TW201305098A - 用於糖尿病的化合物和藥物組合物 - Google Patents

Abstract

描述了式I、式I、IA、IB和IC苯基酮羧酸鹽類化合物和取代的芳族化合物及它們藥學上可接受的鹽類在需要其的受試者中預防或治療糖尿病或糖尿病相關的疾患的新用途。糖尿病和糖尿病相關的疾患包括I型糖尿病、II型糖尿病、青年人的成年型糖尿病、成人隱匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、妊娠糖尿病、糖尿病腎病、蛋白尿、酮尿、肥胖、高血糖、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、高胰島素血症、高膽固醇血症、高血壓、高脂蛋白血症、高脂血症、高甘油三酯血症、血脂異常、代謝綜合症、X綜合症、糖尿病性神經病、糖尿病性視網膜病、低血糖症、心血管疾病、動脈粥樣硬化、糖尿病腎臟疾病、酮酸中毒、血栓性疾患、性功能障礙、皮膚病、水腫、代謝綜合症和腎疾患。也描述了相關的藥物組合物和方法。這些化合物能夠聯合降低或控制血糖水準的治療劑(例如二甲雙胍或噻唑烷二酮)使用。

Description

用於糖尿病的化合物和藥物組合物 發明領域

本發明涉及藥物領域。更特別地，本發明涉及用於預防或治療下列糖尿病或糖尿病相關的疾患的方法、組合物和用途：例如I型糖尿病、II型糖尿病、青年人的成年型糖尿病、成人隱匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、妊娠糖尿病、糖尿病腎病、蛋白尿、酮尿、肥胖、高血糖、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、高胰島素血症、高膽固醇血症、高血壓、高脂蛋白血症、高脂血症、高甘油三酯血症、血脂異常、代謝綜合症、X綜合症、糖尿病性神經病、糖尿病性視網膜病、低血糖症、心血管疾病、動脈粥樣硬化、糖尿病腎臟疾病、酮酸中毒、血栓性疾患、性功能障礙、皮膚病、水腫、代謝綜合症和腎疾患。

發明背景 糖尿病

糖尿病是由多種因素引起的，以及是以空腹狀態下高水準的血糖(高血糖)為特徵。糖尿病有兩種一般認可的形式：I型糖尿病或胰島素依賴型糖尿病，其中患者產生很少的或不產生胰島素；和II型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病，其中患者產生胰島素，儘管同時證實高血糖。I型糖尿病是典型地藉由注射施用外源性胰島素來治療。然而，II型糖尿病通常呈現“胰島素抵抗”，以致減少了胰島素對主要的胰島素敏感組織(即肌肉、肝臟和脂肪組織)的刺激葡萄糖和脂類代謝的作用並導致高血糖。

糖尿病中出現的持續性或控制未達標的高血糖與增加的發病率和早死相關。異常的葡萄糖穩態還直接地和間接地與肥胖、高血壓和脂質、脂蛋白與脫脂載脂蛋白代謝的改變相關。II型糖尿病有增加心血管併發症的風險，例如動脈粥樣硬化、冠心病、中風、周圍性血管疾病、高血壓、腎病、視網膜病還有神經病。許多患有胰島素抵抗、但未發展為II型糖尿病的患者，也有發展為綜合症稱為“X綜合症”或“代謝綜合症”的風險。代謝綜合症特徵在於胰島素抵抗，伴隨有腹型肥胖、高胰島素血症、高血壓、低的HDL(高密度脂蛋白)和高的VLDL(極低密度脂蛋白)、高甘油三酯血症和高尿酸血症。無論它們是否發展為顯性糖尿病，這些患者有增加心血管併發症的風險。

目前對於糖尿病的治療包括：胰島素，胰島素促泌劑，例如磺醯脲類藥物，其增加從胰島β細胞的胰島素產生；降糖效應物(glucose-lowering effector)，例如二甲雙胍，其減少從肝臟的葡萄糖產生；過氧化物酵素體增殖物活化受體-γ(PPAR-γ)的效應物，例如噻唑烷二酮，其增加胰島素機能；以及α-葡萄糖醛酸酵素抑制劑，其干擾消化道葡萄糖的產生。然而，仍存在與治療相關的一些不足。例如，磺醯脲類藥物和胰島素注射劑能夠與低血糖症和重量增加相關。對磺醯脲類藥物的回應性通常隨著時間消失。用二甲雙胍和α-葡萄糖苷酵素可觀察到胃腸的問題。最後，PPAR-γ激動劑可以導致增加體重和水腫。

糖尿病腎病

糖尿病腎病又稱為金-威二氏綜合症(Kimmelstiel-Wilson syndrome)和毛細血管間腎小球腎炎，是由腎小球中毛細管的血管病引起的漸進的腎臟疾病。其特徵在於由長期存在的糖尿病導致的結節性腎小球硬化以及它是在許多西方國家透析的主要原因。症狀能夠從慢性糖尿病患者上觀察到。疾病是漸進的和可以導致在初期損傷後兩或三年死亡，以及它更多發於女性。糖尿病腎病是在美國慢性腎衰竭和終末期腎臟疾病的最普遍原因。同時具有I型和II型糖尿病的人是有危險的。如果血糖水準控制不佳，風險更高。然而，一旦發展為腎病，在它們的血壓控制不佳的患者上，可看到最高的進展速度。

糖尿病腎病是臨床意義明確的，以及其特徵在於蛋白尿、高血壓、水腫和腎機能不全。對於糖尿病腎病治療選擇是有限的。目前的治療主要定向於改善疾病的併發症如下：1)控制血壓(ACE-抑制劑抑制劑或血管緊張素受體阻斷劑(ARB))；2)控制血糖值；以及3)“脂蛋白飲食”、鍛煉或其他生活方式的改變。然而，因目前的治療對腎功能漸進減少可以具有有限的影響以及患者仍發展為腎臟替代治療，或透析或腎臟移植，對於更好的藥物和治療方法這是重要的需求。

高脂血症是糖尿病腎病中主要的併發症，並且是糖尿病中腎疾患進展的決定因素。高脂血症是糖尿病腎病的致病因素，以及包含了對高脂血症的治療性干預的臨床研究表明該途徑在至少減慢糖尿病性腎疾患的進展的重要性(Rosario and Prabhakar(2006),Current Diabetes Reports，6:455-462)。因此，對於調節血脂水準，以及更特別為減少有害的血清脂質水準，特別是糖尿病的患者中膽固醇和甘油三酯的水準的方法和化合物，這是有需求的。

各種專利檔已公開據報導對糖尿病和糖尿病腎病有用的化合物。例子包括國際PCT專利公開WO 2004/1076276、WO 2004/041266、WO2005/086661、WO2010/127440；歐洲專利公開EP 1 630 152和EP 1 559 422；以及美國專利公開No. 2004/0038126和No. 2006/004012。美國專利公開No. 2007/0066647公開用於治療代謝紊亂的化合物。

本發明解決了用於治療有糖尿病的患者，有糖尿病腎病的患者和有與異常的葡萄糖、胰島素、酮體、血漿脂蛋白和/或甘油三酯相關的疾患和病症的患者的新的治療方法、化合物和藥物組合物的需求。

本發明附加的特徵從本文中本發明的公開、資料和描述角度看會是明顯的。

發明概要

本發明涉及用於在需要其的受試者中預防和/或治療糖尿病或糖尿病相關的疾患的方法、化合物和組合物。

本發明特定的方面涉及根據本文中所述之式1、1A、1B和1C中任一項的化合物及其藥學上可接受的鹽的用途。鹽可以是鈉、鉀、鈣、鎂或鋰。優選地，化合物是化合物I的鈉鹽或化合物XIV的鈉鹽。根據本發明化合物的具體的例子表示在表1中。

本發明一特定的方面涉及本文中所述之式1、1A、1B和1C中任一項表示的化合物或其藥學上可接受的鹽在用於在需要其的受試者中預防或治療糖尿病或糖尿病相關的疾患、或在用於製備預防或治療糖尿病或糖尿病相關的疾患的藥物中的用途。本發明另一方面涉及用於預防或治療糖尿病或糖尿病相關的疾患藥物組合物，包含本文中所述之式1、1A、1B和1C任一項表示的化合物或其藥學上可接受的鹽的。

在實例中，藥學上可接受的鹽是鹼式加成鹽。鹼式加成鹽包含金屬平衡離子，其中優選為鈉、鉀、鎂、鈣或鋰。

在本發明另一特定的方面，化合物是表1所述之化合物I-XXXIV中的任一項。在本發明的實例，化合物是化合物I、II、V、VIII、XIV、XXIII或XXVI。在另一實例，化合物是化合物I。在進一步的實例，化合物是化合物XIV。

本發明的另一方面涉及本文中所述之式1、1A、1B和1C任一項表示的化合物或其藥學上可接受的鹽、或包含本文中所述之式1、1A、1B和1C任一項表示的化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體的藥物組合物在預防或治療糖尿病或糖尿病相關的疾患的用途。這種糖尿病或糖尿病相關的疾患優選為I型糖尿病、II型糖尿病、青年人的成年型糖尿病、成人隱匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、妊娠糖尿病、糖尿病腎病、蛋白尿、酮尿、肥胖、高血糖、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、高胰島素血症、高膽固醇血症、高血壓、高脂蛋白血症、高脂血症、高甘油三酯血症、血脂異常、代謝綜合症、X綜合症、糖尿病性神經病、糖尿病性視網膜病、低血糖症、心血管疾病、動脈粥樣硬化、糖尿病腎臟疾病、酮酸中毒、血栓性疾患、性功能障礙、皮膚病、水腫、代謝綜合症或腎疾患。在優選的實例，用途是用於預防或治療II型糖尿病。在另一優選的實例，用途是用於預防或治療糖尿病腎病。在進一步優選的實例，用途是用於預防或治療是蛋白尿。在另外進一步優選的實例，用途是用於預防或治療酮尿。在本發明進一步的方面，用途還用於在需要其的受試者中減少尿中的酮體。在本發明的另一方面，用途還用於在需要其的受試者中減少腎小球濾過率(GFR)。在本發明的另一方面，用途還用於在需要其的受試者中增加胰島素分泌或增加胰島素敏感性。在本發明又進一步的方面，用途還用於在需要其的受試者中減少胰島素抵抗。在本發明的又一方面，用途還用於在需要其的受試者中減少高血糖。

本發明的另一相關的方面，本文中所述之式1、1A、1B和1C任一項表示的化合物或其藥學上可接受的鹽聯合降低或控制血糖水準的治療劑使用，治療劑優選為二甲雙胍或噻唑烷二酮。在優選的實例，藥物組合物適合於口服施用。

本發明的另一相關的方面涉及用於在需要其的受試者中預防或治療糖尿病或糖尿病相關的疾患的方法，所述之方法包括施用本文中所述之式1、1A、1B和1C任一項表示的化合物或其藥學上可接受的鹽、或本文中所述之藥物。

本發明附加的方面涉及用於在需要其的人受試者中有利地影響至少一項胰功能參數的用途，其中所述之至少一項胰功能參數選自：(i)胰島的尺寸、生長和/或分泌活性；(ii)β細胞的尺寸、生長和/或分泌活性；(iii)胰島素分泌；iv)胰島素血液水準；和v)葡萄糖血液水準；所述之用途包含給人受試者施用申請專利範圍第1-7項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽；其中所述之施用有利地影響所述之人受試者至少一項胰功能參數。

本發明附加的方面涉及用途用於：(1)恢復β細胞質量和/或功能；(2)預防和/或治療I型糖尿病；(3)預防和/或治療隱匿性自身免疫性糖尿病；(4)預防和/或增加功能性胰島素分泌細胞的數量；和/或(5)減少胰島素抵抗和/或增加胰島素敏感性。

本發明附加的方面涉及用途還用於減少蛋白尿增加的速率；(ii)減少血清肌酸酐上升的速率；以及(iii)減少肌酸酐廓清率或GFR的下降。

本發明附加的方面涉及用途用於：(i)減少蛋白尿增加的速率；(ii)減少血清肌酸酐上升的速率；以及(iii)減少肌酸酐廓清率或GFR的下降。

本發明進一步的方面從本文中下面的描述、申請專利範圍和概述，對本領域技術人員會是明顯的。

圖式簡單說明

圖1是顯示化合物I在鏈尿素菌素誘導的糖尿病中對血糖濃度的作用的條形圖。

圖2是顯示化合物I在鏈尿素菌素誘導的糖尿病中對尿酮體的作用的條形圖。

圖3是顯示化合物I在鏈尿素菌素誘導的糖尿病中對尿蛋白濃度的作用的條形圖。

圖4是顯示化合物I在鏈尿素菌素誘導的糖尿病中對以GFR提高表明的腎臟改善的作用的條形圖。

圖5是顯示化合物XIV在5/6腎切除大鼠中對血糖濃度的作用的條形圖。

圖6是顯示化合物XIV在5/6腎切除大鼠對尿蛋白濃度的作用的條形圖。

圖7是顯示化合物I在db/db糖尿病小鼠中對血清葡萄糖濃度增加百分比的作用的線圖。

圖8是顯示化合物I在5/6腎切除大鼠中對血糖濃度的作用的線圖。

圖9是顯示化合物I在db/db糖尿病小鼠中對以GFR提高表明的腎臟改善的作用的條形圖。

較佳實施例之詳細說明

本發明公開式1、1A、1B和1C的化合物和包含其的組合物的藥學應用。根據本發明的一些化合物可以大致分為：取代苯基(苯氧基、硫代苯氧基、苯胺基)苯甲酸，乙酸或丙酸。

A)　本發明的化合物

本發明的化合物：

根據一方面，本發明涉及由式1表示的化合物或其藥學上可接受的鹽在用於預防和/或治療糖尿病或糖尿病相關的疾患的藥學用途：

Cy-Q式1

其中

Cy是

其中

q是1、2或3；

→代表連接Cy至Q的共價鍵；

A是

1) C₁-C₆烷基，

2) C₂-C₆烯基，

3) C₁-C₇烷基-Y-，

4) C₁-C₇烷基-OC(O)-，或者

5) C₁-C₇烷基-CH(OH)-，

其中Y是O、S或C(O)；

R₁、R₂和R₃獨立地選自H、F、Cl或OH；

當Cy是Cy1或Cy2時，則Q是

1) C(O)OH，

2) C(CH₃)₂C(O)OH，

3) (CH₂)mC(O)OH，

4) ZCH(C(O)OH)C₁-C₈烷基，

5) Z(CH₂)mC(O)OH，或者

6) CH₂CH(C(O)OH)C₁-C₈烷基，

其中

Z是O或S，

m是1或2；以及

當Cy是Cy3時，則Q是C(O)OH。

根據另一方面，本發明涉及由式1A表示的化合物或其藥學上可接受的鹽在用於預防和/或治療糖尿病或糖尿病相關的疾患的藥學用途：

其中

A是

1) C₁-C₆烷基，或

2) C₁-C₆烯基；

R₁和R₂獨立地選自H、F、Cl或OH；

Q是

1) C(O)OH，

2) C(CH₃)₂C(O)OH，或

3) (CH₂)mC(O)OH，

其中m是1或2。

根據另一方面，本發明涉及由式1B表示的化合物或其藥學上可接受的鹽在用於預防和/或治療糖尿病或糖尿病相關的疾患的藥學用途：

其中

A是

1) C₁-C₆烷基，或

2) C₁-C₆烯基；

Q是

1) C(O)OH，或

2) (CH₂)mC(O)OH，

其中m是1或2。

根據另一方面，本發明涉及由式1C表示的化合物或其藥學上可接受的鹽在用於預防和/或治療糖尿病或糖尿病相關的疾患的藥學用途：

其中

n是2、3、4、5或6；

R是-C(O)-、-OC(O)-、-CH(OH)-、O；

當B是H時，A是(CH₂)mC(O)OH、W(CH₂)mC(O)OH或YCH(C(O)OH)(CH₂)pCH₃；

當A是H時，B是(CH₂)mC(O)OH、W(CH₂)mC(O)OH或YCH(C(O)OH)(CH₂)pCH₃；或A與B共價鍵合形成被C(O)OH基團取代的5-、6-或7-員環烷基；

其中

W是O或S

Y是O、S或CH₂,

m是0、1或2，以及

p是1、2、3、4、5、6或7。

如本文使用的，術語“烷基”意在包括具有規定的碳原子數目的支鏈和直鏈飽和脂肪烴基，例如，C₁-C₈烷基中的C₁-C₈定義為包括具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的基團；C₁-C₇烷基中的C₁-C₇定義為包括具有1、2、3、4、5、6、或7個碳原子的基團；C₁-C₆烷基中的C₁-C₆定義為包括具有1、2、3、4、5、或6個直鏈或支鏈排列的碳原子的基團；例如，C₁-C₄烷基中的C₁-C₄定義為包括具有1、2、3、或4個直鏈或支鏈排列的碳原子的基團；或C₁-C₃烷基中的C₁-C₃定義為包括具有1、2或3個碳原子的基團。上面所述之烷基的例子包括但不限於：甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、t-丁基、i-丁基、戊基、己基、庚基和辛基。

如本文使用的，術語“烯基”意在指具有本文中規定的碳原子數目的非飽和的直鏈或支鏈烴基，以及其中至少兩個碳原子彼此藉由雙鍵鍵合，並且具有E或Z區域選擇性及其聯合。例如，C₂-C₆烯基中的C₂-C₆定義為包括具有2、3、4、5、或6個直鏈或支鏈排列的碳原子，至少兩個碳原子藉由雙鍵共同鍵合；或C₂-C₄烯基中的C₂-C₄定義為包括具有2、3或4個直鏈或支鏈排列的碳原子，至少兩個碳原子藉由雙鍵共同鍵合。烯基的例子包括乙烯(乙烯基)、1-丙烯基、2-丙烯基和1-丙烯基。

如本文使用的，術語“環烷基”意在指具有本文中規定的碳原子數目的單環飽和脂肪烴基，例如，如在C₅-C₇環烷基中定義為包括在單環排列中具有5、6或7個碳原子的基團。C₅-C₇環烷基的例子包括但不限於：環戊基、環己基和環庚基。

式1的化合物的例子包括但不限於以下表1中列出的化合物。

申請人在別處已公開化合物，其結構與本發明的化合物中一些的結構相關。參見例如公開在於2010年5月3日提交的名為“Substituted aromatic compounds and pharmaceutical uses thereof”的國際PCT No. PCT/CA2010/000677申請(公開為WO 2010/127440)表2的化合物，其全部藉由引用方式列入本文中。因此，在特定的實例，在WO 2010/127440表2公開的I至XV和XVIII中任一項或所有化合物均在本發明的範圍之外。同樣地，在特定的實例，涵蓋了WO 2010/127440所述之預防或治療“氧化應激相關疾患”的本文中描述的式1、1A、1B和1C的化合物在醫學應用的用途也在本發明的範圍之外。另外，在特定的實例，患有由氧化應激引起的糖尿病的受試者(即，患有活性氧簇的產生和容易地解毒活性中間體或輕鬆地修復所造成的損傷的能力之間的不平衡的受試者)是在本發明的範圍之外。

在特定的實例，涵蓋了預防或治療由纖維化引起的腎病和腎疾患(例如，糖尿病腎病)的本文中描述的式1、1A、1B和1C的化合物在醫學應用的用途是在本發明的範圍之外。

鹽

如本文使用的，術語“藥學上可接受的鹽”意在指鹼式加成鹽。藥學上可接受的鹽的例子還包括了，例如，Berge et al.,“Pharmaceutical Salts”,J. Pharm. Sci. 66,1-19(1977)。藥學上可接受的鹽可以從含有酸式部分的母體藥劑藉由常規化學方法合成。通常，這種鹽藉由以下方式來製備：使這些藥劑的游離酸形式與化學計量的合適的鹼在水或有機溶中或兩者的混合物中反應。在藥劑的最終分離或純化的過程中鹽可以原位製備，或者藉由下列方式來製備：使本發明的純化的化合物的其游離酸形式和期望的對應鹼單獨進行反應，並且分離這樣形成的鹽。

式1、1A、1B和1C的化合物的藥學上可接受的鹽可以選自：鈉、鉀、鈣、鎂和鋰的鹼式加成鹽。在優選的實例，鹼式加成鹽是鈉。在一些實例，化合物是上面表1列出的鈉鹽。優選地，化合物選自本文中所述之化合物I和XIV。更優選地，化合物是本文中所述之化合物I。

所述化合物的所有酸、鹽和其它離子與非離子形式都涵蓋為本發明的化合物。例如，如果化合物是如本文所述之酸，也包括化合物的鹽形式。同樣，如果化合物表示為鹽，則還包括酸的形式。

前藥

在某些實例中，本發明的化合物由概括式1、1A、1B和1C表示，其中所述化合物存在為游離羧酸形式，其也可以包括所有藥學上可接受的鹽，等比容等價物例如四唑及其前藥形式。後者的例子包括在醇或胺在和由式式1、1A、1B和1C限定的游離酸(包括氨基酸)反應時獲得的藥學上可接受的酯或醯胺。

手性

本發明的化合物、它們的藥學上可接受的鹽或其前藥可以含有一個或多個不對稱中心、手性軸和手性平面，因此可以導致產生對映體、非對映體和其它立體異構形式，並且可以根據絕對立體化學來定義，例如-或(S)-，或者對於氨基酸為(D)-或(L)-。本發明旨在包括所有這些可能的異構體、以及它們外消旋和光學純化形式。光學活性(+)和(-),(R)-和(S)-或(D)-和(L)-異構體可以使用手性合成子或手性試劑來製備，或者使用常規技術來拆分，例如反相HPLC。外消旋混合物可以製備並隨之分離為單獨光學異構體，或者這些光學異構體可以藉由手性合成來製備。對映體可以藉由本領域技術人員已知的方法來拆分，例如藉由形成非立體異構鹽，其然後可以藉由結晶、氣-液或液體色譜、一種對映體和對映體特異性試劑的選擇性反應來分離。本領域技術人員還意識到，如果期望的對映體藉由分離技術轉化為另外化學實體，然後需要另外步驟來形成期望的對映體形式。或者，特定對映體可以藉由非對稱合成使用光學活性試劑、底物、觸媒或溶劑、或者藉由非對稱轉換將一種對映體轉化為另外形式來合成。

本發明的某些化合物可以以兩性離子形式存在，並且本發明包括這些化合物及其混合物的兩性離子形式。

水合物

另外，本發明的化合物還可以存在為水合和無水形式。本文所述之任意式的水合物涵蓋為本發明的化合物，其可以存在為一水合物或多水合物的形式。

B)　製備方法

通常，本發明的所有化合物可以藉由任何常規方法使用容易得到和/或照慣例製備的初始材料、試劑和常規合成工序來製備。特別關注下列著作：Hundertmark,T.;Littke,A. F.;Buchwald,S. L.;Fu,G. C. Org. Lett. 2000,12,pp. 1729-1731。

下文實例章節提供總的路線和合成化合物式1、1A、1B和1C的特定但非限制性的例子。本領域技術人員還可以參照申請人公開的PCT申請WO 2010/127440(其全部藉由引用方式列入本文中)，其公開了結構與本發明中一些化合物的結構相關的化合物。

C)　藥學應用

如本文所述和舉例，本發明的化合物具有有益的藥學性能，並且這些化合物可以具有在受試者中對於預防和/或治療各種疾病和/或病症的有用的藥學應用。發明人涵蓋的醫學和藥學應用包括但不限於那些疾病和病症，其問題是有異常的血糖水準、異常的血液中胰島素水準、異常的尿中酮體水準、異常的血漿脂蛋白水準和/或異常的血液中甘油三酯水準。這種疾病和病症的例子包括但不限於：I型糖尿病、II型糖尿病、青年人的成年型糖尿病、成人隱匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、妊娠糖尿病、酮尿、糖尿病腎病和其他腎疾患、肥胖、高血糖、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、高胰島素血症、高膽固醇血症、高血壓、高脂蛋白血症、高脂血症、高甘油三酯血症、血脂異常、代謝綜合症、X綜合症、糖尿病性神經病、糖尿病性視網膜病、低血糖症、心血管疾病、動脈粥樣硬化、腎臟疾病、酮酸中毒、血栓性疾患、腎病、性功能障礙、皮膚病、消化不良、癌症和水腫。

術語“受試者”包括活的有機體，其中異常的血糖水準、異常的血液中胰島素水準、異常的尿中酮體水準、異常的血漿脂蛋白水準和/或異常的血液中甘油三酯水準能夠發生或其易於發生這種疾病。術語“受試者”包括動物例如哺乳動物或禽類。優選地，受試者是哺乳動物。更優選地，受試者是人。最優選地，受試者是需要治療的病人，包括但不限於糖尿病患者。

如本文使用的，“預防(preventing)”或“預防(prevention)”意在指至少降低獲得疾病或疾患(或易感性)的風險的可能性(即，使得疾病的臨床症狀中的至少一種不在患者中發展，該患者可以暴露於或易感該疾病，但還沒有經歷或表現出疾病的症狀)。本文了提供了鑒別這種患者的生物和生理參數，且還為醫生所熟知。

術語受試者的“治療”或“治療受試者”包括為了延遲、穩定、治癒、癒合、減輕、緩解、改變、補救、延緩惡化、改善、提高或影響疾病或病症、疾病或病症的症狀或疾病或病症的風險(或易感性)的目的，向受試者應用或施用本發明的化合物(或向來自受試者的細胞或組織應用或施用本發明的化合物)。術話“治療”指損傷、病理或病症的治療或緩解成功的任何跡象，包括任何客觀或主觀參數，諸如消除；減輕；降低惡化速率；降低疾病的嚴重性；症狀的穩定、減少或使得損傷、病理或病症更能被受試者忍受；延緩惡化或衰退的速率；使得惡化的終點的虛弱減輕；或改善受試者的身體健康或精神健康。在一些實例中，術語“治療”能夠包括增加受試者的預期壽命和/或在需要額外的治療(例如手術、透析或移植)之前拖延。

糖尿病

在本發明涵蓋的醫學和藥學應用之中，將“糖尿病相關的疾患”解決。糖尿病(Diabetes mellitus)，通常簡稱為糖尿病(diabetes)，其特徵在於一組新陳代謝疾病，其中人具有高血糖，或因身體不能產生足夠的胰島素，或因細胞對產生的胰島素沒有應答。如本文使用的，術語“糖尿病相關的疾患”指與異常的血糖水準、異常的血液中胰島素水準、異常的尿中酮體水準、異常的血漿脂蛋白水準和/或異常的血液中甘油三酯水準相關的任何疾患和病症，其能夠發生在包括但不限於：II型糖尿病、酮尿、肥胖、高血糖、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、高胰島素血症、高膽固醇血症、高血壓、高脂蛋白血症、高脂血症、高甘油三酯血症、血脂異常、代謝綜合症、X綜合症、糖尿病性神經病、糖尿病性視網膜病、低血糖症。在一些實例，它也可以包括源自下列糖尿病存在方式的疾病和病症，例如心血管疾病、動脈粥樣硬化、腎臟疾病、酮酸中毒、血栓性疾患、腎病、性功能障礙、皮膚病和水腫。在優選的實例，本發明涉及其中高血糖是醫學問題(例如II型糖尿病)的方法，化合物和組合物。

胰腺疾病

本發明一附加的方面涉及本文中所述之任意式表示的化合物，用於預防和/或治療與胰腺或β細胞相關的疾病用途。術語“胰腺疾病”或“β細胞相關的疾病”意思是在胰腺中正常生理和/或功能的任何改變。如本文使用的，它更特別地是指胰腺的內分泌功能，其涉及胰島素的產生和/或分泌以及維持合適的血糖水準。這些術語還涵蓋所有直接或間接與非期望的高血糖或非期望的低血胰島素水準相關的臨床病理病症或疾病。這能夠由各式各樣的急性和慢性病症和事件引起，包括物理、化學或生理損傷、損害、創傷或疾病，例如I型糖尿病、II型糖尿病、青年人的成年型糖尿病、成人隱匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、妊娠糖尿病、肥胖、高血壓、代謝綜合症、腎疾患等。術語“胰腺疾病”或“β細胞相關的疾病”還包括但不限於疾病和病症：會需要對胰島和/或β細胞預防流失或刺激新生，穩定胰腺的胰島素分泌功能的地方(例如，I和II型糖尿病)。在優選的實例，胰腺疾病或β細胞相關的疾病是II型糖尿病。

如本文使用的，術語“胰腺”是指大的、細長的、橫向位於胃後部的葡萄狀腺，在脾和十二指腸之間。胰腺由內分泌部分(內分泌部)和外分泌部分(外分泌部)組成。含有胰島的內分泌部產生和分泌直接進入血流的蛋白質(包括胰島素)。胰腺外分泌部含有分泌單位，並且產生和分泌進入含有蛋白消化必要的酵素的十二指腸胰液。

“胰島細胞”意思是具有與通常包含胰島的激素產生細胞相類似的表型，以及通常以標誌物的表達為特徵，其通常將胰島細胞與胰細胞區分開來，例如胰島素、胰高血糖素、促生長素抑制素、胰多肽或胰島澱粉樣多肽(IAPP或糊精)。

“貝塔細胞”或“β-細胞”意思是具有以標誌物的表達為特徵的表型的胰島細胞，其通常將β細胞與其它的胰島細胞，例如胰島素、Nkx6.1或葡萄糖激酵素區分開來。

不受任何理論限制，本發明的化合物可以增加胰島細胞的再生或預防其凋亡，從而預防或改善糖尿病的症狀。本發明的化合物和組合物還可以：(1)在需要其的個體中恢復β細胞質量和功能；(2)在需要其的個體中預防或治療I型糖尿病；(3)在需要其的個體中預防或治療成人隱匿性自身免疫性糖尿病(LADA)；(4)藉由保持或增加功能性胰島素分泌細胞(例如，β細胞)的數量來治療II型糖尿病和/或(5)減少對胰島素的抵抗和/或增加胰島素敏感性。本發明涵蓋這些和其他可能的反應機制。

本發明的相關的方面涉及在需要其的人受試者中有利地影響至少一個胰功能參數的方法，例如：(i)胰島的尺寸、生長和/或分泌活性；(ii)β細胞的尺寸、生長和/或分泌活性；(iii)胰島素分泌；(iv)胰島素血液水準；和(v)葡萄糖血液水準。方法包括給所述之人受試者施用本文中所述之式1、1A、1B和1C表示的化合物或藥學上可接受的鹽，其中該施用對人受試者有利地影響至少一個所述之胰功能參數。

優選地，根據本發明的一種或多種化合物的施用提供給人受試者至少一種下列的益處：(1)對β細胞質量和/或功能的恢復；(2)對I型糖尿病的預防和/或治療；(3)對隱匿性自身免疫性糖尿病的預防和/或治療；(4)對功能性胰島素分泌細胞數目的保持和/或增加；和/或(5)對胰島素抵抗力的減少和/或對胰島素敏感性的增加。

因此，本發明相關的方面涉及本文中所述之化合物用於調節受試者的葡萄糖、胰島素和/或脂質水準的用途，以及更特別為受試者患有：肥胖；低血糖症；高血糖；和/或葡萄糖耐受不良；胰島素抵抗；和/或高胰島素血症；血脂異常(例如，高脂血症、高膽固醇血症、高脂蛋白血症、和/或高甘油三酯血症)。

糖尿病腎病

糖尿病能夠產生腎病，以及本發明的特定的方面涉及本文中所述之任意式表示的化合物，用於預防和/或治療與糖尿病相關的腎病的用途。術語“一種腎病”或“多種腎病”涵蓋所有腎臟中臨床病理的變化，其可以直接或間接由糖尿病引起，包括但不限於腎臟纖維化；腎小球疾病(例如，腎小球硬化症、腎小球性腎炎)；慢性腎機能不全；終末期腎疾病和/或腎衰竭。

本發明的一些方面涉及本文中所述之方法、化合物和組合物和它們用於預防和/或治療糖尿病腎病、高血壓腎病和其他下列類型腎病的用途：例如止痛藥腎病變；免疫介導的腎小球疾病(例如，IgA腎病或貝格爾病、狼瘡腎炎)；缺血性腎病；HIV相關性腎病；膜性腎病；腎小球性腎炎；腎小球硬化症；造影劑腎病；中毒性腎病；鎮痛劑誘發的腎毒性；順鉑相關性腎病；移植腎病和其他類型的腎小球的異常或損傷；腎小球的毛細血管損傷(管狀纖維化)。在一些實例，“一種腎病”或“多種腎病”具體地指或在受試者的尿中出現蛋白質(即，蛋白尿)和/或出現腎機能不全處的疾患或疾病。

根據一些實例，本發明涉及在需要其的受試者中用於預防或治療糖尿病腎病的方法、化合物和組合物。糖尿病腎病是臨床意義明確的病理，其特徵在於蛋白尿、高血壓、水腫和腎機能不全。糖尿病腎病特徵性方面包括腎小球硬化症、血管結構的變形和小管間質性疾病。糖尿病腎病的第一種臨床跡象是通常在尿中出現白蛋白尿，例如，微白蛋白尿或巨白蛋白尿。

已知糖尿病腎病是以下列為典型特徵：1)腎小球硬化症；2)血管結構的變形，主要是小動脈；以及3)小管間質性疾病。糖尿病腎病最特徵的方面是藉由放大腎小球膜和藉由增厚基膜可檢測的腎小球的損傷，其通常看起來像是整個腎小球的彌散的瘢痕攣縮。糖尿病腎病的第一個臨床跡象是白蛋白尿或蛋白尿的出現。一種是指微白蛋白尿，當白蛋白在尿中的數量小於或等於<300mg/天，以及蛋白尿，當尿中蛋白質總量超過1g/天時。

本發明的附加的方面涉及在需要其的人受試者中用於預防或治療糖尿病腎病的方法，方法包括將本文中所述之式1、1A、1B和1C表示的化合物施用於人受試者。優選地，這種施用有利地影響人受試者的腎功能的至少一項。更優選地，該施用提高、維持至少一項腎功能或減慢其惡化。例如，該施用可以提供至少一項以下益處：(i)減慢蛋白尿增加的速率；(ii)減慢血清肌酸酐上升的速率；以及(iii)減慢肌酸酐廓清率或GFR的下降。

典型地，正常的人腎小球濾過率(GFR)是從約100至約140mL/min。在一些實例，受試者是具有晚期腎病的病人(即，GFR低於75 mL/min)。在一些實例，受試者是具有ESRD的病人(即，GFR低於10 mL/min)。在一些實例，本發明的方法、化合物或組合物對增加患者GFR值至少1、5、10、15、20或25 mL/min或更多是有效的。

腎病的第一臨床適應症的一種是出現白蛋白尿或蛋白尿。一種是指微白蛋白尿，當白蛋白在尿中的量小於或等於<300 mg/天，以及蛋白尿，當尿中蛋白質總量超過1g/天。根據一些方面，本發明涉及在需要其的受試者中施用本文中所述之式1、1A、1B和1C任意式的化合物來預防或減少蛋白尿的方法。在一些實例，受試者是有蛋白尿的風險或已經診斷為蛋白尿。在一些實例，受試者是產生其尿中蛋白質少於約300 mg/天的病人。在一些實例，受試者是產生其尿中蛋白質大於約1g/天的病人。在一些實例，受試者是具有微白蛋白尿的病人。在一些實例，受試者是白蛋白在尿中的量超過200μg/min的病人。在一些實例，本發明的方法、化合物或組合物對降低患者蛋白尿至少10、25、50、75、100、150、200 μg/min或更多是有效的。

其他疾病

如前文表明的，慢性高血糖，其是糖尿病的特徵，直接或間接地相關於許多其他疾病和與疾病增加的風險相關聯的不健康結果。這種疾病的例子包括肥胖、高血壓、酮體形成和隨後的酮酸中毒、代謝綜合症、X綜合症、血脂異常、高脂血症、高脂蛋白血症、糖尿病性視網膜病、心血管疾病、動脈粥樣硬化、血栓性疾患、性功能障礙和水腫。因此，對於本領域技術人員，任何能夠顯著地降低血糖濃度的化合物，例如本發明在本文中所述之和例證的化合物，可以可想像地給與糖尿病相關的疾病提供治療益處，這是可被合理預期的。這可以例如藉由化合物I顯著地減少尿中酮體的出現的能力以及從而預防隨後的酮酸中毒來說明。

藥物組合物和製劑

如前文表明的，本發明的化合物具有許多潛在的藥學應用。因此，本發明的相關的方面涉及包含治療有效量的一種或多種本文中所述之本發明的化合物和藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。

如本文使用的，術語“藥物組合物”是指出現至少一種本文中所述之根據式1、1A、1B和1C的本發明的化合物，和至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑、媒介物或賦形劑。

如本文使用的，術語“藥學上可接受的載體”，“藥學上可接受的稀釋劑”或“藥學上可接受的賦形劑”旨在表示但不限於任何助劑、載體、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、調味劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩定劑、等滲劑、溶劑、乳化劑、或囊封劑例如脂質體，環糊精，囊封聚合物遞送體系或聚乙二醇基質，其是受試者優選人中使用可接受的。其優選是指美國聯邦政府或州政府的管理機構批准的或可批准的或美國藥典或其它普遍認可的藥典中所列的在動物且特別在人類中使用的化合物或組合物。藥學上可接受的媒介物可以是溶劑或分散介質，含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液態聚乙二醇)、其合適的混合物和植物油。藥學上可接受的媒介物的另外例子包括但不限於：USP注射用水；水性媒介物諸如但不限於氯化鈉注射液、格林注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液和乳酸化的格林注射液；水可混溶的媒介物，諸如但不限於乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性媒介物，諸如但不限於玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、十四烷酸異丙酯和苯甲酸苄酯。微生物作用的預防能夠藉由加入抗菌劑和抗真菌劑來實現，例如對羥苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞等。在許多情況下，組合物包含等滲劑，例如糖、氯化鈉或多元醇，諸如甘露醇和山梨醇。可注射組合物的延遲吸收能夠藉由在組合物中包含延遲吸收的藥劑例如單硬脂酸鋁或明膠來實現。

如本文使用的，術語“治療有效量”是指當施用至受試者用於治療或預防特定病患、疾病或病症時，化合物的量足以實現該病患、疾病或病症的這種治療或預防。劑量和治療有效量可以例如根據多種因素來變化，包括使用的特定藥劑的活性、受試者的年齡、體重、總體健康、性別和飲食、施用時間、施用途徑、排泄速率、以及任何藥物聯合、如果適用執業者期望化合物在受試者中具有的效果(例如，疏水性、溶解度、生物利用度、穩定性、效能、毒性等)，以及受試者患有的特定的疾患。另外，藥物有效量可以取決於受試者的血液參數(例如，血脂、胰島素水準、血糖)、疾病狀況嚴重性、器官功能或潛在的疾病或併發症。這種恰當的劑量可使用任何可行的檢測法(包括本文描述的檢測法)來測定。當將一種或多種本發明的化合物施用給人時，醫生可例如首先開相對低劑量的處方，隨後增加劑量直至獲得恰當的反應。

在一些實例，本發明的組合物包含治療有效量的式1、1A、1B和1C的化合物。優選的化合物是化合物I和XIV。如前文表明的，該組合物涉及包含一種或多種本文中所述之本發明的化合物(例如，式1的化合物)的藥物組合物。如前文表明的，本發明的藥物組合物可以特別用於有以下疾病的受試者：II型糖尿病、肥胖、高血糖、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、高胰島素血症、高膽固醇血症、高血壓、高脂蛋白血症、高脂血症、高甘油三酯血症、血脂異常、代謝綜合症、X綜合症、心血管疾病、動脈粥樣硬化、腎臟疾病、酮酸中毒、血栓性疾患、腎病、糖尿病性神經病、糖尿病性視網膜病、性功能障礙、皮膚病、消化不良、低血糖症、腦血管的病症、癌症和/或水腫。

在一些實例，本發明涉及包含治療有效量的式1、1A、1B和/或1C的一種或多種化合物的藥物組合物，在需要其的受試者中減少尿中酮體。

在一些實例，本發明涉及包含治療有效量的式1、1A、1B和/或1C的一種或多種化合物的藥物組合物，在需要其的受試者中增加腎小球濾過率(GFR)。

在一些實例，本發明涉及包含治療有效量的式1、1A、1B和/或1C的一種或多種化合物的藥物組合物，在需要其的受試者中增加胰島素分泌和/或增加胰島素敏感性。

在一些實例，本發明涉及包含治療有效量的式1、1A、1B和/或1C的一種或多種化合物的藥物組合物，在需要其的受試者中減少胰島素抵抗。

在一些實例，本發明涉及包含治療有效量的式1、1A、1B和/或1C的一種或多種化合物的藥物組合物，在需要其的受試者中減少高血糖。

本發明優選的方面涉及本發明的化合物和包含其的藥物組合物引起酮體形成的顯著的、有益的減少的能力。

藉由使用可行的技術和工序，能夠將本發明的化合物在施用前配方至藥物組合物中。例如可以將藥物組合物配方成合適於按以下方式施用：口服、靜脈內(iv)、肌肉(im)、depo-im、皮下(sc)、depo-sc、舌下、鼻內、局部或直腸途徑。

優選地，本發明的化合物能夠口服施用。製劑可以方便地以單位劑量形式表示，並可以藉由藥學領域所熟知的任何方法製備。製備這些製劑或組合物的方法包括使本發明的化合物及藥學上可接受的媒介物(例如，惰性稀釋劑或可吸收的食用載體)，以及任選地，一種或多種輔助成分締合。通常，統一和熟練地將本發明的化合物及液體載體或細分的固體載體或兩者形成締合，然後如有必要，使產品成形。在這些治療有用組合物中治療劑的量是這些可獲得的適合的劑量。

本發明適合於口服施用的製劑可以是膠囊形式(例如，硬或軟殼明膠膠囊)；扁囊劑；丸劑；片劑；錠劑；散劑；顆粒劑；小藥丸；糖衣丸，例如包衣的(例如包有腸溶衣的)或未包衣的、或在水性的或非水性的液體為溶液或混懸物的、為水包油或油包水的液體乳劑的、為酏劑或糖漿劑的、為糖果錠劑或漱口劑等，每種含有預定數量的本發明的化合物作為活性成分。本發明的化合物也能夠以大丸劑、藥糖劑或糊劑施用，或直接併入受試者的飲食中。此外，在某些實例，能夠配方這些小藥丸：(a)提供立即的或快速的藥物釋放(即沒有包衣)；(b)包衣，例如從而提供根據時間的持續的藥物釋放；或(c)包覆腸溶包衣以得到更好的胃腸道耐受性。包衣可以藉由傳統方法獲得，典型地用pH或時間依賴性包衣，如此使得本發明的化合物在期望位置附近釋放，或在各種時間延長期望的活動。這種劑型典型地包括但不限於一種或多種鄰苯二甲酸醋酸纖維素、聚醋酸乙烯酞酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素、蠟和蟲膠。在口服施用的固體劑型中，本發明的化合物可以與本領域已知的一種或多種藥學上可接受的載體混合。

口服的組合物典型地包括液體溶液、乳劑、混懸物等。適用於製備這種組合物的藥學上可接受的媒介物是本領域所熟知的。用於糖漿、酏劑、乳劑和混懸物的載體的典型化合物包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液態蔗糖、山梨醇和水。對於混懸物，典型混懸劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、黃芪膠和海藻酸鈉；典型的潤濕劑包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；以及典型的防腐劑包括尼泊金甲酯和苯甲酸鈉。口服的液態組合物可以還含有一種或多種以上公開的化合物，如甜味劑、調味劑和著色劑。

適合於可注射使用的藥物組合物可以包括無菌水性的溶液(水溶解處)或分散體和用於臨時配製無菌注射的溶液或分散體的無菌粉末。在所有情況下，組合物必須是無菌的和必須是流動的，流動程度使得存在便利的灌注性。它必須在生產和儲存條件下是穩定的，並必須將其保存在防微生物(如細菌和真菌)的污染行為。無菌注射的溶液能夠藉由合併需要的劑量下、在恰當的溶劑中的治療劑與上面列舉的成分的一種或聯合，根據需要，後接過濾除菌。通常地，藉由合併治療劑至無菌媒介物中來製備分散體，無菌媒介物含有鹼性分散介質和那些上面列舉的需要的其他成分。如果是用於製備無菌可注射的溶液的無菌粉末，製備方法是真空乾燥和冷凍乾燥，其生產出活性成分的粉末(即，治療劑)和來自其預先無菌過濾溶液的任何另外的期望的成分。

一些藥物配製物可以適用於以氣溶膠藉由吸入劑方式施用。這些配製物包含本文式1、1A、1B和/或1C的期望的化合物的溶液或混懸物，或許多這種化合物的固體顆粒。例如，本發明的化合物的金屬鹽類預期具有與活性藥用成分(API)的精細顆粒的製備相適合的物理化學性質，其藉由吸入劑施用，而非化合物游離酸形式。可以將期望的配製物放置於小室內，並使其成噴霧狀。霧化可以藉由壓縮空氣或超聲波能下完成，從而形成許多包含試劑或鹽的液滴或固體顆粒。液滴或固體顆粒應該具有顆粒尺寸在約0.5至約5微米範圍。藉由處理本文中描述的式1、1A、1B和/或1C的任何化合物的固體藥劑或其鹽，以領域內熟知的任何恰當的方式，例如微粉化，能夠獲得固體顆粒。固體顆粒或小滴的尺寸會是，例如，從約1至約2微米。在這方面，商用的噴霧器可達到這個目的。適合於以氣溶膠方式施用的藥物配製物可以是液態形式，在包含水的載體上，配製物會包含本文所述任意式的水溶性藥劑或其鹽。在霧化時，可以存在表面活性劑，其降低配製物的表面張力足夠導致小滴的形成在期望的尺寸範圍。

本發明的組合物也可以局部施用於受試者，例如，藉由直接將組合物鋪在或攤在受試者表皮的或上皮的組織上，或藉由透皮的“貼劑”。這些組合物包含，例如，洗液、膏、溶液、凝膠和固體。這些局部組合物可以包含有效量，通常為本發明的化合物的至少約0.1%、或甚至從約1%至約5%。用於局部施用的合適的載體典型地以連續薄膜形式保留在皮膚合適的位置上，並且能抵抗因汗水或浸入水中而被移動。通常地，載體性質是有機的，以及能夠分散於或溶解於治療劑中。載體可以包括藥學上可接受的軟化劑、乳化劑、增稠劑、溶劑等。

其他用於獲得受試藥劑的系統給藥法的組合物可以包括舌下的、頰的和鼻的劑型。這種組合物典型地包含一種或多種可溶的填料物質，如蔗糖、山梨醇和甘露醇；以及黏結劑如阿拉伯膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素鈉。上面公開的助流劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧化劑和調味劑也包括在內。

本發明的化合物也可以經非腸道地、腹腔內地施用。對於這種組合物，本發明的化合物能夠用甘油，液態聚乙二醇及其混合，和油製備。根據儲存和施用的基本情況，這些製劑可以含有防腐劑，以預防微生物的生長。

共同施用

儘管將本文中所述之化合物用作單一療法是在本發明的範圍內，這些化合物能夠聯合其他的技術(例如，飲食)和/或聯合已存在的藥劑(例如，抗糖尿病的藥物)使用。

因此，本發明的方法和組合物還可以涵蓋共同施用本文中所述之式1、I1A、1B和1C的至少一種化合物，連同施用另外的治療有效劑，其用於預防和/或治療與異常的葡萄糖、胰島素、酮體、血漿脂蛋白和/或甘油三酯的水準相關的疾患和病症。

可以聯合本發明的化合物使用的抗糖尿病的例子包括：胰島素(注射、吸入的、短效的、長效的、中效的、速效的、預混合的)；胰島素促泌劑(磺醯脲類，氯茴苯酸類)；α-葡萄糖苷酵素抑制劑；腸促胰島素；TZD和減肥藥。

在一個實例，本發明的化合物聯合第二降低或控制血糖水準的治療劑使用，其是至少一種附加的已知的最近用於或發展用於預防或治療糖尿病的化合物。這種已知的化合物的例子包括但不限於常見的抗糖尿病藥物，例如磺醯脲類藥物(例如，格列齊特、格列吡嗪)；二甲雙胍；格列酮類(例如，羅格列酮、匹格列酮)；膳食降糖藥劑(例如，瑞格列奈、那格列奈)和阿卡波糖。能夠聯合本發明的化合物使用的、有用的抗糖尿病的化合物或藥劑的、更詳細的但非限制性清單包括：胰島素；雙胍類，例如二甲雙胍(Glucophage，Bristol-Myers Squibb Company，U.S.;Stagid，Lipha Sante，Europe)；磺醯脲類藥物，例如，格列齊特(Diamicron)、格列本脲、格列吡嗪(Glucotrot和Glucotrol XL，Pfizer)、格列美脲(Amaryl，Aventis)、氯磺丙脲(例如，Diabinese，Pfizer)、甲苯磺丁脲和格列本脲(例如，Micronase，Glynase，和Diabeta)；格列奈類，例如，瑞格列奈(Prandin或NovoNorm，Novo Nordisk)、ormitiglinide、那格列奈(Starlix)、色那列奈和BTS-67582；DPP-IV抑制劑，例如維格列汀和西它列汀；胰島素增敏劑，例如，格列酮類、噻唑烷二酮例如羅格列酮馬來酸鹽(Avandia，Glaxo SmithKline)、匹格列酮(Actos，Eli Lilly，Takeda)、曲格列酮、環格列酮、isaglitazone、達格列酮、恩格列酮；胰高血糖樣肽1(GLP-1)受體激動劑，例如，Exendin-4(1-39)(Ex-4)，Byetta^TM(Amylin Pharmaceuticals Inc.)、CJC-1 131(Conjuchem Inc.)、NN-221 I(Scios Inc.)、如那些在WO 98/08871所述之GLP-1激動劑；減慢碳水化合物吸收的藥劑，例如，α-葡萄糖苷酵素抑制劑(例如，阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖和emiglltate)；抑制胃排空的藥劑，例如，胰高血糖素樣肽1、縮膽囊肽、糊精和普蘭林肽；胰高血糖素拮抗劑，例如，喹喔啉衍生物(例如，2-苯乙烯基-3-[3-(二甲氨基)丙基甲基氨基-6，7-二氯喹喔啉，Collins et al.，Bioorganic and Medicinal Chemistiy Letters 2(9):915-918，1992)，醌茜素和醌茜素類似物(例如，在WO 94/14426中所述之那些)，1-苯基吡唑衍生物(例如，在美國專利No. 4,359,474中所述之那些)，取代的disllacyclohexanes(例如，在美國專利No. 4,374,130中所述之那些)，取代的吡啶類和聯苯(例如，在WO 98/04528中所述之那些)，取代的吡啶基吡咯(例如，在美國專利No. 5,776,954所述之那些)，2,4-二芳基-5-吡啶並咪唑(例如，在WO 98/21957，WO 98/22108、WO 98/22109和美國專利No. 5,880,139中所述之那些)，2,5-取代的芳基吡咯(例如，在WO 97/16442和美國專利No. 5,837,719所述之那些)，取代的嘧啶酮、吡啶酮和嘧啶化合物(例如，在WO 98/24780、WO 98/24782、WO99/24404和WO99/32448中所述之那些)，2-(苯並咪唑-2-基巰基)-1-(3,4-二羥基苯基)-1-乙酮肟(見Madsen et aL，J. Med. Chem. 41:5151-5157，1998)，亞烷基醯肼類(例如，在WO 99/01423和WO 00/39088中所述之那些)，葡萄糖激酵素活化劑，例如，在WO 00/58293、WO 01/44216、WO 01/83465、WO 01/83478、WO 01/85706和WO 01/85707中所述之那些以及其他化合物，例如選擇性ADP敏感性鉀通道活化劑(例如，二氮嗪)，激素類(例如，縮膽囊肽、GRP-鈴蟾肽和胃泌素與EGF受體配體；見Banerjee et al. Rev Diabet Stud，2005 2(3): 165-176)；過氧化物酵素體增殖物活化受體γ(PPAR-γ)激動劑(例如，匹格列酮；見Ishida et al.，Metabolism，2004，53(4)，488-94)；抗氧化劑(例如，1-雙-o-羥基肉桂醯甲烷、類薑黃色素、雙去甲氧基薑黃素；見Srivivasan et al.，J Pharm Pharm Sci. 2003，6(3): 327-33)，WO 00/69810，WO 02/00612，WO 02/40444，WO 02/40445，WO 02140446，以及在WO 97/41097(DRF-2344)，WO 97/41119，WO 97/41120，WO 98/45292，WO 99/19313(NN622/DRF-2725)，WO 00/23415，WO 00/23416，WO 00/23417，WO 00/23425，WO 00/23445，WO 00/23451，WO 00/41121，WO 00/50414，WO 00/63153，WO 00/63189，WO 00/63190，WO 00/63191，WO 00/63192，WO 00/63193，WO 00/63196，WO 00/63209，US 6,967,019，US 7,101,845，US 7,074,433，US 6,992,060，US RE39,062，WO 2006/131836;WO 2006/120574，WO 2004/1076276，WO 2004/041266，WO 2005/086661;EP 1 630 152，EP 1 559 422，U.S. No. 2004/0038126，US No. 2006/004012，WO 2010/127440 U.S. No. 2007/0066647中所述之化合物；以及參考自公共領域T-174、GI- 262570、YM-440、MCC-555、JTT-501、AR-H039242、KRP-297、GW-409544、CRE-16336、AR-H049020、LY510929、MBX-102、CLX-0940和GW-501516中的化合物。

能夠與根據本發明的化合物共同施用的藥劑的附加的例子是用於刺激胰腺β細胞的新生和/或胰島的再生的化合物。目前用於或發展中的對胰島(即β細胞)數目有正效應的化合物的例子包括：Byetta^TM(exendin-4抑制劑)，維格列汀(Galvus^TM，二肽基肽酵素抑制劑)，Januvia^TM(磷酸西它列汀)和來自Gymnema sylvestrae葉子的提取物(Pharma Terra)。根據本發明的化合物還可以與細胞再生相關的生物分子施用，例如β-動物纖維素、來自Beta vulgaris或Ephedra herba的植物提取物和煙醯胺(見Banerjee et al. Rev Diabet Stud，20052(3): 165-176)。

可以依照本發明的原理使用的附加的化合物或藥劑是那些能夠引起胰腺β細胞生長或胰島素細胞生長和/或胰島素產生。這種化合物包括但不限於：胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)及其長效的、DPP-IV-抵抗的GLP-1類似物；GLP-1受體激動劑；腸抑胃肽(GIP)及其類似物(例如，在美國專利公開No. 2005/0233969中公開的)；二肽基肽酵素(DPP-IV)抑制劑；胰島素製劑；胰島素衍生物；胰島素樣激動劑；胰島素促泌劑；胰島素增敏劑；雙胍類；糖異生抑制劑；糖類吸收抑制劑；腎臟葡萄糖再攝取抑制劑；β3腎上腺素能受體激動劑；醛糖還原酵素抑制劑；晚期糖基化終產物抑制劑；糖原合酵素激酵素-3抑制劑；糖原磷化酵素抑制劑；降血脂劑；厭食劑；脂肪酵素抑制劑；抗高血壓藥；末梢迴圈改善劑；抗氧化劑；糖尿病性神經病治療劑等。

可以與根據本發明的化合物共同施用的藥劑的附加的例子是抗肥胖劑和食欲縮減劑。能夠與根據本發明的化合物使用的抗肥胖劑的例子包括：Xenical^TM(Roche)、Meridia^TM(Abbott)、Acomplia^TM(Sanofi-Aventis)和擬交感神經的苯丁胺。潛在有用的已知的和新興的抗肥胖劑的非限制性清單在WO 2006/131836表2中列出，該表以引用的方式列入本文中。

在一個實例，本發明的化合物聯合至少一種另外的已知的化合物，其當前已被使用於或在發展用於預防或治療腎疾患，如腎病、相關的疾患或併發症。這種已知的化合物的例子包括但不限於：ACE抑制劑或藥物(例如，卡托普利()、依那普利()、福辛普利()、賴諾普利()、培哚普利()、喹那普利()、trandanalopril()、洛丁新、莫西普利、雷米普利)、RAS阻斷劑、血管緊張素受體阻斷劑(ARB)(例如，奧美沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、纈沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、替米沙坦等)、蛋白激酵素C(PKC)抑制劑(例如，ruboxistaurin)、AGE依賴性途徑的抑制劑(例如，氨基胍、ALT-946、pyrodoxamine(pyrododorin)、OPB-9295、alagebrium)、抗炎試劑(例如，環氧化酵素-2抑制劑、黴酚酸酯、咪唑立賓、己酮可哥鹼)、GAGs(例如，舒洛地希(US 5,496,807))、吡哆胺(US 7,030,146)、內皮素拮抗劑(例如，SPP 301)、COX-2抑制劑、PPAR-γ拮抗劑和其他化合物，如阿米斯丁(用於順鉑相關性腎病)、卡托普利(用於糖尿病腎病)、環磷醯胺(用於原發的膜性腎病)、硫代硫酸鈉(用於順鉑相關性腎病)、曲尼司特等。(Williams and Tuttle(2005)，Advances in Chronic Kidney Disease，12(2):212-222;Giunti et al.(2006)，Minerva Medica，97:241-62)。

此外，本發明的方法還可以包括共同施用至少一種其他的的治療劑，其用於治療直接或間接地與糖尿病和/或腎疾患併發症相關的另外的疾病，包括但不限於：血脂異常、高血壓、肥胖、神經病、炎症和/或視網膜病等。能夠與根據本發明的化合物共同施用的藥劑的附加的例子是：皮質類固醇；免疫抑制藥物；抗生素；降壓和利尿藥物(例如ACE-抑制劑)；降脂劑例如膽汁螯合劑樹脂、消膽胺、考來替泊、煙酸以及更特別為用於減少膽固醇和甘油三酯的藥品和藥物(例如，貝特類(例如，Gemfibrozil)和HMG-CoA抑制劑例如Lovastatin，Atorvastatin，Fluvastatin，Lescol，Lipitor，Mevacor，Pravachol，Pravastatin，Simvastatin，Zocor，Cerivastatin，等)；抑制脂質的小腸吸收的化合物(例如，ezetiminde)；煙酸；和維生素D。

能夠與根據本發明的化合物共同施用的藥劑的附加的例子是：免疫調節劑或免疫抑制劑，例如那些給I型糖尿病患者使用的，其已經接受了胰腺移植和/或腎臟抑制(當它們已經發展為糖尿病腎病時)(見Vinik AI et al. Advances in diabetes for the millennium: toward a cure for diabetes. Med Gen Med 2004，6:12)。

因此，本發明的另外的方面涉及對受試者的伴隨治療性治療，包含在需要其的受試者中使用有效量的第一藥劑和第二藥劑，其中第一藥劑用式I定義，以及第二藥劑用於前文中表明的任一種疾患或疾病的預防或治療。如本文使用的，術語“伴隨”或“伴隨地”，在短語“伴隨治療性治療”或“伴隨有”中，包括在第二藥劑存在下施用第一藥劑。伴隨治療性治療方法包括這樣的方法，其中共同施用第一、第二、第三或另外藥劑。伴隨治療性治療方法還包括這樣的方法，其中在第二或另外藥劑存在下施用第一或另外藥劑，其中第二或另外藥劑例如可以之前施用過。伴隨治療性治療方法可以由不同的參與者逐步實施。例如，一個操作者可以向受試者施用第一藥劑，並且第二操作者可以向受試者施用第二藥劑，並且施用步驟可以同時或接近同時或在不同時間來實施，只要在施用第一藥劑(和/或另外藥劑)後存在第二藥劑(和/或另外藥劑)。操作者和受試者可以是相同實體(例如人)。

因此，本發明還涉及預防、減輕或消除上述疾病或病症中的任一種的症狀或併發症的方法(例如，糖尿病，糖尿病腎病等)。該方法包括向需要其的受試者施用包含本發明的至少一種化合物的第一藥物組合物、和包含一種或多種另外活性成分的第二藥物組合物，其中所有活性成分以足以預防、減輕或消除待治療的疾病或病症的一種或多種症狀或併發症的量來施用。在一方面，第一和第二藥物組合物的施用藉由至少約兩分鐘而暫時分開。優選地，第一藥劑是本文所述之式1的化合物或其藥學上可接受的鹽，例如鈉鹽。第二藥劑可選自上文給出的化合物列表。

試劑盒

本發明的化合物可以包裝為試劑盒的一部分，該試劑盒任選地包含容器(例如包裝袋、盒子、小瓶等)。試劑盒可以根據本文描述的方法在商業上使用，並且可以包含在本發明的方法中使用的說明書。另外的試劑盒成分可以包括酸、鹼、緩衝劑、無機鹽、溶劑、抗氧化劑、防腐劑或金屬螯合劑。另外的試劑盒成分展示為純組合物或者引入一種或多種試劑盒成分的水溶液或有機溶液。任何或所有的試劑盒組成任選地進一步包含緩衝劑。

本發明的化合物可以或不可以同時或藉由相同的施用途徑施用於患者。因此，本發明的方法包括當被從業醫生使用時能夠簡化向患者施用合適量的兩種或更多種活性成分的試劑盒。

本發明的典型試劑盒包含根據本發明由本文中所述之式1、1A、1B和1C所述之至少一種化合物，或其藥學上可接受的鹽的單位劑量形式和至少一種另外的活性成分的單位劑量形式。可以聯合本發明的化合物使用的另外的活性成分的例子包括但不限於，任何可聯合如前文中“共同施用”章節表明的本發明的化合物使用的化合物。

本發明的試劑盒還能夠包含可用於施用一種或多種活性成分的藥學上可接受的媒介物。例如，如果提供必須重新構用於腸胃外施用的固體形式的活性成分，則該試劑盒能夠包含其中可溶解活性成分以形成適合於腸胃外施用的無顆粒無菌溶液的合適媒介物的密封容器。上文中提供了藥學上可接受的媒介物的例子。

胰腺功能、腎功能和脂質性能的評估

對胰腺疾病、胰腺功能障礙或胰腺機能不全的胰腺功能和參數的定量評估是本領域所熟知的。胰腺功能/功能障礙的測定的分析的例子包括評價至少一種用生物的和/或生理的參數評估的胰腺功能，例如胰島尺寸、腎臟和/或分泌活性；β細胞尺寸，腎臟和/或分泌活性；胰島素分泌和迴圈血液水準；血糖水準；胰腺成象以及胰腺活組織檢查。例如，在美國專利5,424,286中例子描述了以下方法：測試化合物刺激胰島素分泌；檢測化合物促胰島素活性或測試化合物對血糖過多活性。Briscoe et al.(British Journal of Pharmacology，2006，148:619-628)公開了使用MIN6細胞的胰島素分泌分析。

腎功能障礙的腎功能和參數的定量評估是本領域熟知的，並且能夠找到，例如，在Levey(Am J Kidney Dis. 1993，22(1):207-214)中。根據本發明的化合物的效力可以藉由可以被檢測的非期望的症狀的減少來確認，這種減少可以藉由，例如與治療前相比較腎功能的改善來確定。對於腎衰竭(包括透析或移植)開始時的延緩，這種補救可以是明顯的；或腎功能惡化速度的降低，可以藉由例如蛋白尿增加速度的降低、或血清肌酸酐增加速度的降低、或肌酸酐清除參數的降低或GFR來測定；或降低至少一種症狀或併發症，包括住院率和死亡率。測定腎功能/功能障礙的分析的例子是：血清肌酸酐水準；肌酸酐廓清率；胱抑素C清除率；24小時尿肌酸酐廓清率，24小時尿蛋白分泌；腎小球濾過率(GFR)；尿白蛋白肌酐比(ACR)；白蛋白分泌率(AER)和腎組織檢查。

本發明的化合物可以在動物模型中測試活性。II型糖尿病和肥胖的動物模型的例子包括但不限於：Ob/Ob小鼠(肥胖，瘦素缺乏的單基因模型)，db/db小鼠(肥胖、瘦素抵抗的單基因模型)、Zucker(fa/fa)大鼠(肥胖、瘦素抵抗的單基因模型)、Goto-Kakizaki大鼠、KK小鼠、NSY小鼠、OLETF大鼠、Israeli sand大鼠、高脂飼養及鏈脲黴素處理大鼠(Fat-fed streptozotocin-treated rat)、CBA/Ca小鼠、Diabetic Torri大鼠、新西蘭肥胖小鼠(見Rees and Alcolado(2005)，Diabet. Med. 22，359-370)、NOD小鼠和它相關的種族、BB大鼠、瘦素或瘦素受體突變齧齒類動物和自發性高血壓肥胖大鼠(SHROB，Koletsky大鼠)。

已知的自發性II型糖尿病腎病的動物模型包括：自發性高血壓/NIH-肥胖(SHR/N-cp)大鼠(肥胖、II型糖尿病和腎病的模型)，瘦SHR/N-cp大鼠和Wistar-Kyoto/NIH-肥胖(WKY/N-cp)大鼠(兩者均應用於評估高血壓和肥胖在糖尿病腎病的發病機制中的角色：SHR/N-cp大鼠具有異常的葡萄糖耐受、高血壓，並且發展為與人糖尿病腎病相似的腎疾病，然而SHR/N-cp大鼠也是肥胖的、以及具有高脂血症，但它們的葡萄糖控制較SHR/N-cp大鼠稍微差些)，以及LA/N-cp大鼠(也攜帶有肥胖基因，並表現出高脂血症)(見Kimmel et al.(1992)，Acta Diabetologica，Volume 29(3-4)，142-148。

人受試者的葡萄糖、胰島素、酮體、血漿脂蛋白和/或甘油三酯的正常水準是本領域所熟知的，並且這些生理參數的定性評估對於鑒定需要治療的受試者也可以是有用的。從業者通常使用的熟知的技術包括以下測量：空腹血糖水準和在葡萄糖耐受試驗中的血糖水準、使用“高胰島素-正葡萄糖鉗夾”來定量胰島素抵抗、在空腹8至12小時後測試血流甘油三酯水準等。

本領域技術人員會意識到或能夠僅僅使用常規實驗，一些本文中所述之具體工序、實例、申請專利範圍和例子的等同形式來確定。這些等同形式被認為是在該發明的範圍內，並涵蓋在本文中附有的申請專利範圍中。該申請引用的所有參考文獻、發表的專利和公開的專利申請藉由引用方式列入本文中。本發明進一步藉由下列例子來說明，其不應該解釋為進一步的限制。

實例

下文中列舉的例子提供了本發明的代表性化合物，還提供了分析本發明的化合物的示例性方法。這些例子進一步說明了本發明的操作，但並不意在受其限制。

化合物I至XIII(被取代的苯乙酸衍生物)能夠根據國際PCT專利公開WO 2010/127440合成。然而，化合物XIV至XXXIV的代表性例子(取代的辛醯基苯基衍生物)描述如下：

實例1：

化合物XIV,(RS)-2-[4-辛醯基苯氧基]癸酸鈉.

1-[4-羥基苯基]辛烷基-1-酮(10.0 g,45.4 mmol)、K₂CO₃(9.4 g,68.1 mmol)和碘(1.5 g,9.1 mmol)在丙酮(100 mL)中的混合物，經2-溴代癸酸乙酯(13.9 g,49.9 mmol)處理，以及在室溫和氮氣下，攪拌過夜。在真空中蒸發溶劑，殘留物在乙酸乙酯和水分層。用飽和氯化鈉沖洗固定相，經硫酸鎂乾燥，在真空中過濾和蒸發。原料在矽膠墊中純化，用5%乙酸乙酯/己烷洗脫，加入無色油狀的(RS)-2-[4-辛醯基苯氧基]癸酸乙酯(11.9 g，62%)。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃): δ 7.92(d,J=9.0 Hz,2H),6.89(d,J=9.0 Hz,2H),4.66(dd,J=7.5,5.2 Hz,1H),4.21(q,J=7.0 Hz,2H),2.89(t,J=7.4 Hz,2H),1.90-2.03(m,2H),1.66-1.74(m,2H),1.43-1.56(m,2H),1.24-1.37(m,18H),1.24(t,J=7.2 Hz,2H),0.85-0.89(m,6H)。在四氫呋喃(360 mL)、甲醇(90 mL)和水(90 mL)的混合物中的乙酯溶液(11.9 g,28.3 mmol)，經單水氫氧化鋁(5.9 g,141.5 mmol)處理，以及將混合物在室溫下攪拌20小時。加入單水氫氧化鋁的第二部分(2.3 g,54.8 mmol)，以及將反應在室溫下攪拌另外的3小時。反應混合物在真空中濃縮，殘留物在乙酸乙酯和水中分層。用飽和氯化鈉沖洗固定相，經硫酸鎂乾燥，過濾和在真空中蒸發，從而生成粗製品。在矽膠墊上純化，用40%乙酸乙酯/己烷沖洗；並且從己烷中再結晶，生成(RS)-2-[4-辛醯基苯氧基]癸酸(9.46 g,86%)的白色固體，m.p. 45-47℃；¹H NMR(400 MHz,CDCl₃): δ 7.93(d,J=9.0 Hz,2H),6.91(d,J=9.0 Hz,2H),4.72(dd,J=6.8,5.7 Hz,1H),2.90(t,J=7.4 Hz,2H),1.98-2.04(m,2H),1.67-1.74(m,2H),1.46-1.59(m,2H),1.24-1.37(m,18H),0.87(t,J=6.9 Hz,3H),0.88(t,J=6.9 Hz,3H)。乙醇(200 mL)中的酸溶液(9.4 g,24.1 mmol)用碳酸氫鈉(2.0 g,24.1 mmol)在水(50 mL)中的溶液處理，並且將反應在室溫下攪拌5小時。溶劑在真空中濃縮，以及將溶液用水(950 mL)稀釋，過濾(0.2 μm)，凍乾，從而生成(RS)-2-[4-辛醯基苯氧基]癸酸鈉的白色固體(8.8 g,88%)，mp 275-280℃；¹H NMR(400 MHz,CD₃OD): δ 7.96(d,J=9.0 Hz,2H),6.97(d,J=9.0 Hz,2H),4.72(dd,J=6.2,5.9 Hz,1H),2.95(t,J=7.4 Hz,2H),1.94-1.99(m,2H),1.64-1.72(m,2H),1.49-1.57(m,2H),1.28-1.40(m,18H),0.90(t,J=6.9 Hz,3H),0.89(t,J=6.9 Hz,3H)；¹³C NMR(101 MHz,CD₃OD): δ 200.72,177.83,163.37,130.20,129.61,114.70,79.55,37.94,33.19,31.87,31.76,29.45,29.38,29.24,29.22,29.16,25.74,24.85,22.57,22.52,13.29,13.28；LRMS(ESI): m/z 391(M-Na⁺+2H⁺)；HPLC: 6 min。

化合物XIV對映體的拆分

(R)-&(S)-2-[4-辛醯基苯氧基]癸酸鈉

1)　乳醯胺酯的形成和分離：(RS)-2-[4-辛醯苯氧基]癸酸(0.95g,2.4 mL)在二氯甲烷(20 mL)中的溶液，逐滴加入(0.26 mL,3.1 mmol)，以及將反應在室溫下攪拌1小時。加入三乙基胺(0.51 mL,3.7 mmol)，接下來是(S)-乳醯胺(0.54g,6.1 mmol)，並且將反應在室溫下攪拌20小時。然後用乙酸乙酯(100 mL)稀釋溶液，和用1M鹽酸(100 mL)、水(100 mL)和飽和氯化鈉(50 mL)洗滌，然後在硫酸鈉中乾燥和在真空中蒸發。兩種非對映體在Biotage^TM 40 L柱(二氧化矽)中分離，用乙醚/己烷1:4至1:1稀釋，然後用乙酸乙酯/己烷1:4至1:1稀釋。這就得到分離的純的非對映體。

第一個非對映體(0.51 g,45%)是白色、蠟狀固體：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃): δ 7.93(d，J=9.0 Hz，2H)，6.91(d，J=8.8 Hz，2H)，5.68(br s，1H)，5.54(br s，1H)，5.22(q，J=6.8 Hz，1H)，4.77(dd，J=7.3，5.2 Hz，1H)，2.88(t，J=7.5 Hz，2H)，1.92-2.08(m，2H)，1.69，(tt，J=7.3，7.3 Hz，2H)，1.46-1.56(m，2H)，1.47，(d，J=6.8 Hz，3H)，1.23-1.38(m，18H)，0.86(t，J=6.6 Hz，6H)；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃): δ 199.15，172.34，170.09，161.35，131.47，130.82，114.56，76.70，71.16，38.59，32.90，32.00，31.93，29.57，29.52，29.35(3C)，25.26，24.68，22.84(2C)，17.85，14.29(2C).

第二個非對映體(0.47 g,42%)是黏性的、無色油：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃): δ 7.90(d，J=9.0 Hz，2H)，6.91(d，J=9.0 Hz，2H)，6.25(br s，1H)，6.15(br s，1H)，5.20(q，J=6.9 Hz，1H)，4.79(dd，J=6.6，5.9 Hz，1H)，2.88(t，J=7.5 Hz，2H)，1.95-2.01(m，2H)，1.68，(tt，J=7.3，7.3 Hz，2H)，1.47-1.55(m，2H)，1.39，(d，J=6.8 Hz，3H)，1.22-1.37(m，18H)，0.86(t，J=6.8 Hz，6H);¹³C NMR(101MHz，CDCl₃): δ 199.43，172.71，170.29，161.52，131.31，130.60，114.84，76.48，71.13，38.59，32.80，32.00，31.93，29.58，29.53，29.36(3C)，25.36，24.76，22.84，17.69，14.29(2C).

2)　相應鈉鹽的非對映體的轉化：

基本工序：

將非對映體酯(1.73 g,3.7 mmol)的乙腈(72 mL)溶液，經氫氧化鋰(0.45 g,18.7 mmol)的水(18 mL)溶液處理，以及將反應在室溫下攪拌17h。加入1M鹽酸(150 mL)將反應猝滅，以及用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。合併萃取物用水(150 mL)和飽和氯化鈉(150 mL)洗滌，然後在硫酸鈉中乾燥和在真空中蒸發，從而得到粗酸。

第一個對映體(更高的R_f，矽膠)：

在Biotage^TM 40 L柱(二氧化矽)中純化，用乙酸乙酯/己烷1:9至7:3稀釋，得到純化的酸性對映體的白色固體(1.28 g,87%)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃): δ 11.50(s，1H)，7.92(d，J=8.8 Hz，2H)，6.90(d，J=9.0 Hz，2H)，4.71(dd，J=6.4，5.9 Hz，1H)，2.89(t，J=7.4 Hz，2H)，1.97-2.03(m，2H)，1.69，(tt，J=7.1，7.1Hz，2H)，1.45-1.59(m，2H)，1.21-1.38(m，18H)，0.862(t，J=7.0 Hz，3H)，0.859(t，J=6.8 Hz，3H);¹³C NMR(101MHz，CDCl₃): δ 200.20，176.59，161.76，131.00，130.77，114.83，76.15，38.59，32.80，32.03，31.93，29.59，29.53，29.39，29.37(2C)，25.38，24.91，22.89(2C)，14.30(2C)。

將酸(1.28 g,3.2 mmol)的醇(20 mL)溶液，經碳酸氫鈉(0.27 g，3.2 mmol)的水(5 mL)溶液處理，以及將反應在室溫下攪拌3天。溶劑在真空中蒸發，從而得到粗酸的白色蠟狀固體。將該物料溶解於水(130 mL)中，過濾(0.2微米；尼龍)和凍乾以得到純對映體的白色固體(1.1 g,97%)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD): δ 7.91(d，J=8.6 Hz，2H)，6.96(d，J=8.8 Hz，2H)，4.46(t，J=6.2 Hz，1H)，2.92(t，J=7.3 Hz，2H)，1.90-1.95(m，2H)，1.66，(tt，J=7.2，7.2 Hz，2H)，1.44-1.61(m，2H)，1.24-1.39(m，18H)，0.890(t，J=6.7 Hz，3H)，0.882(t，J=6.7 Hz，3H);¹³C NMR(101MHz，CD₃OD): δ 200.66，177.83，163.37，130.24，129.64，114.73，79.59，37.96，33.20，31.87，31.76，29.46，29.40，29.26，29.22，29.16，25.75，24.86，22.57，22.53，13.32，13.29；其他資料待收集。

第二個對映體(更低的R_f,矽膠)：

在Biotage^TM 40L柱(二氧化矽)中純化，用乙酸乙酯/己烷1:9至7:3稀釋，得到純化的酸性對映體的白色固體(1.10 g,87%)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃): δ 11.51(s，1H)，7.91(d，J=9.0 Hz，2H)，6.90(d，J=9.0 Hz，2H)，4.71(dd，J=6.6，5.9 Hz，1H)，2.89(t，J=7.5 Hz，2H)，1.97-2.03(m，2H)，1.69，(tt，J=7.1，7.1 Hz，2H)，1.45-1.58(m，2H)，1.21-1.37(m，18H)，0.862(t，J=7.0 Hz，3H)，0.858(t，J=7.0 Hz，3H);¹³C NMR(101MHz，CDCl₃): δ 200.16，176.47，161.77，131.03，130.76，114.84，76.18，38.58，32.79，32.02，31.93，29.58，29.52，29.37，29.36(2C)，25.36，24.91，22.84(2C)，14.35，14.28.

將酸(1.1 g,2.7 mmol)的醇(16mL)溶液，經碳酸氫鈉(0.23 g,2.7 mmol)的水(4mL)溶液處理，以及將反應在室溫下攪拌18h。溶劑在真空中蒸發，從而得到粗酸的澄清的、無色的糖漿。將該物料溶解於水(100 mL)中，過濾(0.2微米；尼龍)和凍幹以得到對映體的白色固體(1.12 g,99%)。¹H NMR (400MHz，CD₃OD): δ 7.91 (d，J=9.0 Hz，2H)，6.96(d，J=9.0 Hz，2H)，4.46(t，J=6.2 Hz，1H)，2.92(t，J=7.4 Hz，2H)，1.90-1.95(m，2H)，1.66，(tt，J=7.1，7.1 Hz，2H)，1.45-1.61(m，2H)，1.24-1.39(m，18H)，0.890(t，J=6.8 Hz，3H)，0.881(t，J=6.9 Hz，3H);¹³C NMR(101MHz，CD₃OD): δ 200.65，177.82，163.37，130.20，129.65，114.74，79.58，37.96，33.19，31.87，31.76，29.46，29.40，29.26，29.22，29.16，25.75，24.86，22.57，22.53，13.32，13.29。

化合物XV，3-辛醯基苯甲酸鈉

將3-甲醯苯甲酸甲酯(2.0 g,12.2 mmol)的四氫呋喃(40 mL)溶液，在氮氣中冷卻至-78℃。將n-庚基溴化鎂的四氫呋喃(1 M；12.2 mL,12.2 mmol)溶液逐滴加入超過30min，以及將反應在-78℃攪拌3h。加入鹽酸(1 M)將反應猝滅，以及用乙酸乙酯萃取(×3)混合物。合併萃取物，在硫酸鈉中乾燥、過濾和在真空中蒸發。初產物在Biotage^TM 40 M柱(二氧化矽)上純化，用10%乙酸乙酯/己烷稀釋，從而得到(RS)-3-[1-羥辛基]苯甲酸甲酯(2.2 g,69%)的無色油。¹H NMR(400 MHz，CDCl₃): δ 7.98(s，1H)，7.91(d，J=7.8 Hz，1H)，7.53(d，J=7.8 Hz，1H)，7.39(dd，J=7.8，7.8 Hz，1H)，4.65-4.71(s，1H)，3.89(s，3H)，2.33(d，J=3.1 Hz，1H)，1.62-1.80(m，2H)，1.18-1.41(m，10H)，0.85(t，J=6.9 Hz，3H)。將仲醇(2.0 g，7.5 mmol)的二氯甲烷(50 mL)溶液，用矽膠(16 g)和氯鉻酸吡啶(3.2 g,15.0 mmol)處理，以及將反應在室溫下攪拌過夜。反應混合物藉由矽膠過濾，並且將殘渣用二氯甲烷洗滌。合併的濾液和洗滌液在真空中蒸發，從而得到3-辛醯基苯甲酸甲酯(9.5 g,86%)。¹H NMR(400 MHz，CDCl₃): δ 8.58-8.59(m，1H)，8.20-8.23(m，1H)，8.14-8.17(m，1H)，7.53-7.57(m，1H)，3.95(s，3H)，3.00(t，J=7.3 Hz，2H)，1.74(tt，J=7.3，7.3 Hz，2H)，1.24-1.40(m，8H)，0.88(t，J=6.9 Hz，3H)。將甲酯(1.0 g,3.8 mmol)的四氫呋喃(30 mL)溶液，用單水氫氧化鋁(800 mg,19.1 mmol)的水(7 mL)溶液處理。然後加入甲醇(7 mL)，以及將混合物在室溫下攪拌24小時。反應混合物用鹽酸(1 M)處理直至pH低於5，然後將其用乙酸乙酯(×3)萃取。合併有機萃取物，用飽和的水性氯化鈉洗滌，用硫酸鈉乾燥、過濾和在真空中蒸發，從而得到3-辛醯基苯甲酸(919 mg,97%)。¹H NMR(400 MHz，CD₃OD): δ 8.59(dd，J=1.7，1.2 Hz，1H)，8.18-8.24(m，2H)，7.61(ddd，J=7.8，7.8，0.4 Hz，1H)，3.05(t，J=7.3 Hz，2H)，1.71(tt，J=7.3，7.3 Hz，2H)，1.27-1.41(m，8H)，0.90(t，J=7.0 Hz，3H)。將酸(919 mg,3.7 mmol)和碳酸氫鈉(311 mg,3.7 mmol)的混合物用水(20 mL)處理，以及將反應用超聲處理加熱和攪拌直至大部分固體溶解。加入乙腈，以及將混合物過濾(0.45 μm)，並且凍幹以得到3-辛醯基苯甲酸鈉的白色固體(1.0 g,100%)。¹H NMR(400 MHz，D₂O): δ 8.14(s，1H)，7.81(d，J=7.8 Hz，1H)，7.61(d，J=8.0 Hz，1H)，7.18(dd，J=8.0，7.8 Hz，1H)，2.69(t，J=6.8 Hz，2H)，1.33(tt，J=7.0，7.0 Hz，2H)，0.88-1.03(m，8H)，0.54(t，J=7.0 Hz，3H). ¹³C NMR(101 MHz，D₂O): δ 203.93，173.62，137.25，136.27，133.92，130.27，128.59，128.48，38.58，31.41，28.82，28.79，24.25，22.32，13.60;LRMS(ESI): m/z 249(M-Na⁺+2H⁺);HPLC: 4 min。

化合物XVI,(RS)-5-辛醯基二氫化茚-2-羧酸鈉

將二氫化茚-2-羧酸(504 mg,3.1 mmol)和硫酸(2 mL)的乾燥乙醇溶液，在75℃中加熱3天。將溶液在真空中濃縮，然後分為二氯甲烷和水兩層。將水性層的pH用水性的氫氧化鈉(5 M)調整至13-14，並且分離為兩層。用飽和氯化鈉稀釋水性相，以及用二氯甲烷萃取(2×)。用飽和氯化鈉洗滌合併的有機萃取物，用硫酸鈉乾燥，過濾和在真空中蒸發，從而得到粗製品。在Biotage^TM 25S柱(二氧化矽)純化，用3%乙酸乙酯/己烷稀釋，得到二氫化茚-2-羧酸乙酯(526 mg,96%)。¹H NMR(400 MHz，CDCl₃): δ 7.22-7.26(m，2H)，7.17-7.20(m，2H)，4.21(q，J=7.0 Hz，2H)，3.19-3.39(m，5H)，1.31(t，J=7.0 Hz，3H)。將乙基二氫化茚-2-羧酸鹽(100 mg,0.5 mmol)和氯化鋁(164 mg,1.2 mmol)的二氯甲烷(4 mL)混合物，用辛醯氯(0.1 mL,0.5 mmol)在室溫下處理，以及將反應在環境溫度下攪拌過夜。將反應混合物倒入至冰和鹽酸(1 M)混合物，並用二氯甲烷萃取(3×)。合併的有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾和在真空中蒸發。初產物在Biotage^TM柱(二氧化矽)上純化，用5%乙酸乙酯/己烷稀釋，從而得到(RS)-5-辛醯基-二氫化茚-2-羧酸乙酯(110 mg,65%)。¹H NMR(400 MHz，CDCl₃): δ 7.69-7.77(m，2H)，7.29-7.32(m，1H)，4.07-4.17(m，2H)，3.15-3.36(m，5H)，2.84-2.90(m，2H)，1.62-1.70(m，2H)，1.19-1.34(m，8H)，0.80-0.87(m，3H)。將乙酯(82 mg,0.3 mmol)在四氫呋喃(3 mL)、甲醇(1 mL)和水(1 mL)的混合物中的混懸物，用氫氧化鋰(43 mg,1.8 mmol)處理，以及將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物在真空中濃縮，並且將殘渣用水稀釋。將pH用鹽酸(1 M)調整至pH 4，和將混合物用乙酸乙酯萃取(3×)。合併的有機萃取物經硫酸鎂乾燥、過濾和在真空中蒸發，從而得到粗製品。在Biotage^TM 12 M柱(二氧化矽)純化，用2%乙酸乙酯/己烷稀釋，得到(RS)-5-辛醯基-二氫化茚-2-羧酸(60 mg,80%)。¹H NMR(400 MHz，CD₃OD): δ 7.80(s，1H)，7.78(dd，J=7.8，1.4 Hz，1H)，7.30(d，J=7.8 Hz，1H)，3.36(tt，J=8.2，8.2 Hz，1H)，3.24(d，J=8.2 Hz，4H)，2.96(t，J=7.4 Hz，2H)，1.67(tt，J=7.2，7.2 Hz，2H)，1.26-1.39(m，8H)，0.89(t，J=6.9 Hz，3H)。將酸(60 mg,0.2 mmol)的乙醇(4 mL)和水(1 mL)溶液用碳酸氫鈉(18 mg,0.2 mmol)處理，並將反應在室溫下攪拌過夜。將溶劑在真空下濃縮，以及將溶液用水稀釋、過濾(20 μm)和凍幹以得到(RS)-5-辛醯基-二氫化茚-2-羧酸鈉的白色固體(54 mg,87%)。¹H NMR(400 MHz，CD₃OD): δ 7.91(s，1H)，7.76(dd，J=7.8，1.6 Hz，1H)，7.28(d，J=7.8 Hz，1H)，3.16-3.25(m，5H)，2.97(t，J=7.3 Hz，2H)，1.68(tt，J=7.3，7.3 Hz，2H)，1.28-1.40(m，8H)，0.90(t，J=7.0 Hz，3H);LRMS(ESI): m/z 289(M-Na⁺+2H⁺);HPLC: 5 min。

實例2：化合物I在大鼠中對鏈脲菌素誘導的糖尿病的體內效果

藉由口服施用化合物I的體內效果的實證是在鏈脲菌素誘導的糖尿病模型中進行，使用了下了工序。藉由對禁食的雄性Sprague Dawley大鼠一次腹腔內給藥鏈脲菌素(65 mg/kg體重)來誘發糖尿病，該大鼠重約為200-250 g。在48小時後，將血糖超過10 mmole/L的大鼠登記，並用媒介物或化合物治療。

鏈脲菌素誘導β胰島毒性，這是熟知的。如圖1所顯示的，用化合物I(100 mg/kg)的治療顯著地(p<0.05)減少血糖(Δ)增加的水準，從給鏈脲菌素後的2天至62天。該結果支持本文中所述之式1、1A、1B和1C的化合物在預防和/或治療糖尿病相關的疾患和/或胰腺疾病中的角色。

酮尿是醫學病症，其中酮體出現在尿中。身體產生過量的作為可選擇的能量來源的酮體，它在這樣的病症中可見到。它在饑餓或更常見為糖尿病中可見到。在糖尿病的患者，尿中酮體表明患者沒有得到充分的控制以及應該立即進行藥物、飲食或兩者的調整。如圖2所顯示的，治療過的大鼠的尿中的酮體顯著地(p<0.05)減少。該結果進一步支持本文中所述之式1、1A、1B和1C的化合物在預防和/或治療糖尿病相關的疾患和/或胰腺疾病和更特別為減少哺乳動物尿中酮體的角色。

蛋白尿是醫學病症，其中過量的蛋白質出現在尿中。蛋白尿可以是腎損傷的標誌。因血清蛋白質很容易從尿中再吸收，過量的蛋白質的出現表明吸收不足或者過濾受損。糖尿病患者的腎單元可能受損，並發展為蛋白尿。蛋白尿的最常見的原因是糖尿病。如圖3所顯示的，用化合物I(100 mg/kg)的口服治療完全地取消了出現的尿蛋白，其從STZ+(糖尿病的)動物中檢測到。

糖尿病腎病是終末期腎衰竭的最大的單一的原因。儘管有血糖和血壓控制的治療方法，許多患者還是繼續顯示漸進的腎損傷。因此，確定新的干預從而停止糖尿病腎病的進展，這是極其重要的。圖4表現在經化合物I治療的糖尿病大鼠中以肌酸酐廓清率表明的腎小球濾過率(GFR)的顯著性(p<0.05)提高。該結果支持本文中所述之式1、1A、1B和1C的化合物在預防和/或治療糖尿病性神經病的角色。

實例3：化合物XIV在5/6腎切除大鼠模型中對葡萄糖濃度的體內效果

化合物XIV對血清葡萄糖濃度的體內保護性效果的實證是在5/6腎臟切除(Nx)大鼠模型中藉由使用下列工序來測量。將雄性、6周大的Wistar大鼠經5/6腎切除術或假手術。在氟烷麻醉下，藉由切除三分之二的左腎，接著在7天後進行右邊的單側腎切除而達到腎切除。假手術組大鼠經歷了腎臟暴露和腎周脂肪的切除。將媒介物(鹽水)給予經歷了假手術的動物，並將其用作對照組。Nx動物分到接受媒介物或化合物XIV的組中。藉由胃管飼法每天一次直至處死給予鹽水或化合物XIV。為了評估化合物在腎疾病模型中對血清葡萄糖濃度的效果，每三周測量血清葡萄糖。大鼠在126天時處死。

血清葡萄糖水平變化在4.8至5.2 mmole/L之間。圖5表現Nx和化合物XIV-治療過的大鼠中血清葡萄糖濃度。用化合物XIV以50mg/kg的濃度的治療引起從42天至126天血漿葡萄糖的顯著性(p<0.01)減少。

圖6表現在Nx和化合物XIV-治療過的Nx大鼠中尿蛋白濃度。用化合物XIV以10 mg/kg的濃度的治療引起在84天和126天時尿蛋白的顯著性(p<0.01)減少。

實例4：化合物I在db/db糖尿病小鼠中對葡萄糖濃度的體內效果

化合物I的體內效果的實證是在糖尿病的小鼠(db/db)模型中藉由使用下列工序來測量。使用了雄性Lepr db(db/db)和年齡、性別匹配的，有相同基因背景(C57BL/6)的對照小鼠。藉由在6周時使用血糖測量(5小時禁食)將動物隨機分組，並進行單側腎切除術(右腎的切除)。假手術組動物(C57BL/6)經歷了右腎的暴露。將媒介物(鹽水)給予經歷假手術的動物，並並作陰性對照組。將媒介物給予單側腎切除後的C57BL/6小鼠，並將其用作陽性對照組。以100 mg/kg/天口服施用化合物I治療Db/db小鼠131天。每兩至四周測量血清能夠葡萄糖。給112天的、禁食16小時的小鼠進行口服葡萄糖耐受試驗。在一次靜脈造影劑團注射後藉由血漿異硫氰酸螢光素胰島素在5、15、30、60和120分鐘的清除動力學來測定腎小球濾過率(GFR)。基於二室模型使用非線形回歸曲線擬合軟體來測量螢光和計算GFR。

圖7表現用化合物I治療的C57BL/6，db/db單側腎切除的小鼠的血清葡萄糖濃度相對於C57BL/6陰性對照小鼠(陰性對照，100%)的增加百分率。Db/db小鼠相對於單側腎切除的或者陰性對照的C57BL/6，具有高水準的血糖。用化合物I以100mg/kg濃度的治療引起血清葡萄糖從69天至128天的顯著性減少。

在112天進行口服葡萄糖耐受試驗(OGTT)，其是對葡萄糖代謝或將它清除出血流的能力的測量。圖8表現非糖尿病的(假手術的和C57BL/6單側腎切除的小鼠)和糖尿病的(db/db小鼠)、經或未經化合物I治療的OGTT。用化合物I的治療導致血糖清除率的顯著性減少。

糖尿病腎病藉由GFR來測量。圖9表現胰島素的清除率，其用於測定GFR。相比於假手術組C57BL/6小鼠，C57BL/6單側腎切除的小鼠表示GFR的顯著性減少。相比於C57BL/6單側腎切除的小鼠，在db/db單側腎切除小鼠中可觀察到指示糖尿病的超過濾。化合物I的治療減少糖尿病誘導的超過濾。

本文包括標題用於參照，並輔助定位某些章節。這些標題不意為限制本文描述的概念的範圍，並且這些概念可適用於整個說明書的其他章節。因此，本發明不意為被限定於本文所示的實例，而是與符合本文公開的原理和新穎特徵的最寬泛的範圍一致。

除非上下文清楚地另外說明，單數形式“一個(a)”、“一種(an)”和“所述(the)”包括對應的複數涵義。

除非另有說明，否則說明書和申請專利範圍中使用的表示成分的量、反應條件、濃度，性能等的所有數值在所有情況下均被理解為由術語“約”修飾。最少，每個數值參數應該至少依照記錄的有效數字的數值並藉由應用四捨五入技術來解釋。因此，除非相反地指出，否則本說明書和所附申請專利範圍中所列的數值參數是可依據試圖獲得的性質而變化的近似值。儘管列舉實例的較寬範圍的數字範圍和參數是近似值，但在具體實例中列舉的數值盡可能精確地記錄。然而，任何數值固有地含有由實驗、試驗測量、統計分析等等的變化引起的某些誤差。

應理解本文描述的實例和實例僅為示意性目的，且依據其的多種改變或變化將為本領域技術人員所建議，並且包括在本發明和所附的申請專利範圍的範圍內。

圖1是顯示化合物I在鏈尿素菌素誘導的糖尿病中對血糖濃度的作用的條形圖。

圖2是顯示化合物I在鏈尿素菌素誘導的糖尿病中對尿酮體的作用的條形圖。

圖3是顯示化合物I在鏈尿素菌素誘導的糖尿病中對尿蛋白濃度的作用的條形圖。

圖4是顯示化合物I在鏈尿素菌素誘導的糖尿病中對以GFR提高表明的腎臟改善的作用的條形圖。

圖5是顯示化合物XIV在5/6腎切除大鼠中對血糖濃度的作用的條形圖。

圖6是顯示化合物XIV在5/6腎切除大鼠對尿蛋白濃度的作用的條形圖。

圖7是顯示化合物I在db/db糖尿病小鼠中對血清葡萄糖濃度增加百分比的作用的線圖。

圖8是顯示化合物I在5/6腎切除大鼠中對血糖濃度的作用的線圖。

圖9是顯示化合物I在db/db糖尿病小鼠中對以GFR提高表明的腎臟改善的作用的條形圖。

Claims (28)

1. 一種由式1表示的化合物或其藥學上可接受的鹽在需要其的受試者中預防或治療糖尿病或糖尿病相關的疾患的用途：Cy-Q式1其中Cy是 其中q是1、2或3；→代表連接Cy至Q的共價鍵；A是1) C₁-C₆烷基，2) C₂-C₆烯基，3) C₁-C₇烷基-Y-，4) C₁-C₇烷基-OC(O)-，或者5) C₁-C₇烷基-CH(OH)-，其中Y是O、S或C(O)；R₁、R₂和R₃獨立地選自H、F、Cl或OH；當Cy是Cy1或Cy2時，則Q是1) C(O)OH，2) C(CH₃)₂C(O)OH，3) (CH₂)mC(O)OH，4) ZCH(C(O)OH)C₁-C₈烷基，5) Z(CH₂)mC(O)OH，或者6) CH₂CH(C(O)OH)C₁-C₈烷基，其中Z是O或S，m是1或2；以及當Cy是Cy3時，則Q是C(O)OH。
2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中所述之化合物是由式1A或其藥學上可接受的鹽表示者： 其中A是1) C₁-C₆烷基，或2) C₁-C₆烯基；R₁和R₂獨立地選自H、F、Cl或OH；Q是1) C(O)OH，2) C(CH₃)₂C(O)OH，或3)(CH₂)mC(O)OH，其中m是1或2。
3. 如申請專利範圍第1項之用途，其中所述之化合物由式1B或其藥學上可接受的鹽表示者： 其中A是1) C₁-C₆烷基，或2) C₁-C₆烯基；Q是1) C(O)OH，或2) (CH₂)mC(O)OH，其中m是1或2。
4. 如申請專利範圍第1項之用途，其中所述之化合物是由式1C或其藥學上可接受的鹽表示者： 其中n是2、3、4、5或6；R是-C(O)-、-OC(O)-、-CH(OH)-、O；當B是H時，A是(CH₂)mC(O)OH、W(CH₂)mC(O)OH或YCH(C(O)OH)(CH₂)pCH₃；當A是H時，B是(CH₂)mC(O)OH、W(CH₂)mC(O)OH或YCH(C(O)OH)(CH₂)pCH₃；或A與B共價鍵合形成被C(O)OH基團取代的5-、6-或7-員環烷基；其中W是O或S，Y是O、S或CH₂，m是0、1或2，以及p是1、2、3、4、5、6或7。
5. 如申請專利範圍第1-4項中任一項之用途，其中所述之藥學上可接受的鹽是鹼式加成鹽。
6. 如申請專利範圍第5項之用途，其中所述之鹼式加成鹽包含金屬平衡離子，所述之金屬平衡離子是鈉、鉀、鎂、鈣或鋰。
7. 如申請專利範圍第1項之用途，其中所述之化合物是化合物I-XXXIV中的任一項：
8. 如申請專利範圍第7項之用途，其中所述之化合物是化合物I、II、V、VIII、XIV、XXIII或XXVI。
9. 如申請專利範圍第7項之用途，其中所述之化合物是化合物I。
10. 如申請專利範圍第7項之用途，其中所述之化合物是化合物XIV。
11. 如申請專利範圍第1-10項中任一項之用途，其中所述之糖尿病或糖尿病相關的疾患是I型糖尿病、II型糖尿病、青年人的成年型糖尿病、成人隱匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、妊娠糖尿病、糖尿病腎病、蛋白尿、酮尿、肥胖、高血糖、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、高胰島素血症、高膽固醇血症、高血壓、高脂蛋白血症、高脂血症、高甘油三酯血症、血脂異常、代謝綜合症、X綜合症、糖尿病性神經病、糖尿病性視網膜病、低血糖症、心血管疾病、動脈粥樣硬化、糖尿病腎臟疾病、酮酸中毒、血栓性疾患、性功能障礙、皮膚病、水腫、代謝綜合症或腎疾患。
12. 如申請專利範圍第11項之用途，其中所述之糖尿病是II型糖尿病。
13. 如申請專利範圍第11項之用途，其中所述之糖尿病相關的疾患是糖尿病腎病。
14. 如申請專利範圍第11項之用途，其中所述之糖尿病相關的疾患是蛋白尿。
15. 如申請專利範圍第11項之用途，其中所述之糖尿病相關的疾患是酮尿。
16. 如申請專利範圍第1至10和15項中任一項之用途，其中所述之用途是還在需要其的受試者的尿中減少酮體。
17. 如申請專利範圍第1至10和13項中任一項之用途，其中所述之用途是還在需要其的受試者中增加腎小球濾過率(GFR)。
18. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之用途，其中所述之用途是還在需要其的受試者中增加胰島素分泌或增加胰島素敏感性。
19. 如申請專利範圍第1至10和12項中任一項之用途，其中所述之用途是還在需要其的受試者中減少胰島素抵抗。
20. 如申請專利範圍第1至10和12項中任一項之用途，其中所述之用途是還在需要其的受試者中減少高血糖。
21. 如申請專利範圍第1至20項中任一項之用途，其中所述之化合物是聯合用於降低或控制血糖水準的治療劑使用。
22. 如申請專利範圍第21項之用途，其中所述之第二治療劑是二甲雙胍或噻唑烷二酮。
23. 一種用於在需要其的受試者中預防或治療糖尿病或糖尿病相關的疾患的藥物組合物，包含：申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的載體。
24. 如申請專利範圍第23項之藥物組合物，其中所述之糖尿病或糖尿病相關的疾患是I型糖尿病、II型糖尿病、青年人的成年型糖尿病、成人隱匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、妊娠糖尿病、糖尿病腎病、蛋白尿、酮尿、肥胖、高血糖、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、高胰島素血症、高膽固醇血症、高血壓、高脂蛋白血症、高脂血症、高甘油三酯血症、血脂異常、代謝綜合症、X綜合症、糖尿病性神經病、糖尿病性視網膜病、低血糖症、心血管疾病、動脈粥樣硬化、糖尿病腎臟疾病、酮酸中毒、血栓性疾患、性功能障礙、皮膚病、水腫、代謝綜合症或腎疾患。
25. 如申請專利範圍第23或24項之藥物組合物，進一步包含降低或控制血糖水準的治療劑。
26. 如申請專利範圍第25項之藥物組合物，其中所述之治療劑是二甲雙胍或噻唑烷二酮。
27. 如申請專利範圍第23至26項中任一項之藥物組合物，其中所述之組合物適合於口服施用。
28. 一種在需要其的受試者中預防或治療糖尿病或糖尿病相關的疾患的方法，所述之方法包括施用如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽，或如申請專利範圍第23至27項中任一項之藥物組合物。