KR101957843B1

KR101957843B1 - 신규 아다만탄 유도체 화합물

Info

Publication number: KR101957843B1
Application number: KR1020110101797A
Authority: KR
Inventors: 백흥수; 김연준; 정연수; 신송석; 박영호
Original assignee: (주)아모레퍼시픽
Priority date: 2011-10-06
Filing date: 2011-10-06
Publication date: 2019-03-14
Also published as: WO2013051901A2; WO2013051901A3; KR20130037405A

Abstract

본 발명은 신규 아다만탄 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 개시한다. 상기 신규 아다만탄 유도체 화합물 등은 뛰어난 안드로겐 저해 효과를 가진다.

Description

신규 아다만탄 유도체 화합물{Novel adamatan derivative compound}

본 발명은 신규 아다만탄 유도체 화합물 및 그의 안드로겐 저해 효과에 관한 것이다.

미용을 중시하는 현대 사회에서 유전적 또는 환경적 탈모로 고통 받는 남성 및 여성들이 증가함에 따라, 이들의 탈모를 치료하고 발모를 촉진시키는 방법을 찾기 위한 다양한 연구가 전세계적으로 활발히 진행되고 있다.

인체의 모발은 약 10~15만개 정도로, 각각의 모발은 서로 다른 주기를 거쳐 성장, 퇴화를 반복하게 된다. 모발은 성장하는 성장기(Anagen), 성장기가 끝나고 모발의 형태를 유지하면서 대사 과정이 느려지는 퇴행기(Catagen) 및 모유두가 위축되고 모낭이 차츰 위축되어 모근이 위쪽으로 밀려 올라가 모낭이 작아지는 휴지기(Telogen)의 3단계 주기를 반복하는데, 이와 같은 모발의 주기 및 수명은 영양 상태, 병력, 유전, 체질, 호르몬 분비 또는 노화 등 다양한 조건에 따라 변할 수 있다. 인간의 경우, 모든 모발이 동일한 모낭 주기에 있는 것이 아니며, 각 3가지 상에 있는 모발 수천 개를 갖는다.

한편, 모발의 대부분은 성장기 상에 있으며, 구체적으로 건강한 젊은 성인의 경우 성장기 모발 대 휴지기 모발의 비가 9:1 정도이고, 탈모증을 겪는 자의 경우, 그 비가 2:1 정도로 감소한다.

탈모증의 가장 흔한 유형인 남성형 탈모증은 순환하는 안드로겐 호르몬에 대한 유전적 감응성이 활성화되어 발생한다. 이는 남성(50%) 및 여성(30%) 둘 다에게서 발생할 수 있으며, 주로 백인종에게서 발생한다. 탈모증은 노화가 진행됨에 따라, 일부의 경우는 때이르게, 모발 모간의 너비 및 길이가 점진적으로 변하여, 종모(terminal hair)가 점진적으로 짧고 숱이 적은 무색의 연모로 전환된다. 남성의 경우, 탈모의 대부분이 두부 정수리에서 발생하고, 여성들은 두피 전체에서 모발이 드문드문해지는 것으로 나타난다.

현존하는 탈모 방지 치료제 중 미국 FDA가 그 효능으로의 사용을 허가한 외용제인 미녹시딜은 칼륨 통로 개방제(Potassium channel opener)로서의 혈관 확장 기능 외에 휴지기의 모발을 성장기로 유도하고, 유도된 성장기 모발 주기를 계속 유지시키는 활성이 있다고 알려져 있다. 그러나, 미녹시딜에 의한 모발 성장은 미용적인 가치가 충분하지 않다고 여기는 자들이 많다. 따라서, 미용적으로 충분하게 만족스러우면서도 보다 빠른 속도로 모발 성장을 유도하는 물질의 개발이 필요한 실정이다.

한국특허공개 제10-2011-0064989호 (2011.06.15. 공개) 명세서 한국등록특허 제10-0858224호 (2008.09.04. 등록) 명세서

본 발명은 신규 아다만탄 유도체 화합물 및 상기 신규 아다만탄 유도체 화합물을 포함하고 항안드로겐 효과를 나타내는 조성물을 제공하고자 한다. 또한 본 발명은 상기 신규 아다만탄 유도체 화합물의 제조 방법을 제공하고자 한다.

본 발명의 일측면은 하기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 제공한다.

[화학식 1]

상기 화학식 1에서,

X는 -NHCO- 또는 -CONH-이고,

R₁은 C₀ 내지 C₅ 알킬 또는 C₁ 내지 C₅ 알콕시이며,

R₂는 NO₂, CN 및 NH₂로 이루어진 군에서 선택되고,

R₃는 C₁ 내지 C₅ 할로알킬이다.

본 발명의 다른 일측면은 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 포함하는 항안드로겐용 조성물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 일측면은 하기 화학식 2 또는 화학식 3의 화합물을 염기 존재 하에서 벤조산염 유도체 또는 페닐아민 유도체와 반응시키는 단계를 포함하는 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 제조 방법을 제공한다.

[화학식 2]

[화학식 3]

본 발명의 일측면에 따른 신규 아다만탄 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물은 안드로겐을 저해하여 우수한 탈모 방지, 모발 성장 촉진, 육모 촉진, 피지 분비 억제 효과를 가진다.

본 발명자들은 탈모 방지 및 모발 성장 촉진 효과가 높고 부작용이 없는 물질을 찾고자 연구한 결과, 아다만탄(adamantane) 유도체가 뛰어난 항 안드로겐 효과를 가져 우수한 탈모 방지 및 모발 성장 촉진 효과를 나타낼 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.

정의

본 명세서에서 "피부"라 함은, 동물의 체표를 덮는 조직을 의미하는 것으로서, 얼굴 또는 바디 등의 체표를 덮는 조직뿐만 아니라, 두피와 모발을 포함하는 최광의의 개념이다. 또한, 본 명세서에서 “모발”은 체모(體毛)와 두발(頭髮)을 총칭하는 것으로 헤어(hair)로도 기재될 수 있다. 또한 상기 모발은 사람 및 동물의 것을 모두 포함한다. 본 명세서에서 “육모 촉진”은 새로운 모발의 생성을 촉진하는 것뿐만 아니라 기존 모발이 건강하게 자라도록 하는 것을 의미하는 것으로 탈모 방지, 모발 성장 촉진을 포함하는 개념이다.

본 명세서에서 "알킬"은 1가의 포화 지방족 탄화수소 사슬을 의미한다. 탄화수소 사슬은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 본 발명의 일측면에서 "알킬"은 1 내지 5개의 탄소 원자("C₁ 내지 C₅ 알킬")를 가질 수 있고, 다른 일측면에서 1 내지 4개의 탄소 원자("C₁ 내지 C₄ 알킬")를 가질 수 있으며, 또 다른 일측면에서 1 내지 3개의 탄소 원자("C₁ 내지 C₃ 알킬")를 가질 수 있다. 구체적으로 “알킬”은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸 또는 t-아밀을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에서 "알콕시"는 -OR 기를 의미하고, 여기서 R은 상기에서 정의된 알킬기를 의미한다. 구체적으로 “알콕시”는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시 또는 1,2-디메틸부톡시 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에서 "할로" 또는 "할로젠"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 포함한다. 본 발명의 일측면에서 할로는 플루오로일 수 있다.

본 명세서에서 "할로알킬"은 동일하거나(예를 들어, 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸) 상이한 하나 이상의 할로젠으로 치환된, 상기에서 정의된 "알킬"기를 포함한다.

본 명세서에서 "이성질체"는 특히 광학 이성질체(optical isomers)(예를 들면, 본래 순수한 거울상 이성질체(essentially pure enantiomers), 본래 순수한 부분 입체 이성질체(essentially pure diastereomers) 또는 이들의 혼합물)뿐만 아니라, 형태 이성질체(conformation isomers)(즉, 하나 이상의 화학 결합의 그 각도만 다른 이성질체), 위치 이성질체(position isomers)(특히, 호변이성체(tautomers)) 또는 기하 이성질체(geometric isomers)(예컨대, 시스-트랜스 이성질체)를 포함한다.

본 명세서에서 "본래 순수(essentially pure)"란, 예컨대 거울상 이성질체 또는 부분 이성질체와 관련하여 사용한 경우, 거울상 이성질체 또는 부분 이성질체를 예로 들 수 있는 구체적인 화합물이 약 90% 이상, 바람직하게는 약 95% 이상, 보다 바람직하게는 약 97% 이상 또는 약 98% 이상, 보다 더 바람직하게는 약 99% 이상, 보다 더욱 더 바람직하게는 약 99.5% 이상(w/w) 존재하는 것을 의미한다.

본 명세서에서 "약학적으로 허용 가능"이란 통상의 의약적 복용량(medicinal dosage)으로 이용할 때 상당한 독성 효과를 피함으로써, 동물, 더 구체적으로는 인간에게 사용할 수 있다는 정부 또는 이에 준하는 규제 기구의 승인을 받을 수 있거나 승인 받거나, 또는 약전에 열거되거나 기타 일반적인 약전으로 인지되는 것을 의미한다.

본 명세서에서 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용 가능하고 모 화합물(parent compound)의 바람직한 약리 활성을 갖는 본 발명의 일측면에 따른 염을 의미한다. 상기 염은 (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나; 또는 아세트산, 프로파이온산, 헥사노산, 시클로펜테인프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 1,2-에테인-디설폰산, 2-히드록시에테인설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄퍼설폰산, 4-메틸바이시클로 [2,2,2]-oct-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로파이온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산과 같은 유기산으로 형성되는 산 부가염(acid addition salt); 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 프로톤이 치환될 때 형성되는 염을 포함할 수 있다.

본 명세서에서 “프로드럭(prodrug)”은 어떤 약물을 화학적으로 변화시켜 물리적, 화학적 성질을 조절한 약물을 의미하며, 그 자체는 생리 활성을 나타내지 않지만 투여 후 체내에서 화학적 혹은 효소의 작용에 의해 원래의 약물로 바뀌어 약효를 발휘할 수 있다.

본 명세서에서 “수화물(hydrate)”은 물이 결합되어 있는 화합물을 의미하며, 물과 화합물 사이에 화학적인 결합력이 없는 내포 화합물을 포함하는 광범위한 개념이다.

본 명세서에서 “용매화물”은 용질의 분자나 이온과 용매의 분자나 이온 사이에 생긴 고차의 화합물을 의미한다.

발명의 상세한 설명

본 발명의 일측면은 상기 화학식 1의 구조를 포함하며, 화학식 1에서

X는 -NHCO- 또는 -CONH-이고,

R₁은 C₀ 또는 C₁ 알킬이며,

R₂는 NO₂ 또는 CN이고,

R₃는 C₁ 내지 C₅ 플루오로알킬인 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 제공한다. 본 발명의 다른 일측면에서, R₁이 C₀ 알킬이라 함은, R₁이 존재하지 않음을 의미한다.

본 발명의 일측면에 따른 상기 아다만탄 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물은 N-아다만탄-1-일-4-시아노-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드(N-Adamantan-1-yl-4-cyano-3-trifluoromethyl-benzamide), N-아다만탄-1-일-4-니트로-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드(N-Adamantan-1-yl-4-nitro-3-trifluoromethyl-benzamide), N-아다만탄-1-일-메틸-4-시아노-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드(N-Adamantan-1-yl-methyl-4-cyano-3-trifluoromethyl-benzamide), N-아다만탄-1-일-메틸-4-니트로-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드(N-Adamantan-1-yl-methyl-4-nitro-3-trifluoromethyl-benzamide), 아다만탄-1-카르복시산-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드(Adamantane-1-carboxylic acid (4-cyano-3-trifluoromethyl-phenyl)-amide), 아다만탄-1-카르복시산-(4-니트로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드(Adamantane-1-carboxylic acid (4-nitro-3-trifluoromethyl-phenyl)-amide), 2-아다만탄-1-일-N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-페닐)-아세타미드(2-Adamantan-1-yl-N-(4-cyano-3-trifluoromethyl-phenyl)-acetamide) 및 2-아다만탄-1-일-N-(4-니트로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아세타미드(2-Adamantan-1-yl-N-(4-nitro-3-trifluoromethyl-phenyl)-acetamide)로 이루어진 그룹에서 선택된 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 포함한다.

본 발명의 일측면은 상기 아다만탄 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 유효 성분으로 포함하는 항안드로겐용 조성물을 제공한다. 상기의 아다만탄 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물은 우수한 안드로겐 저해 효과를 나타내며, 이는 상기 화합물이 DHT(디히드로테스토스테론)와 경쟁적으로 안드로겐 수용체에 결합하는 것을 통해 확인할 수 있다. 본 발명의 다른 일측면에 따른 상기 아다만탄 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 유효 성분으로 포함하는 조성물은 안드로겐을 저해하며, 모낭 세포 중 모유두 세포의 증식 및 모발 성장을 촉진하고, 과량의 피지 분비를 억제하여 뛰어난 탈모 방지, 모발 성장 촉진 및 육모 촉진 효과를 가질 수 있다. 상기에서 탈모는 남성형 탈모를 포함한다.

또한 피지선에서 나오는 분비물인 피지가 과다 분비되거나 염증이 생기면 모공 확장, 여드름 등 피부 트러블을 야기한다. 본 발명의 다른 일측면에 따른 상기의 아다만탄 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 유효 성분으로 포함하는 조성물은 안드로겐을 저해하여 피지 분비를 억제할 수 있으며, 나아가 모공 확장, 여드름, 피부 트러블을 개선할 수 있다.

본 발명의 일측면에 따른 조성물은 조성물 전체 중량을 기초로 0.01 중량% 내지 20 중량%, 구체적으로 0.1 중량% 내지 10 중량%, 더 구체적으로 0.5 중량% 내지 5 중량%의 상기 아다만탄 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 포함할 수 있다. 상기 범위로 포함하는 경우 본 발명의 의도한 효과를 나타내기에 적절할 뿐만 아니라, 조성물의 안정성 및 안전성을 모두 만족할 수 있으며, 비용 대비 효과의 측면에서도 상기 범위로 포함하는 것이 적절할 수 있다. 구체적으로 상기 아다만탄 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물이 0.01 중량% 미만인 경우 충분한 안드로겐 저해 효과를 얻을 수 없고, 20 중량%를 초과하는 경우 비용 대비 효과가 낮아 바람직하지 않을 수 있다.

본 발명의 일측면은 상기 아다만탄 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 포함하는 피부 외용제 조성물을 제공한다. 본 발명의 다른 일측면은 상기 아다만탄 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 포함하는 화장료 조성물을 제공한다. 본 발명의 또 다른 일측면에서, 상기 화장료 조성물은 탈모를 예방 또는 치료하고, 육모를 촉진하며, 모발 건강을 증진하고, 피지 분비를 억제하는 효과를 나타낼 수 있다.

상기 화장료 조성물은 국소 적용에 적합한 모든 제형으로, 예를 들면, 용액, 겔, 고체, 반죽 무수 생성물, 수상에 유상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 유상에 수상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 멀티 에멀젼, 현탁액, 마이크로 에멀젼, 마이크로 캡슐, 미세 과립구 또는, 이온형(리포좀) 및 비이온형의 소낭 분산제의 형태로 제공될 수 있다. 이들 조성물은 당해 분야의 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.

상기 화장료 조성물은 그 제형에 따라 다른 통상의 성분을 포함할 수 있으며, 이들 통상의 성분의 종류 및 함량은 당업자에게 주지되어 있다. 또한 상기 화장료 조성물은 상기 아다만탄 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물 이외에 기존의 모발 성장을 촉진하고 탈모를 방지한다고 알려진 다른 성분들을 더 함유할 수 있으며, 이들 기존의 모발 성장을 촉진하고 탈모를 방지한다고 알려진 다른 성분들의 종류 및 함량은 당업자가 용이하게 적용할 수 있다.

상기 화장료 조성물은 제형이 특별히 한정되지 않으며, 목적하는 바에 따라 제형을 적절히 선택할 수 있다.　예를 들어, 헤어 샴푸, 헤어 컨디셔닝, 헤어 트리트먼트, 헤어 에센스, 헤어 세럼, 헤어 로션, 헤어 크림, 두피 헤어 토닉, 두피 에센스, 두피 크림, 헤어젤, 헤어 스프레이 및 헤어팩으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제형으로 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일측면에 따른 모발용 화장료 조성물은 모발 또는 두피에 도포하는 것일 수 있다.

본 발명의 일측면은 상기 아다만탄 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 다른 일측면에서, 상기 약학 조성물은 탈모를 예방 또는 치료하고, 육모를 촉진하며, 모발 건강을 증진하고, 피지 분비를 억제하는 효과를 나타낼 수 있다.

본 발명의 일측면에 따른 약학 조성물은 경구, 비경구, 직장, 국소, 경피, 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 피하 등으로 투여될 수 있다. 경구 투여를 위한 제형은 정제(錠劑), 환제(丸劑), 연질 및 경질 캅셀제, 과립제(顆粒劑), 산제, 세립제, 액제, 유탁제(乳濁濟) 또는 펠렛제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 비경구 투여를 위한 제형은 용액제, 현탁제, 유액제, 겔, 주사제, 점적제, 좌제(坐劑), 패취 또는 분무제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 제형은 당해 분야의 통상적인 방법에 따라 용이하게 제조될 수 있으며, 계면 활성제, 부형제, 수화제, 유화 촉진제, 현탁제, 삼투압 조절을 위한 염 또는 완충제, 착색제, 향신료, 안정화제, 방부제, 보존제 또는 기타 상용하는 보조제를 적당히 사용할 수 있다.

본 발명의 일측면에 따른 약학 조성물의 유효 성분은 투여 받을 대상의 연령, 성별, 체중, 병리 상태 및 그 심각도, 투여 경로 또는 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 적용량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 이의 1일 투여 용량은 예를 들어 0.1mg/kg/일 내지 5000mg/kg/일, 보다 구체적으로는 50 mg/kg/일 내지 500 mg/kg/일이 될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 일측면은 상기 화학식 2 또는 화학식 3의 화합물을 염기 존재 하에서 벤조산염 유도체 또는 페닐아민 유도체와 반응시키는 단계를 포함하는 상기 화학식 1의 아다만탄 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 제조 방법을 제공한다. 상기에서 화학식 2 및 화학식 3 중 R₁은 C₀ 내지 C₅ 알킬 또는 C₁ 내지 C₅ 알콕시, 구체적으로 C₀ 내지 C₅ 알킬이다. 본 발명의 다른 일측면에 따른 제조 방법에서, 벤조산염 유도체 또는 페닐아민 유도체는 각각 벤조산염 또는 페닐아민에 R₂ 및 R₃가 치환된 화합물, 구체적으로 각각 4- 및 3- 위치에 R₂ 및 R₃가 치환된 화합물을 포함하며, 상기에서 R₂는 NO₂, CN 및 NH₂로 이루어진 군에서 선택되고, R₃는 C₁ 내지 C₅ 할로알킬, 구체적으로 R₃는 C₁ 내지 C₅ 플루오로알킬이다.

본 발명의 일측면에 따른 제조 방법은 산 할로겐화법, 활성 에스테르법 및 산무수물(acid anhydride)법 중 선택된 하나의 방법으로 수행될 수 있다. 본 발명의 다른 일측면에 따른 제조 방법은 산 할로겐화법을 이용하여 수행될 수 있으며, 구체적으로 친유기를 가진 염기를 이용할 수 있다. 상기에서 친유기를 가진 염기의 당량비가 1:1 미만이면 목적하는 생성물의 양이 적기 때문에, 상기 당량비는 1.1 내지 1.3이 바람직하다.

본 발명의 일측면에 따른 제조 방법에서, 염기는 피리딘 또는 트리에틸아민을 포함하며, 트리에틸아민을 사용하는 것이 더 바람직할 수 있다. 본 발명의 다른 일측면에 따른 제조 방법에서, 반응 용매로 디클로로메탄, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 및 테트라히드로퓨란으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 사용할 수 있으며, 그 중에서 디클로로메탄을 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명의 또 다른 일측면에 따른 제조 방법에서, 반응 온도는 10-70℃가 적절하며, 구체적으로 10-40℃ 정도의 온도가 바람직할 수 있다.

본 발명의 일측면에 따른 상기 화학식 1의 화합물 제조 방법은 아래 반응식 1로 도식화될 수 있다.

[반응식 1]

상기 반응식 1에서 (A) 단계에 의하는 경우 X는 -NHCO-이며, (B) 단계에 의하는 경우 X는 -CONH-이다. 상기 반응식 1에서 R₁은 C₀ 내지 C₅ 알킬 또는 C₁ 내지 C₅ 알콕시, 구체적으로 C₀ 내지 C₅ 알킬이고, R₂는 NO₂, CN 및 NH₂로 이루어진 군에서 선택되며, R₃는 C₁ 내지 C₅ 할로알킬, 구체적으로 C₁ 내지 C₅ 플루오로알킬이다.

이하, 실시예 및 실험예를 들어 본 발명의 구성 및 효과를 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로만 제공된 것일 뿐 본 발명의 범주 및 범위가 그에 의해 제한되는 것은 아니다.

[실시예 1] N-아다만탄-1-일-4-시아노-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드의 제조

1-아다만탄아민 100g(0.66mol)을 800 ㎖의 디클로로메탄에 녹인 다음, 트리에틸아민 80g (0.79 mol)을 넣고 5분간 환류시킨 후 4-시아노-3-트리플루오로메틸 벤조산염 154g (0.66mol)을 적가하고 40℃에서 2시간 동안 환류시킨다. 반응이 완결된 후 반응 용액에 물 1000 ㎖를 넣어 씻어준 다음, 0.1M HCl 용액 500 ml로 씻어준다. 이후 무수 망간 (100g)으로 건조시킨 다음 여과하고 농축하여 헥산으로 결정화한 후 다시 여과하여 백색 고체인 목적물 196g (수율 = 85%)을 수득한다.

TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 1) Rf = 0.63.

¹H NMR(DMSO-d6, δ): 9.29(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.13(d, 1H), 7.62(d, 1H), 1.56-1.41(m, 9H), 1.18(m, 6H).

[실시예 2] N-아다만탄-1-일-4-니트로-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드의 제조

4-시아노-3-트리플루오로메틸 벤조산염 대신 4-니트로-3-트리플루오로메틸 벤조산염을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법을 이용하여 백색 고체인 목적물 204g(수율 84%)을 수득한다.

TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 1) Rf = 0.66.

¹H NMR(DMSO-d6, δ): 9.31(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.30(d, 1H), 8.21(d, 1H), 1.58-1.47(m, 9H), 1.21(m, 6H).

[실시예 3] N-아다만탄-1-일-메틸-4-시아노-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드의 제조

1-아다만탄아민 대신 1-아다만탄메틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법을 이용하여 백색 고체인 목적물 163g(수율 68%)을 수득한다.

TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 1) Rf = 0.71.

¹H NMR(DMSO-d6, δ): 9.27(t, 1H), 8.33(s, 1H), 8.13(d, 1H), 7.62(d, 1H), 3.12(s, 2H), 1.54-1.40(m, 9H), 1.18(m, 6H).

[실시예 4] N-아다만탄-1-일-메틸-4-니트로-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드의 제조

1-아다만탄아민과 4-시아노-3-트리플루오로메틸 벤조산염 대신 1-아다만탄메틸아민과 4-니트로-3-트리플루오로메틸 벤조산염을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법을 이용하여 백색 고체인 목적물 172g(수율 68%)을 수득한다.

TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 1) Rf = 0.69.

¹H NMR(DMSO-d6, δ): 9.29(t, 1H), 8.33(s, 1H), 8.13(d, 1H), 7.62(d, 1H), 3.14(s, 2H), 1.54-1.40(m, 9H), 1.18(m, 6H).

[실시예 5] 아다만탄-1-카르복시산-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드의 제조

1-아다만탄아민과 4-시아노-3-트리플루오로메틸 벤조산염 대신 1-아다만탄 카르복시산염과 4-시아노-3-트리플루오로메틸벤즈아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법을 이용하여 백색 고체인 목적물 168g(수율 73%)을 수득한다.

TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 1) Rf = 0.64.

¹H NMR(DMSO-d6, δ): 8.29(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.82(d, 1H), 7.42(d, 1H), 1.66-1.56(m, 6H), 1.40-1.20(m, 9H).

[실시예 6] 아다만탄-1-카르복시산-(4-니트로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드의 제조

1-아다만탄아민과 4-시아노-3-트리플루오로메틸 벤조산염 대신 1-아다만탄 카르복시산염과 4-니트로-3-트리플루오로메틸-벤즈아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법을 이용하여 백색 고체인 목적물 145g(수율 62%)을 수득한다.

TLC(초산 에틸:헥산 = 1:1) Rf = 0.70.

¹H NMR(DMSO-d6, δ): 8.34(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.91(d, 1H), 7.42(d, 1H), 1.69-1.57(m, 6H), 1.40-1.20(m, 9H).

[실시예 7] 2-아다만탄-1-일-N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-페닐)-아세타미드의 제조

1-아다만탄아민과 4-시아노-3-트리플루오로메틸 벤조산염 대신 1-아다만탄메틸 카르복시산염과 4-시아노-3-트리플루오로메틸벤즈아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법을 이용하여 백색 고체인 목적물 155g(수율 65%)을 수득한다.

TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 1) Rf = 0.64.

¹H NMR(DMSO-d6, δ): 8.28(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.82(d, 1H), 7.42(d, 1H), 2.15(s, 2H), 1.66-1.56(m, 6H), 1.40-1.20(m, 9H).

[실시예 8] 2-아다만탄-1-일-N-(4-니트로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아세타미드의 제조

1-아다만탄아민과 4-시아노-3-트리플루오로메틸 벤조산염 대신 1-아다만탄메틸 카르복시산염과 4-니트로-3-트리플루오로메틸벤즈아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법을 이용하여 백색 고체인 목적물 176g(수율 70%)을 수득한다.

TLC(초산 에틸:헥산 = 1:1) Rf = 0.70.

¹H NMR(DMSO-d6, δ): 8.32(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.84(d, 1H), 7.42(d, 1H), 2.16(s, 2H), 1.66-1.56(m, 6H), 1.40-1.20(m, 9H).

[실험예 1] 항안드로겐 효과 평가

본 발명에 따른 아다만탄 유도체가 항안드로겐 효과가 있는지 알아 보기 위해, 길항적 스테로이드 결합 분석법(competitive steroid binding assay)을 수행하여, 본 발명에 따른 아다만탄 유도체가 안드로겐 수용체(AR, androgen receptor)에 대한 효능제인 DHT와 경쟁적으로 안드로겐 수용체에 결합하는지 평가하였다.

길항적 스테로이드 결합 분석법(competitive steroid binding assay)은 트리튬(tritium)으로 표지된 안드로겐 수용체의 리간드인 DHT를 넣어주고, 여기에 방사성 동위원소로 표지되지 않은 시험 물질들을 농도 별로 넣은 다음, 넣어준 시험 물질들이 리간드인 DHT와 경쟁적인 관계로 안드로겐 수용체에 결합하는지 알아봄으로써, 시험 물질이 항 안드로겐 효과가 있는지 평가하는 실험 방법이다. 이때 남아있는 동위원소인 트리튬(tritium)의 수치를 측정하여, 시험 물질이 리간드인 DHT와 경쟁적으로 안드로겐 수용체에 결합하는지 여부를 평가한다.

구체적으로, 와일드 타입(Wild type) AR을 COS-7 세포주에 일시적 형질 전환(transient transfection)을 하고, 그 다음 날 길항적 스테로이드 결합 분석법(competitive steroid binding assay)을 실시하기 2시간 전에 동위원소로 표지된 5nM [³H]5α-DHT와 동위원소로 표지(labeling)되지 않은 5nM 내지 5μM DHT, 5nM 내지 50μM 플루타미드(flutamide) 및 5nM 내지 50μM인 실시예 1 내지 8의 아다만탄 유도체 화합물을 처리하였다. 2시간 동안 반응시킨 후 방사능(radio activity)을 측정하고, 안드로겐 수용체에서 DHT의 결합을 50% 정도 저해하는 농도를 아래 표에 나타내었다.

물질	AR에서 DHT의 결합을 50% 정도 저해하는 농도(IC₅₀)
DHT	1.5 nM
플루타미드	11.5 μM
실시예 1	8.9 μM
실시예 2	10.5 μM
실시예 3	9.8 μM
실시예 4	11.9 μM
실시예 5	5.6 μM
실시예 6	8.4 μM
실시예 7	11.7 μM
실시예 8	9.8 μM

상기 결과에서 볼 수 있듯이, 실시예 1 내지 8의 화합물은 기존에 우수한 안드로겐 수용체의 길항제로 알려진 플루타미드(flutamide)과 비슷한 양상으로 결합함으로써, 그와 유사하게 안드로겐 수용체에 대한 DHT의 결합을 저해한다. 즉, 본 발명에 따른 아다만탄 유도체들은 안드로겐 수용체에 결합함으로서 안드로겐 활성을 저해할 수 있다.

[실험예 2] 모유두세포(dermal papillaecell) 증식 촉진 효과 평가

2%의 우태아 혈청이 함유된 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Media) 배지에서 배양한 랫트 유래 모낭 모유두 세포를 96-공 평판 배양기(96-well microtiter plate)에 1,000세포/웰이 되도록 분주하였다. 양성 대조군으로 미녹시딜을 10 ㎍/ml의 농도로 희석하여 첨가하였고, 실시예 1 내지 8 아다만탄 유도체를 각각 10 ㎍/ml의 농도로 희석하여 첨가한 다음, 37℃ 온도에서 48시간 동안 배양하였다. 배양 후, 0.2% MTT(3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium bromide) 용액을 각 웰 당 50 ㎕씩을 첨가하고, 다시 37℃ 온도에서 4시간 동안 배양한 다음 생성된 포르마잔(formazane)을 DMSO(Dimethylsulfoxide)로 용해시켰다. 평판 배양 측정기(microplate reader)를 이용하여 용해된 포르마잔의 흡광도를 570 nm에서 측정하였다. 측정한 흡광도를 단지 DMSO 용액만을 처리한 대조군의 흡광도와 비교한 상대적 차이를 통해 모유두 세포의 증식율(%)을 평가하고 그 결과를 아래 표에 나타내었다.

처리군	모유두 세포 증식율(%)
DMSO	100
미녹시딜	120
실시예 1	124
실시예 2	124
실시예 3	118
실시예 4	130
실시예 5	145
실시예 6	124
실시예 7	123
실시예 8	125

상기 결과에서 볼 수 있듯이, 실시예 1 내지 8의 화합물은 DMSO 용액만을 처리한 대조군 뿐만 아니라 기존에 모발 성장을 촉진하는 것으로 알려진 미녹시딜에 비해서도 모유두 세포 증식율(%)이 더 우수하였다. 이를 통해, 본 발명에 따른 아다만탄 유도체들은 모유두 세포의 증식을 촉진하여 모발 성장을 촉진하고 탈모를 방지할 수 있음을 알 수 있다.

[실험예 3] 모발 성장 효과 평가

본 발명에 따른 아다만탄 유도체의 모발 성장 촉진 효과를 평가하기 위해, 먼저 실시예 1 내지 8 아다만탄 유도체를 1.0 중량% 농도가 되도록 물/에탄올/1,3-부틸렌글리콜(5/3/2)로 구성된 용매에 용해시켰다. 생후 47 내지 53일된 마우스(C57BL/6)의 등 부위 털을 제거하고, 등 부위 피부가 깨끗한 마우스를 골라 각 군마다 8마리씩 선정하여 매일 상기 1.0 중량% 아다만탄 유도체를 마우스당 150 ㎕씩 21일간 도포하였다. 21일 후에 새롭게 자라 올라온 모발의 무게를 측정하여 음성 대조군과 비교하였으며, 그 결과를 아래 표에 나타내었다.

처리군	모발 무게(mg)
음성 대조군	40±18
실시예 1	69±12
실시예 2	62±11
실시예 3	67±9
실시예 4	65±6
실시예 5	75±10
실시예 6	71±14
실시예 7	63±12
실시예 8	65±8

상기 결과에서 볼 수 있듯이, 실시예 1 내지 8의 아다만탄 유도체를 도포한 군은 일반 용액(물/에탄올/1,3-부틸렌글리콜)을 도포한 군보다 높은 모발 무게 값을 나타내었고, 이는 실시예를 도포하는 경우 모발 성장이 촉진되었음을 의미한다. 즉, 본 발명에 의한 아다만탄 유도체들은 마우스의 모발에 대해 휴지기에서 성장기로의 이행을 촉진하여 모발 성장을 촉진함을 확인할 수 있다.

[실험예 4] 피지 분비 억제 효과 평가

실시예 1 내지 8 아다만탄 유도체의 피지 분비 억제 효과를 평가하기 위하여 다음과 같이 실험하였다. 피지 분비가 많다고 느끼는 피험자 남녀 20명을 선정하여 지정된 부위에 실시예 1 내지 8을 함유하는 영양 크림 및 음성 대조군의 영양 크림을 4주간 매일 바르게 하였다. 그런 다음 피지량 측정기(Sebumeter SM810, C+K Electronic Co., 독일)를 사용하여 2주 및 4주 경과 후 평균 피지 감소율(%)을 측정하였으며, 그 결과를 아래 표에 나타내었다.

시험 물질	피지 감소율(%)
시험 물질	2주 경과 후	4주 경과 후
음성 대조군	5	5
실시예 1	16.5	26.2
실시예 2	14.4	24.8
실시예 3	15.1	35.6
실시예 4	17.7	24.7
실시예 5	13.7	23.8
실시예 6	16.4	31.4
실시예 7	17.1	29.8
실시예 8	15.8	33.7

상기 결과에서 볼 수 있듯이, 실시예 1 내지 8을 함유하는 크림을 도포하는 경우 피지 분지를 감소시켰다. 이를 기초로 본 발명에 따른 아다만탄 유도체는 피지가 과잉으로 분비되는 것을 효과적으로 억제할 수 있음을 알 수 있다.

이하, 본 발명의 일측면에 따른 아다만탄 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 포함하는 조성물의 제형예를 보다 상세하게 설명하나, 조성물은 여러 가지 제형으로 응용 가능하고, 이는 본 발명을 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.

[제형예 1] 모발 영양 화장수(밀크 로션) 제조

아래 표에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 모발 영양 화장수를 제조한다.

성분	함량(중량%)
정제수	잔량
글리세린	8.0
부틸렌그리콜	4.0
히아루론산 추출물	5.0
베타글루칸	7.0
카보머	0.1
실시예	1.0
카프릴릭 카프릭 트리글리세라이드	8.0
스쿠알렌	5.0
세테아릴 글루코사이드	1.5
소르비탄 스테아레이트	0.4
세테아릴 알코올	1.0
방부제	적량
향	적량
색소	적량
트리에탄올 아민	0.1

[제형예 2] 헤어 로션의 제조

아래 표에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 헤어 로션을 제조한다.

성분	함량(중량%)
정제수	잔량
글리세린	3.0
부틸렌그리콜	3.0
유동파라핀	7.0
베타글루칸	7.0
카보머	0.1
실시예	2.0
카프릴릭 카프릭 트리글리세라이드	3.0
스쿠알렌	5.0
세테아릴 그루코사이드	1.5
소르비탄 스테아레이트	0.4
폴리솔베이트	1.2
방부제	적량
향	적량
색소	적량
트리에탄올 아민	0.1

[제형예 3] 헤어 크림의 제조

아래 표에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 헤어 크림을 제조한다.

성분	함량(중량%)
정제수	잔량
글리세린	8.0
부틸렌그리콜	4.0
유동파라핀	45.0
베타글루칸	7.0
카보머	0.1
실시예	1.5
카프릴릭 카프릭 트리글리세라이드	3.0
밀랍	4.0
세테아릴 글루코사이드	1.5
세스퀴 올레인산 소르비탄	0.9
바세린	3.0
방부제	적량
향	적량
색소	적량
트리에탄올 아민	0.1

[제형예 4] 연고의 제조

아래 표에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 연고를 제조한다.

성분	함량(중량%)
정제수	잔량
글리세린	8.0
부틸렌그리콜	4.0
유동파라핀	15.0
베타글루칸	7.0
카보머	0.1
실시예	0.5
카프릴릭 카프릭 트리글리세라이드	3.0
스쿠알렌	1.0
세테아릴 글루코사이드	1.5
소르비탄 스테아레이트	0.4
스테아릴 알코올	1.0
방부제	적량
향	적량
색소	적량
밀랍	4.1

Claims

N-아다만탄-1-일-4-시아노-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드,
N-아다만탄-1-일-4-니트로-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드,
N-아다만탄-1-일-메틸-4-시아노-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드,
N-아다만탄-1-일-메틸-4-니트로-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드,
아다만탄-1-카르복시산-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
아다만탄-1-카르복시산-(4-니트로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드,
2-아다만탄-1-일-N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-페닐)-아세타미드 및
2-아다만탄-1-일-N-(4-니트로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아세타미드로 이루어진 그룹에서 선택된 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물.
삭제
삭제
하기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 포함하는 항안드로겐용 화장료 조성물:
[화학식 1]

상기 화학식 1에서,
X는 -NHCO- 또는 -CONH-이고,
R₁은 단일결합 또는 C₁ 알킬이며,
R₂는 NO₂ 또는 CN이고,
R₃는 C₁ 플루오로알킬이다.
제 4 항에 있어서,
상기 화장료 조성물은 육모 촉진용 조성물인 화장료 조성물.
제 4 항에 있어서,
상기 화장료 조성물은 피지 억제용 조성물인 화장료 조성물.
제 4 항에 있어서,
상기 화장료 조성물은 조성물 전체 중량을 기초로 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 0.01 중량% 내지 20 중량%로 포함하는 화장료 조성물.
하기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 포함하는 항안드로겐용의 탈모 예방 또는 치료용 약학 조성물:
[화학식 1]

상기 화학식 1에서,
X는 -NHCO- 또는 -CONH-이고,
R₁은 단일결합 또는 C₁ 알킬이며,
R₂는 NO₂ 또는 CN이고,
R₃는 C₁ 플루오로알킬이다.
하기 화학식 2 또는 화학식 3의 화합물을 염기 존재 하에서 벤조산염 유도체 또는 페닐아민 유도체와 반응시키는 단계를 포함하는 제 1 항에 따른 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 제조 방법:
[화학식 2]

[화학식 3]

상기 화학식 2 및 화학식 3에서 R₁은 단일결합 또는 C₁ 알킬이다.
제 9 항에 있어서,
벤조산염 유도체 또는 페닐아민 유도체는 각각 벤조산염 또는 페닐아민에 R₂ 및 R₃가 치환된 화합물을 포함하며,
상기에서 R₂는 NO₂ 또는 CN이고,
R₃는 C₁ 플루오로알킬인 제조 방법.
제 9 항에 있어서,
염기는 피리딘 또는 트리에틸아민을 포함하는 제조 방법.
제 9 항에 있어서,
반응에 사용되는 용매는 디클로로메탄, 아세톤, N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 및 테트라히드로퓨란으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 제조 방법.