JP2016515605A - 抗アレルギー活性を有する新規なカルコン誘導体類 - Google Patents

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Abstract

【課題】抗アレルギー活性を有する新規なカルコン誘導体類の提供。【解決手段】本発明は、式（Ｉ）：［化１］（式中、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ６は同一又は異なり、それぞれ水素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子、−ＯＨ基又は炭素数１〜６の−Ｏ−アルキル基；Ｒ２’及びＲ４’は同一又は異なり、それぞれ水素原子、−ＯＨ基、又は炭素数１〜６の−Ｏ−アルキル基であって、Ｒ２’及び／又はＲ４’はメトキシ基；ｎは１、２、又は３；ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、又はＮ（Ｒ７）；Ｒ７は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基）で表される化合物、並びに医薬的に許容されるその水和物、溶媒和物、及び塩に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、抗アレルギー活性を有する新規なカルコン誘導体類、該化合物を含有する医薬品組成物、及び抗アレルギー薬等の薬剤として使用される該化合物に関する。
カルコン誘導体類については数多くの研究が実施されてきた。例えば、非特許文献１及び非特許文献２には、その活性は何ら特定されていないものの、いくつかのカルコン誘導体類が開示されている。カルコン誘導体類の活性については、これまでに様々なものが報告されている。例えば、特許文献１には、カルコン誘導体類が血管形成の阻害活性を有することが記載されている。これらの化合物は、抗腫瘍剤、抗がん剤、皮膚の血管新生疾患及び慢性炎症疾患を治療する薬剤として使用されることが分かっている。非特許文献３には、黄色ブドウ球菌の抗菌薬として使用されるカルコン誘導体類が開示されている。
これに関して、特許文献２には、カルコン類が抗有糸分裂作用を有することが判明したと記載されている。この結果は、ヒト白血病細胞株のＧ２／Ｍ期における阻害をフローサイトメトリーで分析したサイクル試験から得られたものである。該特許文献には、上記化合物類が、アレルギー性の鼻炎、結膜炎及び喘息、並びに湿疹や薬剤アレルギー等の過敏症に係る二次疾患を治療するのに使用できると記載されている。だが、本発明者らが上記化合物のいくつかについて正常ヒト好塩基球の脱顆粒を試験したところ、試験化合物は何ら活性を示さなかった。これらの結果は、後述の実施例において提示する。
これに関して、特許文献３には、非常に多くのカルコン型化合物類がＶＣＡＭ−１（血管細胞接着分子−１）媒介疾患を治療するのに有用であることが判明したと記載されている。列挙された多くの病変の中には、ある種のアレルギー性疾患も含まれている。該特許文献で提示された６５５例のうち、アレルギー治療について記載された化合物の活性を確認するため、本発明者らは、当該文献の１２ページに記載された手順に従って、参照番号８（９７ページ）及び参照番号３５９（１３７ページ）の化合物を試験し、正常ヒト好塩基球ＣＤ６３の脱顆粒に対して１００μＭで活性を有しているか否かを確認した。この手順は、抗アレルギー活性を評価するのに周知の方法である（非特許文献４）。得られた結果及び本願明細書の比較例を参照する限り、これらの化合物はいずれも不活であると考えられる。
米国特許第６，４６２，０７５号明細書 国際公開第２００７／０８３０６０号 国際公開第０１／９８２９１号
Ｓｔａｒｋｈｏｖ Ｓ．Ｐ．，ＸＰ０００９１７１１８１ Ｓｔａｒｋｈｏｖ Ｓ．Ｐ．，ＸＰ００９１７１１８８ Ｘ．Ｌ．Ｌｉｕ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３（２００８），１６８１−１６８７ Ｂｏｕｍｉｚａ Ｒ，Ｄｅｂａｒｄ ＡＬ，Ｍｏｎｎｅｒｅｔ Ｇ．，「Ｔｈｅ ｂａｓｏｐｈｉｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｔｅｓｔ ｂｙ ｆｌｏｗ ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ：ｒｅｃｅｎｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ，ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ」，Ｃｌｉｎ．Ｍｏｌ．Ａｌｌｅｒｇｙ，２００５，Ｊｕｎｅ，３０；３：９
本発明によれば、本発明者らは、アレルギー性疾患を治療するのに有用な一連の新規なカルコン類を開発した。
すなわち、本発明は、下記式（Ｉ）：
Figure 2016515605
（式中、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ６は同一又は異なり、それぞれ水素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子、−ＯＨ基又は炭素数１〜６の−Ｏ−アルキル基；Ｒ２’及びＲ４’は同一又は異なり、それぞれ水素原子、−ＯＨ基、又は炭素数１〜６の−Ｏ−アルキル基であって、Ｒ２’及び／又はＲ４’はメトキシ基；ｎは１、２、又は３；ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、又はＮ（Ｒ７）；Ｒ７は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基）で表される化合物、並びに医薬的に許容されるその塩、水和物、及び溶媒和物に関する。
本発明の好ましい態様によれば、上記式（Ｉ）の化合物（又は医薬的に許容されるその塩、水和物、若しくは溶媒和物）は、以下に示す特徴を一つ有しているか、複数組み合わせて有しているか、又は全て有している。
・ＸはＮ（Ｒ７）であり、Ｒ７は例えばメチル基である。
・ｎは２である。
・Ｒ２’及びＲ４’は水素ではなく、例えばメトキシ基である。
・Ｒ２、Ｒ４、及びＲ６の少なくとも二つ、特にＲ２及びＲ６は、水素ではない。
・Ｒ２、Ｒ４、及びＲ６は、同一又は異なり、それぞれ水素原子、塩素原子、又はメトキシ基である。
式（Ｉ）で表される全ての化合物について、構造式（Ｉ）で表す通り、α，β二重結合近傍の構造はトランスである。
アルキル基とは、直鎖又は分枝状の飽和炭化水素鎖を意味する。炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル基（Ｍｅともいう）、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。
以下、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に許容されるその水和物、溶媒和物、若しくは塩としては、Ｒ７がメチル基であるものが特に好ましい。なかでも、本発明は、下記式：
Figure 2016515605
で表される２’−ヒドロキシ−２，４，６，４’，６’−ペンタメトキシ−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルコンである化合物（Ｉ．１）、下記式：
Figure 2016515605
で表される２’−ヒドロキシ−２，６，４’，６’−テトラメトキシ−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルコンである化合物（Ｉ．２）、及び下記式：
Figure 2016515605
で表される２，６−ジクロロ−４’，６’−ジメトキシ−２’−ヒドロキシ−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルコンである化合物（Ｉ．３）、並びに医薬的に許容されるその水和物、溶媒和物、又は塩に関する。
分子モデリングを実施したところ、窒素含有複素環の存在が抗アレルギー活性を決定付けていることが分かった。
本発明はまた、例えば抗アレルギー薬等の薬剤として使用される、本発明の範囲内で定義された化合物に関する。ここでの使用とは、ヒトへの投与であることが好ましい。
本発明に係る化合物の塩は、当業者に周知の方法で調製できる。本発明に係る式（Ｉ）の化合物の塩は、式（Ｉ）の化合物及び医薬的に許容されるその塩を好適に分離又は結晶化させる無機酸又は有機酸を含む。好適な酸としては、ピクリン酸、シュウ酸、光学活性な酸（酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、及びカンファースルホン酸等）、及び塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、二水素リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩等の生理学的に許容される塩を形成するものが挙げられる。
水和した化合物としては、半水和物、一水和物、及び多水和物が挙げられる。
溶媒和物とは、一又は複数の溶媒分子と会合した化合物の形態を意味し、該溶媒分子は特にその合成又は精製時に使用されるものであるが、該溶媒分子中で溶液の状態となってはいない。
本発明に係る化合物が一又は複数の不斉炭素を有する場合、該化合物の光学異性体も本発明の一部を構成する。本発明は、異性体の純物質の形態である式（Ｉ）の化合物を含んでいてもよく、複数の異性体を任意の割合で混合した形態である式（Ｉ）の化合物を含んでいてもよい。上記化合物（Ｉ）は、従来の分離方法によって異性体の純物質として単離できる。例えば、その原理が周知である、光学活性酸又は塩基を用いてラセミ体の塩を分別結晶する方法を採用してもよく、キラル又は非キラル相でクロマトグラフィーを実施する従来の方法を採用してもよい。
式（Ｉ）の化合物の分子中及び反応中間体中に存在していてもよい官能基は、所望の化合物のみを確実に合成できるようにするための保護基で永続的に又は一時的に保護されていてもよい。保護／脱保護反応は、当業者に周知の方法で実施できる。アミン、アルコール、又はカルボン酸の一時的保護基とは、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ Ｐ．Ｇ．Ｍ．，「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１及びＫｏｃｉｅｎｓｋｉ Ｐ．Ｊ．，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ」，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，１９９４に記載された保護基等を意味する。
本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、実施例で後述するように、式（ＩＩ）のアセトフェノン及び式（ＩＩＩ）のベンズアルデヒドをアルドール縮合して得られる。
本発明はまた、本発明の範囲内で定義された化合物を、薬剤、好ましくはアレルギーを治療するための薬剤を製造するのに使用することを目的とする。このような薬剤は、例えばヒトの治療に使用されるものである。
本発明に係る化合物は、より具体的には、アレルギー性喘息等の肺疾患；湿疹、薬剤アレルギー、環境中の物質との接触反応等のアレルギー性皮膚疾患；食物アレルギー等の消化器疾患；鼻炎及び結膜炎等の他の粘膜疾患；アレルギー性関節疾患；食品、化粧品、衛生用品、職場で用いる製品、薬剤、毒物、微生物叢若しくは寄生虫との接触による局所的又は全身性疾患：自己免疫性疾患；並びにクインケ浮腫等のアレルギー由来病変を治療するのに好適である。
上記化合物の抗アレルギー活性は、フローサイトメトリーにおいてマーキング試験を実施することにより、本発明に係る化合物が有する正常ヒト好塩基球の脱顆粒に対する阻害能を求めることで実証した。本発明に係る化合物は、正常ヒト好塩基球の脱顆粒に対して顕著な保護活性を有している。これは、抗ＩｇＥ抗体に曝露した後でＣＤ２０３ｃとＣＤ６３とが過剰に発現することから評価できる。本発明に係る化合物において、５０％保護効果（本発明に係る化合物の非存在下におけるコントロール（＝１００％）に対する値）が得られる濃度は１〜１００μｍｏｌである。
一方、特許文献２に記載の化合物とは異なり、本発明に係る化合物を単体で試験した場合、各種がんモデルに対して顕著な活性は有していない。
本発明に係る化合物を、医薬的に許容される少なくとも一つの賦形剤と共に含む医薬品組成物もまた、本発明の一部を構成する。このような組成物において、本発明に係る化合物の量は治療有効量である。
「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは、疾患又は異常を治療（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）、予防、又は抑制する手段を意味しており、一つ又は複数の症状を抑制又は軽減したり、それに伴う疾患又は異常の進行を軽減したり、遅らせたり、停止させたりする等、所望の臨床効果又は薬効を示すものである。
「治療有効量」とは、治療した疾患に特徴的な一つ又は複数のパラメータを改善する組成物量を意味する。
式（Ｉ）の化合物、医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、及び水和物は、細胞毒性を有していない。上述した式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、溶媒和物、及び水和物は、その活性から、アレルギー性喘息等の肺疾患；湿疹、薬剤アレルギー、環境中の物質との接触反応等のアレルギー性皮膚疾患；食物アレルギー等の消化器疾患；鼻炎及び結膜炎等の他の粘膜疾患；アレルギー性関節疾患；食品、化粧品、衛生用品、職場で用いる製品、薬剤、毒物、微生物叢若しくは寄生虫との接触による局所的又は全身性疾患：自己免疫性疾患；並びにクインケ浮腫から選択されるアレルギー由来病変等のアレルギー性疾患を治療するための薬剤を製造するのに使用できる。
本発明はまた、動物、特にヒトに投与でき、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくは水和物を治療有効量含有し、且つ欧州薬局方第７版等に記載の好適な賦形剤を含有する医薬品組成物を提供することを目的とする。従って、本発明は、本発明に係る化合物と、医薬的に許容される少なくとも一つの賦形剤とを含む医薬品組成物に関する。
本発明に係る医薬品組成物中に存在する賦形剤は、所望の剤形及び投与方法に従って選択される。経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、軟骨内、局所、気管内、鼻腔内、経皮、直腸、又は眼内投与用である本発明の医薬品組成物の場合、式（Ｉ）の有効成分、又はその塩、溶媒和物、及び水和物は、投与単位中、任意の割合で従来の薬学的基剤と組み合わせて、上述の疾患を予防又は治療する目的で動物及びヒトに投与できる。好適な単位投与剤形としては、錠剤、ゼラチンカプセル、粉末、顆粒、及び経口液又は懸濁液等の経口経路用の剤形、舌下、頬側、気管内、及び鼻腔内経路用の投与剤形、皮下、筋肉内、軟骨内、又は静脈内投与用の剤形、及び直腸投与用の剤形が挙げられる。局所投与の場合、本発明に係る化合物をクリーム、軟膏、パッチ、又はローションとして使用できる。
所望の効果を得るため、本発明に係る化合物は上記組成物中に治療有効量だけ存在している。有効成分量は、例えば、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間で変更できる。
固体組成物を錠剤として調製する場合、主要有効成分をゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム等の医薬担体と混合させる。サッカロース錠剤の場合、セルロース誘導体、又はその他の好適な材料で被覆されていてもよく、その作用が長時間持続して又は遅延して、所望量の有効成分が継続的に放出されるように処理されてもよい。
ゼラチンカプセル製剤の場合、有効成分を希釈剤と混合し、得られた混合物をソフト又はハードゼラチンカプセルに注入して得られる。
式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくは水和物を一つ含む医薬品組成物は、例えば溶液、乳液、懸濁液、又はシロップ等の液状であってもよい。好適な液状基剤としては、例えば水、グリセロールやグリコール等の有機溶媒、及び水中で各種の濃度としたこれらの混合物が挙げられる。
シロップ又はエリキシル剤として、又はドロップ剤として投与する製剤は、有効成分と共に、甘味料、ノンカロリー剤（ｃａｌｏｒｉｅ−ｆｒｅｅ ａｇｅｎｔ）、及び防腐剤、並びに風味を与える添加物及び好適な着色料を含有していてもよい。水中に分散できる粉末又は顆粒の場合、分散剤、湿潤剤、又はポリビニルピロリドン等の懸濁剤、並びに甘味料又は風味調整剤（ｔａｓｔｅ ｃｏｒｒｅｃｔｏｒｓ）等との混合物として有効成分を含有していてもよい。
上記薬剤、組成物、及びこれらの化合物の使用に対しても、通常、化合物（Ｉ）について上述したのと同様の選択肢が、必要に応じて変更を加えた上で適用できる。
好塩基球の脱顆粒に対して、本発明に係る化合物及び類似の構造を有する他の化合物（各１００μＭ）についてＣＤ６３マーカーを使用したフローサイトメトリーによって得られた結果を表す。 好塩基球の脱顆粒に対して、本発明に係る化合物及び類似の構造を有する他の化合物（各１００μＭ）についてＣＤ２０３ｃマーカーを使用したフローサイトメトリーによって得られた結果を表す。 ４人のドナーに対して、化合物（Ｉ．１）、（Ｉ．２）、及び（Ｉ．３）とＣＤ６３マーカーとを使用して効果−用量試験を実施した結果を表す。 ４人のドナーに対して、化合物（Ｉ．１）、（Ｉ．２）、及び（Ｉ．３）とＣＤ２０３ｃマーカーとを使用して効果−用量試験を実施した結果を表す。 喘息モデルマウスに対して化合物（Ｉ．１）を使用して得られた結果を表し、各群について、最終ＯＶＡ負荷試験から１日後にメタコリン用量を増加させながら実施した非侵襲性プレチスモグラフィにおける反応を示す。 喘息モデルマウスに対して化合物（Ｉ．１）を使用して得られた結果を表し、最終ＯＶＡ負荷試験から１日後の各群における気管支内浸潤物の濃度を示す。 喘息モデルマウスに対して化合物（Ｉ．１）を使用して得られた結果を表し、最終ＯＶＡ負荷試験から１日後の各群についての肺及びＬＢＡのフローサイトメトリー分析で得られた細胞診断を示す。 喘息モデルマウスに対して化合物（Ｉ．１）を使用して得られた結果を表し、最終ＯＶＡ負荷試験から１日後の各群についての肺及びＬＢＡのフローサイトメトリー分析で得られた細胞診断を示す。 好塩基球の脱顆粒に対して、本発明に係る化合物、並びに特許文献３の化合物８（該文献９７ページ；図中、Ｒｅｆ．８）及び化合物３５９（該文献１３７ページ；図中、Ｒｅｆ．８）（各１００μＭ）について、ＣＤ６３マーカーを使用したフローサイトメトリーによって得られた結果を表す。 好塩基球の脱顆粒に対して、本発明に係る化合物、並びに特許文献３の化合物８（該文献９７ページ；図中、Ｒｅｆ．８）及び化合物３５９（該文献１３７ページ；図中、Ｒｅｆ．８）（各１００μＭ）に対して、ＣＤ２０３ｃマーカーを使用したフローサイトメトリーによって得られた結果を表す。
以下、添付の図面を参照しながら実施例により本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されない。
（Ｉ．カルコンの合成）
スキーム１に従い、アセトフェノン誘導体（ＩＩ）とベンズアルデヒド誘導体（ＩＩＩ）とのアルドール縮合によってカルコン類を合成した。なお、Ｘ、ｎ、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ６、Ｒ２’及びＲ４’は、式（Ｉ）の化合物で定義したのと同様である。
実験手順は以下の通りである。アセトフェノン（ＩＩ）のエタノール又はメタノール溶液（アセトフェノン１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に対して、ベンズアルデヒド誘導体（ＩＩＩ）及び水酸化カリウム溶液（ＫＯＨ、５０％水溶液）を順次添加する。溶媒還流下、溶液を２４時間攪拌した。上記エタノール又はメタノールを蒸発させ、残渣に水を加えた。溶液を減圧濾過し、得られた固体を水及びエーテルで順次洗浄した後、生成物の純度をＴＬＣで分析した。この段階では、カルコンの大半が純物質として得られた。ＴＬＣにより不純物が存在していることが明らかとなった場合、酢酸エチル／シクロヘキサン（１／４〜１／１、ｖ／ｖ）を溶離液としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。
カルコンの調製に必要なアセトフェノン誘導体は、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，「Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，２００７，１５，７０２１−７０３４に記載の方法に従って合成した。ベンズアルデヒド誘導体は市販品である。
Figure 2016515605
Figure 2016515605
（ＩＩ．生理活性）
（ａ）正常ヒト好塩基球の脱顆粒ＣＤ２０３ｃ及びＣＤ６３に対する活性
この試験では、フローサイトメトリーによって、正常ヒト好塩基球上での膜マーカーＣＤ２０３ｃ及びＣＤ６３の発現を分析した。健常なドナーから得た血液を、好塩基球を活性化及び脱顆粒させる免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）抗体に曝露させると、ＣＤ２０３ｃ及びＣＤ６３の発現が増加した。被検誘導体の保護効果を実証するため、当該誘導体を好塩基球及び抗ＩｇＥ抗体と共に培養してサンプルを分析したところ、ＣＤ２０３ｃ及びＣＤ６３の発現レベルは低いことが分かった。被検化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解しているため、有効成分を含まない好塩基球のＤＭＳＯ溶液も培養して、コントロールとした。
化合物（Ｉ．１）、（Ｉ．２）、及び（Ｉ．３）の活性を、従来技術（特許文献２）の化合物及び本発明者らが合成した構造類似であるが従来技術の主題ではない化合物と比較した。試験した各比較例を表２に表す。
Figure 2016515605
好塩基球の脱顆粒に対して、ＣＤ６３マーカー及びＣＤ２０３ｃマーカーを使用したフローサイトメトリーによって１００μＭで得られた結果をそれぞれ図１及び図２に示す。実験の結果、いずれの場合も本発明に係る化合物では阻害効果が見られ、その他の被検化合物では見られなかった。
本発明者らはまた、特許文献３の化合物８（９７ページ）及び化合物３５９（１３７ページ）を再現し、同様の手順で、正常ヒト好塩基球ＣＤ６３の脱顆粒に対して１００μＭで活性を有するか否かを確認した。得られた結果を図９（ＣＤ６３）及び図１０（ＣＤ２０３ｃ）に示す。得られた結果を本発明に係る化合物（Ｉ．１）と比較したところ、これらの化合物はいずれも不活であると思われた。
４人のドナーに対して、化合物（Ｉ．１）、（Ｉ．２）、及び（Ｉ．３）を用いて効果−用量試験を実施した。ＣＤ６３マーカー及びＣＤ２０３ｃマーカーでの結果を、それぞれ図３及び図４に示す。化合物（Ｉ．１）、（Ｉ．２）、又は（Ｉ．３）が１〜１００μｍｏｌの場合、いずれのマーカーでも用量効果が見られ、プラトー現象や化合物間での顕著な違いは見られなかった。ＣＤ６３（最大効果８０％）に対する効果の方がＣＤ２０３ｃ（最大効果４０％）に対する効果よりも目立っていた。
（ｂ）喘息モデルマウスの呼吸機能に対する効果
本発明に係る化合物を、ｉｎ ｖｉｖｏでも試験した。対照化合物としてはクロモグリク酸塩を使用した。好塩基球の脱顆粒に効果を有するものとしては、現在市販されている唯一の化合物だからである。
（手順に関する注意）
使用したモデルはオボアルブミン（ＯＶＡ）モデルである。手順は以下の工程を有する。
・ミョウバンを含む溶液中で可溶化させ、腹腔内（Ｉ−Ｐ）注射したＯＶＡによる４週間感作
・リン酸バッファ（ＰＢＳ）で可溶化したＯＶＡを使用し、鼻腔内負荷試験を３回、３日連続で実施する１週間負荷試験
ＰＢＳ、化合物（Ｉ．１）、又はクロモグリク酸塩の注射は、腹腔内に１日１注射量、負荷試験の期間中継続して、分析日まで実施した。
分析は、最後の鼻腔内負荷試験から１日後と５日後に実施した。
分析内容は以下の通りである。
（最終負荷試験から１日後）
・１０匹／群のマウスに対して、非侵襲性プレチスモグラフィにより呼吸機能を分析した。ここでは、メタコリン（気管支収縮薬）投与量の増加に対する呼吸機能を分析した。
・５匹のマウスについて、気管支肺胞洗浄を実施し、回収・分析した（細胞数をカウントし、細胞学的に分析した）。
・同じ５匹のマウスについて、肺を解剖し、細胞学的に分析した（染色後に顕微鏡観察した）。
（最終負荷試験から５日後）
・各群の残り５匹のマウスについて、強制オシレーション法（侵襲法）で肺抵抗を分析した。ここでは、メタコリン（気管支収縮薬）投与量の増加に対する肺抵抗を分析した。
・これら５匹のマウスについて、気管支肺胞洗浄を実施し、回収・分析した（細胞数をカウントし、サイトスピンでスライド上に置いて細胞学的に分析した）。
マウスを、化合物（Ｉ．１）群（ｎ＝１０）、ｉ−ｃｍ群（クロモグリク酸塩、ｎ＝１０）、及びｉ−ＰＢＳ群（ｎ＝１０）の３群に分類した。
（投与方法）
化合物（Ｉ．１）をＤＭＳＯ溶液に溶解させた。このストック溶液をエタノール：ＰＢＳ（ｖｏｌ：ｖｏｌ）溶液で希釈し、腹腔内投与した。上記化合物（Ｉ．１）は充分に可溶化されていなかった。これにより、いくつかの実験で見られたばらつき（ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ）の説明がつくであろう。
図５は、最終ＯＶＡ負荷試験から１日後、各群について非侵襲性プレチスモグラフィでメタコリンの投与量を増加させた場合の応答を示す。プレチスモグラフィ測定で算出したＰｅｎｈ（ｅｎｈａｎｃｅｄ ｐａｕｓｅ）値は、気管支径が縮小した被検体において観察された呼気後休止時間の延長を表し、呼吸抵抗と相関している。従って、Ｐｅｎｈ値の低下は、ＯＶＡに誘発される気管支収縮に対する防御効果を意味する。
図６は、最終ＯＶＡ負荷試験から１日後の各群における気管支内浸潤物の濃度を表す。
図７及び図８は、最終ＯＶＡ負荷試験から１日後の各群についての肺及びＬＢＡのフローサイトメトリー分析で得られた細胞診断を示す。
ＯＶＡで感作・負荷試験を実施し、ＰＢＳを注射したコントロール群では、ＯＶＡアレルギー性喘息の徴候が全て見られ、Ｐｅｎｈ値が高かった。メタコリン投与量がかなりの量であることからなおさら重度の気管支内浸潤及び重度の好酸球増加症が見られた。この群は、各結果の対照として使用した。
最終ＯＶＡ負荷試験から１日後の呼吸機能を分析すると、クロモグリク酸塩と化合物（Ｉ．１）とが異なる応答を示すことが分かった。すなわち、クロモグリク酸塩で処理したマウスとＰＢＳ処理したコントロール群のマウスとを比べた場合、メタコリン投与量の増加に伴って同じようにＰｅｎｈ値が増加した。一方、化合物（Ｉ．１）と比較した場合、投与量が２０になるとすぐに顕著な差が見られた。ＰＢＳ注射したコントロール群と比較すると、投与量が４０ｍｇ／ｍｌの場合にのみ顕著な違いが見られた。
第一の結論として、最終ＯＶＡ負荷試験から１日後に化合物（Ｉ．１）はマウスの呼吸機能を改善したように思われる。
気管支内炎症については、ＰＢＳを注射したマウスでは重度の炎症性浸潤が見られた。クロモグリク酸塩群では、バッファ処理群と顕著な違いは見られなかった。一方、化合物（Ｉ．１）で処理した群では、ＰＢＳ群及びクロモグリク酸塩群と比較して、気管支内浸潤物が顕著に減少していた。この浸潤物の組成についてみてみると（図７）、重度の好酸球増加症を示しつつも他の細胞種はそれほど増加していないＯＶＡモデルと極めて類似した組成を有していた。
以下の通り、興味深い点がいくつか見られた。
まず、ＰＢＳ群の浸潤物については、実験した各種パラメータは妥当であった。過好酸球増加症は、気管支内浸潤物の増加及び気管支過敏性と強く相関している。化合物（Ｉ．１）群では、ＰＢＳ群と比較して、好酸球及びＴリンパ球の減少が見られたが、これは気管支過敏性の低減と強く相関している。クロモグリク酸塩群については、ＰＢＳ群と比較しても好酸球浸潤物に顕著な減少は見られなかった。
以上より、化合物（Ｉ．１）は好酸球増加症に作用すると思われる。
肺内の炎症については、気管支内浸潤物と比較して大きな差は見られなかった。いずれの群でも過好酸球増加症が示されたが、化合物（Ｉ．１）群では、クロモグリク酸塩群も含めて、それほど重大なものではなく、化合物（Ｉ．１）群では好酸球が減少していた。
これら全ての結果から、化合物（Ｉ．１）は、ＯＶＡで誘発した喘息モデルマウスを気管支収縮から保護できることが分かった。また、このように保護することで、肺実質においても気管支／肺胞洗浄液においても、炎症の生物学的徴候を抑制できる。特に、化合物（Ｉ．１）は上記モデルにおいてＯＶＡが引き起こす好酸球浸潤を極めて顕著に低減できる。

Claims (10)

  1. 下記式（Ｉ）：
    Figure 2016515605
     （式中、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ６は同一又は異なり、それぞれ水素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子、−ＯＨ基又は炭素数１〜６の−Ｏ−アルキル基；
    Ｒ２’及びＲ４’は同一又は異なり、それぞれ水素原子、−ＯＨ基、又は炭素数１〜６の−Ｏ−アルキル基であって、Ｒ２’及び／又はＲ４’はメトキシ基；
    ｎは１、２、又は３；
    ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、又はＮ（Ｒ７）；
    Ｒ７は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基）で表される化合物、並びに医薬的に許容されるその水和物、溶媒和物、及び塩。
  2. ＸはＮ（Ｒ７）である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ７はメチル基である、請求項２に記載の化合物。
  4. ｎは２である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｒ２、Ｒ４、及びＲ６は同一又は異なり、それぞれ水素原子、塩素原子、又はメトキシ基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ２’及びＲ４’はいずれもメトキシ基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 下記式：
    Figure 2016515605
     で表される２’−ヒドロキシ−２，４，６，４’，６’−ペンタメトキシ−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルコンである化合物（Ｉ．１）、下記式：
    Figure 2016515605
     で表される２’−ヒドロキシ−２，６，４’，６’−テトラメトキシ−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルコンである化合物（Ｉ．２）、及び下記式：
    Figure 2016515605
     で表される２，６−ジクロロ−４’，６’−ジメトキシ−２’−ヒドロキシ−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルコンである化合物（Ｉ．３）から選択される、請求項１に記載の化合物、並びに医薬的に許容されるその水和物、溶媒和物、及び塩。
  8. 薬剤として使用される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. 抗アレルギー薬として使用される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. アレルギー性喘息等の肺疾患；湿疹、薬剤アレルギー、環境中の物質との接触反応等のアレルギー性皮膚疾患；食物アレルギー等の消化器疾患；鼻炎及び結膜炎等の他の粘膜疾患；アレルギー性関節疾患；食品、化粧品、衛生用品、職場で用いる製品、薬剤、毒物、微生物叢若しくは寄生虫との接触による局所的又は全身性疾患：自己免疫性疾患；並びにクインケ浮腫から選択されるアレルギー由来病変を治療するための薬剤として使用される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0659743A1 (en) * 1993-12-27 1995-06-28 Hoechst Aktiengesellschaft Piperidine derivatives as inhibitors of platelet aggregation and their preparation
JP2004501147A (ja) * 2000-06-20 2004-01-15 アセロジエニクス・インコーポレイテツド １，３−ビス−（置換フェニル）−２−プロペン−１−オン類およびｖｃａｍ−１媒介障害を治療するためのそれらの使用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6462075B1 (en) 1999-12-23 2002-10-08 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Chalcone and its analogs as agents for the inhibition of angiogensis and related disease states
FR2864956B1 (fr) * 2004-01-08 2006-04-28 Genfit S A Compose derive de 1,3-diphenylprop-2-en-1-one, preparation et utilisations
FR2896245B1 (fr) 2006-01-17 2010-09-17 Univ Claude Bernard Lyon Nouveaux derives de chalcone, a activite antimitotique
WO2009126320A1 (en) * 2008-04-11 2009-10-15 Betal, Llc Xanthohumol compositions and methods for treating skin diseases or disorders

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0659743A1 (en) * 1993-12-27 1995-06-28 Hoechst Aktiengesellschaft Piperidine derivatives as inhibitors of platelet aggregation and their preparation
JP2004501147A (ja) * 2000-06-20 2004-01-15 アセロジエニクス・インコーポレイテツド １，３−ビス−（置換フェニル）−２−プロペン−１−オン類およびｖｃａｍ−１媒介障害を治療するためのそれらの使用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 43, no. 8, JPN6018004889, 2008, pages 1681 - 1687, ISSN: 0003881049 *
IZVESTIYA VYSSHIKH UCHEBNYKH ZAVEDENII, KHIMIYA KHIMICHESKAYA TEKHNOLOGIYA, vol. 15, no. 6, JPN6018004892, 1972, pages 870 - 873, ISSN: 0003881050 *
STARKOV,S.P., THE JOURNAL OF GENERAL CHEMISTRY OF THE USSR, vol. V46, JPN5016004799, 1976, pages 1573 - 1576, ISSN: 0003881048 *

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