TW202412761A - 以ａｓｋ１抑制劑治療器官疾病或病症的方法 - Google Patents

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阿爾圖爾 波隆諾斯基
凱瑟琳 安 埃利亞斯
尼爾 德維恩 邁克唐奈
塞慕爾 大衛 布朗
泰倫斯 葛拉漢 波特
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美商錫爾羅克醫療公司
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本文描述用ASK1抑制劑治療器官疾病及病症之方法。

Description

以ASK1抑制劑治療器官疾病或病症的方法
多種疾病過程可影響諸如肝臟、腎臟、心臟、胰臟、脾臟及皮膚之器官，包括肝臟損傷、急性腎臟損傷及心臟疾病。
仍需要新的化合物來治療此等器官疾病。ASK1抑制劑可適用於治療此等器官疾病。本文所描述之口服給藥之ASK1抑制劑顯示出優先分佈至肝臟及腎臟，且達成比血漿濃度高幾倍的器官濃度。本文所描述之ASK1抑制劑之注射投與亦顯示出優先分佈至肝臟及腎臟，且因此適合於治療注射投與途徑優於口服途徑之患者，包括失去意識、吞咽困難或需要快速發揮藥理活性之患者。因此，在一些實施例中，本文所描述之ASKl抑制劑適用於治療器官疾病。
在一個態樣中，本文描述一種治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的抑制ASK1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物： 式IIa； 其中 為 ； R 1為 ； Z為C(R 9) 2； R 5係選自由鹵素及C 1-6烷基組成之群； 各R 25獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OR 6、-N(R 6) 2、-C(=O)OR 6、-C(=O)N(R 6) 2、-NR 6C(=O)N(R 6) 2，及選自吡啶基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡𠯤基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異㗁唑基、噻唑基、㗁唑基、異噻唑基、吡咯基、嗒𠯤基、三𠯤基、㗁二唑基、噻二唑基及呋呫基之C 1-9雜芳基；其中該C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 3-8環烷基； 各R 6獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基-O-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基-吡唑及C 3-C 8環烷基；或同一雜原子上之兩個R 6與其所連接之該雜原子一起形成C 2-9雜環或C 2-9雜芳基，其中該雜芳基係選自咪唑基、吡唑基及吡咯基，其中該C 2-9雜環或C 2-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-OR 8、-SR 8、-N(R 8) 2、-C 1-6烷基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13及-N(R 13)C(=O)R 14； 各R 8獨立地選自由氫及C 1-C 6烷基組成之群； 各R 9為氫； 各R 13獨立地選自由氫及C 1-C 6烷基組成之群； 各R 14獨立地選自由C 1-C 6烷基組成之群； n為0、1或2；且 p為0或1。
在一些實施例中，n為1。
在一些實施例中，R 25為-C(=O)N(R 6) 2，且各R 6獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基-O-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基-吡唑及C 3-C 8環烷基。
在一些實施例中，R 25為-C(=O)N(R 6) 2，且同一雜原子上之兩個R 6與其所連接之該雜原子一起形成C 2-9雜環或C 2-9雜芳基，其中該雜芳基係選自咪唑基、吡唑基及吡咯基，其中該C 2-9雜環或C 2-9雜芳基視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：-OR 8、-SR 8、-N(R 8) 2、-C 1-6烷基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13及-N(R 13)C(=O)R 14。
在一些實施例中，R 25為 。
在一些實施例中，R 25為 。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物： 式I； 其中 為 ； Z為O、S、C(=O)、N(R 8)或C(R 9) 2； R 1及R 3各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-CN、-OH、-OR 6、-SR 6、-S(=O)R 7、-NO 2、-N(R 6) 2、-S(=O) 2R 7、-NHS(=O) 2R 7、-S(=O) 2N(R 6) 2、-C(=O)R 7、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 7、-C(=O)N(R 6) 2、-OC(=O)N(R 6) 2、-NR 6C(=O)N(R 6) 2、-NR 6C(=O)R 7、-NR 6C(=O)OR 6、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基及稠合C 5-9雜芳基-環烷基；其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基及稠合C 5-9雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13； R 2係選自由以下組成之群：氫、鹵素、-CN、-OH、-SR 6、-S(=O)R 7、-NO 2、-N(R 6) 2、-S(=O) 2R 7、-NHS(=O) 2R 7、-S(=O) 2N(R 6) 2、-C(=O)R 7、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 7、-C(=O)N(R 6) 2、-OC(=O)N(R 6) 2、-NR 6C(=O)N(R 6) 2、-NR 6C(=O)R 7、-NR 6C(=O)OR 6、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基及稠合C 5-9雜芳基-環烷基；其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基及稠合C 5-9雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13；其中R 2及R 3不都為氫； 各R 4及各R 5各自獨立地選自由鹵素、-CN及C 1-6烷基組成之群； R 5a係選自由氫及C 1-C 6烷基組成之群； 各R 6獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基-O-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基-C 2-9雜環、-C 1-C 6烷基-C 2-9雜芳基、C 3-C 8環烷基及C 2-9雜環；或同一雜原子上之兩個R 6與其所連接之該雜原子一起形成C 2-9雜環或C 2-9雜芳基； 各R 7獨立地選自由C 1-C 6烷基及C 3-C 8環烷基組成之群； R 8係選自由氫及C 1-C 6烷基組成之群； 各R 9獨立地選自由氫、鹵素及C 1-C 6烷基組成之群； 各R 13獨立地選自由氫、C 1-C 6烷基及C 3-C 8環烷基組成之群；或同一雜原子上之兩個R 13與其所連接之該雜原子一起形成C 2-9雜環； 各R 14獨立地選自由C 1-C 6烷基及C 3-C 8環烷基組成之群； n為0、1或2； p為0、1、2或3；且 q為0、1或2。
在一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基及稠合C 5-9雜芳基-環烷基；其中C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基及稠合C 5-9雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13。
在一些實施例中，R 2係選自由C 2-9雜環及C 1-9雜芳基組成之群；其中C 2-9雜環及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13。
在一些實施例中，R 2係選自由C 2-9雜環及C 1-9雜芳基組成之群；其中C 2-9雜環及C 1-9雜芳基視情況經一個或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13。
在一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：吡唑、咪唑、噻唑及吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑及吡啶視情況經一個或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13。
在一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：吡唑、咪唑、噻唑及吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑及吡啶視情況經一個或兩個選自由鹵基、C 1-6烷基及C 3-8環烷基組成之群的取代基取代。在一些實施例中，R 2為 ；其中R 11為C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基。
在一些實施例中，R 2為 ，其中R 12為鹵基、C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基；且m為1或2。
在一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：未經取代之吡唑、未經取代之咪唑、未經取代之噻唑及未經取代之吡啶。
在一些實施例中，R 2為-C(=O)N(R 6) 2，且各R 6獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基-O-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基-C 2-9雜環、-C 1-C 6烷基-C 2-9雜芳基、C 3-C 8環烷基及C 2-9雜環。
在一些實施例中，R 2為 。
在一些實施例中，R 2為 ； 其中R 10為雜芳基。
在一些實施例中，R 3為氫。在一些實施例中，R 3為C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，R 3係選自由以下組成之群：C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基及稠合C 5-9雜芳基-環烷基；其中C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基及稠合C 5-9雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13。
在一些實施例中，R 3係選自由C 2-9雜環及C 1-9雜芳基組成之群；其中C 2-9雜環及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13。
在一些實施例中，R 3係選自由C 2-9雜環及C 1-9雜芳基組成之群；其中C 2-9雜環及C 1-9雜芳基視情況經一個或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13。
在一些實施例中，R 3係選自由以下組成之群：吡唑、咪唑、噻唑及吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑及吡啶視情況經一個或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13。
在一些實施例中，R 3係選自由以下組成之群：吡唑、咪唑、噻唑及吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑及吡啶視情況經一個或兩個選自由鹵基、C 1-6烷基及C 3-8環烷基組成之群的取代基取代。
在一些實施例中，R 3為 ；其中R 11為C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基。
在一些實施例中，R 3為 ，其中各R 12獨立地為鹵基、C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基；且m為1或2。
在一些實施例中，R 3係選自由以下組成之群：未經取代之吡唑、未經取代之咪唑、未經取代之噻唑及未經取代之吡啶。
在一些實施例中，R 3為-C(=O)N(R 6) 2，且各R 6獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基-O-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基-C 2-9雜環、-C 1-C 6烷基-C 2-9雜芳基、C 3-C 8環烷基及C 2-9雜環。
在一些實施例中，R 3為 。
在一些實施例中，R 3為 ； 其中R 10為雜芳基。
在一些實施例中，R 3為-OR 6，且R 6係選自由C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基-O-C 1-C 6烷基及-C 1-C 6烷基-C 2-9雜環組成之群。在一些實施例中，R 2為氫。在一些實施例中，R 2為C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，R 1係選自由以下組成之群：C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基及稠合C 5-9雜芳基-環烷基；其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基及稠合C 5-9雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13。
在一些實施例中，R 1係選自由C 1-9雜芳基及稠合C 5-9雜芳基-環烷基組成之群；其中該C 1-9雜芳基及稠合C 5-9雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13。
在一些實施例中，R 1係選自由C 1-9雜芳基及稠合C 5-9雜芳基-環烷基組成之群；其中該C 1-9雜芳基及稠合C 5-9雜芳基-環烷基視情況經一個或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13。
在一些實施例中，R 1係選自由以下組成之群：三唑、咪唑、㗁唑、異㗁唑、㗁二唑及四唑；其中三唑、咪唑、㗁唑、異㗁唑、㗁二唑及四唑視情況經一個或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13。
在一些實施例中，R 1係選自由以下組成之群：三唑、咪唑、㗁唑、異㗁唑、㗁二唑及四唑；其中三唑、咪唑、㗁唑、異㗁唑、㗁二唑及四唑視情況經一個或兩個選自由鹵基、C 1-6烷基及C 3-8環烷基組成之群的取代基取代。
在一些實施例中，R 1為 。
在一些實施例中，R 1為 。
在一些實施例中，R 1為 。
在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物： 式II； 其中 為 ； R 1為 ； Z為O、S、C(=O)、N(R 8)或C(R 9) 2； X為O或S； R 2為C 3-6環烷基； R 3係選自由氫、C 1-6烷基及C 3-6環烷基組成之群； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、C 1-6烷基及C 3-6環烷基； 或一個R 4及另一R 2、R 3或R 4與其所連接之原子一起形成視情況含有一個或兩個選自O、N及S之雜原子的5員或6員環；其中該5員或6員環為飽和、不飽和或芳族的；且其中該5員或6員環視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13； 各R 5獨立地選自由鹵素及C 1-6烷基組成之群； R 5a係選自由氫及C 1-C 6烷基組成之群； R 25係選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-OH、-OR 6、-SR 6、-S(=O)R 7、-NO 2、-N(R 6) 2、-S(=O) 2R 7、-NHS(=O) 2R 7、-S(=O) 2N(R 6) 2、-C(=O)R 7、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 7、-C(=O)N(R 6) 2、-OC(=O)N(R 6) 2、-NR 6C(=O)N(R 6) 2、-NR 6C(=O)R 7、-NR 6C(=O)OR 6、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基及稠合C 5-9雜芳基-環烷基；其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基及稠合C 5-9雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13； 各R 6獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基-O-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基-C 2-9雜環、-C 1-C 6烷基-C 2-9雜芳基、C 3-C 8環烷基及C 2-9雜環；或同一雜原子上之兩個R 6與其所連接之該雜原子一起形成C 2-9雜環或C 2-9雜芳基； 各R 7獨立地選自由C 1-C 6烷基及C 3-C 8環烷基組成之群； R 8係選自由氫及C 1-C 6烷基組成之群； 各R 9獨立地選自由氫、鹵素及C 1-C 6烷基組成之群； 各R 13獨立地選自由氫、C 1-C 6烷基及C 3-C 8環烷基組成之群；或同一雜原子上之兩個R 13與其所連接之該雜原子一起形成C 2-9雜環； 各R 14獨立地選自由C 1-C 6烷基及C 3-C 8環烷基組成之群； n為0、1、2、3或4； p為0、1、2或3；且 q為0、1或2。
在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物： 式III； 其中 為 ； R 1為 ； Z為O、S、C(=O)、N(R 8)或C(R 9) 2； X為O或S； R 2為C 3-6環烷基； R 3係選自由氫、C 1-6烷基及C 3-6環烷基組成之群； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、C 1-6烷基及C 3-6環烷基； 或一個R 4及另一R 2、R 3或R 4與其所連接之原子一起形成視情況含有一個或兩個選自O、N及S之雜原子的5員或6員環；其中該5員或6員環為飽和、不飽和或芳族的；且其中該5員或6員環視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13； 各R 5獨立地選自由鹵素及C 1-6烷基組成之群； R 5a係選自由氫及C 1-C 6烷基組成之群； 各R 25獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-OH、-OR 6、-SR 6、-S(=O)R 7、-NO 2、-N(R 6) 2、-S(=O) 2R 7、-NHS(=O) 2R 7、-S(=O) 2N(R 6) 2、-C(=O)R 7、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 7、-C(=O)N(R 6) 2、-OC(=O)N(R 6) 2、-NR 6C(=O)N(R 6) 2、-NR 6C(=O)R 7、-NR 6C(=O)OR 6、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基及稠合C 5-9雜芳基-環烷基；其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基及稠合C 5-9雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13； 各R 6獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基-O-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基-C 2-9雜環、-C 1-C 6烷基-C 2-9雜芳基、C 3-C 8環烷基、-C 3-C 8環烷基-苯基及C 2-9雜環，其中C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基-O-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基-C 2-9雜環、-C 1-C 6烷基-C 2-9雜芳基、C 3-C 8環烷基、-C 3-C 8環烷基-苯基及C 2-9雜環視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-OR 8、-SR 8、-N(R 8) 2、-C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13及-N(R 13)C(=O)R 14；或同一雜原子上之兩個R 6與其所連接之該雜原子一起形成C 2-9雜環或C 2-9雜芳基，其中C 2-9雜環或C 2-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-OR 8、-SR 8、-N(R 8) 2、-C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13及-N(R 13)C(=O)R 14； 各R 7獨立地選自由C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基及C 2-9雜環組成之群，其中C 3-C 8環烷基及C 2-9雜環視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、側氧基、-OR 8、-SR 8、-N(R 8) 2、-C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13及-N(R 13)C(=O)R 14； 各R 8獨立地選自由氫及C 1-C 6烷基組成之群； 各R 9獨立地選自由氫、鹵素及C 1-C 6烷基組成之群； 各R 13獨立地選自由氫、C 1-C 6烷基及C 3-C 8環烷基組成之群；或同一雜原子上之兩個R 13與其所連接之該雜原子一起形成C 2-9雜環； 各R 14獨立地選自由C 1-C 6烷基及C 3-C 8環烷基組成之群； n為0、1、2、3或4； p為0、1、2或3；且 q為0、1或2。
在一些實施例中，R 25係選自由以下組成之群：C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基及稠合C 5-9雜芳基-環烷基；其中C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基及稠合C 5-9雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13。
在一些實施例中，R 25係選自由C 2-9雜環及C 1-9雜芳基組成之群；其中C 2-9雜環及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13。
在一些實施例中，R 25係選自由C 2-9雜環及C 1-9雜芳基組成之群；其中C 2-9雜環及C 1-9雜芳基視情況經一個或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13。
在一些實施例中，R 25係選自由以下組成之群：吡唑、咪唑、噻唑及吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑及吡啶視情況經一個或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13。
在一些實施例中，R 25係選自由以下組成之群：吡唑、咪唑、噻唑及吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑及吡啶視情況經一個或兩個選自由鹵基、C 1-6烷基及C 3-8環烷基組成之群的取代基取代。
在一些實施例中，R 25為 ；其中各R 11獨立地為C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基。
在一些實施例中，R 25為 ，其中各R 12獨立地為氫、鹵基、C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基；且m為1或2。
在一些實施例中，R 25係選自由以下組成之群：未經取代之吡唑、未經取代之咪唑、未經取代之噻唑及未經取代之吡啶。
在一些實施例中，R 25係選自由嘧啶、吡𠯤及嗒𠯤組成之群；其中嘧啶、吡𠯤及嗒𠯤視情況經一個或兩個選自由鹵基、C 1-6烷基及C 3-8環烷基組成之群的取代基取代。
在一些實施例中，R 25係選自由以下組成之群：鹵素、-OR 6、-N(R 6) 2、C 1-6烷基、吡唑、咪唑、噻唑及吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑及吡啶視情況經一個或兩個選自由鹵基、C 1-6烷基及C 3-8環烷基組成之群的取代基取代。
在一些實施例中，R 25係選自由以下組成之群：鹵素、-OR 6、-N(R 6) 2、C 1-6烷基及未經取代之吡啶。
在一些實施例中，R 25為-C(=O)N(R 6) 2，且各R 6獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基-O-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基-C 2-9雜環、-C 1-C 6烷基-C 2-9雜芳基、C 3-C 8環烷基及C 2-9雜環。
在一些實施例中，R 25為 。
在一些實施例中，R 25為 ； 其中R 10為雜芳基。
在一些實施例中，R 25為-C(=O)N(R 6) 2，且同一雜原子上之兩個R 6與其所連接之該雜原子一起形成C 2-9雜環或C 2-9雜芳基，其中C 2-9雜環或C 2-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-OR 8、-SR 8、-N(R 8) 2、-C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13及-N(R 13)C(=O)R 14。
在一些實施例中，R 25為 。
在一些實施例中，R 25為-C(=O)N(R 6) 2，且同一雜原子上之兩個R 6與其所連接之該雜原子一起形成C 2-9雜環或C 2-9雜芳基。
在一些實施例中，R 25為-C(=O)N(R 6) 2，且兩個R 6與其所連接之該雜原子一起形成C 2-9雜環或C 2-9雜芳基。
在一些實施例中，R 25為 。
在一些實施例中，R 25為-OR 6，且R 6係選自由C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基-O-C 1-C 6烷基及-C 1-C 6烷基-C 2-9雜環組成之群。
在一些實施例中，R 1為 。
在一些實施例中，R 1為 。
在一些實施例中，R 1為 。
在一些實施例中，R 1為 。
在一些實施例中，R 1為 。
在一些實施例中， 為 。在一些實施例中，p為0。
在一些實施例中， 為 。在一些實施例中， 為 。在一些實施例中，q為0。
在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，Z為C(R 9) 2。在一些實施例中，R 9為H。
在另一態樣中，本文描述包含式I、式II、式IIa或式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
在另一態樣中，本文描述治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式I、式II、式IIa或式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在另一態樣中，本文描述治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的包含式I、式II、式IIa或式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
在一些實施例中，本文描述治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式I、式II、式IIa或式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該器官疾病或病症係選自肝臟疾病或病症、心臟疾病或病症、腎臟疾病或病症、胰臟疾病或病症、脾臟疾病或病症及皮膚疾病或病症。在一些實施例中，本文描述治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式I、式II、式IIa或式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該器官疾病或病症係選自肝臟疾病或病症、心臟疾病或病症及腎臟疾病或病症。在一些實施例中，本文描述治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式I、式II、式IIa或式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該器官疾病或病症為肝臟疾病或病症。在一些實施例中，本文描述治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式I、式II、式IIa或式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該器官疾病或病症為選自以下之肝臟疾病或病症：肝臟損傷、藥物誘導之肝臟損傷、肝臟衰竭、猛爆性或急性肝臟衰竭及慢加急性肝臟衰竭。猛爆性肝臟衰竭之實例包含由藥物過量(例如乙醯胺苯酚過量)引起的猛爆性肝臟衰竭、由野生蘑菇條蕈中毒或四氯化碳病症引起的猛爆性肝臟衰竭。急性肝臟衰竭之實例包含由例如草本補充劑中毒引起的急性肝臟衰竭、由手術缺血-再灌注損傷(肝臟移植、部分切除)引起的急性肝臟衰竭、由血管疾病引起的急性肝臟衰竭、由代謝疾病、妊娠期急性脂肪肝引起的急性肝臟衰竭、由敗血性休克引起的急性肝臟衰竭。慢加急性衰竭之實例包含由酒精性肝炎引起的慢加急性肝臟衰竭、由自體免疫肝炎引起的慢加急性肝臟衰竭、由病毒性肝炎引起的慢加急性肝臟衰竭及由肝硬化引起的慢加急性肝臟衰竭。在一些實施例中，本文描述治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式I、式II、式IIa或式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該器官疾病或病症為心臟疾病或病症。在一些實施例中，本文描述治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式I、式II、式IIa或式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該器官疾病或病症為選自以下之心臟疾病或病症：缺血再灌注損傷、缺血、冠狀動脈疾病、敗血症引起的心血管功能異常、藥物誘導之心臟毒性、病毒性心肌炎及心臟移植引起的併發症。在一些實施例中，本文描述治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式I、式II、式IIa或式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該器官疾病或病症為腎臟疾病或病症。在一些實施例中，本文描述治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式I、式II、式IIa或式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該器官疾病或病症為腎臟疾病或病症，其為急性腎臟損傷。在一些實施例中，本文描述治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式I、式II、式IIa或式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該器官疾病或病症為腎臟疾病或病症，其為由低血容量、低血壓、腎血管收縮、腎絲球輸出小動脈血管擴張、長期腎缺血、長期腎敗血症、長期腎毒素、腎臟移植、急性腎小管壞死、急性間質性腎炎、腎絲球腎炎或腎小管內阻塞引起的急性腎臟損傷。
在本文所描述之方法之一些實施例中，式I、式II、式IIa或式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物係藉由注射遞送投與。在本文所描述之方法之一些實施例中，式I、式II、式IIa或式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物係藉由靜脈內遞送投與，其中該靜脈內遞送係選自彈丸注射、靜脈內滴注及輸注泵。在本文所描述之方法之一些實施例中，式I、式II、式IIa或式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物係藉由腹膜內遞送投與。
在一些實施例中，本文所描述之方法進一步包含投與第二治療劑。在一些實施例中，該第二治療劑係選自N-乙醯基半胱胺酸、皮質類固醇及血管加壓劑。
本文所描述之化合物、方法及組合物之其他目標、特徵及優點將自以下實施方式而變得顯而易見。然而，應理解，實施方式及特定實例儘管指示特定實施例，但僅作為說明而給出，因為對於熟習此項技術者，根據此實施方式本發明精神及範疇內之各種變化及修改將變得顯而易見。
交互參考
本申請案主張2022年7月20日申請之美國臨時申請案第63/368,961號的權益，其以全文引用之方式併入本文中。
ASK1係一種近膜MAP3K (MAP-激酶-激酶-激酶)，其位於在細胞對環境應激(包括缺血及發炎)之反應中起重要作用的路徑上游。下游ASK1級聯包括c-Jun及p38路徑，已知此等路徑對UV及氧化損傷有反應且導致細胞凋亡及發炎。ASK1為器官疾病之有前景的治療標靶，該等器官疾病包括肝臟損傷、腎臟損傷及心臟疾病。ASK1係粒線體凋亡之正調節因子，其受到各種細胞損傷信號(如受體作用炎性細胞介素(例如TNFa及LPS))、鈣及細胞內感測器(例如氧化還原感測器硫氧還蛋白及ER應激反應性IRE1)之嚴格調節及活化。
ASK1調節為肝臟損傷之有前景的治療標靶。肝臟損傷包括(但不限於)藥物誘導之肝臟損傷、猛爆性肝臟衰竭、急性肝臟衰竭及慢加急性肝臟衰竭。藥物誘導之肝臟衰竭包括(但不限於)抗生素、非類固醇抗炎藥及抗驚厥藥物導致之肝臟衰竭。猛爆性肝臟衰竭可由多種原因引起，包括(但不限於)乙醯胺苯酚過量及中毒。中毒可由野生蘑菇條蕈、四氯化碳及草本補充劑(包括(但不限於)卡瓦(kava)、麻黃、黃芩(skullcap)及胡薄荷(pennyroyal))引起。急性肝臟衰竭可由手術缺血-再灌注損傷(肝臟移植、部分切除)、血管疾病(諸如但不限於布加症候群(Budd-Chiari syndrome))、代謝疾病(諸如但不限於威爾森氏病(Wilson's disease))及妊娠期急性脂肪肝以及敗血性休克引起。慢加急性肝臟衰竭可由多種原因引起，包括(但不限於)酒精性肝炎、自體免疫肝炎及病毒性肝炎(包括但不限於A型肝炎、B型肝炎及E型肝炎、埃-巴二氏病毒(Epstein Barr virus)、巨細胞病毒及單純疱疹病毒)。
ASK1調節為急性腎臟損傷之有前景的治療標靶。急性腎臟損傷可由多種原因引起，包括(但不限於)低血容量、低血壓、腎血管收縮、腎絲球輸出小動脈血管擴張、長期腎缺血、腎臟移植、急性腎小管壞死、急性間質性腎炎、腎絲球腎炎及腎小管內阻塞。
ASK1調節為心臟疾病及病症之有前景的治療標靶。心臟疾病及病症包括(但不限於)缺血再灌注損傷、缺血、敗血性休克、心臟毒性及病毒性心肌炎，或由心臟移植引起的疾病及病症。
在一些實施例中，本文所描述之ASK1抑制劑口服或藉由注射遞送。本文所描述之ASK1抑制劑顯示在口服或注射之後優先分佈至肝臟及腎臟，且達成比血漿濃度高幾倍的器官濃度。在一些實施例中，注射給藥有利於治療注射投與途徑優於口服途徑之患者，包括失去意識、吞咽困難或需要快速發揮藥理活性之患者。
此外，在一些實施例中，本文所描述之ASK1抑制劑可用作使用N-乙醯基半胱胺酸、皮質類固醇及血管加壓劑(諸如但不限於血管加壓素及兒茶酚胺)全身治療的佐劑。 特定術語
除非另外說明，否則用於本申請案(包括說明書及申請專利範圍)之以下術語具有下文給出之定義。必須指出，除非上下文另外明確規定，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該」包括複數個指示物。除非另外指示，否則採用習知之質譜、NMR、HPLC、蛋白質化學、生物化學、重組DNA技術及藥理學方法。在本申請案中，除非另外說明，否則「或」或「及」之使用意謂「及/或」。此外，術語「包括(including)」以及其他形式，諸如「包括(include)」、「包括(includes)」及「包括(included)」之使用不具限制性。本文所使用之章節標題僅出於組織目的，且不應理解為限制所描述之主題。
「烷基」係指脂族烴基。烷基部分可為分支鏈或直鏈的。「烷基」可具有1至15個碳原子(每當在本文中出現時，諸如「1至15」之數值範圍係指給定範圍內之各整數；例如「1至15個碳原子」意謂烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等、直至且包括15個碳原子組成，但本定義亦涵蓋未指定數值範圍之術語「烷基」之出現)。在一個態樣中，烷基係選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基及三級丁基。典型烷基包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、新戊基、己基及其類似基團。
術語「烯基」係指其中存在至少一個碳-碳雙鍵的一類烷基。在一個實施例中，烯基具有式-C(R)=CR 2，其中R係指烯基之其餘部分，其可相同或不同。在一些實施例中，R為H或烷基。烯基之非限制性實例包括-CH=CH 2、-C(CH 3)=CH 2、-CH=CHCH 3、-C(CH 3)=CHCH 3及-CH 2CH=CH 2。
術語「炔基」係指其中存在至少一個碳-碳參鍵的一類烷基。在一個實施例中，炔基具有式-C≡C-R，其中R係指炔基之其餘部分。在一些實施例中，R為H或烷基。炔基之非限制性實例包括-C≡CH、-C≡CCH 3、-C≡CCH 2CH 3、-CH 2C≡CH。
術語「環烷基」係指單環或多環脂族非芳族基團，其中形成環之各原子(亦即骨架原子)為碳原子。環烷基可為飽和或部分不飽和的。環烷基可與芳族環稠合，且連接點位於並非芳族環碳原子之碳處。環烷基包括具有3至10個環原子之基團。在一些實施例中，環烷基係選自環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基及環辛基。環烷基可經取代或未經取代。視結構而定，環烷基可為單價基團或二價基團(亦即伸環烷基，諸如(但不限於)環丙-1,1-二基、環丁-1,1-二基、環戊-1,1-二基、環己-1,1-二基、環己-1,4-二基、環庚-1,1-二基及其類似基團)。在一個態樣中，環烷基為C 3-C 6環烷基。
術語「芳族」係指具有非定域π電子系統之平面環，該系統含有4n+2個π電子，其中n為整數。芳族基視情況經取代。術語「芳族」包括環烷基芳基(「芳基」，例如苯基)及雜環芳基(或「雜芳基」或「雜芳族基」) (例如吡啶)兩者。該術語包括單環或稠合環多環(亦即，共用相鄰碳原子對之環)基團。術語「芳基」係指其中形成環之各原子為碳原子的芳族環。芳基視情況經取代。視結構而定，芳基可為單價基團或二價基團(亦即，伸芳基)。
術語「雜芳基」或「雜芳族基」係指包括一或多個選自氮、氧及硫之環雜原子的芳基。雜芳基之說明性實例包括以下部分： 及其類似基團。單環雜芳基包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡𠯤基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異㗁唑基、噻唑基、㗁唑基、異噻唑基、吡咯基、嗒𠯤基、三𠯤基、㗁二唑基、噻二唑基及呋呫基。在一些實施例中，雜芳基在環中含有0至3個N原子。在一些實施例中，雜芳基在環中含有1至3個N原子。在一些實施例中，雜芳基在環中含有0至3個N原子、0至1個O原子及0至1個S原子。在一些實施例中，雜芳基為單環或雙環雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為C 1-C 9雜芳基。在一些實施例中，單環雜芳基為C 1-C 5雜芳基。在一些實施例中，單環雜芳基為5員或6員雜芳基。在一些實施例中，雙環雜芳基為C 6-C 9雜芳基。視結構而定，雜芳基可為單價基團或二價基團(亦即，伸雜芳基)。
「雜環」基團或「雜環烷基」係指其中環烷基之至少一個碳原子經氮(未經取代或經取代，例如-NH-、-N(烷基)-)、氧(-O-)或硫(例如-S-、-S(=O)-或-S(=O) 2-)置換的環烷基。基團可與芳基或雜芳基稠合。在一些實施例中，雜環烷基係選自㗁唑啶酮基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、哌啶基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、哌𠯤基及吲哚啉基。術語雜脂環亦包括碳水化合物之所有環形式，包括(但不限於)單醣、雙醣及寡醣。在一個態樣中，雜環烷基為C 2-C 10雜環烷基。在另一態樣中，雜環烷基為C 4-C 10雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基在環中含有0至3個N原子。在一些實施例中，雜環烷基在環中含有0至3個N原子、0至3個O原子及0至1個S原子。
術語「鹵基(halo)」或者「鹵素(halogen)」或「鹵離子(halide)」意謂氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。術語「鍵」或「單鍵」係指當鍵連的原子被認為是較大子結構之一部分時，兩個原子或兩個部分之間的化學鍵。在一個態樣中，當本文所描述之基團為鍵時，所提及之基團不存在，由此允許在剩餘經鑑別基團之間形成鍵。
術語「部分」係指分子之特定區段或官能基。化學部分為嵌入分子中或附接至分子之通常公認之化學實體。
術語「視情況經取代」或「經取代」意謂所提及之基團可經一或多個額外基團取代，該(等)額外基團個別地且獨立地選自烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環、羥基、烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸、芳基碸、氰基、鹵基、硝基、鹵烷基、氟烷基、氟烷氧基及胺基(包括單取代及二取代之胺基)以及其受保護之衍生物。在一些實施例中，視情況存在之取代基獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-OH、-CO 2H、-CO 2烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基) 2、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(烷基)、-S(=O) 2N(烷基) 2、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸。在一些實施例中，視情況存在之取代基獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、-OH、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 3、-OCH 3及-OCF 3。在一些實施例中，經取代之基團經一個或兩個前述基團取代。在一些實施例中，脂族碳原子(非環狀或環狀、飽和或不飽和碳原子，不包括芳族碳原子)上視情況存在之取代基包括側氧基(=O)。
在某些實施例中，本文所提供之化合物具有一或多個立構中心，且各中心獨立地以R或S構形存在。本文所提供之化合物包括所有非鏡像異構、鏡像異構及差向異構形式以及其適當混合物。必要時，藉由諸如立體選擇性合成及/或藉由掌性層析管柱分離立體異構物之方法獲得立體異構物。在一些實施例中，鹵素為F或Cl。在一些實施例中，鹵素為F。
本文所描述之方法及調配物包括使用具有式I、式II、式IIa或式III結構之化合物的 N-氧化物(適當時)、結晶形式(亦稱為多晶形物)或醫藥學上可接受之鹽，以及此等化合物之具有相同活性類型的活性代謝物。在一些情況下，化合物可以互變異構物之形式存在。所有互變異構物均包括在本文所提供之化合物之範疇內。在特定實施例中，本文所描述之化合物以與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似者)之溶劑化形式存在。在其他實施例中，本文所描述之化合物以非溶劑化形式存在。
如本文所使用，關於調配物、組合物或成分之術語「可接受」意謂對正治療之個體的整體健康不具有持續有害作用。
如本文所使用，術語「醫藥組合」意謂由混合或組合超過一種活性成分所產生之產物且包括活性成分之固定及非固定組合兩者。術語「固定組合」意謂活性成分(例如式I、式II、式IIa或式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽)及輔劑兩者以單一實體或劑量之形式同時向患者投與。術語「非固定組合」意謂活性成分(例如式I、式II、式IIa或式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽)及輔劑以單獨實體之形式同時、並行或依序(沒有特定中間時間限制)向患者投與，其中此類投與提供兩種化合物在患者體內之有效水準。後者亦適用於混合物療法，例如投與三種或更多種活性成分。
術語「個體」或「患者」涵蓋哺乳動物。哺乳動物之實例包括(但不限於)哺乳動物類之任何成員：人類，非人類靈長類動物(諸如黑猩猩)，以及其他猿及猴物種；農畜，諸如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家畜，諸如兔子、狗及貓；實驗室動物，包括嚙齒動物，諸如大鼠、小鼠及天竺鼠，及其類似者。在一個態樣中，哺乳動物為人類。
如本文所使用，術語「治療(treat)」、「治療(treating)」或「治療(treatment)」包括預防性地及/或治療性地：緩解、緩和或改善疾病或病狀之至少一種症狀；預防額外症狀；抑制疾病或病狀，例如遏制疾病或病狀之發展；減輕疾病或病狀；使疾病或病狀消退；減輕疾病或病狀所引起之病狀；或使疾病或病狀之症狀停止。 方法
在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物： 式I； 其中 為 ； Z為O、S、C(=O)、N(R 8)或C(R 9) 2； R 1及R 3各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-CN、-OH、-OR 6、-SR 6、-S(=O)R 7、-NO 2、-N(R 6) 2、-S(=O) 2R 7、-NHS(=O) 2R 7、-S(=O) 2N(R 6) 2、-C(=O)R 7、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 7、-C(=O)N(R 6) 2、-OC(=O)N(R 6) 2、-NR 6C(=O)N(R 6) 2、-NR 6C(=O)R 7、-NR 6C(=O)OR 6、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基及稠合C 5-9雜芳基-環烷基；其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基及稠合C 5-9雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13； R 2係選自由以下組成之群：氫、鹵素、-CN、-OH、-SR 6、-S(=O)R 7、-NO 2、-N(R 6) 2、-S(=O) 2R 7、-NHS(=O) 2R 7、-S(=O) 2N(R 6) 2、-C(=O)R 7、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 7、-C(=O)N(R 6) 2、-OC(=O)N(R 6) 2、-NR 6C(=O)N(R 6) 2、-NR 6C(=O)R 7、-NR 6C(=O)OR 6、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基及稠合C 5-9雜芳基-環烷基；其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基及稠合C 5-9雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13；其中R 2及R 3不都為氫； 各R 4及各R 5各自獨立地選自由鹵素、-CN及C 1-6烷基組成之群； R 5a係選自由氫及C 1-C 6烷基組成之群； 各R 6獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基-O-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基-C 2-9雜環、-C 1-C 6烷基-C 2-9雜芳基、C 3-C 8環烷基及C 2-9雜環；或同一雜原子上之兩個R 6與其所連接之該雜原子一起形成C 2-9雜環或C 2-9雜芳基； 各R 7獨立地選自由C 1-C 6烷基及C 3-C 8環烷基組成之群； R 8係選自由氫及C 1-C 6烷基組成之群； 各R 9獨立地選自由氫、鹵素及C 1-C 6烷基組成之群； 各R 13獨立地選自由氫、C 1-C 6烷基及C 3-C 8環烷基組成之群；或同一雜原子上之兩個R 13與其所連接之該雜原子一起形成C 2-9雜環； 各R 14獨立地選自由C 1-C 6烷基及C 3-C 8環烷基組成之群； n為0、1或2； p為0、1、2或3；且 q為0、1或2。
在一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基，及稠合C 5-9雜芳基-環烷基；其中C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基及稠合C 5-9雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13。
在一些實施例中，R 2係選自由C 2-9雜環及C 1-9雜芳基組成之群；其中C 2-9雜環及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13。
在一些實施例中，R 2係選自由C 2-9雜環及C 1-9雜芳基組成之群；其中C 2-9雜環及C 1-9雜芳基視情況經一個或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13。
在一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：吡唑、咪唑、噻唑及吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑及吡啶視情況經一個或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13。
在一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：吡唑、咪唑、噻唑及吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑及吡啶視情況經一個或兩個選自由鹵基、C 1-6烷基及C 3-8環烷基組成之群的取代基取代。
在一些實施例中，R 2為 ；各R 11為C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基；R 11a為-CN、-OH、C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基；且u為0、1或2。
在一些實施例中，R 2為 ；其中R 11為C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基。
在一些實施例中，R 2為 。
在一些實施例中，R 2為 ，其中各R 12獨立地為鹵基、C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基；且m為1或2。
在一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：未經取代之吡唑、未經取代之咪唑、未經取代之噻唑及未經取代之吡啶。
在一些實施例中，R 2為-C(=O)N(R 6) 2，且各R 6獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基-O-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基-C 2-9雜環、-C 1-C 6烷基-C 2-9雜芳基、C 3-C 8環烷基及C 2-9雜環。
在一些實施例中，R 2為 。
在一些實施例中，R 2為 ； 其中R 10為雜芳基。
在一些實施例中，R 3為氫。在一些實施例中，R 3為C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，R 3係選自由以下組成之群：C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基及稠合C 5-9雜芳基-環烷基；其中C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基及稠合C 5-9雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13。
在一些實施例中，R 3係選自由C 2-9雜環及C 1-9雜芳基組成之群；其中C 2-9雜環及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13。
在一些實施例中，R 3係選自由C 2-9雜環及C 1-9雜芳基組成之群；其中C 2-9雜環及C 1-9雜芳基視情況經一個或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13。
在一些實施例中，R 3係選自由以下組成之群：吡唑、咪唑、噻唑及吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑及吡啶視情況經一個或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13。
在一些實施例中，R 3係選自由以下組成之群：吡唑、咪唑、噻唑及吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑及吡啶視情況經一個或兩個選自由鹵基、C 1-6烷基及C 3-8環烷基組成之群的取代基取代。
在一些實施例中，R 3為 ；各R 11為C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基；R 11a為-CN、-OH、C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基；且u為0、1或2。
在一些實施例中，R 3為 ；其中R 11為C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基。
在一些實施例中，R 3為 。
在一些實施例中，R 3為 ，其中各R 12獨立地為鹵基、C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基；且m為1或2。
在一些實施例中，R 3係選自由以下組成之群：未經取代之吡唑、未經取代之咪唑、未經取代之噻唑及未經取代之吡啶。
在一些實施例中，R 3為-C(=O)N(R 6) 2，且各R 6獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基-O-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基-C 2-9雜環、-C 1-C 6烷基-C 2-9雜芳基、C 3-C 8環烷基及C 2-9雜環。
在一些實施例中，R 3為 。
在一些實施例中，R 3為 ； 其中R 10為雜芳基。
在一些實施例中，R 3為-OR 6，且R 6係選自由C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基-O-C 1-C 6烷基及-C 1-C 6烷基-C 2-9雜環組成之群。在一些實施例中，R 2為氫。在一些實施例中，R 2為C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，R 1係選自由以下組成之群：C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基及稠合C 5-9雜芳基-環烷基；其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基及稠合C 5-9雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13。
在一些實施例中，R 1係選自由C 1-9雜芳基及稠合C 5-9雜芳基-環烷基組成之群；其中該C 1-9雜芳基及稠合C 5-9雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13。
在一些實施例中，R 1係選自由C 1-9雜芳基及稠合C 5-9雜芳基-環烷基組成之群；其中該C 1-9雜芳基及稠合C 5-9雜芳基-環烷基視情況經一個或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13。
在一些實施例中，R 1係選自由以下組成之群：三唑、咪唑、㗁唑、異㗁唑、㗁二唑及四唑；其中三唑、咪唑、㗁唑、異㗁唑、㗁二唑及四唑視情況經一個或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13。
在一些實施例中，R 1係選自由以下組成之群：三唑、咪唑、㗁唑、異㗁唑、㗁二唑及四唑；其中三唑、咪唑、㗁唑、異㗁唑、㗁二唑及四唑視情況經一個或兩個選自由鹵基、C 1-6烷基及C 3-8環烷基組成之群的取代基取代。
在一些實施例中，R 1為 ，其中R 15為C 1-6烷基或C 3-8環烷基；且R 16為氫、鹵基、-CN、C 1-6烷基或C 3-8環烷基。
在一些實施例中，R 1為 ，其中R 15為C 1-6烷基或C 3-8環烷基；且R 16為鹵基、-CN、C 1-6烷基或C 3-8環烷基。
在一些實施例中，R 1為 。
在一些實施例中，R 1為 。
在一些實施例中，R 1為 ；  其中各R 17獨立地為氫、鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13；各R 18獨立地為氫、鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13；v為0、1、2、3、4、5或6；且w為0、1、2、3或4。在一些實施例中，各R 17獨立地為氫、鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基或C 3-8環烷基；各R 18獨立地為氫、鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基或C 3-8環烷基。
在一些實施例中，各R 17獨立地為氫、鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH或C 1-6鹵烷基；各R 18獨立地為氫、鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH或C 1-6鹵烷基。
在一些實施例中，各R 17獨立地為氫、鹵基、-CN或C 1-6烷基；各R 18獨立地為氫、鹵基、-CN或C 1-6烷基。
在一些實施例中，R 1為 。
在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物： 式II； 其中 為 ； R 1為 ； Z為O、S、C(=O)、N(R 8)或C(R 9) 2； X為O或S； R 2為C 3-6環烷基； R 3係選自由氫、C 1-6烷基及C 3-6環烷基組成之群； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、C 1-6烷基及C 3-6環烷基； 或一個R 4及另一R 2、R 3或R 4與其所連接之原子一起形成視情況含有一個或兩個選自O、N及S之雜原子的5員或6員環；其中該5員或6員環為飽和、不飽和或芳族的；且其中該5員或6員環視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13； 各R 5獨立地選自由鹵素及C 1-6烷基組成之群； R 5a係選自由氫及C 1-C 6烷基組成之群； R 25係選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-OH、-OR 6、-SR 6、-S(=O)R 7、-NO 2、-N(R 6) 2、-S(=O) 2R 7、-NHS(=O) 2R 7、-S(=O) 2N(R 6) 2、-C(=O)R 7、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 7、-C(=O)N(R 6) 2、-OC(=O)N(R 6) 2、-NR 6C(=O)N(R 6) 2、-NR 6C(=O)R 7、-NR 6C(=O)OR 6、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基及稠合C 5-9雜芳基-環烷基；其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基及稠合C 5-9雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13； 各R 6獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基-O-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基-C 2-9雜環、-C 1-C 6烷基-C 2-9雜芳基、C 3-C 8環烷基及C 2-9雜環；或同一雜原子上之兩個R 6與其所連接之該雜原子一起形成C 2-9雜環或C 2-9雜芳基； 各R 7獨立地選自由C 1-C 6烷基及C 3-C 8環烷基組成之群； R 8係選自由氫及C 1-C 6烷基組成之群； 各R 9獨立地選自由氫、鹵素及C 1-C 6烷基組成之群； 各R 13獨立地選自由氫、C 1-C 6烷基及C 3-C 8環烷基組成之群；或同一雜原子上之兩個R 13與其所連接之該雜原子一起形成C 2-9雜環； 各R 14獨立地選自由C 1-C 6烷基及C 3-C 8環烷基組成之群； n為0、1、2、3或4； p為0、1、2或3；且 q為0、1或2。
在一些實施例中，R 25係選自由以下組成之群：C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基及稠合C 5-9雜芳基-環烷基；其中C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基及稠合C 5-9雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13。
在一些實施例中，R 25係選自由C 2-9雜環及C 1-9雜芳基組成之群；其中C 2-9雜環及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13。
在一些實施例中，R 25係選自由C 2-9雜環及C 1-9雜芳基組成之群；其中C 2-9雜環及C 1-9雜芳基視情況經一個或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13。
在一些實施例中，R 25係選自由以下組成之群：吡唑、咪唑、噻唑及吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑及吡啶視情況經一個或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13。
在一些實施例中，R 25係選自由以下組成之群：吡唑、咪唑、噻唑及吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑及吡啶視情況經一個或兩個選自由鹵基、C 1-6烷基及C 3-8環烷基組成之群的取代基取代。
在一些實施例中，R 25為 ；各R 11為C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基；R 11a為-CN、-OH、C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基；且u為0、1或2。
在一些實施例中，R 25為 ；其中R 11為C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基。
在一些實施例中，R 25為 。
在一些實施例中，R 25為 ，其中R 12為鹵基、C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基；且  m為1或2。
在一些實施例中，R 25係選自由以下組成之群：未經取代之吡唑、未經取代之咪唑、未經取代之噻唑及未經取代之吡啶。
在一些實施例中，R 25為-C(=O)N(R 6) 2，且各R 6獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基-O-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基-C 2-9雜環、-C 1-C 6烷基-C 2-9雜芳基、C 3-C 8環烷基及C 2-9雜環。
在一些實施例中，R 25為 。
在一些實施例中，R 25為 ； 其中R 10為雜芳基。
在一些實施例中，R 25為-C(=O)N(R 6) 2，且兩個R 6與其所連接之該雜原子一起形成C 2-9雜環或C 2-9雜芳基。
在一些實施例中，R 25為 。
在一些實施例中，R 25為-OR 6，且R 6係選自由C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基-O-C 1-C 6烷基及-C 1-C 6烷基-C 2-9雜環組成之群。
在一些實施例中， 為 。在一些實施例中，p為0。
在一些實施例中， 為 。在一些實施例中， 為 。在一些實施例中，q為0。
在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，Z為C(R 9) 2。在一些實施例中，R 9為H。
在一些實施例中，R 1為 ；  其中R 2為C 3-6環烷基；R 3係選自由氫、C 1-6烷基及C 3-6環烷基組成之群；各R 4獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、C 1-6烷基及C 3-6環烷基；或一個R 4及另一R 2、R 3或R 4與其所連接之原子一起形成視情況含有一個或兩個選自O、N及S之雜原子的5員或6員環；其中該5員或6員環為飽和、不飽和或芳族的；且其中該5員或6員環視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13。
在一些實施例中，R 1為 ；  其中R 3係選自由C 1-6烷基及C 3-6環烷基組成之群；且 各R 4獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、C 1-6烷基及C 3-6環烷基。
在一些實施例中，R 1為 。
在一些實施例中，R 1為 。
在一些實施例中，R 1為 。
在一些實施例中，R 1為 ，其中R 2及R 4與其所連接之原子一起形成視情況含有一個或兩個選自O、N及S之雜原子的5員或6員環；其中該5員或6員環為飽和、不飽和或芳族的；且其中該5員或6員環視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13。
在一些實施例中，R 1為 ；其中X為O、N或S；各R 19獨立地為鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13；且y為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，R 1為 ；其中X為O、N或S。
在一些實施例中，R 1為 ；其中X為N。
在一些實施例中，R 1為 ；其中X為O或S；且  一個R 4及另一R 2、R 3或R 4與其所連接之原子一起形成視情況含有一個或兩個選自O、N及S之雜原子的5員或6員環；其中該5員或6員環為飽和、不飽和或芳族的；且其中該5員或6員環視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13。
在一些實施例中，R 1為 。
在一些實施例中，R 1為 。
在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物： 式III； 其中 為 ； R 1為 ； Z為O、S、C(=O)、N(R 8)或C(R 9) 2； X為O或S； R 2為C 3-6環烷基； R 3係選自由氫、C 1-6烷基及C 3-6環烷基組成之群； 各R 4獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、C 1-6烷基及C 3-6環烷基； 或一個R 4及另一R 2、R 3或R 4與其所連接之原子一起形成視情況含有一個或兩個選自O、N及S之雜原子的5員或6員環；其中該5員或6員環為飽和、不飽和或芳族的；且其中該5員或6員環視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13； 各R 5獨立地選自由鹵素及C 1-6烷基組成之群； R 5a係選自由氫及C 1-C 6烷基組成之群； 各R 25獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-OH、-OR 6、-SR 6、-S(=O)R 7、-NO 2、-N(R 6) 2、-S(=O) 2R 7、-NHS(=O) 2R 7、-S(=O) 2N(R 6) 2、-C(=O)R 7、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 7、-C(=O)N(R 6) 2、-OC(=O)N(R 6) 2、-NR 6C(=O)N(R 6) 2、-NR 6C(=O)R 7、-NR 6C(=O)OR 6、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基及稠合C 5-9雜芳基-環烷基；其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基及稠合C 5-9雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13； 各R 6獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基-O-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基-C 2-9雜環、-C 1-C 6烷基-C 2-9雜芳基、C 3-C 8環烷基、-C 3-C 8環烷基-苯基及C 2-9雜環，其中C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基-O-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基-C 2-9雜環、-C 1-C 6烷基-C 2-9雜芳基、C 3-C 8環烷基、-C 3-C 8環烷基-苯基及C 2-9雜環視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-OR 8、-SR 8、-N(R 8) 2、-C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13及-N(R 13)C(=O)R 14；或同一雜原子上之兩個R 6與其所連接之該雜原子一起形成C 2-9雜環或C 2-9雜芳基，其中C 2-9雜環或C 2-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-OR 8、-SR 8、-N(R 8) 2、-C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13及-N(R 13)C(=O)R 14； 各R 7獨立地選自由C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基及C 2-9雜環組成之群，其中C 3-C 8環烷基及C 2-9雜環視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、側氧基、-OR 8、-SR 8、-N(R 8) 2、-C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13及-N(R 13)C(=O)R 14； 各R 8獨立地選自由氫及C 1-C 6烷基組成之群； 各R 9獨立地選自由氫、鹵素及C 1-C 6烷基組成之群； 各R 13獨立地選自由氫、C 1-C 6烷基及C 3-C 8環烷基組成之群；或同一雜原子上之兩個R 13與其所連接之該雜原子一起形成C 2-9雜環； 各R 14獨立地選自由C 1-C 6烷基及C 3-C 8環烷基組成之群； n為0、1、2、3或4； p為0、1、2或3；且 q為0、1或2。
在一些實施例中，R 25係選自由以下組成之群：C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基及稠合C 5-9雜芳基-環烷基；其中C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基及稠合C 5-9雜芳基-環烷基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13。
在一些實施例中，R 25係選自由C 2-9雜環及C 1-9雜芳基組成之群；其中C 2-9雜環及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13。
在一些實施例中，R 25係選自由C 2-9雜環及C 1-9雜芳基組成之群；其中C 2-9雜環及C 1-9雜芳基視情況經一個或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13。
在一些實施例中，R 25係選自由以下組成之群：吡唑、咪唑、噻唑及吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑及吡啶視情況經一個或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13。
在一些實施例中，R 25係選自由以下組成之群：吡唑、咪唑、噻唑及吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑及吡啶視情況經一個或兩個選自由鹵基、C 1-6烷基及C 3-8環烷基組成之群的取代基取代。
在一些實施例中，R 25為 ；各R 11為C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基；R 11a為-CN、-OH、C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基；且u為0、1或2。
在一些實施例中，R 25為 ；其中R 11為C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基。
在一些實施例中，R 25為 。
在一些實施例中，R 25為 ，其中R 12為鹵基、C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基；且  m為1或2。
在一些實施例中，R 25係選自由以下組成之群：未經取代之吡唑、未經取代之咪唑、未經取代之噻唑及未經取代之吡啶。
在一些實施例中，R 25係選自由嘧啶、吡𠯤及嗒𠯤組成之群；其中嘧啶、吡𠯤及嗒𠯤視情況經一個或兩個選自由鹵基、C 1-6烷基及C 3-8環烷基組成之群的取代基取代。
在一些實施例中，R 25係選自由以下組成之群：鹵素、-OR 6、-N(R 6) 2、C 1-6烷基、吡唑、咪唑、噻唑及吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑及吡啶視情況經一個或兩個選自由鹵基、C 1-6烷基及C 3-8環烷基組成之群的取代基取代。
在一些實施例中，R 25係選自由以下組成之群：鹵素、-OR 6、-N(R 6) 2、C 1-6烷基及未經取代之吡啶。
在一些實施例中，R 25為-C(=O)N(R 6) 2，且各R 6獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基-O-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基-C 2-9雜環、-C 1-C 6烷基-C 2-9雜芳基、C 3-C 8環烷基及C 2-9雜環。
在一些實施例中，R 25為 。
在一些實施例中，R 25為 ； 其中R 10為雜芳基。
在一些實施例中，R 25為-C(=O)N(R 6) 2，且同一雜原子上之兩個R 6與其所連接之該雜原子一起形成C 2-9雜環或C 2-9雜芳基，其中C 2-9雜環或C 2-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-OR 8、-SR 8、-N(R 8) 2、-C 1-6烷基、-O-C 1-6烷基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13及-N(R 13)C(=O)R 14。
在一些實施例中，R 25為 。
在一些實施例中，R 25為-C(=O)N(R 6) 2，且兩個R 6與其所連接之該雜原子一起形成C 2-9雜環或C 2-9雜芳基。
在一些實施例中，R 25為 。
在一些實施例中，R 25為-OR 6，且R 6係選自由C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基-O-C 1-C 6烷基及-C 1-C 6烷基-C 2-9雜環組成之群。
在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。
在一些實施例中，Z為C(R 9) 2。在一些實施例中，Z為C(R 9) 2且各R 9為H。
在一些實施例中，Z為N(R 8)。在一些實施例中，Z為N(R 8)且各R 8為H。在一些實施例中，Z為N(R 8)且各R 8為C 1-C 6烷基。
在一些實施例中， 為 。在一些實施例中，p為0。
在一些實施例中， 為 。在一些實施例中， 為 。在一些實施例中，q為0。
在一些實施例中，R 1為 ；  其中R 2為C 3-6環烷基；R 3係選自由氫、C 1-6烷基及C 3-6環烷基組成之群；各R 4獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、C 1-6烷基及C 3-6環烷基；或一個R 4及另一R 2、R 3或R 4與其所連接之原子一起形成視情況含有一個或兩個選自O、N及S之雜原子的5員或6員環；其中該5員或6員環為飽和、不飽和或芳族的；且其中該5員或6員環視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13。
在一些實施例中，R 1為 ；  其中R 3係選自由C 1-6烷基及C 3-6環烷基組成之群；且 各R 4獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、C 1-6烷基及C 3-6環烷基。
在一些實施例中，R 1為 。
在一些實施例中，R 1為 。
在一些實施例中，R 1為 。
在一些實施例中，R 1為 。
在一些實施例中，R 1為 。
在一些實施例中，R 1為 。
在一些實施例中，R 1為 。
在一些實施例中，R 1為 。
在一些實施例中，R 1為 ，其中R 2及R 4與其所連接之原子一起形成視情況含有一個或兩個選自O、N及S之雜原子的5員或6員環；其中該5員或6員環為飽和、不飽和或芳族的；且其中該5員或6員環視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13。
在一些實施例中，R 1為 ；其中X為O、N或S；各R 19獨立地為鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13；且y為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，R 1為 ；其中X為O、N或S。
在一些實施例中，R 1為 ，其中X為N。
在一些實施例中，R 1為 ；X為O或S；且  一個R 4及另一R 2、R 3或R 4與其所連接之原子一起形成視情況含有一個或兩個選自O、N及S之雜原子的5員或6員環；其中該5員或6員環為飽和、不飽和或芳族的；且其中該5員或6員環視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-CN、C 1-6烷基、-C 1-6烷基-OH、C 1-6鹵烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13、-C(=O)N(R 13) 2、-S(=O)R 14、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2-N(R 13) 2、-N(R 13) 2、-N(R 13)C(=O)R 14及-N(R 13)S(=O) 2R 13。
在一些實施例中，R 1為 。
在一些實施例中，R 1為 。
在一些實施例中，本文提供包含式I、式II、式IIa或式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式I、式II、式IIa或式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式I、式II、式IIa或式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該器官疾病或病症係選自肝臟疾病或病症、心臟疾病或病症、腎臟疾病或病症、胰臟疾病或病症、脾臟疾病或病症，及皮膚疾病或病症。在一些實施例中，該器官疾病或病症係選自肝臟疾病或病症、心臟疾病或病症，及腎臟疾病或病症。在一些實施例中，該器官疾病或病症係選自肝臟疾病或病症及腎臟疾病或病症。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該器官疾病或病症係選自肝臟疾病或病症、心臟疾病或病症、腎臟疾病或病症、胰臟疾病或病症、脾臟疾病或病症，及皮膚疾病或病症。在一些實施例中，該器官疾病或病症係選自肝臟疾病或病症、心臟疾病或病症，及腎臟疾病或病症。在一些實施例中，該器官疾病或病症係選自肝臟疾病或病症及腎臟疾病或病症。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該器官疾病或病症係選自肝臟疾病或病症、心臟疾病或病症、腎臟疾病或病症、胰臟疾病或病症、脾臟疾病或病症，及皮膚疾病或病症。在一些實施例中，該器官疾病或病症係選自肝臟疾病或病症、心臟疾病或病症，及腎臟疾病或病症。在一些實施例中，該器官疾病或病症係選自肝臟疾病或病症及腎臟疾病或病症。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該器官疾病或病症係選自肝臟疾病或病症、心臟疾病或病症、腎臟疾病或病症、胰臟疾病或病症、脾臟疾病或病症及皮膚疾病或病症。在一些實施例中，該器官疾病或病症係選自肝臟疾病或病症、心臟疾病或病症及腎臟疾病或病症。在一些實施例中，該器官疾病或病症係選自肝臟疾病或病症及腎臟疾病或病症。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該器官疾病或病症係選自肝臟疾病或病症、心臟疾病或病症、腎臟疾病或病症、胰臟疾病或病症、脾臟疾病或病症及皮膚疾病或病症。在一些實施例中，該器官疾病或病症係選自肝臟疾病或病症、心臟疾病或病症及腎臟疾病或病症。在一些實施例中，該器官疾病或病症係選自肝臟疾病或病症及腎臟疾病或病症。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該器官疾病或病症係選自肝臟疾病或病症、心臟疾病或病症、腎臟疾病或病症、胰臟疾病或病症、脾臟疾病或病症及皮膚疾病或病症。在一些實施例中，該器官疾病或病症係選自肝臟疾病或病症、心臟疾病或病症及腎臟疾病或病症。在一些實施例中，該器官疾病或病症為本文所描述之肝臟疾病或病症、心臟疾病或病症或腎臟疾病或病症。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該器官疾病或病症係選自肝臟疾病或病症、心臟疾病或病症、腎臟疾病或病症、胰臟疾病或病症、脾臟疾病或病症及皮膚疾病或病症。在一些實施例中，該器官疾病或病症係選自肝臟疾病或病症、心臟疾病或病症及腎臟疾病或病症。在一些實施例中，該器官疾病或病症為本文所描述之肝臟疾病或病症、心臟疾病或病症或腎臟疾病或病症。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該器官疾病或病症係選自肝臟疾病或病症、心臟疾病或病症、腎臟疾病或病症、胰臟疾病或病症、脾臟疾病或病症及皮膚疾病或病症。在一些實施例中，該器官疾病或病症係選自肝臟疾病或病症、心臟疾病或病症及腎臟疾病或病症。在一些實施例中，該器官疾病或病症為本文所描述之肝臟疾病或病症、心臟疾病或病症或腎臟疾病或病症。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該器官疾病或病症係選自肝臟疾病或病症、心臟疾病或病症、腎臟疾病或病症、胰臟疾病或病症、脾臟疾病或病症及皮膚疾病或病症。在一些實施例中，該器官疾病或病症係選自肝臟疾病或病症、心臟疾病或病症及腎臟疾病或病症。在一些實施例中，該器官疾病或病症為本文所描述之肝臟疾病或病症、心臟疾病或病症或腎臟疾病或病症。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中器官疾病或病症係選自肝臟疾病或病症、心臟疾病或病症、腎臟疾病或病症、胰臟疾病或病症、脾臟疾病或病症及皮膚疾病或病症。在一些實施例中，該器官疾病或病症係選自肝臟疾病或病症、心臟疾病或病症及腎臟疾病或病症。在一些實施例中，該器官疾病或病症為本文所描述之肝臟疾病或病症、心臟疾病或病症或腎臟疾病或病症。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該器官疾病或病症係選自肝臟疾病或病症、心臟疾病或病症、腎臟疾病或病症、胰臟疾病或病症、脾臟疾病或病症及皮膚疾病或病症。在一些實施例中，該器官疾病或病症係選自肝臟疾病或病症、心臟疾病或病症及腎臟疾病或病症。在一些實施例中，該器官疾病或病症為本文所描述之肝臟疾病或病症、心臟疾病或病症或腎臟疾病或病症。
在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的選自表1之化合物。
在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的選自表1之化合物，其中該器官疾病或病症係選自肝臟疾病或病症、心臟疾病或病症、腎臟疾病或病症、胰臟疾病或病症、脾臟疾病或病症及皮膚疾病或病症。在一些實施例中，該器官疾病或病症係選自肝臟疾病或病症、心臟疾病或病症及腎臟疾病或病症。 表 1 ：
在一些實施例中，器官疾病或病症為肝臟疾病或病症。在一些實施例中，該肝臟疾病或病症係選自肝臟損傷、藥物誘導之肝臟損傷、肝臟衰竭、猛爆性或急性肝臟衰竭及慢加急性肝臟衰竭。在一些實施例中，該猛爆性肝臟衰竭係由藥物過量引起、由乙醯胺苯酚過量引起、由野生蘑菇條蕈中毒引起或由四氯化碳病症引起。在一些實施例中，該急性肝臟衰竭係由中毒引起、由手術缺血-再灌注損傷引起、由血管疾病引起、由代謝疾病引起、由妊娠引起或由敗血性休克引起。在一些實施例中，該慢加急性肝臟衰竭係由酒精性肝炎引起、由自體免疫肝炎引起、由病毒性肝炎引起或由肝硬化引起。
在一些實施例中，該肝臟疾病或病症係選自藥物誘導之肝臟損傷、由乙醯胺苯酚過量引起的猛爆性肝臟衰竭、由野生蘑菇條蕈中毒或四氯化碳病症引起的猛爆性肝臟衰竭、由草本補充劑(包括卡瓦、麻黃、黃芩及胡薄荷)中毒引起的急性肝臟衰竭、由手術缺血-再灌注損傷(肝臟移植、部分切除)引起的急性肝臟衰竭、由血管疾病(諸如布加症候群)引起的急性肝臟衰竭、由代謝疾病(諸如威爾森氏病)、妊娠期急性脂肪肝引起的急性肝臟衰竭、由敗血性休克引起的急性肝臟衰竭、由酒精性肝炎引起的慢加急性肝臟衰竭、由自體免疫肝炎引起的慢加急性肝臟衰竭，及由病毒性肝炎(諸如A型肝炎、B型肝炎及E型肝炎、埃-巴二氏病毒、巨細胞病毒及單純疱疹病毒)引起的慢加急性肝臟衰竭。
在一些實施例中，該肝臟疾病或病症為藥物誘導之肝臟損傷。在一些實施例中，該肝臟疾病或病症為由乙醯胺苯酚過量引起的猛爆性肝臟衰竭。在一些實施例中，該肝臟疾病或病症為由野生蘑菇條蕈中毒或四氯化碳病症引起的猛爆性肝臟衰竭。在一些實施例中，該肝臟疾病或病症為由草本補充劑(包括卡瓦、麻黃、黃芩及胡薄荷)中毒引起的急性肝臟衰竭。在一些實施例中，該肝臟疾病或病症為由手術缺血-再灌注損傷(肝臟移植、部分切除)引起的急性肝臟衰竭。在一些實施例中，該肝臟疾病或病症為由血管疾病(諸如布加症候群)引起的急性肝臟衰竭。在一些實施例中，該肝臟疾病或病症為由代謝疾病(諸如威爾森氏病)及妊娠期急性脂肪肝引起的急性肝臟衰竭。在一些實施例中，該肝臟疾病或病症為由敗血性休克引起的急性肝臟衰竭。在一些實施例中，該肝臟疾病或病症為由酒精性肝炎引起的慢加急性肝臟衰竭。在一些實施例中，該肝臟疾病或病症為由自體免疫肝炎引起的慢加急性肝臟衰竭。在一些實施例中，該肝臟疾病或病症為由病毒性肝炎(諸如A型肝炎、B型肝炎及E型肝炎、埃-巴二氏病毒、巨細胞病毒及單純疱疹病毒)引起的慢加急性肝臟衰竭。
在一些實施例中，該器官疾病或病症為心臟疾病或病症。在一些實施例中，該心臟疾病或病症係選自缺血再灌注損傷、缺血、冠狀動脈疾病、敗血症引起的心血管功能異常、藥物誘導之心臟毒性、病毒性心肌炎及心臟移植引起的併發症。在一些實施例中，該心臟疾病或病症為缺血再灌注損傷。在一些實施例中，該缺血再灌注損傷係由急性ST段抬高型心肌梗塞(STEMI)、經皮冠狀動脈介入(PCI)、冠狀動脈繞道手術(CABG)、心肺分流及體外循環或其組合引起。在一些實施例中，該心臟疾病或病症為缺血。缺血之實例包括(但不限於)冠狀動脈疾病及心肌缺血。在一些實施例中，該心臟疾病或病症為冠狀動脈疾病。在一些實施例中，該心臟疾病或病症為敗血症引起的心血管功能異常。在一些實施例中，該心臟疾病或病症為藥物誘導之心臟毒性。在一些實施例中，該藥物毒性係由多柔比星(doxorubicin)引起。在一些實施例中，該心臟疾病或病症為病毒性心肌炎。在一些實施例中，該心臟疾病或病症為心臟移植引起的併發症。
在一些實施例中，該器官疾病或病症為腎臟疾病或病症。在一些實施例中，該腎臟疾病或病症為急性腎臟損傷。在一些實施例中，急性腎臟損傷係由低血容量、低血壓、腎血管收縮、腎絲球輸出小動脈血管擴張、長期腎缺血、長期腎敗血症、長期腎毒素、腎臟移植、急性腎小管壞死、急性間質性腎炎、腎絲球腎炎及腎小管內阻塞引起。在一些實施例中，低血容量係由出血、嚴重燒傷及胃腸液流失(諸如腹瀉、嘔吐、造口輸出量高)引起。在一些實施例中，低血壓係由心輸出量減少，諸如心因性休克、大面積肺栓塞及急性冠狀動脈症候群引起。在一些實施例中，低血壓係由全身性血管擴張，諸如敗血性休克、全身性過敏反應、麻醉投與及肝腎症候群引起。在一些實施例中，腎血管收縮係由非類固醇抗炎藥(NSAID)、碘化造影劑、雙性黴素B、鈣調神經磷酸酶抑制劑及肝腎症候群引起。在一些實施例中，腎絲球輸出小動脈血管擴張係由ACE抑制劑及血管收縮素受體阻斷劑引起。在一些實施例中，急性腎小管壞死係由以下引起：長期腎前損傷引起之缺血；藥物，諸如胺基糖苷、萬古黴素(vancomycin)、雙性黴素B、噴他脒(pentamidine)；橫紋肌溶解；及血管內溶血。在一些實施例中，急性間質性腎炎係由以下引起：藥物，諸如β-內醯胺抗生素、青黴素、NSAID、質子泵抑制劑(PPI)、5-ASA；感染；及自體免疫病狀(全身性紅斑狼瘡(SLE)、IgG相關疾病)。在一些實施例中，腎絲球腎炎係由抗腎絲球基底膜疾病、免疫複合體介導之疾病(諸如SLE)、感染後腎絲球腎炎、冷球蛋白血症、IgA腎病變及Henoch-Schonlein二氏紫癜病引起。在一些實施例中，腎小管內阻塞係由多發性骨髓瘤中出現之單株γ球蛋白病、腫瘤溶解症候群、毒素(諸如乙二醇)引起。
在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式I、式II、式IIa或式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係藉由注射遞送投與。在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式I、式II、式IIa或式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係藉由靜脈內遞送投與，其中該靜脈內遞送係選自彈丸注射、靜脈內滴注及輸注泵。在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式I、式II、式IIa或式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係藉由腹膜內遞送投與。
在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係藉由注射遞送投與。在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係藉由靜脈內遞送投與，其中該靜脈內遞送係選自彈丸注射、靜脈內滴注及輸注泵。在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係藉由腹膜內遞送投與。
在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係藉由注射遞送投與。在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係藉由靜脈內遞送投與，其中該靜脈內遞送係選自彈丸注射、靜脈內滴注及輸注泵。在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係藉由腹膜內遞送投與。
在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係藉由注射遞送投與。在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係藉由靜脈內遞送投與，其中該靜脈內遞送係選自彈丸注射、靜脈內滴注及輸注泵。在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係藉由腹膜內遞送投與。
在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係藉由注射遞送投與。在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係藉由靜脈內遞送投與，其中該靜脈內遞送係選自彈丸注射、靜脈內滴注及輸注泵。在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係藉由腹膜內遞送投與。 化合物之合成
本文所描述之方法中使用的化合物係根據US2018/0291002 (其以全文引用之方式併入本文中)中所揭示之程序或藉由已知有機合成技術，以市售化學品及/或化學文獻中所描述之化合物為起始物質來製備。用於合成本文所描述化合物之起始材料可經合成或獲自商業來源，諸如(但不限於) Sigma-Aldrich、Fluka、Acros Organics、Alfa Aesar及其類似來源。本文所描述之化合物及具有不同取代基之其他相關化合物係使用本文所描述或另外已知之技術及材料來合成，包括見於以下中之彼等技術及材料：March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 第4版, (Wiley 1992)；Carey及Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 第4版, 第A及B卷(Plenum 2000, 2001)；及Green及Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 第3版, (Wiley 1999)。製備化合物之通用方法可藉由使用適當的試劑及條件來修改，以引入如本文所提供之式中存在的各個部分。適用於保護基產生及其移除之技術的詳細描述描述於Greene及Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley & Sons, New York, NY, 1999及Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994中，其揭示內容以引用之方式併入本文中。 其他形式之化合物
在一個態樣中，本文所描述之化合物具有一或多個立體中心，且各立體中心獨立地以R或S構形存在。本文所提供之化合物包括所有非鏡像異構、鏡像異構及差向異構形式以及其適當混合物。本文所提供之化合物及方法包括所有順式-、反式-、同側- (syn-)、異側- (anti-)、異側(entgegen，E)及同側(zusammen，Z)異構物以及其適當混合物。在某些實施例中，本文所描述之化合物藉由以下方式製備成其個別立體異構物：使化合物之外消旋混合物與光學活性解析劑反應以形成非鏡像異構化合物/鹽對，分離非鏡像異構物，及回收光學純鏡像異構物。在一些實施例中，鏡像異構物之解析係使用本文所描述之化合物之共價非鏡像異構衍生物進行。在另一實施例中，非鏡像異構物係藉由基於溶解度差異之分離/解析技術分離。在其他實施例中，立體異構物之分離係藉由層析或藉由形成非鏡像異構鹽並藉由再結晶或層析或其任何組合分離來進行。Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, 「Enantiomers, Racemates and Resolutions」, John Wiley And Sons, Inc., 1981。在一些實施例中，立體異構物藉由立體選擇性合成獲得。
如本文所使用，「醫藥學上可接受」係指不會消除化合物之生物活性或特性且相對無毒的材料，諸如載劑或稀釋劑，亦即該材料可向個體投與而不會引起不合需要之生物效應或不會以有害方式與包含其之組合物之任一組分相互作用。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指不會對其投與之生物體產生顯著刺激且不會消除化合物之生物活性及特性的化合物調配物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽藉由使本文所描述之化合物與酸反應來獲得。醫藥學上可接受之鹽亦藉由使本文所描述之化合物與鹼反應形成鹽來獲得。
本文所描述之化合物可以醫藥學上可接受之鹽形式形成及/或使用。醫藥學上可接受之鹽之類型包括(但不限於)：(1)酸加成鹽，藉由使化合物之游離鹼形式與醫藥學上可接受之以下酸反應來形成：無機酸，形成諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、偏磷酸鹽及其類似者之鹽；或有機酸，形成諸如乙酸鹽、丙酸鹽、己酸鹽、環戊烷丙酸鹽、乙醇酸鹽、丙酮酸鹽、乳酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、3-(4-羥苯甲醯基)苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、杏仁酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、1,2-乙烷二磺酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、4-甲基雙環-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸鹽、葡糖庚酸鹽、4,4'-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-甲酸)鹽、3-苯基丙酸鹽、三甲基乙酸鹽、三級丁基乙酸鹽、月桂基硫酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、羥基萘甲酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、黏康酸鹽、丁酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丁酸鹽、丙戊酸鹽及其類似者之鹽；(2)當母體化合物中存在之酸性質子經金屬離子置換時形成的鹽，該金屬離子例如鹼金屬離子(例如鋰鹽、鈉鹽或鉀鹽)、鹼土金屬離子(例如鎂鹽或鈣鹽)或鋁離子(例如鋁鹽)。在一些情況下，本文所描述之化合物可與有機鹼配位形成鹽，諸如(但不限於)乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、緩血酸胺鹽、N-甲基還原葡糖胺鹽、二環己胺鹽或參(羥甲基)甲胺鹽。在其他情況下，本文所描述之化合物可與胺基酸形成鹽，諸如(但不限於)精胺酸鹽、離胺酸鹽及其類似者。用於與包括酸性質子之化合物形成鹽的可接受之無機鹼包括(但不限於)氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉及其類似者。
應理解，提及醫藥學上可接受之鹽包括溶劑加成形式。溶劑合物含有化學計量或非化學計量之量的溶劑，且可在結晶過程中與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似者)形成。當溶劑為水時形成水合物，或當溶劑為醇時形成醇合物。本文所描述之化合物之溶劑合物宜在本文所描述之過程期間製備或形成。另外，本文所提供之化合物可以非溶劑化以及溶劑化形式存在。 投與途徑
適合的投與途徑包括(但不限於)口服、靜脈內、經直腸、氣霧劑、非經腸、經眼、經肺、經黏膜、經皮、經陰道、經耳、經鼻及局部投與。另外，僅舉例而言，非經腸遞送包括肌肉內、皮下、靜脈內、髓內注射以及鞘內、直接室內、腹膜內、淋巴管內及鼻內注射。
在某些實施例中，如本文所描述之化合物以局部而非全身方式投與，例如通常以儲槽式製劑或持續釋放調配物之形式將化合物直接注射至器官中。在特定實施例中，長效調配物藉由植入(例如皮下或肌肉內)或藉由肌肉內注射來投與。此外，在其他實施例中，藥物在靶向藥物遞送系統中，例如在塗佈有器官特異性抗體之脂質體中進行遞送。在此類實施例中，脂質體靶向器官且由器官選擇性吸收。在另外其他實施例中，如本文所描述之化合物以快速釋放調配物形式、以延長釋放調配物形式或以中間釋放調配物形式提供。在另外其他實施例中，本文所描述之化合物經局部投與。
在本文所描述之一些實施例中，治療有效量的式I、式II、式IIa或式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物係藉由靜脈內遞送向有需要之個體投與。在本文所描述之一些實施例中，治療有效量的式I、式II、式IIa或式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物係藉由靜脈內遞送向有需要之個體投與，其中該靜脈內遞送係選自彈丸注射、靜脈內滴注及輸注泵。在本文所描述之一些實施例中，治療有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物係藉由靜脈內遞送向有需要之個體投與。在本文所描述之一些實施例中，治療有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物係藉由靜脈內遞送向有需要之個體投與，其中該靜脈內遞送係選自彈丸注射、靜脈內滴注及輸注泵。在本文所描述之一些實施例中，治療有效量的式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物係藉由靜脈內遞送向有需要之個體投與。在本文所描述之一些實施例中，治療有效量的式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物係藉由靜脈內遞送向有需要之個體投與，其中該靜脈內遞送係選自彈丸注射、靜脈內滴注及輸注泵。在本文所描述之一些實施例中，治療有效量的式IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物係藉由靜脈內遞送向有需要之個體投與。在本文所描述之一些實施例中，治療有效量的式IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物係藉由靜脈內遞送向有需要之個體投與，其中該靜脈內遞送係選自彈丸注射、靜脈內滴注及輸注泵。在本文所描述之一些實施例中，治療有效量的式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物係藉由靜脈內遞送向有需要之個體投與。在本文所描述之一些實施例中，治療有效量的式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物係藉由靜脈內遞送向有需要之個體投與，其中該靜脈內遞送係選自彈丸注射、靜脈內滴注及輸注泵。 醫藥組合物 / 調配物
在一些實施例中，本文所描述之化合物經調配成醫藥組合物。醫藥組合物係以習知方式使用一或多種有助於將活性化合物加工成醫藥學上可用之製劑的醫藥學上可接受之非活性成分來調配。適當的調配物視所選投與途徑而定。本文所描述之醫藥組合物之概述可見於例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第十九版(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A.及Lachman, L.編, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第七版(Lippincott Williams & Wilkins1999)中，其揭示內容以引用之方式併入本文中。
本文提供包括式I、式II、式IIa或式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及至少一種醫藥學上可接受之非活性成分的醫藥組合物。在一些實施例中，本文提供一種包括式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一些實施例中，本文提供一種包括式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一些實施例中，本文提供一種包括式IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一些實施例中，本文提供一種包括式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一些實施例中，本文所描述之化合物以醫藥組合物之形式投與，其中式I、式II、式IIa或式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽與其他活性成分混合，如在組合療法中。在其他實施例中，醫藥組合物包括其他藥用或醫藥藥劑、載劑、佐劑、保藏劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、溶解促進劑、調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。在另外其他實施例中，醫藥組合物包括其他治療上有價值的物質。
在一些實施例中，本文所描述之化合物可用作用N-乙醯基半胱胺酸、皮質類固醇及血管加壓劑進行全身治療的佐劑。在一些實施例中，本文所描述之化合物可用作用N-乙醯基半胱胺酸進行全身治療的佐劑。在一些實施例中，本文所描述之化合物可用作用皮質類固醇進行全身治療的佐劑。在一些實施例中，本文所描述之化合物可用作用血管加壓劑(包括但不限於血管加壓素及兒茶酚胺)進行全身治療的佐劑。
如本文所使用之醫藥組合物係指式I、式II、式IIa或式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽與諸如以下之其他化學組分(亦即醫藥學上可接受之非活性成分)之混合物：載劑、賦形劑、黏合劑、填充劑、懸浮劑、調味劑、甜味劑、崩解劑、分散劑、界面活性劑、潤滑劑、著色劑、稀釋劑、增溶劑、濕潤劑、塑化劑、穩定劑、滲透增強劑、潤濕劑、消泡劑、抗氧化劑、防腐劑或其一或多種組合。醫藥組合物有助於向哺乳動物投與化合物。
治療有效量可視疾病之嚴重程度、個體之年齡及相對健康狀況、所用化合物之效能及其他因素而廣泛變化。化合物可單獨或與作為混合物之組分的一或多種治療劑組合使用。
本文所描述之醫藥調配物藉由適當投與途徑向個體投與，包括(但不限於)口服、非經腸(例如靜脈內、玻璃體內、皮下、肌肉內)、鼻內、經頰、局部、經直腸或經皮投與途徑。本文所描述之醫藥調配物包括(但不限於)水性液體分散液、自乳化型分散液、固溶體、脂質體分散液、氣霧劑、固體劑型、散劑、立即釋放調配物、控制釋放調配物、速溶調配物、錠劑、膠囊、丸劑、延遲釋放調配物、延長釋放調配物、脈衝釋放調配物、多微粒調配物以及立即釋放與控制釋放之混合型調配物。
包括式I、式II、式IIa或式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物以習知方式製造，諸如(僅舉例而言)藉助於習知混合、溶解、製粒、製糖衣藥丸、水磨、乳化、囊封、包覆或壓縮方法。
醫藥組合物將包括呈游離酸或游離鹼形式或呈醫藥學上可接受之鹽形式的至少一種式I、式II、式IIa或式III化合物作為活性成分。另外，本文所描述之方法及醫藥組合物包括使用 N-氧化物(適當時)、結晶形式、非晶相以及此等化合物之具有相同活性類型之活性代謝物。在一些實施例中，本文所描述之化合物以非溶劑化形式或以與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似者)之溶劑化形式存在。本文所提供之化合物之溶劑化形式亦視為本文所揭示。
在一些實施例中，固體口服劑型係藉由將式I、式II、式IIa或式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽與以下中之一或多者混合而製備：抗氧化劑、調味劑及載劑材料，諸如黏合劑、懸浮劑、崩解劑、填充劑、界面活性劑、增溶劑、穩定劑、潤滑劑、潤濕劑及稀釋劑。
在一些實施例中，本文所揭示之固體劑型呈以下形式：錠劑(包括懸浮錠劑、速溶錠劑、咬崩錠劑、速崩錠劑、發泡錠劑或膠囊型錠劑)、丸劑、散劑、膠囊、固體分散體、固溶體、生物可消化劑型、控制釋放調配物、脈衝釋放劑型、多微粒劑型、珠粒、小丸劑、顆粒。在其他實施例中，醫藥調配物呈散劑形式。在另其他實施例中，醫藥調配物呈錠劑形式。在其他實施例中，醫藥調配物呈膠囊形式。
在一些實施例中，固體劑型(例如錠劑、發泡錠劑及膠囊)係藉由將式I、式II、式IIa或式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽之粒子與一或多種醫藥賦形劑混合形成散裝摻合物組合物來製備。散裝摻合物容易再分成同等有效的單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。在一些實施例中，個別單元劑量包括膜包衣。此等調配物藉由習知調配技術製造。
習知調配技術包括例如以下方法中之一者或組合：(1)幹混、(2)直接壓錠、(3)研磨、(4)乾式或非水性造粒、(5)濕式造粒或(6)熔融。其他方法包括例如噴霧乾燥、鍋包衣、熔融造粒、造粒、流體化床噴霧乾燥或包衣(例如沃斯特包衣(wurster coating))、切向包衣、頂部噴霧、製錠、擠出及其類似方法。
在一些實施例中，式I、式II或式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽經調配成適合於玻璃體內、肌肉內、皮下或靜脈內注射之醫藥組合物。在一個態樣中，適合於玻璃體內、肌肉內、皮下或靜脈內注射之調配物包括生理學上可接受之無菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液以及供復原成無菌可注射溶液或分散液用之無菌散劑。在一些實施例中，適合於皮下注射之調配物含有添加劑，諸如保藏劑、潤濕劑、乳化劑及分散劑。
在一些實施例中，式I、式II或式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽經調配成適合於靜脈內注射之醫藥組合物。在一些實施例中，式II或式IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽經調配成適合於靜脈內注射之醫藥組合物。靜脈內注射之實例包括(但不限於)彈丸注射、靜脈內滴注及輸注泵。
對於經黏膜投與，在調配物中使用適合於待滲透之屏障的滲透劑。此類滲透劑一般為此項技術中已知的。
在某些實施例中，可採用用於醫藥化合物之遞送系統，諸如奈米粒子、植入物、黏膜黏附劑、脂質體及乳液。在某些實施例中，本文所提供之組合物亦可包括選自以下之黏膜黏附聚合物：例如羧甲基纖維素、卡波姆(carbomer) (丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯醯胺、聚卡波非(polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸鈉及聚葡萄糖。
在一些實施例中，本文所描述之化合物可局部投與，且可調配成多種可局部投與之組合物，諸如溶液、懸浮液、噴霧劑、洗劑、凝膠、糊劑、藥棒、泡沫劑、香膏、霜劑或軟膏。此類醫藥化合物可含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑。 組合治療
在某些情況下，至少一種式I、式II、式IIa或式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽適合於與一或多種其他治療劑組合投與。
在一個實施例中，本文所描述之化合物中之一者的治療效果藉由投與佐劑來增強(亦即佐劑本身可具有最小治療益處，但與另一治療劑組合時會增強對患者之整體治療益處)。或者，在一些實施例中，患者所經歷之益處可藉由投與本文所描述之化合物中之一者與亦具有治療益處之另一治療劑(其亦包括治療方案)而增加。
在一個特定實施例中，式I、式II、式IIa或式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二治療劑共同投與，其中該式I、式II、式IIa或式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽及該第二治療劑調節所治療疾病、病症或病狀之不同態樣，從而提供比單獨投與任一治療劑更大的總體益處。
在一些實施例中，第二治療劑為抗糖尿病藥劑。在一些實施例中，第二治療劑為選自以下之抗糖尿病藥劑：雙胍、磺醯脲、美格替耐(meglitinide)、噻唑啶二酮、二肽基肽酶4 (DPP-4)抑制劑、鈉-葡萄糖共轉運蛋白(SGLT2)抑制劑及α-葡萄糖苷酶抑制劑。
在一些實施例中，第二治療劑為N-乙醯基半胱胺酸。在一些實施例中，第二治療劑為皮質類固醇。在一些實施例中，第二治療劑為血管加壓劑。在一些實施例中，該血管加壓劑為血管加壓素或兒茶酚胺。在一些實施例中，該血管加壓劑為血管加壓素。在一些實施例中，該血管加壓劑為兒茶酚胺。
在任何情況下，不論所治療之疾病、病症或病狀如何，患者所經歷之總體益處可僅為兩種治療劑之相加，或患者可經歷協同益處。
在某些實施例中，當本文所揭示之化合物與一或多種其他藥劑(諸如其他治療有效藥物、佐劑或其類似者)組合投與時，在調配醫藥組合物中及/或在治療方案中將採用不同治療有效劑量的本文所揭示之化合物。用於組合治療方案之藥物及其他藥劑之治療有效劑量可藉由與上文針對活性劑本身所闡述類似之方式測定。此外，本文所描述之預防/治療方法涵蓋使用節拍式給藥，亦即提供較頻繁之較低劑量以使毒副作用降至最低。在一些實施例中，組合治療方案涵蓋如下治療方案，其中在用第二藥劑進行治療之前、期間或之後開始投與式I、式II、式IIa或式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽，且持續至用第二藥劑進行治療期間或用第二藥劑進行治療結束後之任何時間。其亦包括如下治療，其中組合使用的式I、式II、式IIa或式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽及第二藥劑在治療期間同時或在不同時間及/或以減少或增加之時間間隔投與。組合治療進一步包括在各個時間開始及結束之週期性治療以協助患者之臨床管理。
應理解，治療、預防或改善尋求緩解之病狀的給藥方案根據多種因素(例如個體所患之疾病、病症或病狀；個體之年齡、體重、性別、飲食及醫學病狀)進行修改。因此，在一些情況下，實際採用之給藥方案有所改變，且在一些實施例中，偏離本文所闡述之給藥方案。
對於本文所描述之組合療法，共同投與之化合物之劑量視所用共同藥物之類型、所用之特定藥物、所治療之疾病或病狀等等而改變。在其他實施例中，當與一或多種其他治療劑共同投與時，本文所提供之化合物與一或多種其他治療劑同時或依序投與。
在組合療法中，多種治療劑(其中一者為本文所描述之化合物中之一者)以任何次序或甚至同時投與。若同時投與，則多種治療劑(僅舉例而言)以單一統一形式或以多種形式(例如以單一丸劑或以兩種單獨丸劑形式)提供。
式I、式II、式IIa或式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及組合療法在疾病或病狀發生之前、期間或之後投與，且投與含有化合物之組合物的時間不同。因此，在一個實施例中，本文所描述之化合物用作預防劑，且向傾向於發展病狀或疾病之個體連續投與以便預防疾病或病狀出現。在另一實施例中，化合物及組合物在症狀發作期間或在症狀發作之後儘快向個體投與。在特定實施例中，本文所描述之化合物在偵測到或懷疑疾病或病狀發作之後在可行的情況下儘快投與，且持續治療疾病所需之時長。在一些實施例中，治療所需之時長不同，且治療時長經調節以適合各個體之特定需求。舉例而言，在特定實施例中，投與本文所描述之化合物或含有該化合物之調配物至少2週、約1個月至約5年。 實例
此等實例僅出於說明之目的提供且不限制本文所提供之申請專利範圍之範疇。 實例 1 ： 靜脈內投與 ASK1 後 抑制劑在大鼠中之器官分佈
此研究之目標為研究在以10 mg/kg之劑量單次靜脈內(IV)投與之後ASK1抑制劑在雄性史泊格多利大鼠(Sprague Dawley rat)中之器官(肝臟、心臟、腎臟、胰臟、脾臟及皮膚)分佈。以10 mg/kg劑量向三隻大鼠靜脈內投與ASK1抑制劑2-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(𠰌啉-4-羰基)異吲哚啉-1-酮於5% NMP、15% Solutol HS-15、20% PEG-400及60% HpβCD中之溶液調配物。2-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(𠰌啉-4-羰基)異吲哚啉-1-酮如US2018/0291002中所描述來製備，該文獻以全文引用之方式併入本文中。
IV注射後1小時，在輕度異氟醚麻醉下自一組三隻大鼠之眼框後叢收集血液樣品(大約120 µL)。血液收集後立即藉由在40℃下以4000 rpm離心10分鐘來收穫血漿，且將樣品儲存在-70±10℃直至進行生物分析。立即處死動物，接著切開腹部腔靜脈，且使用10 mL生理鹽水自心臟灌注全身。分離後，將組織樣品在冰冷的生理鹽水中沖洗三次(各次沖洗5至10秒/在拋棄式皮氏培養皿(petri dish)中使用約5至10 mL生理鹽水沖洗)，在吸墨紙上乾燥且稱重。使用冰冷的磷酸鹽緩衝鹽水(pH-7.4)對組織(肝臟、心臟、腎臟、胰臟、脾臟及皮膚)樣品進行均質化。均質物總體積為組織重量之五倍。將所有均質物儲存在低於-70±10℃直至進行生物分析。
藉由適用的LC-MS/MS方法對血漿、肝臟、心臟、腎臟、胰臟、脾臟及皮膚樣品進行定量。
以10 mg/kg劑量向雄性史泊格多利大鼠單次靜脈內投與ASK1抑制劑2-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(𠰌啉-4-羰基)異吲哚啉-1-酮之後，可在1小時時定量血漿及組織濃度。1小時時之組織與血漿比率為：肝臟：9.37；心臟：1.11；腎臟：5.99；胰臟：0.99；脾臟：0.89；皮膚：0.46。 實例 2 ： 口服投與後 ASK1 抑制劑在大鼠中之器官分佈
此研究之目標為研究在以300 mg/kg之劑量單次口服(PO)投與之後ASK1抑制劑在雄性史泊格多利大鼠中之器官(肝臟、心臟、腎臟)分佈。以300 mg/kg劑量向三隻大鼠口服投與ASK1抑制劑2-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(𠰌啉-4-羰基)異吲哚啉-1-酮於0.1% Tween 80及99.9% HPMC (0.5% w/v於水中)之調配物中之懸浮液調配物。
PO投與後1小時，在輕度異氟醚麻醉下自一組三隻大鼠之眼框後叢收集血液樣品(大約120 µL)。血液收集後立即藉由在40℃下以4000 rpm離心10分鐘來收穫血漿，且將樣品儲存在-70±10℃直至進行生物分析。立即處死動物，接著切開腹部腔靜脈，且使用10 mL生理鹽水自心臟灌注全身。分離後，將組織樣品在冰冷的生理鹽水中沖洗三次(各次沖洗5至10秒/在拋棄式皮氏培養皿中使用約5至10 mL生理鹽水沖洗)，在吸墨紙上乾燥且稱重。使用冰冷的磷酸鹽緩衝鹽水(pH-7.4)對組織(肝臟、心臟、腎臟)樣品進行均質化。均質物總體積為組織重量之五倍。將所有均質物儲存在低於-70±10℃直至進行生物分析。
藉由適用的LC-MS/MS方法對血漿、肝臟、心臟、腎臟、胰臟、脾臟及皮膚樣品進行定量。
以300 mg/kg劑量向雄性史泊格多利大鼠單次口服投與ASK1抑制劑2-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(𠰌啉-4-羰基)異吲哚啉-1-酮之後，可在1小時時定量血漿及組織濃度。1小時時之組織與血漿比率為：肝臟：13.77；心臟：1.13；腎臟：7.47。 實例 3 ： ASK1 抑制劑靜脈內治療在由急性酒精性肝炎 (AH) 引起的 肝臟損傷中之功效
研究之目標為評估IV投與之ASK1抑制劑是否可減輕由急性酒精性肝炎(AH)引起的肝臟損傷。
在投與ASK1抑制劑及脂多醣(LPS)之前，用吡唑治療經過七天適應的C57Bl/6雄性小鼠2天以誘導CYP2E。在第3天，經由尾靜脈IV注射投與0.3及3 mg/kg之ASK1抑制劑2-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(𠰌啉-4-羰基)異吲哚啉-1-酮或媒劑兩次(間隔3小時)。在第一次給藥2-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(𠰌啉-4-羰基)異吲哚啉-1-酮之後30分鐘經腹膜內投與LPS。LPS投與模擬酗酒後腸道細菌穿透腸壁引起的炎症。LPS投與後24小時，收集血漿進行ALT分析，以評估ASK1抑制劑靜脈內治療後肝臟損傷之減輕。
ASK1抑制劑2-(6-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(𠰌啉-4-羰基)異吲哚啉-1-酮之靜脈內治療顯著減輕肝臟損傷，如血漿ALT水準降低74-85%所反映。 實例 4 ： ASK1 抑制劑靜脈內治療在乙醯胺苯酚過量 引起的 猛爆性肝炎模型中之功效
研究之目標為在小鼠模型中評估IV投與的本文所描述之ASK1抑制劑是否可減輕由乙醯胺苯酚(APAP)過量血漿ALT引起的肝臟損傷且減少ASK1信號傳導之肝臟生物標記物。
在APAP注射(300 mg/kg ip)前30分鐘，經由尾靜脈或其類似者向經過七天適應的C57Bl/6雄性小鼠IV注射0.1至10 mg/kg劑量範圍的本文所描述之ASK1抑制劑或媒劑。在6或24小時時，用CO 2或異氟醚麻醉動物，且經由心臟穿刺將血液抽入肝素化注射器中以供隨後測定丙胺酸轉胺酶(ALT)活性。使用肝臟樣品藉由西方墨點法對磷酸-JNK、磷酸-p38、總JNK及p38以及β-肌動蛋白進行定量。 實例 5 ： II 期研究 - 在有發生 心臟手術相關急性腎臟損傷 (CSA-AKI) 風險之 患者中評估 ASK1 抑制劑
研究設計成納入被認為發生CSA-AKI風險較高的計劃接受心臟手術之患者。
第1階段由140名患者組成，按1:1:1:1比率(每治療組大約35名患者)隨機分配至安慰劑組或三(3)個ASK1抑制劑劑量組中之一者： 1. 手術前安慰劑，接著為三(3)次手術後安慰劑給藥，或 2. 手術前低劑量之ASK1抑制劑，接著為三(3)次低劑量之手術後給藥，或 3. 手術前中劑量之ASK1抑制劑，接著為三(3)次低劑量之手術後給藥，或 4. 手術前高劑量之ASK1抑制劑，接著為三(3)次低劑量之手術後給藥
研究治療(ASK1抑制劑或安慰劑)將由以下組成：在手術前投與的一次60分鐘IV輸注，接著為在手術後早期開始投與的60分鐘IV輸注，且接著為在心臟手術後連續幾天投與的另外兩(2)次60分鐘IV輸注。
與接受安慰劑之患者相比，接受ASK1抑制劑之患者之功效評估的主要終點將為根據改善全球腎臟疾病預後組織(Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO)準則量測的發生CSA-AKI之患者比例，該等準則如下： ●手術後48小時內血清肌酐(SCr)增加≥0.3 mg/dl (＞26.5 µmol/l)；或 ●SCr增加至過去7天量測的基線之≥1.5倍；或 ●手術後6小時尿量＜0.5 ml/kg/h ●若7天評估中存在此等量測結果中之至少一者，則將認為患者發生CSA-AKI。
次要結果量測： ●AKI之發生率[時間範圍：7天] ●AKI之嚴重程度[時間範圍：7天] ●AKI之分期定義如下： ■1期：SCr為基線之1.5至1.9倍或增加≥0.3 mg/dL (≥26.5 µmol/L)，6至12小時之尿排出量＜0.5 ml/kg/hr ■2期：SCr為基線之2.0至2.9倍，≥12小時之尿排出量＜0.5 ml/kg/hr ■3期：SCr為基線之3.0倍或SCr增加至≥5.0 mg/dL (≥353.6 µmol/L)，或開始腎臟替代療法，或在＜18歲的患者中eGFR降低至＜35 ml/min/1.73 m^2，≥24小時之尿排出量＜0.3 ml/kg/h或≥12小時無尿。 ■無AKI被認為係最好的結果，且3期為最差的結果。 ●AKI之持續時間[時間範圍：7天或直至手術後出院]
納入準則： 男性或女性且＞18歲。 ●計劃接受需要CPB的非緊急冠狀動脈及/或瓣膜手術，包括： ■單獨冠狀動脈繞道移植(CABG)； ■伴有或不伴有主動脈根部修復之單獨主動脈瓣膜置換或修復； ■單獨二尖瓣膜、三尖瓣膜或肺動脈瓣膜置換或修復； ■同時置換多個心臟瓣膜； ■伴有主動脈瓣膜、二尖瓣膜、三尖瓣膜或肺動脈瓣膜置換或修復之CABG； ■伴有聯合心臟瓣膜置換或修復之CABG。 ●具有CSA-AKI之以下風險因素： ■eGFR ≥ 20且＜ 30 ml/min/1.73m 2或 ■eGFR ≥ 30且＜ 60 ml/min/1.73m 2及以下額外風險因素中之一者(年齡≥ 75歲除外)，或 ■eGFR ≥ 60 ml/min/1.73m 2及以下額外風險因素中之兩者 ●額外風險因素： ■年齡≥ 75歲； ■聯合瓣膜及冠狀動脈手術； ■既往接受過胸骨切開之心臟手術； ■手術前1年內記錄有NYHA III級或IV級； ■手術前90天內進行的侵入性或非侵入性診斷心臟成像-超音波心動圖顯象、核成像、電腦斷層攝影、磁共振成像或血管造影顯示左心室射出分率(LVEF) ≤ 35%。(若任何侵入性或非侵入性成像檢查顯示LVEF ≤ 35%，則患者符合風險因素)。 ■需要胰島素之糖尿病； ■不需要胰島素之糖尿病，且尿樣分析(病史或試紙)存在≥+2蛋白尿； ■手術前貧血(男性及婦女之紅血球蛋白＜11 g/dl)。
排除準則： ●體重＞174 kg或383 lb； ●篩查時存在AKI (KDIGO準則)； ●無需CPB進行手術； ●在停循環或低溫且直腸溫度＜28℃ (82.4℉)之條件下進行手術； ●eGFR (MDRD) ＜20 ml/min/1.73m 2； ●主動脈夾層手術； ●糾正重大先天性心臟缺陷(例如法羅氏四合症(Tetralogy of Fallot)、大血管轉位、單心室、Ebstein畸形。二尖主動脈瓣膜不被視為先天性心臟缺陷)之手術； ●先前接受過器官移植； ●依賴透析； ●心臟手術前24小時內投與碘化造影劑； ●若在24小時前接受造影劑且患有如由KDIGO準則定義之AKI； ●手術前24小時內(包括麻醉誘導期)發生心因性休克或血液動力學不穩定；如定義為收縮BP ＜80 mm Hg及脈博＞120次/分鐘(bpm)且需要強心劑(inotropes)或血管加壓劑或其他機械裝置(諸如主動脈內球囊反搏(IABP))； ●心臟手術前七(7)天內需要以下中之任一者： ■除顫器或永久起搏器， ■機械換氣， ■主動脈內球囊反搏(IABP)， ■左心室輔助裝置(LVAD)， ■其他形式之機械循環支持(MCS)； ●心臟手術前14天內進行心肺復甦； ●過去5年內已知癌症病史，子宮頸原位癌或經過充分治療之皮膚基底細胞癌除外； ●篩查時已知或疑似敗血症； ●篩查時已知或疑似腎絲球腎炎或間質性腎炎； ●心臟手術前30天內確診或治療過心內膜炎； ●其他當前需要抗生素治療之活動性感染； ●肝功能不足，定義為篩查時總膽紅素或丙胺酸轉胺酶(ALT)或天冬胺酸轉胺酶(AST) ＞ 2倍正常上限(ULN)或Child Pugh C級肝臟疾病(參見附錄6)或更高； ●任何先天性凝血障礙； ●妊娠期或哺乳期； ●若患者處於「不復甦」(DNR)狀態； ●已知對研究藥物或其賦形劑中之任一者過敏； ●在第1次給藥研究藥物前60天內接受研究性藥物治療或參與介入試驗； ●研究者認為將不適當地改變研究結果的任何疾病過程或混雜變數； ●無法遵守研究方案之要求。
本文所描述之實例及實施例僅為達成說明之目的，且熟習此項技術者所提出之各種修改或變化將包括在本申請案之精神及範圍及隨附申請專利範圍之範疇內。

Claims (27)

  1. 一種治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物： 式IIa； 其中 為 ； R 1為 ； Z為C(R 9) 2； R 5係選自由鹵素及C 1-6烷基組成之群； 各R 25獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OR 6、-N(R 6) 2、-C(=O)OR 6、-C(=O)N(R 6) 2、-NR 6C(=O)N(R 6) 2，及C 1-9雜芳基，選自吡啶基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡𠯤基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異㗁唑基、噻唑基、㗁唑基、異噻唑基、吡咯基、嗒𠯤基、三𠯤基、㗁二唑基、噻二唑基及呋呫基；其中該C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 3-8環烷基； 各R 6獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基-O-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基-吡唑及C 3-C 8環烷基；或同一雜原子上之兩個R 6與其所連接之該雜原子一起形成C 2-9雜環或C 2-9雜芳基，其中該雜芳基係選自咪唑基、吡唑基及吡咯基，其中該C 2-9雜環或C 2-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-OR 8、-SR 8、-N(R 8) 2、-C 1-6烷基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13及-N(R 13)C(=O)R 14； 各R 8獨立地選自由氫及C 1-C 6烷基組成之群； 各R 9為氫； 各R 13獨立地選自由氫及C 1-C 6烷基組成之群； 各R 14獨立地選自由C 1-C 6烷基組成之群； n為0、1或2；且 p為0或1。
  2. 如請求項1之方法或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為1。
  3. 如請求項2之方法或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R 25為-C(=O)N(R 6) 2，且各R 6獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基-O-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基-吡唑，及C 3-C 8環烷基。
  4. 如請求項2之方法或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R 25為-C(=O)N(R 6) 2，且同一雜原子上之兩個R 6與其所連接之該雜原子一起形成C 2-9雜環或C 2-9雜芳基，其中該雜芳基係選自咪唑基、吡唑基及吡咯基，其中該C 2-9雜環或C 2-9雜芳基視情況經一個選自由以下組成之群的取代基取代：-OR 8、-SR 8、-N(R 8) 2、-C 1-6烷基、-C(=O)R 14、-C(=O)OR 13，及-N(R 13)C(=O)R 14。
  5. 如請求項4之方法或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R 25為 。
  6. 如請求項5之方法或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R 25為 。
  7. 如請求項1之方法或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物為 。
  8. 如請求項1之方法或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物為 。
  9. 如請求項1之方法或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物為 。
  10. 如請求項1之方法或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物為 。
  11. 如請求項1之方法或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物為 。
  12. 一種治療有需要之個體之器官疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的選自以下之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物： 。
  13. 如請求項1至12中任一項之方法，其中該器官疾病或病症係選自肝臟疾病或病症、心臟疾病或病症、腎臟疾病或病症、胰臟疾病或病症、脾臟疾病或病症，及皮膚疾病或病症。
  14. 如請求項13之方法，其中該器官疾病或病症係選自肝臟疾病或病症、心臟疾病或病症，及腎臟疾病或病症。
  15. 如請求項14之方法，其中該器官疾病或病症為肝臟疾病或病症。
  16. 如請求項15之方法，其中該器官疾病或病症為選自以下之肝臟疾病或病症：肝臟損傷、藥物誘導之肝臟損傷、肝臟衰竭、猛爆性或急性肝臟衰竭，及慢加急性肝臟衰竭(acute-on-chronic liver failure)。
  17. 如請求項14之方法，其中該器官疾病或病症為心臟疾病或病症。
  18. 如請求項17之方法，其中該器官疾病或病症為選自以下之心臟疾病或病症：缺血再灌注損傷、缺血、冠狀動脈疾病、敗血症引起的心血管功能異常、藥物誘導之心臟毒性、病毒性心肌炎，及心臟移植引起的併發症。
  19. 如請求項14之方法，其中該器官疾病或病症為腎臟疾病或病症。
  20. 如請求項19之方法，其中該腎臟疾病或病症為急性腎臟損傷。
  21. 如請求項20之方法，其中該腎臟疾病或病症為由低血容量、低血壓、腎血管收縮、腎絲球輸出小動脈血管擴張、長期腎缺血、長期腎敗血症、長期腎毒素、腎臟移植、急性腎小管壞死、急性間質性腎炎、腎絲球腎炎或腎小管內阻塞引起的急性腎臟損傷。
  22. 如請求項1至21中任一項之方法，其中該化合物係藉由注射遞送投與。
  23. 如請求項22之方法，其中該注射遞送為靜脈內遞送。
  24. 如請求項23之方法，其中該靜脈內遞送係選自彈丸注射(bolus injection)、靜脈內滴注，及輸注泵。
  25. 如請求項22之方法，其中該注射遞送為腹膜內遞送。
  26. 如請求項1至25中任一項之方法，其進一步包含投與第二治療劑。
  27. 如請求項26之方法，其中該第二治療劑係選自N-乙醯基半胱胺酸、皮質類固醇，及血管加壓劑。
TW112126949A 2022-07-20 2023-07-19 以ａｓｋ１抑制劑治療器官疾病或病症的方法 TW202412761A (zh)

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