RU2723486C2 - Замещенные ароматические соединения и фармацевтические композиции для предотвращения и лечения диабета - Google Patents
Замещенные ароматические соединения и фармацевтические композиции для предотвращения и лечения диабета Download PDFInfo
- Publication number
- RU2723486C2 RU2723486C2 RU2017116106A RU2017116106A RU2723486C2 RU 2723486 C2 RU2723486 C2 RU 2723486C2 RU 2017116106 A RU2017116106 A RU 2017116106A RU 2017116106 A RU2017116106 A RU 2017116106A RU 2723486 C2 RU2723486 C2 RU 2723486C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- diabetes
- alkyl
- insulin
- formula
- Prior art date
Links
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims abstract description 79
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 title abstract description 23
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 239
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 156
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims abstract description 78
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 78
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims abstract description 78
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 68
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 66
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims abstract description 63
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 58
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 58
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 49
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 44
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims abstract description 36
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims abstract description 21
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 claims abstract description 13
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 claims abstract description 5
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 73
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 21
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 16
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 claims description 16
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 15
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 10
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 10
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 claims description 9
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 claims description 9
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 claims description 9
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 7
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical group CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims description 7
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims description 5
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 claims description 5
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 claims description 5
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 5
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 claims description 5
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 claims description 5
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010070901 Diabetic dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 45
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 description 56
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 52
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 44
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 43
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 38
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 30
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 30
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 28
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 27
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 25
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- -1 amino acids Chemical class 0.000 description 16
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 14
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 14
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 14
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 13
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 8
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 8
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 230000004203 pancreatic function Effects 0.000 description 7
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 6
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 6
- 208000016222 Pancreatic disease Diseases 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 6
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- VWTVQMUIXPWTGA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoro-3,5-dipentylphenyl)ethanesulfonic acid Chemical compound CCCCCC1=CC(=C(C(=C1)CCS(=O)(=O)O)F)CCCCC VWTVQMUIXPWTGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 5
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 5
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 5
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 5
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 208000024691 pancreas disease Diseases 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound COC1=NC=C(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 4
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 4
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 4
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 4
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 4
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 4
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- VIGJPLLOGSYVQF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromo-5-(bromomethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=C(Br)C=C(CBr)C=C1Br VIGJPLLOGSYVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAYROYTZAOJDRM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoro-3,5-dipentylphenyl)acetic acid Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1CCCCC)CCCCC)CC(=O)O FAYROYTZAOJDRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NYYKLRQNNOBRQG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxy-3,5-dipentylphenyl)acetic acid Chemical compound CCCCCC1=CC(CCCCC)=C(O)C(CC(O)=O)=C1 NYYKLRQNNOBRQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 3
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 3
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 3
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- MQSXZQXHIJMNAF-UHFFFAOYSA-N skyrin Chemical compound O=C1C2=C(O)C=C(C)C=C2C(=O)C2=C1C(O)=CC(O)=C2C1=C(C(=O)C=2C(=C(O)C=C(C=2)C)C2=O)C2=C(O)C=C1O MQSXZQXHIJMNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 3
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 3
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYDRDZZLDUQWAN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoro-3,5-dipentylphenyl)acetonitrile Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1CCCCC)CCCCC)CC#N FYDRDZZLDUQWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMAHTUAKLYOXGN-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dibromo-2-hydroxyphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC(Br)=CC(Br)=C1O PMAHTUAKLYOXGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZUUZXMFJVRIKM-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dibromo-2-hydroxyphenyl)acetonitrile Chemical compound OC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CC#N PZUUZXMFJVRIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZHLZXHHXUHDDU-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 WZHLZXHHXUHDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAOJMGKYYPHNDO-MDZDMXLPSA-N 2-[(e)-hex-1-enyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CCCC\C=C\B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 PAOJMGKYYPHNDO-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- RTHRTBILAWPYGT-UHFFFAOYSA-N C(=CCCC)/OB(O)O Chemical compound C(=CCCC)/OB(O)O RTHRTBILAWPYGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 2
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 2
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124213 Dipeptidyl peptidase 4 (DPP IV) inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 description 2
- 102100039994 Gastric inhibitory polypeptide Human genes 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 2
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043458 Thirst Diseases 0.000 description 2
- HJHITTCYGWZKHG-JXMROGBWSA-N [(e)-pent-1-enyl] benzoate Chemical compound CCC\C=C\OC(=O)C1=CC=CC=C1 HJHITTCYGWZKHG-JXMROGBWSA-N 0.000 description 2
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010061261 alpha-glucuronidase Proteins 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 229960004042 diazoxide Drugs 0.000 description 2
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 description 2
- 239000003603 dipeptidyl peptidase IV inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- KFRPYXLEHUASEB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-hydroxy-3,5-dipentylphenyl)acetate Chemical compound CCCCCC1=CC(CCCCC)=C(O)C(CC(=O)OC)=C1 KFRPYXLEHUASEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PURZNDMCBOHOBG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3,5-dibromo-2-phenylmethoxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC(Br)=CC(Br)=C1OCC1=CC=CC=C1 PURZNDMCBOHOBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDIHIABNTIWSSP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3,5-dipentylphenyl)acetate Chemical compound CCCCCC1=CC(CCCCC)=CC(CC(=O)OC)=C1 BDIHIABNTIWSSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQYQAGWDCMWMGY-KAVGSWPWSA-N methyl 2-[3,5-bis[(e)-pent-1-enyl]-2-phenylmethoxyphenyl]acetate Chemical compound CCC/C=C/C1=CC(/C=C/CCC)=CC(CC(=O)OC)=C1OCC1=CC=CC=C1 IQYQAGWDCMWMGY-KAVGSWPWSA-N 0.000 description 2
- MNMDQOXBKNSROF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3,5-dipentylbenzoate Chemical compound NC1=C(C(=O)OC)C=C(C=C1CCCCC)CCCCC MNMDQOXBKNSROF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N netoglitazone Chemical compound FC1=CC=CC=C1COC1=CC=C(C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=C2)C2=C1 PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 239000003614 peroxisome proliferator Substances 0.000 description 2
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- SUFUKZSWUHZXAV-BTJKTKAUSA-N rosiglitazone maleate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O SUFUKZSWUHZXAV-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 2
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 2
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N 0.000 description 1
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- QNDFBOXBUCDYNZ-NRFANRHFSA-N (2s)-2-ethoxy-3-[4-[2-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]phenyl]ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCC1=CC=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 QNDFBOXBUCDYNZ-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- WMUIIGVAWPWQAW-DEOSSOPVSA-N (2s)-2-ethoxy-3-{4-[2-(10h-phenoxazin-10-yl)ethoxy]phenyl}propanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C21 WMUIIGVAWPWQAW-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- FFEKJBVVAJTQST-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1,1-dimethyl-2-(2-morpholin-4-ylphenyl)guanidine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CN(C)C(N)=NC1=CC=CC=C1N1CCOCC1 FFEKJBVVAJTQST-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- SRXPLJYKMAEZKI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromo-2-fluoro-5-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(Br)=C(F)C(Br)=C1 SRXPLJYKMAEZKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- KFNNPQDSPLWLCX-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-n,n,3-trimethylbutan-1-amine;hydron;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 KFNNPQDSPLWLCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 150000002397 1-phenylpyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- KYWHAAJICOPCRT-IPZCTEOASA-N 2,3-dimethylbutane-2,3-diol [(E)-hex-1-enoxy]boronic acid Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O.CCCC\C=C\OB(O)O KYWHAAJICOPCRT-IPZCTEOASA-N 0.000 description 1
- SPUZPJKEJXIRSF-UHFFFAOYSA-N 2,4-dibromo-6-(bromomethyl)phenol Chemical compound OC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CBr SPUZPJKEJXIRSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKXEBCVMWOIQP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-benzyl-3,5-dipentylphenyl)acetic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C(C=C(C=C1CCCCC)CCCCC)CC(=O)O XWKXEBCVMWOIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXEUSWZBXYCKCM-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dihexyl-2-hydroxyphenyl)acetic acid Chemical compound CCCCCCC1=CC(CCCCCC)=C(O)C(CC(O)=O)=C1 MXEUSWZBXYCKCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSWUWPVGSZQANY-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dihexyl-4-hydroxyphenyl)acetic acid Chemical compound CCCCCCC1=CC(CC(O)=O)=CC(CCCCCC)=C1O XSWUWPVGSZQANY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKRZLLWCJPYOCK-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dihexylphenyl)acetic acid Chemical compound CCCCCCC1=CC(CCCCCC)=CC(CC(O)=O)=C1 ZKRZLLWCJPYOCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBCZJMLISJZMEK-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dipentylphenyl)-2-methylpropanoic acid Chemical compound C(CCCC)C=1C=C(C=C(C=1)CCCCC)C(C(=O)O)(C)C XBCZJMLISJZMEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLKONWWYPKOGQO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-3,5-dihexylphenyl)acetic acid Chemical compound CCCCCCC1=CC(CC(O)=O)=CC(CCCCCC)=C1F OLKONWWYPKOGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZCRHXGJUPONH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-3,5-dipentylphenyl)acetic acid Chemical compound CCCCCC1=CC(CC(O)=O)=CC(CCCCC)=C1F YLZCRHXGJUPONH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOIZRLGQKPGLNB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxy-3,5-dipentylphenyl)acetic acid Chemical compound CCCCCC1=CC(CC(O)=O)=CC(CCCCC)=C1O FOIZRLGQKPGLNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUACLLSCZRRTIH-UPHRSURJSA-N 2-[[4-[(z)-4-[4-[(3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2-yl)methyl]phenoxy]but-2-enoxy]phenyl]methyl]-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione Chemical compound O1C(=O)NC(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1OC\C=C/COC(C=C1)=CC=C1CN1C(=O)NC(=O)O1 LUACLLSCZRRTIH-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJBCSGQLZQGGIQ-QGZVFWFLSA-N 2-acetamidoethyl (2r)-2-(4-chlorophenyl)-2-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]acetate Chemical compound O([C@@H](C(=O)OCCNC(=O)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 BJBCSGQLZQGGIQ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- AMKWPMUHANVQSZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-dibromophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC(Br)=CC(Br)=C1 AMKWPMUHANVQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMIHEZMTQOARIK-CMDGGOBGSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-[(e)-pent-1-enyl]-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CCC\C=C\B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IMIHEZMTQOARIK-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- HGDUDBHKPWORAJ-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-pentyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CCCCCB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 HGDUDBHKPWORAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGSOKZOQANLOEU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)ethoxy]benzonitrile Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CCOC1=CC=C(C#N)C=C1 LGSOKZOQANLOEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical class COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBQLYIISSRXYKL-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,2-oxazolidine-3,5-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NOC1=O QBQLYIISSRXYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxy-n-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C(OC)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQCUYGFIIAZMLU-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-(naphthalen-2-ylmethyl)-1,3-benzoxazol-5-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(OC(CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=N2)C2=C1 FQCUYGFIIAZMLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000011732 Abnormal glucose homeostasis Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N Aglaia odorata Alkaloid Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(C=2C(=O)N3CCCC3=NC=22)C=3C=CC=CC=3)C2(O)C2=C(OC)C=C(OC)C=C2O1 YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical class C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 235000021533 Beta vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 241000335053 Beta vulgaris Species 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229930153442 Curcuminoid Natural products 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000194 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000003779 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Human genes 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000218671 Ephedra Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- GGUVRMBIEPYOKL-WMVCGJOFSA-N GW 409544 Chemical compound C([C@H](NC(/C)=C\C(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(C=C1)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 GGUVRMBIEPYOKL-WMVCGJOFSA-N 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000030595 Glucokinase Human genes 0.000 description 1
- 108010021582 Glucokinase Proteins 0.000 description 1
- 102000007390 Glycogen Phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- 108010046163 Glycogen Phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 108010001483 Glycogen Synthase Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000208251 Gymnema Species 0.000 description 1
- RCVQKFJHXSGUHH-UHFFFAOYSA-N Herbamide A Natural products ClC(Cl)(Cl)C(C)CC=CC=CC(=O)NC(C(C)C)C1=NC=CS1 RCVQKFJHXSGUHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- 206010052341 Impaired insulin secretion Diseases 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101150046735 LEPR gene Proteins 0.000 description 1
- 101150063827 LEPROT gene Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101500016415 Lophius americanus Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000035467 Pancreatic insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940122344 Peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRYDKQOPVBDZMQ-UHFFFAOYSA-N Secalonic acid A Natural products COC(=O)C12Oc3ccc(c(O)c3C(=O)C1=C(O)CC(C)C2O)c4ccc5OC6(C(O)C(C)CC(=C6C(=O)c5c4O)O)C(=O)OC DRYDKQOPVBDZMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- GWFKSQSXNUNYAC-AATRIKPKSA-N [(e)-hex-1-enyl]boronic acid Chemical compound CCCC\C=C\B(O)O GWFKSQSXNUNYAC-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- SYKWJOZHNDPWIM-SNAWJCMRSA-N [(e)-pent-1-enyl]boronic acid Chemical compound CCC\C=C\B(O)O SYKWJOZHNDPWIM-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 229940062328 actos Drugs 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940000806 amaryl Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L atorvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L 0.000 description 1
- 208000010928 autoimmune thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 229940062310 avandia Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 102000016959 beta-3 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010014502 beta-3 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 150000004074 biphenyls Chemical class 0.000 description 1
- JYTVKRNTTALBBZ-UHFFFAOYSA-N bis demethoxycurcumin Natural products C1=CC(O)=CC=C1C=CC(=O)CC(=O)C=CC1=CC=CC(O)=C1 JYTVKRNTTALBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PREBVFJICNPEKM-YDWXAUTNSA-N bisdemethoxycurcumin Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 PREBVFJICNPEKM-YDWXAUTNSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- YXAKCQIIROBKOP-UHFFFAOYSA-N di-p-hydroxycinnamoylmethane Natural products C=1C=C(O)C=CC=1C=CC(=O)C=C(O)C=CC1=CC=C(O)C=C1 YXAKCQIIROBKOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229950000269 emiglitate Drugs 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- NWWORXYTJRPSMC-QKPAOTATSA-N ethyl 4-[2-[(2r,3r,4r,5s)-3,4,5-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]ethoxy]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OCCN1[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C1 NWWORXYTJRPSMC-QKPAOTATSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000001610 euglycemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 1
- ZZCHHVUQYRMYLW-HKBQPEDESA-N farglitazar Chemical compound N([C@@H](CC1=CC=C(C=C1)OCCC=1N=C(OC=1C)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZZCHHVUQYRMYLW-HKBQPEDESA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 1
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 229940088991 glucotrol Drugs 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000008821 health effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930193584 herbamide Natural products 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000000910 hyperinsulinemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 1
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 229940090473 januvia Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229940002661 lipitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 1
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 1
- 229940045623 meridia Drugs 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical class O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- XDOIIYQCWBRFOY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3,5-dibromo-2-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC(Br)=CC(Br)=C1O XDOIIYQCWBRFOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMLSBPHXMGSGCR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3,5-dihydroxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC(O)=CC(O)=C1 LMLSBPHXMGSGCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUQDUXFGEFAQKE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3,5-bis(trifluoromethylsulfonyloxy)phenyl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=C1 RUQDUXFGEFAQKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGXVMFCGYYHEGC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3,5-dibromobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC(Br)=C1N NGXVMFCGYYHEGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJQABIQQXVXZKF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-fluoro-3,5-dipentylbenzoate Chemical compound FC1=C(C(=O)OC)C=C(C=C1CCCCC)CCCCC JJQABIQQXVXZKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940099246 mevacor Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 206010036067 polydipsia Diseases 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 208000022530 polyphagia Diseases 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003611 pramlintide Drugs 0.000 description 1
- 108010029667 pramlintide Proteins 0.000 description 1
- NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N pramlintide acetate Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N 0.000 description 1
- 229940096058 prandin Drugs 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical class OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 150000003252 quinoxalines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000003128 rodenticide Substances 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960003271 rosiglitazone maleate Drugs 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000009476 short term action Effects 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 1
- 229960004115 sitagliptin phosphate Drugs 0.000 description 1
- OTTAQDVPCILKNT-NVUWAARKSA-M sodium 2-[3,5-bis[(E)-hex-1-enyl]phenyl]acetate Chemical compound [Na+].CCCC\C=C\C1=CC(\C=C\CCCC)=CC(CC([O-])=O)=C1 OTTAQDVPCILKNT-NVUWAARKSA-M 0.000 description 1
- SQTHYDRVVGVULK-UHFFFAOYSA-M sodium 3-(3,5-dipentylphenyl)propanoate Chemical compound C(CCCC)C=1C=C(C=C(C=1)CCCCC)CCC(=O)[O-].[Na+] SQTHYDRVVGVULK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940110862 starlix Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RTZRUVMEWWPNRR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-iodo-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CN=C2NC=C(I)C2=C1 RTZRUVMEWWPNRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000008359 toxicosis Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 108010017342 very high density lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 229960001729 voglibose Drugs 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 229940002552 xenical Drugs 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000003820 β-cell dysfunction Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
- C07C57/32—Phenylacetic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/52—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups a hydroxy or O-metal group being bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к применению соединения, представленного Формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для предотвращения и/или лечения диабета I типа, диабета II типа, диабета III типа (болезнь Альцгеймера) или гестационного диабета. Указанное лекарственное средство предназначено для введения соединения, представленного Формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли, в дозе от 0,1 до 5 мг/кг в сутки. Формула I представляет собойФормула I,где A представляет собой Cалкил, Cалкил, Cалкенил или Cалкенил; Rпредставляет собой H, F или OH; Rпредставляет собой Cалкил, Cалкил, Cалкенил или Cалкенил; Rпредставляет собой H, F, OH или CHPh; Rпредставляет собой H, F или OH; Q представляет собой (CH)C(O)OH, где m представляет собой 1 или 2, CH(CH)C(O)OH или C(CH)C(O)OH. Также предложены применение соединения с Формулой I для приготовления лекарственного средства для модуляции уровней глюкозы, инсулина и/или триглицеридов, применение соединения с Формулой I для приготовления лекарственного средства для повышения секреции инсулина, и/или повышения чувствительности к инсулину, и/или снижения инсулинорезистентности, применение соединения с Формулой I для снижения содержания триглицеридов в крови. 4 н. и 27 з.п. ф-лы, 9 ил., 3 табл., 4 пр.
Description
Область техники
[001] Настоящее изобретение относится к области медицины. В частности, изобретение относится к способам, композициям и вариантам применения для предотвращения и/или лечения диабета и/или связанных с диабетом нарушений.
Уровень техники
[002] Причиной диабета является множество факторов, а сам он характеризуется повышенными уровнями глюкозы в плазме крови (гипергликемия) натощак. Существует две общепризнанные формы диабета: диабет I типа или инсулинозависимый диабет, при котором у пациентов вырабатывается мало инсулина или не вырабатывается инсулин, и диабет II типа или неинсулинозависимый диабет, при котором у пациентов вырабатывается инсулин, но в то же время наблюдается гипергликемия. Диабет I типа, как правило, лечат введением экзогенного инсулина путем инъекции. Однако у диабетиков II типа часто присутствует «инсулинорезистентность», поэтому действие инсулина, стимулирующее метаболизм глюкозы и липидов в основных инсулиночувствительных тканях, а именно, мышцах, печени и жировых тканях, ослабляется и возникает гипергликемия.
[003] Персистентная или неконтролируемая гипергликемия, которая возникает при диабете, связана с повышенной болезненностью и преждевременной смертью. Аномальный гомеостаз глюкозы также связан, как прямо, так и косвенно, с ожирением, повышенным давлением и изменениями в метаболизме липидов, липопротеинов и аполипопротеинов. Диабетики II типа подвержены повышенному риску возникновения сердечнососудистых осложнений, таких как атеросклероз, коронарная болезнь сердца, инсульт, болезнь периферических сосудов, повышенное давление, нефропатия, ретинопатия, а также невропатия. Многие пациенты, имеющие инсулинорезистентность, но у которых не развился диабет II типа, также подвержены риску развития симптомов, называемых «синдромом Х» или «метаболическим синдромом». Метаболический синдром характеризуется инсулинорезистентностью наряду с абдоминальным ожирением, гиперинсулинемией, высоким кровяным давлением, высоким уровнем ЛПВП (липопротеинов высокой плотности) и высоким уровнем ЛПОВП (липопротеинов очень высокой плотности), гипертриглицеридемией и гиперурикемией. Вне зависимости от того, развился у них или нет клинический диабет, эти пациенты подвержены повышенному риску развития сердечнососудистых осложнений.
[004] Доступные в настоящее время варианты лечения диабета включают: инсулин, стимуляторы секреции инсулина, такие как сульфонилмочевины, которые повышают выработку инсулина β-клетками поджелудочной железы; снижающие уровень глюкозы эффекторы, такие как метформин, которые снижают выработку глюкозы в печени; активаторы рецептора-γ, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR-γ), такие как тиазолидиндионы, которые усиливают действие инсулина; ингибиторы дипептидил пептидазы-4 (DPP-4), которые ингибируют разрушение GLP-1, и ингибиторы α-глюкуронидазы, которые препятствуют выработке глюкозы в кишечнике. Однако существуют недостатки, связанные с этими вариантами лечения. Например, сульфонилмочевины и инъекции инсулина могут быть связаны с гипогликемией и набором массы. Восприимчивость к сульфонилмочевинам часто теряется со временем. Повышение относительного риска развития рака поджелудочной железы и, в меньшей степени, других новообразований, связывают с применением ингибиторов DPP-4. Проблемы с желудочно-кишечным трактом наблюдаются при применении метформина и α-глюкуронидазы. И наконец, агонисты PPAR-γ могут приводить к увеличению массы и отеку.
[005] Целью данного изобретения является решение вопроса необходимости в новых способах лечения, соединениях и фармацевтических композициях для лечения пациентов с диабетом и для лечения пациентов с одним или более нарушениями или патологическими состояниями, связанными с аномальными уровнями глюкозы, инсулина, кетоновых тел, плазменных липопротеинов, триглицеридов и т.д.
[006] Международная публикация согласно РСТ WO 2014/138906 представляет собой заявку на патент, поданную ранее настоящим заявителем. В этом патентном документе описаны соединения, чья структура сходна со структурой соединений согласно настоящему изобретению. Однако эта более ранняя заявка на патент связана с лечением фиброза, а не диабета.
[007] Дополнительные признаки изобретения станут очевидны после изучения сущности изобретения, графических материалов и описания изобретения.
Краткое описание изобретения
[008] Общие аспекты изобретения относятся к фармацевтическому применению соединений по Формуле I, как определено в данном документе, и их фармацевтически приемлемых солей.
[009] Конкретные аспекты изобретения относятся к применению соединений и композиций для предотвращения и/или лечения диабета. Некоторые аспекты относятся к соединениям по Формуле I, как определено в данном документе, и их фармацевтически приемлемым солям.
[0010] Конкретный аспект изобретения относится к способу предотвращения и/или лечения диабета, включающему этап введения нуждающемуся в этом субъекту соединения, представленного Формулой I, как определено в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли.
[0011] В соответствии с конкретными вариантами реализации соединения и композиции по изобретению связаны с предотвращением и/или лечением диабета I типа, диабета II типа, диабета III типа (болезнь Альцгеймера), диабета взрослого типа у молодых, латентного аутоиммунного диабета взрослых (LADA), гестационного диабета, гипергликемии, непереносимости глюкозы, инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, гиперхолестеролемии, гиперлипопротеинемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, дислипидемии, метаболического синдрома, синдрома X, диабетической невропатии, диабетической ретинопатии, атеросклероза, половой дисфункции и метаболического синдрома. В одном конкретном варианте реализации изобретения диабет является диабетом II типа. В другом конкретном варианте реализации изобретения диабет является диабетом I типа.
[0012] Конкретный аспект изобретения относится к способам, в которых введение соединений по Формуле I, как определено в данном документе, и/или их фармацевтически приемлемых солей приводит к одному или более из следующих видов биологической активности у субъекта: повышению секреции инсулина; повышению чувствительности к инсулину; снижению инсулинорезистентности; снижению уровня глюкозы в крови; и снижению уровня триглицеридов в крови.
[0013] Другой аспект изобретения относится к способу модуляции уровней глюкозы, инсулина и/или триглицеридов у нуждающегося в этом субъекта, включающему этап введения субъекту соединения по Формуле I или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в данном документе. В некоторых вариантах реализации изобретения введение соединения снижает уровень глюкозы в крови. В некоторых вариантах реализации изобретения целью способа является поддержание или повышение уровня инсулина, а введение соединения поддерживает или повышает уровень инсулина у субъекта, нуждающегося в защите и/или регенерации панкреатических островков.
[0014] Другой аспект изобретения относится к способу повышения секреции инсулина и/или повышения чувствительности к инсулину, и/или снижения инсулинорезистентности у нуждающегося в этом субъекта, включающему этап введения субъекту соединения по Формуле I или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в данном документе. В одном варианте реализации изобретения у субъекта наблюдается гипергликемия, непереносимость глюкозы, инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, дислипидемия и/или нарушение функции поджелудочной железы. В другом варианте реализации изобретения соединение вводят параллельно со вторым терапевтическим агентом (например, соединением для снижения или модуляции уровня глюкозы в крови, таким как метформин или тиазолидиндион).
[0015] Другой аспект изобретения относится к способу снижения уровня триглицеридов в крови у нуждающегося в этом субъекта, включающему этап введения субъекту соединения по Формуле I или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в данном документе, причем соединение снижает уровень триглицеридов в крови. В одном варианте реализации изобретения у субъекта наблюдается диабетическая дислипидемия и/или метаболический синдром.
[0016] Другой аспект изобретения относится к применению соединения по Формуле I или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в данном документе, для производства лекарственного средства для предотвращения и/или лечения диабета.
[0017] Другой аспект изобретения относится к соединению по Формуле I или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в данном документе, для применения для предотвращения или лечения диабета у нуждающегося в этом субъекта.
[0018] Другой аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей: (i) соединение по Формуле I или его фармацевтически приемлемую соль, как определено в данном документе; и (ii) второй терапевтический агент для снижения или модуляции уровня глюкозы в крови. В одном варианте реализации изобретения второй терапевтический агент представляет собой метформин или тиазолидиндион. Предпочтительно композиция адаптирована для перорального введения.
[0019] Дополнительные аспекты изобретения станут очевидны для специалиста в данной области техники после ознакомления с описанием, формулой изобретения и обобщениями, приведенными в данном документе.
Краткое описание графических материалов
[0020] Фиг. 1 представляет собой гистограмму, иллюстрирующую, что Соединение I снижает уровень глюкозы в крови до нормального уровня у мышей db/db с одной удаленной почкой в соответствии с Примером 3.
[0021] Фиг. 2 представляет собой гистограмму, иллюстрирующую, что Соединение I обращает снижение секреции инсулина у мышей db/db с одной удаленной почкой в соответствии с Примером 3.
[0022] Фиг. 3 представляет собой гистограмму, иллюстрирующую действие Соединения I на соотношение глюкоза/инсулин на 33 день у мышей db/db с одной удаленной почкой в соответствии с Примером 3.
[0023] Фиг. 4 представляет собой гистограмму, иллюстрирующую действие Соединения I на соотношение глюкоза/инсулин на 105 день у мышей db/db с одной удаленной почкой в соответствии с Примером 3.
[0024] На Фиг. 5A-5D представлены иллюстрации, показывающие выявление инсулина в панкреатических островках нормальных мышей (C57BL/6) и мышей с диабетом (db/db) с или без Соединения I (10 или 50 мг/кг) в соответствии с Примером 3. Фиг. 5A: группа C57BL/6 (n = 5); Фиг. 5B: группа db/db Nx (n = 5); Фиг. 5C: группа db/db Nx + Соединение I (10 мг/кг) (n = 5); Фиг. 5D: группа db/db Nx + Соединение I (50 мг/кг) (n = 5).
[0025] Фиг. 6 представляет собой точечный график, иллюстрирующий уровень триглицеридов в сыворотке мышей db/db с одной удаленной почкой, обработанных или не обработанных Соединением I (10 или 50 мг/кг), в соответствии с Примером 4.
Подробное описание изобретения
[0026] В настоящем изобретении раскрыты соединения по Формуле I, их фармацевтически приемлемые соли, содержащие их композиции и их применение. Различные варианты реализации настоящего изобретения включают:
A) Соединения по изобретению
[0027] Как определено в одном аспекте, данное изобретение относится к вариантам фармацевтического применения для предотвращения и/или лечения диабета соединений, представленных Формулой I, или их фармацевтически приемлемых солей:
где
A представляет собой C5 алкил, C6 алкил, C5 алкенил, C6 алкенил, C(O)-(CH2)n-CH3 или CH(OH)-(CH2)n-CH3, где n представляет собой 3 или 4; или предпочтительно представляет собой C5 алкил, C5 алкенил, C(O)-(CH2)n-CH3 или CH(OH)-(CH2)n-CH3, где n представляет собой 3; или предпочтительно представляет собой C6 алкил, C6 алкенил, C(O)-(CH2)n-CH3 или CH(OH)-(CH2)n-CH3, где n представляет собой 4; или предпочтительно представляет собой C5 алкил, C6 алкил, C5 алкенил, C6 алкенил; или R2 предпочтительно представляет собой C5 алкил или C5 алкенил; или R2 предпочтительно представляет собой C5 алкил или C6 алкил; или R2 предпочтительно представляет собой C5 алкил;
R1 представляет собой H, F или OH;
R2 представляет собой C5 алкил, C6 алкил, C5 алкенил, C6 алкенил, C(O)-(CH2)n-CH3 или CH(OH)-(CH2)n-CH3, где n представляет собой 3 или 4; или предпочтительно представляет собой C5 алкил, C5 алкенил, C(O)-(CH2)n-CH3 или CH(OH)-(CH2)n-CH3, где n представляет собой 3; или предпочтительно представляет собой C6 алкил, C6 алкенил, C(O)-(CH2)n-CH3 или CH(OH)-(CH2)n-CH3, где n представляет собой 4; или предпочтительно представляет собой C5 алкил, C6 алкил, C5 алкенил, C6 алкенил; или предпочтительно представляет собой неразветвленный C5 алкил, C6 алкил, C5 алкенил, C6 алкенил, C(O)-(CH2)n-CH3 или CH(OH)-(CH2)n-CH3, где n представляет собой 3 или 4; или R2 предпочтительно представляет собой C5 алкил или C5 алкенил; или R2 предпочтительно представляет собой C5 алкил или C6 алкил; или R2 предпочтительно представляет собой C5 алкил;
R3 представляет собой H, F, OH или CH2Ph; или предпочтительно представляет собой H, OH или CH2Ph;
R4 представляет собой H, F или OH; или предпочтительно представляет собой H;
Q представляет собой
1) (CH2)mC(O)OH, где m представляет собой 1 или 2, или m предпочтительно представляет собой 1;
2) CH(CH3)C(O)OH;
3) C(CH3)2C(O)OH;
4) CH(F)-C(O)OH;
5) CF2-C(O)OH; или
6) C(O)-C(O)OH.
[0028] В соответствии с другим аспектом данное изобретение относится к вариантам фармацевтического применения для предотвращения и/или лечения диабета соединений, представленных Формулой I, или их фармацевтически приемлемых солей:
где
A представляет собой C5 алкил, C6 алкил, C5 алкенил, C6 алкенил, C(O)-(CH2)n-CH3 или CH(OH)-(CH2)n-CH3, где n представляет собой 3 или 4; или предпочтительно представляет собой C5 алкил, C5 алкенил, C(O)-(CH2)n-CH3 или CH(OH)-(CH2)n-CH3, где n представляет собой 3; или предпочтительно представляет собой C6 алкил, C6 алкенил, C(O)-(CH2)n-CH3 или CH(OH)-(CH2)n-CH3, где n представляет собой 4; или предпочтительно представляет собой C5 алкил, C6 алкил, C5 алкенил, C6 алкенил; или R2 предпочтительно представляет собой C5 алкил или C5 алкенил; или R2 предпочтительно представляет собой C5 алкил или C6 алкил; или R2 предпочтительно представляет собой C5 алкил;
R1 представляет собой H, F или OH;
R2 представляет собой C5 алкил, C6 алкил, C5 алкенил, C6 алкенил, C(O)-(CH2)n-CH3 или CH(OH)-(CH2)n-CH3, где n представляет собой 3 или 4; или предпочтительно представляет собой C5 алкил, C5 алкенил, C(O)-(CH2)n-CH3 или CH(OH)-(CH2)n-CH3, где n представляет собой 3; или предпочтительно представляет собой C6 алкил, C6 алкенил, C(O)-(CH2)n-CH3 или CH(OH)-(CH2)n-CH3, где n представляет собой 4; или предпочтительно представляет собой C5 алкил, C6 алкил, C5 алкенил, C6 алкенил; или предпочтительно представляет собой неразветвленный C5 алкил, C6 алкил, C5 алкенил, C6 алкенил, C(O)-(CH2)n-CH3 или CH(OH)-(CH2)n-CH3, где n представляет собой 3 или 4; или R2 предпочтительно представляет собой C5 алкил или C5 алкенил; или R2 предпочтительно представляет собой C5 алкил или C6 алкил; или R2 предпочтительно представляет собой C5 алкил;
R3 представляет собой H, F, OH или CH2Ph; или предпочтительно представляет собой H, OH или CH2Ph;
R4 представляет собой H, F или OH; или предпочтительно представляет собой H;
Q представляет собой
1) (CH2)mC(O)OH, где m представляет собой 1 или 2, или m предпочтительно представляет собой 1;
2) CH(F)-C(O)OH;
3) CF2-C(O)OH; или
4) C(O)-C(O)OH.
[0029] В соответствии с другим аспектом данное изобретение относится к вариантам фармацевтического применения для предотвращения и/или лечения диабета соединений, представленных Формулой I, или их фармацевтически приемлемых солей:
где
A представляет собой C5 алкил, C6 алкил, C5 алкенил, C6 алкенил, C(O)-(CH2)n-CH3 или CH(OH)-(CH2)n-CH3, где n представляет собой 3 или 4; или предпочтительно представляет собой C5 алкил, C5 алкенил, C(O)-(CH2)n-CH3 или CH(OH)-(CH2)n-CH3, где n представляет собой 3; или предпочтительно представляет собой C6 алкил, C6 алкенил, C(O)-(CH2)n-CH3 или CH(OH)-(CH2)n-CH3, где n представляет собой 4; или предпочтительно представляет собой C5 алкил, C6 алкил, C5 алкенил, C6 алкенил; или R2 предпочтительно представляет собой C5 алкил или C5 алкенил; или R2 предпочтительно представляет собой C5 алкил или C6 алкил; или R2 предпочтительно представляет собой C5 алкил;
R1 представляет собой H или OH; или предпочтительно представляет собой H;
R2 представляет собой C5 алкил, C6 алкил, C5 алкенил, C6 алкенил, C(O)-(CH2)n-CH3 или CH(OH)-(CH2)n-CH3, где n представляет собой 3 или 4; или предпочтительно представляет собой C5 алкил, C5 алкенил, C(O)-(CH2)n-CH3 или CH(OH)-(CH2)n-CH3, где n представляет собой 3; или предпочтительно представляет собой C6 алкил, C6 алкенил, C(O)-(CH2)n-CH3 или CH(OH)-(CH2)n-CH3, где n представляет собой 4; или предпочтительно представляет собой C5 алкил, C6 алкил, C5 алкенил, C6 алкенил; или предпочтительно представляет собой неразветвленный C5 алкил, C6 алкил, C5 алкенил, C6 алкенил, C(O)-(CH2)n-CH3 или CH(OH)-(CH2)n-CH3, где n представляет собой 3 или 4; или R2 предпочтительно представляет собой C5 алкил или C5 алкенил; или R2 предпочтительно представляет собой C5 алкил или C6 алкил; или R2 предпочтительно представляет собой C5 алкил;
R3 представляет собой H, OH или CH2Ph; или предпочтительно представляет собой H или OH;
R4 представляет собой H или OH; или предпочтительно представляет собой H;
Q представляет собой
1) (CH2)mC(O)OH, где m представляет собой 1;
2) CH(F)-C(O)OH;
3) CF2-C(O)OH; или
4) C(O)-C(O)OH.
[0030] В соответствии с конкретным вариантом реализации изобретения A представляет собой C5 алкил, C6 алкил, C5 алкенил или C6 алкенил; или A предпочтительно представляет собой C5 алкил или C5 алкенил; или A предпочтительно представляет собой C5 алкил или C6 алкил; или A предпочтительно представляет собой C5 алкил.
[0031] В соответствии с конкретным вариантом реализации изобретения R1 представляет собой H или OH или R1 представляет собой H.
[0032] В соответствии с конкретным вариантом реализации изобретения R2 представляет собой C5 алкил, C6 алкил, C5 алкенил или C6 алкенил; или R2 представляет собой C5 алкил или C5 алкенил; или R2 представляет собой C5 алкил или C6 алкил; или R2 представляет собой C5 алкил.
[0033] В соответствии с конкретным вариантом реализации изобретения R3 представляет собой H, OH или CH2Ph или R3 представляет собой H или OH, или R3 представляет собой H.
[0034] В соответствии с конкретным вариантом реализации изобретения R4 представляет собой H.
[0035] В соответствии с конкретным вариантом реализации изобретения Q представляет собой (CH2)mC(O)OH, где m представляет собой 1 или 2.
[0036] В соответствии с конкретным вариантом реализации изобретения Q представляет собой (CH2)mC(O)OH, где m представляет собой 1.
[0037] В соответствии с конкретным вариантом реализации изобретения A представляет собой C5 алкил, C6 алкил, C5 алкенил, C6 алкенил; R1 представляет собой H или OH; R2 представляет собой C5 алкил, C6 алкил, C5 алкенил, C6 алкенил; R3 представляет собой H, OH или CH2Ph; R4 представляет собой H; а Q представляет собой (CH2)mC(O)OH, где m представляет собой 1.
[0038] В соответствии с конкретным вариантом реализации изобретения соединения представляют собой фармацевтически приемлемую соль соединений по Формуле I.
[0039] В контексте данного документа термин «алкил» включает насыщенные алифатические углеводородные группы как с разветвленной, так и неразветвленной цепью, имеющие определенное число атомов углерода, находящихся в линейном или разветвленном упорядочении, например, C1-C8, как в случае C1-C8 алкила, определяют как включающий группы, имеющие 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов в линейном или разветвленном упорядочении. Примеры определенных выше алкилов включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, н-пропил, и-пропил, н-бутил, т-бутил, и-бутил, пентил, гексил, гептил и октил. В предпочтительных вариантах реализации изобретения алкильные группы представляют собой линейные алкильные группы.
[0040] В контексте данного документа термин «алкенил» включает ненасыщенные углеводородные группы с разветвленной или неразветвленной цепью, содержащие определенное число атомов углерода, в которых по меньшей мере два атома углерода связаны друг с другом двойной связью, и имеющие E или Z конфигурацию, и их комбинации. Например, C2-C6, как в случае C2-C6 алкенила, определяют как включающий группы, имеющие 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода в линейном или разветвленном упорядочении, причем по меньшей мере два атома углерода связаны вместе двойной связью. Примеры алкенилов включают этенил (винил), 1-пропенил, 2-пропенил и 1-бутенил. В предпочтительных вариантах реализации изобретения алкенильные группы представляют собой линейные алкенильные группы.
[0041] Примеры соединений по Формуле I включают, но не ограничиваются этим, соединения, приведенные ниже в Таблице 1. В предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представлено кислотной формой или фармацевтически приемлемой солью любого из следующих соединений. В конкретном варианте реализации изобретения соединение представляет собой фармацевтически приемлемую соль любого из следующих соединений.
[0042] В других документах Заявители описали соединения, структура которых родственна структуре соединений согласно данному изобретению. Для примера приведена ссылка на соединения, раскрытые в международной заявке согласно PCT № PCT/CA2014/000236, поданной 14 марта 2014 г. (опубликованной как WO 2014/138906) под названием «Замещенные ароматические соединения и связанный с ними способ лечения фиброза», которая в полном объеме включена в данный документ посредством ссылки. Соответственно, в конкретных вариантах реализации изобретения любое одно или все Соединения 1-8, раскрытые в WO 2014/138906, исключено(ны) из объема настоящего изобретения.
Соли
[0043] В контексте данного документа термин «фармацевтически приемлемая соль» означает основно-аддитивную соль. Примеры фармацевтически приемлемых солей также описаны, например, в Berge et al.,“Pharmaceutical Salts”, J.Pharm.Sci.66, 1-19 (1977). Фармацевтически приемлемые соли могут быть синтезированы традиционными химическими методами из исходного агента, который содержит кислотный компонент. В общем случае такие соли получают, приводя в реакцию формы свободной кислоты указанных агентов со стехиометрическим количеством подходящего основания в воде или в органическом растворителе, или в смеси обоих. Соли можно получать in situ во время финального выделения или очистки агента или путем отдельной реакции очищенного соединения по изобретению в форме свободной кислоты с соответствующим необходимым основанием, и выделения соли, образованной таким образом.
[0044] Фармацевтически приемлемая соль соединений по Формуле I может быть выбрана из группы, состоящей из основно-аддитивных солей натрия, калия, кальция, магния, лития, аммония, марганца, цинка, железа или меди. В предпочтительных вариантах реализации изобретения фармацевтически приемлемая соль соединений по изобретению может представлять собой натриевую, калиевую, кальциевую, магниевую или литиевую соль. Более предпочтительно фармацевтически приемлемая соль представляет собой натриевую соль.
[0045] В некоторых вариантах реализации изобретения соединения представляют собой соли натрия, приведенные выше в Таблице 1. В предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой Соединение I, как определено в данном документе.
[0046] Все кислотные, солевые и другие ионные и неионные формы описанных соединений включены как соединения по изобретению. Например, если в данном документе соединение представлено в кислотной форме, то также включены солевые формы указанного соединения. Аналогично, если в данном документе соединение представлено в виде соли, также включены кислотные формы.
Пролекарственные препараты
[0047] В некоторых вариантах реализации соединения по настоящему изобретению, представленные общей Формулой I, в которой указанные соединения присутствуют в форме свободной карбоновой кислоты, также могут включать все фармацевтически приемлемые соли, изостерические эквиваленты, такие как тетразольные и пролекарственные формы. Примеры последних включают фармацевтически приемлемые сложные эфиры или амиды, полученные при реакции спиртов или аминов, включая аминокислоты, причем свободные кислоты определены Формулой I.
Хиральность
[0048] Соединения по настоящему изобретению, их фармацевтически приемлемые соли или пролекарственные препараты, могут содержать один или более ассиметрических центров, хиральных осей и хиральных плоскостей и могут, таким образом, приводить к образованию энантиомеров, диастереомеров и других стереоизомерных форм, и могут быть определены в терминах абсолютной стереохимии, таких как (R)- или (S)-. Подразумевается, что в настоящее изобретение включены все возможные изомеры, а также их рацемические и оптически чистые формы. Оптически активные (+) и (-), (R)- и (S)-изомеры можно получать, используя хиральные синтоны или хиральные реагенты, или расщеплять, используя традиционные методики, такие как обращенно-фазовая ВЭЖХ. Можно получать рацемические смеси и затем разделять их на индивидуальные оптические изомеры, или эти оптические изомеры можно получать с помощью хирального синтеза. Энантиомеры можно расщеплять с помощью методов, известных специалистам в данной области техники, например, путем образования диастереоизомерных солей, которые затем можно разделять с помощью кристаллизации, газо-жидкостной или жидкостной хроматографии, избирательной реакции одного энантиомера с энантиомер-специфичным реагентом. Специалистам в данной области техники также будет понятно, что если желаемый энантиомер преобразуют методом разделения в другое химическое соединение, то требуется дополнительный этап для образования желаемой энантиометрической формы. В альтернативном варианте определенные энантиомеры можно синтезировать с помощью ассиметрического синтеза, используя оптически активные реагенты, субстраты, катализаторы или растворители, или с помощью преобразования одного энантиомера в другой путем ассиметрической трансформации.
[0049] Некоторые соединения по настоящему изобретению могут находиться в цвиттер-ионной форме, а настоящее изобретение включает цвиттер-ионные формы этих соединений и их смеси.
Гидраты
[0050] Кроме того, соединения по изобретению также могут существовать в гидратированной и безводной формах. Гидраты любой из формул, описанных в данном документе, включены как соединения по изобретению, которые могут существовать в виде моногидрата или в форме полигидрата.
B) Способы получения
[0051] В общем случае все композиции по настоящему изобретению можно получать любыми традиционными способами, используя легко доступные и/или традиционно получаемые исходные материалы, реагенты и традиционные процедуры синтеза. Особый интерес представляет работа Hundertmark, T.; Littke, A. F.; Buchwald, S. L.; Fu, Г. C. Org. Lett. 2000, 12, pp. 1729-1731.
[0052] В разделе примеров, приведенном ниже в данном документе, предложены общие схемы и конкретные, но не ограничивающие примеры синтеза соединений по Формуле I. Специалисты в данной области техники также могут обратиться к опубликованной Заявителями заявке согласно РСТ WO 2014/138906 (в полном объеме включенной в данный документ посредством ссылки), в которой раскрыты соединения со структурой, родственной структуре некоторых соединений согласно настоящему изобретению.
C) Фармацевтические применения
[0053] Как указано и проиллюстрировано в данном документе, соединения по настоящему изобретению обладают благоприятными фармацевтическими свойствами, и эти соединения могут иметь полезные фармацевтические применения для предотвращения и/или лечения различных заболеваний и/или патологических состояний у субъекта. Медицинские и фармацевтические применения, подразумеваемые авторами изобретения, включают, но не ограничиваются этим, заболевания и патологические состояния, в которых проблемой являются аномальные уровни глюкозы в крови, аномальные уровни инсулина в крови, аномальные уровни кетоновых тел в моче, аномальные уровни плазменных липопротеинов и/или аномальные уровни триглицеридов в крови. В конкретных вариантах реализации изобретения медицинские и фармацевтические применения, подразумеваемые авторами изобретения, касаются диабета.
[0054] Термин «субъект» включает живые организмы, у которых могут быть аномальные уровни глюкозы в крови, аномальные уровни инсулина в крови, аномальные уровни кетоновых тел в моче, аномальные уровни плазменных липопротеинов и/или аномальные уровни триглицеридов в крови, или которые подвержены риску таких патологических состояний. Термин «субъект» включает животных, таких как млекопитающие или птицы. Предпочтительно субъект является млекопитающим, включая, но не ограничиваясь этим, человека, лошадь, собаку и кошку. В некоторых вариантах реализации изобретения мыши исключены из понятия млекопитающие. Более предпочтительно субъект является человеком. Наиболее предпочтительно субъект является пациентом-человеком, нуждающимся в лечении, включая, но не ограничиваясь этим, пациента с диабетом.
[0055] В контексте данного документа «предотвращение» или «предупреждение» означает по меньшей мере уменьшение вероятности риска развития (или восприимчивости к развитию) заболевания или нарушения (т.е. приведение к тому, что у пациента, который может быть подвержен или предрасположен к заболеванию, но еще не чувствует или не демонстрирует симптомов заболевания, не разовьется по меньшей мере один клинический симптом заболевания). Биологические и физиологические параметры для идентификации таких пациентов предложены в данном документе, а также хорошо известны врачам. В предпочтительных вариантах реализации изобретения «предотвращение» означает предотвращение снижения секреции инсулина или инсулинорезистентности и/или снижение риска возникновения диабета или нарушения функции поджелудочной железы.
[0056] Термины «лечение» или «лечение субъекта» включают применение или введение соединения по изобретению субъекту (или применение или введение соединения по изобретению в клетку или ткань субъекта) с целью замедления, стабилизации, лечения, исцеления, ослабления симптомов, облегчения, изменения, излечения, уменьшения ухудшения, уменьшения интенсивности, улучшения или воздействия на заболевание или патологическое состояние, симптом заболевания или патологического состояния или риск (или восприимчивость к) заболевания или патологического состояния. Термин «лечение» относится к любому проявлению успеха в лечении или уменьшении интенсивности поражения, патологии или патологического состояния, включая любой объективный или субъективный параметр, такой как ослабление; ремиссия; снижение скорости ухудшения; уменьшение тяжести заболевания; стабилизация, ослабление симптомов или приведение к тому, что поражение, патология или патологическое состояние легче переносятся субъектом; замедление скорости дегенерации или ухудшения; приведение к тому, что конечная точка дегенерации становится менее тяжелой; или улучшение физического или ментального состояния субъекта. В некоторых вариантах реализации изобретения термин «лечение» может включать повышение средней продолжительности жизни субъекта и/или отсрочку необходимости в дополнительном лечении (например, хирургическом вмешательстве, диализе или трансплантации). В предпочтительных вариантах реализации изобретения «лечение» относится к улучшению медицинского состояния субъекта, страдающего от инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, гипергликемии и/или гиперлипидемии.
Диабет
[0057] Решение вопросов, связанных с «диабетом» и «метаболическим нарушением, связанным с глюкозой и липидами», относится к медицинским и фармацевтическим применениям, предполагаемым настоящим изобретением. Сахарный диабет, часто называемый диабетом, характеризуется группой метаболических заболеваний, при которой у человека наблюдается высокое содержание сахара в крови потому, что организм не вырабатывает достаточно инсулина, или потому, что клетки не отвечают на вырабатываемый инсулин. В контексте данного документе термин «диабет» в широком смысле включает разные типы и формы диабета, а также включает метаболические патологические состояния или нарушения, включая, но не ограничиваясь этим, диабет I типа, диабет II типа, диабет взрослого типа у молодых, латентный аутоиммунный диабет взрослых (LADA), гестационный диабет, ожирение, гипергликемию, непереносимость глюкозы, инсулинорезистентность, гиперинсулинемию, гиперхолестеролемию, гиперлипопротеинемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, дислипидемию, метаболический синдром, синдром X, диабетическую невропатию, диабетическую ретинопатию, атеросклероз, половую дисфункцию, метаболический синдром. В предпочтительных вариантах реализации настоящее изобретение относится к способам, соединениям и композициям, при которых проблему составляет высокое содержание сахара в крови, например, диабет I типа и II типа. В предпочтительных вариантах реализации настоящее изобретение относится к способам, соединениям и композициям, при которых проблему составляет инсулинорезистентность, например, диабет I типа и II типа.
[0058] Как известно, различные заболевания и патологические состояния могут приводить к диабету, а настоящее изобретение можно применять для предотвращения и/или лечения, прямым или непрямым образом, одной или более из этих причин: медикаментозного диабета, такого как вызванный, без ограничений, стрептозотоцином, аллоксаном, родентицидом вакором, теофиллином, аспирином, налидиксовой кислотой, тиазидом, противогипертоническим сосудорасширяющим диазоксидом, кортикостероидами, бета-блокаторами, низкого уровня эстрогена, аутоиммунного заболевания щитовидной железы, тиреотоксикоза, пестицид-индуцированного диабета. Также многие заболевания могут быть прямым следствием диабета или невосприимчивости к инсулину, или инсулинорезистентности, такие как болезнь Альцгеймера (диабет 3 типа).
[0059] Не ограничиваясь какой-либо теорией, можно сказать, что соединения по изобретению могут повышать регенерацию или предотвращать апоптоз островков Лангерганса, что предотвращает или облегчает симптомы сахарного диабета. Соединения и композиции по изобретению также могут: (1) восстанавливать массу и функцию бета-клеток у нуждающегося в этом индивида; (2) предотвращать или лечить диабет I типа у нуждающегося в этом индивида; (3) предотвращать или лечить диабет II типа у нуждающегося в этом индивида; (4) предотвращать или лечить латентный аутоиммунный диабет взрослых (LADA) у нуждающегося в этом индивида; (5) лечить диабет II типа, сохраняя или повышая число функциональных вырабатывающих инсулин клеток (например, бета-клеток), и/или (6) снижать резистентность к инсулину и/или повышать чувствительность к инсулину. Настоящее изобретение включает эти и другие возможные механизмы действия.
[0060] Родственный аспект изобретения относится к способам положительного влияния по меньшей мере на один параметр функции поджелудочной железы у нуждающегося в этом человека, такой как: (i) размер, рост и/или секретирующая активность островков Лангерганса; (ii) размер, рост и/или секретирующая активность бета-клеток; (iii) секреция инсулина; (iv) уровни инсулина в крови и (v) уровни глюкозы в крови. Способ включает введение указанному человеку соединения, представленного любым из соединений по Формуле I, описанным в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, причем введение положительно влияет по меньшей мере на один из указанных параметров функции поджелудочной железы у человека.
[0061] Предпочтительно введение одного или более соединений в соответствии с изобретением обеспечивает по меньшей мере одно из следующих благоприятных действий в организме человека: (1) восстановление массы и/или функции бета-клеток; (2) предотвращение и/или лечение диабета I типа и II типа; (3) предотвращение и/или лечение латентного аутоиммунного диабета; (4) сохранение и/или увеличение числа функциональных вырабатывающих инсулин клеток; и/или (5) снижение резистентности к инсулину и/или повышение чувствительности к инсулину.
[0062] Соответственно, родственные аспекты изобретения относятся к применению соединений, как определено в данном документе, для модуляции уровней глюкозы, инсулина и/или липидов у субъекта и, в частности, у субъектов, страдающих от ожирения; гипогликемии, гипергликемии и/или непереносимости глюкозы; инсулинорезистентности и/или гиперинсулинемии; и дислипидемии (например, гиперлипидемии, гиперхолестеролемии, гиперлипопротеинемии и/или гипертриглицеридемии).
Другие заболевания
[0063] Как указано выше, хроническая гипергликемия, характерная для диабета, связана, как прямо, так и косвенно, со многими другими заболеваниями и негативными последствиями для здоровья, связанными с повышенным риском заболевания. Примеры таких заболеваний включают метаболический синдром, синдром Х, дислипидемию, гиперлипидемию, гиперлипопротеинемию, диабетическую невропатию, атеросклероз и половую дисфункцию. Следовательно, соединение, которое может существенно снижать концентрацию сахара в крови, такое как соединения, описанные в данном документе и проиллюстрированные в настоящем изобретении, предположительно могут обеспечивать терапевтически благоприятное действие в отношении заболеваний, связанных с диабетом.
Фармацевтические композиции и составы
[0064] Как указано выше, соединения по изобретению могут иметь много потенциальных терапевтических применений. Следовательно, родственный аспект изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество одного или более описанных в данном документе соединений по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.
[0065] В контексте данного документа термин «фармацевтическая композиция» относится к наличию по меньшей мере одного соединения согласно данному изобретению по Формуле I, как определено в данном документе, и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого носителя, разбавителя, несущей среды или вспомогательного вещества.
[0066] В контексте данного документа под термином «фармацевтически приемлемый носитель», «фармацевтически приемлемый разбавитель» или «фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество» подразумевают, без ограничений, любой адьювант, носитель, вспомогательное вещество, глидант, подсластитель, разбавитель, консервант, краситель/окрашивающее средство, ароматизатор, поверхностно-активное вещество, смачивающий агент, диспергирующий агент, суспендирующий агент, стабилизатор, изотонический агент, растворитель, эмульсификатор или инкапсулирующий агент, такой как липосома, циклодекстрины, инкапсулирующие полимерные системы для доставки или полиэтиленгликолевую матрицу, подходящие для применения для субъектов, предпочтительно людей. Предпочтительно это относится к соединению или композиции, которые одобрены или заслуживают одобрения федеральным или региональным регуляторным органом, или перечислены в Фармакопее США или других общепризнанных фармакопеях для применения на животных и, в частности, на людях. Фармацевтически приемлемая несущая среда может представлять собой растворитель или дисперсионную среду, содержащую, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), их подходящие смеси и растительные масла. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых несущих сред включают, но не ограничиваются этим: воду для инъекций (Фармакопея США); водные несущие среды, такие как, без ограничений, физиологический раствор для инъекций, раствор Рингера для инъекций, раствор декстрозы для инъекций, раствор для инъекций, содержащий декстрозу и хлорид натрия, и лактатный раствор Рингера для инъекций; смешивающиеся с водой несущие среды, такие как, без ограничений, этиловый спирт, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; и неводные несущие среды, такие как, без ограничений, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, сезамовое масло, этилолеат, изопропилмиристат и бензилбензоат. Предотвращение воздействия микроорганизмов может быть достигнуто добавлением антибактериальных и противогрибковых средств, например, парабенов, хлорбутанола, фенола, аскорбиновой кислоты, тимеросала и т.д. Во многих случаях в композицию включены изотонические средства, например, сахара, хлорид натрия или многоатомные спирты, такие как маннит и сорбит. Пролонгированное всасывание инъецируемых композиций может быть достигнуто путем включения в композицию агента, замедляющего всасывание, например, моностеарата алюминия или желатина.
[0067] В контексте данного документа термин «терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, которое, при введении субъекту для лечения или предотвращения конкретного нарушения, заболевания или патологического состояния, является достаточным для оказания эффекта, такого как лечение или предотвращение такого нарушения, заболевания или патологического состояния. Дозировки и терапевтически эффективные количества могут варьироваться, например, в зависимости от множества факторов, включающих активность конкретного применяемого агента, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету субъекта, время введения, путь введения, скорость выведения и комбинацию любых лекарственных препаратов в случае их применения, действие, которого лечащий врач желает достичь у субъекта с помощью соединения, и свойства соединений (например, гидрофобность, растворимость, биодоступность, стабильность, эффективность, токсичность и т.д.), и конкретное(ые) нарушение(я), от которого(ых) страдает субъект. Кроме того, терапевтически эффективное количество может зависеть от параметров крови субъекта (например, липидного профиля, уровней инсулина, гликемии), тяжести болезненного состояния, функции органов или первопричинного заболевания или осложнений. Такие подходящие дозы можно определить, используя любые доступные методы анализа, включая описанные в данном документе методы анализа. В случае введения людям одного или более соединений согласно данному изобретению лечащий врач может, например, прописать сначала относительно низкую дозу, впоследствии повышая дозу до тех пор, пока не будет получен приемлемый ответ. При этом в общем случае предусматривается, что доза соединений согласно настоящему изобретению может находиться в диапазоне от около 0,01 до около 50 мг/кг в сутки. В выбранных вариантах реализации изобретения диапазон может составлять от 0,01 до 20 мг/кг в сутки. В выбранных вариантах реализации изобретения диапазон может составлять от 0,01 до 10 мг/кг в сутки. В выбранных вариантах реализации изобретения диапазон может составлять от 0,1 до 10 мг/кг в сутки. В выбранных вариантах реализации изобретения диапазон может составлять от 0,1 до 5 мг/кг в сутки. В выбранных вариантах реализации изобретения диапазон может составлять от 1 до 10 мг/кг в сутки.
[0068] В некоторых вариантах реализации изобретения композиции по изобретению содержат терапевтически эффективное количество соединения по Формуле I. Примером предпочтительного соединения является Соединение I. Как указано выше, композиции относятся к фармацевтическим композициям, содержащим одно или более описанных в данном документе соединений по изобретению (например, соединение по Формуле I). Как указано выше, фармацевтические композиции по изобретению могут быть полезны, в частности, для субъектов, имеющих диабет или имеющих вероятность развития диабета.
[0069] В некоторых вариантах реализации изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат терапевтически эффективное количество одного или более соединений по Формуле I, для повышения секреции инсулина и/или повышения чувствительности к инсулину у нуждающегося в этом субъекта.
[0070] В некоторых вариантах реализации изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат терапевтически эффективное количество одного или более соединений по Формуле I, для снижения инсулинорезистентности у нуждающегося в этом субъекта.
[0071] В некоторых вариантах реализации изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат терапевтически эффективное количество одного или более соединений по Формуле I, для снижения гипергликемии у нуждающегося в этом субъекта.
[0072] В некоторых вариантах реализации изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат терапевтически эффективное количество одного или более соединений по Формуле I, для снижения содержания триглицеридов в крови субъекта.
[0073] Соединения по изобретению можно перед введением готовить в виде фармацевтических композиций, используя доступные методики и процедуры. Например, фармацевтические композиции можно готовить таким образом, чтобы они подходили для введения пероральным, внутривенным (в.в.), внутримышечным (в.м.), депо-в.м., подкожным (п.к.), депо-п.к., подъязычным, интраназальным, интратекальным, местным или ректальным путями.
[0074] Предпочтительно соединение(ия) по изобретению можно вводить перорально. Составы могут удобным образом находиться в единичной дозированной лекарственной форме и могут быть приготовлены любыми способами, известными в области фармации. Способы приготовления этих составов или композиций включают этап смешивания соединения по настоящему изобретению с фармацевтически приемлемой несущей средой (например, инертным разбавителем или усваиваемым съедобным носителем) и, необязательно, одним или более вспомогательными ингредиентами. В общем случае составы готовят путем равномерного и тщательного смешивания соединения по настоящему изобретению с жидкими носителями или мелкоизмельченными твердыми носителями, или обоими видами носителей, а затем, при необходимости, формования продукта. Количество терапевтического агента в таких терапевтически применимых композициях является таким, чтобы можно было получить подходящую дозировку.
[0075] Составы по изобретению, подходящие для перорального введения, могут находиться в форме капсул (например, капсул в твердой или мягкой желатиновой оболочке), крахмальных капсул, пилюль, таблеток, леденцов, порошков, гранул, пеллетов, драже, например, покрытых (например, покрытых кишечнорастворимой оболочкой) или непокрытых, или в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, или в виде эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле, или в виде эликсира или сиропа, или в виде пастилок, или в виде ополаскивателей для рта и т.д., содержащих заданное количество соединения по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. Соединение по настоящему изобретению также можно вводить в виде болюса, электуария или пасты или включать непосредственно в диету субъекта. Кроме того, в некоторых вариантах реализации изобретения эти пеллеты можно готовить так, чтобы: (a) обеспечить немедленное или быстрое высвобождение лекарственного препарата (т.е. без покрытия); (b) они были покрыты, например, для обеспечения длительного высвобождения лекарственного препарата в течение времени; или (c) они были покрыты кишечнорастворимой оболочкой для лучшей переносимости в желудочно-кишечном тракте. Покрытие можно осуществлять традиционными способами, как правило, с помощью рН- или времязависимых покрытий, так, чтобы соединение(ия) по изобретению высвобождалось(ись) вблизи желаемой области или в разное время, чтобы продлить желаемое действие. Такие дозированные лекарственные формы, как правило, содержат, без ограничений, один или более компонентов из ацетатфталата целлюлозы, фталата поливинилацетата, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозы, восков и шеллака. В твердых дозированных лекарственных формах для перорального введения соединение по настоящему изобретению может быть смешано с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, известными в данной области техники
[0076] Пероральные композиции, как правило, включают жидкие растворы, эмульсии, суспензии и т.д. Фармацевтически приемлемые несущие среды, подходящие для приготовления таких композиций, хорошо известны в данной области техники. Типичные компоненты носителей для сиропов, эликсиров, эмульсий и суспензий включают этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, жидкую сахарозу, сорбит и воду. В случае суспензии типичные суспендирующие агенты включают метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, трагакант и альгинат натрия; типичные смачивающие агенты включают лецитин и полисорбат 80; а типичные консерванты включают метилпарабен и бензоат натрия. Пероральные жидкие композиции также могут содержать один или более компонентов, таких как подсластители, ароматизаторы и красители, раскрытые выше.
[0077] Фармацевтические композиции, подходящие для инъекций, могут содержать стерильные водные растворы (в случае водорастворимости) или дисперсии и стерильные порошки для приготовления стерильных инъецируемых растворов или дисперсий для немедленного приема. Во всех случаях композиции должны быть стерильными и должны быть текучими в такой степени, чтобы их можно было легко набрать в шприц. Они должны быть стабильными в условиях производства и хранения и должны быть защищены от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибки. Подходящие инъецируемые растворы можно готовить путем внесения терапевтического агента в необходимом количестве в подходящий растворитель, в случае необходимости с одним или с комбинацией перечисленных выше ингредиентов, с последующей стерилизацией фильтрованием. В общем случае дисперсии готовят путем внесения терапевтического агента в стерильную несущую среду, которая содержит основную дисперсионную среду и другие необходимые ингредиенты из перечисленных выше. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных инъецируемых растворов способами приготовления являются вакуумная сушка и лиофилизация, которые позволяют получить порошок из активного ингредиента (т.е. терапевтического агента) и любого дополнительного желаемого ингредиента из полученного ранее стерильно-профильтрованного их раствора.
[0078] Некоторые фармацевтические составы могут подходить для введения путем ингаляции с помощью аэрозоля. Эти составы содержат раствор или суспензию желаемого соединения по Формуле I, как определено в данном документе, или множество твердых частиц такого(их) соединения(ий). Например, ожидается, что металлические соли соединений согласно данному изобретению имеют физико-химические свойства, подходящие для получения мелких частиц активного фармацевтического ингредиента (АФИ) для введения путем ингаляции, в отличие от формы свободной кислоты этих соединений. Желаемый состав можно поместить в небольшую камеру и распылять. Распыление можно проводить с помощью сжатого воздуха или ультразвуковой энергии для образования множества жидких капель или твердых частиц, содержащих агенты или соли. Жидкие капли или твердые частицы должны иметь размер в диапазоне от около 0,5 до около 5 микронов. Твердые частицы можно получить путем обработки твердого агента любого описанного в данном документе соединения по Формуле I или его соли любым подходящим способом, известным в данной области техники, таким как тонкий помол. Размер твердых частиц или капель может составлять, например, от около 1 до около 2 микронов. В этом отношении для достижения такой цели доступны коммерческие небулайзеры. Фармацевтический состав, подходящий для введения в виде аэрозоля, может находиться в форме жидкости, причем состав будет содержать водорастворимый агент любого описанного в данном документе соединения по Формуле I или его соль в носителе, который содержит воду. Может присутствовать поверхностно-активное вещество, которое достаточно снижает поверхностное натяжение состава, чтобы приводить к образованию капель в пределах желаемого диапазона размеров при распылении.
[0079] Композиции согласно данному изобретению также можно применять к субъекту местным образом, например, путем прямого наложения или намазывания композиции на эпидермальную или эпителиальную ткань субъекта, или трансдермальным образом с помощью «пластыря». Такие композиции включают, например, лосьоны, кремы, растворы, гели и твердофазные составы. Эти местные композиции могут содержать эффективное количество, как правило, по меньшей мере около 0,1% или даже от около 1% до около 5% соединения по изобретению. Подходящие носители для местного применения, как правило, остаются на коже в виде цельной пленки и устойчивы к удалению при потовыделении или намокании в воде. В общем случае носитель имеет органическую природу и способен диспергировать или растворять в себе терапевтический агент. Носитель может содержать фармацевтически приемлемые смягчающие вещества, эмульсификаторы, загустители, растворители и т.д.
[0080] Другие композиции, применимые для осуществления системной доставки указанных агентов, могут включать подъязычные, буккальные и назальные дозированные лекарственные формы. Такие композиции, как правило, содержат один или более растворимых наполнителей, таких как сахароза, сорбит и маннит; и связующих веществ, таких как аравийская камедь, микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. Также могут быть включены глиданты, лубриканты, подсластители, красители, антиоксиданты и ароматизаторы, раскрытые выше.
[0081] Соединение(ия) по изобретению также можно вводить парентерально или внутрибрюшинно. Для таких композиций соединение(ия) по изобретению можно готовить в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях и в маслах. В стандартных условиях хранения и применения эти препараты могут содержать консервант для предотвращения роста микроорганизмов.
Совместное введение
[0082] Хотя в объем изобретения входит применение соединений, как определено в данном документе, в виде монотерапии, эти соединения можно применять в комбинации с другими методиками (например, диетой) и/или в комбинации с существующими агентами (например, противодиабетическими лекарственными препаратами).
[0083] Соответственно, способ и композиции по настоящему изобретению также могут включать совместное введение по меньшей мере одного соединения по Формуле I, как определено в данном документе, вместе с введением другого терапевтически эффективного агента для предотвращения и/или лечения нарушений и патологических состояний, связанных с аномальными уровнями глюкозы, инсулина, кетоновых тел, плазменных липопротеинов и/или триглицеридов.
[0084] Примеры противодиабетических агентов, которые можно применять в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включают инсулин (инъецируемый, ингалируемый, короткого действия, длительного действия, среднего действия, быстрого действия, предварительно смешанный), стимуляторы секреции инсулина (сульфонилмочевину, меглитиниды), ингибиторы альфа-глюкозидазы, инкретиновый агент, TZD, ингибиторы DDP-4 и агенты против ожирения.
[0085] В одном варианте реализации изобретения соединение(ия) по изобретению применяют в комбинации по меньшей мере с одним вторым терапевтическим агентом для снижения иди регуляции уровня глюкозы в крови, причем второй терапевтический агент является известным соединением, которое в настоящее время применяют или которое находится в разработке для предотвращения и/или лечения диабета. Примеры таких известных соединений включают, но не ограничиваются этим, общепринятые противодиабетические лекарственные препараты, такие как сульфонилмочевины (например, гликазид, глипизид), метформин, глитазоны (например, росиглитазон, пиоглитазон), агенты, осуществляющие прандиальную регуляцию глюкозы (например, репаглинид, натеглинид), и акарбоза. Более подробный, но неограничивающий перечень применимых противодиабетических соединений или агентов, которые можно применять в комбинации с соединением(ями) по изобретению, включает инсулин, бигуаниды, такие как, например, метформин (Глюкофаж®, Bristol-Myers Squibb Company, U.S.; Стагид®, Lipha Sante, Europe); лекарственные препараты сульфонилмочевины, такие как, например, гликлазид (Диамикрон®), глибенкламид, глипизид (Глюкотрол® и Глюкотрол XL®, Pfizer), гГлимепирид (Амарил®, Aventis), хлорпропамид (например, Диабенез®, Pfizer), толбутамид и глибурид (например, Микроназ®, Глиназ® и Диабета®); глиниды, такие как, например, репаглинид (Прандин® или НовоНорм®; Novo Nordisk), ормитиглинид, натеглинид (Старликс®), сенаглинид и BTS-67582; ингибиторы DPP-4, такие как вилдаглиптин и ситаглиптин; агенты, повышающие чувствительность к инсулину, такие как, например, глитазоны, тиазолидиндион, такой как росиглитазона малеат (Авандия®, Glaxo SmithKline), пиоглитазон (Актос®, Eli Lilly, Takeda), троглитазон, циглитазон, изаглитазон, дарглитазон, энглитазон; агонисты рецепторов глюкагон-подобного пептида I (GLP-1), такие как, например, эксендин-4 (1-39) (Ex-4), Баета™ (Amylin Pharmaceuticals Inc.), CJC-1 131 (Conjuchem Inc.), NN-221 I (Scios Inc.), агонисты GLP-1, такие, как описаны в WO 98/08871; агенты, которые замедляют всасывание углеводов, такие как, например, ингибиторы а-глюкозидазы (например, акарбоза, миглитол, воглибоза и эмиглитат); агенты, которые ингибируют опустошение желудка, такие как, например, глюкагон-подобный пептид 1, холецистокинин, амилин и прамлинтид; антагонисты глюкагона, такие как, например, производные хиноксалина (например, 2-стирил-3-[3-(диметиламино)пропилметиламино-1-6, 7-дихлорхиноксалин, Collins et al., Bioorganic and Medicinal Chemistiy Letters 2(9):91 5-91 8, 1992), скайрин или аналоги скайрина (например, описанные в WO 94/14426), производные 1-фенилпиразола (например, описанные в патенте США № 4359474), замещенные дисилациклогексаны (например, описанные в патенте США № 4374130), замещенные пиридины и бифенилы (например, описанные в WO 98/04528), замещенные пиридилпирролы (например, описанные в патенте США № 5776954), 2,4-диарил-5-пиридилимидазолы (например, описанные в WO 98/21957, WO 98/22108, WO 98/22109 и патенте США № 5880139), 2,5-замещенные арилпирролы (например, описанные в WO 97/1 6442 и патенте США № 5837719), замещенные пиримидиноновые, пиридоновые и пиримидиновые соединения (например, описанные в WO 98/24780, WO 98/24782, WO 99/24404 и WO 99/32448), 2-(бензирнидазол-2-илтио)-1-(3,4-дигидроксифенил)-1-этаноны (смотрите Madsen et aL, J. Med. Chem. 41:5151-5157, 1998), гидразиды алкилидена (например, описанные в WO 99/01423 и WO 00/39088), активаторы глюкокиназы, такие как, например, описанные в WO 00/58293, WO 01/44216, WO 01/83465, WO 01/83478, WO 01/85706 и WO 01/85707, и другие соединения, такие как избирательные АДФ-чувствительные активаторы каналов K+ (например, диазоксид), гормоны (например, холецистокинин, GRP-бомбезин и лиганды гастрина и рецепторов EGF; смотрите Banerjee et al. Rev Diabet Stud, 2005 2(3): 165-176); агонист гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR-гамма) (например, пиоглитазон; смотрите Ishida et al., Metabolism, 2004, 53(4), 488-94); антиоксиданты (например, 1-бис-o-гидроксициннамоилметан, куркуминоид бис-деметоксикуркумин; смотрите Srivivasan et al., J Pharm Pharm Sci. 2003, 6(3): 327-33), WO 00/69810, WO 02/00612, WO 02/40444, WO 02/40445, WO 02140446, а также соединения, описанные в WO 97/41097 (DRF-2344), WO 97/41119, WO 97/41120, WO 98/45292, WO 99/19313 (NN622/DRF-2725), WO 00/23415, WO 00/23416, WO 00/23417, WO 00/23425, WO 00/23445, WO 00/23451, WO 00/41121, WO 00/50414, WO 00/63153, WO 00/63189, WO 00/63190, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193, WO 00/63196, WO 00/63209, US 6967019, US 7101845, US 7074433, US 6992060, US RE39062, WO 2006/131836; WO 2006/120574, WO 2004/1076276, WO 2004/041266, WO 2005/086661; EP 1 630 152, EP 1 559 422, США № 2004/0038126, США № 2006/004012, WO 2010/127440, США № 2007/0066647; и соединения, называемые в открытых источниках T-174, GI-262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940 и GW-501516.
[0086] Дополнительными примерами агентов, которые можно вводить совместно с соединением(ями) в соответствии с изобретением, являются соединения для стимуляции восстановления панкреатических бета-клеток и/или регенерации островков. Примеры соединений, применяемых в настоящее время или находящихся в разработке, которые оказывают положительное действие на количество островков (т.е. бета-клеток), включают Баета™ (ингибитор эксендина-4), вилдаглиптин (Гальвус™, ингибитор дипептидилпептидазы), Янувия™ (фосфат ситаглиптина) и экстракты из листьев Gymnema sylvestrae (Pharma Terra). Соединение(ия) в соответствии с изобретением также можно вводить с биомолекулами, имеющими отношение к регенерации клеток, такими как β-целлюлин, растительные экстракты из Beta vulgaris или Ephedra herba, и никотинамид (смотрите Banerjee et al. Rev Diabet Stud, 2005 2(3): 165-176).
[0087] Дополнительными соединениями или агентами, которые можно применять в соответствии с принципами настоящего изобретения, являются такие, которые способны индуцировать рост панкреатических бета-клеток или рост вырабатывающих инсулин клеток и/или выработку инсулина. Такие соединения включают, но не ограничиваются этим: глюкагон-подобный пептид-1 (GLP-1) и долгодействующие, DPP-IV-устойчивые аналоги GLP-1, агонисты рецепторов GLP-1, желудочный ингибиторный полипептид (GIP) и его аналоги (например, которые раскрыты в патентной публикации США № 2005/0233969), ингибиторы дипептидилпептидазы IV (DPP-IV), препараты инсулина, производные инсулина, инсулин-подобные агонисты, стимуляторы секреции инсулина, вещества, повышающие чувствительность к инсулину, бигуаниды, ингибиторы гликонеогенеза, ингибиторы всасывания сахара, ингибиторы повторного поглощения глюкозы в почках, агонисты адренергических рецепторов β3, ингибиторы альдозоредуктазы, ингибиторы выработки конечных продуктов усиленного гликозилирования, ингибиторы киназы-3 гликогенсинтазы, ингибиторы гликогенфосфорилазы, антилипемические агенты, агенты, снижающие аппетит, ингибиторы липазы, антигипертензивные агенты, агенты, улучшающие периферическую циркуляцию, антиоксиданты, терапевтические агенты для лечения диабетической невропатии и т.д.
[0088] Дополнительными примерами агентов, которые можно вводить совместно с соединением(ями) в соответствии с изобретением, являются агенты против ожирения и средства, снижающие аппетит. Примеры агентов против ожирения, которые можно применять с соединениями в соответствии с изобретением, включают Ксеникал™ (Roche), Меридия™ (Abbott), Акомплия™ (Sanofi-Aventis) и симпатомиметический фентермин. Неограничивающий перечень потенциально применимых новых агентов против ожирения приведен в Таблице 2 в WO 2006/131836, причем указанная таблица включена в данный документ посредством ссылки.
[0089] Кроме того, способы по изобретению также могут включать совместное введение по меньшей мере одного другого терапевтического агента для лечения другого заболевания, прямо или косвенно связанного с диабетом, и/или осложнений, связанных с нарушением функции почек, включая, но не ограничиваясь этим: дислипидемию, повышенное давление, ожирение, невропатию, воспаление и/или ретинопатию и т.д. Дополнительными примерами агентов, которые можно вводить совместно с соединением(ями) в соответствии с изобретением, являются кортикостероиды; иммуносупрессивные препараты; антибиотики; антигипертензивные (такие как ингибиторы ACE); диуретические препараты; агенты, снижающие содержание липидов, такие как вещества, усиливающие выделение желчи, холестирамин, колестипол, никотиновая кислота и, в частности, лекарства и препараты, применяемые для снижения содержания холестерина и триглицеридов (например, фибраты (например, Гемфиброзил®) и ингибиторы HMG-CoA, такие как Ловастатин®, Аторвастатин®, Флувастатин®, Лескол®, Липитор®, Мевакор®, Правахол®, Правастатин®, Симвастатин®, Зокор®, Церивастатин® и т.д.); соединения, которые ингибируют всасывание липидов в кишечнике (например, эзетимиб); никотиновая кислота; и витамин D.
[0090] Дополнительными примерами агентов, которые можно вводить совместно с соединением(ями) в соответствии с изобретением, являются иммуномодулирующие агенты или иммуносупрессанты, такие как те, которые применяют в случае диабетиков 1 типа, которые пережили трансплантацию органов.
[0091] Следовательно, дополнительный аспект изобретения относится к способам проведения сопутствующей терапии субъекта, включающим введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества первого агента и второго агента, причем первый агент определен Формулой I, а второй агент предназначен для предотвращения или лечения любого из нарушений или заболеваний, перечисленных выше в данном документе. В контексте данного документа термин «сопутствующий» или «совместно», как в выражениях «сопутствующая терапия» или «совместно с», включает введение первого агента в присутствии второго агента. Способ сопутствующей терапии включает способы, в которых первый, второй, третий или дополнительные агенты вводят совместно. Способ сопутствующей терапии также включает способы, в которых первый или дополнительный агенты вводят в присутствии второго или дополнительного(ых) агента(ов), причем второй или дополнительный(ые) агент(ы), например, могут уже быть введены ранее. Способ сопутствующей терапии могут осуществлять поэтапно различные исполнители. Например, один исполнитель может вводить субъекту первый агент, тогда как второй исполнитель может вводить субъекту второй агент, а этапы введения могут осуществляться в одно и то же время или приблизительно одно и то же время, или быть разнесены по времени с момента введения первого агента (и/или дополнительных агентов) до введения второго агента (и/или дополнительных агентов). Исполнитель и субъект могут представлять собой одно и то же лицо (например, человека).
[0092] Соответственно, данное изобретение также относится к способу предотвращения, уменьшения или устранения симптома или осложнения любого из вышеперечисленных заболеваний или патологических состояний (например, диабета и т.д.). Способ под данному изобретению включает этап введения нуждающемуся в этом субъекту первой фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение по изобретению, и второй фармацевтической композиции, содержащей один или более дополнительных активных ингредиентов, причем все активные ингредиенты вводят в количестве, достаточном для ингибирования, уменьшения или устранения одного или более симптомов или осложнений заболевания или патологического состояния, предназначенных для лечения. В одном аспекте введение первой и второй фармацевтических композиций разнесено во времени на по меньшей мере около две минуты. Предпочтительно первый агент представляет собой соединение по Формуле I, как определено в данном документе, или его фармацевтически приемлемую соль, например, натриевую соль. Второй агент может быть выбран из перечня соединений, приведенного выше.
Комплекты
[0093] Соединение(я) по изобретению могут быть упакованы в виде части комплекта, необязательно включающего контейнер (например, упаковку, коробку, флакон, и т.д.). Комплект может использоваться в коммерческих целях в соответствии со способами, описанными в данном документе, и может включать инструкции для применения в способе по изобретению. Дополнительные компоненты комплекта могут включать кислоты, основания, буферные агенты, неорганические соли, растворители, антиоксиданты, консерванты или металлохелаторы. Дополнительные компоненты комплекта находятся в виде чистых композиций или в виде водных или органических растворов, которые содержат один или более дополнительных компонентов комплекта. Любые или все компоненты комплекта необязательно дополнительно содержат буферы.
[0094] Соединение(я) по изобретению можно вводить или не вводить пациенту в одно и то же время или одним и тем же путем введения. Следовательно, способы по изобретению включают комплекты, которые при применении их практикующим врачом могут упростить введение пациенту соответствующих количеств двух или более активных ингредиентов.
[0095] Типичный комплект по изобретению содержит единичную дозированную лекарственную форму по меньшей мере одного соединения по изобретению, например, соединения по Формуле I, как определено в данном документе, и единичную дозированную лекарственную форму по меньшей мере одного дополнительного активного ингредиента. Примеры дополнительных активных ингредиентов, которые можно применять в сочетании с соединениями по изобретению, включают, но не ограничиваются этим, любые соединения, которые можно применять в комбинации с соединением(ями) по изобретению, как указано выше в разделе «Совместное введение».
[0096] Комплекты по изобретению могут дополнительно содержать фармацевтически приемлемые несущие среды, которые можно применять для введения одного или более активных ингредиентов. Например, если активный ингредиент предоставлен в твердой форме, которую необходимо повторно восстанавливать для парентерального введения, комплект может содержать герметически закрытый контейнер с подходящей несущей средой, в которой можно растворить активный ингредиент с образованием не содержащего частиц стерильного раствора, пригодного для парентерального введения. Примеры фармацевтически приемлемых несущих сред приведены выше.
Оценка функции поджелудочной железы и липидных профилей
[0097] Количественная оценка панкреатической функции и параметров панкреатических заболеваний, нарушений панкреатической функции или панкреатической недостаточности хорошо известны в данной области техники. Примеры методов анализа для определения функции/нарушения функции поджелудочной железы включают оценку по меньшей мере одной панкреатической функции, оцениваемой по биологическим и/или физиологическим параметрам, таким как размер, рост и/или секретирующая активность островков Лангерганса, размер, рост и/или секретирующая активность бета-клеток; секреция и уровни инсулина в кровотоке, уровни глюкозы в крови, визуализация поджелудочной железы и биопсия поджелудочной железы. Например, в примерах патента США 5424286 описаны способы исследования стимуляции соединением секреции панкреатического инсулина для исследования инсулинотропной активности или для исследования активности соединения в отношении гликемии. В Briscoe et al. (British Journal of Pharmacology, 2006, 148:619-628) раскрыт метод анализа секреции инсулина с использованием клеток MIN6.
[0098] Нормальные уровни глюкозы, инсулина, плазменных липопротеинов и/или триглицеридов у людей хорошо известны в данной области техники, а количественная оценка этих биологических параметров также может оказаться полезной для выявления нуждающихся в лечении субъектов. Хорошо известные методики, обычно применяемые практикующими специалистами, включают измерение уровня глюкозы в плазме крови натощак и уровней глюкозы в плазме крови в тесте на переносимость глюкозы, количественную оценку инсулинорезистентности с помощью «гиперинсулинемичного эугликемического клэмп-метода», исследование уровней триглицеридов в кровотоке после голодания в течение 8-12 ч и т.д.
Отбор и мониторинг пациентов с диабетом
[0099] Как правило, нормальная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) у людей составляет от около 100 до около 140 мл/мин. В некоторых вариантах реализации изобретения субъект является пациентом-человеком с запущенной нефропатией (т.е. с СКФ до 75 мл/мин). В некоторых вариантах реализации изобретения субъект является пациентом-человеком, имеющим терминальную стадию почечной недостаточности (ТСПН) (т.е. с СКФ ниже 10 мл/мин). В некоторых вариантах реализации изобретения способы, соединения или композиции по изобретению являются эффективными для повышения значения СКФ пациента по меньшей мере на 1, 5, 10, 15, 20 или 25 мл/мин или более.
[00100] В некоторых вариантах реализации изобретения субъект подвержен риску возникновения диабета или у субъекта был диагностирован диабет (например, 1 типа, 2 типа, диабет взрослого типа у молодых, латентный аутоиммунный диабет взрослых (LADA) или гестационный диабет). В некоторых вариантах реализации изобретения соединение(ия) или композицию(ии) по изобретению вводят на ранних стадиях появления клинических симптомов диабета.
[00101] В некоторых вариантах реализации изобретения у субъекта присутствует гипергликемия. В некоторых вариантах реализации изобретения у субъекта повышены уровни глюкозы в крови, а соединение(ия) и/или композицию(ии) по изобретению вводят пациенту для восстановления нормальных уровней. Нормальные уровни глюкозы приведены в медицинских трактатах, известных специалистам в данной области техники. Как правило, уровень сахара в крови измеряют с помощью глюкометра, а результаты представляют в мг/дл (миллиграммах на децилитр в США) или ммоль/л (микромолях на литр в Канаде и Европе) крови. Например, у среднестатического нормального человека уровень глюкозы составляет от около 4,5 до 7,0 ммоль/л (от 80 до 125 мг/дл). У пациента с диабетом приемлемым считается уровень до приема пищи <6,1 ммоль/л (<110 мг/дл) и уровень через два часа после начала приема пищи <7,8 ммоль/л (<140 мг/дл). В некоторых вариантах реализации в соответствии с изобретением уровни глюкозы в крови субъекта превышают 150 мг/дл или 175 мг/дл, или 200 мг/дл, или 225 мг/дл, или превышают 250 мг/дл, или превышают 300 мг/дл.
[00102] В некоторых вариантах реализации изобретения субъект является пациентом-человеком с диабетом 2 типа. Как известно, диабет 2 типа является результатом инсулинорезистентности и нарушения секреции инсулина, но в итоге у многих людей с диабетом 2 типа наблюдается значительное снижение массы и функции панкреатических бета-клеток, что, в свою очередь, приводит к тому, что пациенты с диабетом 2 типа имеют «относительный» недостаток инсулина, так как панкреатические бета-клетки вырабатывают недостаточно инсулина, чтобы обеспечивать нормальное попадание глюкозы в клетки для выработки энергии. Неконтролируемый диабет 2 типа приводит к избытку глюкозы в крови, что приводит к гипергликемии или высокому содержанию сахара в крови. У человека с диабетом 2 типа наблюдается усталость, повышенная жажда, частое мочеиспускание, сухая, зудящая кожа, нечеткость зрения, медленное заживление порезов или ран, большее, чем обычно, количество инфекционных заболеваний, онемение и покалывание стоп. В некоторых вариантах реализации изобретения способы, соединения или композиции по изобретению являются эффективными для улучшения, лечения и/или ослабления одного или более из этих симптомов.
[00103] В некоторых вариантах реализации изобретения соединение(ия) или композицию(ии) по изобретению вводят на ранних стадиях, когда субъект начинает демонстрировать повышенные уровни глюкозы и повышение дисфункции бета-клеток, но до полной бета-клеточной недостаточности. Соединение(ия) или композицию(ии) по изобретению также можно вводить, когда потеря бета-клеточной массы является обратимой.
[00104] В некоторых вариантах реализации изобретения субъект является пациентом-человеком с диабетом 1 типа. Как известно, диабет 1 типа возникает, когда иммунная система человека атакует вырабатывающие инсулин бета-клетки в поджелудочной железе и разрушает их, что приводит к тому, что впоследствии поджелудочная железа вырабатывает мало инсулина или не вырабатывает инсулин. Наиболее обычные симптомы диабета 1 типа включают избыточную жажду (полидипсию), частое мочеиспускание (полиурию), сильное чувство голода (полифагию), сильное чувство усталости и потерю массы. В некоторых вариантах реализации изобретения способы, соединения или композиции по изобретению являются эффективными для улучшения, лечения и/или ослабления одного или более из этих симптомов. В некоторых вариантах реализации изобретения проблемой является аутоиммунная реакция, приводящая к разрушению и/или апоптозу бета-клеток. В некоторых вариантах реализации изобретения в моче субъекта присутствуют кетоны. Соединение(ия) или композицию(ии) по изобретению также можно вводить в случае наличия ранних признаков воспаления (например, клеточного иммунного ответа, сверхвыработки цитокинов (например, ФНО-альфа, ИФН-гамма, ИЛ-1, ИЛ-2 и ИЛ-8)). В некоторых вариантах реализации изобретения введение соединения(ий) или композиции(ий) по изобретению можно инициировать (a) перед тем, как субъект, подверженный риску развития связанного с инсулином нарушения, демонстрирует клинические симптомы связанного с инсулином нарушения; (b) после того, как субъект начинает демонстрировать признаки связанного с инсулином нарушения, например, повышенные уровни глюкозы или бета-клеточную недостаточность (о чем свидетельствует, например, повышение или снижение более чем на 5, 10, 20 или 30% уровней глюкозы или бета-клеточной недостаточности по сравнению со стандартной величиной, например, контролем, например, штатным контролем в отсутствие заболевания); (c) когда диагностировано связанное с инсулином заболевание, например, диабет или другое описанное в данном документе связанное с инсулином нарушение; (d) до, во время или после того, как лечение связанного с инсулином нарушения, например, диабета, начало или начинает проявлять свое действие. Период, в течение которого вводят агент (или период, в течение которого у субъекта поддерживают клинически эффективные уровни), может быть длительным, например, составлять шесть месяцев или более или год или более, или коротким, например, составлять менее года, шести месяцев, одного месяца, двух недель или менее.
[00105] В некоторых вариантах реализации изобретения соединение(ия) или композицию(ии) по изобретению вводят до того, как субъект демонстрирует клинические симптомы панкреатического нарушения, но после определения того, что субъект подвержен риску развития панкреатического нарушения, например, у субъекта есть ожирение или субъект имеет семейный анамнез панкреатических нарушений (например, у кого-то из родителей, братьев или сестер, или дедушек или бабушек есть панкреатическое нарушение, такое как диабет).
[00106] В некоторых вариантах реализации соединение(ия) или композицию(ии) по изобретению вводят в качестве дополнительной терапии панкреатического нарушения, например, агент вводят дополнительно с введением инсулина.
[00107] В некоторых вариантах реализации изобретения субъект демонстрирует аномальную функцию поджелудочной железы (например, субъект демонстрирует аномальную секрецию инсулина, субъект демонстрирует признаки инсулинорезистентности, у субъекта наблюдается гиперинсулинемия или гипергликемия и т.д.).
[00108] В некоторых вариантах реализации изобретения способ предотвращения и/или лечения диабета в соответствии с настоящим изобретением может включать этап определения необходимого пациента или популяции пациентов, например, определение пациента, имеющего диабет или подверженного риску возникновения диабета, с помощью иммунного маркера, генетического маркера, метаболического маркера или их комбинации. Пациенты могут быть определены до, во время или после начала лечения.
Комбинированная терапия и дозировки
[00109] Способ по настоящему изобретению включает введение млекопитающему, например, нуждающемуся в этом пациенту-человеку или животному превентивного или терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, как определено в данном документе.
[00110] Для большинства инсулинозависимых пациентов с диабетом необходимы инъекции инсулина по меньшей мере ежесуточно. В настоящее время рекомендуется применение нескольких доз инсулина в сутки для достижения нормального контроля заболевания, а введение инсулина назначают по результатам частого мониторинга глюкозы – другого вида активности, необходимого для оптимального управления заболеванием у пациентов с диабетом, который осуществляют например, по меньшей мере пять раз в сутки. В другом аспекте изобретение относится к способу снижения применения инсулина у инсулин-дефицитного пациента с диабетом, включающему введение соединения(ий) или композиции(ий) по изобретению. В соответствии с этим вариантом реализации изобретения в результате такого введения инициируется ремиссия диабета, а стандартная доза инсулина, вводимая пациенту с диабетом до проведения терапии, снижается, что определяется по уровню глюкозы в крови, получаемой при мониторинге, например, при самостоятельном мониторинге, осуществляемом пациентом, во время и после лечения. На ремиссию диабета вследствие успешного лечения в соответствии с изобретением может указывать снижение уровня глюкозы в крови натощак и снижение уровня и продолжительности наблюдения повышенного содержания глюкозы в крови в ответ на диетическую провокацию или употребление сахара. В другом родственном аспекте изобретение относится к способу улучшения чувствительности к инсулину и/или снижению инсулинорезистентности в нуждающегося в инсулине субъекта, включающему введение соединения(ий) или композиции(ий) по изобретению. Таким образом, в предпочтительном варианте реализации изобретения доставка инсулина после введения соединения(ий) или композиции(ий) по изобретению снижается до менее чем около 75%, или до менее чем около 50%, или до менее чем около 10%, или до менее чем около 1% по сравнению с применением в случае пациента с диабетом до введения соединения(ий) или композиции(ий) по изобретению. В другом предпочтительном варианте реализации изобретения введение инсулина снижается, например, от пяти инъекций до двух инъекций в сутки; от двух инъекций до одной инъекции в сутки; и от одной до отсутствия инъекций согласно данным, полученным при мониторинге уровней глюкозы в крови.
[00111] В одном варианте реализации способы по изобретению дополнительно включают этап оценки субъекта в отношении одного или более из следующих параметров: (1) уровней инсулина в крови; (2) уровней глюкозы в крови; (3) массы тела. Например, в одном варианте реализации изобретения способ включает мониторинг уровня глюкозы в крови приблизительно один раз в сутки или менее чем один раз в сутки; и повторение введения композиции пациенту в дозировке, скорректированной в соответствии с уровнем глюкозы в крови пациента. В случае лечения пациента с диабетом специалисту в области фармакологии известно, как проводить корректировку дозировки инсулина до уровней глюкозы в крови натощак и в других физиологических условиях.
[00112] Для специалистов в данной области техники очевидно или они способны установить с помощью обычных экспериментов существование большого числа эквивалентов конкретных процедур, вариантов реализации, пунктов формулы изобретения и примеров, описанных в данном документе. Считается, что такие эквиваленты входят в объем данного изобретения и охвачены прилагаемой формулой изобретения. Изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими примерами, которые не следует воспринимать, как ограничивающие.
Примеры
В приведенных ниже в данном документе примерах описаны типовые способы приготовления некоторых репрезентативных соединений, описываемых Формулой I. В некоторых Примерах приведены типовые применения некоторых репрезентативных соединений по изобретению. Также приведены типовые способы оценки соединений по изобретению в отношении in vitro и/или in vivo эффективности.
Оборудование:
[00113] Все ВЭЖХ хроматограммы и масс-спектры записаны на приборе HP 1100 LC-MS Agilent с применением аналитической колонки C18 (250 × 4,6 мм, 5 микрон) с градиентом в течение 3 мин 50-99% CH3CN-H2O с 0,01% ТФА в качестве элюента с последующим изократическим элюированием в течение 3 мин и потоком 2 мл/мин.
Пример 1: Экспериментальные процедуры для приготовления некоторых репрезентативных соединений
Соединение I: 2-[3,5-дипентилфенил]ацетат натрия
Этап 1:
[00114] Суспензию метилового 2-[3,5-дигидроксифенил]ацетата (1,00 г, 5,49 ммоль) и N-фенил-бис(трифторметилсульфонил)имида (4,31 г, 12,1 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при 0°C в токе азота обрабатывали триэтиламином (1,68 мл, 12,1 ммоль). Получали прозрачный раствор. Затем реакцию перемешивали в токе азота при 0°C в течение 2 ч и при комнатной температуре в течение 21 ч. Реакцию разводили этилацетатом (100 мл) и промывали раствор 0,5 M водным гидроксидом натрия (2 x 100 мл) и насыщенным водным хлоридом натрия (75 мл); затем высушивали над сульфатом натрия; фильтровали и выпаривали под вакуумом, чтобы получить неочищенный продукт. Очистка на колонке Biotage™ 40iM (кварц), элюирование этилацетатом/гексаном от 0:1 до 1:9 привели к получению метилового 2-[3,5-бис(трифторметилсульфонилокси)фенил]ацетата (2,23 г, 91%) в виде светлого масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,32 (д, J = 2,2 Гц, 2H), 7,18 (дд, J = 2,2, 2,2 Гц, 1H), 3,72 (с, 5H); 19F ЯМР (377 МГц, CDCl3): δ -73,20 (с, 3F); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3): δ 170,05, 149,48, 139,01, 122,95, 118,87 (к, JCF = 320,5 Гц), 114,42, 52,62, 40,29.
Этап 2:
[00115] Раствор арил-бис(трифлата) (2,23 г, 4,99 ммоль) и сложного пинаколового эфира (E)-1-пентен-1-ил борной кислоты (2,45 г, 12,5 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (25 мл) обрабатывали раствором карбоната натрия (1,59 г, 15,0 ммоль) в воде (8 мл). Из раствора выделяли свободный кислород с помощью азота, а затем обрабатывали тетракис(трифенилфосфин)палладием (0,58 г, 0,50 ммоль). Смесь нагревали при 90°C в закрытой пробирке в течение 17 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и делили между этилацетатом (200 мл) и 1 M водной хлористоводородной кислотой (150 мл). Органическую фазу промывали 5% водным бикарбонатом натрия (150 мл) и насыщенным водным хлоридом натрия (150 мл); затем высушивали над сульфатом натрия; фильтровали и выпаривали под вакуумом, чтобы получить неочищенный продукт. Очистка на колонке Biotage™ 40iL (кварц), элюирование этилацетатом/гексаном от 0:1 до 3:97, привели к получению метилового 2-[3,5-ди[(E)-1-пент-1-енил]фенил]ацетата в виде неразделяемой 10:4 смеси с избытком сложного пинаколового эфира (E)-1-пентен-1-ил борной кислоты (1,12 г, 61%), 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,21 (с, 1H), 7,10 (д, J = 1,3 Гц, 2H), 6,34 (д, J = 15,8 Гц, 1H), 6,22 (дд, J = 15,8, 6,7 Гц, 1H), 3,65 (с, 3H), 3,55 (с, 2H), 2,18 (тдд, J = 6,8, 6,8, 1,0 Гц, 2H), 1,49 (кт, J = 7,4, 7,2 Гц, 2H), 0,96 (т, J = 7,4 Гц, 3H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3): δ 172,04, 138,59, 134,47, 131,34, 129,97, 125,57, 122,75, 52,07, 41,32, 35,39, 22,77, 13,97.
Этап 3:
[00116] Раствор ненасыщенного соединения (1,12 г, 78,5% масс./масс., 3,07 ммоль) в этилацетате (1 мл) и метаноле (1 мл) обрабатывали палладием на углероде (10% масс./масс. Pd; 0,12 г). Смесь дегазировали водородом и перемешивали при 1 атм. водорода при комнатной температуре в течение 22 ч. Реакцию фильтровали и выпаривали под вакуумом для получения метилового 2-[3,5-дипентилфенил]ацетата в виде неразделяемой 10:4 смеси со сложным пинаколовым эфиром пентилборной кислоты (0,86 г, 76%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 6,93 (с, 3H), 3,70 (с, 3H), 3,59 (с, 2H), 2,58 (т, J = 7,9 Гц, 2H), 1,58-1,66 (м, 2H), 1,32-1,38 (м, 4H), 0,91 (т, J = 6,8 Гц, 3H).
Этап 4:
[00117] Раствор сложного метилового эфира (0,86 г, 79% масс./масс., 2,34 ммоль) в ацетонитриле (24 мл) обрабатывали раствором гидроксида лития (0,28 г, 11,7 ммоль) в воде (6 мл), и перемешивали реакцию при комнатной температуре в течение 22 ч. Реакцию останавливали 1 M водной хлористоводородной кислотой (55 мл), а затем проводили экстракцию этилацетатом (100 мл). Органический экстракт промывали насыщенным водным хлоридом натрия (50 мл); затем высушивали над сульфатом натрия; фильтровали и выпаривали под вакуумом, чтобы получить неочищенный продукт. Очистка на колонке из оксида кремния SiliaSep™, элюирование этилацетатом/гексаном от 0:1 до 1:4, привели к получению 2-[3,5-дипентил]фенил] уксусной кислоты в виде бесцветного масла (0,55 г, 84%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 6,99 (с, 3H), 3,65 (с, 2H), 2,63 (т, J = 7,8 Гц, 2H), 1,64-71 (м, 2H), 1,36-1,44 (м, 4H), 0,97 (т, J = 6,9 Гц, 3H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3): δ 178,96, 143,55, 133,21, 127,93, 127,06, 41,47, 36,13, 31,94, 31,47, 22,86, 14,34.
Этап 5:
[00118] Раствор кислоты (0,48 г, 1,75 ммоль) в этаноле (12 мл) обрабатывали раствором бикарбоната натрия (0,15 г, 1,75 ммоль) в воде (3 мл), и перемешивали реакцию при комнатной температуре в течение 3 дней. Этанол выпаривали под вакуумом, а остаточную густую водную жидкость разводили водой (50 мл), фильтровали (ПЭС, 0,2 мкм) и лиофилизировали, чтобы получить 2-[3,5-дипентилфенил] ацетат натрия в виде белого твердого вещества (0.52 г, количественно). тп 225-230°C; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD + D2O): δ 6,92 (с, 2H), 6,76 (с, 1H), 3,41 (с, 2H), 2,50 (т, J = 7,5 Гц, 2H), 1,52-1,59 (м, 2H), 1,23-1,33 (м, 4H), 0,85 (т, J = 6,9 Гц, 3H); 13C ЯМР (101 МГц, CD3OD + D2O): δ 179,99, 142,66, 137,63, 126,66, 126,16, 45,11, 35,61, 31,36, 31,19, 22,41, 13,47; LRMS (ИЭР): m/z 277,5 (w, [M – Na+ + 2H+]), 231,1 (100%, ион тропилия от потери карбокси-группы); ВЭЖХ: 3.0 мин.
Соединение II: Натриевая соль 2-(3,5-дигексилфенил)уксусной кислоты
[00119] Вышеуказанное соединение получали из сложного пинаколового эфира (E)-гекс-1-енил борной кислоты как в случае Соединения I. Белое твердое вещество; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 6,96 (с, 2H), 6,79 (с, 1H), 3,43 (с, 2H), 2,54 (д, J = 7,7 Гц, 4H), 1,55-1,63 (м, 4H), 1,28-1,36 (м, 12H), 0,89 (т, J = 6,8 Гц, 6H); 13C ЯМР (101 МГц, CD3OD): δ 179,68, 142,38, 137,82, 126,55, 126,07, 45,30, 35,87, 31,83, 31,67, 29,02, 22,61, 13,42; LRMS (ИЭР): m/z 322,0 (100%, M - Na+ + H+ + NH4+) и 259,0 (35%, M – CO2Na); СЭЖХ (Система A): 8,9 мин. СЭЖХ, Система A: Подвижная фаза A = 10 мM водный бикарбонат аммония; подвижная фаза B = ацетонитрил; твердая фаза = колонка HSS T3; градиент = 5-100% B в A в течение 10 минут.
Соединение III: Натриевая соль 2-(2-гидрокси-3,5-дипентилфенил)уксусной кислоты
Этап 1:
[00120] Раствор 2,4-дибром-6-(бромметил)фенола (3,5 г, 10,0 ммоль) в ацетонитриле (17 мл) обрабатывали раствором цианида натрия (2,5 г, 50,0 ммоль) и нагревали реакцию при 100°C с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и вливали в воду (100 мл). рН доводили от 10 до 8 с помощью 1 M водной гидрохлорной кислоты и экстрагировали смесь этилацетатом (3 x 250 мл). Смешанные экстракты промывали 1 M водной гидрохлорной кислотой (250 мл) и насыщенным водным хлоридом натрия (250 мл); высушивали над сульфатом натрия; фильтровали и выпаривали под вакуумом, чтобы получить неочищенный продукт. Экстракция ацетоном; фильтрация; и выпаривание под вакуумом привели к получению 2-(3,5-дибром-2-гидроксифенил)ацетонитрила (2,6 г, 90%). 1H ЯМР (400 МГц, d6-ацетон): δ 8,75 (бр с, 1H), 7,69 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 7,54 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 3,92 (с, 2H); 13C ЯМР (101МГц, d6-ацетон): δ 151,31, 134,51, 131,92, 122,80, 117,43, 111,89, 111,53, 18,70.
Этап 2:
[00121] 2-(3,5-дибром-2-гидроксифенил)ацетонитрил (2,6 г, 9,0 ммоль) обрабатывали смесью серной кислоты (2,5 мл), уксусной кислоты (2,5 мл) и воды (2,5 мл) и нагревали реакцию при 125°C с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и вливали в смесь из льда (50 мл) и воды (50 мл), а затем перемешивали до тех пор, пока лед не таял. Смесь экстрагировали этилацетатом (250 мл); затем экстракт промывали водой (100 мл) и насыщенным водным хлоридом натрия (100 мл); высушивали над сульфатом натрия; фильтровали и выпаривали под вакуумом, чтобы получить неочищенную 2-(3,5-дибром-2-гидроксифенил)уксусную кислоту (3,1 г). Этот материал непосредственно использовали на следующем этапе без дополнительной очистки или характеристики.
Этап 3:
[00122] Раствор неочищенной 2-(3,5-дибром-2-гидроксифенил)уксусной кислоты (3,1 г, 9,0 ммоль) в метаноле (17 мл) обрабатывали серной кислотой (0,43 мл, 8,1 ммоль) и перемешивали реакцию при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Метанол выпаривали под вакуумом, а остаток растворяли в этилацетате (270 мл). Раствор промывали водой (2 x 200 мл) и насыщенным водным хлоридом натрия (130 мл); высушивали над сульфатом натрия; фильтровали и выпаривали под вакуумом, чтобы получить неочищенный продукт. Очистка на системе Biotage™ SP1 (120 г кварцевый картридж), элюирование 0-20% этилацетатом в гексанах привели к получению 2-(3,5-дибром-2-гидроксифенил)ацетата (1,4 г, 49%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,52 (д, J = 2,2 Гц, 1H), 7,23 (д, J = 2,2 Гц, 1H), 6,42 (br с, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,65 (с, 2H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3): δ 172,06, 150,60, 133,74, 133,50, 123,94, 112,62, 111,77, 52,78, 36,61.
Этап 4:
[00123] Раствор метилового 2-(3,5-дибром-2-гидроксифенил)ацетата (0,5 г, 1,54 ммоль) в ацетоне (5 мл) обрабатывали карбонатом калия (0,26 г, 1,86 ммоль), йодидом калия (0,05 г, 0,32 ммоль) и бензилбромидом (0,20 мл, 1,7 ммоль) и перемешивали реакцию при комнатной температуре в течение 1 ч. Ацетон выпаривали под вакуумом, а остаток разделяли между этилацетатом (50 мл) и 1 M водной гидрохлорной кислотой (50 мл). Органическую фазу промывали насыщенным водным хлоридом натрия (50 мл); высушивали над сульфатом натрия; фильтровали и выпаривали под вакуумом, чтобы получить неочищенный продукт. Очистка на системе Biotage™ SP1 (40 г кварцевый картридж), элюирование 0-10% этилацетатом в гексанах привели к получению метилового 2-(2-(бензилокси)-3,5-дибромфенил)ацетата (0,6 г, 95%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,67 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 7,48-7,51 (м, 2H), 7,37 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 7,34-7,43 (м, 3H), 4,99 (с, 2H), 3,66 (с, 3H), 3,60 (с, 2H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3): δ 171,26, 153,79, 136,56, 135,38, 133,57, 132,04, 128,82, 128,64, 128,52, 118,69, 117,56, 75,53, 52,50, 35,86.
Этап 5:
[00124] Метиловый 2-(2-(бензилокси)-3,5-дибромфенил)ацетат (0,3 г, 0,73 ммоль) и сложный пинаколовый эфир (E)-пент-1-енилборной кислоты (0,4 г, 1,79 ммоль) соединяли как в случае Соединения I, этап 2, чтобы получить метиловый 2-(2-(бензилокси)-3,5-ди((E)-пент-1-енил)фенил)ацетат (0,21 мг, 72%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,50 (д, J = 7,2 Гц, 2H), 7,44 (дд, J = 7,2, 7,2 Гц, 2H), 7,43 (д, J = 2,1 Гц, 1H), 7,38 (дд, J = 7,2, 7,2 Гц, 1H), 7,18 (д, J = 2,1 Гц, 1H), 6,72 (д, J = 15,8 Гц, 1H), 6,39 (д, J = 15,8 Гц, 1H), 6,32 (дт, J = 15,8, 7,0 Гц, 1H), 6,22 (дт, J = 15,8, 6,8 Гц, 1H), 4,87 (с, 2H), 3,69 (с, 3H), 3,67 (с, 2H), 2,20-2,29 (м, 4H), 1,50-1,60 (м, 4H), 1,01 (т, J = 7,3 Гц, 3H), 1,00 (т, J = 7,4 Гц, 3H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3): δ 172,49, 153,59, 137,58, 134,35, 132,91, 131,91, 130,84, 129,53, 128,78, 128,32, 128,30, 128,24, 127,26, 125,21, 123,89, 75,89, 52,21, 35,94, 35,74, 35,42, 22,87, 22,77, 14,07, 14,06.
Этап 6:
[00125] Метиловый 2-(2-(бензилокси)-3,5-ди((E)-пент-1-енил)фенил)ацетат (0,2 г, 0,53 ммоль) гидрогенизировали как в случае Соединения I, этап 3, чтобы получить метиловый 2-(2-гидрокси-3,5-дипентилфенил)ацетат (0,12 г, 73%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,37 (с, 1H), 6,92 (д, J = 2,1 Гц, 2H), 6,77 (д, J = 2,1 Гц, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,67 (с, 2H), 2,65 (т, J = 7,8 Гц, 2H), 2,51 (т, J = 7,8 Гц, 2H), 1,58-1, 66 (м, 4H), 1,31-1,41 (м, 8H), 0,93 (т, J = 7,0 Гц, 3H), 0,92 (т, J = 6,9 Гц, 3H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3): δ 175,01, 151,27, 135,14, 131,48, 129,92, 128,52, 120,30, 52,95, 38,35, 35,34, 32,15, 31,86, 31,74, 30,61, 30,03, 22,87, 22,83, 14,34, 14,31.
Этап 7:
[00126] Проводили гидролиз метилового 2-(2-гидрокси-3,5-дипентилфенил)ацетата (0,2 г, 0,53 ммоль) как в случае Соединения I, этап 4, чтобы получить неочищенный продукт, смешанный с лактонизированным материалом. Небольшую часть очищали на системе Biotage™ SP1 (120 г кварцевый картридж), элюировали 0-100% этилацетата в гексанах, чтобы получить 2-(2-гидрокси-3,5-дипентилфенил)уксусную кислоту (13,5 мг). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,5 (бр с, 1H), 6,89 (д, J = 2,2 Гц, 1H), 6,78 (д, J = 2,2 Гц, 1H), 6,32 (бр с, 1H), 3,66 (с, 2H), 2,58 (т, J = 7,9 Гц, 2H), 2,48 (т, J = 7,8 Гц, 2H), 1,52-1, 63 (м, 4H), 1,26-1,37 (м, 8H), 0,90 (т, J = 7,0 Гц, 3H), 0,88 (т, J = 6,8 Гц, 3H).
Этап 8:
[00127] 2-(2-гидрокси-3,5-дипентилфенил)уксусную кислоту (13,5 мг, 0,046 ммоль) преобразовывали в натриевую соль как в случае Соединения I, этап 5, чтобы получить 2-(2-гидрокси-3,5-дипентилфенил)ацетат натрия (11 мг, 77%). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 6,72 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 6,69 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 3,46 (с, 2H), 2,56 (т, J = 7,6 Гц, 2H), 2,44 (т, J = 7,6 Гц, 2H), 1,50-1, 61 (м, 4H), 1,25-1,37 (м, 8H), 0,90 (т, J = 6,8 Гц, 3H), 0,88 (т, J = 7,0 Гц, 3H); 13C ЯМР (101 МГц, CD3OD): δ 180,33, 151,94, 133,47, 130,37, 128,21, 127,81, 123,99, 42,90, 34,97, 31,81, 31,60, 31,40, 30,25, 29,88, 22,51, 22,45, 13,29, 13,24; LRMS (отрицательный ИЭР): m/z 291,2 (100%, M –Na+); СЭЖХ (Система B): 7,7 мин. СЭЖХ: Система В: Подвижная фаза A = 0,1% водная муравьиная кислота; подвижная фаза B = 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле; твердая фаза = колонка HSS T3; градиент = 5-100% B в A в течение 10 минут.
Соединение IV: Натриевая соль 2-(3,5-дигексил-2-гидроксифенил)уксусной кислоты
[00128] Вышеуказанное соединение готовили как в случае Соединения III, используя сложный пинаколовый эфир (E)-гекс-1-енилборной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 6,72 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 6,69 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 3,46 (с, 2H), 2,56 (т, J = 7,6 Гц, 2H), 2,44 (т, J = 7,5 Гц, 2H), 1,50-1, 60 (м, 4H), 1,27-1,37 (м, 12H), 0,89 (т, J = 6,6 Гц, 3H), 0,88 (т, J = 6,80 Гц, 3H); LRMS (отрицательный режим ИЭР): m/z 319 (100%, M – Na+); СЭЖХ (Система В): 8.7 мин. ULC Система В: Подвижная фаза A = 0,1% водная муравьиная кислота; подвижная фаза B = 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле; твердая фаза = колонка HSS T3; градиент = 5-100% В в А в течение 10 минут.
Соединение V: Натриевая соль 2-(4-гидрокси-3,5-дипентилфенил)уксусной кислоты
[00129] Вышеуказанное соединение готовили как в случае Соединения III из 2-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)уксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 6,87 (с, 2H), 3,33 (с, 2H), 2,55 (т, J = 7,7 Гц, 4H), 1,53-1, 61 (м, 4H), 1,31-1,37 (м, 8H), 0,90 (т, J = 7,0 Гц, 6H); LRMS (отрицательный режим ИЭР): m/z 291,1 (100%, M – Na+); СЭЖХ (Система В): 6.8 мин. СЭЖХ Система В: Подвижная фаза A = 0,1% водная муравьиная кислота; подвижная фаза B = 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле; твердая фаза = колонка HSS T3; градиент = 5-100% В в А в течение 10 минут.
Соединение VI: Натриевая соль 2-(3,5-дигексил-4-гидроксифенил)уксусной кислоты
[00130] Вышеуказанное соединение готовили как в случае Соединения III из 2-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)уксусной кислоты и сложного пинаколового эфира (E)-гекс-1-енилборной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 6,72 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 6,69 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 3,46 (с, 2H), 2,56 (т, J = 7,6 Гц, 2H), 2,44 (т, J = 7,5 Гц, 2H), 1,50-1,60 (м, 4H), 1,27-1,37 (м, 12H), 0,89 (т, J = 6,6 Гц, 3H), 0,88 (т, J = 6,8 Гц, 3H); LRMS (отрицательный режим ИЭР): m/z 319,1 (100%, M – Na+); СЭЖХ (Система В): 7,6 мин. СЭЖХ: Система В: Подвижная фаза A = 0,1% водная муравьиная кислота; подвижная фаза B = 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле; твердая фаза = колонка HSS T3; градиент = 5-100% В в А в течение 10 минут.
Соединение VII: Натриевая соль 2-(4-фтор-3,5-дигексилфенил)уксусной кислоты
[00131] Вышеуказанное соединение готовили как в случае Соединения III, начиная с 3,5-дибром-4-фторбензилбромида и сложного пинаколового эфира (E)-гекс-1-енилборной кислоты. 3,5-дибром-4-фторбензилбромид получали путем бромирования 3,5-дибром-4-фтортолуола N-бромсукцинимидом и азобисизобутиронитрилом в ацетонитриле при 80°C. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 6,98 (д, JHF = 7,0 Гц, 2H), 3,38 (с, 2H), 2,57 (т, J = 7,7 Гц, 4H), 1,54-1,61 (м, 4H), 1,28-1,37 (м, 12H), 0,89 (т, J = 6,7 Гц, 6H); 19F ЯМР (377 МГц, CD3OD): δ -132,17 (д, JHF = 6,6 Гц, 1F); 13C ЯМР (101 МГц, CD3OD): δ 179,44, 158,11 (д, JCF = 239,8 Гц), 133,26 (д, JCF = 3,8 Гц), 128,73 (д, JCF = 5,4 Гц), 128,56 (д, JCF = 16,9 Гц), 44,52, 31,69, 30,35 (д, JCF = 1,5 Гц), 28,98, 28,97 (д, JCF = 3,1 Гц), 22,51, 13,29; LRMS (отрицательный режим ИЭР): m/z 321,0 (100%, M – Na+); СЭЖХ (Система В): 9,2 мин. СЭЖХ: Система В: Подвижная фаза A = 0,1% водная муравьиная кислота; подвижная фаза B = 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле; твердая фаза = колонка HSS T3; градиент = 5-100% В в А в течение 10 минут.
Соединение VIII: Натриевая соль 2-(4-фтор-3,5-дипентилфенил)уксусной кислоты
[00132] Вышеуказанное соединение готовили как в случае Соединения III, начиная с 3,5-дибром-4-фторбензилбромида. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 6,98 (д, JHF = 6,8 Гц, 2H), 3,37 (с, 2H), 2,57 (т, J = 7,6 Гц, 4H), 1,54-1,62 (м, 4H), 1,28-1,37 (м, 8H), 0,90 (т, J = 7,0 Гц, 6H); 19F ЯМР (377 МГц, CD3OD): δ -132,34 (д, JHF = 6,6 Гц, 1F); 13C ЯМР (101 МГц, CD3OD): δ 179,41, 158,10 (д, JCF = 239,8 Гц), 133,26 (д, JCF = 3,8 Гц), 128,72 (д, JCF = 4,6 Гц), 128,56 (д, JCF = 16,9 Гц), 44,51, 31,54, 30,07, 28,92 (д, JCF = 3,1 Гц), 22,38, 13,22; LRMS (отрицательный режим ИЭР): m/z 293,0 (100%, M – Na+); СЭЖХ (Система В): 8,4 мин. СЭЖХ Система В: Подвижная фаза A = 0,1% водная муравьиная кислота; подвижная фаза B = 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле; твердая фаза = колонка HSS T3; градиент = 5-100% В в А в течение 10 минут.
Соединение IX: Натриевая соль 2-(2-бензил-3,5-дипентилфенил)уксусной кислоты
[00133] Указанное соединение готовили как в случае Соединения I из метилового 2-(2-бензил-3,5-ди((E)-пент-1-енил)фенил)ацетата. Последний выделялся в виде побочного продукта (выход 1.1%) при масштабировании получения Соединения I. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7,17 (дд, J = 7,3, 7,3 Гц, 2H), 7,09 (дд, J = 7,3, 7,3 Гц, 1H), 6,97-6,99 (м, 3H), 6,86 (д, J = 1,8 Гц, 1H), 4,13 (с, 2H), 3,40 (с, 2H), 2,55 (т, J = 7,7 Гц, 2H), 2,49 (т, J = 7,8Гц, 2H), 1,59-1,67 (м, 2H), 1,31-1,45 (м, 6H), 1,21-1,26 (м, 4H), 0,91 (т, J = 7,0 Гц, 3H), 0,82 (т, J = 7,0 Гц, 3H); 13C ЯМР (101 МГц, CD3OD): δ 179,48, 141,46, 141,24, 140,47, 137,46, 133,70, 128,36, 128,05, 127,86, 127,75, 125,42, 43,25, 35,54, 33,90, 33,61, 31,86, 31,65, 31,25, 30,96, 22,49, 22,40, 13,31, 13,23; LRMS (отрицательный режим ИЭР): m/z 365,0 (20%, M – Na+), 321,1 (100%, M – CO2Na); СЭЖХ (Система В): 9 мин. (СЭЖХ: Система В: Подвижная фаза A = 0,1% водная муравьиная кислота; подвижная фаза B = 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле; твердая фаза = HSS T3; градиент = 5-100% В в А в течение 10 минут.
Соединение X: 2-[3,5-ди[(E)-пент-1-енил]фенил]ацетат натрия
[00134] Указанное соединение готовили, используя такую же процедуру, как в случае Соединения I, но пропуская этап гидрогенизирования. Тп 226-30ᵒC; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7,18 (д, J = 1,2 Гц, 2H), 7,11 (д, J = 1,2 Гц, 1H), 6,34 (д, J = 15,9 Гц, 2H), 2,23 (дт, J = 15,9, 6,7 Гц, 2H), 3,44 (с, 2H), 2,14-2,19 (м, 4H), 1,49 (тк, J = 7,4, 7,4 Гц, 4H), 0,95 (т, J = 7,3 Гц, 6H); 13C ЯМР (101МГц, CD3OD): δ 179,41, 138,34, 138,06, 130,30, 130,16, 125,26, 121,60, 45,24, 35,10, 22,55 & 12,98; LRMS (отрицательная мода): m/z 271 (w, [M – Na+]), 227,2 (100%, [M – Na+– CO2]); СЭЖХ: 8 мин. (СЭЖХ; условия: растворитель A = 0,1% муравьиная кислота в воде; растворитель B = 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле; Градиент: 5-100% В в А в течение 10 мин при 0,7 мл/мин.)
Соединение XI: 3-[3,5-дипентилфенил]пропаноат натрия
[00135] Указанное соединение готовили, используя такую же процедуру, как в случае Соединения I, начиная с 3-[3,5-дибромфенил]пропановой кислоты. mp 211-217°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 6,73 (с, 1H), 6,68 (с, 2H), 2,73-2,77 (м, 2H), 2,42-2,46 (м, 2H), 2,38 (т, J = 7,8 Гц, 4H), 1,43-1,51 (м, 4H), 1,19-1,28 (м, 8H), 0,83 (т, J = 6,9 Гц, 6H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3): δ 182,55, 142,93, 141,85, 125,96, 125,77, 39,80, 36,13, 32,77, 31,99, 31,47, 22,79 & 14,27; LRMS (отрицательная мода): m/z 289,4 (100%, [M – Na+]); СЭЖХ: 9 мин. (СЭЖХ: Условия: растворитель A = 0,1% муравьиная кислота в воде; растворитель B = 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле, градиент: 5-100% В в А в течение 10 мин при 0,7 мл/мин.
Соединение XII: Натриевая соль 2-(3,5-ди((E)-гекс-1-енил)фенил)уксусной кислоты
[00136] Указанное соединение готовили таким же способом, что и Соединение II, но пропуская этап гидрогенизирования. Грязно-белое твердое вещество: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7,17 (д, J = 1,1 Гц, 2H), 7,10 (с, 1H), 6,33 (д, J = 15,8 Гц, 2H), 6,22 (dt, J = 15,8, 6,7 Гц, 2H), 3,44 (с, 2H), 2,16-2,21 (м, 4H), 1,34-1,46 (м, 8H), 0,93 (т, J = 7,3 Гц, 6H); 13C ЯМР (101МГц, CD3OD): δ 179,44, 138,34, 138,07, 130,37, 130,13, 125,27, 121,60, 45,26, 32,70, 31,67, 22,19, 13,27; LRMS (отрицательная мода ИЭР): m/z 299,2 (м, M - Na+) и 255,2 (100%, M – Na+ – CO2); СЭЖХ: 8,7 мин. (условия СЭЖХ: растворитель A = 0,1% муравьиная кислота в воде; подвижная фаза B = 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле; твердая фаза = HSS T3; градиент = 5-100% В в А в течение 10 мин)
Соединение XIII: Натриевая соль 2-(2-фтор-3,5-дипентилфенил)уксусной кислоты
Этап 1:
[00137] Метиловый 2-амино-3,5-дибромбензоат (10,0 г, 32,4 ммоль) соединяли со сложным пинаколовым эфиром (E)-1-пентен-1-илборной кислоты (15,2 г, 77,7) способом, описанным для Соединения I, чтобы получить метиловый 2-амино-3,5-ди[(E)-пент-1-енил]бензоат (6,00 г, 64%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,76 (д, J = 2,2 Гц, 1H), 7,37 (д, J = 2,2 Гц, 1H), 6,35 (д, J = 15,4 Гц, 1H), 6,26 (д, J = 15,8 Гц, 1H), 6,08 (дт, J = 15,6, 7,0 Гц, 1H), 6,06 (дт, J = 15,8, 7,0 Гц, 1H), 5,5-6,5 (бр с, 2H), 3,87 (с, 3H), 2,19-2,25 (м, 2H), 2,13-2,18 (м, 2H), 1,43-1,56 (м, 8H), 0,97 (т, J = 7,3 Гц, 3H), 0,94 (т, J = 7,3 Гц, 3H).
Этап 2:
[00138] Метиловый 2-амино-3,5-ди[(E)-пент-1-енил]бензоат (5,7 г, 19,9 ммоль) гидрогенизировали, как описано для Соединения I, чтобы получитьм метиловый 2-амино-3,5-дипентилбензоат (5,50 г, 95%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,50 (д, J = 2,2 Гц, 1H), 6,95 (д, J = 2,2 Гц, 1H), 5,5-6,1 (бр с, 2H), 3,79 (с, 3H), 2,40 (т, J = 7,2 Гц, 4H), 1,45-1,58 (м, 4H), 1,20-1,32 (м, 8H), 0,84 (т, J = 7,2 Гц, 3H), 0,82 (т, J = 7,1 Гц, 3H).
Этап 3:
[00139] Метиловый 2-амино-3,5-дипентилбензоат (4,5 г, 15,4 ммоль) обрабатывали тетрафторборной кислотой (5,5M, 3,7 мл, 20 ммоль) и водной гидрохлорной кислотой (8,5M, 3,3 мл, 28 ммоль). Смесь охлаждали до 0°C, а затем по капле обрабатывали водным раствором нитрита натрия (2,1 M, 8,8 мл, 18,5 ммоль) в течение 2 минут. Через 60 минут при 0°C реакционную смесь экстрагировали ксиленами (30 мл). Экстракт ксиленов высушивали над сульфатом натрия, а затем нагревали от 60°C до 120°C в течение 55 минут. Фильтрация и выпаривание ксиленов под вакуумом привели к получению неочищенного соединения, которое очищали на SiO2-колонке SiliaSep, элюируя этилацетатом в гексанах (0-5%), чтобы получить метиловый 2-фтор-3,5-дипентилбензоат (3,1 г, 69%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,50 (дд, JHF = 6,5 Гц, JHH = 2,4 Гц, 1H), 7,15 (дд, JHF = 6,5 Гц, JHH = 2,4 Гц, 1H), 3,91 (с, 3H), 2,62 (тд, JHH = 7,7 Гц, JHF = 1,2 Гц, 2H), 2,56 (т, J = 7,7 Гц, 2H), 1,55-1,63 (м, 4H), 1,26-1,37 (м, 8H), 0,89 (т, J = 7,0 Гц, 6H); 19F ЯМР (377 МГц, CDCl3): δ -121,31 (дд, JHF = 6,6, 6,6 Гц, 1F).
Этап 4:
[00140] Раствор метилового 2-фтор-3,5-дмпентилбензоата (3,1 г, 10,6 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (60 мл) охлаждали до -78°C и медленно обрабатывали алюмогидридом лития (0,5 г, 13,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 25 минут, затем при 0°C в течение 30 минут. Реакцию завершали, добавляя этилацетат. Смесь охлаждали водным тартратом калия-натрия (1M, 100 мл) и насыщенным водным хлоридом натрия (100 мл); а затем высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под вакуумом, чтобы получить неочищенное соединение. Очистка на SiO2-колонке SiliaSep, элюирование этилацетатом в гексанах (3-20%) приводили к получению 2-фтор-3,5-дипентилбензилового спирта (1,8 г, 65%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,02 (дд, JHF = 6,8 Гц, JHH = 2,3 Гц, 1H), 6,92 (дд, JHF = 7,1 Гц, JHH = 2,4 Гц, 1H), 4,71 (с, 2H), 2,59 (тд, JHH = 7,6 Гц, JHF = 1,2 Гц, 2H), 2,54 (т, J = 7,8 Гц, 2H), 1,73 (с, 1H), 1,54-1,62 (м, 4H), 1,25-1,36 (м, 8H) , 0,894 (т, J = 7,0 Гц, 3H), 0,890 (т, J = 7,1 Гц, 3H); 19F ЯМР (377 МГц, CDCl3): δ -131,25 (дд, JHF = 6,7, 6,6 Гц, 1F); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3): δ 157,41 (д, JCF = 242,9 Гц), 138,48 (д, JCF = 4,3 Гц), 130,07 (д, JCF = 5,4 Гц), 129,33 (д, JCF = 16,2 Гц), 127,33 (д, JCF = 15,6 Гц), 126,67 (д, JCF = 4,6 Гц), 59,84 (д, JCF = 5,4 Гц), 35,50, 31,86, 31,77, 31,62, 30,21, 29,21 (д, JCF = 2,4 Гц), 22,80, 22,74, 14,28 (2C).
Этап 5:
[00141] Раствор 2-фтор-3,5-дипентилбензилового спирта (1,4 г, 5,3 ммоль) в безводном дихлорметане (35 мл) охлаждали до 0°C, а затем по капле обрабатывали метансульфохлоридом (0,5 мл, 5,8 ммоль) в течение 10 минут. Реакцию перемешивали при 0°C ) в течение 20 минут и затем завершали, добавляя охлажденной до температуры замерзания водой (35 мл). Органическую фазу промывали водной гидрохлорной кислотой (1 M, 35 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (35 мл) и насыщенным водным хлоридом натрия (35 мл); а затем высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под вакуумом, чтобы получить неочищенный 2-фтор-3,5-дипентилбензилметансульфонат (1,7 г, 93%). Этот материал применяли на следующем этапе бех очистки, 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,02-7,05 (м, 2H), 5,26 (д, JHF = 1,0 Гц, 2H), 2,98 (с, 3H), 2,52-2,63 (м, 2H), 2,54 (т, J = 7,8 Гц, 2H), 1,54-1,62 (м, 4H), 1,27-1,37 (м, 8H) , 0,892 (т, J = 7,0 Гц, 3H), 0,888 (т, J = 7,0 Гц, 3H).
Этап 6:
[00142] pH раствора цианида натрия (0,4 г, 7,4 ммоль) в воде (5 мл) доводили до pH 10 с помощью 6 M водной гидрохлорной кислоты, Затем добавляли раствор 2-фтор-3,5-дипентилбензилметансульфоната (1,7 г, 4,9 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) и нагревали реакцию при 60°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали до 15 мл под вакуумом и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический экстракт промывали водой (100 мл) и насыщенным водным хлоридом натрия (100 мл); а затем высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под вакуумом, чтобы получить неочищенное соединение. Очистка на SiO2-колонке SiliaSep, элюирование этилацетатом в гексанах (1-10%) приводили к получению 2-[2-фтор-3,5-дипентилфенил]ацетонитрила (0,7 г, 55%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,04 (дд, JHF = 6,9 Гц, JHH = 2,2 Гц, 1H), 6,96 (дд, JHF = 7,1 Гц, JHH = 2,2 Гц, 1H), 3,72 (с, 2H), 2,59 (тд, JHH = 7,7 Гц, JHF = 0,9 Гц, 2H), 2,55 (т, J = 7,8 Гц, 2H), 1,54-1,62 (м, 4H), 1,27-1,37 (м, 8H), 0,90 (т, J = 7,0 Гц, 6H); 19F ЯМР (377МГц, CDCl3): δ -131,25 (ддд, JHF = 7,0, 7,0, 0,8 Гц, 1F); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3): δ 157,02 (д, JCF = 244,5 Гц), 139,16 (д, JCF = 4,7 Гц), 130,84 (д, JCF = 4,6 Гц), 129,93 (д, JCF = 16,1 Гц), 126,97 (д, JCF = 3,1 Гц), 117,52, 116,79 (д, JCF = 16,2 Гц), 35,38, 31,74, 31,66, 31,54, 30,06, 29,16 (д, JCF = 2,4 Гц), 22,74, 22,68, 17,90 (д, JCF = 6,1 Гц), 14,26, 14,23.
Этап 7:
[00143] Смесь 2-[2-фтор-3,5-дипентилфенил]ацетонитрила (0,7 г, 2,7 ммоль), уксусной кислоты (4 мл) и воды (4 мл) по капле обрабатывали концентрированной серной кислотой (4 мл); и затем нагревали смесь при 125°C в течение 3,5 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры, а затем завершали, добавляя лед (40 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (40 мл), а затем промывали органический экстракт насыщенным водным хлоридом натрия (40 мл); высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под вакуумом, чтобы получить 2-[2-фтор-3,5-дипентилфенил]уксусную кислоту (537 мг, 67%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 6,84 (дд, JHF = 7,0 Гц, JHH = 2,3 Гц, 1H), 6,80 (дд, JHF = 6,8 Гц, JHH = 2,2 Гц, 1H), 3,59 (д, JHF = 1,2 Гц, 2H), 2,52 (т, J = 7,5 Гц, 2H), 2,45 (т, J = 7,8 Гц, 2H), 1,46-1,55 (м, 4H), 1,20-1,30 (м, 8H) , 0,80-0,84 (м, 6H).
Этап 8:
[00144] 2-[2-фтор-3,5-дипентилфенил]уксусную кислоту (537 мг, 1,8 ммоль) преобразовывали в натриевую соль, как описано для соединения I, чтобы получить 2-[2-фтор-3,5-дипентилфенил]ацетат натрия (465 мг, 81%) в виде бледно-коричневого вязкого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 6,94 (дд, JHF = 6,9 Гц, JHH = 2,2 Гц, 1H), 6,83 (дд, JHF = 7,0 Гц, JHH = 2,3 Гц, 1H), 3,48 (д, JHF = 1,1 Гц, 2H), 2,58 (т, J = 7,6 Гц, 2H), 2,51 (т, J = 7,6 Гц, 2H), 1,54-1,62 (м, 4H), 1,28-1,38 (м, 8H), 0,90 (т, J = 7,0 Гц, 3H), 0,89 (т, J = 7,0 Гц, 3H); 19F ЯМР (377 МГц, CD3OD): δ -130,71 (дд, JHF = 6,6, 6,6 Гц, 1F); 13C ЯМР (101 МГц, CD3OD): δ 178,31, 157,95 (д, JCF = 240,6 Гц), 137,64 (д, JCF = 3,8 Гц), 128,72 (д, JCF = 4,6 Гц), 128,42 (д, JCF = 17,7 Гц), 128,21 (д, JCF = 5,4 Гц), 124, 50 (д, JCF = 17,7 Гц), 37,94 (д, JCF = 3,1 Гц), 35,05, 31,52, 31,45, 31,37, 30,00, 28,96 (д, JCF = 2,3 Гц), 22,43, 22,38, 13,23, 13,21; LRMS (отрицательная мода ИЭР): m/z 293 (w, M - Na+) и 249,1 (100%, M – Na+ – CO2); СЭЖХ: 8,4 мин (условия СЭЖХ: Подвижная фаза A = 0,1% муравьиная кислота в воде; подвижная фаза B = 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле; твердая фаза = HSS T3; градиент = 5-100% B в A в течение 10 мин).
Соединение XIV: Натриевая соль 2-(3,5-дипентилфенил)-2-метилпропановой кислоты
[00145] Вышеуказанное соединение готовили таким же образом, что и Соединение I, с дополнительным этапом алкилирования промежуточного продукта метилового 2-[3,5-дипентилфенил]ацетата гидридом натрия и йодистым метилом; а температура этапа гидролиза сложного эфира была повышена до 100°C. Грязно-белое твердое вещество: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7,04 (д, J = 1,3 Гц, 2H), 6,76 (с, 1H), 2,54 (т, J = 7,7 Гц, 4H), 1,55-1,63 (м, 4H), 1,46 (с, 6H), 1,27-1,38 (м, 8H), 0,90 (т, J = 7,0 Гц, 6H); 13C ЯМР (101 МГц, CD3OD): δ 184,58, 148,51, 141,98, 125,57, 123,46, 36,02, 48,26, 31,59, 31,42, 27,57, 22,47, 13,29; LRMS (отрицательная мода ИЭР): m/z 303,1 (100%, M - Na+); СЭЖХ: 8,9 мин (условия СЭЖХ: подвижная фаза A = 0,1% муравьиная кислота в воде; подвижная фаза B = 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле; твердая фаза = HSS T3; градиент = 5-100% B в A в течение 10 мин).
Пример 2: In vitro действие соединений на выработку инсулина в бета-клетках (клетках β-TC-6)
[00146] Клетки β-TC-6 применяли, чтобы определить, могут ли соединения в соответствии с настоящим изобретением индуцировать выработку инсулина с или без стимуляции глюкозой. Вкратце, клетки β-TC-6 (200000 клеток/мл) инкубировали в среде DMEM и 15% термоинактивированной сыворотке в присутствии или отсутствие глюкозы (0,8 M) с/без Соединения I в течение 30 минут и дополнительно инкубировали в течение 2 часов с раствором Кребса, содержащим 2,5, 11 и 25 мM глюказы. Собирали супернатанты и использовали их для выявления инсулина (ELISA), проводимого в соответствии с рекомендациями поставщика.
[00147] Как показано в Таблице 1, индуцированная глюкозой выработка инсулина в клетках β-TC-6 повышалась Соединением I в присутствии только глюкозы.
[00148] Как показано в Таблице 2, Соединения по настоящему изобретению повышают индуцированную глюкозой выработку инсулина в клетках β-TC-6 при стимуляции 11 мМ глюкозы по сравнению с контролем.
Пример 3: In vivo действие Соединения I на концентрацию глюкозы у диабетических мышей db/db
[00149] Проявление in vivo действия Соединения I оценивали на диабетической мышиной (db/db) модели с помощью следующей процедуры. Использовали самцов мышей Lepr db (db/db) и контрольных мышей такого же возраста и пола с одинаковым генетическим фоном (C57BL/6). Животных отбирали случайным образом, используя измерения содержания сахара в крови (после 5-часового голодания) на 6 неделю, и проводили удаление одной почки (правой почки). Ложных животных (C57BL/6) подвергали обнажению правой почки. Животных, прошедших ложную операцию, обрабатывали базовым раствором (солевым раствором) и использовали в качестве отрицательного контроля. Мышей C57BL/6 с одной удаленной почкой обрабатывали базовым раствором и использовали в качестве положительного контроля. Мышей Db/db обрабатывали путем перорального введения Соединения I в дозировке 10 и 50 мг/кг в сутки в течение 105 дней. Содержание глюкозы в сыворотке измеряли каждые две-четыре недели
[00150] На Фиг. 1 представлено выраженное в процентах повышение уровня глюкозы в крови мышей C57BL/6, db/db без удаления одной почки (NX) с обработкой Соединением I по сравнению с ложными мышами C57BL/6 (отрицательный контроль, 100%). Мыши db/db имели сильно повышенный уровень сахара в крови по сравнению с мышами C57BL/6 без удаления одной почки или ложными мышами. Обработка Соединением I в концентрации 10 мг/кг снижает уровень глюкозы в крови по сравнению с мышами NX db/db, но он остается стабильным в течение времени, причем концентрация 50 мг/кг Соединения I индуцирует существенное снижение уровня глюкозы в крови до нормального уровня.
[00151] На Фиг. 2 проиллюстрирована гиперинсулинемия у мышей db/db с одной удаленной почкой (NX) по сравнению с нормальным уровнем инсулина у мышей C57BL/6. В действительности уровень инсулина повышен у молодых мышей db/db, а со временем этот уровень инсулина снижается с повышением уровня глюкозы в крови (Фиг. 1), за чем следует смерть. Обработка Соединением I в концентрации 10 мг/кг поддерживает высокий уровень инсулина (стабилизация по сравнению с 0 днем) и снижает уровень глюкозы в крови (Фиг. 1) по сравнению с NX db/db. Кроме того, при более высокой концентрации (50 мг/кг) Соединение I снижает уровень инсулина до уровня, близкого к нормальному. Кроме того, у животных, обработанных 50 мг/кг Соединения I, уровень сахара в крови является нормальным (Фиг. 1).
[00152] Для демонстрации инсулинорезистентности использовали соотношение глюкоза/инсулин. На Фиг. 3 и 4 проиллюстрировано действие Соединения 1 (кратковременное и долговременное действие, 33 и 55 день соответственно) на инсулинорезистентность. Хорошо известно, что мыши db/db имеют инсулинорезистентность, на которую указывает высокое значение соотношения глюкоза/инсулин. Обработка Соединением 1 снижает соотношение глюкоза/инсулин, как на 33 день, так и на 105 день, что свидетельствует о снижении инсулинорезистентности.
[00153] Изображения на Фиг. 5A-5D иллюстрируют гистоиммуноокрашивание инсулина (темно-коричневый цвет) в панкреатических островках. Как продемонстрировано, в панкреатических островках диабетических мышей db/db наблюдается резкое снижение выявления инсулина (Фиг. 5B) по сравнению с нормальными островками мышей C57BL/6 (Фиг. 5A; нормальные недиабетические мыши). Обработка Соединением 1 в обеих концентрациях обращает снижение выявления инсулина, что свидетельствует о том, что Соединение 1 защищает и/или регенерирует панкреатические островки (Фиг. 5C и Фиг. 5D).
Пример 4: In vivo действие Соединения I на уровни триглицеридов в крови
[00154] Известно, что содержание триглицеридов в крови часто связано с диабетом. Наблюдается тенденция к сосуществованию высоких уровней триглицеридов в крови и низких уровней холестерина ЛПВП («хорошего»), что приводит к патологическому состоянию, называемому диабетической дислипидемией. Также известно, что в комбинации высокое содержание триглицеридов, низкое содержания ЛПВП и центральное ожирение являются отличительными признаками метаболического синдрома, который возникает у большинства людей с диабетом 2 типа. На Фиг. 6 проиллюстрировано, что Соединение I снижает уровень триглицеридов в крови в сыворотке мышей db/db без удаления одной почки. Эти результаты дают основание предположить положительную роль соединений в соответствии с изобретением в снижении уровней триглицеридов в крови in vivo и предположить положительную роль в предотвращении и/или лечении связанных с содержанием триглицеридов заболеваний или патологических состояний, таких как диабетическая дислипидемия и метаболический синдром.
* * *
[00155] Заголовки включены в данный документ для удобства и для помощи в определении расположения некоторых разделов. Эти заголовки не предназначены для того, чтобы ограничивать объем описанных в данном документе принципов, и данные принципы можно применять к другим разделам в пределах всего описания. Таким образом, данное изобретение не ограничивается вариантами реализации, проиллюстрированными в данном документе, но ему приписывается самый широкий объем, согласующийся с принципами и новыми отличительными признаками, раскрытыми в данном документе.
[00156] Формы единственного числа включают соответствующие формы множественного числа, если иное четко не следует из контекста.
[00157] Если не указано иное, все числовые значения, выражающие количества ингредиентов, реакционные условия, концентрации, свойства, и т.д., используемые в описании и формуле изобретения, следует понимать как такие, которые во всех случаях меняются в пределах, определяемых термином «около». В крайнем случае, каждый числовой параметр следует воспринимать по меньшей мере в контексте числа приведенных значащих цифр и с применением обычных методов округления. Соответственно, если не указано иное, числовые параметры, приведенные в данном описании и прилагаемой формуле изобретения, являются приближениями, которые могут варьироваться в зависимости от того, какие свойства необходимо получить. Несмотря на то, что числовые диапазоны и параметры, составляющие широкий объем вариантов реализации изобретения, являются приближениями, приведенные в конкретных примерах числовые значения указаны настолько точно, насколько это возможно. Тем не менее, любое числовое значение неотъемлемо содержит некоторые погрешности, возникающие в результате вариаций в экспериментах, тестовых измерениях, статистическом анализе и т.д.
[00158] Понятно, что примеры и варианты реализации изобретения, описанные в данном документе, предназначены исключительно для иллюстративных целей и, а их разнообразные модификации или изменения очевидны для специалистов в данной области техники и включены в настоящее изобретение и объем прилагаемой формулы изобретения.
Claims (56)
1. Применение соединения, представленного Формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для предотвращения и/или лечения диабета I типа, диабета II типа, диабета III типа (болезнь Альцгеймера) или гестационного диабета, причем указанное лекарственное средство предназначено для введения соединения, представленного Формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли в дозе от 0,1 до 5 мг/кг в сутки, при этом Формула I представляет собой
где A представляет собой C5 алкил, C6 алкил, C5 алкенил или C6 алкенил;
R1 представляет собой H, F или OH;
R2 представляет собой C5 алкил, C6 алкил, C5 алкенил или C6 алкенил;
R3 представляет собой H, F, OH или CH2Ph;
R4 представляет собой H, F или OH;
Q представляет собой
1) (CH2)mC(O)OH, где m представляет собой 1 или 2,
2) CH(CH3)C(O)OH или
3) C(CH3)2C(O)OH.
2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что доза составляет от 0,1 до 1,0 мг/кг в сутки.
3. Применение по п. 1, отличающееся тем, что A представляет собой C5 алкил или C6 алкил.
4. Применение по п. 1, отличающееся тем, что R2 представляет собой C5 алкил или C6 алкил.
5. Применение по п. 1, отличающееся тем, что R3 представляет собой H, OH или CH2Ph.
6. Применение по п. 1, отличающееся тем, что R4 представляет собой H.
7. Применение по п. 1, отличающееся тем, что Q представляет собой (CH2)mC(O)OH и m представляет собой 1 или 2.
8. Применение по п. 1, отличающееся тем, что Q представляет собой (CH2)mC(O)OH и m представляет собой 1.
9. Применение по п. 1, отличающееся тем, что:
A представляет собой C5 алкил, C6 алкил, C5 алкенил или C6 алкенил;
R1 представляет собой H или OH;
R2 представляет собой C5 алкил, C6 алкил, C5 алкенил или C6 алкенил;
R3 представляет собой H, OH или CH2Ph;
R4 представляет собой H и
Q представляет собой (CH2)mC(O)OH, где m представляет собой 1 или 2.
10. Применение по п. 1, отличающееся тем, что указанное соединение представлено одной из следующих структур:
или их фармацевтически приемлемой солью.
11. Применение по п. 10, отличающееся тем, что указанное соединение представлено следующей структурой:
или ее фармацевтически приемлемой солью.
12. Применение по любому из пп. 1-11, отличающееся тем, что фармацевтически приемлемая соль представляет собой основно-аддитивную соль, содержащую металлический противоион, выбранный из группы, состоящей из натрия, калия, кальция, магния, лития, аммония, марганца, цинка, железа или меди.
13. Применение по п. 12, отличающееся тем, что фармацевтически приемлемая соль представляет собой натриевую соль.
14. Применение по любому из пп. 1-11 и 13, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство предназначено для предотвращения и/или лечения диабета III типа (болезнь Альцгеймера).
15. Применение по любому из пп. 1-11 и 13, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство предназначено для предотвращения и/или лечения диабета II типа.
16. Применение по любому из пп. 1-11 и 13, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство предназначено для предотвращения и/или лечения диабета I типа.
17. Применение по любому из пп. 1-11, отличающееся тем, что лекарственное средство также предназначено для:
- повышения секреции инсулина;
- повышения чувствительности к инсулину;
- снижения инсулинорезистентности;
- снижения уровня глюкозы в крови или
- снижения уровня триглицеридов в крови.
18. Применение по п. 17, отличающееся тем, что лекарственное средство также предназначено для снижения уровня глюкозы в крови, причем введение указанного соединения снижает уровень глюкозы в крови.
19. Применение по п. 17, отличающееся тем, что лекарственное средство также предназначено для поддержания или повышения уровня инсулина, причем введение указанного соединения поддерживает или повышает уровень инсулина у субъекта, нуждающегося в защите и/или регенерации панкреатических островков.
20. Применение соединения, представленного Формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с определением по любому из пп. 1-11 для приготовления лекарственного средства для модуляции уровней глюкозы, инсулина и/или триглицеридов у нуждающегося в этом субъекта, причем указанное лекарственное средство предназначено для введения соединения, представленного Формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли в дозе от 0,1 до 5 мг/кг в сутки.
21. Применение по п. 20, отличающееся тем, что доза составляет от 0,1 до 1,0 мг/кг в сутки.
22. Применение соединения, представленного Формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в любом из пп. 1-11, для приготовления лекарственного средства для повышения секреции инсулина и/или повышения чувствительности к инсулину, и/или снижения инсулинорезистентности у нуждающегося в этом субъекта, причем указанное лекарственное средство предназначено для введения соединения, представленного Формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли в дозе от 0,1 до 5 мг/кг в сутки.
23. Применение по п. 22, отличающееся тем, что доза составляет от 0,1 до 1,0 мг/кг в сутки.
24. Применение по любому из пп. 1-11, 13, 15, 16 и 18-23, отличающееся тем, что у субъекта наблюдается гипергликемия, непереносимость глюкозы, инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, дислипидемия и/или нарушение функции поджелудочной железы.
25. Применение по любому из пп. 1-11, 13, 15, 16 и 18-23, дополнительно включающее применение второго терапевтического агента.
26. Применение по п. 25, отличающееся тем, что второй терапевтический агент представляет собой соединение для снижения или модуляции уровня глюкозы в крови.
27. Применение по п. 25, отличающееся тем, что второй терапевтический агент представляет собой метформин или тиазолидиндион.
28. Применение соединения, представленного Формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в любом из пп. 1-11, для снижения содержания триглицеридов в крови у нуждающегося в этом субъекта, причем указанное лекарственное средство предназначено для введения соединения, представленного Формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли в дозе от 0,1 до 5 мг/кг в сутки.
29. Применение по п. 28, отличающееся тем, что доза составляет от 0,1 до 1,0 мг/кг в сутки.
30. Применение по п. 28, отличающееся тем, что у субъекта наблюдается диабетическая дислипидемия и/или метаболический синдром.
31. Применение по любому из пп. 1-11, 13, 15, 16, 18-23, 26-30, отличающееся тем, что композиция предназначена для перорального введения.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462062526P | 2014-10-10 | 2014-10-10 | |
US62/062,526 | 2014-10-10 | ||
PCT/CA2015/000531 WO2016054726A1 (en) | 2014-10-10 | 2015-10-08 | Substituted aromatic compounds and pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of diabetes |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2017116106A RU2017116106A (ru) | 2018-11-12 |
RU2017116106A3 RU2017116106A3 (ru) | 2019-02-13 |
RU2723486C2 true RU2723486C2 (ru) | 2020-06-11 |
Family
ID=55652427
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017116106A RU2723486C2 (ru) | 2014-10-10 | 2015-10-08 | Замещенные ароматические соединения и фармацевтические композиции для предотвращения и лечения диабета |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10105331B2 (ru) |
EP (1) | EP3203998B1 (ru) |
JP (1) | JP6676629B2 (ru) |
KR (1) | KR20170066614A (ru) |
CN (1) | CN106999458B (ru) |
AR (1) | AR102248A1 (ru) |
AU (1) | AU2015330643B2 (ru) |
BR (1) | BR112017007420A2 (ru) |
CA (1) | CA2963276A1 (ru) |
DK (1) | DK3203998T3 (ru) |
ES (1) | ES2875336T3 (ru) |
IL (1) | IL251392B (ru) |
MX (1) | MX2017004738A (ru) |
PH (1) | PH12017500662A1 (ru) |
PL (1) | PL3203998T3 (ru) |
PT (1) | PT3203998T (ru) |
RU (1) | RU2723486C2 (ru) |
SG (1) | SG11201702812PA (ru) |
TW (1) | TWI699201B (ru) |
UY (1) | UY36354A (ru) |
WO (1) | WO2016054726A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2723486C2 (ru) * | 2014-10-10 | 2020-06-11 | Прометик Фарма Смт Лимитед | Замещенные ароматические соединения и фармацевтические композиции для предотвращения и лечения диабета |
AU2015345943B2 (en) * | 2014-11-12 | 2020-03-19 | Liminal Biosciences Limited | Substituted aromatic compounds and pharmaceutical compositions for tissue self-repair and regeneration |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5710178A (en) * | 1991-10-21 | 1998-01-20 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Compositions and methods for therapy and prevention of pathologies including cancer, AIDS, and anemia |
WO2006031931A2 (en) * | 2004-09-15 | 2006-03-23 | The President And Fellows Of Harvard College | Reducing er stress in the treatment of obesity and diabetes |
WO2012097428A1 (en) * | 2010-10-27 | 2012-07-26 | Prometic Biosciences Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for uses in diabetes |
RU2521284C2 (ru) * | 2003-02-13 | 2014-06-27 | Веллстат Терапьютикс Корпорейшн | Соединение для лечения метаболических расстройств |
WO2014138906A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Prometic Biosciences Inc. | Substituted aromatic compounds and related method for the treatment of fibrosis |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT509045B1 (de) * | 2010-01-29 | 2011-06-15 | Planta Naturstoffe Vertriebsges M B H | Verbindungen zur behandlung von asthma bronchiale |
JP2012072136A (ja) * | 2010-09-03 | 2012-04-12 | Erina Co Inc | 細胞内代謝促進用組成物、その組成物を含有する糖代謝又は脂質代謝疾患の予防及び/又は治療用医薬製剤、機能性食品及び健康食品 |
RU2723486C2 (ru) * | 2014-10-10 | 2020-06-11 | Прометик Фарма Смт Лимитед | Замещенные ароматические соединения и фармацевтические композиции для предотвращения и лечения диабета |
-
2015
- 2015-10-08 RU RU2017116106A patent/RU2723486C2/ru active
- 2015-10-08 CN CN201580066107.9A patent/CN106999458B/zh active Active
- 2015-10-08 US US15/515,048 patent/US10105331B2/en active Active
- 2015-10-08 ES ES15849445T patent/ES2875336T3/es active Active
- 2015-10-08 EP EP15849445.0A patent/EP3203998B1/en active Active
- 2015-10-08 WO PCT/CA2015/000531 patent/WO2016054726A1/en active Application Filing
- 2015-10-08 BR BR112017007420-6A patent/BR112017007420A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-10-08 PL PL15849445T patent/PL3203998T3/pl unknown
- 2015-10-08 KR KR1020177012551A patent/KR20170066614A/ko not_active Application Discontinuation
- 2015-10-08 PT PT158494450T patent/PT3203998T/pt unknown
- 2015-10-08 MX MX2017004738A patent/MX2017004738A/es active IP Right Grant
- 2015-10-08 DK DK15849445.0T patent/DK3203998T3/da active
- 2015-10-08 AU AU2015330643A patent/AU2015330643B2/en not_active Ceased
- 2015-10-08 CA CA2963276A patent/CA2963276A1/en not_active Abandoned
- 2015-10-08 JP JP2017518943A patent/JP6676629B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2015-10-08 SG SG11201702812PA patent/SG11201702812PA/en unknown
- 2015-10-12 TW TW104133395A patent/TWI699201B/zh not_active IP Right Cessation
- 2015-10-13 UY UY0001036354A patent/UY36354A/es not_active Application Discontinuation
- 2015-10-13 AR ARP150103296A patent/AR102248A1/es unknown
-
2017
- 2017-03-26 IL IL251392A patent/IL251392B/en active IP Right Grant
- 2017-04-07 PH PH12017500662A patent/PH12017500662A1/en unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5710178A (en) * | 1991-10-21 | 1998-01-20 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Compositions and methods for therapy and prevention of pathologies including cancer, AIDS, and anemia |
RU2521284C2 (ru) * | 2003-02-13 | 2014-06-27 | Веллстат Терапьютикс Корпорейшн | Соединение для лечения метаболических расстройств |
WO2006031931A2 (en) * | 2004-09-15 | 2006-03-23 | The President And Fellows Of Harvard College | Reducing er stress in the treatment of obesity and diabetes |
WO2012097428A1 (en) * | 2010-10-27 | 2012-07-26 | Prometic Biosciences Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for uses in diabetes |
WO2014138906A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Prometic Biosciences Inc. | Substituted aromatic compounds and related method for the treatment of fibrosis |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
UY36354A (es) | 2016-06-01 |
PL3203998T3 (pl) | 2021-09-27 |
AR102248A1 (es) | 2017-02-15 |
SG11201702812PA (en) | 2017-05-30 |
EP3203998A1 (en) | 2017-08-16 |
JP6676629B2 (ja) | 2020-04-08 |
TW201618763A (zh) | 2016-06-01 |
RU2017116106A (ru) | 2018-11-12 |
PH12017500662A1 (en) | 2017-10-02 |
CN106999458B (zh) | 2021-04-13 |
DK3203998T3 (da) | 2021-05-31 |
KR20170066614A (ko) | 2017-06-14 |
EP3203998B1 (en) | 2021-03-10 |
TWI699201B (zh) | 2020-07-21 |
JP2017530182A (ja) | 2017-10-12 |
MX2017004738A (es) | 2017-08-10 |
WO2016054726A1 (en) | 2016-04-14 |
AU2015330643B2 (en) | 2020-05-14 |
US20170209399A1 (en) | 2017-07-27 |
PT3203998T (pt) | 2021-06-07 |
AU2015330643A1 (en) | 2017-05-04 |
EP3203998A4 (en) | 2018-06-20 |
RU2017116106A3 (ru) | 2019-02-13 |
CN106999458A (zh) | 2017-08-01 |
IL251392A0 (en) | 2017-05-29 |
BR112017007420A2 (pt) | 2018-01-16 |
US10105331B2 (en) | 2018-10-23 |
ES2875336T3 (es) | 2021-11-10 |
IL251392B (en) | 2020-11-30 |
CA2963276A1 (en) | 2016-04-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2011356584B2 (en) | Compounds and pharmaceutical compositions for uses in diabetes | |
US7807663B2 (en) | Therapeutic agents for diabetes | |
JP5113752B2 (ja) | Lynキナーゼの活性を調節し、関連する疾患を治療するための方法および製剤 | |
US20230201185A1 (en) | Treatment of type 2 diabetes or obesity or overweight with 2-[(4-{6-[(4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy]pyridin-2-yl}piperidin-1-yl)methyl]-1-[(2s)-oxetan-2-ylmethyl]-1h-benzimidazole-6-carboxylic acid or a pharmaceutically salt thereof | |
WO2005097103A2 (en) | Diabetes and metabolic syndrome therapy utilizing cathepsin b inhibitors | |
WO2011002001A1 (ja) | ピラゾール誘導体とビグアナイド薬との組み合わせ医薬 | |
RU2723486C2 (ru) | Замещенные ароматические соединения и фармацевтические композиции для предотвращения и лечения диабета | |
CA2598491A1 (en) | Diastereoisomers of 4-hydroxyisoleucine and uses thereof | |
Zhu et al. | GPR119 agonists: a novel strategy for type 2 diabetes treatment | |
JP5252585B2 (ja) | 代謝障害の治療のための化合物 | |
US9649294B2 (en) | Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use | |
WO2011002011A1 (ja) | Sglt1阻害薬とdpp-iv阻害薬を組み合わせてなる医薬 | |
CN105232544A (zh) | 一种抗糖尿病的口服药物组合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Correction of name of patent owner |