades, el sujeto es un paciente humano que tiene un recuento total de granulocitos neutrófilos por debajo de aproximadamente 5000 por mm3 o por debajo de aproximadamente 4000 por mm3 o por debajo de aproximadamente 3000 por mm3 o por debajo de aproximadamente 2000 por mm3 o por debajo de 1 000 por mm3. En algunas modalidades, los métodos, compuestos o composiciones de la invención son efectivos para aumentar el recuento total de glóbulos blancos del paciente (y/o recuento de granulocitos neutrófilos) en al menos 500 por mm3, en al menos 1000 por mm3 o en al menos 2000 por mm3 o más.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de las sales descritas en la presente para estimular la producción de eritrocitos (es decir, eritropoyesis) en un sujeto y/o inhibir la disminución de eritrocitos (es decir, anemia) en un sujeto. Los aspectos relacionados incluyen el uso de estas sales para compensar la pérdida excesiva de sangre (por ejemplo, una hemorragia o crónicamente a través de una pérdida de bajo volumen), destrucción de células sanguíneas excesiva (por ejemplo, hemolisis) o producción deficiente de glóbulos rojos (por ejemplo, hematopoyesis ineficaz). Los aspectos relacionados incluyen el uso de estas sales para diferenciación de células sanguíneas, incluida la estimulación de la producción de eritrocitos a partir de células progenitoras eritroides.
Los inventores tienen un interés especial por tratar la anemia asociada con el uso de quimioterapia o radioterapia en el tratamiento del cáncer. También es de interés especial la anemia asociada con la enfermedad renal en etapa terminal tal como en el caso de pacientes que requieren diálisis regularmente o transplante de riñon para sobrevivir. Por lo tanto, algunos aspectos de la invención se refieren a métodos, compuestos y composiciones para la estimulación del sistema hematopoyético en humanos, por ejemplo, para tratar los efectos mielodepresores de la quimioterapia y/o radioterapia y cualquier otra situación en la cual la estimulación del sistema hematopoyético puede tener valor terapéutico tal como, a modo no limitante, la anemia. Aspectos adicionales de la invención se refieren a un método eficaz para aumentar la eficacia de la quimioterapia y/o radioterapia en pacientes humanos. Los métodos, compuestos y composiciones de acuerdo con la invención también pueden ser útiles para aumentar la dosis de composiciones de quimioterapia necesaria para lograr un beneficio terapéutico mejor, mientras se evitan el aumento de los efectos secundarios. Aspectos adicionales se refieren a métodos, compuestos y composiciones de acuerdo con la invención para reducir o eliminar la anemia inducida por quimioterapia en humanos.
Típicamente, en adultos normales, los valores normales para recuento de glóbulos rojos (m illones/mm3), hemoglobina (g/100 ml_) y hematocrito o volumen de glóbulos rojos concentrados (mL/100 ml_) para mujeres y hombres (a nivel del mar) son 4,8 +/- 0,6 y 5,4 +/- 0,9, 14,0 +/- 2,0 y 1 6,0 +/- 2, 0 y 52,0 +/- 5, 0 y 47,0 +/- 5,0 respectivamente. Anemia se refiere a la afección que existe cuando hay una reducción por debajo de lo normal en la cantidad de eritrocitos, la cantidad de hemoglobina o el volumen de glóbulos rojos concentrados en sangre tal como se caracteriza mediante una determinación del hematocrito. En algunas modalidades, el sujeto es un paciente humano que tiene un hematocrito entre 40 y 30 o por debajo de aproximadamente 40. En algunas modalidades, los métodos, compuestos o composiciones de la invención son eficaces para retrasar la disminución o mantener el recuento total de glóbulos rojos y/o hematocrito del paciente. En algunas modalidades, los métodos, compuestos o composiciones de la invención sin eficaces para estabilizar el hematocrito del paciente y/o para aumentar el hematocrito hasta aproximadamente 5 o aproximadamente 10 o lo que sea necesario para alcanzar un valor normal. En algunas modalidades, los métodos, compuestos o composiciones de la invención son eficaces para reducir la necesidad de transfusión(es) sanguínea(s). Protección renal En algunos aspectos, la presente invención se refiere a métodos, sales y composiciones para prevenir y/o tratar un trastorno renal en un sujeto que lo necesita. La expresión "trastorno renal", "enfermedad renal" o "enfermedad de los ríñones" significa cualquier alteración en la fisiología y función normal del riñon. Esto puede resultar de un amplio rango de afecciones o eventos agudos o crónicos, incluidos lesión, agresión, traumatismo o enfermedad físico, químico o biológico, tales como por ejemplo, nefrectomía, quimioterapia, hipertensión, diabetes, insuficiencia cardíaca congestiva, lupus, anemia drepanocítica y varias enfermedades inflamatorias, infecciosas y autoinmunes, nefropatías asociadas con HIV, etc. Este término incluye, a modo no limitante, enfermedades y afecciones tales como transplante de riñon, nefropatía; enfermedad renal crónica (CKD); glomerulonefritis; enfermedades hereditarias tales como enfermedad poliquística renal; nefromegalia (hipertrofia extrema de uno o ambos ríñones); síndrome nefrótico; enfermedad renal terminal (ESRD); insuficiencia renal aguda y crónica; enfermedad intersticial; nefritis; esclerosis, una induración o endurecimiento de tejidos y/o vasos que resulta de causas que incluyen, por ejemplo, inflamación debido a enfermedad o lesión; fibrosis y cicatrización renal; trastornos proliferativos relacionados con los ríñones; y otras afecciones nefrógenas primarias o secundarias. También se incluye fibrosis asociada con diálisis posterior a insuficiencia renal y colocación de catéter, por ejemplo, fibrosis de acceso peritoneal y vascular.
En algunas modalidades la presente invención más específicamente se refiere a métodos, compuestos y composiciones para nefroprotección. Tal como se usa en la presente, "nefroproteccíón" se refiere a un proceso medíante el cual la tasa de progresión de la enfermedad en el riñon se retrasa o detiene de forma tal que el riñon está protegido posteriormente. En modalidades preferidas (por ejemplo, nefrotoxícidad inducida por fármaco), los compuestos de Fórmula I se administran antes, durante o después de la administración de un agente citotoxico o fármaco antiinflamatorio o inmunodepresor. "Agente citotoxico" se refiere a un agente que destruye las células de alta proliferación: por ejemplo, células tumorales, células infectadas viralmente o células hematopoyéticas. Ejemplos de un agente citotoxico incluyen, a modo no limitante, cíclofosfamída, doxorrubícina, daunorrubicina, vinblastina, vincristina, bleomicina, etopósído, topotecán, irinotecán, taxotere, taxol, 5-fluorouracilo, metotrexato, gemcitabina, cisplatino, carboplatino o clorambucilo y un agonista de cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente. Un agente citotóxico también puede ser un agente antiviral: por ejemplo, AZT (es decir, 3'-azido-3'-desoxitimidina) o 3TC/lamivudina (es decir, 3-tiacitidina). Tales fármacos pueden inducir anemia en un mamífero, incluido un paciente humano. En algunas modalidades, la nefroprotección se refiere a la protección proporcionada a un mamífero con respecto a los efectos tóxicos que surgen del tratamiento del mamífero con un agente quimioterapéutico. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula I pueden usarse para proteger al mamífero o facilitar la recuperación del animal, con respecto a los efectos tóxicos resultantes del tratamiento del mamífero con un agente quimioterapéutico.
En algunas modalidades, el trastorno renal o enfermedad renal puede definirse generalmente como una "nefropatía" o "nefropatías". Los términos "nefropatía" o "nefropatías" abarcan todos los cambios clínico-patológicos en el riñon que pueden resultar en fibrosis de riñon y/o enfermedades glomerulares (por ejemplo, glomerulosclerosis, glomerulonefritis) y/o insuficiencia renal crónica y puede provocar enfermedad renal terminal y/o insuficiencia renal. Algunos aspectos de la presente invención se refieren a composiciones y sus usos para la prevención y/o tratamiento de nefropatía hipertensiva, nefropatía diabética y otros tipos de nefropatía tales como nefropatía analgésica, glomerulopatías inmunomediadas (por ejemplo, nefropatía IgA enfermedad de Berger, nefritis lúpica), nefropatía isquémica, nefropatía asociada a H IV, nefropatía membranosa, glomerulonefritis, glomerulosclerosis, nefropatía inducida por medios de contraste radiológicos, nefropatía tóxica, nefrotoxicidad inducida por analgésico, nefropatía por cisplatino, nefropatía de transplante y otras formas de anormalidad o lesión glomerular; lesión capilar glomerular (fibrosis tubular). En algunas modalidades, los términos "nefropatía" o "nefropatías" se refiere específicamente a un trastorno o enfermedad donde existe la presencia de proteínas (es decir, proteinuria) en la orina de un sujeto y/o la presencia de insuficiencia renal.
La presente invención además se refiere a métodos, sales y composiciones para prevenir y/o tratar una complicación de un trastorno renal. La expresión "complicación de trastorno renal" se refiere a una afección correlacionada con un trastorno renal, una afección de la salud, un accidente o una reacción negativa que ocurra durante el transcurso de un trastorno renal que pueda empeorar en su gravedad. Una "complicación de un trastorno renal" generalmente se asocia con la gravedad aumentada de una enfermedad renal en los sujetos que sufren síntomas o cambios patológicos, los cuales pueden extenderse por todo el cuerpo o afectar otros sistemas de órganos. Tal como se usa en la presente, el término "complicación de un trastorno renal" abarca, a modo no limitante, enfermedades vasculares (por ejemplo, complicaciones macrovasculares, complicaciones microvasculares, etc.), enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, arteriosclerosis, aterosclerosis, arteriopatía coronaria, insuficiencia card íaca congestiva, accidente cerebrovascular, angina de pecho, cariopatía isquémica, infarto de miocardio, etc.), dislipidemia diabética , hiperlipidemia (por ejemplo, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia), síndrome metabólico, obesidad, anemia, edema, pancreatitis, huesos débiles, salud nutricional pobre y daño nervioso.
De acuerdo con algunas modalidades, la presente invención se refiere a métodos, sales y composiciones para prevenir o tratar aspectos o señales característicos de nefropatía incluyendo glomerulosclerosis, modificación de la estructura vascular del riñon y enfermedad tubulointersticial. Entre los aspectos característicos de la nefropatía contemplada en la invención está la prevención de la apoptosis de células del riñon , fibrosis, esclerosis y/o acumulación de proteínas en regiones tubulares. Los aspectos relacionados se refiere al uso de las sales y composiciones farmacéuticas tales como se definen en la presente para reducir la expresión del mRNA de CTGF y/o la expresión del mRNA de TGF-ß en las células del riñon.
En algunas modalidades, el sujeto puede padecer un trastorno tal como, por ejemplo, diabetes, enfermedad renal progresiva avanzada y enfermedad renal fibrótica y/o cualquiera de las enfermedades renales, trastornos renales o complicaciones de trastornos renales descritos en la presente. En algunas modalidades, el sujeto es un paciente humano que tiene o es susceptible de tener problemas de filtración glomerular y/o una insuficiencia renal. En algunas modalidades, el sujeto es un paciente humano que sigue o que recibió tratamientos de quimioterapia o radioterapia. Por consiguiente, un aspecto relacionado se refiere al uso de sales o composiciones farmacéuticas tales como se definen en la presente para proteger a los ríñones contra agentes quimioterapéuticos, incluyendo, a modo no limitante, doxorrubicina, daunorrubicina , vinblastina, vincristina, bleomicina, taxol, 5- fluorouracilo, metotrexato, gemcitabina , cisplastino, carboplatino y clorambucilo. Los métodos de la presente invención pueden comprender administrar a un sujeto, por ejemplo, un paciente humano que lo necesita, una cantidad preventiva o terapéuticamente efectiva de una sal o composición farmacéutica tal como se define en la presente.
A efectos de evaluar, valorar y/o confirmar la eficacia del método, sales y/o composiciones de la invención se pueden determinar mediciones en serie. La valoración cuantitativa de la función renal y los parámetros de la disfunción renal se conocen en la técnica y pueden encontrarse, por ejemplo, en Levey (Am J Kidney Dis. 1993, 22(l):207-214). Ejemplos de ensayos para la determinación de la función/disfunción renal son: nivel de creatinina sérica; tasa de aclaramiento de creatinina; tasa de aclaramiento de cistatina C, aclaramiento de creatinina urinaria en 24 horas, secreción proteica urinaria en 24 horas; tasa de filtración glomerular (GFR); cociente albúmina/creatinina urinario (ACR); tasa de excreción de albúmina (AER); y biopsia renal.
En algunas modalidades, el sujeto está en riesgo o se la ha diagnosticado una nefropatía. Típicamente una tasa de filtración glomerular (GFR) normal en humanos es de aproximadamente 1 00 a aproximadamente 140 ml/min. En algunas modalidades, el sujeto es un paciente humano que tiene una nefropatía avanzada (es decir, una GFR por debajo de 75 ml/min) . En algunas modalidades, el sujeto es un paciente humano que tiene una ESRD (es decir, una GFR menor que 10 ml/min). En algunas modalidades, los métodos, sales o composiciones de la invención son efectivos para aumentar el valor GFR de los pacientes en al menos 1 , 5, 10, 15, 20 o 25 ml/min o más.
En algunas modalidades, el sujeto está en riesgo o se la ha diagnosticado una enfermedad renal. En varias modalidades, el sujeto es un paciente humano que tiene o progresa hacia una enfermedad renal etapa I , enfermedad renal etapa I I , enfermedad renal etapa II I , enfermedad renal etapa IV o enfermedad renal etapa V. En algunas modalidades, los métodos, sales o composiciones de la invención son efectivos para estabilizar o mejorar la enfermedad renal de un paciente ((por ejemplo de etapa V a etapa IV o de etapa IV a etapa I II , o de etapa I I I a etapa I I , o de etapa I I a etapa I).
Uno de los primeros indicios clínicos de nefropatía es la presencia de albuminuria o proteinuria. Nos referimos a microalbuminuria cuando la cantidad de albúmina en la orina es menor o igual que < 300 mg/día y proteinuria cuando la cantidad total de proteína en la orina es mayor que 1 g/día. En algunas modalidades, el sujeto está en riesgo o se la ha diagnosticado proteinuria. En algunas modalidades, el sujeto es un paciente humano que produce menos de aproximadamente 300 mg/día de proteína en su orina. En algunas modalidades, el sujeto es un paciente humano que produce más de aproximadamente 1 g/día de proteína en su orina. En algunas modalidades, el sujeto es un paciente humano que tiene m icroalbuminuria. En algunas modalidades, el sujeto es un paciente humano con una cantidad de albúmina en orina que supera 200 g/min. En algunas modalidades, los métodos, sales o composiciones de la invención son efectivos para disminuir la albuminuria del paciente en al menos 10, 25, 50, 75, 100, 150 o 200 µg min o más.
La efectividad de los métodos, sales y composiciones de la invención puede valorarse mediante la reducción de los síntomas indeseados. Dicha reducción puede determinarse por ejemplo mediante la mejora en la función renal en comparación con la función antes del tratamiento. Dicha mejora puede evidenciarse en el retraso del inicio de la insuficiencia renal (incluyendo diálisis o transplante) o en una disminución en la tasa de deterioro de la función renal tal como se determina por ejemplo por la disminución de la tasa de aumento de la proteinuria o la disminución de la tasa de incremento de la creatinina sérica o por la caída en el parámetro del aclaramiento de creatinina o GFR, o disminución en la tasa de hospitalización o mortalidad. En algunas modalidades, la sal es sal de sodio de ácido 3-pentilfenilacético.
En una modalidad, una sal de la invención se usa en combinación con al menos un compuesto adicional conocido que actualmente se está usando o está en desarrollo para prevenir o tratar un trastorno renal tal como una nefropatía o un trastorno o complicación asociados. Ejemplos de dichos compuestos conocidos incluyen, a modo no limitante: fármacos inhibidores ECA (por ejemplo, captopril (Capoten®), enalapril (Innovace®), fosinopril (Staril®), lisinopril (Zestril®), perindopril (Coversyl®), quinapril (Accupro®), trandanalopril (Gopten®), lotensin, moexiprii, ramipril); bloqueadores de RAS; bloqueadores del receptor de angiotensina (ARB) (por ejemplo, Olmesartán, Irbesartán, Losartán, Valsartán, candesartán, eprosartán, telmisartán, etc.); inhibidores de proteína cinasa C (PKC) (por ejemplo, ruboxistaurina); inhibidores vías dependientes de AGE (por ejemplo, aminoguanidina, ALT-946, pirodoxamina (pirododorina), OPB-9295, alagebrio); agentes antiinflamatorios (por ejemplo, inhibidores de ciclooxigenasa-2, micofenolato de mofetilo, mizoribina, pentoxifilina), GAGs (por ejemplo, sulodexida (Patente de los Estados Unidos No. 5.496.807)); piridoxamina (Patente de los Estados Unidos No. 7.030.146); antagonistas de endotelina (por ejemplo, SPP 301), inhibidores de COX-2, antagonistas de PPAR-? y otros compuestos como amifostina (usada para la nefropatía por cisplatino), captopril (usada para la nefropatía diabética), ciclofosfamida (usada para la nefropatía membranosa ¡dopática), tiosulfato de sodio (usada para la nefropatía por cisplatino), tranilast y similares.
Inflamación Otro aspecto de la invención se refiere al uso de las sales de la invención para la prevención y/o tratamiento de enfermedades relacionadas con procesos inflamatorios. La expresión "enfermedad relacionada con procesos inflamatorios" se refiere a cualquier y todas las anormalidad asociadas con la inflamación, incluyendo enfermedades inflamatorias crónicas y agudas, incluyendo a modo no limitante, enfermedades inflamatorias mediadas por mecanismos inmunes (IMID) y enfermedades autoinmunes; artritis, ITP, glomerulonefritis, vasculitis, artritis psoriásica, lupus eritematoso sistémico (SLE), púrpura trombocitopénica idiopática (ITP), psoriasis, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, espondilitis anquilosante, síndrome de Sjógren, enfermedad de Still (síndrome de activación del macrófago), uveítis, esclerodermia, miositis, síndrome de Reiter y síndrome de Wegener. En general, los usos profilácticos y terapéuticos comprenden la administración de un compuesto tal como se describe en la presente a un sujeto, preferiblemente un paciente humano que lo necesita. Las sales de la invención pueden administrarse con cualquier tratamiento convencional, incluidos más específicamente los tratamientos actuales definidos anteriormente en la presente en la sección de Antecedentes. A efectos de evaluar, valorar y/o confirmar la eficacia del método, sales y/o composiciones de la invención se pueden determinar mediciones en serie. Los métodos cuantitativos y técnicas para la valoración de la inflamación se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, métodos similares a los proporcionados en la sección de ejemplificación.
Adicionalmente o alternativamente, las sales de la presente invención pueden inhibir la producción de prostaglandinas, incluyendo a modo no limitante PGE2 y por consiguiente pueden ser útiles para reducir la fiebre, el dolor, la rigidez y la hinchazón.
Estrés oxidante Otro aspecto de la invención se refiere a métodos, sales y composiciones de la invención para la prevención y/o tratamiento de un trastorno relacionado con el estrés oxidante. La expresión "trastorno relacionado con el estrés oxidante" se refiere a cualquier enfermedad en la cual hay un desequilibrio entre la producción de especies reactivas de oxígeno y la capacidad de un sistema biológico para desintoxicarse rápidamente de los intermediarios reactivos o reparar fácilmente el daño resultante. Ejemplos de dichas enfermedades incluyen, a modo no limitante, enfermedades cardiovasculares, cáncer, diabetes, artritis, aterosclerosis, enfermedad de Parkinson, insuficiencia card íaca, infarto de miocardio, enfermedad de Alzheimer, síndrome de fatiga crónica y enfermedades autoinmunes.
En general, los usos profilácticos y terapéuticos comprenden la administración de una sal tal como se describe en la presente a un sujeto, preferiblemente un paciente humano que la necesita. En algunas modalidades, el sujeto está en riesgo o se la ha diagnosticado un trastorno relacionado con el estrés oxidante tal como se define anteriormente en la presente.
Un aspecto relacionado de la invención se refiere a métodos, sales y composiciones para mantener un equilibrio apropiado en los niveles de especies reactivas de oxígeno y más específicamente óxido nítrico (NO), a efectos de evitar daños en la célula o sus componentes. Un aspecto relacionado adicional se refiere a métodos, sales y composiciones para prevenir daños en la célula o sus componentes (incluidas, a modo no limitante, proteínas, lípidos y DNA) que pueden ser causados por especies reactivas y más específicamente NO. Además, un aspecto adicional de la invención se refiere al uso de métodos, sales y composiciones de acuerdo con la invención para inhibir la producción de NO y/o para inhibir la enzima óxido nítrico sintasa. Estos métodos comprenden poner en contacto la célula, componente o enzima con una sal y/o una composición tales como se definen en la presente. Los métodos cuantitativos y técnicas para la valoración de los niveles de especies reactivas de oxígeno in vitro e in vivo se conocen en la técnica.
En general, los usos profilácticos y terapéuticos comprenden la administración de una sal tal como se describe en la presente a un sujeto, preferiblemente un paciente humano que la necesita. Las sales de invención pueden administrarse con varios antioxidantes incluidos, a modo no limitante, quelantes/depuradores de metal (por ejemplo, desferrioxamina [Desferal®], un compuesto de bajo peso molecular capaz de depurar Fe3+ y otros iones metálicos); depuradores de bajo peso molecular de radicales de '02" (superóxido), *OH (hidroxilo) o NO (óxido nítrico) {por ejemplo, ácido acetil salicílico, depurador de *02 "; manitol o captopril, depuradores de *OH; derivados de arginina, inhibidores de óxido nítrico sintasa la cual produce NO); y proteínas o sus fragmentos que puede auxiliar en la acción protectora contra las especies reactivas de oxígeno (por ejemplo, superóxido dismutasa la cual descompone el *02'; hemoglobina la cual atrapa el NO, catalasa o glutatión peroxidasa la cual puede eliminar el peróxido de hidrógeno).
E) Composiciones y formulaciones farmacéuticas Un aspecto relacionado de la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden sales de la invención descritas en la presente. Tal como se indicó anteriormente en la presente, las sales de la invención pueden ser útiles para: (i) prevenir y/o tratar trastornos sanguíneos (por ejemplo, estimulando la hematopoyesis); (ii) prevenir y/o tratar un trastorno renal, una nefropatía y/o una complicación de un trastorno renal; (iii) prevenir y/o tratar un enfermedad relacionada con un proceso inflamatorio (por ejemplo, una enfermedad autoinmune); y/o (iv) prevenir y/o tratar un trastorno relacionado con el estrés oxidante.
Tal como se usa en la presente, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de una sal que cuando se administra a un sujeto para tratar o prevenir un trastorno, enfermedad o afección específico, es suficiente para producir dicho tratamiento o prevención de dicho trastorno, enfermedad o afección específico. Las dosificaciones y cantidades terapéuticamente efectivas pueden variar, por ejemplo, dependiendo de una variedad de factores incluida la actividad del agente específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del sujeto, el tiempo de administración, la vía de administración, la tasa de excreción y cualquier combinación de fármacos, si corresponde, el efecto que el profesional de la salud desea que tenga la sal sobre el sujeto y las propiedades de las sales (por ejemplo, biodisponibilidad, estabilidad, potencia, toxicidad, etc.) y el/los trastorno(s) específico(s) que padece el sujeto. Además, la cantidad terapéuticamente efectiva puede depender de los parámetros sangu íneos del sujeto (por ejemplo, perfil lipídico, niveles de insulina, glicemia) , la gravedad del estado de la enfermedad, función orgánica o enfermedad o complicaciones subyacentes. Dichas dosis apropiadas pueden determinarse usando cualquier ensayo disponible incluidos los ensayos descritos en la presente. Cuando una o más de las sales de la invención se van a administrar a humanos, el médico puede, por ejemplo, recetar primero una dosis relativamente baja, aumentando posteriormente la dosis hasta que se obtiene una respuesta apropiada.
Tal como se usa en la presente, la expresión "composición farmacéutica" se refiere a la presencia de una sal de la presente invención tal como se define en la presente y al menos un veh ículo farmacéuticamente aceptable. Un ejemplo de una sal de la presente invención es la sal de sodio del ácido 3-pentilfenilacético.
"Vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o portador con el cual se administra la sal. La expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a fármacos, medicamentes, ingredientes inertes etc. los cuales son adecuados para uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, incompatibilidad, inestabilidad, irritación, respuesta alérgica y similares, acorde con una relación riesgo/beneficio razonable. Preferiblemente se refiere a una sal o composición aprobada o aprobable por la agencia reguladora del gobierno federal o estatal o incorporada en la Farmacopea de los Estados Unidos u otra farmacopea generalmente reconocida para uso en animales y más específicamente en humanos. El vehículo farmacéuticamente aceptable puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales.
Ejemplos adicionales de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, a modo no limitante: agua para inyección USP; vehículos acuosos tales como, a modo no limitante, inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro de sodio e inyección de lactato de Ringer; vehículos miscibles en agua tales como, a modo no limitante, alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como, a modo no limitante, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de maní, aceite de sésamo, oleato etílico, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo. La prevención de la acción de microorganismos puede lograrse mediante la adición de varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol , ácido ascórbico, timerosal y similares. En muchos casos, se incluyen agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio o polialcoholes tales como manitol y sorbitol, en la composición. La absorción prolongada de composiciones inyectables puede producirse incluyendo en la composición un agente de retrasa la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio o gelatina.
En una modalidad, las composiciones de la presente invención pueden fabricarse mezclando la sal de sodio de ácido 3-pentilfenilacético con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En algunas modalidades, las composiciones de la invención comprenden una cantidad efectiva de la sal de sodio de ácido 3-pentilfenilacético.
En algunas modalidades la invención se relaciona con composiciones farmacéuticas para prevenir y/o tratar trastornos sanguíneos que incluyen la sal de sodio de ácido 3-pentilfenilacético tal como se define en la presente.
En algunas modalidades, la invención se relaciona con composiciones farmacéuticas para prevenir y/o tratar un trastorno renal, una nefropatía y/o una complicación de un trastorno renal, comprendiendo la composición la sal del sodio de ácido 3-pentilfenilacético tal como se define en la presente.
En algunas modalidades la invención se relaciona con composiciones farmacéuticas para prevenir y/o tratar una enfermedad relacionada con procesos inflamatorios, comprendiendo la composición la sal de sodio de ácido 3-pentilfenilacético tal como se define en la presente.
En algunas modalidades la invención se relaciona con composiciones farmacéuticas para prevenir y/o tratar un trastorno relacionado con el estrés oxidante, comprendiendo la composición la sal de sodio de ácido 3-pentilfenilacético tal como se define en la presente.
Las sales de la invención pueden formularse antes de la administración en composiciones farmacéuticas usando técnicas y procedimientos disponibles. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas pueden formularse para administración adecuada (oralmente, parenteralmente, (intravascular (IV), intraarterial (IA), intramuscular (IM), depósito-I M, subcutánea (SC) y depósito SC), sublingualmente, intranasalmente (inhalación), intratecalmente, tópicamente o rectalmente.
Preferiblemente, las sales de la invención pueden administrarse oralmente. Las formulaciones pueden presentarse de forma conveniente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante cualquier método conocido en la técnica de la farmacia. Los métodos para preparar estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de asociar una sal de la presente invención con un vehículo farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, un diluyente inerte o un portador comestibles asimilable) y opcionalmente uno o más ingredientes complementarios. En general, las formulaciones se preparan asociando uniformemente e íntimamente una sal de la presente invención con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos y luego, si es necesario, dándole forma al producto. La cantidad del agente terapéutico en dichas composiciones útiles terapéuticamente es tal que se obtendrá una dosificación adecuada.
Las formulaciones de la invención adecuadas para administración oral pueden estar en forma de cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina duras o blandas), pastillas, pildoras, comprimidos, tabletas, polvos, gránulos, granulados, grageas, por ejemplo, recubiertas {por ejemplo, recubrimiento entérico) o no recubiertas, o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión líquida de aceite en agua o agua en aceite, o como un elíxir o jarabe, o como pastillas o enjuagues bucales y similares, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada de una sal de la presente invención como un ingrediente activo. Una sal de la presente invención también puede administrarse como un bolo, electuario o pasta, o incorporarse directamente en la dieta del sujeto. Adicionalmente, en ciertas modalidades, estos granulados puede formularse para (a) proporcionar una liberación de fármaco instantánea o rápida (es decir, que no tienen recubrimiento sobre los mismos); (b) recubiertos, por ejemplo, para proporcionar una liberación sostenida del fármaco con el tiempo; o (c) recubierto con un recubrimiento entérico para una tolerabilidad gastrointestinal mejor. El recubrimiento puede producirse mediante métodos convencionales, típicamente con recubrimientos dependientes del pH o tiempo, de forma tal que la o las sales de la invención se liberen próximas a la ubicación deseada o varias veces para prolongar la acción deseada. Tales formas de dosificación típicamente incluyen, a modo no limitante, uno o más de acetatoftalato de celulosa, acetatoftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, ceras y goma laca.
En formas de dosificación sólidas para administración oral, una sal de la presente invención puede mezclarse con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato de dicalcio, o cualquiera de los siguientes: cargas o diluentes, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol o ácido silícico; aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivin ¡ Ipi rrolidona , sacarosa o goma arábiga; humectantes, tales como glicerol; agentes de desintegración, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; agentes retardadores de solución, tales como parafina; aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; absorbentes, tales como caolina y arcilla bentonita; lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos; y agentes colorantes. En el caso de cápsulas, comprimidos y pildoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes amortiguadores. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse como cargas en cápsulas de gelatina cargadas blandas y duras usando tales excipientes como lactosa o azúcares lácteos, así como también polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Las composiciones perorales típicamente incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones líquidas y similares. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de dichas composiciones se conocen en la técnica. Los componentes típicos de portadores para jarabes, el íxires, emulsiones y suspensiones incluyen etanol, glicerol, propilenglicol , polietilenglicol, sacarosa líquida, sorbitol y agua. Para una suspensión, los agentes de suspensión típicos incluyen metil celulosa, carboximetilcelulosa de sodio, tragacanto y alginato de sodio; los agentes humectantes típicos incluyen lecitina y polisorbato 80; y los conservadores típicos incluyen metilparabeno y benzoato de sodio. Las composiciones líquidas perorales también pueden contener uno o más componentes tales como edulcorantes, agentes saborizantes y colorantes divulgados anteriormente.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso inyectable pueden incluir soluciones acuosas estériles (solubles en agua) o dispersiones y polvos estériles para preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la composición debe ser estéril y debe ser fluida en la medida que se produzca una inyectabilidad fácil . Debe ser estable en condiciones de fabricación y almacenamiento y debe conservarse contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. Las soluciones inyectables estériles pueden prepararse incorporando el agente terapéutico en la cantidad necesaria en un disolvente apropiado con uno o una combinación de los ingredientes enumerados anteriormente, según sea necesario, con posterior esterilización filtrada. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando el agente terapéutico en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los otros ingredientes necesarios de los enumerados anteriormente. En el caso de los polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación son secado al vacío y liofilización que proporciona un polvo del ingrediente activo (es decir, el agente terapéutico) más cualquiera ingrediente adicional deseado a partir de una solución previamente filtrada y esterilizada del mismo.
También se proporcionan formulaciones farmacéuticas apropiadas para administración como un aerosol , mediante inhalación. Estas formulaciones comprenden una solución o suspensión de las sales descritas en la presente o una pluralidad de partículas sólidas de dicha(s) sal(es). La formulación deseada puede colocarse en una cámara pequeña y nebulizarse. La nebulización puede lograrse por medio de aire comprimido o por medio de energ ía ultrasónica para formar una pluralidad de gotas pequeñas líquidas o partículas sólidas que comprende los agentes o sales. Las gotas pequeñas líquidas o partículas sólidas deben tener un tamaño de partícula en el rango de aproximadamente 0, 5 a aproximadamente 5 micrones. Las partículas sólidas pueden obtenerse procesando el agente sólido de cualquier Fórmula descrita en la presente o una sal de la misma, de cualquier forma apropiada conocida en la técnica, tal como mediante micronización. El tamaño de las partículas sólidas o gotas pequeñas será, por ejemplo, de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 micrones. En este sentido, se encuentran nebulizadores disponibles en el mercado para lograr este fin. Una formulación farmacéutica adecuada para administración como un aerosol puede ser en forma de un l íquido, comprendiendo la formulación una sal tal como se describe en la presente en un portador que comprende agua. Un tensioactivo puede estar presente, el cual disminuye la tensión superficial de la formulación de forma suficiente para resultar en la formación de gotas pequeñas dentro del rango de tamaño deseado cuando se somete a nebulización.
Las composiciones de esta invención también pueden administrarse tópicamente a un sujeto, por ejemplo, mediante aplicación directa o extensión de la composición sobre el tejido epidérmico o epitelial del sujeto o transdérmicamente a través de un "parche". Tales composiciones, incluyen, por ejemplo, lociones, cremas, soluciones, geles y sólidos. Estas composiciones tópicas pueden comprender una cantidad efectiva, generalmente al menos aproximadamente 0, 1 % o incluso de aproximadamente 1 % a aproximadamente 5% de una sal de la invención. Los portadores adecuados para administración tópica típicamente permanecen en el mismo lugar sobre la piel como una película continua y son resistentes a la remoción por transpiración o inmersión en agua. Generalmente, el portador es de origen orgánico y es capaz de tener disperso o disuelto en el mismo el agente terapéutico. El portador puede incluir emolientes, emulsionantes, agentes espesantes, disolventes farmacéuticamente aceptables y sim ilares.
Otras composiciones útiles para lograr una administración sistémica de los agentes objeto incluyen formas de dosificación sublinguales, bucales y nasales. Dichas composiciones típicamente comprende una o más sustancias de carga solubles tales como sacarosa, sorbitol y manitol; y aglutinantes tales como goma arábiga, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. También pueden incluirse deslizantes, lubricantes, edulcorantes, colorantes, antioxidantes y agentes saborizantes descritos anteriormente.
La o las sales de la invención también pueden administrarse parenteralmente, intraperitonealmente, intraespinalmente o intracerebralmente. Para dichas composiciones, la o las sales de la invención pueden prepararse en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos y en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones pueden contener un conservador para evitar el crecimiento de microorganismos.
El método de tratamiento de la presente invención también puede incluir la coadministración de la sal de la presente invención junto con la administración de otro agente terapéuticamente efectivo para la prevención y/o tratamiento de (i) trastornos sangu íneos, (ii) trastorno renal y/o una complicación de un trastorno renal; (iii) una enfermedad relacionada con un proceso inflamatorio; y/o (iv) un trastorno relacionado con el estrés oxidante. Por lo tanto, un aspecto adicional de la invención se refiere a métodos de tratamiento terapéutico simultáneo de un sujeto, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de un primer agente y un segundo agente, en donde el primer agente es una sal de la presente invención y el segundo agente es para la prevención o tratamiento de cualquiera de los trastornos o enfermedades (i) a (v) mencionados anteriormente en la presente. Tal como se usa en la presente, el término "simultáneo" o "simultáneamente" tal como en la frase "tratamiento terapéutico simultáneo" o "simultáneamente con" incluye administrar un primer agente en presencia de un segundo agente. Un método de tratamiento terapéutico simultáneo incluye métodos en los cuales el primer, segundo, tercer o agentes adicionales se coadministran. Un método de tratamiento terapéutico simultáneo también incluye métodos en los cuales el primer o agentes adicionales se administran en presencia de un segundo o agentes adicionales, en donde el segundo o agentes adicionales, por ejemplo, pueden haberse administrado previamente. Un método de tratamiento terapéutico simultáneo puede llevarse a cabo en etapas por actores diferentes. Por ejemplo, un actor puede administrar a un sujeto un primer agente y un segundo actor puede administrar al sujeto un segundo agente y las etapas de administración puede llevarse a cabo al mismo tiempo o casi al mismo tiempo o en tiempos distantes, siempre que el primer agente (y/o agentes adicionales) estén después de la administración en presencia del segundo agente (y/o agentes adicionales). El actor y el sujeto pueden ser la misma entidad (por ejemplo, un humano).
Por consiguiente, la invención también se refiere a un método para prevenir, reducir o eliminar un síntoma o complicación de cualquiera de las enfermedades o afecciones mencionadas anteriormente. El método comprende administrar a un sujeto que lo necesita, una primera composición farmacéutica que comprende una sal de la invención y una segunda composición farmacéutica que comprende uno o más ingredientes activos adicionales, en donde todos los ingredientes activos se administran en una cantidad suficiente para inhibir, reducir o eliminar uno o más síntomas o complicaciones de la enfermedad o afección que se está tratando. En un aspecto, la administración de la primera y segunda composición farmacéutica está distanciada temporalmente por al menos aproximadamente dos minutos. Preferiblemente la sal es la sal de sodio de ácido 3-pentilfenilacético tal como se define en la presente. El segundo agente puede seleccionarse del la lista de compuestos proporcionada anteriormente en la presente.
F) Kits La o las sales de la invención pueden envasarse como parte de un kit, opcionalmente incluyendo un recipiente (por ejemplo, envase, una caja, un vial, etc.). El kit puede usarse comercialmente de acuerdo con los métodos descritos en la presente y puede incluir instrucciones para uso en un método de la invención. Cualquier o todos los componentes del kit opcionalmente comprenden además soluciones amortiguadoras.
La o las sales de la invención pueden o no administrarse a un paciente al mismo tiempo o mediante la misma vía de administración. Por lo tanto, los métodos de la invención abarcan kits, los cuales cuando son usados por un profesional de la salud, pueden simplificar la administración de cantidades apropiadas de dos o más ingredientes activos a un paciente.
Un kit típico de la invención comprende una forma de dosificación unitaria de una sal tal como se define en la presente y una forma de dosificación unitaria de al menos un ingrediente activo adicional. Ejemplos de ingredientes activos adicionales que pueden usarse conjuntamente con las sales de acuerdo con la invención, incluyen, a modo no limitante, cualquiera de los compuestos que podrían usarse en combinación con la o las sales de la invención tal como se indicó anteriormente en la presente.
Los kits de la invención pueden comprender dispositivos adicionales que se usan para administrar los ingredientes activos. Ejemplos de dichos dispositivos incluyen, a modo no limitante, jeringas, bolsas de goteo, parches, inhaladores, enemas y dispensadores para administración de formulaciones en supositorios.
Los kits de la invención pueden comprender además vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse para administrar uno o más ingredientes activos. Por ejemplo, si un ingrediente activo se proporciona en forma sólida que debe reconstituirse para administración parenteral, el kit puede comprender un recipiente sellado de un veh ículo adecuado en el cual el ingrediente activo puede disolverse para formar una solución estéril libre de partículas que es adecuada para administración parenteral. Ejemplos de veh ículos farmacéuticamente aceptables se proporcionaron anteriormente en la presente.
Los títulos se incluyen en la presente a modo de referencia y para ayudar a ubicar ciertas secciones. No se pretende que estos títulos limiten en alcance de los conceptos descritos a continuación de los mismos y estos conceptos pueden ser aplicables en otras secciones a lo largo de toda la memoria descriptiva. Por lo tanto, no se pretende que la presente invención esté limitada a las modalidades que se muestran en la presente sino que debe concordar con el alcance más amplio consistente con los principios y características novedosas descritas en la presente.
Las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen las referencias plurales correspondientes a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
A menos que se indique lo contrario, todos los números que expresan cantidad de ingredientes, condiciones de reacción, concentraciones, propiedades, etc. , usados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones deben entenderse como modificados en todos los casos por el término "aproximadamente". Por lo menos, cada parámetro numérico debería interpretarse al menos en virtud del número de dígitos significativos indicados y aplicando técnicas de redondeo habituales. Por consiguiente, a menos que se indique lo contrario, los parámetros números expuestos en la presente memoria descriptiva y reivindicaciones adjuntas son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades que se quieren obtener. A pesar de que los rangos y parámetros numéricos que exponen el alcance más amplio de las modalidades son aproximaciones, los valores numéricos expuestos en los ejemplos específicos se indican lo más precisamente posible. Cualquier valor numérico, sin embargo, contiene inherentemente ciertos errores que resultan de las variaciones en los experimentos, mediciones de prueba, análisis estadísticos y similares.
Los expertos en la técnica reconocerán o serán capaces de determinar sin más que experimentos de rutina, numerosos equivalentes a los procedimientos, modalidades, reivindicaciones y ejemplos específicos descritos en la presente. Se considera que tales equivalentes están dentro del alcance de esta invención y están cubiertos por las reivindicaciones adjuntas a la misma. La invención se ilustrará adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, los cuales no deben interpretarse como limitantes.
Ejemplos Los Ejemplos que se exponen a continuación en la presente proporcionan métodos ejemplares para la preparación de la sal de sodio de ácido 3-pentilfenilacético. También se proporcionan métodos ejemplares para someter a ensayo la sal de sodio de ácido 3- pentilfenilacético de la invención para su eficacia in vitro e in vivo.
Ejemplo 1: Procedimientos experimentales detallados para la preparación de la sal de sodio de ácido 3-pentilfenilacética (de aquí en adelante Compuesto I) Instrumentación: Todos los cromatogramas de HPLC y espectros de masa se registraron en un instrumento HP 1100 LC-MS Agilent usando una columna C18 analítica (250 x 4,6 mm, 5 micrones) con un gradiente superior a 5 min de 15-99% de CH3CN-H20 con 0,01% de TFA como el eluyente y un flujo de 2 mL/min.
Compuesto I: Síntesis usando el procedimiento de Sonogashira modificado: H2/Pd-C OEt EtOH LiOH Ni ß THF/ eOH/H20 (3:1:1)21 h Etapa 1: A una solución/suspensión de ácido 3-bromofenilacético (5,02g, 23,33 mmol) en etanol (100 mL) a temperatura ambiente se agregó ácido sulfúrico concentrado (1ml_). El sólido incoloro a continuación se agitó durante toda la noche a 80°C. La solución se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo (25 mL), agua (25 mL) y las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo 2 x (25 mL) y salmuera (20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaHC032 x (25 mL), salmuera (25 mL) y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la filtración la solución se evaporó hasta secarse. Esto proporcionó un aceite amarillo claro (5,4 g, 95%). 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 1,26 (t, J = 4,7 Hz, 3H), 3,57 (s, 2H), 4,15 (Q, J = 7,0 y d 14,3 Hz, 2H), 7,17-7,26 (m, 2H), 7,38-7,44 (m, 1H), 7,44 (d, J = 1,56 Hz, 1H).
Etapa 2: Una mezcla de (3-bromofenil)acetato de etilo (0,3 g, 1,24 mmol) e hidrato de fluoruro de tetrabutilamonio (0,97 g, 3,72 mmol) se trató con PdCI2(PPh3)2 (26 mg, 0,037 mmol; 3%mol) y 1-pentino (367 µ?, 3,72 mmol) en un tubo sellado. El tubo se calentó a 80°C durante 2 h. La mezcla se trató con agua y se extrajo con éter dietílico. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó al vacío para proporcionar el producto bruto. La purificación en una columna 25M Biotage™ (sílice), eluyendo con acetato de etilo/hexano 0:1 a 2:98, proporcionó (3-(pentino-1 -il)fenil)acetato de etilo como un aceite amarillo claro (0,23 g, 79%).
Etapa 3: A [3-[pentino-1 -il]fenil]-acetato de etilo (0,23 g, 0,98 mmol) en etanol (5 mL) en atmósfera de nitrógeno se agregó Pd sobre carbono (10%, 25 mg, 10%p/p). La mezcla se agitó vigorosamente en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante toda la noche. La solución se filtró y el paladio/carbono se lavó con etanol (20 mL). El filtrado se concentró con gel de sílice. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea usando una mezcla de 10 % hexanos/ acetato de etilo. Se obtuvo un aceite claro (0,21 g, 90%).
Etapa 4: A una solución del éster (0,2 g, 0,9 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL), metanol (1,5 mL) y agua (1,5 mL) se agregó hidróxido de litio (0,09 g, 3,6 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Los elementos insolubles se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo a continuación se trató con HCI 2M y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida. El material bruto se purificó en una columna 40 L Biotage (sílice) usando acetato de etilo /hexanos (0:10 a 4:6) como eluyente. Esto proporcionó ácido (3-pentilfenil)acético puro (0,19 g, 99%) como un sólido gomoso blanco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,28-1,38 (m, 4H), 1,61 (qt, J = 7,6 Hz, 15,0 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 7,07 (m, 3H), 7,20 (m, 1H); LRMS (ESI): m/z 207 (MH+)¡ HPLC: 4,3 min.
Etapa 5: A una solución agitada del ácido (0, 1 9 g , 0, 82 mmol) en etanol (4 mL) y agua (1 ml_) se agregó bicarbonato de sodio (0,07 g , 0,82 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el sólido gomoso blanco se disolvió en agua y la solución se liofilizó. Esto proporcionó sal de sodio de ácido (3-pentilfenil)acético pura (0, 17 g, 92%) como un sólido blanco, pe 1 1 0-1 1 2°C¡ H NM R (400 MHz, CD3OD): d 0, 89 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1 ,28-1 ,37 (m, 4H), 1 ,60 (qt, J = 7,4 Hz, 1 5,0 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,43 (s, 2H), 6,96 (m , 1 H), 7, 12 (m, 3H); LRMS (ESI): m/z 207 ((MH+); HPLC: 4,3 min.
Ejemplo 2: Estudios de quimioprotección Se inmunodeprimieron ratones C57BL/6 hembra, de 6 a 8 semanas mediante tratamiento con 200 mg/kg de ciclofosfamida administrada intravenosamente en el día 0. Para examinar el efecto inmunoprotector del Compuesto I , los ratos se pretrataron oralmente en los días -3, -2 y -1 con el compuesto. Los ratones se sacrificaron el día +5 mediante punción cardíaca y dislocación cervical. A continuación se registró una observación patológica general de los fémures (como fuente de células de la médula ósea). Después del sacrificio, los tejidos se trituraron en solución amortiguadora PBS y las células se contaron en un hemocitómetro.
Se observó un aumento considerable en el recuento total de células de la médula ósea con el pretratamiento oral con el Compuesto I en los ratones tratados con ciclofosfamida (Figura 1 ) . Adicionalmente, se observó un aumento en el recuento de células de la médula ósea blanca con el pretratamiento oral con el Compuesto I en los ratones inmunodeprimidos con ciclofosfamida (Figura 2).
Además, se observó un aumento en el recuento de células de la médula ósea roja con el pretratamiento oral con el Compuesto I en los ratones inmunodeprimidos con ciclofosfamida (Tabla 1 ). Adicionalmente, el Compuesto I aumenta los glóbulos rojos en circulación.
Tabla 1 . Efecto del Compuesto I en el recuento de células de la médula ósea roja y glóbulos rojos Células de médula ósea Glóbulos rojos roja (106) (109) Control 20,3 7, 1 Ciclofosfamida 8, 1 5,7 Compuesto I 1 1 ,5 7,0 Ejemplo 3: Efecto del Compuesto I en el modelo de bolsa de aire de la inflamación La inflamación inducida por LPS en el modelo de bolsa de aire en la rata se cree que imita el proceso patológico que ocurre en las artropatías tales como la artritis. Esto se debe a que los tejidos conectivos formados a lo largo de la bolsa de aire son similares a los encontrados en las artropatías crónicas. La inflamación inducida por LPS y las artropatías crónicas comparten otras características, incluyendo PGE2 marcadamente elevado, infiltración neutrófila, formación de citocina y lesión de tejidos.
Una cavidad de aire se produjo el d ía -6 mediante inyección subcutánea de 20 mi de aire estéril en el área intrascapular de la espalda de ratas Lewis macho ( 175-200 g). Se inyectaron 1 0 mi adicionales de aire en la cavidad el d ía -3 para mantener el espacio abierto. El d ía 0, se administró intravenosamente el Compuesto I y una horas después se inyectó lipopolisacárido (LPS: 2,5 mi, 2 g/ml en PBS) en la bolso para producir una reacción inflamatoria. Dos horas después del tratamiento con LPS, se sacrificó a los animales mediante asfixia con C02 y se inyectaron 5 mi de PBS/heparina ( 1 0 U/ml)/indometacina (36 g/ml) en la bolsa. Se recogió el fluido de la bolsa y se determinó el PGE2 en los exudados de la bolsa mediante ELISA.
Tal como se ilustra en la Figura 3, la administración oral del Compuesto I induce una inhibición considerable de PGE2 dos horas después de la administración del LPS. La inhibición lograda por el Compuesto I fue similar a la obtenida en el control positivo de indometacina.
Ejemplo 4: Efecto del Compuesto I en la producción de óxido nítrico en células RAW264.7 El estrés oxidante y la inflamación están relacionados con varias enfermedades crónicas. El óxido nítrico (NO) , producido por la óxido nítrico sintasa se ha identificado como una molécula importante implicada en la inflamación y la septicemia. La óxido nítrico sintasa inducible (¡NOS) no se expresa en condiciones normales. Sin embargo, después de exposición a estimuladores endógenos y exógenos, puede inducirse en varias células tales como micrófagos, células de músculo liso y hepatocitos, para activar varias respuestas celulares desfavorables, tales como la inflamación. Por lo tanto, los niveles de ¡NOS pueden reflejar el grado de inflamación, permitiendo así una evaluación de los efectos de los fármacos en los procesos inflamatorios.
El efecto del Compuesto I en la producción de NO se determinó en células RAW264.7 (similares a macrófagos). Las células RAW264.7 se cultivaron con 1 µg ml de LPS y 0,5 ng/ml de ¡nterferón en presencia o ausencia del compuesto durante 16 horas en una atmósfera humedecida de 95% de aire 5% de de dióxido de carbono a 37°C. La medición de óxido nítrico en el medio de cultivo se midió usando el reactivo Griess después de una incubación de 30 minutos a temperatura ambiente. Se leyó la absorbancia a 548 nm y se comparó con las soluciones estándares de NaN02. La viabilidad de las células se evaluó con la adición de 50 µ? de MTT. Después de una incubación de 4 horas, el medio se retiró y se agregaron 150 µ? de DMSO para disolver los cristales. La densidad óptica de cada muestra se leyó a 570 nm con respecto a una muestra en blanco preparada a partir de pocilios sin células.
Aunque no se muestra, el Compuesto I indujo una inhibición considerable de la producción de NO (aproximadamente 50%) en forma dependiente de la dosis.
Ejemplo 5: Efecto in vivo del Compuesto I en la protección renal en un modelo de rata nefrectomizada 5/6.
La demostración del efecto de protección in vivo del Compuesto I en el tejido renal se llevó a cabo en el modelo de rata nefrectomizada 5/6 (Nx) usando el siguiente procedimiento. Se sometió a nefrectomía 5/6 u operaciones simuladas a ratas Wistar macho de 6 semanas. Bajo anestesia de fluotano, la ablación renal se logró retirando dos tercios del riñon izquierdo con posterior nefrectomía unilateral derecha 7 días después. Las ratas de simulación sufrieron exposición de los ríñones y eliminación de la grasa perirrenal. Veintiún días después de la primera operación, se aleatorizaron las ratas en el estudio por su tasa de filtración glomerular reducida (GFR) de creatinina indicando una disfunción del riñon. Los animales que sufrieron la operación simulada recibieron un vehículo (solución salina) y se usaron como controles. Los animales Nx se dividieron en grupos que recibieron el vehículo o el Compuesto I. Se proporcionó solución salina o Compuesto I mediante sonda gástrica una vez al día hasta el sacrificio. La GFR se midió cada tres semana para evaluar la gravedad de este modelo de enfermedad renal terminal. Las ratas se sacrificaron el día 190.
La Figura 4 representa la GFR (aclaramiento de creatinina) en ratas Nx y ratas Nx tratadas con el Compuesto I en comparación con los animales de la simulación. El Compuesto I mejoró la GFR en dos veces en el día 190.
La Figura 5 representa la mejora de la GFR en las ratas Nx y en las ratas Nx tratadas con el Compuesto I durante el período de tratamiento en comparación con la GFR inicial (antes del tratamiento) el día 21. Se observó una mejora del 50% de la GFR en las ratas Nx tratadas con el Compuesto I en comparación con un deterioro del 50% de la GFR en las ratas Nx (control).
Ejemplo 6: Efecto in vivo del Compuesto I en la protección cardíaca en un modelo de rata nefrectomizada 5/6.
La demostración del efecto de protección cardíaca in vivo del Compuesto I se llevó a cabo en el modelo de rata nefrectomizada 5/6 (Nx) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1. Brevemente, se registró la presión del corazón con un aparato RTBP 2000™ (Kent Scientific) en ratas nefrectomizadas 5/6 para demostrar que el Compuesto I ejerce un efecto protector sobre el corazón en ratas nefrectomizadas 5/6 afectadas gravemente. Se observó una disminución considerable en la presión sanguínea en las ratas Nx tratadas con el Compuesto I (Figura 6).
Ejemplo 7: Efecto in vivo del Compuesto I en la protección renal en un modelo de nefrotoxicidad inducida por doxorrubicina. La demostración del efecto de protección in vivo de la administración oral del Compuesto I se llevo a cabo en el modelo de nefrotoxicidad inducida por doxorrubicina usando el siguiente procedimiento. Se trataron ratones C57BI/6 (6-10 semanas) con el Compuesto I profilácticamente desde el día -3 hasta el día 10 o se trataron terapéuticamente desde el día 1 al 10. La nefrotoxicidad se indujo mediante una inyección intravenosa de 10 mg/kg de doxorrubicina el día 0. La seroalbúmina y creatinina sérica se monitorearon los días 4, 7, 9 y 1 1 .
El tratamiento profiláctico con el Compuesto I inhibe la disminución de la seroalbúmina inducida por la doxorrubicina. El tratamiento terapéutico con el Compuesto I no tienen ningún efecto sobre el nivel de seroalbúmina inducido por doxorrubicina. (Figura 7).
El tratamiento profiláctico con el Compuesto I inhibe el aumento de creatinina sérica inducido por la doxorrubicina. El tratamiento terapéutico con el Compuesto I también inhibe el aumento del nivel de creatinina sérica inducido por la doxorrubicina. (Figura 8).
Se sabe que la doxorrubicina induce la nefro y cardiotoxicidad. La Figura 9 representa los puntajes de lesiones histológicas en el riñón tales como se determinaron mediante histoquímica en el modelo de nefrotoxicidad inducida por doxorrubicina. Tal como se muestra en la Figura 8 la doxorrubicina induce lesiones en el riñón considerables los días 7 y 1 1 . Los tratamientos profiláctico (predoxorrubicina) y terapéuticos (postdoxorrubicina) con el Compuesto I reducen las lesiones del riñón en el nivel tubular inducido por la doxorrubicina.
La doxorrubicina induce lesiones tempranas principalmente en la región tubular. La toxicidad se extiende adicionalmente a los glomérulos (alrededor del día 1 1 postdoxorrubicina). La Figura 10 representa las micrográficas histológicas de las lesiones inducidas por la doxorrubicina en los ratones de control y tratados con el Compuesto I (tratamiento profiláctico). La doxorrubicina induce la apoptosis celular en el riñón, fibrosis, esclerosis y acumulación de proteínas en las regiones tubulares afectadas. El tratamiento profiláctico o terapéutico con el Compuesto I protege al riñon contra la toxicidad por doxorrubicina.
El mecanismo por el cual el Compuesto I parece proteger contra la nefrotoxicidad inducida por la doxorrubicina implica la inhibición de la fibrosis tal como se demostró mediante la inhibición considerable de la expresión de CTGF en los ríñones tratados con el Compuesto I . La Figura 1 1 ilustra la expresión de mRNA de CTGF. La doxorrubicina aumenta en 24, 1 % la expresión del m RNA de CTGF en los ríñones. El pretratamiento con el Compuesto I induce una disminución considerable en la expresión de CTGF mostrando la actividad antifibrótica del Compuesto I .
La CTGF también se regula mediante TGF-ß. La Figura 12 ilustra la expresión del m RNA de TGF-ß en los ríñones. La doxorrubicina aumenta en 73% la expresión del mRNA de TGF-ß en los ríñones. El pretratamiento con el Compuesto I induce una disminución del 26% de la expresión de TGF-ß.
Los títulos se incluyen en la presente a modo de referencia y para ayudar a ubicar ciertas secciones. Estos títulos no pretenden limitar el alcance de los conceptos descritos bajo los mismos y estos conceptos pueden aplicarse a otras secciones a lo largo de la totalidad de la memoria descriptiva. Por lo tanto, la presente invención no ha de limitarse a las modalidades ilustradas aquí, sino que debe interpretarse de acuerdo con el alcance más amplio coherente con los principios y características novedosas revelados en la presente.
Tal como se utiliza en la presente y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un/a" y "el/la" incluyen referencias plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "un compuesto" incluye uno o más de dichos compuestos y la referencia a "el método" se refiere a etapas equivalentes y métodos conocidos para los expertos en la técnica que podrían modificarse o sustituirse por los métodos descritos en la presente.
A menos que se indique de otra forma, se comprenderá que todos los números que expresan cantidades de ingredientes, condiciones de reacción, concentraciones, propiedades, etc. , utilizados en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones podrán ser modificados en todos los casos por el término "aproximadamente". Como m ínimo, cada parámetro numérico debería interpretarse al menos a la luz del número de d ígitos significativos proporcionado y aplicando técnicas de redondeo corrientes. Por lo tanto, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos establecidos en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas son aproximaciones que pueden variar, dependiendo de las propiedades que se busca obtener. A pesar de que los rangos y parámetros numéricos que establecen el alcance amplio de las modalidades son aproximaciones, los valores numéricos establecidos en los ejemplos específicos se proporcionan de la manera más precisa posible. Sin embargo, cada valor numérico contiene inherentemente errores que resultan de variaciones en los experimentos, mediciones de prueba, análisis estadísticos, etc.
Se comprenderá que los ejemplos y las modalidades descritos en la presente se proporcionan a modo ilustrativo solamente y que, por lo tanto, se sugerirán a los expertos en la técnica modificaciones cambios, los cuales deben incluirse en la presente invención y en alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (28)

  1. REIVINDICACIONES Una sal representada por la fórmula: O X H,C en donde X+ es una sal de adición de base.
  2. 2. La sal, de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual la sal de adición de base es sodio, potasio o litio.
  3. 3. La sal, de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X+ es sodio.
  4. 4. Una sal representada por la fórmula: O Na
  5. 5. Una composición farmacéutica que comprende una sal representada por la fórmula: O Na H3C y un vehículo farmacéuticamente aceptable
  6. 6. Un método de fabricación de una composición farmacéutica, comprendiendo el método: mezclar una sal representada por la fórmula: O Na H "•3C con un vehículo farmacéuticamente aceptable para producir la composición farmacéutica.
  7. 7. Una sal representada por la fórmula: "3^ para uso en la prevención y/o tratamiento de una afección seleccionada del grupo que consiste en (i) trastornos sanguíneos (ii) trastornos renales, nefropatías y/o complicaciones de un trastorno renal; (iii) enfermedades relacionadas con procesos inflamatorios; y (iv) trastornos relacionado con el estrés oxidante.
  8. 8. Uso de una sal representada por la fórmula: O X H,C en donde X+ es una sal de adición de base; en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de una afección seleccionada del grupo que consiste en (i) trastornos sanguíneos (ii) trastornos renales, nefropatías y/o complicaciones de un trastorno renal; (iii) enfermedades relacionadas con procesos inflamatorios; y (iv) trastornos relacionado con el estrés oxidante.
  9. 9. Una composición farmacéutica que comprende una sal representada por la fórmula o + O Na H3C donde dicha composición farmacéutica es para uso en la prevención y/o tratamiento de una afección seleccionada del grupo que consiste en (i) trastornos sanguíneos (ii) trastornos renales, nefropatías y/o complicaciones de un trastorno renal; (iii) enfermedades relacionadas con procesos inflamatorios; y (iv) trastornos relacionado con el estrés oxidante.
  10. 10. Un método para prevenir y/o tratar una afección seleccionada del grupo que consiste en (i) trastornos sanguíneos (ii) trastornos renales y/o complicaciones de un trastorno renal; (iii) enfermedades relacionadas con procesos inflamatorios; y (iv) trastornos relacionado con el estrés oxidante, comprendiendo dicho método administrar a un paciente humano que la necesita una cantidad farmacológicamente efectiva de o
  11. 11. Un proceso para preparar la sal de sodio del ácido 3-pentilfenilacético, comprendiendo el proceso: a) calentar una mezcla de [3-bromofenil]acetato] de etilo y 1 -pentino en presencia de hidrato de fluoruro de tetrabutilamonio y PdCI2(PPh3)2 para proporcionar [3-[pentino-1 -il]fenil]-acetato de etilo; b) reducir el [3-[pentino-1 -il]fenil]acetato de etilo para proporcionar [3-[pentil-1 -il]fenil]acetato de etilo; y c) hidrolizar [3-[pent¡l-1 -il]fenil]acetato de etilo para producir la sal de sodio de ácido 3-pentilfenilacético.
  12. 12. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 1 , en el cual la etapa de calentamiento a) se lleva a cabo en un tubo sellado.
  13. 13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 2, en el cual el tubo se calienta a 80°C durante 2 h.
  14. 14. Un método para prevenir y/o tratar un trastorno sanguíneo en un sujeto que lo necesita que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de una sal de acuerdo con la reivindicación 1 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5.
  15. 15. El método de la reivindicación 14, en donde el trastorno sanguíneo es anemia o neutropenia.
  16. 16. El método de la reivindicación 14 o 1 5, en donde la administración de dicha composición estimula de hematopoyesis y/o eritropoyesis en el sujeto.
  17. 17. Un método para prevenir y/o tratar un trastorno renal y/o una complicación de un trastorno renal en un sujeto que lo necesita que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de una sal de acuerdo con la reivindicación 1 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5.
  18. 18. El método de la reivindicación 1 7, en donde el trastorno renal es una nefropatía.
  19. 19. El método de la reivindicación 17, en donde la composición farmacéutica se administra para nefroprotección contra los efectos tóxicos que surgen de un tratamiento con un agente quimioterapéutico.
  20. 20. El método de la reivindicación 19, en donde el aclaramiento de creatinina y/o el aclaramiento de ácido úrico mejora en el sujeto posteriormente a dicha administración.
  21. 21. Un método para mejorar la función renal en un sujeto humano que lo necesita, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de una sal de acuerdo con la reivindicación 1 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5.
  22. 22. El método de reivindicación de cualquiera de las reivindicaciones 14 a 21, en donde dicha sal es
  23. 23. Un método para prevenir y/o tratar una enfermedad relacionada con un proceso inflamatorio en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de una sal de acuerdo con la reivindicación 1 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5.
  24. 24. El método de acuerdo con la reivindicación 23, en donde la enfermedad relacionada con un proceso inflamatorio es una enfermedad inflamatoria mediada por mecanismos inmunes o una enfermedad autoinmune.
  25. 25. El método de la reivindicación 24, en donde la enfermedad relacionada con un proceso inflamatorio se selecciona del grupo que consiste en artritis, eritematoso (SLE), ITP, glomerulonefritis y vasculitis, artritis psoriásica, psoriasis, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, espondilitis anquilosante, síndrome de Sjógren, enfermedad de Still, uveítis, esclerodermia, miositis, síndrome de Reiter y síndrome de Wegener.
  26. 26. Un método para nefroprotección contra efectos tóxicos que surjan de un tratamiento con un agente quimioterapéutico en un sujeto, que comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 antes y/o después del tratamiento con el agente quimioterapéutico.
  27. 27. Un método para prevenir y/o tratar un trastorno relacionado con el estrés oxidante en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de una sal de acuerdo con la reivindicación 1 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5.
  28. 28. El método de la reivindicación 27, en donde el trastorno relacionado con el estrés oxidante se selecciona del grupo que consiste en enfermedades cardiovasculares, cáncer, diabetes, artritis, aterosclerosis, enfermedad de Parkinson, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, enfermedad de Alzheimer, síndrome de fatiga crónica y enfermedades autoinmunes.
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