ES2215672T3 - Anti-androgeno topico contra la caida del cabello y otras condiciones hiperandrogenicas. - Google Patents

Anti-androgeno topico contra la caida del cabello y otras condiciones hiperandrogenicas.

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ES2215672T3 ES00937913T ES00937913T ES2215672T3 ES 2215672 T3 ES2215672 T3 ES 2215672T3 ES 00937913 T ES00937913 T ES 00937913T ES 00937913 T ES00937913 T ES 00937913T ES 2215672 T3 ES2215672 T3 ES 2215672T3
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Abstract

El compuesto 2-hidroxi-2-metil-N-(4-X-3-propionamida) aplicado por vía tópica, inhibe y/o elimina específicamente los receptores de andrógenos cutáneos y, por tanto, encuentra un uso cosmético en afecciones de la piel asociados con un exceso de andrógenos tales como efluvio del cabello, hirsutismo, acné y alopecia andrógena.

Description

Anti-andrógeno tópico contra la caída del cabello y otras condiciones hiperandrogénicas.
El campo de esta invención es el de métodos y composiciones de supresión de receptores de andrógenos, en particular receptores de andrógenos cutáneos, para el tratamiento de la caída androgénica de cabello y alopecia.
La patofisiología de la pérdida de cabello tanto en hombres como en mujeres no está bien comprendida aún. Se han considerado factores tales como el flujo sanguíneo al cuero cabelludo, deficiencia de nutrientes y vitaminas relacionadas con el cabello, cambios inflamatorios promovidos por microbios, y demás. Está claro, sin embargo, que uno de los factores más influyentes lo constituyen las hormonas androgénicas que actúan sobre los folículos pilosos del cuero cabelludo. Las hormonas androgénicas promueven el crecimiento de la barba y del cabello corporal a lo largo de la vida. El crecimiento del cabello del cuero cabelludo depende también de las hormonas androgénicas, pero solo al principio de la vida. Al aumentar la edad, las hormonas androgénicas interrumpen la promoción del cabello del cuero cabelludo para pasar a promover su pérdida, que se conoce como caída androgénica del cabello y alopecia. En el hirsutismo y acne vulgaris, el exceso de hormonas androgénicas cutáneas ha demostrado ser el factor principal de estos síndromes complejos.
Las hormonas androgénicas actúan a través de receptores androgénicos, un factor de transcripción de proteína celular que interactúa con una región específica de ADN. La testosterona y su mucho más potente análogo 5-alfa-dihidrotestosterona (DHT) debe unirse primero a receptores androgénicos para hacerse activa. Las hormonas androgénicas del cuero cabelludo proceden de la circulación sistémica y/o se sintetizan en la piel y se ha demostrado que se unen a receptores androgénicos situados en los folículos pilosos.
Los anti-andrógenos sistémicos, esteroidales o no-esteroidales, son compuestos que por lo general se administran por vía oral. Desarrollados para bloquear hormonas androgénicas desde la unión a receptores androgénicos, se utilizan principalmente para el tratamiento de cáncer de próstata y de ciertos estados hiperandrogénicos sistémicos. Los anti-andrógenos sistémicos son estables in vivo y bloquean indiscriminadamente todos los receptores androgénicos, induciendo así un cierto número de efectos secundarios tales como pérdida de líbido y de funciones sexuales masculinas. Los trastornos de la piel en sujetos masculinos por otra parte sanos no pueden por tanto tratarse con anti-andrógenos sistémicos administrados por vía oral, ni se les puede administrar tópicamente ya que los que están actualmente en uso son absorbidos desde la piel.
Se ha propuesto el uso de antiandrógenos sistémicos tales como los esteroides acetato de ciproterona, acetato de clormadinona y espironolactona para tratamiento de mujeres que sufren de cada androgénica del cabello y alopecia pero lo concerniente a los efectos secundarios reclama estudios clínicos (Diamanti-Kandarakis, Current Pharm Des, 1999 Sep., 5(9): 707-23). Existen otras limitaciones: se sabe que al menos en hombres tratados crónicamente con antiandrógenos sistémicos, el bloqueo de receptores androgénicos extendido resultante conduce a mutación de los receptores de andrógeno, y que los receptores mutados logran la capacidad de activarse por otras substancias tales como varios metabolitos esteroidales, progestinas y estrógenos, factor de crecimiento tipo insulina, factor de crecimiento epidérmico y factor de crecimiento de queratinocitos y transmisores neuroendocrinos tales como serotonina. Se ha demostrado que el bloqueo de receptores androgénicos amplifica la síntesis del gen de receptor androgénico. Queda de manifiesto por tanto que la terapia de trastornos hiperandrogénicos de la piel en mujeres que utilizan los antiandrógenos sistémicos de los que se dispone hoy no es ideal y que en hombres sería completamente inaceptable.
Para el tratamiento de la caída de cabello androgénica y alopecia, el estado de la técnica terapéutica es el Minoxidil tópico (un fármaco antihipertensivo) y sus derivados, tales como aminexil. Se ha observado que el Minoxidil detiene la pérdida de cabello en hombres y en alguna medida promueve su nuevo crecimiento, pero solamente en el vértice del cuero cabelludo; se ha intentado dar como explicación, entre otras, la activación de sintasa-1 de endoperóxido de prostaglandina, aumento del flujo sanguíneo local, supresión de infección bacteriana y/o una modificación del metabolismo de hormona androgénica en las papilas dérmicas. (Michelet y col. Journal of Investigative Dermatology, 1997 Febrero 108(2): 205-9; Pirard-Franchimont y col. Dermatology, 1998; 196(4); 474-7; Sato y col. Journal of Dermatological Science, 1999 Febrero 19(2): 123-5).
Ha sido utilizado el Finasteride (Scow y col. American Family Physician, 1999 Abril 15, 59(8): 2189-94, 2196) para el tratamiento de caída androgénica de cabello y alopecia. Tomado por vía oral y diariamente, suprime la conversión sistémica de testosterona a dihidrotestosterona (DHT), reduciendo así la actividad andrógena global, incluyendo la del cuero cabelludo. Los estudios indican que aproximadamente la mitad de los hombres tratados alcanzaban una mejoría de ligera a moderada de la caída del cabello en la parte media anterior del cuero cabelludo y en aproximadamente la mitad, la caída de cabello quedaba detenida. Se ha informado sobre varios efectos secundarios incluida la pérdida de líbido y de la función eréctil que desaparecía después de retirar el fármaco. (Kaufman y col., Journal of the American Academy of Dermatology 1998 Octubre, 39(4Pt.1): 578-89). No se dispone aún, sin embargo, de ningún estudio que pruebe inequívocamente que una manipulación sistémica a largo plazo del equilibrio hormonal con finasteride sea inocua.
La medicina popular china tradicional ha utilizado tratamiento tópico de caída androgénica del cabello y alopecia con un extracto de Polygonum cuspidatum, una caña asiática que contiene resveratrol. Se sabe que fitoestrógenos y otras substancias interfieren con los receptores androgénicos. (Mitchell y col. Cancer Res. (1999) 58: 5892-5).
Sería de interés, por lo tanto desarrollar un antiandrógeno que suprimiera en vez de solo bloquear receptores androgénicos en una localización tópica definida, y que no fuera irritante o reabsorbible desde la piel. Un compuesto tal sería útil en la terapia de trastornos cutáneos dependientes de hormonas androgénicas.
Se ha registrado una solicitud de Patente sobre antiandrógenos, según la cual la actividad de los mismos en vez de bloquear, suprimía o incluso eliminaba el receptor de andrógeno de forma dependiente de la concentración y el tiempo. (Sovak, M.S.; Seligson, A.L.; Douglas, J.D.; Campion, B; Brown, J.W. "Supresores de receptor de andrógeno en la terapia y diagnóstico del cáncer de próstata, alopecia y otros síndromes hiper-androgénicos", Solicitud de Patente estadounidense No. de serie 09/502.376, 2000) y publicada como Patente No. 6.472.415.
Las Patentes estadounidenses Nos. 5.656.651 y WO97/00071, y las referencias allí citadas, describen composiciones dirigidas a anti-androgénicos basadas en fenildimetilhidantoínas, donde el grupo fenilo está sustituido con un grupo trifluorometilo y o bien un grupo ciano o un grupo nitro. Véase también Battmann y col., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 64:103-111 (1998); Cousty-Berlin, ibid. 51: 47-55 (1994); y Battman y col., ibid. 48:55-60 (1994), para una descripción de compuestos análogos y su actividad. Para otros compuestos que tienen la fracción fenilo sustituida, véase Patentes estadounidenses Nos. 4.636.505 y 4.880.839 y EP 0 100 172. Para discusiones acerca de las actividades de andrógenos, véase Kuil y Brinkmann, Eur. Urol. 29:78-82 (1996); Kondo y col., Prostate 29: 146-152 (1996) y Simard y col., Urology 49:580-589 (1997).
Para las discusiones sobre la alopecia y sus relaciones con andrógenos, véase Kaufman, Dermatologic Clinics 14:697-711 (1996); Toney y col. J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 60:131-136 (1997); Brouwer y col. J. of Dermatology 137:699-702 (1997); y Shapiro y Price Dermatologic Clinics 16:341-356 (1998).
La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula 2-hidroxi-2-metil-N-(4-X-3-(trifluorometil)fenil)-3-(perfluoroacilamino)propionamida, donde X es nitro, ciano o halógeno de número atómico 9-35, y el grupo perfluoroacilamido tiene de 2 a 3 átomos de carbono y 0 ó 1 átomos de hidrógeno. Estos compuestos inhiben o eliminan los receptores androgénicos de la piel sin ser sistémicamente reabsorbidos y encuentran uso por tanto como cosmético tópico en el tratamiento de la caída del cabello, alopecia y otros trastornos de la piel dependientes de un exceso de hormonas andrógeno. Los compuestos se aplican como formulaciones tópicas convencionales en la cantidad necesaria para reducir el nivel de receptores androgénicos.
Los compuestos objeto son N-(4-X-3-(trifluorometil)fenil)2-hidroxi-2-metil-3-(perfluoroacilamino)propionamidas, donde X es nitro, ciano o halógeno de número atómico 9-35, particularmente cloro, y el grupo perfluoroacilo es de 2 a 3 átomos de carbono y 0 a 1 átomo de hidrógeno. Preferiblemente X es nitro y el grupo perfluoroacilo tiene 0 átomos de hidrógeno.
Los compuestos pueden tener o no tener uno o más centros estereoisoméricos y se pueden utilizar como mezclas racémicas o se pueden resolver en sus enantiómeros y utilizarse como enantiómeros.
Los compuestos preferidos de la invención incluyen 2-hidroxi-2-metil-N-(4-nitro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(per-
fluoroacetilamino)propionamida y 2-hidroxi-2-metil-N-(4-nitro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(perfluoropropionilamino)
propionamida. Además, son de interés particular los siguientes compuestos:
1
2-hidroxi-2-metil-N-(4-nitro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(2,2,2-trifluoroacetilamino) propionamida
2
2,2,3,3,3-pentafluoro-N-(2-hidroxi-2-(N-(4-nitro-3-(trifluorometil)fenil)carbamoil) -propil)propionamida.
La presente invención proporciona además una formulación cosmética o farmacéutica que comprende un compuesto de la invención en una cantidad de al menos 0,1% y un vehículo farmacológicamente y/o cosméticamente aceptable. Típicamente, el citado compuesto es para uso en terapia. Se proporciona también la utilización de un compuesto o una composición de la invención en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la caída androgénica del cabello y/o alopecia, por administración tópica.
Los compuestos objeto se pueden utilizar como antiandrógenos tópicos seguros, para el tratamiento de enfermedades cutáneas caracterizadas por un exceso de andrógenos, tales como hirsutismo, acné y caida del cabello o alopecia androgénica. Los compuestos objeto presentan una o más de las siguientes propiedades: unión específica y elevada afinidad al receptor androgénico, supresión de síntesis y/o eliminación de receptor de andrógeno de una forma dependiente de la concentración; no presentan resorción sistémica detectable cuando se aplican tópicamente; y una rápida biodegradabilidad en componentes de baja toxicidad y sin actividad androgénica. Los compuestos objeto se pueden utilizar individualmente o en combinación y con otros anti-andrógenos tales como acetato de ciproterona, flutamida, bicalutamida y nilutamida u otros tratamientos tales como Finasteride o compuestos tópicos tales como Minoxidil o Aminexil, donde cantidades reducidas de los otros compuestos pueden reducir los efectos secundarios, mientras potencian la actividad de los compuestos objeto para la indicación a que se destinan. Típicamente, por tanto, el citado medicamento comprende además un segundo agente antiandrogénico.
Es de interés en particular emplear un régimen donde el compuesto objeto se utiliza con un agente de los empleados comúnmente para tratamiento de la caída del cabello y/o alopecia, tal como finasteride, minoxidil o Aminexil® (una marca registrada de Oreal), donde la dosis empleada para el agente conocido puede ser la misma, normalmente menor, que en ausencia del agente objeto. La determinación de la dosis óptima para la combinación se puede hacer por métodos convencionales utilizando estudios clínicos apropiados y haciendo variar las relaciones de los dos ingredientes, que pueden estar en una formulación común o utilizarse como dos formulaciones independientes.
Se pueden emplear varios extractos de plantas que son útiles en el tratamiento de alopecia y decocciones, tales como extracto de abedul, extracto de ortiga, extracto de té verde; tal como se emplear convencionalmente o que se pueden modificar para ser utilizados junto con los compuestos objeto. Los tratamientos se pueden llevar a cabo simultáneamente, consecutivamente o según un régimen predeterminado. Es de interés en particular el empleo de resveratrol, un extracto de plantas que se puede obtener por extracción de plantas tales como caña asiática. El resveratrol sintético está comercializado por Aldrich. Los extractos de plantas se pueden utilizar según las aplicaciones convencionales, preferiblemente a dosis o frecuencia de administración reducidas.
Las composiciones terapéuticas se pueden formular de acuerdo con los modos convencionales y según la indicación del tratamiento. Se puede emplear un régimen predeterminado, que normalmente supone la aplicación diaria de una o más veces hasta que no se observa más mejoría, lo que puede suponer semanas o meses. La composición se puede formular para uso tópico, como una solución alcohólica, acuosa u oleosa, como una loción o como una dispersión. Entre los vehículos convencionales se incluyen agentes vegetales, vaselina, lanolina, etanol, isopropanol. Se pueden emplear excipientes, estabilizantes y aditivos tales como extractos de plantas y vitaminas. La concentración puede ser de aproximadamente 0,1 a 10 por ciento en peso. Una formulación preferida es la preparada como solución al 2% en peso en isopropanol anhidro, aunque pueden funcionar bien otros alcoholes. La dosis individual está en el intervalo de 0,1 mg a 5 g, normalmente no más de 200 mg/dosis, más habitualmente de 10 a 100 mg/dosis, pudiéndose aplicar la formulación una o más veces, por lo general de 1 a 3 veces al día, con una dosis diaria de 10-200 mh/día, más comúnmente de 20 a 100 mg/día. Generalmente, la formulación se aplica frotando en las raices del cabello, o piel afectada en un volumen total de aproximadamente 1 ml. Deberá evitarse un lavado frecuente del cabello, y utilizarse preferiblemente jabones en lugar de champús a base de detergente para lavar el cabello. Deberá continuarse el tratamiento durante el tiempo en el que se desee el efecto curativo; al cesar la terapia se sintetizan otra vez los receptores de andrógeno. Típicamente, por lo tanto, el citado medicamento es para uso en el tratamiento de caída del cabello y/o alopecia a una dosis diaria del compuesto de la invención de 10 a 200 mg/día.
La presente invención proporciona también el uso de un compuesto o una composición según la invención en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un trastorno cutáneo dependiente de la supresión o eliminación de receptor de andrógeno en un huésped al que se le administra tópicamente. Este trastorno cutáneo es típicamente un síndrome de piel hiper-androgénica. También se proporciona el uso de un compuesto o una composición según la invención en la manufactura de un medicamento para reducir la síntesis de receptores cutáneos de andrógeno en una célula. Típicamente dicha célula es un folículo piloso.
Los compuestos objeto se pueden utilizar en ensayos competitivos o como controles para evaluación de otros compuestos en cuanto a su capacidad para afectar al receptor de andrógeno. Según esto, se pueden emplear líneas celulares específicas donde se puede determinar el efecto de un agente sobre la actividad de un compuesto objeto en relación con la tasa de supervivencia u otro índice de las células diana. Se pueden llevar a cabo ensayos sobre la eficacia de fármacos candidato, utilizando los compuestos objeto como controles, proporcionando células que producen receptores de andrógeno, donde la producción de receptor andrógeno tiene lugar de forma natural o potenciada debido a modificación genética de las células.
Los ejemplos dados a continuación tienen el objeto de ilustrar la invención y no son limitativos de la misma.
Ejemplo 1 4-nitro-3-trifluorometil-N-(2-hidroxi-2-metil-3-amino-propionil)anilina (BP-34)
Se cargó un reactor a presión con 4-nitro-3-trifluorometil-N-[2,3-epoxi-2-metil propionil]anilina, (preparado según EPA 100.172) (10,0 g, 34,46 mmoles) y metanol (100 ml). Después de enfriar a -70ºC, se condensó amoniaco en exceso en el reactor que se cerró y agitó durante 14 horas. Después de la evaporación, se lavó el sólido bruto con diclorometano frío (50 ml). La filtración y el secado condujeron a 6,1 g de BP-34 (rendimiento del 58%). Punto de fusión: 142-145ºC.
Ejemplo 2 2-hidroxi-2-metil-N-(4-nitro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(2,2,2 trifluoroacetilamino)-propanamida
Se agitaron a 5ºC BP-34 (500 g, 1,63 moles), acetato de etilo (2,0 litros) y trietilamina (295 ml, 2,12 moles). Se añadió anhidrido trifluoroacético (299 ml, 2,12 moles), se agitó durante 30 minutos, se lavó con HCl 1 N (1,0 litro), solución acuosa saturada de bicarbonato (2 x 2,0 litros) y salmuera (1,0 litro). Después de tratamiento con MgSO_{4}, se sometió a evaporación la capa orgánica y el residuo se purificó para dar 562 g (86%).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 500 Mhz): \delta 10,56 (s_{1} Ar0NHC(O); \delta 9,31 t, NHC(O)(CF_{3}).
RMN ^{19}F (DMSO-d_{6}, 470 MHz): \delta-58,4 (s_{1} C(O)CF_{3}); \delta-73,4, (s_{1} C(O)(CF_{3}).
Espectro de masas (m/z): 426 (M+Na^{+}).
Ejemplo 3 Efectos de BP-766 sobre receptor andrógeno
Se estudió la interacción de BP-766 con receptores androgénicos por incubación con células LNCaP (conocidas por contener RA humanos), subsiguiente lisis de células y ensayo Western Blot para identificar y determinar cuantitativamente la proteína de receptores androgénicos. La Tabla 1, a continuación, muestra el porcentaje medio de los receptores androgénicos remanentes contenidos en el lisato después de 16, 24 y 48 horas de incubación de las células con BP-766, su subproducto de biodegradación, BP-34, y de los dos anti-andrógenos sistémicos convencionales, bicalutamida e hidroxiflutamida, todo realizado por duplicado.
TABLA 1 Porcentaje de receptor de andrógeno remanente en células LNCaP después de la incubación con otros antiandrógenos^{1} y/o un producto de degradación de BP-766
3 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 \begin{minipage}[t]{160mm} ^{1} Resveratrol  en este ensayo
tiene un efecto insignificante sobre los RA, a una concentración de
10  \mu M. Queda remanente aproximadamente un 46% de RA. Cuando las
células se incubaron junto con Resveratrol 3
 \mu M/BP-766 (1:1), el efecto combinado era 
aproximadamente doble o más que el BP-766 solo, al
cabo de 16 horas de incubación, lo que sugiere una sinergia de tal
combinación.\end{minipage} \cr   ^{2} Astra
Zeneca\cr}
Los antiandrógenos sistémicos hidroxiflutamida y bicalutamida no afectan a los receptores androgénicos significativamente a ninguna concentración al cabo de 48 horas, mientras que el BP-766 suprimía los receptores androgénicos a concentración 3 \muM dentro de las 16 horas y eliminaba prácticamente los receptores androgénicos a concentración 10 \muM en 48 horas. El BP-34, el producto aromático de degradación de BP-766 no tenía efecto sobre los receptores androgénicos.
Ejemplo 4 Absorción cutánea de estudios de irritación en conejos
Se aplicó tópicamente BP-766 dos veces al día para simular la aplicación a un paciente humano (0,6 mg/kg-día), sobre dos áreas de 10 cm^{2} separadas de la piel bien rasurada de cuatro conejos, durante diez días. Se recogieron muestras de 1 ml de sangre a las 2, a las 5 y a las 21 horas tras la primera aplicación y una vez cada uno de los días siguientes. El suero se analizó por HPCL. Empleando muestras de suero con siembra y en blanco y una determinación de relación lineal, se establecieron los límites de detección de BP-766 y/o BP-34 como aproximadamente 10 ng/ml. En ninguna de las muestras se encontró ni BP-766 ni BP-34. Se sabe que la absorción cutánea en conejos es de aproximadamente 5 a 6 veces mayor que en seres humanos (Marzulic, F.N. y Maibach, H.: Dermatotoxicología, 5ª edición, Taylor & Fraser, Washington, D.C. 1966) de manera que incluso con los límites de detección de este método, solo podría esperarse cantidades traza en humanos. Los conejos se observaron diariamente en cuanto a los signos de irritación cutánea: no se detectó ninguno a lo largo de todo el curso del experimento.
Ejemplo 5 Potencial de irritación para la piel del BP-766
Se evaluó también el BP-766 en un laboratorio independiente según ISO 10 993-10, en conejos. Se realizó una sola aplicación de 0,5 ml como solución al 1% (m/v) en alcohol isopropílico anhidro y/o el vehículo solamente. El lugar de la aplicación se cubrió en uno de los grupos y no se cubrió en el otro grupo, consistiendo cada grupo en seis conejos. Se observó la superficie de la piel a las 24, 48 y 72 horas después de la aplicación. La no-irritabilidad se definió con un índice arbitrario que variaba de 0 a 0,4. Los valores obtenidos para BP-766 y/o vehículo variaban de 0,08 a 0,14, lo que indica que no se encontraba potencial de irritación de la piel.
Ejemplo 6 Biodegradabilidad de BP-766 en suero humano
Se ensayó BP-766, en cuanto a la degradación, por incubación con suero humano a 38ºC, a una concentración de 0,5 mg/ml. La cantidad de compuesto intacto, determinada por cromatografía HPLC en suero en diferentes puntos de tiempo está indicada en la Tabla 2. Sería deseable, por seguridad, que si el BP-766 por cualquier razón inesperada se reabsorbiera desde la piel, se descompusiera en componentes no-tóxicos rápidamente excretables. Los únicos productos de biodegradación de BP-766 son el precursor BP-34 y ácido trifluoroacético, ambos con buena tolerancia biológica. Así, el ácido trifluoroacético no mostró toxicidad al ser ingerido por ratones. (Permadi, H; Lundgren, B; Andersson, K; Sundberg C; DePierre J.W. "Efectos de ácidos grasos perfluorados sobre proliferación de peroxisomas y tamaño mitocondrial en el hígado de ratones: factores de dosis y de tiempo y efecto de la longitud de cadena". Xenobiotica, (1993) Vol. 23, No. 7, páginas 761-70. A continuación se describe además la toxicidad orientativa de BP-34.
TABLA 2 Biodegradación de BP-766 en suero humano
4
Ejemplo 7 Evaluación de toxicidad sistémica de BP-766 y de su producto de degradación BP-34
Se evaluó orientativamente la toxicidad sistémica de BP-766 por inyección intraperitoneal múltiple (i.p.) en ratones. Se inyectó BP-766 diariamente durante 7 días cada vez a una dosis de 300 a 500 mg/kg. Se estimó la LD50 (dosis diaria durante 7 días que daba por resultado un 50% de mortalidad) de BP-766 a 450 mg/kg en peso. La dosis máxima murínica tolerada (MTD) era de aproximadamente 300 mg/kg. Para BP-34, las inyecciones intraperitoneales de 100-300 mg/kg no producían mortalidades en ratones. Se observó morbilidad pero no mortalidad a 300 mg/kg. Se encontró que la MTD murínica de BP-34 era de aproximadamente 250 mg/kg.
Ejemplo 8 Evaluación de toxicidad oral aguda en ratones y ratas
Se determinó la toxicidad oral aguda de BP-766 en ratones NMRI y ratas Wistar. Se calculó la LD50 por análisis probit, con 5 ratones o ratas a cada nivel de dosis (1500, 2000 y 2500 mg/kg).
Se calculó la LD50 de BP-766 en ratones macho y/o hembra como 2871,7 mg/kg y 2232,0 mg, respectivamente. La LD50 de BP-766 en ratas macho y/o hembra no se pudo determinar ya que solo murió una rata macho (a la dosis de 1500 mg/kg) y no murió ninguna de las ratas hembra. Por lo tanto, la LD50 de BP-766 en ratas es mayor de 2500 mg/kg de peso corporal.
Ejemplo 9 Evaluación de estabilidad en almacenaje de BP-766 formulado
En un estudio de estabilidad acelerado, las soluciones formuladas de BP-766 en isopropanol al 97% o etanol:agua (60:40), e incubadas a 55ºC o a temperatura ambiente, mostraban sin embargo un pequeño cambio, según la HPLC, antes de seis días (Tabla 3). Los datos mostrados en la Tabla 4 sugieren que el BP-766 en isopropanol anhidro sería estable al menos durante 5 semanas a temperatura ambiente (20ºC). (Connors, Kenneth A; Amidon, Gordon L; Stella, Valentino J. Chemical Stability of Pharmaceuticals - A Handbook for Pharmacists. Segunda edición, 1986, John Wiley & Sons).
TABLA 3 Estabilidad en almacenaje acelerado de BP-766 en alcoholes acuosos
5
TABLA 4 Estabilidad en almacenaje acelerado de BP-766 en isopropanol anhidro
6
Ejemplo 10 BP-766 en el tratamiento de caída androgénica del cabello y alopecia
Se aplicó BP-766 al cuero cabelludo (tras la línea de adelgazamiento del cabello) de seis voluntarios que tenían caída de cabello androgénica y/o alopecia incipientes, en forma de solución al 2% en isopropanol anhidro, 1 ml, dos veces al día (0,6 mg/kg) durante un período de 8 semanas; no se vió irritación dérmica en ninguno de los voluntarios: El BP-766 detenía la caída del cabello de la línea de cabello frontal en los seis voluntarios al cabo de 2 semanas. Al cabo de 4 meses de uso, se observó un nuevo crecimiento evidente en dos voluntarios. Cuatro voluntarios emplearon también Minoxidil en mezcla a una concentración del 2% con resultados similares.
Ejemplo 11 2,2,3,3,3-pentafluoro-N-(2-hidroxi-(N-(4-nitro-3-(trifluorometil)fenil)carbamoil)-propil)propanamida. BP-780
Se agitaron a 5ºC BP-34 (35,4 g, 0,115 moles), tetrahidrofurano (140 ml), y trietilamina (17,7 ml, 0,127 moles). Se añadió anhidrido pentafluoropropiónico (39,3 g, 0,127 moles) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de eliminación del disolvente, se disolvió el producto en acetato de etilo (250 ml) y se lavó con H_{2}O (250 ml) y HCl 0,1N (250 ml). Después de tratamiento con MgSO_{4}, se hizo evaporar el disolvente y el residuo se cristalizó en acetato de etilo (50% de rendimiento).
RMN ^{1}H (CD3 CN, 500 MHz): \delta 9,50 (s_{1} Ar0NHC(O); \delta 7,78 t, NHC(O)CF_{2}CF_{3}).
RMN ^{19}F (CD3CN, 470 MHz): \delta -59,7 (s_{1} ArCF_{3}); \delta-82,8; \delta -122,45 (d C(O)(CF_{2}).
Espectro de masas (M/Z): 476 (M+Na^{+}).
Este nuevo supresor de receptores cutáneos de andrógeno aquí descrito ofrece un sano concepto terapéutico para el tratamiento de caída del cabello y alopecia, aplicable tanto a sujetos masculinos como femeninos.

Claims (11)

1. Un compuesto de la fórmula 2-hidroxi-2-metil-N-(4-X-3-(trifluoro-metil)fenil)-3-(perfluoroacilamino)propionamida, donde X es nitro, ciano o halógeno de número atómico 9-35, y el grupo perfluoroacilamido tiene de 2 a 3 átomos de carbono y 0 ó 1 átomo de hidrógeno.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 2-hidroxi-2-metil-N-(4-nitro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(perfluo-
roacetilamino)propionamida, ó 2-hidroxi-2-metil-N-(4-nitro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(perfluoropropionilamino)-propionamida.
3. Una formulación cosmética o farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 o la 2 en una cantidad de al menos 0,1% y un vehículo farmacológicamente y/o cosméticamente aceptable.
4. Un compuesto según la reivindicación 1 o la 2 o una composición según la reivindicación 3 para su utilización en una terapia.
5. Utilización de un compuesto según la reivindicación 1 o la 2 o una composición según la reivindicación 3, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de caída androgénica del cabello y/o alopecia, por administración tópica.
6. La utilización según la reivindicación 5, donde el citado medicamento comprende además un segundo agente antiandrogénico.
7. Utilización según la reivindicación 5 o la 6 donde el medicamento es para utilizarlo en el tratamiento de la caída del cabello y/o alopecia a una dosis diaria del compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 de 10 a 200 mg/día.
8. Utilización de un compuesto según la reivindicación 1 o la 2 o de una composición según la reivindicación 3 en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un trastorno cutáneo dependiente de la supresión o eliminación de receptor andrógeno en un huésped por administración tópica.
9. Utilización según la reivindicación 8 donde el citado trastorno cutáneo es un síndrome de piel androgénica.
10. Utilización de un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 o una composición según la reivindicación 3 en la manufactura de un medicamento para reducir la síntesis de receptores de andrógeno cutáneos en una célula.
11. Utilización según la reivindicación 10 donde la citada célula es una célula de folículo piloso.
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