ES2802202T3 - Método de tratamiento y composiciones que comprenden un inhibidor dual de la quinasa PI3K delta-gama y un corticoesteroide - Google Patents

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Abstract

Un inhibidor dual de PI3K delta y gamma y un corticosteroide para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección autoinmune, respiratoria y/o inflamatoria, el método comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de (i) un inhibidor dual de PI3K delta y gamma, y (ii) un corticosteroide, en donde el inhibidor dual de PI3K delta y gamma es un compuesto de Fórmula A: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

Description

DESCRIPCIÓN
Método de tratamiento y composiciones que comprenden un inhibidor dual de la quinasa PI3K delta-gama y un corticoesteroide
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un método de tratamiento de enfermedades y afecciones autoinmunes, respiratorias y/o inflamatorias que comprende administrar a un paciente que lo necesita un inhibidor dual de PI3K delta/gamma de Fórmula A y al menos un corticosteroide. En modalidades preferidas, el método se refiere al tratamiento de psoriasis, artritis reumatoide, fibrosis pulmonar idiopática (FPI), asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y cualquier combinación de estas.
Antecedentes de la invención
Las enfermedades autoinmunes, respiratorias e inflamatorias tales como la artritis reumatoide (AR), la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), la psoriasis, el lupus eritematoso sistémico (LES), la EPOC y el asma son enfermedades crónicas y a menudo progresivas asociadas con un sistema inmunitario desregulado o hiperactivo, respectivamente. Las causas y los desencadenantes de estas enfermedades permanecen mal definidas. Típicamente, se caracterizan por complejas interacciones celulares entre múltiples células inflamatorias del sistema inmunitario innato y adaptativo. En consecuencia, la heterogeneidad y la complejidad de la etiología de la enfermedad de estas afecciones dificultan la búsqueda de nuevos objetivos celulares apropiados, ya que no está claro quién en el infiltrado celular es un actor principal de la patología frente a un espectador "inocente". Por lo tanto, dirigirse a las moléculas de señalización que se requieren para la activación de múltiples células inmunitarias puede ser la ruta más probable para el éxito en la lucha contra estas enfermedades crónicas mediadas por células inmunitarias.
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune sistémica y progresiva caracterizada por la inflamación crónica de múltiples articulaciones con síntomas sistémicos asociados, tales como la fatiga. Esta inflamación provoca dolor en las articulaciones, rigidez e hinchazón, lo que da como resultado la pérdida de la función articular debido a la destrucción del hueso y el cartílago, lo que frecuentemente conduce a una discapacidad progresiva. Los pacientes con AR también tienen una mayor probabilidad de desarrollar otras complicaciones sistémicas tales como osteoporosis, anemia y otras que afectan los pulmones y la piel.
La AR es una de las formas más comunes de enfermedad autoinmune y afecta a más de 21 millones de personas en todo el mundo. La artritis reumatoide tiene una distribución mundial con una prevalencia estimada de 1 a 2 %. La prevalencia aumenta con la edad, la cual se acerca al 5 % en mujeres mayores de 55 años. La incidencia anual promedio en los Estados Unidos es de aproximadamente 70 por 100 000 al año. Tanto la incidencia como la prevalencia de la artritis reumatoide son dos o tres veces mayores en mujeres que en hombres. Aunque la artritis reumatoide puede presentarse a cualquier edad, los pacientes se afectan por primera vez más comúnmente de la tercera a la sexta década. Se conoce que la AR impacta la calidad de vida, ya que provoca no solo problemas físicos sino también un impacto negativo significativo en la calidad de vida. La AR también impacta en la esperanza de vida promedio, al acortarla de tres a siete años. Después de 10 años, menos del 50 % de los pacientes con AR pueden trabajar o funcionar normalmente diariamente. También se ha informado que la AR conduce a una carga económica en las economías nacionales debido a los ingresos hospitalarios, los costos de atención médica y la pérdida de productividad. La AR es la causa de más de nueve millones de visitas al médico de atención primaria en el Reino Unido anualmente, lo que representa una pérdida de producción de £ 833 millones. Además, se estima que le costó a la economía del Reino Unido £ 5,5 mil millones en el año 2000. En los EE. UU., los expertos han estimado que la AR cuesta más a las empresas y la industria que cualquier otra enfermedad, con 500000 hospitalizaciones por año y la carga de la enfermedad en la economía por la artritis (en general) se estima en $ 128 mil millones.
Existen varios tratamientos disponibles para controlar la AR. Algunos abordan los signos y síntomas de la AR, otros tienen como objetivo modificar el curso de la enfermedad e impactar positivamente los efectos sistémicos de la AR, tales como la fatiga y la anemia.
Los tratamientos actuales incluyen, por ejemplo, el uso de:
• Productos biológicos: Estos son fármacos genéticamente modificados que se dirigen a marcadores específicos de la superficie celular o sustancias mensajeras en el sistema inmunitario llamadas citocinas, que se producen por las células para regular otras células durante una respuesta inflamatoria. Un ejemplo de una citocina específica objetivo de los productos biológicos es el factor de necrosis tumoral alfa (TNFa).
• Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad tradicionales (FAME): Estos son fármacos inmunosupresores no específicos, destinados a combatir los signos y síntomas de la AR, así como también a ralentizar la destrucción progresiva de las articulaciones. Estos tratamientos frecuentemente se usan en combinación entre sí, o en combinación con un agente biológico, para mejorar la respuesta del paciente
• Glucocorticoides (corticosteroides): Estos son fármacos antiinflamatorios relacionados con el cortisol, un esteroide producido naturalmente en el cuerpo, que funcionan al contrarrestar la inflamación. Sin embargo, los efectos secundarios de los glucocorticoides, lo que incluye hiperglucemia, osteoporosis, hipertensión, aumento de peso, cataratas, problemas de sueño, pérdida muscular y susceptibilidad a infecciones, limitan su uso
• Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE): Estos controlan los signos y síntomas de la AR, tales como la reducción del dolor, la hinchazón y la inflamación, pero no alteran el curso de la enfermedad ni retrasan la progresión de la destrucción de las articulaciones
También existen una serie de terapias de AR dirigidas a otros componentes del sistema inmunitario. Estos incluyen tratamientos biológicos dirigidos a citocinas alternativas tales como la interleucina-6 (IL-6) que ayudan a reducir la inflamación y la progresión de la AR en las articulaciones y en todo el cuerpo.
El asma es la enfermedad crónica más común entre los niños y también afecta a millones de adultos. Unos 235 millones de personas en todo el mundo padecen de esta enfermedad. Las causas del asma no se conocen bien, pero están disponibles medicamentos eficaces que pueden tratarla, lo que evita en gran medida las vidas disminuidas, las discapacidades y la muerte que pueden traer consigo. Desafortunadamente, para muchas personas con asma, particularmente los pobres, estos tratamientos eficaces son demasiado costosos o no están disponibles en absoluto.
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una afección altamente prevalente y una causa importante de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. A medida que la enfermedad progresa, los pacientes con EPOC pueden volverse propensos a exacerbaciones frecuentes, lo que da como resultado ansiedad del paciente, empeoramiento del estado de salud, disminución de la función pulmonar y aumento de la tasa de mortalidad. Estos episodios de empeoramiento de la función respiratoria conducen a aumentos en el uso de atención médica, los ingresos hospitalarios y los costos. Peor aún, las exacerbaciones frecuentes se asocian con una disminución más rápida de la función pulmonar, lo que acorta de esta manera la esperanza de vida.
De acuerdo con las recomendaciones de la Iniciativa Global para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (GOLD), la terapia de primera línea para la EPOC son los agonistas p de acción prolongada, los antagonistas muscarínicos de acción prolongada y los corticosteroides por inhalación. Sin embargo, estos fármacos reducen los síntomas y las exacerbaciones asociadas con la enfermedad en lugar de dirigirse a su base molecular y celular. En consecuencia, todavía existe la necesidad de una mejora adicional de la terapia de la EPOC.
La fosfoinositida-3 quinasa (PI3K) pertenece a una clase de quinasas lipídicas intracelulares que fosforilan el grupo hidroxilo de la posición 3 del anillo de inositol de los lípidos fosfoinosítidos (PI) lo que genera segundos mensajeros lipídicos. Si bien las isoformas alfa y beta son ubicuas en su distribución, la expresión de la delta y la gamma se limita a las células hematógenas circulantes y a las células endoteliales. A diferencia de la PI3K-alfa o beta, los ratones que carecen de expresión de la gamma o la delta no muestran ningún fenotipo adverso lo que indica que el direccionamiento de estas isoformas específicas no daría como resultado una toxicidad manifiesta.
Recientemente, se han sugerido inhibidores dirigidos de la ruta de la fosfoinositida-3-quinasa (PI3K) como agentes inmunomoduladores. Este interés proviene del hecho de que la ruta de la PI3K cumple múltiples funciones en la señalización de las células inmunitarias, principalmente a través de la generación de fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfato (PIP3), un segundo mensajero unido a la membrana. El PIP3 recluta proteínas en el lado citoplasmático de la bicapa lipídica, lo que incluye las proteínas quinasas y GTPasas, lo que inicia una red compleja de cascadas de señalización aguas abajo importante en la regulación de la adhesión de células inmunitarias, la migración y la comunicación célula-célula.
Las cuatro isoformas de PI3K de clase I difieren significativamente en su distribución tisular. Las PI3Ka y PI3Kp son ubicuas y se activan aguas abajo de los receptores de tirosina quinasas (RTK), mientras que las PI3K8 y PI3Ky se limitan principalmente a las células hematopoyéticas y endoteliales, y se activan aguas abajo de los RTK y receptores acoplados a proteínas G (GPCR), respectivamente. Los estudios genéticos en ratones han revelado que PI3Ka y PI3Kp son esenciales para el desarrollo normal, mientras que la pérdida de PI3K8 y/o PI3Ky produce descendencia viable con déficit inmunitario selectivo
El patrón de expresión y las funciones de PI3K8 y PI3Ky han generado mucho interés en el desarrollo de inhibidores de PI3K 5/y como agentes para muchas enfermedades, lo que incluye artritis reumatoide, alergias, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y esclerosis múltiple (Hirsch y otros, Pharmacol. Ther., 118, 192-2052008; Marone y otros, Biochim. Biophys. Acta., 1784, 159-185. 2oo8; Rommel y otros, Nat. Rev. Immunol., 7, 191-201., 2007; Ruckle y otros, Nat. Rev. Drug Discov., 5, 903-918.2006). Los estudios que usan métodos farmacológicos y genéticos han mostrado que estas dos isoformas a menudo demuestran interacciones sinérgicas entre sí (Konrad y otros, J. Biol. Chem., 283, 33296-33303, 2008; Laffargue y otros, Immunity, 16, 441-451,2002).
En los mastocitos, por ejemplo, PI3K8 es esencial para la degranulación en respuesta a la reticulación por IgE de los receptores Fc (Ali y otros, J. Immunol., 180, 2538-2544. 2008), pero PI3Ky juega un papel importante en la amplificación de la respuesta (Laffargue y otros, Immunity, 16, 441-451 2002). Se han observado efectos similares en otras funciones celulares, lo que incluye la localización de linfocitos y el estallido respiratorio de neutrófilos, donde PI3Ky juega un papel crítico y PI3K5 amplifica cada proceso. Las funciones no redundantes pero relacionadas de PI3K6 y PI3Ky han hecho que se dificulte determinar cuál de las dos isotermas (sola o en combinación) es mejor seleccionar como objetivo en un trastorno inflamatorio particular. Los estudios que usan ratones que carecen de PI3K6 y/o PI3Ky o que expresan variantes sin actividad de quinasa de PI3K6 y PI3Ky han sido herramientas valiosas para comprender sus funciones. Por ejemplo, los ratones con inactivación génica de PI3K6 demostraron disminución de la quimiotaxis de neutrófilos, disminución de la producción de anticuerpos (tanto dependientes como independientes de células T) (Jou y otros, Mol. Cell. Biol., 22, 8580-8591. 2002), y números menores de células B maduras (Clayton y otros, J. Exp. Med., 196, 753-763. 2002; Jou y otros, Mol. Cell. Biol., 22, 8580-8591.2002) y una disminución en su proliferación en respuesta a anti-IgM (Jou y otros, Mol. Cell. Biol., 22, 8580-8591.2002). Este fenotipo se replicó en la variante sin actividad de quinasa de PI3K6 y con inhibidores selectivos de PI3K6 junto con números reducidos de mastocitos y de la proliferación de estos, y una respuesta alérgica atenuada. El que presentaba desactivación génica de PI3Ky contenía un mayor número de neutrófilos, pero con menor capacidad de respuesta, menores números de macrófagos y con menor capacidad de respuesta, y células dendríticas que mostraban una disminución de la degranulación de los mastocitos ((Laffargue y otros, Immunity, 16, 441-451 2002), una mayor relación de células T CD4+ con respecto a CD8+), aumento de la apoptosis de timocitos, disminución de la inducción de CXCR3 en células T activadas y disminución de la contractilidad cardíaca. Este último efecto sobre el tejido cardíaco fue una preocupación para la dosificación crónica de pacientes con inhibidores de PI3Ky. Sin embargo, esta preocupación se mitigó en gran medida cuando la variante de PI3Ky sin actividad de quinasa (que imita mejor la inhibición de la quinasa en lugar de la pérdida de la proteína) mostró fenotipos de células inmunitarias similares, pero lo más importante es que no tenía defectos cardíacos. Posteriormente, se demostró que el efecto cardíaco se debe a los efectos de andamiaje más que a la actividad catalítica de PI3Ky. La inactivación génica dual de PI3K6/PI3Ky fue viable pero exhibió serios defectos en el desarrollo de células T y la supervivencia de los timocitos. La combinación desactivación génica de PI3Ky/PI3K6 sin actividad de quinasa produjo un fenotipo similar lo que sugiere que al menos dentro del sistema inmunitario, el papel de PI3K6 es probablemente solo catalítico. La interpretación de los estudios que usan ratones con desactivación génica y sin actividad de quinasa puede ser un desafío porque estos modelos proporcionan solo una imagen en estado de equilibrio del sistema inmunitario, carecen de control temporal y de dosis, y no permiten una comprensión completa de cómo reaccionará una respuesta inmunitaria dinámica a la inhibición reversible. Los inhibidores selectivos con diferentes perfiles (PI3K6, PI3Ky y PI3K 6/y) son necesarios en los estudios de señalización de leucocitos para evaluar las contribuciones relativas de cada PI3K a la activación de las células inmunitarias. (ver Olusegon y otros, Chemistry & Biology, 1,123­ 134, lo que incluye las referencias citadas en el mismo).
La inhibición dual de PI3K 6/y está fuertemente implicada como una estrategia de intervención en la inflamación alérgica y no alérgica de las vías respiratorias y otras enfermedades autoinmunes. La evidencia científica de la participación de PI3K-6 y y gamma en diversos procesos celulares subyacentes al asma y a la EPOC proviene de estudios de inhibidores y enfoques de direccionamiento genético. Además, la resistencia a las terapias convencionales tales como los corticosteroides en varios pacientes con EPOC se han atribuido a una regulación positiva de la ruta de PI3K 6/y. La interrupción de la señalización de PI3K 6/y, por lo tanto, proporciona una nueva estrategia destinada a contrarrestar la respuesta inmunoinflamatoria. Debido al papel fundamental que desempeñan PI3K 6 y y en la mediación de la funcionalidad de las células inflamatorias, tales como la migración y activación de leucocitos, y la degranulación de mastocitos, el bloqueo de estas isoformas también puede ser una estrategia eficaz para el tratamiento de la artritis reumatoide. Dada la importancia establecida de estas isoformas en la vigilancia inmunitaria, se esperaría que los inhibidores dirigidos específicamente a las isoformas delta y gamma atenúen la progresión de la respuesta inmunitaria encontrada en la inflamación de las vías respiratorias y en la artritis reumatoide. Dada la importancia establecida de estas isoformas en la vigilancia inmunitaria, se esperaría que los inhibidores dirigidos específicamente a las isoformas 6 y y atenúen la progresión de la respuesta inmunitaria encontrada en la inflamación de las vías respiratorias y en la artritis reumatoide (William y otros, Chemistry and Biology, 17:123-134, 2010; y Thompson, y otros, Chemistry and Biology, 17:101-102, 2010). Pixu Liu y otros han proporcionado revisiones y estudios sobre PI3K y las rutas relacionadas con la proteína quinasa (Nature Reviews Drug Discovery, 2009, 8, 627-644); Nathan T. y otros, Mol Cancer Ther., 2009;8 (1) Enero, 2009); Romina Marone y otros, Biochimica et Biophysica Acta., 1784 (2008) 159-185) y B. Markman y otros, Annals of Oncology, Advance Access, publicado en agosto de 2009). De manera similar, William y otros, Chemistry and Biology, 17:123-134, 2010 y Timothy y otros, J Med. Chem., publicado en la red el 27 de agosto de 2012 han proporcionado revisiones y estudios sobre el papel de PI3K 6 y y.
Compuestos desarrollados recientemente, tales como IPI-145 y CAL130, se han informado como inhibidores duales de Pi3K 6/y. El IPI-145 está bajo investigación clínica para el cáncer, así como también para el asma. Actualmente no hay informes de que CAL-130 esté en investigación para ningún propósito clínico.
En la presente descripción se hace referencia adicional a las Solicitudes de Patente Internacional núms. PCT/IB2010/002804, presentada el 3 de noviembre de 2010, y PCT/US2012/36594, presentada el 4 de mayo de 2012; las Solicitudes de Patente de los Estados Unidos núms. 12/938,609, presentada el 3 de noviembre de 2010, y 13/464,587 presentada el 4 de mayo de 2012, así como también a los compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales núms. WO 2009/088986, WO 2009/088990, WO 2011/008302 y WO 2012/097000. El inhibidor dual de PI3K 6/y de Fórmula A de acuerdo con las reivindicaciones se ha descrito en los documentos WO 2012/151525 y WO 2014/072937.
Los corticosteroides son potentes agentes antiinflamatorios, capaces de disminuir el número, la actividad y el movimiento de las células inflamatorias. Los corticosteroides se usan comúnmente para tratar una amplia gama de afecciones inflamatorias crónicas y agudas lo que incluye asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), rinitis alérgica, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal y enfermedades autoinmunes. Los corticosteroides median sus efectos a través del receptor de glucocorticoides (GR). La unión de los corticosteroides al GR induce su translocación nuclear que, a su vez, afecta a varias rutas aguas abajo a través de mecanismos dependientes de la unión al ADN (por ejemplo, transactivación) e independientes (por ejemplo, transexpresión). Los corticosteroides para el tratamiento de afecciones inflamatorias crónicas en el pulmón (tales como el asma y la EPOC) se administran actualmente por inhalación. Una de las ventajas de emplear corticosteroides inhalados (ICS) es la posibilidad de suministrar el fármaco directamente al sitio de acción, lo que limita de esta manera los efectos secundarios sistémicos y da como resultado una respuesta clínica más rápida y una mayor relación terapéutica. Aunque el tratamiento con ICS puede proporcionar beneficios importantes, especialmente en el asma, es importante minimizar la exposición sistémica a los ICS, que conduce a la aparición y gravedad de efectos secundarios no deseados que pueden asociarse con la administración crónica. Además, la duración limitada de la acción de los ICS actualmente disponible en la práctica clínica contribuye al manejo subóptimo de la enfermedad. Si bien la tecnología de inhaladores es un punto importante para dirigirse al pulmón, la modulación de los sustituyentes en el andamio molecular de los corticosteroides es importante para la optimización de las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas para disminuir la biodisponibilidad oral, limitar la actividad farmacológica solo en el pulmón (profármacos y fármacos suaves) y aumentar el aclaramiento sistémico. Además, la actividad de los ICS de larga duración en el pulmón es altamente conveniente ya que la administración una vez al día de los ICS permitiría la reducción de la frecuencia de administración y, por lo tanto, mejoraría sustancialmente el cumplimiento del paciente y, como resultado, el manejo y control de la enfermedad. En resumen, existe una necesidad médica apremiante de desarrollar ICS con características farmacocinéticas y farmacodinámicas mejoradas.
Derivados isoxazolidina de glucocorticoides se describen, por ejemplo, en los documentos WO 2006/005611, GB 1,578,446 y en "Synthesis and topical anti-inflammatory activity of some steroidal steroidal [16a,17a-d] isoxazolidines", M.J. Green y otros, J. Med. Chem., 25, 1492-1495, 1982. También se describen derivados isoxazolidina de glucocorticoides adicionales en los documentos WO 2011/029547 y WO 2012/123482.
A pesar de las terapias de intervención disponibles actualmente, los trastornos autoinmunes tales como la AR, la psoriasis y los trastornos respiratorios tales como el asma y la EPOC permanecen como clases de enfermedad con una importante necesidad médica no satisfecha.
En consecuencia, es un objetivo de la presente invención proporcionar métodos y composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades y afecciones respiratorias y/o inflamatorias que tienen una actividad potenciada. Las composiciones farmacéuticas permiten tratar las enfermedades y afecciones autoinmunes, respiratorias e inflamatorias con una menor cantidad de compuesto(s) activo(s) y/o permiten tratar las enfermedades y afecciones autoinmunes, respiratorias e inflamatorias de una manera más eficiente, lo que de esta manera minimiza u obvia los posibles efectos adversos existentes generalmente vinculados a cualquier tipo de tratamiento con un compuesto activo en dosis altas y/o durante un período de tiempo más largo.
Como se describe en la presente descripción, el objetivo puede lograrse mediante la combinación de fármacos que afectan dos rutas diversas pero complementarias, para ser eficaces a dosis más bajas en comparación con la de cualquier inhibidor solo. Por lo tanto, la presente invención proporciona un enfoque eficaz de combinar las dos rutas de señalización diferentes que tienen un potencial terapéutico significativo cuando se combinan entre ellas. En particular, la combinación es terapéuticamente beneficiosa para reducir la concentración terapéuticamente eficaz requerida de uno de ellos o tanto el corticosteroide como el inhibidor dual PI3K delta-gamma.
Breve descripción de la invención
El alcance de la invención se define por las reivindicaciones. Cualquier referencia en la descripción a los métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y kits de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano/animal mediante terapia.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un inhibidor dual PI3K delta y gamma de Fórmula A (que se muestra más abajo) y al menos un corticosteroide, y al uso de dicha composición farmacéutica para tratar enfermedades y afecciones autoinmunes, respiratorias e inflamatorias.
Una modalidad es una composición farmacéutica que comprende el inhibidor dual de PI3K delta y gamma y al menos un corticosteroide.
Otra modalidad es un método para tratar a un paciente que padece una enfermedad o afección autoinmune, respiratoria y/o inflamatoria que comprende administrar al paciente el inhibidor dual de PI3K delta y gamma y al menos un corticosteroide. En una modalidad preferida, el inhibidor dual de PI3K delta y gamma y al menos un corticosteroide se administran juntos en una única composición farmacéutica. En una modalidad preferida, la enfermedad o afección es la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), el asma, la artritis reumatoide (AR) o la EPOC.
Aún otra modalidad es el uso de una combinación del inhibidor dual de PI3K delta y gamma y al menos un corticosteroide para el tratamiento en un paciente de una enfermedad o afección autoinmune, respiratoria y/o inflamatoria, tal como para el tratamiento del asma, la AR o la EPOC.
El inhibidor dual de PI3K delta y gamma de acuerdo con la invención es un compuesto de Fórmula A (que se muestra más abajo) o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
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Los corticosteroides adecuados incluyen dexametasona, betametasona, prednisolona, metil prednisolona, prednisona, hidrocortisona, fluticasona, triamcinolona, cortisona, naflocort, deflazacort, acetato de halopredona, budesonida, dipropionato de beclometasona, hidrocortisona, acetonido de triamcinolona, acetonido de fluocinolona, fluocinonida, pivalato de clocortolona, aceponate de metilprednisolona, palmitoate de dexametasona, tipredano, aceponato de hidrocortisona, prednicarbato, dipropionato de alclometasona, halometasona, suleptanate de metilprednisolona, furoato de mometasona, rimexolona, farnesilato de prednisolona, ciclesonida, propionato de deprodona, propionato de fluticasona, propionato de halobetasol, etabonato de loteprednol, propionato butirato de betametasona, flunisolida, prednisona, fosfato sódico de dexametasona, triamcinolona, 17-valerato de betametasona, betametasona, dipropionato de betametasona, acetato de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, fosfato sódico de prednisolona, probutato de hidrocortisona y sales farmacéuticamente aceptables de estos.
En una modalidad preferida, los corticosteroides se seleccionan de dexametasona, betametasona, prednisolona, metil prednisolona, prednisona, hidrocortisona, fluticasona, triamcinolona, budesonida, cortisona y cualquier combinación de cualquiera de los anteriores.
Una modalidad es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula A o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y un corticosteroide. En una modalidad preferida, la composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula A o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un corticosteroide (por ejemplo, para tratar el asma, la AR o la EPOC).
Otra modalidad es un método para tratar una enfermedad o afección autoinmune, respiratoria y/o inflamatoria, tales como asma, AR o EPOC, que comprende administrar a un paciente que lo necesita un compuesto de Fórmula A:
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Fórmula A
o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un corticosteroide. En una modalidad preferida, el compuesto de Fórmula A o una sal farmacéuticamente aceptable de este y al menos un corticosteroide se administran juntos en una única composición farmacéutica. En una modalidad, la enfermedad o afección es asma. En otra modalidad, la enfermedad o afección es AR. En aún otra modalidad, la enfermedad o afección es EPOC.
Aún otra modalidad es un método para tratar a un paciente que padece una enfermedad o afección autoinmune, respiratoria y/o inflamatoria, tales como el asma, la AR o la EPOC, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula A o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y un corticosteroide seleccionado de dexametasona, betametasona, prednisolona, metil prednisolona, prednisona, hidrocortisona, fluticasona, triamcinolona, budesonida o cortisona, y cualquier combinación de estos. En una modalidad preferida, el compuesto de Fórmula A o una sal farmacéuticamente aceptable de este y al menos un corticosteroide se administran juntos en una única composición farmacéutica.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1A es un gráfico de barras que representa el efecto del compuesto A sobre la IC50 de la dexametasona (Dex) en células A549 tratadas con TGF-p1 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1.
La Figura 1B es un gráfico de barras que representa el efecto del compuesto A sobre la IC50 de la dexametasona (Dex) sobre las concentraciones de IL-8 en células U937 tratadas con H2O2 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2.
La Figura 2A es un gráfico de barras que representa el efecto del compuesto A sobre la infiltración de células inmunitarias inducida por el humo de cigarrillo en BALF de ratones Balb/c de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3.
La Figura 2B es un gráfico de barras que representa el efecto del compuesto A sobre las citocinas en BALF de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3.
La Figura 3A es un gráfico de barras que representa el efecto del compuesto A y la fluticasona sobre la infiltración de macrófagos inducida por el humo de cigarrillo en BALF de ratones Balb/c de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4.
La Figura 3B es un gráfico de barras que representa el efecto de la combinación del compuesto A y la fluticasona en la infiltración de macrófagos inducida por el humo de cigarrillo en BALF de ratones Balb/c de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4.
La Figura 4 es un gráfico de barras que representa la curva inhibitoria dependiente de la concentración de IL-8 para neutrófilos de pacientes sanos y con EPOC estimulados con CSE al 5 % en presencia del Compuesto A (0,01 nM -100 |j M) o dexametasona de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 6.
La Figura 5 es un gráfico de barras que representa la inhibición de la liberación de IL-8 inducida por CSE en neutrófilos de pacientes con EPOC mediante la adición de una concentración fija de dexametasona 1 nM a concentraciones del Compuesto A de 0,1 nM, 1 nM y 10 nM de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 6. La Figura 6 es un gráfico de barras que representa la expresión relativa de ARNm de MKP1 estimulada con CSE al 5 % solo o en presencia de 10 nM o 100 nM del Compuesto A de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 7. La Figura 7 es un gráfico de barras que representa la expresión relativa de ARNm de PI3Ky estimulada con CSE al 5 % solo o en presencia de 10 nM o 100 nM del Compuesto A de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 7. La Figura 8 es un gráfico de barras que representa la producción de PIP3 en presencia de CSE al 5 % solo, CSE al 5 % y 10 nM del Compuesto A, o 10 nM del Compuesto A solo.
Descripción detallada de la invención
En un aspecto, el método de combinar el inhibidor dual de PI3K delta y gamma (es decir, el compuesto de Fórmula A, o una sal farmacéuticamente aceptable de este) con un corticosteroide, como se describe en cualquiera de las modalidades en la presente descripción, exhibe una actividad (es decir, un actividad sinérgica), que es significativamente mayor que la actividad esperada basada en las actividades individuales de cada uno de los inhibidores duales de Pl3K delta y gamma o el corticosteroide solo.
En otro aspecto, el método de combinar el inhibidor dual de PI3K delta y gamma (es decir, el compuesto de Fórmula A, o una sal farmacéuticamente aceptable de este) con un corticosteroide exhibe una actividad incluso cuando el corticosteroide solo es insensible como un agente individual.
Por lo tanto, los métodos descritos en la presente descripción permiten tratar enfermedades y afecciones autoinmunes, respiratorias e inflamatorias con una menor cantidad de compuesto(s) activo(s) y/o permiten tratar enfermedades y afecciones autoinmunes, respiratorias e inflamatorias durante un período de tiempo más largo de una manera más eficiente.
Otra modalidad es una composición farmacéutica que comprende el inhibidor dual de PI3K delta y gamma (es decir, el compuesto de Fórmula A, o una sal farmacéuticamente aceptable de este) con un corticosteroide, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección autoinmune, respiratoria y/o inflamatoria.
Aún otra modalidad es un método para tratar una enfermedad o afección autoinmune, respiratoria y/o inflamatoria que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención.
Aún otra modalidad es el uso de una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades descritas en la presente descripción para fabricar un medicamento útil para tratar una enfermedad o afección autoinmune, respiratoria y/o inflamatoria.
En las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción, el inhibidor dual de PI3K delta y gamma (es decir, el compuesto de Fórmula A, o una sal farmacéuticamente aceptable de este) puede estar en una forma seleccionada a partir de solvatos, hidratos y/o sales con ácidos o bases farmacológicamente aceptables.
En las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción, el corticosteroide puede estar en una forma seleccionada de solvatos, hidratos o sales con ácidos o bases farmacológicamente aceptables.
Aún otra modalidad es un método para tratar una enfermedad relacionada con el sistema inmunitario (por ejemplo, una enfermedad autoinmune), una enfermedad o trastorno que implica inflamación (por ejemplo, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, glomerulonefritis, enfermedades neuroinflamatorias, esclerosis múltiple, uveítis y trastornos del sistema inmunitario), cáncer u otra enfermedad proliferativa, una enfermedad o trastorno hepático o una enfermedad o trastorno renal. El método incluye administrar una cantidad eficaz de una o más composiciones de la presente invención.
Los ejemplos de trastornos inmunitarios que pueden tratarse mediante los métodos y composiciones descritos en la presente descripción incluyen, pero no se limitan a, psoriasis, artritis reumatoide, vasculitis, enfermedad intestinal inflamatoria, dermatitis, osteoartritis, asma, enfermedad muscular inflamatoria, rinitis alérgica, vaginitis, cistitis intersticial, esclerodermia, osteoporosis, eczema, rechazo de injerto de trasplante alogénico o xenogénico (órgano, médula ósea, células madre y otras células y tejidos), enfermedad de injerto contra huésped, lupus eritematoso, enfermedad inflamatoria, diabetes tipo I, fibrosis pulmonar, dermatomiositis, síndrome de Sjogren, tiroiditis (por ejemplo, tiroiditis de Hashimoto y autoinmune), miastenia grave, anemia hemolítica autoinmune, esclerosis múltiple, fibrosis quística, fibrosis pulmonar idiopática (FPI), hepatitis crónica recurrente, cirrosis biliar primaria, conjuntivitis alérgica y dermatitis atópica.
Las sales farmacéuticamente aceptables, como se describe en la presente descripción, incluyen sales derivadas de bases inorgánicas tales como Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn y Mn; sales de bases orgánicas tales como N,N'-diacetiletilendiamina, glucamina, trietilamina, colina, hidróxido, diciclohexilamina, metformina, bencilamina, trialquilamina y tiamina; sales de bases quirales tales como alquilfenilamina, glicinol y fenilglicinol; sales de aminoácidos naturales tales como glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, omitina, lisina, arginina y serina; sales de amonio cuaternario de los compuestos de la invención con haluros de alquilo, sulfatos de alquilo tales como MeI (yoduro de metilo) y (Me)2SO4; sales de aminoácidos no naturales tales como isómeros D o aminoácidos sustituidos; sales de guanidina; y sales de guanidina sustituida en donde los sustituyentes se seleccionan de sales de nitro, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, amonio o amonio sustituido y sales de aluminio. Las sales pueden incluir sales de adición de ácido cuando sea apropiado, que son sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, hidrohaluros, acetatos, tartratos, maleatos, citratos, fumaratos, succinatos, palmoatos, metanosulfonatos, benzoatos, salicilatos, bencenosulfonatos, ascorbatos, glicerofosfatos y cetoglutaratos.
Cuando se usan intervalos en la presente descripción, se pretende que se incluyan todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y modalidades específicas en los mismos. El término "aproximadamente", cuando se refiere a un número o un intervalo numérico, significa que el número o intervalo numérico al que se hace referencia es una aproximación dentro de la variabilidad experimental (o dentro del error estadístico experimental) y, por lo tanto, el número o intervalo numérico puede variar de, por ejemplo, entre 1 % y 15 % del número o intervalo numérico establecido. El término "que comprende" (y términos relacionados tales como "comprenden" o "comprende" o "que tiene" o "que incluye") incluye las modalidades, por ejemplo, una modalidad de cualquier composición de materia, composición, método o proceso, o similares, que "consiste en" o "consiste esencialmente en" las características descritas.
Las siguientes abreviaturas y términos tienen los significados indicados en todas partes: PI3-K = Fosfoinosítida 3-quinasa; PI = fosfatidilinositol.
Las abreviaturas usadas en la presente descripción tienen su significado convencional dentro de las técnicas químicas y biológicas, a menos que se indique de cualquier otra manera.
El término "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto descrito en la presente descripción que es suficiente para efectuar la aplicación prevista lo que incluye, pero no se limita a, el tratamiento de la enfermedad, como se define más abajo. La cantidad terapéuticamente eficaz puede variar en dependencia de la aplicación prevista (in vitro o in vivo), o el sujeto y el estado de la enfermedad que se trata, por ejemplo, el peso y la edad del sujeto, la gravedad del estado de la enfermedad, la forma de administración y similares, que puede determinarse fácilmente por un experto en la técnica. El término también se aplica a una dosis que inducirá una respuesta particular en las células objetivo, por ejemplo, la reducción de la adhesión de plaquetas y/o la migración celular. La dosis específica variará en dependencia de los compuestos particulares elegidos, el régimen de dosificación a seguir, si se administra en combinación con otros compuestos, el momento de la administración, el tejido al que se administra y el sistema de suministro físico en el que se porta.
Como se usa en la presente descripción, los términos "tratamiento" y "tratar" se refieren a un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados lo que incluye, pero no se limita a, beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Por beneficio terapéutico se entiende la erradicación o mejora del trastorno subyacente que se trata. Además, se logra un beneficio terapéutico con la erradicación o mejora de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con el trastorno subyacente, de modo que se observa una mejora en el paciente, a pesar de que el paciente todavía puede estar afectado por el trastorno subyacente. Para el beneficio profiláctico, las composiciones pueden administrarse a un paciente con riesgo de desarrollar una enfermedad en particular, o a un paciente que informa uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, aunque no se haya hecho un diagnóstico de esta enfermedad.
Un "efecto terapéutico", como se usa ese término en la presente descripción, abarca un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico como se describió anteriormente. Un efecto profiláctico incluye retrasar o eliminar la aparición de una enfermedad o afección, retrasar o eliminar la aparición de los síntomas de una enfermedad o afección, retrasar, detener o revertir la progresión de una enfermedad o afección, o cualquier combinación de estos.
El término "sujeto" o "paciente" se refiere a un animal, tal como un mamífero, por ejemplo, un humano. Los métodos descritos en la presente descripción pueden ser útiles tanto en aplicaciones terapéuticas humanas como en veterinarias. En algunas modalidades, el paciente es un mamífero, y en algunas modalidades, el paciente es humano. Para fines veterinarios, el término "sujeto" y "paciente" incluye, pero no se limita a, animales de granja, lo que incluye vacas, ovejas, cerdos, caballos y cabras; animales de compañía tales como perros y gatos; animales exóticos y/o de zoológicos; animales de laboratorio, lo que incluye ratones, ratas, conejos, cobayas y hámsteres; y aves de corral tales como pollos, pavos, patos y gansos.
El término "inhibición selectiva" o "inhibir selectivamente ", como se aplica a un agente biológicamente activo, se refiere a la capacidad del agente para reducir selectivamente la actividad de señalización del objetivo en comparación con la actividad de señalización fuera del objetivo, a través de la interacción directa o indirecta con el objetivo.
Como se usa en la presente descripción, el término "inhibidor dual de PI3-quinasa Delta (6) y Gamma (y)" se refiere generalmente a un compuesto que inhibe la actividad tanto de la isoenzima PI3-quinasa 6 como de la isoenzima y más eficazmente que de otras isoenzimas de la familia PI3K. Por lo tanto, un compuesto inhibidor dual de PI3-quinasa 6 y y es más selectivo para PI3-quinasa 6 y y que los inhibidores convencionales de PI3K tales como CAL-130, wortmanina y LY294002, que son "inhibidores no selectivos de PI3K". Los ejemplos de "inhibidor dual de PI3-quinasa Delta (6) y Gamma (y)" incluyen, pero no se limitan a, compuestos tales como IPI-145, y los compuestos descritos en las Solicitudes de Patentes Internacionales núms. PCT/IB2010/002804, presentada el 3 de noviembre de 2010 y PCT/US2012/36594, presentada el 4 de mayo de 2012; las Solicitudes de Patente de los Estados Unidos núms. 12/938,609, presentada el 3 de noviembre de 2010, y 13/464,587 presentada el 4 de mayo de 2012 y a los compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales núms. WO 2009/088986, WO 2009/088990, WO 2011/008302 y WO 2012/097000.
Por ejemplo, el inhibidor selectivo dual de PI3-quinasa 6 y y puede referirse a un compuesto que exhibe una concentración inhibidora del 50 % (IC50) con respecto a la PI3-quinasa delta y gamma de tipo I que es al menos 10 veces, al menos 20 veces, al menos 50 veces o al menos 100 veces menor que la IC50 del inhibidor con respecto a los otros tipos de PI3 quinasas (es decir, alfa y beta).
La inhibición de PI3-quinasa 6 y y puede ser de beneficio terapéutico en el tratamiento de diversas afecciones, por ejemplo, afecciones caracterizadas por una respuesta inflamatoria lo que incluye, pero no se limita a, enfermedades autoinmunes, enfermedades alérgicas y enfermedades artríticas. Es importante destacar que la inhibición de la función PI3-quinasa 6 y y no parece afectar funciones biológicas tales como la viabilidad y la fertilidad.
La "respuesta inflamatoria", como se usa en la presente descripción, se caracteriza por enrojecimiento, calor, hinchazón y dolor (es decir, inflamación) e implica típicamente lesión o destrucción del tejido. Una respuesta inflamatoria por lo general es una respuesta de protección localizada provocada por una lesión o destrucción de tejidos, que sirve para destruir, diluir o aislar (secuestrar) tanto el agente nocivo como el tejido lesionado. Las respuestas inflamatorias se asocian notablemente con la afluencia de leucocitos y/o quimiotaxis de leucocitos (por ejemplo, neutrófilos). Las respuestas inflamatorias pueden ser el resultado de la infección con organismos y virus patógenos, medios no infecciosos tales como trauma o reperfusión después de un infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, respuestas inmunitarias a antígenos extraños y enfermedades autoinmunes. Las respuestas inflamatorias susceptibles de tratamiento con los métodos y compuestos de acuerdo con la invención abarcan afecciones asociadas con reacciones del sistema de defensa específico, así como también afecciones asociadas con reacciones del sistema de defensa no específico.
Los métodos terapéuticos de la invención incluyen métodos para el tratamiento de afecciones asociadas con la activación de células inflamatorias. La "activación de células inflamatorias" se refiere a la inducción por un estímulo (lo que incluye, pero no se limita a, citocinas, antígenos o autoanticuerpos) de una respuesta celular proliferativa, la producción de mediadores solubles (lo que incluye, pero no se limita a citocinas, radicales de oxígeno, enzimas, prostanoides o aminas vasoactivas), o la expresión en la superficie celular de nuevos o mayores números de mediadores (lo que incluye, pero no se limita a, los principales antígenos de histocompatibilidad o moléculas de adhesión celular) en las células inflamatorias (lo que incluye, pero no se limita a, monocitos, macrófagos, linfocitos T, linfocitos B, granulocitos (leucocitos polimorfonucleares, lo que incluye neutrófilos, basófilos y eosinófilos), mastocitos, células dendríticas, células de Langerhans y células endoteliales). Los expertos en la técnica apreciarán que la activación de un o una combinación de estos fenotipos en estas células puede contribuir al inicio, perpetuación o exacerbación de una afección inflamatoria.
"Enfermedad autoinmune", como se usa en la presente descripción, se refiere a cualquier grupo de trastornos en los que la lesión tisular se asocia con respuestas humorales o mediadas por células a los propios constituyentes del cuerpo.
El "rechazo de trasplante", como se usa en la presente descripción, se refiere a una respuesta inmunitaria dirigida contra el tejido injertado (lo que incluye órganos o células (por ejemplo, médula ósea), caracterizada por una pérdida de la función de los tejidos injertados y circundantes, dolor, hinchazón, leucocitosis y trombocitopenia).
"Enfermedad alérgica", como se usa en la presente descripción, se refiere a cualquier síntoma, daño tisular o pérdida de la función tisular resultante de la alergia.
"Enfermedad artrítica", como se usa en la presente descripción, se refiere a cualquier enfermedad que se caracteriza por lesiones inflamatorias de las articulaciones atribuibles a una variedad de etiologías.
"Dermatitis", como se usa en la presente descripción, se refiere a cualquiera de una gran familia de enfermedades de la piel que se caracterizan por inflamación de la piel atribuible a una variedad de etiologías.
Una modalidad es una composición farmacéutica que comprende el inhibidor dual de PI3K delta y gamma (es decir, el compuesto de Fórmula A, o una sal farmacéuticamente aceptable de este) y al menos un corticosteroide y opcionalmente uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad, la composición farmacéutica incluye una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor dual de PI3K delta y gamma (es decir, el compuesto de Fórmula A, o una sal farmacéuticamente aceptable de este) y al menos un corticosteroide, y opcionalmente uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. Como se describe en la presente descripción, la composición farmacéutica puede incluir uno o más ingredientes activos adicionales.
Los portadores y/o excipientes farmacéuticos pueden seleccionarse de diluyentes, rellenos, sales, disgregantes, aglutinantes, lubricantes, deslizantes, agentes humectantes, matrices de liberación controlada, colorantes, saborizantes, tampones, estabilizadores, solubilizantes y combinaciones de estos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse solas o en combinación con uno o más de otros agentes activos. Cuando se desee, los compuestos en cuestión y otro(s) agente(s) puede mezclarse en una preparación o ambos componentes pueden formularse en preparaciones separadas para usarlos en combinación por separado o al mismo tiempo.
El inhibidor dual de PI3K delta y gamma y el corticosteroide pueden administrarse juntos o de forma secuencial con uno o más otros agentes activos. Cuando se desee, los compuestos en cuestión y otro(s) agente(s) pueden administrarse conjuntamente o ambos componentes pueden administrarse en una secuencia para usarlos como una combinación.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse por cualquier ruta que permita el suministro de los compuestos al sitio de acción, tal como por vía oral, intranasal, tópica (por ejemplo, transdérmica), intraduodenal, parenteral (lo que incluye intravenosa, intraarterial, intramuscular, intravascular, intraperitoneal o mediante inyección o infusión), intradérmica, intramamaria, intratecal, intraocular, retrobulbar, intrapulmonar (por ejemplo, fármacos en aerosol) o subcutánea (lo que incluye la administración por depósito para liberación a largo plazo, por ejemplo, incrustados debajo de la cápsula esplénica, el cerebro o en la córnea), sublingual, anal, rectal, vaginal o mediante implantación quirúrgica (por ejemplo, incrustados debajo de la cápsula esplénica, el cerebro o en la córnea).
Las composiciones pueden administrarse en forma sólida, semisólida, líquida o gaseosa, o pueden estar en polvo seco, tal como forma liofilizada. Las composiciones farmacéuticas pueden empaquetarse en formas convenientes para el suministro, lo que incluye, por ejemplo, formas de dosificación sólidas tales como cápsulas, bolsitas, sellos, gelatinas, papeles, tabletas, supositorios, gránulos, píldoras, trociscos y pastillas para chupar. El tipo de empaque dependerá generalmente de la ruta de administración deseada. También se contemplan formulaciones implantables de liberación sostenida, al igual que formulaciones transdérmicas.
La frecuencia de dosificación de los compuestos puede variar. Por ejemplo, el inhibidor dual de PI3K delta y gamma puede administrarse a una frecuencia que varía de dos veces al día a una vez cada tres semanas. El corticosteroide puede administrarse a una frecuencia que varía de dos veces al día a una vez cada tres semanas.
La cantidad del compuesto a administrar depende del mamífero que se trata, la gravedad del trastorno o afección, la tasa de administración, la disposición del compuesto y la discreción del médico que prescribe. Sin embargo, una dosis eficaz está en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día, preferentemente, de aproximadamente 1 a aproximadamente 35 mg/kg/día, en dosis únicas o divididas. Para un ser humano de 70 kg, esto equivaldría de aproximadamente 0,05 a 7 g/día, preferentemente, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 2,5 g/día. Puede administrarse una cantidad eficaz de un compuesto de la invención en dosis únicas o múltiples (por ejemplo, dos veces o tres veces al día).
En una modalidad, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción comprenden de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 1000 mg, tal como de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg o de aproximadamente 0,010 mg a aproximadamente 250 mg o de aproximadamente 0,030 mg a aproximadamente 125 mg de inhibidor dual de PI3K delta y gamma (es decir, el compuesto de Fórmula A, o una sal farmacéuticamente aceptable de este) y/o de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 1000 mg, tal como de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg o de aproximadamente 0,010 mg a aproximadamente 250 mg o de aproximadamente 0,010 mg a aproximadamente 125 mg o de aproximadamente 0,030 mg a aproximadamente 50 mg de al menos un corticosteroide.
En una modalidad, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción comprenden el inhibidor dual de PI3K delta y gamma y el corticosteroide en una relación de entre aproximadamente 100:1 y aproximadamente 1:100 en peso, tal como entre aproximadamente 50: 1 y aproximadamente 1:50 por peso o entre aproximadamente 1:10 y aproximadamente 10:1 en peso, o entre aproximadamente 1:5 y aproximadamente 5:1 en peso.
El término "administración conjunta", "administrado en combinación con" y sus equivalentes gramaticales, como se usa en la presente descripción, abarca la administración de dos o más agentes (tales como el inhibidor dual de PI3K delta y gamma y el corticosteroide) a un animal para que ambos agentes y/o sus metabolitos estén presentes en el animal al mismo tiempo. La administración conjunta incluye la administración simultánea en composiciones separadas, la administración en diferentes momentos en composiciones separadas o la administración en una composición en la que ambos agentes están presentes.
Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción pueden contener uno o más corticosteroides seleccionados de dexametasona, betametasona, prednisolona, metil prednisolona, prednisona, hidrocortisona, fluticasona, triamcinolona, budesonida o cortisona prednisolona, metilprednisolona, naflocort, deflazacort, acetato de halopredona, budesonida, dipropionato de beclometasona, hidrocortisona, acetonido de triamcinolona, acetonido de fluocinolona, fluocinonida, pivalato de clocortolona, aceponato de metilprednisolona, palmitoato de dexametasona, aceponato de hidrocortisona, prednicarbato, dipropionato de alclometasona, halometasona, suleptanate de metilprednisolona, furoato de mometasona, rimexolona, farnesilato de prednisolona, ciclesonida, propionato de deprodona, propionato de fluticasona, propionato de halobetasol, etabonato de loteprednol, propionato butirato de betametasona, flunisolida, prednisona, fosfato sódico de dexametasona, triamcinolona, 17-valerato de betametasona, betametasona, dipropionato de betametasona, acetato de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, fosfato sódico de prednisolona, probutato de hidrocortisona y cualquier combinación de cualquiera de los anteriores.
En ciertas modalidades, el corticosteroide se selecciona de dexametasona, betametasona, prednisolona, metil prednisolona, prednisona, hidrocortisona, fluticasona, triamcinolona, budesonida o cortisona, y cualquier combinación de estos.
Una modalidad particular de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas en donde el corticosteroide es fluticasona.
Otra modalidad particular de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas en donde el corticosteroide es budesonida.
Aún otra modalidad particular de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas en donde el corticosteroide es prednisolona.
Aún otra modalidad particular de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas en donde el corticosteroide es dexametasona.
Una modalidad adicional de la presente invención se refiere a un método para tratar una indicación seleccionada de enfermedades y afecciones respiratorias tales como enfermedades de las vías respiratorias y pulmones que se acompañan de una producción aumentada o alterada de moco y/o enfermedades inflamatorias y/u obstructivas de las vías respiratorias tales como bronquitis aguda, bronquitis crónica, bronquitis obstructiva crónica (EPOC), tos, enfisema pulmonar, rinitis o sinusitis alérgica o no alérgica, sinusitis o rinitis crónica, poliposis nasal, rinosinusitis crónica, rinosinusitis aguda, asma, bronquitis alérgica, alveolitis, enfermedad de Farmer, vías respiratorias hiperreactivas, bronquitis o neumonitis provocada por una infección, por ejemplo, por bacterias o virus o helmintos u hongos o protozoos u otros patógenos, asma pediátrica, bronquiectasia, fibrosis pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, edema bronquial y pulmonar, bronquitis o neumonitis o neumonitis intersticial provocada por diferentes orígenes, por ejemplo, aspiración, inhalación de gases tóxicos, vapores, bronquitis o neumonitis o neumonitis intersticial provocada por insuficiencia cardíaca, rayos X, radiación, quimioterapia, bronquitis o neumonitis o neumonitis intersticial asociada con colagenosis, por ejemplo, lupus eritematoso, esclerodermia sistémica, fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática (FPI), enfermedades pulmonares intersticiales o neumonitis intersticial de diferente origen, lo que incluye asbestosis, silicosis, M. Boeck o sarcoidosis, granulomatosis, fibrosis quística o mucoviscidosis, o deficiencia de a-1-antitripsina; o seleccionado de enfermedades y afecciones inflamatorias tales como enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal de diversos orígenes, tales como pseudopólipos inflamatorios, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedades inflamatorias de las articulaciones, tales como artritis reumatoide o enfermedades inflamatorias alérgicas de la oro-nasofaringe, la piel o los ojos, tales como dermatitis atópica, estacional y perenne, urticaria crónica, urticaria de causa desconocida y conjuntivitis alérgica; y en particular seleccionadas entre asma, rinitis alérgica y no alérgica, EPOC y dermatitis atópica; que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención a un paciente que lo necesita.
Una modalidad adicional de la presente invención se refiere al uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención para preparar un medicamento para tratar enfermedades y afecciones respiratorias y/o inflamatorias, particularmente en donde las enfermedades o afecciones respiratorias y/o inflamatorias se seleccionan de asma, rinitis alérgica y no alérgica, EPOC y dermatitis atópica.
Una modalidad adicional de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con cualquier modalidad de la presente descripción, para su uso en el tratamiento de enfermedades y afecciones respiratorias e inflamatorias, particularmente en donde las enfermedades o afecciones respiratorias e inflamatorias se seleccionan de asma, rinitis alérgica y no alérgica, EPOC y dermatitis atópica.
La presente invención se ilustra ahora adicionalmente por medio de los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplos
Más abajo se proporcionan ejemplos ilustrativos de la combinación del inhibidor dual de PI3K delta y gamma de Fórmula A y un corticosteroide.
Ejemplo 1: Insensibilidad a los corticosteroides inducida por TGF-p1 en células A549
Procedimiento de prueba
Las células A549 se tripsinizaron y se sembraron 2 x 104 células por pocillo en una placa de 96 pocillos y se incubaron a 37 °C y 5 % de CO2.
Se extrajo el medio y se añadieron 100 pl de medio libre de suero con 0,1 pM de Compuesto A y se incubaron durante 30 minutos.
Se añadieron 50 pl de TGF-p1 3X en F12K con BSA al 0,5 % de manera que la concentración final fue de 400 pM y se incubó a 37 °C y 5 % de CO2 durante 4 horas.
Se añadieron 50 pl de 4X de las concentraciones deseadas de dexametasona (Dex) y se incubaron durante 45 minutos a 37 °C y 5 % de CO2.
Se añadieron 50 pl de concentración 5X de TNF-a de manera que la concentración final fue de 1 ng/ml para inducir IL-8 y se incubó durante 24 horas.
Se recolectó el sobrenadante y se estimó la IL-8 mediante ELISA.
Ensayo de citocinas
Las tiras de IL-8 se sembraron en placa con sobrenadantes frescos o descongelados y se incubaron a temperatura ambiente durante 2 horas o durante toda la noche a 4 °C.
Los contenidos se descartaron y las tiras se lavaron con 200 j l de tampón de lavado por pocillo durante 15 segundos por un total de 5 veces.
Las tiras se secaron con papel de filtro y se añadieron 100 j l por pocillo de anticuerpo de detección 1X y se incubaron a temperatura ambiente durante 1 hora.
Los contenidos se descartaron y las tiras se lavaron con 200 j l de tampón de lavado por pocillo durante 15 segundos por un total de 5 veces.
Las tiras se secaron con papel de filtro y se añadieron 100 j l por pocillo de anticuerpo Avidina-HRP 1X y se incubaron a temperatura ambiente durante 30 minutos.
Los contenidos se descartaron y las tiras se lavaron con 200 j l por pocillo de tampón de lavado durante 15 segundos por un total de 5 veces.
Se añadieron 100 j l por pocillo de sustrato TMB y se incubaron a temperatura ambiente durante 5-15 minutos. La reacción se detuvo mediante la adición de 50 j l por pocillo de H2SO42N.
La absorbancia se leyó en un lector de placas a A450 nm y A570 nm.
Los % de inhibición para los valores de absorbancia sustraída del blanco se determinaron basados en los pocillos de control. Los datos se graficaron mediante el uso de GraphPad Prism (Versión 5.02).
Resultados
Los resultados se representan en la Figura 1A. Un compuesto A (Cpd A) disminuyó la IC50 de la dexametasona para concentraciones de IL-8 en células A549 tratadas con TGF-p1 lo que indica potenciación significativa de la actividad de la dexametasona.
Ejemplo 2: Insensibilidad a los corticosteroides inducida por H2O2 en células U937
Procedimiento de prueba
Las células U937 se mantuvieron en RPMI-1640 con glutamina 15 mM. Se tomaron 6*106 células en un matraz T-25 con 12 ml de medio fresco y se trataron con 1 jM de Compuesto A y se incubaron a 37 °C y 5 % de CO2 durante 30 minutos.
Se añadió H2O2 en una concentración final de 200 jM a las células anteriores y se incubaron durante 2 horas. Las células se sedimentaron y se resuspendieron en medio libre de suero y se sembraron sobre una placa de 96 pocillos a 0,15*106 células por pocillo en 100 jl.
Se añadieron 50 j l de dexametasona 3X a las concentraciones deseadas y se incubaron durante 45 minutos.
Se añadieron 50 j l de concentración 4X de TNF-a de manera que la concentración final fue de 10 ng/ml, para inducir IL-8 y se incubó durante 18 horas.
Se recolectó el sobrenadante y se estimó la IL-8 mediante ELISA.
Ensayo de citocinas
Las tiras de IL-8 se sembraron en placa con sobrenadantes frescos o descongelados y se incubaron a temperatura ambiente durante 2 horas o durante toda la noche a 4 °C.
Los contenidos se descartaron y las tiras se lavaron con 200 j l de tampón de lavado por pocillo durante 15 segundos por un total de 5 veces.
Las tiras se secaron con papel de filtro y se añadieron 100 j l por pocillo de anticuerpo de detección 1X y se incubaron a temperatura ambiente durante 1 hora.
Los contenidos se descartaron y las tiras se lavaron con 200 |jl de tampón de lavado por pocilio durante 15 segundos por un total de 5 veces.
Las tiras se secaron con papel de filtro y se añadieron 100 j l por pocillo de anticuerpo Avidina-HRP 1X y se incubaron a temperatura ambiente durante 30 minutos.
Los contenidos se descartaron y las tiras se lavaron con 200 j l por pocillo de tampón de lavado durante 15 segundos por un total de 5 veces.
Se añadieron 100 j l por pocillo de sustrato TMB y se incubaron a temperatura ambiente durante 5-15 minutos. La reacción se detuvo mediante la adición de 50 j l por pocillo de H2SO42N.
La absorbancia se leyó en un lector de placas a A450 nm y A570 nm.
Resultados
Como se representa en la Figura 1B, el Compuesto A (Cpd A) disminuyó la IC50 de la dexametasona (Dex) sobre concentraciones de IL-8 en células U937 tratadas con H2O2 lo que indica potenciación significativa de la actividad de dexametasona.
Ejemplo 3: Infiltración celular inducida por humo de cigarrillo crónico en ratones Balb/c machos
Los animales se aclimataron durante siete días antes del inicio del experimento. Los animales se distribuyeron aleatoriamente a diversos grupos basado en sus pesos corporales. Los ratones se expusieron al humo directo de 2 cigarrillos desde el día 1 hasta el día 11. La exposición al humo de cada cigarrillo duró 10 minutos (cada cigarrillo se quemó completamente en los primeros dos minutos, seguido de un flujo de aire con un aparato de ventilación para animales) y se expusieron durante los siguientes 20 minutos con aire fresco de la habitación. Después de cada segundo cigarrillo, se realizó un descanso adicional de 20 minutos con exposición al aire fresco de la habitación. Los animales de control se expusieron a la cámara con aire de la habitación. El compuesto de prueba se administró por vía intranasal como una suspensión del día 12 al día 14 antes de 30 minutos de exposición al humo de todo el cuerpo. Los ratones se expusieron al humo directo de 1 cigarrillo desde el día 12 hasta el día 14. El día 15, 24 horas después de la última exposición al humo de cigarrillo (CS), los animales se desangraron bajo anestesia, se canuló la tráquea y se lavaron los pulmones con alícuotas de 0,5 ml de PBS heparinizado (1 unidad/ml) cuatro veces a través de la cánula traqueal (volumen total 2 ml). El bronquioalveolar (BAL) recolectado se almacenó a 2-8 °C hasta que se analizó para determinar el recuento de células totales y diferencial de leucocitos. El fluido BAL se centrifugó (500xg durante 10 minutos) y el sedimento celular resultante se resuspendió en 0,5 ml de solución salina heparinizada. Se determinó el número total de glóbulos blancos en fluido BAL y en sangre mediante el uso de un contador de células sanguíneas y se ajustó a 1x106 células/ml. El recuento diferencial de células se calculó manualmente. Cuarenta microlitros de la suspensión celular se centrifugaron mediante el uso de citospina 3 para preparar un frotis celular. El frotis celular se tiñó con una solución de tinción de sangre para determinar la diferenciación y se observó microscópicamente para identificar cada célula de acuerdo con sus características morfológicas. Se determinó el número de cada tipo de célula entre 300 glóbulos blancos en el frotis celular y se expresó como un porcentaje, y se calculó el número de neutrófilos y macrófagos en cada fluido BAL. Además, el sobrenadante de BAL se analizó para determinar diversas citocinas mediante el uso del ensayo ELISA.
Los resultados se muestran en la Tabla 1 y las Figuras 2A y 2B.
Todos los animales sobrevivieron hasta la terminación programada. El Compuesto A mostró un efecto terapéutico beneficioso significativo en el modelo murino de EPOc crónica establecido según se determina mediante la evaluación del recuento celular en BAL. La infiltración de macrófagos en el fluido BAL con animales tratados difirió significativamente de los controles de la enfermedad con reducciones significativas (hacia la normalidad) del recuento de células en BAL en ratones tratados con el Compuesto A (0,003-3 mg/kg) de una manera dependiente de la dosis. El recuento de macrófagos se redujo significativamente hacia la normalidad para los ratones que recibieron 0,003-3 mg/kg de Compuesto A. El por ciento de inhibiciones de citocinas se proporciona en la Tabla 1.
Figure imgf000014_0001
Ejemplo 4: Inversión de la insensibilidad a los corticosteroides en la infiltración celular inducida por humo de cigarrillo crónico en ratones Balb/c machos
Los animales se aclimataron durante siete días antes del inicio del experimento. Los animales se distribuyeron aleatoriamente a diversos grupos basado en sus pesos corporales. Los ratones se expusieron al humo directo de 2 cigarrillos desde el día 1 hasta el día 11. La exposición al humo de cada cigarrillo duró 10 minutos (cada cigarrillo se quemó completamente en los primeros dos minutos, seguido de un flujo de aire con un aparato de ventilación para animales) y se expusieron durante los siguientes 20 minutos con aire fresco de la habitación. Después de cada segundo cigarrillo, se realizó un descanso adicional de 20 minutos con exposición al aire fresco de la habitación. Los animales de control se expusieron a la cámara con aire de la habitación. Se administró un corticosteroide, fluticasona por vía intranasal del día 6 al día 11 antes de 30 minutos de exposición al humo de todo el cuerpo. Los ratones se expusieron al humo directo de 1 cigarrillo desde el día 12 hasta el día 14. El compuesto de prueba se administró por vía intranasal como una suspensión del día 12 al día 14 antes de 30 minutos de exposición al humo de todo el cuerpo. El día 15, 24 horas después de la última exposición al humo de cigarrillo (CS), los animales se desangraron bajo anestesia, se canuló la tráquea y se lavaron los pulmones con alícuotas de 0,5 ml de PBS heparinizado (1 unidad/ml) cuatro veces a través de la cánula traqueal (volumen total 2 ml). El bronquioalveolar (BAL) recolectado se almacenó a 2-8 °C hasta que se analizó para determinar el recuento de células totales y diferencial de leucocitos. El fluido BAL se centrifugó (500xg durante 10 minutos) y el sedimento celular resultante se resuspendió en 0,5 ml de solución salina heparinizada. Se determinó el número total de glóbulos blancos en fluido BAL y en sangre mediante el uso de un contador de células sanguíneas y se ajustó a 1x106 células/ml. El recuento diferencial de células se calculó manualmente. Cuarenta microlitros de la suspensión celular se centrifugaron mediante el uso de citospina 3 para preparar un frotis celular. El frotis celular se tiñó con una solución de tinción de sangre para determinar la diferenciación y se observó microscópicamente para identificar cada célula de acuerdo con sus características morfológicas. Se determinó el número de cada tipo de célula entre 300 glóbulos blancos en el frotis celular y se expresó como un porcentaje, y se calculó el número de neutrófilos y macrófagos en cada fluido BAL. Además, los sobrenadantes de BAL se analizaron para determinar diversas citocinas mediante el uso del ensayo ELISA.
En combinación con fluticasona (FLT), el Compuesto A mostró un efecto terapéutico beneficioso significativo y una inversión de la insensibilidad a los corticosteroides al mostrar un efecto sinérgico sobre la infiltración de macrófagos. La ED50 de la combinación fue 0,021 mg/kg en el modelo murino de EPOC crónica establecida según se determina mediante la evaluación del recuento de células en BAL en comparación con una ED50 de 0,093 mg/kg del Compuesto A solo. Los resultados también se muestran en las Figuras 3A y 3B.
Ejemplo 5: Descripción general relacionada con la identificación de los pacientes, el aislamiento de neutrófilos y la preparación del extracto de humo de cigarrillo (CSE) para la prueba in vitro del Compuesto A
A. Selección de los pacientes
Se incluyeron sujetos sanos y pacientes con EPOC para los experimentos de leucocitos. Las pruebas de función pulmonar (espirometría forzada) y las mediciones de gases en sangre arterial se realizaron durante los días previos al muestreo. De acuerdo con sus resultados de espirometría y hábitos de fumar, los pacientes se clasificaron en dos grupos: A) Sujetos sanos, pacientes con función pulmonar normal y que no fumaban; B) EPOC, pacientes que habían fumado más de 10 paquete-año y con obstrucción del flujo de aire evidenciado por un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) de <80 % predicho y una relación de capacidad vital forzada (FVC) FEV1 de <70 %. Las características clínicas de los pacientes se proporcionan en la Tabla 2.
Tabla 2: Características clínicas. EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; FEV1: volumen respiratorio forzado en un segundo; FVC: capacidad vital forzada; Paquete-año = fumó durante 1 año 20 cigarrillos al día. Los datos son media ± SE.
Figure imgf000016_0001
Se obtuvieron neutrófilos y monocitos periféricos, así como también sangre completa de 8 pacientes con EPOC, definidos de acuerdo con las directrices GOLD y 7 sujetos sanos. Los pacientes tenían 65,1 ± 14 años de edad, FEV1 58,2 ± 3 % predicho. Todos los pacientes eran fumadores actuales. No hubo exacerbaciones de la enfermedad dentro de las 2 semanas previas a la toma de las muestras de sangre.
Se reclutaron, además, 7 sujetos de control no fumadores de la misma edad con función pulmonar normal (edad 66,1 ± 6 años, FEV1 98 ± 3 % predicho) que no tenían ninguna enfermedad respiratoria, como controles normales, respectivamente. Se realizaron pruebas de función pulmonar de rutina para evaluar la capacidad vital forzada (FVC), el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) y la relación FEV1/FVC mediante el uso de un espirómetro Vitalograph® alpha III (Vitalograph, Maids Moreton, Reino Unido). Este proyecto se aprobó por el comité de ética local del Hospital General Universitario, Valencia, España, y se obtuvo el consentimiento informado por escrito de cada paciente o voluntario antes de comenzar el muestreo de sangre y las pruebas de función pulmonar.
B. Aislamiento de neutrófilos humanos
Los neutrófilos se aislaron de la sangre venosa periférica mediante procedimientos de laboratorio estándar. En resumen, la sangre venosa periférica se mezcló con dextrano 500 al 3 % (en solución salina al 0,9 %) en una proporción de 2:1. Esta mezcla se incubó a temperatura ambiente durante 30 minutos hasta que sedimentaron los eritrocitos. La fase superior se recolectó cuidadosamente y se añadió en gradiente de densidad de Ficoll-Paque Histopaque 1077 (Amershan Pharmacia Biotech, Barcelona, España) en una proporción de 3:1. Las dos fases generadas se centrifugaron a 150 g, 4 °C durante 30 min. Por lo tanto, el sedimento obtenido (que consiste en una mezcla de neutrófilos y una baja proporción de eritrocitos residuales y trazas de eosinófilos y basófilos) se resuspendió en un tampón de lisis de eritrocitos (Biolegend, Reino Unido) durante 5 minutos en hielo. La suspensión celular se lavó dos veces con tampón de fosfato (PBS). Las preparaciones eran >97 % puras en neutrófilos según lo evaluado por tinción de Giemsa, y tenían una viabilidad >99 %, medida por exclusión de azul de tripán. Ni la pureza ni la viabilidad se afectaron en las diferentes condiciones experimentales del estudio.
C. Preparación de soluciones de extracto de humo de cigarrillo
El CSE se preparó de la siguiente manera: En resumen, el humo de un cigarrillo de investigación (2R4F; Tobacco Health Research, Universidad de Kentucky, KY, EE. UU.) se generó por una bomba respiratoria (Apparatus Rodent Respirator 680; Harvard, Alemania) a través de un mecanismo de bocanadas relacionado con el patrón de fumar humano (3 bocanadas/min; 1 bocanada 35 ml; cada bocanada de 2 segundos de duración con 0,5 cm por encima del filtro) y se burbujeó en un matraz que contenía 25 ml de medio de cultivo Roswell Park Memorial Institute (RPMI)-1640 precalentado (37 °C). La solución de CSE se esterilizó por filtración a través de un sistema de esterilización con acetato de celulosa de 0,22 pm (Corning, NY). Se consideró que la solución de CSE resultante era 100 % CSE y se usó para experimentos dentro de los 30 minutos desde la preparación. El CSE al 10 % corresponde aproximadamente a la exposición asociada con fumar dos paquetes por día. La calidad de la solución de CSE preparada se evaluó basada en la absorbancia a 320 nm, que es la longitud de onda de absorción específica del peroxinitrito. Se usaron soluciones madre con un valor de absorbancia de 3,0 ± 0,1. Para evaluar la citotoxicidad del CSE, los neutrófilos aislados se trataron con concentraciones de CSE de hasta el 5 % durante 24. No se observaron diferencias significativas en el nivel de sobrenadante de lactato deshidrogenasa (ensayo de citotoxicidad de lactato deshidrogenasa; Cayman, España) en comparación con el grupo control (datos no mostrados).
Ejemplo 6
Ensayo: Efecto del Compuesto A, dexametasona y combinaciones de estos sobre la secreción del marcador inflamatorio IL-8 inducido por CSE en neutrófilos de sangre periférica de pacientes sanos no fumadores y pacientes fumadores con EPOC.
Los neutrófilos humanos aislados de voluntarios sanos y pacientes con EPOC se incubaron con el Compuesto A (0,01 nM-100 pM) y dexametasona (0,1 nM-1 pM) o vehículo durante 30 minutos antes de la incubación con o sin CSE al 5 % durante 6 horas en condiciones estándar de cultivo celular (37 °C y 5 % de CO2). Se recolectaron los sobrenadantes para medir los diferentes marcadores inflamatorios.
La IL-8 se midió por ELISA mediante el uso de un kit comercialmente disponible.
Los experimentos se realizaron por triplicado en casi tres pacientes por condición experimental.
Los neutrófilos de pacientes sanos y con EPOC se estimularon con CSE al 5 % en presencia de Compuesto A (0,01 nM-100 pM) o dexametasona (DEX; 0,1 nM-1 pM) durante 6 horas y se midieron los sobrenadantes de IL-8. Las curvas inhibitorias dependientes de la concentración se muestran en la Figura 4 y en la Tabla 3.
Tabla 3. Inhibición de la liberación de IL-8 en neutrófilos de sangre periférica aislados de pacientes sanos (N=3) y con EPOC (N=3). Se generaron curvas inhibitorias dependientes de la concentración mediante incubación con el Compuesto A (Cpd A; 0,01 nM-100 pM) o dexametasona (DEX; 0,1 nM-1 pM) en respuesta al extracto de humo de cigarrillo (CSE al 5 %). Los valores son la media ± SEM de 3 experimentos independientes realizados por triplicado. Los valores de IC50 para la mitad de la inhibición máxima se calcularon mediante análisis de regresión no lineal. *p <
0,05 frente a valores de sanos.
Figure imgf000017_0001
La adición de una concentración fija de dexametasona 1 nM a concentraciones crecientes de Compuesto A de 0,1 nM, 1 nM y 10 nM, mostró incrementos en la inhibición de la liberación de IL-8 inducida por CSE en neutrófilos de pacientes con EPOC (Figura 5).
El compuesto A inhibió la secreción de IL-8 de forma dependiente de la concentración en neutrófilos de pacientes sanos y con EPOC con un por ciento de inhibición máximo de 97,4 ± 5,3 % y 85,14 ± 8,24 %, respectivamente. Como referencia, la dexametasona antiinflamatoria mostró un perfil inhibitorio favorable en la liberación de IL-8 inducida por CSE solo en neutrófilos de pacientes sanos con un por ciento de inhibición máximo de 83,9 ± 10 %. Sin embargo, en los neutrófilos de pacientes con EPOC, la dexametasona no pudo inhibir significativamente la liberación de IL-8 lo que muestra un perfil de insensibilidad a los corticosteroides.
Ejemplo 7
Ensayo: Efecto del Compuesto A sobre la expresión de ARN basal de mediadores de resistencia a corticosteroides e isoformas de PI3K mediante el uso de neutrófilos de sangre periférica de pacientes sanos no fumadores y pacientes fumadores con EPOC
Medición de la expresión de ARN basal de mediadores de resistencia a corticosteroides: Se aisló ARN total de neutrófilos humanos periféricos de pacientes con EPOC en condiciones basales y después de condiciones experimentales. Las células se homogeneizaron y el ARN se extrajo mediante el uso del reactivo de aislamiento TriPure® (Roche, Indianapolis, EE. UU.). La transcripción inversa se realizó en 300 ng de ARN total con el kit de reactivos de transcripción inversa TaqMan (Applied Biosystems, Perkin-Elmer Corporation, CA, EE. UU.). Se amplificaron 1,5 pl de ADNc resultante con cebadores prediseñados específicos (Applied Biosystems) para MIF (núm. de cat. Hs00236988), MKP-1 (núm. de cat. Hs00610256), PI3K-6 (núm. de cat. Hs00192399), PI3Ky (núm. de cat. Hs00277090) y GAPDH (núm. de cat. 4310884E) como control endógeno en un sistema de PCR en tiempo real rápido 7900HT (Applied Biosystem) mediante el uso de Universal Master Mix (Applied Biosystems). La cuantificación relativa de estos diferentes transcriptos se determinó con el método 2"ññCt y se normalizó a los grupos de control. La expresión de ARNm de los genes MIF, MKP-1, PI3K-8 y PI3Ky se midió en condiciones basales y al final de los experimentos.
Los experimentos se realizaron por triplicado en al menos tres pacientes por condición experimental.
Resultados: La expresión de MIF no se afectó significativamente por la exposición al CSE o al Compuesto A. Por el contrario, el CSE disminuyó la expresión de MKP1 hasta aproximadamente 0,4 veces la del control. El Compuesto A aumentó la expresión de MKP1 cerca de los niveles de control, lo que se correlaciona bien con el efecto inhibidor del Compuesto A sobre la liberación de IL-8. Ver Figura 6. Mientras que PI3K8 no se afectó por el tratamiento con CSE, la administración del Compuesto A provocó una reducción significativa en la expresión de PI3Ky inducida por CSE (Figura 7).
Ejemplo 8
Ensayo: Efecto del Compuesto A, Dexametasona y combinaciones de estos en la expresión basal de isoformas de PI3K mediante el uso de neutrófilos de sangre periférica de pacientes sanos no fumadores y pacientes fumadores con EPOC.
Medición de isoformas de PI3K: Para medir la actividad de PI3K, se aislaron los neutrófilos de pacientes con EPOC y se incubaron con el Compuesto A a 10 nM durante 1 hora. A continuación, las células se estimularon con CSE al 5 % durante 30 minutos. Después de la estimulación de las células, se centrifugaron los neutrófilos y se extrajo la proteína total de los neutrófilos. La cantidad de proteína total se midió mediante el uso del ensayo Bio-Rad (Bio-Rad Laboratories Ltd., Herts, Reino Unido) para asegurar una cantidad igual. La actividad de PI3K se midió mediante el uso del ELISA de actividad de PI3-quinasa: Pico (núm. de cat. k-1000s, Echelon Bioscience, Salt Lake City, EE. UU.) de acuerdo con el protocolo del fabricante. En resumen, las reacciones de PI3-K se realizaron con el sustrato fisiológico PI3-K de Clase I PI(4,5)P2 (PIP2). Las reacciones enzimáticas, los estándares de PIP3 y controles se mezclaron a continuación se incubaron con proteína de unión a PIP3 que es altamente específica y sensible a PIP3. Esta mezcla se transfirió después a una microplaca recubierta con PIP3 para una unión competitiva. Posteriormente, se usó un detector secundario ligado a peroxidasa y detección colorimétrica para detectar la cantidad de PIP3 producida por PI3-K mediante la comparación de las reacciones enzimáticas con una curva estándar de PIP3.
Los experimentos se realizaron por triplicado en al menos tres pacientes por condición experimental.
Resultados: En neutrófilos de pacientes con EPOC, el CSE al 5 % aumentó la actividad de PI3K medida como producción de PIP3. La adición del Compuesto A a 10 nM suprimió completamente la actividad de PI3K (Figura 8).

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Un inhibidor dual de PI3K delta y gamma y un corticosteroide para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección autoinmune, respiratoria y/o inflamatoria, el método comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de (i) un inhibidor dual de PI3K delta y gamma, y (ii) un corticosteroide, en donde el inhibidor dual de PI3K delta y gamma es un compuesto de Fórmula A:
Figure imgf000019_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
2. El inhibidor dual de PI3K delta y gamma y un corticosteroide para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el corticosteroide se selecciona del grupo que consiste en dexametasona, betametasona, prednisolona, metil prednisolona, prednisona, hidrocortisona, fluticasona, triamcinolona, budesonida o cortisona prednisolona, metilprednisolona, naflocort, deflazacort, acetato de halopredona, budesonida, dipropionato de beclometasona, hidrocortisona, acetónido de triamcinolona, acetónido de fluocinolona, fluocinonida, pivalato de clocortolona, aceponato de metilprednisolona, palmitoato de dexametasona, tipredano, aceponato de hidrocortisona, prednicarbato, dipropionato de alclometasona, halometasona, suleptanato de metilprednisolona, furoato de mometasona, rimexolona, farnesilato de prednisolona, ciclesonida, propionato de deprodona, propionato de fluticasona, propionato de halobetasol, etabonato de loteprednol, propionato butirato de betametasona, flunisolida, prednisona, fosfato sódico de dexametasona, triamcinolona, 17-valerato de betametasona, betametasona, dipropionato de betametasona, acetato de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, fosfato sódico de prednisolona, probutato de hidrocortisona y sales farmacéuticamente aceptables de estos.
3. El inhibidor dual de PI3K delta y gamma y un corticosteroide para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el corticosteroide se selecciona del grupo que consiste en dexametasona, betametasona, prednisolona, metil prednisolona, prednisona, hidrocortisona, fluticasona, triamcinolona, budesonida, cortisona y sales farmacéuticamente aceptables de estos.
4. El inhibidor dual de PI3K delta y gamma y un corticosteroide para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el corticosteroide se selecciona de dexametasona, fluticasona y sales farmacéuticamente aceptables de estos.
5. El inhibidor dual de PI3K delta y gamma y un corticosteroide para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz del (i) inhibidor dual de PI3K delta y gamma, y la cantidad terapéuticamente eficaz de (ii) un corticosteroide se administra simultáneamente como una formulación combinada.
6. El inhibidor dual de PI3K delta y gamma y un corticosteroide para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz del (i) inhibidor dual de PI3K delta y gamma, y la cantidad terapéuticamente eficaz de (ii) un corticosteroide se administra secuencialmente.
7. El inhibidor dual de PI3K delta y gamma y un corticosteroide para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz del corticosteroide se administra antes que la cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor dual de PI3K delta y gamma.
8. El inhibidor dual de PI3K delta y gamma y un corticosteroide para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor dual de PI3K delta y gamma se administra de dos veces al día a una vez cada tres semanas, y la cantidad terapéuticamente eficaz del corticosteroide se administra de dos veces al día a una vez cada tres semanas.
9. El inhibidor dual de PI3K delta y gamma y un corticosteroide para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la enfermedad o afección autoinmune, respiratoria y/o inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, glomerulonefritis, enfermedades neuroinflamatorias, esclerosis múltiple, uveítis, psoriasis, artritis, vasculitis, dermatitis, osteoartritis, enfermedad inflamatoria muscular, rinitis alérgica, vaginitis, cistitis intersticial, esclerodermia, osteoporosis, eczema, rechazo del injerto de trasplante alogénico o xenogénico (órgano, médula ósea, células madre y otras células y tejidos), enfermedad de injerto contra huésped, lupus eritematoso, enfermedad inflamatoria, diabetes tipo I, fibrosis pulmonar, dermatomiositis, síndrome de Sjogren, tiroiditis, miastenia gravis, anemia hemolítica autoinmune, fibrosis quística, fibrosis pulmonar idiopática (FPI), hepatitis crónica recurrente, cirrosis biliar primaria, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica y combinaciones de estas.
10. El inhibidor dual de PI3K delta y gamma y un corticosteroide para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la enfermedad o afección autoinmune, respiratoria y/o inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en asma, rinitis alérgica, rinitis no alérgica, artritis reumatoide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar idiopática (FPI) y dermatitis atópica.
11. El inhibidor dual de PI3K delta y gamma y un corticosteroide para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el inhibidor dual de PI3K delta y gamma y el corticosteroide se administran cada uno en una cantidad que varía de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1000 mg.
12. El inhibidor dual de PI3K delta y gamma y un corticosteroide para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el inhibidor dual de PI3K delta y gamma y el corticosteroide se administran en una relación de aproximadamente 1:100 a aproximadamente 100:1 en peso.
13. Una composición farmacéutica que comprende (i) un inhibidor dual de PI3K delta y gamma, (ii) un corticosteroide y (iii) opcionalmente, un portador, deslizante, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable;
en donde el inhibidor dual de PI3K delta y gamma es un compuesto de Fórmula A:
Figure imgf000020_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el corticosteroide se selecciona del grupo que consiste en dexametasona, betametasona, prednisolona, metil prednisolona, prednisona, hidrocortisona, fluticasona, triamcinolona, budesonida o cortisona prednisolona, metilprednisolona, naflocort, deflazacort, acetato de halopredona, budesonida, dipropionato de beclometasona, hidrocortisona, acetónido de triamcinolona, acetónido de fluocinolona, fluocinonida, pivalato de clocortolona, aceponato de metilprednisolona, palmitoato de dexametasona, tipredano, aceponato de hidrocortisona, prednicarbato, dipropionato de alclometasona, halometasona, suleptanato de metilprednisolona, furoato de mometasona, rimexolona, farnesilato de prednisolona, ciclesonida, propionato de deprodona, propionato de fluticasona, propionato de halobetasol, etabonato de loteprednol, propionato butirato de betametasona, flunisolida, prednisona, fosfato sódico de dexametasona, triamcinolona, 17-valerato de betametasona, betametasona, dipropionato de betametasona, acetato de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, fosfato sódico de prednisolona, probutato de hidrocortisona y sales farmacéuticamente aceptables de estos.
15. La composición farmacéutica de la reivindicación 13 o la reivindicación 14, en donde el corticosteroide se selecciona del grupo que consiste en dexametasona, betametasona, prednisolona, metil prednisolona, prednisona, hidrocortisona, fluticasona, triamcinolona, budesonida, cortisona y sales farmacéuticamente aceptables de estos.
16. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en donde el corticosteroide se selecciona de dexametasona, fluticasona y sales farmacéuticamente aceptables de estos.
17. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en donde la composición comprende aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1000 mg del inhibidor dual de PI3K delta y gamma y aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1000 mg del corticosteroide.
18. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección autoinmune, respiratoria y/o inflamatoria seleccionada del grupo que consiste en asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, glomerulonefritis, enfermedades neuroinflamatorias, esclerosis múltiple, uveítis, psoriasis, artritis, vasculitis, dermatitis, osteoartritis, enfermedad inflamatoria muscular, rinitis alérgica, vaginitis, cistitis intersticial, esclerodermia, osteoporosis, eczema, rechazo del injerto de trasplante alogénico o xenogénico (órgano, médula ósea, células madre y otras células y tejidos), enfermedad de injerto contra huésped, lupus eritematoso, enfermedad inflamatoria, diabetes tipo I, fibrosis pulmonar, dermatomiositis, síndrome de Sjogren, tiroiditis (por ejemplo, tiroiditis de Hashimoto y autoinmune), miastenia gravis, anemia hemolítica autoinmune, fibrosis quística, fibrosis pulmonar idiopática (FPI), hepatitis crónica recurrente, cirrosis biliar primaria, conjuntivitis alérgica y dermatitis atópica, y combinaciones de estas.
19. Un kit para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección autoinmune, respiratoria o inflamatoria, el kit comprende:
(i) un inhibidor dual de PI3K delta y gamma, y (ii) un corticosteroide, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, ya sea en una única composición farmacéutica o en composiciones farmacéuticas separadas,
(ii) opcionalmente, instrucciones para tratar la enfermedad o afección autoinmune, respiratoria o inflamatoria con el inhibidor dual de PI3K delta y gamma y el corticosteroide y
(iii) opcionalmente, un recipiente para colocar la composición farmacéutica o composiciones farmacéuticas: en donde el inhibidor dual de PI3K delta y gamma es un compuesto de Fórmula A:
Figure imgf000021_0001
20. El kit para su uso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el inhibidor dual de PI3K delta y gamma y el corticosteroide se usan en el tratamiento de una enfermedad o afección autoinmune, respiratoria o inflamatoria seleccionada de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, glomerulonefritis, enfermedades neuroinflamatorias, esclerosis múltiple, uveítis, psoriasis, artritis, vasculitis, dermatitis, osteoartritis, enfermedad inflamatoria muscular, rinitis alérgica, vaginitis, cistitis intersticial, esclerodermia, osteoporosis, eczema, rechazo del injerto del trasplante alogénico o xenogénico (órgano, médula ósea, células madre y otras células y tejidos), enfermedad de injerto contra huésped, lupus eritematoso, enfermedad inflamatoria, diabetes tipo I, fibrosis pulmonar, dermatomiositis, síndrome de Sjogren, tiroiditis (por ejemplo, tiroiditis de Hashimoto y autoinmune), miastenia gravis, anemia hemolítica autoinmune, fibrosis quística, fibrosis pulmonar idiopática (FPI), hepatitis crónica recurrente, cirrosis biliar primaria, conjuntivitis alérgica y dermatitis atópica.
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