KR20170044203A - 이중 pi3k 델타-감마 키나제 억제제 및 코르티코스테로이드를 포함하는 조성물 및 치료방법 - Google Patents

이중 pi3k 델타-감마 키나제 억제제 및 코르티코스테로이드를 포함하는 조성물 및 치료방법 Download PDF

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스와루프 쿠마르 벤카타 사티야 박칼란카
스리칸트 비스완다
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리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님
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Abstract

본 발명은 자가면역, 호흡기 및/또는 염증성 질환 또는 병태, 예를 들어, 천식, COPD, 류마티스 관절염 및 특발성 폐 섬유증(IPF)의 치료 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제, 및 코르티코스테로이드를 투여하는 것을 포함한다. 또한, 본 발명은 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제, 및 코르티코스테로이드를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

이중 PI3K 델타-감마 키나제 억제제 및 코르티코스테로이드를 포함하는 조성물 및 치료방법{METHOD OF TREATMENT AND COMPOSITIONS COMPRISING A DUAL PI3K DELTA-GAMMA KINASE INHIBITOR AND A CORTICOSTEROID}
본 출원은 2014년 9월 3일자로 출원된 인도 특허 출원 제4287/CHE/2014호의 이익을 주장하며, 이 기초 출원은 그 전문이 본 명세서에 참고자료로서 편입된다.
본 발명은 이중 PI3K 델타/감마 억제제 및 적어도 하나의 코르티코스테로이드를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 자가면역, 호흡기 및/또는 염증성 질환 및 병태의 치료 방법에 관한 것이다. 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 방법은 건선, 류마티스 관절염, 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis: IPF), 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease: COPD) 및 이들의 임의의 조합의 치료에 관한 것이다.
자가면역, 호흡기 및 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis: RA), 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis: IPF), 건선, 전신 홍반성 낭창(systemic lupus erythematosus: SLE), COPD 및 천식은 각각 조절이상 또는 과도활성 면역계와 관련된 만성 질환이며, 때때로 진행성 질환이다. 이들 질환의 원인과 동인은 불분명하다. 이들은 전형적으로 선천성 및 후천성 면역계의 다수의 염증 세포 간의 복잡한 세포 상호작용을 특징으로 한다. 따라서, 세포 침윤물에서 무엇이 주요 병인이고 무엇이 방관자인지 명백하지 않음에 따라, 이들 병태의 병인의 이질성과 복잡성은 새로운 적절한 세포 표적에 대한 탐색을 어렵게 만든다. 따라서, 다수의 면역 세포의 활성화에 필요한 신호전달 분자를 표적화하는 것은 이들 만성 면역 세포 매개의 질환을 퇴치함에서 성공의 길이 될 가능성이 더 클 수 있다.
류마티스 관절염(RA)은 관련 전신 증상, 예를 들어, 피로와 함께 다수의 관절의 만성 염증을 특징으로 하는 진행성, 전신 자가면역 질환이다. 이러한 염증은 관절 통증, 강직 및 부종을 유발하여, 뼈와 연골의 파괴로 인한 관절 기능의 소실을 초래하여, 종종 진행성 장애를 야기한다. RA 환자는 또한 기타 전신 합병증, 예를 들어, 골다공증, 빈혈, 및 폐 및 피부에 영향을 미치는 다른 것들의 발생 가능성이 증가된다.
RA는 가장 흔한 형태의 자가면역 질환 중 하나이며, 전세계적으로 2100만명이 넘는 사람들에게 발병한다. 류마티스 관절염은 전세계적으로 분포되어 있으며, 추산되는 유병률은 1 내지 2%이다. 유병률은 나이가 들수록 증가하여, 55세 초과의 여성에서 5%에 근접한다. 미국에서의 연간 평균 발생률은 연간 100,000명당 약 70명이다. 류마티스 관절염의 발생률 및 유병률 둘 모두는 남성에서보다 여성에서 2 내지 3배 더 높다. 류마티스 관절염이 임의의 연령에 존재할 수 있지만, 환자는 가장 흔하게는 30대 내지 60대에 처음 발병한다. RA는 삶의 질에 영향을 미쳐, 신체적 문제뿐 아니라, 삶의 질에 유의미한 부정적인 영향을 야기하는 것으로 알려져 있다. 또한, RA는 평균 기대 수명에 영향을 미쳐, 평균 기대 수명을 3 내지 7년 단축시킨다. 10년 후에, RA 환자의 50% 미만이 매일 정상적으로 움직이거나 활동할 수 있다. 또한, RA는 입원, 건강 관리 비용 및 생산성 소실로 인하여, 국가 경제에 경제적 부담을 야기하는 것으로 보고되었다. RA는 영국에서 연간 900만건 초과의 일차 진료 의사 방문의 원인이며, 이는 8억 3300만 파운드의 생산 소실을 나타낸다. 또한, 2000년도에 영국 경제가 55억 파운드를 들인 것으로 추정된다. 미국에서, 년간 500,000건의 입원과 함께, 전문가들은 RA가 어떠한 다른 질환보다 기업 및 산업에 비용이 더 들게 하는 것으로 추정하였으며, (전체로서) 관절염에 있어서 질병의 경제적 부담은 1280억 달러인 것으로 추정된다.
RA를 관리하기 위해 이용 가능한 다수의 치료가 존재한다. 일부는 RA의 징후 및 증상을 다루고, 다른 치료제는 질환 과정을 변경시키고, 피로 및 빈혈과 같은 RA의 전신 영향에 긍정적인 영향을 미치는 것을 목적으로 한다.
현행의 치료는 예를 들어, 하기의 것의 이용을 포함한다:
Figure pct00001
생물제제: 이들은 염증 반응 동안 다른 세포를 조절하기 위해 세포에 의해 생성되는 사이토카인으로 지칭되는 면역계의 특정 세포 표면 마커 또는 메신저 물질을 표적화하는 유전자-조작 약물이다. 생물제제에 의해 표적화되는 특정 사이토카인의 예로는 종양 괴사 인자 알파(TNFα)가 있다.
Figure pct00002
전통적인 질환-변경 항- 류마티스 약물( DMARD ): 이들은 RA의 징후 및 증상을 퇴치할 뿐 아니라 진행성 관절 파괴를 늦추는 의도의 비특이적 면역억제 약물이다. 이들 치료는 환자 반응을 개선시키기 위하여 종종 서로 병용되거나, 또는 생물학적 제제와 병용된다.
Figure pct00003
글루코코르티코이드(코르티코스테로이드): 이들은 코르티솔, 즉, 체 내에서 자연 생성되는 스테로이드와 관련된 항염증 약물이며, 이는 염증에 대항하여 작용한다. 그러나, 고혈당증, 골다공증, 고혈압, 체중 증가, 백내장, 수면 장애, 근육 소실 및 감염에 대한 감수성을 포함하는 글루코코르티코이드의 부작용으로 인하여 이들의 이용이 제한된다.
Figure pct00004
비-스테로이드 항-염증 약물( NSAID ): 이들은 통증, 부종 및 염증의 감소와 같이 RA의 징후 및 증상을 관리하지만, 질환 과정을 변경하거나 관절 파괴의 진행을 늦추지는 못한다.
또한, 면역계의 다른 구성요소를 표적화하는 다수의 RA 치료법이 존재한다. 이들은 관절 및 전신에서 염증 및 RA의 진행을 감소시키는데 도움을 주는 인터류킨-6(IL-6)과 같은 대체 사이토카인을 표적화하는 생물학적 치료를 포함한다.
천식은 소아 중에서 가장 흔한 만성 질환이며, 또한 수백만명의 성인에 발병한다. 전세계적으로 약 2억 3500만명의 사람들이 이 질환을 앓고 있다. 천식의 원인은 잘 알려져 있지 않지만, 천식을 치료할 수 있는 유효한 의약이 이용 가능하여, 이에 따라, 천식이 야기할 수 있는 생존 감소, 장애 및 사망이 대부분 회피된다. 불행히도, 천식이 있는 많은 사람, 특히 가난한 사람들에 있어서, 이들 유효한 치료는 비용이 너무 많이 들거나, 전혀 이용 가능하지 않다.
만성 폐쇄성 폐질환(COPD)은 매우 성행하는 병태이고, 전세계적으로 질병 및 사망의 주요 원인이다. 질환이 진행됨에 따라, COPD 환자는 자주 악화되는 경향이 있어, 환자 불안, 건강 상태 악화, 폐 기능 감소 및 사망률 증가를 초래할 수 있다. 이들 호흡기 기능 악화는 의료 시설 이용, 입원 및 비용의 증가를 초래한다. 더욱 나쁘고 빈번한 악화가 폐 기능의 더욱 빠른 저하와 연관되어, 기대 수명을 단축시킨다.
만성 폐쇄성 폐질환을 위한 국제 계획(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease: GOLD)의 권고에 따르면, COPD에 대한 최초 시행 치료법은 지효성 β-효능제, 지효성 무스카린 길항제 및 흡입용 코르티코스테로이드이다. 그러나, 이들 약물은 질환의 분자 및 세포 기반을 표적화하는 것보다는 질환과 관련된 증상 및 악화를 감소시킨다. 따라서, COPD 치료법의 추가의 개선이 여전히 필요하다.
포스포이노시티드-3 키나제(PI3K)는 포스포이노시티드 지질(phosphoinositide lipid: PI)의 이노시톨 고리의 3 위치 하이드록실기를 인산화시켜, 지질 2차 메신저를 생성하는 세포내 지질 키나제의 부류에 속한다. 알파 및 베타 아이소폼(isoform)은 흔하게 분포되어 존재하는 한편, 델타 및 감마의 발현은 순환하는 조혈 세포 및 내피 세포에 제한된다. 감마 또는 델타의 발현이 결여된 생쥐는 PI3K-알파 또는 베타와 달리, 임의의 불리한 표현형을 보이지 않으며, 이는 이들 특정 아이소폼의 표적화가 명백한 독성을 초래하지 않을 것을 나타낸다.
최근에, 포스포이노시티드-3-키나제(PI3K) 경로의 표적화된 억제제가 면역조절제로서 제안되었다. 이러한 관심은 PI3K 경로가 주로 막 결합된 2차 메신저인 포스파티딜이노시톨 (3,4,5)-트리스포스페이트(PIP3)의 생성을 통해 면역 세포 신호전달에서 다수의 기능을 한다는 사실에서 비롯된다. PIP3은 단백질 키나제 및 GTPase를 포함하는 단백질을 지질 이중층의 세포질 측에 동원하여, 면역 세포 부착, 이동, 및 세포-세포 소통(communication)의 조절에 중요한 하류 신호전달 캐스케이드의 복잡한 네트워크를 개시한다.
4가지의 부류 I PI3K 아이소폼은 이들의 조직 분포가 상당히 상이하다. PI3Kα 및 PI3Kβ는 도처에 존재하며 수용체 티로신 키나제(receptor tyrosine kinase: RTK)의 하류에서 활성화되는 반면, PI3Kδ 및 PI3Kγ는 주로 조혈 및 내피 세포에 제한되며, 각각 RTK 및 G 단백질 커플링된 수용체(G protein coupled receptor: GPCR)의 하류에서 활성화된다. 생쥐 유전 연구에 의해, PI3Kα 및 PI3Kβ가 정상적인 발생에 필수적인 반면, PI3Kδ 및/또는 PI3Kγ의 소실이 선택적 면역 결핍을 갖는 생존가능한 자손을 낳는다는 것이 드러났다.
PI3Kδ 및 PI3Kγ의 발현 패턴 및 기능은 류마티스 관절염, 알러지, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 및 다발성 경화증을 포함하는 많은 질환을 위한 작용제로서 PI3Kδ/γ 억제제를 개발하는데 많은 관심을 일으켜왔다(문헌[Hirsch et al., Pharmacol. Ther ., 118, 192-205 2008]; 문헌[Marone et al., Biochim. Biophys. Acta., 1784, 159-185. 2008]; 문헌[Rommel et al., Nat. Rev. Immunol., 7, 191-201., 2007]; 문헌[Ruckle et al., Nat. Rev. Drug Discov., 5, 903-918.2006]). 약리학적 및 유전적 방법 둘 모두를 이용한 연구는, 이들 2개의 아이소폼이 종종 서로 상승적인 상호작용을 보인다는 것을 제시하였다(문헌[Konrad et al., J. Biol. Chem ., 283, 33296-33303, 2008]; 문헌[Laffargue et al., Immunity, 16, 441-451, 2002]).
비만 세포에서, 예를 들면, PI3Kδ는 Fc-수용체의 IgE 교차-결합에 반응하는 탈과립화(degranulation)에 필수적이지만(문헌[Ali et al., J. Immunol ., 180, 2538-2544. 2008]), PI3Kγ는 상기 반응을 증폭시키는데 중요한 역할을 한다(문헌[Laffargue et al., Immunity, 16, 441-451 2002]). PI3Kγ가 매우 중요한 역할을 하고 PI3Kδ가 각 과정을 증폭시키는, 림프구 귀소 및 호중구 호흡 터짐(burst)을 포함하여, 다른 세포 기능에서 유사한 효과가 관찰되었다. 중복되지는 않지만 관련된 PI3Kδ 및 PI3Kγ의 역할은, 상기 2개의 아이소폼(단독으로 또는 조합하여) 중 어느 것이 특정한 염증성 장애에서 가장 잘 표적화되는지 결정하기 어렵게 만든다. PI3Kδ 및/또는 PI3Kγ가 결여되거나 또는 PI3Kδ 및 PI3Kγ의 키나제-데드(dead) 변이체를 발현하는 생쥐를 이용한 연구는 이들의 역할을 이해하는데 있어서 귀중한 도구가 되어 왔다. 예를 들면, PI3Kδ 넉아웃(knockout) 생쥐에 의해, 감소된 호중구 화학주성, 감소된 항체 생산(T 세포 의존적 및 독립적 둘 모두)(문헌[Jou et al., Mol . Cell. Biol ., 22, 8580-8591. 2002]), 및 더 적은 수의 성숙 B 세포(문헌[Clayton et al., J. Exp . Med ., 196, 753-763. 2002]; 문헌[Jou et al., Mol . Cell. Biol ., 22, 8580-8591. 2002]), 및 항-IgM에 대한 반응으로 이들의 증식의 감소(문헌[Jou et al., Mol . Cell. Biol ., 22, 8580-8591. 2002])가 입증되었다. 이러한 표현형은 비만 세포의 감소된 수 및 증식, 및 약화된 알러지 반응과 함께 PI3Kδ 선택적 억제제를 이용하여 그리고 PI3Kδ 키나제-데드 변이체에서 반복되었다. 수는 많지만 반응성이 낮은 호중구, 수가 적고 반응성이 낮은 대식세포 및 수지상 세포를 함유한 PI3Kγ 넉아웃은 감소된 비만 세포 탈과립화((문헌[Laffargue et al., Immunity, 16, 441-451 2002]), 더 높은 비의 CD4+ 대 CD8+ T 세포), 증가된 흉선세포 세포자멸사, 활성화된 T 세포 상의 CXCR3의 유도 감소 및 심장 수축성 감소를 나타내었다. 심장 조직에 대한 이러한 후자의 효과에 의해, PI3Kγ 억제제를 환자에게 만성 투여함에 있어서 우려가 제기되었다. 그러나, (단백질의 소실보다는 키나제의 억제를 더 잘 모방하는) PI3Kγ 키나제-데드 변이체가 유사한 면역 세포 표현형을 나타내지만, 중요하게는 심장 결함이 없는 경우, 이러한 우려는 크게 완화되었다. 심장 영향은 PI3Kγ의 촉매적 활성보다는 스캐폴딩 영향 때문인 것으로 이후에 나타났다. 이중 PI3Kδ/PI3Kγ 넉아웃은 생존가능하였지만, T 세포 발생 및 흉선세포 생존에서 심각한 결함을 나타내었다. PI3Kγ 넉아웃/PI3Kδ 키나제-데드 조합은 유사한 표현형을 생성하였으며, 이는 적어도 면역계 내에서, PI3Kδ의 역할이 단지 촉매적 역할일 가능성이 있음을 시사한다. 넉아웃 및 키나제-데드 생쥐를 이용한 연구의 해석은 난제일 수 있는데, 이는 이들 모델이 면역계의 정상상태 사진만을 제공하고, 시간적 및 용량 제어가 결여되어 있고, 역학적 면역 반응이 가역적 억제에 어떻게 반응할지에 관한 완전한 이해를 가능하게 하지 않기 때문이다. 면역 세포 활성화에 대한 각 PI3K의 상대적인 기여를 평가하기 위한 백혈구 신호전달의 연구를 위해 다양한 프로파일을 갖는 선택적 억제제(PI3Kδ, PI3Kγ 및 PI3Kδ/γ)가 필요하다(문헌[Olusegon et al., Chemistry & Biology, 1,123-134](상기 문헌에 인용된 참고문헌 포함) 참조).
PI3Kδ/γ의 이중 억제는 기도의 알러지성 및 비-알러지성 염증 및 다른 자가면역 질환에서 중재 전략인 것으로 강하게 암시된다. PI3K-δ 및 γ 감마가 천식 및 COPD의 근간이 되는 다양한 세포 과정에 관여한다는 과학적 증거는, 억제제 연구 및 유전자-표적화 접근법에서 비롯된다. 또한, 몇몇의 COPD 환자에서의 통상적인 치료법, 예를 들어, 코르티코스테로이드에 대한 내성은 PI3K δ/γ 경로의 상향조절에 기인하였다. 따라서, PI3K δ/γ 신호전달의 파괴는 면역-염증성 반응에 대항하는 것을 목적으로 하는 신규 전략을 제공한다. 염증성 세포 기능성, 예를 들어, 백혈구 이동 및 활성화, 그리고 비만 세포 탈과립화를 매개하는데 있어서 PI3K δ 및 γ에 의해 수행되는 중추적 역할로 인하여, 이들 아이소폼을 차단하는 것은 또한 류마티스 관절염의 치료를 위한 효과적인 전략일 수 있다. 면역 감시에서의 이들 아이소폼의 확립된 중요성(criticality)을 고려해 볼 때, 델타 및 감마 아이소폼을 특이적으로 표적화하는 억제제는 기도 염증 및 류마티스 관절염에서 마주치는 면역 반응의 진행을 약화시킬 것으로 기대될 것이다. 면역 감시에서의 이들 아이소폼의 확립된 중요성을 고려해 볼 때, δ 및 γ 아이소폼을 특이적으로 표적화하는 억제제는 기도 염증 및 류마티스 관절염에서 마주치는 면역 반응의 진행을 약화시킬 것으로 기대될 것이다(문헌[William et al., Chemistry & Biology, 17:123-134, 2010]; 및 문헌[Thompson, et al., Chemistry & Biology, 17:101-102, 2010]). PI3K 및 관련 단백질 키나제 경로에 관한 검토 및 연구가 문헌[Pixu Liu et. al. (Nature Reviews Drug Discovery, 2009, 8, 627-644)]; 문헌[Nathan T. et. al., Mol Cancer Ther., 2009;8 (1) Jan., 2009)]; 문헌[Romina Marone et al., Biochimica et Biophysica Acta ., 1784 (2008) 159-185)] 및 문헌[B. Markman et al., Annals of Oncology, Advance Access published August 2009)]에 제공되었다. 유사하게, PI3K δ 및 γ의 역할에 관한 검토 및 연구가 문헌[William et al., Chemistry & Biology, 17:123-134, 2010] 및 문헌[Timothy et al., J Med . Chem., Web Publication August, 27, 2012]에 의해 제공되어 있다. 이들 문헌 개시내용 모두는 모든 목적을 위해 그 전문이 본 명세서에 참고 자료로서 편입된다.
IPI-145 및 CAL130과 같은 최근에 개발된 화합물은 PI3K δ/γ의 이중 억제제로서 보고되어 있다. IPI-145는 암 및 천식에 대해 임상 조사 하에 있다. CAL-130이 임의의 임상 목적을 위해 조사되고 있다는 보고는 현재 없다.
2010년 11월 3일자로 출원된 국제 특허 출원 제PCT/IB2010/002804호 및 2012년 5월 4일자로 출원된 제PCT/US2012/36594호; 2010년 11월 3일자로 출원된 미국 특허 출원 제12/938,609호 및 2012년 5월 4일자로 출원된 제13/464,587호, 및 국제 공개 제WO 2009/088986호, 제WO 2009/088990호, 제WO 2011/008302호 및 제WO 2012/097000호에 개시된 바와 같은 화합물에 대하여 본 명세서에서 추가의 참조가 이루어지며, 이들 각각은 그의 전문이 모든 목적을 위해 본 명세서에 참고 자료로서 포함된다.
코르티코스테로이드는 강력한 항염증제이며, 염증 세포의 개수, 활성 및 이동을 감소시킬 수 있다. 코르티코스테로이드는 흔히, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 알러지성 비염, 류마티스 관절염, 염증성 장질환 및 자가면역 질환을 포함하는 매우 다양한 만성 및 급성 염증성 병태를 치료하는데 사용된다. 코르티코스테로이드는 글루코코르티코이드 수용체(glucocorticoid receptor: GR)를 통하여 이들의 효과를 매개한다. GR로의 코르티코스테로이드의 결합은 그의 핵 전좌를 유도하며, 차례로, DNA-결합-의존적(예를 들면, 트랜스활성화(transactivation)) 및 DNA-결합-독립적(예를 들면, 트랜스발현(transexpression)) 메커니즘을 통한 수많은 하류 경로에 영향을 미친다.
폐의 만성 염증성 병태(예를 들어, 천식 및 COPD)를 치료하기 위한 코르티코스테로이드는 현재 흡입을 통해 투여된다. 흡입형 코르티코스테로이드(inhaled corticosteroid: ICS)의 이용의 이점 중 하나는, 작용 부위에 약물을 직접 전달하여, 전신 부작용을 제한하며, 더욱 신속한 임상적 반응 및 더 높은 치료비를 초래할 가능성이 있다는 것이다.
ICS 치료가 특히 천식에서 중요한 이점을 제공할 수 있지만, 만성 투여와 관련될 수 있는 원치 않는 부작용의 발생과 심각성을 야기하는 ICS 전신 노출을 최소화하는 것이 중요하다. 또한, 현재 임상 실무에서 이용 가능한 제한된 ICS의 작용 기간은 질환의 차선적인 관리에 기여한다. 흡입기 기술이 폐를 표적화하기 위한 중요한 포인트이지만, 코르티코스테로이드 분자 스캐폴드 상의 치환기의 조절은 경구 생체이용 가능성을 감소시키고, 약리학적 활성을 오직 폐에만 국한시키고(전구약물 및 소프트 드럭(soft drug)), 전신 제거(clearance)를 증가시키기 위한 약동학적 그리고 약력학적 특성의 최적화에 중요하다. 또한, 폐에서의 지효성 ICS 활성이 매우 바람직한데, 그 이유는, ICS를 하루에 1회 투여하는 것이 투여 빈도의 감소를 가능하게 하고, 이에 따라, 실질적으로 환자 순응도, 그리고 결과적으로, 질환 관리와 조절을 개선할 것이기 때문이다. 요약하면, 개선된 약동학적 및 약력학적 특징을 가지는 ICS의 개발이 의학적으로 절실히 필요하다.
글루코코르티코이드 이속사졸리딘 유도체는 예를 들어, 제WO 2006/005611호, 제GB 1,578,446호 및 문헌["Synthesis and topical anti-inflammatory activity of some steroidal [16α,17α-d] isoxazolidines", M.J. Green et al., J. Med. Chem., 25, 1492-1495, 1982]에 기재되어 있으며, 이들 각각은 이들 전문이 본 명세서에 참고로 편입된다. 추가의 글루코코르티코이드 이속사졸리딘 유도체가 또한 제WO 2011/029547호 및 제WO 2012/123482호에 기재되어 있다.
현재 이용 가능한 중재 치료법에도 불구하고, 자가면역 장애, 예를 들어, RA, 건선 및 호흡기 장애, 예를 들어, 천식 및 COPD는 상당한 의학적 요구가 충족되지 않은 질환 부류로 남아 있다.
따라서, 증진된 활성을 갖는 호흡기 및/또는 염증성 질환 및 병태의 치료를 위한 방법 및 약제학적 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 약제학적 조성물은 더 적은 양의 활성 화합물(들)로 자가면역, 호흡기 및 염증성 질환 및 병태의 치료를 가능하게 하고/하거나 더욱 효율적인 방식으로 자가면역, 호흡기 및 염증성 질환 및 병태의 치료를 가능하게 하여, 그에 의해, 아마도 고 용량으로 그리고/또는 더 긴 기간 동안 활성 화합물을 사용한 임의의 종류의 치료와 일반적으로 관련된 기존의 유해 효과를 최소화시키거나 없앤다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 2가지의 별개이지만 상보적인 경로에 영향을 미치는 약물을 조합하여, 어느 하나의 단독의 억제제의 용량에 비하여 더 낮은 용량에서 효율적이 되게 함으로써 목적이 달성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 함께 조합되는 경우 유의미한 치료능을 보유하는 2가지 상이한 신호전달 경로를 조합하는 효율적인 방법을 제공한다. 특히, 조합은 코르티코스테로이드 및 이중 PI3K 델타-감마 억제제 중 어느 하나 또는 둘 모두의 필요한 치료적 유효 농도를 낮추는데 치료적으로 유리하다.
본 발명은, PI3K 델타 및 감마 이중 억제제 및 적어도 하나의 코르티코스테로이드를 포함하는 약제학적 조성물, 및 자가면역, 호흡기 및 염증성 질환 및 병태를 치료하기 위한 그러한 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
일 실시형태는 PI3K 델타 및 감마 이중 억제제 및 적어도 하나의 코르티코스테로이드를 포함하는 약제학적 조성물이다.
다른 실시형태는 PI3K 델타 및 감마 이중 억제제 및 적어도 하나의 코르티코스테로이드를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 자가면역, 호흡기 및/또는 염증성 질환 또는 병태를 앓고 있는 환자를 치료하는 방법이다. 바람직한 일 실시형태에 있어서, PI3K 델타 및 감마 이중 억제제 및 적어도 하나의 코르티코스테로이드는 단일의 약제학적 조성물의 형태로 함께 투여된다. 바람직한 일 실시형태에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 특발성 폐 섬유증(IPF), 천식, 류마티스 관절염(RA) 또는 COPD이다.
또 다른 실시형태는 자가면역, 호흡기 및/또는 염증성 질환 또는 병태의 환자의 치료를 위한, 예를 들어, 천식, RA 또는 COPD의 치료를 위한 PI3K 델타 및 감마 이중 억제제 및 적어도 하나의 코르티코스테로이드의 조합의 용도이다.
바람직한 실시형태에 있어서, PI3K 델타 및 감마 이중 억제제는 화학식 A(하기에 도시)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 A]
Figure pct00005
.
적합한 코르티코스테로이드는 덱사메타손(dexamethasone), 베타메타손(betamethasone), 프레드니솔론(prednisolone), 메틸 프레드니솔론, 프레드니손(prednisone), 하이드로코르티손(hydrocortisone), 플루티카손(fluticasone), 트리암시놀론(triamcinolone), 코르티손(cortisone), 나플로코르트(naflocort), 데플라자코르트(deflazacort), 할로프레돈 아세테이트(halopredone acetate), 부데소나이드(budesonide), 베클로메타손 디프로피오네이트(beclomethasone dipropionate), 하이드로코르티손, 트리암시놀론 아세토나이드(triamcinolone acetonide), 플루오시놀론 아세토나이드(fluocinolone acetonide), 플루오시노나이드(fluocinonide), 클로코르톨론 피발레이트(clocortolone pivalate), 메틸프레드니솔론 아세포네이트(methylprednisolone aceponate), 덱사메타손 팔미토에이트(dexamethasone palmitoate), 티프레단(tipredane), 하이드로코르티손 아세포네이트(hydrocortisone aceponate), 프레드니카르베이트(prednicarbate), 알클로메타손 디프로피오네이트(alclometasone dipropionate), 할로메타손(halometasone), 메틸프레드니솔론 설레프타네이트(methylprednisolone suleptanate), 모메타손 푸로에이트(mometasone furoate), 리멕솔론(rimexolone), 프레드니솔론 파네실레이트(prednisolone farnesylate), 시클레소나이드(ciclesonide), 데프로돈 프로피오네이트(deprodone propionate), 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate), 할로베타솔 프로피오네이트(halobetasol propionate), 로테프레드놀 에타보네이트(loteprednol etabonate), 베타메타손 부티레이트 프로피오네이트(betamethasone butyrate propionate), 플루니솔리드(flunisolide), 프레드니손, 덱사메타손 인산나트륨, 트리암시놀론, 베타메타손 17-발레레이트(betamethasone 17-valerate), 베타메타손, 베타메타손 디프로피오네이트(betamethasone dipropionate), 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 석신산나트륨, 프레드니솔론 인산나트륨, 하이드로코르티손 프로부테이트(hydrocortisone probutate) 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하나 이들에 한정되지 않는다.
바람직한 실시형태에 있어서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손, 베타메타손, 프레드니솔론, 메틸 프레드니솔론, 프레드니손, 하이드로코르티손, 플루티카손, 트리암시놀론, 부데소나이드, 코르티손 및 상기의 것들 중 임의의 것의 임의의 조합으로부터 선택된다.
일 실시형태는 화학식 A의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 코르티코스테로이드를 포함하는 약제학적 조성물이다. 바람직한 일 실시형태에 있어서, 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 화학식 A의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 치료적 유효량의 코르티코스테로이드(예를 들어, 천식, RA 또는 COPD의 치료를 위함)를 포함한다.
다른 실시형태는 화학식 A의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 코르티코스테로이드를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 자가면역, 호흡기 및/또는 염증성 질환 또는 병태, 예를 들어, 천식, RA 또는 COPD의 치료 방법이다:
[화학식 A]
Figure pct00006
.
바람직한 일 실시형태에 있어서, 화학식 A의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 하나의 코르티코스테로이드는 단일의 약제학적 조성물의 형태로 함께 투여된다. 일 실시형태에 있어서, 질환 또는 병태는 천식이다. 다른 실시형태에 있어서, 질환 또는 병태는 RA이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 질환 또는 병태는 COPD이다.
또 다른 실시형태는 화학식 A의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 덱사메타손, 베타메타손, 프레드니솔론, 메틸 프레드니솔론, 프레드니손, 하이드로코르티손, 플루티카손, 트리암시놀론, 부데소나이드 또는 코르티손 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 코르티코스테로이드를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 자가면역, 호흡기 및/또는 염증성 질환 또는 병태, 예를 들어, 천식, RA 또는 COPD를 앓고 있는 환자의 치료 방법이다. 바람직한 일 실시형태에 있어서, 화학식 A의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 하나의 코르티코스테로이드는 단일의 약제학적 조성물 형태로 함께 투여된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 더 적은 양의 활성 화합물(들)로 자가면역, 호흡기 및 염증성 질환 및 병태의 치료를 가능하게 하고/하거나 더욱 효율적인 방식으로 자가면역, 호흡기 및 염증성 질환 및 병태의 치료를 가능하게 하여, 그에 의해, 아마도 고 용량으로 그리고/또는 더 긴 기간 동안 활성 화합물을 사용한 임의의 종류의 치료와 일반적으로 관련된 기존의 유해 효과를 최소화시키거나 없앤다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 2가지의 별개이지만 상보적인 경로에 영향을 미치는 약물을 조합하여, 어느 하나의 단독의 억제제의 용량에 비하여 더 낮은 용량에서 효율적이 되게 함으로써 본 발명의 목적이 달성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 함께 조합되는 경우 유의미한 치료능을 보유하는 2가지 상이한 신호전달 경로를 조합하는 효율적인 방법을 제공한다. 특히, 조합은 코르티코스테로이드 및 이중 PI3K 델타-감마 억제제 중 어느 하나 또는 둘 모두의 필요한 치료적 유효 농도를 낮추는데 치료적으로 유리하다.
도 1a는 실시예 1의 절차에 따른, TGF-β1 처리된 A549 세포에서의 덱사메타손(Dex)의 IC50에 대한 화합물 A의 효과를 도시한 막대 그래프이다.
도 1b는 실시예 2의 절차에 따른, H2O2 처리된 U937 세포에서의 IL-8 농도에 대한 덱사메타손(Dex)의 IC50에 대한 화합물 A의 효과를 도시한 막대 그래프이다.
도 2a는 실시예 3의 절차에 따른, Balb/c 생쥐의 BALF에서의 흡연 유도된 면역 세포 침윤에 대한 화합물 A의 효과를 도시한 막대 그래프이다.
도 2b는 실시예 3의 절차에 따른, BALF에서의 사이토카인에 대한 화합물 A의 효과를 도시한 막대 그래프이다.
도 3a는 실시예 4의 절차에 따른, Balb/c 생쥐의 BALF에서의 흡연 유도된 대식세포 침윤에 대한 화합물 A 및 플루티카손의 효과를 도시한 막대 그래프이다.
도 3b는 실시예 4의 절차에 따른, Balb/c 생쥐의 BALF에서의 흡연 유도된 대식세포 침윤에 대한 화합물 A 및 플루티카손의 병용의 효과를 도시한 막대 그래프이다.
도 4는 실시예 6의 절차에 따른, 화합물 A(0.01nM 내지 100μM) 또는 덱사메타손의 존재 하에 CSE 5%로 자극된 건강한 대상체 및 COPD 환자로부터의 호중구에 대한 IL-8 농도-의존적 억제 곡선을 도시한 막대 그래프이다.
도 5는 실시예 6의 절차에 따른, 고정된 농도의 덱사메타손 1nM을 0.1nM, 1nM 및 10nM의 농도의 화합물 A에 첨가함에 의한 COPD 환자로부터의 호중구에서의 CSE-유도된 IL-8 방출의 억제를 도시한 막대 그래프이다.
도 6은 실시예 7의 절차에 따른, 10nM 또는 100nM의 화합물 A의 존재 하의 또는 단독의 CSE 5%로 자극된 상대적 MKP1 mRNA 발현을 도시한 막대 그래프이다.
도 7은 실시예 7의 절차에 따른, 10nM 또는 100nM의 화합물 A의 존재 하의 또는 단독의 CSE 5%로 자극된 상대적 PI3Kγ mRNA 발현을 도시한 막대 그래프이다.
도 8은 단독의 CSE 5%, CSE 5% 및 10nM의 화합물 A, 또는 단독의 10nM의 화합물 A의 존재 하의 PIP3 생성을 도시한 막대 그래프이다.
일 양상에 있어서, 본 명세서의 실시형태 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제(예를 들어, 화학식 A의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염)과 코르티코스테로이드의 병용 방법은 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제 또는 단독의 코르티코스테로이드의 각각의 개별 활성에 기초하여 예상되는 활성보다 유의미하게 더 큰 활성(즉, 상승적 활성)을 나타낸다.
다른 양상에 있어서, 심지어 단독의 코르티코스테로이드가 단일의 작용제로서 무감응인 경우에도, 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제(예를 들어, 화학식 A의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염)와 코르티코스테로이드의 병용 방법은 활성을 나타낸다.
따라서, 본 명세서에 기재된 방법은 더 적은 양의 활성 화합물(들)을 사용하여 자가면역, 호흡기 및 염증성 질환 및 병태의 치료를 가능하게 하고/하거나 더욱 효율적인 방식으로 더욱 긴 기간 동안 자가면역, 호흡기 및 염증성 질환 및 병태의 치료를 가능하게 한다.
다른 실시형태는 자가면역, 호흡기 및/또는 염증성 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제(예를 들어, 화학식 A의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염)와 코르티코스테로이드를 포함하는 약제학적 조성물이다.
또 다른 실시형태는 치료적 유효량의 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 자가면역, 호흡기 및/또는 염증성 질환 또는 병태의 치료 방법이다.
또 다른 실시형태는 자가면역, 호흡기 및/또는 염증성 질환 또는 병태를 치료하는데 유용한 약제의 제조를 위한 본 명세서에 기재된 실시형태 중 임의의 것에 따른 약제학적 조성물의 용도이다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물에서, PI3K 델타 및 감마 이중 억제제(예를 들어, 화학식 A의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염)는 용매화물, 수화물 및/또는 약리학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 염으로부터 선택되는 형태로 존재할 수 있다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물에서, 코르티코스테로이드는 용매화물, 수화물 또는 약리학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 염으로부터 선택되는 형태로 존재할 수 있다.
또 다른 실시형태는 면역계-관련 질환(예를 들어, 자가면역 질환), 염증을 수반하는 질환 또는 장애(예를 들어, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 사구체신염, 신경염증성 질환, 다발성 경화증, 포도막염 및 면역계의 장애), 암 또는 기타 증식 질환, 간 질환 또는 장애, 또는 신장 질환 또는 장애의 치료 방법이다. 상기 방법은 유효량의 본 발명의 하나 이상의 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법 및 조성물에 의해 치료될 수 있는 면역 장애의 예에는 건선, 류마티스 관절염, 혈관염, 염증성 장질환, 피부염, 골관절염, 천식, 염증성 근육 질환, 알러지성 비염, 질염, 간질성 방광염, 피부경화증, 골다공증, 습진, 동종이계 또는 이종 이식(기관, 골수, 줄기 세포 및 기타 세포 및 조직) 이식편 거부, 이식편대숙주병, 홍반성 낭창, 염증성 질환, I형 당뇨병, 폐 섬유증, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 갑상선염(예를 들어, 하시모토 및 자가면역 갑상선염), 중증 근무력증, 자가면역 용혈성 빈혈, 다발성 경화증, 낭성 섬유증, 특발성 폐 섬유증(IPF), 만성 재발성 간염, 일차 담즙성 간경화증, 알러지성 결막염 및 아토피 피부염이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
본 명세서에 기재된 약제학적으로 허용 가능한 염은 Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn 및 Mn과 같은 무기 염기로부터 유래된 염; N,N'-다이아세틸에틸렌다이아민, 글루카민, 트라이에틸아민, 콜린, 하이드록사이드, 다이사이클로헥실아민, 메트포르민, 벤질아민, 트라이알킬아민 및 티아민과 같은 유기 염기의 염; 알킬페닐아민, 글리시놀 및 페닐 글리시놀과 같은 키랄 염기의 염; 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 노르류신, 티로신, 시스틴, 시스테인, 메티오닌, 프롤린, 하이드록시 프롤린, 히스티딘, 오미틴, 라이신, 아르기닌, 및 세린과 같은 천연 아미노산의 염; MeI(메틸 아이오다이드) 및 (Me)2SO4와 같은 알킬 할라이드, 알킬 설페이트와 본 발명의 화합물의 4차 암모늄염; D-이성질체 또는 치환된 아미노산과 같은 비-천연 아미노산의 염; 구아니딘의 염; 및 치환된 구아니딘의 염을 포함하고, 여기서 치환기는 니트로, 아미노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 암모늄 또는 치환된 암모늄염 및 알루미늄 염으로부터 선택된다. 염은 적절한 경우 산 부가염을 포함할 수 있고, 이는 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 퍼클로레이트, 보레이트, 하이드로할라이드, 아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 시트레이트, 푸마레이트, 석시네이트, 팔모에이트, 메탄설포네이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 벤젠설포네이트, 아스코르베이트, 글리세로포스페이트 및 케토글루타레이트이다.
본 명세서에서 범위가 사용될 때, 범위 및 그 안의 특정 실시형태의 모든 조합 및 하위조합이 포함되는 것으로 의도된다. 수 또는 수치 범위를 언급하는 경우 용어 "약"은 언급된 수 또는 수치 범위가 실험적인 가변성 이내(또는 통계적 실험 오차 이내)의 근사치임을 의미하며, 따라서 수 또는 수치 범위는, 예를 들어, 언급된 수 또는 수치 범위의 1% 내지 15%로 달라질 수 있다. 용어 "포함하는"(및 관련 용어, 예를 들어, "포함하다(comprise 또는 comprises)" 또는 "갖는" 또는 "포함하는(including)"과 같은 관련 용어)은, 이들 실시형태, 예를 들면 기재된 특징으로 "이루어진" 또는 "본질적으로 이루어진" 물질, 조성물, 방법, 또는 공정 등의 임의의 구성요소의 실시형태를 포함한다.
하기 약어 및 용어는 전체에 걸쳐 명시된 의미를 갖는다: PI3-K = 포스포이노시티드 3-키나제; PI = 포스파티딜이노시톨.
본 명세서에서 사용된 약어는 달리 특정되지 않는 한, 화학 및 생물학 분야 내의 이들의 통상적인 의미를 갖는다.
용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 비제한적으로 하기 정의된 바와 같은 질환 치료를 포함하는 의도된 응용을 달성하는데 충분한 본 명세서에 기재된 화합물의 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 의도된 응용(시험관내 또는 생체내), 또는 치료될 대상체 및 질환 상태, 예를 들면, 대상체의 체중 및 연령, 질환 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 달라질 수 있으며, 이는 당해 분야의 숙련가에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 상기 용어는 또한 표적 세포에서 특정 반응, 예를 들면 혈소판 부착 및/또는 세포 이동의 감소를 유도할 용량에 적용된다. 특정 용량은 선택된 특정 화합물, 후속되는 투여 섭생법, 다른 화합물과 병용 투여되는지 여부, 투여 시기, 투여될 조직, 및 전달되는 물리적 전달 시스템에 따라 달라질 것이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료" 및 "치료하는"은 비제한적으로, 치료적 이익 및/또는 예방적 이익을 포함하는 유리하거나 요망되는 결과를 얻기 위한 접근법을 지칭한다. 치료적 이익은 치료될 기저 장애의 근절 또는 개선을 의미한다. 또한, 치료적 이익은 환자가 여전히 기저 장애로 괴로울 수 있음에도 불구하고, 환자에서 개선이 관찰되도록, 기저 장애와 연관된 하나 이상의 생리학적 증상의 근절 또는 개선으로 달성된다. 예방적 이익의 경우, 이러한 질환의 진단이 이루어지지 않을 수 있을지라도, 조성물은 특정 질환이 발생할 위험이 있는 환자에게, 또는 질환의 하나 이상의 생리적 증상을 보고하는 환자에게 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료 효과"는 상기에서 기재된 바와 같은 치료적 이익 및/또는 예방적 이익을 포함한다. 예방적 효과는 질환 또는 병태의 출현을 지연시키거나 제거하는 것, 질환 또는 병태의 증상의 개시를 지연시키거나 제거하는 것, 질환 또는 병태의 진행을 늦추거나, 저지하거나, 또는 역전시키는 것, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
용어 "대상체" 또는 "환자"는 동물, 예를 들면, 포유동물, 예를 들면, 인간을 지칭한다. 본 명세서에 기재된 방법은 인간 치료법 및 수의학적 응용 모두에 유용할 수 있다. 일부 실시형태에 있어서, 환자는 포유동물이고, 일부 실시형태에 있어서, 환자는 인간이다. 수의학적 목적을 위하여, 용어 "대상체" 및 "환자"는 소, 양, 돼지, 말 및 염소를 포함하는 농장 동물; 반려 동물, 예를 들어, 개 및 고양이; 외래 및/또는 동물원 동물; 생쥐, 쥐, 토끼, 기니피그 및 햄스터를 포함하는 실험실 동물; 및 가금류, 예를 들어, 닭, 칠면조, 오리 및 거위를 포함하나 이들에 한정되지 않는다.
생물학적 활성제에 적용되는 용어 "선택적 억제" 또는 "선택적으로 억제하다"는 표적과의 직접 또는 간접적 상호작용을 통해, 표적외 신호전달 활성과 비교하여 표적 신호전달 활성을 선택적으로 감소시키는 작용제의 능력을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "이중 PI3-키나제 델타(δ) 및 감마(γ) 억제제"는 일반적으로 PI3K 과의 다른 동질효소보다 더욱 효율적으로 PI3-키나제 δ 및 γ 동질효소 둘 모두의 활성을 억제하는 화합물을 지칭한다. 따라서, PI3-키나제 δ 및 γ 이중 억제제 화합물은 "비선택적 PI3K 억제제"인 종래의 PI3K 억제제, 예를 들어, CAL-130, 보르트만닌(wortmannin) 및 LY294002보다 PI3-키나제 δ 및 γ에 대해 더욱 선택적이다. "이중 PI3-키나제 델타(δ) 및 감마(γ) 억제제"의 예는 IPI-145와 같은 화합물, 및 2010년 11월 3일자로 출원된 국제 특허 출원 제PCT/IB2010/002804호 및 2012년 5월 4일자로 출원된 제PCT/US2012/36594호; 2010년 11월 3일자로 출원된 미국 특허 출원 제12/938,609호 및 2012년 5월 4일자로 출원된 제13/464,587호에 개시된 화합물, 및 국제 공개 제WO 2009/088986호, 제WO 2009/088990호, 제WO 2011/008302호 및 제WO 2012/097000호에 개시된 화합물을 포함하나 이들에 한정되지 않으며, 이들 각각은 이들 전문이 모든 목적을 위해 본 명세서에 참고 자료로서 편입된다.
예를 들어, 이중 PI3-키나제 δ 및 γ 선택적 억제제는 다른 유형의 PI3 키나제(즉, 알파 및 베타)에 대한 억제제의 IC50보다 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 50배 또는 적어도 100배 더 낮은 델타 및 감마 I형 PI3-키나제에 대한 50% 억제 농도(IC50)를 나타내는 화합물을 지칭할 수 있다.
PI3-키나제 δ 및 γ의 억제는 다양한 병태, 예를 들면, 비제한적으로, 자가면역 질환, 알러지성 질환 및 관절염 질환을 포함하는 염증성 반응을 특징으로 하는 병태의 치료에 치료적 이익이 있을 수 있다. 중요하게, PI3-키나제 δ 및 γ 기능의 억제는 생존력 및 생식력과 같은 생물학적 기능에 영향을 미치는 것으로 보이지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 "염증 반응"은 발적, 열, 종창 및 통증(즉, 염증)을 특징으로 하며, 전형적으로 조직 손상 또는 파괴를 수반한다. 염증 반응은 통상 조직의 손상 또는 파괴에 의해 유발되는 국소화된 보호 반응이며, 이는 손상제 및 손상된 조직 모두를 파괴하거나, 약화시키거나, 분리시키는(격리시키는) 역할을 한다. 염증 반응은 백혈구의 유입 및/또는 백혈구(예를 들면, 호중구) 화학주성과 현저히 연관된다. 염증 반응은 병원성 유기체 및 바이러스로의 감염, 비감염성 수단, 예컨대 심근경색증 또는 뇌졸중 후 외상 또는 재관류, 외래 항원에 대한 면역 반응, 및 자가면역 질환으로부터 초래될 수 있다. 본 발명에 따른 방법 및 화합물로의 치료를 잘 받아들이는 염증 반응은 특이적 방어 시스템의 반응과 연관된 병태 및 비-특이적 방어 시스템의 반응과 연관된 병태를 포함한다.
본 발명의 치료 방법은 염증 세포 활성화와 연관된 병태의 치료를 위한 방법을 포함한다. "염증 세포 활성화"는 염증 세포(비제한적으로 단핵구, 대식세포, T 림프구, B 림프구, 과립구(호중구, 호염기구 및 호산구를 포함하는 다형핵 백혈구) 비만 세포, 수지상 세포, 랑게르한스 세포 및 내피 세포를 포함함)에서 증식성 세포성 반응의 자극제(비제한적으로, 사이토카인, 항원 또는 자가-항체를 포함함), 가용성 매개체(비제한적으로 사이토카인, 산소 라디칼, 효소, 프로스타노이드 또는 혈관활성 아민을 포함함)의 생산, 또는 새로운 또는 증가된 수의 매개체(비제한적으로, 주 조직적합성 항원 또는 세포 부착 분자)의 세포 표면 발현에 의한 유도를 지칭한다. 이들 세포에서 이들 표현형 중 하나 또는 조합의 활성화가 염증성 병태의 개시, 영속화, 또는 악화에 기여할 수 있다는 것이 당해 분야의 숙련가에 의해 인식될 것이다.
본 명세서에서 사용되는 "자가면역 질환"은 조직 손상이 자신의 체내 구성요소에 대한 체액성 또는 세포-매개의 반응과 연관된 장애의 임의의 그룹을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 "이식 거부"는 이식된 조직(이식된 및 주변 조직의 기능의 소실, 통증, 종창, 백혈구증가증 및 혈소판감소증을 특징으로 하는, 기관 또는 세포(예를 들면, 골수)를 포함함)에 대해 유도되는 면역 반응을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 "알러지 질환"은 알러지로부터 초래되는 임의의 증상, 조직 손상, 또는 조직 기능의 소실을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 "관절염 질환"은 다양한 병인에 기인하는 관절의 염증성 병변을 특징으로 하는 임의의 질환을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 "피부염"은 다양한 병인에 기인하는 피부의 염증을 특징으로 하는 거대한 과의 피부의 질환 중 임의의 것을 지칭한다.
일 실시형태는 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제(예를 들어, 화학식 A의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염) 및 적어도 하나의 코르티코스테로이드 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
일 실시형태에 있어서, 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제(예를 들어, 화학식 A의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염) 및 적어도 하나의 코르티코스테로이드 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 추가의 활성 성분을 포함할 수 있다.
약제학적 담체 및/또는 부형제는 희석제, 충전제, 염, 붕해제, 결합제, 윤활제, 활택제, 습윤화제, 제어 방출형 매트릭스, 착색제, 풍미제, 완충제, 안정화제, 가용화제 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 활성 작용제와 병용하여 투여될 수 있다. 요망되는 경우, 대상 화합물 및 다른 작용제(들)를 하나의 제제로 혼합하거나, 둘 모두의 성분을 개별 제제로 제형화하여, 이들을 개별적으로 또는 동시에 병용할 수 있다.
이중 PI3K 델타 및 감마 억제제, 및 코르티코스테로이드는 하나 이상의 다른 활성 작용제와 함께 또는 순차적 방식으로 투여될 수 있다. 요망되는 경우, 대상 화합물 및 다른 작용제(들)를 공-투여하거나, 둘 모두의 성분을 소정의 순서로 투여하여, 이들을 조합으로 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 경구, 비강내, 국소(예를 들면, 경피), 십이지장내, 비경구(정맥내, 동맥내, 근육내, 혈관내, 복강내 또는 주사 또는 주입에 의한 것을 포함함), 피내, 유선내에 의해, 척추강내, 안구내, 안구뒤, 폐내(예를 들면, 에어로졸화된 약물) 또는 피하(장기간 방출을 위한 데포 투여, 예를 들면, 비장 캡슐 하에 임베딩, 뇌, 또는 각막 내를 포함), 설하, 항문내, 직장내, 질내, 또는 수술적 이식(예를 들면, 비장 캡슐 하에 임베딩, 뇌, 또는 각막 내)에서와 같이, 화합물을 작용 부위로 전달할 수 있는 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다.
조성물은 고체, 반-고체, 액체 또는 기체 형태로 투여될 수 있거나, 동결건조된 형태와 같은 건조 분말로 존재할 수 있다. 약제학적 조성물은, 예를 들면, 캡슐, 사쉐(sachets), 카시에(cachets), 젤라틴, 종이, 정제, 좌제, 펠렛(pellet), 알약, 트로키(troche) 및 로젠지(lozenge)와 같은 고체 투여형을 포함하는, 전달에 편리한 형태로 포장될 수 있다. 포장의 유형은 일반적으로 요망되는 투여 경로에 좌우될 것이다. 경피 제형과 마찬가지로, 이식 가능한 지속 방출형 제형이 또한 고려된다.
화합물의 투여 빈도는 달라질 수 있다. 예를 들어, 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제는 매일 2회 내지 3주마다 1회 범위의 빈도로 투여될 수 있다. 코르티코스테로이드는 매일 2회 내지 3주마다 1회 범위의 빈도로 투여될 수 있다.
투여될 화합물의 양은 치료될 포유동물, 장애 또는 병태의 중증도, 투여 속도, 화합물의 성질 및 처방하는 의사의 재량에 좌우된다. 그러나, 단일의 또는 분할된 투여에서 유효 용량은 약 0.001 내지 약 100 ㎎/㎏(체중)/일, 바람직하게는 약 1 내지 약 35 ㎎/㎏/일의 범위이다. 70 ㎏ 인간에 있어서, 이는 약 0.05 내지 7 g/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 2.5 g/일에 이를 것이다. 유효량의 본 발명의 화합물은 단일의 또는 다수의 용량으로 투여될 수 있다(예를 들어, 하루에 2회 또는 3회).
일 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 약 0.001㎎ 내지 약 1000㎎, 예를 들어, 약 0.01㎎ 내지 약 500㎎ 또는 약 0.010㎎ 내지 약 250㎎ 또는 약 0.030㎎ 내지 약 125㎎의 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제(예를 들어, 화학식 A의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염) 및/또는 약 0.001㎎ 내지 약 1000㎎, 예를 들어, 약 0.01㎎ 내지 약 500㎎ 또는 약 0.010㎎ 내지 약 250㎎ 또는 약 0.010㎎ 내지 약 125㎎ 또는 약 0.030㎎ 내지 약 50㎎의 적어도 하나의 코르티코스테로이드를 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제 및 코르티코스테로이드를 중량 기준으로 약 100:1 내지 약 1:100, 예를 들어, 중량 기준으로 약 50:1 내지 약 1:50 또는 중량 기준으로 약 1:10 내지 약 10:1 또는 중량 기준으로 약 1:5 내지 약 5:1의 비로 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "공-투여," "조합으로 투여되는," 및 이들의 문법적 동등어는 양쪽 작용제 및/또는 이들의 대사물질이 동물에서 동시에 존재하도록 2종 이상의 작용제(예를 들어, 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제, 및 코르티코스테로이드)를 동물에게 투여하는 것을 포함한다. 공-투여는 개별 조성물 형태로 동시 투여, 개별 조성물 형태로 상이한 시간에 투여, 또는 양쪽 작용제가 존재하는 조성물 형태로 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 덱사메타손, 베타메타손, 프레드니솔론, 메틸 프레드니솔론, 프레드니손, 하이드로코르티손, 플루티카손, 트리암시놀론, 부데소나이드 또는 코르티손 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 나플로코르트, 데플라자코르트, 할로프레돈 아세테이트, 부데소나이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 하이드로코르티손, 트리암시놀론 아세토나이드, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 클로코르톨론 피발레이트, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 덱사메타손 팔미토에이트, 티프레단, 하이드로코르티손 아세포네이트, 프레드니카르베이트, 알클로메타손 디프로피오네이트, 할로메타손, 메틸프레드니솔론 설레프타네이트, 모메타손 푸로에이트, 리멕솔론, 프레드니솔론 파네실레이트, 시클레소나이드, 데프로돈 프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 할로베타솔 프로피오네이트, 로테프레드놀 에타보네이트, 베타메타손 부티레이트 프로피오네이트, 플루니솔리드, 프레드니손, 덱사메타손 인산나트륨, 트리암시놀론, 베타메타손 17-발레레이트, 베타메타손, 베타메타손 디프로피오네이트, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 석신산나트륨, 프레드니솔론 인산나트륨 및 하이드로코르티손 프로부테이트 및 상기의 것들 중 임의의 것의 임의의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 코르티코스테로이드를 함유할 수 있다.
특정 실시형태에 있어서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손, 베타메타손, 프레드니솔론, 메틸 프레드니솔론, 프레드니손, 하이드로코르티손, 플루티카손, 트리암시놀론, 부데소나이드 또는 코르티손 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다.
본 발명의 특정 일 실시형태는 코르티코스테로이드가 플루티카손인 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 특정 실시형태는 코르티코스테로이드가 부데소나이드인 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시형태는 코르티코스테로이드가 프레드니솔론인 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시형태는 코르티코스테로이드가 덱사메타손인 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 치료적 유효량의 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 호흡기 질환 및 병태, 예를 들어, 기도의 점액 및/또는 염증성 및/또는 폐쇄성 질환의 증가된 또는 변경된 생성을 동반하는 기도 및 폐의 질환, 예를 들어, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 기관지염(COPD), 기침, 폐기종, 알러지성 또는 비알러지성 비염 또는 부비동염, 만성 부비동염 또는 비염, 비용종증, 만성 비부비동염, 급성 비부비동염, 천식, 알러지성 기관지염, 폐포염, 농부 질환(Farmer's disease), 과민성 기도, 예를 들어, 박테리아 또는 바이러스 또는 기생충 또는 진균 또는 원생동물 또는 다른 병원체에 의한 감염에 의해 야기되는 기관지염 또는 폐렴, 소아 천식, 기관지확장증, 폐섬유증, 성인 호흡 장애 증후군, 기관지 및 폐 부종, 상이한 기원, 예를 들어, 독성 기체, 증기의 흡인, 흡입에 의해 야기되는 기관지염 또는 폐렴 또는 간질성 폐렴, 심부전, X-선, 방사선, 화학요법에 의해 야기되는 기관지염 또는 폐렴 또는 간질성 폐렴, 아교질증과 관련된 기관지염 또는 폐렴 또는 간질성 폐렴, 예를 들어, 홍반성 낭창, 전신 피부경화증, 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증(IPF), 상이한 기원의 간질성 폐 질환 또는 간질성 폐렴, 예를 들면 석면증, 규폐증, M. Boeck 또는 유육종증, 육아종증, 낭성 섬유증 또는 점액점착증, 또는 a-1-항트립신 결핍증으로부터 선택되거나; 또는 염증성 질환 및 병태, 예를 들어, 다양한 기원의 위장관의 염증성 질환, 예를 들어, 염증성 가용종, 크론병, 궤양성 대장염, 관절의 염증성 질환, 예를 들어, 류마티스 관절염, 또는 비인두, 피부 또는 눈의 알러지성 염증성 질환, 예컨대 아토피 피부염, 계절성 및 통년성, 만성 두드러기, 원인 미상 두드러기 및 알러지성 결막염으로부터 선택되고; 특히 천식, 알러지성 및 비-알러지성 비염, COPD 및 아토피 피부염으로부터 선택되는 적응증의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 호흡기 및/또는 염증성 질환 및 병태의 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이며, 특히 여기서, 호흡기 및/또는 염증성 질환 또는 병태는 천식, 알러지성 및 비-알러지성 비염, COPD 및 아토피 피부염으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 실시형태는 호흡기 및 염증성 질환 및 병태의 치료에 사용하기 위한, 본 명세서의 임의의 실시형태에 따른 약제학적 조성물에 관한 것이며, 특히, 여기서, 호흡기 및 염증성 질환 또는 병태는 천식, 알러지성 및 비-알러지성 비염, COPD 및 아토피 피부염으로부터 선택된다.
본 발명은 이제 하기의 비제한적인 실시예에 의해 추가로 예시된다.
실시예
PI3K 델타 및 감마 이중 억제제 및 코르티코스테로이드의 조합의 예시적인 실시예가 하기에 제공된다.
실시예 1: A549 세포에서의 TGF-β1 유도된 코르티코스테로이드 무감응
시험 절차
A549 세포를 트립신 처리하고, 웰마다 2*104개 세포를 96-웰 플레이트에 파종하고, 37℃ 및 5% CO2에서 배양하였다.
배지를 제거하고, 0.1μM의 화합물 A와 함께 100㎕의 무혈청 배지를 첨가하고, 30분 동안 배양하였다.
0.5% BSA가 있는 F12K 중 3X TGF-β1 50㎕를 최종 농도가 400pM이 되도록 첨가하고, 37℃ 및 5% CO2에서 4시간 동안 배양하였다.
50㎕의 4X의 요망되는 농도의 덱사메타손(Dex)을 첨가하고, 37℃ 및 5% CO2에서 45분 동안 배양하였다.
최종 농도가 1 ng/㎖가 되도록 50㎕의 5X 농도의 TNF-α를 첨가하여, IL-8을 유도하고, 24시간 동안 배양하였다.
상청액을 수집하고, IL-8을 ELISA에 의해 계산하였다.
사이토카인 분석(assay)
IL-8 스트립을 신선한 또는 해동된 상청액으로 플레이팅하고, 실온에서 2시간 동안 또는 4℃에서 하룻밤 배양하였다.
내용물을 폐기하고, 스트립을 총 5회 동안 웰마다 200㎕의 세척 완충제로 15초 동안 세척하였다.
스트립을 블롯(blot) 건조시키고, 웰마다 100㎕의 1X 검출 항체를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 배양하였다.
내용물을 폐기하고, 스트립을 총 5회 동안 웰마다 200㎕의 세척 완충제로 15초 동안 세척하였다.
스트립을 블롯(blot) 건조시키고, 웰마다 100㎕의 1X 아비딘-HRP 항체를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 배양하였다.
내용물을 폐기하고, 스트립을 총 5회 동안 웰마다 200㎕의 세척 완충제로 15초 동안 세척하였다.
웰마다 100㎕의 TMB 기질을 첨가하고, 실온에서 5 내지 15분 동안 배양하였다.
웰마다 50㎕의 2N H2SO4를 첨가함으로써 반응을 중단시켰다.
흡광도를 플레이트 판독기에서 A450㎚ 및 A570㎚에서 판독하였다.
블랭크(blank)를 제거한 흡광도의 억제%를 대조군 웰을 기준으로 결정하였다. 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)(버전 5.02)을 사용하여 데이터를 플롯(plot)하였다.
결과
결과는 도 1a에 도시되어 있다. 화합물 A(Cpd A)는 TGF-β1 처리된 A549 세포에서 IL-8 농도에 대한 덱사메타손의 IC50을 감소시켰으며, 이는 덱사메타손 활성의 유의미한 강화를 나타낸다.
실시예 2: U937 세포에서의 H 2 O 2 유도된 코르티코스테로이드 무감응
시험 절차
U937 세포를 15 mM 글루타민이 있는 RPMI-1640에서 유지하였다. 6*106개의 세포를 12㎖의 신선한 배지가 있는 T-25 플라스크에서 취하고, 1μM의 화합물 A로 처리하고, 37℃ 및 5% CO2에서 30분 동안 배양하였다.
H2O2를 200μM의 최종 농도로 상기 세포에 첨가하고, 2시간 동안 배양하였다.
세포를 펠렛화(pellet)시키고, 무혈청 배지에 재현탁화시키고, 100㎕ 중에 웰마다 0.15*106개의 세포로 96-웰 플레이트 상에 파종하였다.
50㎕의 요망되는 농도의 3X 덱사메타손을 첨가하고, 45분 동안 배양하였다.
최종 농도가 10 ng/㎖이 되도록 50㎕의 4X 농도의 TNF-α를 첨가하여, IL-8을 유도하고, 18시간 동안 배양하였다.
상청액을 수집하고, IL-8을 ELISA로 계산하였다.
사이토카인 분석(assay)
IL-8 스트립을 신선한 또는 해동된 상청액으로 플레이팅하고, 실온에서 2시간 동안 또는 4℃에서 하룻밤 배양하였다.
내용물을 폐기하고, 스트립을 총 5회 동안 웰마다 200㎕의 세척 완충제로 15초 동안 세척하였다.
스트립을 블롯(blot) 건조시키고, 웰마다 100㎕의 1X 검출 항체를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 배양하였다.
내용물을 폐기하고, 스트립을 총 5회 동안 웰마다 200㎕의 세척 완충제로 15초 동안 세척하였다.
스트립을 블롯(blot) 건조시키고, 웰마다 100㎕의 1X 아비딘-HRP 항체를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 배양하였다.
내용물을 폐기하고, 스트립을 총 5회 동안 웰마다 200㎕의 세척 완충제로 15초 동안 세척하였다.
웰마다 100㎕의 TMB 기질을 첨가하고, 실온에서 5 내지 15분 동안 배양하였다.
웰마다 50㎕의 2N H2SO4를 첨가함으로써 반응을 중단시켰다.
흡광도를 플레이트 판독기에서 A450㎚ 및 A570㎚에서 판독하였다.
결과
도 1b에 도시된 바와 같이, 화합물 A(Cpd A)는 H2O2 처리된 U937 세포에서 IL-8 농도에 대한 덱사메타손(Dex)의 IC50을 감소시켰으며, 이는 덱사메타손 활성의 유의미한 강화를 나타낸다.
실시예 3: 수컷 Balb/c 생쥐에서의 만성 흡연 유도된 세포 침윤
실험 시작 전 7일 동안 동물을 적응시켰다. 동물을 이들의 체중에 기초하여 다양한 그룹으로 무작위로 분배하였다. 생쥐를 제1일 내지 제11일에 2개의 담배의 주류 연기에 노출시켰다. 각 담배 연기에 대한 노출은 10분 동안 지속되었으며(각 담배는 처음 2분에 완전히 연소되고, 동물 환기장치를 사용한 공기 흐름으로 이어졌다), 다음 20분 동안 신선한 실내 공기로 노출시켰다. 모든 두 번째 담배 후에, 신선한 실내 공기에 대한 노출과 함께 20분의 추가의 휴식을 행하였다. 대조군 동물을 실내 공기 챔버(chamber)에 노출시켰다. 전신 연기 노출 30분 전에 시험 화합물을 제12일 내지 제14일에 현탁액으로서 비강내 경로에 의해 투여하였다. 생쥐를 제12일 내지 제14일에 1개의 담배의 주류 연기에 노출시켰다. 제15일에, 마지막 담배 연기(CS) 노출 후 24시간에, 동물을 마취 하에 채혈하고, 기도에 캐뉼러를 삽입하고, 폐를 기도 캐뉼라를 통해 헤파린 첨가된 PBS(1 유닛/㎖) 0.5㎖ 분취액으로 4회 세척하였다(총 부피 2㎖). 수집된 기관지 폐포액(BAL)을 전체 세포 및 백혈구 감별 계수에 대하여 분석할 때까지 2 내지 8℃에서 보관하였다. BAL 유체를 원심분리하고(10분 동안 500×g), 생성된 세포 펠렛을 0.5㎖의 헤파린 첨가된 염수 중에 재현탁화시켰다. 총 백혈구의 개수를 혈구 계수기를 사용하여 BAL 유체 및 혈액에서 결정하고, 1×106개 세포/㎖로 조정하였다. 세포 감별 계수를 수동으로 계산하였다. 40 마이크로리터의 세포 현탁액을 사이토스핀(cytospin) 3을 사용하여 원심분리하여, 세포 도말표본을 제조하였다. 세포 도말표본을 분화용 혈액 염색 용액으로 염색하고, 세포의 형태적 특징에 따라 각 세포를 확인함으로써 현미경으로 관찰하였다. 세포 도말표본 내의 300개의 백혈구 중에서 각 세포 유형의 수를 결정하고 백분율로 표현하고, 각 BAL 유체에서 호중구 및 대식세포의 수를 계산하였다. 또한, BAL 상청액을 ELISA 분석을 사용하여 다양한 사이토카인에 대하여 분석하였다.
결과는 표 1 및 도 2a 및 도 2b에 나타나 있다.
모든 동물은 예정된 실험 종료 시까지 생존하였다. 화합물 A는 BAL 내의 세포 계수의 평가에 의해 결정시, 확립된 쥣과 만성 COPD 모델에서 유의미한 유리한 치료 효과를 보였다. 처치된 동물의 BAL 유체 내의 대식세포 침윤은 질환 대조군과 유의미하게 상이하였으며, BAL 세포 계수의 (정상을 향한) 유의미한 감소가 화합물 A(0.003 내지 3 ㎎/㎏)로 처치된 생쥐에서 용량 의존적 방식으로 관찰되었다. 대식세포 계수는 0.003 내지 3 ㎎/㎏의 화합물 A를 제공한 생쥐에 대하여 정상을 향해 유의미하게 감소하였다. 사이토카인의 억제 백분율은 표 1에 제공되어 있다.
Figure pct00007
실시예 4: 수컷 Balb /c 생쥐에서의 만성 흡연 유도 세포 침윤에서의 코르티코스테로이드 무감응의 역전
실험 시작 전 7일 동안 동물을 적응시켰다. 동물을 이들의 체중에 기초하여 다양한 그룹으로 무작위로 분배하였다. 생쥐를 제1일 내지 제11일에 2개의 담배의 주류 연기에 노출시켰다. 각 담배 연기에 대한 노출은 10분 동안 지속되었으며(각 담배는 처음 2분에 완전히 연소되고, 동물 환기장치를 사용한 공기 흐름으로 이어졌다), 다음 20분 동안 신선한 실내 공기로 노출시켰다. 모든 두번째 담배 후에, 신선한 실내 공기에 대한 노출과 함께 20분의 추가의 휴식을 행하였다. 대조군 동물을 실내 공기 챔버에 노출시켰다. 전신 연기 노출 30분 전에 코르티코스테로이드, 플루티카손을 제6일 내지 제11일에 비강내 경로에 의해 투여하였다. 생쥐를 제12일 내지 제14일에 1개의 담배의 주류 연기에 노출시켰다. 전신 연기 노출 30분 전에 시험 화합물을 제12일 내지 제14일에 비강내 경로에 의해 현택액으로서 투여하였다. 제15일에, 마지막 담배 연기(CS) 노출 후 24시간에, 동물을 마취 하에 채혈하고, 기도에 캐뉼러를 삽입하고, 폐를 기도 캐뉼라를 통해 헤파린 첨가된 PBS(1 유닛/㎖) 0.5㎖ 분취액으로 4회 세척하였다(총 부피 2㎖). 수집된 기관지폐포액(BAL)을 전체 세포 및 백혈구 감별 계수에 대하여 분석할 때까지 2 내지 8℃에서 보관하였다. BAL 유체를 원심분리하고(10분 동안 500×g), 생성된 세포 펠렛을 0.5㎖의 헤파린 첨가된 염수 중에 재현탁화시켰다. 총 백혈구의 개수를 혈구 계수기를 사용하여 BAL 유체 및 혈액에서 결정하고, 1×106개 세포/㎖로 조정하였다. 세포 감별 계수를 수동으로 계산하였다. 40 마이크로리터의 세포 현탁액을 사이토스핀 3을 사용하여 원심분리하여, 세포 도말표본을 제조하였다. 세포 도말표본을 분화용 혈액 염색 용액으로 염색하고, 세포의 형태적 특징에 따라 각 세포를 확인함으로써 현미경으로 관찰하였다. 세포 도말표본 내의 300개의 백혈구 중에 각 세포 유형의 수를 결정하고 백분율로 표현하고, 각 BAL 유체에서의 호중구 및 대식세포의 수를 계산하였다. 또한, BAL 상청액을 ELISA 분석을 사용하여 다양한 사이토카인에 대하여 분석하였다.
플루티카손(FLT)과 병용하여, 화합물 A는 대식세포 침윤에 대한 상승적인 효과를 보여줌으로써 유의미한 유리한 치료 효과 및 코르티코스테로이드 불감응의 역전을 보였다. 조합의 ED50은 BAL에서의 세포 계수의 평가에 의해 결정시, 확립된 쥣과 만성 COPD 모델에서 0.021 ㎎/㎏이었으며, 이는 단독의 화합물 A의 0.093 ㎎/㎏의 ED50과 비교된다. 또한, 결과는 도 3a 및 도 3b에 나타나 있다.
실시예 5: 환자 확인, 호중구의 단리 및 화합물 A의 시험관내 시험을 위한 흡연 추출물(CSE)의 제조에 관한 일반적 설명
A. 환자 선택
건강한 대상체 및 COPD 환자를 백혈구 실험을 위해 포함시켰다. 폐 기능 시험(강제 폐활량측정(forced spirometry)) 및 동맥혈 기체 측정을 시료추출 이전의 날 동안 수행하였다. 이들의 폐활량측정 결과 및 흡연 습관에 따라, 환자를 2개의 그룹으로 분류하였다: A) 건강한 대상체, 정상의 폐 기능을 갖고, 흡연하지 않는 환자; B) COPD, 10 초과의 팩-이어(pack-year)로 흡연하고, 예측치의 80% 미만의 1초간 강제 호기량(FEV1) 및 70% 미만의 FEV1 강제 폐활량(forced vital capacity: FVC) 비에 의해 입증되는 기류 폐색을 갖는 환자.
환자의 임상적 특징은 표 2에 제공되어 있다.
Figure pct00008
Figure pct00009
말초 호중구 및 단핵구 및 전혈을 GOLD 지침에 따라 정의된 8명의 COPD 환자 및 7명의 건강한 대상체로부터 수득하였다. 환자는 연령이 65.1±14세이고, FEV1은 예측치의 58.2±3%였다. 모든 환자는 현재 흡연자였다. 혈액 시료를 취하기 전 2주 이내의 질환의 악화가 존재하지 않았다.
임의의 호흡기 질환을 갖지 않았던 정상의 폐 기능을 갖는 7명의 연령-일치 비흡연 대조군 대상체(66.1±6세, FEV1 예측치의 98±3%)도 또한 각각 정상의 대조군으로서 동원하였다. 통상적인 폐 기능 시험을 수행하여, 비탈로그래프(Vitalograph)(등록상표) 알파 III 폐활량계(영국 매이즈 모레턴에 소재한 비탈로그래프)를 사용하여 강제 폐활량(FVC), 1초간 강제 호기량(FEV1) 및 FEV1/FVC 비를 평가하였다. 이러한 프로젝트는 스페인 발렌시아에 소재한 제너럴 유니버시티 병원(General University Hospital)의 지역 윤리 위원회에 의해 입증되었으며, 혈액 시료추출 및 폐 기능 시험을 시작하기 이전에, 기재된 사전 동의서를 각 환자 또는 공여자로부터 취하였다.
B. 인간 호중구의 단리
호중구를 표준 실험 절차에 의해 말초 정맥혈로부터 단리하였다. 약술하면, 말초 정맥혈을 2:1의 비로 3%(0.9% 염수 중)의 덱스트란 500과 혼합하였다. 적혈구가 침강될 때까지 이러한 혼합물을 실온에서 30분 동안 배양하였다
. 상측 상을 조심히 수집하고, 3:1의 비로 피콜-파크 히스토파크(Ficoll-Paque Histopaque) 1077(스페인 바르셀로나에 소재한 아머샴 파마시아 바이오테크(Amershan Pharmacia Biotech)) 밀도 기울기에 첨가하였다. 생성된 2개의 상을 150 g, 4℃에서 30분 동안 원심분리하였다. 따라서, 수득된 펠렛(호중구 및 낮은 비의 잔류 적혈구 및 미량의 호산구 및 호염기구의 혼합물로 이루어짐)을 얼음에서 5분 동안 적혈구 용해 완충제(영국에 소재한 바이오레전드(Biolegend))에 재현탁화시켰다. 세포 현탁액을 인산염 완충제(PBS)로 2회 세척하였다. 제제는 김사(Giemsa) 염색법으로 평가 시 호중구가 97%를 초과하는 순도를 가졌으며, 트립판 블루 배제에 의해 측정하여 99% 초과의 생존력을 가졌다. 순도 또는 생존력 중 어느 것도 연구의 상이한 실험 조건에서 영향을 받지 않았다.
C. 흡연 추출 용액의 제조
CSE를 하기와 같이 제조하였다: 약술하면, 연구 담배(2R4F; 미국 켄터키에 소재한 켄터키 대학, 담배 건강 연구소(Tobacco Health Research))의 연기를 인간 흡연 패턴과 관련된 흡입 메커니즘(3회 흡입/분; 1회 흡입 35㎖; 필터 위 0.5㎝에서 2초 기간의 각 흡입)을 통해 호흡 펌프(설치류 호흡기 장치(Apparatus Rodent Respirator) 680; 독일에 소재한 하바드(Harvard))에 의해 생성하고, 25㎖의 사전-가온된(37℃) 로스웰 파크 메모리얼 연구소(Roswell Park Memorial Institute; RPMI)-1640 배양 배지를 함유하는 플라스크 내로 버블링하였다. 0.22-㎛ 셀룰로스 아세테이트 살균 시스템(미국 뉴욕주에 소재한 코닝(Corning))을 통한 여과에 의해 CSE 용액을 살균시켰다. 생성된 CSE 용액은 100% CSE인 것으로 여겨졌으며, 제조 30분 이내에 실험을 위해 사용하였다. CSE 10%는 대략적으로 하루에 2갑을 피우는 것과 관련된 노출에 상응한다. 제조된 CSE 용액의 질을 과산화질산염의 특이적인 흡광 파장인 320㎚에서의 흡광도에 기초하여 평가하였다. 3.0±0.1의 흡광도 값을 갖는 원액을 사용하였다. CSE로부터의 세포독성에 대하여 시험하기 위하여, 단리된 호중구를 24 동안 최대 5%의 CSE 농도로 처치하였다. 대조군(데이터 미도시)과 비교하여 락트산 탈수소효소 상청액 수준(락트산 탈수소효소 세포독성 분석; 스페인에 소재한 카이만(Cayman))에서 유의미한 차이가 관찰되지 않았다.
실시예 6
분석: 건강한 비흡연자 및 COPD 흡연 환자로부터의 말초 혈액 호중구에서 CSE에 의해 유도되는 염증성 마커 IL-8의 분비에 대한 화합물 A, 덱사메타손 및 이들의 조합의 영향.
건강한 자원자 및 COPD 환자로부터의 단리된 인간 호중구를 30분 동안 화합물 A(0.01nM 내지 100μM) 및 덱사메타손(0.1nM 내지 1μM) 또는 비히클과 배양한 다음, 표준 세포 배양 조건(37℃ 및 5% CO2)에서 6시간 동안 CSE 5%와 함께 또는 이것 없이 배양하였다. 상청액을 수집하여, 상이한 염증성 마커를 측정하였다.
IL-8을 구매 가능한 키트를 사용하여 ELISA로 계산하였다.
실험을 실험 조건마다 거의 3명의 환자에서 3벌로 행하였다.
건강한 대상체 및 COPD 환자로부터의 호중구를 6시간 동안 화합물 A(0.01nM 내지 100μM) 또는 덱사메타손(DEX; 0.1nM 내지 1μM)의 존재하에 CSE 5%로 자극하고, IL-8 상청액을 측정하였다. 농도-의존적 억제 곡선이 도 4 및 표 3에 나타나 있다.
Figure pct00010
0.1nM, 1nM 및 10nM의 증가하는 농도의 화합물 A로의 고정된 농도의 덱사메타손 1nM의 첨가에 의해, COPD 환자로부터의 호중구에서 CSE-유도된 IL-8 방출의 억제의 증가가 나타났다(도 5).
화합물 A는 건강한 대상체 및 COPD 환자로부터의 호중구에서 IL-8 분비를 농도-의존적으로 억제하였으며, 최대 억제 백분율은 각각 97.4±5.3% 및 85.14±8.24%였다. 참조로서, 항-염증 덱사메타손은 건강한 환자로부터의 호중구에서만 CSE-유도된 IL-8 방출에 대한 유리한 억제 프로파일을 보였으며, 최대 억제 백분율은 83.9±10%였다. 그러나, COPD 환자로부터의 호중구에서, 덱사메타손은 IL-8 방출을 유의미하게 억제할 수 없었으며, 이는 코르티코스테로이드 무감응 프로파일을 나타낸다.
실시예 7
분석: 건강한 비흡연자 및 COPD 흡연 환자로부터의 말초 혈액 호중구를 사용한 코르티코스테로이드 저항성 매개체 및 PI3K 아이소폼의 기저 RNA 발현에 대한 화합물 A의 영향
코르티코스테로이드 저항성 매개체의 기저 RNA 발현의 측정: 전체 RNA를 기저 조건에서, 그리고 실험 조건 후에 COPD 환자로부터의 말초 인간 호중구로부터 단리하였다. 세포를 균질화시키고, 트리퓨어(TriPure)(등록상표) 단리 시약(미국 인디애나폴리스 소재의 로슈(Roche))를 사용하여 RNA를 추출하였다. 택맨(TaqMan) 역전사 시약 키트(어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems), 퍼킨-엘머 코포레이션(Perkin-Elmer Corporation), 미국 캘리포니아주 소재)를 사용하여 300 ng의 전체 RNA에서 역전사를 수행하였다. 1.5㎕의 생성된 cDNA를 유니버설 마스터 믹스(Universal Master Mix)(어플라이드 바이오시스템즈)를 사용하여 7900HT 패스트 리얼-타임(Fast Real-Time) PCR 시스템(어플라이드 바이오시스템즈)에서 MIF(카탈로그 번호 Hs00236988), MKP-1(카탈로그 번호 Hs00610256), PI3K-δ(카탈로그 번호 Hs00192399), PI3Kγ(카탈로그 번호 Hs00277090) 및 내부 대조군으로서 GAPDH(카탈로그 번호 4310884E)에 대하여 특이적인 사전설계된 프라이머(어플라이드 바이오시스템즈)를 사용하여 증폭시켰다. 이들 상이한 전사물의 상대적 정량화를 2- ΔΔCt 방법으로 결정하고, 대조군으로 정규화시켰다.
MIF, MKP-1, PI3K-δ 및 PI3Kγ 유전자의 mRNA 발현을 기저 조건에서, 그리고 실험의 마지막에 측정하였다.
실험을 실험 조건마다 적어도 3명의 환자에서 3벌로 행하였다.
결과: MIF의 발현은 CSE 또는 화합물 A 노출에 의해 유의미하게 영향을 받지 않았다. 대조적으로, CSE는 MKP1의 발현을 대조군의 대략 0.4배로 감소시켰다. 화합물 A는 MKP1의 발현을 대조군 수준에 가깝게 증가시켰으며, 이는 IL-8 방출에 대한 화합물 A의 억제 효과와 잘 연관된다. 도 6을 참조한다. PI3Kδ가 CSE 처치에 의해 영향을 받지 않지만, 화합물 A의 투여는 CSE 유도된 PI3Kγ 발현의 유의미한 감소를 야기하였다(도 7).
실시예 8
분석: 건강한 비흡연자 및 COPD 흡연 환자로부터의 말초 혈액 호중구를 사용한 PI3K 아이소폼의 기저 발현에 대한 화합물 A, 덱사메타손 및 이들의 조합의 영향.
Pi3K 아이소폼의 측정: PI3K 활성을 측정하기 위하여, COPD 환자로부터의 호중구를 단리하고, 10nM의 화합물 A와 1시간 동안 배양하였다. 그 다음, 세포를 CSE 5%로 30분 동안 자극하였다. 세포 자극 후에, 호중구를 원심분리하고, 전체 단백질을 호중구로부터 추출하였다. 총 단백질량을 바이오-라드(Bio-Rad) 분석(영국 허츠에 소재한 바이오-라드 래보러터리즈 리미티드(Bio-Rad Laboratories Ltd.))을 사용하여 측정하여, 동량을 보장하였다. 제조처의 프로토콜에 따라 PI3-키나제 활성 ELISA: 피코(Pico)(카탈로그 번호 k-1000s, 미국 솔트 레이크 시티에 소재한 에셜론 바이오사이언스(Echelon Bioscience))를 사용하여 PI3K 활성을 측정하였다. 약술하면, 부류 I PI3-K 생리학적 기질 PI(4,5)P2(PIP2)를 사용하여 PI3-K 반응을 수행하였다. 그 다음, 효소 반응물, PIP3 표준물질 및 대조군을 혼합하고, PIP3에 고도로 특이적이고 감수성인 PIP3 결합 단백질과 함께 배양하였다. 그 다음, 이러한 혼합물을 경쟁적 결합을 위하여 PIP3-코팅된 마이크로플레이트로 옮겼다. 이후에, 퍼옥시다제-연결된 이차 검출기 및 비색 검출을 사용하여, 효소 반응과 PIP3 표준 곡선의 비교를 통하여 PI3-K에 의해 생성되는 PIP3의 양을 검출하였다.
실험을 실험 조건마다 적어도 3명의 환자에서 3벌로 행하였다.
결과: COPD 환자로부터의 호중구에서, CSE 5%는 PIP3 생성으로 측정되는 PI3K 활성을 증가시켰다. 10nM의 화합물 A의 첨가는 PI3K 활성을 완전히 억제하였다(도 8).
본 명세서에서 본 발명을 특정 실시형태를 참조하여 설명하였지만, 이들 실시형태는 단지 본 발명의 원리 및 응용의 예시일 뿐임을 이해해야 한다. 따라서, 상기 기술된 바와 같은 본 발명의 목적 및 범주를 벗어나지 않고 수많은 변형이 상기 예시적인 실시형태에 가해질 수 있고 다른 방식들이 고안될 수 있음을 이해해야 한다. 첨부된 청구범위가 본 발명의 범주를 한정하고, 이들 청구범위의 범주 내의 방법 및 구조와 이들의 균등물을 그에 의해 포괄하고자 한다.
본 출원에서 인용한 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 참고 자료로서 본 명세서에 병합되고 구체적이고 개별적으로 표시한 바와 동일한 정도로 참조로 본 명세서에 병합된다.

Claims (24)

  1. 자가면역, 호흡기 및/또는 염증성 질환 또는 병태의 치료 방법으로서, 치료적 유효량의 (i) 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제, 및 (ii) 코르티코스테로이드를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 자가면역, 호흡기 및/또는 염증성 질환 또는 병태의 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제가 하기 화학식 A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법:
    [화학식 A]
    Figure pct00011
    .
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드가 덱사메타손(dexamethasone), 베타메타손(betamethasone), 프레드니솔론(prednisolone), 메틸 프레드니솔론, 프레드니손(prednisone), 하이드로코르티손(hydrocortisone), 플루티카손(fluticasone), 트리암시놀론(triamcinolone), 부데소나이드(budesonide) 또는 코르티손 프레드니솔론(cortisone prednisolone), 메틸프레드니솔론, 나플로코르트(naflocort), 데플라자코르트(deflazacort), 할로프레돈 아세테이트(halopredone acetate), 부데소나이드, 베클로메타손 디프로피오네이트(beclomethasone dipropionate), 하이드로코르티손, 트리암시놀론 아세토나이드(triamcinolone acetonide), 플루오시놀론 아세토나이드(fluocinolone acetonide), 플루오시노나이드(fluocinonide), 클로코르톨론 피발레이트(clocortolone pivalate), 메틸프레드니솔론 아세포네이트(methylprednisolone aceponate), 덱사메타손 팔미토에이트(dexamethasone palmitoate), 티프레단(tipredane), 하이드로코르티손 아세포네이트(hydrocortisone aceponate), 프레드니카르베이트(prednicarbate), 알클로메타손 디프로피오네이트(alclometasone dipropionate), 할로메타손(halometasone), 메틸프레드니솔론 설레프타네이트(methylprednisolone suleptanate), 모메타손 푸로에이트(mometasone furoate), 리멕솔론(rimexolone), 프레드니솔론 파네실레이트(prednisolone farnesylate), 시클레소나이드(ciclesonide), 데프로돈 프로피오네이트(deprodone propionate), 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate), 할로베타솔 프로피오네이트(halobetasol propionate), 로테프레드놀 에타보네이트(loteprednol etabonate), 베타메타손 부티레이트 프로피오네이트(betamethasone butyrate propionate), 플루니솔리드(flunisolide), 프레드니손, 덱사메타손 인산나트륨, 트리암시놀론, 베타메타손 17-발레레이트(betamethasone 17-valerate), 베타메타손, 베타메타손 디프로피오네이트(betamethasone dipropionate), 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 석신산나트륨, 프레드니솔론 인산나트륨, 하이드로코르티손 프로부테이트(hydrocortisone probutate) 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드가 덱사메타손, 베타메타손, 프레드니솔론, 메틸 프레드니솔론, 프레드니손, 하이드로코르티손, 플루티카손, 트리암시놀론, 부데소나이드, 코르티손 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드가 덱사메타손, 플루티카손 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효량의 (i) 상기 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제, 및 치료적 유효량의 (ii) 상기 코르티코스테로이드가, 조합된 제형으로서 동시에 투여되는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효량의 (i) 상기 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제, 및 치료적 유효량의 (ii) 코르티코스테로이드가 순차적으로 투여되는, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 치료적 유효량의 상기 코르티코스테로이드가 치료적 유효량의 상기 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제 투여 이전에 투여되는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효량의 상기 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제가 매일 2회 내지 3주마다 1회 투여되고 치료적 유효량의 상기 코르티코스테로이드가 매일 2회 내지 3주마다 1회 투여되는, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 자가면역, 호흡기 및/또는 염증성 질환 또는 병태가, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 사구체신염, 신경 염증성 질환, 다발성 경화증, 포도막염, 건선, 관절염, 혈관염, 피부염, 골관절염, 염증성 근육 질환, 알러지성 비염, 질염, 간질성 방광염, 피부경화증, 골다공증, 습진, 동종이계 또는 이종 이식(기관, 골수, 줄기 세포 및 기타 세포 및 조직) 이식편 거부, 이식편대숙주병, 홍반성 낭창, 염증성 질환, I형 당뇨병, 폐 섬유증, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 갑상선염, 중증 근무력증, 자가면역 용혈성 빈혈, 낭성 섬유증, 특발성 폐 섬유증(IPF), 만성 재발성 간염, 일차 담즙성 간경화증, 알러지성 결막염, 아토피 피부염 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 자가면역, 호흡기 및/또는 염증성 질환 또는 병태가 천식, 알러지성 비염, 비-알러지성 비염, 류마티스 관절염, 만성 폐쇄성 폐질환, 특발성 폐 섬유증(IPF) 및 아토피 피부염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제, 및 상기 코르티코스테로이드가 각각 약 0.01㎎ 내지 약 1000㎎ 범위의 양으로 투여되는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제, 및 상기 코르티코스테로이드가 중량 기준으로 약 1:100 내지 약 100:1의 비로 투여되는, 방법.
  14. (i) 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제, (ii) 코르티코스테로이드, 및 (iii) 임의로, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 윤활제, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 이중 PI3K 델타 및 상기 감마 억제제가 하기 화학식 A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 약제학적 조성물:
    [화학식 A]
    Figure pct00012
    .
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드가, 덱사메타손, 베타메타손, 프레드니솔론, 메틸 프레드니솔론, 프레드니손, 하이드로코르티손, 플루티카손, 트리암시놀론, 부데소나이드 또는 코르티손 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 나플로코르트, 데플라자코르트, 할로프레돈 아세테이트, 부데소나이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 하이드로코르티손, 트리암시놀론 아세토나이드, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 클로코르톨론 피발레이트, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 덱사메타손 팔미토에이트, 티프레단, 하이드로코르티손 아세포네이트, 프레드니카르베이트, 알클로메타손 디프로피오네이트, 할로메타손, 메틸프레드니솔론 설레프타네이트, 모메타손 푸로에이트, 리멕솔론, 프레드니솔론 파네실레이트, 시클레소나이드, 데프로돈 프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 할로베타솔 프로피오네이트, 로테프레드놀 에타보네이트, 베타메타손 부티레이트 프로피오네이트, 플루니솔리드, 프레드니손, 덱사메타손 인산나트륨, 트리암시놀론, 베타메타손 17-발레레이트, 베타메타손, 베타메타손 디프로피오네이트, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 석신산나트륨, 프레드니솔론 인산나트륨, 하이드로코르티손 프로부테이트 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드가 덱사메타손, 베타메타손, 프레드니솔론, 메틸 프레드니솔론, 프레드니손, 하이드로코르티손, 플루티카손, 트리암시놀론, 부데소나이드, 코르티손 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  18. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드가 덱사메타손, 플루티카손 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는, 방법.
  19. 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 약 0.01㎎ 내지 약 1000㎎의 상기 이중 PI3K 델타 및 상기 감마 억제제, 및 약 0.01㎎ 내지 약 1000㎎의 상기 코르티코스테로이드를 포함하는, 약제학적 조성물.
  20. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 사구체신염, 신경 염증성 질환, 다발성 경화증, 포도막염, 건선, 관절염, 혈관염, 피부염, 골관절염, 염증성 근육 질환, 알러지성 비염, 질염, 간질성 방광염, 피부경화증, 골다공증, 습진, 동종이계 또는 이종 이식(기관, 골수, 줄기 세포 및 기타 세포 및 조직) 이식편 거부, 이식편대숙주병, 홍반성 낭창, 염증성 질환, I형 당뇨병, 폐 섬유증, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 갑상선염(예를 들어, 하시모토 및 자가면역 갑상선염), 중증 근무력증, 자가면역 용혈성 빈혈, 낭성 섬유증, 특발성 폐 섬유증(IPF), 만성 재발성 간염, 일차 담즙성 간경화증, 알러지성 결막염 및 아토피 피부염 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 자가면역, 호흡기 및/또는 염증성 질환 또는 병태의 치료 방법에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
  21. 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 사구체신염, 신경 염증성 질환, 다발성 경화증, 포도막염, 건선, 관절염, 혈관염, 피부염, 골관절염, 염증성 근육 질환, 알러지성 비염, 질염, 간질성 방광염, 피부경화증, 골다공증, 습진, 동종이계 또는 이종 이식(기관, 골수, 줄기 세포 및 기타 세포 및 조직) 이식편 거부, 이식편대숙주병, 홍반성 낭창, 염증성 질환, I형 당뇨병, 폐 섬유증, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 갑상선염(예를 들어, 하시모토 및 자가면역 갑상선염), 중증 근무력증, 자가면역 용혈성 빈혈, 낭성 섬유증, 특발성 폐 섬유증(IPF), 만성 재발성 간염, 일차 담즙성 간경화증, 알러지성 결막염 및 아토피 피부염 및 이들의 조합으로부터 선택되는 자가면역, 호흡기 및 염증성 질환 및 병태의 치료용 약제의 제조에서의 제14항 내지 제20항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 용도.
  22. 자가면역, 호흡기 또는 염증성 질환 또는 병태를 치료하기 위한 키트로서,
    단일의 약제학적 조성물 중의, 또는 개별 약제학적 조성물 중의, (i) 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제, 및 (ii) 코르티코스테로이드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염,
    (ii) 임의로, 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제 및 코르티코스테로이드로 자가면역, 호흡기 또는 염증성 질환 또는 병태를 치료하기 위한 설명서, 및
    (iii) 임의로, 상기 약제학적 조성물 또는 상기 약제학적 조성물들을 배치하기 위한 용기를 포함하는, 키트.
  23. 제22항에 있어서, 상기 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제, 및 코르티코스테로이드가, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 사구체신염, 신경 염증성 질환, 다발성 경화증, 포도막염, 건선, 관절염, 혈관염, 피부염, 골관절염, 염증성 근육 질환, 알러지성 비염, 질염, 간질성 방광염, 피부경화증, 골다공증, 습진, 동종이계 또는 이종 이식(기관, 골수, 줄기 세포 및 기타 세포 및 조직) 이식편 거부, 이식편대숙주병, 홍반성 낭창, 염증성 질환, I형 당뇨병, 폐 섬유증, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 갑상선염(예를 들어, 하시모토 및 자가면역 갑상선염), 중증 근무력증, 자가면역 용혈성 빈혈, 낭성 섬유증, 특발성 폐 섬유증(IPF), 만성 재발성 간염, 일차 담즙성 간경화증, 알러지성 결막염 및 아토피 피부염으로부터 선택되는 자가면역, 호흡기 또는 염증성 질환 또는 병태의 치료를 위한 것인, 키트.
  24. 22항 또는 제23항에 있어서, 상기 이중 PI3K 델타 및 감마 억제제가 하기 화학식 A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 키트:
    [화학식 A]
    Figure pct00013
    .
KR1020177008971A 2014-09-03 2015-09-03 이중 pi3k 델타-감마 키나제 억제제 및 코르티코스테로이드를 포함하는 조성물 및 치료방법 KR20170044203A (ko)

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