CN105849101B - 新的咪唑烷-2,4-二酮衍生物 - Google Patents

新的咪唑烷-2,4-二酮衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN105849101B
CN105849101B CN201380081816.5A CN201380081816A CN105849101B CN 105849101 B CN105849101 B CN 105849101B CN 201380081816 A CN201380081816 A CN 201380081816A CN 105849101 B CN105849101 B CN 105849101B
Authority
CN
China
Prior art keywords
base
trifluoromethyl
phenyl
dimethyl
ene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201380081816.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105849101A (zh
Inventor
S·欧文
C·朗科
O·杜特鲁尔
Q·晁
K·谷
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ipsen Pharma SAS
Original Assignee
Ipsen Pharma SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ipsen Pharma SAS filed Critical Ipsen Pharma SAS
Publication of CN105849101A publication Critical patent/CN105849101A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105849101B publication Critical patent/CN105849101B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本申请的主题是新的式(I)的咪唑烷‑2,4‑二酮衍生物。这些产物具有抗增殖活性。它们可特别用于治疗与异常细胞增殖有关的病理状态和疾病如癌症。本发明还涉及含有所述产物的药物组合物和它们用于制备药剂的用途。

Description

新的咪唑烷-2,4-二酮衍生物
发明领域
本申请的主题是新的咪唑烷-2,4-二酮衍生物。这些产物具有抗增殖活性。它们可特别用于治疗与异常细胞增殖有关的病理状态和疾病如癌症。本发明还涉及含有所述产物的药物组合物以及它们用于制备药剂的用途。
技术现状
当前，尽管在市场上有许多分子，但是癌症仍构成主要死亡原因之一。
因此，有必要鉴定更多的有效的新分子，它们提供较好的抗肿瘤响应，特别是通过对肿瘤细胞集落的增殖具有良好的抑制活性而提供较好的抗肿瘤响应。
这类分子因而可特别用于治疗与异常细胞增殖有关的病理状态。因此，它们可用于治疗肿瘤或癌症，例如食道、胃、肠、直肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳房、子宫颈、子宫体内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾脏、肝脏、胰脏、骨、结缔组织、皮肤(如黑素瘤)、眼、脑和中枢神经系统的肿瘤或癌症，以及甲状腺癌、白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤和其它癌症。
特别令人感兴趣的是发现用于激素依赖性癌症、表达雄激素受体的肿瘤、乳房和前列腺的癌症的疗法。
抗雄激素药在前列腺癌中的使用是基于它们进入与雄激素受体的天然激动剂竞争的特性。然而，这些抗雄激素药的效力显示随时间推移而受到限制，患者快速对治疗无效。已经形成了关于该失败的数种假设，显示激动剂活性替代这些分子的拮抗剂活性(Veldscholte J,Berrevoets CA,Brinkmann AO,Grootegoed JA,Mulder E.Biochemistry1992年3月3日；31(8)：2393-9)。例如，尼鲁米特能够刺激培养物中人前列癌细胞的生长。除这些实验适应症外，临床数据也支持了抗雄激素药的这种有害作用(Akimoto S.；Antiandrogen withdrawal syndrome Nippon Rinsho.1998年8月；56(8):2135-9.Paul R,Breul J.Antiandrogen withdrawal syndrome associated with prostate cancertherapies:incidence and clinical significance Drug Saf.2000年11月；23(5):381-90)。对抗雄激素治疗的抗性也可以通过雄激素受体的过表达而发生，后者然后变得对雄激素的低水平高度敏感。前列腺癌细胞变得有耐药性的另一种方式是经由雄激素受体中出现突变，其变得相对于雄激素而言对其它类别的类固醇有响应，或者是经由雄激素的部分的删除，其然后变得组成性激活。
在WO2010/119194中，申请人已鉴定出对前列腺肿瘤显示出抗增殖活性的化合物，其在尼鲁米特表现为激动剂的浓度下未显示出激动剂活性。这些化合物在增殖方面的行为相比于尼鲁米特的差异由它们诱导蛋白质形式的雄激素受体消失的能力得到支持。尼鲁米特在此受体水平没有作用。这些分子的性质允许较好地管理前列腺癌，避免了现有抗雄激素药的失败。
但是，这些分子具有差的水溶解性，这使得它们难以配制成有效的药剂。实际上，在动物药物动力学研究中，血浆暴露由于在制剂中有限的溶解性而没有随剂量而增加。
因此，需要识别出对前列腺肿瘤显示出良好抗增殖活性并且没有变得对治疗无效和还可以通过具有较好的水溶解性而容易配制的化合物。
申请人已经识别出对前列腺肿瘤显示出抗增殖活性并且没有变得对治疗无效的新化合物，其出人意料地确实显示出良好的水溶解性。
这些新分子的性质必须允许容易在可药用制剂中配制化合物，同时保持相同的生物学性质。
而且，本发明的化合物也可用于治疗与雄激素受体的存在有关的病状，例如良性前列腺增生、前列腺肥大(prostamegaly)、痤疮、雄激素性脱发、多毛症等。
发明简述
因此，本发明的主题是通式(I)化合物
其中，
R1是-CN、-SO2(C1-C6)烷基或-SO2(C1-C6)环烷基；
R2是-CF3或卤素原子；
R3是(C1-C6)烷基或两个R3一起形成(C3-C6)环烷基；
X是CH或N；
Y1是碳原子、磺酰基或羰基基团，可以理解，碳原子可以任选地被一个或多个(C1-C6)烷基基团取代；
Y2是碳原子、氮原子，可以理解，碳可以任选地被-OH基团取代；
Y3是碳原子、氮原子，可以理解，碳原子和氮原子可以任选地被一个或多个(C1-C6)烷基基团取代；
Y4是碳原子、氮原子或羰基基团，可以理解，碳原子和氮原子可以任选地被一个或多个(C1-C6)烷基基团取代；
R4是H、烷基、卤素、-CN或-SO2(C1-C6)烷基基团；
R5是H、-CF3、(C1-C6)烷基基团或卤素原子；
各自独立地是单键或双键；
或其可药用盐。
优选地，R1是-SO2(C1-C6)烷基或-SO2(C1-C6)环烷基基团。更优选地，R1是-SO2(C1-C2)烷基基团。甚至更优选地，R1是-SO2甲基基团。
供选地，R1是-CN基团。
优选地，R2是-CF3。
优选地，X是CH。
优选地，R3是(C1-C6)烷基基团。更优选地，R3是甲基基团。
优选地，R4是-SO2(C1-C6)烷基基团。更优选地，R4是-SO2甲基基团。
供选地，R4是-CN基团。
优选地，R5是-CF3基团。
优选地，Y4是氮原子。
供选地，Y4是碳原子。
优选地，Y1是碳原子。
供选地，Y1是羰基基团。
优选地，Y3是碳原子。
优选地，Y2是碳原子。
供选地，Y2是氮原子。
优选地，Y1、Y2、Y3和Y4中仅一个是氮原子，且其它是碳原子。
优选地，Y4是氮原子且Y1、Y2和Y3是碳原子。
供选地，Y2是氮原子且Y1、Y3和Y4是碳原子。
优选地，两个均为双键。
供选地，两个均为单键。
优选地，R4在苯基环的对位。
优选地，R5在苯基环的间位。
在优选的实施方案中，式I化合物选自：
(Z)-4-(3-(4-(4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈；
(Z)-4-(1-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)苄腈；
(Z)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)咪唑烷-2,4-二酮；
(Z)-5-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈；
(Z)-5-(3-(4-(4-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈；
(Z)-4-(3-(4-(3,5-二甲基-4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈；
(Z)-4-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈；
(Z)-3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮；
(Z)-4-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈；
(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈；
(Z)-4-(3-(4-(3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈；
(Z)-4-(1-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈；
(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈；
(Z)-4-(3-(4-(4-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈；
(Z)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基)咪唑烷-2,4-二酮；
(Z)-4-(1-(4-(3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-3-羟基吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈；
(Z)-4-(3-(4-(5-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈；
(Z)-4-(3-(4-(5-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈；
(Z)-4-(4,4-二甲基-2,5-二氧代-3-(4-(4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁-2-烯-1-基)咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈；
(Z)-4-(3-(4-(4-(3,4-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈；
(Z)-4-(3-(4-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈；或
(Z)-4-(3-(4-(4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈；
或该化合物的可药用盐。
优选地，式I化合物是：
(Z)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)咪唑烷-2,4-二酮；
(Z)-5-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈；
(Z)-5-(3-(4-(4-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈；
(Z)-4-(3-(4-(3,5-二甲基-4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈；
(Z)-4-(3-(4-(3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈；
(Z)-4-(3-(4-(4-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈；
(Z)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基)咪唑烷-2,4-二酮；
(Z)-4-(3-(4-(5-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈；
(Z)-4-(3-(4-(5-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈；
或其可药用盐。
更优选地，式I化合物是：
(Z)-5-(3-(4-(4-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈；
(Z)-4-(3-(4-(3,5-二甲基-4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈；
(Z)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基)咪唑烷-2,4-二酮；
或其可药用盐。
本发明的另一主题是作为药剂的如上文所定义的式I化合物。
本发明的另一主题是药物组合物，其含有作为活性成分的至少一种如上文所定义的式(I)化合物和可药用载体。
本发明的另一主题是如上文所定义的式(I)化合物在制备用于治疗癌症的药剂中的用途。
优选地，所述药剂用于治疗激素依赖性癌症。
更优选地，所述药剂用于治疗表达雄激素受体的癌症。
更优选地，所述药剂用于治疗乳癌或前列腺癌、优选前列腺癌。
发明实施方案详述
因此，本发明的主题是通式(I)化合物
其中：
R1是-CN、-SO2(C1-C6)烷基或-SO2(C1-C6)环烷基；
R2是-CF3或卤素原子；
R3是(C1-C6)烷基或两个R3一起形成(C3-C6)环烷基；
X是CH或N；
Y1是碳原子、磺酰基或羰基基团，可以理解，碳原子可以任选地被一个或多个(C1-C6)烷基基团取代；
Y2是碳原子、氮原子，可以理解，碳可以任选地被-OH基团取代；
Y3是碳原子、氮原子，可以理解，碳原子和氮原子可以任选地被一个或多个(C1-C6)烷基基团取代；
Y4是碳原子、氮原子或羰基基团，可以理解，碳原子和氮原子可以任选地被一个或多个(C1-C6)烷基基团取代；
R4是H、烷基、卤素、-CN或-SO2(C1-C6)烷基基团；
R5是H、-CF3、(C1-C6)烷基基团或卤素原子；
各自独立地是单键或双键；
或其可药用盐。
可药用盐尤其指无机酸或有机酸的加成盐，所述无机酸的加成盐例如有盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐和硝酸盐，所述有机酸的加成盐例如有乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、扑酸盐和硬脂酸盐。由碱如氢氧化钠或氢氧化钾形成的盐(当它们可以被使用时)也包括在本发明的范围内。对于可药用盐的其它实例，可参考“Salt selection for basic drugs”,Int.J.Pharm.(1986),33,201-217。
在上文所示的定义中，表述卤素表示氟、氯、溴或碘基团，优选为氯、氟或溴。更优选地，卤素表示氯基团。
除非另有说明，在本发明的含义内的术语烷基表示包含1至6个碳原子的直链或支链烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基或戊烷基、异戊基、新戊基、己基或异己基基团。烷基基团是(C1-C6)烷基基团，即表示如上定义的具有1至6个碳原子的烷基基团，或优选是(C1-C4)烷基基团，表示具有1至4个碳原子的烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基基团。非常优选地，烷基基团是甲基基团。
除非另有说明，否则环烷基指含有3至6个成员的饱和环状碳基团，例如环丙基或环丁基。
R4在苯基环的对位意指R4如下进行连接：
R5在苯基环的间位意指R5如下进行连接：
制备方法详述
A)通式I化合物的制备
通式化合物I可以通过不同的合成路线进行制备。例如但非限制性地，它们可以按照下述路线之一进行制备。
A.1)路线1
如上所述的通式I化合物可以如以下流程A.1所示进行制备。其中R1、R2、R3、R4、R5、X、Y1、Y2、Y3和Y4如上文所定义的式I化合物可以通过用其中Y1、Y2、Y3、Y4、R4和R5如上文所定义的通式III.1化合物使其中R1、R2、R3和X如上文所定义的通式II.1化合物N-烷基化来制备。该反应可以在15至35℃的温度下、特别是在室温下进行。该反应可以在非质子溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺或四氢呋喃中进行。该反应可以在无机碱如K2CO3、Na2CO3、NaH或KH或有机碱如叔胺如三乙胺的存在下进行。
A.2)路线2
如上所述的通式I化合物可以如以下流程A.2所示进行制备。其中R1、R2、R3、R4、R5、X、Y1、Y2、Y3和Y4如上文所定义的式I化合物可以通过用其中R1、R2、R3和X如上文所定义的通式II.2化合物使其中Y1、Y2、Y3、Y4、R4和R5如上文所定义的通式III.2化合物N-烷基化来制备。该反应可以在15至35℃的温度下进行。例如，该反应可以于室温进行。该反应可以在非质子溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺或四氢呋喃中进行。该反应可以在无机碱如K2CO3、Na2CO3、NaH或KH或有机碱如叔胺如三乙胺的存在下进行。
A.3)路线3
(其中Y2是氮或其中Y1和Y2是碳原子的式I化合物)
如上所述的通式I化合物可以如以下流程A.3所示进行制备。其中R2、R3、R4、R5、X、Y1、Y2、Y3和Y4如上文所定义的式I化合物可以如下进行制备：
i.使其中R1、R2、R3、X、Y1、Y3和Y4如上文所定义且其中Y2是氮原子和Gf1是氢原子的通式II.3化合物与其中R4和R5如上文所定义且Gf2是离去基如卤素原子的通式III.3化合物缩合。该反应可以在70至120℃的温度下、在非质子溶剂如甲苯中、在催化剂如钯复合物如Pd2(dba)3的存在下进行。
ii.使其中R1、R2、R3、X、Y3和Y4如上文所定义且其中Y1和Y2是碳原子和Gf1是卤素原子的通式II.3化合物与其中R4和R5如上文所定义且Gf2是硼酸酯的通式III.3化合物反应。该反应可以在70至120℃的温度下、在非质子溶剂如二噁烷中、在催化剂如钯复合物如Pd(dppf)2Cl2和无机碱如乙酸钾的存在下进行。
A.4)路线4
如上所述的通式I化合物可以如以下流程A.4所示进行制备。其中R1、R2、R3、R4、R5、X、Y1、Y2、Y3和Y4如上文所定义的式I化合物可以通过使其中R1、R2、R3、R4、R5、X、Y3和Y4如上文所定义且Y2是氮原子的通式II.4化合物与其中Y1是羰基或磺酰基基团且Gf1是离去基如氯原子、咪唑基基团或NH2的通式III.4化合物反应来制备。该反应可以在0至100℃的温度下、例如在室温下、在非质子溶剂如二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙腈中进行。该反应可以在无机碱如K2CO3、Na2CO3、NaH或KH或有机碱如叔胺如三乙胺或吡啶的存在下进行。
A.5)路线5
(其中Y1和Y2是碳原子且Y3和Y4是氮原子的式I化合物)
如上所述的通式I化合物可以如以下流程A.5所示进行制备。其中R1、R2、R3、R4、R5和X如上文所定义且其中Y1和Y2是碳原子和Y3和Y4是氮原子的式I化合物可以通过使其中R1、R2、R3和X如上文所定义的式II.5化合物与其中R4和R5如上文所定义的式III.5化合物反应来制备。该反应可以在0至100℃的温度下、例如于室温进行。该反应可以在非质子溶剂如甲苯中、在铜催化剂如碘化铜和有机碱如二异丙基乙基胺的存在下进行。
B)通式II化合物的制备
B.1)通式II.1化合物的制备
如上所述的通式II.1化合物可以如以下流程B.1所示按照i)或ii)进行制备。
i.其中R1、R2和X如上文所定义的通式II.1化合物可以通过其中R3如上文所定义的通式II.1.2乙内酰脲与其中R1、R2和X如上文所定义且Gf是碘或溴原子的通式II.1.1化合物反应来制备。该反应可以在80至150℃的温度下、在极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺中进行。该反应在铜衍生物如氧化铜的存在下进行。
ii.其中R1、R2和X如上文所定义的通式II.1化合物可以通过使其中R3如上文所定义的通式II.1.2乙内酰脲与其中R1、R2和X如上文所定义且Gf是氟原子的通式II.1.1化合物反应来制备。该反应可以在非质子溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺或四氢呋喃中进行。该反应在无机或有机碱的存在下进行。方便的无机碱是例如K2CO3、Na2CO3、NaH或KH。方便的有机碱可以是例如叔胺如三乙胺或N,N,N-二异丙基乙基胺。
B.1.1)通式II.1.1化合物的制备
通式II.1.1化合物可以购买获得，例如4-碘-2-(三氟甲基)苄腈。其它通式II.1.1化合物可以如下所述进行制备。
B.1.1.1)通式II.1.1.1化合物的制备
通式II.1.1.1化合物是如上所述的通式II.1.1化合物的亚类。通式II.1.1.1化合物可以如以下流程B.1.1.1所示进行制备。其中R2如上文所定义、R7是(C1-C6)烷基基团且Gf是卤素原子的式II.1.1.1化合物可以通过用氧化剂如oxone处理其中R2如上文所定义、R7是(C1-C6)烷基基团且Gf是卤素原子的通式II.1.1.1.1化合物来制备。该反应可以在50至100℃的温度下、在质子溶剂如甲醇或水中进行。
B.1.1.1.1)通式II.1.1.1.1化合物的制备
如上所述的通式II.1.1.1.1化合物可以如以下流程B.1.1.1.1所示进行制备。其中R2如上文所定义、R7是(C1-C6)烷基基团且Gf是卤素原子的通式II.1.1.1.1化合物可以通过用其中R7是(C1-C6)烷基基团的通式II.1.1.1.1.2化合物处理其中R2如上文所定义且Gf是卤素原子的通式II.1.1.1.1.1化合物来制备。该反应可以在极性非质子溶剂中、例如在二甲基甲酰胺或在乙腈中进行。该反应可以在20至100℃的温度下进行。
B.1.1.2)通式II.1.1.2化合物的制备
通式II.1.1.2化合物如上所述的通式II.1.1化合物的亚类。通式II.1.1.2化合物可以如以下流程B.1.1.2所示进行制备。其中R2如上文所定义且Gf是碘或溴原子的通式II.1.1.2化合物可以通过用氰酸盐如Zn(CN)2处理其中R2如上文所定义且Gf是碘或溴原子的通式II.1.1.2.1化合物来制备。该反应可以在80至150℃的温度下、在极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺中进行。该反应可以在钯复合物衍生物如Pd2(dba)3的存在下进行。
B.1.1.2.1)通式II.1.1.2.1化合物的制备
通式II.1.1.2.1化合物可以如以下流程B.1.1.2.1所示进行制备。其中R2如上文所定义且Gf是碘或溴原子的通式II.1.1.2.1化合物可以通过用氯化剂如POCl3处理其中R2如上文所定义且Gf是碘或溴原子的通式II.1.1.2.1.1化合物来制备。该反应可以在100至150℃的温度下进行。
B.1.1.2.1.1)通式II.1.1.2.1.1化合物的制备
通式II.1.1.2.1.1化合物可以如以下流程B.1.1.2.1.1所示进行制备。其中R2如上文所定义且Gf是碘或溴原子的通式II.1.1.2.1.1化合物可以通过用卤化剂如N-碘琥珀酰亚胺处理化合物其中R2如上文所定义的通式II.1.1.2.1.1.1化合物如可购买获得的3-(三氟甲基)吡啶-2-醇来制备。该反应可以在50至130℃的温度下、在疏质子极性溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈中进行。
B.1.2)通式II.1.2乙内酰脲的制备
不能购买获得的其中R3如上文所定义的通式I.1.2乙内酰脲可以按照文献中所述的方法获得(例如J.Med.Chem.1984,27(12),1663-8)。
B.2)通式II.2化合物的制备
如上所述的通式II.2化合物可以如以下流程B.2所示进行制备。其中R1、R2、R3和X如上文所定义的式II.2化合物可以通过用过量(Z)-1,4-二氯丁-2-烯使其中R1、R2、R3和X如上文所定义的通式II.1化合物N-烷基化来制备。该反应可以在15至35℃的温度下进行。例如，该反应可以在室温下进行。该反应可以在非质子溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺或四氢呋喃中进行。该反应可以在无机碱如K2CO3、Na2CO3、NaH或KH或有机碱如叔胺如三乙胺的存在下进行。
B.3)通式II.3化合物的制备
B.3.1)通式II.3.1化合物的制备
通式II.3.1化合物是如上所述的通式II.3化合物的亚类。通式II.3.1化合物可以如以下流程B.3.1所示进行制备。其中R1、R2、R3、X、Y3和Y4如上文所定义且Gf是保护基如叔丁氧羰基基团或氢原子的式II.3.1化合物可以通过其中R1、R2、R3、X、Y3、Y4和Gf如上文所定义的通式II.3.1.1化合物与其中Y1是羰基或磺酰基基团且Gf1是离去基如氯原子、咪唑基基团或NH2的通式III.4化合物反应来制备。该反应可以在0至100℃的温度下、例如于室温、在非质子溶剂如二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙腈中进行。该反应可以在无机碱如K2CO3、Na2CO3、NaH或KH或有机碱如叔胺如三乙胺或吡啶的存在下进行。
B.3.1.1)通式II.3.1.1化合物的制备
通式II.3.1.1化合物可以如以下流程B.3.1.1所示进行制备。其中R1、R2、R3、X、Y3和Y4如上文所定义且其中Gf是叔丁氧羰基基团或氢原子的通式II.3.1.1化合物可以通过用其中R1、R2、R3和X如上文所定义的通式II.2化合物使其中Y3和Y4如上文所定义且其中Gf是叔丁氧羰基基团或氢原子的通式II.3.1.1.1化合物烷基化来制备。该反应可以在15至35℃的温度下进行。例如，该反应可以在室温下进行。该反应可以在非质子溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺或四氢呋喃中进行。该反应可以在无机碱如K2CO3、Na2CO3、NaH或KH或有机碱如叔胺如三乙胺的存在下进行。
B.3.2)通式II.3.2化合物的制备
通式II.3.2化合物是如上所述的通式II.3化合物的亚类。通式II.3.2化合物可以如以下流程B.3.2所示进行制备。其中R1、R2、R3、X如上文所定义且Y3和Y4是碳原子或氮原子的通式II.3.2化合物可以通过用其中R1、R2、R3和X如上文所定义的通式II.2化合物使其中Y3和Y4是碳原子或氮原子且Gf是离去基如卤素原子的通式II.3.2.1化合物烷基化来制备。该反应可以在15至35℃的温度下进行。该反应可以在非质子溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺或四氢呋喃中进行。该反应可以在无机碱如K2CO3、Na2CO3、NaH或KH或有机碱如叔胺如三乙胺的存在下进行。
B.4)通式II.4化合物的制备
通式II.4化合物可以如以下流程B.4所示进行制备。其中R1、R2、R3、X、Y3和Y4如上文所定义的通式II.4化合物可以通过用其中R1、R2、R3和X如上文所定义的通式II.2化合物使其中Y3和Y4如上文所定义的通式II.4.1化合物烷基化来制备。该反应可以在15至35℃的温度下进行。该反应可以在非质子溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺或四氢呋喃中进行。该反应可以在无机碱如K2CO3、Na2CO3、NaH或KH或有机碱如叔胺如三乙胺的存在下进行。
B.4.1)通式II.4.1化合物的制备
通式II.4.1化合物可以如以下流程B.4.1所示进行制备。其中R4、R5、Y3和Y4如上文所定义的通式II.4.1化合物可以通过使其中Y3和Y4如上文所定义的通式II.4.1.1化合物与其中R4和R5如上文所定义且Gf是离去基如卤素原子的通式III.3化合物反应来制备。该反应可以在15至35℃的温度下进行。该反应可以在非质子溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺或四氢呋喃中进行。该反应可以在无机碱如K2CO3、Na2CO3、NaH或KH或有机碱如叔胺如三乙胺的存在下进行。
B.5)通式II.5化合物的制备
通式II.5化合物可以如以下流程B.5所示进行制备。其中R1、R2、R3和X如上文所定义的通式II.5化合物可以通过使其中R1、R2、R3和X如上文所定义的通式II.2化合物与叠氮化物盐如叠氮化钠盐反应来制备。该反应可以在0至50℃的温度下、例如在室温下进行。该反应可以在疏质子极性溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺或四氢呋喃中进行。
C)通式III化合物的制备
C.1)通式III.1化合物的制备
通式III.1化合物可以如以下流程C.1所示进行制备。其中R4、R5、Y1、Y2、Y3和Y4如上文所定义的通式III.1化合物可以通过用过量(Z)-1,4-二氯丁-2-烯使其中R4、R5、Y1、Y2、Y3和Y4如上文所定义的通式III.2化合物N-烷基化来制备。该反应可以在15至35℃的温度下进行。例如，该反应可以于室温进行。该反应可以在非质子溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺或四氢呋喃中进行。该反应可以在无机碱如K2CO3、Na2CO3、NaH或KH或有机碱如叔胺如三乙胺的存在下进行。
C.2)通式III.2化合物的制备
C.2.1)通式III.2.1化合物的制备
iii.通式III.2.1化合物是如上所述的通式III.2化合物的亚类。通式III.2.1化合物可以如以下流程C.2.1所示进行制备。其中R4、R5和Y4如上文所定义的通式III.2.1化合物可以通过其中Y4如上文所定义且Gf1是硼酸酯的通式III.2.1.1化合物和其中R4和R5如上文所定义且Gf2是卤素原子的通式III.3化合物之间的反应来制备。该反应可以在70至120℃的温度下、在非质子溶剂如二噁烷中、在催化剂如钯复合物如Pd(PPh3)4和无机碱如K2CO3的存在下进行。
C.2.2)通式III.2.2化合物的制备
通式III.2.2化合物是如上所述的通式III.2化合物的亚类。通式III.2.2化合物可以如以下流程C.2.2所示进行制备。其中R4和R5是如上所述的通式III.2.2化合物可以通过使其中R4和R5如上所述且Gf1是保护基如叔丁氧羰基基团的通式III.2.2.1化合物脱保护来制备。对于可能的保护基和方法的更多实例，参见Greene's Protective Groups in OrganicSynthesis。
C.2.2.1)通式III.2.2.1化合物的制备
通式III.2.2.1化合物可以如以下流程C.2.2.1所示进行制备。其中R4和R5如上所述且Gf1是保护基如叔丁氧羰基基团的通式III.2.2.1化合物可以通过使其中R4和R5如上所述且Gf1是保护基如叔丁氧羰基基团的通式IIIa.2.2.1.1和IIIb.2.2.1.1化合物的混合物还原来制备。该反应可以在溶剂如THF中、在氢气气氛下和在催化剂如披钯碳的存在下进行。
C.2.2.1.1)通式IIIa.2.2.1.1和IIIb.2.2.1.1化合物的制备
通式IIIa.2.2.1.1和IIIb.2.2.1.1化合物可以如以下流程C.2.2.1.1所示进行制备。其中R4和R5如上所述且Gf1是保护基如叔丁氧羰基基团的通式IIIa.2.2.1.1和IIIb.2.2.1.1化合物可以通过2个当量的其中R4和R5如上所述且Gf2是卤素原子的通式III.3化合物与其中Gf1是保护基如叔丁氧羰基基团且Gf3是硼酸酯的通式IIIa.2.2.1.1.1和IIIb.2.2.1.1.1化合物的混合物的反应来制备。该反应可以在70至120℃的温度下、在非质子溶剂如二噁烷中、在催化剂如钯复合物如Pd(PPh3)4和无机碱如K2CO3的存在下进行。
C.2.2.1.1.1)通式IIIa.2.2.1.1.1和IIIb.2.2.1.1.1化合物的制备
通式IIIa.2.2.1.1.1和IIIb.2.2.1.1.1化合物可以如以下流程C.2.2.1.1.1所示进行制备。其中Gf1是保护基如叔丁氧羰基基团且Gf3是硼酸酯的通式IIIa.2.2.1.1.1和IIIb.2.2.1.1.1化合物可以通过使其中Gf1是保护基如叔丁氧羰基基团且Gf2是离去基如三氟甲基磺酰基氧基基团的通式IIIa.2.2.1.1.1.1和IIIb.2.2.1.1.1.1化合物与硼化试剂如4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)反应来制备。该反应可以在50至120℃的温度下、在非质子溶剂如1,4-二噁烷中进行。该反应在催化剂如Pd(dppf)2Cl2和无机碱如乙酸钾的存在下进行。
C.2.2.1.1.1.1)通式IIIa.2.2.1.1.1.1和IIIb.2.2.1.1.1.1化合物的制备
通式IIIa.2.2.1.1.1.1和IIIb.2.2.1.1.1.1化合物可以如以下流程C.2.2.1.1.1.1所示进行制备。其中Gf1是保护基如叔丁氧羰基基团且Gf2是离去基如三氟甲基磺酰基氧基基团的通式IIIa.2.2.1.1.1.1和IIIb.2.2.1.1.1.1化合物可以由其中Gf1是保护基的通式III.2.2.1.1.1.1.1化合物通过允许离去基中的酮转化的所有方法、例如通过与N-苯基双(三氟甲烷磺酰亚胺)反应来制备。该反应可以在非质子溶剂如THF中、在-78℃至室温的温度下进行。该反应可以在碱如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的存在下进行。
C.2.3)通式III.2.3化合物的制备
通式III.2.3化合物是如上所述的通式III.2化合物的亚类。通式III.2.3化合物可以如以下流程C.2.3所示进行制备。其中R4和R5如上所述的通式III.2.3化合物可以通过在溶剂如乙酸中用还原剂如氢或铁使其中R4和R5如上所述且R8是烷基基团如甲基或乙基基团的通式III.2.3.1化合物还原和环化来制备。
C.2.3.1)通式III.2.3.1化合物的制备
通式III.2.3.1化合物可以如以下流程C.2.3.1所示进行制备。其中R4和R5如上所述且R8是烷基基团如甲基或乙基基团的通式III.2.3.1化合物可以通过用硝基甲烷使其中R4和R5如上所述且R8是烷基基团如甲基或乙基基团的通式III.2.3.1.1化合物烷基化来制备。该反应可以在非质子溶剂中或直接在硝基甲烷中在碱如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯的存在下进行。
C.2.3.1.1)通式III.2.3.1.1化合物的制备
通式III.2.3.1.1化合物可以如以下流程C.2.3.1.1所示进行制备。其中R4和R5如上所述且R8是烷基基团如甲基或乙基基团的通式III.2.3.1.1化合物可以通过使其中R8是烷基基团如甲基或乙基基团的通式III.2.3.1.1.1化合物与其中R4和R5如上所述且Gf1是卤素原子的通式III.3化合物反应来制备。该反应可以在钯催化剂如乙酸钯的存在下、在疏质子极性溶剂如二甲基甲酰胺中、在碱如乙酸钾的存在下进行。
C.2.4)通式III.2.4化合物的制备
通式III.2.4化合物是如上所述的通式III.2化合物的亚类。通式III.2.4化合物可以如以下流程C.2.4所示进行制备。其中R4和R5如上文所定义的通式III.2.4化合物可以通过其中R4和R5如上所述且Gf1是保护基如叔丁氧羰基基团的通式III.2.4.1化合物的脱保护来制备。对于可能的保护基和方法的更多实例，参见Greene's Protective Groups in OrganicSynthesis。
C.2.4.1)通式III.2.4.1化合物的制备
通式III.2.4.1化合物可以如以下流程C.2.4.1所示进行制备。其中R4和R5如上文所定义的通式III.2.4.1化合物可以通过用其中R4和R5如上文所定义且Gf1是保护基如叔丁氧羰基基团且Gf2是卤素原子的通式III.3化合物使其中Gf1是保护基如叔丁氧羰基基团的通式III.2.2.1.1.1.1.1化合物α-羟基烷基化来制备。该反应可以在非质子溶剂如THF中、在-50℃至室温的温度下进行。该反应可以在强碱如丁基锂的存在下进行。
C.3)通式III.3化合物的制备
通式III.3化合物可以购买获得，例如4-碘-2-(三氟甲基)苄腈，或按照在第B.1.1.1章中对通式II.1.1.1化合物的合成所述的操作来制备。
C.4)通式III.4化合物的制备
通式III.4化合物可以购买获得，例如二(1H-咪唑-1-基)甲酮、光气或硫酸二酰胺。
C.5)通式III.5化合物的制备
通式III.5化合物可以如以下流程C.5所示进行制备。其中R4和R5如上所述的通式III.5化合物可以通过通式III.5.1化合物的脱保护来制备。该反应可以在极性质子溶剂如甲醇中、在无机碱如碳酸钾的存在下进行。该反应可以在0至50℃的温度下、例如于室温进行。
C.5.1)通式III.5.1化合物的制备
通式III.5.1化合物可以如以下流程C.5.1进行制备。其中R4和R5如上文所定义的通式III.5.1化合物可以通过用乙炔基三甲基甲硅烷使其中R4和R5如上文所定义且Gf是卤素原子的通式III.3化合物烷基化来制备。该反应可以在钯催化剂如PdCl2(Ph3)2和铜盐如碘化铜和碱如三乙胺的存在下进行。该反应可以在疏质子极性溶剂如四氢呋喃中进行。
本申请的主题也是本发明的式(I)化合物在制备药剂的用途，所述药剂用于治疗增殖性疾病、优选癌症、非常优选激素依赖性癌症或表达雄激素受体的癌症，或前列腺癌和乳癌、非常优选前列腺癌。
药物组合物可以是固体的形式，例如粉末、颗粒、片剂、明胶胶囊。适当的固体载体可以是例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷和蜡。
含有本发明的化合物的药物组合物也可以以液体形式存在，例如溶液、乳剂、混悬液或糖浆。适当的液体载体可以是例如水、有机溶剂如甘油或乙二醇以及它们任意比例的混合物，在被加至可药用油或脂肪的水中。无菌液体组合物可用于肌内、腹膜内或皮下注射，无菌组合物也可通过静脉内途径施用。
本文中所用的所有技术和科学术语具有本领域技术人员已知的含义。而且，所有专利(或专利申请)以及其它著录文献通过引用的方式并入。
实验部分
按照变量R1、R2、R3、R4、R5、Y1、Y2、Y3、Y4和X的定义，本发明的化合物可根据上述的不同方法制备。
在400MHz Bruker-Avance II光谱仪上进行实施例1-22的NMR分析。
提供实施例以解释说明上述方法，这些实施例决不应理解为对本发明范围的限制。
以下化合物和实施例中的命名法所用的科技术语是IUPAC科技术语。
实施例1:(Z)-4-(3-(4-(4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
步骤A.4-(4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
向4-碘-2-(三氟甲基)苄腈(51g,171.7mmol)和Cu2O(24.5g,172mmol)在DMF(500mL)中的混合物中加入5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(33g,255mmol)。混合物于150℃加热12小时，冷却至室温。反应混合物经硅藻土垫过滤。滤液在减压下浓缩至约50mL。将残余物倒入冰水(800mL)中，于室温搅拌30分钟。向混合物中加入28％氨水溶液(60mL)，所得蓝色混悬液搅拌0.5小时。过滤收集所沉淀的固体，用THF洗涤(50mL)，得到4-(4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈，为浅白色固体(50g,98％)。LCMS(ESI)m/z:298[M+H]+。
步骤B.(Z)-4-(3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)- 2-(三氟甲基)苄腈
于25℃向4-(4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(50g,168.4mmol)和Cs2CO3(110g,336.7mmol)在CH3CN(500mL)中的混合物中滴加(Z)-1,4-二氯丁-2-烯(104g,842mmol)在CH3CN(200mL)中的溶液，于75℃加热2小时。反应混合物冷却至室温，过滤。滤饼用CH3CN(50mL)洗涤。滤液在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用EtOAc/石油醚(1:10)作为洗脱溶剂纯化，得到(Z)-4-(3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈，为白色固体(39g,60％)。LCMS(ESI)m/z:386[M+H]+。
步骤C.4-(1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)苄腈
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(CAS:269410-08-4,Sigma-Aldrich)(300mg,1.55mmol)、4-碘-2-(三氟甲基)苄腈(300mg,1.01mmol)、Pd(PPh3)4(18.6mg,0.016mmol)、K2CO3(891mg,6.46mmol)和水(2mL)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物在氮气下于90℃加热过夜。反应混合物在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用石油醚:EtOAc(1:1)作为洗脱溶剂纯化，得到4-(1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)苄腈，为白色固体(203mg,84％)。LCMS(ESI)m/z:238.1[M+H]+。
步骤D.(Z)-4-(3-(4-(4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-烯- 1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
将4-(1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)苄腈(110mg,0.46mmol)、(Z)-4-(3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(177mg,0.46mmol)和K2CO3(127mg,0.92mmol)在DMF(3mL)中的混合物于60℃搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用H2O(20mL x 3)洗涤，在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用石油醚:EtOAc(2:1)作为洗脱溶剂纯化，得到(Z)-4-(3-(4-(4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈，为白色固体(54.6mg,20.3％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)8.15(d,J＝2.0Hz,1H),8.01(dd,J＝8.0和2.0Hz,1H),7.94-7.92(m,2H),7.88(s,1H),7.81-7.79(m,2H),7.72(dd,J＝8.5和1.5Hz,1H),5.96-5.91(m,1H),5.80-5.75(m,1H),5.04(d,J＝6.5Hz,2H),4.19(d,J＝6.5Hz,2H),1.59(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:587.2[M+H]+。
实施例2：(Z)-4-(1-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)苄腈
步骤A.(4-溴-2-(三氟甲基)苯基)(甲基)硫烷
将4-溴-1-氟-2-(三氟甲基)苯(5.81g,23.9mmol)和甲烷硫羟酸钠(25％水溶液,9.7mL,31.1mmol)在DMF(20mL)中的混合物于50℃搅拌2小时。反应混合物冷却至室温，加入水(120mL)，所得混合物用EtOAc(50mL x 3)萃取。合并萃取物，用盐水洗涤(50mL x 2)，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到(4-溴-2-(三氟甲基)苯基)(甲基)硫烷，为黄色油(6.09g,94％)，将其未经进一步纯化用于下一步骤。
步骤B.4-溴-1-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯
将(4-溴-2-(三氟甲基)苯基)(甲基)硫烷(5g,18.4mmol)和oxone(33.7g,55.2mmol)在MeOH/H2O(50mL/50mL)中的混合物于40℃搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩以除去MeOH。所得水性混合物用EtOAc(40mL x 3)萃取。合并萃取物，用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用石油醚:EtOAc(3:2)作为洗脱溶剂纯化，得到4-溴-1-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯，为白色固体(4.35g,78％)，将其未经进一步纯化用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:303.0[M+H]+。
步骤C.5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2,4-二酮
将4-溴-1-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯(3.03g,10mmol)、5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(1.41g,11mmol)和Cu2O(1.76g,12.3mmol)在DMF(8mL)中的混合物于145℃加热过夜。反应混合物冷却至室温，过滤。滤液倒入水(50mL)中，用EtOAc(25mL x 3)萃取。合并萃取物，用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2,4-二酮，为灰白色固体(2.92g,83％)，将其未经进一步纯化用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:351.1[M+H]+。
步骤D.(Z)-1-(4-氯丁-2-烯-1-基)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲 基)苯基)咪唑烷-2,4-二酮
将5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2,4-二酮(2.1g,6.0mmol)、(Z)-1,4-二氯丁-2-烯(3.72g,30mmol)和Cs2CO3(2.93g,9.0mmol)在MeCN(10mL)中的混合物于80℃加热3小时。待混合物冷却至室温后，加入水(30mL)，所得混合物用EtOAc(30mL x 3)萃取。合并萃取物，用盐水(50mL x 2)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用石油醚:EtOAc(1:1)作为洗脱溶剂纯化，得到(Z)-1-(4-氯丁-2-烯-1-基)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2,4-二酮，为黄色固体。(1.87g,71％)。LCMS(ESI)m/z:439.1[M+H]+。
步骤E.(Z)-4-(1-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2, 4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)苄腈
将(Z)-1-(4-氯丁-2-烯-1-基)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2,4-二酮(370mg,0.86mmol)、4-(1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)苄腈[Ex1,步骤C](200mg,0.86mmol)和K2CO3(360mg,2.58mmol)在DMF(2mL)中的混合物于60℃加热过夜。反应混合物在减压下浓缩。残余物经制备型HPLC纯化，得到(Z)-4-(1-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)苄腈，为白色固体(100mg,19％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.62(s,1H),8.37(d,J＝9Hz,1H),8.23(m,2H),8.16(s,1H),8.12(m,3H),5.78(m,2H),5.03(d,J＝6Hz,2H),4.24(d,J＝5.5Hz,2H),3.35(s,3H),1.51(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:640.2[M+H]+。
实施例3：(Z)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)咪唑烷-2,4-二酮
步骤A.4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(300mg,1.55mmol)、4-溴-1-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯(300mg,0.99mmol)、Pd(PPh3)4(18.6mg,0.016mmol)、K2CO3(891g,6.46mmol)和水(2mL)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物在氮气下于90℃加热过夜。反应混合物在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用石油醚:EtOAc(1:1)作为洗脱溶剂纯化，得到4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑，为白色粉末(190mg,66％)。LCMS(ESI)m/z:291.1[M+H]+。
步骤B.(Z)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(4-(4-(4- (甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)咪唑烷-2,4-二酮
将4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑(190mg,0.66mmol)、(Z)-1-(4-氯丁-2-烯-1-基)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)-苯基)咪唑烷-2,4-二酮(289mg,0.66mmol)和K2CO3(360mg,2.58mmol)在DMF(2mL)中的混合物于加热60℃过夜。反应混合物在减压下浓缩。残余物经制备型HPLC纯化，得到(Z)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)咪唑烷-2,4-二酮，为白色固体(60mg,13％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.62(d,J＝3.5Hz,1H),8.38-8.35(m,1H),8.23-8.10(m,6H),5.81-5.75(m,2H),5.02(br,2H),4.24(br,2H),3.35(s,3H),3.29(s,3H),1.52(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:693.1[M+H]+。
实施例4：(Z)-5-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈
步骤A.5-碘-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇
将3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(3.0g,18.5mmol)和N-碘琥珀酰亚胺(4.2g,18.5mmol)在CH3CN(25mL)和DMF(25mL)中的混合物于80℃加热2小时。待反应混合物冷却至室温后，加入水，所得混合物用EtOAc(70mL x 2)萃取。合并萃取物，用盐水(120mL x 3)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到5-碘-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇，为黄色固体(4.0g,74％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)13.37(bs,1H),7.98(d,J＝2.0Hz,1H),7.85(d,J＝2.0Hz,1H)；LCMS(ESI)m/z:290[M+H]+。
步骤B.2-氯-5-碘-3-(三氟甲基)吡啶
将5-碘-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(3.0g,10.4mmol)在POCl3(8mL)中的混悬液于100℃加热过夜。冷却至室温后,混合物倒入冰(50g)中。所得水层用Na2CO3中和，用EtOAc(70mL x 2)萃取。合并萃取物，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用石油醚:EtOAc(100:1～4:1)作为洗脱溶剂纯化，得到2-氯-5-碘-3-(三氟甲基)吡啶，为白色固体(2.0g,63％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.28(d,J＝2.0Hz,1H)。
步骤C.3-(6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮
向2-氯-5-碘-3-(三氟甲基)吡啶(1.4g,4.5mmol)在DMF(10mL)中的混合物中加入5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(637mg,5.0mmol)和Cu2O(1.6g,11.4mmol)，于150℃加热过夜。反应混合物冷却至室温，过滤。滤液倒入水(70mL)中，加入28％氨水溶液(6mL)，所得混合物用EtOAc(70mL x 2)萃取。合并萃取物，用盐水洗涤(100mL x 3)，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用石油醚:EtOAc(10:1～1:1)作为洗脱溶剂纯化，得到3-(6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮，为白色固体(955mg,68％)。LCMS(ESI)m/z:308[M+H]+。
步骤D.5-(4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈
向3-(6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(950mg,3.1mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入Zn(CN)2(434mg,3.7mmol)、Pd2(dba)3(283mg,0.31mmol)和dppf(343mg,0.62mmol)。将混合物在N2气氛下于140℃加热过夜。反应混合物冷却至室温和过滤后，将滤液用EtOAc(70mL x 2)萃取。合并萃取物，用盐水洗涤(100mL x3)，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用石油醚:EtOAc(4:1～1:1)作为洗脱溶剂纯化，得到5-(4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈，为棕色固体(910mg,99％)。LCMS(ESI)m/z:299[M+H]+。
步骤E.(Z)-5-(3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)- 3-(三氟甲基)吡啶甲腈
于25℃向5-(4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(1.1g,3.65mmol)和Cs2CO3(2.4g,7.3mmol)在CH3CN(20mL)中的混合物中滴加(Z)-1,4-二氯丁-2-烯(2.28g,18.3mmol)在CH3CN(2mL)中的溶液，于75℃加热2小时。反应混合物冷却至室温，过滤，用CH3CN洗涤。滤液在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用石油醚:EtOAc(10:1～4:1)作为洗脱溶剂纯化，得到(Z)-5-(3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈，为亮黄色固体(780mg,56％)。LCMS(ESI)m/z:387[M+H]+。
步骤F.(Z)-5-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H- 吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈
将(Z)-5-(3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(100mg,0.34mmol)、4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑(160mg,0.41mmol)和K2CO3(140mg,0.90mmol)在DMF(5mL)中的混合物于60℃搅拌2小时。反应混合物过滤，滤液在减压下浓缩。残余物经制备型HPLC纯化，得到(Z)-5-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-烯基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈，为白色固体(160mg,20％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.22(s,1H),8.65(s,1H),8.62(s,1H),8.23(s,1H),8.14-8.18(m,3H),5.73-5.83(m,2H),5.03(d,J＝6.5Hz,2H),4.26(d,J＝6.5Hz,2H),3.29(s,3H),1.52(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:641.2[M+H]+。
实施例5：(Z)-5-(3-(4-(4-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈
步骤A.(4-溴-2-氯苯基)(甲基)硫烷
将4-溴-2-氯-1-氟苯(5g,23.9mmol)和甲烷硫羟酸钠(25％水溶液,9.7mL,31.1mmol)在DMF(20mL)中的混合物于50℃搅拌2小时。反应混合物冷却至室温，加入水(120mL)，所得混合物用EtOAc(50mL x 3)萃取。合并萃取物，用盐水洗涤(50mL x 2)，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到(4-溴-2-氯苯基)(甲基)硫烷，为黄色油(5.2g,92％)，将其未经进一步纯化用于下一步骤。
步骤B.4-溴-2-氯-1-(甲基磺酰基)苯
将(4-溴-2-氯苯基)(甲基)硫烷(5g,21.3mmol)和oxone(39g,63.8mmol)在MeOH/H2O(50mL/50mL)中的混合物于40℃搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩以除去MeOH。所得水性混合物用EtOAc(40mL x 3)萃取。合并萃取物，用盐水(50mL洗涤)，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用石油醚:EtOAc(3:1)作为洗脱溶剂纯化，得到4-溴-2-氯-1-(甲基磺酰基)苯，为白色固体(3g,52.6％)，将其未经进一步纯化用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:270.0[M+H]+。
步骤C.4-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡唑
将4-溴-2-氯-1-(甲基磺酰基)苯(1.5g,5.60mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.6g,8.40mmol)、Pd(dppf)2Cl2(100mg,0.14mmol)和K2CO3(2.30g,16.79mmol)在甲苯(8mL)、EtOH(8mL)和H2O(4mL)中的混合物于100℃在氮气下加热12小时。反应混合物用水淬灭，通过EtOAc萃取(150mL x 2)。合并萃取物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用石油醚:EtOAc(1:1～3:1)作为洗脱溶剂纯化，得到4-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡唑，为黄色固体(700mg,49％)。LCMS(ESI)m/z:257.1[M+H]+。
步骤D.(Z)-5-(3-(4-(4-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-烯- 1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈
将(Z)-5-(3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(180mg,0.47mmol)、K2CO3(160mg,0.12mmol)和4-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡唑(100mg,0.39mmol)在DMF(5mL)中的混合物于60℃加热2小时。反应混合物过滤，在减压下浓缩。残余物经制备型HPLC纯化，得到(Z)-5-(3-(4-(4-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈，为白色固体(70mg,75％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.22(s,1H),8.65(s,1H),8.52(s,1H),8.16(s,1H),7.98(d,J＝9.0Hz,2H),7.81(d,J＝10.0Hz,1H),5.82-5.73(m,2H),5.02(d,J＝6.5Hz,2H),4.25(d,J＝6.5Hz,2H),3.36(s,3H),1.52(s,6H)；MS(ESI)m/z:607.2[M+H]+。
实施例6：(Z)-4-(3-(4-(3,5-二甲基-4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
步骤A.4,4,5,5-四甲基-2-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1,3,2-二氧杂 硼杂环戊烷
将4-溴-1-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯(2g,6.6mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.68g,6.6mmol)、乙酸钾(1.94g,19.8mmol)和Pd(dppf)2Cl2(50mg)在1,4-二噁烷(15mL)中的混合物于95℃搅拌3小时。反应混合物过滤，滤液在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用EtOAc:石油醚(1:4)作为洗脱溶剂纯化，得到4,4,5,5-四甲基-2-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，为白色固体(1.6g,69％)。LCMS(ESI)m/z:291.0[M-82+Na]+。
步骤B.(Z)-4-(3-(4-(4-溴-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二 甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
于0℃向4-溴-3,5-二甲基-1H-吡唑(CAS:3398-16-1,Sigma-Aldrich)(300mg,1.71mmol)在DMF(6mL)中的溶液中加入氢化钠(60％,在矿物油中,89mg)。搅拌30分钟后，加入(Z)-4-(3-(4-氯丁-2-烯基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(660mg,1.71mmol)在DMF(2mL)中的溶液，将混合物于室温搅拌过夜。反应混合物用水(20mL)淬灭，用EtOAc(20mL x 3)萃取。合并萃取物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物通过制备型TLC(EtOAc:石油醚,1:1)纯化，得到(Z)-4-(3-(4-(4-溴-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈，为白色固体(500mg,56％)。LCMS(ESI)m/z:524.2[M+H]+。
步骤C.(Z)-4-(3-(4-(3,5-二甲基-4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H- 吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
将(Z)-4-(3-(4-(4-溴-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(100mg,0.19mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(67mg,0.19mmol)、磷酸钾(121mg,0.57mmol)和Pd(PPh3)4(15mg)在DMF(4mL)中的混合物于110℃搅拌40小时。反应混合物过滤，滤液在减压下浓缩。残余物经制备型HPLC纯化，得到(Z)-4-(3-(4-(3,5-二甲基-4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈，为白色固体(20mg,16％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)8.33(d,J＝8.0Hz,1H),8.15(d,J＝1.5Hz,1H),8.00(dd,J＝8.5和1.5Hz,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,1H),7.76(s,1H),7.61(dd,J＝8.0和1.5Hz,1H),5.82(m,1H),5.72(m,1H),4.90(d,J＝6.5Hz,2H),4.20(d,J＝7.0Hz,2H),3.23(s,3H),2.33(s,3H),2.28(s,3H),1.59(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:668.1[M+H]+。
实施例7：(Z)-4-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
步骤A.2-甲基-N1-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)丙烷-1,2-二胺
将4-溴-1-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯(600mg,2.0mmol)、2-甲基丙烷-1,2-二胺(262mg,3.0mmol)和碳酸钾(552mg,4.0mmol)在DMF(5mL)中的混合物于60℃加热过夜。反应混合物用水(20mL)淬灭，用EtOAc(10mL x3)萃取。合并萃取物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到2-甲基-N1-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)丙烷-1,2-二胺，为棕色油(400mg,65％)。LCMS(ESI)m/z:311.1[M+H]+。
步骤B.(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-((2-甲基-1-((4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基) 苯基)氨基)丙烷-2-基)氨基)丁-2-烯-1-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄 腈
将2-甲基-N1-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)丙烷-1,2-二胺(400mg,1.3mmol)、(Z)-4-(3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(500mg,1.3mmol)和碳酸钾(538mg,3.9mmol)在DMF(5mL)中的混合物于室温搅拌12小时。反应混合物经硅胶色谱法采用MeOH:DCM(1:10)作为洗脱溶剂纯化，得到(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-((2-甲基-1-((4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙烷-2-基)氨基)丁-2-烯-1-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈，为黄色固体(150mg,18％)。LCMS(ESI)m/z:660.2[M+H]+。
步骤C.(Z)-4-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2- 氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基) 苄腈
将(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-((2-甲基-1-((4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙烷-2-基)氨基)丁-2-烯-1-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(150mg,0.23mmol)、CDI(50mg,0.30mmol)和碳酸钾(83mg,0.60mmol)在DMF(5mL)中的混合物于50℃加热过夜。反应混合物用水(10mL)淬灭，用EtOAc(10mL x 3)萃取。合并萃取物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用EtOAc:石油醚(2:1)作为洗脱溶剂纯化，得到(Z)-4-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈，为白色固体(45mg,29％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.50(d,J＝2Hz,1H),8.34(d,J＝8.5Hz,1H),8.21(d,J＝2Hz,1H),8.15(d,J＝8.5Hz,1H),8.06(dd,J＝1.5和8Hz,1H),7.77(dd,J＝2和9.5Hz,1H),5.54(m,2H),4.23(d,J＝4.5Hz,2H),4.01(d,J＝4.5Hz,2H),3.75(s,2H),3.34(s,3H),1.50(s,6H),1.35(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:686.2[M+H]+。
实施例8：(Z)-3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮
步骤A.3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮
将4-溴-2-氯-1-(甲基磺酰基)苯(3g,11.2mmol)、5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(1.72g,13.4mmol)和Cu2O(1.76g,12.3mmol)在DMF(8mL)中的混合物于145℃加热过夜。反应混合物冷却至室温，过滤。滤液倒入水(50mL)中，用EtOAc(25mL x 3)萃取。合并萃取物，用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮，为白色固体(2.65g,75％)，将其未经进一步纯化用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:317.0[M+H]+。
步骤B.(Z)-3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1-(4-氯丁-2-烯-1-基)-5,5-二甲基 咪唑烷-2,4-二酮
将3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(2g,6.33mmol)、(Z)-1,4-二氯丁-2-烯(3.92g,31.6mmol)和碳酸铯(3.09g,9.49mmol)在MeCN(10mL)中的混合物于80℃加热3小时。待混合物冷却至室温后，加入水(30mL)，所得混合物用EtOAc(30mLx 3)萃取。合并萃取物，用盐水洗涤(50mL x 2)，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用石油醚:EtOAc(1:1)作为洗脱溶剂纯化，得到(Z)-3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1-(4-氯丁-2-烯-1-基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮，为白色固体(1.66g,65％)。LCMS(ESI)m/z:405.0[M+H]+。
步骤C.(Z)-3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-5,5-二甲基-1-(4-((2-甲基-1-((4- (甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙烷-2-基)氨基)丁-2-烯-1-基)咪唑烷-2,4-二 酮
将2-甲基-N1-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)丙烷-1,2-二胺(200mg,0.65mmol)、(Z)-3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1-(4-氯丁-2-烯-1-基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(261mg,0.65mmol)和K2CO3(178mg,1.29mmol)在DMF(3mL)中的混合物于60℃搅拌过夜。反应混合物倒入水(15mL)中，用乙酸乙酯萃取(15mL x 2)。合并萃取物，用盐水(15mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用乙酸乙酯作为洗脱溶剂纯化，得到(Z)-3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-5,5-二甲基-1-(4-((2-甲基-1-((4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙烷-2-基)-氨基)丁-2-烯-1-基)咪唑烷-2,4-二酮，为黄色固体(270mg,62％)。LCMS(ESI)m/z:679.1[M+H]+。
步骤D.(Z)-3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰 基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二 酮
于室温向(Z)-3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-5,5-二甲基-1-(4-((2-甲基-1-((4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙烷-2-基)-氨基)丁-2-烯-1-基)咪唑烷-2,4-二酮(200mg,0.29mmol)和三乙胺(88mg,0.87mmol)在THF(5mL)中的混合物中加入碳酸双(三氯甲基)酯(173mg,0.59mmol)。混合物于室温搅拌5小时。反应混合物倒入水(15mL)中，用乙酸乙酯萃取(15mL x 2)。合并萃取物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经制备型HPLC纯化，得到(Z)-3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮，为棕色固体(24mg,11％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)8.27(s,1H),8.23(s,1H),8.21(s,1H),7.89(s,1H),7.75(d,J＝2.0Hz,1H),7.74(d,J＝2.0Hz,1H),5.60-5.61(m,2H),4.28(d,J＝4.9Hz,2H),4.05(d,J＝5.2Hz,2H),3.66(s,2H),3.27(s,3H),3.16(s,3H),1.58(s,6H),1.45(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:705.0[M+H]+。
实施例9:(Z)-4-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
步骤A.4-((2-氨基-2-甲基丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈
将4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(3.0g,15.87mmol)、2-甲基丙烷-1,2-二胺(2.1g,23.85mmol)和K2CO3(4.5g,29.61mmol)在DMF(30mL)中的混合物于80℃搅拌3小时。反应混合物倒入水(90mL)中，用乙酸乙酯萃取(60mL x 4)。合并萃取物，用盐水洗涤(50mL x 2)，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到4-((2-氨基-2-甲基丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈，为白色固体(2.94g,72％)。LCMS(ESI)m/z:258.0[M+H]+。
步骤B.(Z)-4-((2-((4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)- 2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)氨基)-2-甲基丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈
将4-(2-氨基-2-甲基丙基氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(1.0g,3.89mmol)、(Z)-1-(4-氯丁-2-烯-1-基)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2,4-二酮(1.7g,3.89mmol)和K2CO3(1070mg,7.78mmol)在DMF(10mL)中的混合物于60℃搅拌过夜。混合物倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)。合并萃取物，用盐水洗涤(50mL)，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到(Z)-4-((2-((4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)氨基)-2-甲基丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈，为棕色固体(1.5g,59％)，将其未经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)m/z:660.1[M+H]+。
步骤C.(Z)-4-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2, 4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基) 苄腈
将(Z)-4-((2-((4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)氨基)-2-甲基丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(500mg,0.76mmol)、焦碳酸二叔丁酯(5mL)和DMAP(50mg)在二氯甲烷(10mL)中的混合物于室温搅拌过夜。反应混合物倒入水(20mL)中，用二氯甲烷(20mL x 2)萃取。合并萃取物，用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经制备型HPLC纯化，得到(Z)-4-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈，为白色固体(40mg,8％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.38(s,1H),8.36(s,1H),8.23(d,J＝1.5Hz,1H),8.08-8.12(m,2H),7.79(d,J＝7.0Hz,1H),5.50-5.59(m,2H),4.22(d,J＝5.2Hz,2H),4.02(d,J＝5.2Hz,2H),3.76(s,2H),3.36(s,3H),1.50(s,6H),1.36(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:686.1[M+H]+。
实施例10:(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
步骤A.N1-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1,2-二胺
将4-溴-1-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯(1g,3.3mmol)、乙烷-1,2-二胺(993mg,16.6mmol)和碳酸钾(1.37g,9.9mmol)在DMF(5mL)中的混合物于100℃搅拌过夜。反应混合物用水(40mL)淬灭，用EtOAc(40mL x 3)萃取。合并萃取物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到N1-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1,2-二胺，为白色固体(700mg,75％)。LCMS(ESI)m/z:283.1[M+H]+。
步骤B.(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-((2-((4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)氨 基)乙基)氨基)丁-2-烯-1-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
将N1-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1,2-二胺(700mg,2.5mmol)、(Z)-4-(3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(955mg,2.5mmol)和碳酸钾(514mg,3.7mmol)在DMF(5mL)中的混合物于室温搅拌2小时。反应混合物用水(20mL)淬灭，用EtOAc(30mL x 3)萃取。合并萃取物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用石油醚:EtOAc(10％)作为洗脱溶剂纯化，得到(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-((2-((4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)乙基)氨基)丁-2-烯-1-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈，为白色固体(250mg,16％)。LCMS(ESI)m/z:632.2[M+H]+。
步骤C.(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2- 氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
向(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-((2-((4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)乙基)氨基)丁-2-烯-1-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(80mg,0.13mmol)和三光气(49mg,0.17mmol)在THF(3mL)中的混合物中加入三乙胺(2滴)。混合物于室温搅拌2小时。将反应混合物过滤，滤液在减压下浓缩。残余物经制备型HPLC纯化，得到(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈，为白色固体(9mg,11％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.55(d,J＝2.5Hz,1H),8.32(d,J＝10.5Hz,1H),8.20(d,J＝2.0Hz,1H),8.15(d,J＝11.5Hz,1H),8.05(dd,J＝12.5和2.0Hz,1H),7.76(d,J＝11.5和2.5Hz,1H),5.60-5.69(m,2H),4.18(d,J＝7.5Hz,2H),4.05(d,J＝8.5Hz,2H),3.95(t,J＝10.0Hz,2H),3.56(t,J＝10.0Hz,2H),3.24(s,3H),1.49(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:658.1[M+H]+。
实施例11：(Z)-4-(3-(4-(3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
步骤A.(Z)-(2-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪 唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)氨基)乙基)氨甲酸叔丁基酯
将2-氨基乙基氨甲酸叔丁基酯(748mg,4.7mmol)、(Z)-4-(3-(4-氯丁-2-烯基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(1.2g,3.1mmol)和碳酸钾(1.3g,9.35mmol)在DMF(7mL)中的混合物于室温搅拌过夜。反应混合物用水(40mL)淬灭，用EtOAc(40mL x 3)萃取。合并萃取物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用EtOAc:MeOH(20:1)作为洗脱溶剂纯化，得到(Z)-(2-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)氨基)乙基)氨甲酸叔丁基酯，为白色固体(800mg,50％)。LCMS(ESI)m/z:510.2[M+H]+。
步骤B.(Z)-3-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑 烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁基酯
将(Z)-(2-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)氨基)乙基)氨甲酸叔丁基酯(500mg,0.98mmol)、CDI(198mg,1.18mmol)和碳酸钾(406mg,2.95mmol)在DMF(5mL)中的混合物于50℃搅拌过夜。反应混合物用水(30mL)淬灭，用EtOAc(25mL x 3)萃取。合并萃取物，用水(15mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用EtOAc:石油醚(1:1)作为洗脱溶剂纯化，得到(Z)-3-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁基酯，为白色固体(420mg,80％)。LCMS(ESI)m/z:480.1[M-56+1]+。
步骤C.(Z)-4-(4,4-二甲基-2,5-二氧代-3-(4-(2-氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1- 基)咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
将(Z)-3-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁基酯(400mg,0.75mmol)和TFA(1mL)在二氯甲烷(4mL)中的溶液于室温搅拌2小时。向反应混合物中加入二氯甲烷，用NaHCO3水溶液(15mL)和水(15mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到(Z)-4-(4,4-二甲基-2,5-二氧代-3-(4-(2-氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈，为白色固体(250mg,76％)。LCMS(ESI)m/z:436.1[M+H]+。
步骤D.(Z)-4-(3-(4-(3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)丁- 2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
将(Z)-4-(4,4-二甲基-2,5-二氧代-3-(4-(2-氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(150mg,0.34mmol)、4-溴-2-氯-1-(甲基磺酰基)苯(93mg,0.34mmol)、碳酸铯(337mg,1.03mmol)、Pd2(dba)3(20mg)和Xantphos(40mg)在甲苯(5mL)中的混合物于95℃搅拌过夜。反应混合物倒入水(20mL)中，用EtOAc(20mL x 3)萃取。合并萃取物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经制备型HPLC纯化，得到(Z)-4-(3-(4-(3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈，为白色固体(21mg,10％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.33(d,J＝8.5Hz,1H),8.20(d,J＝1.5Hz,1H),8.04-8.06(m,2H),7.95(d,J＝9.0Hz,1H),7.65(d,J＝9.0和2.0Hz,1H),5.68-5.70(m,1H),5.58-5.59(m,1H),4.17(d,J＝6.0Hz,2H),4.04(d,J＝7.0Hz,2H),3.90(t,J＝8.0Hz,2H),3.53(t,J＝8.0Hz,2H),3.31(s,3H),1.49(s,6H)。LCMS(ESI)m/z:624.1[M+H]+。
实施例12：(Z)-4-(1-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈
步骤A.4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯和3- (((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯
于-78℃向3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(5g,27mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入LiHMDS在THF(1.0M,29mL,29mmol)中的溶液。搅拌20分钟后，滴加Tf2NPh(11.5g,32mmol)在THF(20mL)中的溶液。混合物于室温搅拌1小时，用水(100mL)淬灭。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用石油醚作为洗脱溶剂纯化，得到4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯和3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯的混合物，为白色固体(3g,36％)。LCMS(ESI)m/z:262.0[M-56+H]+。
步骤B.4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吡 咯-1-甲酸叔丁基酯和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,5-二氢- 1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯
将4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯和3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯(1g,3.15mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(880mg,3.47mmol)、乙酸钾(927mg,9.46mmol)、Pd(dppf)2Cl2(100mg)和dppf(75mg)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物于80℃搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩。残余物在水(10mL)和EtOAc(20mL)之间分配。分离有机层，用盐水(10mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用石油醚作为洗脱溶剂纯化，得到4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯的混合物，为白色固体(800mg,86％)。LCMS(ESI)m/z:240.2[M-56+H]+。
步骤C.4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯和3- (4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯(770mg,2.61mmol)、4-碘-2-(三氟甲基)苄腈(775mg,2.61mmol)、碳酸钾(1.08g,7.83mmol)和Pd(PPh3)4(100mg,0.09mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物于90℃搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用EtOAc:石油醚(1:10)作为洗脱溶剂纯化，得到4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯和3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯的混合物，为白色固体(400mg,45％)，将其未经进一步纯化用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:283.1[M-56+H]+。
步骤D.3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
将4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯和3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯(370mg,1.10mmol)和Pd/C(100mg)在THF(8mL)中的混悬液在氢气下于室温搅拌2小时。将反应混合物过滤，滤液浓缩，得到3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，为白色粉末(350mg,94％)，将其未经进一步纯化用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:285.1[M-56+H]+。
步骤E.4-(吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈
向3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(340mg,1.0mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中加入HCl在1,4-二噁烷中的溶液(4.0M,2mL)，于室温搅拌2小时。反应混合物在减压下浓缩，得到4-(吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈盐酸盐，为白色固体(350mg,94％)，将其未经进一步纯化用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:241.0[M+H]+。
步骤F.(Z)-4-(1-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代 咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈
将4-(吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈盐酸盐(160mg,0.67mmol)、(Z)-4-(3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)-苄腈(256mg,0.67mmol)和碳酸钾(138mg,1mmol)在DMF(3mL)中的混合物于60℃搅拌4小时。反应混合物过滤，滤液在减压下浓缩。残余物经制备型HPLC纯化，得到(Z)-4-(1-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，为白色固体(31mg,7.9％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.32(d,J＝8.5Hz,1H),8.19(d,J＝1.5Hz,1H),8.10(d,J＝8.5Hz,1H),8.04(dd,J＝8.5和1.5Hz,1H),7.92(s,1H),7.84(d,J＝8Hz,1H),5.68(m,1H),5.56(m,1H),4.10(d,J＝6Hz,2H),3.55(m,1H),3.28(d,J＝6.5Hz,2H),2.85-2.87(m,2H),2.59-2.66(m,2H),2.32-2.34(m,1H),1.75(m,1H),1.47(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:590.3[M+H]+。
实施例13：(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
步骤A.(E)-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)丙烯酸乙基酯
将4-溴-1-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯(3g,9.9mmol)和丙烯酸乙基酯(1.29g,12.87mmol)、KOAc(1.457g,14.85mmol)和Pd(OAc)2(50mg)在DMF(30mL)中的溶液在氮气下于120℃搅拌5小时。反应混合物用水(50mL)淬灭，用EtOAc(50mL x 3)萃取。合并萃取物，用水(15mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用EtOAc:石油醚(1:1)作为洗脱溶剂纯化，得到(E)-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)丙烯酸乙基酯，为白色固体(3.1g,97.2％)。LCMS(ESI)m/z:323.0[M+H]+。
步骤B.3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-硝基丁酸乙基酯
于0℃向(E)-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)丙烯酸乙基酯(2g,6.21mmol)在CH3NO2(10mL)中的溶液中滴加DBU(0.78g,6.21mmol)，于室温搅拌3小时。反应混合物在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用石油醚:EtOAc(1:2)作为洗脱溶剂纯化，得到3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-硝基丁酸乙基酯，为黄色固体(1.5g,63％)。LCMS(ESI)m/z:406.0[M+Na]+。
步骤C.4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-酮
于8℃向3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-硝基丁酸乙基酯(1.3g,3.391mmol)在AcOH(20mL)溶液中加入Fe粉末(1.89g,33.9mmol)。混合物于120℃搅拌3小时。反应混合物用1N HCl溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(50mL x 2)。合并萃取物，用水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用DCM:甲醇(20:1)作为洗脱溶剂纯化，得到4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-酮，为白色固体(1g,95.9％)。LCMS(ESI)m/z:308.0[M+H]+。
步骤D.(Z)-1-(4-氯丁-2-烯-1-基)-4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)吡 咯烷-2-酮
于0℃向4-(4-甲磺酰基-3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-酮(2g,6.51mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入NaH(60％,在矿物油中,1.04g,26mmol)。待混合物于0℃搅拌40分钟后，加入(Z)-1,4-二氯丁-2-烯(4.07g,32.54mmol)。混合物于室温搅拌16小时，在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用石油醚:EtOAc(1:1)作为洗脱溶剂纯化，得到(Z)-1-(4-氯丁-2-烯-1-基)-4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-酮，为白色固体(1.7g,66％)。LCMS(ESI)m/z:396.0.[M+H]+。
步骤E.(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2- 氧代吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
将(Z)-1-(4-氯丁-2-烯-1-基)-4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-酮(40mg,0.10mmol)、4-(4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(30mg,0.10mmol)和Cs2CO3(66mg,0.20mmol)在DMF(1mL)中的混合物于70℃加热1.5小时。反应混合物过滤，滤液在减压下浓缩。残余物经制备型HPLC纯化，得到(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈，为白色固体(20mg,30.1％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)8.28(d,J＝8.2Hz,1H),8.00(s,1H),7.99(dd,J＝1.7和8.44Hz,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(s,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H),5.60-5.74(m,2H),4.07-4.24(m,4H),3.91(t,J＝9.6Hz,1H),3.72-3.80(m,1H),3.49(dd,J＝6.3和9.9Hz,1H),3.19(s,3H),2.96(dd,J＝17.0和＝7.5Hz,1H),2.57(dd,J＝17.0和7.5Hz,1H),1.57(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:657.1[M+H]+。
实施例14：(Z)-4-(3-(4-(4-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
步骤A.(E)-3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酸乙基酯
将4-溴-2-氯-1-(甲基磺酰基)苯(3g,11.1mmol)、丙烯酸乙基酯(1.45g,14.47mmol)、KOAc(1.64g,16.70mmol)和Pd(OAc)2(125mg,0.556mmol)在DMF(50mL)中的溶液在氮气下于120℃搅拌5小时。反应混合物用水(150mL)淬灭，用EtOAc(50mL x 2)萃取。合并萃取物，用水(15mL x 2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用EtOAc:石油醚(1:2)作为洗脱溶剂纯化，得到(E)-3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酸乙基酯，为白色固体(3.2g,99.6％)。LCMS(ESI)m/z:289.0[M+H]+。
步骤B.3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-4-硝基丁酸乙基酯
于0℃向(E)-3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酸乙基酯(3g,10.39mmol)在CH3NO2(15mL)中的溶液中滴加DBU(1.58g,10.39mmol)，于室温搅拌3小时。反应混合物在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用石油醚:EtOAc(1:2)作为洗脱溶剂纯化，得到3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-4-硝基丁酸乙基酯，为黄色固体(2.2g,60.53％)。LCMS(ESI)m/z:350.1[M+H]+。
步骤C.4-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)吡咯烷-2-酮
于8℃向3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-4-硝基丁酸乙基酯(2g,5.717mmol)在AcOH(20mL)中的溶液中加入Fe粉末(3.2g,57.17mmol)。混合物于120℃搅拌3小时。反应混合物用1N HCl溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(50mL x 2)。合并萃取物，用水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用DCM:甲醇(20:1)作为洗脱溶剂纯化，得到4-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)吡咯烷-2-酮，为白色固体(1.3g,83.06％)。LCMS(ESI)m/z:274.1[M+H]+。
步骤D.(Z)-4-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1-(4-氯丁-2-烯-1-基)吡咯烷-2-酮
于0℃向4-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)吡咯烷-2-酮(1.2g,2.75mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入NaH(60％,在矿物油中,0.703g,17.58mmol)。待混合物于0℃搅拌40分钟后，加入(Z)-1,4-二氯丁-2-烯(2.75g,21.98mmol)。混合物于室温搅拌16小时，在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用石油醚:EtOAc(3:1)作为洗脱溶剂纯化，得到(Z)-4-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1-(4-氯丁-2-烯-1-基)吡咯烷-2-酮，为无色油(0.6g,45.33％)。LCMS(ESI)m/z:362.0[M+H]+。
步骤E.(Z)-4-(3-(4-(4-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丁- 2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
将(Z)-4-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1-(4-氯丁-2-烯-1-基)吡咯烷-2-酮(120mg,0.33mmol)、4-(4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(98.5mg,0.331mmol)和Cs2CO3(216mg,0.66mmol)在DMF(1mL)中的溶液于70℃加热1.5小时。反应混合物过滤，滤液在减压下浓缩。残余物经制备型HPLC纯化，得到(Z)-4-(3-(4-(4-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈，为白色固体(107mg,51.84％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)8.13(s,1H),8.11(d,J＝8.2Hz,1H),7.99(dd,J＝1.6和8.4Hz,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(s,1H),7.33(d,J＝8.1Hz,1H),5.60-5.74(m,2H),4.08-4.24(m,4H),3.86(t,J＝9.5Hz,1H),3.62-3.70(m,1H),3.46(dd,J＝6.3和9.8Hz,1H),3.27(s,3H),2.92(dd,J＝9.2和16.9Hz,1H),2.56(dd,J＝7.4和16.9Hz,1H),1.57(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:623.1[M+H]+。
实施例15：(Z)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基)咪唑烷-2,4-二酮
步骤A.(Z)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(4-(4-(4- (甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基)咪唑烷-2,4-二酮
将5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2,4-二酮(153mg,0.435mmol)、(Z)-1-(4-氯丁-2-烯-1-基)-4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-酮(172mg,0.435mmol)和Cs2CO3(284mg,0.871mmol)在DMF(2mL)中的混合物于70℃搅拌1.5小时。混合物过滤，滤液在减压下浓缩。残余物经制备型HPLC纯化，得到(Z)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基)咪唑烷-2,4-二酮，为白色固体(5mg,2％)。1HNMR(500MHz,CD3OD)δ(ppm)8.39(d,J＝8.7Hz,1H),8.26-8.28(m,2H),8.12(d,J＝8.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),5.77-5.82(m,1H),5.65-5.70(m,1H),4.21-4.25(m,4H),3.96-4.00(m,2H),3.59-3.63(m,1H),3.26(s,3H),3.22(s,3H),2.92-2.97(m,1H),2.2.61-2.66(m,1H),1.59(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:710.2[M+H]+。
实施例16：(Z)-4-(1-(4-(3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-3-羟基吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈
步骤A.3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
于0℃向4-碘-2-(三氟甲基)苄腈(946mg,2.702mmol)在THF(5mL)中的混合物中加入BuLi在己烷中的溶液(1.29mL,3.25mmol)，在氮气下搅拌1小时。于0℃向混合物中加入3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(500mg,2.702mmol)在THF(5mL)中的溶液，于室温搅拌4小时。反应混合物用H2O(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL x 2)。合并萃取物，用盐水洗涤(20mL)，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，为白色固体(368mg,38％)。LCMS(ESI)m/z:301.0[M-56+H]+。
步骤B.4-(3-羟基吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈
于-20℃向3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(368mg,1.03mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入TFA(4mL)，于室温搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，用NaHCO3水溶液(20mL)和水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到4-(3-羟基吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，为白色固体(258mg,97％)。LCMS(ESI)m/z:257.0[M+H]+。
步骤C.(Z)-4-(1-(4-(3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代 咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-3-羟基吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈
将4-(3-羟基吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈(150mg,0.586mmol)、3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1-((Z)-4-氯丁-2-烯-1-基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(260mg,0.644mmol)和K2CO3(162mg,1.172mmol)在DMF(4.0mL)中的混合物于室温搅拌过夜。反应混合物过滤，滤液浓缩。残余物经制备型HPLC纯化，得到(Z)-4-(1-(4-(3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-3-羟基吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，为白色固体(14mg,4％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)8.29(s,1H),8.15(t,J＝8.0Hz,2H),8.08(s,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.75(d,J＝7.5Hz,1H),5.58-5.65(m,2H),4.09(d,J＝4.7Hz,2H),3.41(s,3H),3.30(d,J＝6.2Hz,2H),2.96-3.02(m,2H),2.69-2.76(m,2H),2.10-2.11(m,2H),1.46(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:625.1[M+H]+。
实施例17：(Z)-4-(3-(4-(5-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
步骤A.(Z)-4-(3-(4-((2-氨基乙基)氨基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧 代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
将(Z)-2-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)氨基)乙基氨甲酸叔丁基酯(700mg,1.37mmol)和TFA(2mL)在二氯甲烷(8mL)中的溶液于室温搅拌2小时。反应混合物用饱和NaHCO3溶液(30mL)淬灭，用二氯甲烷萃取。合并萃取物，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到(Z)-4-(3-(4-((2-氨基乙基)氨基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈，为白色固体(400mg,71％)。LCMS(ESI)m/z:410.2[M+H]+。
步骤B.(Z)-4-(3-(4-(1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)丁-2-烯-1-基)-4,4- 二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
将(Z)-4-(3-(4-((2-氨基乙基)氨基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(300mg,0.73mmol)和硫酸二酰胺(141mg,1.47mmol)在吡啶(5mL)中的混合物于100℃搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩。残余物经制备型TLC(EtOAc)纯化，得到(Z)-4-(3-(4-(1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈，为白色固体(60mg,17％)。LCMS(ESI)m/z:472.1[M+H]+。
步骤C.(Z)-4-(3-(4-(5-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1,1-二氧化-1,2,5-噻二 唑烷-2-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
将(Z)-4-(3-(4-(1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(60mg,0.13mmol)、4-溴-2-氯-1-(甲基磺酰基)苯(35mg,0.14mmol)、碳酸铯(124mg,0.38mmol)、Pd2(dba)3(10mg)和xantphos(20mg)在甲苯(3mL)中的混合物于95℃搅拌过夜。反应混合物用水(15mL)淬灭，用EtOAc(15mL x3)萃取。合并萃取物，用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经制备型HPLC纯化，得到(Z)-4-(3-(4-(5-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈，为白色固体(9mg,11％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)8.12-8.14(m,2H),7.98(dd,J＝8.5和2.0Hz,1H),7.92(d,J＝9Hz,1H),7.34(d,J＝2.5Hz,1H),7.21(ds,J＝9.0和2.5Hz,1H),5.76-5.80(m,2H),4.13(d,J＝6.5Hz,2H),3.98(d,J＝6.5Hz,2H),3.90(t,J＝6.5Hz,2H),3.65(t,J＝6.5Hz,2H),3.25(s,3H),1.57(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:660.0[M+H]+。
实施例18：(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
步骤A.(Z)-4-(3-(4-(4-溴-1H-咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二 氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
将(Z)-4-(3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(500mg,1.3mmol)、4-溴-1H-咪唑(191mg,1.3mmol)和K2CO3(359mg,2.6mmol)在DMF(5mL)中的混合物于室温搅拌5小时。反应混合物倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并萃取物，用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到(Z)-4-(3-(4-(4-溴-1H-咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈，为白色固体(600mg,93％)。LCMS(ESI)m/z:496.1[M+H]+。
步骤B.(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H- 咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
将(Z)-4-(3-(4-(4-溴-1H-咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(500mg,1mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(350mg,1mmol)、K2CO3(276mg,2mmol)和Pd(PPh3)4(55mg,0.046mmol)在1,4-二噁烷(6mL)和水(1mL)中的混合物在氮气气氛下于90℃搅拌过夜。反应混合物倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯萃取(20mL x 2)。合并萃取物，用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用石油醚:乙酸乙酯(1:1)作为洗脱溶剂纯化，得到(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈，为白色固体(82mg,13％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.33(d,J＝8.4Hz,1H),8.28(s,1H),8.24(d,J＝8.2Hz,1H),8.22(s,1H),8.19(d,J＝8.4Hz,1H),8.17(s,1H),8.06(d,J＝8.1Hz,1H),7.89(s,1H),5.76(m,2H),4.90(d,J＝6.1Hz,2H),4.24(d,J＝5.6Hz,2H),3.29(s,3H),1.51(s,6H)；NOESY:在4.90ppm(2H)和8.17&7.89ppm(咪唑的两个CH)之间存在相关性；LCMS(ESI)m/z:640.1[M+H]+。
实施例19：(Z)-4-(4,4-二甲基-2,5-二氧代-3-(4-(4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁-2-烯-1-基)咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
步骤A.(Z)-4-(3-(4-叠氮基丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1- 基)-2-(三氟甲基)苄腈
将叠氮化钠(505mg,7.77mmol)、(Z)-4-(3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)-苄腈(1.00g,2.59mmol)在干燥DMF(35mL)中的混合物于室温搅拌10mn。反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(30mL x2)和盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到(Z)-4-(3-(4-叠氮基丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈，为黄橙色油(790mg,78％)。LCMS(ESI)m/z:505,11[M+TFA]+。
步骤B.(Z)-4-(4,4-二甲基-2,5-二氧代-3-(4-(4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基) 丁-2-烯-1-基)咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
在玻璃试管中，向新鲜合成的(Z)-4-(3-(4-叠氮基丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(108mg,0.275mmol)在甲苯(1mL)中的混合物中加入苯基乙炔(31μL,0.275mmol)和DiPEA(50μl,0.275mmol)。混合物于室温搅拌5分钟，加入碘化铜(10mg,0.052mmol)。将试管密封，搅拌过夜。将反应物用二氯甲烷(5mL)稀释，吸收在硅胶上，在减压下除去溶剂。所吸收的残余物经硅胶色谱法采用庚烷:乙酸乙酯(0％至80％,在乙酸乙酯中)的梯度作为洗脱溶剂纯化，得到(Z)-4-(4,4-二甲基-2,5-二氧代-3-(4-(4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁-2-烯-1-基)咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈，为无色树脂(57mg,42％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.58(s,1H),8.32(d,J＝8Hz,1H),8.22(s,1H),8.06(d,J＝8Hz,1H),7.33-.7.85(m,5H),5.82(m,2H),5.28(d,2H),4.26(d,2H),1,50(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:494,48[(M+H]+
实施例20:(Z)-4-(3-(4-(4-(3,4-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
步骤A.(Z)-4-(3-(4-(4-(3,4-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁-2-烯-1-基)- 4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
在玻璃试管中，向新鲜合成的(Z)-4-(3-(4-叠氮基丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(108mg,0.275mmol)在甲苯(1mL)中的混合物中加入3,4-二氯苯基乙炔(49mg,0.275mmol)和DiPEA(50μl,0.275mmol)。混合物于室温搅拌5分钟，向混合物中加入碘化铜(10mg,0.052mmol)。将试管密封，搅拌过夜。将反应物用二氯甲烷(5mL)稀释，吸收在硅胶上，在减压下除去溶剂。所吸收的残余物经硅胶色谱法采用庚烷:乙酸乙酯(0％至100％,在乙酸乙酯中)的梯度作为洗脱溶剂纯化，得到(Z)-4-(3-(4-(4-(3,4-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈，为白色泡沫(92mg,59％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.73(s,1H),8.32(d,J＝8Hz,1H),8.21(s,1H),8.06(m,J＝8Hz,2H),7.70-.7.86(2d,2H),5.82(m,2H),5.29(d,J＝5.4Hz,2H),4.26(d,J＝4.8Hz,2H),1,50(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:563[(M+H]+
实施例21:((Z)-4-(3-(4-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
步骤A.((Z)-4-(3-(4-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁-2-烯-1- 基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
在玻璃试管中，向新鲜合成的(Z)-4-(3-(4-叠氮基丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(108mg,0.275mmol)在甲苯(1mL)中的混合物中加入1-氟-2-甲基苯基乙炔(38μl,0.275mmol)和DiPEA(50μl,0.275mmol)。混合物于室温搅拌5分钟，向混合物中加入碘化铜(10mg,0.052mmol)。将试管密封，搅拌过夜。将反应物用二氯甲烷(5mL)稀释，吸收在硅胶上，在减压下除去溶剂。所吸收的残余物经硅胶色谱法采用庚烷:乙酸乙酯(0％至80％,在乙酸乙酯中)的梯度作为洗脱溶剂纯化，得到((Z)-4-(3-(4-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈，为白色固体(86mg,55％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.54(s,1H),8.32(d,J＝8Hz,1H),8.21(s,1H),8.06(d,J＝8Hz,1H),7.18-7.77(3m,3H),5.82(m,2H),5.27(d,J＝5.2Hz,2H),4.25(d,J＝4.8Hz,2H),2.27(s,3H),1,50(s,6H)。LCMS(ESI)m/z:527.1[(M+H]+
实施例22:(Z)-4-(3-(4-(4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
步骤A.2-(三氟甲基)-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄腈
向4-碘-2-(三氟甲基)苄腈(380mg,1.25mmol)在四氢呋喃(8mL)中的混合物中在氮气下加入乙炔基三甲基甲硅烷(256μl,2.5mmol)、碘化铜(50mg,0.25mmol)、三乙胺(530μl,3.75mmol)和PdCl2(Ph3)2(42mg,0.06mmol)，混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并萃取物，用饱和Na2CO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到棕色残余物。残余物经硅胶色谱法采用庚烷:乙酸乙酯(0％至25％,在乙酸乙酯中)的梯度作为洗脱溶剂纯化，得到(2-(三氟甲基)-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄腈，为无色油(300mg,90％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.16(d,J＝8Hz,1H),8.03(s,1H),7.94(d,J＝8Hz,1H),0.26(s,9H),LCMS(ESI)m/z:无电离,无ESI信号。
步骤B.4-乙炔基-2-(三氟甲基)苄腈
向2-(三氟甲基)-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄腈(1.3g,4.86mmol)在甲醇(25mL)中的混合物中加入K2CO3(1.18g,8.51mmol)，混悬液于室温搅拌3小时。在中等减压下除去溶剂(预期产物是挥发性的)，残余物在二氯甲烷(10mL)中稀释，用饱和Na2CO3水溶液(10mL)、然后用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到4-乙炔基-2-(三氟甲基)苄腈，为白色固体(880mg,93％)将其未经进一步纯化用于下一步骤。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.19(d,J＝8Hz,1H),8.08(s,1H),7.99(d,J＝8Hz,1H),4.80(s,1H),LCMS(ESI)m/z:无电离,无ESI信号。
步骤C.(Z)-4-(3-(4-(4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁- 2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
在玻璃试管中，向新鲜合成的(Z)-4-(3-(4-叠氮基丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(400mg,1.02mmol)在甲苯(5mL)中的混合物中加入4-乙炔基-2-(三氟甲基)苄腈(200mg,1.02mmol)和DiPEA(180μl,1.02mmol)。混合物于室温搅拌5分钟，向混合物中加入碘化铜(20mg,0.102mmol)。将试管密封，搅拌过夜。将反应物用二氯甲烷(20mL)稀释，吸收在硅胶上，在减压下除去溶剂。所吸收的残余物经硅胶色谱法采用庚烷:乙酸乙酯(30％至75％,在乙酸乙酯中)的梯度作为洗脱溶剂纯化，得到(Z)-4-(3-(4-(4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈，为白色泡沫(246mg,41％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.99(s,1H),8.04-8.39(m,6H),5.83-5.85(m,2H),5.33(d,J＝5.2Hz,2H),4.26(d,J＝4.4Hz,2H),1,51(s,6H)。LCMS(ESI)m/z:588[(M+H]+
本发明的化合物的药理学研究
抗增殖活性的测定：
1.对完全培养基中的LNCaP的抗增殖活性
通过应用以下实验程序测定本发明的化合物对完全培养基中的LNCaP的抗增殖活性：
LNCaP细胞类型(ATCC,1740)源自前列腺癌。该细胞系表达雄激素受体，并且是激素依赖性的。
在以下完全培养基中进行LNCaP系的维持：RPMI、10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、100U/ml青霉素、0.1mg/ml链霉素和0.01M HEPES、1mM丙酮酸钠、40％D-葡萄糖。
●接种平板：
在涂有聚-D-赖氨酸的96-孔平板(Biocoat,Costar)中以20,000个细胞/孔在90μl完全培养基中接种LNCaP系。
●处理细胞：接种后24小时，用10μl/孔稀释于培养基中的化合物处理细胞。所用浓度如下：1nM/10/30/100/300/1000/3000/10,000nM。将细胞在37℃、5％CO2下孵育144小时。
●读数：孵育6天后，通过Cell-Titer-Glow(CTG)发光细胞存活分析测定了细胞增殖。
●结果：一式两份进行实验，将最好的化合物测试两次。计算了50％抑制细胞增殖的浓度值(IC50)。
前面所述的实施例1至22的化合物对培养基中的LNCaP细胞均具有低于或等于5000nM的IC50。
在那些化合物中，以下实施例的化合物对培养基中的LNCaP细胞具有低于1500nM的IC50：1、2、3、4、5、6、7、8、9、11、12、13、15、16、17、18、19、21和22。
以下实施例的化合物对培养基中的LNCaP细胞具有低于500nM的IC50：1、2、4、5、6和8。
2.对完全培养基中的DU-145的抗增殖活性
DU145是不表达雄激素受体的前列腺癌细胞系。将其用于评价化合物对表达雄激素受体的细胞的选择性。预期的是，化合物没有活性。
●在涂有聚-D-赖氨酸的96-孔平板(Biocoat,Costar)中以800个细胞/孔在90μl完全培养基中接种DU145系细胞(ATCC HTB-81)。
●处理细胞：接种后24小时，用10μl/孔稀释于培养基中的化合物处理细胞。所用浓度如下：1nM/10/30/100/300/1000/3000/10,000nM。将细胞在37℃、5％CO2下孵育144小时。
●读数：孵育6天后，通过Cell-Titer-Glow(CTG)发光细胞存活分析测定了细胞增殖。
●结果：一式两份进行实验，将最好的化合物测试两次。计算了50％抑制细胞增殖的浓度值(IC50)。
以下实施例的化合物对DU145细胞不具有可测得的IC50，这意味着不具有抗增殖活性：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17。
3.对完全培养基中的VCaP的抗增殖活性
●在涂有聚-D-赖氨酸的96-孔平板(Biocoat,Costar)中以20000个细胞/孔在90μl完全培养基中接种VCaP系的细胞(ATCC CRL-2876)。
●处理细胞：接种后24小时，用10μl/孔稀释于培养基中的化合物处理细胞。所用浓度如下：1nM/10/30/100/300/1000/3000/10,000nM。将细胞在37℃、5％CO2下孵育144小时。
●读数：孵育9天后，通过Cell-Titer-Glow(CTG)发光细胞存活分析测定了细胞增殖。
●结果：一式两份进行实验，将最好的化合物测试两次。计算了50％抑制细胞增殖的浓度值(IC50)。
前面所述的实施例1、3、4、5、6、10、11、12、13、14、15和16的化合物对培养基中的VCaP细胞具有低于或等于5000nM的IC50。
在那些化合物中，以下实施例的化合物对培养基中的VCaP细胞具有低于1500nM的IC50：1、4、5、6、11、15和16。
实施例5的化合物对培养基中的VCaP细胞具有低于500nM的IC50。
雄激素受体的蛋白质表达的测量
将LNCaP系的细胞以250万个细胞/10cm培养皿的速率接种，在8mlRPMI-1640中维持4天。孵育4天后，从培养皿除去4ml培养基，小心加入5ml新鲜培养基。1ml化合物在完全培养基中10-倍稀释，浓度为3×10-6M至10-8M。将细胞用化合物处理另外3天。通过NuclearExtract试剂盒萃取全细胞蛋白质，通过Bradford Protein Assay进行定量。然后通过ARELISA试剂盒测定化合物对LNCaP细胞中AR水平的作用。下文列出了实施例的IC50：
前面所述的实施例1、2、4、5、6、8、9、10、11、14和15的化合物对培养基中LNCaP细胞中的AR破坏具有低于或等于5000nM的IC50。
在那些化合物中，以下实施例的化合物对培养基中LNCaP细胞中的AR破坏具有低于1500nM的IC50：1、2、4、5、6、8、9、11、14和15。
实施例5的化合物对培养基中LNCaP细胞中的AR破坏具有低于500nM的IC50：1、2、4、5、6、8、11和15。
溶解度的评价：
将受试化合物在DMSO中制备成100mM的贮备液。将贮备液一式两份在100mM磷酸钾缓冲液(pH7.4)中稀释至100μM的靶标浓度，DMSO终浓度为0.1％。将溶液于室温在1000rpm振摇1小时，然后于1200rpm离心10分钟以沉淀出未溶解的颗粒。将上清液转移至新的试管中，将样品进一步如下制备：
·未稀释：5μL上清液至95μL含内标(IS)的ACN中；
·1:10稀释：10μL上清液至90μL K-缓冲液中，混合，然后转移5μL1:10稀释样品至95μL含IS的ACN中；
·1:100稀释：10μL上清液加入990μL K-缓冲液中，混合，然后转移5μL 1:100稀释样品至95μL含IS的ACN中；
通过LC-MS/MS分析随标准一起的样品(未稀释,1:10稀释，和1:100稀释)。
下文列出了实施例的溶解度：

Claims (25)

1.通式(I)化合物
其中，
R1是-CN、-SO2(C1-C6)烷基或-SO2(C1-C6)环烷基；
R2是-CF3或卤素原子；
R3是(C1-C6)烷基或两个R3一起形成(C3-C6)环烷基；
X是CH或N；
Y1是碳原子、磺酰基或羰基基团，碳原子可以任选地被一个或多个(C1-C6)烷基基团取代；
Y2是碳原子、氮原子，碳可以任选地被-OH基团取代；
Y3是碳原子、氮原子，碳原子和氮原子可以任选地被一个或多个(C1-C6)烷基基团取代；
Y4是碳原子、氮原子或羰基基团，碳原子和氮原子可以任选地被一个或多个(C1-C6)烷基基团取代；
R4是H、(C1-C6)烷基、卤素、-CN或-SO2(C1-C6)烷基基团；
R5是H、-CF3、(C1-C6)烷基基团或卤素原子；
各自独立地是单键或双键；
或其可药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是-SO2(C1-C6)烷基基团。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1是-CN基团。
4.根据权利要求1-3之一的化合物，其中R2是-CF3。
5.根据权利要求1-3之一的化合物，其中X是CH。
6.根据权利要求1-3之一的化合物，其中R3是(C1-C6)烷基基团。
7.根据权利要求1-3之一的化合物，其中R3是甲基基团。
8.根据权利要求1-3之一的化合物，其中R4是-SO2(C1-C6)烷基基团。
9.根据权利要求1-3之一的化合物，其中R4是-CN基团。
10.根据权利要求1-3之一的化合物，其中R5是-CF3基团。
11.根据权利要求1-3之一的化合物，其中Y4是氮原子。
12.根据权利要求1-3之一的化合物，其中Y4是碳原子。
13.根据权利要求1-3之一的化合物，其中Y1是碳原子。
14.根据权利要求1-3之一的化合物，其中Y1是羰基基团。
15.根据权利要求1-3之一的化合物，其中Y3是碳原子。
16.根据权利要求1-3之一的化合物，其中Y2是碳原子。
17.根据权利要求1-3之一的化合物，其中Y2是氮原子。
18.根据权利要求1的化合物，其为：
(Z)-4-(3-(4-(4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
(Z)-4-(1-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)苄腈
(Z)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)咪唑烷-2,4-二酮
(Z)-5-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈
(Z)-5-(3-(4-(4-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈
(Z)-4-(3-(4-(3,5-二甲基-4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
(Z)-4-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
(Z)-3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮
(Z)-4-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
(Z)-4-(3-(4-(3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
(Z)-4-(1-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈
(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
(Z)-4-(3-(4-(4-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
(Z)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基)咪唑烷-2,4-二酮
(Z)-4-(1-(4-(3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-3-羟基吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈
(Z)-4-(3-(4-(5-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
(Z)-4-(3-(4-(5-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈；
(Z)-4-(4,4-二甲基-2,5-二氧代-3-(4-(4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁-2-烯-1-基)咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈；
(Z)-4-(3-(4-(4-(3,4-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈；
((Z)-4-(3-(4-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈；或
(Z)-4-(3-(4-(4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈；
或该化合物的可药用盐。
19.根据权利要求18的化合物，其为：
(Z)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)咪唑烷-2,4-二酮
(Z)-5-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈
(Z)-5-(3-(4-(4-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈
(Z)-4-(3-(4-(3,5-二甲基-4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
(Z)-4-(3-(4-(3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
(Z)-4-(3-(4-(4-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
(Z)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基)咪唑烷-2,4-二酮
(Z)-4-(3-(4-(5-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
(Z)-4-(3-(4-(5-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈；
或其可药用盐。
20.根据权利要求19的化合物，其为：
(Z)-5-(3-(4-(4-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈；
(Z)-4-(3-(4-(3,5-二甲基-4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈；
(Z)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基)咪唑烷-2,4-二酮；
或其可药用盐。
21.药物组合物，含有作为活性成分的至少一种如权利要求1-19之一所定义的式(I)化合物和可药用载体。
22.根据权利要求1-19之一的式(I)化合物在制备用于治疗癌症的药剂中的用途。
23.根据权利要求22的用途，其中所述药剂用于治疗激素依赖性癌症。
24.根据权利要求22的用途，其中所述药剂用于治疗表达雄激素受体的癌症。
25.根据权利要求22-24之一的用途，其中所述药剂用于治疗乳癌或前列腺癌。
CN201380081816.5A 2013-12-31 2013-12-31 新的咪唑烷-2,4-二酮衍生物 Expired - Fee Related CN105849101B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2013/091118 WO2015100617A1 (en) 2013-12-31 2013-12-31 Novel imidazolidine-2,4-dione derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105849101A CN105849101A (zh) 2016-08-10
CN105849101B true CN105849101B (zh) 2019-02-19

Family

ID=53492968

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380081816.5A Expired - Fee Related CN105849101B (zh) 2013-12-31 2013-12-31 新的咪唑烷-2,4-二酮衍生物

Country Status (7)

Country Link
US (1) US9975880B2 (zh)
EP (1) EP3089974B1 (zh)
JP (1) JP6258508B2 (zh)
CN (1) CN105849101B (zh)
ES (1) ES2725881T3 (zh)
RU (1) RU2650678C2 (zh)
WO (1) WO2015100617A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI726969B (zh) 2016-01-11 2021-05-11 比利時商健生藥品公司 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102428079A (zh) * 2009-04-17 2012-04-25 益普生制药股份有限公司 咪唑烷-2,4-二酮衍生物及其作为药物的用途
CN102428073A (zh) * 2009-04-17 2012-04-25 益普生制药股份有限公司 咪唑烷-2,4-二酮衍生物及其作为癌症药物的用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5656651A (en) * 1995-06-16 1997-08-12 Biophysica Inc. Androgenic directed compositions
US6472415B1 (en) * 1998-12-18 2002-10-29 Biophysica, Inc. Androgen receptor suppressors in the therapy and diagnosis of prostate cancer, alopecia and other hyper-androgenic syndromes
DE10322108B4 (de) * 2003-05-09 2008-12-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Antiandrogene Pyrrolidine mit tumorhemmender Wirksamkeit
SE0403085D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
EP3412290B1 (en) * 2006-03-27 2021-03-03 The Regents of The University of California Androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor-associated diseases

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102428079A (zh) * 2009-04-17 2012-04-25 益普生制药股份有限公司 咪唑烷-2,4-二酮衍生物及其作为药物的用途
CN102428073A (zh) * 2009-04-17 2012-04-25 益普生制药股份有限公司 咪唑烷-2,4-二酮衍生物及其作为癌症药物的用途

Also Published As

Publication number Publication date
EP3089974A4 (en) 2017-06-21
RU2016131297A (ru) 2018-02-06
US9975880B2 (en) 2018-05-22
RU2650678C2 (ru) 2018-04-17
CN105849101A (zh) 2016-08-10
WO2015100617A1 (en) 2015-07-09
EP3089974A1 (en) 2016-11-09
EP3089974B1 (en) 2019-02-20
JP6258508B2 (ja) 2018-01-10
ES2725881T3 (es) 2019-09-30
JP2017501193A (ja) 2017-01-12
US20160318908A1 (en) 2016-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2020410531B2 (en) Pyrazolyl derivatives useful as anti-cancer agents
TWI787620B (zh) 唑磺醯胺衍生物
JP6903580B2 (ja) 乳酸脱水素酵素の小分子阻害剤及びその使用方法
TWI585088B (zh) 作爲激酶抑制劑之咪唑并［１，２－ｂ］嗒衍生物
KR101712111B1 (ko) 신규한 피롤 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물
CN114728912A (zh) Mta-协同prmt5抑制剂
CN105431430B (zh) Bace1抑制剂
CN110573500B (zh) N-(氮杂芳基)环内酰胺-1-甲酰胺衍生物及其制备方法和应用
CN107709334A (zh) 新的氨基酸衍生物、其制备方法和包含它们的药用组合物
CN105408321B (zh) 吲哚和吡咯衍生物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物
KR20100059952A (ko) 가용성 구아닐레이트 사이클라제 활성제
KR20110059778A (ko) Ｈ-ｐｇｄｓ 억제제로서 다중헤테로아릴 화합물 및 프로스타글란딘 ｄ2 매개된 질병의 치료를 위한 그의 용도
US20220289732A1 (en) Heterocyclic wdr5 inhibitors as anti-cancer compounds
JP2023529867A (ja) 線維芽細胞増殖因子受容体キナーゼの阻害剤
KR20120034592A (ko) Ｈｉｖ 복제의 저해제
KR20230038530A (ko) Btk 억제제로서 역할을 하는 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도
CN111356695A (zh) 新的三环化合物
CN108602807B (zh) 杂环磺酰胺衍生物及含有其的药物
CN105849101B (zh) 新的咪唑烷-2,4-二酮衍生物
CN105712992B (zh) 作为cMet抑制剂的化合物及其制备方法和用途
EP3440054B1 (en) Pyrrole derivatives useful as mglur5 modulators
CN106573921B (zh) 咪唑烷-2,4-二酮衍生物
EP2844645A1 (en) Substituted 4-aminobenzamides as kcnq2/3 modulators

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20190219

Termination date: 20211231