JP6559775B2 - 二重pi3kデルタ‐ガンマキナーゼ阻害剤及びコルチコステロイドを含む治療方法及び組成物 - Google Patents
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Description
・生物製剤:これらは、炎症反応の間に他の細胞を調節するために細胞によって産生される、サイトカインと呼ばれる免疫系における特異的細胞表面マーカーまたはメッセンジャー物質を標的とする、遺伝子操作された薬物である。生物製剤によって標的とされる特異的サイトカインの例は、腫瘍壊死因子アルファ(TNFα)である。
・伝統的な疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD):これらは非特異的免疫抑制薬であり、RAの徴候や症状と戦うとともに進行性関節破壊を遅らせることを意図するものである。これらの治療は、しばしば、患者の反応を改善するために、互いに組み合わせて、または生物剤と組み合わせて使用される
・グルココルチコイド(コルチコステロイド):これらは、炎症に対抗することによって働く、体内で自然に産生されるステロイドである、コルチゾールに関連する抗炎症薬である。しかしながら、高血糖、骨粗鬆症、高血圧、体重増加、白内障、睡眠障害、筋肉喪失、及び感染症に対する感受性を含む、グルココルチコイドの副作用は、それらの使用を制限する。
・非ステロイド系抗炎症薬(NSAID):これらは、疼痛、腫脹、炎症等のRAの徴候や症状を管理するが、疾患の経過を変えたり、関節破壊の進行を遅らせることはない。
一実施形態は、PI3Kデルタ及びガンマ二重阻害剤、ならびに少なくとも1つのコルチコステロイドを含む、薬学的組成物である。
別の実施形態は、二重PI3Kデルタ及びガンマ阻害剤、ならびに少なくとも1つのコルチコステロイドを患者に投与することを含む、自己免疫性、呼吸器、及び/もしくは炎症性疾患または状態に苦しむ患者を治療するための方法である。好ましい一実施形態において、PI3Kデルタ及びガンマ二重阻害剤、ならびに少なくとも1つのコルチコステロイドは、単一の薬学的組成物においてともに投与される。好ましい一実施形態において、疾患または状態は、特発性肺線維症(IPF)、喘息、リウマチ性関節炎(RA)、またはCOPDである。
試験手順
A549細胞をトリプシン処理し、1ウェルあたり2×104細胞を96ウェルプレート内に播種し、37℃及び5%CO2でインキュベートした。
IL−8ストリップを新鮮なまたは解凍上清で播種し、室温で2時間または4℃で一晩インキュベートした。
結果を図1Aに描写する。化合物A(Cpd A)は、TGF−β1処理A549細胞におけるIL−8濃度についてデキサメタゾンのIC50を減少させ、デキサメタゾン活性の有意な増強を示した。
試験手順
U937細胞を、15mMグルタミンを含むRPMI−1640中で維持した。12mlの新鮮な培地を含むT−25フラスコに6×106個の細胞を入れ、1μMの化合物Aで処理し、37℃及び5%CO2 で30分間インキュベートした。
IL−8ストリップを新鮮なまたは解凍上清で播種し、室温で2時間または4℃で一晩インキュベートした。
図1Bに描写するように、化合物A(Cpd A)は、H2O2処理U937細胞におけるIL−8濃度についてデキサメタゾンのIC50を減少させ、デキサメタゾン(Dex)活性の有意な増強を示した。
動物を、実験の開始前に7日間気候順応させた。動物をそれらの体重に基づいて種々の群にランダムに割り付けた。マウスは、1日目から11日目まで、2本のタバコの主流煙に曝露された。各タバコの煙への曝露は10分間継続し(各タバコは最初の2分間に完全に燃焼し、続いて動物用換気装置を用いた気流を発生させた)、新鮮な室内の空気で次の20分間曝露した。2本のタバコごとに室内の新鮮な空気に曝露することでさらに20分間休憩させた。対照動物は、室内空気室に曝露した。試験化合物は、全身喫煙曝露30分前の12日目から14日目までの懸濁液として、鼻腔内経路によって投与した。マウスは、12日目から14日目まで、1本のタバコの主流煙に曝露された。15日目に、最後のタバコ煙(CS)曝露の24時間後に、動物を麻酔下で失血させ、気管にカニューレを挿入し、ヘパリン処理したPBS(1ユニット/ml)の0.5mlアリコートで気管カニューレを通して4回肺を洗浄した(総体積2ml)。採取した気管支肺胞洗浄液(BAL)は、総細胞数及び白血球分画数についてアッセイするまで2〜8℃で保存した。BAL液を遠心分離し(500×gで10分間)、得られた細胞ペレットをヘパリン処理した0.5mlの食塩水に再懸濁した。血液細胞計数器を使用してBAL液及び血液中の白血球の総数を決定し、1×106個の細胞/mlに調節した。細胞分画数を手動で計算した。サイトスピン3を使用して40マイクロリットルの細胞懸濁液を遠心分離して、細胞スメアを調製した。細胞スメアを鑑別用血液染色液で染色し、その形態学的特徴に従って各細胞を同定することにより顕微鏡的に観察した。細胞スメア中の300個の白血球の間で各細胞型の数を決定してパーセンテージとして表し、各BAL液中の好中球及びマクロファージの数を計算した。さらに、BAL上清をELISAアッセイを用いて種々のサイトカインについて分析した。
動物を、実験の開始前に7日間気候順応させた。動物をそれらの体重に基づいて種々の群にランダムに割り付けた。マウスは、1日目から11日目まで、2本のタバコの主流煙に曝露された。各タバコの煙への曝露は10分間継続し(各タバコは最初の2分間に完全に燃焼し、続いて動物用換気装置を用いた気流を発生させた)、新鮮な室内の空気で次の20分間曝露した。2本のタバコごとに室内の新鮮な空気に曝露することでさらに20分間休憩させた。対照動物は、室内空気室に曝露した。コルチコステロイド、フルチカゾンは、全身喫煙曝露30分前の6日目から11日目まで、鼻腔内経路によって投与した。マウスは、12日目から14日目まで、1本のタバコの主流煙に曝露された。試験化合物は、全身喫煙曝露30分前の12日目から14日目までの懸濁液として、鼻腔内経路によって投与した。15日目に、最後のタバコ煙(CS)曝露の24時間後に、動物を麻酔下で失血させ、気管にカニューレを挿入し、ヘパリン処理したPBS(1ユニット/ml)の0.5mlアリコートで気管カニューレを通して4回肺を洗浄した(総体積2ml)。採取した気管支肺胞洗浄液(BAL)は、総細胞数及び白血球分画数についてアッセイするまで2〜8℃で保存した。BAL液を遠心分離し(500×gで10分間)、得られた細胞ペレットをヘパリン処理した0.5mlの食塩水に再懸濁した。血液細胞計数器を使用してBAL液及び血液中の白血球の総数を決定し、1×106個の細胞/mlに調節した。細胞分画数を手動で計算した。サイトスピン3を使用して40マイクロリットルの細胞懸濁液を遠心分離して、細胞スメアを調製した。細胞スメアを鑑別用血液染色液で染色し、その形態学的特徴に従って各細胞を同定することにより顕微鏡的に観察した。細胞スメア中の300個の白血球の間で各細胞型の数を決定してパーセンテージとして表し、各BAL液中の好中球及びマクロファージの数を計算した。さらに、BAL上清をELISAアッセイを用いて種々のサイトカインについて分析した。
A.患者選択
健康な対象及びCOPD患者を、白血球実験のために含めた。肺機能試験(強制肺活量測定)及び動脈血ガス測定はサンプリングの前日に実施した。肺活量測定結果及び喫煙習慣によれば、患者は2つのグループに分類された:A)健康な対象、正常な肺機能を有する患者、及び喫煙していない患者;B)COPD、10パック‐年以上喫煙し、<80%予測の1秒間での努力呼気量(FEV1)、及び<70%のFEV1努力肺活量(FVC)比によって証明された、気流閉塞を有する患者。
患者の臨床的特徴を表2に示す。
表2:臨床的特徴。COPD:慢性閉塞性肺疾患;FEV1:1秒間での努力呼気量。FVC:努力肺活量;パック‐年=1日20本のタバコを1年喫煙。データは平均±SEである。
好中球は、標準的な実験手順によって末梢静脈血から単離された。簡潔には、末梢静脈血を2:1の割合で3%デキストラン500(0.9%生理食塩水中)と混合した。赤血球が沈降するまで、この混合物を室温で30分間インキュベートした。上層を注意深く回収し、3:1の割合で、Ficoll−Paque Histopaque 1077(Amershan Pharmacia Biotech、Barcelona、Espana)密度勾配に添加した。生成した2つの相を150g、4℃で30分間遠心分離した。したがって、得られたペレット(好中球と、低比率の残留赤血球と、痕跡量の好酸球及び好塩基球との混合物からなる)を赤血球溶解緩衝剤(Biolegend、UK)に氷中で5分間再懸濁した。細胞懸濁液をリン酸緩衝剤(PBS)で2回洗浄した。調製物は、Giemsa染色によって評価して、好中球で>97%の純度であり、トリパンブルー排除によって測定し、>99%の生存率を有していた。研究の異なる実験条件で、純度も生存率も影響を受けなかった。
CSEは以下のように調製した。簡潔には、人間の喫煙パターンに関連する吹き出し機構(3回のパフ/分;1パフ35ml;フィルターの上に0.5cmの長さの2秒の各パフ)を通して、呼吸ポンプ(Apparatus Rodent Respirator 680; Harvard,Germany)によって研究タバコ(2R4F;Tobacco Health Research,University of Kentucky,KY,USA)の発煙を生成し、25mlの予熱した(37℃)ロズウェルパーク記念研究所(RPMI)−1640培地を入れたフラスコに泡立てた。CSE溶液を0.22μm酢酸セルロース滅菌システム(Corning、NY)を通す濾過により滅菌した。得られたCSE溶液は100%CSEであると考えられ、30分間の調製の範囲内で実験に使用された。CSE 10%は、1日2パックの喫煙に関連する曝露量にほぼ相当する。調製されたCSE溶液の品質は、ペルオキシナイトライトの特異的吸収波長である320nmでの吸光度に基づいて評価された。3.0±0.1の吸光度値を有するストック溶液を使用した。CSEの細胞傷害性を試験するために、単離された好中球を5%までのCSE濃度で24間処理した。対照群と比較して、乳酸デヒドロゲナーゼ上清レベル(乳酸デヒドロゲナーゼ細胞毒性アッセイ;Cayman、Spain)の有意差は観察されなかった(データ示さず)。
アッセイ:健康な非喫煙者及びCOPD喫煙者患者からの末梢血好中球における、CSE誘導による炎症性マーカーIL−8の分泌に対する化合物A、デキサメタゾン、及びこれらの組み合わせの効果。
健康なボランティア及びCOPD患者由来の単離したヒト好中球を、化合物A(0.01nM〜100μM)及びデキサメタゾン(0.1nM〜1μM)またはビヒクルと共に30分間インキュベートした後、標準的な細胞培養条件(37℃及び5%CO2)において6時間、CSE 5%と共にまたはなしでインキュベーションした。上清を回収して、異なる炎症マーカーを測定した。
表3健康な(N=3)及びCOPD患者(N=3)の単離末梢血好中球におけるIL−8放出の阻害。タバコ煙抽出物(CSE 5%)に応答して、化合物A(Cpd A、0.01nM〜100μM)またはデキサメタゾン(DEX、0.1nM〜1μM)とのインキュベーションにより阻害濃度依存曲線を生成した。値は3連で実施した3回の独立した実験の平均±SEMである。半最大阻害のIC50値を非線形回帰分析によって計算した。*p<0.05対健康な値。
アッセイ:健康な非喫煙者及びCOPD喫煙者の末梢血好中球を用いたコルチコステロイド耐性メディエーター及びPI3Kアイソフォームの基礎的RNA発現に対する化合物Aの効果
コルチコステロイド耐性メディエーターの基底RNA発現の測定:基底状態及び実験条件下でCOPD患者由来の末梢ヒト好中球から全RNAを単離した。細胞をホモジナイズし、TriPure(登録商標)Isolation Reagent(Roche、Indianapolis、USA)を用いてRNAを抽出した。逆転写は、TaqMan逆転写試薬キット(Applied Biosystems、Perkin−Elmer Corporation、CA、USA)を用いて300ngの全RNA中で行った。1.5μlの結果のcDNAを、Universal Master Mix(Applied Biosystems)を使用して、7900HT Fast Real−Time PCR System(Applied Biosystem)において、MIF(カタログ番号Hs00236988)、MKP−1(カタログ番号Hs00610256)、PI3Kデルタ(カタログ番号Hs00192399)、PI3Kガンマ(カタログ番号Hs00277090)、及び内因性対照としてGAPDH(カタログ番号4310884E)について、特異的な予め設計されたプライマーで増幅した。これらの異なる転写物の相対的定量化を2−ΔΔCt法で測定し、対照群に標準化した。
アッセイ:健康な非喫煙者及びCOPD喫煙者の末梢血好中球を用いたPI3Kアイソフォームの基礎発現に対する化合物A、デキサメタゾン及びその組合せの効果。
Pi3Kアイソフォームの測定:PI3K活性を測定するために、COPD患者からの好中球を単離し、10nMで化合物Aとともに1時間インキュベートした。次いで、細胞をCSE5%で30分間刺激した。細胞刺激後、好中球を遠心分離し、総タンパク質を好中球から抽出した。等量を確実にするため、Bio−Radアッセイ(Bio−Rad Laboratories Ltd.、Herts、UK)を用いて、総タンパク質量を測定した。PI3K活性は、PI3−キナーゼ活性ELISA:Pico(カタログ番号k−1000s、Echelon Bioscience、Salt Lake City、USA)を用いて製造者のプロトコールに従って測定した。簡潔には、PI3−K反応は、クラスI PI3−K生理学的基質PI(4,5)P2(PIP2)を用いて行った。次いで、酵素反応、PIP3標準及び対照を混合し、高度に特異的でPIP3に感受性のあるPIP3結合タンパク質とインキュベートした。次いで、この混合物を競合結合のためにPIP3コーティングしたマイクロプレートに移した。その後、PIP3標準曲線と酵素反応を比較することを通して、PI3−Kによって産生されたPIP3の量を検出するため、ペルオキシダーゼ結合二次検出器及び比色検出が用いられた。
Claims (30)
- 前記コルチコステロイドが、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、フルチカゾン、トリアムシノロン、ブデソニドまたはコルチゾンプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ナフロコート、デフラザコート、酢酸ハロプレドン、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ピバリン酸クロコルトロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、パルミチン酸デキサメタゾン、チプレダン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルベート、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ハロメタゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、リメキソロン、ファルネシル酸プレドニゾロン、シクレソニド、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、エタボン酸ロテプレドノール、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フルニソリド、プレドニゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、トリアムシノロン、17−吉草酸ベタメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記コルチコステロイドが、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、フルチカゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、コルチゾン、及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記コルチコステロイドが、デキサメタゾン、フルチカゾン、及びその薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記治療有効量の(i)前記二重PI3Kデルタ及びガンマ阻害剤、ならびに前記治療有効量の(ii)コルチコステロイドを組み合わせ製剤として同時に投与するための、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記治療有効量の(i)前記二重PI3Kデルタ及びガンマ阻害剤、ならびに前記治療有効量の(ii)コルチコステロイドを順次に投与するための、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記治療有効量の前記コルチコステロイドを、前記治療有効量の前記二重PI3Kデルタ及びガンマ阻害剤の投与前に投与するための、請求項6に記載の組成物。
- 前記治療有効量の前記二重PI3Kデルタ及びガンマ阻害剤を、1日2回〜3週間に1回投与し、前記治療有効量の前記コルチコステロイドを、1日2回〜3週間に1回投与するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記自己免疫性、呼吸器、及び炎症性疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、肺線維症、嚢胞性線維症、特発性肺線維症(IPF)、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記自己免疫、呼吸器、及び炎症性疾患が、喘息、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、及び特発性肺線維症(IPF)からなる群から選択される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記二重PI3Kデルタ及びガンマ阻害剤、ならびに前記コルチコステロイドが、約0.01mg〜約1000mgの範囲の量でそれぞれ投与される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記二重PI3Kデルタ及びガンマ阻害剤、ならびに前記コルチコステロイドが、約1:100〜約100:1の重量比で投与される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記コルチコステロイドが、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、フルチカゾン、トリアムシノロン、ブデソニドまたはコルチゾンプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ナフロコート、デフラザコート、酢酸ハロプレドン、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ピバリン酸クロコルトロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、パルミチン酸デキサメタゾン、チプレダン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルベート、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ハロメタゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、リメキソロン、ファルネシル酸プレドニゾロン、シクレソニド、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、エタボン酸ロテプレドノール、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フルニソリド、プレドニゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、トリアムシノロン、17−吉草酸ベタメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項13に記載の薬学的組成物。
- 前記コルチコステロイドが、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、フルチカゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、コルチゾン、及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項13または14に記載の薬学的組成物。
- 前記コルチコステロイドが、デキサメタゾン、フルチカゾン、及びその薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項13〜15のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、約0.01mg〜約1000mgの前記二重PI3Kデルタ及びガンマ阻害剤、ならびに約0.01mg〜約1000mgの前記コルチコステロイドを含む、請求項13〜16のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、肺線維症、嚢胞性線維症、特発性肺線維症(IPF)、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、自己免疫性、呼吸器、及び炎症性疾患を治療する方法における使用のための、請求項13〜17のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、肺線維症、嚢胞性線維症、特発性肺線維症(IPF)、ならびにそれらの組み合わせから選択される、自己免疫性、呼吸器、及び炎症性疾患の治療のための薬物の製造における、請求項13〜18のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
- 自己免疫性、呼吸器、及び炎症性疾患を治療するためのキットであって、前記キットが、
単一の薬学的組成物または別個の薬学的組成物のいずれかにおいて、(i)二重PI3Kデルタ及びガンマ阻害剤、ならびに(ii)コルチコステロイド、またはその薬学的に許容可能な塩と、
(iii)任意に、自己免疫性、呼吸器、及び炎症性疾患を、前記二重PI3Kデルタ及びガンマ阻害剤、ならびにコルチコステロイドで治療するための指示と、
(iv)任意に、前記薬学的組成物または複数の薬学的組成物を配置するための容器と、を含み、
前記二重PI3Kデルタ及びガンマ阻害剤が、式Aの化合物、
- 喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、肺線維症、嚢胞性線維症、特発性肺線維症(IPF)、ならびにそれらの組み合わせから選択される、自己免疫性、呼吸器、及び炎症性疾患の治療のための、請求項20に記載のキット。
- 前記コルチコステロイドが、フロ酸モメタゾンまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項1及び5から12のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記コルチコステロイドが、フルチカゾンまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項1及び5から12のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記コルチコステロイドが、プロピオン酸フルチカゾンまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項1及び5から12のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記コルチコステロイドが、フロ酸モメタゾンまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項13、17及び18のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記コルチコステロイドが、フルチカゾンまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項13、17及び18のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記コルチコステロイドが、プロピオン酸フルチカゾンまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項13、17及び18のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記コルチコステロイドが、フロ酸モメタゾンまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項20または21に記載のキット。
- 前記コルチコステロイドが、フルチカゾンまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項20または21に記載のキット。
- 前記コルチコステロイドが、プロピオン酸フルチカゾンまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項20または21に記載のキット。
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