JP2022543435A - ヒストンアセチルトランスフェラーゼｐ３００抑制用の新規化合物、およびそれを含む抗線維化組成物 - Google Patents

ヒストンアセチルトランスフェラーゼｐ３００抑制用の新規化合物、およびそれを含む抗線維化組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（Ｈｉｓｔｏｎｅ ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ；ＨＡＴ）ｐ３００の構造分析により、前記ＨＡＴ ｐ３００の特定のアミノ酸の位置と追加的な水素結合が可能であるようにする新規化合物に関し、本発明の前記新規化合物は、ＨＡＴ ｐ３００の活性抑制効果が著しく優れるため、ＨＡＴ ｐ３００の活性化に関連する疾患である線維症の予防、改善、または治療に非常に効果的に使用可能である。

Description

本発明は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼｐ３００（ｈｉｓｔｏｎｅ ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｐ３００）抑制用の新規化合物、該新規化合物を含む抗線維化組成物、およびその多様な用途に関する。
組織は細胞外マトリックスに結合されており、血管ネットワークにより取り囲まれている整えられた細胞群集を含む。線維化または線維症（Ｆｉｂｒｏｓｉｓ）は、多様な組織の構造および機能を変化させる損傷（Ｉｎｊｕｒｙ）または炎症によるコラーゲンマトリックスの異常な蓄積である。線維症は、その発生位置にかかわらず、正常組織に代替するコラーゲンマトリックスのような繊維質結合組織の過度な蓄積が、殆どの病因学的要因に該当する。腎臓、肝、脂肪、肺、心臓、骨または骨髄、および皮膚などにおける進行性線維症は、死亡や苦痛の主な要因である。
前記線維症の中でも、特に、肺に発生する線維症である肺線維症（Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）は、肺組織の肺胞壁に慢性炎症細胞が侵入しながら組織線維化を誘導し、肺組織の深刻な構造的変異を引き起こす疾患のことである。ある原因によって一度線維化が進行されると、肺組織が堅く固くなり、肺胞壁が厚くなって血液による酸素供給量が減少し、これにより、呼吸が難しくなる。現在の医学では、既に線維化が進行された肺組織を完全に修復できる治療方法がないため、線維化の進行初期に見つけた場合や肺移植の場合を除いては、殆ど発症してから３～５年後には患者が死亡に至ることになる。
進行初期に見つけられた肺線維症の治療方法としては、ステロイド（Ｓｔｅｒｏｉｄ）、アザチオプリン（Ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）、シクロホスファミド（Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）のようなステロイド系薬物を利用した治療方法、アセチルシステイン（Ａｃｅｔｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅ）のような抗酸化剤を利用した治療方法、およびサイトカイン（Ｃｙｔｏｋｉｎｅ）、ＩＦＮ－γ（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－γ）のような成長因子投与による治療方法などが挙げられる。ステロイド系薬物および抗酸化剤を利用した治療方法は、２０００年度から持続的に多く研究および報告されているが、未だに明らかな薬物効能が立証されたものはない状態であり、長期間投与した時に、全身副作用をもたらしたり、耐性が生じるという副作用をもたらすと報告されている。成長因子投与による治療方法は、近年注目されている治療法であり、肺線維症において重要な因子と知られたＴＧＦ－β（Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ－β）の生産を抑える「インターフェロン」を利用した、比較的根本的な接近方式の治療法である。かかる発病の原因を分析して治療する接近方式のため、ステロイド系薬物および抗酸化剤を利用した治療法に比べて副作用が少なく、優れた効能を示すため、注射剤またはエアゾール方式のような多様な形態の治療法が報告されている。しかし、肺線維症の正確な発病原因が未だに明らかになっていないため、インターフェロンのような単一成分による治療効能は一時的である可能性があり、これは、一部の患者に対してのみ効能を示す可能性があるため、持続的な研究および臨床試験が必要である。
このような必要性によって、転写作用に直接的な役割をする転写因子を始めとする多くのタンパク質の機能を調節する機序として、タンパク質を構成する基本単位であるアミノ酸のうちリジン（Ｌｙｓｉｎｅ）残基を調節し、タンパク質の発現などの現象に影響を与えることになるヒストンタンパク質のアセチル化のようなタンパク質の翻訳後変形に関連した成分に対する研究が行われているが、その効果が高い物質に対する研究は未だに不十分であることが現状である。
本発明の一目的は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（Ｈｉｓｔｏｎｅ ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ；ＨＡＴ）ｐ３００を抑制できる新規化合物を提供することにある。
本発明の他の目的は、ＨＡＴ ｐ３００を抑える新規化合物を含み、ＨＡＴ ｐ３００に関連する疾患の予防、改善、または治療用組成物を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、前記ＨＡＴ ｐ３００を抑える新規化合物を用いて、ＨＡＴ ｐ３００に関連する疾患の予防、改善、または治療方法を提供することにある。
しかし、本発明が達成しようとする技術的課題は以上で言及した課題に制限されず、言及されていないさらに他の課題は、下記の記載から、当業界において通常の知識を有する者に明確に理解されることができる。
本発明の一実現例では、下記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物、および溶媒和物から選択される化合物を提供する。
［化学式１］
Figure 2022543435000002
前記化学式１中、
ｐおよびｑは、それぞれ独立して、１～５の整数であり；
ｒは１～４の整数であり；
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１～３の整数であるが、ｍ＋ｎが４を超えず；
Ｒ１は、カルバモイル基（－Ｃ（＝Ｏ）（ＮＨ２））またはハロゲンであり、前記Ｒ１が複数個である場合、これらは互いに同一または異なり；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基またはハロゲンであり、前記Ｒ２およびＲ３のそれぞれが複数個である場合、これらは互いに同一または異なり；
Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、アミン基（－ＮＨ２）、カルバモイル基、およびヒドロキシ基（－ＯＨ）からなる群から選択される何れか１つであり、前記Ｒ４が複数個である場合、これらは互いに同一または異なる。
本発明の前記「ハロゲン」とは、別に言及しない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
本発明の前記「アルコキシ基」とは、酸素と結合されたアルキル基であり、別に言及しない限り、例えば、メトキシ基、エトキシ基などであってもよいが、これらに制限されるものではない。
本発明の前記「アルキル」とは、直鎖または分岐鎖の飽和１価炭化水素ラジカルを意味し、前記アルキルは、本発明に記載の１つ以上の置換体で任意に置換されてもよい。アルキルの例としては、これらに制限されないが、メチル、エチル、プロピル（全ての異性体の形態を含む）、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル（全ての異性体の形態を含む）、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル（全ての異性体の形態を含む）、およびヘキシル（全ての異性体の形態を含む）が挙げられる。
本発明の前記「薬学的に許容可能な塩」は、人体に対する毒性が低く、且つ母化合物の生物学的活性と物理化学的性質に悪影響を与えないべきである。薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な遊離酸と化学式１の塩基化合物の酸付加塩などが可能であるが、これに制限されない。
本発明の前記化合物の好ましい塩の形態としては、無機酸または有機酸との塩が挙げられる。この際、無機酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、臭素酸などが使用できる。また、有機酸としては、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、フタル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、グルコン酸、酒石酸、サリチル酸、リンゴ酸、シュウ酸、安息香酸、エンボン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などが使用できる。有機塩基付加塩の製造に使用可能な有機塩基は、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどである。アミノ酸付加塩の製造に使用可能なアミノ酸は、アラニン、グリシンなどの天然アミノ酸である。前記例示された無機酸、有機酸、有機塩基、およびアミノ酸以外に、他の酸または塩基が用いられてもよいことは、当技術分野において通常の技術を有する者にとって自明である。
本発明の前記塩は、通常の方法により製造されることができる。例えば、上記の化学式１の化合物を、メタノール、エタノール、アセトン、１，４－ジオキサンのような水と混和する溶媒に溶かした後、遊離酸または遊離塩基を加えてから結晶化させることで製造することができる。
本発明の前記「光学異性体」は、不斉炭素中心を有することができるため、ＲまたはＳ異性体もしくはラセミ化合物であり、本発明の前記化合物が成すことができる全ての光学異性体および混合物は、いずれも本発明の範囲に含まれる。
本発明において、前記化合物は、下記化学式２で表されてもよい。
［化学式２］
Figure 2022543435000003
前記化学式２中、
それぞれのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびｑは、前記化学式１の定義の通りである。
本発明の好ましい一実施形態において、前記ｐおよびｑは、それぞれ独立して、１～３の整数であってもよく、好ましくは、前記ｐは１または２の整数であり、前記ｑは２～４の整数であってもよい。
本発明の好ましい一実施形態において、前記ｒは、１～３の整数であってもよく、好ましくは、１または２の整数であってもよい。
本発明の好ましい一実施形態において、前記ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１または２の整数であってもよく、好ましくは、前記ｍおよびｎは何れも１の整数であってもよい。
本発明の好ましい一実施形態において、前記Ｒ１はカルバモイル基（－Ｃ（＝Ｏ）（ＮＨ２））であってもよい。
本発明の好ましい一実施形態において、前記Ｒ４は、アミン基（－ＮＨ２）、カルバモイル基、またはヒドロキシ基（－ＯＨ）であってもよい。
本発明の前記化合物は、以下の化合物からなる群から選択される少なくとも１つであってもよいが、これらに制限されるものではない。
Figure 2022543435000004
本発明の好ましい一実施形態では、前記化合物は、以下の化合物のうち何れか１つであってもよいが、これらに制限されるものではない。
Figure 2022543435000005
本発明の前記化合物は、従来のヒストンアセチルトランスフェラーゼ抑制剤に比べて、ヒストンアセチルトランスフェラーゼｐ３００のＲ１４１０、Ｔ１４１１およびＷ１４６６；またはＲ１４１０およびＴ１４１１と追加的な水素結合が起こるように改善されることで、ヒストンアセチルトランスフェラーゼの抑制においてさらに著しい効果を有する。
本発明の他の実現例では、前記化学式１で表される、ヒストンアセチルトランスフェラーゼｐ３００抑制用化合物を提供する。
本発明の前記抑制用化合物において、前記化合物、ヒストンアセチルトランスフェラーゼｐ３００などは、上述の化合物についての記載と同様であるため、明細書の過度な複雑性を避けるために省略する。
本発明のさらに他の実現例では、ヒストンアセチルトランスフェラーゼｐ３００に関連する疾患の予防、改善、または治療用組成物を提供する。
本発明の前記組成物は、薬学組成物；食品組成物；または化粧料組成物に用いられることができる。
本発明の前記組成物は、本発明の前記化学式１で表される新規化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物、および溶媒和物から選択される化合物を有効成分として含む。したがって、本発明の前記組成物は、ＨＡＴ ｐ３００を非常に効果的に抑える新規化合物を有効成分として含むため、ＨＡＴ ｐ３００が増加されているヒストンアセチルトランスフェラーゼｐ３００に関連する疾患、例えば、患者の予防、改善、または治療効果を奏するようにすることができる。
本発明の前記組成物において、有効成分に該当する化合物については、上述の化合物についての記載と同様であるため、明細書の過度な複雑性を避けるために省略する。
本発明の前記ヒストンアセチルトランスフェラーゼｐ３００に関連する疾患は、疾患が発生していない正常対照群と比べて、ヒストンアセチルトランスフェラーゼの発現水準が過度に増加されているか、その活性が過度に増加されることにより発生する全ての疾患を含む。
本発明の前記「線維症」は、線維芽細胞による細胞外基質の異常な生成、蓄積、および沈着が起こる疾患であり、多様な組織の構造および機能を変化させ得る損傷または塩症によるコラーゲンマトリックスが異常に蓄積され得る器官であれば、全ての器官の線維症が含まれ、好ましくは、腎臓、肝、肺、心臓、骨または骨髄、および皮膚からなる群から選択される少なくとも１つの器官に発生した線維症であってもよいが、これらに制限されるものではない。本発明の目的上、前記線維症は、アセチル化酵素であるｐ３００により発現水準が高くなったＴＧＦ－β（Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ－β）によって、線維化に関連する遺伝子、例えば、コラーゲンなどのような遺伝子の発現が促進される現象により誘導されたものであるか、線維化が誘導され得る損傷から細胞を回復させることができる酵素の不在により誘導されたものであってもよいが、これらに制限されるものではない。
本発明の前記線維症は、肺線維症（Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、子宮筋腫、骨髄線維症（Ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ）、肝線維症（Ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、心臓線維症（Ｈｅａｒｔ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、多発性硬化症、腎線維症（Ｋｉｄｎｅｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、嚢胞性線維症（Ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、好中球減少症、骨格筋線維症、皮膚硬化症、皮膚筋炎、縦隔洞線維症（Ｍｅｄｉａｓｔｉｎａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、および鎌状赤血球貧血症による脾臓線維症からなる群から選択される少なくとも１つであってもよく、好ましくは、肺線維症であってもよいが、これらに制限されるものではない。
本発明の前記「肺線維症」は、肺における過度な線維性連結組織の形成または発達（線維症）により、瘢痕が生じた（線維性）組織の発達を意味する。具体的に、肺線維症は、肺胞および肺の間質性組織の膨潤および瘢痕を誘発する慢性疾患である。かかる瘢痕組織が、健康な組織に代替して塩症を誘発し、慢性塩症は線維症の予兆として把握されることができる。このような肺組織の損傷により、肺が硬直する恐れがあり、個体の自発呼吸が難しくなる恐れがある。
本発明において、肺線維症は、特発性肺線維症（Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、非特異性間質性肺炎（Ｎｏｎｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ Ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、急性間質性肺炎（Ａｃｕｔｅ Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ Ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、特発性器質化肺炎（Ｃｒｙｐｔｏｇｅｎｉｃ Ｏｒｇａｎｉｚｉｎｇ Ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、呼吸細気管支炎関連性間質性肺疾患（Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｉｔｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ Ｌｕｎｇ）、剥離性間質性肺炎（Ｄｅｓｑｕａｍａｔｉｖｅ Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ Ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、リンパ性間質性肺炎（Ｌｙｍｐｈｏｉｄ Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ Ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、間質性肺線維症、およびびまん性肺線維症であってもよく、好ましくは、特発性肺線維症であってもよいが、これらに制限されるものではない。
本発明の前記肺線維症は、多様な原因、例えば、微細粒子（石綿、石粉、金属粉塵、タバコの煙に存在する粒子、シリカ粉塵など）の吸入により誘導される肺の微細損傷によって発病し得る。また、肺線維症は、他の疾病（自己免疫疾患、ウイルスまたはバクテリア感染など）の副次的影響により発生し得、細胞毒性製剤（ブレオマイシン、ブスルファン、およびメトトレキサートなど）；抗生剤（ニトロフラントインおよびスルファサラジンなど）；不整脈治療剤（アミオダロンおよびトカイニドなど）；抗炎症薬物（金およびペニシラミンなど）；違法薬物（麻薬、コカインおよびヘロインなど）のような特定薬物により誘発され得て、前記特発性肺線維症は、このような原因以外の、他の明らかではない原因により現れ得る。
本発明の前記「予防」は、本発明の前記組成物を用いて、ヒストンアセチルトランスフェラーゼｐ３００に関連する疾患、例えば、線維症に起因する症状を遮断するか、その症状を抑制または遅延させることができる行為であれば、何れも制限されずに含まれることができる。
本発明の前記「治療」は、本発明の前記組成物を用いて、ヒストンアセチルトランスフェラーゼｐ３００に関連する疾患、例えば、線維症に起因する症状が好転するようにするか、有利になるようにする行為であれば、何れも制限されずに含まれることができる。
本発明の前記「改善」は、本発明の前記組成物を用いて、ヒストンアセチルトランスフェラーゼｐ３００に関連する疾患、例えば、線維症に起因する症状が好転または有利になるように変更される行為であれば、何れも制限されずに含まれることができる。
本発明の前記薬学組成物は、これらに限定されるものではないが、それぞれ通常の方法により、散剤、顆粒剤、カプセル、錠剤、水性懸濁液などの経口型剤型、外用剤、坐剤および滅菌注射溶液の形態で剤型化して使用可能である。好ましくは、前記薬学組成物は、器官内投与または吸入投与用；または注射剤として用いられるように剤型化されてもよいが、これらに制限されるものではない。本発明の目的上、線維症が肺のような呼吸器に発生した場合には、有効成分が予防または治療に適した収率でターゲット器官に到達するように、吸入投与用に剤型化されることが好ましい。
本発明の薬学組成物は、薬学的に許容可能な担体を含んでもよい。前記薬学的に許容される担体としては、経口投与時には、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、賦形剤、可溶化剤、分散剤、安定化剤、懸濁化剤、色素、香料などが用いられてもよく、注射剤の場合には、緩衝剤、保存剤、無痛化剤、可溶化剤、等張剤、安定化剤などが混合されて用いられてもよく、局所投与用の場合には、基剤、賦形剤、潤滑剤、保存剤などが用いられてもよい。本発明の薬学組成物の剤型は、上述のような薬学的に許容される担体と混合して多様に製造されることができる。例えば、経口投与時には、錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル（Ｅｌｉｘｉｒ）、サスペンション、シロップ、ウエハーなどの形態で製造されることができ、注射剤の場合には、単位投薬アンプルまたは多数回投薬の形態で製造されることができる。その他に、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル、徐放性製剤などに剤型化することができる。
一方、製剤化に適した担体、賦形剤、および希釈剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、澱粉、アカシアゴム、アルジネート、ゼラチン、カルシウムホスフェート、カルシウムシリケート、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、マグネシウムステアレート、または鉱物油などが使用できる。また、充填剤、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、香料、乳化剤、防腐剤などをさらに含んでもよい。
本発明の前記薬学組成物の投与経路は、これらに限定されるものではないが、口腔、静脈内、筋肉内、動脈内、骨髄内、硬膜内、心臓内、経皮、皮下、腹腔内、鼻腔内、腸管、局所、舌下、または直腸が含まれる。経口または非経口投下が好ましい。
本発明の前記非経口は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、血体腔内、胸骨内、硬膜内、病巣内、および頭蓋骨内注射または注入技術を含む。本発明の薬学組成物は、また、直腸投与のための坐剤の形態で投与されてもよい。
本発明の前記薬学組成物は、使用された特定化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、食餌、投与時間、投与経路、排出率、薬物配合、および予防または治療すべき特定疾患の重症度を含む様々な要因によって多様に変わり得て、前記薬学組成物の投与量は、患者の状態、体重、疾病の程度、薬物形態、投与経路および期間によって異なるが、当業者によって適宜選択可能であり、１日０．０００１～５０ｍｇ／ｋｇまたは０．００１～５０ｍｇ／ｋｇで投与することができる。投与は、一日一回投与してもよく、多数回に分けて投与してもよい。前記投与量は、如何なる点からも本発明の範囲を限定するのではない。本発明に係る医薬組成物は、丸剤、糖衣錠、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁剤に剤型化されてもよい。
本発明の前記食品組成物が飲料の形態で製造される場合、指示された割合で前記食品組成物を含むこと以外には特に制限されず、通常の飲料と同様に、種々の香味剤または天然炭水化物などを追加成分として含有してもよい。具体的に、天然炭水化物として、ブドウ糖などのモノサッカライド、果糖などのジサッカライド、スクロースなどのポリサッカライド、デキストリン、シクロデキストリンなどのような通常の糖、およびキシリトール、ソルビトール、エリスリトールなどの糖アルコールなどを含んでもよい。前記香味剤としては、天然香味剤（タウマチン、ステビア抽出物（例えば、レバウジオシドＡ、グリチルリチンなど）および合成香味剤（サッカリン、アスパルテームなど）などであってもよい。
本発明の前記食品組成物は、種々の栄養剤、ビタミン、鉱物（電解質）、合成風味剤、および天然風味剤などの風味剤、着色剤、ペクチン酸およびその塩、アルギン酸およびその塩、有機酸、保護性コロイド増粘剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、防腐剤、グリセリン、アルコール、炭酸飲料に用いられる炭酸化剤などがさらに含まれてもよい。
本発明の前記食品組成物に含まれる成分は、独立にまたは組み合わせて使用できる。前記添加剤の割合は、本発明の核心的要素に該当するのではないが、本発明の食品組成物１００重量部当たりに０．１～約５０重量部の範囲で選択されてもよいが、これに制限されるものではない。
本発明の前記化粧料組成物は、化粧水、栄養ローション、栄養エッセンス、マッサージクリーム、美容バス添加剤、ボディローション、ボディミルク、バスオイル、ベビーオイル、ベビーパウダー、シャワーゲル、シャワークリーム、サンスクリーンローション、サンスクリーンクリム、日焼けクリーム、スキンローション、スキンクリーム、紫外線カット化粧品、クレンジングミルク、脱毛剤化粧用、フェイスおよびボディローション、フェイスおよびボディクリーム、美白クリーム、ハンドローション、ヘアローション、化粧用クリーム、ジャスミンオイル、浴用石けん、水石けん、美容石けん、シャンプー、手洗浄剤（ハンドクリーナー）、薬用石ケン非医療用、クリーム石けん、フェーシャルウオッシュ、全身洗浄剤、頭皮洗浄剤、ヘアリンス、化粧石けん、歯牙美白用ゲル、歯磨剤などの形態で製造されることができる。本発明の組成物は、化粧料組成物の製造に通常用いられる溶媒や、適切な担体、賦形剤、または希釈剤をさらに含んでもよい。
本発明の前記化粧料組成物中にさらに追加可能な溶媒の種類としては、特に限定されないが、例えば、水、食塩水、ＤＭＳＯ、またはこれらの組み合わせが使用できる。また、担体、賦形剤、または希釈剤としては、精製水、オイル、ワックス、脂肪酸、脂肪酸アルコール、脂肪酸エステル、界面活性剤、湿潤剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）、増粘剤、抗酸化剤、粘度安定化剤、キレート剤、緩衝剤、低級アルコールなどが挙げられるが、これらに制限されるものではない。また、必要に応じて、美白剤、保湿剤、ビタミン、紫外線遮断剤、香水、染料、抗生剤、殺菌剤、抗真菌剤を含んでもよい。
本発明の前記オイルとしては、水素化植物性油、ヒマシ油、綿実油、オリーブ油、パーム核油、ホホバ油、アボカド油が使用でき、ワックスとしては、ミツロウ、鯨ロウ、カルナウバ、キャンデリラ、モンタン、セレシン、液体パラフィン、ラノリンが使用できる。
本発明の前記脂肪酸としては、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、オレイン酸が使用でき、脂肪酸アルコールとしては、セチルアルコール、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、パンテノール、ラノリンアルコール、ステアリルアルコール、ヘキサデカノールが使用でき、脂肪酸エステルとしては、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、ブチルステアレートが使用できる。界面活性剤としては、当業界で公知のカチオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、およびノニオン界面活性剤が使用可能であり、できる限り、天然物由来の界面活性剤が好ましい。その他にも、化粧品分野で広く公知された湿潤剤、増粘剤、抗酸化剤などを含んでもよく、これらの種類と量は、当業界に公知されたものに従う。
本発明のさらに他の実現例では、本発明の前記組成物を目的の個体に投与するステップを含むヒストンアセチルトランスフェラーゼｐ３００に関連する疾患の予防、改善、または治療方法を提供する。
本発明において、前記ヒストンアセチルトランスフェラーゼｐ３００に関連する疾患、予防、改善、治療、化合物、組成物についての一般的な記載事項は、本明細書における上述の記載と同様であり、明細書の過度な複雑性を避けるために省略する。
本発明において、前記「個体」は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼｐ３００に関連する疾患の発病が疑心される個体であり、前記ヒストンアセチルトランスフェラーゼｐ３００に関連する疾患の疑心個体は、該当疾患が発病したか、発病する可能性のあるヒトを含むラット、家畜などを含む哺乳動物を意味するが、本発明の融合タンパク質またはそれを含む前記組成物で治療可能な個体は、制限されずに含まれる。
本発明の上記の方法は、前記有効成分を薬学的有効量で投与することを含んでもよい。好適な総１日使用量は、正しい医学的判断範囲内で処置医によって決定可能であり、１回または多数回に分けて投与することができる。しかし、本発明の目的上、特定患者に対する具体的な治療的有効量は、達成しようとする反応の種類と程度、場合によって、他の製剤が使用されるか否かを始めとする具体的組成物、患者の年齢、体重、一般健康状態、性別および食餌、投与時間、投与経路、および組成物の分泌率、治療期間、具体的組成物とともに使用されるか同時に使用される薬物を始めとする多様な因子と、医薬分野でよく知られた類似因子によって変形して適用することが好ましい。
本発明の前記「併用」は、同時、個別、または順次投与を示すことと理解されるべきである。前記投与が順次または個別的である場合、２次成分の投与の間隔は、前記併用の有利な効果を失わないようにすべきである。
本発明の前記融合タンパク質の投与用量は、患者の体重１ｋｇ当たり約０．０００１μｇ～５００ｍｇであってもよいが、これに制限されるものではない。
本発明は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（Ｈｉｓｔｏｎｅ ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ；ＨＡＴ）ｐ３００の構造分析により、前記ＨＡＴ ｐ３００の特定のアミノ酸の位置と追加的な水素結合が可能であるようにする新規化合物に関し、本発明の前記新規化合物は、ＨＡＴ ｐ３００の活性抑制効果が著しく優れるため、ＨＡＴ ｐ３００の活性化に関連する疾患、例えば、線維症などの予防、改善、または治療に非常に効果的に使用可能である。
本発明の一実施例に係る特発性肺線維症の患者組織において、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（Ｈｉｓｔｏｎｅ ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ；ＨＡＴ）タンパク質であるｐ３００（Ｈｉｓｔｏｎｅ ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｐ３００）の発現水準を免疫組織化学染色により確認した結果を示したものである。 本発明の一実施例に係る特発性肺線維症の患者組織において、ＧＣＮ５（Ｈｉｓｔｏｎｅ ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ＧＣＮ５）の発現水準を免疫組織化学染色により確認した結果を示したものである。 本発明の一実施例に係る特発性肺線維症の患者組織において、ＰＣＡＦ（Ｐ３００／ＣＢＰ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｆａｃｔｏｒ）の発現水準を免疫組織化学染色により確認した結果を示したものである。 本発明の一実施例に係るＰＣＡＦ抑制剤である候補物質１～６７と、ＨＡＴ－２４、ＨＡＴ－２６、およびＨＡＴ－２８の、ＨＡＴの活性抑制程度を確認した結果を示したものである。 本発明の一実施例に係る候補物質１～１４のＨＡＴの活性抑制程度を確認した結果を示したのである。 本発明の一実施例に係る分子ドッキングシミュレーションを利用した、ＨＡＴ ｐ３００ドメインと基質抑制剤であるＬｙｓ－ＣｏＡ分子モデルを示したものである。 本発明の一実施例に係る分子ドッキングシミュレーションを利用した、ＨＡＴ ｐ３００ドメインと基質抑制剤であるＬｙｓ－ＣｏＡ分子との結合に関与する主要残基を分析した結果を示したものである。 本発明の一実施例に係る分子ドッキングシミュレーションを利用した、候補物質１２とＨＡＴ ｐ３００ドメインとの結合に関与する主要残基を分析した結果を示したものである。 本発明の一実施例に係る合成例１～１９（Ａ１～Ａ１９）のヒストンアセチルトランスフェラーゼの活性抑制程度を確認した結果を示したものである。 本発明の一実施例に係る合成例６および９（Ａ２５およびＡ２７）のヒストンアセチルトランスフェラーゼの活性抑制程度を確認した結果を示したものである。 本発明の一実施例に係る合成例６および８（Ａ２５およびＡ２７）とＨＡＴ ｐ３００ドメインとの結合に関与する主要残基を分子ドッキングシミュレーションを利用して分析した結果を示したものである。 本発明の一実施例に係る合成例６および８（Ａ２５およびＡ２７）とＨＡＴ ｐ３００ドメインとの結合に関与する主要残基を分子ドッキングシミュレーションを利用して分析した結果を示したものである。 本発明の一実施例に係る合成例６および８（Ａ２５およびＡ２７）とＨＡＴ ｐ３００ドメインとの結合に関与する主要残基を分子ドッキングシミュレーションを利用して分析した結果を示したものである。
本発明の一実施形態では、下記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物、および溶媒和物から選択される化合物を提供する。
［化学式１］
Figure 2022543435000006
前記化学式１中、ｐおよびｑは、それぞれ独立して、１～５の整数であり；ｒは１～４の整数であり；ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１～３の整数であるが、ｍ＋ｎが４を超えず；Ｒ１はカルバモイル基（－Ｃ（＝Ｏ）（ＮＨ２））またはハロゲンであり、前記Ｒ１が複数個である場合、これらは互いに同一または異なり；Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基またはハロゲンであり、前記Ｒ２およびＲ３のそれぞれが複数個である場合、これらは互いに同一または異なり；Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、アミン基（－ＮＨ２）、カルバモイル基、およびヒドロキシ基（－ＯＨ）からなる群から選択される何れか１つであり、前記Ｒ４が複数個である場合、これらは互いに同一または異なる。
本発明の他の実施形態では、前記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物、および溶媒和物から選択される化合物を有効成分として含む、ｐ３００に関連する疾患の予防、改善、または治療用組成物を提供する。
本発明のさらに他の実施形態では、前記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物、および溶媒和物から選択される化合物を有効成分として含む、ｐ３００に関連する疾患の予防、改善、または治療方法を提供する。
以下、実施例によって本発明をより詳細に説明する。これらの実施例は、本発明をより具体的に説明するためのものにすぎず、本発明の要旨によって本発明の範囲がこれらの実施例により制限されないことは、当業界において通常の知識を有する者にとって自明である。
実施例
［実施例１］線維症患者組織におけるタンパク質発現水準の確認
特発性肺線維症の患者または健常なヒトから得た組織を１０％ホルマリンで固定させ、パラフィン包埋して７μｍの厚さの断片をスライドに付着した。その後、キシレンを用いて前記断片を脱パラフィン化した後、高濃度から低濃度の順にエタノールを処理し、ｐ３００（ｈｉｓｔｏｎｅ ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｐ３００）、ＧＣＮ５（ｈｉｓｔｏｎｅ ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ＧＣＮ５）、およびＰＣＡＦ（Ｐ３００／ＣＢＰ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｆａｃｔｏｒ）に特異的な抗体を用いて免疫染色を行った後、光学顕微鏡を用いて各タンパク質の発現水準を測定し、その結果を図１～３に示した。
図１～３に示されたように、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（Ｈｉｓｔｏｎｅ ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ；以下、「ＨＡＴ」という）であるｐ３００、ＧＣＮ５、およびＰＣＡＦのうちｐ３００が、健常なヒトから得た組織に比べて、特発性肺線維症の患者の組織で増加されていることを確認した。
上記の結果から、特発性肺線維症のような線維症は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼのうち特にｐ３００が正常組織に比べて高い水準で存在するため、ｐ３００の発現またはその機能を特異的に抑える場合に、線維症を効果的に治療できることが分かる。
［実施例２］ｐ３００活性抑制剤のスクリーニング
［２－１］１次スクリーニング
ＰＣＡＦ構造に基づいて製作されたＨＡＴ抑制剤である候補物質１～６７と、ＨＡＴ－２４、ＨＡＴ－２６、およびＨＡＴ－２８を用いて１００μＭに希釈した後、ＨＡＴの活性を測定するキット（Ｂｉｏｖｉｓｉｏｎ、Ｃａｔ ｎｏ．Ｋ３３２、米国）を用いて、製造社から提供される方法により、ｐ３００に対するＨＡＴの活性抑制程度（阻害能）を確認し、その結果を図４に示した。ここで、陽性対照群としてＣ６４６（ＨＡＴ抑制剤）を処理した。
図４に示されたように、候補物質１～１４はＨＡＴの活性が８０％以上抑制されたが、候補物質１５～６７、ＨＡＴ－２５、ＨＡＴ－２６、およびＨＡＴ－２８は、ＨＡＴの活性抑制効率が２０％～５０％に過ぎなかった。
［２－２］２次スクリーニング
前記［２－１］でＨＡＴの抑制効率が高かった候補物質１～１４を、０．５μＭ、１μＭ、１０μＭ、および１００μＭの濃度に希釈した。その後、前記［２－１］と同様の方法によりＨＡＴ活性抑制程度を確認し、その結果を図５および表１に示した。
Figure 2022543435000007

図５および前記表１に示されたように、候補物質１～１４のうち候補物質１２（ＨＡＴ－１２）のＩＣ５０が０．９５３であることが確認された。
［実施例３］候補物質１２の構造分析
分子ドッキングシミュレーションにより、候補物質の構造－活性の相関関係に関する情報を獲得するために、ＨＡＴ ｐ３００ドメインと、その基質抑制剤（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）であるＬｙｓ－ＣｏＡの共結晶（ｃｏ－ｃｒｙｓｔａｌ）構造（ｐｄｂ：３ｂｉｙ）を用いて分子モデルを確立した。このように構築された分子モデルに、最終的にＬｙｓ－ＣｏＡを再ドッキング（ｒｅ－ｄｏｃｋｉｎｇ）した結果と、共結晶構造を比較した後、類似の結合様相が現れる程度を確認することで、ドッキング結果の正確度を評価し（図６）、ＨＡＴ ｐ３００ドメインとＬｙｓ－ＣｏＡとの結合に関与する主要残基を分析し（図７）、候補物質１２（ＨＡＴ－１２）との分子ドッキングシミュレーションを行った（図８）。
図６に示されたように、予測されたＨＡＴ ｐ３００ドメイン－リガンド（Ｌｙｓ－ＣｏＡ）の結合様相と、共結晶構造との類似度が高いことを確認した。
図７に示されたように、Ｌｙｓ－ＣｏＡとＨＡＴ ｐ３００ドメインとの結合に関与する主要残基を分析した結果、Ｒ１４１０、Ｔ１４１１、Ｗ１４６６、Ｙ１４６７、Ｌ１３９８、Ｓ１４００、Ｉ１４５７、Ｗ１４３６、およびＹ１３９７の水素結合が確認され、中でも、薬物阻害活性においてＲ１４１０、Ｔ１４１１、Ｗ１４６６、およびＹ１４６７との相互作用が重要であり、特に、Ｗ１４６６が核心的であることが分かった（Ｅｒｉｎ Ｍ．Ｂｏｗｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｖｉｒｔｕａｌ Ｌｉｇａｎｄ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｐ３００／ＣＢＰ Ｈｉｓｔｏｎｅ Ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ：Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．２０１０ Ｍａｙ ２８；１７（５）：４７１－８２．参照）。
図８に示されたように、候補物質１２とＨＡＴ ｐ３００ドメインとの結合に関与する主要残基を分析した結果、Ｒ１４１０、Ｔ１４１１、Ｗ１４６６、Ｙ１４６７との相互作用は確認されなかったが、Ｌ１３９８およびＳ１４００と水素結合を引き起こすことができることが確認された。
上記の結果から、薬物阻害活性においてＬ１３９８およびＳ１４００も重要な役割をすることが予測でき、Ｒ１４１０、Ｔ１４１１、Ｗ１４６６、およびＹ１４６７との追加的な水素結合が起こるようにする場合、ＨＡＴ ｐ３００阻害活性をさらに高めることができることが分かる。
このような結果に基づき、ＨＡＴ ｐ３００阻害活性をさらに高めるために、上記のような特徴を有するようにする合成例１～２４（Ａ２０～Ａ４３）を下記のように製造した。
［合成例１～２４］アセチルトランスフェラーゼｐ３００抑制用新規化合物の製造
［反応式１］
Figure 2022543435000008
［合成方法１］化合物１～１７
置換された４－ヒドロキシベンズアルデヒド（１当量）と、それに対応するように置換されたベンジルクロリド（１当量）、およびＫ２ＣＯ３（１当量）を、ＤＭＦを溶媒として８０℃で１時間培養した。反応混合物を室温に冷却させた後、エチルアセテートを用いて抽出し、前記抽出物を、水、ＮａＨＣＯ３、および塩水（ｂｒｉｎｅ）を用いて洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥されるようにした。その後、減圧により溶媒を完全に除去した後、シリカゲルクロマトグラフィーを行ってＯ－ベンジル化化合物である化合物１～１７を得た（表２参照）。
Figure 2022543435000009
［化合物１］３－クロロ－４－（３－クロロベンジルオキシ）－５－メトキシベンズアルデヒド（３－Ｃｈｌｏｒｏ－４－（３－ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）－５－ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ）
５－クロロバニリン（１．００ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）および３－クロロベンジルクロリド（０．７０ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を用いて、アイボリー色の固体化合物１を得た（１．５０ｇ、９６．５％）。
Ｒｆ０．５４（エチルアセテート：ｎ－ヘキサン＝１：３）；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.95 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 7.30-7.32 (m, 2H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53-7.54 (m, 1H), 9.86 (s, 1H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) 56.5, 74.3, 109.6, 125.9, 126.4, 128.5, 128.6, 129.4, 129.9, 132.9, 134.5, 138.7, 149.4, 154.5, 190.1 ppm.
［化合物２］３－ブロモ－４－（３－クロロベンジルオキシ）－５－メトキシベンズアルデヒド（３－Ｂｒｏｍｏ－４－（３－ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）－５－ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ）
５－ブロモバニリン（１．００ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）および３－クロロベンジルクロリド（０．５８ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を用いて、アイボリー色の固体化合物２を得た（１．５０ｇ、９６．５％）。
Ｒｆ０．６５（エチルアセテート：ｎ－ヘキサン＝１：３）；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.94 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 7.30-7.32 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.85 (s, 1H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) 56.5, 74.2, 110.3, 118.5, 126.5, 128.6, 129.0, 129.9, 133.5, 134.5, 138.7, 150.4, 154.4, 190.0 ppm.
［化合物３］４－（（３－クロロベンジル）オキシ）－３－ヨード－５－メトキシベンズアルデヒド（４－（（３－Ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）－３－ｉｏｄｏ－５－ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ）
５－ヨードバニリン（１．００ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）および３－クロロベンジルクロリド（０．５８ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を用いて、アイボリー色の固体化合物１を得た（１．４２３ｇ、９８．１％）。
Ｒｆ０．６７（エチルアセテート：ｎ－ヘキサン＝１：３）；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.94 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 7.31-7.33 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H),.7.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.57-7.58 (m, 1H), 7.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.84 (s, 1H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) 56.4, 74.0, 92.8, 111.2, 126.6, 128.7, 128.8, 129.9, 134.4, 134.5, 135.1, 138.7, 152.9, 153.2, 189.9 ppm.
［化合物４］エチル３－（（２－クロロ－４－ホルミル－６－メトキシフェノキシ）メチル）ベンゾエート（Ｅｔｈｙｌ ３－（（２－ｃｈｌｏｒｏ－４－ｆｏｒｍｙｌ－６－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）
５－クロロバニリン（１．００ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）およびエチル３－（クロロメチル）ベンゾエート（１．０６ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を用いて、黄色の固体化合物４を得た（１．１８ｇ、６３．１％）。
Ｒｆ０．３９（エチルアセテート：ｎ－ヘキサン＝１：３）；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.30 (ddd, J = 7.6, 1.2, 1.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (ddd, J = 7.6, 1.2, 1.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 1.2, 1.2 Hz, 1H), 9.85 (s, 1H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) 14.6, 56.5, 61.3, 74.7, 109.6, 126.0, 128.7, 129.4, 129.6, 129.7, 130.9, 132.8, 132.9, 137.1, 149.5, 154.6, 166.6, 190.2 ppm.
［化合物５］エチル３－（（２－ブロモ－４－ホルミル－６－メトキシフェノキシ）メチル）ベンゾエート（Ｅｔｈｙｌ ３－（（２－ｂｒｏｍｏ－４－ｆｏｒｍｙｌ－６－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）
５－ブロモバニリン（１．００ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）およびエチル３－（クロロメチル）ベンゾエート（０．８６ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を用いて、淡い黄色の固体化合物５を得た（１．５３ｇ、９０．１％）。
Ｒｆ０．３５（エチルアセテート：ｎ－ヘキサン＝１：３）；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 7.6, 1.2, 1.2 Hz, 1H), 8.02 (ddd, J = 7.6, 1.2, 1.2 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 1.2, 1.2 Hz, 1H), 9.85 (s, 1H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) 14.6, 56.5, 61.3, 74.6, 110.3, 118.6, 128.7, 129.0, 129.7, 130.9, 133.0, 133.4, 137.1, 150.6, 154.4, 166.6, 190.0 ppm.
［化合物６］エチル３－（（４－ホルミル－２－ヨード－６－メトキシフェノキシ）メチル）ベンゾエート（Ｅｔｈｙｌ ３－（（４－ｆｏｒｍｙｌ－２－ｉｏｄｏ－６－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）
５－ヨードバニリン（１．００ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）およびエチル３－（クロロメチル）ベンゾエート（０．７１ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を用いて、淡い黄色の固体化合物６を得た（１．４１ｇ、８８．８％）。
Ｒｆ０．３９（エチルアセテート：ｎ－ヘキサン＝１：３）；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 7.6, 1.2, 1.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.02 (ddd, J = 7.6, 1.2, 1.2 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 1.6, 1.6 Hz, 1H), 9.83 (s, 1H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) 14.6, 56.3, 61.3, 74.4, 92.8, 111.2, 128.7, 129.7, 129.8, 130.9, 133.1, 134.3, 135.1, 137.1, 152.9, 153.2, 166.6, 189.9 ppm.
［化合物７］３－（（２－クロロ－４－ホルミル－６－メトキシフェノキシ）メチル）ベンゾニトリル（３－（（２－Ｃｈｌｏｒｏ－４－ｆｏｒｍｙｌ－６－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ）
５－クロロバニリン（１．００ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）およびエチル３－（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１．０５ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を用いて、白色の固体化合物７を得た（１．３０ｇ、８０．５％）。
Ｒｆ０．２５エチルアセテート：ｎ－ヘキサン＝１：３）；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.96 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 7.6, 1.6, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 7.6, 1.6, 1.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 1.6, 1.2 Hz, 1H), 9.87 (s, 1H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) 56.6, 73.8, 109.6, 112.8, 118.9, 126.0, 129.4, 129.5, 131.8, 132.1, 132.5, 133.1, 138.4, 149.1, 154.5, 190.1 ppm.
［化合物８］３－（（２－ブロモ－４－ホルミル－６－メトキシフェノキシ）メチル）ベンゾニトリル（３－（（２－Ｂｒｏｍｏ－４－ｆｏｒｍｙｌ－６－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ）
５－ブロモバニリン（１．００ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）およびエチル３－（ブロモメチル）ベンゾニトリル（０．８５ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を用いて、白色の固体化合物８を得た（１．５３ｇ、８３．８％）。
Ｒｆ０．２４（エチルアセテート：ｎ－ヘキサン＝１：３）；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.95 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 7.6, 2.0 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.0, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 1.6, 1.6 Hz, 1H), 9.86 (s, 1H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) 56.5, 73.6, 110.3, 112.8, 118.5, 118.9, 129.0, 129.5, 131.9, 132.1, 132.6, 133.7, 138.4, 150.1, 154.3, 189.9 ppm.
［化合物９］３－（（４－ホルミル－２－ヨード－６－メトキシフェノキシ）メチル）ベンゾニトリル（３－（（４－Ｆｏｒｍｙｌ－２－ｉｏｄｏ－６－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ）
５－ヨードバニリン（１．００ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）およびエチル３－（ブロモメチル）ベンゾニトリル（０．７１ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を用いて、白色の固体化合物９を得た（１．２０ｇ、８４．４％）。
Ｒｆ０．２７（エチルアセテート：ｎ－ヘキサン＝１：３）；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.95 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 7.6, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 7.6, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 1.6, 1.2 Hz, 1H), 9.85 (s, 1H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) 56.4, 73.4, 92.7, 111.3, 112.8, 118.9, 129.5, 132.0, 132.1, 132.7, 134.6, 135.0, 138.3, 152.5, 153.2, 189.8 ppm.
［化合物１０］３－クロロ－４－（（３－フルオロベンジル）オキシ）－５－メトキシベンズアルデヒド（３－Ｃｈｌｏｒｏ－４－（（３－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）－５－ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ）
５－クロロバニリン（１．００ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）およびエチル３－フルオロベンジルクロリド（０．７８ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を用いて、白色の固体化合物１０を得た（１．１５ｇ、７２．８％）。
Ｒｆ０．５８（エチルアセテート：ｎ－ヘキサン＝１：３）；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.95 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 7.00-7.05 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.85 (s, 1H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) 56.5, 74.4, 109.7, 115.3, 115.5, 123.8, 126.0, 130.1, 132.9, 139.3, 149.5, 154.6, 161.8, 164.3, 190.2 ppm.
［化合物１１］４－（（３－クロロベンジル）オキシ）－３－メトキシベンズアルデヒド（４－（（３－Ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）－３－ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ）
バニリン（１．００ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）および３－メトキシベンジルクロリド（１．０３ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を用いて、黄色の半固体化合物１１を得た（１．４８ｇ、９９．６％）。
Ｒｆ０．４５（エチルアセテート：ｎ－ヘキサン＝１：３）；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.95 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29-7.32 (m, 3H), 7.39 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.43-7.44 (m, 2H), 9.84 (s, 1H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) 56.2, 70.2, 109.7, 112.6, 125.4, 126.6, 127.4, 128.6, 130.2, 130.7, 134.8, 138.3, 150.3, 153.4, 191.0 ppm.
［化合物１２］４－（（２－クロロ－４－ホルミル－６－メトキシフェノキシ）メチル）ベンズアミド（４－（（２－Ｃｈｌｏｒｏ－４－ｆｏｒｍｙｌ－６－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）
５－クロロバニリン（０．１８ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および４－（クロロメチル）ベンズアミド（０．１６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を用いて、白色の固体化合物１２を得た（０．２２ｇ、７３．２％）。
Ｒｆ０．２５（エチルアセテート：ｎ－ヘキサン＝１：１）；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.88 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 7.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 9.78 (s, 1H); 13C-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 55.2, 73.7, 109.5, 124.5, 127.2, 127.4, 128.3, 132.0, 133.2, 139.4, 148.4, 153.7, 168.4, 189.4 ppm.
［化合物１３］４－（（２－ブロモ－４－ホルミル－６－メトキシフェノキシ）メチル）ベンズアミド（４－（（２－Ｂｒｏｍｏ－４－ｆｏｒｍｙｌ－６－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）
５－ブロモバニリン（０．１８ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および４－（クロロメチル）ベンズアミド（０．１３ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を用いて、白色の固体化合物１３を得た（０．２０ｇ、７３．２％）。
Ｒｆ０．１６（エチルアセテート：ｎ－ヘキサン＝１：１）；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.88 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.78 (s, 1H); 13C-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 55.7, 73.6, 100.1, 117.6, 127.2, 127.4, 127.5, 132.6, 133.2, 139.4, 149.5, 153.5, 168.4, 189.3 ppm.
［化合物１４］４－（（４－ホルミル－２－ヨード－６－メトキシフェノキシ）メチル）ベンズアミド（４－（（４－Ｆｏｒｍｙｌ－２－ｉｏｄｏ－６－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）
５－ヨードバニリン（０．２６ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および４－（クロロメチル）ベンズアミド（０．１６ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を用いて、白色の固体化合物１４を得た（０．２８ｇ、７２．４％）。
Ｒｆ０．１０（エチルアセテート：ｎ－ヘキサン＝１：１）；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.87 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.76 (s, 1H); 13C-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 55.6, 73.4, 92.1, 111.0, 127.2, 127.6, 133.1, 133.5, 133.6, 139.4, 151.9, 152.3, 168.4, 189.1 ppm.
［化合物１５］３－（（２－クロロ－４－ホルミル－６－メトキシフェノキシ）メチル）ベンズアミド（３－（（２－Ｃｈｌｏｒｏ－４－ｆｏｒｍｙｌ－６－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）
５－クロロバニリン（０．４０ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）および３－（クロロメチル）ベンズアミド（０．３６ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を用いて、白色の固体化合物１５を得た（０．３２ｇ、４５．０％）。
Ｒｆ０．１０（エチルアセテート：ｎ－ヘキサン＝１：１）；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.88 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 7.6, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 794 (dd, J = 1.6, 1.6 Hz, 1H), 9.78 (s, 1H); ); 13C-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 56.4, 74.1, 110.9, 124.1, 127.2, 127.6, 127.9, 128.2, 131.1, 132.6, 134.4, 136.6, 148.2, 154.0, 167.6, 191.1 ppm.
［化合物１６］３－（（２－ブロモ－４－ホルミル－６－メトキシフェノキシ）メチル）ベンズアミド（３－（（２－Ｂｒｏｍｏ－４－ｆｏｒｍｙｌ－６－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）
５－ブロモバニリン（０．１８ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および３－（クロロメチル）ベンズアミド（０．１３ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を用いて、白色の固体化合物１６を得た（０．２０ｇ、７３．２％）。
Ｒｆ０．１６（エチルアセテート：ｎ－ヘキサン＝１：１）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.88 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 7.6, 1.2, 1.2 Hz 1H), 7.78 (ddd, J = 7.6, 1.2, 1.2 Hz 1H), 7.96 (dd, J = 1.2, 1.2 Hz, 1H), 9.78 (s, 1H); 13C-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 55.7, 73.8, 110.0, 117.7, 126.9, 127.2, 127.6, 127.9, 131.0, 132.6, 133.5, 136.3, 149.5, 153.6, 168.5, 189.3 ppm.
［化合物１７］３－（（４－ホルミル－２－ヨード－６－メトキシフェノキシ）メチル）ベンズアミド（３－（（４－Ｆｏｒｍｙｌ－２－ｉｏｄｏ－６－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）
５－ヨードバニリン（０．２６ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および３－（クロロメチル）ベンズアミド（０．１６ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を用いて、白色の固体化合物１７を得た（０．２８ｇ、７２．４％）。
Ｒｆ０．１０（エチルアセテート：ｎ－ヘキサン＝１：１）；1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.88 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 7.6, 1.6, 1.6 Hz 1H), 7.78 (ddd, J = 7.6, 1.2, 1.2, Hz 1H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 1.6, 1.6 Hz, 1H), 9.76 (s, 1H); 13C-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 55.6, 73.6, 92.2, 111.0, 126.9, 127.3, 127.8, 131.1, 133.5, 113.6, 133.7, 136.2, 151.9, 152.4, 168.5, 189.1 ppm.
［合成方法２］合成例１～２４（Ａ２０～Ａ４３）
［反応式２］
Figure 2022543435000010
１０ｍｌのエタノールを溶媒とし、アセトフェノン誘導体と、置換されたＯ－ベンジル化ベンズアルデヒド誘導体を混合し、５０％ＮａＯＨ（２．０～５．０当量）を添加した。その後、前記混合物を室温で２４時間撹拌し、水をさらに添加した。その後、エチルアセテートを用いて抽出し、前記抽出物を、水、ＮａＨＣＯ３、および塩水（ｂｒｉｎｅ）を用いて洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥されるようにした。その後、減圧により溶媒を完全に除去した後、シリカゲルクロマトグラフィーを行って合成例１～２４を得た（表３参照）。
Figure 2022543435000011
［合成例１］（Ｅ）－３－（（４－（３－（３－アミノフェニル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２－クロロ－６－メトキシフェノキシ）メチル）ベンズアミド（Ｅ）－３－（（４－（３－（３－Ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２－ｃｈｌｏｒｏ－６－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ （Ａ２０）
化合物１５（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および３－アミノアセトフェノン（８５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を用いて合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エリューション：エチルアセテート：ジクロロメタン＝４：１）により抽出し、黄色の固体の合成例１（Ａ２０）を得た（７８ｍｇ、２８．６％）。
Ｒｆ０．４２（ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ：ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ＝４：１）；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.95 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 6.86 (ddd, J = 7.6, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 2.0, 2.0 Hz, 1H), 7.37-7.39 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J = 7.6, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 8.00 (br s, 2H);
［合成例２］（Ｅ）－３－（（４－（３－（３－アミノフェニル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２－ブロモ－６－メトキシフェノキシ）メチル）ベンズアミド（（Ｅ）－３－（（４－（３－（３－Ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２－ｂｒｏｍｏ－６－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ（Ａ２１））
化合物１６（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および３－アミノアセトフェノン（４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を用いて合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エリューション：エチルアセテート：ジクロロメタン＝４：１）により抽出し、黄色の固体の合成例２（Ａ２１）を得た（３５ｍｇ、２０．１％）。
Ｒｆ０．２９（ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ：ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ＝４：１）；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.95 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 6.85 (ddd, J = 8.0, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.0, 2.0 Hz, 1H), 7.37-7.39 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J = 8.0, 1.2, 1.2 Hz, 1H), 8.00 (br s, 2H); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) 51.7, 69.1, 107.8, 108.2, 111.8, 112.7, 114.0, 118.3, 120.2, 122.4, 122.8, 123.4, 124.4, 126.3, 127.7, 129.6, 132.1, 133.6, 137.0, 141.1, 144.4, 148.8, 162.9, 184.7 ppm.
［合成例３］（Ｅ）－３－（（４－（３－（３－アミノフェニル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２－ヨード－６－メトキシフェノキシ）メチル）ベンズアミド（Ｅ）－３－（（４－（３－（３－Ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２－ｉｏｄｏ－６－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ（Ａ２２）
化合物１７（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および３－アミノアセトフェノン（４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を用いて合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エリューション：エチルアセテート：ジクロロメタン＝４：１）により抽出し、黄色の固体の合成例２（Ａ２１）を得た（１３ｍｇ、６．８％）。
Ｒｆ０．３８（エチルアセテート：ジクロロメタン＝４：１）；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.94 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 6.85 (ddd, J = 7.6, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.0, 2.0 Hz, 1H), 7.36-7.39 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J = 8.0, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.06 (br s, 2H);
［合成例４］（Ｅ）－３－（３－（４－（（３－カルバモイルベンジル）オキシ）－３－クロロ－５－メトキシフェニル）アクリロイル）ベンズアミド（（Ｅ）－３－（３－（４－（（３－Ｃａｒｂａｍｏｙｌｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）－３－ｃｈｌｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌｏｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ（Ａ２３））
化合物１５（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および３－カルバモイルアセトフェノン（５１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を用いて合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エリューション：メタノール：ジクロロメタン＝１：１０）により抽出し、淡い黄色の固体の合成例４（Ａ２３）を得た（６０ｍｇ、４１．３％）。
Ｒｆ０．５０（メタノール：ジクロロメタン＝１：９）；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.89 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 2.0, 1.2 Hz, 1H), 8.09-8.13 (m, 2H), 8.55 (dd, J = 1.6, 1.6 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) 56.5, 74.0, 112.5, 122.1, 122.6, 127.1, 127.3, 127.6, 127.7, 128.2, 128.9, 131.1, 131.2, 131.6, 132.0, 134.3, 134.9, 136.9, 137.5, 143.0, 145.0, 153.8, 167.2, 167.7, 188.8 ppm.
［合成例５］（Ｅ）－３－（３－（３－ブロモ－４－（（３－カルバモイルベンジル）オキシ）－５－メトキシフェニル）アクリロイル）ベンズアミド（（Ｅ）－３－（３－（３－Ｂｒｏｍｏ－４－（（３－ｃａｒｂａｍｏｙｌｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）－５－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌｏｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ（Ａ２４））
化合物１６（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および３－カルバモイルアセトフェノン（４５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を用いて合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エリューション：メタノール：ジクロロメタン＝１：１０）により抽出し、淡い黄色の固体の合成例５（Ａ２４）を得た（４０ｍｇ、２８．５％）。
Ｒｆ０．５０（ｍｅｔｈａｎｏｌ：ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ＝１：９）；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.89 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.6, 2.0, 1.2 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.0, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 2.0, 2.0 Hz, 1H), 8.09-8.13 (m, 2H), 8.55 (dd, J = 1.6, 1.6 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) 56.5, 73.9, 113.1, 117.5, 122.6, 125.0, 127.1, 127.4, 127.6, 128.2, 128.9, 131.1, 131.2, 132.0, 132.3, 134.3, 134.9, 136.9, 137.6, 142.9, 146.1, 153.6, 167.2, 167.7, 188.8 ppm.
［合成例６］（Ｅ）－３－（３－（４－（（３－カルバモイルベンジル）オキシ）－３－ヨード－５－メトキシフェニル）アクリロイル）ベンズアミド（（Ｅ）－３－（３－（４－（（３－Ｃａｒｂａｍｏｙｌｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）－３－ｉｏｄｏ－５－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌｏｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ（Ａ２５））
化合物１７（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および３－カルバモイルアセトフェノン（４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を用いて合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エリューション：メタノール：ジクロロメタン＝１：１０）により抽出し、淡い黄色の固体の合成例６（Ａ２５）を得た（３５ｍｇ、２５．９％）。
Ｒｆ０．５０（メタノール：ジクロロメタン＝１：９）；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.94 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 7.42 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 7.6, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 2.0, 1.6 Hz, 1H), 8.12-8.15 (m, 1H), 8.21 (ddd, J = 8.0, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 8.58 (ddd, J = 1.6, 1.6 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) 56.3, 73.6, 93.7, 113.8, 122.3, 127.1, 127.3, 127.6, 128.2, 128.9, 130.8, 131.1, 131.2, 132.0, 133.1, 134.3, 134.8, 136.9, 137.6, 142.8, 148.7, 152.4, 167.2, 167.7, 188.8 ppm.
［合成例７］（Ｅ）－３－（（２－クロロ－４－（３－（３－ヒドロキシフェニル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－６－メトキシフェノキシ）メチル）ベンズアミド（（Ｅ）－３－（（２－Ｃｈｌｏｒｏ－４－（３－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－６－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ（Ａ２６））
化合物１５（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）フェニル）エタン－１－１オン（１３８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を用いて合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エリューション：エチルアセテート：ジクロロメタン＝４：１）により抽出し、黄色の固体の合成例７（Ａ２６）を得た（３５ｍｇ、１２．８％）。
Ｒｆ０．４５（エチルアセテート：ジクロロメタン＝４：１）；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.96 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 7.07 (ddd, J = 8.0, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.36-7.40 (m, 2H),7.47 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.6, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.63-7.67 (m, 4H), 7.85 (ddd, J = 8.0, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.98-8.01 (m, 2H); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) 56.5, 74.0, 112.0, 114.7, 119.7, 120.4, 122.3, 122.8, 127.1, 127.5, 127.6, 128.2, 129.8, 131.1, 131.7, 134.3, 136.9, 138.9, 142.4, 144.9, 153.8, 157.7, 167.7, 189.0 ppm.
［合成例８］（Ｅ）－３－（（２－ブロモ－４－（３－（３－ヒドロキシフェニル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－６－メトキシフェノキシ）メチル）ベンズアミド（（Ｅ）－３－（（２－Ｂｒｏｍｏ－４－（３－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－６－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ（Ａ２７））
化合物１６（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）フェニル）エタン－１－１オン（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を用いて合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エリューション：メタノール：ジクロロメタン＝１：１０）により抽出し、淡い黄色の固体の合成例８（Ａ２７）を得た（３８ｍｇ、２８．９％）。
Ｒｆ０．５６（メタノール：ジクロロメタン＝１：９）；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.96 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 7.07 (ddd, J = 7.6, 2.0, 1.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.39 (br s, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J = 7.6, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.00 (br s, 1H); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) 56.5, 73.9, 112.6, 114.7, 117.4, 119.7, 120.3, 122.8, 125.1, 127.1, 127.6, 128.2, 129.8, 131.1, 132.4, 134.3, 136.9, 138.9, 142.3, 145.9, 153.6, 157.7, 167.7, 188.9 ppm.
［合成例９］（Ｅ）－３－（（４－（３－（３－ヒドロキシフェニル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２－ヨード－６－メトキシフェノキシ）メチル）ベンズアミド（（Ｅ）－３－（（４－（３－（３－Ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）－２－ｉｏｄｏ－６－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ（Ａ２８））
化合物１７（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）フェニル）エタン－１－１オン（１０７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を用いて合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エリューション：メタノール：ジクロロメタン＝１：２０）により抽出し、黄色の固体の合成例９（Ａ２８）を得た（１３６ｍｇ、５２．９％）。
Ｒｆ０．５３（メタノール：ジクロロメタン＝１：９）；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.87 (s, 3H), 5.02 (s, 2H), 7.00 (ddd, J = 7.6, 2.0, 1.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.41 (m, 4H), 7.53 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 1.6, 1.6 Hz, 1H)).
［合成例１０］（Ｅ）－３－（３－クロロ－４－（（３－クロロベンジル）オキシ）－５－メトキシフェニル）－１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（（Ｅ）－３－（３－Ｃｈｌｏｒｏ－４－（（３－ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）－５－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－１－（３，４，５－ｔｒｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ｏｎｅ（Ａ２９））
化合物１（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および３，４，５－トリメトキシアセトフェノン（６７．４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を用いて合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エリューション：エチルアセテート：ｎ－ヘキサン＝１：３）により抽出し、オフホワイトの固体の合成例１０（Ａ２９）を得た（３０ｍｇ、１８．６％）。
Ｒｆ０．１９（エチルアセテート：ｎ－ヘキサン＝１：３）；1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.96 (s, 6H), 5.07 (s, 2H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.30-7.32 (m, 2H), 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.55 (dd, J = 0.8, 0.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 15.6 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 56.5, 56.7, 61.2, 74.4, 106.1, 106.5, 111.5, 121.9, 122.4, 126.5, 128.5, 128.6, 129.4, 129.9, 131.9, 133.5, 134.5, 139.0, 143.3, 146.0, 153.4, 154.2, 189.1 ppm.
［合成例１１］（Ｅ）－３－（３－ブロモ－４－（（３－クロロベンジル）オキシ）－５－メトキシフェニル）－１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（（Ｅ）－３－（３－Ｂｒｏｍｏ－４－（（３－ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）－５－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－１－（３，４，５－ｔｒｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ｏｎｅ（Ａ３０））
化合物２（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および３，４，５－トリメトキシアセトフェノン（５９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を用いて合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エリューション：エチルアセテート：ｎ－ヘキサン＝１：３）により抽出し、黄色の固体の合成例１１（Ａ３０）を得た（５５ｍｇ、３５．８％）。
Ｒｆ０．２６（エチルアセテート：ｎ－ヘキサン＝１：３）；1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.94 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.96 (s, 6H), 5.06 (s, 2H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.36 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 8.4, 1.2, 1.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.68 (d, J = 15.6 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) 56.3, 56.5, 60.2, 73.2, 106.4, 113.4, 117.4, 122.6, 124.6, 126.7, 127.9, 128.0, 130.2, 132.4, 132.9, 139.3, 142.1, 142.3, 145.7, 152.9, 153.4, 187.9 ppm.
［合成例１２］（Ｅ）－３－（４－（（３－クロロベンジル）オキシ）－３－ヨード－５－メトキシフェニル）－１－（３，４，５－トリメトキシフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（（Ｅ）－３－（４－（（３－Ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）－３－ｉｏｄｏ－５－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－１－（３，４，５－ｔｒｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ｏｎｅ（Ａ３１））
化合物３（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および３，４，５－トリメトキシアセトフェノン（５２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用いて合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エリューション：エチルアセテート：ｎ－ヘキサン＝１：３）により抽出し、淡い黄色の固体の合成例１２（Ａ３１）を得た（５７ｍｇ、３８．７％）。
Ｒｆ０．２３（エチルアセテート：ｎ－ヘキサン＝１：３）；1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.96 (s, 6H), 5.05 (s, 2H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.32-7.34 (m, 2H), 7.35 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 7.2, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 1.2, 1.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) 56.3, 56.4, 60.2, 72.9, 93.6, 106.4, 114.0, 122.4, 126.7, 127.9, 130.2, 130.6, 132.8, 132.9, 133.2, 139.3, 142.1, 142.2, 148.4, 152.3, 152.9, 187.9 ppm.
［合成例１３］（Ｅ）－３－（（２－クロロ－６－メトキシ－４－（３－オキソ－３－（３，４，５－トリメトキシフェニル）プロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド（（Ｅ）－３－（（２－Ｃｈｌｏｒｏ－６－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－（３－ｏｘｏ－３－（３，４，５－ｔｒｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ（Ａ３２））
化合物１５（１７０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および３，４，５－トリメトキシアセトフェノン（１１２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を用いて合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エリューション：エチルアセテート：ｎ－ヘキサン＝２：１）により抽出し、淡い黄色の固体の合成例１３（Ａ３２）を得た（１４０ｍｇ、５１．３％）。
Ｒｆ０．１３（エチルアセテート：ｎ－ヘキサン＝２：１）；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.84 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.88 (s, 6H), 5.05 (s, 2H), 7.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 7.6, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 1.6, 1.2 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) 56.0, 56.1, 60.5, 74.1, 105.9, 110.9, 121.5, 122.0, 127.1, 127.4, 128.1, 128.5, 131.2, 131.3, 133.0, 133.6, 136.8, 142.2, 142.6, 145.3, 152.8, 153.7, 168.8, 188.4 ppm.
［合成例１４］（Ｅ）－３－（（２－ブロモ－６－メトキシ－４－（３－オキソ－３－（３，４，５－トリメトキシフェニル）プロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド（（Ｅ）－３－（（２－Ｂｒｏｍｏ－６－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－（３－ｏｘｏ－３－（３，４，５－ｔｒｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ（Ａ３３））
化合物１６（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および３，４，５－トリメトキシアセトフェノン（５８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を用いて、淡い黄色の固体の合成例１４（Ａ３３）を得た（１００ｍｇ、６５．４％）。
Ｒｆ０．１３（エチルアセテート：ｎ－ヘキサン＝２：１）；1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.84 (s, 3H), 3.88 (s, 9H), 5.04 (s, 2H), 7.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 7.6, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 1.6, 1.2 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) 55.7, 55.9, 60.3, 73.8, 105.7, 111.3, 117.7, 121.8, 124.2, 126.8, 127.2, 127.8, 131.0, 131.7, 132.7, 133.4, 136.6, 141.9, 142.2, 146.1, 152.5, 153.3, 168.6, 188.1 ppm.
［合成例１５］（Ｅ）－３－（（２－ヨード－６－メトキシ－４－（３－オキソ－３－（３，４，５－トリメトキシフェニル）プロプ－１－エン－１－イル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド（（Ｅ）－３－（（２－Ｉｏｄｏ－６－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－（３－ｏｘｏ－３－（３，４，５－ｔｒｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ－１－ｅｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ（Ａ３４））
化合物１７（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および３，４，５－トリメトキシアセトフェノン（５１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を用いて、淡い黄色の固体の合成例１５（Ａ３４）を得た（７５ｍｇ、５１．２％）。
Ｒｆ０．１３（エチルアセテート：ｎ－ヘキサン＝２：１）；1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.84 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.88 (s, 6H), 5.03 (s, 2H), 7.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.38 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.0, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 1.6, 1.2 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) 55.6, 55.9, 60.3, 73.6, 92.6, 105.7, 112.3, 121.7, 126.8, 127.3, 127.8, 130.2, 131.1, 132.6, 132.7, 133.5, 136.5, 141.9, 142.1, 148.6, 152.1, 152.5, 168.5, 188.1 ppm.
［合成例１６］（Ｅ）－３－（３－クロロ－４－（（３－クロロベンジル）オキシ）－５－メトキシフェニル）－１－（３－ヒドロキシフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（（Ｅ）－３－（３－Ｃｈｌｏｒｏ－４－（（３－ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）－５－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－１－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ｏｎｅ（Ａ３５））
化合物１（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および１－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン（７０．１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を用いて合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エリューション：エチルアセテート：ｎ－ヘキサン＝１：３）により抽出し、アイボリー色の固体の合成例１６（Ａ３５）を得た（２６ｍｇ、１８．９％）。
Ｒｆ０．１３（エチルアセテート：ｎ－ヘキサン＝１；３）；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.88 (s, 3H), 4.98 (s, 2H), 7.00 (ddd, J = 8.0, 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 4H),7.30 (ddd, J = 8.0, 2.0, 1.6 Hz, 1H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.39 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H).
［合成例１７］（Ｅ）－３－（３－ブロモ－４－（（３－クロロベンジル）オキシ）－５－メトキシフェニル）－１－（３－ヒドロキシフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（（Ｅ）－３－（３－Ｂｒｏｍｏ－４－（（３－ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）－５－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－１－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ｏｎｅ（Ａ３６））
化合物２（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および１－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン（６２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を用いて合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エリューション：エチルアセテート：ｎ－ヘキサン＝１：３）により抽出し、アイボリー色の固体の合成例１７（Ａ３６）を得た（６２ｍｇ、４６．５％）。
Ｒｆ０．１４（エチルアセテート：ｎ－ヘキサン＝１；３）；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.95 (s, 3H), 5.07 (s, 2H), 7.07 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.41-7.49 (m, 4H), 7.57 (br s, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 2.0, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 9.81 (s, 1H); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) 56.5, 73.2, 112.6, 114.7, 117.3, 119.7, 120.3, 122.8, 125.1, 126.7, 127.9, 128.0, 129.8, 130.2, 132.4, 132.9, 138.9, 139.3, 142.2, 145.8, 153.5, 157.7, 188.9 ppm.
［合成例１８］（Ｅ）－３－（４－（（３－クロロベンジル）オキシ）－３－ヨード－５－メトキシフェニル）－１－（３－ヒドロキシフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（（Ｅ）－３－（４－（（３－Ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）－３－ｉｏｄｏ－５－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－１－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ｏｎｅ（Ａ３７））
化合物３（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および１－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用いて合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エリューション：エチルアセテート：ｎ－ヘキサン＝１：３）により抽出し、黄色の固体の合成例１８（Ａ３７）を得た（５７ｍｇ、４３．８％）。
Ｒｆ０．１５（エチルアセテート：ｎ－ヘキサン＝１；３）；1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.84 (s, 3H), 4.94 (s, 2H), 7.00 (ddd, J = 8.0, 2.0, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 3H), 7.31 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.38-7.41 (m, 2H), 7.50 (br s, 1H), 7.53 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) 56.3, 72.9, 93.6, 113.3, 114.7, 119.7, 120.3, 122.6, 126.7, 127.9, 128.0, 129.8, 130.2, 131.0, 132.9, 133.2, 138.9, 139.3, 142.2, 148.4, 152.3, 157.7, 188.9 ppm.
［合成例１９］（Ｅ）－１－（３－アミノフェニル）－３－（３－クロロ－４－（（３－クロロベンジル）オキシ）－５－メトキシフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（（Ｅ）－１－（３－Ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）－３－（３－ｃｈｌｏｒｏ－４－（（３－ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）－５－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ｏｎｅ（Ａ３８））
化合物１（２３０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および３－アミノアセトフェノン（１００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を用いて合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エリューション：エチルアセテート：ｎ－ヘキサン＝１：３）により抽出し、オレンジ色の固体の合成例１９（Ａ３８）を得た（６０ｍｇ、１８．９％）。
Ｒｆ０．０６（エチルアセテート：ｎ－ヘキサン＝１：３）；1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.72 (s, 3H), 4.82 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 6.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91-6.93 (m, 1H), 7.07-7.14 (m, 5H), 7.22 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.33 (dd, J = 1.6, 1.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 15.6 Hz, 1H).
［合成例２０］（Ｅ）－１－（３－アミノフェニル）－３－（３－ブロモ－４－（（３－クロロベンジル）オキシ）－５－メトキシフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（（Ｅ）－１－（３－Ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）－３－（３－ｂｒｏｍｏ－４－（（３－ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）－５－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ｏｎｅ（Ａ３９））
化合物２（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および３－アミノアセトフェノン（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を用いて合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エリューション：エチルアセテート：ｎ－ヘキサン＝１：３）により抽出し、オレンジ色の固体の合成例２０（Ａ３９）を得た（５７ｍｇ、４２．９％）。
Ｒｆ０．０７（エチルアセテート：ｎ－ヘキサン＝１：３）；1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.93 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 6.91 (ddd, J = 8.0, 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.31-7.33 (m, 3H), 7.38 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.40-7.42 (m, 1H), 7.47 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.65 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) 56.5, 73.2, 112.5, 112.9, 116.6, 117.3, 118.7, 123.1, 124.9, 126.7, 127.9, 128.0, 129.1, 130.2, 132.5, 132.9, 138.3, 139.3, 141.7, 145.7, 149.1, 153.5, 189.5 ppm.
［合成例２１］（Ｅ）－１－（３－アミノフェニル）－３－（４－（（３－クロロベンジル）オキシ）－３－ヨード－５－メトキシフェニル）プロプ－２－エン－１－オン（（Ｅ）－１－（３－Ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）－３－（４－（（３－ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）－３－ｉｏｄｏ－５－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ｏｎｅ（Ａ４０））
化合物３（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および３－アミノアセトフェノン（６７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を用いて合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エリューション：エチルアセテート：ｎ－ヘキサン＝１：３）により抽出し、黄色の固体の合成例２１（Ａ４０）を得た（６４ｍｇ、４２．９％）。
Ｒｆ０．０８（エチルアセテート：ｎ－ヘキサン＝１：３）；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.93 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.85 (ddd, J = 8.0, 2.8, 0.8, 1H), 7.21 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.0, 2.0 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.6, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.48 (ddd, J = 7.6, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.58-7.62 (m, 3H), 7.80 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) 56.3, 72.9, 93.6, 112.9, 113.3, 116.5, 118.7, 122.9, 126.7, 127.8, 127.9, 129.1, 130.2, 130.7, 132.9, 133.3, 138.3, 139.3, 141.6, 148.3, 149.1, 152.3, 189.4 ppm.
［合成例２２］（Ｅ）－３－（３－（３－クロロ－４－（（３－クロロベンジル）オキシ）－５－メトキシフェニル）アクリロイル）ベンズアミド（（Ｅ）－３－（３－（３－Ｃｈｌｏｒｏ－４－（（３－ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）－５－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌｏｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ（Ａ４１））
化合物１（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および３－カルバモイルアセトフェノン（５２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を用いて合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エリューション：メタノール：ジクロロメタン＝１：１０）により抽出し、淡い黄色の固体の合成例２２（Ａ４１）を得た（４１ｍｇ、２８．２％）。
Ｒｆ０．７２（メタノール：ジクロロメタン＝１：９）；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.89 (s, 3H), 4.99 (s, 2H), 7.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 2.4, 2.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 7.2, 2.0, 1.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 2H), 8,54 (dd, J = 1.6, 1.6 Hz, 1H).
［合成例２３］（Ｅ）－３－（３－（３－ブロモ－４－（（３－クロロベンジル）オキシ）－５－メトキシフェニル）アクリロイル）ベンズアミド（（Ｅ）－３－（３－（３－Ｂｒｏｍｏ－４－（（３－ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）－５－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌｏｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ（Ａ４２））
化合物３（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および３－カルバモイルアセトフェノン（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用いて合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エリューション：メタノール：ジクロロメタン＝１：１０）により抽出し、淡い黄色の固体の合成例２３（Ａ４２）を得た（５１ｍｇ、３７．１％）。
Ｒｆ０．５３ （メタノール：ジクロロメタン＝１：９）；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.94 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 7.42-7.44 (m, 2H), 7.48 (ddd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J =15.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (ddd, J = 8.0, 1.2, 1.2 Hz, 1H), 8.20 (br s, 1H), 8.32 (ddd, J = 7.6, 1.2, 1.2 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 2.0, 1.6 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) 56.3, 72.9, 93.6, 113.8, 122.4, 126.7, 127.3, 127.9, 128.0, 128.8, 130.2, 130.8, 131.2, 132.0, 132.9, 133.1, 134.8, 137.6, 139.3, 142.8, 148.5, 152.3, 167.2, 188.8 ppm.
［合成例２４］（Ｅ）－３－（３－（４－（（３－クロロベンジル）オキシ）－３－ヨード－５－メトキシフェニル）アクリロイル）ベンズアミド（（Ｅ）－３－（３－（４－（（３－Ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）ｏｘｙ）－３－ｉｏｄｏ－５－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｒｙｌｏｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ（Ａ４３））
化合物３（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および３－カルバモイルアセトフェノン（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用いて合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エリューション：メタノール：ジクロロメタン＝１：１０）により抽出し、淡い黄色の固体の合成例２４（Ａ４３）を得た（５１ｍｇ、３７．１％）。
Ｒｆ０．５３（メタノール：ジクロロメタン＝１：９）；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.94 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 7.42-7.44 (m, 2H), 7.48 (ddd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J =15.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (ddd, J = 8.0, 1.2, 1.2 Hz, 1H), 8.20 (br s, 1H), 8.32 (ddd, J = 7.6, 1.2, 1.2 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 2.0, 1.6 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) 56.3, 72.9, 93.6, 113.8, 122.4, 126.7, 127.3, 127.9, 128.0, 128.8, 130.2, 130.8, 131.2, 132.0, 132.9, 133.1, 134.8, 137.6, 139.3, 142.8, 148.5, 152.3, 167.2, 188.8 ppm.
［実施例４］合成例１～２４のＨＡＴ抑制程度の確認
前記合成例１～２４を１００μＭに希釈した後、前記［２－１］と同様の方法によりＨＡＴ ｐ３００の活性抑制程度を確認し、その結果を図９に示した。ここで、対照群として、前記合成例１～２４に代えて、Ｃ６４６および候補物質１２（ＨＡＴ－１２）を処理した。
図９に示されたように、合成例１～２４（Ａ２０～Ａ４３）のＨＡＴ活性抑制効率は９０％以上であって、対照群に該当するＣ６４６および候補物質１２に比べて、著しく高いレベルでＨＡＴ ｐ３００の活性を抑えることを確認した。さらに、合成例６（Ａ２５）および合成例８（Ａ２７）は、ＨＡＴ活性をほぼ１００％抑制した。
上記の結果から、本発明に係る新規合成化合物に該当する合成例１～２４は、ＨＡＴ ｐ３００活性抑制の程度が非常に優れていることが分かり、このことから、ＨＡＴ ｐ３００に関連する疾患の予防、改善、または治療に非常に効果的に使用可能であることが分かる。
［実施例５］合成例６および８のＨＡＴ ｐ３００抑制程度の確認
前記実施例４でＨＡＴ ｐ３００抑制効果が非常に高かった合成例６および８を、０．５μＭ、１μＭ、１０μＭ、または１００μＭに希釈した後、前記［２－１］と同様の方法により、それぞれの濃度でのＨＡＴ ｐ３００活性抑制程度を確認し、これによりＩＣ５０値を導出した。その結果を図１０および下記表４に示した。
Figure 2022543435000012
図１０および前記表４に示されたように、合成例６および８はＩＣ５０値がそれぞれ０．８７μＭおよび１．０６μＭであって、非常に効果的にＨＡＴ ｐ３００の活性を抑制した。
上記の結果から、本発明に係る新規合成化合物は、ＨＡＴ ｐ３００のＲ１４１０、Ｔ１４１１、Ｗ１４６６、Ｙ１４６７と追加的な水素結合が起こるように改善されることで、ＨＡＴ ｐ３００の活性をさらに効果的に抑えることができることが分かる。
［実施例６］候補物質６（Ａ２５）および８（Ａ２７）の構造分析
前記実施例５でＨＡＴ抑制効果が最も高かった候補物質６（Ａ２５）および候補物質８（Ａ２７）に対して、前記実施例３と同様の方法により分子ドッキングシミュレーションを行い、その結果を図１１ａ～図１１ｃに示した。
図１１ａ～図１１ｃに示されたように、合成例６（Ａ２５）は、前記実施例３で確認した候補物質１２（ＨＡＴ－１２）で確認されたＨＡＴ ｐ３００のＳ１４００との水素結合とともに、Ｒ１４１０、Ｔ１４１１、およびＷ１４６６との水素結合が追加的に予測され、全体的なドッキング様相も、Ｌｙｓ－ＣｏＡと非常に類似であることが分かった。このような構造により、前記合成例６のＨＡＴ ｐ３００阻害活性が著しく増加することができることを予測した（ＩＣ５０＝０．８７±０．１５（μＭ））。さらに、合成例８（Ａ２７）は、Ｒ１４１０およびＴ１４１１との水素結合が追加的に予測され、このような構造により、前記合成例８のＨＡＴ ｐ３００阻害活性が増加することができることを予測した（ＩＣ５０＝１．０６±０．１６（μＭ））。
上記の結果から、本発明に係る合成例６および合成例８は、ＨＡＴ ｐ３００のＲ１４１０、Ｔ１４１１、およびＷ１４６６；またはＲ１４１０およびＴ１４１１との追加的な水素結合により、ＨＡＴ ｐ３００ドメインと非常に高いレベルで相互作用し、ＨＡＴ ｐ３００の活性を非常に効果的に抑えることができることが分かる。
以上、本発明の特定部分を詳述したが、当業界において通常の知識を有する者にとって、かかる具体的な技術は好ましい実現例にすぎず、これにより本発明の範囲が制限されるものではない点は明白である。したがって、本発明の実質的な範囲は、添付の請求項とその等価物により定義される。
本発明は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（Ｈｉｓｔｏｎｅ ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ；ＨＡＴ）ｐ３００の構造分析により、前記ＨＡＴ ｐ３００の特定のアミノ酸の位置と追加的な水素結合が可能であるようにする新規化合物に関し、本発明の前記新規化合物は、ＨＡＴ ｐ３００の活性抑制効果が著しく優れるため、ＨＡＴ ｐ３００の活性化に関連する疾患である線維症の予防、改善、または治療に非常に効果的に使用可能である。

Claims (14)

  1. 下記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物、および溶媒和物から選択される化合物。
    ［化学式１］
    Figure 2022543435000013
    （前記化学式１中、
    ｐおよびｑは、それぞれ独立して、１～５の整数であり；
    ｒは１～４の整数であり；
    ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１～３の整数であるが、ｍ＋ｎが４を超えず；
    Ｒ１は、カルバモイル基（－Ｃ（＝Ｏ）（ＮＨ２））またはハロゲンであり、前記Ｒ１が複数個である場合、これらは互いに同一または異なり；
    Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基またはハロゲンであり、前記Ｒ２およびＲ３のそれぞれが複数個である場合、これらは互いに同一または異なり；
    Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、アミン基（－ＮＨ２）、カルバモイル基、およびヒドロキシ基（－ＯＨ）からなる群から選択される何れか１つであり、前記Ｒ４が複数個である場合、これらは互いに同一または異なる。）
  2. 前記ｐおよびｑは、それぞれ独立して、１～３の整数であり；
    前記ｒは、１または２の整数であり；
    前記ｍおよびｎは、１または２の整数である、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記Ｒ１はカルバモイル基（－Ｃ（＝Ｏ）（ＮＨ２））である、請求項１に記載の化合物。
  4. 前記Ｒ４は、アミン基、カルバモイル基、またはヒドロキシ基のうち何れか１つである、請求項１に記載の化合物。
  5. 前記化合物は、以下の化合物からなる群から選択される何れか１つである、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2022543435000014
  6. 下記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物、および溶媒和物から選択されるヒストンアセチルトランスフェラーゼｐ３００抑制用化合物。
    ［化学式１］
    Figure 2022543435000015
    （前記化学式１中、
    ｐおよびｑは、それぞれ独立して、１～５の整数であり；
    ｒは、１～４の整数であり；
    ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１～３の整数であるが、ｍ＋ｎが４を超えず；
    Ｒ１は、カルバモイル基（－Ｃ（＝Ｏ）（ＮＨ２））またはハロゲンであり、前記Ｒ１が複数個である場合、これらは互いに同一または異なり；
    Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基またはハロゲンであり、前記Ｒ２およびＲ３のそれぞれが複数個である場合、これらは互いに同一または異なり；
    Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、アミン基、カルバモイル基、およびヒドロキシ基（－ＯＨ）からなる群から選択される何れか１つであり、前記Ｒ４が複数個である場合、これらは互いに同一または異なる。）
  7. 下記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物、および溶媒和物から選択される化合物を有効成分として含む、ヒストンアセチルトランスフェラーゼｐ３００に関連する疾患の予防または治療用薬学組成物。
    ［化学式１］
    Figure 2022543435000016
    （前記化学式１中、
    ｐおよびｑは、それぞれ独立して、１～５の整数であり；
    ｒは、１～４の整数であり；
    ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１～３の整数であるが、ｍ＋ｎが４を超えず；
    Ｒ１は、カルバモイル基（－Ｃ（＝Ｏ）（ＮＨ２））またはハロゲンであり、前記Ｒ１が複数個である場合、これらは互いに同一または異なり；
    Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基またはハロゲンであり、前記Ｒ２およびＲ３のそれぞれが複数個である場合、これらは互いに同一または異なり；
    Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、アミン基（－ＮＨ２）、カルバモイル基、およびヒドロキシ基（－ＯＨ）からなる群から選択される何れか１つであり、前記Ｒ４が複数個である場合、これらは互いに同一または異なる。）
  8. 前記ヒストンアセチルトランスフェラーゼｐ３００に関連する疾患が線維症である、請求項７に記載の薬学組成物。
  9. 前記線維症は、肺線維症（Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、子宮筋腫、骨髄線維症（Ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ）、肝線維症（Ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、心臓線維症（Ｈｅａｒｔ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、多発性硬化症、腎線維症（Ｋｉｄｎｅｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、嚢胞性線維症（Ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、好中球減少症、骨格筋線維症、皮膚硬化症、皮膚筋炎、縦隔洞線維症（Ｍｅｄｉａｓｔｉｎａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、および鎌状赤血球貧血症による脾臓線維症からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項８に記載の薬学組成物。
  10. 前記肺線維症は、特発性肺線維症（Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、非特異性間質性肺炎（Ｎｏｎｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ Ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、急性間質性肺炎（Ａｃｕｔｅ Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ Ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、特発性器質化肺炎（Ｃｒｙｐｔｏｇｅｎｉｃ Ｏｒｇａｎｉｚｉｎｇ Ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、呼吸細気管支炎関連性間質性肺疾患（Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｉｔｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ Ｌｕｎｇ）、剥離性間質性肺炎（Ｄｅｓｑｕａｍａｔｉｖｅ Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ Ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、リンパ性間質性肺炎（Ｌｙｍｐｈｏｉｄ Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ Ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、間質性肺線維症、およびびまん性肺線維症からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項９に記載の薬学組成物。
  11. 下記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物、および溶媒和物から選択される化合物を有効成分として含む、ヒストンアセチルトランスフェラーゼｐ３００に関連する疾患の予防または改善用食品組成物。
    ［化学式１］
    Figure 2022543435000017
    （前記化学式１中、
    ｐおよびｑは、それぞれ独立して、１～５の整数であり；
    ｒは、１～４の整数であり；
    ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１～３の整数であるが、ｍ＋ｎが４を超えず；
    Ｒ１は、カルバモイル基（－Ｃ（＝Ｏ）（ＮＨ２））またはハロゲンであり、前記Ｒ１が複数個である場合、これらは互いに同一または異なり；
    Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基またはハロゲンであり、前記Ｒ２およびＲ３のそれぞれが複数個である場合、これらは互いに同一または異なり；
    Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、アミン基（－ＮＨ２）、カルバモイル基、およびヒドロキシ基（－ＯＨ）からなる群から選択される何れか１つであり、前記Ｒ４が複数個である場合、これらは互いに同一または異なる。）
  12. 下記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物、および溶媒和物から選択される化合物を有効成分として含む、ヒストンアセチルトランスフェラーゼｐ３００に関連する疾患の予防または改善用化粧料組成物。
    ［化学式１］
    Figure 2022543435000018
    （前記化学式１中、
    ｐおよびｑは、それぞれ独立して、１～５の整数であり；
    ｒは、１～４の整数であり；
    ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１～３の整数であるが、ｍ＋ｎが４を超えず；
    Ｒ１は、カルバモイル基（－Ｃ（＝Ｏ）（ＮＨ２））またはハロゲンであり、前記Ｒ１が複数個である場合、これらは互いに同一または異なり；
    Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基またはハロゲンであり、前記Ｒ２およびＲ３のそれぞれが複数個である場合、これらは互いに同一または異なり；
    Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、アミン基（－ＮＨ２）、カルバモイル基、およびヒドロキシ基（－ＯＨ）からなる群から選択される何れか１つであり、前記Ｒ４が複数個である場合、これらは互いに同一または異なる。）
  13. 目的の個体に、下記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、光学異性体、水和物、および溶媒和物から選択される化合物を投与するステップを含む、ヒストンアセチルトランスフェラーゼｐ３００に関連する疾患の予防または治療方法。
    ［化学式１］
    Figure 2022543435000019
    （前記化学式１中、
    ｐおよびｑは、それぞれ独立して、１～５の整数であり；
    ｒは、１～４の整数であり；
    ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１～３の整数であるが、ｍ＋ｎが４を超えず；
    Ｒ１は、カルバモイル基（－Ｃ（＝Ｏ）（ＮＨ２））またはハロゲンであり、前記Ｒ１が複数個である場合、これらは互いに同一または異なり；
    Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基またはハロゲンであり、前記Ｒ２およびＲ３のそれぞれが複数個である場合、これらは互いに同一または異なり；
    Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、アミン基（－ＮＨ２）、カルバモイル基、およびヒドロキシ基（－ＯＨ）からなる群から選択される何れか１つであり、前記Ｒ４が複数個である場合、これらは互いに同一または異なる。）
  14. 前記ヒストンアセチルトランスフェラーゼｐ３００に関連する疾患が線維症である、請求項１３に記載の予防または治療方法。
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