TW201334776A - 醫藥組成物 - Google Patents

Abstract

本發明係關於包含PPAR促效劑及Nrf2活化劑之醫藥組成物，及使用PPAR促效劑與Nrf2活化劑之組合治療諸如牛皮癬、哮喘、多發性硬化症、發炎性腸病及關節炎之疾病的方法。

Description

醫藥組成物

本文揭示醫藥組成物，其包含PPAR促效劑及Nrf2活化劑(各自為「藥劑」且一起為「藥劑」)，及使用PPAR促效劑與Nrf2活化劑之組合治療諸如牛皮癬、哮喘、多發性硬化症、發炎性腸病及關節炎之疾病的方法。

過氧化體增殖物活化受體(Perixome Proliferator Activated Receptor，PPAR)藉由結合於稱為過氧化體增殖物反應元件(peroxisome proliferator response element，PPRE)之DNA序列元件來活化轉錄，該等元件呈與類視色素X受體(稱為RXR)之雜二聚體的形式。已鑑別及描述人類PPAR之三種亞型：PPAR α、PPAR γ(PPAR γ)及PPAR δ(或NUC1)。PPAR α主要在肝臟中表現，而PPAR δ普遍存在。PPAR γ為三種亞型中最廣泛研究之亞型。參見例如「Differential Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes」,Michel Rivier等人，J.Invest.Dermatol.,111,1998，第1116-1121頁，其中列出大量與PPAR類型之受體有關的參考書目。亦可提及名為「The PPARs：From orphan receptors to Drug Discovery」,Timothy M.Willson,Peter J.Brown,Daniel D.Stembach及Brad R.Henke,J.Med.Chem.,2000，第43卷，第527-550頁之報導。提出PPAR γ在調節存在其大量表現之脂肪細胞之分化方面起關鍵作用。其亦在全身性脂質內穩定方面具有關鍵作用。

已報導噻唑啶二酮類之化合物(所謂格列酮(glitazone)之組，包括羅格列酮(rosiglitazone)、順丁烯二酸羅格列酮(rosiglitazone maleate)、吡格列酮(pioglitazone)、鹽酸吡格列酮(pioglitazone hydrochloride)、曲格列酮(troglitazone)及環格列酮(ciglitazone)及或其鹽形式)為PPAR-γ之有效及選擇性活化劑(所謂PPAR γ促效劑)且直接結合於PPAR-γ受體(J.M.Lehmann等人，J.Biol.Chem.12953-12956,270(1995))，從而提供證據證明PPAR-γ為噻唑啶二酮之治療性作用的可能目標。由於此觀察結果，已顯示此核激素受體之活化具有多效性代謝及非降血糖作用。該等藥劑於治療2型糖尿病(或非胰島素依賴性糖尿病(non insulin dependent diabetes mellitus，NIDDM))中之臨床用途與對胰島素之降葡萄糖作用的敏化以及胰島素於目標組織中之其他生物學作用的增強相關。當用作單一療法時，存在流體滯留導致體積膨脹及在一些患者中導致臨床水腫之報導。當此兩種藥劑與胰島素組合使用時，水腫之發病率似乎有所增加(Nesto R.W.等人，2003,Circulation,108,2941-2948)。然而，此等作用所涉及之機制尚未充分描述，但所呈現之性質表明整合生理反應，其包括對腎臟鹽及水平衡之作用。PPAR γ受體見於腎臟收集管道中(Guan Y.等人；2001,Kidney Int.60,14-30)且因此，PPAR γ促效劑可直接參與腎小管代謝或可對鹽及水內穩定具有次要作用。在例如British Journal of Dermatology 2005 152，第176-198頁中已表明PPAR γ促效劑吡格列酮為牛皮癬之治療法。

核因子紅血球系-2相關因子2或核因子E2p45相關因子(Nrf2)為CNC(cap-and-collar)鹼性白胺酸拉鏈轉錄因子，調節維持細胞氧化還原內穩定且保護細胞以免氧化損傷之轉錄程式(Rangasamy T等人，J Clin Invest 114,1248(2004)；Thimmulappa R K等人Cancer Res 62,5196(2002)；So H S等人Cell Death Differ(2006))。NRF2經由特異性結合於彼等基因啟動子中可見之抗氧化劑反應元件(antioxidant-response element，ARE) 來活化其目標基因之轉錄。NRF2調節之轉錄程式包括廣泛範圍之基因，包括抗氧化劑，諸如γ-麩胺醯半胱胺酸合成酶改質劑次單元(GCLm)、γ-麩胺醯半胱胺酸合成酶催化次單元(GCLc)、血紅素加氧酶-1、超氧化歧化酶、麩胱甘肽還原酶(glutathione reductase，GSR)、麩胱甘肽過氧化酶、硫氧還原蛋白、硫氧還蛋白還原酶、過氧還原素(peroxiredoxin，PRDX)、半胱胺酸/麩胺酸轉運蛋白(SLC7A11)(7,8)]、II期解毒酶[NADP(H)醌氧化還原酶1(NQO1)、GST、UDP-葡萄糖醛酸基轉移酶(Rangasamy T等人J Clin Invest 114：1248(2004)；Thimmulappa R K等人Cancer Res 62：5196(2002))及若干種ATP依賴性藥物流出泵(包括MRP1、MRP2)(Hayashi A等人Biochem Biophy Res Commun 310：824(2003))；Vollrath V等人Biochem J(2006))；Nguyen T等人Annu Rev Pharmacol Toxicol 43：233(2003))。

KEAP1與Nrf2互連，KEAP1為Nrf2之細胞質錨定物，其亦充當用於Cul3依賴性E3泛素接合酶複合物之受質接頭蛋白以維持NRF2及NRF2依賴性轉錄之穩態水準(Kobayashi等人，Mol Cell Biol 24：7130(2004)；Zhang D等人Mol Cell Biol 24：10491(2004))。Keap1基因位於人類染色體位點19p13.2處。KEAP1多肽具有三種主要結構域：(1)N端Broad complex、Tramtrack及Bric-a-brac(BTB)結構域；(2)中心干預區(intervening region，IVR)；及(3)一系列六個C端Kelch重複域(Adams J等人Trends Cell Biol 10：17(2000))。KEAP1之Kelch重複域結合Nrf2之Neh2結構域，然而IVR及BTB結構域為Nrf2經由存在於整個此區域中之一系列反應性半胱胺酸進行氧化還原敏感性調節所需的(Wakabayashi N等人Proc Natl Acad Sci USA 101：2040(2004))。KEAP1在應力不存在下組成性抑制Nrf2活性。氧化劑、外來生物及親電子劑阻礙KEAP1介導之Nrf2蛋白酶體降解，其導致核積累增加且轉而又導致確保細胞存活之目標基因之轉錄誘導(Wakabayashi N等人Nat Genet.35：238(2003))。已顯示前胸腺素(prothymosin)α(KEAP1 之新穎結合搭配物)為NRF2-KEAP1複合物之核內解離體且可上調Nrf2目標基因之表現(Karapetian R N等人Mol Cell Biol 25：1089(2005))。已提出Nrf2與PPAR γ之間的某些相互作用，例如Am J Respir Crit Care Med 2010；182：170-182。

本發明之Nrf2活化劑為在投藥後導致經刺激及/或增加之Nrf2蛋白核易位且隨後引起使細胞毒性代謝物去毒並消除之基因產物增加的藥劑。本發明之Nrf2活化劑可直接作用於Nrf2、KEAP1、NRF2-KEAP1複合物及/或其他物質。本發明之Nrf2活化劑可包含邁克爾加成接受體(Michael addition acceptor)；一或多種反丁烯二酸酯，亦即反丁烯二酸單酯及/或反丁烯二酸二酯，其較佳選自反丁烯二酸氫單烷基酯及反丁烯二酸二烷基酯，諸如反丁烯二酸氫單甲酯、反丁烯二酸二甲酯、反丁烯二酸氫單乙酯及反丁烯二酸二乙酯；此外，依他尼酸(ethacrynic acid)；甲基巴多隆(bardoxolone methyl)(2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)二烯-28-酸甲酯)；異硫氰酸酯，諸如蘿蔔硫素(sulforaphane)；1,2-二硫雜環戊二烯-3-硫酮，諸如奧替普拉(oltipraz)；3,5-二第三丁基-4-羥基甲苯；3-羥基香豆素；或上述藥劑之藥理學活性衍生物或類似物。

與本發明之PPAR γ促效劑組合使用之極佳Nrf2活化劑為甲基巴多隆及反丁烯二酸酯。

反丁烯二酸酯在德國(Germany)批准用於治療牛皮癬，在美國(United States)正評估用於治療牛皮癬及多發性硬化症，且已建議用於治療各種免疫、自體免疫及發炎性疾病及病狀。已建議FAE及其他反丁烯二酸衍生物用於治療各種疾病及病狀，包括免疫、自體免疫及/或發炎過程，包括牛皮癬(Joshi及Strebel,WO 1999/49858；US 6,277,882；Mrowiet及Asadullah,Trends Mol Med 2005,111(1),43-48；及Yazdi及Mrowietz,Clinics Dermatology 2008,26,522-526)；哮喘及慢性阻塞性肺病(Joshi等人，WO 2005/023241及US 2007/0027076)；心機能不全，包括左心室機能不全、心肌梗塞及心絞痛(Joshi等人，WO 2005/023241；Joshi等人，US 2007/0027076)；粒線體及神經退化性疾病，諸如帕金森氏病(Parkinson's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、視網膜色素變性(retinopathia pigmentosa)及粒線體腦肌病(Joshi及Strebel,WO 2002/055063、US 2006/0205659、US 6,509,376、US 6,858,750及US 7,157,423)；移植(Joshi及Strebel,WO 2002/055063、US 2006/0205659、US 6,359,003、US 6,509,376及US 7,157,423；及Lehmann等人，Arch Dermatol Res 2002,294,399-404)；自體免疫疾病(Joshi及Strebel,WO 2002/055063、US 6,509,376、US 7,157,423及US 2006/0205659)，包括多發性硬化症(multiple sclerosis，MS)(Joshi及Strebel,WO 1998/52549及US 6,436,992；Went及Lieberburg,US 2008/0089896；Schimrigk等人，Eur J Neurology 2006,13,604-610；及Schilling等人，Clin Experimental Immunology 2006,145,101-107)；局部缺血及再灌注損傷(Joshi等人，US 2007/0027076)；AGE誘導之基因組損壞(Heidland,WO 2005/027899)；發炎性腸病，諸如克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎；關節炎；及其他疾病(Nilsson等人，WO 2006/037342及Nilsson及Muller,WO 2007/042034)。所有此等適應症及疾病均可用本發明之組合治療法來治療或預防。

Fumaderm®於1994年在德國批准用於治療牛皮癬，其為含有反丁烯二酸單乙酯及反丁烯二酸二甲酯(其快速水解為反丁烯二酸單甲酯)之包覆腸溶包衣錠劑。Fumaderm®以每天1-2公克給與每天三次，投予用於治療牛皮癬。

Biogen Idee公司目前正在復發緩解性多發性硬化症之治療中評估產品名稱為BG-12之反丁烯二酸二甲酯。該藥物正在美國(U.S.)及歐洲(European)管理者之審查中。

已試圖開發反丁烯二酸衍生物(Joshi及Strebel,WO 2002/055063、US 2006/0205659及US 7,157,423(醯胺化合物及蛋白質-反丁烯二酸酯結合物)；Joshi等人，WO 2002/055066及Joshi及Strebel,US 6,355,676(單烷基酯及二烷基酯)；Joshi及Strebel,WO 2003/087174(碳環及氧雜碳環化合物)；Joshi等人，WO 2006/122652(硫丁二酸酯)；Joshi等人，US 2008/0233185(二烷基酯及二芳基酯)及鹽(Nilsson等人，US 2008/0004344)來克服使用反丁烯二酸酯之目前療法的缺陷。包含反丁烯二酸酯之控制釋放醫藥組成物由Nilsson及Mller,WO 2007/042034揭示。前藥由Nielsen及Bundgaard,J Pharm Sci 1988,77(4),285-298及於WO2010/022177中描述。

詳細敘述

較佳地，術語「烷基(alkyl)」具體意欲包括具有任何飽和度或程度之基團，亦即僅具有單碳-碳鍵之基團、具有一或多個雙碳-碳鍵之基團、具有一或多個三碳-碳鍵之基團及具有單、雙及三碳-碳鍵之組合的基團。當希望特定飽和程度時，使用術語烷醯基(alkanyl)、烯基(alkenyl)及炔基(alkynyl)。在某些具體實例中，烷基可具有1至20個碳原子(Ci-20)，在某些具體實例中為1至10個碳原子(Ci-I0)，在某些具體實例中為1至8個碳原子(C]-8)，在某些具體實例中為1至6個碳原子(C1-6)，在某些具體實例中為1至4個碳原子(C1-4)，及在某些具體實例中為1至3個碳原子(Ci-3)。術語「烷氧基(alkoxy)」指基團O-烷基，其中烷基具有上文所指示之含義。術語「全氟烷基(perfluoroalkyl)」指所有氫原子均已經氟置換之烷基。

「治療(treating)」或「治療(treatment)」任何疾病指逆轉、減輕、停止或改善疾病或疾病之至少一種臨床症狀，降低獲得疾病或疾病之至少一種臨床症狀的風險，抑制疾病或該疾病之至少一種臨床症狀的進 展或降低發展疾病或疾病之至少一種臨床症狀的風險。「治療(treating)」或「治療(treatment)」亦指在身體上(例如穩定化可覺察症狀)、在生理上(例如穩定化身體參數)或在身體及生理兩者上抑制疾病，及抑制患者可能可覺察或可能不可覺察之至少一種身體參數。在某些具體實例中，「治療(treating)」或「治療(treatment)」指延緩患者之疾病或其至少一或多種症狀的發作，該患者可能曝露於疾病或易患疾病，即使該患者尚未經歷或顯示該疾病之症狀。

「治療有效量」指當投予個體以用於治療疾病或疾病之至少一種臨床症狀時足以影響該疾病或其症狀之該治療的化合物之量。「治療有效量」可視例如化合物，疾病及/或疾病之症狀，疾病及/或疾病或病症之症狀的嚴重程度，待治療之患者的年齡、體重及/或健康狀況，及處方醫師之判斷而變化。在任何既定情形中之適當量可由熟習此項技術者確定或能夠由常規實驗測定。

「治療有效劑量」指提供對患者之疾病或病症的有效治療之劑量。治療有效劑量可在化合物間及患者間變化，且可視諸如患者之病狀及傳遞途徑的因素而定。治療有效劑量可根據熟習此項技術者已知之常規藥理學程序來測定。

在整個說明書中，術語「分離之Nrf2活化劑(isolated Nrf2 activator)」較佳指若天然存在則實質上與天然伴隨各別Nrf2活化劑之其他組分及其他分子分離之Nrf2活化劑。該術語涵蓋Nrf2活化劑，其已經由純化步驟自其天然存在之環境或其天然狀態移除，該等純化步驟分離天然與其締合之其他分子，例如藉由已知習知方法，諸如層析、結晶及蒸餾。術語「分離之Nrf2活化劑」較佳仍允許Nrf2活化劑與各種量之水(諸如至多約20重量%)混合。術語「分離之Nrf2活化劑」較佳排除如下該等Nrf2活化劑，其仍處於其天然狀態，例如其仍含於其原始來源或其部分(諸如 植物)中，無論此原始來源是否已經乾燥。此外，術語「分離之Nrf2活化劑」較佳指天然或合成製備之分子，在必要時調配於醫藥組成物中之前其純度高於70重量%，較佳高於80重量%且更佳高於90重量%，諸如約95重量%、約97重量%或約99重量%。在Nrf2活化劑為天然存在(例如作為天然產物)之情況下，其較佳為分離之Nrf2活化劑，亦即不為例如草藥製劑形式。

在PPAR γ促效劑為天然存在(例如作為天然產物)之情況下，其較佳為分離之γ PPAR促效劑，亦即不為例如草藥製劑形式。

現詳細提及化合物、組成物及方法之某些具體實例。所揭示之具體實例不欲限制申請專利範圍。

根據本發明，當使用PPAR促效劑及較佳PPAR γ促效劑及Nrf2活化劑組合治療疾病時，與單獨用PPAR γ促效劑或Nrf2活化劑治療相比，在自體免疫及/或發炎性疾病之治療中獲得強烈改善之治療結果。與分別投予作為單一療法投予之PPAR γ促效劑或Nrf2活化劑相比，共投予PPAR γ促效劑與Nrf2活化劑或投予PPAR γ促效劑與Nrf2活化劑之固定劑量組合可產生改善之治療性效應，其可能超過累加效應。

詳言之，已發現由於使用諸如地塞米松(dexamethasone)之具有PPAR γ拮抗與Nrf2活化作用的化合物所引起之發炎性及/或自體免疫疾病中之有利治療性結果可與本發明之組合治療相當或甚至被其超越，在該組合治療中使用至少兩種各自具有PPAR γ拮抗或Nrf2活化作用之個別及不同化合物。因此，組合治療包含至少一種PPAR γ促效劑，其對Nrf2可無顯著或僅具有微小調節或活化作用；及至少一種Nrf2，其對PPAR γ可無顯著或僅具有微小調節或活化作用，從而產生與分別投予作為單一療法投予之該PPAR γ促效劑或該Nrf2活化劑相比改善的及協同治療性效 應。在使用該等組合之情況下協同效應通常更加顯著，其中所用藥劑主要為PPAR γ促效劑或Nrf2活化劑，其各自對各別其他目標無顯著活性。然而，甚至在該等藥劑中之一者或兩者同時顯示顯著PPAR γ拮抗及Nrf2活化作用的彼等情況下，諸如在地塞米松及15-去氧-δ(12,14)-前列腺素J(2)(15d-PGJ(2))之情況下，相對於單一療法，本發明之組合治療可產生改善之治療結果。對目標PPAR γ及Nrf2具有雙重作用之化合物不可能對用於治療性用途之兩種目標顯示理論上分配之作用。藉由應用本發明，各目標可使用適合且適當濃度之各別藥劑個別地定址及活化。

因此，至少一種藥劑不同時為PPAR γ促效劑及Nrf2活化劑之具體實例為較佳。

本發明之組合治療及固定劑量組合為較佳，其包含在組合使用之濃度下的至少兩種具有PPAR γ拮抗或Nrf2活化作用之不同藥劑。

本發明係關於組合治療，含有本發明藥劑組合及相關固定劑量組合之組成物，其中該PPAR促效劑(諸如PPAR γ促效劑)及Nrf2活化劑為不同化合物，其較佳具有不同化學結構，例如具有至少3個碳原子、較佳至少5個或至少10個碳原子之碳原子差異，且不屬於相同化學物質類別。在整個本說明書中，若未另外指示，則單數之使用亦包括複數。

較佳PPAR促效劑為具有PPAR γ拮抗作用而不顯著活化Nrf2之化合物。此等促效劑較佳為在生理學條件(諸如使用麩胱甘肽)下不具有與有機巰基形成共價鍵之能力的化合物。因此，較佳PPAR γ促效劑為與例如15-去氧-δ(12,14)-前列腺素J(2)(15d-PGJ(2))相反無法經由例如邁克爾加成反應共價結合於PPA受體之化合物。最佳PPAR促效劑為格列酮、格列紮(glitazar)及沙坦(sartan)。

PPAR促效劑為PPAR活化劑(例如PPAR γ促效劑為PPAR γ活化劑)。根據本發明，定義「PPAR促效劑」及「PPAR γ促效劑」較 佳包括如下該等促效劑(亦即化合物)，其直接結合於PPA受體且具有拮抗(亦即活化)作用；以及所謂生理學PPAR促效劑及生理學PPAR γ促效劑，其不一定結合於PPAR受體，但經由其他路徑導致PPAR活化，諸如藉由增加內源性PPAR γ促效劑15-去氧-δ(12,14)-前列腺素J(2)(15d-PGJ(2))之濃度。

大量天然及合成PPAR促效劑為已知的(例如參見Michalik等人(2006)Pharmacological Reviews 58：726-725；Gilde等人(2003)Circulation Research 92(5)：518-524；Peraza等人(2005)Toxicological Sciences 90(2)：269-295；及Desvergne及Wahli(1999)Endocrine Reviews 20(5)：649-688)。此等已知促效劑中之一些促效劑對於單一PPAR同型具有特異性，而其他促效劑靶向多種PPAR亞型。若與其他同功異型物相比，PPAR促效劑同時活化PPAR γ或PPAR γ及PPAR α之程度較強，則PPAR促效劑為較佳。

圖1：使用反丁烯二酸二甲酯+吡格列酮之組合處理與各個別藥物獨立處理或用媒劑處理相比對平均臨床計分以及對與疾病相關之體重變化顯著更有效。自免疫後第0天起用媒劑、反丁烯二酸二甲酯、吡格列酮或兩種藥物之組合處理的MOG35-55小鼠之平均臨床計分(A)及體重變化百分比(B)。將克拉斯卡-瓦立斯(Kruskal-Wallis)(非參數ANOVA)及鄧恩氏多重檢驗校正(Dunn's multiple test correction)應用於A且將司徒頓t檢驗(Student's t-test)應用於B。水平桿表示P<0.05，其中λ比較組合處理相對於媒劑；ψ比較組合處理相對於反丁烯二酸二甲酯且Φ比較組合處理相對於吡格列酮。

圖2：使用反丁烯二酸二甲酯+吡格列酮之組合處理與各個別藥物獨立 處理或用媒劑處理相比使得疾病發作延緩。自免疫後第0天起用媒劑、反丁烯二酸二甲酯、吡格列酮或兩種藥物之組合處理之MOG35-55小鼠的疾病發病率曲線(A)及平均疾病發作天數(B)之卡普蘭邁耶分析(Kaplan Meier analysis)。疾病發作係定義為小鼠首次展現臨床計分1之日。將格汗-布瑞斯洛-威爾克森檢驗(Gehan-Breslow-Wilcoxon test)應用於A且將克拉斯卡-瓦立斯、隨後鄧恩氏多重檢驗校正應用於B。水平桿表示P<0.05，其中λ比較組合處理相對於媒劑；ψ比較組合處理相對於反丁烯二酸二甲酯且Φ比較組合處理相對於吡格列酮。

圖3：用反丁烯二酸二甲酯而非用吡格列酮或媒劑長期處理之小鼠之胃的宏觀外形變化。四十隻C57BL/6小鼠免疫接種MOG35-55且藉由經口管飼用以下組合處理22天：每天兩次HPMC 0.5%/Tween20 0.25%加上每天Kleptose 20%(A，圖3A)，每天兩次反丁烯二酸二甲酯60 mg/kg加上每天kleptose 20%(B)，每天吡格列酮10 mg/kg加上每天兩次HPMC 0.5%/Tween20 0.25%(C，圖C)，或每天兩次反丁烯二酸二甲酯60 mg/kg加上每天吡格列酮10 mg/kg(D，圖3D)。假免疫接種(無MOG35-55之乳液)另一組五隻小鼠且用每天兩次HPMC 0.5%/Tween20 0.25%加上每天Kleptose 20%(E，圖3E)處理。在整個實驗時間內，三隻小鼠由於人道終點而處死或死於疾病。藉助戊巴比妥(pentobarbital)末端麻醉使四十二隻剩餘動物安樂死，切割心臟之右心房且用4%多聚甲醛經由左心室灌注小鼠。藉由橫切食道及十二指腸之近端區段來剝離各小鼠之胃，接著經由縱向切口穿過連接十二指腸剩餘段及基底之可能最長軸線切開。用磷酸鹽緩衝生理食鹽水洗滌各部分且敞開安裝。所示影像來自各組之一隻代表性小鼠。應注意未曝露於反丁烯二酸二甲酯之所有組小鼠之胃的正常外形(A、C、E，分別為圖3A、3C、3E)，及用反丁烯二酸二甲酯獨立處理或用吡格列酮組合處理之B及D組之胃的宏觀黏性之表面上病理性增加，分別使其外形變厚及皺褶(分別為圖 3B、3D)。

在一個具體實例中，PPAR促效劑可選自由PPAR γ促效劑(諸如格列酮)及雙重PPAR α/γ促效劑(諸如格列紮)組成之群。在其他具體實例中，格列酮可選自由曲格列酮(troglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、環格列酮(ciglitazone)、恩格列酮(englitazone)、達格列酮(darglitazone)、萘格列酮(netoglitazone)、伊格列酮(isaglitazone)、MC-555、巴格列酮(balaglitazone)、利格列酮(rivoglitazone)及其類似物組成之群。在其他具體實例中，格列紮可選自由莫格列紮(muraglitazar)、那格列紮(naveglitazar)、替格列紮(tesaglitazar)、拉格列紮(ragaglitazar)、瑞格列紮(reglitazar)及法格列酮(farglitazar)組成之群。在其他具體實例中，PPAR促效劑選自小檗鹼、K-111、INT-131、MBX-102(美他格森(metaglidisen))、MBX-2044、FK614、GSK-376501、GW 1929、S26948、φ-膺靛素(psi-baptigenin)及其類似物，諸如US5002953、US4687777及US5965584中所揭示者。吡格列酮及羅格列酮為極佳且最佳為鹽酸吡格列酮及順丁烯二酸羅格列酮。

在本發明之另一較佳具體實例中，PPAR γ促效劑選自斯達汀(statin)類或HMG-CoA還原酶抑制劑，較佳選自阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、羅素他汀(rosuvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、美伐他汀(mevastatin)及匹伐他汀(pitavastatin)。斯達汀為用於藉由抑制HMG-CoA還原酶來降低膽固醇含量之一類藥物，該酶在肝臟中產生膽固醇方面起重要作用。膽固醇含量增加與心血管疾病相關，且因此使用斯達汀預防此等疾病。亦提出斯達汀用於治療多發性硬化症(例如US 2004/0013643)。儘管咸信斯達汀僅間接活化PPAR γ(Circ Res.2007；100：1442-1451)，但出於本 發明之目的，作為生理學PPAR γ促效劑，其包括於PPAR γ促效劑之定義中。

在本發明之另一較佳具體實例中，PPAR γ促效劑選自化學物質類別沙坦，亦稱為血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張素受體阻斷劑(angiotensin receptor blocker，ARB)或AT1-受體拮抗劑。沙坦(諸如纈沙坦(valsartan)、洛沙坦(losartan)、阿齊沙坦(azilsartan)、伊貝沙坦(irbesartan)、奧美沙坦(olmesartan)、替米沙坦(telmisartan)、坎地沙坦(candesartan)及依普羅沙坦(eprosartan))為一組調節腎素-血管緊張素-醛固酮系統之藥物。用於本發明中之較佳沙坦選自洛沙坦、伊貝沙坦、替米沙坦及坎地沙坦，已顯示其結合於並活化PPAR γ(Drug Development Research 67：579-581,2006)。已表明用沙坦治療可改善多發性硬化症。沙坦主要用於治療高血壓、糖尿病性腎病變(由糖尿病引起之腎臟損壞)及慢性腎病以及充血性心臟衰竭，且亦較佳與本發明之Nrf2活化劑組合用於此等疾病及病狀。

在本發明之另一較佳具體實例中，PPAR γ促效劑選自具有PPAR γ活化性質之非類固醇消炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID)，較佳為吲哚美辛(indomethacin)、氟芬那酸(flufenamic acid)、非諾洛芬(fenoprofen)及布洛芬(ibuprofen)(The Journal of Biological Chemistry，第272卷，第6期，第7號，第3406-3410頁，1997)。出於本發明之目的，NSAID包括於PPAR γ促效劑之定義中，因為其可直接結合於PPAR或充當生理學PPAR γ促效劑。在一個具體實例中，除阿司匹靈(aspirin)外之NSAID為較佳。

NSAID組包含以下化合物：水楊酸酯，諸如阿司匹靈(乙醯水楊酸)、二氟尼柳(diflunisal)、雙水楊酯；丙酸衍生物，諸如布洛芬、右布洛芬(dexibuprofen)、萘普生(naproxen)、非諾洛芬(fenoprofen)、酮基布洛芬(ketoprofen)、右酮洛芬(dexketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、 丙、洛索洛芬(loxoprofen)；乙酸衍生物，諸如吲哚美辛、舒林酸(sulindac)、依託度酸(etodolac)、酮咯酸(ketorolac)、雙氯芬酸(diclofenac)、萘丁美酮(nabumetone)；烯醇酸(昔康(oxicam))衍生物，諸如吡羅昔康(piroxicam)、美儂西康(meloxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、屈惡昔康(droxicam)、氯諾昔康(lornoxicam)、伊索昔康(isoxicam)；芬那酸(fenamic acid)衍生物(芬那酸鹽(fenamate))，諸如甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、托芬那酸(tolfenamic acid)；選擇性cox-2抑制劑(昔布(coxib))，諸如塞內昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、盧米羅可(lumiracoxib)、依託昔布(etoricoxib)、非羅考昔(firocoxib)；磺醯苯胺，諸如尼美舒利(nimesulide)；及其他化合物，諸如利克飛龍(licofelone)、氯尼辛離胺酸(lysine clonixinate)。

Nrf2活化化合物可基於其化學結構來分類：聯苯酚、邁克爾加成反應接受體、異硫氰酸酯、硫代胺基甲酸酯、三價砷製劑、1,2-二硫雜環戊二烯-3-硫酮、氫過氧化物、鄰位二硫醇、重金屬及多烯。此外，Nrf2活化劑(i)均具有化學反應性；(ii)幾乎均為親電子劑；(iii)大部分為麩胱甘肽轉移酶之受質；且(iv)均可藉由烷基化、氧化或還原來修飾氫硫基(PNAS 2004年2月17日第101卷第7期2040-2045，Mol.Cell.Biol.2009,29(2)：493)。化合物之活性可藉由已知方法鑑別。

較佳Nrf2活化劑為無顯著PPAR γ拮抗作用之化合物。此等活化劑較佳為如下化合物，其可能或可能不共價結合於PPA受體，但不能使PPAR且較佳地使PPA γ受體之構形改變至將導致PPA受體活化之程度。根據本發明，此等較佳Nrf2活化劑較小且具有低分子量。此等化合物較佳缺乏非共價結合於PPA受體從而導致PPA受體之構形變化及活化之結構元件。在一較佳具體實例中，Nrf2活化劑能夠共價結合於PPA受體，例 如經由與PPA受體之巰基的邁克爾加成反應，而不導致PPA受體之構形變化。然而，由於其大小有限，故此等較佳Nrf2活化劑可能不會防止PPAR促效劑及詳言之PPAR γ促效劑(尤其格列酮，諸如吡格列酮或羅格列酮)非共價結合於PPA受體而導致構形變化。

在一極佳實施例中，Nrf2活化劑(諸如反丁烯二酸氫單甲酯或反丁烯二酸二甲酯)之共價結合及PPAR γ促效劑(諸如格列酮，如吡格列酮或羅格列酮)之非共價結合產生協同且強烈改善之治療性效果。

在一個具體實例中，較佳為選自以下有機化合物之Nrf2活化劑：其具有可彼此稠合之不大於一或兩個5或6員碳環或具有1、2或3個N-、O或S-原子作為環原子之5或6員雜環，或較佳無或僅具有一個碳環或雜環，及/或具有小於35、較佳小於30、更佳小於25且最佳小於20或甚至小於15或小於10個碳原子，及/或分子量小於400 g/mol、較佳小於300 g/mol且最佳小於200 g/mol或小於170 g/mol，且選自化學物質類別邁克爾加成反應接受體、酚、聯苯酚、查耳酮、異硫氰酸酯、硫代胺基甲酸酯、醌、二疊氮萘醌及1,2二硫雜環戊二烯-3-硫酮，其中一或多個、較佳至多七個H-原子可經直鏈或分支鏈烷基及全氟烷基(諸如甲基、乙基、三氟甲基)、鹵素(諸如Br、Cl、F或I)、羥基、烷氧基及全氟烷氧基(諸如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基)、氰基及硝基取代。

在使用化學物質類別醌之化合物作為Nrf2活化劑之情況下，或者可使用各別氫醌。然而，各別氧化形式(亦即各別醌)為較佳。Nrf2活性可根據例如JALA 2008；13：243-248來測定。甲基巴多隆及衍生物描述於專利US8129429、US7435755及US2009/0060873中。非晶形甲基巴多隆及適合之調配物揭示於WO2010/093944中。

極佳Nrf2活化劑能夠引起或誘導經刺激及/或增加之Nrf2核蛋白易位且： a)選自邁克爾加成反應接受體、酚、聯苯酚、查耳酮、異硫氰酸酯、硫代胺基甲酸酯、醌、二疊氮萘醌及1,2二硫雜環戊二烯-3-硫酮之群；及b)含有小於35個碳原子；及/或c)分子量小於600 g/mol；及/或d)不含有或含有不大於一或兩個稠合或單環5或6員碳環或雜環，其具有1、2或3個選自N、O或S之環原子。

在此等較佳Nrf2活化劑中，一或多個、較佳至多七個H-原子可較佳經直鏈或分支鏈烷基及全氟烷基(諸如甲基、乙基、三氟甲基)、鹵素(諸如Br、Cl、F或I)、羥基、烷氧基及全氟烷氧基(諸如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基)、氰基及硝基取代。

此等Nrf2活化劑之更佳具體實例不含有環系統或僅含有一或兩個環，其可為碳環及/或雜環。甚至更佳Nrf2活化劑含有小於30、更佳小於25且最佳小於20或甚至小於15或小於10個碳原子，及/或分子量小於400 g/mol且更佳小於300 g/mol且最佳小於200 g/mol或小於170 g/mol。更佳Nrf2活化劑共價結合於Keap1蛋白，較佳經由蛋白質胺基酸之S-原子。

較佳邁克爾加成反應接受體為酮、醛、羧酸酯及羧酸醯胺，其均為α、β不飽和。

更佳Nrf2活化劑為下文所給出之化合物A至Z，包括其互變異構體及立體異構體：

SCN-R⁸ N

其中個別基團具有下文所給出之含義：R¹ H、OH、Hal、CN、A、全氟烷基、全氟烷氧基

R² H、OH、A、烷氧基、胺基

R³ H、烷基

R⁴ H、OH、烷基、烷氧基

R⁵ H、OH、A、烷氧基

R⁶ H、A、烷氧基、芳基、het

R⁷ H、OH、A、烷氧基

R⁸ A

X O、NH、S

R⁹ Het

m 1、2

n 1、2、3

Hal為F、Cl、Br或I，較佳為F或Cl。

A較佳為烷基，其表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子之直鏈或分支鏈碳鏈。烷基較佳表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基，此外亦表示戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基或3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基或4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基或3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基或1,2,2-三甲基丙基。或者，A表示具有3、4、5、6或7個碳原子之環烷基或具有2至12個C-原子之分支鏈或直鏈烷基，其中一或多個、較佳1至7個H-原子可經Hal、烷基、烷氧基、環烷基、苯基、對羥基苯基、間羥基苯基、鄰羥基苯基、對烷氧基苯基、間烷氧基苯基、鄰烷氧基苯基、N(R³)₂、OH、CO₂H、CF₃置換及/或其中一或多個、較佳1至7個非相鄰CH₂-基團可經-O-、-S-、-SO-、-NR³-、-CO-、-CO₂-、-CH=CH-S-及/或-CH=CH-置換。環烷基較佳表示環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。

烷氧基較佳為基團O-烷基，其中烷基如上文所定義。較佳地，烷氧基表示基團-O-(CH₂)_n-CH₃，其中n為O、1、2、3或4，更佳為甲氧基或乙氧基。

全氟烷基較佳表示具有1至8個碳原子、較佳1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，且其中所有氫原子均經F原子置換，較佳為例如 三氟甲基或五氟乙基。

全氟烷氧基較佳為基團O-全氟烷基，其中全氟烷基如上文所定義。全氟烷氧基較佳表示OCF₃。

胺基較佳表示基團-NR'R"，其中各R'、R"獨立地為氫或烷基。該基團-NR'R"亦可形成選自哌啶基、哌基、吡咯基或嗎啉基之環基，其中一個、兩個或三個H原子可經烷基(諸如甲基)取代。在一個具體實例中，胺基表示二烷基胺基，其中烷基具有上文所給出之含義且較佳為二甲基胺基。

芳基較佳表示具有6至14個碳原子之單環或雙環、芳族碳環，其未經取代或經以下基團單取代、二取代或三取代：F、Cl、Br、CF₃、OCF₃、NO₂、CN、烷基、烷氧基、OH、胺基、CO-胺基、NHCO-烷基、CO-烷基、CO-烷氧基、SO₂-烷基、SO₂-胺基。最佳地，芳基表示未經取代或經單取代之苯基。

Het較佳表示(不經受進一步取代)含有1或2個選自N、O及S之雜原子的6至14員單環或雙環飽和、不飽和或芳族雜環系統，其未經取代或經以下基團單取代、二取代或三取代：F、Cl、Br、CF₃、OCF₃、NO₂、CN、烷基、烷氧基、OH、胺基、CO-胺基、NHCO-烷基、CO-烷基、CO-烷氧基、SO₂-烷基、SO₂-胺基。更佳地，Het為2-呋喃基或3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基、1-吡咯基、2-吡咯基或3-吡咯基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基或5-吡唑基、2-唑基、4-唑基或5-唑基、3-異唑基、4-異唑基或5-異唑基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基或5-異噻唑基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基，此外較佳為1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-4-基或1,2,3-三唑-5-基、1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基或1,2,4-三唑-5-基、1-四唑基或5-四唑基、1,2,3-二唑-4- 基或1,2,3-二唑-5-基、1,2,4-二唑-3-基或1,2,4-二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-2-或1,3,4-噻二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基或1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,3-噻二唑-4-基或1,2,3-噻二唑-5-基、3-嗒基或4-嗒基、吡基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基或7-吲哚基、4-異吲哚基或5-異吲哚基、1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基或5-苯并咪唑基、1-苯并吡唑基、3-苯并吡唑基、4-苯并吡唑基、5-苯并吡唑基、6-苯并吡唑基或7-苯并吡唑基、2-苯并唑基、4-苯并唑基、5-苯并唑基、6-苯并唑基或7-苯并唑基、4-苯并-2,1,3-二唑基、5-苯并-2,1,3-二唑基、6-苯并-2,1,3-二唑基或7-苯并-2,1,3-二唑基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基或8-喹啉基、1-異喹啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基6-異喹啉基、7-異喹啉基或8-異喹啉基、3-啉基、4-啉基、5-啉基、6-啉基、7-啉基或8-啉基、2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基或8-喹唑啉基、5-喹喏啉基或6-喹喏啉基、2-2H-苯并-1,4-基、3-2H-苯并-1,4-基、5-2H-苯并-1,4-基、6-2H-苯并-1,4-基、7-2H-苯并-1,4-基或8-2H-苯并-1,4-基，此外較佳為1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基、1,4-苯并二烷-6-基、2,1,3-苯并噻二唑-4-基或2,1,3-苯并噻二唑-5-基或2,1,3-苯并二唑-5-基。

雜環基亦可部分或完全氫化。因此，Het亦可表示例如2,3-二氫-2-呋喃基、2,3-二氫-3-呋喃基、2,3-二氫-4-呋喃基或2,3-二氫-5-呋喃基、2,5-二氫-2-呋喃基、2,5-二氫-3-呋喃基、2,5-二氫-4-呋喃基或2,5-二氫-5-呋喃基、四氫-2-呋喃基或四氫-3-呋喃基、1,3-二氧戊環-4-基、四氫-2-噻吩基或四氫-3-噻吩基、2,3-二氫-1-吡咯基、2,3-二氫-2-吡咯基、2,3-二氫-3-吡咯基、2,3-二氫-4-吡咯基或2,3-二氫-5-吡咯基、2,5-二氫-1-吡咯基、2,5-二氫-2-吡咯基、2,5-二氫-3-吡咯基、2,5-二氫-4-吡咯基或2,5-二氫-5-吡咯基、1-吡咯啶基、2-吡咯啶基或3-吡咯啶基、四氫-1-咪唑基、四氫-2-咪唑基或四氫-4-咪唑基、 2,3-二氫-1-吡唑基、2,3-二氫-2-吡唑基、2,3-二氫-3-吡唑基、2,3-二氫-4-吡唑基或2,3-二氫-5-吡唑基、四氫-1-吡唑基、四氫-3-吡唑基或四氫-4-吡唑基、1,4-二氫-1-吡啶基、1,4-二氫-2-吡啶基、1,4-二氫-3-吡啶基或1,4-二氫-4-吡啶基、1,2,3,4-四氫-1-吡啶基、1,2,3,4-四氫-2-吡啶基、1,2,3,4-四氫-3-吡啶基、1,2,3,4-四氫-4-吡啶基、1,2,3,4-四氫-5-吡啶基或1,2,3,4-四氫-6-吡啶基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基或4-哌啶基、2-嗎啉基、3-嗎啉基或4-嗎啉基、四氫-2-哌喃基、四氫-3-哌喃基或四氫-4-哌喃基、1,4-二烷基、1,3-二烷-2-基、1,3-二烷-4-基或1,3-二烷-5-基、六氫-1-嗒基、六氫-3-嗒基或六氫-4-嗒基、六氫-1-嘧啶基、六氫-2-嘧啶基、六氫-4-嘧啶基或六氫-5-嘧啶基、1-哌基、2-哌基或3-哌基、1,2,3,4-四氫-1-喹啉基、1,2,3,4-四氫-2-喹啉基、1,2,3,4-四氫-3-喹啉基、1,2,3,4-四氫-4-喹啉基、1,2,3,4-四氫-5-喹啉基、1,2,3,4-四氫-6-喹啉基、1,2,3,4-四氫-7-喹啉基或1,2,3,4-四氫-8-喹啉基、1,2,3,4-四氫-1-異喹啉基、1,2,3,4-四氫-2-異喹啉基、1,2,3,4-四氫-3-異喹啉基、1,2,3,4-四氫-4-異喹啉基、1,2,3,4-四氫-5-異喹啉基、1,2,3,4-四氫-6-異喹啉基、1,2,3,4-四氫-7-異喹啉基或1,2,3,4-四氫-8-異喹啉基、2-3,4-二氫-2H-苯并-1,4-基、3-3,4-二氫-2H-苯并-1,4-基、5-3,4-二氫-2H-苯并-1,4-基、6-3,4-二氫-2H-苯并-1,4-基、7-3,4-二氫-2H-苯并-1,4-基或8-3,4-二氫-2H-苯并-1,4-基，此外較佳為2,3-亞甲基二氧基苯基、3,4-亞甲基二氧基苯基、2,3-伸乙基二氧基苯基、3,4-伸乙基二氧基苯基、3,4-(二氟亞甲基二氧基)苯基、2,3-二氫苯并呋喃-5-基或2,3-二氫苯并呋喃-6-基、2,3-(2-側氧基亞甲基二氧基)苯基或亦3,4-二氫-2H-1,5-苯并二氮呯-6-基或3,4-二氫-2H-1,5-苯并二氮呯-7-基，此外較佳為2,3-二氫苯并呋喃基或2,3-二氫-2-側氧基呋喃基。極佳地，雜芳基為未經取代或經單取代之2-吡啶基、嘧啶基或咪唑基。

R¹較佳為H、OH、F、甲基、甲氧基、三氟甲氧基。

R²較佳為H、OH、烷氧基(諸如甲氧基)、OCH₂CH₂-苯基。

R³較佳為H或烷基，較佳為H、甲基或第三丁基。

R⁴較佳為H、OH、烷氧基(諸如甲氧基)。

R⁵較佳為H或A。

R⁶較佳為H或Het。

R⁷ 較佳為(CH₂)_mCOR²、(CH₂)_mCOR²、O(CH₂)_mCOR²或O(CH₂)_mCOR²。

R⁸較佳為烯丙基或選自(C(R³)₂)_qS-烷基或(C(R³)₂)_qSO-烷基之基團，其中q為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。

較佳Nrf2活化劑選自：如J.Med.Chem.,2011,54(12)，第4147-4159頁中所揭示之查耳酮衍生物，諸如2-三氟甲基-2'-甲氧基查耳酮；金諾芬(auranofin)；依布硒啉(ebselen)；1,2-萘醌；肉桂醛；咖啡酸及其酯；薑黃素(curcumin)；白藜蘆醇(reservatrol)；青蒿琥酯(artesunate)；第三丁基氫醌及第三丁基醌(tBHQ、tBQ)；維生素K1、K2及K3；較佳為甲萘醌(menadione)；反丁烯二酸酯，亦即反丁烯二酸單酯及/或反丁烯二酸二酯，其較佳選自反丁烯二酸氫單烷基酯及反丁烯二酸二烷基酯之群，諸如反丁烯二酸氫單甲酯、反丁烯二酸二甲酯、反丁烯二酸氫單乙酯及反丁烯二酸二乙酯；2-環戊烯酮；依他尼酸及其烷基酯；甲基巴多隆(2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)二烯-28-酸甲酯)(CDDO-Me，RTA 402)；2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)二烯-28-酸乙酯；2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)二烯-28-酸(CDDO)；1[2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)-二烯-28-醯基]咪唑(CDDO-Im)；2-氰基-N-甲基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)-二烯-28醯胺(CDDO-甲基醯胺，CDDO-MA)；異硫氰酸酯，諸如蘿蔔硫素；1,2-二硫雜環戊二烯-3-硫酮，諸如奧替普拉；3,5-二第三丁基-4-羥基甲苯；3-羥基香豆素；4-羥基壬烯醛；4-側氧基壬烯醛；丙二醛；(E)-2-己烯醛；辣椒素(capsaicin)；蒜素(allicin)；異硫氰酸烯丙酯；異硫氰酸6-甲基硫己酯；異 硫氰酸7-甲基硫庚酯；蘿蔔硫素；異硫氰酸8-甲基硫辛酯；皮質類固醇，諸如地塞米松；8-異前列腺素A2；丙酮酸烷基酯，諸如丙酮酸甲酯及丙酮酸乙酯；酸草醯基丙酸二乙酯或酸草醯基丙酸二甲酯；2-乙醯胺基丙烯酸酯；2-乙醯胺基丙烯酸甲酯或2-乙醯胺基丙烯酸乙酯；hypoestoxide；小白菊內酯(parthenolide)；聖草酚(eriodictyol)；4-羥基-2-壬烯醛；4-側氧基-2壬烯醛；香葉醛(geranial)；花薑酮(zerumbone)；橙酮(aurone)；異甘草素(isoliquiritigenin)；黃腐酚(xanthohumol)；[10]-薑烯酚；丁香酚；1'-乙醯氧基佳味酚乙酸酯；異硫氰酸烯丙酯；異硫氰酸苯甲酯；異硫氰酸苯乙酯；異硫氰酸4-(甲硫基)-3-丁烯酯及異硫氰酸6-甲亞磺醯基己酯；阿魏酸(ferulic acid)及其酯，諸如阿魏酸乙酯及阿魏酸甲酯；索法酮(sofalcone)；4-甲基瑞香素(daphnetin)；白茅苷(imperatorin)；橙皮油素(auraptene)；枸櫞苦素(poncimarin)；雙[2-羥基苯亞甲基]丙酮；脂環類薑黃素(alicylcurcuminoid)；4-溴黃酮；β-萘黃酮；sappanone A；橙酮及其相應吲哚衍生物，諸如苯亞甲基-吲哚啉-2-酮；紫蘇醛(perillaldehyde)；槲皮素(quercetin)；漆樹黃酮(fisetin)；考帕寧(koparin)；染料木素(genistein)；丹參酮IIA(tanshinone IIA)；BHA；BHT；PMX-290；AL-1；avicin D；葛杜寧(gedunin)；漆樹黃酮；穿心蓮內酯(andrographolide)；[(±)-(4bS,8aR,10aS)-10a-乙炔基-4b,8,8-三甲基-3,7-二側氧基-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-八氫菲-2,6-二甲腈](TBE-31)；2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)-二烯-28-腈(TP-225)；[(±)-(4bS,8aR,10aS)-10a-乙炔基-4b,8,8-三甲基-3,7-二側氧基-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-八氫菲-2,6-二甲腈](TBE-31)；(TP-225)；MCE-1；MCE5；如Medicinal Research Reviews,32，第4期，687-726,2012中所提及之ADT；沒食子酸酯，諸如烷基酯，較佳為沒食子酸乙酯、沒食子酸正丙酯及沒食子酸辛酯，或表沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechingallate)；咖啡酸酯，諸如烷基酯或其苯乙酯；輔酶Q10(泛醌(Ubiquinone)、泛癸利酮 (Ubidecarenone))；及上述醌及氫醌衍生物之各別醌或氫醌形式及上述藥劑之立體異構體、互變異構體或藥理學活性衍生物，諸如各別苯酯、烷基酯、烷醯基酯及苯甲醯基酯、苯基醚及烷基醚。

極佳Nrf2活化劑選自：鼠尾草酸(carnosic acid)；2-萘醌；肉桂醛；咖啡酸及其酯；薑黃素；白藜蘆醇；青蒿琥酯；第三丁基氫醌；維生素K1、K2及K3；反丁烯二酸酯，亦即反丁烯二酸單酯及/或反丁烯二酸二酯，其較佳選自反丁烯二酸氫單烷基酯及反丁烯二酸二烷基酯之群，諸如反丁烯二酸氫單甲酯、反丁烯二酸二甲酯、反丁烯二酸氫單乙酯及反丁烯二酸二乙酯；異硫氰酸酯，諸如蘿蔔硫素；1,2-二硫雜環戊二烯-3-硫酮，諸如奧替普拉；3,5-二第三丁基-4-羥基甲苯；3-羥基香豆素；4-羥基壬烯醛；4-側氧基壬烯醛；丙二醛；(E)-2-己烯醛；辣椒素；蒜素；異硫氰酸烯丙酯；異硫氰酸6-甲基硫己酯；異硫氰酸7-甲基硫庚酯；蘿蔔硫素；異硫氰酸8-甲基硫辛酯；8-異前列腺素A2；丙酮酸烷基酯，諸如丙酮酸甲酯及丙酮酸乙酯；酸草醯基丙酸二乙酯或酸草醯基丙酸二甲酯；2-乙醯胺基丙烯酸酯；2-乙醯胺基丙烯酸甲酯或2-乙醯胺基丙烯酸乙酯；hypoestoxide；小白菊內酯；聖草酚；4-羥基-2-壬烯醛；4-側氧基-2壬烯醛；香葉醛；花薑酮；橙酮；異甘草素；黃腐酚；[10]-薑烯酚；丁香酚；1'-乙醯氧基佳味酚乙酸酯；異硫氰酸烯丙酯；異硫氰酸苯甲酯；異硫氰酸苯乙酯；異硫氰酸4-(甲硫基)-3-丁烯酯及異硫氰酸6-甲亞磺醯基己酯；及上述醌及氫醌衍生物之各別醌或氫醌形式，及上述藥劑之立體異構體、互變異構體或藥理學活性衍生物。極佳Nrf2活化劑為邁克爾加成反應接受體，諸如反丁烯二酸二甲酯、反丁烯二酸氫單甲酯及1,2-二硫雜環戊二烯-3-硫酮。在另一具體實例中，極佳Nrf2活化劑選自反丁烯二酸氫單甲酯、反丁烯二酸二甲酯、奧替普拉、1,2-萘醌、第三丁基氫醌、丙酮酸甲酯或丙酮酸乙酯、3,5-二第三丁基-4-羥基甲苯、酸草醯基丙酸二乙酯及酸草醯基丙酸二甲酯、hypoestoxide、小白菊內 酯、聖草酚、4-羥基-2-壬烯醛、4-側氧基-2壬烯醛、香葉醛、花薑酮、橙酮、異甘草素、黃腐酚、[10]-薑烯酚、丁香酚、1'-乙醯氧基佳味酚乙酸酯、異硫氰酸烯丙酯、異硫氰酸苯甲酯、異硫氰酸苯乙酯、異硫氰酸4-(甲硫基)-3-丁烯酯及異硫氰酸6-甲亞磺醯基己酯。

另一組較佳Nrf2活化劑包含較佳Nrf2活化劑反丁烯二酸酯；甲基巴多隆(2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)二烯-28-酸甲酯，CDDO-Me，RTA 402)；2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)二烯-28-酸乙酯；2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)二烯-28-酸(CDDO)；1[2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)-二烯-28-醯基]咪唑(CDDO-Im)；2-氰基-N-甲基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)-二烯-28醯胺(CDDO-甲基醯胺，CDDO-MA)；[(±)-(4bS,8aR,10aS)-10a-乙炔基-4b,8,8-三甲基-3,7-二側氧基-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-八氫菲-2,6-二甲腈](TBE-31)；2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)-二烯-28-腈(TP-225)；3-第三丁基-4-羥基甲氧苯；2-第三丁基-4-羥基甲氧苯(BHA)；第三丁基醌(tBQ)；第三丁基氫醌(tBHQ)；3,5-二第三丁基-4-羥基甲苯(BHT)；2,6-二第三丁基-4-亞甲基-2,5-環己二烯-1-酮(甲基2,6-二第三丁基醌，甲基BHT-醌)；乙氧喹(ethoxyquin)；沒食子酸酯；α硫辛酸及其酯，諸如烷基酯，較佳為硫辛酸乙酯；薑黃素；白藜蘆醇；甲萘醌；肉桂醛；肉桂酸酯；咖啡酸酯；咖啡醇(cafestol)；咖啡白脂(kahweol)；番茄紅素(lycopene)；鼠尾草酚(carnosol)；蘿蔔硫素；奧替普拉；5-(4-甲氧基-苯基)-1,2-二硫雜環戊二烯-3-硫酮(ADT)；柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；5-胺基水楊酸(美沙拉(mesalamine))；5-胺基-2-羥基-苯甲酸4-(5-硫酮基-5H-[1,2]二硫雜環戊烷-3-基)-苯酯(ATB-429)；蒜素；異硫氰酸烯丙酯；花薑酮；異硫氰酸苯乙酯；異硫氰酸苯甲酯；異硫氰酸6-甲亞磺醯基己酯；以及上述藥劑之烷基酯及烷醯基酯、烷基醚、立體異構體、互變異構體及鹽。

在本發明之一甚至更佳具體實例中，Nrf2活化劑選自以下之群：反丁烯二酸酯、3-第三丁基-4-羥基甲氧苯、2-第三丁基-4-羥基甲氧苯(BHA)、第三丁基醌(tBQ)、第三丁基氫醌(tBHQ)、3,5-二第三丁基-4-羥基甲苯(BHT)、2,6-二第三丁基-4-亞甲基-2,5-環己二烯-1-酮(甲基2,6-二第三丁基醌，甲基BHT-醌)、乙氧喹、沒食子酸酯、薑黃素、白藜蘆醇、甲萘醌、肉桂醛、肉桂酸酯、咖啡酸酯、咖啡醇、咖啡白脂、番茄紅素、鼠尾草酚、蘿蔔硫素、奧替普拉、5-(4-甲氧基-苯基)-1,2-二硫雜環戊二烯-3-硫酮(ADT)、柳氮磺胺吡啶、5-胺基水楊酸(美沙拉)、5-胺基-2-羥基-苯甲酸4-(5-硫酮基-5H-[1,2]二硫雜環戊烷-3-基)-苯酯(ATB-429)、蒜素、異硫氰酸烯丙酯、花薑酮、異硫氰酸苯乙酯、異硫氰酸苯甲酯、異硫氰酸6-甲亞磺醯基己酯以及上述藥劑之烷基酯及烷醯基酯、烷基醚、立體異構體、互變異構體及鹽。此等較佳上述Nrf2活化劑對PPAR γ無顯著拮抗活性或顯著作用。

尤其有利的是當用於單一療法時使用本發明之PPAR γ促效劑及Nrf2活化劑可允許最大劑量之各藥劑，其產生最大治療性效應。可觀察到針對個別PPAR γ促效劑或Nrf2活化劑已知之不良副作用無增加或僅極有限的增加。亦宜降低用於本發明之組合治療中的藥劑中之一者或兩者的劑量。因此，可避免或減少在使用該等藥劑之單一療法中所觀察到之副作用。在整個說明書中，術語「藥理學活性衍生物(pharmacologically active derivatives)」較佳表示藥理學活性酸之鹽、醯胺及酯，諸如烷基酯，包括甲酯及乙酯；及藥理學活性醇之烷酸酯及醚，諸如乙酸酯及甲醚；以及藥理學活性胺之烷酸醯胺，諸如各別乙酸醯胺。

本發明之組合治療可進一步與一般用於各種適應症作為標準治療法之治療法及藥劑組合。在治療例如多發性硬化症中，本發明之組合治療可進一步與干擾素組合，諸如干擾素β 1b或干擾素β 1a(Rebif， Avonex)或乙酸格拉替美(glatiramer acetate)(Copaxone)、鞘胺醇1-磷酸鹽受體調節劑，諸如芬戈莫德(Fingolimod)(Gilenya)及/或甲胺喋呤(methotrexate)。本發明之組合治療可進一步與RXR特異性配體組合，諸如9-順-視黃酸(RA)以獲得甚至進一步改善之結果，尤其在治療牛皮癬中。

本發明之組合療法(尤其用於治療帕金森氏病)可進一步與此項技術中熟知用於疾病之確定治療劑(諸如左旋多巴(levodopa))組合，通常與多巴(dopa)去羧酶抑制劑(諸如卡比多巴(carbidopa)或苄絲肼(benserazide))或COMT抑制劑(諸如恩他卡朋(entacapone)、托卡朋(tolcapone)或硝替卡朋(nitecapone))組合。此外，本發明之組合療法可進一步與以下組合：多巴胺促效劑，諸如溴麥角環肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexole)、羅匹尼洛(ropinirole)、吡貝地爾(piribedil)、卡麥角林(cabergoline)、阿樸嗎啡(apomorphine)或麥角乙脲(lisuride)或羅替戈汀(rotigotine)；及MAO-B抑制劑，諸如司來吉蘭(selegiline)或雷沙吉林(rasagiline)。

本發明之組合療法可以同時或依次方案投予，亦稱為共投藥。當依次投予時，該組合可分兩次或兩次以上投藥來投予。亦有可能將任何PPAR γ促效劑與Nrf2活化劑組合於整體劑型中以同時或依次投予患者。

一般而言，對於含有反丁烯二酸酯之組成物而言，每天兩次(BID)或每天三次(TID)投藥為較佳。相應地調整個別藥劑之劑量。

共投予本發明之PPAR γ促效劑與Nrf2活化劑一般且較佳指同時或依次投予PPAR γ促效劑及Nrf2活化劑，以使得治療有效量之PPAR γ促效劑與Nrf2活化劑同時皆存在於患者體內。

共投藥包括同時投予及在投予其他藥劑之前或之後投予本發明之藥劑，例如在數秒、數分鐘或數小時內投予本發明之兩種藥劑。在 一個具體實例中，投予第一藥劑，隨後在數小時時段(例如0.25-12小時，較佳為0.5至3小時，最佳為1至2小時)後投予第二藥劑。

本發明之組合療法及共投藥常常提供「協同作用」及「協同效應」，亦即當PPAR γ促效劑與Nrf2活化劑一起使用時所達成之治療性效應大於累加，亦即大於由單獨使用各藥劑所產生之效應總和。

用於本發明中之PPAR促效劑及Nrf2活化劑或包含PPAR促效劑及Nrf2活化劑之醫藥組成物的適當劑量可根據若干明確建立方案中之任一者來確定。舉例而言，可使用諸如使用小鼠、大鼠、狗及/或猴之研究的動物研究確定醫藥化合物之適當劑量。可外推動物研究之結果以確定用於其他物種(例如人類)之劑量。

一般而言，較佳PPAR γ促效劑以每公斤體重0.01 mg至50 mg之日劑量與本發明之較佳Nrf2活化劑組合投予，較佳經口投予，此日劑量視各別PPAR γ促效劑之活性及安全性而定。若未另外指示，則上文及下文所給出之劑量反映PPAR γ促效劑之游離鹼的量，即使以順丁烯二酸酯或另一酸加成鹽之形式使用。

較佳Nrf2活化劑為甲基巴多隆及反丁烯二酸二烷基酯(諸如反丁烯二酸二甲酯及反丁烯二酸二乙酯)。

欲根據本發明使用之反丁烯二酸二烷基酯藉由此項技術中已知之方法來製備(參見例如EP 0 312 697)。

較佳地，使用活性成分(亦即藥劑)製備呈錠劑、微錠劑、丸劑或顆粒形式之口服製劑，視情況於膠囊或藥囊中製備。呈微錠劑或丸劑形式之製劑(視情況填充於膠囊或藥囊中)為較佳且亦為本發明之標的物。根據一較佳具體實例，丸劑或微錠劑分別之大小或平均直徑在300 μm至2,000 μm之範圍內，尤其在500 μm或1,000 μm之範圍內。

口服製劑可具備腸溶包衣。膠囊可為軟明膠膠囊或硬明膠膠 囊。

根據本發明使用之反丁烯二酸二烷基酯可單獨使用或以若干化合物之混合物形式使用，視情況與習用載劑及賦形劑組合。以使得所獲得之製劑(諸如錠劑)含有對應於每劑量單位10 mg至300 mg反丁烯二酸之量的活性成分之方式選擇欲使用之量。

本發明之較佳製劑含有總量為10 mg至300 mg之反丁烯二酸二甲酯及/或反丁烯二酸二乙酯。

PPAR促效劑且較佳PPAR γ促效劑與Nrf2活化劑之固定劑量組合為較佳。羅格列酮與反丁烯二酸二甲酯及羅格列酮與甲基巴多隆之固定劑量組合尤為較佳。吡格列酮與反丁烯二酸二甲酯及吡格列酮與甲基巴多隆之固定劑量組合尤為較佳。

詳言之，羅格列酮較佳根據本發明以其順丁烯二酸鹽形式，以每公斤體重0.01 mg至0.2 mg之日劑量，更佳以每公斤體重0.02 mg至0.16 mg之日劑量且最佳以每公斤體重0.025 mg至0.14 mg之日劑量投予，諸如以每公斤體重0.03 mg、0.06 mg或0.12 mg之日劑量投予。每位患者2 mg、4 mg及8 mg日口服劑量之羅格列酮尤為較佳。

詳言之，吡格列酮較佳根據本發明以其鹽酸鹽形式，以每公斤體重0.05 mg至1 mg之日劑量，更佳以每公斤體重0.1 mg至0.8 mg之日劑量且最佳以每公斤體重0.15 mg至0.7 mg之日劑量投予，諸如以每公斤體重約0.2 mg、約0.4 mg或約0.6 mg之日劑量投予。每位患者約15 mg、約30 mg及約45 mg日口服劑量之吡格列酮尤為較佳。

詳言之，環格列酮或曲格列酮較佳根據本發明以每公斤體重1 mg至20 mg之日劑量，更佳以每公斤體重2 mg至15 mg之日劑量且最佳以每公斤體重3 mg至10 mg之日劑量投予。口服劑量尤為較佳。

一般而言，較佳Nrf2活化劑以每公斤體重0.1 mg至20 mg 之日劑量與較佳PPAR γ促效劑組合投予，較佳經口投予，此日劑量視各別Nrf2活化劑之活性及安全性而定。

詳言之，甲基巴多隆較佳根據本發明以每公斤體重0.1 mg至3 mg之日劑量，更佳以每公斤體重0.2 mg至2.5 mg之日劑量且最佳以每公斤體重0.3 mg至2.2 mg之日劑量投予，諸如以每公斤體重約0.35 mg、約1.1 mg或約2 mg之日劑量投予。每位患者約25 mg、約75 mg及約150 mg日口服劑量之甲基巴多隆尤為較佳。

詳言之，反丁烯二酸二甲酯較佳根據本發明以每公斤體重1 mg至20 mg之日劑量，更佳以每公斤體重2 mg至15 mg之日劑量且最佳以每公斤體重3 mg至12 mg之日劑量投予，諸如以每公斤體重約3.4 mg、約7 mg或約10 mg之日劑量投予。每位患者約240 mg、約480 mg及約720 mg反丁烯二酸二甲酯之日口服劑量尤為較佳。

根據本發明組合使用之PPAR γ促效劑與Nrf2活化劑之劑量之間的比率視所選特定PPAR γ促效劑及Nrf2活化劑之活性而定。

每位患者2 mg、4 mg及8 mg羅格列酮之日口服劑量尤為較佳。

每位患者約20 mg、約25 mg、約75 mg及約150 mg日口服劑量之甲基巴多隆尤為較佳。在使用呈非晶形式之甲基巴多隆之情況下，每位患者約20 mg日劑量為最佳。

每位患者約120 mg、約240 mg、約360 mg、約480 mg、約600 mg及約720 mg日口服劑量之反丁烯二酸二甲酯尤為較佳。

若Nrf2活化劑為反丁烯二酸二甲酯，則每天一或兩次給藥為較佳。

較佳劑型及尤其口服劑型(諸如錠劑或膠囊)可含有：對於每天投藥而言，諸如錠劑或膠囊之劑型可含有較佳約2 mg羅格列酮及約25 mg甲基巴多隆、或約2 mg羅格列酮及約75 mg甲基巴多隆、或約2 mg羅格列酮及約150 mg甲基巴多隆、或約4 mg羅格列酮及約25 mg甲基巴多隆、或約4 mg羅格列酮及約75 mg甲基巴多隆、或約4 mg羅格列酮及約150 mg甲基巴多隆、或約8 mg羅格列酮及約25 mg甲基巴多隆、或約8 mg羅格列酮及約75 mg甲基巴多隆、或約8 mg羅格列酮及約150 mg甲基巴多隆。最佳地，劑型可含有約8 mg羅格列酮及約150 mg甲基巴多隆。

對於每天三次投藥而言，諸如錠劑或膠囊之較佳劑型可含有約0.7 mg、較佳約0.67 mg羅格列酮及240 mg反丁烯二酸二甲酯，或約1.3 mg、較佳約1.33 mg羅格列酮及約240 mg反丁烯二酸二甲酯，或約2.7 mg、較佳約2.67 mg羅格列酮及約240 mg反丁烯二酸二甲酯，或約0.7 mg、較佳約0.67 mg羅格列酮及120 mg反丁烯二酸二甲酯，或約1.3 mg、較佳約1.33 mg羅格列酮及約120 mg反丁烯二酸二甲酯，或約2.7 mg、較佳約2.67 mg羅格列酮及約120 mg反丁烯二酸二甲酯。最佳地，劑型可含有約2.7 mg、較佳約2.67 mg羅格列酮及約240 mg反丁烯二酸二甲酯。

對於每天兩次投藥而言，諸如錠劑或膠囊之較佳劑型可含有約1 mg羅格列酮及約240 mg反丁烯二酸二甲酯、或約2 mg羅格列酮及約240 mg反丁烯二酸二甲酯、或約4 mg羅格列酮及約240 mg反丁烯二酸二甲酯。

對於每天投藥而言，諸如錠劑或膠囊之劑型可含有較佳約15 mg吡格列酮及約25 mg甲基巴多隆、或約15 mg吡格列酮及約75 mg甲基巴多隆、或約15 mg吡格列酮及約150 mg甲基巴多隆、或約30 mg吡格列酮及約25 mg甲基巴多隆、或約30 mg吡格列酮及約75 mg甲基巴多隆、或約30 mg吡格列酮及約150 mg甲基巴多隆、或約45 mg吡格列酮及約25 mg甲基巴多隆、或約45 mg吡格列酮及約75 mg甲基巴多隆、或約45 mg 吡格列酮及約150 mg甲基巴多隆。最佳地，劑型可含有約45 mg吡格列酮及約150 mg甲基巴多隆。

對於每天三次投藥而言，諸如錠劑或膠囊之較佳劑型可含有約5 mg吡格列酮及240 mg反丁烯二酸二甲酯、或約10 mg吡格列酮及約240 mg反丁烯二酸二甲酯、或約15 mg吡格列酮及約240 mg反丁烯二酸二甲酯、或約5 mg吡格列酮及120 mg反丁烯二酸二甲酯、或約10 mg吡格列酮及約120 mg反丁烯二酸二甲酯、或約15 mg吡格列酮及約120 mg反丁烯二酸二甲酯。最佳地，劑型可含有約15 mg吡格列酮及約240 mg反丁烯二酸二甲酯。

對於每天兩次投藥而言，諸如錠劑或膠囊之較佳劑型可含有約7.5 mg吡格列酮及約240 mg反丁烯二酸二甲酯、或約15 mg吡格列酮及約240 mg反丁烯二酸二甲酯、或約22.5 mg吡格列酮及約240 mg反丁烯二酸二甲酯。

此外，本發明之醫藥組成物為較佳，其包含約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約22.5 mg或約25 mg吡格列酮作為PPAR γ促效劑。又，本發明之醫藥組成物為較佳，其包含約0.7 mg、約1 mg、約1.3 mg、約2 mg、約2.7 mg、約3 mg、約3.5 mg、約4 mg或約5 mg羅格列酮作為PPAR γ促效劑。

本發明之醫藥組成物為較佳，其包含約120 mg、約200 mg或約240 mg反丁烯二酸二甲酯。

詳言之，阿托伐他汀較佳根據本發明以其鈣鹽形式，以每位患者約10 mg、約20 mg、約40 mg或約80 mg之日口服劑量投予。較佳地，阿托伐他汀以上述劑量與每天約120 mg、約240 mg或約360 mg、約480 mg或約720 mg劑量之反丁烯二酸二甲酯組合。最佳為含有約20 mg或約40 mg呈鈣鹽形式之阿托伐他汀及約240 mg反丁烯二酸二甲酯之組合。

在另一具體實例中，阿托伐他汀以上述劑量與每天約20 mg劑量之呈非晶形式之甲基巴多隆組合。最佳為含有約40 mg或約80 mg呈鈣鹽形式之阿托伐他汀及約20 mg呈非晶形式之甲基巴多隆之組合。

詳言之，洛沙坦較佳根據本發明以每位患者約25 mg、約50 mg、約75 mg或約100 mg之日口服劑量投予。較佳地，洛沙坦以上述劑量與每天約120 mg、約240 mg或約360 mg、約480 mg或約720 mg劑量之反丁烯二酸二甲酯組合。最佳為含有約25 mg或約50 mg洛沙坦及約240 mg反丁烯二酸二甲酯之組合。該組合較佳每天投予兩次。沙坦且較佳地洛沙坦、伊貝沙坦、替米沙坦及坎地沙坦與Nrf2活化劑(諸如反丁烯二酸二甲酯及甲基巴多隆)之組合治療尤其有效用於治療糖尿病性腎病變(由糖尿病引起之腎臟損壞)及慢性腎病，以及用於治療多發性硬化症。

在另一實施例中，洛沙坦以上述劑量與每天約20 mg劑量之呈非晶形式之甲基巴多隆組合。最佳為含有約25 mg或約50 mg洛沙坦及約20 mg呈非晶形式之甲基巴多隆之組合。該組合較佳每天投予一次。

詳言之，布洛芬較佳根據本發明以適用於使用布洛芬之單一療法的日劑量投予，諸如每位患者約600 mg、約800 mg或約1200 mg或約2400 mg。最佳為含有約600 mg布洛芬及約240 mg反丁烯二酸二甲酯之組合。該組合較佳每天投予兩次。

在另一實施例中，布洛芬以上述劑量與每天約20 mg劑量之呈非晶形式之甲基巴多隆組合。最佳為含有約800 mg布洛芬及約20 mg呈非晶形式之甲基巴多隆之組合。該組合較佳每天投予一次。

羅格列酮與反丁烯二酸二甲酯之間的較佳比率選自1/20至1/400(w/w，羅格列酮/反丁烯二酸二甲酯)，較佳為1/25至380，更佳為1/28至1/360。最佳地，比率為約1/30、約1/45(諸如約1/44.4)、約1/60、約1/90(諸如約1/88.9或約1/92.3)、約1/120、約1/180(諸如1/171.4或1/184.6)、 約1/240、約1/340(諸如約1/342.9)。

吡格列酮與反丁烯二酸二甲酯之間的較佳比率選自1/3至1/60(w/w，吡格列酮/反丁烯二酸二甲酯)，較佳為1/4至1/55，更佳為1/5至1/52。最佳地，比率為約1/5.3、約1/8、約1/10(諸如1/10.7)、約1/12、約1/16、約1/24、約1/32、約1/48。

一般而言，羅格列酮與甲基巴多隆之間的比率選自1/1至1/100(w/w，羅格列酮/甲基巴多隆)，較佳為1/1.5至1/80，更佳為1/2至1/75。最佳地，比率為約1/2.5(諸如約1/3.1)或約1/5(諸如1/6.3)、約1/10(諸如約1/9.4或約1/12.5)、約1/20(諸如1/18.8)、約1/40(諸如約1/37.5)、約1/70(諸如約1/75)。

一般而言，吡格列酮與甲基巴多隆之間的比率選自1/0.1至1/20(w/w，吡格列酮/甲基巴多隆)，較佳為1/0.3至1/15，更佳為1/0.4至1/12。最佳地，比率為約1/0.5(諸如約1/0.4或約1/0.6)或約1/0.7或約1/0.8、約1/2(諸如約1/1.7或約1/2.5)、約1/3(諸如約1/3.3)、約1/5或約1/10。

在本發明之較佳具體實例中，非晶形甲基巴多隆更佳用於包含非晶形甲基巴多隆之醫藥調配物中，該醫藥調配物較佳以含玻璃形成賦形劑(諸如C型甲基丙烯酸共聚物(USP))之噴霧乾燥分散液形式獲得，例如甲基巴多隆與C型甲基丙烯酸共聚物(USP)(Eurdagit)之重量比為4/6，更佳根據US2012/022156與包含至少一種親水性結合物(諸如羥基丙基甲基纖維素)之粒子混合。本發明之甲基巴多隆的較佳組成物亦含有表面活性成分，諸如月桂基硫酸鈉，較佳其量為總組成物之約1重量%至5重量%，較佳為約3%，諸如2.73%。

在較佳具體實例中，非晶形甲基巴多隆根據本發明以每公斤體重0.05 mg至1 mg之日劑量，更佳以每公斤體重0.1 mg至0.8 mg之劑量且最佳以每公斤體重0.2 mg至0.6 mg之劑量，諸如以每公斤體重約0.15 mg、約0.25 mg或約0.35 mg之日劑量投予。每位患者約10 mg、約20 mg及約30 mg日口服劑量之甲基巴多隆尤為較佳。

對於每天投予非晶形甲基巴多隆而言，每位患者使用以下劑量：約2 mg羅格列酮及約10 mg甲基巴多隆、或約2 mg羅格列酮及約20 mg甲基巴多隆、或約2 mg羅格列酮及約30 mg甲基巴多隆、或約4 mg羅格列酮及約10 mg甲基巴多隆、或約4 mg羅格列酮及約20 mg甲基巴多隆、或約4 mg羅格列酮及約30 mg甲基巴多隆、或約8 mg羅格列酮及約10 mg甲基巴多隆、或約8 mg羅格列酮及約20 mg甲基巴多隆、或約8 mg羅格列酮及約30 mg甲基巴多隆。最佳地，使用約8 mg羅格列酮及約20 mg甲基巴多隆。詳言之，若在固定劑量組合中(亦即在固體口服劑型中)使用上述量，則其為較佳。

或者，對於每天投予非晶形甲基巴多隆而言，每位患者使用以下劑量：約15 mg吡格列酮及約10 mg甲基巴多隆、或約15 mg吡格列酮及約20 mg甲基巴多隆、或約15 mg吡格列酮及約30 mg甲基巴多隆、或約30 mg吡格列酮及約10 mg甲基巴多隆、或約30 mg吡格列酮及約20 mg甲基巴多隆、或約30 mg吡格列酮及約30 mg甲基巴多隆、或約45 mg吡格列酮及約10 mg甲基巴多隆、或約45 mg吡格列酮及約20 mg甲基巴多隆、或約45 mg吡格列酮及約30 mg甲基巴多隆。最佳地，使用約45 mg吡格列酮及約20 mg甲基巴多隆。最佳地，使用約8 mg羅格列酮及約20 mg甲基巴多隆。詳言之，若在固定劑量組合中(亦即在固體口服劑型中)使用上述量，則其為較佳。

在本發明之較佳具體實例中，當使用呈非晶形式之甲基巴多隆時，羅格列酮與甲基巴多隆之間的較佳比率為1/1至1/20(在整個本申請案中當關於比率時，「/」指示「比」，w/w，羅格列酮/甲基巴多隆)，較佳為1/1.1至1/17，更佳為1/1.2至1/16。最佳地，比率為約1/1.3(諸如約1/1.25)、 約1/2.5、約1/3.5(諸如1/3.75)、約1/5、約7.5、約1/10。

在本發明之其他較佳具體實例中，當使用呈非晶形式之甲基巴多隆時，吡格列酮與甲基巴多隆之間的較佳比率為1/0.1至1/3(w/w，吡格列酮/甲基巴多隆)，較佳為1/0.15至1/2.5，更佳為1/0.2至1/2.2。最佳地，比率為約1/0.2(諸如約1/0.22)、約1/0.3(諸如約1/0.33)、約1/0.4(諸如約1/0.44)、約1/0.7(諸如約1/0.67)、約1/1或約1/2。

在包含既定比率之上述組成物之固定劑量組合中含有PPAR γ促效劑與Nrf2活化劑兩者之劑型且尤其口服劑型(諸如錠劑或膠囊)及尤其含有非晶形甲基巴多隆者為較佳。

固定劑量組合為最佳，諸如含有上述量及比率之活性成分的錠劑。

由本發明提供之醫藥組成物可包含治療有效量之PPAR γ促效劑及Nrf2活化劑以及適量之一或多種醫藥學上可接受之媒劑以提供用於適當投予患者之組成物。適合之醫藥媒劑描述於此項技術中。

在某些具體實例中，PPAR γ促效劑及Nrf2活化劑可一起併入待經口投予之醫藥組成物中。經口投予該等醫藥組成物可使得PPAR γ促效劑及Nrf2活化劑吸收於腸中且進入全身循環。該等口服組成物可以醫藥技術中已知之方式製備且包含PPAR γ促效劑及Nrf2活化劑及至少一種醫藥學上可接受之媒劑。口服醫藥組成物可包括治療有效量之PPAR γ促效劑及Nrf2活化劑及適量之醫藥學上可接受之媒劑，以提供用於投予患者之適當形式。

PPAR γ促效劑及Nrf2活化劑可一起併入待藉由任何其他適當投藥途徑投予之醫藥組成物中，包括皮內、肌肉內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外、經口、舌下、腦內、陰道內、經皮、直腸、吸入或表面。

在本發明之一個具體實例中，提供表面調配物，其含有PPAR促效劑，諸如格列酮，如吡格列酮或羅格列酮；及Nrft2活化劑，較佳為不引起或僅罕見引起過敏性皮膚反應之Nrf2活化劑，諸如甲基巴多隆、CDDO、CDDO-IM、CDDO-MA、TP-225、甲萘醌、維生素K1、BHA、BHT、tBHQ、tBQ、薑黃素、白藜蘆醇、肉桂醛或奧替普拉。表面調配物較佳用於治療牛皮癬、粉刺、紅斑痤瘡及皮疹，諸如由如西妥昔單抗(cetuximab)、紮魯目單抗(zalutumumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)及馬妥珠單抗(matuzumab)、吉非替尼(gefitinib)、埃羅替尼(erlotinib)及拉帕替尼(lapatinib)之EGFR抑制劑引起之皮疹。該等調配物使用此項技術中已知及/或本文所揭示之習用成分及方法來製備。

包含PPAR γ促效劑及Nrf2活化劑之醫藥組成物可藉助於習知混合、溶解、造粒、製備糖衣藥丸、水磨、乳化、囊封、覆埋或凍乾方法來製造。醫藥組成物可以習知方式使用一或多種生理學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或助劑來調配，該等生理學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或助劑有助於將PPAR γ促效劑及Nrf2活化劑或其結晶形式及一或多種醫藥學上可接受之媒劑加工為醫藥學上可使用之調配物。適當調配物視所選投藥途徑而定。由本發明提供之醫藥組成物可採用溶液、懸浮液、乳液、錠劑、藥丸、丸劑、膠囊、含有液體之膠囊、散劑、持續釋放調配物、栓劑、乳液、氣溶膠、噴霧、懸浮液之形式或適合於投予患者之任何其他形式。由本發明提供之醫藥組成物可以單位劑型調配。單位劑型指適合作為單一劑量用於經歷治療之患者的物理個別單元，各單元含有經計算以產生所欲治療性效應之預定量之PPAR γ促效劑及Nrf2活化劑。單位劑型可用於單一日劑量，用於投予每天2次，或多次日劑量中之一者，例如每天3次或3次以上。當使用多次日劑量時，對於各劑量，單位劑型可相同或不同。一或多種劑型可包含一定劑量，其可在單一時間點或在一定時 間間隔期間投予患者。

包含PPAR γ促效劑及Nrf2活化劑之醫藥組成物可經調配用於立即釋放或控制或持續或延緩釋放。

在某些具體實例中，由本發明提供之口服劑型可為控制釋放劑型。控制傳遞技術可改善藥物於胃腸道之特定區域中之吸收。控制藥物傳遞系統可經設計成以如下方式傳遞藥物：藥物含量維持在治療有效窗內且有效及安全之血液含量維持一段時間，只要該系統繼續以特定釋放概況在胃腸道中傳遞藥物即可。與使用立即釋放劑型所觀察到之波動相比，控制藥物傳遞可經一段時間產生實質上恆定血液含量之PPAR γ促效劑及Nrf2活化劑。對於一些PPAR γ促效劑及Nrf2活化劑，在整個治療過程中維持恆定血液及組織濃度為最需要之治療模式。立即釋放PPAR γ促效劑及Nrf2活化劑可引起血液含量達到高於引起所需反應所需之含量的峰值，其可能會浪費藥劑且可能會引起或加重毒性副作用。控制藥物傳遞可產生最佳療法，且不僅可降低給藥頻率，而且亦可降低副作用之嚴重程度。控制釋放劑型之實例包括溶解控制系統、擴散控制系統、離子交換樹脂、滲透控制系統、可侵蝕基質系統、pH值非依賴性調配物、胃滯留系統及其類似物。

適合於由本發明提供之特定醫藥組成物的口服劑型可至少部分視PPAR γ促效劑及Nrf2活化劑之胃腸吸收性質及此等藥劑於胃腸道中之穩定性、其藥物動力學及所欲治療性概況而定。可為特定PPAR γ促效劑及Nrf2活化劑選擇適當控制釋放口服劑型。舉例而言，胃滯留口服劑型可適合於主要自上胃腸道吸收之藥劑，且持續釋放口服劑型可適合於主要自下胃腸道吸收之藥劑。

在某些具體實例中，由本發明提供之醫藥組成物可使用適合於在經口投藥時提供PPAR γ促效劑及Nrf2活化劑之持續釋放的劑型實 踐。持續釋放口服劑型可用於長時間釋放PPAR γ促效劑及/或Nrf2活化劑且當需要將藥劑傳遞至下胃腸道時為適用的。持續釋放口服劑型包括長時間維持藥劑於生物流體(諸如血漿、血液、腦脊液)中或於組織或器官中之治療性濃度的任何口服劑型。持續釋放口服劑型包括擴散控制系統(諸如儲集器裝置及基質裝置)、溶解控制系統、滲透系統及侵蝕控制系統。持續釋放口服劑型及其製備方法為此項技術所熟知。

在各上述劑型中，PPAR γ促效劑可與Nrf2活化劑一起調配於混合物中或較佳分開調配。PPAR γ促效劑及Nrf2活化劑各可較佳以各別形式含於劑型中，諸如口服劑型，其較佳為錠劑或膠囊。在PPAR γ促效劑與Nrf2活化劑分開之該口服劑型中，各藥劑可使用不同賦形劑來調配。PPAR γ促效劑及Nrf2活化劑亦可各含於具有不同釋放概況(亦即立即、控制或延緩釋放)之調配物中。

含有PPAR γ促效劑及/或Nrf2活化劑之調配物且尤其固體口服劑型可含有醫藥製劑領域中之習知添加劑且亦可根據已知方法產生。舉例而言，作為添加劑，可提及賦形劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、著色劑、pH值調節劑、界面活性劑、持續釋放劑、穩定劑、酸味劑、調味劑、助流劑及其類似物。此等添加劑以通常用於醫藥製劑領域之量使用。

舉例而言，作為賦形劑，可提及澱粉，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、小麥澱粉、米澱粉、部分預膠凝化澱粉、預膠凝化澱粉、多孔澱粉及其類似物；糖及糖醇，諸如乳糖、果糖、葡萄糖、D-甘露糖醇、山梨糖醇及其類似物；無水磷酸鈣、結晶纖維素、沈澱碳酸鈣、矽酸鈣及其類似物。

舉例而言，作為崩解劑，使用羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、低取代之羥基丙基纖維素、羥基丙基澱粉及其類似物。欲使用之崩解劑的量較佳為每100 重量份固體製劑0.5-25重量份，更佳為1-15重量份。

舉例而言，作為黏合劑，可提及結晶纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、阿拉伯膠粉。欲使用之黏合劑的量較佳為每100重量份固體製劑0.1-50重量份，更佳為0.5-40重量份。

潤滑劑之較佳實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、脂肪酸蔗糖酯、硬脂醯反丁烯二酸鈉及其類似物。舉例而言，作為著色劑，可提及諸如第5號食品黃色、第2號食品紅色、第2號食品藍色及其類似物之食品著色料，食品色澱著色料，氧化鐵及其類似物。作為pH值調節劑，可提及檸檬酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、酒石酸鹽、反丁烯二酸鹽、乙酸鹽、胺基酸鹽及其類似物。作為界面活性劑，可提及月桂基硫酸鈉、聚山梨酸酯80、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇及其類似物。

舉例而言，作為持續釋放劑，可提及纖維素聚合物，諸如羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素(較佳為羥基丙基甲基纖維素2910、羥基丙基甲基纖維素2208及其類似物)、乙酸纖維素(較佳為乙醯基含量為39.3-40%之乙酸纖維素)、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、乙酸丙酸纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉結晶纖維素及其類似物；海藻酸鈉、羧基乙烯基聚合物；丙烯酸聚合物，諸如胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS[Eudragit RS(商標)，Rohm Pharma]、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物懸浮液[Eudragit NE(商標)，Rohm Pharma]及其類似物；及其類似物。持續釋放劑可含有例如通量增強劑(例如氯化鈉、氯化鉀、蔗糖、山梨糖醇、D-甘露糖醇、聚乙二醇(較佳為聚乙二醇400及其類似物)、丙二醇、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥基丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚乙烯醇、甲基丙烯酸聚合物)、增塑劑(例如三乙酸甘油酯、乙醯化單酸甘油酯、葡萄籽油、橄欖油、芝麻油、檸檬酸乙醯三丁酯、檸檬酸乙醯三乙酯、甘油山梨糖醇、草酸二乙酯、順丁 烯二酸二乙酯、反丁烯二酸二乙酯、丁二酸二丁酯、丙二酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、三丁酸甘油酯)及其類似物。持續釋放劑之較佳實例包括(1)含有乙酸纖維素(較佳為乙醯基含量為39.3-40%之乙酸纖維素)、聚乙二醇(較佳為聚乙二醇400及其類似物)及三乙酸甘油酯之半透膜塗層；(2)含有羧甲基纖維素鈉、羥基丙基甲基纖維素2910、羥基丙基甲基纖維素2208及微晶纖維素之持續釋放組成物；及其類似物。

舉例而言，作為穩定劑，可提及生育酚、乙二胺四乙酸四鈉、菸鹼醯胺、環糊精及其類似物。舉例而言，作為酸味劑，可提及抗壞血酸、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸及其類似物。舉例而言，作為調味劑，可提及薄荷腦、薄荷油、檸檬油、香蘭素及其類似物。舉例而言，作為助流劑，可提及輕質無水矽酸、水合二氧化矽及其類似物。

以上所提及之添加劑可以適當比率之其兩個或兩個以上種類之混合物形式使用。

用途

PPAR γ促效劑及Nrf2活化劑各自之適當劑量可基於若干因素來測定，包括例如所治療患者之體重及/或病狀、所治療疾病之嚴重程度、副作用之發病率及/或嚴重程度、投藥方式及處方醫師之判斷。適當劑量範圍可由熟習此項技術者已知之方法來測定。

在一個具體實例中，本發明提供一種Nrf2活化劑與PPAR γ促效劑之組合，其用於治療發炎性及自體免疫疾病。

在另一具體實例中，本發明提供一種與反丁烯二酸單酯及/或反丁烯二酸二酯組合使用之PPAR γ促效劑，其特徵在於該PPAR γ促效劑具有選擇性且對PPAR α或δ無實質上活性。

治療有效量之PPAR γ促效劑與Nrf2活化劑之組合可作為 治療或預防措施投予易患免疫、自體免疫及/或發炎性疾病及/或具有其病史之患者，該等疾病包括牛皮癬、哮喘及慢性阻塞性肺病、心機能不全(包括左心室機能不全、心肌梗塞及心絞痛)、粒線體及神經退化性疾病(諸如帕金森氏病、阿茲海默氏病、亨廷頓氏病、癡呆、視網膜色素變性及粒線體腦肌病)、移植排斥反應、自體免疫疾病(包括多發性硬化症)、局部缺血及再灌注損傷、晚期糖基化終產物(advanced glycation endproduct，AGE)誘導之基因組及蛋白質損壞、發炎性腸病(諸如克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)、甲狀腺眼病相關炎症、纖維化(諸如肺纖維化)、慢性淋巴細胞性白血病、口瘡性口炎(諸如復發性口瘡性口炎)、急性肺損傷、非酒精性脂肝炎、急性腎損傷及老化相關進行性腎損傷、糖尿病性心肌病及腎病變。慢性腎病(Chronic kidney disease，CKD)、動脈粥樣硬化、高膽固醇血症、高脂質血症、主動脈瓣狹窄、術後急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)。本發明亦可用於預防心血管疾病、斑塊穩定化、減少炎症、逆轉內皮細胞功能不良及降低糖尿病之致血栓性(thrombogenicity)及傷口癒合。此外，本發明之組合治療可用於治療及預防異位性皮炎、癡呆、胃炎、纖維化、胰島素抗性、I型及II型糖尿病及x症候群。

在本發明之一較佳具體實例中，Nrf2活化劑選自柳氮磺胺吡啶(2-羥基-5-[4-(2-吡啶基胺磺醯基)-苯基二氮烯基]-苯甲酸，5-[4-(2-吡啶基胺磺醯基)-苯偶氮基]水楊酸)、美沙胺(mesalamine)、5-胺基-2-羥基-苯甲酸4-(5-硫酮基-5H-[1,2]二硫醇-3-基)-苯酯鹽酸鹽(ATB-429)。根據本發明，此等Nrf2活化劑較佳與格列酮(諸如吡格列酮或羅格列酮)組合。更佳地，此等組合較佳用於治療IBS及關節炎病。

在本發明之一較佳具體實例中，反丁烯二酸酯(諸如反丁烯二酸二甲酯)與格列酮(諸如吡格列酮或羅格列酮)組合用於治療慢性腎病(CKD)。

在本發明之一個具體實例中，組合治療較佳用於預防或治療多囊性卵巢症(polycystic ovary syndrome，PCOS)。亦可發現PPAR γ促效劑與Nrf2活化劑兩者之化合物顯示適合作為單一治療劑之作用。可作為劑型(諸如錠劑)中之單一活性成分用於預防及治療PCOS之較佳化合物為甲基巴多隆、CDDO、CDDO-IM、CDDO-MA或TP-225。因此，本發明之另一目的為甲基巴多隆、CDDO、CDDO-IM、CDDO-MA或TP-225用於預防及治療PCOS之用途，及藉由向有需要之患者投予藥理學有效量之甲基巴多隆、CDDO、CDDO-IM、CDDO-MA、TBE-31或TP-225或另一Nrf2活化劑來治療PCOS之方法。在許多情形中，使用上述Nrf2活化劑之單一療法可進一步經共投予PPAR促效劑(諸如格列酮，如吡格列酮或羅格列酮)來改善。

下文描述NF-κ B介導之疾病及/或其他疾病。

根據本發明之另一具體實例，投予或共投予PPAR γ促效劑與Nrf2活化劑之組合可有效治療哺乳動物(包括(但不限於)人類)之由神經病症、眼科病症組成的疾病之群的成員。根據另一具體實例，該神經病症、眼科病症或其組合由由創傷、局部缺血及低氧組成之群的至少一個成員引起。根據另一具體實例，神經病症、眼科病症或其組合選自由以下組成之群：疼痛神經病、神經痛、糖尿病性神經病、藥物依賴、藥物成癮、藥物戒斷、尼古丁戒斷、鴉片劑耐受、鴉片劑戒斷、抑鬱症、焦慮症、運動障礙、遲發性運動不能、破壞血腦障壁之大腦感染、腦膜炎、腦膜腦炎、中風、低血糖症、心跳驟停、脊髓創傷、頭部創傷、圍產期低氧、心跳驟停、低血糖神經元損壞、青光眼、視網膜缺血、缺血性視神經病、黃斑退化、多發性硬化症、高同型半胱胺酸血症後遺症(sequalae of hyperhomocystinemia)、驚厥、疼痛、精神分裂症、肌肉痙攣、偏頭痛、尿失禁、嘔吐、腦水腫、遲發性運動不能、AIDS誘發性癡呆、眼睛損傷、視網膜病、認知病症及與HIV感染相關之神經元損傷。根據另一具體實例，神 經病症、眼科病症或其組合選自由以下組成之群：癲癇症、阿茲海默氏病、血管性(多梗塞性)癡呆、亨廷頓氏病、帕金森氏病、多發性硬化症、肌肉萎縮性側索硬化及輕度認知障礙(minimal cognitive impairment，MCI)。

牛皮癬之特徵為表皮之過度角化及變厚以及真皮中之血管分佈增加及發炎細胞浸潤。尋常型牛皮癬表現為典型地頭皮、肘部、膝蓋及臀部上之銀色、鱗狀、紅斑狀斑塊。滴狀牛皮癬以淚珠大小病變形式出現。在德國，反丁烯二酸酯被公認用於治療牛皮癬且反丁烯二酸二甲酯被批准用於全身性治療牛皮癬(Mrowietz及Asadullah,Trends Mol Med 2005,11(1),43-48；及Mrowietz等人，Br J Dermatology 1999,141,424-429)。治療牛皮癬之功效可使用動物模型及在臨床試驗中進行測定。與反丁烯二酸酯相反，已發現PPAR γ促效劑不利於治療牛皮癬(Placebo response in two long-term randomized psoriasis studies that are negative for rosiglitazone.Am J Clin Dermatol.2007；8(2)：93-102)。與此結果相反，可發現PPAR γ促效劑在根據本發明之牛皮癬組合治療中提供治療性益處。

發炎性關節炎包括諸如類風濕性關節炎、青少年類風濕性關節炎(幼年特發性類風濕性關節炎)、牛皮癬性關節炎及產生關節發炎之強直性脊椎炎。咸信免疫介導之發炎性疾病(包括發炎性關節炎)的發病機制涉及TNF及NK-κ B信號傳導路徑(Tracey等人，Pharmacology & Therapeutics 2008,117,244-279)。已顯示反丁烯二酸二甲酯抑制TNF且咸信發炎性疾病(包括發炎性關節炎)涉及TNF及NK-κ B信號傳導且因此可適用於治療發炎性關節炎(Lowewe等人，J Immunology 2002,168,4781-4787)。

較佳地，本發明治療方法及組合可用於預防及治療神經退化性疾病，諸如多發性硬化症、導致多發性硬化症之臨床上分離症候群(clinically isolated syndrome，CIS)、帕金森氏病、阿茲海默氏病、亨廷頓氏 病、癡呆、粒線體腦肌病及肌肉萎縮性側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)。

多發性硬化症(MS)為由針對中樞神經系統之絕緣軸突髓鞘片之自體免疫攻擊引起的中樞神經系統之發炎性自體免疫疾病。脫髓鞘導致傳導性斷裂及伴有局部軸突破壞及不可逆神經元細胞死亡之嚴重疾病。MS之症狀隨展現特定模式之運動、靈敏及感覺紊亂的各個患者而高度變化。MS在病理學上之代表為腦及脊髓中之多發炎性病灶、脫髓鞘斑塊、神經膠質過多症及軸突病理，其均造成神經失能之臨床表現(參見例如Wingerchuk,Lab Invest 2001,81,263-281；及Virley,NeuroRx 2005,2(4),638-649)。儘管導致MS之病因事件尚未完全瞭解，但有證據暗示自體免疫病因以及環境因素，以及特定遺傳素因。功能性損傷、失能及障礙表現為癱瘓、感覺及octintive紊亂、痙攣、顫抖、缺乏協調及視覺障礙，其影響個體之生活品質。MS之臨床過程可在個體間變化，但該疾病不變地可分類為三種形式：復發緩解性、繼發進行性及原發進行性。

研究證明反丁烯二酸酯用於治療MS之功效且已經受II期臨床測試(Schimrigk等人，Eur J Neurology 2006,13,604-610；及Wakkee及Thio,Current Opinion Investigational Drugs 2007,8(11),955-962)。在臨床試驗中評估MS治療功效可使用諸如Expanded Disability Status Scale及MS Functional以及磁共振成像病變負荷、生物標記物及自我報告之生活品質之工具來完成。顯示適用於鑑別及驗證潛在治療劑之MS動物模型包括實驗性自體免疫/過敏性腦脊髓炎(allergic encephalomyelitis，EAE)齧齒動物模型，其模擬MS及非人類靈長類動物EAE模型之臨床及病理學表現。

發炎性腸病(克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)發炎性腸病(IBD)為大腸且在一些情況下為小腸之一組發炎性病狀，包括克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎。特徵為在發炎區域之間具有正常內層區域之克羅恩氏病可影響 胃腸道自嘴至肛門之任何部分。主要胃腸症狀為腹痛、腹瀉、便秘、嘔吐、體重減輕及/或體重增加。克羅恩氏病亦可引起皮疹、關節炎及眼睛發炎。潰瘍性結腸炎之特徵為大腸或結腸中之潰瘍或瘡口。潰瘍性結腸炎之主要症狀典型地為持續腹瀉且逐漸開始混有血液。其他類型之腸道疾病包括膠原性結腸炎、淋巴細胞性結腸炎、缺血性結腸炎、轉向性結腸炎、貝切特氏結腸炎(Behcet's colitis)及未定型結腸炎。

哮喘為可逆氣管阻塞，其中氣管偶爾收縮，變得發炎，且內層佈滿過量黏液。哮喘之症狀包括呼吸困難、喘鳴、胸悶及咳嗽。哮喘事件可由空浮過敏原、食物過敏、藥療、吸入刺激、體育鍛煉、呼吸道感染、心理應力、激素變化、寒冷天氣或其他因素誘發。

如動物研究(Joshi等人，US 2007/0027076)中所示，反丁烯二酸酯可適用於治療肺病，諸如哮喘及慢性阻塞性肺病。

慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)亦稱為慢性阻塞性氣管疾病，為一組特徵為氣管中之氣流受病理性限制且不完全可逆之疾病，且包括諸如慢性支氣管炎、肺氣腫以及其他肺部病症之病狀，諸如石棉沉著病、肺塵埃沉著病及肺贅生物{參見例如Barnes,Pharmacological Reviews 2004,56(4),515-548)。氣流受限通常為進行性的且與肺部對有毒粒子及氣體之異常發炎反應相關。COPD之特徵為呼吸急促持續數月或數年，可能伴有喘鳴，及伴有痰產生之持續性咳嗽。COPD最常由菸草菸霧引起，但其亦可由諸如煤塵、石棉、城市污染或溶劑之其他空浮刺激物引起。COPD涵蓋伴有小氣管纖維化及阻塞之慢性阻塞性細支氣管炎，及伴有肺薄壁組織空隙擴大及破壞、肺彈性損失及小氣管閉合之肺氣腫。

諸如帕金森氏病、阿茲海默氏病、亨廷頓氏病及肌肉萎縮性側索硬化之神經退化性疾病之特徵為進行性功能障礙及神經元死亡。

帕金森氏病為神經系統之緩進型退化性病症，其特徵為肌肉 靜止時顫抖(靜止性顫抖)、隨意運動變緩慢及肌張力增加(僵硬)。在帕金森氏病中，基底神經節(例如黑質)中之神經細胞退化，且藉此減少多巴胺之產生及基底神經節中之神經細胞之間的連接數目。因此，基底神經節無法使肌肉運動平穩且如平常般協調姿態變化，從而導致顫抖、不協調及運動緩慢、減少(運動徐緩)(Blandini等人，Mol.Neurobiol.1996,12,73-94)。

阿茲海默氏病為進行性心理機能損失，其特徵為腦組織退化，包括神經細胞損失及老年斑及神經原纖維纏結之產生。在阿茲海默氏病中，腦部分退化，從而破壞神經細胞及減少保持性神經元對神經遞質之響應性。腦組織異常由老年斑或神經炎斑塊組成，例如含有稱為澱粉樣蛋白之異常、不溶性蛋白質的死神經細胞凝塊，及神經原纖維纏結，神經細胞中之扭曲的不溶性蛋白質股。

亨廷頓氏病為常染色體顯性神經退化性病症，其中在新紋狀體及皮質中發生特異性細胞死亡(Martin,N Engl J Med 1999,340,1970-80)。通常在生命之第四個或第五個十年期間發病，發病年齡時之平均存活時間為14至20年。亨廷頓氏病普遍具有致死性，且不存在有效治療。症狀包括特徵性運動障礙(亨廷頓氏舞蹈病(Huntington's chorea))、認知功能障礙及精神病症狀。該疾病由編碼亨廷頓蛋白中之CAG編碼之多聚麩醯胺酸重複的異常擴增之突變引起。

肌肉萎縮性側索硬化(ALS)為進行性神經退化性病症，其特徵為腦、腦幹及脊髓中之運動神經元的進行性及特異性損失(Rowland and Schneider,N Engl J Med 2001,344,1688-1700)。ALS自無力開始，通常為手部且較少為腳部，一般沿手臂或腿向上進行。隨時間，無力增加且發展成痙攣狀態，其特徵為肌肉顫搐及繃緊，隨後肌肉痙攣及可能顫抖。平均發病年齡為55歲，且臨床發病後之平均壽命預期值為4年。唯一公認之用於ALS 的治療為利魯唑(riluzole)，其可使存活時間延長僅約三個月。

重症肌無力(myasthenia gravis，MG)為影響橫紋肌之神經肌肉接點的典型自體免疫疾病。為不同動物物種免疫接種乙醯膽鹼受體(acetylcholine receptor，AChR)及完全弗氏佐劑(complete Freund's adjuvant，CFA)可導致名為實驗性自身免疫重症肌無力(experimental autoimmune myasthenia gravis，EAMG)之MG動物模型。

斑禿為常見疾病，但出於倫理原因，似乎難以進行大規模研究以闡明發病機制且開發新的男性治療方法。因此，其有助於開發適當動物模型。鄧迪實驗性無毛大鼠(Dundee experimental bald rat，DEBR)及C3H/HeJ小鼠為明確建立之斑禿動物模型且可用於研究該疾病之遺傳學態樣、發病機制及療法(J Dtsch Dermatol Ges.2004年4月；2(4)：260-73)。

根據Kidney International 77,749-750(2010年5月)可利用用於糖尿病性腎病之小鼠模型，以證明本發明之組合的作用。

因此，使用PPAR γ促效劑與Nrf2活化劑之組合治療可適用之疾病及病狀包括風濕、環狀肉芽腫、狼瘡、自體免疫心臟炎、濕疹、肉狀瘤病及自體免疫疾病，包括急性播散性腦脊髓炎、阿狄森氏病(Addison's disease)、斑禿、強直性脊椎炎、抗磷脂抗體症候群、自體免疫溶血性貧血、自體免疫肝炎、自體免疫內耳病、大皰性類天疱瘡、貝切特氏病、乳糜瀉、卻格司氏病(Chagas disease)、慢性阻塞性肺病、克羅恩氏病、皮肌炎、I型糖尿病、子宮內膜異位症、古德帕斯徹氏症候群(Goodpasture's syndrome)、格雷氏病(Graves' disease)、格-巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、橋本氏病(Hashimoto's disease)、化膿性汗腺炎、川崎氏病(Kawasaki disease)、IgA神經病、特發性血小板減少性紫癜、間質性膀胱炎、紅斑狼瘡、混合性結締組織病、硬斑病、多發性硬化症、重症肌無力、發作性睡病、神經性肌強直、尋常天疱瘡、惡性貧血、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、多發性肌炎、 原發性膽汁性肝硬化、類風濕性關節炎、精神分裂症、硬皮病、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、僵人症候群(stiff person syndrome)、顳動脈炎、潰瘍性結腸炎、血管炎、白斑症及韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)。

投藥

Nrf2活化劑與PPAR γ促效劑之組合及其醫藥組成物可經口投予或藉由任何其他適當途徑投予，例如藉由輸注或快速注射，藉由經由上皮或黏膜皮膚內層(例如口腔黏膜、直腸及腸道黏膜等)吸收。其他適合之投藥途徑包括(但不限於)皮內、肌肉內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外、經口、舌下、腦內、陰道內、經皮、直腸、吸入或表面。

投藥可為全身或局部。已知各種傳遞系統，例如囊封於可用於投予化合物及/或醫藥組成物之脂質體、微粒、微膠囊、膠囊等中。

對於全身投藥，治療有效劑量可最初由試管內分析來估計。舉例而言，可在動物模型中調配劑量以達成有益循環組成物濃度範圍。初始劑量亦可使用此項技術中已知之技術由活體內資料(例如動物模型)估計。該資訊可用於更準確地確定適用於人類之劑量。一般技術者可基於動物資料優化對人類之投藥。

具體實例「與反丁烯二酸單酯及/或反丁烯二酸二酯組合用於治療自體免疫及/或發炎性疾病之PPAR γ促效劑」係關於一種使用至少一種PPAR γ促效劑與反丁烯二酸單酯及/或二酯之組合治療自體免疫及/或發炎性疾病的方法。

以下描述本發明之較佳具體實例：

1.一種PPAR γ促效劑，其與反丁烯二酸單酯及/或反丁烯二酸二酯組合用於治療自體免疫及/或發炎性疾病。

2.根據上述具體實例中之一或多者及/或具體實例1之與 反丁烯二酸單酯及/或反丁烯二酸二酯使用之PPAR γ促效劑，諸如羅格列酮，其特徵在於該自體免疫及/或發炎性疾病為牛皮癬。

3.根據上述具體實例中之一或多者及/或具體實例1之與反丁烯二酸單酯及/或反丁烯二酸二酯組合使用之PPAR γ促效劑，其特徵在於該自體免疫及/或發炎性疾病選自牛皮癬性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病(IBS)、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、肝炎、惡臭、斑禿、瘢痕性脫髮、糖尿病性腎病變、CKD及重症肌無力之群。

4.根據上述具體實例之與反丁烯二酸單酯及/或反丁烯二酸二酯組合使用之PPAR γ促效劑，其特徵在於該PPAR γ促效劑選自羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮及環格列酮之群。

5.根據上述具體實例之與反丁烯二酸單酯及/或反丁烯二酸二酯組合使用之PPAR γ促效劑，其特徵在於該反丁烯二酸單酯及/或反丁烯二酸二酯選自反丁烯二酸氫單甲酯、反丁烯二酸二甲酯、反丁烯二酸氫單乙酯及反丁烯二酸二乙酯之群。

6.一種醫藥組成物，其包含PPAR γ促效劑及反丁烯二酸單酯及/或反丁烯二酸二酯及視情況選用之一或多種賦形劑。

7.一種醫藥組成物，其包含羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮或環格列酮及反丁烯二酸單酯及/或反丁烯二酸二酯及視情況選用之一或多種賦形劑。

8.根據上述具體實例中之一或多者及/或具體實例6或7之醫藥組成物，其特徵在於該反丁烯二酸單酯及/或反丁烯二酸二酯選自反丁烯二酸氫單甲酯、反丁烯二酸二甲酯、反丁烯二酸氫單乙酯及反丁烯二酸二乙酯之群。

9.一種固體口服劑型，其包含PPAR γ促效劑及反丁烯二酸單酯及/或反丁烯二酸二酯。

10.一種固體口服劑型，其包含作為PPAR γ促效劑之羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮或環格列酮及反丁烯二酸單酯及/或反丁烯二酸二酯。

11.根據上述具體實例中之一或多者及/或具體實例9或10之固體口服劑型，其特徵在於該反丁烯二酸單酯及/或反丁烯二酸二酯選自反丁烯二酸氫單甲酯、反丁烯二酸二甲酯、反丁烯二酸氫單乙酯及反丁烯二酸二乙酯之群。

12.根據上述具體實例中之一或多者及/或具體實例9至10之固體口服劑型，其特徵在於該PPAR γ促效劑及該反丁烯二酸單酯及/或反丁烯二酸二酯各自以視情況含有一或多種賦形劑之各別組成物形式含於該劑型中。

13.一種分裝部分之套組，其包含a)PPAR γ促效劑及b)反丁烯二酸單酯及/或反丁烯二酸二酯及視情況選用之c)關於給藥方案之說明書。

14.一種分裝部分之套組，其包含a)羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮或環格列酮b)反丁烯二酸單酯及/或反丁烯二酸二酯及視情況選用之c)關於給藥方案之說明書。

15.根據上述具體實例中之一或多者及/或具體實例13或14之分裝部分之套組，其特徵在於該反丁烯二酸單酯及/或反丁烯二酸二酯選自反丁烯二酸氫單甲酯、反丁烯二酸二甲酯、反丁烯二酸氫單乙酯及反丁烯二酸二乙酯之群。

16.一種PPAR γ促效劑，其與選自反丁烯二酸氫單烷基酯、反丁烯二酸二烷基酯及烷基巴多隆之群之Nrf2活化劑組合用於治療多發性硬化症。

17.根據上述具體實例之與Nrf2活化劑組合使用之PPAR γ 促效劑，其特徵在於多發性硬化症包括復發緩解性(relapsing-remitting，RR)、繼發進行性(secondary progressive，SP)、原發進行性(primary progressive，PP)及進行復發性(progressive relapsing，PR)多發性硬化症及暗示MS或臨床上分離症候群(CIS)之首次脫髓鞘事件。

18.根據上述具體實例之與Nrf2活化劑組合使用之PPAR γ促效劑，其特徵在於該PPAR γ促效劑為格列酮。

19.根據上述具體實例之與Nrf2活化劑組合使用之PPAR γ促效劑，其特徵在於該PPAR γ促效劑為選自吡格列酮及羅格列酮之群的格列酮。

20.根據上述具體實例之與Nrf2活化劑組合使用之PPAR γ促效劑，其特徵在於Nrf2活化劑選自反丁烯二酸氫單甲酯、反丁烯二酸二甲酯及甲基巴多隆之群。

21.根據上述具體實例之與Nrf2活化劑組合使用之PPAR γ促效劑，其特徵在於羅格列酮與反丁烯二酸二甲酯之間的比率選自1/20至1/400(w/w，羅格列酮/反丁烯二酸二甲酯)。

22.根據上述具體實例之與Nrf2活化劑組合使用之PPAR γ促效劑，其特徵在於吡格列酮與反丁烯二酸二甲酯之間的比率選自1/3至1/60(w/w，吡格列酮/反丁烯二酸二甲酯)。

23.根據上述具體實例之與Nrf2活化劑組合使用之PPAR γ促效劑，其特徵在於羅格列酮與甲基巴多隆之間的比率選自1/1至1/100(w/w，羅格列酮/甲基巴多隆)。

24.根據上述具體實例之與Nrf2活化劑組合使用之PPAR γ促效劑，其特徵在於甲基巴多隆以非晶形式使用且羅格列酮與甲基巴多隆之間的比率為1/1至1/20(w/w，羅格列酮/甲基巴多隆)。

25.根據上述具體實例之與Nrf2活化劑組合使用之PPAR γ 促效劑，其特徵在於吡格列酮與甲基巴多隆之間的比率選自1/0.1至1/20(w/w，吡格列酮/甲基巴多隆)。

26.根據上述具體實例之與Nrf2活化劑組合使用之PPAR γ促效劑，其特徵在於甲基巴多隆以非晶形式使用且吡格列酮與甲基巴多隆之間的比率為1/0.1至1/3(w/w，吡格列酮/甲基巴多隆)。

27.一種醫藥組成物，其包含PPAR γ促效劑及選自反丁烯二酸氫單烷基酯、反丁烯二酸二烷基酯及烷基巴多隆之群的Nrf2活化劑及視情況選用之一或多種賦形劑。

28.根據上述具體實例中之一或多者及/或具體實例27之醫藥組成物，其特徵在於該PPAR γ促效劑為格列酮。

29.根據上述具體實例中之一或多者及/或具體實例28之醫藥組成物，其特徵在於該格列酮選自吡格列酮及羅格列酮之群。

30.根據上述具體實例中之一或多者及/或具體實例28至30之醫藥組成物，其特徵在於Nrf2活化劑選自反丁烯二酸氫單甲酯、反丁烯二酸二甲酯及甲基巴多隆之群。

31.根據上述具體實例中之一或多者及/或具體實例28至30之醫藥組成物，其特徵在於羅格列酮與反丁烯二酸二甲酯之間的比率選自1/20至1/400(w/w，羅格列酮/反丁烯二酸二甲酯)。

32.根據上述具體實例中之一或多者及/或具體實例28至30之醫藥組成物，其特徵在於吡格列酮與反丁烯二酸二甲酯之間的比率選自1/3至1/60(w/w，吡格列酮/反丁烯二酸二甲酯)。

33.根據上述具體實例中之一或多者及/或具體實例28至30之醫藥組成物，其特徵在於羅格列酮與甲基巴多隆之間的比率選自1/1至1/100(w/w，羅格列酮/甲基巴多隆)。

34.根據上述具體實例中之一或多者及/或具體實例28至30 之醫藥組成物，其特徵在於甲基巴多隆以非晶形式適應且羅格列酮與甲基巴多隆之間的比率選自1/1至1/20(w/w，羅格列酮/甲基巴多隆)。

35.根據上述具體實例中之一或多者及/或具體實例28至30之醫藥組成物，其特徵在於吡格列酮與甲基巴多隆之間的比率選自1/0.1至1/20(w/w，吡格列酮/甲基巴多隆)。

36.根據上述具體實例中之一或多者及/或具體實例28至30之醫藥組成物，其特徵在於甲基巴多隆以非晶形式使用且吡格列酮與甲基巴多隆之間的比率選自1/0.1至1/3(w/w，吡格列酮/甲基巴多隆)。

37.一種固體口服劑型，其包含根據上述具體實例中之一或多者及/或具體實例27至36之醫藥組成物。

38.一種固體口服劑型，其包含PPAR γ促效劑及選自反丁烯二酸氫單烷基酯、反丁烯二酸二烷基酯及烷基巴多隆之群的Nrf2活化劑及視情況選用之一或多種賦形劑，其中該PPAR γ促效劑及該Nrf2活化劑各含於各別醫藥調配物中。

39.根據上述具體實例中之一或多者及/或具體實例38之固體口服劑型，其中該PPAR γ促效劑為格列酮且該Nrf2活化劑選自反丁烯二酸氫單甲酯、反丁烯二酸二甲酯及甲基巴多隆之群。

40.根據上述具體實例之固體口服劑型，其中該Nrf2活化劑為以非晶形式含有之甲基巴多隆。

41.根據上述具體實例之固體口服劑型，其中該Nrf2活化劑為含於非晶形分散液調配物中之甲基巴多隆。

42.根據上述具體實例之固體口服劑型，其中該Nrf2活化劑為含於藉由噴霧乾燥或凍乾所獲得之非晶形分散液調配物中之甲基巴多隆。

43.根據上述具體實例之固體口服劑型，其中該Nrf2活化劑 為含於具有C型甲基丙烯酸共聚物(USP)之非晶形分散液調配物中之甲基巴多隆。

44.根據上述具體實例之固體口服劑型，其中該Nrf2活化劑為含於具有C型甲基丙烯酸共聚物(USP)之非晶形分散液調配物中之甲基巴多隆，該甲基巴多隆與該C型甲基丙烯酸共聚物(USP)之重量比為4/6。

45.根據上述具體實例之固體口服劑型，其中該Nrf2活化劑為含於包含至少一種親水性結合物之非晶形分散液調配物中之甲基巴多隆。

46.根據上述具體實例之固體口服劑型，其中該親水性結合物之用量介於約1%與約40%(用於該劑型之總醫藥組成物的重量%)之間，較佳為約2%至約20%，更佳介於約4%與約10%之間，甚至更佳介於約5%與約7.5%之間且最佳介於約7%與7.5%之間，諸如約7%。

47.根據上述具體實例之固體口服劑型，其中該親水性結合物為羥基丙基甲基纖維素。

48.根據上述具體實例之固體口服劑型，其中該Nrf2活化劑為含於非晶形分散液調配物中之甲基巴多隆且其中該劑型亦含有表面活性劑，諸如月桂基硫酸鈉，較佳其量為該劑型之總重量的約3%。

49.一種分裝部分之套組，其包含a)PPAR γ促效劑及b)選自反丁烯二酸氫單烷基酯、反丁烯二酸二烷基酯及烷基巴多隆之群的Nrf2活化劑及視情況選用之c)關於給藥方案之說明書。

50.一種分裝部分之套組，其包含a)PPAR γ促效劑及b)選自反丁烯二酸氫單烷基酯、反丁烯二酸二烷基酯及烷基巴多隆之群的Nrf2活化劑及視情況選用之c)關於給藥方案之說明書。

51.根據上述具體實例之分裝部分之套組，其特徵在於該PPAR γ促效劑為羅格列酮或吡格列酮。

52.根據上述具體實例之分裝部分之套組，其特徵在於該Nrf2活化劑為反丁烯二酸二甲酯或甲基巴多隆。

53.根據上述具體實例之與Nrf2活化劑組合用於治療多發性硬化症之PPAR γ促效劑，其中該PPAR促效劑與Nrf2活化劑同時或在Nrf2活化劑投予該患者之前或之後至多2天投予患者，該Nrf2活化劑諸如選自反丁烯二酸氫單烷基酯、反丁烯二酸二烷基酯及烷基巴多隆之群者。

54.根據上述具體實例之與Nrf2活化劑組合用於治療多發性硬化症之PPAR γ促效劑，其中該PPAR促效劑每天投予一或兩次。

55.根據上述具體實例之與Nrf2活化劑組合用於治療多發性硬化症之PPAR γ促效劑，其中該Nrf2活化劑每天投予一或兩次。

56.一種PPAR γ促效劑，其與Nrf2活化劑組合用於治療除牛皮癬外之自體免疫及/或發炎性疾病。

57.一種PPAR γ促效劑，較佳不為吡格列酮，其與屬於不同化學物質類別之Nrf2活化劑組合用於治療自體免疫及/或發炎性疾病，諸如多發性硬化症、牛皮癬或慢性腎病。

58.根據上述具體實例之供使用之PPAR γ促效劑，較佳不為吡格列酮，其中該Nrf2活化劑不具有顯著PPAR γ拮抗作用。

59.一種PPAR γ促效劑，較佳不為吡格列酮，其對Nrf2不具有顯著活化作用，其與不具有顯著PPAR γ拮抗作用之Nrf2活化劑組合用於治療自體免疫及/或發炎性疾病，諸如多發性硬化症、牛皮癬或慢性腎病。

60.一種PPAR γ促效劑，較佳不為吡格列酮，其與屬於不同化學物質類別之Nrf2活化劑組合用於治療自體免疫及/或發炎性疾病，諸如多發性硬化症、牛皮癬或慢性腎病，其中該Nrf2活化劑不為甲基巴多隆及其衍生物。

61.一種組成物，其包含PPAR γ促效劑及屬於不同化學物質類別之Nrf2活化劑，該組成物用於治療自體免疫及/或發炎性疾病，諸如多發性硬化症、牛皮癬或慢性腎病。

62.根據上述具體實例之組成物，其包含對Nrf2不具有顯著活化作用在PPAR γ促效劑及不具有顯著PPAR γ拮抗作用之Nrf2活化劑，該組成物用於治療自體免疫及/或發炎性疾病，諸如多發性硬化症、牛皮癬或慢性腎病。

63.一種組成物，其包含PPAR γ促效劑(諸如吡格列酮)及Nrf2活化劑。

64.一種組成物，其包含PPAR γ促效劑(諸如吡格列酮)及不具有顯著PPAR γ拮抗作用之Nrf2活化劑。

65.一種組成物，其包含吡格列酮及不具有顯著PPAR γ拮抗作用之Nrf2活化劑，該組成物用於治療牛皮癬及其他自體免疫及/或發炎性疾病，諸如多發性硬化症、牛皮癬或慢性腎病。

66.一種PPAR γ促效劑，其與不具有顯著PPAR γ拮抗作用之Nrf2活化劑組合用於治療多發性硬化症。

67.一種PPAR γ促效劑，其與不為甲基巴多隆之Nrf2活化劑組合用於治療CKD或多發性硬化症。

68.根據上述具體實例之與Nrf2活化劑組合使用之PPAR γ促效劑，其特徵在於多發性硬化症包括復發緩解性(RR)、繼發進行性(SP)、原發進行性(PP)及進行復發性(PR)多發性硬化症及暗示MS或臨床上分離症候群(CIS)之首次脫髓鞘事件。

69.根據上述具體實例之與Nrf2活化劑組合使用之PPAR γ促效劑，其特徵在於該PPAR γ促效劑為格列酮。

70.根據上述具體實例中任一者之與Nrf2活化劑組合使用 之PPAR γ促效劑，其特徵在於該PPAR γ促效劑為選自吡格列酮及羅格列酮之群的格列酮。

71.根據上述具體實例中任一者之與Nrf2活化劑組合使用之PPAR γ促效劑，其特徵在於該Nrf2活化劑為屬於邁克爾加成反應接受體、酚、聯苯酚、查耳酮、異硫氰酸酯、硫代胺基甲酸酯、醌、二疊氮萘醌及1,2二硫雜環戊二烯-3-硫酮之群的所選化合物，其中一或多個，較佳1、2、3、4、5、6或7個H-原子可經直鏈或分支鏈烷基及全氟烷基(諸如甲基、乙基、三氟甲基)、鹵素(諸如Br、Cl、F或I)、羥基、烷氧基及全氟烷氧基(諸如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基)、氰基及硝基取代，該等化合物具有不大於一或兩個5或6員碳環或具有1、2或3個N-、O或S-原子作為環原子之5或6員雜環，該等環可彼此稠合，或較佳地無或僅具有一個碳環或雜環。含有此等Nrf2活化劑之組成物為較佳。

根據本發明且尤其根據上述具體實例71之供組合使用之較佳Nrf2活化劑為含有小於35個、較佳小於30個、更佳小於25個且最佳小於20個或甚至小於15個或小於10個碳原子及/或分子量小於400 g/mol、較佳小於300 g/mol且最佳小於200 g/mol或小於170 g/mol及/或不具有顯著PPAR γ拮抗活性之化合物。含有此等Nrf2活化劑之組成物為較佳。

72.根據上述具體實例中任一者之與Nrf2活化劑組合使用之PPAR γ促效劑及組成物，其特徵在於該Nrf2活化劑選自2-萘醌；肉桂醛；咖啡酸及其酯；薑黃素；白藜蘆醇；青蒿琥酯；第三丁基氫醌；維生素K1、K2及K3；及上述醌及氫醌衍生物之各別醌或氫醌形式；反丁烯二酸酯，亦即反丁烯二酸單酯及/或反丁烯二酸二酯，其較佳選自反丁烯二酸氫單烷基酯及反丁烯二酸二烷基酯之群，諸如反丁烯二酸氫單甲酯、反丁烯二酸二甲酯、反丁烯二酸氫單乙酯及反丁烯二酸二乙酯；異硫氰酸酯，諸如蘿蔔硫素；1,2-二硫雜環戊二烯-3-硫酮，諸如奧替普拉；3,5-二第三丁 基-4-羥基甲苯；3-羥基香豆素；4-羥基壬烯醛；4-側氧基壬烯醛；丙二醛；(E)-2-己烯醛；辣椒素；蒜素；異硫氰酸烯丙酯；異硫氰酸6-甲基硫己酯；異硫氰酸7-甲基硫庚酯；蘿蔔硫素；異硫氰酸8-甲基硫辛酯；8-異前列腺素A2；丙酮酸烷基酯，諸如丙酮酸甲酯及丙酮酸乙酯；酸草醯基丙酸二乙酯或酸草醯基丙酸二甲酯；2-乙醯胺基丙烯酸酯；2-乙醯胺基丙烯酸甲酯或2-乙醯胺基丙烯酸乙酯；及上述藥劑之藥理學活性立體異構體或衍生物。

73.根據上述具體實例中任一者之與Nrf2活化劑組合使用之PPAR γ促效劑及組成物，其特徵在於該Nrf2活化劑選自反丁烯二酸氫單甲酯、反丁烯二酸二甲酯、奧替普拉、1,2-萘醌、第三丁基氫醌、丙酮酸甲酯或丙酮酸乙酯、3,5-二第三丁基-4-羥基甲苯、酸草醯基丙酸二乙酯及酸草醯基丙酸二甲酯。

74.一種分裝部分之套組，其包含a)不為吡格列酮之PPAR γ促效劑及b)選自反丁烯二酸氫單烷基酯、反丁烯二酸二烷基酯及烷基巴多隆之群的Nrf2活化劑及視情況選用之c)關於給藥方案之說明書。

75.一種分裝部分之套組，其包含a)對Nrf2不具有顯著活化作用之PPAR γ促效劑，b)選自反丁烯二酸氫單烷基酯、反丁烯二酸二烷基酯及巴多隆之群的Nrf2活化劑及視情況選用之c)關於給藥方案之說明書。

76.一種分裝部分之套組，其包含a)對Nrf2不具有顯著活化作用之PPAR γ促效劑，b)不具有顯著PPAR γ拮抗作用之Nrf2活化劑及視情況選用之c)關於給藥方案之說明書。

77.一種分裝部分之套組，其包含a)對Nrf2不具有顯著活化作用之PPAR γ促效劑；b)選自屬於邁克爾加成反應接受體、酚、聯苯酚、查耳酮、異硫氰酸酯、硫代胺基甲酸酯、醌、二疊氮萘醌及1,2二硫雜環戊二烯-3-硫酮之群的化合物之Nrf2活化劑，其中一或多個，較佳1、2、 3、4、5、6或7個H-原子可經直鏈或分支鏈烷基及全氟烷基(諸如甲基、乙基、三氟甲基)、鹵素(諸如Br、Cl、F或I)、羥基、烷氧基及全氟烷氧基(諸如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氰基及硝基)取代，該等化合物具有不大於一或兩個5或6員碳環或具有1、2或3個N-、O或S-原子作為環原子之5或6員雜環，該等環可彼此稠合，或較佳無或僅具有一個碳環或雜環；及視情況選用之c)關於給藥方案之說明書。

78.一種組成物，其包含a)PPAR γ促效劑，較佳不為吡格列酮；及b)選自反丁烯二酸氫單烷基酯、反丁烯二酸二烷基酯及烷基巴多隆之群的Nrf2活化劑。

79.一種組成物，其包含a)對Nrf2不具有顯著活化作用之PPAR γ促效劑，b)選自反丁烯二酸氫單烷基酯、反丁烯二酸二烷基酯及巴多隆之群的Nrf2活化劑。

80.一種組成物，其包含a)對Nrf2不具有顯著活化作用之PPAR γ促效劑，b)不具有顯著PPAR γ拮抗作用之Nrf2活化劑。

81.一種組成物，其包含a)對Nrf2不具有顯著活化作用之PPAR γ促效劑，b)選自屬於邁克爾加成反應接受體、酚、聯苯酚、查耳酮、異硫氰酸酯、硫代胺基甲酸酯、醌、二疊氮萘醌及1,2二硫雜環戊二烯-3-硫酮之群的化合物之Nrf2活化劑，其中一或多個，較佳1、2、3、4、5、6或7個H-原子可經直鏈或分支鏈烷基及全氟烷基(諸如甲基、乙基、三氟甲基)、鹵素(諸如Br、Cl、F或I)、羥基、烷氧基及全氟烷氧基(諸如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基)、氰基及硝基取代，該等化合物具有不大於一或兩個5或6員碳環或具有1、2或3個N-、O或S-原子作為環原子之5或6員雜環，該等環可彼此稠合，或較佳無或僅具有一個碳環或雜環。

82.一種治療或預防癌症、較佳血液學癌症(諸如白血病，諸如急性骨髓白血病(acute myeloid leukaemia，AML))之方法，其包含向 有需要之患者投予PPAR γ促效劑及Nrf2活化劑，其中該Nrf2活化劑能夠引起或誘導經刺激及/或增加之Nrf2蛋白核易位且a)選自邁克爾加成反應接受體、酚、聯苯酚、查耳酮、異硫氰酸酯、硫代胺基甲酸酯、醌、二疊氮萘醌及1,2二硫雜環戊二烯-3-硫酮之群；及b)含有小於35個碳原子；及/或c)分子量小於600 g/mol；及/或d)不含有或含有不大於一或兩個稠合或單環5或6員碳環或雜環，其具有1、2或3個選自N、O或S之環原子。

在上述方法之一個具體實例中，該Nrf2活化劑較佳不為三氧化二砷。較佳地，該Nrf2活化劑為反丁烯二酸二甲酯、反丁烯二酸氫單甲酯或甲基巴多隆。

83.一種治療或預防諸如II型糖尿病及其併發症(諸如關節炎、慢性腎病及x症候群)之糖尿病的方法，其包含向有需要之患者投予PPAR γ促效劑及Nrf2活化劑，其中該Nrf2活化劑能夠引起或誘導經刺激及/或增加之Nrf2蛋白核易位且a)選自邁克爾加成反應接受體、酚、聯苯酚、查耳酮、異硫氰酸酯、硫代胺基甲酸酯、醌、二疊氮萘醌及1,2二硫雜環戊二烯-3-硫酮之群；及b)含有小於35個碳原子；及/或c)分子量小於600 g/mol；及/或d)不含有或含有不大於一或兩個稠合或單環5或6員碳環或雜環，其具有1、2或3個選自N、O或S之環原子。

在上述方法之一個具體實例中，該Nrf2活化劑較佳不為甲基巴多隆及/或皮質類固醇。較佳地，該Nrf2活化劑為反丁烯二酸二甲酯或反丁烯二酸氫單甲酯。

84.一種治療或預防心血管疾病之方法，其包含向有需要之 患者投予PPAR γ促效劑及Nrf2活化劑，其中該Nrf2活化劑能夠引起或誘導經刺激及/或增加之Nrf2蛋白核易位且a)選自邁克爾加成反應接受體、酚、聯苯酚、查耳酮、異硫氰酸酯、硫代胺基甲酸酯、醌、二疊氮萘醌及1,2二硫雜環戊二烯-3-硫酮之群；及b)含有小於35個碳原子；及/或c)分子量小於600 g/mol；及/或d)不含有或含有不大於一或兩個稠合或單環5或6員碳環或雜環，其具有1、2或3個選自N、O或S之環原子。

85.一種治療或預防諸如哮喘、慢性阻塞性肺病及纖維化之呼吸道疾病的方法，其包含向有需要之患者投予PPAR γ促效劑及Nrf2活化劑，其中該Nrf2活化劑能夠引起或誘導經刺激及/或增加之Nrf2蛋白核易位且a)選自邁克爾加成反應接受體、酚、聯苯酚、查耳酮、異硫氰酸酯、硫代胺基甲酸酯、醌、二疊氮萘醌及1,2二硫雜環戊二烯-3-硫酮之群；及b)含有小於35個碳原子；及/或c)分子量小於600 g/mol；及/或d)不含有或含有不大於一或兩個稠合或單環5或6員碳環或雜環，其具有1、2或3個選自N、O或S之環原子。

在上述方法之一個具體實例中，該Nrf2活化劑較佳不為皮質類固醇。較佳地，該Nrf2活化劑為反丁烯二酸二甲酯、反丁烯二酸氫單甲酯或甲基巴多隆。

86.一種治療或預防移植排斥反應及/或壞死之方法，其包含向有需要之患者投予PPAR γ促效劑及Nrf2活化劑，其中該Nrf2活化劑能夠引起或誘導經刺激及/或增加之Nrf2蛋白核易位且a)選自邁克爾加成反應接受體、酚、聯苯酚、查耳酮、異硫氰酸酯、 硫代胺基甲酸酯、醌、二疊氮萘醌及1,2二硫雜環戊二烯-3-硫酮之群；及b)含有小於35個碳原子；及/或c)分子量小於600 g/mol；及/或d)不含有或含有不大於一或兩個稠合或單環5或6員碳環或雜環，其具有1、2或3個選自N、O或S之環原子。

87.一種治療或預防牛皮癬之方法，其包含向有需要之患者投予PPAR γ促效劑及Nrf2活化劑，其中該Nrf2活化劑能夠引起或誘導經刺激及/或增加之Nrf2蛋白核易位且a)選自邁克爾加成反應接受體、酚、聯苯酚、查耳酮、異硫氰酸酯、硫代胺基甲酸酯、醌、二疊氮萘醌及1,2二硫雜環戊二烯-3-硫酮之群；及b)含有小於35個碳原子；及/或c)分子量小於600 g/mol；及/或d)不含有或含有不大於一或兩個稠合或單環5或6員碳環或雜環，其具有1、2或3個選自N、O或S之環原子。

在上述方法之一個具體實例中，不向該患者共投予治療量之羥基尿素。在上述方法之另一具體實例中，不向該患者共投予治療量之反丁烯二酸氫單甲酯。在上述方法之另一具體實例中，不向該患者共投予治療量之反丁烯二酸二甲酯。在上述方法之另一具體實例中，該Nrf2活化劑為甲基巴多隆。在上述方法之另一具體實例中，該PPAR促效劑不為吡格列酮，諸如羅格列酮。

88.一種治療或預防除牛皮癬外之自體免疫及/或發炎性疾病的方法，其包含向有需要之患者投予PPAR促效劑及反丁烯二酸二烷基酯及/或反丁烯二酸氫單烷基酯。

89.一種治療或預防除慢性腎病外之自體免疫及/或發炎性疾病的方法，其包含向有需要之患者投予PPAR促效劑極甲基巴多隆。

90.一種治療或預防心血管疾病、呼吸道病症、移植排斥反應、癌症及糖尿病及其併發症之方法，其包含向有需要之患者投予PPAR促效劑及反丁烯二酸二甲酯及/或反丁烯二酸氫單甲酯。

91.一種治療或預防自體免疫/發炎性及心血管疾病、呼吸道病症、移植排斥反應、癌症及糖尿病及其併發症之方法，其包含向有需要之患者投予除吡格列酮外之PPAR促效劑及反丁烯二酸二甲酯及/或反丁烯二酸氫單甲酯。

92.一種PPAR γ促效劑，其與Nrf2活化劑組合用於治療自體免疫及/或發炎性疾病。

93.根據上述具體實例中之一或多者及/或具體實例92之與Nrf2活化劑組合使用之PPAR γ促效劑，其特徵在於該Nrf2活化劑為反丁烯二酸二甲酯。

94.根據上述具體實例中之一或多者及/或具體實例92之與Nrf2活化劑組合使用之PPAR γ促效劑，其特徵在於該Nrf2活化劑為甲基巴多隆。

95.根據上述具體實例中之一者之與Nrf2活化劑組合使用之PPAR γ促效劑，其特徵在於該PPAR γ促效劑為吡格列酮。

96.根據上述具體實例中之一者之與Nrf2活化劑組合使用之PPAR γ促效劑，其特徵在於該PPAR γ促效劑選自羅格列酮、曲格列酮及環格列酮之群。

97.根據上述具體實例中之一者之與Nrf2活化劑組合使用之PPAR γ促效劑，其特徵在於該自體免疫及/或發炎性疾病為牛皮癬。

98.根據上述具體實例中之一者之與Nrf2活化劑組合使用之PPAR γ促效劑，其特徵在於該自體免疫及/或發炎性疾病為多發性硬化症。

99.根據上述具體實例中之一者之與Nrf2活化劑組合使用之PPAR γ促效劑，其特徵在於該自體免疫及/或發炎性疾病為潰瘍性結腸炎。

100.根據上述具體實例中之一者之與Nrf2活化劑組合使用之PPAR γ促效劑，其特徵在於該自體免疫及/或發炎性疾病為克羅恩氏病。

101.根據上述具體實例中之一者之與Nrf2活化劑組合使用之PPAR γ促效劑，其特徵在於該自體免疫及/或發炎性疾病為斑禿或瘢痕性脫髮。

102.根據上述具體實例中之一者之與Nrf2活化劑組合使用之PPAR γ促效劑，其特徵在於該自體免疫及/或發炎性疾病為糖尿病性腎病變。

103.根據上述具體實例中之一者之與Nrf2活化劑組合使用之PPAR γ促效劑，其特徵在於該自體免疫及/或發炎性疾病為重症肌無力。

104.一種醫藥組成物，其包含吡格列酮、反丁烯二酸二甲酯及視情況選用之一或多種賦形劑。

105.一種醫藥組成物，其包含反丁烯二酸二甲酯及選自羅格列酮、曲格列酮及環格列酮之PPAR γ促效劑及視情況選用之一或多種賦形劑。

106.一種醫藥組成物，其包含甲基巴多隆及選自吡格列酮、羅格列酮、曲格列酮及環格列酮之PPAR γ促效劑及視情況選用之一或多種賦形劑。

107.一種治療或預防神經退化性疾病之方法，其包含向有需要之患者投予選自格列酮及反丁烯二酸單烷基酯及/或反丁烯二酸二烷基酯之群的PPAR γ促效劑。

108.根據上述具體實例中之一或多者及/或具體實例107之 方法，其中該反丁烯二酸二烷基酯選自反丁烯二酸二甲酯及反丁烯二酸二乙酯且該反丁烯二酸單烷基酯選自反丁烯二酸氫單甲酯及反丁烯二酸氫單乙酯。

109.根據上述具體實例中之一或多者及/或具體實例107或108之方法，其中該PPAR γ促效劑格列酮選自吡格列酮及羅格列酮。

110.根據上述具體實例中之一或多者及/或具體實例107、108或109之方法，其中該神經退化性疾病為多發性硬化症。

111.一種醫藥組成物，其包含選自格列酮之群的PPAR γ促效劑及反丁烯二酸單烷基酯及/或反丁烯二酸二烷基酯及視情況選用之一或多種賦形劑。

112.根據上述具體實例中之一或多者及/或具體實例111之醫藥組成物，其中該反丁烯二酸二烷基酯選自反丁烯二酸二甲酯及反丁烯二酸二乙酯且該反丁烯二酸單烷基酯選自反丁烯二酸氫單甲酯及反丁烯二酸氫單乙酯。

113.根據上述具體實例中之一或多者及/或具體實例111或112之醫藥組成物，其中該PPAR γ促效劑格列酮選自吡格列酮及羅格列酮。

114.治療或預防神經退化性疾病之方法，其包含向有需要之患者投予根據上述具體實例中之一或多者及/或具體實例111、112或113之醫藥組成物。

115.根據上述具體實例中之一或多者及/或具體實例114之方法，其中該神經退化性疾病為多發性硬化症。

116.一種固體口服劑型，其包含選自格列酮之群的PPAR γ促效劑及反丁烯二酸單烷基酯及/或反丁烯二酸二烷基酯及視情況選用之一或多種賦形劑。

117.根據上述具體實例中之一或多者及/或具體實例116之 固體口服劑型，其中該反丁烯二酸二烷基酯選自反丁烯二酸二甲酯及反丁烯二酸二乙酯且該反丁烯二酸單烷基酯選自反丁烯二酸氫單甲酯及反丁烯二酸氫單乙酯。

118.根據上述具體實例中之一或多者及/或具體實例116或117之固體口服劑型，其中該PPAR γ促效劑格列酮選自吡格列酮及羅格列酮。

119.一種治療或預防神經退化性疾病之方法，其包含向有需要之患者經口投予根據上述具體實例中之一或多者及/或具體實例116、117或118之固體口服劑型。

120.根據上述具體實例中之一或多者及/或具體實例119之方法，其中該神經退化性疾病為多發性硬化症。

121.一種分裝部分之套組，其包含a)選自格列酮之群的PPAR γ促效劑及b)反丁烯二酸單烷基酯及/或反丁烯二酸二烷基酯及視情況選用之c)關於給藥方案之說明書。

122.根據上述具體實例中之一或多者及/或具體實例121之分裝部分之套組，其中該反丁烯二酸二烷基酯選自反丁烯二酸二甲酯及反丁烯二酸二乙酯且該反丁烯二酸單烷基酯選自反丁烯二酸氫單甲酯及反丁烯二酸氫單乙酯。

123.根據上述具體實例中之一或多者及/或具體實例121或122之方法，其中該PPAR γ促效劑格列酮選自吡格列酮及羅格列酮。

124.一種治療自體免疫及/或發炎性病症之方法，其包含投予選自格列酮之群的PPAR γ促效劑與以下之組合：a)分離之Nrf2活化劑，其選自以下之群：反丁烯二酸酯、甲基巴多隆(2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)二烯-28-酸甲酯，CDDO-Me，RTA 402)、2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)二烯-28-酸乙酯、2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)二烯-28-酸 (CDDO)、1[2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)-二烯-28-醯基]咪唑(CDDO-Im)、2-氰基-N-甲基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)-二烯-28醯胺(CDDO-甲基醯胺，CDDO-MA)、[(±)-(4bS,8aR,10aS)-10a-乙快基-4b,8,8-三甲基-3,7-二側氧基-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-八氫菲-2,6-二甲腈](TBE-31)、2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)-二烯-28-腈(TP-225)、3-第三丁基-4-羥基甲氧苯、2-第三丁基-4-羥基甲氧苯(BHA)、第三丁基醌(tBQ)、第三丁基氫醌(tBHQ)、3,5-二第三丁基-4-羥基甲苯(BHT)、2,6-二第三丁基-4-亞甲基-2,5-環己二烯-1-酮(甲基2,6-二第三丁基醌，甲基BHT-醌)、乙氧喹、沒食子酸酯、薑黃素、白藜蘆醇、甲萘醌、肉桂醛、肉桂酸酯、咖啡酸酯、咖啡醇、咖啡白脂、番茄紅素、鼠尾草酚、蘿蔔硫素、奧替普拉、5-(4-甲氧基-苯基)-1,2-二硫雜環戊二烯-3-硫酮(ADT)、柳氮磺胺吡啶、5-胺基水楊酸(美沙拉)、5-胺基-2-羥基-苯甲酸4-(5-硫酮基-5H-[1,2]二硫雜環戊烷-3-基)-苯酯(ATB-429)、蒜素、異硫氰酸烯丙酯、花薑酮、異硫氰酸苯乙酯、異硫氰酸苯甲酯、異硫氰酸6-甲亞磺醯基己酯以及上述藥劑之烷基酯及烷醯基酯、烷基醚、立體異構體、互變異構體及鹽；或b)包含該分離之Nrf2活化劑的醫藥組成物，其限制條件為若該自體免疫及/或發炎性病症為牛皮癬且該PPAR促效劑為吡格列酮且該Nrf2活化劑為反丁烯二酸酯，則該治療不與羥基尿素組合。

125.一種治療自體免疫及/或發炎性病症之方法，其包含投予選自格列酮之群的PPAR γ促效劑與以下之組合：a)分離之Nrf2活化劑，其選自以下之群：反丁烯二酸酯、3-第三丁基-4-羥基甲氧苯、2-第三丁基-4-羥基甲氧苯(BHA)、第三丁基醌(tBQ)、第三丁基氫醌(tBHQ)、3,5-二第三丁基-4-羥基甲苯(BHT)、2,6-二第三丁基-4-亞甲基-2,5-環己二烯-1-酮(甲基2,6-二第三丁基醌，甲基BHT-醌)、乙氧喹、沒食子酸酯、薑黃素、白藜 蘆醇、甲萘醌，肉桂醛、肉桂酸酯、咖啡酸酯、咖啡醇、咖啡白脂、番茄紅素、鼠尾草酚、蘿蔔硫素、奧替普拉、5-(4-甲氧基-苯基)-1,2-二硫雜環戊二烯-3-硫酮(ADT)、柳氮磺胺吡啶、5-胺基水楊酸(美沙拉)、5-胺基-2-羥基-苯甲酸4-(5-硫酮基-5H-[1,2]二硫雜環戊烷-3-基)-苯酯(ATB-429)、蒜素、異硫氰酸烯丙酯、花薑酮、異硫氰酸苯乙酯、異硫氰酸苯甲酯、異硫氰酸6-甲亞磺醯基己酯以及上述藥劑之烷基酯及烷醯基酯、烷基醚、立體異構體、互變異構體及鹽；或b)包含該分離之Nrf2活化劑的醫藥組成物，其限制條件為若該自體免疫及/或發炎性病症為牛皮癬且該PPAR促效劑為吡格列酮且該Nrf2活化劑為反丁烯二酸酯，則該治療不與羥基尿素組合。

126.根據上述具體實例之治療方法，其中該自體免疫及/或發炎性病症選自牛皮癬、硬皮病、慢性腎病(CKD)、神經退化性疾病、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、纖維化、發炎性關節炎病及發炎性腸病(IBD)。

127.根據上述具體實例之治療方法，其中該自體免疫及/或發炎性病症為選自多發性硬化症、臨床上分離症候群(CIS)、肌肉萎縮性側索硬化、阿茲海默氏病、亨廷頓氏病及帕金森氏病之神經退化性疾病。

128.一種減少患者之發炎的方法，其包含投予選自格列酮之群的PPAR γ促效劑與以下之組合：a)分離之Nrf2活化劑，其選自以下之群：反丁烯二酸酯、甲基巴多隆(2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)二烯-28-酸甲酯，CDDO-Me，RTA 402)、2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)二烯-28-酸乙酯、2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)二烯-28-酸(CDDO)、1[2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)-二烯-28-醯基]咪唑(CDDO-Im)、2-氰基-N-甲基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)-二烯-28醯胺(CDDO-甲基醯胺，CDDO-MA)、[(±)-(4bS,8aR,10aS)-10a-乙炔基-4b,8,8-三甲基-3,7-二側氧基-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-八氫菲-2,6-二甲腈](TBE-31)、2-氰基-3,12-二側氧基齊 墩果-1,9(11)-二烯-28-腈(TP-225)、3-第三丁基-4-羥基甲氧苯、2-第三丁基-4-羥基甲氧苯(BHA)、第三丁基醌(tBQ)、第三丁基氫醌(tBHQ)、3,5-二第三丁基-4-羥基甲苯(BHT)、2,6-二第三丁基-4-亞甲基-2,5-環己二烯-1-酮(甲基2,6-二第三丁基醌，甲基BHT-醌)、乙氧喹、沒食子酸酯、薑黃素、白藜蘆醇、甲萘醌、肉桂醛、肉桂酸酯、咖啡酸酯、咖啡醇、咖啡白脂、番茄紅素、鼠尾草酚、蘿蔔硫素、奧替普拉、5-(4-甲氧基-苯基)-1,2-二硫雜環戊二烯-3-硫酮(ADT)、柳氮磺胺吡啶、5-胺基水楊酸(美沙拉)、5-胺基-2-羥基-苯甲酸4-(5-硫酮基-5H-[1,2]二硫雜環戊烷-3-基)-苯酯(ATB-429)、蒜素、異硫氰酸烯丙酯、花薑酮、異硫氰酸苯乙酯、異硫氰酸苯甲酯、異硫氰酸6-甲亞磺醯基己酯以及上述藥劑之烷基酯及烷醯基酯、烷基醚、立體異構體、互變異構體及鹽；或b)包含該分離之Nrf2活化劑的醫藥組成物，其限制條件為若該發炎與牛皮癬一起發生及/或由牛皮癬引起且該PPAR促效劑為吡格列酮且該Nrf2活化劑為反丁烯二酸酯，則該治療不與羥基尿素組合。

129.一種減少患者之發炎的方法，其包含投予選自格列酮之群的PPAR γ促效劑與以下之組合：a)分離之Nrf2活化劑，其選自以下之群：反丁烯二酸酯、3-第三丁基-4-羥基甲氧苯、2-第三丁基-4-羥基甲氧苯(BHA)、第三丁基醌(tBQ)、第三丁基氫醌(tBHQ)、3,5-二第三丁基-4-羥基甲苯(BHT)、2,6-二第三丁基-4-亞甲基-2,5-環己二烯-1-酮(甲基2,6-二第三丁基醌，甲基BHT-醌)、乙氧喹、沒食子酸酯、薑黃素、白藜蘆醇、甲萘醌、肉桂醛、肉桂酸酯、咖啡酸酯、咖啡醇、咖啡白脂、番茄紅素、鼠尾草酚、蘿蔔硫素、奧替普拉、5-(4-甲氧基-苯基)-1,2-二硫雜環戊二烯-3-硫酮(ADT)、柳氮磺胺吡啶、5-胺基水楊酸(美沙拉)、5-胺基-2-羥基-苯甲酸4-(5-硫酮基-5H-[1,2]二硫雜環戊烷-3-基)-苯酯(ATB-429)、蒜素、異硫 氰酸烯丙酯、花薑酮、異硫氰酸苯乙酯、異硫氰酸苯甲酯、異硫氰酸6-甲亞磺醯基己酯以及上述藥劑之烷基酯及烷醯基酯、烷基醚、立體異構體、互變異構體及鹽；或b)包含該分離之Nrf2活化劑的醫藥組成物，其限制條件為若該發炎與牛皮癬一起發生及/或由牛皮癬引起且該PPAR促效劑為吡格列酮且該Nrf2活化劑為反丁烯二酸酯，則該治療不與羥基尿素組合。

130.根據上述具體實例之方法，其中該發炎為慢性發炎。

131.根據上述具體實例之方法，其中該PPAR γ促效劑格列酮選自吡格列酮及羅格列酮。

132.根據上述具體實例之方法，其中該Nrf2活化劑為選自反丁烯二酸二烷基酯及反丁烯二酸單烷基酯之反丁烯二酸酯。

133.根據上述具體實例之方法，其中該Nrf2活化劑為反丁烯二酸二甲酯。

134.一種醫藥組成物，其包含選自格列酮之群的PPAR γ促效劑及選自以下之群的Nrf2活化劑：反丁烯二酸酯、甲基巴多隆(2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)二烯-28-酸甲酯，CDDO-Me，RTA 402)、2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)二烯-28-酸乙酯、2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)二烯-28-酸(CDDO)、1[2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)-二烯-28-醯基]咪唑(CDDO-Im)、2-氰基-N-甲基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)-二烯-28醯胺(CDDO-甲基醯胺，CDDO-MA)、[(±)-(4bS,8aR,10aS)-10a-乙炔基-4b,8,8-三甲基-3,7-二側氧基-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-八氫菲-2,6-二甲腈](TBE-31)、2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)-二烯-28-腈(TP-225)、3-第三丁基-4-羥基甲氧苯、2-第三丁基-4-羥基甲氧苯(BHA)、第三丁基醌(tBQ)、第三丁基氫醌(tBHQ)、3,5-二第三丁基-4-羥基甲苯(BHT)、2,6- 二第三丁基-4-亞甲基-2,5-環己二烯-1-酮(甲基2,6-二第三丁基醌，甲基BHT-醌)、乙氧喹、沒食子酸酯、薑黃素、白藜蘆醇、甲萘醌、肉桂醛、肉桂酸酯、咖啡酸酯、咖啡醇、咖啡白脂、番茄紅素、鼠尾草酚、蘿蔔硫素、奧替普拉、5-(4-甲氧基-苯基)-1,2-二硫雜環戊二烯-3-硫酮(ADT)、柳氮磺胺吡啶、5-胺基水楊酸(美沙拉)、5-胺基-2-羥基-苯甲酸4-(5-硫酮基-5H-[1,2]二硫雜環戊烷-3-基)-苯酯(ATB-429)、蒜素、異硫氰酸烯丙酯、花薑酮、異硫氰酸苯乙酯、異硫氰酸苯甲酯、異硫氰酸6-甲亞磺醯基己酯以及上述藥劑之烷基酯及烷醯基酯、烷基醚、立體異構體、互變異構體及鹽；及視情況選用之一或多種賦形劑。

135.一種醫藥組成物，其包含選自格列酮之群的PPAR γ促效劑及選自以下之群的Nrf2活化劑：反丁烯二酸酯、3-第三丁基-4-羥基甲氧苯、2-第三丁基-4-羥基甲氧苯(BHA)、第三丁基醌(tBQ)、第三丁基氫醌(tBHQ)、3,5-二第三丁基-4-羥基甲苯(BHT)、2,6-二第三丁基-4-亞甲基-2,5-環己二烯-1-酮(甲基2,6-二第三丁基醌，甲基BHT-醌)、乙氧喹、沒食子酸酯、薑黃素、白藜蘆醇、甲萘醌、肉桂醛、肉桂酸酯、咖啡酸酯、咖啡醇、咖啡白脂、番茄紅素、鼠尾草酚、蘿蔔硫素、奧替普拉、5-(4-甲氧基-苯基)-1,2-二硫雜環戊二烯-3-硫酮(ADT)、柳氮磺胺吡啶、5-胺基水楊酸(美沙拉)、5-胺基-2-羥基-苯甲酸4-(5-硫酮基-5H-[1,2]二硫雜環戊烷-3-基)-苯酯(ATB-429)、蒜素、異硫氰酸烯丙酯、花薑酮、異硫氰酸苯乙酯、異硫氰酸苯甲酯、異硫氰酸6-甲亞磺醯基己酯以及上述藥劑之烷基酯及烷醯基酯、烷基醚、立體異構體、互變異構體及鹽；及視情況選用之一或多種賦形劑。

136.根據上述具體實例之醫藥組成物，其中該PPAR γ促效劑格列酮選自吡格列酮及羅格列酮。

137.根據上述具體實例之醫藥組成物，其中該Nrf2活化劑為 選自反丁烯二酸二烷基酯及反丁烯二酸單烷基酯之反丁烯二酸酯。

138.根據上述具體實例之醫藥組成物，其中該Nrf2活化劑為反丁烯二酸二甲酯。

139.一種固體口服劑型，其包含根據上述具體實例之醫藥組成物。

140.一種治療自體免疫及/或發炎性病症之方法，其包含投予根據上述具體實例中之一或多者及/或具體實例134、135、136、137或138之醫藥組成物。

141.根據上述具體實例之治療方法，其中該自體免疫及/或發炎性病症選自牛皮癬、硬皮病、慢性腎病(CKD)、神經退化性疾病、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、纖維化、發炎性關節炎病及發炎性腸病(IBD)。

142.根據上述具體實例之治療方法，其中該自體免疫及/或發炎性病症為選自多發性硬化症、臨床上分離症候群(CIS)、肌肉萎縮性側索硬化、阿茲海默氏病、亨廷頓氏病及帕金森氏病之神經退化性疾病。

143.一種減少患者之發炎的方法，其包含投予根據上述具體實例中之一或多者及/或具體實例134、135、136、137或138之醫藥組成物。

144.根據上述具體實例之方法，其中該發炎為慢性發炎。

145.一種分裝部分之套組，其包含a)選自格列酮之群的PPAR γ促效劑及b)選自以下之群的Nrf2活化劑：反丁烯二酸酯、甲基巴多隆(2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)二烯-28-酸甲酯，CDDO-Me，RTA 402)、2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)二烯-28-酸乙酯、2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)二烯-28-酸(CDDO)、1[2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)-二烯-28-醯基]咪唑(CDDO-Im)、2-氰基-N-甲基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)-二烯-28醯胺(CDDO-甲基醯胺，CDDO-MA)、[(±)-(4hS,8aR,10aS)-10a-乙炔基-4b,8,8-三甲基-3,7-二側氧基 -3,4b,7,8,8a,9,10,10a-八氫菲-2,6-二甲腈](TBE-31)、2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)-二烯-28-腈(TP-225)、3-第三丁基-4-羥基甲氧苯、2-第三丁基-4-羥基甲氧苯(BHA)、第三丁基醌(tBQ)、第三丁基氫醌(tBHQ)、3,5-二第三丁基-4-羥基甲苯(BHT)、2,6-二第三丁基-4-亞甲基-2,5-環己二烯-1-酮(甲基2,6-二第三丁基醌，甲基BHT-醌)、乙氧喹、沒食子酸酯、薑黃素、白藜蘆醇、甲萘醌、肉桂醛、肉桂酸酯、咖啡酸酯、咖啡醇、咖啡白脂、番茄紅素、鼠尾草酚、蘿蔔硫素、奧替普拉、5-(4-甲氧基-苯基)-1,2-二硫雜環戊二烯-3-硫酮(ADT)、柳氮磺胺吡啶、5-胺基水楊酸(美沙拉)、5-胺基-2-羥基-苯甲酸4-(5-硫酮基-5H-[1,2]二硫雜環戊烷-3-基)-苯酯(ATB-429)、蒜素、異硫氰酸烯丙酯、花薑酮、異硫氰酸苯乙酯、異硫氰酸苯甲酯、異硫氰酸6-甲亞磺醯基己酯以及上述藥劑之烷基酯及烷醯基酯、烷基醚、立體異構體、互變異構體及鹽；及視情況存在之c)關於給藥方案之說明書。

146.一種分裝部分之套組，其包含a)選自格列酮之群的PPAR γ促效劑及b)選自以下之群的Nrf2活化劑：反丁烯二酸酯、3-第三丁基-4-羥基甲氧苯、2-第三丁基-4-羥基甲氧苯(BHA)、第三丁基醌(tBQ)、第三丁基氫醌(tBHQ)、3,5-二第三丁基-4-羥基甲苯(BHT)、2,6-二第三丁基-4-亞甲基-2,5-環己二烯-1-酮(甲基2,6-二第三丁基醌，甲基BHT-醌)、乙氧喹、沒食子酸酯、薑黃素、白藜蘆醇、甲萘醌、肉桂醛、肉桂酸酯、咖啡酸酯、咖啡醇、咖啡白脂、番茄紅素、鼠尾草酚、蘿蔔硫素、奧替普拉、5-(4-甲氧基-苯基)-1,2-二硫雜環戊二烯-3-硫酮(ADT)、柳氮磺胺吡啶、5-胺基水楊酸(美沙拉)、5-胺基-2-羥基-苯甲酸4-(5-硫酮基-5H-[1,2]二硫雜環戊烷-3-基)-苯酯(ATB-429)、蒜素、異硫氰酸烯丙酯、花薑酮、異硫氰酸苯乙酯、異硫氰酸苯甲酯、異硫氰酸6-甲亞磺醯基己酯以及上述藥劑之烷基酯及烷醯基酯、烷基醚、立體異構體、互變異構體及鹽；及視情況存在之c)關於給藥方案之說明書。

147.根據上述具體實例之分裝部分之套組，其中該PPAR γ促效劑格列酮選自吡格列酮及羅格列酮。

148.根據上述具體實例之分裝部分之套組，其中該Nrf2活化劑為選自反丁烯二酸二烷基酯及反丁烯二酸單烷基酯之反丁烯二酸酯。

149.根據上述具體實例之分裝部分之套組，其中該Nrf2活化劑為反丁烯二酸二甲酯。

150.一種治療多發性硬化症或臨床上分離症候群(CIS)之方法，其包含向具有多發性硬化症或臨床上分離症候群之患者投予包含格列酮及反丁烯二酸單烷基酯及/或反丁烯二酸二烷基酯之醫藥組成物。

151.根據上述具體實例中之一或多者或/或具體實例150之方法，其中該反丁烯二酸二烷基酯選自反丁烯二酸二甲酯或反丁烯二酸二乙酯且該反丁烯二酸單烷基酯選自反丁烯二酸氫單甲酯或反丁烯二酸氫單乙酯。

152.根據上述具體實例中之一或多者及/或具體實例151之方法，其中該反丁烯二酸二烷基酯為反丁烯二酸二甲酯。

153.根據上述具體實例中之一或多者及/或具體實例150之方法，其中該格列酮為吡格列酮或羅格列酮。

154.根據上述具體實例中之一或多者及/或具體實例150之方法，其中該組成物包含選自反丁烯二酸二甲酯或反丁烯二酸二乙酯之反丁烯二酸二烷基酯，該格列酮為吡格列酮或羅格列酮且該醫藥組成物為固體口服劑型。

155.根據上述具體實例中之一或多者及/或具體實例154之方法，其中該反丁烯二酸二烷基酯為反丁烯二酸二甲酯。

156.一種醫藥組成物，其包含格列酮及反丁烯二酸單烷基酯及/或反丁烯二酸二烷基酯及視情況選用之一或多種賦形劑。

157.根據上述具體實例中之一或多者或/或具體實例156之醫藥組成物，其中該反丁烯二酸二烷基酯選自反丁烯二酸二甲酯或反丁烯二酸二乙酯且該反丁烯二酸單烷基酯選自反丁烯二酸氫單甲酯或反丁烯二酸氫單乙酯。

158.根據上述具體實例中之一或多者及/或具體實例156之醫藥組成物，其中該格列酮為吡格列酮或羅格列酮。

159.根據上述具體實例中之一或多者及/或具體實例157之醫藥組成物，其中該反丁烯二酸二烷基酯為反丁烯二酸二甲酯。

160.根據上述具體實例中之一或多者及/或具體實例156之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含固體口服劑型。

161.根據上述具體實例中之一或多者及/或具體實例156之醫藥組成物，其中該反丁烯二酸二烷基酯選自反丁烯二酸二甲酯或反丁烯二酸二乙酯且該反丁烯二酸單烷基酯選自反丁烯二酸氫單甲酯或反丁烯二酸氫單乙酯，該格列酮為吡格列酮或羅格列酮且該醫藥組成物為口服劑型。

162.根據上述具體實例中之一或多者及/或具體實例161之醫藥組成物，其中該反丁烯二酸二烷基酯為反丁烯二酸二甲酯。

163.根據上述具體實例中之一或多者及/或具體實例150之方法，其中該患者患有多發性硬化症。

164.根據上述具體實例中之一或多者及/或具體實例150之方法，其中該患者患有臨床上分離症候群。

165.一種治療或預防自體免疫及/或發炎性病症之方法，其包含向有需要之患者投予選自格列酮之群的PPAR γ促效劑及烷基巴多隆。

166.根據上述具體實例中之一或多者及/或具體實例165之方法，其中該烷基巴多隆為甲基巴多隆。

167.根據上述具體實例中之一或多者及/或具體實例165或 166之方法，其中該PPAR γ促效劑格列酮選自吡格列酮及羅格列酮。

168.根據上述具體實例中之一或多者及/或具體實例165、166或167之方法，其中該自體免疫及/或發炎性病症為慢性腎病。

169.根據上述具體實例中之一或多者及/或具體實例165、166或167之方法，其中該自體免疫及/或發炎性病症為多發性硬化症。

較佳地，用於本發明中之該PPAR促效劑及該Nrf2活化劑不屬於相同化學物質類別之化合物，亦即該Nrf2活化劑較佳屬於與該PPAR促效劑不同類別之化合物。

包含用於治療發炎性及/或自體免疫疾病之本發明組合之固體口服劑型為較佳。固體口服劑型為此項技術所熟知且包含散劑、顆粒、口含錠、膠囊及錠劑，諸如壓縮錠劑(compressed tablet，CT)、包覆糖衣之錠劑(sugar-coated tablet，SCT)、包覆膜衣之錠劑(film-coated tablets，FCT)、包覆腸溶包衣之錠劑(enteric-coated tablet，ECT)、複壓錠劑(multiple compressed tablet，MCT)(其為藉由一個以上壓縮循環所製備之壓縮錠劑)、層化錠劑(藉由將另一錠劑造粒壓縮於先前壓縮造粒上所製備)、壓製包衣錠劑、控制釋放錠劑、發泡錠劑、壓縮栓劑、頰內及舌下錠劑、模製錠劑(研製錠劑(tablet triturate)，TT)及皮下錠劑(hypodermic tablet，HT)。最佳為於單一醫藥組成物中同時含有兩種藥劑之固體口服劑型。

亦較佳為包含反丁烯二酸二甲酯、反丁烯二酸單甲酯(視情況呈其鋅、鎂及/或鈣鹽形式)及PPAR促效劑之組成物。使用此組成物治療牛皮癬尤為較佳。

亦較佳為根據上述具體實例中之任一者之與Nrf2活化劑組合用於治療自體免疫及/或發炎性疾病之PPAR γ促效劑，其特徵在於該治療排除或不包含投予羥基尿素(羥基尿素(hydroxycarbamid))，詳言之，若不使用PPAR γ促效劑及Nrf2活化劑或其以混合物形式或以同時含有兩種 藥劑之單一醫藥調配物形式投予。

在本發明之一個具體實例中，根據本發明治療之自體免疫及/或發炎性病症為牛皮癬及/或由牛皮癬引起或與牛皮癬一起發生之發炎。較佳地，本發明治療將格列酮與反丁烯二酸二甲酯組合用於治療牛皮癬及/或由牛皮癬引起或與牛皮癬一起發生之發炎。若在此情況下格列酮為吡格列酮，尤其若其不與Nrf2活化劑混合或以同時含有兩種藥劑之單一醫藥調配物形式使用或投予，則待治療之患者較佳在本發明之治療之前尚未接受治療量之羥基尿素，當吡格列酮、反丁烯二酸二甲酯或其代謝物仍存在於體內時，不伴隨本發明之治療且較佳不在其後接受羥基尿素。因此，若自體免疫及/或發炎性病症為牛皮癬且PPAR促效劑為吡格列酮且Nrf2活化劑為反丁烯二酸酯，尤其，若PPAR γ促效劑及Nrf2活化劑不以混合物形式或以同時含有兩種藥劑之醫藥調配物形式使用或投予，則治療較佳不與羥基尿素組合。

若根據本發明治療之自體免疫及/或發炎性病症為牛皮癬及/或由牛皮癬引起或與牛皮癬一起發生之發炎，則在一個具體實例中，格列酮較佳不為吡格列酮，諸如羅格列酮，或Nrf2活化劑不為反丁烯二酸酯。

吡格列酮及羅格列酮錠劑可購得且可按原樣用於本發明之組合療法。

在一個具m體實例中，較佳錠劑為用於經口投藥之含有2 mg、4 mg或8 mg與羅格列酮等效之順丁烯二酸羅格列酮的包覆膜衣之錠劑，其具有以下無活性成分：羥丙甲纖維素2910、單水合乳糖、硬脂酸鎂、微晶纖維素、聚乙二醇3000、羥基乙酸澱粉鈉、二氧化鈦、三乙酸甘油酯及以下一者或一者以上：合成氧化鐵紅及氧化鐵黃及滑石。

在一個具體實例中，用於經口投藥之較佳錠劑含有15 mg、30 mg或45 mg吡格列酮(作為基劑)，其用以下賦形劑調配：單水合乳糖 NF、羥丙基纖維素NF、羧甲基纖維素鈣NF及硬脂酸鎂NF。

其他調配物可類似於US6355676、US7976853及6403121來獲得。

在整個說明書中，術語「無顯著PPAR γ拮抗活性(no significant PPAR γ agonistic activity)」或「無顯著PPAR γ拮抗作用(no significant PPAR γ agonistic effec)」意謂在治療上適用濃度之Nrf2活化劑下不可獲得或量測治療上適用PPAR γ活化。

在整個說明書中，術語「對Nrf2無顯著作用(no significant effect on Nrf2)」或「對Nrf2無顯著活化作用(no significantly activating effect on Nrf2)」或「對Nrf2活性無顯著作用(no significant effect on Nrf2 activity)」意謂在治療上適用濃度之PPAR γ促效劑下不可獲得或量測治療上適用之Nrf2活化。

術語反丁烯二酸單烷基酯(monoalkyl fumarate)及反丁烯二酸氫單烷基酯(monoalkyl hydrogen fumarate)以同義詞形式使用，諸如反丁烯二酸單甲酯及反丁烯二酸氫單甲酯。

實施例1 於含有120.0 mg反丁烯二酸二甲酯之膠囊中製備包覆腸溶包衣之微錠劑

按照專利US7320999，將12.000 kg反丁烯二酸二甲酯壓碎，混合且藉助於篩子800均質化。接著製備具有以下組成之賦形劑混合物：17.50 kg澱粉衍生物(STA-RX® 1500)、0.30 kg微晶纖維素(Avicel® PH 101)、0.75 kg PVP(Kollidon® 120)、4.00 kg Primogel®、0.25 kg膠態矽酸(Aerosil®)。將反丁烯二酸二甲酯添加至整個粉末混合物中，混合，藉助於篩子200均質化，以常用方式用2%聚維酮吡咯啶酮(Kollidon® K25)水溶 液加工以獲得黏合物顆粒，接著在乾燥狀態下與外相混合。該外相由0.50 kg硬脂酸鎂及1.50 kg滑石組成。

以常用方式將粉末混合物壓縮為10 mg微錠劑核心。

為達成對胃酸之抗性，將2.250 kg鄰苯二甲酸羥基丙基甲基纖維素(HPMCP，Pharmacoat® HP 50)之溶液逐份溶解於以下溶劑之混合物中：13.00 L丙酮、13.50 L乙醇(94 wt.-%，用2%酮變性)及1.50 L去礦質化水。作為增塑劑，將蓖麻油(0.240 kg)添加至完成之溶液中，以習用方式將該溶液逐份塗覆於微錠劑核心上。

完成乾燥後，在同一裝置中將以下組成之懸浮液塗覆成膜衣：0.340 kg滑石、0.400 kg氧化鈦(VI)Cronus RN 56、0.324 kg著色漆L-Rot-lack 86837、4.800 kg Eudragit E 12.5%及0.120 kg聚乙二醇6000(pH 11 XI)，該懸浮液於以下組成之溶劑混合物中：8.170 kg 2-丙醇、0.200 kg去礦質化水及0.600 kg三乙酸甘油酯(glycerine triacetate/Triacetin)。此程序產生包覆腸溶包衣之微錠劑。

隨後，將包覆腸溶包衣之微錠劑填充至硬明膠膠囊中且進行密封以根據本發明使用。

可根據US7320999類似地獲得微丸劑。

實施例2 製備在各別錠劑層中含有吡格列酮及反丁烯二酸二甲酯之錠劑

根據US807113，藉由在流化床造粒機(由Powrex公司製造，型號：LAB-1)中將136.2 g羥丙基纖維素(6.81 g)之水溶液噴霧於鹽酸吡格列酮(99.2 g)、交聯羧甲基纖維素鈉(13.2 g)及乳糖(184.9 g)之混合物上來將其造粒。接著藉由在流化床造粒機(由Powrex公司製造，型號：LAB-1)中將藉由將乳糖(36 g)分散於148.6 g羥丙基纖維素(7.59 g)之 水溶液中所獲得之懸浮液噴霧於所得粒狀粉末上來將其造粒以獲得塗有乳糖且含有鹽酸吡格列酮之粒狀粉末。向一部分(23.18 g)由此獲得之粒狀粉末中添加交聯羧甲基纖維素鈉(0.728 g)及硬脂酸鎂(0.096 g)且混合以獲得含有鹽酸吡格列酮之混合粉末。將含有鹽酸吡格列酮之混合粉末與根據實施例1獲得之含有反丁烯二酸二甲酯、澱粉衍生物(STA-RX® 1500)、微晶纖維素(Avicel® PH 101)、PVP(Kollidon® 120)、Primogel®及膠態矽酸(Aerosil®)的粉末一起以層合物形式壓縮。

實施例3

根據US7976853，將羥基丙基纖維素(26.4 g，SSL級，Nippon Soda有限公司)(在20℃下5%水溶液之黏度：8 mPa s)、聚乙二醇6000(1.32 g)、氧化鈦(2.64 g)及鹽酸吡格列酮(16.5 g)分散於水(297 g)中，得到塗佈溶液。將實施例1中所獲得之包覆腸溶包衣之微錠劑饋入膜衣包覆設備(Hicoater-Mini，Freund Industrial有限公司)中且用上述塗佈溶液塗佈，得到經塗佈之製劑。隨後，將此等塗有鹽酸吡格列酮之包覆腸溶包衣之微錠劑填充至硬明膠膠囊中且進行密封以根據本發明使用。

或者，根據實施例1，可獲得含有所需量之反丁烯二酸二甲酯的包覆腸溶包衣之錠劑，隨後用如上文所述之吡格列酮調配物塗佈。該等錠劑可按原樣用於本發明之組合處理。

實施例4

藉由在流化床造粒機(由Powrex公司製造，型號：LAB-1)中將136.2 g羥丙基纖維素(6.81 g)之水溶液噴霧於鹽酸吡格列酮(99.2 g)、交聯羧甲基纖維素鈉(13.2 g)及乳糖(184.9 g)之混合物上來將其造粒。接著藉由在流化床造粒機(由Powrex公司製造，型號：LAB-1)中將藉由將乳糖(36 g)分散於148.6 g羥丙基纖維素(7.59 g)之水溶液中所獲得之懸浮液噴霧於所得粒狀粉末上來將其造粒以獲得塗有乳糖且含有鹽酸吡格 列酮之粒狀粉末。將所需量之由此獲得之粒狀粉末填充於根據實施例1獲得之含有反丁烯二酸二甲酯、包覆腸溶包衣之微錠劑的膠囊中，隨後將其密封。

實施例5

向膠囊中填充20 mg非晶形甲基巴多隆以甲基巴多隆與C型甲基丙烯酸共聚物(USP)之4/6重量比於C型甲基丙烯酸共聚物(USP)中之分散液，根據US2012/022156製備具有以下組成之膠囊：呈40%分散液形式之非晶形甲基巴多隆：11.36%

SMCC(90LM，矽酸化粗晶質纖維素，如FDA無活性成分指南(Inactive Ingredients Guide)中所列)：36.36%

單水合乳糖：40.91%

羥基丙基甲基纖維素：6.82%

膠態二氧化矽：0.91%

硬脂酸鎂：0.91%

月桂基硫酸鈉：2.73%。

另外，用呈根據實施例4之第一部分獲得的塗有乳糖之粒狀粉末形式之45 mg鹽酸鹽形式之吡格列酮的等效物填充膠囊。隨後密封膠囊以供使用。

或者，可將含有甲基巴多隆之混合物及含有吡格列酮之混合物壓縮為錠劑，較佳為層化錠劑，其中調配物以層狀方式配置。在一個具體實例中，將腸溶包衣應用於錠劑。

通用實驗方案

若另外未提及，則以下動物模型中之處理由反丁烯二酸二甲酯及呈鹽酸鹽形式之吡格列酮組成，或用其處理動物，將其溶解或分散於含0.5%甲基纖維素/0.1% Tween80之蒸餾水中且藉由經口管飼投予每天兩 次。處理組一般如下：單獨媒劑、單獨反丁烯二酸二甲酯、單獨吡格列酮或反丁烯二酸二甲酯與吡格列酮之組合。相對於單獨媒劑及各別藥劑，本發明之組合使得對處理之反應得到改善。

可根據Blood.2006年11月15日；108(10)：3530-7及Cancer Res 2010年6月15日70；4949發現本發明之組合於治療癌症且較佳血液學癌症(諸如CLL及AML)中之作用。

用於評估PPAR γ促效劑與Nrf2活化劑之組合用於治療多發性硬化症之治療性效應的通用EAE動物模型

在側腹及中肩胛區為動物及EAE誘發8-10週齡雌性C57BL/6小鼠(Harlan Laboratories,Livermore,CA)皮下免疫接種經完全弗氏佐劑(CFA)(含有4 mg/nL結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis))乳化(1：1體積比)之200 μg髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白肽(MOG3S-Ss)(由Invitrogen合成)。藉由注射器擠壓法，使用以3通活栓連接之兩個玻璃Luer-Lock注射器來製備乳液。亦在免疫接種當天及在免疫接種後兩天給與小鼠200 ng百日咳毒素(Pertussis Toxin)(List Biological Laboratories公司，Campbell,CA)之腹膜內注射。每天將小鼠稱重且檢查實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)之臨床病徵。隨意提供食物及水且一旦動物開始顯示疾病，則在籠子底部提供食物。

臨床評估

自免疫接種後第7天開始每天給小鼠計分。臨床計分量表如下(Miller及Karplus,Current Protocols in Immunology 2007,15.1.1-15.1.18)：0=正常；1=尾巴軟弱無力或後肢無力(由行走時籠子頂部桿之間的足滑動定義)；2=尾巴軟弱無力及後肢無力；3=部分後肢癱瘓(定義為後肢上無重量負荷，但仍可在一定程度上移動一或兩個後肢)；4=完全後肢癱瘓；5=瀕死狀態(包括前肢癱瘓)或死亡。

使用動物模型評估治療牛皮癬之作用

可使用重症聯合免疫缺陷(severe,combined immunodeficient，SCID)小鼠模型評估化合物用於治療人類牛皮癬之功效(Boehncke,Ernst Schering Res Found Workshop 2005,50,213-34；及Bhagavathula 等人，J Pharmacol Expt 7 Therapeutics 2008,324(3),938-947)。

使用SCID小鼠作為組織接受者。將各正常或牛皮癬志願者之一個生物檢體移植於接受者小鼠之背部表面上。在移植後1至2週起始處理。將具有人類皮膚移植物之動物分為處理組。每天處理動物兩次歷時14天。在處理結束時，給動物照相，接著使其安樂死。手術移除所移植之人類組織以及周圍小鼠皮膚且固定於10%福馬林(formalin)中且獲得樣品以用於顯微術。量測表皮厚度。用增殖相關抗原Ki-67之抗體及用抗-人類CD3+單株抗體將組織切片染色以偵測所移植組織中之人類T淋巴細胞。亦用c-myc及β-連環蛋白之抗體探測切片。由牛皮癬性皮膚移植物之平均表皮厚度反映對處理之陽性反應。陽性反應亦與角質細胞中Ki-67之表現減少相關。

用於評估PPAR γ促效劑與Nrf2活化劑之組合用於治療多發性硬化症之治療性效應的動物模型

對屬於重17-20 g之C57BL/6品系的4-6週齡之雌性小鼠進行實驗。使用>95%純度合成髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白肽35-55(MOG35-55，MEVGWYRSPFSRVVHLYRNGK)主動誘發實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)。麻醉各小鼠且其接受200 μg MOG肽及乳化於100 μL磷酸鹽緩衝生理食鹽水中之15 μg萃取自皂樹(Quilija)皮之皂苷(Saponin)。在四個側腹區域內皮下注射25 μL體積。亦對小鼠腹膜內注射含200 ng百日咳毒素之200 μL PBS。48小時後給與第二次相同之百日咳毒素注射。

每天處理自免疫接種後第26天延長至第36天。自免疫接種 後第0天起每天獲得臨床分數直至第60天。使用以下方案對臨床病徵計分：0，無可偵測病徵；0.5，尾巴末梢軟弱無力、弓背外形及安靜行為；1，完全尾巴軟弱無力；1.5，尾巴軟弱無力及後肢無力(後肢不穩定步態及弱抓握)；2，單側部分後肢癱瘓；2.5，雙側後肢癱瘓；3，完全雙側後肢癱瘓；3.5，完全後肢癱瘓及單側前肢癱瘓；4，後肢及前肢全部癱瘓(Eugster等人，Eur J Immunol 2001,31,2302-2312)。

由來自EAE小鼠之CNS的切片上之組織學評估發炎及脫髓鞘。30或60天後處死小鼠且移出完整脊髓並在40℃下置於0.32 M蔗糖溶液中隔夜。製備組織並進行切片。使用Luxol快速藍染觀察脫髓鞘區域。使用蘇木精(haematoxylih)及伊紅(eosin)染色藉由將單核細胞核染深而突出顯示發炎區域。以不知情方式在光學顯微鏡下對用H&E染色之免疫細胞進行計數。將切片分離成灰質及白質且手動對各區進行計數，隨後合併以產生切片之總數。用抗-CD3+單株抗體免疫標記T細胞。洗滌後，將切片與山羊抗-大鼠HRP次級抗體一起培育。接著洗滌切片且用甲基綠複染。用溶解緩衝液處理在免疫接種後30及60天自小鼠分離之脾細胞以移出紅血球。接著將細胞再懸浮於PBS中並計數。將細胞以每毫升約3×10⁶個細胞之密度與20 μg/mL MOG肽一起培育隔夜。使用適當小鼠IFN-γ免疫分析系統分析來自經刺激細胞之上清液的IFN-γ蛋白含量。

使用動物模型評估治療發炎性腸病之作用

發炎性腸病之動物模型由以下文獻描述：Jurjus等人，J Pharmaocol Toxicol Methods 2004,50,81-92；Villegas等人，Int'l lmmunopharmacol 2003,3,1731-1741；及Murakami等人，Biochemical Pharmacol 2003,66,1253-1261。舉例而言，可使用以下方案評估本發明之組合用於治療發炎性腸病、克羅恩氏病及結腸炎之作用。

使用雌性ICR小鼠。將小鼠分為處理組。各組給與水(對 照組)，在實驗開始時給與5% DSS之自來水溶液以誘發結腸炎，或給與處理。施以處理1週後，亦向接受處理1週之各組投予5% DSS之自來水溶液。在實驗結束時，殺死所有小鼠且移出大腸。獲得結腸黏膜樣品並進行均質化。定量促炎性介體(例如IL-1 α、IL-1 β、TNF-α、PGE2及PGF2 α)及蛋白質濃度。利用組織學檢查各切除之大腸且對結腸受損進行計分。

用於評估治療哮喘之作用的臨床試驗

登記患有穩定輕度至中度哮喘之成年個體(不抽菸者)(參見例如Van Schoor and Pauwels,Eur Respir J 2002,19,997-1002)。使用隨機化、雙盲、安慰劑對照、兩時段交叉設計。在不同小組中經口投予安慰劑、單獨反丁烯二酸二甲酯、單獨吡格列酮及反丁烯二酸二甲酯與吡格列酮之組合。相對於單獨媒劑及藥劑，本發明之組合使得對處理之反應得到改善。

使用動物模型評估治療慢性阻塞性肺病之作用

可使用一種使用長期曝露於香菸菸霧之小鼠的動物模型評估治療肺氣腫之功效(參見例如Martorana等人，Am J Respir Crit Care Med 2005,172,848-835；及Cavarra等人，Am J Respir Crit Care Med 2001,164,886-890)。使用六週齡C57B1/6J雄性小鼠。在短期研究中，使小鼠曝露於房間空氣或五支香菸之菸霧，歷時20分鐘。在長期研究中，使小鼠曝露於房間空氣或三支香菸之菸霧，每週5天，歷時7個月。

在短期研究中，將小鼠分為三組。接著將三組分成每組10隻小鼠之四個亞組，各自如下：(1)不處理/空氣曝露；(2)不處理/菸霧曝露；(3)反丁烯二酸二甲酯與吡格列酮之組合加上菸霧曝露；及(4)吡格列酮加上菸霧曝露；及(5)反丁烯二酸二甲酯加上菸霧曝露。在第一組中，在曝露結束時評估支氣管肺泡灌洗液中之水溶性維生素E(trolox)等效物抗氧化能力。在第二組中，在4小時時使用商業細胞激素面板測定支氣管肺泡灌洗液中之細胞激素及趨化因子；且在第三組中在24小時時評估支氣 管肺泡灌洗液細胞計數。

用於評估PPAR γ促效劑與Nrf2活化劑之組合用於治療帕金森氏病MPTP誘發性神經毒性之治療性效應的動物模型

MPTP或1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶為在男性與實驗動物中產生震顫麻痹症候群(Parkinsonian syndrome)之神經毒素。對MPTP神經毒性之機制的研究顯示其涉及產生主要代謝物MPP+，該代謝物藉由單胺氧化酶對MPTP之活性來形成。單胺氧化酶之抑制劑阻斷MPTP在小鼠與靈長類動物中之神經毒性。MPP+之神經毒性作用對於多巴胺激導性神經元之特異性似乎歸因於突觸多巴胺轉運蛋白對MPP+之吸收。此轉運蛋白之阻斷劑防止MPP+神經毒性。已顯示MPP+為粒線體複合物I活性之相對特異性抑制劑，其在魚藤酮(retenone)結合位點處結合於複合物I且減弱氧化磷酸化。活體內研究已顯示在小鼠中MPTP可消耗紋狀體ATP濃度。已證明紋狀體內投予大鼠之MPP+產生ATP之顯著消耗以及限於紋狀體注射部位之乳酸鹽濃度增加。增強ATP產生之化合物可防止MPTP在小鼠中之毒性。

用單獨媒劑、單獨反丁烯二酸二甲酯、單獨吡格列酮或反丁烯二酸二甲酯與吡格列酮之組合處理小鼠或大鼠，歷時三週，隨後用MPTP處理。以適當劑量、給藥時間間隔及投藥方式投予MPTP歷時1週，隨後處死。對照組接受單獨標準生理食鹽水或MPTP鹽酸鹽。處死後，快速剝離兩個紋狀體且置於冷的0.1 M高氯酸中。隨後對組織進行音波處理且使用螢光計分析來分析等分試樣之蛋白質含量。亦定量多巴胺、3,4-二羥基苯基乙酸(DOPAC)及高香草酸(HVA)。多巴胺及代謝物之濃度以nmol/mg蛋白質表示。

氟哌啶醇誘發之移動不足(Hypolocomotion)

化合物逆轉多巴胺拮抗劑(諸如氟哌啶醇)在齧齒動物中之 行為抑鬱作用的能力被視為篩選具有潛在抗震顫麻痹作用之藥物的有效方法(Mandhane等人，Eur.J.Pharmacol 1997,328,135-141)。因此，可使用該處理阻斷小鼠中氟哌啶醇誘發性運動活性缺陷之能力評估活體內與潛在抗震顫麻痹功效。

將實驗中所用之小鼠圈養於控制環境下且使其適應，隨後用於實驗性用途。在測試前一及一個半(1.5)小時，投予小鼠0.2 mg/kg氟哌啶醇，其為使基線運動活性降低至少50%之劑量。在測試前適當長時間施以處理。接著將動物個別地置於具有平坦多孔蓋子之乾淨、透明聚碳酸酯籠子中。

藉由將籠子置於與電腦建立介面連接之含有3×6光電池陣列的框架中來測定水平運動活性以將光束中斷製成表格。使小鼠不受打擾以研究1小時，且在此期間產生之光束中斷數目用作運動活性之指示物，將其與對照動物之資料比較統計顯著差異。

6-羥基多巴胺動物模型

帕金森氏病中所見之神經化學缺陷可藉由將多巴胺激導性神經毒素6-羥基多巴胺(6-OHDA)局部注射至含有黑質紋狀體神經元之細胞主體或軸突纖維的腦區域中來再現。藉由僅使腦一側之黑質紋狀體路徑單側病變，觀察到運動抑制之行為不對稱性。儘管單側病變動物仍可移動且能夠自我維持，但病變一側上之其餘多巴胺敏感性神經元會變得對刺激超敏感。此由以下觀察結果證明：在全身性投予多巴胺促效劑(諸如阿樸嗎啡)後，動物顯示以病變一側對側之方向顯著旋轉。已顯示化合物在6-OHDA病變大鼠中誘發對側旋轉之能力為預測藥物治療帕金森氏病之功效的敏感性模型。

將雄性史泊格-多利(Sprague-Dawley)大鼠圈養於控制環境下且使其適應，隨後用於實驗性用途。在手術前15分鐘，給與動物去甲腎 上腺素吸收抑制劑地昔帕明(desipramine)(25 mg/kg)之腹膜內注射以防止非多巴胺神經元受損。接著將動物置於麻醉劑腔室中且使用氧氣與異氟烷之混合物進行麻醉。一旦無知覺，則將動物轉移至立體定位框架，其中經由面罩維持麻醉。對頭頂部進行刮毛且使用碘溶液滅菌。一旦乾燥，則沿頭皮中線切開2 cm長的切口且皮膚收縮並夾回以曝露頭骨。接著在注射部位上方鑽一小孔穿過頭骨。為使黑質紋狀體路徑病變，使注射插管緩慢下降至右內側前腦束上方之位置，距離前鹵前後-3.2 mm、內側側向-1.5 mm及至硬腦膜下方7.2 mm深度。下降插管後兩分鐘，經4分鐘以0.5 μL/min之速率輸注6-OHDA，以提供8 μg之最終劑量。再將該插管留在適當位置5分鐘以促進擴散，隨後緩慢退出。接著將皮膚縫合，自立體定位框架移出動物，且放回其舍中。使大鼠自手術恢復兩週，隨後進行行為測試。

使用具有不鏽鋼碗(45 cm直徑×15 cm高度)之轉子測速計系統量測旋轉行為，該等不鏽鋼碗在碗邊緣周圍封閉於透明譜萊玻璃(Plexiglas)覆蓋物中且延伸至29 cm之高度。為評估旋轉，將大鼠置於連接於彈簧系繩之布套中，該彈簧系繩連接於位於碗上方之光學轉子測試計，其評估以部分(45°)或完整(360°)旋轉向左或向右之移動。

在測試前給與處理適合之一段時間。給與動物阿樸嗎啡之亞臨限值劑量，接著置於裝具中。記錄旋轉次數1小時。在該小時測試時間期間完整對側旋轉總數用作抗震顫麻痹藥功效之指數。

用於評估用於治療阿茲海默氏病之治療性效應的動物模型

使用表現Swedish AD突變基因、hAPPK670N、M671L(Tg2576；Hsiao,Learning & Memory 2001,8,301-308)之異種接合子轉殖基因小鼠作為阿茲海默氏病之動物模型。在標準條件下以12：12光照/黑暗循環圈養動物且使其可隨意得到食物及水。自9月齡開始，將小鼠分為兩組。各組動物接受處理六週。

在所有實驗組中經兩週使用相同順序在各藥物劑量下進行行為測試：(1)空間顛倒學習、(2)移動、(3)恐懼制約及(4)電擊敏感度。

在測試化合物投藥之最初五天期間使用如Bardgett等人，Brain Res Bull 2003,60,131-142中所述之水T型迷宮測試空間學習範例及顛倒學習之獲取。在1-3天期間使小鼠習慣該水T型迷宮，且自第4天開始任務獲取。第4天，訓練小鼠發現迷宮之一個選擇臂中的逃跑平台直至依靠連續痕跡作出6至8次正確選擇。接著第5天進行顛倒學習階段。在顛倒學習階段期間，第4天訓練小鼠發現與逃跑平台位置相對之選擇臂中的逃跑平台。使用與任務獲取期間相同之進行準則及試驗間時間間隔。

評估大的漫遊移動以判定空間顛倒學習範例之結果不受走動能力影響。兩天之休息期後，第8天在裝備有運動敏感偵測器柵格之腔室中評估水平漫遊移動，不包括垂直及微小運動移動。在1小時時段期間量測伴有偵測器在水平維度上同時阻斷及接通之移動數目。

自第9天開始，使用恐懼制約範例測試動物對於情境及提示記憶之能力。在含有置於柵格底板下方之一片浸有發出氣味之溶液(諸如薄荷萃取物)的脫脂棉之腔室中進行測試。第9天施以5分鐘、3次試驗80 db、2800 Hz音調-足底電擊順序以訓練動物。第10天，藉由使各小鼠返回腔室而不曝露於音調及足底電擊來測試對情境之記憶，且每10秒記錄僵硬行為之存在或不存在，歷時8分鐘。僵硬定義為不移動，諸如走動、嗅聞或定型，而非呼吸。

第11天，測試動物對交替情境及聽覺提示之反應。將椰子萃取物置於杯子中且提供80 dB音調，但不傳遞足底電擊。接著在試驗最初2分鐘期間測定響應於交替情境而僵硬之存在或不存在。接著連續提供音調歷時試驗之剩餘8分鐘，且測定響應於音調而僵硬之存在或不存在。

第12天，測試動物以評估其對制約刺激(亦即足底電擊)之敏感度。在行為測試之最後一天後，麻醉動物且移出腦，固定後隔夜，且穿過海馬體切割切片。將該等切片染色以使β-澱粉樣蛋白斑成像。

使用適當統計方法分析資料。

用於評估用於治療亨廷頓氏病之治療性效應的動物模型 在亨廷頓氏病之轉殖基因小鼠模型中之神經保護性作用

自10週齡起處理N171-82Q品系之轉殖基因HD小鼠及非轉殖基因同窩出生者。將該等小鼠置於旋轉桿(「旋轉桿(rotarod)」)上。記錄小鼠自該旋轉桿掉落之時間長度作為運動協調之度量。亦記錄小鼠移動之總距離作為總體移動之度量。與投予媒劑或單獨任一藥劑之小鼠相比，顯示對用反丁烯二酸二甲酯與吡格列酮之組合處理的反應得到改善之小鼠保持於旋轉桿上較長時段且移動較遠。

亨廷頓氏病之丙二酸酯模型

已使用能量產生路徑中所涉及之酶的一系列可逆及不可逆抑制劑產生神經退化性疾病(諸如帕金森氏病及亨廷頓氏病)之動物模型。詳言之，已使用丁二酸去氫酶(影響細胞能量內穩定之酶)之抑制劑產生亨廷頓氏病之模型。

在亨廷頓氏病之此丙二酸酯模型中，以適當劑量、給藥時間間隔及途徑向雄性史泊格-多利大鼠施以處理。施以處理歷時兩週，隨後投予丙二酸酯，接著再歷時一週，隨後處死。將丙二酸酯溶解於蒸餾去離子水中且用0.1 M HCl將pH值調整至7.4。在左紋狀體中在前鹵中線側向2.4 mm及硬膜腹側4.5 mm之層面上進行1.5 μL 3 μmol丙二酸酯之紋狀體內注射。7天時藉由斷頭處死動物且快速移出腦並置於冰冷的0.9%生理食鹽水溶液中。在腦模具中以2 mm間距將腦切片。接著在2% 2,3,5-三苯基四唑鎓氯化物中將薄片向下置於後側。在室溫下在黑暗中將薄片染色30分鐘， 接著移出且置於4%多聚甲醛(pH 7.3)中。在各切片之後表面上評估由淡染色所示之病變。藉由與相鄰Nissl染色切片上所獲得之量測結果相比較來驗證該等量測結果。

用於評估用於治療肌肉萎縮性側索硬化之治療性效應的動物模型

已開發SOD1突變相關ALS之鼠類模型，其中小鼠表現殘基93處之人類超氧化歧化酶(superoxide dismutase，SOD)突變甘胺酸-丙胺酸(SOD1)。此等SOD1小鼠展現SOD之不良性質的顯性增加，且發展成類似於人類ALS之運動神經元退化及功能異常。SOD1轉殖基因小鼠在約3月齡時顯示後肢無力之病徵且在4個月時死亡。人類ALS所共有之特點包括星狀細胞增多、微神經膠質增生、氧化應力、環加氧酶/前列腺素含量增加及當疾病進展時為較強運動神經元損失。對過表現人類Cu/Zn-SOD G93A突變(B6S JL-TgN(SOD1-G93A)1 Gur)之轉殖基因小鼠及非轉殖基因B6/SJL小鼠及其野生同窩出生者進行研究。以12小時白天/光照循環圈養小鼠且(自45天齡開始)允許隨意接近補充有測試化合物之食物或作為對照組經加工成相同丸粒之常規配方冷壓食物。可如Gurney等人，Science 1994,264(5166),1772-1775中所述在21天齡時進行基因型分析。將SOD1小鼠分成數組且施以處理適合之一段時間。

每天觀察小鼠且每週稱重。為評估健康狀況，每週將小鼠稱重且檢查流淚/流涎變化、眼瞼閉合、耳朵顫搐及瞳孔反應、鬍鬚取向、姿勢及復原反射及總體身體情況計分。在處死時進行一般病理學檢查。

動物之運動協調表現可藉由熟習此項技術者已知之一或多種方法來評估。舉例而言，運動協調可使用神經學計分方法來評估。在神經學計分中，監測四肢每一者之神經學分數且根據所定義之4點量表來記錄：0-後肢正常反射(當由尾巴提起時動物將張開其後肢)；1-後肢異常反 射(當由尾巴提起時動物後肢不張開)；2-肢體異常反射及癱瘓證據；3-缺乏反射及完全麻痹；及4-當以側面置放時在30秒內無法復原或發現死亡。主要終點為存活，其次要終點為神經學計分及體重。進行神經學計分觀察及體重且每週記錄五天。使用適當統計方法進行數據分析。旋轉桿測試可評估動物保持於旋轉銷上之能力，從而允許評估運動協調及本體感受敏感度。該裝置為例如每分鐘轉12圈之3 cm直徑自動桿。旋轉桿測試可量測小鼠可使自身維持於桿上而不掉落多長時間。在120秒任意限度後可停止測試。若動物在120秒前掉落，則記錄表現且進行其他兩次試驗。計算3次試驗之平均時間。運動缺陷由行走時間之減少來指示。

在柵格測試中，將小鼠置於位於平面支撐物上方之柵格(長度：37 cm，寬度：10.5 cm，篩孔尺寸：1×1 cm²)上。對小鼠將其爪穿過柵格之次數進行計數且用作運動協調之度量。抓握測試可評估動物抓握金屬線之能力。該裝置為在桌上水平伸展40 cm之金屬線。動物以其前爪附著於該金屬線。在三次連續試驗期間記錄動物用其後爪抓住繩所需之時間(最大60秒)。

亦可使用電生理學量測(electrophysiological measurements，EMG)評估運動活性情況。使用肌電圖法裝置進行肌電圖記錄。在EMG監測期間麻醉小鼠。所量測之參數為化合物肌動作電位(muscle action potential，CMAP)之振幅及延時。在刺激坐骨神經後在腓腸肌中量測CMAP。在跟腱(Achilles tendon)附近插入參考電極且將活性針置於尾巴基部。將經打磨之針插入小鼠下背部。用單一0.2毫秒脈衝以超大強度(12.9 mA)刺激坐骨神經。量測振幅(mV)及反應延時(ms)。振幅指示活性運動單元之數目，而遠端延時反映運動神經傳導速度。亦可使用生物標記物分析來評估本發明之組合的作用。為評估在運動障礙發作期間SOD1小鼠之蛋白質生物標記物的調節，將腰部脊髓之樣品(蛋白質萃取物)施加於具有不 同表面化學物質/生物化學性質之蛋白質晶片陣列(ProteinChip Arrays)中且例如藉由表面增強之雷射脫附離子化(laser desorption ionization)-飛行時間質譜法(time of flight mass spectrometry)來分析。接著使用整合蛋白質質量概況分析方法，使用資料比較各種處理組之蛋白質表現概況。可使用適當統計方法進行分析。

用於評估對重症肌無力之治療性效應的動物模型

根據International Immunology，第10卷，第9期，第1359-1365頁誘發EAMG並進行臨床評估。

B6及μMT小鼠沿肩部及背部皮下免疫接種20 μg AChR及CFA，總體積為100 μl，且以每月時間間隔在肩部及大腿上之四個部位皮下加打兩次含20 μg AChR之CFA。以不知情方式每隔一天觀察小鼠之作為EAMG特徵之肌肉無力的病徵。以0至3(4)將臨床症狀定級：0，無明確肌肉無力；1，休息時為正常力氣，但在由20次連續爪抓握組成之鍛煉後無力及下巴貼於底板上並無法抬頭；2，如等級1且休息時無力；及3，瀕死、脫水及癱瘓。藉由注射溴化新斯的明(neostigmine bromide)及硫酸阿托品(atropine sulfate)來證實臨床EAMG。將小鼠分組且施以處理適合之一段時間，隨後進行測試。

用於評估對禿發之治療性效應的動物模型

鄧迪實驗性無毛大鼠(DEBR)及C3H/HeJ小鼠為明確建立之斑禿動物模型且可用於疾病之遺傳學態樣、發病機制及療法之研究。在C3H/HeJ小鼠中，斑禿可在實驗上藉由將來自受影響小鼠之病變皮膚移植至組織相容性接受者來誘發，該接受者提供研究各種因素對發展疾病之影響的可能性。將小鼠分組且施以處理適合之一段時間，隨後進行測試。

通用實驗方案

以下動物模型中之處理由溶解或分散於0.5%羥基丙基甲基 纖維素(HPMC)K4 M/0.25% Tween 20中之反丁烯二酸二甲酯及溶解或分散於含kleptose之蒸餾水中之吡格列酮組成。藉由經口管飼施以處理每天一或兩次。處理組一般如下：適當媒劑、反丁烯二酸二甲酯、吡格列酮或反丁烯二酸二甲酯與吡格列酮之組合。相對於單獨媒劑及各別藥劑，本發明之組合使得對治療之反應得到改善。

用於評估PPAR γ促效劑與Nrf2活化劑之組合用於治療多發性硬化症之治療性效應的EAE動物模型

v定購7-8週齡之雌性C57BL/6小鼠(Janvier France或Charles River)且在適應時段後9-11週使用。使用>95%純度合成髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白肽35-55(MOG35-55)(Met-Glu-Val-Gly-Trp-Tyr-Arg-Ser-Pro-Phe-Ser-Arg-Val-Val-His-Leu-Tyr-Arg-As n-Gly-Lys，Ref SC1272，NeoMPS)主動誘發實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)。麻醉各小鼠且其接受將含有200 μg MOG35-55及250 μg經乾燥及殺死之結核病(M.Tuberculosis)H37 Ra(Ref 231141，Difco)之100 μl完全弗氏佐劑(Ref 263810，Difco)乳液皮下注射至下背部。藉由注射器方法，使用經由Luer-lock管連接之兩個注射器來製備該乳液。小鼠亦接受腹膜內注射用200 μl PBS稀釋之300 ng百日咳毒素(Ref BML-G100，Enzo Lifescience)。48小時後重複百日咳毒素注射。每天將小鼠稱重且檢查EAE之臨床病徵。隨意提供食物及水。

臨床評估

評估動物之神經缺陷(臨床計分)且每天稱重。臨床計分量表如下；0=無病徵；0.5=遠端尾巴軟弱無力；1=完全尾巴癱瘓；1.5=後肢無力；2=單側部分後肢癱瘓；2.5=雙側部分後肢癱瘓；3=完全雙側後肢癱瘓；3.5=前肢無力及完全雙側後肢癱瘓；4=四肢癱瘓/瀕死；5=死於EAE。

結果：評估使用反丁烯二酸二甲酯與鹽酸鹽形式之吡格列酮 之組合的處理

根據方法部分中所述之EAE方案為四十隻8-9週之雌性C57BL/6小鼠免疫接種。將小鼠分類為4個不同處理組(n=10)且接受用每天兩次HPMC 0.5%/Tween20 0.25%(對於反丁烯二酸二甲酯而言為媒劑)加上每天Kleptose 20%(對於吡格列酮而言為媒劑)、每天兩次反丁烯二酸二甲酯60 mg/kg加上每天Kleptose 20%、每天吡格列酮10 mg/kg加上每天兩次HPMC 0.5%/Tween20 0.25%或每天兩次反丁烯二酸二甲酯60 mg/kg加上每天吡格列酮10 mg/kg處理。為簡單起見，圖例中未提及媒劑處理且以上各組分別命名為對照組、每天兩次反丁烯二酸二甲酯60 mg/kg、每天吡格列酮10 mg/kg或反丁烯二酸二甲酯+吡格列酮。在免疫後第0天開始藥物處理。如圖1A中所示，為C57BL/6小鼠免疫接種MOG35-55可誘發運動失能，其臨床病徵在免疫後約第9天產生。

組合(反丁烯二酸二甲酯+吡格列酮)處理之作用顯著降低平均每天臨床計分(圖1A)。組合功效更顯著且在統計學上不同於個別處理之作用。對發炎誘發之惡病質的抑制可充當處理益處之可靠標誌。與媒劑或單一藥物處理相比，組合處理(反丁烯二酸二甲酯+吡格列酮)處理顯著改善體重(圖1B)。

在圖2中分析藥物處理對疾病發病率之作用。疾病發作定義為各小鼠首次展現臨床計分1之時刻。圖2A描繪卡普蘭邁耶分析(Kaplan Meier analysis)，其顯示對照組小鼠自第9天開始發展EAE，至免疫後第14天完全患病。使用反丁烯二酸二甲酯+吡格列酮之組合處理使EAE發作曲線位移。在實驗結束(亦即免疫後第22天)前並非所有用藥物組合處理之動物均發展疾病之病徵。組合處理之作用在統計學上不僅與對照組相比不同，而且與各單獨給與之藥物相比亦不同。圖2B為同一資料之不同表示。平均而言，用單獨媒劑、反丁烯二酸二甲酯或吡格列酮處理之小鼠在免疫 後約第12-13天模糊地首次展現疾病之臨床病徵，然而在組合組中EAE之平均發作為免疫後約第17天。組合處理之作用再次在統計學上不同於其他處理組且相較於其他處理組更有效。此資料顯示組合處理產生利用個別處理未觀察到之協同處理效應。

包括出血之胃腸變化為反丁烯二酸二甲酯處理之已知副作用。組合處理及反丁烯二酸二甲酯單獨處理產生胃之宏觀黏性的類似增生。在組合處理情況下無症狀之惡化。用反丁烯二酸二甲酯、吡格列酮或其媒劑長期處理22天之小鼠的胃之代表性影像展示於圖3中以說明此等觀察結果中之一些觀察結果。重要的是，前一段落中論述之協同功效與增加之胃腸不良事件無關。

Claims (28)

1. 一種PPAR γ促效劑，其選自格列酮(glitazone)之群且用於治療自體免疫及/或發炎性病症，其中該PPAR γ促效劑與以下藥劑同時、分開或依次投予：a)分離之Nrf2活化劑，其選自以下之群：反丁烯二酸酯、甲基巴多隆(bardoxolone methyl)(2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)二烯-28-酸甲酯，CDDO-Me，RTA 402)、2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)二烯-28-酸乙酯、2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)二烯-28-酸(CDDO)、1[2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)-二烯-28-醯基]咪唑(CDDO-Im)、2-氰基-N-甲基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)-二烯-28醯胺(CDDO-甲基醯胺，CDDO-MA)、[(±)-(4bS,8aR,10aS)-10a-乙炔基-4b,8,8-三甲基-3,7-二側氧基-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-八氫菲-2,6-二甲腈](TBE-31)、2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)-二烯-28-腈(TP-225)、3-第三丁基-4-羥基甲氧苯、2-第三丁基-4-羥基甲氧苯(BHA)、第三丁基醌(tBQ)、第三丁基氫醌(tBHQ)、3,5-二第三丁基-4-羥基甲苯(BHT)、2,6-二第三丁基-4-亞甲基-2,5-環己二烯-1-酮(甲基2,6-二第三丁基醌，甲基BHT-醌)、乙氧喹(ethoxyquin)、沒食子酸酯、薑黃素(curcumin)、白藜蘆醇(reservatrol)、甲萘醌(menadione)、肉桂醛、肉桂酸酯、咖啡酸酯、咖啡醇(cafestol)、咖啡白脂(kahweol)、番茄紅素(lycopene)、鼠尾草酚(carnosol)、蘿蔔硫素(sulforaphane)、奧替普拉(oltipraz)、5-(4-甲氧基-苯基)-1,2-二硫雜環戊二烯-3-硫酮(ADT)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、5-胺基水楊酸(美沙拉(mesalamine))、5-胺基-2-羥基-苯甲酸4-(5-硫酮基-5H-[1,2]二硫雜環戊烷-3-基)-苯酯(ATB-429)、蒜素(allicin)、異硫氰酸烯丙酯、花薑酮(zerumbone)、異硫氰酸苯乙酯、異硫氰酸苯甲酯、異硫氰酸6-甲亞磺醯基己酯以及上述藥劑之烷基酯及烷醯基酯、烷基醚、立體異構體、互變異構體及鹽；或b)包含該分離之Nrf2活化劑的醫藥組成物， 其限制條件為羥基尿素不與該PPAR γ促效劑吡格列酮(pioglitazone)一起投予用於治療牛皮癬，其中吡格列酮與反丁烯二酸酯同時、分開或依次投予。
2. 根據上述申請專利範圍之供使用之PPAR γ促效劑，其中該自體免疫及/或發炎性病症選自牛皮癬、硬皮病、慢性腎病(chronic kidney disease，CKD)、神經退化性疾病、哮喘、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disorder，COPD)、纖維化、發炎性關節炎病及發炎性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)。
3. 根據上述申請專利範圍之供使用之PPAR γ促效劑，其中該自體免疫及/或發炎性病症為選自多發性硬化症、臨床上分離症候群(clinically isolated syndrome，CIS)、肌肉萎縮性側索硬化、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、癡呆、亨廷頓氏病(Huntington's disease)及帕金森氏病(Parkinson's disease)之神經退化性疾病。
4. 一種PPAR γ促效劑，其選自格列酮之群且用於減少患者之發炎，其中該PPAR γ促效劑與以下藥劑同時、分開或依次投予：a)分離之Nrf2活化劑，其選自以下之群：反丁烯二酸酯、甲基巴多隆(2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)二烯-28-酸甲酯，CDDO-Me，RTA 402)、2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)二烯-28-酸乙酯、2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)二烯-28-酸(CDDO)、1[2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)-二烯-28-醯基]咪唑(CDDO-Im)、2-氰基-N-甲基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)-二烯-28醯胺(CDDO-甲基醯胺，CDDO-MA)、[(±)-(4bS,8aR,10aS)-10a-乙炔基-4b,8,8-三甲基-3,7-二側氧基-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-八氫菲-2,6-二甲腈](TBE-31)、2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)-二烯-28-腈(TP-225)、3-第三丁基-4-羥基甲氧苯、2-第三丁基-4-羥基甲氧苯(BHA)、第三丁基醌(tBQ)、第三丁基氫醌(tBHQ)、3,5-二第三丁基-4-羥基甲苯(BHT)、2,6-二第三丁基-4-亞甲基-2,5- 環己二烯-1-酮(甲基2,6-二第三丁基醌，甲基BHT-醌)、乙氧喹、沒食子酸酯、薑黃素、白藜蘆醇、甲萘醌、肉桂醛、肉桂酸酯、咖啡酸酯、咖啡醇、咖啡白脂、番茄紅素、鼠尾草酚、蘿蔔硫素、奧替普拉、5-(4-甲氧基-苯基)-1,2-二硫雜環戊二烯-3-硫酮(ADT)、柳氮磺胺吡啶、5-胺基水楊酸(美沙拉)、5-胺基-2-羥基-苯甲酸4-(5-硫酮基-5H-[1,2]二硫雜環戊烷-3-基)-苯酯(ATB-429)、蒜素、異硫氰酸烯丙酯、花薑酮、異硫氰酸苯乙酯、異硫氰酸苯甲酯、異硫氰酸6-甲亞磺醯基己酯以及上述藥劑之烷基酯及烷醯基酯、烷基醚、立體異構體、互變異構體及鹽；或b)包含該分離之Nrf2活化劑的醫藥組成物，其限制條件為羥基尿素不與該PPAR γ促效劑吡格列酮一起投予用於減少患者之發炎，該發炎與牛皮癬一起發生及/或由牛皮癬引起，其中吡格列酮與反丁烯二酸酯同時、分開或依次投予。
5. 根據上述申請專利範圍之供使用之PPAR γ促效劑，其中該發炎為慢性發炎。
6. 根據上述申請專利範圍之供使用之PPAR γ促效劑，其中該PPAR γ促效劑選自吡格列酮及羅格列酮(rosiglitazone)。
7. 根據上述申請專利範圍之供使用之PPAR γ促效劑，其中該PPAR γ促效劑為吡格列酮，其日劑量為約45 mg。
8. 根據上述申請專利範圍之供使用之PPAR γ促效劑，其中該PPAR γ促效劑為羅格列酮，其日劑量為約8 mg。
9. 根據上述申請專利範圍之供使用之PPAR γ促效劑，其中該Nrf2活化劑為選自反丁烯二酸二烷基酯及反丁烯二酸單烷基酯之反丁烯二酸酯。
10. 根據上述申請專利範圍之供使用之PPAR γ促效劑，其中該Nrf2 活化劑為反丁烯二酸二甲酯。
11. 根據上述申請專利範圍之供使用之PPAR γ促效劑，其中該Nrf2活化劑為反丁烯二酸二甲酯，其日劑量為約480 mg或約720 mg。
12. 一種醫藥組成物，其包含選自格列酮之群的PPAR γ促效劑及選自以下之群的Nrf2活化劑：反丁烯二酸酯、甲基巴多隆(2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)二烯-28-酸甲酯，CDDO-Me，RTA 402)、2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)二烯-28-酸乙酯、2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)二烯-28-酸(CDDO)、1[2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)-二烯-28-醯基]咪唑(CDDO-Im)、2-氰基-N-甲基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)-二烯-28醯胺(CDDO-甲基醯胺，CDDO-MA)、[(±)-(4bS,8aR,10aS)-10a-乙炔基-4b,8,8-三甲基-3,7-二側氧基-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-八氫菲-2,6-二甲腈](TBE-31)、2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)-二烯-28-腈(TP-225)、3-第三丁基-4-羥基甲氧苯、2-第三丁基-4-羥基甲氧苯(BHA)、第三丁基醌(tBQ)、第三丁基氫醌(tBHQ)、3,5-二第三丁基-4-羥基甲苯(BHT)、2,6-二第三丁基-4-亞甲基-2,5-環己二烯-1-酮(甲基2,6-二第三丁基醌，甲基BHT-醌)、乙氧喹、沒食子酸酯、薑黃素、白藜蘆醇、甲萘醌、肉桂醛、肉桂酸酯、咖啡酸酯、咖啡醇、咖啡白脂、番茄紅素、鼠尾草酚、蘿蔔硫素、奧替普拉、5-(4-甲氧基-苯基)-1,2-二硫雜環戊二烯-3-硫酮(ADT)、柳氮磺胺吡啶、5-胺基水楊酸(美沙拉)、5-胺基-2-羥基-苯甲酸4-(5-硫酮基-5H-[1,2]二硫雜環戊烷-3-基)-苯酯(ATB-429)、蒜素、異硫氰酸烯丙酯、花薑酮、異硫氰酸苯乙酯、異硫氰酸苯甲酯、異硫氰酸6-甲亞磺醯基己酯以及上述藥劑之烷基酯及烷醯基酯、烷基醚、立體異構體、互變異構體及鹽；及視情況選用之一或多種賦形劑。
13. 根據上述申請專利範圍之醫藥組成物，其中該PPAR γ促效劑選自吡格列酮及羅格列酮。
14. 根據上述申請專利範圍之醫藥組成物，其包含約5 mg、約7.5 mg、 約10 mg、約15 mg、約20 mg、約22.5 mg或約25 mg吡格列酮。
15. 根據上述申請專利範圍之醫藥組成物，其包含約0.7 mg、約1 mg、約1.3 mg、約2 mg、約2.7 mg、約3 mg、約3.5 mg、約4 mg或約5 mg羅格列酮。
16. 根據上述申請專利範圍之醫藥組成物，其中該Nrf2活化劑為選自反丁烯二酸二烷基酯及反丁烯二酸單烷基酯之反丁烯二酸酯。
17. 根據上述申請專利範圍之醫藥組成物，其中該Nrf2活化劑為反丁烯二酸二甲酯。
18. 根據上述申請專利範圍之醫藥組成物，其包含約240 mg反丁烯二酸二甲酯。
19. 一種固體口服劑型，其包含如上述申請專利範圍之醫藥組成物。
20. 一種用於治療自體免疫及/或發炎性病症的根據申請專利範圍第12項、第13項、第14項、第15項、第16項、第17項或第18項之醫藥組成物。
21. 根據上述申請專利範圍之供使用之醫藥組成物，其中該自體免疫及/或發炎性病症選自牛皮癬、硬皮病、慢性腎病(CKD)、神經退化性疾病、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、纖維化、發炎性關節炎病及發炎性腸病(IBD)。
22. 根據上述申請專利範圍之供使用之醫藥組成物，其中該自體免疫及/或發炎性病症為選自多發性硬化症、臨床上分離症候群(CIS)、肌肉萎縮性側索硬化、阿茲海默氏病、癡呆、亨廷頓氏病及帕金森氏病之神經退化性疾病。
23. 一種用於減少患者之發炎的根據申請專利範圍第12項、第13項、第14項、第15項、第16項、第17項或第18項之醫藥組成物。
24. 根據上述申請專利範圍之供使用之醫藥組成物，其中該發炎為慢性 發炎。
25. 一種分裝部分之套組，其包含a)選自格列酮之群的PPAR γ促效劑；及b)選自以下之群的Nrf2活化劑：反丁烯二酸酯、甲基巴多隆(2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)二烯-28-酸甲酯，CDDO-Me，RTA 402)、2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)二烯-28-酸乙酯、2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)二烯-28-酸(CDDO)、1[2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)-二烯-28-醯基]咪唑(CDDO-Im)、2-氰基-N-甲基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)-二烯-28醯胺(CDDO-甲基醯胺，CDDO-MA)、[(±)-(4bS,8aR,10aS)-10a-乙炔基-4b,8,8-三甲基-3,7-二側氧基-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-八氫菲-2,6-二甲腈](TBE-31)、2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)-二烯-28-腈(TP-225)、3-第三丁基-4-羥基甲氧苯、2-第三丁基-4-羥基甲氧苯(BHA)、第三丁基醌(tBQ)、第三丁基氫醌(tBHQ)、3,5-二第三丁基-4-羥基甲苯(BHT)、2,6-二第三丁基-4-亞甲基-2,5-環己二烯-1-酮(甲基2,6-二第三丁基醌，甲基BHT-醌)、乙氧喹、沒食子酸酯、薑黃素、白藜蘆醇、甲萘醌、肉桂醛、肉桂酸酯、咖啡酸酯、咖啡醇、咖啡白脂、番茄紅素、鼠尾草酚、蘿蔔硫素、奧替普拉、5-(4-甲氧基-苯基)-1,2-二硫雜環戊二烯-3-硫酮(ADT)、柳氮磺胺吡啶、5-胺基水楊酸(美沙拉)、5-胺基-2-羥基-苯甲酸4-(5-硫酮基-5H-[1,2]二硫雜環戊烷-3-基)-苯酯(ATB-429)、蒜素、異硫氰酸烯丙酯、花薑酮、異硫氰酸苯乙酯、異硫氰酸苯甲酯、異硫氰酸6-甲亞磺醯基己酯以及上述藥劑之烷基酯及烷醯基酯、烷基醚、立體異構體、互變異構體及鹽；及視情況存在之c)關於給藥方案之說明書。
26. 根據上述申請專利範圍之分裝部分之套組，其中該PPAR γ促效劑選自吡格列酮及羅格列酮。
27. 根據上述申請專利範圍之分裝部分之套組，其中該Nrf2活化劑為選自反丁烯二酸二烷基酯及反丁烯二酸單烷基酯之反丁烯二酸酯。
28. 根據上述申請專利範圍之分裝部分之套組，其中該Nrf2活化劑為反丁烯二酸二甲酯。