BRPI0907423A2 - composto triterpenoide sintético para uso em um método de melhoria da função renal em um indivíduo, e uso do referido composto - Google Patents

composto triterpenoide sintético para uso em um método de melhoria da função renal em um indivíduo, e uso do referido composto Download PDF

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BRPI0907423A2 BRPI0907423-6A BRPI0907423A BRPI0907423A2 BR PI0907423 A2 BRPI0907423 A2 BR PI0907423A2 BR PI0907423 A BRPI0907423 A BR PI0907423A BR PI0907423 A2 BRPI0907423 A2 BR PI0907423A2
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Michael Sporn
Karen Liby
Gordon W. Gribble
Tadashi Honda
Robert M. Kral
Colin J. Meyer
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Reata Pharmaceuticals, Inc.
Trustees Of Dartmouth College
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Abstract

  COMPOSTO TRITERPENOIDE SINTÉTICO PARA USO EM UM MÉTODO DE MELHORIA DA FUNÇÃO RENAL EM UM INDIVÍDUO, E USO DO REFERIDO COMPOSTO. A presente invenção refere-se a métodos para tratamento e prevenção de doença renal (RKD), resistência à insulina/diabetes, doença hepática gordurosa, e/ou disfunção endotelial/doença cardiovascular, usando triterpenoides sintéticos, opcionalmente combinados a um segundo tratamento ou medida profilática.

Description

- Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTO
TRITERPENOIDE SINTÉTICO PARA USO NA MELHORIA DA FUNÇÃO RENAL EM UM INDIVÍDUO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA CONTEN- DO-O E USO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA".
— Antecedentes da Invenção Esta petição demanda prioridade em relação aos Pedidos Pro- visórios de Patente 61/020.624, registrado em 11 de janeiro de 2008, e 61/109.114, registrado em 28 de outubro de 2008, incorporados integral- mente a este documento na forma de referência. 1 Campo da Invenção A presente invenção refere-se, de forma geral, aos campos da biologia e da medicina. Particularmente, refere-se a composições e métodos de tratamento e/ou prevenção de doença renal (RKD), resistência à insulina, diabetes, disfunção endotelial, doença hepática gordurosa e doença car- diovascular (CVD). Í Il. Descrição de Assuntos Relacionados ê A insuficiência renal, que resulta na depuração insatisfatória de resíduos metabólicos do sangue e em concentrações sanguíneas anormais de eletrólitos, é um problema médico de importância considerável em todo o mundo, principalmente nos países desenvolvidos. O diabetes e a hipertensão estão entre as principais causas da insuficiência renal crônica, também conhecida como doença renal crônica, mas esta também está associada a outros quadros, como lupus ou doença cardiovascular sistêmica. Nessas condições, geralmente ocorre disfunção do endotélio vascular, o que aparentemente contribui para o desenvol- vimento da doença renal crônica. A insuficiência renal aguda pode ser causada pela exposição a determinados fármacos (por exemplo, acetaminofeno) ou pro- dutos químicos tóxicos, e também por lesões de isquemia-reperfusão associadas a quadros de choque ou procedimentos cirúrgicos como os transplantes, e pode eventualmente resultar em doença renal crônica (CKD). Em muitos pacientes, a doença renal crônica (CKD) progride para doença renal em estágio final (ESRD), na qual o paciente necessita de transplante renal ou diálise frequente para continuar vivendo. Ambos os procedimentos são altamente invasivos e associados a efeitos colaterais importantes, além de outros problemas rela- : cionados à qualidade de vida do paciente. Embora haja tratamentos eficazes . para algumas das complicações da insuficiência renal, como hiperparatireoi- dismo e hiperfosfatemia, por exemplo, não há tratamentos disponíveis que desacelerem ou revertam a progressão subjacente da insuficiência renal. Portanto, quaisquer agentes que possam reduzir o comprometimento da função renal representariam um avanço considerável no tratamento da insu- ficiência renal.
Os triterpenoides, biossintetizados nas plantas pela ciclização do esqualeno, já são usados para fins medicinais em muitos países asiáticos; e alguns deles, como os ácidos ursólico e oleanólico, são conhecidos por suas ' propriedades anti-inflamatórias e anticarcinogênicas (Huang et al., 1994, —. Nishino et al., 1988). Entretanto, a atividade biológica dessas moléculas na- turais é relativamente fraca e, portanto, empreenderam-se esforços para sin- tetizar novos análogos que potencializassem seus efeitos (Honda et al, 1997; Honda et a!., 1998). Um trabalho contínuo para melhorar as atividades anti-inflamatórias e antiproliferativas dos análogos dos ácidos oleanólico e ursólico levou à descoberta do ácido 2-ciano-3,12-dioxo-oleano-1,9(11)-dien- 28-0ico (CDDO) e outros compostos relacionados (Honda et a/l., 1997, 1998, 1999,2000a, 2000b, 2002; Suh et a/., 1998; 1999; 2003; Place et al., 2003; Liby et a/., 2005). Diversos derivados potentes do ácido oleanólico já foram identificados, incluindo o ácido metil-2-ciano-3,12-dioxo-oleano-1,9-dien-28- oico (CDDO-Me; RTA 402). O RTA 402 suprime a indução de importantes mediadores inflamatórios, como iNOS, COX-2, TNFa e IFNy, em macrófagos ativados. Também já se demonstrou que o RTA 402 ativa a via de sinali- zação Keap1/Nrf2/ARE, o que resulta na produção de diversas proteínas an- ti-inflamatórias e antioxidantes, como, por exemplo, a heme-oxigenase-1 (HO-1). Essas propriedades fazem do RTA 402 um candidato para o trata- mento de doenças neoplásicas e proliferativas, como o câncer. À capaci- dade deste composto e das moléculas correlatas de tratar e/ou prevenir a doença renal e a doença cardiovascular ainda não foi testada.
Sumário da Invenção ' A presente invenção propõe novos métodos para tratamento . e/ou prevenção de doença renal (RKD), resistência à insulina, diabetes, dis- função endotelial, doença hepática gordurosa, doença cardiovascular (CVD) e outros distúrbios relacionados.
Os compostos cobertos pelas seguintes fórmulas (genéricas ou específicas), ou especificamente mencionados neste documento, são denominados "compostos da invenção", "compostos da pre- sente invenção" ou “triterpenoides" para os fins desta petição.
Em um dos aspectos da presente invenção, são propostos métodos para tratamento ou prevenção de doença renal (RKD), resistência à insulina, diabetes, disfunção endotelial, doença hepática gordurosa ou Ú doença cardiovascular em um indivíduo, contemplando a administração a - este indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um compos- to com a seguinte estrutura: Ne 7 E ” o CA Í , Fórmula | em que R, é: -CN, ou C7-Ci5-acila ou C1-C15-alquila, substituída ou não por heteroátomo; ou um sal, hidrato ou solvato correspondente, de uso far- macêutico aceitável.
Algumas modalidades propõem métodos para o tratamento de doença renal (RKD). Em algumas variações, a doença renal (RKD) é a ne- fropatia diabética (DN). Em outras variações, a doença renal (RKD) resulta de uma agressão tóxica, que pode ser causada por um agente ou fármaco.
O fármaco pode ser, por exemplo, um agente quimioterápico.
Em outra va- riação, a doença renal (RKD) resulta de lesões de isquemia/reperfusão.
Em outra variação, a doença renal (RKD) resulta de diabetes ou hipertensão.
Em outras variações, a doença renal (RKD) resulta de uma doença autoimune.
Em outras variações, a doença renal (RKD) é a doença renal (RKD) crônica.
Em outras variações, a doença renal (RKD) é a doença renal (RKD) aguda. , Em algumas modalidades, o indivíduo já foi ou está sendo sub- : metido a diálise. Em algumas modalidades, o indivíduo já foi submetido ou é candidato a um transplante de rins. Em algumas modalidades, o indivíduo tem doença renal (RKD) e resistência à insulina. Em algumas variações das modalidades mencionadas, o indivíduo tem doença renal (RKD), resistência à insulina e disfunção endotelial. Em algumas modalidades, o indivíduo tem doença renal (RKD) e diabetes. Em algumas modalidades, o indivíduo tem resistência à insulina.
Em algumas modalidades, o indivíduo tem diabetes. A quanti- dade terapêutica do fármaco também pode ser eficaz no tratamento de uma Ú ou mais complicações associadas ao diabetes. Por exemplo, as compli- - cações podem ser selecionadas de um grupo composto por obesidade, hi- pertensão, aterosclerose, doença coronariana, derrame, doença vascular periférica, hipertensão, nefropatia, neuropatia, mionecrose, úlceras de pé di- abético e outras úlceras diabéticas, retinopatia e síndrome metabólica (síndrome X). A complicação pode ser também, por exemplo, a síndrome metabólica (sindrome X). Em algumas variações, o diabetes resulta de re- sistência à insulina.
Em algumas modalidades, o indivíduo tem doença renal (RKD) e disfunção endotelial. Em outras modalidades, o indivíduo tem doença renal (RKD) e doença cardiovascular (CVD). Em algumas modalidades, o in- divíduo tem doença cardiovascular (CVD). Em algumas variações, a doença cardiovascular resulta de disfunção endotelial.
Em algumas modalidades, o indivíduo tem disfunção endotelial e/ou resistência à insulina. Em algumas modalidades, o indivíduo tem doença hepática gordurosa. Em algumas variações, a doença hepática gor- durosa é a doença hepática gordurosa não alcoólica. Em outras variações, a doença hepática gordurosa é a doença hepática alcoólica. Em algumas va- riações, o indivíduo tem doença hepática gordurosa e um ou mais dos distúrbios a seguir: doença renal (RKD), resistência à insulina, diabetes, dis- função endotelial e doença cardiovascular (CVD).
s Em algumas modalidades, os métodos compreendem também a ' identificação de um indivíduo que precise de tratamento para qualquer uma - das doenças, disfunções, resistências ou distúrbios listados neste documen- to. Em algumas modalidades, o indivíduo tem histórico individual ou familiar dequalqueruma das doenças, disfunções, resistências ou distúrbios listados neste documento. Em algumas modalidades, o indivíduo apresenta sintomas de qualquer uma das doenças, disfunções, resistências ou distúrbios listados neste documento. Em outro aspecto da invenção, propõe-se um método para mel- horara taxa de filtração glomerular ou a depuração de creatinina em um in- divíduo, por meio da administração a este de uma quantidade farmaceutica- Ú mente eficaz de um composto com a estrutura da Fórmula |, ou de um sal, - hidrato ou solvato correspondente, de uso farmacêutico aceitável. Em algumas modalidades, a administração do composto é local. Em algumas modalidades, a administração do composto é sistêmica. Em al- gumas modalidades, a administração do composto é oral, intra-adiposa, in- tra-arterial, intra-articular, intracranial, intradermal, intralesional, intramuscu- lar, intranasal, intraocular, intrapericárdica, intraperitoneal, intrapleural, intra- prostática, intrarretal, intratecal, intratraqueal, intratumoral, intraumbilical, intravaginal, intravenosa, intravesicular, intravítrea, lipossomal, local, mucos- al, oral, parenteral, retal, subconjuntival, subcutânea, sublingual, tópica, transbucal, transdérmica, vaginal, em cremes, em composições lipídicas, via cateter, via lavagem, via infusão contínua, via infusão, via inalação, via in- jeção, via fornecimento local, via perfusão localizada, diretamente nas célu- las-alvo, ou qualquer combinação desses métodos. Em algumas variações, por exemplo, a administração do composto é intravenosa, intra-arterial ou oral. Em algumas variações, por exemplo, a administração do composto é oral.
Em algumas modalidades, o composto apresenta-se na formu- laçãode cápsula rígida ou macia, comprimido, xarope, suspensão, dispersão sólida, pastilha ou elixir. Em algumas variações, a cápsula macia é uma cápsula de gelatina. Em outras variações, o composto apresenta-se na for-
mulação de dispersão sólida.
Em algumas variações, a cápsula rígida, a ' cápsula macia, o comprimido ou a pastilha apresentam revestimento de pro- . teção.
Em alguma variações, a formulação do composto inclui um agente que retarda a absorção.
Em alguma variações, a formulação do composto inclui um agente que melhora a solubilidade ou a dispersibilidade.
Em algu- mas variações, o composto apresenta-se como uma dispersão lipossômica, emulsão de óleo em água ou emulsão de água em óleo.
Em algumas modalidades, a quantidade farmaceuticamente efi- caz é uma dose diária aproximadamente entre 0,1 mg e 500 mg do compos- to Em algumas variações, a dose diária varia aproximadamente entre 1 mg e 300 mg do composto.
Em algumas variações, a dose diária varia aprox- Ú imadamente entre 10 mg e 200 mg do composto.
Em algumas variações, a - dose diária é de aproximadamente 25 mg do composto.
Em outras va- riações, a dose diária é de aproximadamente 75 mg do composto.
Em outras ainda, adose diária é de aproximadamente 150 mg do composto.
Em outras variações, a dose diária varia aproximadamente entre 0,1 mg e 30 mg do composto.
Em algumas variações, a dose diária varia aproximadamente en- tre 0,5 mg e 20 mg do composto.
Em algumas variações, a dose diária varia aproximadamente entre 1 mg e 15 mg do composto, Em algumas variações, adose diária varia aproximadamente entre 1 mg e 10 mg do composto.
Em algumas variações, a dose diária varia aproximadamente entre 1 mg e 5 mg do composto.
Em algumas modalidades, a quantidade farmaceuticamente efi- caz é uma dose diária de 0,01 a 25 mg do composto por kg de peso corpor- al Emalgumas variações, a dose diária é de 0,05 a 20 mg do composto por kg de peso corporal.
Em algumas variações, a dose diária é de 0,1 a 10 mg do composto por kg de peso corporal.
Em algumas variações, a dose diária é de 0,1 a 5 mg do composto por kg de peso corporal.
Em algumas va- riações, a dose diária é de 0,1 a 2,5 mg do composto por kg de peso corpor- al Em algumas modalidades, a quantidade farmaceuticamente efi- caz é administrada em uma dose única diária.
Em algumas modalidades, a quantidade farmaceuticamente eficaz é administrada em duas ou mais dos- ' es diárias.
: Em algumas modalidades, o método de tratamento contempla também uma segunda terapia. Em algumas variações, a segunda terapia contempla a administração ao indivíduo de uma quantidade farmaceutica- mente eficaz de um segundo fármaco. Em algumas modalidades, o segundo fármaco é um fármaco redutor de colesterol, um anti-hiperlipidêmico, um bloqueador de canal de cálcio, um anti-hipertensivo ou um inibidor da HMG- CoA redutase, Outros exemplos de segundos fármacos incluem, entre out- ros, anlodipina, aspirina, ezetimibe, felodipina, lacidipina, lercanidipina, ni- cardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina e nitrendipina. Exemplos adicio- Ú nais de segundos fármacos incluem, entre outros, atenolol, bucindolol, car- - vedilol, clonidina, doxazosina, indoramina, labetalol, metildopa, metoprolol, nadolol, oxprenolol, fenoxibenzamina, fentolamina, pindolol, prazosina, pro- —pranolol, terazosina, timolol e tolazolina. Em algumas variações, o segundo fármaco é uma estatina. Alguns exemplos de estatinas incluem, entre outros, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavasta- tina, pravastatina, rosuvastatina e sinvastatina. Em algumas variações, o se- gundo fármaco é um inibidor da depeptidil peptidase-4 (DPP44). Exemplos deinibidores da DPP+4 incluem, entre outros, sitagliptina, vildagliptina, SYR- 322, BMS 477118 e GSK 823093. Em algumas variações, o segundo fárma- co é uma biguanida. A biguanida pode ser, por exemplo, a metformina. Em algumas variações, o segundo fármaco é uma tiazolidinediona (TZD). Exem- plos de TZD incluem, entre outros, pioglitazona, rosiglitazona e troglitazona. Em algumas variações, o segundo fármaco é um derivado da sulfonilureia. Os exemplos de derivados da sulfonilureia incluem, entre outros tolbutamida, acetohexamida, tolazamida, clorpropamida, glipizida, gliburida, glimepirida e gliclazida. Em algumas variações, o segundo fármaco é uma medglitinida. Os exemplos de meglitinidas incluem, entre outros, repaglinida, mitiglinida e na- teglinida. Em algumas variações, o segundo fármaco é a insulina. Em algu- mas variações, o segundo fármaco é um inibidor da alfaglicosidase. Os ex- emplos de inibidores da alfaglicosidase incluem, entre outros, arcabose, mig-
litol e voglibose. Em algumas variações, o segundo fármaco é um análogo ] do peptídeo-1 semelhante ao glucagon. Os exemplos de análogos do - peptídeo-1 semelhante ao glucagon incluem, entre outros, exenatida e lirag- lutida, Em algumas variações, o segundo fármaco é um análogo do pepitídeo inibitório gástrico. Em algumas variações, o segundo fármaco é um agonista do GPR40. Em algumas variações, o segundo fármaco é um agonista do GPR119. Em algumas variações, o segundo fármaco é um agonista do GPR30. Em algumas variações, o segundo fármaco é um ativador da glico- quinase. Em algumas variações, o segundo fármaco é um antagonista de receptores de glucagon. Em algumas variações, o segundo fármaco é um análogo da amilina. Os exemplos de análogos da amiílina incluem, entre out- Ú ros, a pranlintida. Em algumas variações, o segundo fármaco é um antago- - nista do receptor IL-10, Os exemplos de antagonistas do receptor IL-10 in- cluem, entre outros, o anaquinra. Em algumas variações, o segundo fármaco é um antagonista ou agonista inverso de receptores de endocanabinoides. Os exemplos de antagonistas ou agonistas inversos de receptores de endo- canabinoides incluem, entre outros, o rimonabante. Em algumas variações, o segundo fármaco é o Orlistat. Em algumas variações, o segundo fármaco é a Sibutramina. Em algumas variações, o segundo fármaco é um fator de crescimento. Os exemplos de fatores de crescimento incluem, entre outros, TGF-B1, TGF-B2, TGF-B1.2, VEGF, fator de crescimento | ou Il semelhante à insulina, BMP2, BMP4, BMP7, um análogo do GLP-1, um análogo do GIP, um inibidor do DPP-IV, um agonista da GPR119, um agonista do GPRAO, gastrina, EGF, betacelulina, KGF, NGF, insulina, hormônio do crescimento, HGF,FGF, um homólogo do FGF, PDGF, Leptina, prolactina, lactogênio pla- centário, PTHrP, ativina, inibina e INGAP. Outros exemplos de fatores de crescimento incluem, entre outros, hormônio paratireoideo, calcitonina, inter- leucina-6 e interleucina-11.
Em algumas modalidades, o indivíduo é um primata. Em algu- mas variações, o indivíduo é um ser humano. Em outras variações, o in- divíduo é uma vaca, um cavalo, um cão, um porco, um camundongo, um ra- to ou um porquinho-da-índia.
Em algumas modalidades, o composto é definido como: o Ú x NC. Ê o
CR ” , Fórmula 1! em que Y é: -H, hidróxi, amino, halo, ou alcóxi Ci-Cia, alquenilóxi C2-C14, alquinilóxi Ca-Cya, arilóxi C1-C14, aralcóxi Ca-C14, alguilamino C1-C14, alqueni- lamino C2-C14, alquinilamino C2-C4, arilamino Ci-Ci4, arila C3-Cio, ou aral- quilamino CC, sendo esses grupos substituídos ou não por heteroátomo; “. ou um sal, hidrato ou solvato correspondente, de uso farmacêutico aceitável. Em algumas modalidades, Y é uma alquilamino C;-C, não subs- ' tituído por heteroátomo, o que faz com que o composto da invenção é, por exemplo: o S NC. É E” ANA oC ZR Em algumas modalidades, Y é uma alquilamino C7-C, substi- tuído ou não por heteroátomo, o que faz com que o composto da invenção seja, por exemplo: o S o ” o o NC & NC. ? ê HN “CHa ê HN “eHa O ZA cH; O EA CFz3 ou ” . Em algumas modalidades, Y é um alcóxi C;-C, substituído ou não por heteroátomo, como, por exemplo, um alcóxi C;-C2> não substituído por heteroátomo. Um dos exemplos de um composto desse tipo é:
o < ' Ne ê OMe A: (CDDO-Me, RTA 402).
Em algumas modalidades, pelo menos uma parte do CDDO-Me presente encontra-se em uma forma polimórfica, sendo esta uma forma cris- talina com padrão de difração de raios X (CuKa) com picos de difração signi- ficativos a aproximadamente 8,8; 12,9; 13,4; 14,2 e 17,4 º28. Alguns exem- plosde padrões de difração de raios X (CuKa) são essencialmente demon- . strados na Figura 12A ou na Figura 12B. Em outras variações, pelo menos uma parte do CDDO-Me presente encontra-se em uma forma polimórfica, - sendo esta uma forma amorfa com padrão de difração de raios X (CuKa) com pico em forma de halo a aproximadamente 13,5 º26, conforme essen- cialmente demonstrado na Figura 12C, e um valor de T7. Em algumas va- riações, o composto encontra-se em uma forma amorfa. Em algumas va- riações, o composto é um sólido vítreo do CDDO-Me, com padrão de di- fração de raios X em pó com pico em forma de halo a aproximadamente 13,5 “28, conforme mostrado na Figura 12C, e um valor de T7. Em algumas variações, o valor de T, fica aproximadamente entre 120ºC e 135ºC. Em al- gumas variações, o valor de T, fica aproximadamente entre 125ºC e 130ºC.
Em algumas modalidades, Y é hidróxi, o que faz com que o composto da invenção seja, por exemplo: o Si o NC. ê Ok
SA Em algumas modalidades, o composto é:
á - NC ? es [o] CH Em algumas modalidades, o composto é definido como: x NC. ê E
CX - r , Fórmula Il em que Y é uma arila C1-C1, substituída ou não por heteroátomo; ou um sal, hidrato ou solvato correspondente, de uso farmacêutico aceitável. Em algumas modalidades, o composto é: o
A
NZ NC Ê o
OD ER Em algumas variações dos métodos mencionados anterior- mente, o composto está essencialmente livre de seus isômeros ópticos. Em algumas variações dos métodos mencionados anteriormente, o composto encontra-se na forma de um sal de uso farmacêutico aceitável. Em outras variações dos métodos mencionados anteriormente, o composto não é um sal Em algumas modalidades, o composto encontra-se na forma de uma composição farmacêutica contendo (1) uma quantidade terapêutica do composto e (ii) um excipiente selecionado de um grupo formado por (A) um carboidrato, derivado de carboidrato ou polímero de carboidrato; (B) um polímero orgânico sintético; (C) um sal de ácido orgânico; (D) uma proteína, polipeptídeo ou peptídeo; e (E) um polissacarídeo de alto peso molecular,
Em algumas variações, o excipiente é um polímero orgânico sintético.
Em , algumas variações, o excipiente é selecionado de um grupo composto por . hidroxipropil metal celulose, poli[1-(2-0x0-1-pirrolidinil)etileno ou um co- polímero correspondente, e um copolímero de ácido metacrílico — metilmeta- crilato.
Em algumas variações, o excipiente é o éster ftálico de hidroxipropil- metilcelulose.
Em algumas variações, o excipiente é o PVP/VA.
Em algumas variações o excipiente é um copolímero de ácido metacrílico — etilacrilato (1:1). Em algumas variações, o excipiente é a copovidona.
Todas as modalidades discutidas neste documento em relação a um aspecto da invenção também se aplicam a outros aspectos da invenção, exceto quando indicado de outro modo.
S Outros objetos, características e vantagens da presente in- . venção serão evidenciados pela descrição detalhada a seguir e as imagens que a acompanham.
Deve-se observar, entretanto, que a descrição detalha- da, e quaisquer exemplos específicos e imagens fornecidas, embora se refi- ram a modalidades específicas da invenção, são apenas ilustrativos, já que diversas alterações e modificações possíveis dentro do propósito e do esco- po da invenção serão vislumbradas pelos especialistas a partir dessa de- scrição detalhada.
Breve Descrição das Imagens As seguintes imagens fazem parte da presente especificação e foram incluídás para demonstrar determinados aspectos desta invenção.
Pa- ra facilitar a compreensão da invenção, deve-se usar como referência uma ou mais destas imagens junto com a descrição detalhada das modalidades específicas apresentadas neste documento.
Figuras 1a-d — Redução de danos renais pelo RTA 402 após is- quemia-reperfusão.
Camundongos receberam administração de RTA 402 a 2 mg/kg ou apenas o veículo (óleo de gergelim) diariamente, por gavagem oral, a partir do Dia 2. No Dia 0, um grampo foi colocado na artéria renal es- querda por 17 minutos e depois removido, para indução de isquemia- reperfusão. (Figura 1a) No Dia 1, foi coletado sangue dos animais submeti- dos ao grampeamento e dos animais submetidos a operação fictícia sem grampeamento da artéria renal. Os níveis sanguíneos de ureia (BUN) foram ' medidos para avaliação de danos renais. (FiguraS 1b-d) As seções dos rins . de camundongos tratados com RTA 402 ou tratados com veículo foram clas- sificadas quanto aos danos histológicos (FiguraS 1b e 1d) e nível de infla- mação (Figura 1c). (Figura 1d) As setas pretas (grupo do veículo) mostram dois de vários túbulos com danos graves na região medular externa. As se- tas vermelhas (grupo do RTA 402) mostram dois de vários túbulos sem da- nos na região medular externa. FiguraS 2a-c — Redução pelo RTA 402 de toxicidade renal indu- zida por cisplatina. Ratos receberam RTA 402 a 10 mg/kg ou apenas o veículo (óleo de gergelim) diariamente, por gavagem oral, a partir do Dia -1.
Ú No Dia O, os ratos receberam injeção intravenosa de cisplatina a 6 mg/kg. . Amostras de sangue foram coletadas nos dias indicados, e os níveis san- guíneos de creatinina (Figura 2a) e ureia (BUN) (Figura 2b) foram avaliados como marcadores de danos renais. Uma diferença estatisticamente significa- tiva foi observada entre os grupos do veículo e do RTA 402 no Dia 3 (creati- nina) e no Dia 5 (creatinina e BUN). (Figura 2c) Nos animais tratados com RTA 402, foram observados menos danos nos túbulos proximais do que nos animais tratados com veículo.
FiguraS 3a-d — Redução dos níveis séricos de creatinina pelo RTA 402 em macacos, cães e ratos. (Figura 3a) Macacos-caranguejeiros receberam RTA 402 oralmente nas doses indicadas, uma vez ao dia, por 28 dias. A redução percentual dos níveis séricos de creatinina, no Dia 28, nos macacos tratados com RTA, em comparação aos macacos de controle tra- tados com veículo, é mostrada nesta figura. (Figura 3b) O RTA 402 foi admi- nistrado oralmente a cães da raça Beagle nas doses indicadas, uma vez ao dia, por 3 meses. Os animais de controle foram tratados com veículo (óleo de gergelim). A alteração percentual nos níveis séricos de creatinina após 3 meses, em relação ao período basal, é mostrada nesta figura. (Figura 3c) Ratos Sprague-Dawley receberam RTA 402 oralmente nas doses indicadas, uma vez ao dia, por um período de 1 mês, A redução percentual dos níveis séricos de creatinina nos ratos tratados com RTA 402, em comparação aos ratos de controle tratados com veículo, no momento da conclusão do estudo, ' é mostrada nesta figura. (Figura 3d) Ratos Sprague-Dawley receberam a . forma amorfa do RTA 402 oralmente, nas doses indicadas, uma vez ao dia, por um período de 3 meses. A redução percentual dos níveis séricos de creatinina nos ratos tratados com RTA 402, em comparação aos ratos de controle tratados com veículo, no momento da conclusão do estudo, é mo- strada nesta figura. Observação: nas FiguraS 3A, 3C e 3D, "% de redução", no eixo vertical, indica a alteração percentual. Por exemplo, uma leitura de - 15 neste eixo indica uma redução de 15% nos níveis séricos de creatinina. FiguraS 4A-B — Redução dos níveis séricos de creatinina e au- mento da estimativa de taxa de filtração glomerular (eGFR) associados ao Ú uso do RTA 402 em pacientes humanos com câncer. Figura 4A: os níveis . séricos de creatinina foram medidos em pacientes tratados com RTA 402, incluídos em um estudo clínico de Fase | para tratamento de câncer. Os pa- cientes receberam RTA 402 (p.o.), uma vez ao dia, por 21 dias, em doses que variavam entre 5. e 1.300 mg/dia. A redução percentual dos níveis séri- cos de creatinina em relação ao período basal é mostrada para os dias do estudo indicados. Reduções significativas dos níveis séricos de creatinina foram observadas nos Dias 15 e 21. Figura 4B: Uma estimativa de taxa de filtração glomerular (eEGFR) foi calculada para os pacientes na Figura 4A. Fo- ram observadas melhoras consideráveis na eEGFR em ambos os grupos. To- dos os pacientes: n = 24; pacientes com valor basal 2 1,5: n = 5. Nas Figu- raS 4A e 4B, * indica p < 0,04; t+ indica p = 0,01; e * indica p < 0,01. Obser- vação: na Figura 4A, "Redução % desde o período basal", no eixo vertical, indica a alteração percentual. Por exemplo, uma leitura de -15 neste eixo in- dica uma redução de 15% nos níveis séricos de creatinina.
Figura 5 — Aumento da GFR associado ao uso do RTA 402 em pacientes humanos com câncer. A estimativa de taxa de filtração glomerular (eGFR) foi medida em pacientes tratados com RTA 402, incluídos em um estudo clínico para o tratamento de câncer, realizado ao longo de diversos meses. Todos os pacientes (n = 11) tratados por seis meses foram incluídos na análise. Informações sobre a administração do tratamento nesses pa-
cientes são fornecidas no Exemplo 5, a seguir. : Figura 6 — Correlação entre a atividade do RTA 402 e a gravi- - dade. A redução na hemoglobina A1c está indicada na forma de fração do valor basal inicial. Os grupos com valores basais mais altos, por exemplo, valorbasal médio de > 7,0% Alc ou > 7,6% Ac, mostraram os maiores índices de redução. O grupo de intenção de tratamento (ITT) engloba todos os pacientes (n = 53), inclusive aqueles cujo valor inicial de A1c era normal.
Figura 7 — Dose-dependência da atividade do RTA 402. A re- dução na hemoglobina A1lc é apresentada em relação ao valor basal inicial.
Ográfico mostra os resultados médios para todos os pacientes, todos os pa- cientes com valores basais de Alc > 7,0%, cortes individuais do grupo 2 Ú 7,0%, e pacientes com doença renal em Estágio 4 (GFR 15-29 mi/min), em - que n indica o número de pacientes em cada grupo.
Figura 8 — Redução pelo RTA 402 das Células Endoteliais Circu- lantes(CECs)eCECs positivas para iNOS. A alteração no número médio de CECs em células/ml é mostrada para a população de intenção de tratamento (ITD) e para os grupos com valores basais elevados, antes e depois do tra- tamento com RTA por 28 dias. A redução para o grupo de intenção de tra- tamento foi de aproximadamente 20% e a redução para o grupo com valores basais elevados (>5 CECs/ml) foi de aproximadamente 33%, A redução na fração de CECs positivas para iNOS foi de aproximadamente 29%.
Figura 9 — Aumento reversível e dose-dependente da GFR em 28 dias. O tratamento com RTA 402 aumenta a GFR, de acordo com a dose. Todos os pacientes avaliáveis foram incluídos. Um aumento de >30% foi ob- servadoem pacientes com doença renal em Estágio 4.
FiguraS 10A-B — Redução nos marcadores de gravidade e des- fecho da nefropatia diabética. Melhoras nos níveis de adiponectina (Figura 10A) e angiotensina Il (Figura 10B), que se elevam em pacientes com nefro- patia diabética (ND) e estão relacionados à gravidade da doença renal. À adiponectina é um fator preditivo de mortalidade por qualquer causa e doença renal em estágio final em pacientes com nefropatia diabética. Todos os dados disponíveis foram incluídos.
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FiguraS 11A-C — Redução significativa de solutos urêmicos pelo ' RTA 402. Os gráficos mostram as alterações médias nos níveis de BUN (Fi- BR gura 11A), fósforo (Figura 11B) e ácido úrico (Figura 11C) para todos os pa- cientes e para os pacientes com valores basais elevados de um determinado soluto.
FiguraS 12A-C — Espectros de difração de raios X em pó (XRPD) das Formas A e B do RTA 402. A Figura 12A mostra a Forma A não micronizada; a Figura 12B mostra a Forma A micronizada; a Figura 12C mo- stra a Forma B.
Figura 13 — Curva de Calorimetria Exploratória Diferencial Mod- ulada (MDSC) da Forma A do RTA 402. A seção da curva mostrada na visu- ' alização expandida é condizente com uma temperatura de transição vítrea . Tg.
Figura 14 — Curva de Calorimetria Exploratória Diferencial Mod- ulada (MDSC)da Forma B do RTA 402. A seção da curva mostrada na visu- alização expandida é condizente com uma temperatura de transição vítrea Ta). Figura 15 — Aumento de biodisponibilidade da Forma B (Amorfa) em macacos-caranquejeiros.
A figura mostra um gráfico representativo da área sob a curva para a Forma A e a Forma B, após a administração oral de 4,1 mg/kg a macacos-caranguejeiros, Cada ponto representa a concen- tração plasmática média do éster metílico de CDDO em 8 animais.
As barras de erro representam o desvio padrão na população de amostragem.
Descrição das Modalidades lIlustrativas LA presente invenção A presente invenção compreende novos métodos de tratamento e prevenção de doença renal e outros distúrbios relacionados, incluindo di- abetes e doença cardiovascular, envolvendo o uso de triterpenoides. ll.
Definições Conforme usado neste documento, o termo "amina" significa -NH;z; o termo "nitro" significa -NO>; o termo "halo" designa -F, -CI, -Br ou —|; o termo "mercapto” significa -SH; o termo "ciano" significa -CN; o termo
"sílila" significa -SiH;3 e o termo "hidróxi" significa -OH. Ú O termo "substituído por heteroátomo", quando usado para mod- - ificar uma classe de radicais orgânicos (por exemplo, alquila, arila, acila, etc.), significa que um ou mais átomos de hidrogênio do radical foi substi- tuídopor um heteroátomo, ou por um grupo que contenha heteroátomos. Os exemplos de heteroátomos ou grupos que contêm heteroátomos incluem: hidróxi, ciano, alcóxi, =O, =S, -NO>, -N(CHs)>, amino ou -SH. Os radicais orgânicos específicos substituídos por heteroátomos são definidos detalha- damente a seguir. O termo "não substituído por heteroátomo", quando usado para modificar uma classe de radicais orgânicos (por exemplo, alquila, arila, acila, etc.), significa que nenhum dos átomos de hidrogênio do radical foi substi- - tuído por um heteroátomo, ou por um grupo que contenha heteroátomos. À substituição de um átomo de hidrogênio por um átomo de carbono, ou por umgrupo composto apenas por átomos de carbono e hidrogênio, não é sufi- ciente para que um grupo seja considerado substituído por heteroátomo. O grupo -CgH,.C=CH é um exemplo de arila não substituída por heteroátomo, enquanto -CsH,aF é um exemplo de um arila substituída por heteroátomo. Os radicais orgânicos específicos não substituídos por heteroátomos são defini- dosdetalhadamente a seguir.
O termo "alquila" inclui grupos alquila de cadeia reta, grupos al- quila de cadeia ramificada, grupos cicloalquila (alíciclicos), grupos cicloalqui- la substituídos por alquila, e alquilas substituídas por cicloalquila. O termo “"alquila C,- não substituída por heteroátomo" refere-se a um radical com es- trutura linear ou ramíficada, cíclica ou acíclica; nenhuma ligação carbono- carbono dupla ou tripla; um total de n átomos de carbono, em que todos eles não aromáticos; 3 ou mais átomos de hidrogênio; e nenhum heteroátomo. Por exemplo, uma alquila C1-C19- não substituída por heteroátomo tem de 1 a 10 átomos de carbono. Os grupos -CH3, -CHxCH3, -CH;CH2CHs, -CH(CH3)s, -CH(CH2)> (ciclopropila), =CH;CH;CH20H3, -CH(CH3)CHxCHs, -CH2CH(CH3)a, -C(CH3)a, -CHC(CH3)3, ciclobutila, ciclopentila e ciclo- hexila são todos exemplos de alquilas não substituídas por heteroátomo.
O termo “"alquila C,- substituída por heteroátomo" refere-se a um radical com ' um único átomo de carbono saturado como ponto de ligação; nenhuma li - gação carbono-carbono dupla ou tripla; estrutura linear ou ramíificada, cíclica : ou acíclica; um total de n átomos de carbono, sendo todos eles não aromáti- cos;0,1,oumaisde um átomo de hidrogênio; pelo menos um heteroátomo, em que cada um deles independentemente selecionado do grupo composto por N, O, F, CI, Br, |, Si, Pe S.
Por exemplo, uma alquila C1-C19-- substituída por heteroátomo tem de 1 a 10 átomos de carbono.
Os grupos a seguir são exemplos de alquilas substituídas por heteroátomo: trifluorometila, -CH2F, -CHCIl, -CH2Br, -CHOH, -CH;OCH3a, -CH;OCHCH3, -CH2OCH;CH3CH;s, -CHIOCH(CHa)a, -CH2OCH(CH2)s, -CHOCH2CF3, -CHOCOCH3, -CHaNH>, Ú -CHANHCH;, É — -CHAN(CH3, — -CHANHCHICH3z — -CHAN(CH3)CH2CH;s, - -CHANHCH;CH.CH3, -CHANHCH(CH3a)], -CHANHCH(CH2)2, =CHAN(CH2CH3)2, -CH.CHHF, — -CHCH;CI, — -CH;CHaBr, — -CH;CH2al, — -CH.CH2OH, -CHCHIOCOCH3, -CHCHANHa, -CH;CHAN(CH3)., -CHxCHANHCH3CHs, -CHICHAN(CHa3)CH2CH3, — -CHCHANHCH;CH;CHa, —-CHsCHANHCOH(CH3)2, -CHCHANHCH(CH2)s, “ -CHCHAN(CH:CH3)),, — -CH3CHANHCOO2C(CH3); e
-CHSI(CH3)3. O termo "alquenila C, não substituída por heteroátomo-" refere- seaum radical com estrutura linear ou ramificada, cíclica ou acíclica; pelo menos uma ligação dupla carbono não aromático-carbono, mas nenhuma ligação tripla carbono-carbono; um total de n átomos de carbono; três ou mais átomos de hidrogênio; e nenhum heteroátomo.
Por exemplo, uma al- quenila C2-Cio não substituída por heteroátomo tem de 2 a 10 átomos de carbono, Os grupos alquenila não substituídos por heteroátomo incluem: -CcH=CH, — -CH=CHCH;y, — -CH=CHCH;CH3y — -CH=CHCH;CH2CH;s, -CH=CHCH(CH3)., -CH=CHCH(CH2)., -CH;CH=CH,, -CHCH=CHCH;, -CHICH=CHCHxXCH3, —-CH;CH=CHCH;CHCH3, —-CH;CH=CHCH(CH3)2, -CH;CH=CHCH(CH2), e -cCH=CH-CsHs.
O termo "alquenila C,- substituída por heteroátomo" refere-se a um radical com um único átomo de carbono não aromático como ponto de ligação; pelo menos uma ligação dupla carbo- no não aromático-carbono, mas nenhuma ligação tripla carbono-carbono;
estrutura linear ou ramiíificada, cíclica ou acíclica; um total de n átomos de o carbono; O, 1, ou mais de um átomo de hidrogênio; pelo menos um hete- - roátomo, em que cada um deles independentemente selecionado do grupo Ú composto por N, O, F, CI, Br, |, Si, P e S.
Por exemplo, uma alquenila CC substituída por heteroátomo tem de 2 a 10 átomos de carbono.
Os grupos -CH=CHF, -CH=CHCI e -CH=CHBrr são exemplos de grupos al-
quenila substituídos por heteroátomos.
O termo "alquinila C, não substituída por heteroátomo-" refere-se a um radical com estrutura linear ou ramificada, cíclica ou acíclica; pelo me- nos uma ligação tripla carbono-carbono; um total de n átomos de carbono; pelo menos um átomo de hidrogênio; e nenhum heteroátomo.
Por exemplo, Ú uma alquinila C2-C15 não substituída por heteroátomo tem de 2 a 10 átomos - de carbono.
Os grupos -CECH, -C=CCH;3 e -CECCsHs são exemplos de alquinilas não substituídas por heteroátomos.
O termo "alquinila C,- substi- tuída por heteroátomo" refere-se a um radical com um único átomo de car- bono não aromático como ponto de ligação; pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono; estrutura linear ou ramificada, cíclica ou acíclica; um total de n átomos de carbono; O, 1, ou mais de um átomo de hidrogênio; pelo me- nos um heteroátomo, em que cada um deles independentemente seleciona- dodo grupo composto por N, O, F, CI, Br, 1, Si, Pe S.
Por exemplo, uma al- quinila C2-C19- substituída por heteroátomo tem de 2 a 10 átomos de carbo- no.
O grupo -C=CSi(CH3); é um exemplo de grupo alquinila substituído por heteroátomo,
O termo "arila C, -não substituída por heteroátomo" refere-se a um radical com um único átomo de carbono como ponto de ligação, sendo este parte de uma estrutura de anel aromático contendo apenas átomos de carbono; um total de n átomos de carbono; 5 ou mais átomos de hidrogênio; e nenhum heteroátomo, Por exemplo, uma arila Cs-C19 não substituída por heteroátomo tem de 6 a 10 átomos de carbono.
Alguns exemplos de arilas não substituídas por heteroátomo incluem fenila, metilfenila, (dimetil)fenila, -CEHACHOH3, — -CsHACHICHIOH3, — cCsHACH(CH3)o, — =CsHACH(CHz)2, -CsH3(CH3I)CHICH3, —“-CsHACH=CHo, -CsHACH=CHCOH3, — -CsHACECH,
-CsgH.CECCH;, naftila e o radical derivado da bifenila.
O termo "arila não oO substituída por heteroátomo" inclui grupos arila carbocíclicos, grupos biarila - e radicais derivados de hidrocarbonetos polícícliicos aromáticos (PAHs). O ' termo "arila C,- substituída por heteroátomo" refere-se a um radical com um único átomo de carbono aromático ou um único heteroátomo aromático co- mo ponto de ligação; um total de n átomos de carbono; pelo menos um áto- mo de hidrogênio; e pelo menos um heteroátomo, em que cada um deles independentemente selecionado do grupo composto por N, O, F, CI, Br, |, Si, Pe S.
Por exemplo, uma heteroarila Cy-Cio- tem de 1 a 10 átomos de car- bono.O termo "arila substituída por heteroátomo" inclui os grupos heteroari- la.
Também incluí os grupos derivados dos compostos: pirrol, furano, tiofeno, Ú imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, - piridazina, pirimídina, e similares.
Outros exemplos de arilas substituídas por heteroátomo incluem: -CsH4F, -CsHÁCIl, -CsHaBr, -CaHal, -CsHAOH, -CaH.OCH3, -CsHAOCHICH3, -CsHQOCOCH3, -CsHAOCsHs, -CeHaNH>, —CEHANHCH3, -CsHANHCOH2CH3, -CEHACH2CI, -CeHACTHoBr, -CeHaCH2OH, “CEHALCHIOCOCHa, — -CeHACHoANHo, — -CsHaN(CH3)), — -CsHACHICH2CI, -CeHACH.CH2OH, -CsHLCHICHIOCOCHs, -CsHLCHICHANH>, -CeHLCHIaCH=CHa, -CeHaCF3, -“CeH4CN, -CeHAC=CSI(CH3)3a, -CsHACOH, -CJsHÁCOCH3g, —-CsH.COCHICH3, — -CsHACOCHIOF3, — -CeHACOCaHs, CsHACO2H, -CsH.COCHs, -CsHACONH>, -CsHALCONHCH;, -CsHACON(CH3)2, furanila, tienila, piridila, pirrolila, pirimidila, pirazinila, im-
idazoíla, quinolila e indolila.
O termo "aralquila Cr- não substituída por heteroátomo" refere- sea um radical com um único átomo de carbono saturado como ponto de ligação; um total de n átomos de carbono, sendo que pelo menos 6 deles formam uma estrutura de anel aromático contendo apenas átomos de car- bono; 7 ou mais átomos de hidrogênio; e nenhum heteroátomo.
Por exem- plo, uma aralquila C7-C19 tem de 7 a 10 átomos de carbono.
Os exemplos de —aralquilas não substituídas por heteroátomo incluem a fenilmetila (benzila) e a feniletila.
O termo "aralquila C,- substituída por heteroátomo”" refere-se a um radical com um único átomo de carbono saturado como ponto de ligação;
um total de n átomos de carbono; O, 1, ou mais de um átomo de hidrogênio; 2 pelo menos um átomo de carbono incorporado em uma estrutura de anel . aromático; e pelo menos um heteroátomo, em que cada um deles indepen- , dentemente selecionado do grupo composto por N, O, F, Cl, Br, |, Si, Pe S. Porexemplo, uma heteroaralquila Cx-C1o tem de 2 a 10 átomos de carbono.
O termo "acila C, não substituída por heteroátomo-" refere-se a um radical com um único átomo de carbono de um grupo carbonila como ponto de ligação; estrutura linear ou ramíificada, cíclica ou acíclica; um total de n átomos de carbono; 1 ou mais átomos de hidrogênio; um total de 1 átomo de oxigênio; e nenhum heteroátomo adicional. Por exemplo, uma aci- la C1-C19 não substituída por heteroátomo tem de 1 a 10 átomos de carbono. Os grupos -COH, -COCH;3, -COCH2C Ha, -COCHCHC Ha, -COCH(CH3)2, - -COCH(CH3)a, -COCsHs, -COCsHaCHs, -COCsHACH2CHs, -COCHACHCH2CHs, -COCHACH(CH3)2, -COCsHCH(CH2)? e -COCsKH;(CH3), são exemplos de grupos acila não substituídos por hete- roátomo. O termo "acila C,- substituída por heteroátomo" refere-se a um rad- ical com um único átomo de carbono como ponto de ligação, sendo este parte de um grupo carbonila; estrutura linear ou ramificada, cíclica ou acícli- ca; um total de n átomos de carbono; 0, 1, ou mais de um átomo de hi- drogênio; pelo menos um heteroátomo além do oxigênio do grupo carbonila, em que cada um deles independentemente selecionado do grupo composto por N, O, F, CI, Br, |, Si Pe S. Por exemplo, uma acila C;-C19- substituída por heteroátomo tem de 1 a 10 átomos de carbono. O termo “acila substi- tuída por heteroátomo" inclui os grupos carbamoíla, tiocarboxilato e ácido tiocarboxílico. Os grupos -COCH3CF3, -CO2H, -COXCH3, -CO2CHCHs, -COCHCH2CHa, -COCH(CH3)a, -CO2CH(CH2)a, -CONH2, -CONHCH;, -CONHCH;CH3, -CONHCH;CH2CH3, -CONHCH(CH3)s, -CONHCH(CH2)2, -CON(CH3)a, -CON(CHCHs)CH3, -CON(CH2CH3)> e -CONHCH2CF; são exemplos de grupos acila substituídos por heteroátomo. O termo "alcóxi C, não substituído por heteroátomo" refere-se a um grupo com a estrutura -OR, na qual R é uma alquita C, não substituída por heteroátomo, conforme definido anteriormente. Os grupos alcóxi não substituídos por heteroátomo incluem: -OCH3, -OCH3CH3, -OCH2CH2CHs, ' S -OCH(CH3)2 e -OCH(CH>2)2. O termo "alcóxi C, substituído por heteroátomo" - refere-se a um grupo com a estrutura -OR, na qual R é uma alquila C, subs- ' tituída por heteroátomo, conforme definido anteriormente. Por exemplo, -OCH2CF;é um grupo alcóxi substituído por heteroátomo.
O termo "alquenilóxi C, não substituído por heteroátomo" refere- se a um grupo com a estrutura -OR, na qual R é uma alquenila C, não subs- tituída por heteroátomo, conforme definido anteriormente. O termo "alque- nilóxi Ch, substituído por heteroátomo" refere-se a um grupo com a estrutura -OR, na qual Ré uma alquenila C, substituída por heteroátomo, conforme definido anteriormente.
] O termo "alquinilóxi C, não substituído por heteroátomo" refere- - se a um grupo com a estrutura -OR, na qual R é uma alquinila C, não subs- tituída por heteroátomo, conforme definido anteriormente. O termo “alqui- nilóxi Ci, substituído por heteroátomo" refere-se a um grupo com a estrutura —OR, na qual R é uma alquinila C, substituída por heteroátomo, conforme definido anteriormente.
O termo "aritóxi C, não substituído por heteroátomo" refere-se a um grupo com a estrutura -OAr, na qual Ar é uma arila C, não substituída por heteroátomo, conforme definido anteriormente. Um exemplo de grupo arilóxi não substituído por heteroátomo é -OCgHs. O termo “arilóxi C, substi- tuído por heteroátomo” refere-se à um grupo com à estrutura -OAr, na qual Ar é uma arila C, substituída por heteroátomo, conforme definido anterior- mente.
O termo "aralquilóxi Ch, não substituído por heteroátomo" refere- se a um grupo com a estrutura -OR,a,, na qual Ra, é uma aralquila C, não substituída por heteroátomo, conforme definido anteriormente. O termo "aralquilóxi Ch substituido por heteroátomo" refere-se a um grupo com a es- trutura -ORA,, na qual Ra, é uma aralquila C, substituída por heteroátomo, conforme definido anteriormente.
O termo "acilóxi C, não substituído por heteroátomo" refere-se a um grupo com a estrutura -OAc, na qual Ac é uma acila C, não substituída por heteroátomo, conforme definido anteriormente.
Os exemplos de acilóxi 2 não substituído por heteroátomo incluem os grupos alquilcarbonilóxi e aril- - carbonilóxi.
Um exemplo de grupo acilóxi não substituído por heteroátomo é ' -OCOCH;. O termo "acilóxi C, substituído por heteroátomo" refere-se a um grupocom a estrutura -OAc, na qual Ac é uma acila C, substituída por hete- roátomo, conforme definido anteriormente.
Os exemplos de acilóxi substi- tuído por heteroátomo incluem os grupos alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila e alquiltiocarbo-
nila.
O termo "alquilamino C, não substituído por heteroátomo-" re- fere-se a um radical com um único átomo de nitrogênio como ponto de |i- gação; um ou dois átomos de carbono saturados ligados ao átomo de ni- - trogênio; estrutura linear ou ramificada, cíclica ou acíclica; um total de n átomos de carbono, sendo todos eles não aromáticos; 4 ou mais átomos de hidrogênio; um total de 1 átomo de nitrogênio; e nenhum heteroátomo adi- cional.
Por exemplo, uma alquilamino C1-C1o não substituída por heteroáto- mo tem de 1 a 10 átomos de carbono.
O termo "alquilamino C, não substi- tuído por heteroátomo" refere-se a um grupo com a estrutura -NHR, na qual R é uma alquila C, não substituída por heteroátomo, conforme definido ante- riormente.
Os exemplos de alquilaminas não substituídas por heteroátomo incluem —-NHCH3, —-NHCH;CH3 —-NHCH;CH;CH; — -NHCH(CH3)2, -NHCH(CH;3)), -NHCH;CHzCH2CHs, -NHCH(CH3)CH2CHs, -NHCH.CH(CH3)., -NHC(CH3)s, -N(CH3)2, -N(CHa3)CH2CH3, -N(CH2CH3)2, N-pirrolidinila e N-piperidinila.
O termo “alquilamino C,- substituído por hete- roátomo" refere-se a um radical com um único átomo de nitrogênio como ponto de ligação; um ou dois átomos de carbono saturados ligados ao átomo de nitrogênio; nenhuma ligação carbono-carbono dupla ou tripla; estrutura linear ou ramiíficada, cíclica ou acíclica; um total de n átomos de carbono, sendo todos eles não aromáticos; 0, 1, ou mais de um átomo de hidrogênio; e pelomenos um heteroátomo adicional, ou seja, além do átomo de ni- trogênio do ponto de ligação, em que cada um desses heteroátomos inde- pendentemente selecionado do grupo composto por N, O, F, CI, Br, I, Si, Pe
S, Por exemplo, uma alquilamino C1-C19- substituído por heteroátomo tem de 2 1 a 10 átomos de carbono. O termo "alquilamino C, substituído por hete- - roátomo" refere-se à um grupo com a estrutura -NHR, na qual R é uma al- ' quila C, substituída por heteroátomo, conforme definido anteriormente.
O termo "alquenilamino C, não substituído por heteroátomo" re- fere-se a um radical com um único átomo de nitrogênio como ponto de |li- gação; um ou dois átomos de carbono ligados ao átomo de nitrogênio; estru- tura linear ou ramificada, cíclica ou acíclica; pelo menos uma ligação dupla carbono não aromático-carbono; um total de n átomos de carbono; 4 ou mais átomos de hidrogênio; um total de 1 átomo de nitrogênio; e nenhum hete- roátomo adicional. Por exemplo, uma alquenilamino C2-C15 não substituído Ú por heteroátomo tem de 2 a 10 átomos de carbono. O termo "alquenilamino - C, não substituído por heteroátomo" refere-se a um grupo com a estrutura —-NHR, na qual R é uma alquenila Ch não substituída por heteroátomo, con- forme definido anteriormente. Os exemplos de grupos alquenilamino C, não substituídos por heteroátomo incluem os grupos dialquenilamino e al- quilfalquenil)amino. O termo "alguenilamino Cr- substituído por heteroátomo” refere-se a um radical com um único átomo de nitrogênio como ponto de |li- gação; pelo menos uma ligação dupla carbono não aromático-carbono, mas nenhuma ligação tripla carbono-carbono; um ou dois átomos de carbono |li- gados ao átomo de nitrogênio; estrutura linear ou ramificada, cíclica ou acíclica; um total de n átomos de carbono; 0, 1, ou mais de um átomo de hi- drogênio; e pelo menos um heteroátomo adicional, ou seja, além do átomo de nitrogênio do ponto de ligação, em que cada um desses heteroátomos independentemente selecionado do grupo composto por N, O, F, CI, Br, |, Si, Pe S. Por exemplo, uma alquenilamino C2-C19- substituído por heteroátomo tem de 2 a 10 átomos de carbono. O termo "alquenilamino C, substituído por heteroátomo" refere-se a um grupo com a estrutura -NHR, na qual R é uma alquenila C, substituída por heteroátomo, conforme definido anteriormente.
O termo "alquinilamino C, não substituído por heteroátomo-" re- fere-se a um radical com um único átomo de nitrogênio como ponto de li- gação; um ou dois átomos de carbono ligados ao átomo de nitrogênio; estru-
tura linear ou ramificada, cíclica ou acíclica; pelo menos uma ligação tripla 2 carbono-carbono; um total de n átomos de carbono; pelo menos 1 átomo de - hidrogênio; um total de 1 átomo de nitrogênio; e nenhum heteroátomo adi- ' cional. Por exemplo, uma alquinilamino C27-C15 não substituído por hete- roátomo tem de 2 a 10 átomos de carbono. O termo "alquinilamino C, não substituído por heteroátomo" refere-se a um grupo com a estrutura -NHR, na qual R é uma alquinila C, não substituída por heteroátomo, conforme de- finido anteriormente. Os exemplos de alquinilaminas incluem os grupos dial- quinilamino e alquil(alquinil)amino. O termo "alquinilamino Cr- substituído por heteroátomo" refere-se a um radical com um único átomo de nitrogênio co- mo ponto de ligação; um ou dois átomos de carbono ligados ao átomo de ] nitrogênio; pelo menos uma ligação tripla carbono não aromático-carbono; - estrutura linear ou ramificada, cíclica ou acíclica; um total de n átomos de carbono; O, 1, ou mais de um átomo de hidrogênio; e pelo menos um hete- roátomo adicional, ou seja, além do átomo de nitrogênio do ponto de ligação, em que cada um desses heteroátomos independentemente selecionado do grupo composto por N, O, F, CI, Br, |, Si, Pe S. Por exemplo, uma alquinila- mino C2-C19- substituído por heteroátomo tem de 2 a 10 átomos de carbono. O termo "alquinilamino Cr substituído por heteroátomo" refere-se a um grupo coma estrutura -NHR, na qual R é uma alquinila C, substituída por hete- roátomo, conforme definido anteriormente.
O termo "arilamino C, não substituído por heteroátomo" refere- se a um radical com um único átomo de nitrogênio como ponto de ligação; pelo menos uma estrutura de anel aromático contendo apenas átomos de carbono e ligada ao átomo de nitrogênio; um total de n átomos de carbono; 6 ou mais átomos de hidrogênio; um total de 1 átomo de nitrogênio; e nenhum heteroátomo adicional. Por exemplo, uma arilamino Cs-C1o não substituído por heteroátomo tem de 6 a 10 átomos de carbono. O termo "arilamino Cr não substituída por heteroátomo" refere-se a um grupo com a estrutura -NHR, naqualR é uma arila C, não substituida por heteroátomo, conforme definido anteriormente. Os exemplos de grupos arilamino não substituídos por heteroátomo incluem os grupos diarilamino e alquil(aril)amino. O termo
"arilamino Cr- substituído por heteroátomo" refere-se a um radical com um 2 único átomo de nitrogênio como ponto de ligação; um total de n átomos de - carbono, pelo menos um átomo de hidrogênio, pelo menos um heteroátomo ' adicional, ou seja, além do átomo de hidrogênio no ponto de ligação, onde pelomenos um dos átomos de carbono é incorporado em uma ou mais es- truturas de anel aromático, em que cada um desses heteroátomos indepen- dentemente selecionado do grupo composto por N, O, F, CI, Br, |, Si, Pe S.
Por exemplo, uma arilamino Cs-C1o5 substituída por heteroátomo tem de 6 a átomos de carbono.
O termo "arilamino C, substituído por heteroátomo" 10 refere-sea um grupo com a estrutura -NHR, na qual R é uma arila C, substi- tuída por heteroátomo, conforme definido anteriormente.
O grupo das arila-
' mino substituído por heteroátomo inclui os grupos heteroarilamino. - O termo "aralquilamino C, não substituído por heteroátomo-" re- fere-se a um radical com um único átomo de nitrogênio como ponto de |i- gação; um ou dois átomos de carbono saturados ligados ao átomo de ni- trogênio; um total de n átomos de carbono, sendo pelo menos 6 deles incor- porados em uma estrutura de anel aromático formada apenas por átomos de carbono; 8 ou mais átomos de hidrogênio; um total de 1 átomo de nitrogênio; e nenhum heteroátomo adicional.
Por exemplo, uma aralquilamino C7-Cio não substituído por heteroátomo tem de 7 a 10 átomos de carbono.
O termo "aralquilamino C, não substituído por heteroátomo" refere-se a um grupo com a estrutura -NHR, na qual R é uma aralquila C, não substituída por he- teroátomo, conforme definido anteriormente.
Os exemplos de aralquilaminas incluem o grupo diaralquilamino.
O termo “aralquilamino C,- substituído por heteroátomo”" refere-se a um radical com um único átomo de nitrogênio co- mo ponto de ligação; um ou dois átomos de carbono saturados ligados ao átomo de nitrogênio; um total de n átomos de carbono, sendo pelo menos um deles incorporado em um anel aromático; O, 1, ou mais de um átomo de hidrogênio; e pelo menos um heteroátomo adicional, ou seja, além do átomo de nitrogênio do ponto de ligação, em que cada um desses heteroátomos independentemente selecionado do grupo composto por N, O, F, CI, Br, |, Si, Pes.
Por exemplo, uma aralquilamino C;7-C10- substituído por heteroátomo tem de 7 a 10 átomos de carbono.
O termo "aralquilamino C, substituído por 2 heteroátomo" refere-se a um grupo com a estrutura -NHR, na qual R é uma - aralquila C, substituída por heteroátomo, conforme definido anteriormente.
O ' termo "aralquilamino substituído por heteroátomo" inclui o termo "heteroaral- quilamino”, O termo amida inclui N-alquil-amido, N-aril-amido, N-aralquil- amido, acilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino e os grupos ureídos.
Um exemplo de amido não substituído por heteroátomo é -NHCOCH3. O termo "amido C, não substituído por heteroátomo-" refere-se a um radical comum único átomo de nitrogênio como ponto de ligação; com um grupo carbonila ligado através de seu átomo de carbono ao átomo de nitrogênio, Ú estrutura linear ou ramíificada, cíclica ou acíclica; um total de n átomos de - carbono; 1 ou mais átomos de hidrogênio; um total de 1 átomo de oxigênio; e nenhum heteroátomo adicional.
Por exemplo, uma amido C,y-C15 não subs- tituído por heteroátomo tem de 1 a 10 átomos de carbono.
O termo "amido C, não substituído por heteroátomo" refere-se a um grupo com a estrutura -NHR, na qual R é uma acila C, não substituída por heteroátomo, conforme definido anteriormente.
O termo “amido C,- substituído por heteroátomo" re- fere-se a um radical com um único átomo de nitrogênio como ponto de li- gação, com um grupo carbonila ligado através do seu átomo de carbono ao átomo de nitrogênio; estrutura linear ou ramiíficada, cíclica ou acíclica; um total de n átomos de carbono aromáticos ou não aromáticos; O, 1, ou mais de um átomo de hidrogênio; pelo menos um heteroátomo além do oxigênio do grupo carbonila e do átomo de nitrogênio no ponto de ligação, em que cada um deles independentemente selecionado do grupo composto por N, O, F, Cl, Br, |, Si Pe S.
Por exemplo, uma amida C1-Ci9- substituída por he- teroátomo tem de 1 a 10 átomos de carbono.
O termo "amido C, substituído por heteroátomo" refere-se a um grupo com a estrutura -NHR, na qual R é uma acila C, não substituída por heteroátomo, conforme definido anterior- mente.
O grupo -NHCO,CH; é um exemplo de amido substituído por hete- roátomo.
Além disso, os átomos que formam o composto contemplado na presente invenção incluem todas as suas formas isotópicas correspon- 2 dentes. O termo isótopos, conforme usado neste documento, inclui os áto- - mos com o mesmo número atômico, mas com números de massa diferentes. ] Alguns exemplos gerais de isótopos do hidrogênio incluem o trítio e o —deutério, e os isótopos do carbono incluem "*C e **C. Da mesma forma, deve-se assumir que um ou mais átomos de carbono de um composto con- templado na presente invenção podem ser substituídos por átomos de silício. Deve-se também assumir que um ou mais átomos de oxigênio de um composto contemplado na presente invenção podem ser substituídos por átomos de enxofre ou selênio. Qualquer valência indefinida de um átomo em uma estrutura ] mostrada neste documento representa implicitamente um átomo de hi- - drogênio ligado ao átomo em questão. O uso da palavra “um” ou "uma" após o termo "contendo", nas reivindicações e/ou especificações deste documento, pode significar "um" ou "uma", mas também é condizente com os significados de "um ou mais”, "pe- lo menos um" e "um ou mais de um”.
Ao longo deste documento, o termo "cerca de" é usado para in- dicar que um valor inclui a variação decorrente de erro do disposítivo ou do método empregado para determinação do valor, ou a variação existente en- tre os participantes da pesquisa.
Os termos "compreender", "ter" e "incluir" são verbos de ligação não limitantes. Qualquer forma ou tempo verbal de um ou mais desses ver- bos, como "contém", "compreendendo", "tem", "tendo", "inclui" e "incluindo" também não é limitante. Por exemplo, qualquer método que "compreenda", "tenha" ou "inclua" uma ou mais etapas não se limita a apenas aquela ou aquelas etapas, e pode contemplar outras etapas não mencionadas.
O termo "eficaz", conforme usado nas especificações e/ou rei- vindicações, significa adequado(a) para atingir um resultado desejado, espe- radoou pretendido.
O termo "hidrato", quando usado para modificar um composto, significa que esse composto tem menos de uma (por exemplo, hemi-idrato),
uma (por exemplo, monoidrato) ou mais de uma (por exemplo, di-hidrato) 2 molécula de água associada a cada molécula do composto (por exemplo, - nas formas sólidas do composto em questão). ' Conforme usado neste documento, o termo "Cls5" refere-se a uma doseinibitória que corresponde a 50% da resposta máxima obtida.
Um "isômero" de um composto é um segundo composto no qual cada molécula contém os mesmos átomos constituintes do primeiro, porém organizados em uma configuração tridimensional diferente.
Conforme usado neste documento, o termo "paciente" ou "in- divíduo" refere-se a um organismo vivo da classe dos mamíferos, como, por exemplo, humanos, macacos, vacas, ovelhas, cães, camundongos, ratos, i porquinhos-da-índia, ou espécies transgênicas correspondentes. Em algu- - mas modalidades, o paciente ou indivíduo é um primata, Os exemplos de indivíduos humanos incluem, entre outros, adultos, crianças, bebês e fetos, "Farmaceuticamente aceitável" signífica útil na preparação de uma composição farmacêutica essencialmente segura, não tóxica e sem im- pedimentos biológicos ou de qualquer outro tipo, e incluí tudo o que é aceitável tanto para uso veterinário quanto médico.
"Sais de uso farmacêutico aceitável" significa sais de compostos da presente invenção que são farmaceuticamente aceitáveis, conforme defi- nido anteriormente, e que apresentam a atividade farmacológica desejada. Esses sais incluem saís de adição ácida formados com ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares; ou com ácidos orgânicos, como ácido 1,2-etanodis- —sulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido 4,4'-metilenobis(3-hidróxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 4-metilbiciclo[2,2.2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido acético, ácidos mono e di- carboxílicos alifáticos, ácidos sulfúricos alifáticos, ácidos sulfúricos aromáti- cos, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canforsulfônico, ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, ácido glucoeptônico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido glicólico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido hidrox-
inaftoico, ácido lático, ácido laurilsulfúrico, ácido maleico, ácido málico, ácido o malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido mucônico, ácido . o-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido oxálico, ácido p-clorobenzenossulfônico, " ácidos —alcanoicos substituídos por fenila, ácido propiônico, ácido — pHoluenossulfônico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético butílico terciário, ácido acético tri- metílico, e similares. Os sais de uso farmacêutico aceitável também incluem sais de adição básica, que podem ser formados quando os prótons ácidos presentes conseguem reagir com bases orgânicas ou inorgânicas. As bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de alumínio e hidróxido de cálcio. As bases ' orgânicas aceitáveis incluem etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, . trometamina, N-metilglucamino e similares. Deve-se ter em mente que um ânion ou cátion em particular, constituinte de qualquer sal contemplado nes- ta invenção, não deve ser considerado crítico, contanto que o sal, como um todo, seja farmaceuticamente aceitável, Outros exemplos de sais de uso farmacêutico aceitável e os respectivos modos de preparação são apresen- tados na publicação Handbook of Pharmaceutícal Salts: Properties, and Use (P. H. Stahl & C. G, Wermuth eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002), Conforme usado neste documento, "um enantiômero predomi- nante" significa que o composto contém pelo menos cerca de 85% de um enantiômero ou, preferencialmente, pelo menos cerca de 90% de um enan- tiômero ou, mais preferencialmente, pelo menos cerca de 95% de um enan- tiômero ou ainda, idealmente, pelo menos cerca de 99% de um enantiômero.
Da mesma forma, a frase "essencialmente livre de outros isômeros ópticos" significa que a composição contém no máximo cerca de 15% de outro enan- tiômero ou diastereômero ou, preferencialmente, no máximo cerca de 10% de outro enantiômero ou diastereômero ou, mais preferencialmente, no máximo cerca de 5% de outro enantiômero ou diastereômero ou, ideal- mente,nomáximo cerca de 1% de outro enantiômero ou diastereômero.
"Prevenção" ou "prevenir" inclui: (1) inibir o surgimento de uma doença em um indivíduo ou paciente que pode estar sob risco e/ou predis-
posto a desenvolver à doença, mas ainda não apresenta nenhuma patologia 2 ou sintomatologia associada, e/ou (2) desacelerar o surgimento da patologia - ou sintomatologia de uma doença em um indivíduo ou paciente que pode ' estar sob risco e/ou predisposto a desenvolver essa doença, mas ainda não apresenta nenhuma patologia ou sintomatologia associada.
O termo "saturado", em relação a um átomo, significa que este está conectado a outros átomos apenas por meio de ligações simples. Um "estereoisômero" ou "isômero óptico" é um isômero de um determinado composto, no qual os mesmos átomos estão ligados entre si, porém em uma configuração tridimensional diferente. "Enantiômeros" são estereoisômeros de um determinado composto que são como imagens refle- S tidas um do outro, como as mãos esquerda e direita, por exemplo. "Diaste- - reômeros" são estereoisômeros de um determinado composto que não são enantiômeros.
"Quantidade terapeuticamente eficaz" ou "quantidade farmaceu- ticamente eficaz" significa uma quantidade que, quando administrada a um indivíduo ou paciente para o tratamento de uma doença, é suficiente para gerar os efeitos desejados.
"Tratamento" ou “tratar" inclui (1) inibir uma doença em um in- divíduo ou paciente que apresenta patologia ou sintomatologia associada (por exemplo, impedindo a progressão da patologia e/ou sintomatologia); (2) melhorar uma doença em um indivíduo ou paciente que apresenta patologia ou sintomatologia associada (por exemplo, revertendo a patologia e/ou sin- tomatologia); e/ou (3) causar qualquer diminuição mensurável de uma doençaem um indivíduo ou paciente que apresenta patologia ou sintomato- logia associada.
Conforme usado neste documento, o termo "solúvel em água" significa que o composto se dissolve na água a uma taxa de no mínimo 0,010 moíllitro, ou é classificado como solúvel na literatura.
Seguem algumas outras abreviações usadas neste documento: DMSO, sulfóxido dimetílico; NO, óxido nítrico; iNOS, óxido nítrico sintase in- duzível; COX-2, ciclooxigenase-2; NGF, fator de crescimento neuronal;
IBMX, isobutilmetilxantina; FBS, soro fetal bovino; GPDH, glicerol 3-fosfato : Ú desidrogenase; RXR, receptor do retinoide X; TGF-R, fator de crescimento - transformador-B; IFNy ou IFN+, interferony; LPS, lipopolissacarídeo bacte- ' riano endotóxico; TNFa ou TNF-a, fator de necrose tumoral-a; IL-1B, inter- leucina-1fB; GAPDH, gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase; MTBE, éter me- til-tfert-butílico; MTT, brometo de 3-[4,5-dimetiltiazo|-2-i1])-2,5-difeniltetrazólio; TCA, ácido tricloroacético; HO-1, heme oxigenase induzível.
As definições acima prevalecem sobre quaisquer definições di- vergentes possivelmente existentes nas publicações incorporadas como re- ferências neste documento.
UI.
Triterpenoídes sintéticos i Os triterpenoides, biossintetizados nas plantas pela ciclização do - esqualeno, já são usados para fins medicinais em muitos países asiáticos; e alguns deles, como os ácidos ursólico e oleanólico, são conhecidos por suas propriedades anti-inflamatórias e anticarcinogênicas (Huang et al., 1994; Ni- shino et a/., 1988). Entretanto, a atividade biológica dessas moléculas natu- rais é relativamente fraca e, portanto, empreenderam-se esforços para sinte- tizar novos análogos que potencializassem seus efeitos (Honda et a/., 1997; Honda et al., 1998). Pesquisas subsequentes identificaram uma série de compostos sintéticos com atividade superior à dos triterpenoides naturais.
Os esforços contínuos para aprimorar as atividades anti- inflamatórias e antiproliferativas dos análogos dos ácidos oleanólico e ursóli- co levou à descoberta do ácido 2—ciano-3,12-dioxo-oleano-1,9(11)-dien-28- oico (CDDO, RTA 402) e outros compostos relacionados (por exemplo, CDDO-Me, TP-225, CDDO-Im) (Honda et a/., 1997, 1998, 1999, 2000a, 2000b, 2002; Suh et a/., 1998; 1999; 2003; Place ef al., 2003; Liby ef al. 2005). Em relação à indução de genes citoprotetores por meio da via de si- nalização do elemento de resposta antioxidante (ARE) Keap1-Nrf2, uma avaliação recente da atividade estrutural de 15 triterpenoides atestou a im- — portância dos grupos aceptores de Michael nos aneis A e C, bem como de um grupo nitrila no C-2 do anel A, e que alguns substituintes em C-17 exer- cem influência na farmacodinâmica in vivo (Yates et al., 2007).
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LI No geral, o CDDO serve como protótipo para uma grande varie- dade de compostos de uma família de agentes cuja utilidade em diversos , contextos já foi demonstrada. Por exemplo, sabe-se que o CDDO-Me e o CDDO-Im têm a capacidade de modular a sinalização do fator de crescimen- " 5 to transformador-B (TGF-B)/Smad em vários tipos de células (Suh ef al., 2003; Minns ef al., 2004; Mix ef a/., 2004). Sabe-se também que ambos são indutores potentes da oxigenase-1 e da sinalização NIf2/ARE (Liby ef al., 2005) e que uma série de análogos sintéticos de triterpenoides (TP) do ácido oleanólico também são indutores potentes da resposta de fase 2, ou seja, da elevação dos níveis da NAD(P)H-quinona oxidorredutase e da heme oxige- nase-1 (HO-1), o que representa um importante recurso para proteção das células contra o estresse oxidativo e eletrófilo (Dinkova-Kostova et al., 2005). Assim como outros indutores de fase 2 identificados anteriormente, demon- strou-se que os análogos de TP também usam a via de sinalização do ele- mentode resposta antioxidante Nif2-Keap1. O RTA 402 (bardoxolona metil), um dos compostos a ser usado com os métodos desta invenção, é um Modulador Inflamatório Antioxidante (AIM) em desenvolvimento clínico para indicações relacionadas a processos inflamatórios e câncer, que inibe a resposta inflamatória imunomediada, res- tabelecendoa homeostase redox nos tecidos inflamados. A substância induz o fator de transcrição citoprotetor Nrf2 e suprime a atividade dos fatores de transcrição pró-oxidantes e pró-inflamatórios NF-kKB e STAT3. !n vivo, o RTA 402 demonstrou atividade anti-inflamatória considerável como agente único para diversos modelos animais de inflamação, como danos renais no modelo de cisplatina e lesão renal aguda no modelo de isquemíia-reperfusão.
Além . ' disso, observaram-se reduções consideráveis nos níveis sanguíneos de - creatinina dos pacientes tratados com RTA 402. ' Em um aspecto desta invenção, os compostos aqui contempla- dos podem ser usados para o tratamento de indivíduos com doença renal ou quadro resultante de níveis elevados de estresse oxidativo em um ou mais tecidos, O estresse oxidativo pode estar acompanhado por inflamação agu- da ou crônica.
O estresse oxidativo pode ser causado por exposição aguda a um agente externo, como radiação ionizante ou um agente quimioterápico citotóxico (por exemplo, doxorrubicina); trauma ou outras lesões agudas ao tecido; lesões de isquemia/reperfusão; baixa circulação ou anemia; hipóxia S ou hiperóxia localizada ou sistêmica; ou outros estados fisiológicos anor- : mais, como hiperglicemia ou hipoglicemia.
Da mesma forma, nas patologias que envolvem estresse oxidati- voisolado ou exacerbado por inflamação, o tratamento pode contemplar a administração ao indivíduo de uma quantidade terapêutica de um composto desta invenção, anteriormente ou posteriormente descrito, O tratamento pode ser administrado de forma preventiva, em antecipação a um estado previsível de estresse oxidativo (por exemplo, transplante de órgão ou admi- nistração de terapia a um paciente com câncer), ou administrado de forma terapêutica, em cenários que envolvam quadros estabelecidos de estresse oxidativo e inflamação.
Alguns derivados de amida mais novos do CDDO também foram considerados promissores como agentes terapêuticos devido a, por exem- plo, sua capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica.
Além da me- tilamida do CDDO (CDDO-MA), conforme relatado em Honda et al. (2002), a invenção também prevê o uso de outros derivados de amida do CDDO, co- mo a etilamida (CDDO-EA), bem como derivados fluorados de amida do CDDO, como a 2,2,2-trifluoroetilamida de CDDO (CDDO-TFEA). Os compostos desta invenção podem ser preparados de acordo com os métodos ensinados por Honda et a/. (1998), Honda ef al. (2000b), Honda et al. (2002), Yates et al. (2007), e pelas patentes norte-americanas
6.326.507 e 6.974.801, todos incorporados neste documento como re- 2 ferências. - Alguns exemplos de triterpenoides que podem ser usados de ] acordo com os métodos desta invenção são mostrados a seguir. Oo o no à OH Ne ê OMe
CDA O ZA CDDO CDDO-Me ' (TP-151) bardoloxona metil (RTA 401) (TP-155) ' RTA 402 o “ o q o o NC. : NC. À ê N É HN- ] (>? L 7 CHs
O TH N SED CDDO-Im CDDO-MA (TP-235) (TP-224) RTA 403 o o NC 3 NC 2 : HN ê HN LL)" | Lo) 7 O EA CFz O 7H CH; CDDP-TFEA CDDO-EA (TP-500) (TP-319) RTA 404 RTA 405
- Ne. | CN
DA TP-225 Os compostos a serem usados com a presente invenção, como aqueles mencionados acima, são estruturalmente semelhantes ao RTA 402 e, em muitos casos, apresentam propriedades biológicas semelhantes, con- forme explicado anteriormente. Como exemplos adicionais, a Tabela 1 ' 5 resume os resultados in vitro para muitos desses compostos, mediante sub- missão de macrófagos RAVW264.7 a pré-tratamento com DMSO ou fármacos ' em diversas concentrações (nM), por 2 horas e, em seguida, tratamento com 20 ng/ml de IFNy por 24 horas. A concentração de NO no meio foi determi- nada com um reagente de Griess; a viabilidade das células foi determinada comum reagente WST-1. CD NQO1 representa a concentração necessária para induzir um aumento de duas vezes na expressão da NQO1, uma enzi- ma antioxidante regulada por Nrf2, em células da linhagem Hepatc1ic7 de hepatoma de ratos (Dinkova-Kostova et al., 2005). Todos esses resultados apresentam maior atividade do que, por exemplo, a molécula de ácido oleanólicode origem. A indução de vias antioxidantes, resultante da ativação do Nrf2, gera importantes efeitos de proteção contra o estresse oxidativo e a inflamação; por esta razão, entre outras, os compostos relacionados ao RTA 402 também podem apresentar benefícios semelhantes aos observados com o RTA 402 neste documento, e podem, portanto, ser usados para tratamento e/ou prevenção de doenças como: doença renal, resistência à insulina, di- abetes, disfunção endotelial, doença hepática gordurosa, doença cardiovas- cular e outros distúrbios relacionados.
Tabela 1. Supressão da produção de NO induzida por IFNL. 2 RAW264.7 (IFNy 20 ng/ml células Hepatcic7 1 de trabalho lennãot — | - Clso NO Clso WST-1 | RTA 401 10 nM > 200 nM RTA 402 =a2nv [ao jane === | RTA 403 |-osnmm — j1oonm RTA 404 100 nM RTA 405 [ent = |-200nm TP-225 [-oann [758 Joregnm ===> | A síntese do CDDO-MA é discutida em Honda et al. (2002), in- . corporado neste documento como referência.
A síntese do CDDO-EA e do CDDO-TFEA é apresentada em Yates et al. (2007), incorporado neste do- . 5 cumento como referência, e mostrada no Esquema 1, a seguir. o o ne Í COH (Co) NC j coco! À à CHCh | z & À temp. ambiente o = H CDDO (TP-151) o EtNH, HCI ou CF;CH2NH, HCI 'CONHR 20 TTTNMEITOTO raTúuvenlickhbkâIOÀ - NC. ? Solução aquosa de NaHCO; e refluxo de x PhH o < renas 2H Esquema 1 CDDO-EA: R = Et CDDO-TFEA: R = CF;CH>2 IV.
Formas polimórficas do CDDOMe As formas polimórficas dos compostos desta invenção, por ex emplo, as Formas A e B do CDDO-Me, podem ser usadas de acordo com os métodos destas invenções.
Além disso, a Forma B apresenta biodisponíbili- dade surpreendentemente superior à da Forma A (Figura 15). A biodisponibi-
lidade da Forma B foi especificamente superior à da Forma A mediante a - ' administração em macacos de doses orais equivalentes das duas formas, - em cápsulas de gelatina (pedido de patente nos EUA 12/191,176, registrado : em 13 de agosto de 2008).
A "Forma A" do CDDOMEe (RTA 402) refere-se a uma forma não solvatada (não hidratada), caracterizada por uma estrutura cristalina diferen- ciada, com um grupo espacial P4, 2,2 (nº 96); dimensões de células un- itárias a = 14,2 À, b= 14,2 Ã e c=81,6 À; e estrutura de empacotamento com três moléculas em modo helicoidal ao longo do eixo cristalográfico b.
Em algumas modalidades, a Forma A também pode ser caracterizada por um padrão de difração de raios X em pó (XRPD) (CuKa) com picos de di- fração consideráveis a 8,8; 12,9; 13,4; 14,2 e 17,4 º20. Em algumas va- - riações, o padrão de difração de raios X da Forma A é essencialmente se- melhante ao demonstrado na Figura 12A ou Figura 12B.
Ao contrário da Forma A, a "Forma B" do CDDOMe apresenta fase única, mas não apresenta uma estrutura cristalina tão bem definida. Os exemplos da Forma B não apresentam correlação molecular de longo al- cance, isto é, acima de aproximadamente 20 À. Além disso, a análise térmi- ca de uma amostra da Forma B revela uma temperatura de transição vítrea (TJ) que varia aproximadamente entre 120ºC e 130ºC (Figura 14). Por outro lado, materiais nanocristalinos. desordenados não apresentam T,, mas so- mente uma temperatura de fusão (Tm), acima da qual a estrutura cristalina se liquidifica. A Forma B é caracterizada por um espectro XRPD (FIG 12C) diferente daquele da Forma A (Figura 12A ou Figura 12B). Por não ter uma estrutura cristalina bem definida, a Forma B também não apresenta picos de XRPD tão evidentes quanto os característicos da Forma A; em vez disso, a Forma B é caracterizada por um padrão XRPD geral em forma de halo. Par- ticularmente, a Forma B não cristalina enquadra-se na categoria de sólidos "amorfos em raios X", porque o respectivo padrão XRPD apresenta até três — halos primários de difração. Nessa categoria, a Forma B constitui um materi- al "vítreo", A Forma A e a Forma B do CDDOMe são preparadas rapida-
mente a partir de uma variedade de soluções do composto.
Por exemplo, a 2 Forma B pode ser preparada pela evaporação rápida ou lenta em MTBE, - THF, tolueno ou acetato de etila.
A Forma A pode ser preparada de diversas ' maneiras, inclusive por evaporação rápida, evaporação lenta ou resfriamento lento de uma solução de CDDOMe em etanol ou metanol.
Preparados do CDDOMe em acetona podem produzir tanto a Forma A, por evaporação rápida, quanto a Forma B, por evaporação lenta.
Os exemplos das técnicas apropriadas para essa finalidade in- cluem ressonância magnética nuclear (NMR) de estado sólido, difração de raios X em pó (comparar FiguraS 12A e B com a Figura 12C), cristalografia de raios X, calorimetria exploratória diferencial (DSC) (comparar Figura 13 i com Figura 14), sorção/dessorção dinâmica de vapor (DVS), análise de Karl - Fischer (KF), microscopia de estágio a quente, calorimetria exploratória dife- rencial modulada, FT-IR e espectroscopia Raman.
A análise dos dados de XRPD e DSC, particularmente, permite a diferenciação entre a Forma A, a Forma B e as formas de hemibenzenato do CDDOMe (pedido de patente nos EUA 12/191.176, registrado em 13 de agosto de 2008.) Detalhes adicionais em relação às formas polimórficas do CDDO-MEe estão descritos no pedido provisório de patente 60/955.939, regi- stradonos EUA em 15 de agosto de 2007, e o pedido não provisório de pa- tente correspondente 12/191.176, registrado nos EUA em 13 de agosto de 2008, ambos integralmente incorporados neste documento na forma de re- ferências.
V.
Uso dos triterpenoides para tratamento de doença renal crônica, re- sistência a insulina/diabetes e disfunção endotelial/doença cardiovascular Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados pa- ra o tratamento de vários aspectos da doença renal, incluindo indicações agudas e crônicas.
No geral, o método contempla a administração aos in- divíduos de quantidades farmaceuticamente eficazes de um composto desta invenção.
A inflamação contribui significativamente para a patologia da doença renal crônica (CKD). Há também uma forte conexão entre os meca-
nismos do estresse oxidativo e da disfunção renal (CKD). A via de sinali- - ' zação do NF-DIB tem um papel importante na doença renal crônica, já que o - NF-DB regula a transcrição da MCP-1, uma quimiocina responsável pelo re- ' crutamento de monócitos/macrófagos durante uma resposta inflamatória, o que eventualmente causa danos aos rins (Wardle, 2001). A via Keap1/NMf2/ARE controla a transcrição de diversos genes que codificam en- zimas antioxidantes, inclusive a heme oxigenase-1 (HO-1). A ablação do gene do Nrf2 em camundongos do sexo feminino resulta no desenvolvimen- to de um quadro semelhante à glomerulonefrite por lúpus (Yoh et al., 2001; Ma et al, 2006). Além disso, diversos estudos demonstraram que a ex pressão da HO-1 é induzida em resposta aos danos renais e à inflamação, e ' que essa enzima e seus respectivos produtos — a bilirrubina e o monóxido:de - carbono — têm um papel importante na proteção dos rins (Nath ef a/., 2006).
O glomérulo e a cápsula de Bowman que o circunda constituem a unidade funcional básica dos rins. A taxa de filtração glomerular (GFR) é a medida padrão da função renal. A depuração de creatinina é frequentemente usada para medir a GFR. Entretanto, o nível sérico de creatinina é normal- mente usado como uma medida alternativa à depuração de creatinina. Por exemplo, níveis excessivos de creatinina sérica geralmente são aceitos co- moindicadores de função renal inadequada, e a redução da creatinina sérica ao longo do tempo é aceita como indicador de melhora da função renal. Os níveis normais de creatinina no sangue ficam aproximadamente entre 0,6 e 1,2 miligrama (mg) por decilitro (dl) em machos adultos e 0,5 a 1,1 miligrama por decilitro em fêmeas adultas.
Pode ocorrer lesão renal aguda (AKL) após isquemia- reperfusão, tratamento com determinados agentes farmacológicos, como cisplatina e rapamicina, e injeção intravenosa de radiocontraste usado em exames de diagnóstico por imagem. Assim como na doença renal crônica (CKD), a inflamação e o estresse oxidativo também contribuem para a pato- logiada lesão renal aguda, O mecanismo molecular subjacente da nefropa- tia induzida por radiocontraste ainda não está bem explicado; entretanto, é provável que uma combinação de eventos, incluindo a vasoconstrição pro-
longada, a autorregulação renal e a toxicidade direta do meio de contraste, 2 contribua para a ocorrência da insuficiência renal (Tumlin et a/., 2006). A va- - soconstrição resulta na diminuição do fluxo sanguíneo nos rins, o que causa : isquemia-reperfusão e a produção de espécies reativas de oxigênio. A HO-1 é intensamente induzida sob essas condições e, conforme demonstrado, previne lesões de isquemia-reperfusão em diferentes órgãos, inclusive nos rins (Nath et a!., 2006). Essa proteção conferida pela indução da HO-1 foi especificamente demonstrada em um modelo de nefropatia induzida por ra- diocontraste em ratos (Goodman et al., 2007). A reperfusão também induz uma resposta inflamatória, parcialmente relacionada à ativação da sinali- zação do NF-DB (Nichols, 2004). O NF-OB já foi proposto como alvo de es- i tratégias terapêuticas para prevenção de danos aos órgãos (Zingarelli et. al., : 2003).
Independentemente da teoria, a potência dos compostos da pre- sente invenção, por exemplo, o RTA 402, está bastante associada à adição de grupos carbonila insaturados a,B-. Nos testes in vitro, a maior parte da atividade dos compostos foi anulada pela introdução de ditiotreitol (DTT), N- acetil cisteína (NAC) ou glutationa (GSH), componentes que contêm tiol e interagem com os grupos carbonila a,B insaturados (Wang et al., 2000; Ikeda etal,2003; 2004; Shishodia et al., 2006). As análises bioquímicas estabele- ceram que o RTA 402 interage diretamente com um resíduo crítico da cis- teína (C179) na IKKB (vide abaixo), inibindo a atividade deste (Shishodia et al., 2006; Ahmad et a/., 2006). A IKKB controla a ativação do NF--«B pela via "clássica", que envolve a degradação do IKB induzida por fosforilação, que resulta na liberação de dímeros de NF-«xB para o núcleo. Nos macrófagos, esta via é responsável pela produção de muitas moléculas pró-inflamatórias, em resposta ao TNFa e outros estímulos pró-inflamatórios. O RTA 402 também inibe a via de sinalização JAK/STAT em di- ferentes níveis. As proteinas JAK são recrutadas aos receptores transmem- brana(e.g, IL-SR) mediante ativação por ligantes, como os interferons e as interleucinas, As JAKs fosforilam a porção intracelular do receptor, levando ao recrutamento dos fatores de transcrição STAT. Os STATs também são fosforilados pelas JAKs, formam dimeros, e translocam-se até o núcleo, 2 onde ativam a transcrição de diversos genes envolvidos na resposta infla- - matória. O RTA 402 inibe a fosforilação, tanto constitutiva quanto induzida Ú por IL-6, e a formação de dímeros do STAT3, e liga-se diretamente aos resíduos de cisteina no STAT3 (C259) e ao domínio quinase da JAK1 (C1077). As análises bioquímicas também estabeleceram que os triterpe- noides interagem diretamente com resíduos críticos de cisteína da Keap1 (Dinkova-Kostova et al., 2005). A Keap1 é uma proteína ligada à actina, que mantém o fator de transcrição Nrf2 sequestrado no citoplasma, sob con- dições normais (Kobayashi & Yamamoto, 2005). O estresse oxidativo resulta na oxidação dos resíduos regulatórios de cisteina na Keap1 e causa a libe- Ú ração do Nrf2. O Nrf2 então transloca-se até o núcleo e liga-se aos elemen- - tos de resposta antioxidante (AREs), o que resulta na ativação transcricional de muitos genes antioxidantes e anti-inflamatórios. Outro alvo da via Keapi/NMf2/ARE é a heme oxigenase 1 (HO-1). A HO-1 transforma a heme em bilirrubina e monóxido de carbono, e exerce muitas funções antioxi- dantes e anti-inflamatórias (Maines & Gibbs, 2005). Demonstrou-se recen- temente que a HO-1 é intensamente induzida pelos triterpenoides (Liby et al., 2005), incluindo o RTA 402. Demonstrou-se também que o RTA 402 e muitos análogos estruturais são indutores potentes da expressão de outras proteínas de Fase 2 (Yates et al., 2007).
O RTA 402 é um inibidor potente da ativação do NF-DB, Ade- mais, o RTA 402 ativa a via de sinalização Keap1/Nrf2/ARE e induz a ex- pressão da HO-1. Conforme descrito a seguir, a atividade do RTA 402 já foi demonstrada em dois modelos animais de lesão renal aguda. Também fo- ram observadas redução nos níveis séricos de creatinina e melhora da fil- tração glomerular na maioria dos pacientes humanos tratados com RTA 402 (vide exemplos abaixo). Melhoras consideráveis acabam de ser observadas em um estudo de Fase 2 de pacientes com nefropatia diabética. Os achados indicam que a RTA402 pode ser usada para melhorar a função renal em pacientes com nefropatia diabética, por meio da supressão da inflamação renal e da melhora na filtração glomerular.
Conforme mencionado anteriormente, tanto o diabetes quando a - : hipertensão essencial são fatores de risco importantes no desenvolvimento - de doença renal crônica e, em um nível mais crítico, insuficiência renal.
Am- ' bas essas condições, adicionadas a indicadores de doença cardiovascular sistêmica, como a hiperlipidemia, são frequentemente encontrados nos mesmos pacientes, especialmente nos clinicamente obesos.
Embora os fa- tores comuns não tenham sido totalmente explicados, a disfunção do en- dotélio vascular já foi apontada como um fator patológico significativo em quadros de doença cardiovascular sistêmica, doença renal crônica e di- abetes (vide, por exemplo, Zoccali, 2006). O estresse oxidativo agudo ou crônico nas células endoteliais vasculares já foi relacionado ao desenvolvi- i mento da disfunção endofelial, e está fortemente associado a processos in- - flamatórios crônicos.
Portanto, um agente capaz de atenuar o estresse oxi- dativo e a inflamação concomitante no endotélio vascular pode reverter a disfunção e restabelecer a homeostase endotelial.
Independentemente da teoria, os compostos desta invenção, ao estimularem os mecanismos anti- oxidantes endógenos regulados pelo Nrf, demonstraram uma rara capaci- dade de melhorar os parâmetros relacionados a função renal (por exemplo, creatinina sérica e taxa estimada de filtração glomerular), controle glicêmico e resistência à insulina (por exemplo, hemoglobina Ac), e doença cardi- ovascular sistêmica (por exemplo, células endoteliais circulantes) em pa- cientes que apresentavam valores clínicos anormais.
Atualmente, para pro- duzir melhoras nos indicadores de controle glicêmico e doença cardiovascu- lar desses pacientes, frequentemente se usa a terapia combinada, incluindo ouso de inibidores de enzimas conversoras da angiotensina ou bloquea- dores dos receptores da angiotensina Il, para aliviar a hipertensão e desace- lerar a progressão da doença renal crônica.
Por provocarem melhoras clini- camente significativas e simultâneas em todos esses parâmetros, principal- mente nos indicadores de função renal, os compostos da invenção represen- tam um avanço considerável em relação aos tratamentos disponíveis atual- mente.
Em alguns aspectos, os compostos desta invenção podem ser usa- dos para tratar uma combinação das condições descritas anteriormente, co-
| mo terapia única, ou combinados com um número menor de outros agentes, 2 em comparação aos protocolos atuais. - Esses achados também indicam que a administração do Ú RTA 402 pode ser usada para proteger os pacientes de danos renais provo- cados,por exemplo, pela exposição a agentes de radiocontraste (RCN), co- mo ocorre nos casos de nefropatia induzida por radiocontraste, bem como em outros contextos.
Em um aspecto, os compostos desta invenção podem ser usados para tratar casos de lesão renal aguda decorrente de isquemia- reperfusão, e/ou induzida por quimioterapia.
Por exemplo, os resultados mo- strados nos Exemplos 2 e 3 abaixo demonstram que o RTA 402 oferece pro- teção em modelos animais de lesão renal aguda causada por isquemia- Ú reperfusão ou induzida por quimioterapia. - A creatinina sérica foi medida em diversos modelos animais tra- tados com RTA 402, Reduções significativas dos níveis séricos de creatinina em relação ao período basal ou controles foram observadas em macacos- caranguejeiros, cães da raça beagle e ratos Sprague-Dawley (FiguraS 3A- D). Esse efeito foi observado em ratos tratados com ambas as formas do RTA 402 (cristalina e amorfa). O RTA 402 reduz os níveis séricos de creatinina dos pacientes.
Porexemplo, foram observadas melhoras em paciente com câncer tratados com RTA 402. Em seres humanos, a nefrotoxicidade é um efeito colateral limitante do tratamento com cisplatina.
Acredita-se que os danos aos túbulos proximais, induzidos pela cisplatina, são mediados pelo aumento nos níveis de inflamação, estresse oxidativo e apoptose (Yao et a/., 2007). Mediu-se também a creatinina sérica em pacientes com doença renal crônica (CKD) incluídos em um estudo clínico aberto de Fase 1l do RTA 402 (Exemplo 6). Esse estudo foi desenhado com múltiplos desfechos divididos nas catego- rias: resistência a insulina, disfunção endotelia/doença cardiovascular e doença renal crônica, incluindo medições de hemoglobina A1c (Afc), am- —plamente utilizadas como desfechos para controle glicêmico . A Alc é um componente secundário da hemoglobina que se liga à glicose.
A Atc também é conhecida como hemoglobina glicada ou glicosi-
lada.
A Alc pode ser separada por carga e tamanho de outros componentes - ] da hemoglobina A existentes no sangue, usando-se a técnica de cromato- - grafia líquida de alta performance (HPLC). Como a Ac não sofre influência ' das variações de curto prazo nas concentrações sanguíneas de glicose (por exemplo, após as refeições), pode-se colher sangue para testes de A1lc in- dependentemente do horário das refeições.
Em pacientes saudáveis, não diabéticos, o nível de Alc deve ser inferior a 7% da hemoglobina total.
O in- tervalo normal é de 4-5,9%. Quando o diabetes é mal controlado, o nível pode chegar a 8,0% ou mais.
Demonstrou-se que as complicações do di- abetes podem ser desaceleradas ou mesmo prevenídas se o nível de Alec for mantido próximo de 7%. Ú Os agentes recentemente aprovados normalmente são capazes - de reduzir os níveis de Alc em 0,4 a 0,8 ao longo de 6 meses de tratamento, com reduções ainda menores após 28 dias.
A tabela abaixo mostra a re- duçãona Hemoglobina Ac atribuída a dois agentes aprovados, a sitaglipti- na e o acetato de pranlintida (Aschner et al., 2006; Goldstein et a/., 2007; Pullman et a/., 2006). , Duração dalDesenho do Alteração pro primo fer de | e Espe de Alec 27,0 1- placebo co pioglitazona — +f. 6,1 [Sitagliptina; Ald 8,1 -0,7 7,0 Acetato de prantintita | 13 rins =| 91 Jog) Em comparação, o RTA 402 consegue reduzir a A1c em 28 dias nos pacientes diabéticos refratários, quando combinado ao tratamento padrão.
O tratamento mostrou uma redução de 0,34 (n = 21) na população de intenção de tratamento, e uma redução de 0,50 (n=16) nos pacientes com valores basais elevados (2 7,0). Esses resultados são apresentados de- | talhadamente na seção de Exemplos, a seguir.
Vide também as FiguraS 6 e oo 7. - Em outro aspecto, os compostos desta invenção também podem : ser usados para melhorar a sensibilidade à insulina e/ou o controle glicêmi- co.
Porexemplo, os resultados dos testes de grampo euglicêmico hiperinsu- linêmico realizados para o estudo, detalhados no Exemplo 6, mostraram uma melhora no controle glicêmico, atribuída ao tratamento com RTA 402. O teste do grampo euglicêmico hiperinsulinêmico é um método consagrado pa- ra investigação e quantificação da sensibilidade à insulina.
O teste mede a quantidade de glicose necessária para compensar os níveis altos de insuli- na, para que não ocorra hipoglicemia (DeFronzo et a/., 1979). O procedimento usual é o seguinte: por uma veia periférica, a in- é sulina é infundida a 10-120 mU por m? por minuto, Para compensar a in- fusão de insulina, infunde-se também glicose a 20% para manter os níveis sanguíneos de açúcar entre 5 e 5,5 mmol/litro.
A taxa de infusão da glicose é determinada pela verificação dos níveis sanguíneos de açúcar a cada 5a 10 minutos.
Normalmente, as infusões de insulina em baixas doses são mais eficazes para avaliar a resposta do fígado, e as infusões de altas doses ser- vem para avaliara ação periférica (ou seja, músculos e gordura) da insulina.
Os resultados são normalmente avaliados conforme explicado a seguir: a taxa de infusão da glicose durante os últimos 30 minutos do teste determina a sensibilidade à insulina.
Se forem necessários níveis altos (7,5 mg/min ou mais), o paciente é sensível à insulina.
Níveis muito baixos (4,0 mg/minou menos) indicam que o organismo é resistente à ação da insulina.
Níveis entre 4,0 e 7,5 mg/min podem não ser conclusivos, e podem indicar "comprometimento da tolerância à glicose", um dos primeiros sinais da re- sistência à insulina.
Os métodos desta invenção podem ser usados para melhorar a função renal.
Conforvme demonstrado no Exemplo 6, sabe-se que o trata- mento com RTA 402 melhora seis indicadores de status e função renal: eGFR com base nos níveis séricos de creatinina, depuração da creatinina, /
ureia, cistatina C, adiponectina e angiotensina Il. O RTA 402 aumenta a GFR 2 de acordo com a dose e com altas taxas de resposta (86%; n = 22). A Figura - 9 também mostra que a melhora na GFR após 28 dias reverteu-se depois da ' interrupção do tratamento com o fármaco. Em algumas modalidades, os métodos de tratamento desta in- venção resultam na melhora dos níveis de adiponectina e/ou angiotensina ||. A adiponectina e a angiotensina || encontram-se normalmente elevadas em pacientes com nefropatia diabética, e correlacionam-se com a gravidade da doença renal. A adiponectina (também conhecida como Acrp30, apM1) é um hormônio que modula uma série de processos metabólicos, incluindo a regu- lação da glicose e o catabolismo dos ácidos graxos A adiponectina é secre- i tada pelo tecido adiposo na corrente sanguínea, e seus níveis plasmáticos s são abundantes em comparação a muitos outros hormônios. Os níveis do hormônio correlacionam-se inversamente com a porcentagem de gordura corporal nos adultos, e a associação nas crianças e bebês ainda não está bem explicada. O hormônio participa da supressão dos desarranjos me- tabólicos que podem causar diabetes tipo 2, obesidade, aterosclerose e doença hepática gordurosa não alcoólica, A adiponectina é um fator preditivo de mortalidade por qualquer causa e doença renal em estágio final em pa- cientescom nefropatia diabética.
Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados pa- ra o tratamento de vários aspectos da doença cardiovascular (CVD). Desco- briu-se que os métodos de tratamento desta invenção reduzem o número de células endoteliais circulantes (CECs) em pacientes humanos. As CECs são marcadores de disfunção endotelial e lesão vascular. A disfunção endotelial é um processo inflamatório sistêmico, associado a danos cardiovasculares e em órgãos-alvo. Níveis elevados de CECs normalmente se relacionam ao desenvolvimento e à progressão da doença cardiovascular, e à mortalidade associada. Também estão relacionados à doença renal crônica e à dimi- nuiçãona6GFR. Os níveis considerados normais são de < 5 células/ml, Características típicas da disfunção endotelial incluem a incapa- cidade das artérias e arteríolas de se dilatarem completamente em resposta a estímulos apropriados.
Isso cria uma diferença detectável nos indivíduos - Ú com disfunção endotelial em comparação a indivíduos com endotélio normal - e saudável.
Essa diferença pode ser testada por diversos métodos, incluindo Ú iontoforese de acetilcolina, administração intra-arterial de diversos agentes vasoativos, aquecimento localizado da pele ou oclusão temporária da artéria por inflação de um manguito a altas pressões.
Os testes também podem ser realizados nas próprias artérias coronárias.
Acredita-se que essas técnicas estimulam o endotélio a liberar ácido nítrico, e possivelmente alguns outros agentes, que se difundem para o músculo liso vascular circundante, causan- dovasodilatação.
Por exemplo, de acordo com os resultados do estudo de Fase || ' (Exemplo 6), os pacientes tratados com RTA 402 por 28 dias apresentaram - redução dos marcadores de inflamação cardiovascular, expressa pela dimi- nuição do número de células endoteliais circulantes.
A redução do número deCECs no grupo de intenção de tratamento (n=20) foi de 27%; a redução no grupo com valores basais elevados (n=14) foi de 40% (p=0,02), e nove desses pacientes restabeleceram níveis normais de CECs após o tratamen- to.
Esses resultados condizem com reversão da disfunção endotelial, Descobriu-se que os métodos de tratamento desta invenção re- duzem os níveis de metalopeptidases de matriz 9 (MMP-9), moléculas de adesão solúveis e fator de necrose tumoral (TNFa) na maioria dos pa- cientes.
Altos níveis desses parâmetros geralmente estão associados ao comprometimento cardiovascular.
Vl.
Formulações farmacêuticas e vias de administração A administração dos compostos desta invenção a um paciente devem seguir os protocolos gerais de administração de produtos farmacêuti- cos, considerando-se a toxicidade do fármaco, quando existente.
Espera-se que os ciclos de tratamento sejam repetidos, conforme necessário.
Os compostos desta invenção podem ser administrados por dife- rentes métodos, por exemplo, por via oral ou por meio de injeção (por exem- plo, subcutânea, intravenosa, intraperitoneal, etc.). Dependendo da via de administração, os compostos ativos podem ser revestidos com um material que os proteja da ação dos ácidos e de outras condições naturais que pos- - ' sam desativá-los. Também podem ser administrados por perfusão/infusão - contínua no local da doença ou ferimento. Exemplos específicos de formu- Ú lações, incluindo uma dispersão do CDDO-Me à base de polímeros, que comprovadamente aumentam a biodisponibilidade oral do composto, são previstos no pedido de patente 12/191.176, registrado nos EUA em 13 de agosto de 2008, e integralmente incorporado a este documento na forma de referência. Os devidos especialistas reconhecerão que podem ser usados outros métodos de fabricação para produzir dispersões desta invenção com propriedades e finalidades equivalentes (vide Repka et al., 2002 e as respec- tivas referências). Esses métodos alternativos incluem, entre outros, evapo- ] ração de solvente, extrusão (por exemplo, extrusão a quente) e outras técni- - cas. Para administrar o composto terapêutico por outra via que não seja parenteralmente, pode ser necessário revesti-lo ou combiná-lo a outro material que impeça a sua inativação. O composto terapêutico pode ser ad- ministrado a um paciente usando-se um veículo apropriado, como, por ex- emplo, lipossomas, ou um diluente. Os diluentes com aplicação farmacêutica incluem as soluções-tampão salinas ou aquosas. Os lipossomas incluem emulsões de goma de milho em água-óleo-água, bem como lipossomas convencionais (Strejan ef al., 1984).
O composto terapêutico também pode ser administrado por via parenteral, intraperitonial, intraespinhal ou intracerebral. As dispersões po- dem ser preparadas, por exemplo, em glicerol, em polietilenoglicois líquidos, emmisturas dessas substâncias, e em óleos. Sob condições normais de ar- mazenamento e uso, esses preparados podem conter um conservante que impeça o desenvolvimento de micro-organismos.
As composições farmacêuticas adequadas para uso injetável in- cluem as soluções aquosas estéreis (quando solúveis em água), ou as dis- persões e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções in- jetáveis estéreis ou dispersões. Em todos os casos, a composição deve ser estéril e suficientemente fluida para poder ser facilmente administrada em | seringa. A composição deve permanecer estável durante a fabricação e o 2 armazenamento, e deve ser conservada para ser protegida da ação conta- - minante de micro-organismos, como bactérias e fungos. O veículo pode ser Ú um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, po- liol (como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol líquido, e similares), mis- turas adequadas dessas substâncias, e óleos vegetais. A fluidez recomen- dada pode ser mantida, por exemplo, com o uso de um revestimento como lecitina, para a manutenção do tamanho adequado das partículas em caso de dispersão, ou com o uso de surfactantes. A prevenção da ação de mícro- organismos pode ser feita usando-se diversos agentes antibacterianos e an- tifúngicos, como, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbi- ' co, timerosal, e similares, Em muitos casos, é preferível incluir agentes - isotônicos, como, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio ou polialcoóis, como manitol e sorbitol, na composição. Pode-se prolongar a absorção das composições injetáveis, incluindo-se agentes que retardem a absorção, co- mo, por exemplo, monoestearato de alumínio ou gelatina.
As soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas pela in- corporação do composto terapêutico na quantidade necessária em um sol- vente adequado, com um ou vários ingredientes dentre os mencionados an- teriormente, seguida de esterilização por filtração, Geralmente, as dis- persões são preparadas pela incorporação do composto terapêutico em um veículo estéril contendo um meio de dispersão básico e os outros ingre- dientes necessários, dentre aqueles listados anteriormente. Em caso de pós estéreis para preparação de soluções injetáveis estéreis, o método preferen- cialde preparação é a secagem a vácuo e por congelamento, que produz um pó constituído pelo composto ativo (por exemplo, o composto terapêuti- co) e qualquer ingrediente adicional, a partir de uma solução estéril e filtrada, previamente existente.
O composto terapêutico pode ser administrado oralmente, por exemplo, em um diluente inerte ou um veículo comestível assimilável. O composto terapêutico e outros ingredientes também podem ser colocados em cápsulas rígidas ou gelatinosas, compactados em comprimidos, ou in-
s1 corporados diretamente na dieta do indivíduo.
Para administração terapêuti- ' Ú ca por via oral, o composto terapêutico pode ser incorporado a excipientes e - usado na forma de comprimidos ingeríveis, comprimidos de dispersão oral, " pastilhas, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, hóstias ou similares.
A porcentagem do composto terapêutico nas composições e preparações pode variar, logicamente.
A quantidade do composto terapêutico nessas compo- sições terapêuticas aplicáveis deve ser suficiente para a obtenção de uma dose adequada.
É particulamente vantajoso formular composições parenterais na forma de unidades de dose que faciltem a administração uniforme do composto.
O termo unidade de dose, conforme usado neste documento, re- ' fere-se a unidades fisicamente discretas contendo doses unitárias para tra- - tamento dos indivíduos; cada unidade contém uma quantidade predetermi- nada do composto terapêutico, calculada para produzir o efeito terapêutico desejado quando associada ao veículo farmacêutico apropriado.
As especifi- cações das unidades de dose desta invenção são diretamente dependentes das (a) características exclusivas do composto terapêutico e do efeito te- rapêutico desejado, e das (b) limitações inerentes à produção desse com- posto terapêutico para tratamento de um quadro particular de um indivíduo.
O composto terapêutico também pode ser administrado por via tópica, na pele, nos olhos ou na mucosa.
Como alternativa, quando adequa- do, o composto terapêutico pode ser administrado localmente nos pulmões por inalação, em uma formulação em pó ou aerossol.
A quantidade real de um composto desta invenção, ou compo- sição contendo um composto desta invenção, a ser administrada a um in- divíduo pode ser determinada por fatores físicos e fisiológicos, incluindo idade, sexo, peso corporal, gravidade do quadro, tipo de doença tratada, in- tervenções terapêuticas prévias ou concomitantes, idiopatia do indivíduo e via de administração.
Esses fatores podem ser determinados por um espe- cialista.
O profissional responsável pela administração geralmente determina a concentração do composto ativo, ou dos compostos ativos, em uma com- posição, e a dose, ou as doses apropriadas para cada indivíduo, A dose | pode ser ajustada pelo médico do indivíduo mediante a ocorrência de com- - plicações.
- Em algumas modalidades, a quantidade farmaceuticamente efi- o caz é uma dose diária aproximadamente entre 0,1 mg e 500 mg do compos- to. Em algumas variações, a dose diária varia aproximadamente entre 1 mg e 300 mg do composto. Em algumas variações, a dose diária varia aprox- imadamente entre 10 mg e 200 mg do composto. Em algumas variações, a dose diária é de aproximadamente 25 mg do composto. Em outras va- riações, a dose diária é de aproximadamente 75 mg do composto. Em outras ainda, adose diária é de aproximadamente 150 mg do composto. Em outras variações, a dose diária varia aproximadamente entre 0,1 mg e 30 mg do composto. Em algumas variações, a dose diária varia aproximadamente en- - tre 0,5 mg e 20 mg do composto. Em algumas variações, a dose diária varia aproximadamente entre 1 mg e 15 mg do composto. Em algumas variações, adose diária varia aproximadamente entre 1 mg e 10 mg do composto. Em algumas variações, a dose diária varia aproximadamente entre 1 mg e 5 mg do composto.
Em algumas modalidades, a quantidade farmaceuticamente efi- caz é uma dose diária de 0,01 a 25 mg do composto por kg de peso corpor- al Em algumas variações, a dose diária é de 0,05 a 20 mg do composto por kg de peso corporal. Em algumas variações, a dose diária é de 0,1 a 10 mg do composto por kg de peso corporal, Em algumas variações, a dose diária é de 0,1 a 5 mg do composto por kg de peso corporal. Em algumas va- riações, a dose diária é de 0,1 a 2,5 mg do composto por kg de peso corpor- a.
Em algumas modalidades, a quantidade farmaceuticamente efi- caz é uma dose diária de 0,1 a 1000 mg do composto por kg de peso cor- poral. Em algumas variações, a dose diária é de 0,15 a 20 mg do composto por kg de peso corporal. Em algumas variações, a dose diária é de 0,20 a 10 mg do composto por kg de peso corporal. Em algumas variações, a dose diária é de 0,40 a 3 mg do composto por kg de peso corporal. Em algumas variações, a dose diária é de 0,50 a 9 mg do composto por kg de peso cor- | poral. Em algumas variações, a dose diária é de 0,680 a 8 mg do composto - ' por kg de peso corporal. Em algumas variações, a dose diária é de 0,70 a 7 - mg do composto por kg de peso corporal. Em algumas variações, a dose Ú diária é de 0,80 a 6 mg do composto por kg de peso corporal. Em algumas variações, a dose diária é de 0,90 a 5 mg do composto por kg de peso cor- poral. Em algumas variações, a dose diária é de aproximadamente 1 mg a 5 mg do composto por kg de peso corporal. Normalmente, a quantidade eficaz varia aproximadamente entre 0,001 mg/kg e 1,000 mg/kg; entre 0,01 mg/kg e 750 mg/kg; entre 0,1 mg/kg e500 mg/kg; entre 0,2 mg/kg e 250 mg/kg; entre 0,3 mg/kg e 150 mg/kg; en- tre 0,3 mg/kg e 100 mg/kg; entre 0,4 mg/kg e 75 mg/kg; entre 0,5 mg/kg e 50 i mg/kg; entre 0,6 mg/kg e 30 mg/kg; entre 0,7 mg/kg e 25 mg/kg; entre 0,8 - mg/kg e 15 mg/kg; entre 0,9 mg/kg e 10 mg/kg; entre 1 mg/kg e 5 mg/kg; en- tre 100 mg/kg e 500 mg/kg; entre 1,0 mg/kg e 250 mg/kg; ou entre 10,0 mg/kge150 mg/kg, em uma ou mais doses diárias, por um ou diversos dias (dependendo, logicamente, da via de administração e dos fatores menciona- dos anteriormente). Outros intervalos de dose adequados incluem 1 mg a
10.000 mg por dia, 100 mg a 10,000 mg por dia, 500 mg a 10.000 mg por dia, e 500 mg a 1.000 mg por dia. Em algumas modalidades específicas, a quantidade é inferior a 10.000 por dia com um intervalo, por exemplo, de 750 mg a 9.000 mg por dia. A quantidade eficaz pode ser inferior a 1 mg/kg/dia, inferior a 500 mg/Kg/dia, inferior a 250 mg/kg/dia, inferior a 100 mg/kg/dia, inferior a 50 mgl/kg/dia, inferior a 25 mga/kg/dia, inferior a 10 mg/kg/dia, ou inferior a 5 mg/kgídia. Além disso, a quantidade pode estar no intervalo de 1 mg/kg/dia a 200 mg/kg/dia. Por exemplo, para o tratamento de pacientes diabéticos, a dose unitária pode ser uma quantidade que reduza os níveis de açúcar no sangue em pelo menos 40%, em comparação a indivíduos não tratados, Em outra modalidade, a dose unitária é uma quantidade que reduz o açúcar sanguíneo a níveis entre + 10% dos níveis sanguíneos de açúcar de um pa- ciente não diabético. Outros exemplos também pode contemplar doses a partir de aproximadamente 1 micrograma/kg/peso corporal, 5 microgramas/Kkg/peso oo corporal, 10 microgramas/kg/peso corporal, 50 microgramas/kg/peso corpor- » al, 100 microgramas/kg/peso corporal, 200 microgramas/kg/peso corporal, ' 350 microgramas/kg/peso corporal, 500 microgramas/kg/peso corporal, 1 mi- ligrama/kg/peso corporal, 5 miligramas/kgípeso corporal, 10 miligra- mas/kg/peso corporal, 50 miligramas/kg/peso corporal, 100 miligra- mas/kg/peso corporal, 200 miligramas/kg/peso corporal, 350 miligra- mas/kg/peso corporal, 500 miligramas/kg/peso corporal, até aproximada- mente 1,000 mgo/kg/peso corporal ou mais para cada administração, ou qualquer intervalo derivado desses valores, Em alguns exemplos de interva- los derivados, doses aproximadamente entre 1 mg/kg/peso corporal a 5 Ú mg/kg/peso corporal, 5 mg/kg/peso corporal a 100 mg/kg/peso corporal, 5 - microgramas/kg/peso corporal a 500 miligramas/kg/peso corporal, etc., po- dem ser administradas, com base nos valores mencionados anteriormente. Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica desta invenção pode incluir, por exemplo, pelo menos cerca de 0,1% de um com- posto desta invenção. Em outras modalidades, o composto desta invenção pode corresponder a aproximadamente 2% a 75% do peso da unidade, ou 25% a 60%, por exemplo, ou qualquer outro intervalo derivado desses va- lores.
Esta invenção contempla doses únicas ou múltiplas dos agentes. Os intervalos desejáveis para administração de doses múltiplas podem ser determinados por um especialista, apenas por meio de experimentação de rotina. Como exemplo, os indivíduos podem receber duas doses diárias, em intervalos de aproximadamente 12 horas. Em algumas modalidades, o agente é administrado uma vez ao dia.
O agente ou os agentes podem ser administrados com base em uma rotina. Conforme usado neste documento, o termo rotina refere-se a um período de tempo predeterminado. A rotina pode incluir períodos de tempo idênticos ou diferentes, contanto que seja previamente determinada. Por ex- emplo, a rotina pode envolver administração duas vezes ao dia, todos os di- as, a cada dois dias, a cada três dias, a cada quatro dias, a cada cinco dias, | a cada seis dias, a cada semana, a cada mês ou em intervalos interme- 2 diários, com qualquer número de dias ou semanas, Como alternativa, a roti- . na predeterminada pode envolver administração duas vezes ao dia durante Ú a primeira semana, seguida por administração uma vez ao dia por diversos meses,etc Em outras modalidades, a invenção prevê que o agente ou os agentes sejam administrados oralmente, em horários dependentes ou não da ingestão de alimentos.
Por exemplo, o agente pode ser administrado to- das as manhãs e/ou todas as tardes, independentemente de quando o in- divíduo tenha feito suas refeições.
As formulações específicas incluem, entre outras, dispersões de CDDO-Me em polímeros (vide pedido de patente 12/191.176, registrado nos EUA em 13 de agosto de 2008, e incorporado a este documento na forma de - referência). Algumas das formulações contempladas no documento apresen- taram biodisponibilidade superior à Forma A micronizada ou à Forma A na- nocristalina.
Além disso, as formulações à base de dispersões em polímeros demonstraram uma surpreendente melhora da biodisponibilidade oral, em comparação à da Forma B micronizada.
Por exemplo, as formulações con- tendo copolímero de ácido metacrílico, tipo C e HPMC-P, apresentaram os maiores valores de biodisponibilidade nos macacos estudados.
VII Terapia combinada Além do uso como monoterapia, os compostos desta invenção também podem ser usados em terapias combinadas.
Formas eficazes de terapia combinada podem ser obtidas com uma única composição ou formu- lação farmacêutica que inclua ambos os agentes, ou com duas composições ou formulações distintas, administradas simultaneamente, uma delas con- tendo o composto desta invenção e a outra contendo o segundo agente, ou os demais agentes.
Como alternativa, a terapia pode ser administrada antes ou depois do tratamento com o outro agente, em intervalos que variam de minutos a meses.
Podem-se usar diversas combinações, conforme alguns exem- plos descritos a seguir, considerando-se que "A" seja um composto desta invenção e "B", um agente secundário:
2 A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/B “ B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A Ú B/A/B/A B/A/ANB A/AI/A/B B/A/AJA AIB/AIA A/AIB/A O uso de outros agentes anti-inflamatórios combinados aos tra- tamentos desta invenção também está contemplado neste documento. Por exemplo, outros inibidores de COX podem ser usados, incluindo ácidos aril- carboxílicos (ácido salícílico, ácido acetilsalicílico, trissalicilato de magnésio colina, salicilato, benorilato, ácido flufenâmico, ácido mefenâmico, ácido meciofenâmico e ácido triflúmico), ácidos arilalcanoicos (diclofenaco, fencilo- fenaco, alclofenaco, fentiazaco, ibuprofeno, flurbiprofeno, quetoprofeno, na- ' proxeno, fenoprofeno, fenbufeno, suprofeno, indoprofeno, ácido tiaprofênico, - benoxaprofeno, pirprofeno, tolmetina, zomepiraco, clopinaco, indometacina e sulindaco), e os ácidos enólicos (fenilbutazona, oxifenbutazona, azapropa- zona, feprazona, piroxicam e isoxicam). Vide também a patente norte- americana 6.025.395), incorporada neste documento como referência.
Suplementos dietéticos e nutricionais com benefícios comprova- dos para o tratamento ou prevenção de Parkinson, Alzheimer, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, artrite reumatoide, doença inflamatória dos intestinos, e de todas as outras doenças cuja patogênese supostamente envolve a produção excessiva de óxido nítrico (NO) ou prostaglandinas, co- mo acetil-L-carnitina, octacosanol, óleo de prímola, vitamino B6, tirosina, fe- nilalanina, vitamino C, L-dopa, ou uma combinação de vários antioxidantes, podem ser usados juntamente com os compostos desta invenção.
Outras terapias secundárias específicas incluem imunossupres- sores (para transplantes e doença renal relacionada a doenças autoimunes), anti-hipertensivos (para doença renal relacionada a pressão alta, por exem- plo, inibidores de enzimas conversoras da angiotensina, e bloqueadores da angiotensina), insulina (para doença renal diabética), agentes redutores de lipideos/colesterol (por exemplo, inibidores da HMG-CoA redutase, como atorvastatina ou simvastatina), tratamentos para hiperfosfatemis ou hiperpa- ratireoidismo associados à doença renal (por exemplo, acetato de sevela-
mer, cinacalcet), diálises, e restrições alimentares (por exemplo, proteínas, - Ú sal, fluidos, potássio, fósforo). - VIII.
Exemplos Ú Os exemplos a seguir foram incluídos para demonstrar as mod- aldades preferenciais desta invenção.
Os especialistas devem observar que as técnicas divulgadas nestes exemplos representam técnicas descobertas pelo inventor para os fins de aplicação e funcionamento da invenção e, por- tanto, podem ser consideradas modos preferenciais de uso desta invenção.
Entretanto, os especialistas devem observar que, à luz desta descoberta, muitas modificações podem ser feitas nas modalidades específicas descri- tas, obtendo-se ainda os mesmos resultados ou resultados semelhantes, S contanto que as aplicações não se afastem demasiadamente do propósito e . do escopo desta invenção.
Exemplo 1 - Materiais e métodos Produtos químicos.
Os friterpenoides foram sintetizados con- forme previamente descrito em Honda ef al. (1998), Honda et a/. (2000b), Honda et al. (2002) e Yates ef al. (2007), todos incorporados neste docu- mento como referências.
Exemplo 2 - Resultados para isquemia-reperfusão em ratos Em um modelo de insuficiência renal aguda em ratos, a artéria renal foi grampeada por aproximadamente 20 minutos.
Após esse período, o grampo foi removido e o rim foi reperfundido com sangue.
A isquemia- reperfusão resulta em danos renais e diminuição da função renal, conforme avaliados pelos níveis sanguíneos de ureia (BUN), que se tornam elevados depoisdo experimento.
Conforme mostrado nas FiguraS 1a-d, a isquemia- reperfusão cirurgicamente induzida aumentou os níveis de ureia aproxima- damente duas vezes.
Entretanto, em animais tratados com doses orais de 2 mg/kg de RTA 402 uma vez ao dia, a partir dos dois dias anteriores à cirur- gia, os níveis de ureia foram inferiores (p<0,01) em comparação aos animais tratados apenas com veículo e semelhantes aos dos animais submetidos a cirurgias de controle (FiguraS 1a-c). As medições histológicas de dano renal e inflamação também foram consideravelmente melhores no grupo tratado com RTA 402 (Figura 1d). Esses dados sugerem que o RTA 402 protege 2 contra lesões teciduais induzidas por isquemia-reperfusão. - Exemplo 3 — Resultados para lesões renais aqudas induzidas por quimiote- ' rapia em ratos Em outro modelo de lesão renal aguda, os ratos receberam in- jeções intravenosas de cisplatina, um agente antineoplásico.
Em seres hu- manos, a nefrotoxicidade é um efeito colateral limitante da dose de tratamen- to com cisplatina.
Acredita-se que os danos aos túbulos proximais, induzidos pela cisplatina, são mediados pelo aumento nos níveis de inflamação, es- tresse oxidativo e apoptose (Yao et al., 2007). Os ratos tratados com uma dose única de cisplatina a 6 mg/kg desenvolveram insuficiência renal, con- Ú forme comprovado por níveis sanguíneos elevados de creatinina e ureia. - O tratamento com 10 mg/kg de RTA 402 por gavagem oral, diariamente, a partir do dia anterior ao tratamento com cisplatina, reduziu consideravel- menteos níveis sanguíneos de creatinina e ureia (FiguraS 2a-b). A avaliação histológica dos rins demonstrou uma melhora na extensão dos danos aos túbulos proximais nos animais tratados com RTA 402, em comparação aos animais tratados com veículo (Figura 2c). Exemplo 4 — Redução dos níveis séricos de creatinina em diversas espécies Diversas espécies animais tratadas com RTA 402 foram subme- tidas a medições de níveis séricos de creatinina no decorrer de alguns estu- dos toxicológicos.
Reduções significativas dos níveis séricos de creatinina em relação ao período basal ou aos controles foram observadas em maca- cos-caranguejeiros, cães da raça beagle e ratos Sprague-Dawley (FiguraS 3a-d). Esse efeito foi observado em ratos tratados com as formas cristalina e amorfa do RTA 402. Exemplo 5 — Redução dos níveis séricos de creatinina e aumento da eEGFR em pacientes com câncer Os níveis séricos de creatinina também foram medidos nos pa- cientes com câncer incluídos em um estudo clínico de Fase | do RTA 402. Os pacientes receberam o RTA 402 uma vez ao dia, em doses de 5 a 1.300 mgldia, por um total de 21 dias, a cada 28 dias.
Foram observadas reduções de mais de 15% na creatinina sérica, a partir do oitavo dia após o início do - ] tratamento, e persistindo até o fim do ciclo (Figura 4A). Essa redução foi - mantida nos pacientes que receberam seis ou mais ciclos de tratamento com ' RTA 402. Um subgrupo de pacientes com danos renais preexistentes (níveis séricos basais de creatinina de no mínimo 1,5 mg/dl) também apresentou reduções significativas nos níveis séricos de creatinina após o tratamento com RTA 402. Nesses pacientes, os níveis de creatinina diminuíram pro- gressivamente ao longo do ciclo e, no Dia 21, os níveis já estavam apro- ximadamente 25% menores em comparação ao período basal (Figura 44).
Os resultados foram resumidos na tabela a seguir.
Subgrupo com| odas o alores basai: pacientes elevados reatinina sérica mem ho mínimo 3 meses | [ Eno meatas 1a 18,3% 24,5% lor basal A estimativa de taxa de filtração glomerular (eEGFR) melhorou consideravelmente nos pacientes tratados com RTA 402 (Figura 4B). A Figura 5 apresenta os resultados após no mínimo seis meses de tratamento com RTA 402 em onze pacientes com câncer, mostrando uma melhora praticamente contínua na eEGFR. Alguns desses pacientes participa- ram do estudo de Fase |, e outros participaram de um estudo do RTA 402 (combinado à gencitabina) em pacientes com câncer pancreático. Os resul- tados foram resumidos na Tabela 2, a seguir.
Tabela 2: EGFR em pacientes tratados com seis ciclos de RTA 402. 7 Estudo de tumores sólidos i ID do pa- 427 ciente: 408 Dose 1300 150/300 | 300/6800 1300 (ma): 150 1900
PEPENAPA
109.7 [12so Jza lze Joss sos] 101,3 Ciclo 2 109,7 | 107,9 |77,4 |626 66,2 |783 (cada ciclo 3 95,7 107,9 62,6 63,4 75,8 | 884 tem 28 1258 dias) | [654 Joss [101 | le | [657 [120 Jena foz Joao [756] 1018
: Estudo pancreático Ih do paciente: [1001 [aros rios finos pose (ma): 300/150 1098 1068 i Ciclo 2 [ros fm eos | 100% (cada ciclo 135,7 141,2 106,6 | 106,3 em o 1755 1088 1312 e 175,5 114,4 131,6 | 131,2 Exemplo 6 — Estudo de Fase 2 em pacientes com nefropatia diabética Os níveis séricos de creatinina também foram medidos em pa- cientes com doença renal crônica (CKD) incluídos em um estudo clínico aberto de Fase Il do RTA 402. Os pacientes receberam o RTA 402 uma vez aodia,emtrês níveis de dose: 25 mg, 75 mg e 150 mg, por um total de 28 dias.
O estudo foi desenhado com múltiplos desfechos nas categorias de resistência à insulina, disfunção endotelia/doença cardiovascular e doença renal crônica.
Os resultados foram resumidos a seguir.
: na/Diabetes aliCardiovascular rônica - inina Lo vamo senac — | NO a PA Lo angiotensinatt | Uma medida primária dos resultados deste estudo foi a determi- Ú nação dos efeitos do RTA 402, administrado oralmente nos três níveis de - dose, sobre a taxa de filtração glomerular (conforme estimada pela fórmula MDRD)em pacientes com nefropatia diabética.
As medidas secundárias de resultados incluíram: (1) avaliação da segurança e tolerância do RTA 402, administrado oralmente nos três níveis de dose, nesta população de pacientes; (2) avaliação dos efeitos do RTA 402, administrado oralmente nos três níveis de dose, sobre os níveis séricos de creatinina, a depuração de creatinina e a razão albumi- na/creatinina, em pacientes com nefropatia diabética; (3) avaliação dos efei- tos do RTA 402, administrado oralmente nos três níveis de dose, sobre a hemoglobina Ac, em todos os pacientes incluídos, e sobre a resposta à in- sulina, conforme avaliado pelo teste de grampo euglicêmico hiperinsulinêmi- co, em pacientes incluídos em apenas um dos centros de pesquisa; (4) ava- liação dos efeitos do RTA 402, administrado nos três níveis de dose, sobre um painel de marcadores de inflamação, danos renais, estresse oxidativo e disfunção de células endoteliais.
Todos os pacientes da população selecionada para este estudo tinham diabetes tipo 2 com doença renal crônica, A maioria havia sido diag- nosticada com controle glicêmico inadequado pelos últimos 20 anos. A doença renal crônica foi diagnosticada com base em níveis elevados de creatinina sérica (SCr). A maioria dos pacientes havia sido diagnosticada com doença cardiovascular (CVD) e estava recebendo tratamento-padrão - ' (SOC) para diabetes, doença renal crônica e doença cardiovascular, (por . exemplo, insulina, ACEVARB, Bbloqueador, diurético e estatina). Os dados i demográficos basais foram resumidos na tabela a seguir: [gate . Falha de tratamento com anti | Incluindo neuropatia e retinopatia Todos os valores representam uma média; n = 10; 1º 10 pa- cientes a concluir o estudo Os critérios de inclusão de pacientes foram os seguintes: (1) di- agnóstico de diabetes tipo 2; (2) creatinina sérica em mulheres 1,3 - 3,0 mg/dl (115-265 ymol/!l), inclusive, e em homens 1,5 - 3,0 mg/dl (133-265 umol/I), inclusive; (3) os pacientes deveriam concordar em usar métodos contraceptivos eficazes; (4) as pacientes deveriam apresentar um exame de urina para gravidez com resultado negativo, realizado nas 72 horas anteri- ores à primeira dose do fármaco do estudo; (5) os pacientes deveriam estar dispostos a cooperar com todos os aspectos do protocolo, e ser capazes de se comunicar propriamente; (6) os pacientes deveriam estar dispostos a for- necer um consentimento por escrito para participar do estudo clínico.
Os critérios de exclusão de pacientes foram os seguintes: (1) pacientes com diabetes tipo 1 (juvenil; dependentes de insulina); (2) pa- cientes com doença renal não diabética conhecida (sendo aceitável nefroes- clerose juntamente com nefropatia diabética), ou alotransplante renal; (3) pacientes com as doenças cardiovasculares a seguir: angina pectornis instável nos 3 meses anteriores ao ingresso no estudo; infarto do miocárdio, - ' cirurgia de ponte coronária, ou angioplastia coronária transluminal per- . cutânea/stent nos 3 meses anteriores ao ingresso no estudo; ataque is- i quêmico transitório nos 3 meses anteriores ao ingresso no estudo; acidente cerebrovascular nos 3 meses anteriores ao ingresso no estudo; doença val- vular obstrutiva ou cardiomiopatia hipertrófica; bloqueio atrioventricular de grau 2 ou 3 não tratado efetivamente com marcapasso; (4) pacientes que necessitem de terapia crônica com imunossupressores (> 2 semanas), inclu- sive corticosteroides (exceto esteroides inalatórios ou nasais) nos 3 meses anteriores ao ingresso no estudo; (5) pacientes com evidências de disfunção hepática, incluíndo bilirrubina total > 1,5 mg/dl (> 26 micromols/I) ou trans- ] aminases hepáticas (aspartato aminotransferase [AST] ou alanino transfe- - rase [ALT]) > 1,5 vez o limite superior normal; (6) pacientes do sexo feminino gestantes, ou planejando engravidar; (7) pacientes com qualquer quadro clínico concomitante que, na opinião do investigador, poderia colocar em ris- co a saúde do paciente durante sua participação no estudo, ou poderia in- fluenciar os resultados do estudo; (8) pacientes com hipersensibilidade con- hecida a qualquer um dos ingredientes do fármaco do estudo; (9) pacientes com alergia à iodo; (10) pacientes submetidos a procedimentos diagnósticos ouintervenções que tenham requerido o uso de contraste nos 30 dias ante- riores ao ingresso no estudo; (11) pacientes com modificação ou ajuste de dose de qualquer um dos seguintes fármacos: inibidores de ACE, bloquea- dores de angiotensína Il, fármacos anti-inflamatórios não esteroides (NSA- IDs) ou inibidores da COX-2 nos últimos 3 meses; outros fármacos anti- hipertensivos e outros fármacos antidiabéticos nas 6 semanas anteriores ao ingresso no estudo; (12) pacientes com histórico de uso de drogas ilegais ou álcool, com testes positivos para qualquer droga ilegal (exame de urina posi- tivo e/ou teste do bafômetro positivo); (13) pacientes que participarem de outro estudo clínico com produtos experimentais ou aprovados, nos 30 dias anteriores ao ingresso no estudo, ou que estariam participando concomitan- temente de um estudo desse tipo; (14) pacientes incapazes de se comunicar ou cooperar com o investigador devido a problemas de linguagem, compro-
metimento da capacidade mental ou da função cerebral. - Até o fim de setembro de 2008, 32 dos 60 pacientes já haviam . sido incluídos neste estudo. Todos os pacientes, exceto um deles, estavam ' sendo tratados com insulina e com anti-hiperglicêmicos orais padrão.
Observou-se redução da % de hemoglobina % Alc em pa- cientes diabéticos refratários após 28 dias de tratamento com RTA 402 com- binado ao tratamento-padrão. O tratamento mostrou uma redução de aproximadamente 0,25 (n = 56) na população de intenção de tratamento, e uma redução de 0,50 (n = 35) nos pacientes com valores basais elevados (27,0no período basal). A Figura16 mostra a redução percentual na hemog- lobina A1c em função da gravidade no periodo basal, e a Figura 7 mostra a Ú redução em função da dose. Os pacientes com doença renal avançada - (Estágio 4) (GFR entre 15-29 mi/min) apresentaram uma redução % Ac média de aproximadamente 0,77, Todas as reduções foram estatisticamente significativas.
Os resultados do teste de grampo euglicêmico hiperinsulinêmico mostraram que o tratamento de 28 dias também melhorou o controle glicêmico e a sensibilidade à insulina dos pacientes, conforme determinado pela taxa de captação de glicose (GDR). Os pacientes apresentaram melho- rasnaGDR após 28 dias de tratamento, com melhoras estatisticamente sig- nificativas (p< 0,02) nos pacientes com maior comprometimento (GDR < 4). O teste de grampo euglicêmico hiperinsulinêmico foi realizado na visita basal (Dia —1) e no fim do estudo, no Dia 28. O teste mede a taxa de infusão de glicose (GINF) necessária para compensar o aumento nos níveis de insulina sem que ocorra hipoglicemia; esse valor é usado para derivação da GDR.
O teste de clamo euglicêmico hiperinsulinêmico dura aproxima- damente duas horas. Por uma veia periférica, a insulina é infundida a 10-120 mU por m? por minuto. Para compensar a infusão de insulina, infunde-se também glicose a 20% para manter os níveis sanguíneos de açúcar entre 5 e5,5mmol/litro. A taxa de infusão da glicose durante os últimos 30 minutos do teste é usada para estabelecer a sensibilidade à insulina, conforme de- terminado pela taxa de metabolismo da glicose (M) em mg/kg.min.
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Os seguintes protocolos são usados atualmente para o teste do o grampo euglicêmico hiperinsulinêmico: y 1) Os indivíduos devem estar em jejum de 8 a 10 horas antes do Ú procedimento. 2) Os sinais vitais e o peso devem ser medidos na manhã em que será realizado o procedimento.
3) Iniciar a introdução retrógrada em uma das mãos de um cate- ter de 14”, calibre 18-20, para a coleta de amostras.
4) Preparar a via IV com duas válvulas de três vias e com tubo deextensãoem J. Conectar a tubulação a uma bolsa de um litro de solução de NaCl a 0,9% para fluir em modo KVO (manutenção de veia aberta, cerca ] de 10 ce/h) até o início do procedimento, “ 5) Aplicar uma bolsa aquecida com proteção entre a bolsa e a mão do indivíduo (permite a coleta de sangue arterializado a partir do acesso venoso).
6) Monitorar a temperatura (aproximadamente 150ºF/65ºC) ge- rada pela bolsa aquecida antes e durante o procedimento, para manter a ar- terialização.
7) Introduzir outro cateter de 174", de calibre 18-20, no antebraço distal, no lado oposto ao da coleta, para estabelecimento da via de infusão. Preparar a via IV com duas válvulas de três vias.
8) Pendurar uma bolsa de 500 ml com dextrose a 20% e conec- tar à entrada no lado da infusão.
9) Preparar a infusão de insulina.
a. Remover 53 cc (50 cc do excesso) de solução salina de uma bolsa de 500 cc de NaCl a 0,9%, e descartar.
b. Coletar 8 cc de sangue do indivíduo usando uma técnica estéril, e injetar o sangue em um tubo com tampa rajada.
c. Centrifugar o tubo com tampa rajada. Coletar 2 cc de soro e injetarna bolsa de 500 cc com NaCl a 0,9% d. Acrescentar 100 de insulina à bolsa com soro e misturar bem (0,2 U insulina/ml) | e. Conectar o tubo IV com perfurador Duovent na bolsa com o NaCl a 0,9% “ f. Colocar na bomba Baxter Ú 10) Coletar e anotar o horário de todas as amostras de sangue basais (os valores basais de glicose sanguínea em jejum serão obtidos antes do início da infusão da insulina).
11) Calcular a taxa de infusão de insulina para uma dose de preparação e para infusão de insulina a 60 mU/m?. Essa insulina serve para suprimir a produção hepática endógena de glicose. A supressão em in- divíduos magros pode ser feita com 40 mMU/mM?; indivíduos obesos ou resis- tentes à insulina requerem 80 mU/m?. 60 mU/m? são suficientes para supri- mir a população proposta para o estudo, com IMC entre 27-40 kgim?. A in- . fusão de insulina sugerida, de 60 mU/m?, deve ser ajustada de acordo com as alterações do BMI.
12) Amostras de 0,5 ml serão coletadas a cada 5 minutos, e as leituras do analisador de glicose sanguínea da YSI serão usadas para de- terminar/ajustar a taxa de infusão da glicose (mg/kg/min). É necessário cole- tar volumes de sangue adicionais para quaisquer outros testes laboratoriais requeridos pelo protocolo. O procedimento dura 120 minutos, considerados suficientes para a determinação da sensibilidade à insulina.
13) Marcar e arquivar as impressões do YS| como documentos- fonte.
14) As taxas de infusão da glicose dos últimos 30 minutos do procedimento serão ajustadas usando correção espacial. Isso será usado para determinar a taxa de metabolismo da glicose (M mg/kg/min), represen- tativa da sensibilidade do indivíduo à insulina.
Conforme mostrado na Figura 8, o RTA 402 reduz o número de células endoteliais circulantes (CECs). O número médio de CECs em célu- las/ml é mostrado para a população de intenção de tratamento (ITT) e para os grupos com valores basais elevados, tanto antes quanto depois do trata- mento com RTA por 28 dias. A redução para o grupo de intenção de trata- mento foi de aproximadamente 20% e a redução para o grupo com valores basais elevados (>5 CECs/ml) foi de aproximadamente 33%. A redução na & ' fração de CECs positivas para iNOS foi de aproximadamente 29%. Foi o . bservada normalização dos valores de CEC (< 5 células/ml) em 11 dos 19 Ú pacientes com valores basais elevados.
As CECs foram isoladas do sangue total usando CD146 Ab (an- ticorpo para o antígeno CD146, expresso nas células endoteliais e nos leucócitos). Após o isolamento das CECs, um CD105 Ab (anticorpo específi- co das células endoteliais) conjugado ao FITC (isotiocianato de fluoresceína) foi usado para identificação das CECs usando o sistema CellSearchº”. Um conjugado fluorescente do CD45 Ab foi acrescentado para corar os leucóci- tos, que foram posteriormente separados. Para obter uma visão geral deste ' método, consultar Blann ef al., (2005), integralmente incorporado a esta do- - cumento na forma de referência. As amostras de CEC também foram avalia- das quanto à presença de iNOS, por coloração imunohistoquímica. O trata- mento com RTA 402 reduziu as CECs iNOS-positivas em aproximadamente 29%, sugerindo que o RTA 402 reduz ainda a inflamação nas células endo- teliais.
Demonstrou-se que o RTA 402 é capaz de melhorar significati- vamente oito parâmetros de status e função renal, incluindo a eEGFR com base nos níveis séricos de creatinina (Figura 9), depuração de creatinina, ureia (Figura 11A), fósforo sérico (Figura 11B), ácido úrico sérico (Figura 110), cistatina C, adiponectina (Figura 10A) e angiotensina II (Figura 10B). À adiponectina é um fator preditivo de mortalidade por qualquer causa e doença renal em estágio final em pacientes com nefropatia diabética. A adi- ponectina e a angiotensina Il, que normalmente se encontram elevadas em pacientes com nefropatia diabética, correlacionam-se à gravidade da doença renal (FiguraS 10A-B). Os efeitos sobre a ureia, o fósforo e o ácido úrico são mostrados nas FiguraS 11A-C.
Os pacientes tratados com doses mais altas (75 ou 150 mg) do RTA402 apresentaram elevações discretas (aproximadamente 20% a 25%) nos níveis urinários de proteína. Esses resultados são condizentes com es- tudos que associam as melhoras na GFR a aumentos nos níveis urinários de proteína. Por exemplo, em um estudo clínico de longo prazo envolvendo - ' mais de 25.000 pacientes, o tratamento com ramipril (um inibidor de ACE) í: desacelerou o declínio da eEGFR com maior eficácia do que o telmisartan Ú (um bloqueador de receptores da angiotensina) ou a combinação de ramipril etelmisartan (Mann et a/., 2008). Por outro lado, os níveis urinários de pro- teina aumentaram mais no grupo do ramipril, em comparação aos outros dois grupos. Outros parâmetros renais importantes também apresentaram resultados melhores com o fármaco isolado do que com a terapia combina- da, embora os níveis urinários de proteina tenham aumentado menos no grupoda terapia combinada. Outros estudos demonstraram que os fármacos que reduzem a GFR, como, por exemplo, os inibidores da ACE, também re- Ú duzem os níveis urinários de proteína (Lozano et al., 2001; Sengul et al, - 2006). Outros estudos demonstraram que os fármacos que aumentam sub- itamente a GFR, como, por exemplo, alguns bloqueadores de canal de cálcio, também aumentam os níveis urinários de proteina em até 60% em curto prazo (Lozano et a/., 2001; Sengul et a/., 2002).
Todas as composições e/ou métodos previstos e reivindicados neste documento podem ser realizados e executados apropriadamente, com base no conteúdo ora apresentado. Embora as composições e métodos des- tainvenção tenham sido descritos em termos de modalidades preferenciais, os especialistas podem aplicar variações das composições e/ou métodos, ou variações nas etapas ou sequências das etapas dos métodos descritos neste documento, sem divergências em relação ao conceito, ao propósito e ao escopo desta invenção. Mais especificamente, alguns agentes química e fisiologicamente relacionados podem ser substituídos pelos agentes descri- tos neste documento, mantendo-se os mesmos resultados, ou resultados semelhantes. Todas essas substituições apropriadas e modificações realiza- das por especialistas devem estar dentro do propósito, escopo e conceito desta invenção, conforme definido nas reivindicações a seguir.
Listagem de Referências 2 As publicações a seguir fornecem exemplos e outros detalhes - complementares aos procedimentos ora descritos, e foram incorporadas a este documento na forma de referências. Patentedos US 6.025.395 Patente dos US 6.326.507 Patente dos US 6.974.801 Patente prov. dos US 60/955.939 Pedido de patente nos US 12/191.176 Agodoa etal, JAMA, 285:2719-2728, 2001. Ahmad et al., J. Biol. Chem., 281:3576-3579, 2006. Ú Aschner et al., Diabetes Care, 29(12):2632-2637, 2006. . Blann et al., Thromb. Haemost., 93: 228-35 (2005). DeFronzo et al., Am. J. Physiol., 237(3): E214-223, 1979. Dinkova-Kostova et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 102(12):4584-4589,
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Claims (57)

- REIVINDICAÇÕES
1. Uso de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de ser para a produção de um medicamento para melhorar a função renal em um indivíduo, em que o dito medicamento administrado ao dito indivíduo compreende o composto com a seguinte estrutura:
Y nº NO d DÓ Fá em que Y é H, hidróxi, amino, halo, C1-C14-alcóxi, C2-C14-alquenilóxi, C2- C14-alquinilóxi, C1-C14-arilóxi, C2-C14-aralcóxi, C1-C14-alguilamino, C2- C14-alquenilamino, C2-C14-alquinilamino, C1-C14-arilamino, C3-C10-arila, p ou C2-C14-aralquilamino, em que qualquer um destes grupos é substituído ou não substituído por heteroátomos, ou um sal farmaceuticamente aceitá- í vel, hidrato ou solvato do mesmo.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem doença crônica renal (CKD) ou exibe um ou mais sintomas de CKD.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem nefropatia diabética (DN) ou exibe um ou mais sintomas de DN.
4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem uma baixa taxa de filtração glomerular estimada (EGFR).
5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, i caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um nível elevado de creatini- na sérica.
6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um elevado nível de nitrogê- nio uréico sanguíneo (BUN).
. 2 ' 7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um elevado nível de adipo- nectina no sangue.
8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um nível elevado de angio- tensina |l no sangue.
9. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem resistência à insulina ou apresenta um ou mais sintomas da resistência à insulina.
10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um nível elevado de hemoglobina Ac.
11. Uso de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um nível elevado de açúcar no sangue.
12. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem uma diminuição da sensibilida- : de à insulina medida por um teste de clamp euglicêmico hiperinsulinêmico.
: 13. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 12, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem uma menor taxa de elimina- ção de glicose (GDR).
14. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pe- lo fato de que o indivíduo tem a doença cardiovascular (CVD) ou exibe um ou mais sintomas de CVD.
15. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fa- to de que o indivíduo tem um número aumentado de células endoteliais cir- culantes(CECs)no sangue.
16. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fa- to de que as CEC são células endoteliais circulantes iNOS positivas.
17. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um ser humano.
18. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que o medicamento compreende um composto da fórmula:
. 3 - o
O Ne i OMe o “.H
19. Uso de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fa- to de que pelo menos uma porção do composto do dito medicamento está presente como uma forma cristalina com um padrão de difração de raios-X (CuKa) compreendendo picos de difração significativos em cerca de 8.8, 129,134,142e17.4º20.
20. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fa- to de que o padrão de difração de raios-X (CuKa) é substancialmente como . mostrado na FIG. 12A ou FIG. 12B.
21. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fa- ] 10 to de que pelo menos uma porção do composto do dito medicamento está presente como uma forma amorfa tendo um padrão de difração de raios-X (CuKa), com um pico de halo em cerca de 13.5º 29, substancialmente, como mostrado na FIG. 12C, e um Tg de cerca de 120ºC a cerca de 135ºC.
22. Uso de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fa- todequeaTg é de cerca de 125ºC a cerca de 130ºC.
23. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que o dito medicamento é formulado para admi- nistração oral, intra-arterial ou intravenosa.
24. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que o dito medicamento é formulado como uma cápsula dura ou macia ou um comprimido.
25. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18 ou 21 a 24, caracterizado pelo fato de que o dito medicamento é formulado como uma dispersão sólida compreendendo (i) um composto e (ii) um exci- piente.
. 4 - 26. Uso de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fa- to de que o excipiente é um ácido metacrílico - copolímero de etil acrilato.
27. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que o composto do dito medicamento é adminis- tradoem uma dose diária de cerca de 10 mg a cerca de 200 mg.
28. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que o composto do dito medicamento é adminis- trado em uma dose diária de cerca de 0,1 mg a cerca de 30 mg.
29. Composto para uso na melhoria da função renal em um indi- —víduo, caracterizado pelo fato de que o composto tem a fórmula:
Y no NO o - o < ú em que Y é H, hidróxi, amino, halo, C1-C14-alcóxi, C2-C14-alquenilóxi, C2- C14-alquinilóxi, C1-C14-arilóxi, C2-C14-aralcóxi, C1-C14-alquilamino, C2- C14 -alquenilamino, C2-C14-alquinilamino, C1-C14-arilamino, C3-C10-arila, ou C2-C14-aralquilamino, em que qualquer um desses grupos é substituído ou não substituído por heteroátomo ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato do mesmo.
30. Composto de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem doença renal crônica (CKD) ou apresenta um ou mais sintomas da CKD.
31. Composto de acordo com a reivindicação 29 ou 30, caracte- rizado pelo fato de que o indivíduo tem nefropatia diabética (DN) ou apresen- ta um ou mais sintomas da DN.
32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 31, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem uma baixa taxa de
. 5 - filtração glomerular estimada (EGFR).
33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 32, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um elevado nível de creatinina sérica.
34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 33, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um elevado nível de nitrogênio uréico sanguíneo (BUN).
35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 34, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um elevado nível de —adiponectina no sangue.
36. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 35, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um elevado nível de angiotensina |l no sangue.
37. Composto de acordo com a reivindicação 29 ou 30, caracte- rizado pelo fato de que o indivíduo tem resistência à insulina ou apresenta ' um ou mais sintomas da resistência à insulina.
38. Composto de acordo com a reivindicação 37, caracterizado i pelo fato de que o indivíduo tem um nível elevado de hemoglobina A1c.
39. Composto de acordo com a reivindicação 37 ou 38, caracte- rizado pelo fato de que o indivíduo tem um nível elevado de açúcar no san- gue.
40. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 39, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem uma diminuição da sensibilidade à insulina medida por um teste de clamp euglicêmico hiperinsu- linêmico.
41. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 40, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem uma taxa de elimina- ção de glicose diminuída (GDR).
42. Composto de acordo com a reivindicação 29 ou 30, caracte- rizado pelo fato de que o indivíduo tem a doença cardiovascular (CVD) ou apresenta um ou mais sintomas de CVD.
43. Composto de acordo com a reivindicação 42, caracterizado
. 6 - pelo fato de que o indivíduo tem um número aumentado de células endoteli- ais circulantes (CECs) no sangue. 44, Composto de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que as CECs são células endoteliais circulantes iNOS positivas.
45. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 44, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um ser humano.
46. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 45, caracterizado pelo fato de que compreende um composto da fórmu- la: o S o Ne j: OMe
CC ZA
47. Composto de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma porção do composto está presente como uma forma cristalina tendo um teste padrão de difração de raios-X (CuKa) compreendendo picos de difração significativos em cerca de 8.8, 12.9, 13.4,
14.2 e 17.4º20.
48. Composto de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que o padrão de difração de raios X (CuKa) é substancial, como mostrado na FIG. 12A ou FIG. 12B.
49. Composto de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma porção do composto está presente como uma forma amorfa tendo um padrão de difração de raios-X (CuKa), com um pico de halo a cerca 13.5º26, substancialmente, como mostrado na FIG. 12C, e uma Tg de cerca de 120ºC a cerca de 135ºC.
50. Composto de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que o Tg é de cerca de 125ºC a 130ºC.
. 7 - 51. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindica- ções 29 a 50.
52. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 51, caracterizada pelo fato de que o composto é formulado como uma cápsula dura ou macia ou comprimido.
53. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 51, caracterizada pelo fato de que o composto é formulado para administração oral, intra-arterial ou intravenosa.
54. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 51, caracterizada pelo fato de que é formulada como uma dispersão sólida com- preendendo (i) um composto e (ii) um excipiente.
55. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 54, caracterizada pelo fato de que o excipiente é um ácido metacrílico - copoli- merode etil acrilato.
f 56. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 51, ; caracterizada pelo fato de ser usada para a administração do composto com uma dose diária de cerca de 10 mg a cerca de 200 mg.
57. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 51, caracterizada pelo fato de ser para a administração do composto em doses diárias de cerca de 0,1 mg a cerca de 30 mg.
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