JP2023504194A - インスリン耐性における使用方法のための治療化合物 - Google Patents

Abstract

本開示の実施形態は、１つ以上のＳＴＡＴ３インヒビターを個体に投与することによって、それを必要とする個体におけるインスリン抵抗性を処置する方法を包含する。特定の態様において、この方法は、個体におけるインスリン抵抗性を逆転させることを可能にする。ＳＴＡＴ３インヒビターは、本明細書に包含される１つ以上の特定の小分子であり得る。【選択図】図１Ａ

Description

（関連出願の参照）
本出願は、２０１９年１２月３日に出願された米国仮特許出願第６２／９４３，０５３号の利益を主張し、その全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

（連邦政府出資の研究開発に関する記述）
本発明は、米国国立衛生研究所により授与されたＤＫ３７１７５に基づく政府の支援によりなされた。米国政府は、本発明においてある種の権利を有する。

（技術分野）
本明細書中に提供されるのは、本明細書中に記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的組成物を被験体に投与することを包含する、それを必要とする被験体におけるインスリン抵抗性のリスクまたは重篤度を処置、予防および／または減少させる方法である。

慢性腎臓病（ＣＫＤ）^１－３患者では、ＣＫＤの程度または糸球体ろ過率が正常レベル内であっても、インスリン耐性（ＩＲ）が一般的である^４。ＩＲは漸進的により低いＧＦＲレベルを有する患者においてますます頻繁になり、末期腎不全（ＥＳＫＦ）を有する患者においてほとんど普遍的である^３，５。残念ながら、心疾患患者における赤外線は、酸化ストレス^６、慢性炎症^６、および内皮機能不全^７を含む、心血管（ＣＶ）疾病に寄与する危険因子と密接に関連している。他の器官の関与に関して、骨格筋はＣＫＤにおけるＩＲの原発部位を表し、筋肉における細胞内シグナル伝達過程の欠損はＣＫＤにおけるＩＲの根底にある主な欠損として認識されている。ＩＲは修正可能な危険因子であるため、その修正によりＣＶの罹患率および死亡率を低下させる可能性があるが、ＩＲの修正の第一歩はＣＫＤ関連ＩＲの病因の原因となる分子機構を明らかにしつつある。潜在的に、ＩＲを引き起こす機序を理解することは、ＣＫＤの高いＣＶリスクを低下させることを目的とした新規治療標的の同定につながる可能性がある。

報告によれば、ＩＲは、炎症、過剰なグルココルチコイドまたはミオスタチン発現によって誘導される^８－１１。ＩＫＫ－β、ＴＧＦ－β１またはＳｍａｄ３シグナル伝達の活性化は炎症性障害とＩＲの生物学的特徴との関連として働くことができる^１２。さらに、高ブドウ糖または高脂肪食処置は筋肉におけるミオスタチン発現を誘導し、この反応は、ＩＲＳ１^１０の分解を介したＩＲの発生をもたらす。あるいは、シグナルトランスデューサーおよび転写活性因子３（Ｓｔａｔ３）はいくつかの組織におけるインスリンシグナル伝達の調節に関与すると報告されている。例えば、Ｓｔａｔ３ノックダウンは高レベルのアミノ酸に曝露された肝癌細胞株で起こるＩＲを妨げる；^１３、一方、脂肪細胞におけるＳｔａｔ３活性化は成長ホルモン誘導性ＩＲに関連している^１４。Ｓｔａｔ３は、ＩＬ－６、ＩＬ－９、および上皮増殖因子を含む一連のサイトカインおよび増殖因子によって活性化される。その核転位に続いて、それはプロモーターに結合して、炎症、細胞発生、分化、増殖、生存、および血管新生に関与する遺伝子の発現を調節する^１５。Ｓｔａｔ３の活性化はまた、サイトカインシグナル伝達をダウンレギュレートするそれらの能力によって特徴付けられるＳＯＣＳタンパク質の発現を誘導する^１６。ＳＯＣＳタンパク質はまた、サイトカインおよびインスリンシグナル伝達プロセスを組み込むので、ＩＲの病因において重要な役割を果たす^１７。例えば、ＳＯＣＳ３の過剰発現は筋管におけるインスリン誘導性グリコーゲン合成活性を阻害し、脂肪細胞におけるグルコース取り込みを抑制するが^１８、肝細胞特異的ＳＯＣＳ３の欠失は肝臓におけるインスリン感受性を改善する^１９。機構的には、ＳＯＣＳ蛋白質活性はＩＲＳ１^２０のユビキチン結合および分解によるインスリンシグナル伝達を阻害する。２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）患者の骨格筋において、Ｓｔａｔ３は構成的にリン酸化されることが見出された^２１。残された主要な疑問は、Ｓｔａｔ３活性化の阻害が筋肉におけるインスリンシグナル伝達を改善するかどうかである。

骨格筋では、アトロジン－１（Ａｔｒｏｇｉｎ－１）が筋特異的Ｅ３ユビキチンリガーゼとして同定されており、骨格筋萎縮モデルで起こる筋タンパク質分解の程度のマーカーとして用いられている。アトロジン－１も筋肉特異的Ｆボックス蛋白質（Ｆｂｘｏ３２）である^{２２，２３}。Ｆボックスタンパク質は、ＳＣＦ（Ｓｋｐ１－Ｃｕｌｌｉｎ１－Ｆｂｏｘタンパク質）錯体の重要な構成要素である。Ｆ－ｂｏｘタンパク質は、Ｆ－ｂｏｘドメインを用いてＳｋｐ１と相互作用し^２４、ユビキチン結合タンパク質となる。具体的には、Ｆ－ｂｏｘを含むタンパク質をコードする７０以上の遺伝子が存在し、細胞周期およびシグナル伝達機能の調節に関与するＥ３ユビキチンリガーゼ活性を発揮する^２５。近年、Ｆｂｘｏ４０は別の筋特異的Ｆボックス蛋白質^２６として同定されているが、筋肉の機能におけるその役割は明らかにされていない。Ｆｂｘｏ４０発現が筋肉特異的であり、その発現が分化中にアップレギュレートされることを示す少数の報告がある。従って、筋肉におけるＦｂｘｏ４０のノックダウンは、筋線維の劇的な肥大を誘導する^２５。Ｆｂｘｏ４０発現はまた、脱神経後の骨格筋においてアップレギュレートされることが見出され^２６、一方、Ｆｂｘｏ４０についてヌルのマウスは、血清ＩＧＦ１レベルが上昇する増殖期の間、増大した身体および筋肉サイズを示した^２５。まとめると、これらの報告はＦｂｘｏ４０が筋萎縮が発生しているときに重要な役割を果たしうることを示唆しているが、Ｆｂｘｏ４０の発現を調節する因子または機構が不明であるため、これは推測の域を出ない。

インスリン受容体基質（ＩＲＳ）蛋白質は、インスリン受容体チロシンキナーゼシグナル伝達を媒介する。ＩＲＳ１発現およびタンパク質のレベルの低下は、ヒトにおけるＩＲおよびＴ２Ｄの両方の発生に関連している^２７。マウスにおいて、ＩＲＳ１の遺伝的破壊は、インビボでのインスリン刺激グルコース廃棄およびインビトロでのグルコース輸送の障害に関連する^{２８－３０}。これらの応答は重要である。なぜなら、ＩＲＳタンパク質はＰＩ３Ｋを活性化し、それがＡｋｔを細胞膜に動員してリン酸化と活性化を引き起こすからである。代謝調節におけるｐ‐Ａｋｔの関与は多倍である：下流基質は、１６０ｋＤのＡｋｔ基質（ＡＳ１６０）、ＦＯＸＯ転写因子、およびｍＴＯＲＣ１を含むＩＲ／ＩＧＦ‐１Ｒシグナル伝達に対する細胞の応答において重要な役割を果たすことができる。また、Ａｋｔの活性化は、グルコース輸送体ＧＬＵＴ４の細胞膜への移行によって、グルコースが筋肉細胞または脂肪細胞に移行するために必要である（図５）。

本開示は、ＩＲおよび関連する健康状態の技術分野において長い間感じられてきた必要性に対する解決策を提供する。

（概要）
本開示は、それを必要とする個体におけるインスリン抵抗性（ＩＲ）のリスクまたは重篤度を処置、予防および／または低減することに関連する化合物、組成物および方法を対象とする。特定の実施形態では、ＩＲはＣＫＤに関連するが、他の実施形態ではＩＲはＣＫＤに関連せず、および／または個体はＣＫＤを有さない。

いくつかの実施形態では、本開示がＣＫＤを含む、ＩＲを直接的または間接的にもたらすメカニズムの阻害に関する。例えば、本開示はＳｔａｔ３を阻害し、したがってＩＲを治療するのに有用な化合物および組成物を提供する。いくつかの実施形態では、Ｓｔａｔ３の阻害がＣＫＤに関連するＩＲを含むＩＲの改善をもたらす。いくつかの実施形態ではＳｔａｔ３インヒビター（ｔｈｅ Ｓｔａｔ３ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）（例えば、本明細書に記載のＳｔａｔ３インヒビター）はＩＲを有する患者においてＩＲを逆転させるのに有用であり、特定の実施形態ではＳｔａｔ３インヒビターがＳｔａｔ３を直接阻害してそのような逆転をもたらす。

開示の実施形態はまた、ＣＫＤを有するマウスまたは高脂肪食（ＨＦＤ）を与えられたマウスであるインスリン抵抗性のマウスモデルを提供する。このようなモデルは、活性化Ｓｔａｔ３（チロシン７０５上でリン酸化されたＳｔａｔ３，ｐ‐Ｓｔａｔ３）のレベルがＣＫＤまたはＨＦＤマウスの骨格筋で増加するため有用である。このようなモデルは、ＣＫＤにおけるＩＲの長年にわたる問題に対する新しい経路を特徴付けるのに有用であった。

特定の実施形態では、本明細書中に開示される方法で利用されるＳｔａｔ３インヒビターがＣＫＤまたはＨＦＤを伴うまたは伴わない個体（例えば、マウスまたはヒト）におけるインスリンシグナル伝達を改善するＳｔａｔ３の小分子インヒビターである。Ｓｔａｔ３インヒビターは、治療的に有効な処置を可能にする任意の様式で処方され得る。インスリン抵抗性またはＣＫＤの治療を受けている個人は、それぞれのインスリン抵抗性またはＣＫＤに対する追加治療を受けている場合も受けていない場合もある。特定の実施形態では、本明細書に包含されるＳｔａｔ３インヒビター化合物および組成物がＩＩ型糖尿病、肥満、および／またはＣＶ疾患の治療に使用される。いくつかの実施形態において、ＩＲは炎症、急性および慢性腎不全（例えば、ＩＩ型糖尿病、肥満および／または心血管疾患における）の存在を特徴とするいくつかの疾患の合併症として発症する。

本開示の実施形態は、治療有効量のＳＴＡＴ３の１つ以上のインヒビターを個体に投与することを包含する、それを必要とする個体におけるインスリン抵抗性を処置する方法を包含する。本開示の実施形態はインスリン抵抗性またはそれを必要とする個体におけるインスリン抵抗性に関連する状態のリスクもしくは重症度を処置、予防または減少させる方法を含み、これは、個体に、治療有効量の１つ以上のシグナルトランスデューサーおよび転写活性因子３（転写アクチベーター３、ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ３）（ＳＴＡＴ３）のインヒビターを投与する工程を包含する。本開示の実施形態は、それを必要とする個体における糖尿病のリスクまたは重症度を処置、予防、または低減する方法を含み、これは、治療有効量の１つ以上のシグナルトランスデューサーおよび転写活性因子３（転写アクチベーター３）（ＳＴＡＴ３）のインヒビターを個体に投与することを包含する。本開示の実施形態は、それを必要とする個体におけるメタボリックシンドロームのリスクまたは重症度を処置、予防、または低減する方法を含み、それは、治療有効量の１つ以上のシグナルトランスデューサーおよび転写活性因子３（転写アクチベーター３）（ＳＴＡＴ３）のインヒビターを個体に投与することを包含する。個人のＩＲは炎症と関連していてもよい。患者は慢性腎疾患を有していてもよい。特定の実施形態では、個体は悪液質または筋肉消耗を有さない。特定の実施形態では、個体は、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、またはヤギなどの哺乳動物である。ＳＴＡＴ３のインヒビターは、特定の場合には小分子であってもよく、いくつかの実施形態ではＳＴＡＴ３のインヒビターが表１～７のいずれか１つからの１つ以上のインヒビター、またはその薬学的に許容される塩である。方法は、個体に、ＩＲまたはその関連する医学的状態のための追加の治療の有効量を投与するさらなる工程を包含する。

上記は以下の詳細な説明がより良く理解され得るように、本開示の特徴および技術的利点をかなり広く概説した。本明細書の特許請求の範囲の主題を形成する追加の特徴および利点を以下に説明する。開示された概念および特定の実施形態は本設計の同じ目的を実行するために他の構造を修正または設計するための基礎として容易に利用され得ることが、当業者によって理解されるべきである。また、そのような同等の構成は、添付の特許請求の範囲に記載される精神および範囲から逸脱しないことが当業者によって理解されるべきである。本明細書に開示される設計の特徴であると考えられる新規な特徴はさらなる目的および利点とともに、動作の構成および方法の両方に関して、添付の図面と関連して考慮される場合、以下の説明からより良く理解される。しかしながら、各図は、例示および説明の目的のためだけに提供され、本開示の限定の定義として意図されないことが明確に理解されるべきである。

本開示をより完全に理解するために、添付の図面と併せて以下の説明を参照する：

図１Ａは、ＴＴＩ－１０１またはＤ５Ｗ希釈剤注射の１日目から１２日目までの、ＣＫＤを有するマウスにおける体重のパーセンテージ変化を示す。（＊、ｐ＜０．０５対ＣＫＤ－Ｄ５Ｗ、ｎ＝１０マウス）。

図１Ｂは、ＣＫＤを有するマウスにおける空腹時血糖（１６時間絶食）を示す（＊、ｐ＜０．０５対Ｓｈａｍ－Ｄ５Ｗ、＃ｐ＜０．０５対ＣＫＤ－Ｄ５Ｗ ｎ＝１０マウス）。

図１Ｃは、ＣＫＤを有するマウスにおける耐糖能の評価を示す（＊、ｐ＜０．０５対ＣＫＤ－Ｄ５Ｗ、ｎ＝１０マウス）。

図１Ｄは、ウェスタンブロッティングに供されたＣＫＤを有するマウスにおける胃筋の溶解物を示す。画像定量を右パネルに示す（＊、ｐ＜０．０５対ＣＫＤ－Ｄ５Ｗ、ｎ＝１０マウス）。

図２Ａは、マウスＦｂｘｏ４０のプロモーター領域におけるＳｔａｔ３結合部位を示す。

図２Ｂは、ＣＨＩＰアッセイがＧＦＰを発現する（対照）またはＳｔａｔ３Ｃを過剰発現する（＊、ｐ＜０．０５対ＧＦＰ、ｎ＝３反復）Ｃ２Ｃ１２筋管中のＦｂｘｏ４０のプロモーター中のＩｇＧと比較して、Ｓｔａｔ３を非被覆濃縮したことを示す。

図２Ｃは、Ｓｔａｔ３ＣがＦｂｘｏ４０プロモーター活性を刺激することを示す（＊、ｐ＜０．０５対ｃＤＮＡ３、ｎ＝３反復）。

図２Ｄは、Ｓｔａｔ３ＣでトランスフェクトされたＣ２Ｃ１２細胞がＦｂｘｏ４０タンパク質を増加させたことを示す。

図２Ｅは、１００ｎｇ／ｍｌのＩＬ－６で２４時間処理したＣ２Ｃ１２筋管の細胞溶解物についてのウェスタンブロッティングを示す。

図２Ｆは、Ｃ２Ｃ１２細胞を対照またはＦｂｘｏ４０のＳｉＲＮＡでトランスフェクトし（２４時間）、筋管に分化させ（４８時間）、次いで１００ｎｇ／ｍｌのＩＬ－６で２４時間処理したことを示す。細胞溶解物をウェスタンブロッティングに供した。

図２Ｇは、マウスのＴＡ筋において評価されたＦｂｘｏ４０のｍＲＮＡを示す（＊、ｐ＜０．０５対Ｓｈａｍ－Ｄ５Ｗ、＃ｐ＜０．０５対ＣＫＤ－Ｄ５Ｗ、ｎ＝１０マウス）。

図２Ｈは、マウスのＴＡ筋肉において評価されたＩＲＳ１のｍＲＮＡを示す（＊、ｐ＜０．０５対Ｓｈａｍ_－Ｄ５Ｗ、＃ｐ＜０．０５対ＣＫＤ－Ｄ５Ｗ、ｎ＝１０マウス）。

図２Ｉは、ＴＴＩ－１０１の有無にかかわらず処理されたＣＫＤマウス由来の筋肉溶解物をウェスタンブロット法に供し、Ｆｂｘｏ４０のタンパク質レベルを評価したことを示す。

図２Ｊ。図２Ｉにおける画像の定量化（＊、ｐ＜０．０５対ＣＫＤ－Ｄ５Ｗ、ｎ＝１０マウス）。

図３Ａは、２週間ＨＦＤを与えたマウスからの筋肉溶解物を、ｐ－Ｓｔａｔ３についてウェスタンブロッティングに供したことを示す。画像の定量を右パネルに示す（＊、ｐ＜０．０５対ＲＤ、ｎ＝１０マウス）。

図３Ｂは、マウスに２週間ＨＦＤを与えた後に得られた前脛骨筋由来のＦｂｘｏ４０のｍＲＮＡを示す（＊、ｐ＜０．０５対ＲＤ、ｎ＝１０マウス）。

図３Ｃは、マウスに２週間ＨＦＤを与えた後に得られた前脛骨筋由来のＦｂｘｏ３２のｍＲＮＡを示す（＊、ｐ＜０．０５対ＲＤ、ｎ＝１０マウス）。

図３Ｄは、マウスに２週間ＨＦＤを与えた後に得られた前脛骨筋由来のＭｕＲＦ－１のｍＲＮＡを示す（＊、ｐ＜０．０５対ＲＤ、ｎ＝１０マウス）。

図３Ｅは、マウスにおける１２週間のＨＦＤ摂食誘発肥満を示す（＊、ｐ＜０．０５対ＲＤ、ｎ＝１０マウス）。

図３Ｆは、マウスにおける１２週間のＨＦＤ給餌誘導グルコース不耐性（３Ｆ）を示す（＊、ｐ＜０．０５対ＲＤ、ｎ＝１０マウス）。

図３Ｇは、ＨＦＤマウスのＴＴＩ－１０１処理がマウスの空腹時グルコースレベルを減少させたことを示す（＊、処理前のＨＦＤ－Ｄ５ＷまたはＨＦＤ－に対してｐ＜０．０５、ｎ＝１０マウス）。

図３Ｈは、ＨＦＤ給餌マウスのＴＴＩ－１０１処置がそれらのグルコース耐性を改善したことを示す（＊、ｐ＜０．０５対ＨＦＤ－Ｄ５Ｗ、ｎ＝１０マウス）。

図３Ｉは、ＨＦＤ給餌マウスのＴＴＩ－１０１処置がそれらのインスリン耐性を改善したことを示す（＊、ｐ＜０．０５対ＨＦＤ－Ｄ５Ｗ、ｎ＝１０マウス）。

図３Ｊは、ＩＲＳ１またはｐ－Ａｋｔタンパク質を評価するためのウェスタンブロッティングに供されたＴＴＩ－１０１を用いて／用いずに処置されたＨＦＤマウスの筋肉溶解物を示す。画像の定量を下のパネルに示す（＊、ｐ＜０．０５対ＲＤ、＃、ｐ＜０．０５対ＨＦＤ－Ｄ５Ｗ、ｎ＝１０マウス）。

図４Ａは、１２週間のＨＦＤ給餌中の体重を示す（＊；ｐ＜０．０５対ＲＤ、ｎ＝１０マウス）。

図４Ｂは、１６週間のＨＦＤ後のマウスにおける筋肉重量を示す（＊、ｐ＜０．０５対ＲＤ、ｎ＝１０マウス）。

図４Ｃは、１６週間のＨＦＤ後の脂肪組織塊を示す（＊、ｐ＜０．０５対ＲＤ、ｎ＝１０マウス）。

図４Ｄは、ＨＦＤ－Ｓｔａｔ３ ＫＯマウスがマウスにおいて空腹時血糖レベルを低下させたことを示す（＊、ｐ＜０．０５対ＲＤ－Ｓｔａｔ３ｆ／ｆ、＃ｐ＜０．０５対ＨＦＤＳｔａｔ３ｆ／ｆ、ｎ＝１０マウス）。

図４Ｅは、１６週間のＨＦＤ後のマウスにおける耐糖能試験を示す（＊、ｐ＜０．０５対ＨＦＤ－Ｓｔａｔ３ｆ／ｆ、ｎ＝１０マウス）。

図４Ｆは、４Ｅから計算されたＡＵＣを示す（＊、ｐ＜０．０５対ＲＤ－Ｓｔａｔ３ｆ／ｆ、＃ｐ＜０．０５対ＨＦＤ－Ｓｔａｔ３ｆ／ｆ ｎ＝１０マウス）。

図５は、筋肉量およびＩＲの損失をもたらすＳｔａｔ３を刺激するＣＫＤの経路を示す。ＣＫＤはＩＬ－６産生を誘導し、Ｓｔａｔ３を刺激する。Ｓｔａｔ３の活性化はミオスタチン産生を誘導する。ミオスタチンの増加は、サテライト細胞機能を損なう。また、ミオスタチンはＳｍａｄ２／３のリン酸化を亢進させ、Ａｋｔのリン酸化を抑制することで、ユビキチン・プロテアソーム系（ＵＰＳ）の活性化と筋萎縮をもたらす。Ｓｔａｔ３はまた、Ｆｂｘｏ４０発現を刺激し、ＩＲＳ１のユビキチン化および分解を引き起こし、ＩＲをもたらす。

定義
本明細書で使用される場合、「ａ」または「ａｎ」は、１つ以上を意味し得る。請求項において本明細書で使用されるように、単語「有する」と共に使用される場合、単語「ａ」又は「ａｎ」は、１つ又は２つ以上を意味することができる。本明細書で使用される「別の」は、少なくとも第２またはそれ以上を意味することができる。さらに、「有する」、「含む」、「含む」、および「備える」という用語は互換性があり、当業者は、これらの用語がオープンエンドの用語であることを認識する。本発明のいくつかの実施形態は、本発明の１つ以上の要素、方法ステップ、および／または方法から構成されてもよく、または本質的にそれらから構成されてもよい。本明細書中に記載される任意の方法、化合物、または組成物は、本明細書中に記載される任意の他の方法、化合物、または組成物に関して実施され得ることが意図される。

本明細書で使用される用語「インヒビター（阻害剤）」は、分子に結合するＳｔａｔ３の能力および／またはリン酸化される能力を含む、１つまたは複数の活性を実行するためにＳｔａｔ３の活性を少なくとも部分的に妨害する１つまたは複数の分子を指す。

本明細書中で使用される用語「治療有効量」は、任意の医学的処置に適用可能な妥当な利益／リスク比で、対象における癌を処置（例えば、予防および／または改善）するために、または対象におけるＳＨ２領域によって媒介されるタンパク質－タンパク質相互作用を阻害するために、いくつかの所望の治療効果を生じるために有効で本発明の化合物を含む化合物、物質、または組成物の量を手段する。一実施形態では、治療有効量が少なくとも１つの症状を低減または排除するのに十分である。当業者は、癌が完全に根絶されず、部分的に改善される場合であっても、ある量が治療的に有効であると考えられ得ることを認識する。例えば、癌の広がりを停止または低減することができ、癌からの副作用を部分的に低減または完全に排除することができ、対象の寿命を延ばすことができ、対象がより少ない疼痛を経験することができる等である。

用語「薬学的に許容される」は、本明細書中では健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、妥当な利益／リスク比に見合う、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適している化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すために使用される。

本明細書中で使用される場合、「哺乳動物」は、本発明の方法のための適切な対象である。哺乳類は、ヒトを含む高等脊椎動物クラスの哺乳類のいずれのメンバーでもよい；生きた出生、体毛、および若いものを養うために乳を分泌する雌の乳腺によって特徴付けられる。さらに、哺乳動物は、気候条件の変化にもかかわらず、一定の体温を維持する能力を特徴とする。哺乳類の例は、ヒト、ネコ、イヌ、ウシ、マウス、ラット、およびチンパンジーである。哺乳動物は、「患者」または「対象」または「個体」と称され得る。

本明細書で用いる用語の定義を以下に示す。本明細書中の基または用語に提供される最初の定義は別段の指示がない限り、本明細書全体を通して、個別に、または別の基の一部として、その基または用語に適用される。別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。

用語「アルキル」および「アルキル」は、１～１２個の炭素原子、好ましくは１～６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルカン（炭化水素）基を指す。例示的な「アルキル」基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチルペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４－ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４－トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどを含む。用語「（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、およびイソブチルなどの、１～４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルカン（炭化水素）基を指す。「置換アルキル」は、任意の利用可能な結合点において、１個以上の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換されたアルキル基を指す。例示的な置換基としては、水素、ハロゲン（例えば、単一のハロゲン置換基または複数のハロ置換基が、後者の場合、ＣＦ_３またはＣＣｌ_３を有するアルキル基などの基を形成する）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルケニル、複素環、アリール、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ｅ、Ｐ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ｅ、ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、ＮＲ_ｂＰ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｐ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｅ、ＮＲ_ｄＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｄＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｄＰ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、又は、ＮＲ_ｂＰ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、およびＲ_ｄの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、または、上記Ｒ_ｂおよびＲ_ｃがそれらが結合しているＮと一緒に任意でヘテロシークルを形成し、Ｒ_ｅの各存在は、独立してアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、あるいはアリールのいずれかである。上記例示した置換基において、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、複素環、アリール等の基は、それ自体が任意に置換され得る。

用語「アルケニル」は、２～１２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。このような基の例には、エテニルまたはアリルが含まれる。「Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル」とは、２～６個の炭素原子と、エチレニル、プロペニル、２－プロペニル、（Ｅ）－ｂｕｔ－２－エニル、（Ｚ）－ｂｕｔ－２－エニル、２－メチル（Ｅ）－ｂｕｔ－２－エニル、２，３－ジメチル－ブト－２－エニル、（Ｚ）－ｐｅｎｔ－２－エニル、（Ｅ）－ｐｅｎｔ－１－エニルが挙げられる。（Ｚ）－ｈｅｘ－１－エニル、（Ｅ）－ｐｅｎｔ－２－エニル、（Ｚ）－ｈｅｘ－２－エニル、（Ｅ）－ｈｅｘ－２－エニル、（Ｚ）－ｈｅｘ－１－エニル、（Ｅ）－ｈｅｘ－３－エニル、（Ｅ）－ｈｅｘ－１，３－ジエニル等の、少なくとも１つの炭素-炭素二重結合を含む、直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを意味する。「置換アルケニル」とは、任意の利用可能な結合点において、１個以上の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換されたアルケニル基をいう。例示的な置換基としては、水素、ハロゲン（例えば、ＣＣｌ_３を有する単一のハロゲン置換基または複数のハロゲン置換基）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、シクロアルキル、アルケニル、複素環、アリール＝、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ｅ、Ｐ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ｅ、ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、ＮＲ_ｂＰ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｐ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｅ、ＮＲ_ｄＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｄＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｄＰ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、またはＮＲ_ｂＰ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｒ_ａの各々の存在は、水素、シクロアルキル、アルケニル、複素環、またはアリールであり、
Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、およびＲ_ｄの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、または、上記Ｒ_ｂおよびＲ_ｃがそれらが結合しているＮとともに任意に複素環を形成し；そしてＲ_ｅの各出は独立してアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである。例示的な置換基は、それ自体、任意に置換され得る。

用語「アルキニル」は、２～１２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素－炭素三重結合を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。このような基の例にはエチニルが含まれる。用語「Ｃ_２ －Ｃ_６アルキニル」は、２～６個の炭素原子と、エチニル、ｐｒｏｐ－１－ｙｎｙｌ、ｐｒｏｐ－２－ｙｎｙｌ、ｂｕｔ－１－ｙｎｙｌ、ｂｕｔ－２－ｙｎｙｌ、ｐｅｎｔ－１－ｙｎｙｌ、ｐｅｎｔ－２－ｙｎｙｌ、ｈｅｘ－１－ｙｎｙｌ、ｈｅｘ－２－ｙｎｙｌ、または、ｈｅｘ－３－ｙｎｙｌ等の、少なくとも１つの炭素-炭素三重結合を含む、直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを意味する。「置換アルキニル」は、任意の利用可能な結合点において、１個以上の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換されたアルキニル基を指す。例示的な置換基としては、水素、ハロゲン（例えば、ＣＣｌ_３を有する単一のハロゲン置換基または複数のハロゲン置換基）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、シクロアルキル、アルケニル、複素環、アリール、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ｅ、Ｐ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ｅ、ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、ＮＲ_ｂＰ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｐ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｅ、ＮＲ_ｄＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｄＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｄＰ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、またはＮＲ_ｂＰ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｒ_ａの各々の存在は、水素、シクロアルキル、アルケニル、複素環、またはアリールであり、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、または、上記Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは、それらが結合しているＮとともに任意に複素環を形成し；そしてＲ_ｅの各存在は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである。例示的な置換基は、それ自体、任意に置換され得る。

用語「シクロアルキル」は、環当たり１～４個の環および３～８個の炭素を含有する完全に飽和した環状炭化水素基を指す。「Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルを指す。「置換シクロアルキル」は、任意の利用可能な結合点において、１個以上の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換されたシクロアルキル基を指す。例示的な置換基には、水素、ハロゲン（例えば、単一のハロゲン置換基、または後者のケースではＣＣｌ_３を有するアルキル基を形成する多重ハロ置換基）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、シクロアルキル、アルキニル、複素環、アリール，ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ｅ、Ｐ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ｅ、ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、ＮＲ_ｂＰ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｐ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｅ、ＮＲ_ｄＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｄＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｄＰ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、または、ＮＲ_ｂＰ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ等ののうちの１つ以上が含まれ、ここで、Ｒ_ａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、およびＲ_ｄの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、または、上記Ｒ_ｂおよびＲ_ｃがそれらが結合しているＮとともに任意に複素環を形成し；そしてＲ_ｅの各存在は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである。例示的な置換基は、それ自体、任意に置換され得る。例示的な置換基には、スピロ付または縮合環状置換基も含まれ、特にスピロ付シクロアルキル、スピロ付シクロアルケニル、スピロ付複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、または縮合アリールは、前述のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環およびアリール置換基が、自ら任意置換され得るものである。

用語「シクロアルケニル」は、環当たり１～４個の環および３～８個の炭素を含有する部分不飽和環状炭化水素基を指す。そのような基の例としてはシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられ、「置換シクロアルケニル」とは、任意の利用可能な結合点において、１個以上の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換されたシクロアルケニル基を指す。例示的な置換基としては、水素、ハロゲン（例えば、ＣＣｌ_３を有する単一のハロゲン置換基または複数のハロゲン置換基）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、シクロアルキル、アルケニル、複素環、アリール、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ｅ、Ｐ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ｅ、ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、ＮＲ_ｂＰ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｐ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｅ、ＮＲ_ｄＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｄＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｄＰ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、または、ＮＲ_ｂＰ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ等が挙げられるが、これらに限定されず、Ｒ_ａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、およびＲ_ｄの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、または、上記Ｒ_ｂおよびＲ_ｃがそれらが結合しているＮとともに任意に複素環を形成し；そしてＲ_ｅの各存在は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである。例示的な置換基は、それ自体、任意に置換され得る。例示的な置換基には、スピロ付または縮合環状置換基も含まれ、特にスピロ付シクロアルキル、スピロ付シクロアルケニル、スピロ付複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、または縮合アリールは、前述のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環およびアリール置換基が、自ら任意置換され得るものである。

用語「アリール」は、１～５個の芳香環を有する環式芳香族炭化水素基、特に、フェニル、ビフェニル、または、ナフチルなどの単環式または二環式基を指す。２個以上の芳香環（二環式など）を含有する場合、アリール基の芳香環は単一の点（例えば、ビフェニル）で結合していてもよく、または縮合（例えば、ナフチル、フェナントレニルなど）していてもよい。「置換アリール」は、任意の利用可能な結合点において、１個以上の置換基、好ましくは１～３個の置換基によって置換されたアリール基を指す。例示的な置換基としては、水素、ハロゲン（例えば、ＣＣｌ_３を有する単一のハロゲン置換基または複数のハロゲン置換基）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、シクロアルキル、アルケニル、複素環、アリール、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ｅ、Ｐ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ｅ、ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、ＮＲ_ｂＰ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｐ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｅ、ＮＲ_ｄＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｄＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｄＰ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、または、ＮＲ_ｂＰ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ等が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｒ_ａの各々の存在は、水素、シクロアルキル、アルケニル、複素環、またはアリールであり、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、およびＲ_ｄの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、または、上記Ｒ_ｂおよびＲ_ｃがそれらが結合しているＮとともに任意に複素環を形成し；そしてＲ_ｅの各存在は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである。例示的な置換基は、それ自体、任意に置換され得る。例示的な置換基はまた、縮合環状基、特に縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、または縮合アリールを含み、ここで前述のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、およびアリールの置換基は、それ自体が任意に置換され得る。

用語「炭素環」は、環当たり１～４個の環および３～８個の炭素を含有する完全に飽和または部分飽和の環式炭化水素基、または１～５個の芳香族環、特にフェニル、ビフェニル、またはナフチルなどの単環式または二環式基を有する環式芳香族炭化水素基を指す。用語「炭素環」は、上記で定義したシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、およびアリールを包含する。用語「置換炭素環」は、任意の利用可能な結合点において、１個以上の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換された炭素環または炭素環基を指す。例示的な置換基としては置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換シクロアルキニル、および置換アリールについて上記したものが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な置換基はまた、任意の利用可能な付加点、特にスピロ付加シクロアルキル、スピロ付加シクロアルケニル、スピロ付加複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、または縮合アリールにおけるスピロ付加または縮合環状置換基を含み、前述のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、およびアリール置換基自体が任意に置換され得る。

用語「複素環」および「複素環」は、少なくとも１つの炭素原子含有環中に少なくとも１つのヘテロ原子を有する芳香族（すなわち、「ヘテロアリール」）環基（例えば、４～７員の単環式、７～１１員の二環式、または８～１６員の三環式環系）を含む、完全に飽和した、または部分的または完全に不飽和であることを指す。ヘテロ原子を含有する複素環基の各環は、窒素原子、酸素原子、および／または硫黄原子から選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有してもよく、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に４級化されてもよい。（用語「ヘテロアリール」は第四級窒素原子、したがって正電荷を有するヘテロアリール基を指す。）複素環基は、環または環系の任意のヘテロ原子または炭素原子において分子の残りに結合していてもよい。例示的な単環式複素環基には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル，オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロロジニル、２－オキソアゼピニル、アゼピニル、ヘキサヒドロジアゼピニル、４－ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３－ジオキソラン、テトラヒドロ－１，１－ジオキソチエニル等が含まれる。例示的な二環式複素環基としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリール、２， ３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えば、ｆｕｒｏ［２，３－ｃ］ピリジニル、ｆｕｒｏ［３，２－ｂ］ピリジニル］，または、ｆｕｒｏ［３，２－ｂ］ピリジニル］など）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（３，４－ジヒドロ－４－オキソキナゾリニルなど）、トリアジニルアゼピニル、テトラヒドロキノリニル等が含まれる。例示的な三環式複素環基としては、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンセニル等が含まれる。

「置換複素環」および「置換複素環」（「置換複素アリール」など）は、任意の利用可能な結合点において、１個以上の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換された複素環または複素環基を指す。例示的な置換基としては水素、ハロゲン（例えば、ＣＣｌ_３を有する単一のハロゲン置換基または複数のハロゲン置換基）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、シクロアルキル、アルケニル、複素環、アリール＝、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ｅ、Ｐ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ｅ、ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、ＮＲ_ｂＰ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｐ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｅ、ＮＲ_ｄＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｄＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｄＰ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、ｏｒ ＮＲ_ｂＰ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ等が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｒ_ａの各々の存在は、水素、シクロアルキル、アルケニル、複素環、またはアリールであり、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、およびＲ_ｄの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、または、上記Ｒ_ｂおよびＲ_ｃがそれらが結合しているＮとともに任意に複素環を形成し；そしてＲ_ｅの各出は、独立してアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである。例示的な置換基は、それ自体、任意に置換され得る。例示的な置換基はまた、任意の利用可能な付加点または付加点におけるスピロ付加または縮合環状置換基、特にスピロ付加シクロアルキル、スピロ付加シクロアルケニル、スピロ付加複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、または縮合アリールを含み、前述のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環およびアリール置換基は、それら自身、任意選択の置換を有することも可能である。

用語「アルキルアミノ」は、構造－ＮＨＲ’を有する基を指し、ここで、Ｒ’は本明細書中に定義されるように、水素、アルキルもしくは置換アルキル、またはシクロアルキルもしくは置換シクロアルキルである。アルキルアミノ基の例としてはメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ－プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、ｎ－ブチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチル－ブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ｎ－ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、シクロヘキシルアミノなどが含まれるが、これらに限定されない。

用語「ジアルキルアミノ」は、構造－ＮＲＲ’を有する基を指し、式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、本明細書で定義されるように、アルキルまたは置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、アリールまたは置換アリール、またはヘテロシリルまたは置換ヘテロシクリルである。ＲおよびＲ’は、ジアルキアミノ部分において同じであっても異なっていてもよい。ジアルキルアミノ基の例としては、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、ジ（ｎ－プロピル）アミノ、ジ（イソ－プロピル）アミノ、ジ（シクロプロピル）アミノ、ジ（ｎ－ブチル）アミノ、ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）アミノ、ジ（ネオペンチル）アミノ、ジ（ｎ－ペンチル）アミノ、ジ（ヘキシル）アミノ、ジ（シクロヘキシル）アミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、ＲおよびＲ’は連結されて環状構造を形成する。得られる環状構造は、芳香族または非芳香族であってもよい。環状ジアミノアルキル基の例としてはアジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、１，３，４－トリアノリル、およびテトラゾリルが含まれるが、これらに限定されない。

用語「ハロゲン」または「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素、またはヨウ素を指す。

別段の指示がない限り、不飽和原子価を有するいずれのヘテロ原子も、原子価を満たすのに十分な水素原子を有すると仮定される。

本開示の化合物は、本開示の範囲内でもある塩を形成することができる。本開示の化合物への言及は別段の指示がない限り、その塩への言及を含むと理解される。本明細書で使用される用語「塩」は、無機および／または有機の酸および塩基で形成される酸性および／または塩基性の塩を意味する。さらに、本発明の化合物が塩基性部分（例えば、限定されないが、ピリジンまたはイミダゾール）および酸性部分（例えば、限定されないが、カルボン酸）の両方を含む場合、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、そして本明細書中で使用されるような用語「塩」内に含まれる。薬学的に許容される（すなわち、非毒性、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩もまた、例えば、調製の間に使用され得る単離または精製工程において有用である。本発明の化合物の塩は例えば、本明細書に記載の化合物を、当量などの量の酸または塩基と、塩が沈殿するような媒体中または水性媒体中で反応させ、続いて凍結乾燥することによって形成することができる。

アミンまたはピリジンまたはイミダゾール環などの塩基性部分を含有する本開示の化合物は様々な有機酸および無機酸と塩を形成することができるが、これらに限定されない。例示的な酸付加塩としては、酢酸塩（酢酸またはトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸と形成されるものなど）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、プロピオン酸シクロペンタン、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロスフミン酸塩、ヘミスルフェート、ヘプタン酸塩、ヘキサノン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ素酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩（例えば、２ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば、２ナフタレンスルホン酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩（例えば、３－フェニルプロピオン酸塩）、リン酸塩、ピクレート、ピバレート、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（硫酸で生成するもの等）、スルトン塩、タートレート、チオシアン塩、トルエンスルフォン酸（トシル酸等）、ウンデカン酸等が含まれる。

カルボン酸のような酸性部分を含有する本開示の化合物は種々の有機および無機塩基と塩を形成し得るが、これらに限定されない。例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（N，N-ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンで形成）、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グリカミド、ｔ－ブチルアミン、アルギニン、リジン等のアミノ酸との塩などの有機塩基（例えば、有機アミンなど）との塩等が含まれる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルの塩化物、臭化物、ヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、ジアミル硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（例：デシル、ラウリル、ミリスチル、ステアリルの塩化物、臭化物、ヨウ化物）、アラルキルハライド（例：ベンジル、フェネチルブロマイド）等の試薬で４級化してもよい。

本開示の化合物、およびその塩または溶媒和物は、互変異性体の形態（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）で存在し得る。全てのそのような互変異性形態は、本発明の一部として本明細書中で企図される

エナンチオマー形態およびジアステレオマー形態を含む、本化合物の全ての立体異性体（例えば、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るもの）は、本発明の範囲内で企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は例えば、他の異性体（例えば、特定の活性を有する純粋または実質的に純粋な光学異性体）を実質的に含まなくてもよく、または、例えば、ラセミ体として、または他のすべての、もしくは他の選択された立体異性体と混合されてもよい。本発明のキラル中心は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ）１９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるＳまたはＲ配置を有する可能性がある。ラセミ体は、例えば、分別結晶化、ジアステレオマー誘導体の分離もしくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離などの物理的方法によって分割することができる。個々の光学異性体は限定されるものではないが、例えば、光学活性酸との塩形成、続いての結晶化などの従来の方法を含む、任意の適切な方法によってラセミ体から得ることができる。

本開示の化合物は、それらの調製に続いて、好ましくは単離され、精製されて、９０重量％以上、例えば、９５重量％以上、９９重量％以上の化合物（「実質的に純粋な」化合物）を含有する組成物を得、次いで、これを本明細書に記載のように使用または処方する。本発明のこのような「実質的に純粋である」化合物もまた、本発明の一部として本明細書中で企図される。

本開示の化合物の全ての立体配置異性体は、混合物または純粋または実質的に純粋な形態のいずれかで意図される。本発明の化合物の定義は、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）アルケン異性体の両方、ならびに環状炭化水素または複素環のシスおよびトランス異性体を包含する。

明細書を通して、その基および置換基は、安定な部分および化合物を提供するように選択され得る。

特定の官能基および化学用語の定義は、以下により詳細に記載される。化学元素は元素周期表、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、７５^ｔｈ編、表紙に従って同定され、具体的な官能基は一般にそこに記載されているように定義される。さらに、有機化学の一般原理、ならびに特定の機能的部分および反応性は「ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ（１９９９）に記載され、その全内容は本明細書中に参考として援用される。

本開示の特定の化合物は、特定の幾何学的形態または立体異性体形態で存在し得る。本発明は、シス異性体およびトランス異性体、Ｒ－およびＳ－エナンチオマー、ジアステレオマー、（ｄ）－異性体、（ｌ）－異性体、それらのラセミ混合物、およびそれらの他の混合物を含む、すべてのそのような化合物を、本発明の範囲内に入るものとして意図する。さらに非対称的な炭素原子は、アルキル基などの置換基に存在することができる。全てのそのような異性体、ならびにそれらの混合物は、本開示に含まれることが意図される。

様々な異性体比のいずれかを含む異性体混合物を、本開示に従って利用することができる。例えば、２つの異性体のみが組み合わされる場合、５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１、または１００：０の異性体比を含む混合物はすべて、本開示によって意図される。当業者は、類似の比がより錯体異性体混合物について意図されることを容易に理解する。

本開示はまた、同位体標識化合物を含み、これは本明細書中に開示される化合物と同一であるが、１つ以上の原子が天然に通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されるという事実のためである。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１１Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、および^３６Ｃｌが含まれる。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する、本開示の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物および／または基質組織分配アッセイに有効である。トリチウム化、すなわち^３Ｈ、および炭素－１４、すなわち^１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出可能性のために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち^２Ｈのようなより重い同位体での置換はより大きな代謝安定性、例えば、増加したインビボ半減期または減少した投薬必要量から生じる特定の治療上の利点を与え得、したがって、いくつかの状況において好ましい場合がある。同位体標識化合物は一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬に置換することによって、スキームおよび／または以下の実施例に開示される手順を実施することによって調製され得る。

例えば、本開示の化合物の特定のエナンチオマーが所望される場合、それは、不斉合成によって、またはキラル補助剤を用いた誘導によって調製され得、ここで、得られたジアステレオマー混合物が分離され、そして補助基が開裂されて、純粋な所望のエナンチオマーを提供する。あるいは、分子がアミノのような塩基性官能基、またはカルボキシルのような酸性官能基を含む場合、ジアステレオマー塩は適切な光学活性な酸または塩基で形成され、続いて、このようにして形成されたジアステレオマーを、当技術分野で周知の分別結晶化またはクロマトグラフィー手段によって分離し、続いて純粋なエナンチオマーを回収する。

本明細書に記載される化合物は、任意の数の置換基または官能性部分で置換されてもよいことが理解されるのであろう。一般に、用語「置換された」は、用語「任意に」が先行するか否かにかかわらず、および本発明の化学式に含まれる置換基は所与の構造中の水素ラジカルを特定の置換基のラジカルで置換することを指す。任意の所定の構造中の二つ以上の位置が指定された群から選択される二つ以上の置換基で置換することができるとき、置換基はすべての位置で同じであってもよく、または異なっていてもよい。本明細書で用いられる用語「置換」は、有機化合物のすべての許される置換基を含むことを意図する。広い態様において、許容される置換基は、有機化合物の非環式および環式、分枝および非分枝、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族、置換基を含む。本発明の目的には、窒素などのヘテロ原子がヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載される有機化合物の水素置換基および／または任意の許容される置換基を有してよい。さらに、本発明は、いかなる意味においても許容される有機化合物の置換基により限定されるものではない。本発明によって想定される置換基および変数の組み合わせは、好ましくは例えば、感染性疾患または増殖性障害の処置において有用な安定な化合物の形成を生じるものである。本明細書で使用される用語「安定」は、好ましくは製造を可能にするのに十分な安定性を有し、検出されるのに十分な期間、好ましくは本明細書で詳述される目的に有用であるのに十分な期間、化合物の完全性を維持する化合物を指す。

本明細書で使用されるＳＴＡＴ３のインヒビター（阻害剤）という用語は、本明細書で使用される場合、ＳＴＡＴ３が分子に結合する能力および／またはリン酸化される能力を含む、１つ以上の活性を実行するためにＳＴＡＴ３の活性を少なくとも部分的に妨害する１つ以上の分子を指す。

本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適切であり、妥当な利益／リスク比に比例する化合物、材料、組成物、および／または投薬形態をいうために本明細書中で使用される。

ＩＲは、ＣＫＤ患者における合併症の発生に寄与するが、ＩＲを引き起こす細胞機構は解明されていない。関与する１つの機序は、ＣＫＤ誘発性炎症であり、ＣＫＤマウスの筋肉におけるシグナル伝達性転写因子３（Ｓｔａｔ３）の活性化が同定される。その結果、Ｓｔａｔ３活性化は、インスリンシグナル伝達を中断するインスリン受容体基質１（ＩＲＳ１）のユビキチン化と分解に関与する筋肉特異的Ｅ３ユビキチンリガーゼであるＦｂｘｏ４０の発現を増加させた。ＣＫＤまたはＨＦＤマウスへのＳｔａｔ３の低分子インヒビター（ＴＴＩ１０１）の投与は、骨格筋における耐糖能およびインスリンシグナル伝達の有意な改善をもたらす。筋肉特異的Ｓｔａｔ３ ＫＯマウスもＨＦＤによる耐糖能改善を発症した。結果は、筋肉におけるＳｔａｔ３活性化がＩＲの発生につながるＦｂｘｏ４０をアップレギュレートすることを示す。

本開示は、ＣＫＤに関連するインスリン抵抗性を含む、任意の種類のインスリン抵抗性（ＩＲ）に関連する治療のための方法、化合物、および組成物に関する。

開示の方法
本明細書中に開示されるのは、特定の実施形態において、それを必要とする個体におけるインスリン抵抗性を処置する方法であり、インスリン抵抗性の危険性があるものを含む。いくつかの実施形態では、個体が基礎状態の結果としてインスリン抵抗性を有する。いくつかの実施形態では、インスリン抵抗性が個体の筋肉に関連する。いくつかの実施形態において、インスリン抵抗性は個体についての任意の理由（例えば、血液中の遊離脂肪酸の上昇、肥満、過体重、内臓脂肪を有すること、高フルクトース摂取を有すること、炎症を有すること、不活性であること、腸微生物叢の生体異常、および／または遺伝的素因であること）によって引き起こされる。インスリン抵抗性のリスクのある個人は、血中の遊離脂肪酸の上昇、肥満、過体重、内臓脂肪、高フルクトース摂取、炎症を有する、不活性で腸内細菌叢の生体異常、および／または遺伝的素因を有する個人であり得る。

本開示のいくつかの実施形態において、本開示の方法、化合物、および／または組成物はインスリン抵抗性および／またはそれに関連する状態を処置および／または予防するために有用であり、特定の場合において、このような処置は、Ｓｔａｔ３活性および／または発現を阻害することによって生じる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物が例えば、Ｓｔａｔ３ ＳＨ２ドメインと相互作用し、その固定化ｐＹ－ペプチドリガンドへの組換えＳｔａｔ３結合を競合的に阻害し、および／またはＳｔａｔ３のＩＬ－６媒介チロシンリン酸化を阻害する。特定の実施形態では、本開示の化合物および組成物が相互作用分析（ＣＩＡ）の基準を満たす：１）全体的最小エネルギースコア≦－３０；２）Ｓｔａｔ３のｐＹ残留物結合部位内での塩橋および／またはＨ結合ネットワークの形成；および／または、３）例えば、Ｓｔａｔ３のＥ６３８のアミド水素とのＨ結合の形成またはそれへのアクセスの遮断。いくつかの実施形態では、化合物および組成物が疎水性結合ポケットとＳｔａｔ３ ＳＨ２ドメインと相互作用する。

インスリン抵抗性に関連する基礎状態は、存在してもしなくてもよく、個体について知られていてもいなくてもよい。インスリン抵抗性の治療を必要とする個体は、インスリン抵抗性の少なくとも１つの症状またはそれに関連する状態を有する個体であってもよく、またはインスリン抵抗性の状態または直接的または間接的な原因としてインスリン抵抗性を有し得る基礎状態を有することによって、インスリン抵抗性またはそれに関連する状態を有しやすい個体であってもよい。

本開示の実施形態は、インスリン抵抗性を有することが知られている個体、インスリン抵抗性の疑いがある個体、またはインスリン抵抗性を有する危険性がある個体におけるインスリン抵抗性の処置のための方法を含む。化合物には、本明細書に記載の低分子ＳＴＡＴ３インヒビターおよび機能性誘導体が含まれる。いくつかの実施形態では、個体がインスリン抵抗性に関連する（およびインスリン追加の直接的または間接的な原因であり得る）基礎状態のためのさらなる治療を受けている。

いくつかの実施形態では、個体がしばしば前駆体としてまたは少なくとも１つの症状としてインスリン抵抗性を有する基礎状態を有することが知られており、その個体はインスリン抵抗性を有する兆候を示しても示さなくてもよい。個体がしばしば、前駆体として、または少なくとも１つの症状としてインスリン抵抗性を有する基礎状態を有する場合、個体はインスリン抵抗性の出現の前および／または後に、有効量の本開示の１つ以上の化合物または組成物を提供され得る。個体がインスリン抵抗性の出現前に１つ以上の化合物または組成物を提供される場合、例えば、化合物または組成物を受けていない個体の状態と比較して、インスリン抵抗性の開始または関連する状態が遅延または完全に阻害され得、および／またはインスリン抵抗性の重篤度または関連する状態が減少され得る。

インスリン抵抗性（ＩＲ）またはそれに関連する状態を有することが疑われる個体は、方法の一部としてその診断を受けても受けなくてもよい。インスリン抵抗性を有することが疑われる個体は例えば、血糖レベルをチェックする血液試験を介するなどして、インスリン抵抗性を有するとの決定に供されてもよいし、供されなくてもよい。個人は開示の方法に先立ち、インスリン抵抗性を有することが臨床的に決定され得るが、そのような決定は（１）男性で４０インチ以上、女性で３５インチ以上のウエストライン；（２）１３０／８０以上の血圧読取；（３）１００ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時グルコースレベル；（４）１５０ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時トリグリセリドレベル；（５）男性で４０ｍｇ／ｄＬ未満および女性で５０ｍｇ／ｄＬ以上のＨＤＬコレステロールレベル；（６）皮膚タグ；および（７）黒色表皮腫と呼ばれる暗くビロード状の皮膚のパッチの１つ以上の症状の分析を含むことができる。したがって、個体は、インスリン抵抗性を有するという決定として、空腹時血漿グルコース試験、経口グルコース負荷試験、および／またはヘモグロビンＡ１ｃ試験に供され得る。そのような検査がそれぞれ以下の転帰を有する場合、個人はインスリン抵抗性を有する可能性がある：１００－１２５の空腹時血漿グルコース検査；経口グルコース負荷試験：２回目の検査後１４０－１９９；Ａ１ｃの結果は５．７％～６．４％。

このような決定に続いて、個体は、本開示によって包含される方法に供され得る。

特定の実施態様において、開示の方法はインスリン抵抗性に関連する医学的状態のリスクまたは重症度を減少させるか、またはインスリン抵抗性の合併症であるインスリン抵抗性のリスクまたは重症度を少なくとも部分的に減少させる、例えば、重度の高血糖；重度の低血糖；心臓発作；脳卒中；腎疾患（慢性、例えば慢性腎臓病（ＣＫＤ）を含む）；眼の問題；癌；非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）；多のう胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）；メタボリックシンドローム；糖尿病；またはアルツハイマー病。本方法は、インスリン抵抗性に関連するそのような医学的状態の予防（それらの発症の遅延、それらの重症度の減少を含む）を可能にし得、そして／または状態のより効果的な処置を可能にし得る。本開示の実施形態は、インスリン抵抗性を逆転させ、そうすることによって、関連する医学的状態を有するリスクを減少させる方法を含む。従って、特定の態様において、個体は有効量の１つ以上のＳＴＡＴ３インヒビターを提供され、そしてその結果、インスリン抵抗性を逆転し、そして関連する医学的状態を有するリスクを処置または減少する。

特定の実施形態では、個体が例えば、一般集団と比較して、慢性腎疾患（ＣＫＤ）を有するか、またはそのリスクがある。ＣＫＤの危険因子には、インスリン抵抗性、糖尿病、高血圧、心疾患、および／または腎不全の家族歴があることが含まれる。ＣＫＤは、糸球体濾過量（ＧＦＲ：ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｒａｔｅ）と呼ばれる、腎臓が血液をどの程度ろ過しているかを調べる血液検査で調べることがある。６０未満のＧＦＲは、ＣＫＤを示すことがある。ＣＫＤのもう１つの検査には、腎臓が損傷を受けたときに尿中に排泄できるアルブミンを調べる尿検査があり、３０ｍｇ／ｇアルブミン以上を測定すれば腎障害の存在がわかる。

特定の実施形態では、インスリン抵抗性がメタボリックシンドロームおよび２型糖尿病の顕著な特徴であり、個体はメタボリックシンドロームまたは２型糖尿病の治療または予防を直接的または間接的に提供する１つ以上のＳＴＡＴ３インヒビターでインスリン抵抗性について治療され得る。メタボリックシンドロームは、２型糖尿病および心疾患に関連する危険因子群である。その症状には、高血中性脂肪、血圧、腹部脂肪、血糖のほか、ＨＤＬ(善玉）コレステロール値の低下などがある。１つ以上のＳＴＡＴ３インヒビターを投与する方法は、本開示の特定の実施形態において、インスリン抵抗性の発生を停止することによって、メタボリックシンドロームおよび２型糖尿病の予防を可能にする。

化合物
本明細書中に開示されるのは、特定の実施形態において、本明細書中に開示される１つ以上のＳＴＡＴ３インヒビター化合物を投与することを包含する、インスリン抵抗性またはそれに関連する状態のリスクを、それを必要とする個体において処置、予防および／または低減する方法である。特定の化合物が本明細書中に開示されるが、当業者はこのような化合物の機能的誘導体もまた、開示によって包含されることを認識する。用語「誘導体」は、本明細書中で使用される場合、１つの原子が別の原子または原子群で置き換えられる場合、類似の化合物または別の化合物から生じると考えることができる化合物から形成される化合物である。誘導体はまた、前駆体化合物から少なくとも理論的に形成することができる化合物を指すことができる。本開示の化合物の誘導体は、特定の実施形態において、直接的または間接的にＳＴＡＴ３を阻害する能力を有する。

特定の実施形態では、ＳＴＡＴ３阻害化合物が４－［３－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）－３－オキソ－１－イル］安息香酸；４－［（３－エチル－４－オキソ－１，３－チアゾリジン－５－イルリデン）メチル］－２－フリル］安息香酸；４－［（３－［（カルボキシメチル）チオ］－４－ヒドロキシ－１－ナフチル｝アミノ］スルホニル］安息香酸；３－（｛２－クロロ－４－［（１，３－ジオキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－インデン－２－イルリデン）メチル］－６－エトキシフェノキシ｝メチル｝安息香酸からなる群から選択される。（［３－（２－メトキシ－２－オキソエチル）－４，８－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル］オキシ｝安息香酸メチル；４－クロロ－３－｛５－［（１，３－ジエチル－４，６－ジオキソ－２－チオキソテトラヒドロ－５（２Ｈ）－ピリミジニリデン）メチル］－２－フリル｝安息香酸、その機能的に活性な誘導体及びその混合物。

他の実施形態では、ＳＴＡＴ３インヒビター化合物が式Ｉによる化合物である：

またはその薬学的に許容される塩、
式中、Ｒ_１およびＲ_２は、同一であっても異なっていてもよく、水素、炭素、硫黄、窒素、酸素、フッ素、臭素、ヨウ素、アルカン、環状アルカン、環状アルカン、アルケン、環状アルケン、環状アルケン、アルケン系誘導体、アルキン、アルキン系誘導体、ケトン、ケトン系誘導体、ケトン系誘導体、アルデヒド、アルデヒド系誘導体、カルボン酸、カルボン酸系誘導体、エーテル、エーテル系誘導体、エステルおよびエステル系誘導体、アミン、アミノ系誘導体、アミド、アミド系誘導体、単環式または多環式アレーン、ヘテロアレーン、アレーン系誘導体、ヘテロアレーン系誘導体、フェノール、フェノール系誘導体、安息香酸、安息香酸系誘導体からなる群より選択される。

いくつかの実施形態では、ＳＴＡＴ３インヒビター化合物が化学式ＩＩの化合物である：

またはその薬学的に許容される塩、
式中、Ｒ_１およびＲ_３は、同一又は異なっていてもよく、水素、炭素、窒素、イオウ、酸素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アルカン、環状アルカン、アルカンベースの誘導体、アルケン、環状アルケン、アルケンベースの誘導体、アルキン、アルキンベースの誘導体、アルキン、アルキンベースの誘導体、ケトン、ケトンベースの誘導体、アルデヒド、アルデヒドベースの誘導体、カルボン酸、カルボン酸ベースの誘導体、エーテル、エーテルベースの誘導体、エステルおよびエステルベースの誘導体、アミン、アミノベースの誘導体、アミド、アミドベースの誘導体、単環式または多環式アレーン、ヘテロアレーン。アレーン系誘導体、ヘテロアレーン系誘導体、フェノール、フェノール系誘導体、安息香酸、安息香酸系誘導体からなる群から選択され、Ｒ_２、Ｒ_４は、同一又は異なっていてもよく、水素、アルカン、環状アルカン、アルカンベースの誘導体、アルケン、環状アルケン、アルケンベースの誘導体、アルキン、アルキンベースの誘導体、アルキン、アルキンベースの誘導体、ケトン、ケトンベースの誘導体、アルデヒド、アルデヒドベースの誘導体、カルボン酸、カルボン酸ベースの誘導体、エーテル、エーテルベースの誘導体、エステルおよびエステルベースの誘導体、アミン、アミノベースの誘導体、アミド、アミドベースの誘導体、単環式または多環式アレーン、ヘテロアレーン。アレーン系誘導体、ヘテロアレーン系誘導体、フェノール、フェノール系誘導体、安息香酸、安息香酸系誘導体からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、ＳＴＡＴ３インヒビター化合物が化学式ＩＩＩの化合物である：

またはその薬学的に許容される塩、
式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、同一又は異なっていてもよく、水素、炭素、窒素、イオウ、酸素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、カルボキシル、アルカン、環状アルカン、アルカンベースの誘導体、アルケン、環状アルケン、アルケンベースの誘導体、アルキン、アルキンベースの誘導体、アルキン、アルキンベースの誘導体、ケトン、ケトンベースの誘導体、アルデヒド、アルデヒドベースの誘導体、カルボン酸、カルボン酸ベースの誘導体、エーテル、エーテルベースの誘導体、エステルおよびエステルベースの誘導体、アミン、アミノベースの誘導体、アミド、アミドベースの誘導体、単環式または多環式アレーン、ヘテロアレーン。アレーン系誘導体、ヘテロアレーン系誘導体、フェノール、フェノール系誘導体、安息香酸、安息香酸系誘導体からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、ＳＴＡＴ３インヒビター化合物は、Ｎ－（１’，２’－ビナフタレン－４’－イル）－４－メトキシベンゼンスルホンアミド、Ｎ－（１，２’－ジヒドロキシ－［１，２’］ビナフタレンイル－４’－イル）－４－メトキシ－ベンゼンスルホンアミド、Ｎ－（５，１’－ジヒドロキシ－［１，２’］ビナフタレンイル－４’－イル）－４－メトキシ－ベンゼンスルホンアミド、Ｎ－（７，１’－ジヒドロキシ－［１，２’］ビナフタレニル－４’－イル）－４－メトキシ－ベンゼンスルホンアミド、４－ブロモ－Ｎ－（１，６’－ジヒドロキシ－［２，２’］ビナフタレニル－４－イル）－ベンゼンスルホンアミド、および４ －ブロモ－Ｎ－［４－ヒドロキシ－３－（１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イルスルファニル）－ナフタレン－１－イル］－ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。

いくつかの態様において、ＳＴＡＴ３インヒビター化合物は、Ｎ－（１’，２－ジヒドロキシ－１，２’－ビナフタレン－４’－イル）－４－メトキシベンゼンスルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩である。例中で用いたＴＴＩ－１０１とは、Ｎ－（１，２－ｄｉｘｙ－１，２’－ｂｉｎａｐｈｔｈａｌｅｎ－４’－ｙｌ）－４－メトキシベンゼンスルフォナミドをいう。

いくつかの実施形態では、ＳＴＡＴ３インヒビター化合物が式ＩＶの化合物である、

またはその薬学的に許容される塩が記載される、
式中、Ｒ_１の各々の存在は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ａ、ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｃ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂ Ｒ_ｃ，アルキル、アルケニル、シクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換された複素環である；
ｎ_１は、０、１、２、３、または４である；
Ｒ_２の各々の存在は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ａ、ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｃ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリロキシル、または任意に置換された複素環である；
ｎ_２は０、１、２、３、４、または５である；
Ｒ_３は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ，アルキル、アルケニル、シクロアルキル、または置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールである；
Ｒ_４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ，アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルである；
Ｒ_５、Ｒ_６、およびＲ_７の各々の存在は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ａ、ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｃ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ，アルキル、アルケニル、シクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換された複素環である；
ｎ_３は０、１、２、３、または４である
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり；または、上記Ｒ_ｂおよびＲ_ｃはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１～４個のヘテロ原子を含む複素環を任意に形成する。

化学式ＩＶのいずれか１つ以上の実施形態において、Ｒ_１のそれぞれの発生は、独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ_ａ、またはＳＲ_ａである。

式ＩＶの別の実施形態では、Ｒ_１のそれぞれの存在は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ａ、ＮＲ_ａＲ_ｂ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ，またはＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃである。

化学式ＩＶの実施形態のいずれか１つ以上において、Ｒ₁の存在は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換された複素環である。

化学式ＩＶの実施形態のいずれか１つ以上において、Ｒ_１は、Ｈである。

化学式ＩＶのいずれか１つ以上の実施形態において、ｎ_１は、０、１、または２である。

化学式ＩＶの実施形態のいずれか１つ以上において、ｎ_１は、１である。

化学式ＩＶの実施形態のいずれか１つ以上において、ｎ_１は、０である。

化学式ＩＶのいずれか１つ以上の実施形態において、Ｒ_２のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ_ａ、またはＳＲ_ａである。

式ＩＶの別の実施形態では、Ｒ_２のそれぞれの存在は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ａ、ＮＲ_ａＲ_ｂ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ，または、ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃである。

化学式ＩＶの実施形態のいずれか１つ以上において、Ｒ_２の存在は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換された複素環である。

化学式ＩＶのための実施形態のいずれか１つ以上において、Ｒ_２は、Ｈである

化学式ＩＶのいずれか１つ以上の実施形態において、ｎ_２は、０、１、または２である。

化学式ＩＶの実施形態のいずれか１つ以上において、ｎ_２は、１である。

化学式ＩＶの実施形態のいずれか１つ以上において、ｎ_２は、０である。

化学式ＩＶのいずれか１つ以上の実施形態において、Ｒ_３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、またはＣＦ_３である。

化学式ＩＶのいずれか１つ以上の実施形態において、Ｒ_３は、ＯＣＦ_３、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、またはＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａである。

化学式ＩＶの実施形態のいずれか１つ以上において、Ｒ_３は、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルである。

化学式ＩＶの実施形態のいずれか１つ以上において、Ｒ_３は、Ｈである。

化学式ＩＶのいずれか１つ以上の実施形態において、Ｒ_４は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、またはＯＲ_ａである。

化学式ＩＶのいずれか１つ以上の実施形態において、Ｒ_４は、ＯＣＦ_３、ＳＲ_ａ、またはＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａである。

化学式ＩＶの実施形態のいずれか１つ以上において、Ｒ_４は、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルである。

化学式ＩＶの化合物の別の実施形態では、Ｒ_４は、ＯＨである。

化学式ＩＶの化合物の別の実施形態では、Ｒ_４は、ＯＭｅである。

化学式ＩＶの実施形態のいずれか１つ以上において、Ｒ_５、Ｒ_６、およびＲ_７は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、およびＣＦ_３からなる群から選択される。

化学式ＩＶの実施形態のいずれか１つ以上において、Ｒ_５、Ｒ_６、およびＲ_７は、ＯＣＦ_３、ＯＲ_ａ、およびＳＲ_ａからなる群からそれぞれ独立して選択される。

化学式ＩＶの実施形態のいずれか１つ以上において、Ｒ_５、Ｒ_６、およびＲ_７は、ＯＣＦ_３およびＯＲ_ａからなる群からそれぞれ独立して選択される。

式ＩＶの化合物の代替実施形態では、Ｒ_５、Ｒ_６、およびＲ_７はそれぞれ独立して、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ａ、ＮＲ_ａＲ_ｂ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂ Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ，およびＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃからなる群から選択される。

化学式ＩＶの実施形態のいずれか１つ以上において、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換された複素環からなる群から選択される。

化学式ＩＶの実施形態のいずれか１つ以上において、Ｒ_５、Ｒ_６、およびＲ_７のそれぞれの存在は、Ｈである。

化学式ＩＶのいずれか１つ以上の実施形態において、ｎ_３は、０、１、または２である。

化学式ＩＶの実施形態のいずれか１つ以上において、ｎ_３は、１である。

化学式ＩＶの実施形態のいずれか１つ以上において、ｎ_３は、０である。

化学式ＩＶの実施形態のいずれか１つ以上において、Ｒ_ａの存在は、それぞれ独立して、水素、アルキル、複素環、またはアリールである。

化学式ＩＶの実施形態のいずれか１つ以上において、Ｒ_ａの存在は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである。

化学式ＩＶの実施形態のいずれか１つ以上において、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃそれぞれの存在は、独立して、水素、アルキル、複素環、またはアリールである。

化学式ＩＶのいずれか１つ以上の実施形態において、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃのそれぞれの存在は、独立して、ハロゲンまたはアルキルである。

化学式ＩＶの実施形態のいずれか１つ以上において、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃはそれらが結合している窒素原子とともに、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群からそれぞれ選択される１～４個のヘテロ原子を含む複素環を任意選択で形成する。

本明細書中に記載される実施形態のいずれか１つ以上において、ＳＴＡＴ３インヒビター化合物は、化学式Ｖの構造を有する：

またはその薬学的に許容される塩。

化学式Ｖの実施形態のいずれか１つ以上において、Ｒ_２は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、またはＣＮである。

化学式Ｖの実施形態のいずれか１つ以上において、Ｒ_２は、ＮＨ_２、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、またはＯＣＨ（ＣＨ_３）_２である。

化学式Ｖの実施形態のいずれか１つ以上において、Ｒ_２は、水素、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ニトロ、メトキシ、エトキシ、ＯＣＦ_３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、１，４－ジオキサニル、シクロヘキサニル、シクロヘキセニル、フェノキシ、２－メトキシフェノキシ、３－メトキシフェノキシ、４－メトキシフェノキシ、２－クロロフェノキシ、３－クロロフェノキシ、４－クロロフェノキシ、４－メチルフェノキシ、３－メチルフェノキシ、および４－メチルフェノキシからなる群から選択される。

化学式Ｖの実施形態のいずれか１つ以上において、Ｒ_２は、ＯＭｅである。

化学式Ｖの実施形態のいずれか１つ以上において、Ｒ_３は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、またはハロゲンである。

化学式Ｖの実施形態のいずれか１つ以上において、Ｒ_３はＨである。

化学式Ｖの実施形態のいずれか１つ以上において、Ｒ_４は、Ｈ、アルキル、ＯＨ、ＮＨ_２、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、またはＣＮである。

化学式Ｖの実施形態のいずれか１つ以上において、Ｒ_４は、Ｈ、ＯＨ、またはアルコキシである。

化学式Ｖの実施形態のいずれか１つ以上において、Ｒ_４は、ＯＨである。

化学式Ｖの実施形態のいずれか１つ以上において、Ｒ_４はＯＭｅである。

本明細書中に記載される実施形態のいずれか１つ以上において、ＳＴＡＴ３インヒビター化合物は、化学式ＶＩの構造を有する

またはその薬学的に許容される塩。

本明細書中に記載される実施形態のいずれか１つ以上において、化合物は、表１ａの化合物、またはその薬学的に許容される塩からなる群より選択される。

本明細書中に記載される実施形態のいずれか１つ以上において、ＳＴＡＴ３インヒビター化合物は、表１ｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩からなる群より選択される。

いくつかの実施形態において、式ＩＶの化合物は、表１ａに示される化合物の例、またはその薬学的に許容される塩から選択される。表１ａに列挙した化合物は、化学式ＩＶの化合物の代表的かつ非限定的な例である。

いくつかの実施形態において、式Ｖの化合物は、表１ｂに示される化合物の例、またはその薬学的に許容される塩から選択される。表１ｂに列挙した化合物は、式Ｖの化合物の代表的かつ非限定的な例である。

本発明において意図されるＳｔａｔ３インヒビターは、以下の表のいずれか１つの中の構造を有する非複合体化を含む：

本明細書に開示される任意の方法と共に使用するために本明細書に開示される任意の化合物は、全身または局所を含む任意の適切な経路によって送達されるが、特定の実施形態では送達経路が例えば、経口、静脈内、局所、皮下、動脈内、腹腔内、口腔内、エアロゾルによる、吸入によるなどである。

本開示の方法に供される個体は、１つ以上の用量のＳＴＡＴ３インヒビターに曝露され得、そして各用量は１つ以上のＳＴＡＴ３インヒビターを有し得る。複数の用量は、１～２４時間、１～７日、１～４週間、または用量間の１～１２ヶ月など、その間の任意の適切な期間にわたることができる。複数の用量は、毎日、毎週、隔週、毎月、毎年などであり得る。個体は、１つのＳＴＡＴ３インヒビターを特定の用量で投与され得、そして異なるＳＴＡＴ３インヒビターをその後の用量で投与され得る。

特定の実施形態において、処置または予防の方法のための任意のＳｔａｔ３インヒビターのための適切な用量は、７０ｋｇの体重の個体について約２５～５０ｍｇ／ｋｇまたは１．７５～３．５グラムである。他の実施形態ではインスリン抵抗性について、Ｓｔａｔ３インヒビターの用量は体重７０ｋｇの個体について２５～５０ｍｇ／ｋｇ未満または１．７５～３．５グラムである。

併用療法
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、方法が別のインスリン抵抗性治療または予防、および／またはインスリン抵抗性に関連する基礎条件のための治療などの追加の薬剤または治療方法を投与することをさらに含む。化合物（ＳＴＡＴ３インヒビターであってもなくてもよい）は例えば、数分から数週間の範囲の間隔で、他の薬剤治療に先行しても後続してもよい。本開示の他の薬剤および化合物がインスリン抵抗性を有することが知られている、インスリン抵抗性を有することが疑われる個体への送達時、またはインスリン抵抗性を有する危険性があるなど、インスリン抵抗性を有する個体に別々に適用される実施形態では、一般に、本開示の薬剤および化合物が個体に対して有利に組み合わされた効果を依然として発揮することができるように、各送達の時間の間に有意な期間が満了しないことを確実にする。

特定の実施形態では、個体が本開示のＳＴＡＴ３インヒビター方法に供されることに加えて、インスリン抵抗性および／または任意の関連する医学的状態を処置または逆転する１つ以上の他の治療に供される。例としては、運動、禁煙、糖摂取の減少、健康な食事、オメガ－３脂肪酸の摂取、ストレス減少、またはそれらの組み合わせが挙げられる。

特定の実施形態において、細胞、組織または個体を、本開示の化合物と実質的に同時に（すなわち、約１分未満以内に）１つ、２つ、３つ、４つまたはそれ以上の様式で接触させ得ることが意図される。他の態様において、１つ以上の薬剤は、本開示の化合物を投与する前および／または投与した後に、約１分、約５分、約１０分、約２０分、約４５分、約６０分、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、約２４時間、約２５時間、約２６時間、約２７時間、約２８時間、約２９時間、約３０時間、約３１時間、約３２時間、約３３時間、約３４時間、約３５時間、約３６時間、約３７時間、約３８時間、約３９時間、約４０時間、約４１時間、約４２時間、約４３時間、約４４時間、約４５時間、約４６時間、約４７時間、約４８時間以内、または、それ以上、以内に投与され得る。特定の他の実施形態では、薬剤が、例えば、本開示の化合物を投与する前および／または後の、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、約２１日以内に投与され得る。いくつかの状況では、それぞれの投与の間に数週間（例えば、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、または約８週間以上）が経過する場合など、治療期間を有意に延長することが望ましい場合がある。いくつかの状況では、それぞれの投与の間に数ヶ月（例えば、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、または約８週間以上）が経過する場合など、治療期間を有意に延長することが望ましい場合がある。

本開示の治療化合物の個体への投与は、毒性を考慮して、薬物の投与のための一般的なプロトコルに従う。治療サイクルは必要であれば反復されると予測される。

ＳＴＡＴ３インヒビターの製剤
本明細書中に開示される方法と共に使用するための医薬組成物は、薬学的に許容される担体中に溶解または分散された、本明細書中に開示される１つ以上のＳＴＡＴ３インヒビターの有効量を含む。用語「薬学的または薬理学的に許容される」とは、動物（例えば、適宜、ヒト）に投与された場合に、有害な、アレルギー性の、または他の不都合な反応を生じない分子実体および組成物をいう。少なくとも１つのＳＴＡＴ３インヒビターを含む医薬組成物の調製はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１^ｓｔ Ｅｄ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５によって例示されるように、本開示て当業者に公知である。さらに、動物（例えば、ヒト）投与のために、調製物はＦＤＡ生物学的基準局によって要求されるように、無菌性、発熱性、一般的安全性および純度基準を満たすべきであることが理解される。

本明細書中で使用される場合、「薬学的に受容可能なキャリア」は当業者の任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、防腐剤、薬物、薬物安定剤、ゲル、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、甘味剤を含む（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences,１８th Ed. Mack Printing Company,１９９０, pp.１２８９－１３２９（本明細書中に参考として援用される）を参照のこと）。任意の従来の担体が活性成分と不適合である限りを除いて、医薬組成物におけるその使用が企図される。

本明細書中に開示されるＳＴＡＴ３インヒビターを含む組成物は、固体、液体またはエアロゾル形態で投与されるべきかどうか、および注射のような投与経路のために無菌である必要があるかどうかに依存して、異なる型のキャリアを含み得る。本発明は静脈内、皮内、皮内、動脈内、腹腔内、鼻腔内、経鼻、直腸内、局所、筋肉内、皮下、粘膜内、経口、局所、吸入（例えば、エアロゾル吸入）、注射、注入、連続注入、局所潅流浴標的細胞を、カテーテルを介して、洗浄、クリーム、脂質組成物（例えば、リポソーム）中で、または当業者に知られている他の方法もしくは上記の任意の組合せによって、直接投与することができる（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, １８th Ed. Mack Printing Company, １９９０、参照により本明細書に組み込まれる）。

ＳＴＡＴ３インヒビターを含む組成物は、遊離塩基、中性または塩形態の組成物に製剤化することができる。薬学的に許容される塩としては、酸付加塩、例えば、タンパク質組成物の遊離アミノ基で形成されるもの、または無機酸、例えば、塩酸もしくはリン酸、または有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸もしくはマンデル酸で形成されるものが挙げられる。遊離カルボキシル基で形成される塩はまた、無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウムまたは水酸化第二鉄）；または有機塩基（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジンまたはプロカイン）から誘導され得る。処方に際して、溶液は投与処方に適合した様式で、かつ治療的に効果的であるような量で投与されるのであろう。製剤は、注射溶液などの非経口投与用に製剤化されたもの、または肺への送達用のエアロゾルなどの様々な剤形で容易に投与されるか、または薬物放出カプセルなどの消化投与用に製剤化される。

さらに、本開示によれば、投与に適した本開示の組成物は、不活性希釈剤の有無にかかわらず、薬学的に許容される担体中で提供される。担体は同化可能であるべきであり、液体、半固体、すなわちペースト、または固体担体を含む。任意の従来の媒体、薬剤、希釈剤または担体がレシピエントまたはその中に含まれる組成物の治療有効性に有害である場合を除き、本開示の方法を実施する際に使用するための投与可能な組成物におけるその使用が適切である。担体または希釈剤の例には、脂肪、油、水、生理食塩水溶液、脂質、リポソーム、樹脂、結合剤、充填剤など、またはそれらの組み合わせが含まれる。組成物はまた、１つ以上の成分の酸化を遅らせるために、種々の酸化防止剤を含み得る。さらに、微生物の作用の防止はパラベン（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン）、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール、またはこれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない、種々の抗菌剤および抗真菌剤などの防腐剤によってもたらされ得る。

本開示によれば、組成物は任意の便利かつ実用的な様式で、すなわち、溶液、懸濁液、乳化、混合、カプセル化、吸収などによって、キャリアと組み合わされる。このような手順は、当業者にとって日常的である。

本開示の特定の実施形態において、組成物は、半固体または固体担体と完全に組み合わされるか、または混合される。混合は、粉砕のような任意の好都合な方法で行うことができる。安定化剤はまた、組成物を治療活性の喪失、すなわち胃における変性から保護するために、混合プロセスにおいて添加され得る。組成物に使用するための安定剤の例としては、緩衝剤、グリシンおよびリジンなどのアミノ酸、デキストロース、マンノース、ガラクトース、フルクトース、ラクトース、スクロース、マルトース、ソルビトール、マンニトールなどの炭水化物が挙げられる。

さらなる実施形態では、本開示が１つ以上のＳＴＡＴ３インヒビターおよび水性溶媒を含む医薬脂質ビヒクル組成物の使用に関することができる。本明細書中で使用される場合、用語「脂質」は水に特徴的に不溶性であり、有機溶媒で抽出可能な広範囲の物質のいずれかを含むと定義される。この広範なクラスの化合物は当業者に周知であり、そして用語「脂質」は、本明細書中で使用される場合、任意の特定の構造に限定されない。例としては、長鎖脂肪族炭化水素およびそれらの誘導体を含有する化合物が挙げられる。脂質は天然に存在するか、または合成（すなわち、ヒトによって設計または産生される）であり得る。しかしながら、脂質は、通常、生物学的物質である。生物学的脂質は当該分野で周知であり、そして例えば、中性脂肪、リン脂質、リングリセリド、ステロイド、テルペン、リゾリピド、グリコスフィンゴ脂質、糖脂質、スルファチド、エーテルおよびエステル結合脂肪酸を有する脂質、ならびに重合可能な脂質、およびそれらの組み合わせを含む。もちろん、脂質として当業者によって理解される本明細書に特に記載される化合物以外の化合物もまた、本発明の組成物および方法によって包含される。

当業者は、組成物を脂質ビヒクル中に分散させるために用いることができる技術の範囲に精通しているのであろう。例えば、１つ以上のＳＴＡＴ３インヒビターは、当業者に公知の任意の手段によって、脂質を含む、脂質に溶解された、脂質に溶解された、脂質に乳化された、脂質に混合された、脂質に結合された、脂質に共有結合された、脂質中の懸濁液として含まれた、ミセルまたはリポソームに含有された、または複合体化された、またはそわなければ脂質または脂質と会合された、液中に分散され得る。分散液はリポソームの形成をもたらしてもよいし、もたらさなくてもよい。

動物患者に投与される本開示の組成物の実際の投薬量は、体重、条件の重篤度、処置される疾患の型、以前のまたは同時の治療介入、患者の特発性および投与経路などの物理的および生理学的因子によって決定され得る。用量および投与経路に応じて、好ましい用量および／または有効量の投与回数は、被験体の応答に従って変化し得る。投与の責任を負う医師は、いずれにしても、組成物中の活性成分の濃度および個々の被験体のための適切な用量を決定する。

特定の実施形態では、医薬組成物が例えば、少なくとも約０．１％の活性化合物を含み得る。他の実施形態では、活性化合物が、単位の重量の約２％～約７５％、または、例えば、約２５％～約６０％、およびその中で導き出すことができる任意の範囲を含むことができる。当然のことながら、各治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、化合物の任意の所与の単位用量において適切な投薬量が得られるような方法で調製され得る。溶解性、バイオアベイラビリティ、生物学的半減期、投与経路、製品有効期間、ならびに他の薬理学的考察のような因子は、そのような医薬製剤を調製する当業者によって意図され、それ自体、種々の投薬量および処置レジメンが所望され得る。

他の非限定的な例において、用量はまた、約１マイクログラム／ｋｇ体重、約５マイクログラム／ｋｇ体重、約１０マイクログラム／ｋｇ体重、約５０マイクログラム／ｋｇ体重、約１００マイクログラム／ｋｇ体重、約２００マイクログラム／ｋｇ体重、約３５０マイクログラム／ｋｇ体重、約５００マイクログラム／ｋｇ体重、約１ミリグラム／ｋｇ体重、約５ミリグラム／ｋｇ体重、約１０ミリグラム／ｋｇ体重、約５０ミリグラム／ｋｇ体重、約１００ミリグラム／ｋｇ体重、約２００ミリグラム／ｋｇ体重、約３５０ミリグラム／ｋｇ体重、約５００ミリグラム／ｋｇ体重、約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、またはそれ以上／投与、およびそこで誘導可能な任意の範囲を含んでもよい。本明細書に列挙される数からの誘導可能な範囲の非限定的な例において、約５ｍｇ／ｋｇ／体重～約１００ｍｇ／ｋｇ／体重、約５マイクログラム／ｋｇ／体重～約５００ミリグラム／ｋｇ／体重などの範囲を、上記の数に基づいて投与することができる。

消化器官用組成物および製剤
本開示の好ましい実施形態において、１つ以上のＳＴＡＴ３インヒビターは、消化経路を介して投与されるように処方される。消化器系経路には、組成物が消化管と直接接触している全ての可能な投与経路が含まれる。具体的には、本明細書に開示される医薬組成物が、経口、口腔、直腸、または舌下に投与されてもよい。そのようなものとして、これらの組成物は不活性希釈剤または同化可能な食用担体と共に処方されてもよく、またはそれらはハードシェルまたはソフトシェルゼラチンカプセルに封入されてもよく、またはそれらは錠剤に圧縮されてもよく、またはそれらは食事の食品と直接組み込まれてもよい。

特定の実施形態において、活性化合物は、賦形剤と混合され得、摂取可能な錠剤、口腔内錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハースなどの形態で使用され得る（Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚら．，１９９７；Ｈｗａｎｇら．，１９９８；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．５，６４１，５１５；５，５８０，５７９および５，７９２，４５１（それぞれその全体が参照により本明細書に具体的に組み込まれる）。錠剤、トローチ、ピル、カプセルなどはまた、以下のものを含有する可能性がある：例えば、トラガントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ、ゼラチン、またはそれらの組み合わせなどの結合剤；例えば、リン酸二カルシウム、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム、またはそれらの組み合わせなどの賦形剤；例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、またはそれらの組み合わせなどの崩壊剤；例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；例えば、スクロース、ラクトース、サッカリン、またはそれらの組み合わせなどの甘味剤；例えば、ペパーミント、ウィンターグリーンの油状、チェリーフレーバー、オレンジフレーバーなどのフレーバー剤。単位投与剤形がカプセル剤である場合は、前述の物質に加えて、液体担体を含むことができる。様々な他の物質がコーティングとして又はそうではなく剤形の物形を変えるために存在してもよい。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、シェラック、糖または両方でコーチングすることができる。投薬形態がカプセルである場合、それは、上記の型の物質に加えて、液体キャリアのようなキャリアを含み得る。ゼラチンカプセル、錠剤、または丸剤は、腸溶コーティングされてもよい。腸溶性コーティングは、ｐＨが酸性である胃または上腸における組成物の変性を防止する。例えば、米国特許第５，６２９，００１を参照されたい。小腸に到達すると、その中の塩基性ｐＨはコーティングを溶解し、そして組成物が放出され、そして特殊な細胞（例えば、上皮腸細胞およびパイエル板Ｍ細胞）によって吸収されることを可能にする。エリキシルのシロップは活性化合物スクロースを甘味剤として、メチルおよびプロピルパラベンを防腐剤として、染料および香料（例えば、チェリーまたはオレンジ香料）を含有し得る。当然のことであるが、いずれかの単位投与剤形を製剤する際に使用されるいずれの物質も、医薬として純度が高く、かつ使用量において十分に無毒でなければならない。さらに、活性化合物は、徐放性調製物および製剤に組み込まれ得る。

経口投与のために、本開示のＳＴＡＴ３インヒビター組成物は代わりに、口腔洗浄剤、歯磨き剤、口腔錠剤、経口スプレー、または舌下経口投与製剤の形態で、１つ以上の賦形剤と共に組み込まれてもよい。例えば、ホウ酸ナトリウム溶液（Ｄｏｂｅｌｌ’ｓ溶液）のような適当な溶媒中に必要量の活性成分を組み込んだ洗口剤を調製することができる。あるいは、活性成分がホウ酸ナトリウム、グリセリンおよび重炭酸カリウムを含有するものなどの経口溶液に組み込むか、歯磨剤中に分散させるか、または水、結合剤、研磨剤、着香剤、発泡剤、および湿潤剤を含み得る組成物に治療有効量で添加することができる。あるいは、組成物が舌の下に置かれ得るか、さもなければ口の中に溶解され得る錠剤または溶液形態に形成され得る。

他の消化投与様式に適したさらなる製剤には、座薬が含まれる。坐剤は、直腸への挿入のための、通常薬用で種々の重量および形状の固体投薬形態である。挿入後、坐剤は、腔の液において柔らかになる、融解する、または溶解する。一般に、坐剤については、伝統的なキャリアが例えば、ポリアルキレングリコール、トリグリセリド、またはそれらの組み合わせを含み得る。特定の実施形態では、坐剤が例えば、約０．５％～約１０％、好ましくは約１％～約２％の範囲の活性成分を含有する混合物から形成されてもよい。

非経口組成物および製剤
さらなる実施形態において、１つ以上のＳＴＡＴ３インヒビターは、非経口経路を介して投与され得る。本明細書中で使用される場合、用語「非経口」は、消化管をバイパスする経路を含む。具体的には、本明細書中に開示される医薬組成物が例えば、静脈内、皮内、筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下、または腹腔内に投与され得るが、これらに限定されない（米国特許第６，７５３７，５１４，６，６１３，３０８、５，４６６，４６８、５，５４３，１５８；５，６４１，５１５；および５，３９９，３６３それぞれ、その全体が参照により本明細書に特に援用される。）。

遊離塩基または薬理学的に許容される塩としての活性化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適当に混合された水中で調製することができる。グリセロール、液状ポリエチレングリコール、およびその混合物中で、油中で、分散液を調製することもできる。保存および使用の通常の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐために保存料を含む。注射可能な使用に適した医薬形態は、滅菌水溶液または分散液、および滅菌注射可能溶液または分散液の即時調製のための滅菌粉末を含む（米国特許第５，４６６，４６８号、その全体が参照により本明細書に具体的に組み込まれる）。全ての場合において、この形態は、無菌でなければならず、そして容易な注射可能性が存在する程度に流動性でなければならない。それは、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌ようのような微生物の汚染作用に対して保持されなければならない。キャリアは例えば、水、エタノール、ポリオール（すなわち、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、それらの適切な混合物、および／または植物油を含有する溶媒または分散媒体であり得る。適当な流動性は例えば、レシチンのようなコーティングを用いることによって、分散液の場合には必要な粒子サイズを維持することによって、および界面活性剤を用いることによって維持することができる。微生物の作用の防止は、各種抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等により実施できる。多くの場合、等張化剤、例えば糖又は塩化ナトリウムを含むのが好ましい。注射用混合液の吸収は注射用混合液中に、例えばステアリン酸アルミニウムやゼラチンのような吸収遅延剤を施用することにより延長可能である。

水溶液での非経口投与のためには、例えば、その溶液は必要ならば適当に緩衝されるべきであり、そして液体希釈剤が先ず十分な生理食塩液またはグルコースにより等張にされるべきである。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下、および腹腔内投与に特に適している。これに関連して、使用することができる無菌水性媒体は、本開示に照らして当業者に知られているのであろう。例えば、１つの投薬量は等張ＮａＣｌ溶液に溶解され得、そして皮下注射液を添加するか、または注入の提案された部位に注射され得る（例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１５版、１０３５～１０３８年頁および１５７０～１５８０年頁を参照のこと）。処置される被検体の状態に依存して、ある程度の用量のばらつきが必然的に生じ得る。いずれにしても、投与責任者が個々の被検体に適した用量を決定する。さらに、ヒトへの投与のためには、製剤がＦＤＡ生物製剤局の基準で要求される無菌性、発熱性、一般的な安全性および純度の基準を満たさなければならない。

滅菌注射溶液は必要な量の活性化合物を前記例示の種々の他の成分と共に適当な溶媒に配合し、必要であれば、続いて濾過滅菌することによって調製される。一般的に、分散液は、基本的な分散媒および上で列挙されたものからの必要とされる他の成分を含む滅菌媒体へ様々な滅菌された活性成分を組み入れることにより調製される。滅菌注射溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、活性成分の粉末＋その以前に滅菌濾過された溶液から任意のさらなる所望の成分を生じる真空乾燥および凍結乾燥技術である。粉末組成物は安定化剤の有無にかかわらず、例えば、水または生理食塩水のような液体担体と混合される。

その他の医薬組成物および配合物
本開示の他の特定の実施形態では、ＳＴＡＴ３インヒビターは、様々な様々な経路、例えば、局所（すなわち、経皮）投与、粘膜投与（鼻腔内、膣等）および／または吸入を介する投与のために製剤化されてもよい。

局所投与のための医薬組成物は、軟膏、ペースト、クリームまたは粉末のような医薬用途のために製剤化された活性化合物を含み得る。軟膏は、局所適用のための全ての油性、吸着性、エマルジョンおよび水溶性ベースの組成物を含むが、クリームおよびローションはエマルジョンベースのみを含む組成物である。局所的に投与される薬物は、皮膚を通る活性成分の吸着を容易にする浸透促進剤を含有し得る。適切な浸透促進剤には、グリセリン、アルコール、アルキルメチルスルホキシド、ピロリドンおよびルアロカプラムが含まれる。局所適用のための組成物のための可能な基剤としては、ポリエチレングリコール、ラノリン、コールドクリームおよびワセリン、ならびに任意の他の適切な吸収剤、エマルジョンまたは水溶性軟膏基剤が挙げられる。局所調製物はまた、活性成分を保存し、そして均質な混合物を提供するために必要に応じて、乳化剤、ゲル化剤、および抗菌防腐剤を含み得る。本発明の経皮投与はまた、「パッチ」の使用を含み得る。例えば、パッチは、１つ以上の活性物質を、所定の速度で、そして固定された期間にわたって連続的な様式で供給し得る。

特定の実施形態において、医薬組成物は、点眼剤、鼻腔内スプレー、吸入、および／または他のエアロゾル送達ビヒクルによって送達され得る。鼻エアロゾルスプレーを介して組成物を肺に直接送達するための方法は、例えば、米国特許第５，７５６，３５３ および５，８０４，２１２に記載されている（それぞれ、その全体が参照により本明細書に具体的に援用される）。同様に、鼻腔内微粒子樹脂（Ｔａｋｅｎａｇａら、１９９８）およびリゾホスファチジル－グリセロール化合物（米国特許第５，７２５号、８７１号、特にその全体が参照により本明細書に組み込まれる）を使用する薬物の送達もまた、医薬技術分野において周知である。同様に、ポリテトラフルオロエチレン支持マトリックスの形態での経粘膜薬物送達は、米国特許第５，７８０，０４５に記載されている（その全体が参照により本明細書に特に組み込まれる）。

用語エアロゾルは、液化または加圧ガス噴射剤中に分散された液体粒子の微細に分割された固体のコロイド系を指す。吸入用の本発明の典型的なエーロゾルは、液体噴射剤中の活性成分の懸濁液、または液体噴射剤と適切な溶媒との混合物からなる。適切な噴射剤には、炭化水素および炭化水素エーテルが含まれる。適切な容器は、推進剤の圧力要件に従って変化する。エアロゾルの投与は、対象の年齢、体重、ならびに症状の重症度および応答によって変化する。

開示のキット
本明細書中に記載される化合物または組成物のいずれも、キットに含まれ得る。非限定的な例では、１つ以上のＳｔａｔ３インヒビターがキットに含まれる。キットのＳｔａｔ３インヒビター成分は、水性媒体または凍結乾燥形態のいずれかで包装することができる。キットの容器手段は一般に、少なくとも１つのバイアル、試験管、フラスコ、瓶、シリンジまたは他の容器装置を含み、その中にＳｔａｔ３インヒビターを入れることができ、好ましくは、適切に等分することができる。キット中に２つ以上の成分が存在する場合、キットはまた、一般に、第２、第３、または他の追加の容器を含み、その中に追加の成分が別々に配置され得る。しかし、成分のさまざまな組み合わせを１つのバイアル中に含めてもよい。また、典型的には、Ｓｔａｔ３インヒビターおよび任意の他の試薬容器を、商業的に販売するために密閉して収容するための手段を含む。そのような容器は、所望のバイアルを含ませるインジェクション又は使い捨て型プラスチック容器を含む。

キットのＳｔａｔ３インヒビターは、乾燥粉末として提供することができる。試薬および／または成分が乾燥粉末として提供される場合には、粉末を適した溶媒の添加によって再構成することができる。溶媒が別の容器手段の中に同じく提供されることが想定されている。

容器の数および／またはタイプにかかわらず、本開示のキットはまた、動物の体内での最終組成物の注射／投与および／または配置を補助するための器具を含んでもよく、かつ／または器具と共に包装されてもよい。このような器具は、シリンジ、ピペット、鉗子、および／または任意のこのような医学的に認可された送達ビヒクルであり得る。

以下の実施例は、本発明の好ましい具体例を示すために含める。以下の実施例において開示される技術は本発明の実施において良好に機能することが本発明者らによって発見された技術を表し、したがって、本発明の実施のための好ましい形態を構成すると考えられ得ることが、当業者によって理解されるべきである。しかしながら、当業者であれば、本発明の開示を考慮して、開示されかつ同様の結果を得られる特定の実施例において、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、多くの変更が可能であることは理解できるであろう。

実施例１
ＣＫＤまたは高脂肪食のモデルにおけるインスリン抵抗性の発生の根底にある機序
方法

動物：実験手順はベイラー医科大学の動物実験委員会の承認を受けた。野生型（ＷＴ）マウス（Ｃ５７ＢＬ／６）は、Ｊａｃｋｓｏｎ ｌａｂ（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）から購入した。ＣＫＤの模型を作製するために、８～１０週齢のマウスに、記載のように腎亜全摘術または偽手術管理を施行した；ＢＵＮ～８０ｍｇ／ｄｌを有する^３１ＣＫＤマウスを研究した。ＣＫＤまたは偽手術対照マウスを２つのサブグループに割り当てた：１つのサブグループはＴＴＩ‐１０１（Ｄ５Ｗで１２．５ｍｇ／ｋｇ体重）を隔日で２週間腹腔内注射したが、もう１つのサブグループは同じ容量のＤ５Ｗを２週間投与した。

野生型マウスに高脂肪食（ＨＦＤ：脂肪由来５８％ｋｃａｌ、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ，Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）を１２週間与え、対照マウスに通常食（ＲＤ：脂肪由来１１％ ｋｃａｌ）を与えて、インスリン抵抗性の別のモデルを作製した。インスリン抵抗性に対するｐ‐Ｓｔａｔ３の効果を研究するために、ＨＦＤ給餌マウスを２つのサブグループに無作為に割り当てた：１つのサブグループはＴＴＩ‐１０１（Ｄ５Ｗで１２．５ｍｇ／ｋｇ体重）を隔日で４週間腹腔内（ｉ．ｐ．）注射したが、他のサブグループは同じ容量のＤ５Ｗを４週間受けた。

Ｓｔａｔ３ ＫＯマウスは、Ｆｌｏｘｅｄ－Ｓｔａｔ３を発現するマウスを、記載されるように筋クレアチンキナーゼＣｒｅ（ＭＣＫ－Ｃｒｅ）を発現するマウスと交配させることによって作製した。３３ 生後４週目から、Ｆｌｏｘｅｄ‐Ｓｔａｔ３またはＳｔａｔ３ ＫＯマウスに１６週間ＨＦＤを与えた。

グルコース耐性試験（ＧＴＴ）のために、水に自由にアクセスできるマウスを１６時間絶食させ、次いで２ｍｇ／ｋｇのグルコースを腹腔内（ｉ．ｐ．）注射し、尾静脈血を０、３０、６０および１２０分間隔で収集して、Ｔｒｕｅ Ｔｒａｃｋ Ｇｌｕｃｏｍｅｔｅｒを使用して血中グルコース濃度を測定した。インスリン負荷試験（ＩＴＴ）のために、マウスを４時間絶食させた後、２単位／ｋｇのインスリンをｉ．ｐ．注射した；０、３０、６０および１２０分後に尾静脈血を採取し、血中グルコース濃度を測定した。血糖の変化を、スタトドプログラム（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｔａｔｓｔｏｄｏ．ｃｏｍ／ＡＵＣ＿Ｅｘｐ．ｐｈｐ））を用いて「曲線下面積」（ＡＵＣ）法として分析した。

細胞培養：マウスＣ２Ｃ１２筋芽細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ， Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から入手した。細胞を、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｎｅｏｎトランスフェクションシステム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）を用いて、Ｆｂｘｏ４０ ＳｉＲＮＡ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｄａｌｌａｓ，ＴＸ）またはその管理ＳｉＲＮＡでトランスフェクトした。分化を誘導するために、Ｃ２Ｃ１２筋芽細胞を８５％コンフルエンスまで増殖させ、次いで、ＤＭＥＭ＋２％ ＨＳおよび１％ Ｐ／Ｓ（ＰＳ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）からなる分化培地に切り替えた。筋管を、１００ｎｇ／ｍｌのＩＬ－６（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて／用いずに２４時間処理した。細胞溶解物をウェスタンブロッティングに供した。

ルシフェラーゼレポーターアッセイ：ヒトＦｂｘｏ４０プロモーターを、ＧｅｎｅＣｏｐｏｅｉａ， Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から入手したＧａｕｓｓｉａ－ルシフェラーゼレポーターにクローニングした。１２２６ｂｐのＦｂｘｏ４０プロモーター配列は１０６２ｂｐ上流と１６３ｂｐ下流を含んでいた。潜在的なＳｔａｔ３結合部位、ＴＴＣＣＡＧＧＡＡは、５２０～５２９ｂｐの上流に位置する。構成的に活性なＳｔａｔ３またはｃＤＮＡ３を発現するＦｂｘｏ４０プロモータークローンおよびプラスミドを、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｎｅｏｎトランスフェクション系を用いてＣ２Ｃ１２筋芽細胞にトランスフェクトした。トランスフェクションの２４時間後に、Ｇａｕｓｓｉａルシフェラーゼの活性を、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（商標）Ｐｉｅｒｃｅ（商標）Ｇａｕｓｓｉａ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ｆｌａｓｈ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔを使用して測定した。

クロマチン免疫沈降（ＣＨＩＰ）アッセイ：Ｃ２Ｃ１２筋芽細胞を、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｎｅｏｎトランスフェクション系を用いて、Ｓｔａｔ３ＣまたはＧＦＰを発現するプラスミドでトランスフェクトした。Ｃ２Ｃ１２細胞を２４時間分化させた後、１％ホルムアルデヒド（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）で１０分間処理した。細胞を、プロテアーゼインヒビター（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）を含有する氷冷ＰＢＳで３回洗浄した。次いで、ミオチューブを溶解し、ボルテックスし、記載されるようにＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｋｉｔ製造業者の指示に従って超音波処理した。３４遠心分離後、タンパク質－ＤＮＡ溶解物をＣＨＩＰ緩衝液で１０倍希釈し、サケ精子ＤＮＡおよびプロテインＡ／Ｇアガロースビーズを用いて４℃で１時間前洗浄した。各１００μＬのタンパク質－ＤＮＡ溶解物を入力対照として使用した。細胞タンパク質－ＤＮＡ溶解物を、Ｓｔａｔ３またはウサギＩｇＧ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｄａｌｌａｓ，Ｔｅｘａｓ）に対する抗体を用いて、４℃で一晩免疫沈降させた。続いて、溶解物をプロテインＡ／Ｇアガロースビーズ（ＳＣＢＴ）と共に４℃で１時間インキュベートした。錯体を製造業者によって記載されたように洗浄した。次に、免疫沈降したＤＮＡを０．２Ｍ ＮａＣｌの存在下で６５℃で４時間逆架橋し、混合物をフェノール／クロロホルム／イソアミルアルコールを用いて精製した。合計５μｌの精製ＤＮＡを、マウスＦｂｘｏ４０プロモーター中のＳｔａｔ３結合部位をカバーするプライマーを使用してＰＣＲ増幅に供した。プライマーは、Ｓａｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ，ＭＤ）から購入した。ＩｇＧに対するＳｔａｔ３の倍数濃縮を計算した。

ＲＮＡ抽出および定量的リアルタイムＰＣＲ（ｑＰＣＲ）：ＲＮＡは、会社の指示に従って、ＲＮｅａｓｙキット（Ｑｉａｇｅｎ，Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ）を用いて単離した。ＲＴ－ＰＣＲを行って、内部対照としてＧＡＰＤＨを用いてサイクル閾値（Ｃｔ）値を計算することによって相対遺伝子発現を得た（相対発現＝２（試料Ｃ ｔ － ＧＡＰＤＨ Ｃｔ））プライマーの３５配列は、要請に応じて提供される。

抗体：ｐ－Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）（Ｄ９Ｅ）＃４０６０、Ａｋｔ（４０Ｄ４）＃２９２０、ｐ－Ｓｔａｔ３（Ｔｙｒ７０５）（Ｄ３Ａ７）＃９１４５、Ｓｔａｔ３（１２４Ｈ６）＃９１３９の一次抗体は、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ，ＵＳＡ）からのものであった。Ｆｂｘｏ４０ ＃ａｂ１９０６８８に対する抗体は、Ａｂｃａｍ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ，ＵＳＡ）からのものであった。ＩＲＳ１ ＃６１１３９５に対する抗体は、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）から入手した。抗ＧＡＰＤＨ＃ＰＡ１－９８７は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手した。抗体は、認識されたタンパク質の分子サイズによって確認した。

統計解析：２つの実験群を比較した場合はＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ ｔｅｓｔを、３群または４群のデータを検討した場合はＡＮＯＶＡを用いた。ＡＮＯＶＡ解析後、Ｓｔｕｄｅｎｔ－Ｎｅｗｍａｎ－Ｋｅｕｌｓ検定によりペアワイズ比較を行った。データーを手段± ＳＥＭとして示す。

結果

ＣＫＤはＳｔａｔ３活性化を介してマウスのインスリン抵抗性（ＩＲ）を誘導する。

以前に、ＣＫＤまたは癌悪液質を有するマウスは、筋肉消耗を導く筋肉におけるＳｔａｔ３の活性化を示すことが決定された^{３３，３４}。これらの実験において、低分子インヒビター、Ｃ１８８‐９（ＴＴＩ‐１０１）の投与後のｐ‐Ｓｔａｔ３の抑制は、ＣＫＤの存在にもかかわらずマウスの体重増加をもたらすことが実証された。今回の研究では、ＴＴＩ‐１０１をＣＫＤマウスに隔日投与した。治療の２週間後、体重が増加し、血糖値が減少した（図１Ａおよび１Ｂ）。ＴＴＩ－１０１を用いたマウスの処置は、ＣＫＤを用いたマウスにおける耐糖能を有意に改善した（図１Ｃ）。ＣＫＤを用いてマウス由来の筋肉溶解物のウェスタンブロットを実施し、ＴＴＩ－１０１処置がｐ－Ａｋｔを増加させながらｐ－Ｓｔａｔ３を抑制することを見出した（図１Ｄ）。この結果はＣＫＤがマウスのインスリン抵抗性を引き起こす筋肉のＳｔａｔ３を活性化する一方、低分子インヒビターを用いてｐ－Ｓｔａｔ３を阻害すると、これらの反応が遮断されることを示しており、患者のＩＲを逆転させる有効性を検証することができると考えられる。

Ｆｂｘｏ４０の発現はＳｔａｔ３の活性化によって誘導される。

Ｓｔａｔ３の下流標的を決定するために、Ｅ３ユビキチンリガーゼ、Ｆｂｘｏ４０の発現を調べた。なぜなら、Ｆｂｘｏ４０プロモーター内にコンセンサスＳｔａｔ３結合部位配列が同定されたからである（図２Ａ）。Ｓｔａｔ３がＦｂｘｏ４０プロモーターに結合し、その発現を刺激するかどうかを試験するために、ＣＨＩＰおよびプロモーター活性アッセイを行った。まず、Ｃ２Ｃ１２細胞に恒常的活性型Ｓｔａｔ３（Ｓｔａｔ３Ｃ）を発現するプラスミドをトランスフェクトした；ＧＦＰトランスフェクト細胞を対照として用いた。これらの細胞からのクロマチンをＩｇＧまたは抗Ｓｔａｔ３抗体で免疫沈降させた。免疫複合体から単離されたＤＮＡを、Ｓｔａｔ３結合部位のコンセンサス配列を含むＦｂｘｏ４０プロモーター由来のプライマーを使用してＰＣＲ分析に供した。ＧＦＰまたはＳｔａｔ３を発現する細胞におけるＩｇＧに対するＳｔａｔ３の相対的富化は、Ｓｔａｔ３がＦｂｘｏ４０遺伝子に結合することを示す（図２Ｂ）。第２に、Ｆｂｘｏ４０プロモーター活性を測定した。Ｃ２Ｃ１２筋芽細胞に、Ｆｂｘｏ４０－プロモーター－ルシフェラーゼ＋Ｓｔａｔ３ＣまたはｃＤＮＡ３を発現するプラスミド（対照として）をトランスフェクトした。２４時間後、細胞を受動溶解緩衝液によって溶解し、ガウス－ルシフェラーゼ活性を評価した（材料方法を参照のこと）。Ｓｔａｔ３Ｃは、Ｆｂｘｏ４０プロモーター活性を有意に増加させた（図２Ｃ）。ウエスタンブロットの結果から、Ｓｔａｔ３Ｃでトランスフェクトされた細胞においてＦｂｘｏ４０タンパク質の増加があった（図２Ｄ）。

マウスまたはＣＫＤ患者では、ＩＬ－６の循環レベルが高く、ＩＬ－６は筋肉におけるＳｔａｔ３活性化を刺激することが知られている。これらのＩＬ－６応答の生理学的関連性を^{３３，３５，３６}調べるために、Ｃ２Ｃ１２筋管をＩＬ－６で処理し、それがｐ－Ｓｔａｔ３およびＦｂｘｏ^４０発現を増加させるが、ＩＲＳ１濃度を減少させ、Ａｋｔリン酸化を損なうことを見出した（図２Ｅ）。さらに、Ｃ２Ｃ１２細胞におけるＦｂｘｏ４０のノックダウンは、ＩＬ－６で処理した筋管においてさえ、ＩＲＳ１およびｐ－Ａｋｔのタンパク質レベルを増加させた（図２Ｆ）。これは、ＳＣＦ－Ｆｂｘｏ４０錯体がＩＧＦ１シグナル伝達の制限につながる骨格筋におけるＩＲＳ１－ユビキチン結合を誘導すると報告されているため、関連性がある^２５。Ｓｔａｔ３活性化はＦｂｘｏ４０を刺激し、インスリンシグナル伝達の障害をもたらす。

ＣＫＤマウスの筋肉におけるｐ－Ｓｔａｔ３の増加と一致して、Ｆｂｘｏ４０ ｍＲＮＡはＣＫＤマウスの筋肉で増加した（図２Ｇ）特に、低分子インヒビターであるＴＴＩ－１０１を用いてＣＫＤマウスでｐ－Ｓｔａｔ３を阻害した場合、Ｆｂｘｏ４０ ｍＲＮＡの抑制が認められた（図２Ｇ）。対照的に、ＣＫＤマウスにおいて、ＴＴＩ－１０１処置は、希釈剤で処置したＣＫＤマウスからの結果と比較して、ＩＲＳ１ ｍＲＮＡを増加させた（Ｄ５Ｗ；図２Ｈ）。前脛骨筋（ＴＡ）筋溶解物のウェスタンブロットの結果は、ＣＫＤマウスのＴＴＩ－１０１処置がマウス筋肉においてＦｂｘｏ４０タンパク質を有意に減少させたことを明らかにした（図２Ｉおよび２Ｊ）。Ｓｔａｔ３活性化は、ユビキチン‐プロテアソーム系によるＦｂｘｏ４０刺激ＩＲＳ１分解の経路によりＩＲを誘導する。

Ｓｔａｔ３阻害は、マウスにおけるＨＦＤ誘導インスリン抵抗性（ＩＲ）を改善する。

ｐ‐Ｓｔａｔ３活性化により誘導されるＩＲが一般的機構を表すかどうかを決定するために、マウスを別のタイプのＩＲ、すなわち高脂肪食（ＨＦＤ）を与えたマウスで研究した。２週間の食餌療法後、標準的な固形飼料を摂取したマウスの結果と比較して、ｐ－Ｓｔａｔ３の筋肉発現の増加が認められた（図３Ａ）。ＨＦＤを与えたマウスはＦｂｘｏ４０のｍＲＮＡの筋肉発現の増加を示したが、Ａｔｒｏｇｉｎ－１またはＭｕＲＦ－１の発現は示さなかった（図３Ｂ－３Ｄ）。これらの結果は、Ｅ３ユビキチンリガーゼ、Ａｔｒｏｇｉｎ‐１およびＭｕＲＦ‐１の活性化が筋肉蛋白質の分解からの筋萎縮の発生と高度に関連しているため、関連性がある。したがって、Ｆｂｘｏ４０の活性化は食事因子に対する標準化された反応を表していない。これらの結果は、ＨＦＤを別の群のマウスに１２週間給餌することによって延長された（図３Ｅ）；これらのマウスがグルコース不耐性を発症した（図３Ｆ）。１２週間ＨＦＤを与えられたマウスを２つのサブグループに分け、ＨＦＤ給餌をさらに４週間継続し、ＴＴＩ‐１０１または希釈剤のいずれかによる処置を加えた：１つのサブグループは希釈剤の注射を腹腔内投与し、他のサブグループのマウスはＴＴＩ‐１０１の腹腔内注射で処置した。これらの研究からの結果は、ＨＦＤを与えたにもかかわらず、ＴＴＩ－１０１で処置したマウスにおける血中グルコースの空腹時値の減少対希釈剤での処置を含み（図３Ｇ）、ＴＴＩ－１０１の投与はまた、ＨＦＤマウスにおけるグルコースおよびインスリン耐性を改善した（図３Ｈおよび３Ｉ）。ウエスタンブロッティングは、ＨＦＤを与えられたマウスのＴＴＩ－１０１処置がＨＦＤを与えられ希釈剤で処置されたマウスからの結果と比較して、筋肉においてより高いレベルのＩＲＳ１およびｐ－Ａｋｔの両方を有することを明らかにした（図３Ｊ）。結果は、ＨＦＤ‐マウスにおけるｐ‐Ｓｔａｔ３の阻害が筋肉におけるインスリンシグナル伝達経路の増加につながったことを示す。

筋肉中のＳｔａｔ３ＫＯは、マウスのＨＦＤ誘発ＩＲを抑制する。

以前の研究において、ＣＫＤは筋肉においてｐ－Ａｋｔを損ない、ｐ－Ｓｔａｔ３の抑制がｐ－Ａｋｔ^３３を改善することを明らかにした。現在、筋肉におけるＳｔａｔ３活性化がＩＲを引き起こすことが確認されている。これらの関係を別の方法で調べるために、ｆｌｏｘｅｄ－Ｓｔａｔ３を発現するトランスジェニックマウスとＭＣＫ－Ｃｒｅマウスを交配させて作成した筋肉特異的Ｓｔａｔ３ ＫＯマウスから結果を調べた^{３３，３４}。Ｓｔａｔ３ ＫＯおよびｆｌｏｘｅｄ－Ｓｔａｔ３マウスを、ＨＦＤを給餌して１６週間試験した。通常の食餌を与えたマウスを比較すると、ＨＦＤは筋肉の質量の減少を引き起こしたが、脂肪組織の増加を引き起こした。１６週間のＨＦＤ後、２群のＳｔａｔ３ ＫＯおよびｆｌｏｘｅｄ－Ｓｔａｔ３マウスにおいて、体重（図４Ａ）または筋肉重量（図４Ｂ）または脂肪組織の質量（図４Ｃ）に有意差はなかった。しかしながら、筋肉特異的Ｓｔａｔ３ ＫＯマウスのＨＦＤ給餌は、空腹時血糖（図４Ｄ）と耐糖能の改善（図４Ｅおよび４Ｆ）の実質的な低下をもたらした。筋肉におけるｐ‐Ｓｔａｔ３がマウスにおけるＨＦＤ誘発性ＩＲの発症において重要な役割を果たしている。

特定の実施形態の重要性

以前に、ＣＫＤの合併症にはタンパク質分解の増加および筋肉量の損失を生じるタンパク質合成の障害が含まれることが見出された（図５）^{３１，３５}、蛋白質分解の増大は筋肉におけるユビキチン－プロテアソームシグナル伝達経路の刺激によって媒介されることが決定された^３７。特に、２つの筋特異的Ｅ３ユビキチンリガーゼ（Ａｔｒｏｇｉｎ‐１とＭｕＲＦ‐１）はＣＫＤを持つげっ歯類の筋肉で増加した^２２。これらの実験では、ｐ‐Ａｋｔは障害され、赤外線は^３８を発症した。現在、筋肉で活性化されたＳｔａｔ３は、ユビキチンＥ３リガーゼ、Ｆｂｘｏ４０の発現増加と関連することが決定されている。Ｆｂｘｏ４０は、重要なインスリンシグナル伝達分子、ＩＲＳ１．２５のユビキチン結合および分解の両方を誘導するので、これは興味深いことであった（ＩＲＳ１．２５、この応答は筋肉におけるｐ－Ａｋｔレベルを損ない、ＩＲの発生を導く）（図５）。ｐ－Ｓｔａｔ３からＦｂｘｏ４０へのＩＲへの経路のさらなる支持は、低分子インヒビター、ＴＴＩ－１０１によるｐ－Ｓｔａｔ３の阻害がＣＫＤマウスならびにＨＦＤ誘発糖尿病マウスの両方においてインスリン感受性を改善することである。

ＣＫＤ、ストレプトゾトシン誘発急性糖尿病または癌性悪液質のげっ歯類の研究では、筋肉中のｐ－Ｓｔａｔ３レベルの増加が筋肉蛋白質分解の増加の原因となるＳｔａｔ３／ＣＥＢＰδ／ミオスタチン経路と関連している。特に、ｐ－Ｓｔａｔ３が小分子インヒビターで阻害される場合、またはＳｔａｔ３ ＫＯが筋肉において特異的に試験される場合、癌またはＣＫＤを有するマウスにおける体重および筋肉における重量が増加した^{３３，３４}。ＩＲはＣＫＤ、糖尿病または癌性悪液質の患者で一般的に生じるので、これらの障害は異化状態のマウスの筋肉におけるＳｔａｔ３活性化がＩＲを誘導する重要なメディエーターであるかどうかを決定するために探求される。実際、Ｓｔａｔ３活性化がＩＲに発達するという証拠がある。Ｍａｓｈｉｌｉらによる報告は、２型糖尿病患者の骨格筋におけるＳｔａｔ３が構成的にリン酸化された^２１であることを示した。また、筋管のＳｔａｔ３遺伝子をサイレンシングすることで、脂質誘導性ＩＲが予防されることを明らかにした。マウスにおける結果は、これらの研究と一致している。例えば、ＣＫＤまたは２型糖尿病のいずれかのマウスにおけるグルコース耐性およびインスリン耐性は、ｐ－Ｓｔａｔ３が低分子インヒビターであるＴＴＩ－１０１で阻害されると改善されることがわかった。Ｓｔａｔ３をＨＦＤを与えたマウスの筋肉で特異的にノックアウトすると、Ｓｔａｔ３の筋肉特異的ＫＯは耐糖能の改善を示した。この結果は、筋肉特異的Ｓｔａｔ３ ＫＯのマウスにＨＦＤを２０日間与えて研究したＷｈｉｔｅらの結果とは異なっている。研究者らはＳｔａｔ３ ＫＯマウスと対照マウスは同様の表現型を示し、脂肪量、エネルギー消費量または全身脂肪酸化の測定値に有意差は認められないと結論付けた。骨格筋におけるＳｔａｔ３ ＫＯはＨＦＤ誘発ＩＲを妨げないと結論した^３９。研究の結果とホワイトらの結果との間には差がある：本発明者らは筋肉特異的Ｓｔａｔ３ ＫＯまたは対照マウスを有するマウスに１６週間ＨＦＤを与え、対照マウスから得られた結果に対してＳｔａｔ３ ＫＯマウスにおけるＩＲの向上を実証した。Ｗｈｉｔｅらは筋肉特異的Ｓｔａｔ３ ＫＯマウスをわずか２０日間摂食させたが、インスリンまたはグルコースレベルの測定は提供しなかった。

筋肉におけるＩＲＳ１レベルが糖尿病において低い理由を説明するために、いくつかの細胞ベースのメカニズムが提案されている；これらには、ホスホチロシン－脱リン酸化、セリン－トレオニンリン酸化およびＩＲＳ１分解が含まれる^{４０－４２}。特定のＥ３ユビキチンリガーゼがＩＲＳ１と相互作用し、そのプロテアソーム媒介分解を生じることを示唆する報告もある^{４３－４５；３７，４４}。例えば、炎症は、別個のＥ３ユビキチンリガーゼ、ＳＯＣＳ１およびＳＯＣＳ３の活性を刺激することが見出され、これらはＩＲＳ１またはＩＲＳ２と相互作用し得、それらの分解を導く^{４４，４５} あるいはＥ３ユビキチンリガーゼ、Ｃｂｌ－ｂは筋萎縮を引き起こすＩＲＳ１の分解と関連することが見出された^４６。興味深いことに、Ｃｂｌ－ｂ活性化はまた、ＨＦＤ ^１０を与えることから生じる赤外線を誘導することが見出された。最後に、Ｅ３ユビキチンリガーゼであるＦｂｘｗ８を含むカルリン７錯体はＩＲＳ１の分解をもたらすｍＴＯＲ依存性のネガティブフィードバックメカニズムによって活性化され得、したがって、ＩＲ．^４７ ＳｈｉらはＥ３ユビキチンリガーゼであるＦｂｘｏ^４０が特に骨格筋細胞において、ＩＧＦ１刺激に反応してのみ、ＩＲＳ１のユビキチン結合および分解を誘導することを報告した^２５。Ｓｔａｔ３からＦｂｘｏ４０発現の刺激からＩＲＳ１分解までの一連の変化が実証されている。

ＣＫＤまたはＨＦＤ給餌マウスの筋肉におけるｐ‐Ｓｔａｔ３の増加に加えて、Ａｋｔリン酸化の低下が同じ筋肉で一貫して観察された。しかし、ｐ‐Ｓｔａｔ３をＴＴＩ‐１０１で阻害すると、筋肉特異的Ｓｔａｔ３ ＫＯのマウスと同様に、ＣＫＤマウスとＨＦＤマウスの両方でインスリン感受性の改善が認められた。ｐ－Ｓｔａｔ３がＩＲを刺激する分子機構を探る一方で、ｐ－Ｓｔａｔ３はＦｂｘｏ４０の発現を強力に誘導する。Ｆｂｘｏ４０をノックダウンした場合、またはＴＴＩ－１０１を用いてＳｔａｔ３を阻害した場合に、Ｓｔａｔ３からＦｂｘｏ４０、ＩＲＳ１への経路が確認された。これらの結果は、Ｆｂｘｏ４０がＩＲを導くｐ－Ｓｔａｔ３発現のメディエーターであることを強く示唆する。この結論と一致して、ＣＫＤマウスの骨格筋におけるｐ－Ｓｔａｔ３およびＦｂｘｏ４０タンパク質レベルのより大きな増加が認められ、ＣＫＤマウスをＴＴＩ－１０１で処理すると、ｐ－Ａｋｔを増加させながらｐ－Ｓｔａｔ３およびＦｂｘｏ４０の両方の発現が阻害された。

初めて、ＣＫＤまたはＨＦＤがどのようにＩＲを誘導するかが明らかにされる：Ｓｔａｔ３活性化は、ＩＲＳ１分解、したがってＩＲを引き起こす。これらの変化のメディエーターは、ユビキチンＥ３リガーゼ、Ｆｂｘｏ４０のアップレギュレーションである。炎症がＩＲを誘発することを報告する研究者もいるため、この結果はＳｔａｔ３が２型糖尿病、肥満および心血管疾患などの他の疾患に対する反応に影響を及ぼす一般的な機序を明らかにしている。この結果は、炎症などの複雑な障害から生じるＩＲを治療するためにＳｔａｔ３を標的とする臨床戦略をデザインするための基盤を提供する。

本開示およびその利点を詳細に説明してきたが、添付の特許請求の範囲によって定義される設計の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変更、置換、および変更を本明細書で行うことができることを理解されたい。さらに、本出願の範囲は、本明細書に記載されたプロセス、機械、製造、組成物、手段、方法、およびステップの特定の実施形態に限定されることを意図していない。当業者であれば、本開示から容易に理解するように、本明細書で説明される対応する実施形態と実質的に同じ機能を実行するか、または実質的に同じ結果を達成する、現在存在するかまたは後に開発されるプロセス、機械、製造、物質の組成、手段、方法、またはステップを、本開示に従って利用することができる。したがって、添付の特許請求の範囲はその範囲内に、そのようなプロセス、機械、製造、組成物、手段、方法、またはステップを含むことが意図される。

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Claims (23)

1. 治療的に有効な量のシグナルトランスデューサーおよび転写活性因子３（ＳＴＡＴ３）の１つ以上のインヒビターを個体に投与することを含む、インスリン抵抗性またはそれを必要とする個体におけるインスリン抵抗性に関連する状態のリスクまたは重症度を処置、予防または減少させる方法。
2. 個体におけるインスリン抵抗性は、炎症に関連する、請求項２に記載の方法。
3. 個体は、慢性腎疾患（ＣＫＤ）を有する、請求項１または２に記載の方法。
4. 前記個体は、糖尿病を有する、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
5. 前記個体は、肥満を有する、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
6. 個体は、心血管疾患または障害を有する、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
7. 個体は、悪液質または筋肉消耗を有さない、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
8. インスリン抵抗性に関連する状態は、重度の高血糖、重度の低血糖、心臓発作；脳卒中、腎臓病、眼の問題、癌、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、多のう胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、メタボリックシンドローム、糖尿病、または、アルツハイマー病である、請求項１～７のいずれか１項記載の方法。
9. それを必要とする個体における糖尿病のリスクまたは重症度を治療、予防または軽減する方法であって、治療有効量の１つ以上のシグナルトランスデューサーおよび転写活性化因子３（ＳＴＡＴ３）のインヒビターを個体に投与することを含む方法。
10. 前記糖尿病は、ＩＩ型糖尿病である、請求項９に記載の方法。
11. それを必要とする個体におけるメタボリックシンドロームのリスクまたは重症度を治療、予防または軽減する方法であって、治療有効量のシグナルトランスデューサーおよび転写活性因子３（ＳＴＡＴ３）の１つ以上のインヒビターを個体に投与することを含む方法。
12. 前記メタボリックシンドロームは、糖尿病および心血管疾患または障害に関連する危険因子を含む、請求項１１に記載の方法。
13. 危険因子は、高血中トリグリセリド、高血圧、腹部脂肪、および、高血糖、ならびに、低高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールレベルを含む、請求項１２に記載の方法。
14. 個体は、哺乳動物である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
15. 哺乳動物は、ヒトである、請求項１４に記載の方法。
16. ＳＴＡＴ３のインヒビターは、小分子である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。
17. ＳＴＡＴ３のインヒビターは、表１～７のいずれか１つからの１つ以上のインヒビター、または、その薬学的に許容される塩である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
18. ＳＴＡＴ３のインヒビターは、Ｎ－（１’、２－ジヒドロキシ－１、２’－ビナフタレン－４’－イル）－４－メトキシベンゼンスルホンアミド、Ｎ－（３，１’－ジヒドロキシ－［１，２’］ビナフタレニル－４’－イル）－４－メトキシ－ベンゼンスルホンアミド、Ｎ－（４，１’－ジヒドロキシ－［１，２’］ビナフタレニル－４’－イル）－４－メトキシ－ベンゼンスルホンアミド、Ｎ－（５，１’－ジヒドロキシ－［１，２’］ビナフタレニル－４’－イル）－４－メトキシ－ベンゼンスルホンアミド、Ｎ－（６，１’－ジヒドロキシ－［１，２’］ビナフタレニル－４’－イル）－４－メトキシ－ベンゼンスルホンアミド、Ｎ－（７，１’－ジヒドロキシ－［１，２’］ビナフタレニル－４’－メトキシ－ベンゼンスルホンアミド、Ｎ－（８，１’－ジヒドロキシ－［１，２’］ビナフタレニル－４’－メトキシ－ベンゼンスルホンアミド、４－ブロモ－Ｎ－（１，６’－ジヒドロキシ－［２，２’］ビナフタレニル－４－イル）－ベンゼンスルホンアミド、及び、４－ブロモ－Ｎ－［４－ヒドロキシ－３－（１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イルスルファニル）－ナフタレン－１－イル］－ベンゼンスルホンアミド、または、これらの医薬上許容される塩からなる群より選択される、請求項１～１６のいずれか１項記載の方法。
19. ＳＴＡＴ３のインヒビターは、Ｎ－（１’，２－ジヒドロキシ－１，２’－ビナフタレン－４’－イル）－４－メトキシベンゼンスルホンアミド、または、その薬学的に許容される塩である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
20. ＳＴＡＴ３のインヒビターは、式ＩＶの化合物である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法：
    

    

    または、その薬学的に許容される塩、
    Ｒ_１の各々の存在（ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ）は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ａ、ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｃ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、任意に置換されたアリール、または必要に応じて置換された複素環である；
    ｎ_１は０、１、２、３、または４；
    Ｒ_２の各々の存在は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ａ、ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｃ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ａアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールオキシ、または、任意に置換された複素環である；
    ｎ_２は、０、１、２、３、４、または、５；
    Ｒ_３は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、または、任意に置換されたアリールもしくはヘテロアリールである；
    Ｒ_４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、アルキル、アルケニル、または、シクロアルキルである；
    Ｒ_５、Ｒ_６、およびＲ_７の各々の存在は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ａ、ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｃ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、任意に置換されたアリール、または、任意に置換された複素環である；
    ｎ_３は、０、１、２、３、または、４である
    Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、およびＲ_ｃは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、または、アリールであり；または、前記Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１～４個のヘテロ原子を含む複素環を任意に形成する。
21. 化合物は、式Ｖの化合物である、請求項２０に記載の方法：
    

    

    または、その薬学的に許容される塩。
22. 化合物は、式ＶＩの化合物である、請求項２１に記載の方法：
    

    

    または、その薬学的に許容される塩。
23. 追加の治療を個体に施すことをさらに含む、請求項１～２２のいずれか１項に記載の方法。

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