PL201173B1 - 2-hydroksy-2-metylo-N-(4-X-3(trifluorometylo)fenylo)-3-(perfluoroacyloamino)propionoamidy oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków - Google Patents

2-hydroksy-2-metylo-N-(4-X-3(trifluorometylo)fenylo)-3-(perfluoroacyloamino)propionoamidy oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków

Info

Publication number
PL201173B1
PL201173B1 PL350356A PL35035600A PL201173B1 PL 201173 B1 PL201173 B1 PL 201173B1 PL 350356 A PL350356 A PL 350356A PL 35035600 A PL35035600 A PL 35035600A PL 201173 B1 PL201173 B1 PL 201173B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
androgenic
medicament
hair loss
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
PL350356A
Other languages
English (en)
Other versions
PL350356A1 (en
Inventor
Milos Sovak
Allen L. Seligson
Brian Campion
Jason W. Brown
Original Assignee
Biophysica
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biophysica filed Critical Biophysica
Publication of PL350356A1 publication Critical patent/PL350356A1/xx
Publication of PL201173B1 publication Critical patent/PL201173B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/06—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C335/08—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/22—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C07D207/408—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

2-Hydroksy-2-metylo-N-(4-X-3(trifluorometylo)fenylo)-3-(perfluorooacyloamino)propionoamid, w którym X oznacza grup e nitrow a, cyjanow a lub atom chlorowca o liczbie atomowej 9-35, a grupa perfluoroacylowa zawiera 2-3 atomy w egla i 0-1 atom wodoru do zastosowania do wytwarzania leków do miejscowego stosowania, który znajduje zastosowanie w chorobach skóry zwi azanych z nadmia- rem androgenów takich jak wypadanie w losów, nadmierne ow losienie, tr adzik i lysienie androgeniczne oraz preparat farmaceutyczny zawieraj acy ten zwi azek. PL PL PL PL PL

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 201173 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 350356 (13) (22) Data zgłoszenia: 25.05.2000 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
25.05.2000, PCT/US00/14792 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
16.08.2001, WO01/58854 PCT Gazette nr 33/01 (51) Int.Cl.
C07C 237/22 (2006.01) A61P 5/28 (2006.01)
Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważone błędy
2-hydroksy-2-metylo-N-(4-X-3(trifluorometylo)fenylo)-3-(perfluoroacyloamino)propionoamidy oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków
(30) Pierwszeństwo: 11.02.2000,US,09/502,376 (73) Uprawniony z patentu: BIOPHYSICA, INC.,La Jolla,US (72) Twórca(y) wynalazku: Milos Sovak,La Jolla,US
(43) Zgłoszenie ogłoszono: Allen L. Seligson,San Marcos,US
02.12.2002 BUP 25/02 Brian Campion,Leucadia,US Jason W. Brown,San Diego,US
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.03.2009 WUP 03/09 (74) Pełnomocnik: Bogdan Rokicki, Rzecznik Patentowy, Kancelaria Patentowa Bogdan Rokicki s.c.
(57) 2-Hydroksy-2-metylo-N-(4-X-3(trifluorometylo)fenylo)-3-(perfluorooacyloamino)propionoamid, w którym X oznacza grupę nitrową, cyjanową lub atom chlorowca o liczbie atomowej 9-35, a grupa perfluoroacylowa zawiera 2-3 atomy węgla i 0-1 atom wodoru do zastosowania do wytwarzania leków do miejscowego stosowania, który znajduje zastosowanie w chorobach skóry związanych z nadmiarem androgenów takich jak wypadanie włosów, nadmierne owłosienie, trądzik i łysienie androgeniczne oraz preparat farmaceutyczny zawierający ten związek.
PL 201 173 B1
Opis wynalazku
Wstęp
Dziedzina wynalazku
Wynalazek obejmuje dziedzinę sposobów oraz środków do hamowania receptorów androgenicznych, w szczególności skórnych receptorów androgenicznych do leczenia androgenicznego wypadania włosów oraz łysienia.
Tło wynalazku
Patofizjologia wypadania włosów zarówno u mężczyzn jak i u kobiet nie jest dobrze poznana. Brano pod uwagę czynniki takie jak słaby przepływ krwi w owłosionej skórze głowy, niedobór składników odżywczych oraz witamin związanych z włosami, zmiany zapalne wywoływane przez mikroorganizmy itp. Pomimo tego, wiadomo, że jednym z czynników biorących największy udział w tym procesie jest działanie hormonów androgenicznych na mieszki włosowe w skórze głowy. Hormony androgeniczne pod czas życia wywołują wzrost brody oraz włosów na ciele. Wzrost włosów na skórze głowy także zależy od hormonów androgenicznych, ale tylko we wczesnym etapie życia. Wraz z wiekiem hormony androgeniczne przełączają się z wywoływania wzrostu włosów na skórze głowy do wywoływania ich wypadania, znanego ja ko androgeniczne wypadanie włosów oraz łysienie. Stwierdzono, że przy nadmiernym owłosieniu oraz trądziku pospolitym głównym czynnikiem jest nadmiar hormonów androgenicznych w skórze.
Hormony androgeniczne działają przez receptory androgeniczne, komórkowy białkowy czynnik transkrypcyjny, który oddziaływuje ze specyficznym regionem DNA. Aby testosteron oraz jego znacznie silniejszy analog, 5-a-dihydrotestosteron (DHT), stały się aktywne, muszą najpierw związać się z receptorami androgenicznymi. Hormony androgeniczne w skórze głowy pochodzą z krwi obwodowej i/lub są syntetyzowane w skórze i stwierdzono, że wiążą się one z receptorami androgenicznymi w mieszkach włosowych.
Ustrojowe antyandrogeny, steroidowe lub niesteroidowe, są związkami, które zazwyczaj podaje się doustnie. Opracowano je tak, by blokowały wiązanie hormonów androgenicznych z receptorami androgenicznymi i w pierwszym rzędzie stosuje się je w leczeniu raka prostaty oraz innych ustrojowych stanów hiperandrogenicznych. Ustrojowe antyandrogeny są stabilne in vivo i blokują wszystkie receptory androgeniczne nie rozróżniając ich, co wywołuje wiele skutków ubocznych takich jak zahamowanie popędu płciowego oraz męskich czynności płciowych. Zatem zaburzenia skórne u zdrowych pod innymi względami mężczyzn nie mogą być leczone przez ustrojowe antyandrogeny podawane doustnie, ani nie mogą być one podawane miejscowo, ze względu na to, że obecnie stosowane środki tego typu są absorbowane ze skóry.
Zastosowanie ustrojowych antyandrogenów, takich jak steroidyoctan cyproteronu, octan chlormadinonu i spironolakton, zaproponowano do leczenia kobiet cierpiących na androgeniczne wypadanie włosów oraz łysienie, ale obawy o skutki uboczne wymagają badań klinicznych (DiamantiKandarakis, Current Pharm Des, 1999 wrzesień, 5(9): 707-23). Ponadto są inne ograniczenia: wiadomo, że przynajmniej u mężczyzn przewlekle leczonych antyandrogenami ustrojowymi wynikająca z tego przedłużona blokada receptorów androgenicznych prowadzi do mutacji receptorów androgenicznych oraz, że zmutowane receptory nabywają zdolności aktywacji przez inne substancje, takie jak różne steroidowe metabolity, związki o działaniu progesteronu i estrogeny, insulinopodobny czynnik wzrostu, naskórkowy czynnik wzrostu, keratynocytowy czynnik wzrostu oraz przekaźniki neuroendokrynne, takie jak serotonina. Wykazano także, że blokada receptorów androgenicznych zwiększa syntezę z genu receptora androgenicznego. Zatem wyraźnie widać, że leczenie hiperandrogenicznych chorób skóry u kobiet dostępnymi obecnie środkami ustrojowymi nie jest doskonałe oraz, że u mężczyzn nie może być w ogóle stosowane.
Leczenie androgenicznego wypadania włosów oraz łysienia przy obecnym stanie dostępnych środków obejmuje stosowanie Minoxidilu (leku przeciw nadciśnieniu) oraz jego pochodnych, takich jak aminexil. Obserwowano, że Minoxidil hamuje wypadanie włosów u mężczyzn, a także w pewnym stopniu wywołuje odrastanie włosów, ale tylko na szczycie głowy: aktywność próbnie tłumaczy się, między innymi, aktywacją syntazy-1 endonadtlenku prostaglandyny, lokalnym wzrostem przepływu krwi, zahamowaniem zakażeń bakteryjnych i/lub modyfikacją metabolizmu hormonów androgenicznych w brodawce warstwy właściwej skóry (Michelet i inni, Journal of Investigative Dermatology, 1997 luty, 108(2): 205-9; Pirard-Franchimont i inni, Dermatology, 1998; 196 (4): 474-7; Sato i inni, Journal of Dermatological Science, 1999 luty, 19(2): 123-5).
PL 201 173 B1
Finasteryd (Scow i inni, American Family Physician, 1999 kwiecień, 15, 59(8): 2189-94, 2196) także stosowano w leczeniu androgenicznego wypadania włosów oraz łysienia. Przy podawaniu doustnym codziennie hamuje on ustrojowe przekształcanie testosteronu w dihydrotestosteron (DHT), co zmniejsza ogólna aktywność androgeniczną, także w skórze głowy. Badania wskazują, że około połowa mężczyzn leczonych osiągnęła niewielką lub średnią poprawę stanu łysienia w przedniej środkowej części skóry głowy i u około połowy łysienie zostało zahamowane. Odnotowano różne efekty uboczne, m.in. zanik popędu płciowego oraz męskich czynności płciowych, które zanikły po odstawieniu leków (Kaufman i inni, Journal of the American Academy of Dermatology. 1998 październik, 39 (4 Pt. 1): 578-89). Jednakże jak dotychczas nie ma dostępnych badań udowadniających bezsprzecznie, że długoterminowe ustrojowe manipulowanie równowagą hormonalną przy użyciu finasterydu jest szkodliwe.
W popularnej tradycyjnej medycynie chińskiej wykorzystuje się miejscowe leczenie androgenicznego wypadania włosów oraz łysienia ekstraktem z Polygonum cuspidatum, azjatyckiej trzciny zawierającej resweratrol. Wiadomo, że roślinne estrogeny oraz inne substancje wpływają na receptory androgeniczne (Mitchell i inni, Cancer Res. (1999)58:5892-5).
Zatem istotne byłoby opracowanie antyandrogenu, który raczej hamowałby lub eliminował, a nie tylko blokował receptory androgeniczne w określonym miejscu oraz, który nie byłby drażniący lub wchłanialny ze skóry. Związki takie znalazłyby zastosowanie w leczeniu chorób skóry zależnych od hormonów androgenicznych.
Literatura
Wniesiono zgłoszenie patentowe dotyczące antyandrogenów, których aktywność, jak stwierdzono, raczej zamiast blokować hamuje lub nawet eliminuje receptory androgeniczne w sposób zależny od stężenia i czasu (Sovak, M.S.; Bressi, J.C.; Douglas, J.; Campion, B.; Wrasidlo, W., Androgenic Directed Compositions, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 09/215351, 1998).
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5656651 i W097/00071 oraz pozycje literaturowe tam cytowane, opisują środki skierowane przeciw androgenom oparte na fenylodimetylohydantoinach, gdzie grupa fenylowa jest podstawiona grupą trifluorometylową i grupą cyjanową lub nitrową. Patrz także Battmann i inni, J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 64:103-111 (1998); CoustyBerlin, ibid 51:47-55 (1994); i Battmann i inni, ibid 48:55-60 (1994), gdzie opisano analogiczne związki i ich aktywność. Inne związki zawierające podstawioną grupę fenylowa, patrz opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4636505 i 4880839 oraz EP 0100172. Dyskusja dotycząca aktywności androgenów - patrz Kuil i Brinkmann, Eur. Urol. 29:78-82 (1996); Kondo i inni, Prostate 29:146-152 (1996) oraz Simard i inni, Urology 49:580-589 (1997).
Dyskusja dotycząca łysienia oraz jego związku z androgenami - patrz Kaufman, Dermatologie Clinics 14:697-711 (1996); Toricy i inni, J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 60:131-136 (1997); Brouwer i inni, J. of Dermatology 137:699-702 (1997) oraz Shapiro i Price, Dermatologie Clinics 16:341-356 (1998).
Skrót wynalazku
Dostarcza się nowych związków będących 2-hydroksy-3-perfluoroacyloamidopropionoanilidami, w których fenyl jest podstawiony. Związki te hamują lub eliminują androgeniczne receptory w skórze i nie są resorbowane do ustroju, a zatem znajdują zastosowanie jako kosmetyki do stosowania miejscowego w leczeniu wypadania włosów, łysienia oraz innych chorób skóry zależnych od nadmiaru hormonów androgenicznych. Związki stosuje się w postaci standardowych preparatów do stosowania miejscowego w ilości zmniejszającej poziom receptorów androgenicznych.
Opis specyficznych postaci
Związki według wynalazku są N-(4-X-3-(trifluorometylo)fenylo)2-hydroksy-2-metylo-3-(perfluoroacyloamino)propionoamidami, w których X oznacza grupę nitrową, cyjanową lub atom chlorowca o liczbie atomowej 9 - 35, zwł aszcza atom chloru, a grupa perfluoroacylowa zawiera 2-3 atomy wę gla i 0 - 1 atom wodoru. Korzystnie X oznacza grupę nitrową, a perfluoroacyle zawierają 0 atomów wodoru.
Związki mogą, choć nie muszą zawierać jedno lub większą liczbę centrów stereoizomeru i mogą być stosowane jako mieszaniny racemiczne i mogą być rozdzielane na enancjomery i stosowane jako enancjomery.
Szczególnie interesujące są następujące związki.
PL 201 173 B1
2-hydroksy-2-metylo-N-(4-nitro-3-(trifluorometylo)fenylo)-3-(2,2,2-trifluoroacetyloamino)propionoamid.
hydroksy-2-metylo-N-(4-nitro-3-(trifluorometylo)fenylo)-3-perfluoropropionyloamino)propionamid. Przedmiot wynalazku można stosować, jako bezpieczne anty-androgeny po podawania miejscowego do leczenia chorób skórnych charakteryzujących się nadmiarem androgenów takich jak nadmierne owłosienie, trądzik i wypadanie włosów lub łysienie androgeniczne. Związki według wynalazku wykazują jedną lub więcej z poniższych właściwości: specyficzne wiązanie i wysokie powinowactwo do receptora androgenicznego, hamowanie syntezy i/lub eliminacja receptora androgenicznego w sposób zależny od stężenia, brak resorpcji do układu przy podawaniu miejscowym oraz szybka biodegradacja do składników o niskiej toksyczności i nieposiadających aktywności androgenicznej. Związki według wynalazku można stosować osobno lub w połączeniach razem z innymi antyandrogenami, takimi jak octan cyproteronu, flutamid, bikalutamid i nilutamid lub z innymi lekami, takimi jak Finasteryd lub środkami do stosowania miejscowego, takimi jak Minoxidil lub Aminexil, gdzie zmniejszenie ilości innych związków może obniżyć skutki uboczne, przy czym mogą one zwiększać aktywność związków według wynalazku w ich za mierzonych wskazaniach.
Szczególnie istotne może być zastosowanie dawkowania, w którym związek według wynalazku stosuje się razem ze środkiem standardowo stosowanym w leczeniu wypadania włosów i/lub łysienia, takim jak Finasteryd, Minoxidilz lub Aminexil® (znak handlowy Oreal), przy czym zastosowane dawki znanego środka mogą być takie same, zazwyczaj niższe, jak w przypadku braku związku według wynalazku. Wyznaczenie optymalnych dawek dla połączenia obu środków można wykonać w standardowy sposób przy pomocy odpowiednich badań klinicznych przy zmiennym stosunku obu składników, które mogą być w postaci standardowego preparatu lub mogą być stosowane w dwóch niezależnych preparatach.
Różne ekstrakty roślin znajdujące zastosowanie w leczeniu łysienia i wywary, takie jak ekstrakt brzozy, ekstrakt pokrzywy, ekstrakt zielonej herbaty itp., tak jak mogą być standardowo stosowane, mogą być także modyfikowane do stosowania w połączeniach ze związkami według wynalazku. Leczenie można przeprowadzać równocześnie, kolejno lub według ustalonego wcześniej sposobu dawkowania. Szczególne zastosowanie ma tutaj resweratrol, ekstrakt roślinny, który można uzyskać przez ekstrakcję z roślin takich jak trzcina azjatycka. Syntetyczny resweratrol można otrzymać z firmy Aldrich. Ekstrakty roślinne można stosować w standardowy sposób, korzystnie w zmniejszonych dawkach lub obniżonej częstotliwości podawania.
Środki lecznicze można wytwarzać standardowymi metodami oraz w standardowych wskazaniach leczenia. Stosuje się ustalony wcześniej sposób dawkowania, obejmujący zazwyczaj codzienne podawanie raz lub więcej razy do czasu, gdy nie będzie się obserwować dalszej poprawy, co może trwać tygodnie lub miesiące. Środek można wytwarzać do zastosowania miejscowego w postaci alkoholowego, wodnego lub olejowego roztworu, lotionu lub dyspersji itp. Standardowe nośniki obejmują oleje roślinne, wazelinę, lanolinę, etanol, izopropanol itp. Można zastosować zarobki, środki stabilizujące i dodatki takie jak ekstrakty roślinne i witaminy lub podobne. Stężenie może wynosić od 0,1 do 10% wagowo. Korzystnie preparat wytwarza się jako 2 % wagowo roztwór w bezwodnym izopropanolu, jednakże inne alkohole także będą tutaj skuteczne. Pojedyncza dawka jest z zakresu 0,1 mg do około 5 g, zazwyczaj nie więcej niż 200 mg/dawkę, jeszcze częściej 10 do 100 mg/dawkę, gdzie preparat można stosować jeden lub więcej razy, ogólnie około 1 do 3 razy dziennie, przy dziennej dawce z zakresu około 10 -200 mg/dzień, jeszcze częściej 20 do 100 mg/dzień. Ogólnie preparat wciera się
PL 201 173 B1 w korzenie włosów lub w skórę dotkniętą chorobą w całkowitej objętości około 1 ml. Należy unikać częstego mycia włosów i korzystnie do mycia włosów należy używać raczej mydeł niż szamponów zawierających detergenty. Leczenie powinno być kontynuowane tak długo jak wymagany jest skutek leczniczy; po przerwaniu leczenia receptory androgeniczne są na nowo syntetyzowane.
Związku według wynalazku można zastosować w testach współzawodnictwa, jako kontrole dla oceny innych związków pod względem ich zdolności na wpływanie na receptory androgeniczne. Zatem można zastosować specyficzne linie komórkowe, gdzie działanie środka na aktywność związku według wynalazku można wyznaczyć w odniesieniu do stopnia przeżywalności lub innych objawów docelowych komórek. Dostarczając komórek wytwarzających receptory androgeniczne, gdzie wytwarzanie receptorów androgenicznych zachodzi w sposób naturalny lub jest zwiększone na skutek modyfikacji genetycznej komórek, można przeprowadzać testy skuteczności leków kandydatów stosując związki według wynalazku jako kontrole.
Poniższe przykłady zamieszczono celem zilustrowania wynalazku i nie ograniczają one jego zastosowań.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1:
4-nitro-3-trifluorometylo-N-(2-hydroksy-2-metylo-3-amino-propionylo)anilina. (BP-34)
Do ciśnieniowego reaktora załadowano 4-nitro-3-trifluorometylo-N-[2,3-epoksy-2-metylopropionylo]anilinę, (otrzymana sposobem według EPA 100172) (10,0 g, 34,46 mmola) i metaol (100 ml). Po ochłodzeniu do -70°C amoniak skroplono w nadmiarze do reaktora, który szczelnie zamknięto i mieszano przez 14 godzin. Po odparowaniu surową substancję stałą przemyto zimnym dichlorometanem (50 ml). Po przesączeniu i wysuszeniu otrzymano 6,1 g BP-34 (58% wydajność). Temperatura topnienia: 142-145°C.
P r z y k ł a d 2:
2-Hydroksy-2-metylo-N-(4-nitro-3-(trifluorometylo)fenylo)-3-(2,2,2-trifluoroacetyloamino)propanoamid
BP-34 (500 g, 1,63 mola), octan etylu (2,0 litra) i trietyloaminę (295 ml, 2,12 mol) mieszano w 5°C. Dodano bezwodnika trifluorooctowego (299 ml, 2,12 mol), cał o ść mieszano przez 30 minut, przemyto 1N HCl (1,0 litra), nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu (2 x 2,0 litra) i solanką (1,0 litra). Po wysuszeniu nad MgSO4, warstwę organiczną odparowano i pozostałość poddano oczyszczaniu, w wyniku czego otrzymano 562 g produktu (86%).
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10,56 (si ArONHC(O)); δ 9,31 t, NHC(O)CF3). 19F NMR (DMSOd6, 470 MHz): δ 58,4 (si ArCF3); δ 73,4 (s1 C(O)CF3). Widmo masowe (m/z): 426 (M+Na+).
P r z y k ł a d 3
Działanie BP-766 na receptor androgeniczny
Oddziaływanie BP-766 z receptorem androgenicznym badano inkubując komórki LNCaP, (co do których wiadomo, ze zawierają ludzki AR), a następnie lizując komórki i przeprowadzając analizę Western Blox w celu zidentyfikowania i oznaczenia białka receptora androgenicznego. Tabela 1, poniżej, przedstawia średni procent pozostałych receptorów androgenicznych zawartych w lizatach po 16, 24, i 48 godzinach inkubacji komórek z BP-766, produktem jego biodegradacji, BP-34, oraz z dwoma standardowymi układowymi antyandrogenami, bikalutamidem i hydroksyflutamidem, wszystkie doświadczenia wykonano w dwóch powtórzeniach.
T a b e l a 1
Procent receptorów androgenicznych pozostałych w komórkach LNCaP po inkubacji z innymi antyandrogenami1 i/lub produktem degradacji BP-766
Związek @ stężeniu 3 μΜ @ stężeniu 10 μΜ
BP-766; 16 godzin inkubacji 47 9
BP-766; 24 godziny inkubacji 51 7,3
BP-766; 48 godzin inkubacji 59 4,1
BP-34; 48 godzin inkubacji 97 98
Bikalutamid2, 48 godzin inkubacji 97 89
Hydroksyflutamid, 48 godzin inkubacji 98 94
PL 201 173 B1 1 Reswaratrol w tym teście wywierał nieznaczne działanie na AR, przy stężeniu 10 μΜ. Pozostało około 46% AR. Gdy komór ki inkubowano z 3 μM Resweratrol/BP-766, (1:1), działanie połączonych związków było mniej więcej dwukrotnie lepsze niż samego BP-766, po 16 godzinach inkubacji, co wskazuje działanie synergistyczne takiego połączenia.
2 AstraZeneca
Ustrojowe antyandrogeny hydroksyflutamid i bikalutamid, nie wpływały w znaczący sposób na receptory androgeniczne w którymkolwiek ze stężeń po 48 godzinach inkubacji, podczas gdy BP-766 hamował receptory androgeniczne przy stężeniu 3 μΜ po 16 godzinach inkubacji i praktycznie eliminował receptory androgeniczne przy stężeniu 10 μΜ po 48 godzinach inkubacji. BP-34, aromatyczny produkt degradacji BP-766, nie działał na receptory androgeniczne.
P r z y k ł a d 4
Badania absorpcji skórnej i podrażnienia u królików
BP-766 nanoszono miejscowo dwa razy na dzień symulując zamierzone dawkowanie u ludzi (0,6 mg/kg-dzień), na dwa 10 cm2 osobne obszary dokładnie ogolonej skóry czterech królików przez 10 dni. Zebrano próbki krwi po 1 ml po 2, 5 i 21 godzinach po pierwszym naniesieniu, a następnie jednokrotnie każdego kolejnego dnia. Surowicę analizowano przy pomocy HPLC. Przy pomocy próbek surowicy czystych i z dodatkiem związku z liniowym wyznaczaniem, próg detekcji BP-766 i/lub BP-34 ustalono na około 10 ng/ml. Nie stwierdzono BP-766 lub BP-34 w żadnej z próbek. Wiadomo, że absorpcja przez skórę u królików jest około 5 do 6 razy większa niż u ludzi (Marzulic, F. N. i Maibach, H.: Dermatotoxicology, 5 wydanie, Taylor & Frasier, Washington, D.C. 1966), zatem nawet przy progu detekcji w tej metodzie można oczekiwać ludzi tylko śladowych ilości. Króliki także obserwowano codziennie pod względem podrażnienia: podczas całego doświadczenia nie wykryto podrażnienia.
P r z y k ł a d 5
Zdolność do wywoływania podrażnień przez BP-766:
BP-766 także oceniło niezależne laboratorium według ISO 10993-10, na królikach. Zastosowano tylko pojedyncze naniesienie 0,5 ml 1% (wag./obj.) roztworu w bezwodnym alkoholu izopropylowym i/lub podłoża. Miejsce naniesienia przykryto w jednej grupie i nie przykryto w drugiej grupie, z których każda zawierała po 6 królików. Powierzchnię skóry obserwowano po 24, 48 i 72 godzinach po naniesieniu. Niedrażniący zdefiniowano, jako dowolne wskazanie, z zakresu od 0 do 0,4. Wartości uzyskane dla BP-766 i/lub podłoża były z zakresu od 0,08-0,14, co wskazuje, że nie stwierdzono wywoływania podrażnień skóry.
P r z y k ł a d 6
Biodegradacja BP-766 w ludzkiej surowicy
Zbadano degradację BP-766 inkubując z ludzką surowicą w 38°C, w stężeniu 0,5 mg/ml. Ilość nierozłożonego związku, wyznaczoną przy pomocy HPLC w surowicy, w różnych punktach czasowych, przedstawiono w tabeli 2. Dla bezpieczeństwa, aby BP-766 na skutek jakichkolwiek nieoczekiwanych przyczyn nie resorbował ze skóry, wymagane jest, by rozpadał się on do szybko wydalanych nietoksycznych składników. Jedynymi produktami biodegradacji BP-766 są prekursor BP-34 oraz kwas trifluorooctowy, które obydwa mają dobrą biologiczną tolerancję. Zatem wykazano, że kwas trifluorooctowy nie jest toksyczny gdy karmi się nim myszy (Permadi, H, Lundgren, B, Andersson K, Sundberg C; DePierre JW. Effects of perfluoro fatty acids on peroxisome proliferation and mitochondrial size in mouse liver: dose and time factors and effect of chain length. Xenobiotica, (1993) tom 23, nr 7, str. 761-70). Orientacyjną toksyczność BP-34 opisano poniżej.
T a b e l a 2: Biodegradacja BP-766 w ludzkiej surowicy
Czas (godziny) % BP-766 pozostałego w ludzkiej surowicy (38°C)
0 100
6 54,3
24 10,9
48 Ślady
P r z y k ł a d 7
Ocena ustrojowej toksyczności BP-766 oraz produktu jego degradacji BP-34:
Ustrojowa toksyczność BP-766 orientacyjnie oznaczono na myszach wielokrotnie podając zastrzyki śródotrzewnowe (i.p.). BP-766 wstrzykiwano codziennie przez 7 dni za każdym razem w dawce 300 do
PL 201 173 B1
500 mg/kg. Wartość LD50 (dzienna dawka podawana przez 7 dni wywołująca 50 % śmiertelności) dla BP-766 wyznaczono na 450 mg/kg masy ciała. Maksymalna dawka tolerowana przez myszy (MTD) wynosiła około 300 mg/kg. Dla BP-34, i.p. zastrzyki 100-300 mg/kg nie wywołały śmiertelności u myszy. Stan chorobowy, ale nie śmiertelność, obserwowano przy 300 mg/kg. Stwierdzono, że MTD dla BP-34 u myszy wynosi około 250 mg/kg.
P r z y k ł a d 8
Ocena ostrej doustnej toksyczności u myszy i szczurów
Ostrą toksyczność doustną BP-766 oznaczono na myszach NMRI i szczurach Wistar. Wartości LD50 obliczono przy pomocy analizy probitów badając po 5 myszy lub szczurów dla każdej dawki (1500, 2000, i 2500 mg/kg).
LD50 dla BP-766 u samców i/lub samic myszy wyznaczono odpowiednio na 2871,7 mg/kg i 2232,0 mg/kg. LD50 dla BP-766 u samców i/lub samic szczurów nie mogł a być wyznaczona, gdyż tylko jeden samiec zdechł (przy dawce 1500 mg/kg) i żadna z samic nie zdechła. Zatem LD50 dla BP-766 u szczurów jest wyż szą niż 2500 mg/kg masy ciała.
P r z y k ł a d 9
Ocena stabilności BP-766 podczas przechowywania
W przyspieszonym teś cie stabilnoś ci, przygotowane roztwory BP-766 w 97% izopropanolu lub etanol:woda (60:40) i inkubowane w 55°C lub temperaturze pokojowej przez czas do 6 dni, wykazały w analizie HPLC niewielkie zmiany (tabela 3). Dane przedstawione w tabeli 4 sugerują, że BP-766 w bezwodnym izopropanolu powinien być stabilny przez przynajmniej 5 lat w temperaturze pokojowej (20°C). (Connors, Kenneth A, Armdon, Gordon L, Stella, Yalentino J, Chemical Stability of Pharmaceuticals - A Handbook for Pharmacists. Drugie wydanie, 1986, John Wiley & Sons)
T a b e l a 3: Przyspieszony test stabilności przy przechowywaniu BP-766 w wodnych alkoholach.
Czas (godziny) % BP-766 izopropanol (3-5% w wodzie) (55°C) % BP-766 60/40 EtOH/H2O (temp. pokój.) % BP-766 60/40 EtOH/H2O (55°C)
0 100 100 100
6 99,6 - -
24 99,1 99,9 99,1
48 - 99,69 98,2
144 98,7 - -
T a b e l a 4: Przyspieszony test stabilności BP-766 w bezwodnym izopropanolu.
Czas (tygodnie) 0 1 2 3 4 5 6 7 8
BP-766 pozostały 100 99,6 99,4 99,3 99,2 98,9 98,8 98,3 98,4
P r z y k ł a d 10
BP-766 w leczeniu androgenicznego wypadania włosów i łysienia
U sześciu ochotników z zaczątkowym androgenicznym wypadaniem włosów i/lub łysieniem, BP-766 podawano na skórę głowy (za linią cienkich włosów) w postaci 2% roztworu w bezwodnym izopropanolu, 1 ml, dwa razy na dzień (0,6 mg/kg) przez okres 8 tygodni; nie stwierdzono podrażnienia skóry u ż adnego z ochotników. BP-766 zahamował wypadanie włosów w czołowej części włosów u wszystkich sześciu ochotników po 2 tygodniach. Po 4 miesiącach stosowania przez dwóch ochotników zaobserwowano wyraźny odrost włosów. U czterech ochotników stosowano także Minoxidil jako domieszkę w stężeniu 2% z podobnymi wynikami.
P r z y k ł a d 11
2-hydroksy-2-metylo-N-(4-nitro-3-(trifluorometylo)-fenylo)-3-(perfluoropropionyloamino)propionamid.
(BP-780)
BP-34 (35,4 g, 0,115 mola), tetrahydrofuran (140 ml), trietyloaminę (17,7 ml, 0,127 mola) mieszano w 5°C. Dodano bezwodnika pentafluoropropionowego (39,3 g, 0,127 mola) i całość mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Po usunięciu rozpuszczalnika produkt rozpuszczono w octanie etylu (250 ml), po czym przemyto H2O (250 ml) i 0,1 N HCl (250 ml). Po wysuszeniu nad MgSO4 rozpuszczalnik odparowano i pozostałość poddano krystalizacji z octanu etylu. (50% wydajność).
PL 201 173 B1 1H NMR (CD3CN, 500 MHz): δ 9,50 (s1 ArONHC(O)); δ 7,78 t, NHC(O)CF2CF3). 19FNMR(CD3CN, 470 MHz): δ -59,7 (s1 ArCF3); δ -82,8; δ -122,45 (d C(O)CF2). Widmo masowe (M/Z): 476(MNa+).
Ten nowy supresor skórnych receptorów androgenicznych opisany tutaj oferuje wyraźną terapeutyczną możliwość leczenia androgenicznego wypadania włosów i łysienia znajdującego zastosowanie zarówno u mężczyzn jak i u kobiet.
Jakkolwiek powyższy wynalazek opisano z pewnymi szczegółami w celu zilustrowania go oraz z przykładami w celu ułatwienia jego zrozumienia, oczywiste jest, że można wprowadzić pewne zmiany i modyfikacje w ramach zakresu załączonych zastrzeżeń. Wszystkie cytowane powyżej pozycje literaturowe wprowadza się w całości, jako źródła.

Claims (12)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Zwią zek o wzorze 2-hydroksy-2-metylo-N-(4-X-3-(trifluorometylo)fenylo)-3-(perfluoroacyloamino)popionoamid, w którym X oznacza grupę nitrową, cyjanową lub atom chlorowca o liczbie atomowej 9 - 35, a grupa perfluoroacylowa zawiera 2 -3 atomy węgla i 0 - 1 atom wodoru.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, który stanowi 2-hydroksy-2-metylo-N-(4-nitro-3-(trifluorometylo)fenylo)-3-(perfluoroacetyloamino)propionamid.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, który stanowi 2-hydroksy-2-metylo-N-(4-nitro-3-(trifluorometylo)fenylo)-3-(perfluoropropionyloamino)propionamid.
  4. 4. Zwią zek wedł ug zastrz. 1 do zastosowania jako środek medyczny.
  5. 5. Zastosowanie zwią zku przeznaczonego do miejscowego podawania, określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia objawów przynajmniej jednego z androgenicznego wypadania włosów i łysienia u gospodarza.
  6. 6. Zastosowanie wedł ug zastrz. 5, gdzie lek zawiera drugi ś rodek antyandrogeniczny.
  7. 7. Zastosowanie wedł ug zastrz. 5 albo 6, gdzie lek stosuje się do leczenia objawów przynajmniej jednego z androgenicznego wypadania włosów i łysienia u gospodarza w dziennej dawce związku określonego w zaostrz. 1 około 10 - 200 mg/dzień.
  8. 8. Zastosowanie zwią zku przeznaczonego do miejscowego podawania, określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia objawów chorób skóry zależnych od zahamowania lub eliminacji receptora androgenicznego.
  9. 9. Zastosowanie według zastrz. 8, gdzie wspomnian ą chorobą skóry są hiperandogenne zaburzenia skórne.
  10. 10. Środek kosmetyczny lub preparat farmaceutyczny zawierający związek określony w zastrz. 1 w ilości przynajmniej 0,1% oraz farmaceutycznie i/lub kosmetycznie dopuszczalny no ś nik.
  11. 11. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do zmniejszania skórnych receptorów anorogenicznych w komórce.
  12. 12. Zastosowanie według zastrz. 11, gdzie wspomniana komórka jest komórką mieszka włosowego.
    Departament Wydawnictw UP RP
PL350356A 2000-02-11 2000-05-25 2-hydroksy-2-metylo-N-(4-X-3(trifluorometylo)fenylo)-3-(perfluoroacyloamino)propionoamidy oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków PL201173B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/502,376 US6472415B1 (en) 1998-12-18 2000-02-11 Androgen receptor suppressors in the therapy and diagnosis of prostate cancer, alopecia and other hyper-androgenic syndromes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL350356A1 PL350356A1 (en) 2002-12-02
PL201173B1 true PL201173B1 (pl) 2009-03-31

Family

ID=23997526

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL350356A PL201173B1 (pl) 2000-02-11 2000-05-25 2-hydroksy-2-metylo-N-(4-X-3(trifluorometylo)fenylo)-3-(perfluoroacyloamino)propionoamidy oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6472415B1 (pl)
EP (1) EP1169301B1 (pl)
JP (1) JP4806508B2 (pl)
KR (1) KR100508681B1 (pl)
CN (1) CN100402492C (pl)
AT (1) ATE259781T1 (pl)
AU (3) AU2000253026A1 (pl)
BR (1) BRPI0008439B1 (pl)
CA (1) CA2400185C (pl)
CZ (1) CZ301910B6 (pl)
DE (2) DE60008360T2 (pl)
ES (2) ES2187390B2 (pl)
HK (2) HK1043692A1 (pl)
IL (2) IL145728A0 (pl)
MX (1) MXPA01006376A (pl)
PL (1) PL201173B1 (pl)
RU (1) RU2225390C2 (pl)
WO (2) WO2001058854A1 (pl)
ZA (1) ZA200206497B (pl)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6828458B2 (en) * 2000-05-25 2004-12-07 Biophysica, Inc. Topical antiandrogen for hair loss and other hyperandrogenic conditions
FR2826263B1 (fr) * 2001-06-26 2005-02-25 Oreal Composition cosmetique ou dermatologique comprenant une association entre un compose inhibiteur de l'elastase de la famille des n-acylaminoamides et au moins un compose anti-inflammatoire
US7355081B2 (en) * 2002-04-17 2008-04-08 The University Of North Carolina At Chapel Hill Curcumin analogues and uses thereof
US20060148893A1 (en) * 2003-06-10 2006-07-06 Blanc Jean-Baptiste E Chemical compounds
US7483554B2 (en) * 2003-11-17 2009-01-27 Aureon Laboratories, Inc. Pathological tissue mapping
US7467119B2 (en) * 2003-07-21 2008-12-16 Aureon Laboratories, Inc. Systems and methods for treating, diagnosing and predicting the occurrence of a medical condition
US7505948B2 (en) * 2003-11-18 2009-03-17 Aureon Laboratories, Inc. Support vector regression for censored data
GB0324551D0 (en) * 2003-10-21 2003-11-26 Karobio Ab Novel compounds
WO2005060661A2 (en) * 2003-12-19 2005-07-07 The Regents Of The University Of California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies
US7718684B2 (en) 2004-02-24 2010-05-18 The Regents Of The University Of California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies and compounds
CA2557716A1 (en) * 2004-02-27 2005-09-15 Aureon Biosciences Corporation Methods and systems for predicting occurrence of an event
CA2575859A1 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Aureon Laboratories, Inc. Systems and methods for automated diagnosis and grading of tissue images
EP1817292B1 (en) * 2004-11-16 2015-04-08 Janssen Pharmaceutica NV Novel heterocycle derivatives useful as selective androgen receptor modulators (sarms)
FR2878155A1 (fr) * 2004-11-22 2006-05-26 Oreal Protection de la peau contre les alterations liees a un dysfonctionnement des mecanismes physiologiques d'apoptose
WO2006053790A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-26 L'oreal Use of compounds of the n-acylaminoamide family as soothing or calming agents
WO2006053789A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-26 L'oreal Protection of the skin against deterioration linked to a stress-induced dysfunction of the apoptotic and immune defence processes
FR2878156A1 (fr) * 2004-11-22 2006-05-26 Oreal Utilisation des composes de la famille des n-acylamino-amides comme agents apaisants
US7709517B2 (en) * 2005-05-13 2010-05-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
US7709516B2 (en) * 2005-06-17 2010-05-04 Endorecherche, Inc. Helix 12 directed non-steroidal antiandrogens
US20070048246A1 (en) * 2005-09-01 2007-03-01 Biophysica Research, Inc. Novel skin care compositions
EP1957059A1 (en) * 2005-11-21 2008-08-20 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Androgen-receptor (ar) ligands for use in the treatment and diagnosis of ar-related pathologies
PT3412290T (pt) 2006-03-27 2021-04-19 Univ California Modulador do recetor de androgénios para o tratamento de cancro da próstata e doenças associadas ao recetor de androgénios
JP5350217B2 (ja) * 2006-03-29 2013-11-27 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア ジアリールチオヒダントイン化合物
WO2008044033A1 (en) * 2006-10-11 2008-04-17 Astrazeneca Ab Amide derivatives
CA2966280A1 (en) 2007-10-26 2009-04-30 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
GB0722088D0 (en) * 2007-11-09 2007-12-19 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
KR20100099742A (ko) 2007-12-21 2010-09-13 아스트라제네카 아베 안드로겐 수용체 관련 병태의 치료에서 사용하기 위한 이환식 유도체
TW201111378A (en) 2009-09-11 2011-04-01 Bayer Schering Pharma Ag Substituted (heteroarylmethyl) thiohydantoins
EA028869B1 (ru) 2010-02-16 2018-01-31 Арагон Фармасьютикалс, Инк. Модуляторы рецептора андрогенов и их применение
US10202332B2 (en) * 2010-09-27 2019-02-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company Method for preparing 2-amino-N-(2,2,2-trifluoroethyl) acetamide
NZ745682A (en) 2012-09-26 2019-09-27 Aragon Pharmaceuticals Inc Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer
JOP20200097A1 (ar) 2013-01-15 2017-06-16 Aragon Pharmaceuticals Inc معدل مستقبل أندروجين واستخداماته
ES2725881T3 (es) 2013-12-31 2019-09-30 Ipsen Pharma Sas Nuevos derivados de imidazolidin-2,4-diona
US10806720B2 (en) 2015-04-21 2020-10-20 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10093613B2 (en) 2015-04-21 2018-10-09 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10441570B2 (en) 2015-04-21 2019-10-15 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) Ligands and methods of use thereof
US10654809B2 (en) 2016-06-10 2020-05-19 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10865184B2 (en) 2015-04-21 2020-12-15 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
TWI726969B (zh) 2016-01-11 2021-05-11 比利時商健生藥品公司 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物
BR112018075347A2 (pt) * 2016-06-10 2019-03-19 University Of Tennessee Research Foundation ligantes de degradadores de receptor androgênico seletivos (sard) e métodos de uso dos mesmos
US11230523B2 (en) 2016-06-10 2022-01-25 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
CN111479560A (zh) 2017-10-16 2020-07-31 阿拉贡药品公司 用于治疗非转移性去势难治性前列腺癌的抗雄激素
EP3886853A4 (en) 2018-11-30 2022-07-06 Nuvation Bio Inc. DIARYLHYDANTOI COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF
KR102417496B1 (ko) 2019-11-29 2022-07-06 (주)수파드엘릭사 안드로겐 수용체의 활성을 억제하는 폡타이드 및 이를 이용하는 화장료 조성물
CN117751099A (zh) * 2021-08-05 2024-03-22 中国药科大学 酰胺类化合物及其应用
CN115919860B (zh) * 2022-12-05 2023-11-10 中国药科大学 氟班色林在制备治疗雄激素脱发药物中的用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0100172B1 (en) 1982-07-23 1987-08-12 Imperial Chemical Industries Plc Amide derivatives
GB8617652D0 (en) 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Acylanilide derivatives
JPH05194204A (ja) * 1992-01-20 1993-08-03 Lion Corp 抗男性ホルモン剤
US5656651A (en) 1995-06-16 1997-08-12 Biophysica Inc. Androgenic directed compositions
DE69709752T2 (de) * 1996-06-27 2002-07-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Androgen rezeptor modulator verbindungen und verfahren
JP3568325B2 (ja) * 1996-07-12 2004-09-22 株式会社ノエビア 抗アンドロゲン剤及び養毛剤並びに毛髪用化粧料
US6184249B1 (en) * 1998-12-18 2001-02-06 Biophysica, Inc. Androgen receptor suppressors in the therapy and diagnosis of prostate cancer, alopecia and other hyper-androgenic syndromes

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0008439B1 (pt) 2016-04-19
RU2225390C2 (ru) 2004-03-10
CN1416416A (zh) 2003-05-07
AU3685601A (en) 2001-08-20
EP1169301A1 (en) 2002-01-09
JP4806508B2 (ja) 2011-11-02
CN100402492C (zh) 2008-07-16
BR0008439A (pt) 2002-04-23
MXPA01006376A (es) 2003-06-06
AU2001236856B2 (en) 2005-08-11
WO2001058855A1 (en) 2001-08-16
KR20020089347A (ko) 2002-11-29
CA2400185A1 (en) 2001-08-16
DE10084380T1 (de) 2002-06-20
ES2187390A1 (es) 2003-06-01
EP1169301B1 (en) 2004-02-18
ATE259781T1 (de) 2004-03-15
ES2215672T3 (es) 2004-10-16
HK1051849A1 (en) 2003-08-22
AU2000253026A1 (en) 2001-08-20
WO2001058854A1 (en) 2001-08-16
ZA200206497B (en) 2003-08-14
CZ301910B6 (cs) 2010-07-28
CZ20012398A3 (cs) 2001-11-14
JP2003522752A (ja) 2003-07-29
PL350356A1 (en) 2002-12-02
WO2001058855A9 (en) 2002-10-31
HK1043692A1 (zh) 2002-09-20
IL145728A (en) 2008-04-13
CA2400185C (en) 2011-07-05
DE60008360D1 (de) 2004-03-25
KR100508681B1 (ko) 2005-08-17
DE60008360T2 (de) 2004-12-09
US6472415B1 (en) 2002-10-29
IL145728A0 (en) 2002-07-25
ES2187390B2 (es) 2004-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL201173B1 (pl) 2-hydroksy-2-metylo-N-(4-X-3(trifluorometylo)fenylo)-3-(perfluoroacyloamino)propionoamidy oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków
AU2001236856A1 (en) Androgen receptor suppressors in the therapy and diagnosis of prostate cancer, alopecia and other hyper-androgenic syndromes
JPS63313732A (ja) 安息香酸誘導体およびその用途
EP1501806B1 (de) Zubereitungen zur topischen applikation von antiandrogen wirksamen substanzen
US20100113601A1 (en) Method for decreasing sebum production
JPH0892180A (ja) Ｌ−カルニチン塩および化粧用および皮膚病処置用医薬組成物
JPS5921630A (ja) 皮脂分泌低下剤
US6828458B2 (en) Topical antiandrogen for hair loss and other hyperandrogenic conditions
KR100802848B1 (ko) 모발 성장 촉진 방법
US6288112B1 (en) Use of pyrethroid compounds to promote hair growth
KR20070054178A (ko) 모발 성장 촉진제
KR101957843B1 (ko) 신규 아다만탄 유도체 화합물
NZ250581A (en) (all e)-3,7-dimethyl-9-[3,5-dimethyl-2-(nonyloxy)phenyl]-2,4,6,8- nonatetraenoic acid and pharmaceutically acceptable salts and hydrolysable esters; pharmaceutical compositions
JP3327405B2 (ja) テストステロン ５αーレダクターゼ阻害剤
JP3130110B2 (ja) ミノキシジル誘導体及びそれを含有する医薬
JPH01268623A (ja) 養毛剤
CH637828A5 (en) Cytostatics
FR2654101A1 (fr) Nouveaux sels internes des hydroxydes de diamino-2,4 alcoxy-6 sulfooxy-3 pyrimidinium et leur utilisation pour le traitement et la prevention de la chute des cheveux.
JPS6344511A (ja) 養毛剤