TW201618763A

TW201618763A - 用於預防及治療糖尿病之經取代之芳族化合物及醫藥組合物

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Publication number: TW201618763A
Application number: TW104133395A
Authority: TW
Inventors: 萊恩加格諾; 布萊吉特格洛克斯
Original assignee: 波麥堤克生化科學公司
Priority date: 2014-10-10
Filing date: 2015-10-12
Publication date: 2016-06-01
Also published as: DK3203998T3; AU2015330643B2; AR102248A1; JP6676629B2; CN106999458A; EP3203998B1; RU2723486C2; KR20170066614A; AU2015330643A1; US20170209399A1; SG11201702812PA; PH12017500662A1; BR112017007420A2; CA2963276A1; WO2016054726A1; IL251392A0; TWI699201B; MX2017004738A; ES2875336T3; PL3203998T3

Abstract

本發明係關於化合物在個體中之諸多用途：用於預防及/或治療糖尿病；用於調節葡萄糖、胰島素及/或甘油三酯濃度；用於降低血液葡萄糖濃度；用於維持或增加胰島素濃度；用於增加胰島素分泌；增加胰島素敏感性；或降低胰島素抗性。已發現本申請案中所描述之由式I表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽具有此等新穎用途。

Description

用於預防及治療糖尿病之經取代之芳族化合物及醫藥組合物

本發明係關於醫學領域。更特定言之，本發明係關於用於預防及/或治療糖尿病及/或糖尿病相關病症之方法、組合物及用途。

糖尿病係由多種因素造成且以空腹狀態下之血漿葡萄糖濃度升高(高血糖症)為特徵。存在兩種一般公認之糖尿病形式：I型糖尿病或胰島素依賴性糖尿病，其中患者產生極少或不產生胰島素；以及II型糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病，其中患者產生胰島素，而同時顯示高血糖症。I型糖尿病典型地用經由注射投與之外源性胰島素進行治療。然而，II型糖尿病往往呈現「胰島素抗性」，從而使胰島素在刺激主要胰島素敏感性組織(即肌肉、肝臟及脂肪組織)中之葡萄糖及脂質代謝方面之效應受到削弱。

糖尿病中出現的持續或不受控制之高血糖症與發病率增加及過早死亡相關。异常葡萄糖體內平衡亦直接地及間接地與肥胖、高血壓以及脂質、脂蛋白及載脂蛋白代謝變化相關。II型糖尿病處在諸如動脉粥樣硬化、冠心病、中風、周圍性血管疾病、高血壓、腎病、視網膜病以及神經病之心血管併發症之較高風險之下。許多具有胰島素抗性但尚未罹患II型糖尿病之患者亦處在罹患被稱作「症候群X」或「多代謝症候群」之症狀的風險之下。代謝症候群以胰島素抗性以及腹部肥胖、高胰島素血症、高血壓、低HDL(高密度脂蛋白)及高VLDL(極低密度脂蛋白)、高甘油三酯血症及高尿酸血症為特徵。無論其是否罹患顯性糖尿病，此等患者均處在罹患心血管併發症之較高風險之下。

糖尿病之當前治療包括：胰島素；胰島素促分泌劑，諸如磺醯脲類，其增加胰臟β細胞之胰島素產生；降葡萄糖效應因子，諸如二甲雙胍，其减少肝臟之葡萄糖產生；過氧化物酶體增殖因子活化受體γ(PPAR-γ)之活化因子，諸如噻唑啶二酮，其增强胰島素作用；二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑，其抑制可干擾腸葡萄糖產生之GLP-1及α-葡糖醛酸酶抑制劑的降解。然而，存在與此等治療相關之一些缺陷。舉例而言，磺醯脲類及胰島素注射液可能與低血糖症及體重增加相關。對磺醯脲類之反應性往往隨時間而喪失。胰臟癌及在較低程度上之其他贅生物之較高相對風險已與DPP-4抑制劑之使用相關聯。在二甲雙胍及α-葡糖苷酶抑制劑之情况下觀察到胃腸問題。最終，PPAR-γ促效劑可導致體重增加及浮腫。

本發明旨在解决對用於治療糖尿病患者及用於治療具有一或多種與葡萄糖、胰島素、酮體、血漿脂蛋白、甘油三酯及類似物之异常濃度相關之病症及病狀之患者的新治療方法、化合物及醫藥組合物的需要。

國際PCT公開案WO 2014/138906為本發明申請者先前申請之專利申請案。該專利文獻描述結構與本發明化合物之結構相關的化合物。然而，該先前專利申請案係關於纖維化而非糖尿病之治療。

根據對本文中之揭示內容、圖及發明說明之回顧，本發明之額外特徵將顯而易見。

本發明之一般態樣係關於如本文中所定義之根據式I之化合物及其醫藥學上可接受之鹽的醫藥用途。

本發明之特定態樣係關於化合物及組合物用於預防及/或治療糖尿病之用途。某些態樣係關於如本文中所定義之根據式I之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。

本發明之一特定態樣係關於一種用於預防及/或治療糖尿病之方法，該方法包括向有需要的個體投與如本文中所定義之由式I表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。

根據特定實施例，本發明之化合物及組合物係關於預防及/或治療I型糖尿病、II型糖尿病、III型糖尿病(阿爾茨海默病(Alzheimer))、年輕人成年型糖尿病、成人隱匿性自體性免疫糖尿病(LADA)、妊娠期糖尿病、高血糖症、葡萄糖失耐、胰島素抗性、高胰島素血症、高膽固醇血症、高脂蛋白血症、高脂血症、高甘油三酯血症、血脂异常、代謝症候群、症候群X、糖尿病性神經病、糖尿病性視網膜病、動脉粥樣硬化、性功能障礙及代謝症候群。在一個特定實施例中，該糖尿病為II型糖尿病。在另一特定實施例中，該糖尿病為I型糖尿病。

本發明之特定態樣係關於諸多方法，其中投與如本文中所定義之式I及/或其醫藥學上可接受之鹽在該個體中產生一或多種以下生物學活性：增加胰島素分泌；增加胰島素敏感性；降低胰島素抗性；降低血糖濃度；及降低血液甘油三酯濃度。

本發明之另一態樣係關於一種用於在有需要的個體中調節葡萄糖、胰島素及/或甘油三酯濃度之方法，其包括向該個體投與如本文中所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。在一些實施例中，投與該化合物可降低血液葡萄糖濃度。在一些實施例中，該方法之目的在於維持或增加胰島素濃度，且投與該化合物可維持或增加需要保護及/或再生胰島之個體中的胰島素濃度。

本發明之另一態樣係關於一種用於在有需要的個體中增加胰島素分泌及/或增加胰島素敏感性及/或降低胰島素抗性之方法，其包括向該個體投與如本文中所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。在一個實施例中，該個體受高血糖症、葡萄糖失耐、胰島素抗性、高胰島素血症、血脂异常及/或胰功能損失困擾。在另一實施例中，該化合物係伴隨第二治療劑(例如用於降低或調節血液葡萄糖濃度之化合物，諸如二甲雙胍或噻唑啶二酮)一起投與。

本發明之另一態樣係關於一種用於在有需要的個體中降低血液甘油三酯之方法，其包括向該個體投與如本文中所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟，其中該化合物可降低血液甘油三酯濃度。在一個實施例中，該個體受糖尿病性血脂异常及/或代謝症候群困擾。

本發明之另一態樣係關於如本文中所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以預防及/或治療糖尿病之藥物。

本發明之另一態樣係關於如本文中所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於在有需要的個體中預防及/或治療糖尿病。

本發明之另一態樣係關於一種醫藥組合物，其包含：(i)如本文中所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)用於降低或調節血液葡萄糖濃度之第二治療劑。在一個實施例中，該第二治療劑為二甲雙胍或噻唑啶二酮。該組合物較佳適於經口投與。

根據以下發明說明、申請專利範圍及本文中之概括，本發明之其他態樣對於熟習此項技術者將顯而易見。

圖1為根據實例3顯示化合物I在單側腎切除db/db小鼠中使血液葡萄糖濃度下降至正常水平的條形圖。

圖2為根據實例3顯示化合物I在單側腎切除db/db小鼠中逆轉胰島素分泌下降的條形圖。

圖3為根據實例3顯示化合物I在單側腎切除db/db小鼠中在第33天對葡萄糖/胰島素比之效應的條形圖。

圖4為根據實例3顯示化合物I在單側腎切除db/db小鼠中在第105天對葡萄糖/胰島素比之效應的條形圖。

圖5A至圖5D為根據實例3顯示在有或無化合物I(10或50mg/kg)之情况下對正常小鼠(C57BL/6)及糖尿病小鼠(db/db)之胰島中的胰島素的偵測的一組相片。圖5A：C57BL/6群組(n=5)；圖5B：db/db Nx群組(n=5)；圖5C：db/db Nx+化合物I(10mg/kg)群組(n=5)；圖5D：db/db Nx+化合物I(50mg/kg)群組(n=5)。

圖6為根據實例4顯示經或未經化合物I(10或50mg/kg)之單側腎切除db/db小鼠之血清中的甘油三酯濃度的點圖。

本發明揭示式I化合物、其醫藥學上可接受之鹽、包含其之組合物及其用途。本發明之各種實施例包括：

A)本發明之化合物

根據一個態樣，本發明係關於由式I表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於預防及/或治療糖尿病的醫藥用途：

其中A為C₅烷基、C₆烷基、C₅烯基、C₆烯基、C(O)-(CH₂)_n-CH₃或CH(OH)-(CH₂)_n-CH₃，其中n為3或4；或較佳為C₅烷基、C₅烯基、C(O)-(CH₂)_n-CH₃或CH(OH)-(CH₂)_n-CH₃，其中n為3；或較佳為C₆烷基、C₆烯基、C(O)-(CH₂)_n-CH₃或CH(OH)-(CH₂)_n-CH₃，其中n為4；或較佳為C₅烷基、C₆烷基、C₅烯基、C₆烯基；或R₂較佳為C₅烷基或C₅烯基；或R₂較佳為C₅烷基或C₆烷基；或R₂較佳為C₅烷基；R₁為H、F或OH；R₂為C₅烷基、C₆烷基、C₅烯基、C₆烯基、C(O)-(CH₂)_n-CH₃或CH(OH)-(CH₂)_n-CH₃，其中n為3或4；或較佳為C₅烷基、C₅烯基、C(O)-(CH₂)_n-CH₃或CH(OH)-(CH₂)_n-CH₃，其中n為3；或較佳為C₆烷基、C₆烯基、C(O)-(CH₂)_n-CH₃或CH(OH)-(CH₂)_n-CH₃，其中n為4；或較佳為C₅烷基、C₆烷基、C₅烯基、C₆烯基；或較佳為直鏈C₅烷基、C₆烷基、C₅烯基、C₆烯基、C(O)-(CH₂)_n-CH₃或CH(OH)-(CH₂)_n-CH₃，其中n為3或4；或R₂較佳為C₅烷基或C₅烯基；或R₂較佳為C₅烷基或C₆烷基；或R₂較佳為C₅烷基；R₃為H、F、OH或CH₂Ph；或較佳為H、OH或CH₂Ph；R₄為H、F或OH；或較佳為H；Q為1)(CH₂)_mC(O)OH，其中m為1或2，或m較佳為1；2)CH(CH₃)C(O)OH；3)C(CH₃)₂C(O)OH；4)CH(F)-C(O)OH；5)CF₂-C(O)OH；或 6)C(O)-C(O)OH。

根據另一態樣，本發明係關於由式I表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在預防及/或治療糖尿病方面的醫藥用途：其中A為C₅烷基、C₆烷基、C₅烯基、C₆烯基、C(O)-(CH₂)_n-CH₃或CH(OH)-(CH₂)_n-CH₃，其中n為3或4；或較佳為C₅烷基、C₅烯基、C(O)-(CH₂)_n-CH₃或CH(OH)-(CH₂)_n-CH₃，其中n為3；或較佳為C₆烷基、C₆烯基、C(O)-(CH₂)_n-CH₃或CH(OH)-(CH₂)_n-CH₃，其中n為4；或較佳為C₅烷基、C₆烷基、C₅烯基、C₆烯基；或R₂較佳為C₅烷基或C₅烯基；或R₂較佳為C₅烷基或C₆烷基；或R₂較佳為C₅烷基；R₁為H、F或OH；R₂為C₅烷基、C₆烷基、C₅烯基、C₆烯基、C(O)-(CH₂)_n-CH₃或CH(OH)-(CH₂)_n-CH₃，其中n為3或4；或較佳為C₅烷基、C₅烯基、C(O)-(CH₂)_n-CH₃或CH(OH)-(CH₂)_n-CH₃，其中n為3；或較佳為C₆烷基、C₆烯基、C(O)-(CH₂)_n-CH₃或CH(OH)-(CH₂)_n-CH₃，其中n為4；或較佳為C₅烷基、C₆烷基、C₅烯基、C₆烯基；或較佳為直鏈C₅烷基、C₆烷基、C₅烯基、C₆烯基、C(O)-(CH₂)_n-CH₃或CH(OH)-(CH₂)_n-CH₃，其中n為3或4；或R₂較佳為C₅烷基或C₅烯基；或R₂較佳為C₅烷基或C₆烷基；或R₂較佳為C₅烷基；R₃為H、F、OH或CH₂Ph；或較佳為H、OH或CH₂Ph；R₄為H、F或OH；或較佳為H；Q為1)(CH₂)_mC(O)OH，其中m為1或2，或m較佳為1；2)CH(F)-C(O)OH； 3)CF₂-C(O)OH；或4)C(O)-C(O)OH。

根據另一態樣，本發明係關於由式I表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在預防及/或治療糖尿病方面的醫藥用途：

其中A為C₅烷基、C₆烷基、C₅烯基、C₆烯基、C(O)-(CH₂)_n-CH₃或CH(OH)-(CH₂)_n-CH₃，其中n為3或4；或較佳為C₅烷基、C₅烯基、C(O)-(CH₂)_n-CH₃或CH(OH)-(CH₂)_n-CH₃，其中n為3；或較佳為C₆烷基、C₆烯基、C(O)-(CH₂)_n-CH₃或CH(OH)-(CH₂)_n-CH₃，其中n為4；或較佳為C₅烷基、C₆烷基、C₅烯基、C₆烯基；或R₂較佳為C₅烷基或C₅烯基；或R₂較佳為C₅烷基或C₆烷基；或R₂較佳為C₅烷基；R₁為H或OH；或較佳為H；R₂為C₅烷基、C₆烷基、C₅烯基、C₆烯基、C(O)-(CH₂)_n-CH₃或CH(OH)-(CH₂)_n-CH₃，其中n為3或4；或較佳為C₅烷基、C₅烯基、C(O)-(CH₂)_n-CH₃或CH(OH)-(CH₂)_n-CH₃，其中n為3；或較佳為C₆烷基、C₆烯基、C(O)-(CH₂)_n-CH₃或CH(OH)-(CH₂)_n-CH₃，其中n為4；或較佳為C₅烷基、C₆烷基、C₅烯基、C₆烯基；或較佳為直鏈C₅烷基、C₆烷基、C₅烯基、C₆烯基、C(O)-(CH₂)_n-CH₃或CH(OH)-(CH₂)_n-CH₃，其中n為3或4；或R₂較佳為C₅烷基或C₅烯基；或R₂較佳為C₅烷基或C₆烷基；或R₂較佳為C₅烷基；R₃為H、OH或CH₂Ph；或較佳為H或OH；R₄為H或OH；或較佳為H；Q為1)(CH₂)_mC(O)OH，其中m為1； 2)CH(F)-C(O)OH；3)CF₂-C(O)OH；或4)C(O)-C(O)OH。

根據一特定實施例，A為C₅烷基、C₆烷基、C₅烯基或C₆烯基；或A較佳為C₅烷基或C₅烯基；或A較佳為C₅烷基或C₆烷基；或A較佳為C₅烷基。

根據一特定實施例，R₁為H或OH，或R₁為H。

根據一特定實施例，R₂為C₅烷基、C₆烷基、C₅烯基或C₆烯基，或R₂為C₅烷基或C₅烯基；或R₂為C₅烷基或C₆烷基；或R₂為C₅烷基。

根據一特定實施例，R₃為H、OH或CH₂Ph；或R₃為H或OH；或R₃為H。

根據一特定實施例，R₄為H。

根據一特定實施例，Q為(CH₂)_mC(O)OH，其中m為1或2。

根據一特定實施例，Q為(CH₂)_mC(O)OH，其中m為1。

根據一特定實施例，A為C₅烷基、C₆烷基、C₅烯基、C₆烯基；R₁為H或OH；R₂為C₅烷基、C₆烷基、C₅烯基、C₆烯基；R₃為H、OH或CH₂Ph；R₄為H；且Q為(CH₂)_mC(O)OH，其中m為1。

根據一特定實施例，該化合物為式I化合物之醫藥學上可接受之鹽。

如本文中所使用，術語「烷基」意欲包括具有呈綫性或分支排列之規定數目碳原子的分支鏈及直鏈飽和脂族烴基，舉例而言，如C₁-C₈烷基中之C₁-C₈定義為包括具有呈綫性或分支排列之1、2、3、4、5、6、7或8個碳的基團。以上所定義之烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、第三丁基、异丁基、戊基、己基、庚基及辛基。在較佳實施例中，烷基為綫性烷基。

如本文中所使用，術語「烯基」欲意謂其中具有規定數目碳原子且其中至少兩個碳原子藉由雙鍵彼此鍵結且具有E或Z區位化學性質及其組合的不飽和直鏈或分支鏈烴基。舉例而言，如C₂-C₆烯基中之C₂-C₆ 定義為包括具有呈綫性或分支排列之2、3、4、5或6個碳、至少兩個碳原子藉由雙鍵鍵結在一起的基團。烯基之實例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基及1-丁烯基。在較佳實施例中，烯基為綫性烯基。

式I化合物之實例包括但不限於下文於表1中所列出之化合物。在一較佳實施例中，該化合物係由以下化合物中之任一者的酸形式或醫藥學上可接受之鹽表示。在一特定實施例中，該化合物為以下化合物中之任一者的醫藥學上可接受之鹽。

申請者已在別處描述結構與本發明化合物之結構相關的化合物。參考例如2014年3月14日申請之標題為「Substituted Aromatic Compounds and Related Method for the Treatment of Fibrosis」之國際PCT申請案第PCT/CA2014/000236號(公開為WO 2014/138906)中所揭示之化合物，該案係以全文引用的方式併入本文中。因此，在特定實施例中，WO 2014/138906中所揭示之化合物1至8中的任一種或所有均不包括在本發明之範疇內。

鹽

如本文中所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」欲意謂鹼加成鹽。醫藥學上可接受之鹽的實例亦描述於例如Berge等人，「Pharmaceutical Salts」,J.Pharm.Sci.66,1-19(1977)中。醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有酸性部分之母體藥劑合成。一般而言，該等鹽係藉由使此等藥劑之游離酸形式與化學計算量之適當鹼在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備。鹽可在原地、在最終分離或純化該藥劑期間或藉由分別使經純化之本發明化合物以其游離酸形式與所要相應鹼反應且分離因而形成之鹽來製備。

式I化合物之醫藥學上可接受之鹽可選自由鈉、鉀、鈣、鎂、鋰、銨、錳、鋅、鐵或銅之鹼加成鹽組成之群。在較佳實施例中，根據本發明之化合物之醫藥學上可接受之鹽可為鈉、鉀、鈣、鎂或鋰鹽。更佳地，該醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽。

在一些實施例中，化合物為上文於表1中所列出之鈉鹽。在一較佳實施例中，化合物為如本文中所定義之化合物I。

所描述之化合物的所有酸、鹽及其他離子及非離子形式均作為本發明化合物包括在內。舉例而言，若化合物顯示為本文中之酸，則亦包括該化合物之鹽形式。同樣，若化合物顯示為鹽，則亦包括酸形式。

前藥

在某些實施例中，如由通式I表示之本發明化合物(其中該等化合物以游離羧酸形式存在)亦可包括所有醫藥學上可接受之鹽、等容等效物(諸如四唑)及其前藥形式。後者之實例包括在醇或胺(包括胺基酸)與式I所定義之游離酸之反應後所獲得的醫藥學上可接受之酯或醯胺。

手性

本發明化合物或、其醫藥學上可接受之鹽或前藥可含有一或多個不對稱中心、手性軸及手性面，且因而可能產生對映异構體、非對映异構體及其他立體异構體形式，且可依據絕對立體化學加以定義，諸如(R)-或(S)-。本發明意欲包括所有該等可能之异構體以及其外消旋及光學純形式。光學活性(+)及(-)、(R)-及(S)-异構體可使用手性合成子或手性試劑來製備，或使用諸如逆相HPLC之習知技術來拆分。可製備外消旋混合物且此後分離成個別光學异構體，或可藉由手性合成來製備此等光學异構體。該等對映异構體可藉由熟習此項技術者已知的方法加以拆分，例如藉由形成可藉由結晶、氣-液或液相層析、一種對映异構體與對映异構體特异性試劑之選擇性反應加以分離的非對映异構鹽。熟習此項技術者亦應瞭解，在藉由分離技術將所要對映异構體轉化成另一化學實體之情况下，隨後需要額外步驟來形成所要對映异構形式。或者，可藉由使用光學活性試劑、基質、催化劑或溶劑之不對稱合成，或藉由以不對稱轉化將一種對映异構體轉化成另一種對映异構體來合成特定對映异構體。

本發明之某些化合物可以兩性離子形式存在，且本發明包括此等化合物之兩性離子形式及其混合物。

水合物

另外，本發明之化合物亦可以水合形式及無水形式存在。本文中所描述之各式中之任一者的水合物均作為本發明化合物包括在內，其可作為單水合物或呈多水合物形式存在。

B)製備方法

一般而言，所有本發明化合物均可藉由任何習知方法，使用容易獲得及/或可按慣例製備之起始物質、試劑及習知合成程序來製備。尤其感興趣的是Hundertmark,T.；Littke,A.F.；Buchwald,S.L.；Fu,G.C.Org.Lett.2000,12，第1729-1731頁之研究。

下文之例示部分提供用於合成式I之一般流程及特定但非限制性實例。熟習此項技術者亦可參考申請者公開之PCT申請案WO 2014/138906(以全文引用之方式併入本文中)，該案揭示結構與一些本發明化合物之結構相關的化合物。

C)醫藥應用

如本文中所指示及例示，本發明化合物具有有益醫藥性質，且此等化合物可在於個體中預防及/或治療各種疾病及/或病狀方面具有適用醫藥應用。本發明所涵蓋之醫學及醫藥應用包括但不限於异常血液葡萄糖濃度、异常血液胰島素濃度、异常尿液酮體濃度、异常血漿脂蛋白濃度及/或异常血液甘油三酯濃度成為問題的彼等疾病及病狀。在特定實施例中，發明者所預期之醫學及醫藥應用係關於糖尿病。

術語「個體」包括可能出現异常血液葡萄糖濃度、异常血液胰島素濃度、异常尿液酮體濃度、异常血漿脂蛋白濃度及/或异常血液甘油三酯濃度或易感染該等病狀之活生物體。術語「個體」包括動物，諸如哺乳動物或鳥類。個體較佳為哺乳動物，包括但不限於人類、馬、狗及猫。在一些實施例中，小鼠不包括在哺乳動物之範疇內。個體更佳為人類。個體最佳為需要治療之人類患者，包括但不限於糖尿病患者。

如本文中所使用，「預防(preventing/prevention)」意欲指至少降低罹患疾病或病症之風險(或易感性)之可能性(亦即，使得可能暴露於或傾向於該疾病但尚未經歷或顯示該疾病之症狀的患者中不發展該疾病之至少一種臨床症狀)。用於鑒別該等患者之生物學及生理學參數提供於本文中且亦為主治醫師所熟知的。在較佳實施例中，「預防(preventing/prevention)」係指預防胰島素分泌或胰島素抗性降低，及/或降低糖尿病或胰臟功能損失風險。

術語「治療(treatment/treating)個體」包括在延遲、穩定、治愈、痊愈、緩解、减輕、改變、醫治、减少惡化、改善、改良或影響疾病或病狀、疾病或病狀之症狀或疾病或病狀之風險(或易感性)之目的下向個體應用或投與本發明化合物(或向得自個體之細胞或組織應用或投與本發明化合物)。術語「治療」係指對損傷、病理或病狀之成功治療或改善之任何指示，包括任何客觀或主觀參數，諸如减輕；緩解；减輕惡化速率；减輕疾病嚴重程度；穩定、削弱症狀或使損傷、病理或病狀對個體更可耐受；减緩退化或衰弱速率；使退化終點不太虛弱；或改良個體之身體或精神健康。在一些實施例中，術語「治療」可包括增加需要額外治療之前的個體壽命預期及/或延遲(例如手術、透析或移植)。在較佳實施例中，「治療(treatment/treating)」係指改良受胰島素抗性、高胰島素血症、高血糖症及/或高脂血症困擾之個體的醫學病狀。

糖尿病

解决「糖尿病」及「葡萄糖-脂質相關代謝病症」在本發明所涵蓋之醫學及醫藥應用中。糖尿病以個人由於身體不產生充足胰島素或由於細胞不響應於所產生之胰島素而具有高血糖的代謝疾病群組為特徵。如本文中所使用，術語「糖尿病」廣義上涵蓋不同類型或形式的糖尿病，且亦涵蓋代謝相關病狀或病症，包括但不限於I型糖尿病、II型糖尿病、年輕人成年型糖尿病、成人隱匿性自體性免疫糖尿病(LADA)、妊娠期糖尿病、肥胖、高血糖症、葡萄糖失耐、胰島素抗性、高胰島素血症、高膽固醇血症、高脂蛋白血症、高脂血症、高甘油三酯血症、血脂异常、代謝症候群、症候群X、糖尿病性神經病、糖尿病性視網膜病、動脉粥樣硬化、性功能障礙、代謝症候群。在較佳實施例中，本發明係關於針對高血糖成為醫學問題，例如I型及II型糖尿病之方法、化合物及組合物。在較佳實施例中，本發明係關於針對胰島素抗性成為醫學問題，例如I型及II型糖尿病之方法、化合物及組合物。

如已知，各種疾病及病狀可造成糖尿病，且本發明可適用於直接或間接預防及/或治療一或多種此等病因：藥物誘導之糖尿病，諸如但不限於鏈脲佐菌素、四氧嘧啶、滅鼠劑滅鼠優、茶鹼、阿司匹靈、萘啶酮酸、噻嗪類藥物、抗過敏血管擴張劑二氮嗪、皮質類固醇、β阻斷劑、低雌激素、自體免疫性甲狀腺病、甲狀腺毒症、殺蟲劑誘導之糖尿病。許多疾病亦可為造成諸如阿爾茨海默病(3型糖尿病)之糖尿病或胰島素不敏感或胰島素抗性的直接原因。

不受任何理論束縛，本發明化合物可增加胰島再生或預防胰島細胞雕亡，從而預防或改善糖尿病症狀。本發明之化合物及組合物亦可：(1)在有需要的個體中恢復β細胞質量及功能；(2)在有需要的個體中預防或治療I型糖尿病；(3)在有需要的個體中預防或治療II型糖尿病；(4)在有需要的個體中預防或治療成人隱匿性自體性免疫糖尿病(LADA)；(5)藉由保持或增加胰島素產生之功能細胞(例如β細胞)之數目來治療II型糖尿病；及/或(6)降低胰島素抗性及/或增加胰島素敏感性。本發明涵蓋此等及其他可能之作用機制。

本發明之相關態樣係關於用於在有需要之人類個體中積極影響至少一個胰功能參數的方法，諸如：(i)胰島之尺寸、生長及/或分泌活性；(ii)β細胞之尺寸、生長及/或分泌活性；(iii)胰島素分泌；(iv)胰島素血液濃度；及(v)葡萄糖血液濃度。該方法包括向該人類個體投與由本文中所描述之任何式I表示之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該投與在人類個體中積極影響至少一個該胰功能參數。

投與一或多種根據本發明之化合物較佳在人類個體中提供至少一種以下效益：(1)恢復β細胞質量及/或功能；(2)預防及/或治療I型及II型糖尿病；(3)預防及/或治療隱匿性自體性免疫糖尿病；(4)保持及/或增加胰島素產生之功能細胞之數目；及/或(5)降低胰島素抗性及/或增加胰島素敏感性。

因此，本發明之相關態樣係關於如本文中所定義之化合物用於在個體中且更特定言之在受肥胖、低血糖症、高血糖症及/或葡萄糖失耐、胰島素抗性及/或高胰島素血症以及血脂异常(例如高脂血症、高膽固醇血症、高脂蛋白血症及/或高甘油三酯血症)困擾之個體中調節葡萄糖、胰島素及/或脂質濃度的用途。

其他疾病

如上文所指示，糖尿病所特有的且直接及間接與許多其他疾病及不健康結果相關的慢性高血糖症與疾病風險增加有關。該等疾病之實例包括代謝症候群、症候群X、血脂异常、高脂血症、高脂蛋白血症、糖尿病性視網膜病、動脉粥樣硬化及性功能障礙。因此，可顯著降低血糖濃度之化合物，諸如本文中所描述及本發明中所例示之化合物，在原理上可對與糖尿病相關之疾病提供治療效益。

醫藥組合物及調配物

如上文所指示，本發明化合物具有許多潜在治療應用。因此，本發明之一相關態樣係關於醫藥組合物，其包含治療有效量之一或多種本文中所描述之本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。

如本文中所使用，術語「醫藥組合物」係指存在至少一種如本文中所定義之根據式I之本發明化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、媒劑或賦形劑。

如本文中所使用，術語「醫藥學上可接受之載劑」、「醫藥學上可接受之稀釋劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」欲意謂而不限於可接受用於個體(較佳為人類)之任何佐劑、載劑、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、風味增强劑、界面活性劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等滲劑、溶劑、乳化劑或囊封劑，諸如脂質體、環糊精、囊封聚合物遞送系統或聚乙二醇基質。其較佳係指由或可由聯邦政府或州政府之管理機構批准或者美國藥典或其他一般認可之藥典中列出之供用於動物且更特定言之用於人類的化合物或組合物。醫藥學上可接受之媒劑可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇)、其適合混合物及植物油之溶劑或分散介質。醫藥學上可接受之媒劑的其他實例包括但不限於：注射用水USP；水性媒劑，諸如但不限於氯化鈉注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖及氯化鈉注射液以及乳酸鹽化林格氏注射液；水可混溶性媒劑，諸如但不限於乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；及非水性媒劑，諸如但不限於玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯及苯甲酸苯甲酯。預防微生物活動可藉由添加抗細菌及抗真菌劑(例如對羥基苯甲酸、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞及類似物)來達成。在許多情况下，組合物中包括等滲劑，例如糖、氯化鈉或多元醇，諸如甘露醇及山梨醇。可藉由在組合物中包括延遲吸收之藥劑(例如單硬脂酸鋁或明膠)來延長可注射組合物之吸收。

如本文中所使用，術語「治療有效量」意謂當投與個體以治療或預防特定病症、疾病或病狀時足以對該病症、疾病或病狀實現該治療或預防之化合物用量。劑量及治療有效量可例如視多種因素而變化，包括所採用之特定藥劑之活性、個體之年齡、體重、一般健康狀况、性別及飲食、投與時間、投與途徑、排泄率及任何藥物組合(適當時)、醫學從業者需要化合物對個體具有之效應及化合物之性質(例如疏水性、溶解度、生物利用率、穩定性、效力、毒性等)以及個體所患有之特定病症。另外，治療有效量可視個體之血液參數(例如脂質分布、胰島素濃度、血糖過多)、疾病狀態之嚴重程度、器官功能或者潜在疾病或併發症而定。該等適當劑量可使用任何可利用之分析法來測定，包括本文中所描述之分析法。當一或多種本發明化合物投與人類時，主治醫師可例如首先開具相對較低劑量之處方，隨後增加劑量直至獲得適當反應。然而，一般而言，預見本發明化合物之劑量可在每天約0.01至約50mg/kg之範圍內。在所選實施例中，該範圍可在每天0.01至20mg/kg之間。在所選實施例中，該範圍可在每天0.01至10mg/kg之間。在所選實施例中，該範圍可在每天0.1至10mg/kg之間。在所選實施例中，該範圍可在每天0.1至5mg/kg之間。在所選實施例中，該範圍可在每天1至10mg/kg之間。

在一些實施例中，本發明之組合物包含治療有效量之式I化合物。較佳化合物之實例為化合物I。如上文所指示，組合物係關於包含一或多種本文中所描述之本發明化合物(例如式I化合物)的藥物組合物。如上文所指示，本發明之醫藥組合物可尤其適用於受或可能受糖尿病困擾之個體。

在一些實施例中，本發明係關於包括治療有效量之一或多種式I化合物的醫藥組合物，其係用於在有需要的個體中增加胰島素分泌及/或增加胰島素敏感性。

在一些實施例中，本發明係關於包括治療有效量之一或多種式I化合物的醫藥組合物，其係用於在有需要的個體中降低胰島素抗性。

在一些實施例中，本發明係關於包括治療有效量之一或多種式I化合物的醫藥組合物，其係用於在有需要的個體中减輕高血糖症。

在一些實施例中，本發明係關於包括治療有效量之一或多種式I化合物的醫藥組合物，其係用於在個體中降低血液甘油三酯。

本發明之化合物可經調配成醫藥組合物，隨後使用可利用之技術及程序投與。舉例而言，醫藥組合物可用適於經口、靜脉內(iv)、肌肉內(im)、儲庫式-肌肉內、皮下(sc)、儲庫式-皮下、舌下、鼻內、鞘內、局部或直腸途徑投與的方式進行調配。

本發明化合物較佳可經口投與。調配物可能宜以單位劑型存在且可藉由制藥技術中所熟知的任何方法來製備。製備這些調配物或組合物之方法包括使本發明化合物與醫藥學上可接受之媒劑(例如惰性稀釋劑或可同化可食用載劑)及視情况採用之一或多種輔助成分締合的步驟。一般而言，調配物係藉由使本發明化合物與液體載劑或細粉狀固體載體或兩者均勻且密切地締合且隨後在必要時對產物進行成形來製備。該等治療適用組合物中之治療劑的量使得將獲得適合之劑量。

適合於經口投與之本發明調配物可呈膠囊(例如硬殼或軟殼明膠膠囊)、扁囊、丸劑、錠劑、口含錠、粉劑、顆粒劑、小丸劑、糖衣錠形式，例如有包衣(例如包有腸溶衣)或無包衣，或呈處於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液形式，或呈水包油或油包水液體乳液形式，或呈酏劑或糖漿形式，或呈軟錠劑形式或呈漱口劑形式及類似形式，各自含有預定量之本發明化合物作為活性成分。本發明化合物亦可作為大丸劑、舐劑或糊劑投與，或直接併入個體之飲食中。此外，在某些實施例中，此等小丸劑可經調配以便：(a)提供即時或快速藥物釋放(亦即，其上面不具有包衣)；(b)經包覆以例如隨時間提供持續藥物釋放；或(c)包覆有腸溶衣以達成較佳胃腸耐受性。包覆可藉由習知方法來達成，典型地利用pH值或時間依賴性包覆，使得本發明之化合物在所要位置附近或在不同的時間釋放以延長所要作用。該等劑型典型地包括但不限於苯二甲酸乙酸纖維素、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、蠟及蟲膠中之一或多種。在用於經口投與之固體劑型中，本發明化合物可與一或多種此項技術中已知的醫藥學上可接受之載劑混合。

經口組合物典型地包括液體溶液、乳液、懸浮液及類似物。適合於製備該等組合物之醫藥學上可接受之媒劑在此項技術中為熟知的。用於糖漿、酏劑、乳液及懸浮液之載劑之典型組分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨醇及水。對於懸浮液，典型懸浮劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉鹽、黃芪膠及海藻酸鈉；典型潤濕劑包括卵磷脂及聚山梨醇酯80；且典型防腐劑包括對羥基苯甲酸甲酯及苯甲酸鈉。經口液體組合物亦可含有一或多種以上所揭示之組分，諸如甜味劑、調味劑及著色劑。

適合於注射使用之醫藥組合物可包括無菌水溶液(水溶性)或分散液及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。在所有情况下，組合物必須為無菌的且必須為流體從而存在易於注射性。其在製造和儲存條件下必須穩定，且必須保存以防諸如細菌及真菌之微生物污染。無菌可注射溶液可藉由視需要將所需量之治療劑與以上所列舉之成分之一或組合一起併入適當溶劑中，隨後過濾滅菌來製備。一般而言，藉由將治療劑併入含有基本分散介質及以上所列舉之所需其他成分的無菌媒劑中來製備分散液。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末的情况下，製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥，從而由其先前經無菌過濾之溶液產生活性成分(亦即，治療劑)加任何其他所要成分之粉末。

一些醫藥調配物可能適用於作為氣霧劑藉由吸入投與。此等調配物包含如本文中所定義之所要式I化合物之溶液或懸浮液或該(等)化合物之多種固體顆粒。舉例而言，預期本發明化合物之金屬鹽所具有的物理化學性質順應於製備活性醫藥成分(API)微粒以便藉由吸入投與，而非此等化合物之游離酸形式。所要調配物可置於小室中且霧化。霧化可藉由壓縮空氣或藉由超音波能以形成多個包含該等藥劑或鹽之液滴或固體顆粒來實現。液滴或固體顆粒應具有在約0.5至約5微米範圍內之粒度。固體顆粒可藉由以此項技術中已知的任何適當方式，諸如藉由微粉化來處理本文中所描述之任何式I化合物或其鹽之固體藥劑來獲得。固體顆粒或液滴之尺寸將為例如約1至約2微米。就此而言，市售霧化器可用於達成此目的。適合於作為氣霧劑投與之醫藥調配物可呈液體形式，該調配物將包含處於包含水之載劑中的具有本文中所描述之任何結構式的水溶性藥劑或其鹽。可存在界面活性劑，其可使調配物之表面張力降至足以在霧化時形成處於所要粒度範圍內之液滴。

本發明之組合物亦可局部投與個體，例如藉由將組合物直接置於或散布於個體之表皮或上皮組織上，或經由「貼片」經皮投與。該等組合物包括例如洗液、乳膏、溶液、凝膠及固體。此等局部組合物可包含有效量，通常至少約0.1%或甚至約1%至約5%之本發明化合物。適用於局部投與之載劑典型地呈連續膜形式保留在皮膚上之適當位置，且可抵抗因出汗或浸入水中而移除。一般而言，載劑在本質上為有機物且能够在其中分散或溶解治療劑。載劑可包括醫藥學上可接受之柔軟劑、乳化劑、增稠劑、溶劑及類似物。

適用於實現標的藥劑之全身遞送的其他組合物可包括舌下、口腔及鼻用劑型。該等組合物典型地包含一或多種可溶性填充劑物質，諸如蔗糖、山梨醇及甘露醇；及黏合劑，諸如阿拉伯膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素及羥丙基甲基纖維素。亦可包括以上所揭示之助流劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧化劑及調味劑。

本發明之化合物亦可非經腸或經腹膜內投與。對於該等組合物，本發明之化合物可製備於甘油、液體聚乙二醇及其混合物中以及於油中。在普通儲存及使用條件下，此等製劑可含有防腐劑以防止微生物生長。

共同投藥

儘管使用本文中所定義之化合物作為單一療法在本發明之範疇內，但此等化合物可與其他技術(例如飲食)組合及/或與現存藥劑(例如抗糖尿病藥)組合。

因此，本發明之方法及組合物亦可包括共同投與至少一種如本文中所定義之式I化合物，連同投與另一治療有效藥劑，以便預防及/或治療與葡萄糖、胰島素、酮體、血漿脂蛋白及/或甘油三酯之异常濃度相關的病症及病狀。

可與本發明化合物組合使用之抗糖尿病劑之實例包括胰島素(注射、吸入、短期作用、長期作用、中期作用、快速作用、預混合)、胰島素促分泌劑(磺醯脲、美格替奈)、α葡糖苷酶抑制劑、腸促胰島素劑、TZD、DDP-4抑制劑及抗肥胖劑。

在一個實施例中，本發明之化合物與至少一種第二治療劑組合用於降低或控制血液葡萄糖濃度，該第二治療劑為當前使用或正在開發中的用於預防及/或治療糖尿病之已知化合物。該等已知化合物之實例包括但不限於常用抗糖尿病藥，諸如磺醯脲(例如格列齊特(glicazide)、格列甲嗪(glipizide))、二甲雙胍、格列酮類(例如羅格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone))、膳食葡萄糖釋放劑(例如瑞格列奈、那格列奈)及阿卡波糖。可與本發明化合物組合使用之適用抗糖尿病化合物或藥劑之更詳細但非限制性清單包括胰島素；雙胍，舉例而言，諸如二甲雙胍(Glucophage®，Bristol-Myers Squibb Company，美國；Stagid®，Lipha Sante，歐洲)；磺醯脲藥物，舉例而言，諸如格列齊特(gliclazide)(Diamicron®)、固利康錠(glibenclamide)、格列吡嗪(gilpizide)(Glucotrot®及Glucotrol XL®，Pfizer)、格列美脲(glimepiride)(Amaryl®，Aventis)、氯磺丙脲(例如Diabinese®，Pfizer)、甲磺丁脲(tolbutamide)及格列本脲(glyburide)(例如Micronase®、Glynase®及Diabeta®)；格列奈類，舉例而言，諸如瑞格列奈()(Prandin®或NovoNorm®；Novo Nordisk)或奧米格列奈(ormitiglinide)、那格列奈(nateglinide)(Starlix®)、司格列奈(senaglinide)及BTS-67582；DPP-4抑制劑，諸如維達列汀(vildagliptin)及西他列汀(sitagliptin)；胰島素敏化劑，舉例而言，諸如噻唑啶二酮格列酮類，諸如馬來酸羅格列酮(Avandia®，Glaxo SmithKline)、吡格列酮(Actos®，Eli Lilly，Takeda)、曲格列酮、噻格列酮、伊沙格列酮(isaglitazone)、達格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)；升糖素樣肽I(GLP-1)受體促效劑，舉例而言，諸如WO 98/08871中所描述之毒蜥外泌肽-4(1-39)(Ex-4)、Byetta^TM(Amylin Pharmaceuticals Inc.)、CJC-1 131(Conjuchem Inc.)、NN-221 I(Scios Inc.)、GLP-1促效劑；减緩碳水化合物吸收之藥劑，舉例而言，諸如a-葡糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖(voglibose)及乙格列酯(emiglltate))；抑制胃排空之藥劑，舉例而言，諸如升糖素樣肽1、膽囊收縮素、支鏈澱粉及普蘭林肽(pramlintide)；升糖素拮抗劑，舉例而言，諸如喹喔啉衍生物(例如，2-苯乙烯基-3-[3-(二甲基胺基)丙基甲胺基1-6,7-二氯喹喔啉(Collins等人，Bioorganic and Medicinal Chemistiy Letters 2(9)：91 5-91 8,1992)、醌茜素及醌茜素類似物(例如，WO 94/14426中所描述者)、1-苯基吡唑衍生物(例如，美國專利第4,359,474號中所描述者)、經取代之二矽雜環己烷(例如美國專利第4,374,130號中所描述者)、經取代之吡啶及聯苯(例如，WO 98/04528中所描述者)、經取代之吡啶基吡咯(例如，美國專利第5,776,954中所描述者)、2,4-二芳基-5-吡啶咪唑(例如，WO 98/21957、WO 98/22108、WO 98/22109及美國專利第5,880,139號中所描述者)、2,5-經取代之芳基吡咯(例如，WO 97/1 6442及美國專利第5,837,719號中所描述者)、經取代之嘧啶酮、吡啶酮及嘧啶化合物(例如，WO 98/24780、WO 98/24782、WO 99/24404及WO 99/32448中所描述者)、2-(苯并咪唑-2-基硫)-1-(3,4-二羥基苯基)-1-乙酮(參見Madsen等人，J.Med.Chem.41：5151-5157,1998)、亞烷基醯肼(例如，WO 99/01423及WO 00/39088中所描述者)；葡糖激酶活化劑，舉例而言，諸如W O00/58293、WO 01/44216、WO 01/83465、WO 01/83478、WO 01/85706及WO 01/85707中所描述者以及其他化合物，諸如選擇性ADP敏感性K⁺通道活化劑(例如二氮嗪)、激素(例如膽囊收縮素、GRP-鈴蟾素及胃泌素加EGF受體配位體；參見Banerjee等人，Rev Diabet Stud,2005 2(3)：165-176)；過氧化物酶體增殖物活化受體-γ(PPAR-γ)促效劑(吡格列酮；參見Ishida等人，Metabolism,2004,53(4),488-94)；抗氧化劑(例如1-雙-鄰羥基肉桂醯甲烷、類薑黃素雙去甲氧基薑黃素；參見Srivivasan等人，J Pharm Pharm Sci.2003,6(3)：327-33)、WO 00/69810、WO 02/00612、WO 02/40444、WO 02/40445、WO 02140446，以及WO 97/41097(DRF-2344)、WO 97/41119、WO 97/41120、WO 98/45292、WO 99/19313(NN622/DRF-2725)、WO 00/23415、WO 00/23416、WO 00/23417、WO 00/23425、WO 00/23445、WO 00/23451、WO 00/41121、WO 00/50414、WO 00/63153、WO 00/63189、WO 00/63190、WO 00/63191、WO 00/63192、WO 00/63193、WO 00/63196、 WO 00/63209、US 6,967,019、US 7,101,845、US 7,074,433、US 6,992,060、US RE39,062、WO 2006/131836、WO 2006/120574、WO 2004/1076276、WO 2004/041266、WO 2005/086661、EP 1 630 152、EP 1 559 422、美國第2004/0038126號、美國第2006/004012號、WO 2010/127440、美國第2007/0066647號中所描述之化合物；及不受專利權限制之稱為T-174、GI-262570、YM-440、MCC-555、JTT-501、AR-H039242、KRP-297、GW-409544、CRE-16336、AR-H049020、LY510929、MBX-102、CLX-0940及GW-501516之化合物。

可與根據本發明之化合物共同投與之藥劑的其他實例為用於刺激胰臟β細胞新生及/或胰島再生之化合物。當前使用或正在開發中的對胰島數目(亦即，β細胞)具有積極效應之化合物的實例包括Byetta^TM(外泌肽-4抑制劑)、維格列汀(Galvus^TM，二肽基肽酶抑制劑)、Januvia^TM(磷酸西他列汀)及匙羹藤(Gymnema sylvestrae)葉提取物(Pharma Terra)。根據本發明之化合物亦可與諸如β-動物纖維素、甜菜(Beta vulgaris)或草麻黃(Ephedra herba)植物提取物及菸醯胺之與細胞再生相關之生物分子一起投與(參見Banerjee等人，Rev Diabet Stud,2005 2(3)：165-176)。

可根據本發明之原理加以使用之其他化合物或藥劑為能够誘導胰臟β細胞生長或胰島素產生細胞生長及/或胰島素產生的化合物或藥劑。該等化合物包括但不限於：升糖素樣肽1(GLP-1)及其長期作用DPP-IV抗性GLP-1類似物、GLP-1受體促效劑、抑胃多肽(GIP)及其類似物(例如，美國專利公開案第2005/0233969號中所揭示者)、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑、胰島素製劑、胰島素衍生物、胰島素樣促效劑、胰島素促分泌劑、胰島素敏化劑、雙胍、葡糖异生抑制劑、糖吸收抑制劑、腎葡萄糖再攝取抑制劑、β3腎上腺素激導性受體促效劑、醛糖還原酶抑制劑、晚期糖基化最終產物產生抑制劑、糖原合酶激酶-3抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、抗血脂劑、厭食劑、脂肪酶抑制劑、抗高血壓劑、周圍循環改良劑、抗氧化劑、糖尿病性神經病治療劑及類似物。

可與根據本發明之化合物共同投與之藥劑的其他實例為抗肥胖劑及降食欲劑。可與根據本發明之化合物一起使用的抗肥胖劑的實例包括Xenical^TM(Roche)、Meridia^TM(Abbott)、Acomplia^TM(Sanofi-Aventis)及擬交感神經苯丁胺。可能適用之已知及新興抗肥胖劑之非限制性清單闡述於WO 2006/131836之表2中，該表以引用之方式併入本文中。

另外，本發明之方法亦可包括共同投與至少一種其他治療劑以便治療直接或間接與糖尿病相關之另一疾病及/或腎病併發症，包括但不限於：血脂异常、高血壓、肥胖、神經病、炎症及/或視網膜病等。可與根據本發明之化合物共同投與之藥劑的其他實例為皮質類固醇；免疫抑制藥物；抗生素；抗高血壓劑(諸如ACE抑制劑)；利尿劑藥物；降脂質劑，諸如膽汁螯合樹脂、消膽胺、考來替泊(colestipol)、菸鹼酸，且更特定言之，用於降低膽固醇及甘油三酯之藥物及醫藥(例如，貝特類(例如Gemfibrozil®)及HMG-CoA抑制劑，諸如Lovastatin®、Atorvastatin®、Fluvastatin®、Lescol®、Lipitor®、Mevacor®、Pravachol®、Pravastatin®、Simvastatin®、Zocor®、Cerivastatin®等)；抑制脂質腸吸收之化合物(例如依澤替米貝(ezetiminde))；菸鹼酸；及維生素D。

可與根據本發明之化合物共同投與之藥劑的其他實例為免疫調節劑或免疫抑制劑，諸如已接受器官移植之1型糖尿病患者所使用之藥劑。

因此，本發明之另一態樣係關於伴隨治療性治療個體之方法，其包括向有需要的個體投與有效量之第一藥劑及第二藥劑，其中該第一藥劑如式I中所定義，且該第二藥劑係用於預防或治療如上文所指示之病症或疾病中之任一種。如本文中所使用，如片語「伴隨治療性治療」或「伴隨一起」中之術語「伴隨」包括在第二藥劑存在下投與第一藥劑。伴隨治療性治療方法包括共同投與第一藥劑、第二藥劑、第三藥劑或額外藥劑之方法。伴隨治療性治療方法亦包括在第二藥劑或額外藥劑存在下投與第一藥劑或額外藥劑的方法，其中該第二藥劑或額外藥劑例如可能在先前投與。伴隨治療性治療方法可由不同的行動者逐步執行。舉例而言，一名行動者可向個體投與第一藥劑，且第二名行動者可向該個體投與第二藥劑且該等投與步驟可同時或幾乎同時或相隔一定時間執行，只要該第一藥劑(及/或額外藥劑)在投與該第二藥劑(及/或額外藥劑)之後投與即可。行動者及個體可為同一實體(例如，人類)。

因此，本發明亦係關於一種用於預防、减少或消除上述疾病或病狀(例如糖尿病等)中任一種之症狀或併發症的方法。該方法包括向有需要的個體投與包含至少一種本發明化合物之第一醫藥組合物及包含一或多種額外活性成分之第二醫藥組合物，其中所有活性成分均以足以抑制、减少或消除欲治療之疾病或病狀之一或多種症狀或併發症的量投與。在一個態樣中，該第一醫藥組合物及該第二醫藥組合物之投與短暫間隔至少約兩分鐘。該第一藥劑較佳為如本文中所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，例如鈉鹽。該第二藥劑可選自上文所提供之化合物清單。

套組

本發明化合物可包裝為套組之一部分，視情况包括容器(例如包裝、盒、小瓶等)。該套組可根據本文中所描述之方法在商業上使用，且可包括用於本發明方法之說明書。其他套組組分可包括酸、鹼、緩衝劑、無機鹽、溶劑、抗氧化劑、防腐劑或金屬螯合劑。其他套組組分係作為純組合物或作為併入一或多種其他套組組分之水溶液或有機溶液存在。任何或所有套組組分視情况進一步包含緩衝液。

本發明化合物可能或可能不同時或藉由相同投與途徑投與患者。因此，本發明之方法涵蓋當由醫學從業者使用時可使向患者投與適量之兩種或更多種活性成分得以簡化的套組。

本發明之典型套組包含至少一種根據本發明之化合物(例如式I化合物)的單位劑型及至少一種額外活性成分之單位劑型。可與本發明化合物聯合使用之額外活性成分之實例包括但不限於如上文於「共同投藥」部分中所指示之可與本發明化合物組合使用之化合物中的任一種。

本發明之套組可進一步包含可用於投與一或多種活性成分之醫藥學上可接受之媒劑。舉例而言，若活性成分以必須經復原以用於非經腸投與之固體形式提供，則套組可包含密封容器或活性成分可溶解於其中以形成適合於非經腸投與之無顆粒無菌溶液的適合之媒劑。上文提供醫藥學上可接受之媒劑的實例。

對胰臟功能及脂質概況之評估

胰臟功能及胰臟疾病、胰臟功能障礙或胰臟功能不全參數之定量評估在此項技術中為熟知的。用於測定胰臟功能/功能障礙之分析法之實例包括評估至少一種胰臟功能，如使用諸如蘭氏胰島尺寸、生長及/或分泌活性、β細胞尺寸、生長及/或分泌活性、胰島素分泌及循環血液濃度、葡萄糖血液濃度、胰臟成像及胰臟活組織檢查之生物學及/或生理學參數所評估。舉例而言，美國專利5,424,286中之實例描述用於測試胰臟胰島素分泌之化合物刺激、用於測試化合物促胰島素活性或用於測試化合物對血糖過多之活性的方法。Briscoe等(British Journal of Pharmacology,2006,148：619-628)揭示使用MIN6細胞之胰島素分泌分析法。

人類個體中之葡萄糖、胰島素、血漿脂蛋白及/或甘油三酯之正常濃度在此項技術中為熟知的，且此等生物參數之定量評估亦可用於鑒別需要治療之個體。從業人員常用之熟知技術包括量測空腹血漿葡萄糖濃度及在葡萄糖耐受性測試中量測血漿葡萄糖濃度、使用「高胰島素箝制術」定量胰島素抗性、測試空腹8至12h後之血流甘油三酯濃度等。

糖尿病患者選擇及監測

典型地，人類之正常腎小球過濾率(GFR)為約100至約140ml/min。在一些實施例中，個體為患有晚期腎病之人類患者(亦即，GFR在75ml/min以下)。在一些實施例中，個體為患有末期腎病(ESRD)之人類患者(亦即，GFR低於10ml/min)。在一些實施例中，本發明之方法、化合物或組合物有效地使患者之GFR值增加至少1、5、10、15、20或25ml/min或更多。

在一些實施例中，個體處在糖尿病之風險下或已診斷為患有糖尿病(例如1型、2型、年輕人成年型糖尿病、成人隱匿性自體性免疫糖尿病(LADA)或妊娠期糖尿病)。在一些實施例中，本發明之化合物或組合物係在糖尿病臨床症狀發作之早期投與。

在一些實施例中，個體為高血糖個體。在一些實施例中，個體之血液葡萄糖濃度升高，且向患者投與本發明之化合物及/或組合物以恢復正常濃度。熟習此項技術者已知的醫學專著中已報導正常葡萄糖濃度。典型地藉由葡萄糖儀來量測血糖濃度，結果以mg/dL(毫克/分升，美國)或 mmol/L(毫莫耳/升，加拿大及歐洲)血液表示。舉例而言，平均正常人具有約4.5至7.0mmol/L(80至125mg/dL)之葡萄糖濃度。在糖尿病患者中，<6.1mmol/L(<110mg/dL)之餐前濃度及<7.8mmol/L(<140mg/dL)之餐後兩小時濃度為可接受的。在根據本發明之一些實施例中，個體血液葡萄糖濃度超過150mg/dl或175mg/dl或200mg/dl或225mg/dl或超過250mg/dl或超過300mg/dl。

在一些實施例中，個體為患有2型糖尿病之人類患者。如已知，2型糖尿病由胰島素抗性與胰島素分泌削弱之組合引起，但最終許多患有2型糖尿病之人士顯示顯著降低之胰臟β細胞質量及功能，此又造成2型糖尿病患者「相對」缺乏胰島素，因為胰臟β細胞產生的胰島素不足以充分地允許葡萄糖進入細胞中以產生能量。不受控制之2型糖尿病導致血液中存在過量葡萄糖，從而引起高血糖症或高血糖。患有2型糖尿病之人士經歷疲勞、加重之口渴、頻繁排尿、皮膚乾癢、視力模糊、傷口或瘡口愈合緩慢、比通常更易感染、足部麻木及刺痛。在一些實施例中，本發明之方法、化合物或組合物可有效改良、治愈及/或减輕一或多種彼等症狀。

在一些實施例中，本發明之化合物或組合物係在個體開始顯示升高之葡萄糖濃度或加重之β細胞功能障礙但在完全β細胞衰竭之前的早期投與。本發明之化合物或組合物亦可在β細胞質量損失看似可逆時投與。

在一些實施例中，個體為患有1型糖尿病之人類患者。如已知，當人的免疫系統侵襲胰臟中產生胰島素之β細胞且將其破壞，使得胰臟隨後產生極少或不產生胰島素時發生1型糖尿病。最常見之1型糖尿病症狀包括過度口渴(煩渴)、頻繁排尿(多尿症)、極度饑餓(貪食)、極度疲勞及體重减輕。在一些實施例中，本發明之方法、化合物或組合物可有效改良、治愈及/或减輕一或多種彼等症狀。在一些實施例中，個體之自體免疫反應造成β細胞之破壞及/或細胞雕亡。在一些實施例中，個體之尿液中存在酮。本發明之化合物或組合物亦可在存在炎症之早期徵象(例如細胞免疫反應、細胞因子(例如TNF-α、IFN-γ、IL-1、IL-2及IL-8)之過度產生)時投與。在一些實施例中，本發明之化合物或組合物之投與可起始於(a)處在胰島素相關病症之風險下的個體顯示胰島素相關病症之臨床症狀之前；(b)該個體開始顯示胰島素相關病症之徵象，例如葡萄糖濃度升高或β細胞衰竭(如所證明，例如葡萄糖濃度或β細胞衰竭與參考值，例如對照，例如非病態對照相比增减超過5%、10%、20%或30%)之後；(c)診斷胰島素相關疾病，例如糖尿病或本文中所描述之另一胰島素相關病症時；(d)對胰島素相關病症(例如糖尿病)之治療開始或開始發揮其效應之前、期間或之後。投與藥劑之時段(或在個體中維持臨床上有效之濃度的時段)可為長期的，例如持續六個月以上或一年以上，或為短期的，例如持續不到一年、六個月、一個月、兩週或更短。

在一些實施例中，本發明之化合物或組合物係在個體顯示胰臟病症之臨床症狀之前但在確定該個體處在胰臟病症之風險下，例如該個體肥胖，或該個體具有胰臟病症家族史(例如該個體之父母、兄弟或祖父母患有胰臟病症，諸如糖尿病)之後投與。

在一些實施例中，本發明之化合物或組合物係作為胰臟病症之補充療法投與，例如，除投與胰島素以外亦投與該藥劑。

在一些實施例中，個體展現异常胰臟功能(例如，該個體展現异常胰島素分泌，該個體展現胰島素抗性徵象，該個體患有高胰島素血症或高血糖症等)。

在一些實施例中，用於根據本發明預防及/或治療糖尿病之方法可包括使用免疫標記物、基因標記物、代謝標記物或其組合來鑒別所要患者或患者群體，例如鑒別患有糖尿病或處在糖尿病之風險下的患者的步驟。可在治療開始之前、期間或之後鑒別患者。

組合療法及劑量

本發明之方法包括向哺乳動物(例如人類患者或有需要的動物)投與預防或治療有效量之如本文中所定義之化合物或醫藥組合物。

大部分胰島素依賴性糖尿病患者需要胰島素注射至少每天一次。當前推薦每天多劑量之胰島素以達成充分控制該疾病，且由糖尿病患者達成最佳疾病控制所需之另一活動，即頻繁葡萄糖監測(舉例而言，進行頻率常達每天五次)之結果指示胰島素投與。在另一態樣中，本發明係關於一種在胰島素缺乏型糖尿病患者中减少胰島素使用之方法，該方法包括投與本發明之化合物或組合物。根據該實施例，作為此投與之結果，糖尿病開始緩解，從而减少治療前給與糖尿病患者之標準胰島素劑量，如由在治療期間及治療後藉由監測，例如，由患者自行監測而獲得之血液葡萄糖濃度所决定。由於根據本發明成功治療而達成之糖尿病緩解可由空腹血液葡萄糖濃度降低及響應於糖消耗之飲食攻擊之升高血液葡萄糖之程度及持續時間下降來指示。在另一相關態樣中，本發明係關於一種在需要胰島素的個體中改良胰島素敏感性及/或降低胰島素抗性之方法，該方法包括投與本發明之化合物或組合物。因而，在一較佳實施例中，與糖尿病患者在投與本發明之化合物或組合物之前的用量相比，投與本發明之化合物或組合物之後的胰島素遞送降至少於約75%或少於約50%或少於約10%或少於約1%。在其他較佳實施例中，舉例而言，胰島素投與自每天五次注射减至每天兩次注射；自每天兩次注射减至每天一次注射；及自每天一次减至不注射，如由監測血液葡萄糖濃度所獲得之資料所指示。

在一些實施例中，本發明之方法進一步包括評估個體之一或多個以下參數的步驟：(1)胰島素血液濃度；(2)葡萄糖血液濃度；(3)體重。舉例而言，在一個實施例中，該方法包括約每天一次或少於約每天一次監測血液葡萄糖濃度；及以根據患者之血液葡萄糖濃度加以調節之劑量向患者反覆投與組合物。當治療糖尿病患者時，熟習藥理學技術者熟知將胰島素劑量調節至空腹後及其他生理條件下之血液葡萄糖濃度。

熟習此項技術者應認可或能够僅使用常規實驗即可確定本文中所描述之特定程序、實施例、技術方案及實例的許多等效物。該等等效物被視為處在本發明之範疇內且由本文所附之申請專利範圍涵蓋。以下實例進一步說明本發明，而不應被視為進一步限制。

實例

本文中以下所闡述之實例提供用於製備式I所涵蓋之某些代表性化合物的例示性方法。一些實例提供本發明之某些代表性化合物的例示性用途。亦提供用於分析本發明化合物之活體外及/或活體內效力的例示性方法。

儀器設備：

所有HPLC層析譜及質譜均在HP 1100 LC-MS Agilent儀器上使用分析型C18管柱(250×4.6mm，5微米)在3min內50%至99% CH3CN-H2O+ 0.01% TFA(作為溶離劑)之梯度繼之以等度經3min及2mL/min之流速加以記錄。

實例1：用於製備某些代表性化合物之實驗程序

化合物I：2-[3,5-二戊基苯基]乙酸鈉

步驟1：

在0℃下，在氮氣下將2-[3,5-二羥基苯基]乙酸甲酯(1.00g，5.49mmol)及N-苯基-雙(三氟甲基磺醯基)醯亞胺(4.31g，12.1mmol)於二氯甲烷(20ml)中之懸浮液用三乙胺(1.68ml，12.1mmol)處理。形成澄清溶液。隨後在0℃下在氮氣下將反應物攪拌2h且在室溫下攪拌21h。用乙酸乙酯(100ml)稀釋反應物，且用0.5M氫氧化鈉水溶液(2×100ml)並且用飽和氯化鈉水溶液(75ml)洗滌該溶液；隨後經硫酸鈉脫水；過濾且在真空中蒸發，得到粗產物。在Biotage^TM 40iM管柱(二氧化矽)上純化，用乙酸乙酯/己烷0：1至1：9溶離，得到呈淺色油狀之2-[3,5-雙(三氟甲基磺醯氧基)苯基]乙酸甲酯(2.23g，91%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.32(d,J=2.2Hz,2H),7.18(dd,J=2.2,2.2Hz,1H),3.72(s,5H)；19F NMR(377MHz,CDCl3)：δ -73.20(s,3F)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ 170.05,149.48,139.01,122.95, 118.87(q,JCF=320.5Hz),114.42,52.62,40.29。

步驟2：

將該芳基雙(三氟甲磺酸酯)(2.23g，4.99mmol)及(E)-1-戊烯-1-基硼酸頻哪醇酯(2.45g，12.5mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(25ml)中之溶液用碳酸鈉(1.59g，15.0mmol)於水(8ml)中之溶液處理。用氮氣對該溶液進行脫氧，且隨後用肆(三苯基膦)鈀(0.58g，0.50mmol)處理。在密封管中在90℃下將混合物加熱17h。使反應物冷却至室溫且分配在乙酸乙酯(200ml)與1M鹽酸水溶液(150ml)之間。用5%碳酸氫鈉水溶液(150ml)且用飽和氯化鈉水溶液(150ml)洗滌有機相；隨後經硫酸鈉脫水；過濾且在真空中蒸發，得到粗產物。在Biotage^TM 40iL管柱(二氧化矽)上純化，用乙酸乙酯/己烷0：1至3：97溶離，得到2-[3,5-二[(E)-1-戊-1-烯基]苯基]乙酸甲酯與過量(E)-1-戊烯-1-基硼酸頻哪醇酯之不可分離10：4混合物(1.12g，61%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.21(s,1H),7.10(d,J=1.3Hz,2H),6.34(d,J=15.8Hz,1H),6.22(dd,J=15.8,6.7Hz,1H),3.65(s,3H),3.55(s,2H),2.18(tdd,J=6.8,6.8,1.0Hz,2H),1.49(qt,J=7.4,7.2Hz,2H),0.96(t,J=7.4Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ 172.04,138.59,134.47,131.34,129.97,125.57,122.75,52.07,41.32,35.39,22.77,13.97。

步驟3：

將該不飽和化合物(1.12g，78.5% w/w，3.07mmol)於乙酸乙酯(1ml)及甲醇(1ml)中之溶液用鈀/碳(10% w/w Pd；0.12g)處理。用氫氣對混合物進行脫氣，且在室溫下在1大氣壓氫氣下攪拌22h。過濾反應物，且在真空中蒸發，得到2-[3,5-二戊基苯基]乙酸甲酯與戊基硼酸頻哪醇酯(0.86g，76%)之不可分離10：4混合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.93(s,3H),3.70(s,3H),3.59(s,2H),2.58(t,J=7.9Hz,2H),1.58-1.66(m,2H),1.32-1.38(m,4H),0.91(t,J=6.8Hz,3H)。

步驟4：

將該甲酯(0.86g，79% w/w，2.34mmol)於乙腈(24ml)中之溶液用氫氧化鋰(0.28g，11.7mmol)於水(6ml)中之溶液處理，且在室溫下將反應物攪拌22h。用1M鹽酸水溶液(55ml)淬滅反應物且隨後用乙酸乙酯 (100ml)萃取。用飽和氯化鈉水溶液(50ml)洗滌有機萃取物；隨後經硫酸鈉脫水；過濾且在真空中蒸發，得到粗產物。在SiliaSep^TM二氧化矽管柱上純化，用乙酸乙酯/己烷0：1至1：4溶離，得到呈無色油狀之2-[3,5-二戊基]苯基]乙酸(0.55g，84%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.99(s,3H),3.65(s,2H),2.63(t,J=7.8Hz,2H),1.64-71(m,2H),1.36-1.44(m,4H),0.97(t,J=6.9Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ 178.96,143.55,133.21,127.93,127.06,41.47,36.13,31.94,31.47,22.86,14.34。

步驟5：

將該酸(0.48g，1.75mmol)於乙醇(12ml)中之溶液用碳酸氫鈉(0.15g，1.75mmol)於水(3ml)中之溶液處理，且在室溫下將反應物攪拌3天。在真空中蒸發乙醇，且用水(50ml)稀釋剩餘水性糖漿，過濾(PES，0.2μm)並且凍乾，得到呈白色固體狀之2-[3,5-二戊基苯基]乙酸鈉(0.52g，定量)。熔點225℃至230℃；1H NMR(400MHz,CD3OD+D2O)：δ 6.92(s,2H),6.76(s,1H),3.41(s,2H),2.50(t,J=7.5Hz,2H),1.52-1.59(m,2H),1.23-1.33(m,4H),0.85(t,J=6.9Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CD3OD+D2O)：δ 179.99,142.66,137.63,126.66,126.16,45.11,35.61,31.36,31.19,22.41,13.47；LRMS(ESI)：m/z 277.5(w,[M-Na+ + 2H+]),231.1(100%，由損失羧基而來之環庚三烯正離子)；HPLC：3.0min。

化合物II：2-(3,5-二己基苯基)乙酸鈉鹽

如同化合物I，由(E)-己-1-烯基硼酸頻哪醇酯製備以上化合物。白色固體；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 6.96(s,2H),6.79(s,1H),3.43(s,2H),2.54(d,J=7.7Hz,4H),1.55-1.63(m,4H),1.28-1.36(m,12H),0.89(t,J=6.8Hz,6H)；13C NMR(101MHz,CD3OD)：δ 179.68,142.38,137.82,126.55,126.07,45.30,35.87,31.83,31.67,29.02,22.61,13.42；LRMS(ESI)：m/z 322.0(100%,M-Na+ + H+ + NH4+)及259.0(35%,M-CO2Na)；UPLC(系統A)：8.9min。UPLC系統A：移動相A=10mM碳酸氫銨水溶液；移動相B=乙腈；固相=HSS T3管柱；梯度=5%至100% B/A，10min。

化合物III：2-(2-羥基-3,5-二戊基苯基)乙酸鈉鹽

步驟1：

將2,4-二溴-6-(溴甲基)苯酚(3.5g，10.0mmol)於乙腈(17ml)中之溶液用氰化鈉(2.5g，50.0mmol)之溶液處理且在100℃下在回流下將反應物加熱1h。將反應混合物冷却至室溫且傾入水(100ml)中。用1M鹽酸水溶液將pH值自10調節至8，且用乙酸乙酯(3×250ml)萃取混合物。用1M鹽酸水溶液(250ml)且用飽和氯化鈉水溶液(250ml)洗滌所合併之萃取物；隨後經硫酸鈉脫水；過濾且在真空中蒸發，得到粗產物。用丙酮萃取；過濾；且在真空中蒸發，得到2-(3,5-二溴-2-羥基苯基)乙腈(2.6g，90%)。1H NMR(400MHz,d6-丙酮)：δ 8.75(br s,1H),7.69(d,J=2.3Hz,1H),7.54(d,J=2.3Hz,1H),3.92(s,2H)；13C NMR(101MHz,d6-丙酮)：δ 151.31,134.51,131.92,122.80,117.43,111.89,111.53,18.70。

步驟2：

將2-(3,5-二溴-2-羥基苯基)乙腈(2.6g，9.0mmol)用硫酸(2.5ml)、乙酸(2.5ml)及水(2.5ml)之混合物處理，且在125℃下在回流下將反應物加熱2h。將反應混合物冷却至室溫且傾入冰(50ml)與水(50ml)之混合物中，且隨後攪拌直至冰已熔融。用乙酸乙酯(250ml)萃取混合物；且隨後用水(100ml)並且用飽和氯化鈉水溶液(100ml)洗滌萃取物；經硫酸鈉脫水；過濾且在真空中蒸發，得到粗產物2-(3,5-二溴-2-羥基苯基)乙酸(3.1g)。此物質不經進一步純化或表徵即直接用於下一步驟。

步驟3：

將粗產物2-(3,5-二溴-2-羥基苯基)乙酸(3.1g，9.0mmol)於甲醇(17ml)中之溶液用硫酸(0.43ml，8.1mmol)處理且在環境溫度下將反應物攪拌16h。在真空中蒸發甲醇，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(270ml)中。用水(2×200ml)且用飽和氯化鈉水溶液(130ml)洗滌該溶液；經硫酸鈉脫水；過濾且在真空中蒸發，得到粗產物。在Biotage^TM SP1系統(120g二氧化矽濾筒)上純化，用0至20%乙酸乙酯/己烷溶離，得到2-(3,5-二溴-2-羥基苯基)乙酸甲酯(1.4g，49%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.52(d,J=2.2Hz,1H),7.23(d,J=2.2Hz,1H),6.42(br s,1H),3.72(s,3H),3.65(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ 172.06,150.60,133.74,133.50,123.94,112.62,111.77,52.78,36.61。

步驟4：

將2-(3,5-二溴-2-羥基苯基)乙酸甲酯(0.5g，1.54mmol)於丙酮(5ml)中之溶液用碳酸鉀(0.26g，1.86mmol)、碘化鉀(0.05g，0.32mmol)及溴甲苯(0.20ml，1.7mmol)處理且在室溫下將反應物攪拌1h。在真空中蒸發丙酮，且使殘餘物分配在乙酸乙酯(50ml)與1M鹽酸水溶液(50ml)之間。用飽和氯化鈉水溶液(50ml)洗滌有機相；經硫酸鈉乾燥；過濾且在真空中蒸發，得到粗產物。在Biotage^TM SP1系統(40g二氧化矽濾筒)上純化，用0至10%乙酸乙酯/己烷溶離，得到2-(2-(苯甲氧基)-3,5-二溴苯基)乙酸甲酯(0.6g，95%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.67(d,J=2.4Hz,1H),7.48-7.51(m,2H),7.37(d,J=2.4Hz,1H),7.34-7.43(m,3H),4.99(s,2H),3.66(s,3H),3.60(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ 171.26,153.79,136.56,135.38,133.57,132.04,128.82,128.64,128.52,118.69,117.56,75.53,52.50,35.86。

步驟5：

如同化合物I、步驟2，使2-(2-(苯甲氧基)-3,5-二溴苯基)乙酸甲酯(0.3g，0.73mmol)與(E)-戊-1-烯基硼酸頻哪醇酯(0.4g，1.79mmol)偶合，得到2-(2-(苯甲氧基)-3,5-二((E)-戊-1-烯基)苯基)乙酸甲酯(0.21mg，72%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.50(d,J=7.2Hz,2H),7.44(dd,J=7.2,7.2Hz,2H),7.43(d,J=2.1Hz,1H),7.38(dd,J=7.2,7.2Hz,1H),7.18(d,J=2.1Hz,1H),6.72(d,J=15.8Hz,1H),6.39(d,J=15.8Hz,1H),6.32(dt,J=15.8,7.0Hz,1H),6.22(dt,J=15.8,6.8Hz,1H),4.87(s,2H),3.69(s,3H),3.67(s,2H),2.20-2.29(m,4H),1.50-1.60(m,4H),1.01(t,J=7.3Hz,3H),1.00(t,J=7.4Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ 172.49,153.59,137.58,134.35,132.91,131.91,130.84,129.53,128.78,128.32,128.30,128.24,127.26,125.21,123.89,75.89,52.21,35.94,35.74,35.42,22.87,22.77,14.07,14.06。

步驟6：

如同化合物I、步驟3將2-(2-(苯甲氧基)-3,5-二((E)-戊-1-烯基)苯基)乙酸甲酯(0.2g，0.53mmol)氫化，得到2-(2-羥基-3,5-二戊基苯基)乙酸甲酯(0.12g，73%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.37(s,1H),6.92(d,J=2.1Hz,2H),6.77(d,J=2.1Hz,1H),3.76(s,3H),3.67(s,2H),2.65(t,J=7.8Hz,2H),2.51(t,J=7.8Hz,2H),1.58-1.66(m,4H),1.31-1.41(m,8H),0.93(t,J=7.0Hz,3H),0.92(t,J=6.9Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ 175.01,151.27,135.14,131.48,129.92,128.52,120.30,52.95,38.35,35.34,32.15,31.86,31.74,30.61,30.03,22.87,22.83,14.34,14.31。

步驟7：

如同化合物I、步驟4，使2-(2-羥基-3,5-二戊基苯基)乙酸甲酯(0.2g，0.53mmol)水解，得到粗產物與已內酯化之物質的混合物。在Biotage^TM SP1系統(120g二氧化矽濾筒)上純化一小份，用0至100%乙酸乙酯/己烷溶離，得到2-(2-羥基-3,5-二戊基苯基)乙酸(13.5mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.5(br s,1H),6.89(d,J=2.2Hz,1H),6.78(d,J=2.2Hz,1H),6.32(br s,1H),3.66(s,2H),2.58(t,J=7.9Hz,2H),2.48(t,J=7.8Hz,2H),1.52-1.63(m,4H),1.26-1.37(m,8H),0.90(t,J=7.0Hz,3H),0.88(t,J=6.8Hz,3H)。

步驟8：

如同化合物I、步驟5，將2-(2-羥基-3,5-二戊基苯基)乙酸(13.5mg，0.046mmol)轉化成鈉鹽，得到2-(2-羥基-3,5-二戊基苯基)乙酸鈉(11mg，77%)。1H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 6.72(d,J=2.0Hz,1H),6.69(d,J=2.0Hz,1H),3.46(s,2H),2.56(t,J=7.6Hz,2H),2.44(t,J=7.6Hz,2H),1.50-1.61(m,4H),1.25-1.37(m,8H),0.90(t,J=6.8Hz,3H),0.88(t,J=7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CD3OD)：δ 180.33,151.94,133.47,130.37,128.21,127.81,123.99,42.90,34.97,31.81,31.60,31.40,30.25,29.88,22.51,22.45,13.29,13.24；LRMS(ESI陰離子)：m/z 291.2(100%,M-Na+)；UPLC(系統B)：7.7min。UPLC系統B：移動相A=0.1%甲酸水溶液；移動相B=0.1%甲酸/乙腈；固相=HSS T3管柱；梯度=5%至100% B/A，10min。

化合物IV：2-(3,5-二己基-2-羥基苯基)乙酸鈉鹽

如同化合物III，使用(E)-己-1-烯基硼酸頻哪醇酯來製備以上化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 6.72(d,J=2.0Hz,1H),6.69(d,J=2.0Hz,1H),3.46(s,2H),2.56(t,J=7.6Hz,2H),2.44(t,J=7.5Hz,2H),1.50-1.60(m,4H),1.27-1.37(m,12H),0.89(t,J=6.6Hz,3H),0.88(t,J=6.80Hz,3H)；LRMS(ESI陰離子)：m/z 319(100%,M-Na+)；UPLC(系統B)：8.7min。ULC系統B：移動相A=0.1%甲酸水溶液；移動相B=0.1%甲酸/乙腈；固相=HSS T3管柱；梯度=5%至100% B/A，10min。

化合物V：2-(4-羥基-3,5-二戊基苯基)乙酸鈉鹽

如同化合物III，由2-(3,5-二溴-4-羥基苯基)乙酸製備以上化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 6.87(s,2H),3.33(s,2H),2.55(t,J=7.7Hz,4H),1.53-1.61(m,4H),1.31-1.37(m,8H),0.90(t,J=7.0Hz,6H)；LRMS(ESI陰離子)：m/z 291.1(100%,M-Na+)；UPLC(系統B)：6.8min。UPLC系統B：移動相A=0.1%甲酸水溶液；移動相B=0.1%甲酸/乙腈；固相=HSS T3管柱；梯度=5%至100% B/A，10min。

化合物VI：2-(3,5-二己基-4-羥基苯基)乙酸鈉鹽

如同化合物III，由2-(3,5-二溴-4-羥基苯基)乙酸及(E)-己-1-烯基硼酸頻哪醇酯製備以上化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 6.72(d, J=2.0Hz,1H),6.69(d,J=2.0Hz,1H),3.46(s,2H),2.56(t,J=7.6Hz,2H),2.44(t,J=7.5Hz,2H),1.50-1.60(m,4H),1.27-1.37(m,12H),0.89(t,J=6.6Hz,3H),0.88(t,J=6.8Hz,3H)；LRMS(ESI陰離子)：m/z 319.1(100%,M-Na+)；UPLC(系統B)：7.6min。UPLC系統B：移動相A=0.1%甲酸水溶液；移動相B=0.1%甲酸/乙腈；固相=HSS T3管柱；梯度=5%至100% B/A，10min。

化合物VII：2-(4-氟-3,5-二己基苯基)乙酸鈉鹽

如同化合物III，以3,5-二溴-4-氟苯甲基溴及(E)-己-1-烯基硼酸頻哪醇酯製備以上化合物。3,5-二溴-4-氟苯甲基溴係藉由用N-溴琥珀醯亞胺及偶氮二异丁腈在乙腈中在80℃下對3,5-二溴-4-氟甲苯進行溴化來製備。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 6.98(d,JHF=7.0Hz,2H),3.38(s,2H),2.57(t,J=7.7Hz,4H),1.54-1.61(m,4H),1.28-1.37(m,12H),0.89(t,J=6.7Hz,6H)；19F NMR(377MHz,CD3OD)：δ -132.17(d,JHF=6.6Hz,1F)；13C NMR(101MHz,CD3OD)：δ 179.44,158.11(d,JCF=239.8Hz),133.26(d,JCF=3.8Hz),128.73(d,JCF=5.4Hz),128.56(d,JCF=16.9Hz),44.52,31.69,30.35(d,JCF=1.5Hz),28.98,28.97(d,JCF=3.1Hz),22.51,13.29；LRMS(ESI陰離子)：m/z 321.0(100%,M-Na+)；UPLC(系統B)：9.2min。UPLC系統B：移動相A=0.1%甲酸水溶液；移動相B=0.1%甲酸/乙腈；固相=HSS T3管柱；梯度=5%至100% B/A，10min。

化合物VIII：2-(4-氟-3,5-二戊基苯基)乙酸鈉鹽

如同化合物III，以3,5-二溴-4-氟苯甲基溴為起始物來製備以上化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 6.98(d,JHF=6.8Hz,2H),3.37(s,2H),2.57(t,J=7.6Hz,4H),1.54-1.62(m,4H),1.28-1.37(m,8H),0.90(t,J=7.0Hz,6H)；19F NMR(377MHz,CD3OD)：δ -132.34(d,JHF=6.6Hz,1F)；13C NMR(101MHz,CD3OD)：δ 179.41,158.10(d,JCF=239.8Hz),133.26(d,JCF=3.8Hz),128.72(d,JCF=4.6Hz),128.56(d,JCF=16.9Hz),44.51,31.54,30.07,28.92(d,JCF=3.1Hz),22.38,13.22；LRMS(ESI陰離子)：m/z 293.0(100%,M-Na+)；UPLC(系統B)：8.4min。UPLC系統B：移動相A=0.1%甲酸水溶液；移動相B=0.1%甲酸/乙腈；固相=HSS T3管柱；梯度=5%至100% B/A，10min。

化合物IX：2-(2-苯甲基-3,5-二戊基苯基)乙酸鈉鹽

如同化合物I，由2-(2-苯甲基-3,5-二((E)-戊-1-烯基)苯基)乙酸甲酯製備標題化合物。後者係自化合物I之放大規模分離為副產物(1.1%產率)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 7.17(dd,J=7.3,7.3Hz,2H),7.09(dd,J=7.3,7.3Hz,1H),6.97-6.99(m,3H),6.86(d,J=1.8Hz,1H),4.13(s,2H),3.40(s,2H),2.55(t,J=7.7Hz,2H),2.49(t,J=7.8Hz,2H),1.59-1.67(m,2H),1.31-1.45(m,6H),1.21-1.26(m,4H),0.91(t,J=7.0Hz,3H),0.82(t,J=7.0Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz,CD₃OD)：δ 179.48,141.46,141.24,140.47,137.46,133.70,128.36,128.05,127.86,127.75,125.42,43.25,35.54,33.90,33.61,31.86,31.65,31.25,30.96,22.49,22.40,13.31,13.23；LRMS(ESI陰離子)：m/z 365.0(20%,M-Na⁺),321.1(100%,M-CO₂Na)；UPLC(系統B)：9min。(UPLC系統B：移動相A=0.1%甲酸水溶液；移動相B=0.1%甲酸/乙腈；固相=HSS T3；梯度=5%至100% B/A，10min。)

化合物X：2-[3,5-二[(E)-戊-1-烯基]苯基]乙酸鈉

使用與化合物I相同但省略氫化步驟之程序來製備標題化合物。熔點226-30℃；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 7.18(d,J=1.2Hz,2H),7.11(d,J=1.2Hz,1H),6.34(d,J=15.9Hz,2H),2.23(dt,J=15.9,6.7Hz,2H),3.44(s,2H),2.14-2.19(m,4H),1.49(tq,J=7.4,7.4Hz,4H),0.95(t,J=7.3Hz,6H)；¹³C NMR(101MHz,CD₃OD)：δ 179.41,138.34,138.06,130.30,130.16,125.26,121.60,45.24,35.10,22.55 & 12.98；LRMS(陰離子模式)：m/z 271(w,[M-Na⁺]),227.2(100%,[M-Na⁺-CO₂])；UPLC：8min。(UPLC；條件：溶劑A=0.1%甲酸/水；溶劑B=0.1%甲酸/乙腈；梯度：5%至100% B/A，10min，0.7ml/min。)

化合物XI：3-[3,5-二戊基苯基]丙酸鈉

使用與化合物I相同之程序，以3-[3,5-二溴苯基]丙酸為起始物來製備標題化合物。熔點211℃至217℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 6.73(s,1H),6.68(s,2H),2.73-2.77(m,2H),2.42-2.46(m,2H),2.38(t,J=7.8Hz,4H),1.43-1.51(m,4H),1.19-1.28(m,8H),0.83(t,J=6.9Hz,6H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)：δ 182.55,142.93,141.85,125.96,125.77,39.80,36.13,32.77,31.99,31.47,22.79 & 14.27；LRMS(陰離子模式)：m/z 289.4(100%,[M-Na⁺])；UPLC：9min。(UPLC；條件：溶劑A=0.1%甲酸/水；溶劑B=0.1%甲酸/乙腈；梯度：5%至100% B/A，10min，0.7ml/min。)

化合物XII：2-(3,5-二((E)-己-1-烯基)苯基)乙酸之鈉鹽

用與化合物II相同之方式但省略氫化步驟來製備標題化合物。灰白色固體：¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 7.17(d,J=1.1Hz,2H),7.10(s,1H),6.33(d,J=15.8Hz,2H),6.22(dt,J=15.8,6.7Hz,2H),3.44(s,2H),2.16-2.21(m,4H),1.34-1.46(m,8H),0.93(t,J=7.3Hz,6H)；¹³C NMR(101MHz,CD₃OD)：δ 179.44,138.34,138.07,130.37,130.13,125.27,121.60,45.26,32.70,31.67,22.19,13.27；LRMS(ESI陰離子模式)：m/z 299.2(m,M-Na⁺)及255.2(100%,M-Na⁺-CO₂)；UPLC：8.7min。(UPLC條件：溶劑A=0.1%甲酸/水；移動相B=0.1%甲酸/乙腈；固相=HSS T3；梯度=5-100% B/A，10min)

化合物XIII：2-(2-氟-3,5-二戊基苯基)乙酸之鈉鹽

步驟1：

使用針對化合物I所描述之方法，使2-胺基-3,5-二溴苯甲酸甲酯(10.0g，32.4mmol)與(E)-1-戊烯-1-基硼酸頻哪醇酯(15.2g，77.7)偶合，得到2-胺基-3,5-二[(E)-戊-1-烯基]苯甲酸甲酯(6.00g，64%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.76(d,J=2.2Hz,1H),7.37(d,J=2.2Hz,1H),6.35(d,J=15.4Hz,1H),6.26(d,J=15.8Hz,1H),6.08(dt,J=15.6,7.0Hz,1H),6.06(dt,J=15.8,7.0Hz,1H),5.5-6.5(br s,2H),3.87(s.3H),2.19-2.25(m,2H),2.13-2.18(m,2H),1.43-1.56(m,8H),0.97(t,J=7.3Hz,3H),0.94(t,J=7.3Hz,3H)。

步驟2：

如同針對化合物I所描述，使2-胺基-3,5-二[(E)-戊-1-烯基] 苯甲酸甲酯(5.7g，19.9mmol)氫化，得到2-胺基-3,5-二戊基苯甲酸甲酯(5.50g，95%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.50(d,J=2.2Hz,1H),6.95(d,J=2.2Hz,1H),5.5-6.1(br s,2H),3.79(s.3H),2.40(t,J=7.2Hz,4H),1.45-1.58(m,4H),1.20-1.32(m,8H),0.84(t,J=7.2Hz,3H),0.82(t,J=7.1Hz,3H)。

步驟3：

將2-胺基-3,5-二戊基苯甲酸甲酯(4.5g，15.4mmol)用四氟硼酸水溶液(5.5M，3.7ml，20mmol)及鹽酸水溶液(8.5M，3.3ml，28mmol)處理。將混合物冷却至0℃，且隨後用亞硝酸鈉水溶液(2.1M，8.8ml，18.5mmol)在2分鐘內逐滴處理。在0℃下60分鐘之後，用二甲苯(30ml)萃取反應混合物。使二甲苯萃取物經硫酸鈉脫水，且隨後在55分鐘內自60℃加熱至120℃。過濾且在真空中蒸發二甲苯，得到粗製化合物，在SiliaSep SiO2管柱上純化，用乙酸乙酯/己烷(0至5%)溶離，得到2-氟-3,5-二戊基苯甲酸甲酯(3.1g，69%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.50(dd,JHF=6.5Hz,JHH=2.4Hz,1H),7.15(dd,JHF=6.5Hz,JHH=2.4Hz,1H),3.91(s.3H),2.62(td,JHH=7.7Hz,JHF=1.2Hz,2H),2.56(t,J=7.7Hz,2H),1.55-1.63(m,4H),1.26-1.37(m,8H),0.89(t,J=7.0Hz,6H)；19F NMR(377MHz,CDCl3)：δ -121.31(dd,JHF=6.6,6.6Hz,1F)。

步驟4：

將2-氟-3,5-二戊基苯甲酸甲酯(3.1g，10.6mmol)於無水四氫呋喃(60ml)中之溶液冷却至-78℃，且用氫化鋰鋁(0.5g，13.8mmol)緩慢處理。在-78℃下將反應混合物攪拌25分鐘，隨後在0℃下攪拌30分鐘。藉由添加乙酸乙酯來淬滅反應物。用酒石酸鉀鈉水溶液(1M，100mL)且用飽和氯化鈉水溶液(100mL)洗滌混合物，且隨後經硫酸鈉脫水、過濾且在真空中蒸發，得到粗製化合物。在SiliaSep SiO2管柱上純化，用乙酸乙酯/己烷(3%至20%)溶離，得到2-氟-3,5-二戊基苯甲醇(1.8g，65%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.02(dd,JHF=6.8Hz,JHH=2.3Hz,1H),6.92(dd,JHF=7.1Hz,JHH=2.4Hz,1H),4.71(s.2H),2.59(td,JHH=7.6Hz,JHF=1.2Hz,2H),2.54(t,J=7.8Hz,2H),1.73(s,1H),1.54-1.62(m,4H),1.25-1.36(m,8H),0.894(t,J=7.0Hz,3H),0.890(t,J=7.1Hz,3H)；19F NMR(377MHz, CDCl3)：δ -131.25(dd,JHF=6.7,6.6Hz,1F)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ 157.41(d,JCF=242.9Hz),138.48(d,JCF=4.3Hz),130.07(d,JCF=5.4Hz),129.33(d,JCF=16.2Hz),127.33(d,JCF=15.6Hz),126.67(d,JCF=4.6Hz),59.84(d,JCF=5.4Hz),35.50,31.86,31.77,31.62,30.21,29.21(d,JCF=2.4Hz),22.80,22.74,14.28(2C)。

步驟5：

將2-氟-3,5-二戊基苯甲醇(1.4g，5.3mmol)於無水二氯甲烷(35ml)中之溶液冷却至0℃，且用甲磺醯氯(0.5ml，5.8mmol)在10分鐘內逐滴處理。在0℃下將反應物攪拌20分鐘，且隨後藉由添加冰冷水(35ml)將其淬滅。用鹽酸水溶液(1M，35ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(35ml)及飽和氯化鈉水溶液(35ml)洗滌有機相；且隨後經硫酸鈉脫水，過濾且在真空中蒸發，得到粗製甲磺酸2-氟-3,5-二戊基苯甲酯(1.7g，93%)。此物質不經純化即用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.02-7.05(m,2H),5.26(d,JHF=1.0Hz,2H),2.98(s.3H),2.52-2.63(m,2H),2.54(t,J=7.8Hz,2H),1.54-1.62(m,4H),1.27-1.37(m,8H),0.892(t,J=7.0Hz,3H),0.888(t,J=7.0Hz,3H)。

步驟6：

用6M鹽酸水溶液將氰化鈉(0.4g，7.4mmol)於水(5ml)中之溶液的pH值調節至pH 10。隨後添加甲磺酸2-氟-3,5-二戊基苯甲酯(1.7g，4.9mmol)於乙腈(25ml)中之溶液，且在60℃下將反應物加熱2h。在真空中將反應混合物濃縮至15ml，且用乙酸乙酯(100ml)萃取。用水(100ml)且用飽和氯化鈉水溶液(100ml)洗滌有機萃取物；且隨後經硫酸鈉脫水、過濾且在真空中蒸發，得到粗製化合物。在SiliaSep SiO2管柱上純化，用乙酸乙酯/己烷(1%至10%)溶離，得到2-[2-氟-3,5-二戊基苯基]乙腈(0.7g，55%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.04(dd,JHF=6.9Hz,JHH=2.2Hz,1H),6.96(dd,JHF=7.1Hz,JHH=2.2Hz,1H),3.72(s.2H),2.59(td,JHH=7.7Hz,JHF=0.9Hz,2H),2.55(t,J=7.8Hz,2H),1.54-1.62(m,4H),1.27-1.37(m,8H),0.90(t,J=7.0Hz,6H)；19F NMR(377MHz,CDCl3)：δ -131.25(ddd,JHF=7.0,7.0,0.8Hz,1F)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ 157.02(d,JCF=244.5Hz),139.16(d,JCF=4.7Hz),130.84(d,JCF=4.6Hz),129.93(d,JCF=16.1Hz),126.97(d,JCF=3.1Hz),117.52,116.79(d,JCF=16.2Hz),35.38,31.74,31.66,31.54,30.06,29.16(d,JCF=2.4Hz),22.74,22.68,17.90(d,JCF=6.1Hz),14.26,14.23。

步驟7：

將2-[2-氟-3,5-二戊基苯基]乙腈(0.7g，2.7mmol)、乙酸(4ml)及水(4ml)之混合物用濃硫酸(4ml)逐滴處理；且隨後在125℃下將混合物加熱3.5h。將反應物冷却至室溫且隨後藉由添加冰(40ml)將其淬滅。用乙酸乙酯(40ml)萃取混合物，且隨後用飽和氯化鈉水溶液(40ml)洗滌有機萃取物；經硫酸鈉脫水，過濾且在真空中蒸發，得到2-[2-氟-3,5-二戊基苯基]乙酸(537mg，67%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.84(dd,JHF=7.0Hz,JHH=2.3Hz,1H),6.80(dd,JHF=6.8Hz,JHH=2.2Hz,1H),3.59(d,JHF=1.2Hz,2H),2.52(t,J=7.5Hz,2H),2.45(t,J=7.8Hz,2H),1.46-1.55(m,4H),1.20-1.30(m,8H),0.80-0.84(m,6H)。

步驟8：

如針對化合物I所描述將2-[2-氟-3,5-二戊基苯基]乙酸(537mg，1.8mmol)轉化成鈉鹽，得到呈淺棕色黏性固體狀之2-[2-氟-3,5-二戊基苯基]乙酸鈉(465mg，81%)：1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 6.94(dd,JHF=6.9Hz,JHH=2.2Hz,1H),6.83(dd,JHF=7.0Hz,JHH=2.3Hz,1H),3.48(d,JHF=1.1Hz,2H),2.58(t,J=7.6Hz,2H),2.51(t,J=7.6Hz,2H),1.54-1.62(m,4H),1.28-1.38(m,8H),0.90(t,J=7.0Hz,3H),0.89(t,J=7.0Hz,3H)；19F NMR(377MHz,CD3OD)：δ -130.71(dd,JHF=6.6,6.6Hz,1F)；13C NMR(101MHz,CD3OD)：δ 178.31,157.95(d,JCF=240.6Hz),137.64(d,JCF=3.8Hz),128.72(d,JCF=4.6Hz),128.42(d,JCF=17.7Hz),128.21(d,JCF=5.4Hz),124.50(d,JCF=17.7Hz),37.94(d,JCF=3.1Hz),35.05,31.52,31.45,31.37,30.00,28.96(d,JCF=2.3Hz),22.43,22.38,13.23,13.21；LRMS(ESI陰離子模式)：m/z 293(w,M-Na+)及249.1(100%,M-Na+ -CO2)；UPLC：8.4min(UPLC條件：移動相A=0.1%甲酸/水；移動相B=0.1%甲酸/乙腈；固相=HSS T3；梯度=5-100% B/A，10min)

化合物XIV：2-(3,5-二戊基苯基)-2-甲基丙酸之鈉鹽

用與化合物I相同之方式來製備以上化合物，其中利用氫化鈉及碘甲烷對2-[3,5-二戊基苯基]乙酸甲酯中間物進行額外烷基化步驟；且其中酯水解步驟之溫度升至100℃。灰白色固體：1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.04(d,J=1.3Hz,2H),6.76(s,1H),2.54(t,J=7.7Hz,4H),1.55-1.63(m,4H),1.46(s,6H),1.27-1.38(m,8H),0.90(t,J=7.0Hz,6H)；13C NMR(101MHz,CD3OD)：δ 184.58,148.51,141.98,125.57,123.46,36.02,48.26,31.59,31.42,27.57,22.47,13.29；LRMS(ESI陰離子模式)：m/z 303.1(100%,M-Na+)；UPLC：8.9min(UPLC條件：移動相A=0.1%甲酸/水；移動相B=0.1%甲酸/乙腈；固相=HSS T3；梯度=5%至100% B/A，10min)。

實例2：化合物對β細胞(β-TC-6細胞)中之胰島素產生的活體外效應

β-TC-6細胞用於確定根據本發明之化合物是否能够在有或無葡萄糖刺激之情况下誘導胰島素產生。簡而言之，在DMEM培養基及15%熱滅活血清中在存在或不存在葡萄糖(0.8M)之情况下在有或無化合物I之情况下將β-TC-6細胞(200,000個細胞/ml)培育30分鐘且與含2.5mM、11mM及25mM葡萄糖之Krebs溶液一起再培育2小時。收集上清液且用於如供應商所推薦進行胰島素偵測(ELISA)。

如表1中所示，β-TC-6細胞中之葡萄糖誘導之胰島素產生僅在葡萄糖存在下因化合物I而增加。

如表2中所示，與對照相比，本發明之化合物在β-TC-6細胞中在11mM葡萄糖刺激下增加葡萄糖誘導之胰島素產生。

實例3：化合物I對糖尿病db/db小鼠中之葡萄糖濃度的活體內效應

使用以下程序在糖尿病小鼠(db/db)模型中量測化合物I之活體內效應之顯示。使用雄性Lepr db(db/db)以及具有相同基因背景之年齡及性別匹配之對照小鼠(C57BL/6)。在第6週使用血糖量測值(5小時饑餓)將動物隨機分組且進行單側腎切除(移除右腎)。假手術組動物(C57BL/6)進行右腎暴露。對進行假手術之動物給與媒劑(生理鹽水)且用作負對照。對單側腎切除之C57BL/6小鼠給與媒劑且用作正對照。以每天10及50mg/kg經口投與化合物I持續105天來治療db/db小鼠。每2至4週量測血清葡萄糖。

圖1表示C57BL/6小鼠、db/db單側腎切除(NX)小鼠及經化合物I治療之NX小鼠與C57BL/6假手術組小鼠(負對照，100%)相比之血液葡萄糖濃度百分比增加。db/db小鼠與C57BL/6單側腎切除組或假手術組相比具有高血糖濃度增加。與NX db/db相比用化合物I以10mg/kg濃度進行治療可降低血液葡萄糖但在一段時間後保持穩定，然而，在50mg/kg下，化合物I誘導血液葡萄糖顯著降至正常濃度。

圖2表示db/db單側腎切除(NX)小鼠之高胰島素血症與C57BL/6小鼠之正常胰島素濃度相比。事實上，幼年db/db小鼠之胰島素濃度較高，且隨時間，此胰島素濃度在高血液葡萄糖濃度下降低(圖1)，隨後死亡。用化合物I以10mg/kg進行治療保持高胰島素濃度(與第0天相比穩定)及與NX db/db相比血液葡萄糖濃度降低(圖1)。此外，在較高濃度(50mg/kg)下，化合物I使胰島素濃度降至接近於正常濃度。此外，在此等經50mg/kg化合物I治療之動物中，血糖處於正常濃度(圖1)。

使用葡萄糖/胰島素比來顯示胰島素抗性。圖3及圖4表示化合物1對胰島素抗性之效應(早期及晚期持續效應，分別為第33天及第55天)。普遍公認db/db小鼠具有高胰島素抗性，如高葡萄糖/胰島素比所顯示。用化合物1治療在第33天及第105天均降低葡萄糖/胰島素比，指示胰島素抗性降低。

圖5A至圖5D之相片顯示對胰島中之胰島素的組織免疫染色(深棕色)。如所顯示，當與C57BL/6小鼠(圖5A；正常非糖尿病小鼠)之正常胰島相比時，在糖尿病db/db小鼠之胰島中觀測到胰島素偵測之强减少(圖5B)。用化合物1以兩種濃度進行治療可逆轉胰島素偵測損失，表明化合物1可保護及/或再生胰島(圖5C及圖5D)。

實例4：化合物I對血液甘油三酯濃度之活體內效應

已知血液甘油三酯往往與糖尿病相關。高血液甘油三酯水平傾向於與低HDL(「良好」)膽固醇濃度共存，從而造成被稱為糖尿病性血脂异常之病狀。亦已知高甘油三酯、低HDL及中心性肥胖之組合為代謝症候群之標志，其存在於大多數2型糖尿病人士中。圖6說明化合物I可降低單側腎切除db/db小鼠之血清中的血液甘油三酯濃度。此等結果表明根據本發明之化合物對於降低活體內血液甘油三酯濃度之積極作用，且表明在預防及/或治療諸如糖尿病性血脂异常及代謝症候群之甘油三酯相關疾病或病狀方面的積極作用。

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本文中包括標題以供參考及輔助定位某些部分。此等標題不欲限制其中所描述之原理的範疇，且此等原理可在整個說明書中之其他部分中具有適用性。因而，本發明不欲受限於本文中所示之實施例，而是應符合與本文中所揭示之原理及新穎特徵一致的最寬範疇。

除非上下文另外明確規定，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包括相應複數參考物。

除非另外指示，否則本說明書及申請專利範圍中用於表述成分用量、反應條件、濃度、性質等等的所有數字均應理解為在所有情况下由術語「約」加以修飾。至少，各數值參數至少應按照所報導之有效數位之數值且藉由應用一般捨入技術來理解。因此，除非有相反指示，否則本說明書及所附申請專利範圍中所闡述之數值參數為可視設法獲得之性質而變化之近似值。儘管闡述該等實施例之廣泛範疇的數值範圍及參數為近似值，但儘可能精確地報導特定實例中所闡述之數值。然而，任何數值均固有地含有由實驗、測試量測、統計分析等方面之變化而產生的某些誤差。

應理解，本文中所描述之實例及實施例僅出於說明目的且根據其進行之各種修改或變化將建議給熟習此項技術者並且包括在本發明及所附申請專利範圍之範疇內。

Claims

一種用於預防及/或治療糖尿病之方法，該方法包括向有需要的個體投與由式I表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟：其中A為C₅烷基、C₆烷基、C₅烯基、C₆烯基、C(O)-(CH₂)_n-CH₃或CH(OH)-(CH₂)_n-CH₃，其中n為3或4；R₁為H、F或OH；R₂為C₅烷基、C₆烷基、C₅烯基、C₆烯基、C(O)-(CH₂)_n-CH₃或CH(OH)-(CH₂)_n-CH₃，其中n為3或4；R₃為H、F、OH或CH₂Ph；R₄為H、F或OH；Q為1)(CH₂)_mC(O)OH，其中m為1或2，2)CH(CH₃)C(O)OH，3)C(CH₃)₂C(O)OH，4)CH(F)-C(O)OH，5)CF₂-C(O)OH，或6)C(O)-C(O)OH。
如請求項1之方法，其中A為C₅烷基、C₆烷基、C₅烯基或C₆烯基。
如請求項1或2之方法，其中R₂為C₅烷基、C₆烷基、C₅烯基或C₆烯基。
如請求項1至3中任一項之方法，其中R₃為H、OH或CH₂Ph。
如請求項1至4中任一項之方法，其中R₄為H。
如請求項1至5中任一項之方法，其中Q為(CH₂)_mC(O)OH，且其中m為1或2。
如請求項1至6中任一項之方法，其中：A為C₅烷基、C₆烷基、C₅烯基或C₆烯基；R₁為H或OH；R₂為C₅烷基、C₆烷基、C₅烯基或C₆烯基；R₃為H、OH或CH₂Ph；R₄為H；且Q為(CH₂)_mC(O)OH，其中m為1或2。
如請求項1至7中任一項之方法，其中該化合物由以下結構之一表示：或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1至8中任一項之方法，其中該化合物係由以下結構表示：或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1至9中任一項之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽為包含選自由鈉、鉀、鈣、鎂、鋰、銨、錳、鋅、鐵或銅組成之群的金屬相對離子的鹼加成鹽。
如請求項1至10中任一項之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽。
如請求項1至11中任一項之方法，其中該糖尿病為I型糖尿病、II型糖尿病、III型糖尿病(阿爾茨海默病)、年輕人成年型糖尿病、成人隱匿性自體性免疫糖尿病(LADA)、妊娠期糖尿病、高血糖症、葡萄糖失耐、胰島素抗性、高胰島素血症、高膽固醇血症、高脂蛋白血症、高脂血症、高甘油三酯血症、血脂异常、代謝症候群、症候群X、糖尿病性神經病、糖尿病性視網膜病、動脉粥樣硬化、性功能障礙及代謝症候群。
如請求項1至12中任一項之方法，其中該糖尿病為II型糖尿病。
如請求項1至12中任一項之方法，其中該糖尿病為I型糖尿病。
如請求項1至14中任一項之方法，其中投與該化合物在該個體中產生以下生物活性中的一或多種：- 胰島素分泌增加；- 胰島素敏感性增加；- 胰島素抗性降低；- 血液葡萄糖濃度降低；及- 血液甘油三酯濃度降低。
一種用於在有需要的個體中調節葡萄糖、胰島素及/或甘油三酯濃度之方法，其包括向該個體投與如請求項1至11中任一項所定義之由式I表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
如請求項16之方法，其係用於降低血液葡萄糖濃度，其中投與該化合物可降低血液葡萄糖濃度。
如請求項16之方法，其係用於維持或增加胰島素濃度，其中投與該化合物可維持或增加需要保護及/或再生胰島之個體中的胰島素濃度。
一種用於在有需要的個體中增加胰島素分泌及/或增加胰島素敏感性及/或降低胰島素抗性的方法，其包括向該個體投與選自如請求項1至11 中任一項所定義之由式I表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽的化合物的步驟。
如請求項1至19中任一項之方法，其中該個體受高血糖症、葡萄糖失耐、胰島素抗性、高胰島素血症、血脂异常及/或胰功能損失困擾。
如請求項1至20中任一項之方法，其中該化合物係伴隨第二治療劑一起投與。
如請求項21之方法，其中該第二治療劑為用於降低或調節血液葡萄糖濃度之化合物。
如請求項22之方法，其中該第二治療劑為二甲雙胍或為噻唑啶二酮。
如請求項1至23中任一項之方法，其中該化合物係經口投與。
一種用於在有需要的個體中降低血液甘油三酯的方法，其包括向該個體投與選自如請求項1至11中任一項所定義之由式I表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽的化合物，其中該化合物降低血液甘油三酯濃度。
如請求項25之方法，其中該個體受糖尿病性血脂异常及/或代謝症候群困擾。
一種選自如請求項1至11中任一項所定義之由式I表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽的化合物的用途，其係用於預防及/或治療糖尿病。
一種如請求項1至11中任一項所定義之由式I表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以預防及/或治療糖尿病之藥物。
一種如請求項1至11中任一項所定義之由式I表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於在有需要的個體中預防或治療糖尿病。
一種醫藥組合物，其包含：(i)如請求項1至11中任一項所定義之由式I表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)用於降低或調節血液葡萄糖濃度之第二治療劑。
如請求項31之組合物，其中該第二治療劑為二甲雙胍或為噻唑啶二酮。
如請求項31及32中任一項之醫藥組合物，其中該組合物適於經口投與。