CN102428073A

CN102428073A - 咪唑烷-2,4-二酮衍生物及其作为癌症药物的用途

Info

Publication number: CN102428073A
Application number: CN2010800216383A
Authority: CN
Inventors: G·普雷沃; S·欧文; C·兰库; A-M·莉拜哈道尔; O·拉韦涅
Original assignee: Ipsen Pharma SAS
Current assignee: Ipsen Pharma SAS
Priority date: 2009-04-17
Filing date: 2010-04-16
Publication date: 2012-04-25
Anticipated expiration: 2030-04-16
Also published as: WO2010119193A1; KR20120016632A; MX2011010693A; EP2419410B1; KR101678710B1; CA2758630A1; UA107349C2; FR2944524B1; CA2758630C; AU2010238380A1; JP5730855B2; FR2944524A1; HK1165797A1; CN102428073B; RU2497812C2; BRPI1014436A2; ES2405988T3; JP2012524050A; US8710091B2; US20120083514A1

Abstract

本发明涉及新的通式(I)的咪唑烷-2，4-二酮衍生物，其中R¹、R²、R³、R⁴、X和Y是变量。所述物质具有抗增殖活性。它们特别有利于治疗与异常细胞增殖有关的病理学状况或疾病如癌症。本发明还涉及含有所述物质的药物组合物和其用于制备药物的用途。

Description

咪唑烷-2,4-二酮衍生物及其作为癌症药物的用途

发明领域

本申请的主题是新的咪唑烷-2，4-二酮衍生物。这些产物具有抗增殖活性。它们特别用于治疗与异常增殖细胞有关的病理学状态和疾病例如癌症。本发明还涉及含有所述产物的药物组合物以及它们用于制备药物的用途。

技术现状

当前，尽管在药物市场上有许多分子，但是癌症仍构成主要死亡原因之一。

因此，有必要鉴定更多的有效的新分子，它们尤其通过对肿瘤细胞集落具有良好的抑制活性而提供更好的抗肿瘤反应。

此类分子因而特别用于治疗与异常细胞增殖有关的病理学状态。因此，它们可用于治疗肿瘤或癌症，例如食道、胃、肠、直肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳房、子宫颈、子宫体内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾脏、肝脏、胰脏、骨、结缔组织、皮肤如黑素瘤、眼、脑和中枢神经系统的肿瘤或癌症，以及甲状腺癌、白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤和其它癌症。

特别令人感兴趣的是，发现激素依赖性癌症、表达雄激素受体的肿瘤、乳房和前列腺的癌症的疗法。

抗雄激素类在前列腺癌中的使用是基于它们进入与雄激素受体的天然激动剂竞争的特性。然而，这些抗雄激素类的效力看来随着时间而受到限制，最终，治疗是失败的患者。已经形成关于该失败的数种假设，显示激动剂活性替代这些分子的拮抗剂活性(Veldscholte J，Berrevoets CA，Brinkmann AO，Grootegoed JA，Mulder E.Biochemistry 1992年3月3日；31(8)：2393-9)。例如，尼鲁米特能够刺激人前列癌细胞在培养物中的生长。除这些实验适应症之外，临床数据也支持抗雄激素类的该有害作用(Akimoto S.；Antiandrogen withdrawal syndrome Nippon Rinsho.1998年8月；56(8)：2135-9.Paul R，Breul J.Antiandrogen withdrawal syndromeassociated with prostate cancer therapies：incidence and clinicalsignificance Drug Saf.2000年11月；23(5)：381-90)。

此外，获得纯的抗雄激素化合物看来并不简单。因此，K.Tachibana等人的Bioorg.Med.Chem.15(2007)174-185以及Cantin等人的TheJournal of Biological Chemistry，282，42(2007)30910-30919的研究显示，具有非常类似的化学结构、具有雄激素受体的基于配基的药效基团的化合物可导致激动剂和拮抗剂生物活性。

在这种情况下，申请人已鉴定出对前列腺肿瘤显示抗增殖活性的化合物，令人惊讶的是，该化合物在尼鲁米特表现为激动剂的浓度下未显示出激动剂活性。新化合物在增殖方面的性能相比于尼鲁米特的差异由它们诱导蛋白质形式的雄激素受体消失的能力得到支持。尼鲁米特在此类受体水平没有任何影响。

此类新分子的性质必须允许更好地控制前列腺癌，避免目前抗雄激素类的失败。

而且，本发明的化合物也可用于治疗与雄激素受体的存在有关的病理学，例如良性前列腺增生症、前列腺肥大(prostamegaly)、痤疮、雄激素性脱发、多毛症等。

发明概述

因此，本发明的主题为外消旋或对映体形式或这些形式的任何组合的通式(I)化合物或其可药用盐，

其中，

R¹和R²独立地表示卤素原子、或烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-NR⁸-CO-R⁵、-NR⁸-SO₂-R⁵、-NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷、-NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-NR⁶R⁷或-CO-NH₂基团；

n表示选自0、1、2、3、4、5和6的整数；

R⁵表示烷基、芳基或杂芳基基团；

R⁶和R⁷独立地表示氢原子、烷基或烷氧基羰基基团；

R⁸表示氢原子或烷基基团；

R³表示烷基基团或氢原子；或两个R³基团与它们所连接的碳原子一起形成含有3至6个成员的环烷基基团；

R⁴表示具有2至10个碳原子的卤代烷基基团；

Y表示具有2至14个碳原子的直链或支链亚烷基链，该链可以是饱和或不饱和的，并且可以包含一个或多个另外的-O-成员；

X表示-S-、-SO-、-SO₂-、-S＝N(R⁹)-或-S(O)＝N(R⁹)-；

R⁹表示氢原子或卤代烷基羰基基团。

优选地，Y表示具有2至14个碳原子的饱和直链亚烷基链。

优选地，R¹表示卤素原子、或烷基、烷氧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-NR⁸-CO-R⁵、-NR⁸-SO₂-R⁵、-NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷、-NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-NR⁶R⁷、或-CO-NH₂基团；R²表示卤素原子、烷基或卤代烷基基团。

优选地，R²表示氢原子。

优选地，R⁸表示氢原子。

优选地，R⁵表示烷基基团。

优选地，R³表示烷基基团。

优选地，R⁴表示含有4至6个碳原子和3至9个氟原子的卤代烷基基团；且Y表示具有5至10个碳原子的亚烷基链。

优选地，n表示选自0、1、2、3和4的整数。优选地，n等于0或1。优选地，n等于0。优选地，n等于1。根据替代方案，n等于2。根据替代方案，n等于3。

优选地，R¹处于对位。

优选地，R²处于间位。

优选地，R¹表示氰基、硝基、氨基、-NR⁸-CO-R⁵、-NR⁸-SO₂-R⁵、-NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷、-NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-NR⁶R⁷或-CO-NH₂基团；

R²表示烷基或卤代烷基基团；

R⁵表示烷基基团；

R⁶和R⁷独立地表示氢原子、烷基或烷氧基羰基基团；

R³表示烷基基团或两个R³基团与它们所连接的碳原子一起形成含有3至6个成员的环烷基基团；

R⁴表示含有4至6个碳原子和3至9个氟原子的卤代烷基基团；

n等于0或1；且

R⁹表示氢原子或-COCF₃。

优选地，R¹表示氰基、硝基、氨基、-NH-CO-R⁵、-CO-NH₂、-NH-CO-NHR⁶、-NH-SO₂-NHR⁶基团；

R²表示烷基或卤代烷基基团；

R⁵表示烷基基团；

R⁶表示氢原子、烷基或烷氧基羰基基团；

R³表示烷基基团；

R⁴表示含有4至6个碳原子和3至9个氟原子的卤代烷基基团；

并且n表示包含5至11的整数。

优选地，R¹表示氰基、硝基、-NR⁸-CO-R⁵、-NR⁸-SO₂-R⁵、-NR⁸-CO-(CH₂)_nNR⁶R⁷、-NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-NR⁶R⁷或-CO-NH₂基团；n等于0或1；R⁵表示烷基基团，R⁶和R⁷独立地表示氢原子或烷基基团，且R²表示烷基或卤代烷基基团。

优选地，R¹表示氰基、硝基、-NH-CO-R⁵、-CO-NH₂、-NH-CO-NHR⁶、-NH-SO₂-NHR⁶基团；R⁵表示烷基基团，R⁶表示氢原子或烷基基团，且R²表示烷基或卤代烷基基团。

优选地，R¹表示硝基或-NR⁸-CO-R⁵基团，其中R⁵表示烷基基团。

优选地，R¹表示硝基或-NH-CO-R⁵基团，其中R⁵表示烷基基团。

优选地，该烷基基团表示甲基和/或该卤代烷基基团表示三氟甲基或分子式C₅H₆F₅、C₅H₄F₇、C₆H₈F₅、C₆H₆F₇或C₆H₄F₉的基团。

优选地，Y表示具有9至10个碳原子的亚烷基链。

优选地，本发明的主题为选自以下的通式(I)的化合物：

5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫基]壬基}咪唑烷-2，4-二酮

5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基}咪唑烷-2，4-二酮

5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)磺酰基]壬基}咪唑烷-2，4-二酮

5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1-{5-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫基]戊基}咪唑烷-2，4-二酮

5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1-{5-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]戊基}咪唑烷-2，4-二酮

5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1-{8-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫基]辛基}咪唑烷-2，4-二酮

5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1-{8-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]辛基}咪唑烷-2，4-二酮

5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1-{10-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫基]癸基}咪唑烷-2，4-二酮

5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1-{10-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]癸基}咪唑烷-2，4-二酮

5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1-{11-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫基]十一烷基}咪唑烷-2，4-二酮

5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1-{11-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]十一烷基}咪唑烷-2，4-二酮

5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1-{9-[(4，4，4-三氟丁基)硫基]壬基}咪唑烷-2，4-二酮

5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1-{9-[(4，4，4-三氟丁基)亚磺酰基]壬基}咪唑烷-2，4-二酮

5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1-{9-[(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)硫基]壬基}咪唑烷-2，4-二酮

5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1-{9-[(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)亚磺酰基]壬基}咪唑烷-2，4-二酮

3-[4-氨基-3-(三氟甲基)苯基]-5，5-二甲基-1-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫基]壬基}咪唑烷-2，4-二酮

N-[4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫基]-壬基}咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺

N-[4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]-壬基}咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺

4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基硫烷基]壬基}咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈

4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基}咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈

4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫烷基]壬基}咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺

4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基}咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺

5，5-二甲基-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-1-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫烷基]壬基}咪唑烷-2，4-二酮

5，5-二甲基-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-1-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基}咪唑烷-2，4-二酮

3-(4-氨基-3-甲基苯基)-5，5-二甲基-1-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫烷基]壬基}咪唑烷-2，4-二酮

3-(4-氨基-3-甲基苯基)-5，5-二甲基-1-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基}咪唑烷-2，4-二酮

1-[4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫烷基]壬基}咪唑烷-1-基)-2-甲基苯基]-3-(1-甲基丙基)脲

1-[4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基}咪唑烷-1-基)-2-甲基苯基]-3-(1-甲基丙基)脲

{[4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫烷基]壬基}咪唑烷-1-基)-2-甲基苯基]氨磺酰基}氨基甲酸叔丁酯

N-[4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫烷基]壬基}咪唑烷-1-基)-2-甲基苯基]硫酰胺

N-[4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基}咪唑烷-1-基)-2-甲基苯基]硫酰胺

N-[4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)磺酰基]壬基}咪唑烷-1-基)-2-甲基苯基]硫酰胺

3-[4-氨基-3-(三氟甲基)苯基]-5，5-二甲基-1-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基}咪唑烷-2，4-二酮

7-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-5-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基}-5，7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6，8-二酮

5，5-二甲基-3-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]-1-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基}咪唑烷-2，4-二酮

5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1-[2-(2-{2-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫烷基]乙氧基}乙氧基)乙基]咪唑烷-2，4-二酮

5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1-[2-(2-{2-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]乙氧基}乙氧基)乙基]咪唑烷-2，4-二酮

N-[4-{4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-[2-(2-{2-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫烷基]乙氧基}乙氧基)乙基]咪唑烷-1-基}-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺

N-[4-{4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-[2-(2-{2-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]乙氧基}乙氧基)乙基]咪唑烷-1-基}-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺

N-[4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基}咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯基]-N-甲基乙酰胺

N-[4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基}咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲磺酰胺

N-[4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫烷基]壬基}咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯基]-N2，N2-二甲基甘氨酰胺

N-[4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基}咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯基]-N2，N2-二甲基甘氨酰胺

N-[4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基}咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯基]-N2，N2-二甲基甘氨酰胺盐酸盐

N-[(1Z)-(9-{5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-2，4-二氧代咪唑烷-1-基}壬基)(4，4，5，5，5-五氟戊基)-4-硫烷亚基(sulphanylidene)]-2，2，2-三氟乙酰胺

N-[(9-{5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-2，4-二氧代咪唑烷-1-基}壬基)(氧桥(oxido))(4，4，5，5，5-五氟戊基)-4-硫烷亚基]-2，2，2-三氟乙酰胺

5，5-二申基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1-{9-[S-(4，4，5，5，5-五氟戊基)磺酰亚胺基(sulphonimidoyl)]壬基}咪唑烷-2，4-二酮。

优选地，式(I)化合物选自：

3-[4-氨基-3-(三氟甲基)苯基]-5，5-二甲基-1-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基}咪唑烷-2，4-二酮。

甚至更优选地，本发明的主题是选自以下的通式(I)的化合物：

N-[4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基}咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯基]-N2，N2-二甲基甘氨酰胺盐酸盐。

优选地，该化合物选自：

5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基}咪唑烷-2，4-二酮；

5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1-{10-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]癸基}咪唑烷-2，4-二酮；

5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1-{9-[(4，4，4-三氟丁基)硫基]壬基}咪唑烷-2，4-二酮；

5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1-{9-[(4，4，4-三氟丁基)亚磺酰基]壬基}咪唑烷-2，4-二酮；

N-[4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]-壬基}咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺。

优选地，该化合物是N-[4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]-壬基}咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺。

优选地，该化合物是N-[4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基}咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯基]-N2，N2-二甲基甘氨酰胺。

优选地，该化合物是N-[4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基}咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯基]-N2，N2-二甲基甘氨酰胺盐酸盐。

本发明的主题也是用于制备如上定义的式(I)化合物的方法，其特征在于所述方法包括获得通式(I.1)化合物(通式(I)化合物，其中X表示硫原子)，

其中R¹、R²、R³、R⁴和Y如上所定义，

-或者通过将通式(II)的乙内酰脲衍生物

其中R¹、R²和R³如上所定义，

在强碱的存在下、在25至60℃的温度、在无水极性溶剂中与通式(III)的甲磺酸酯衍生物缩合，

其中R⁴和Y如上所定义，

-或者通过用醇化物在极性质子溶剂中处理通式(V)的硫代苯甲酰基衍生物，

其中R⁴如上所定义，然后

-加入通式(IV)的卤化衍生物在极性溶剂中的溶液，

其中R¹、R²、R³和Y如上所定义。

优选地，该方法还包括将通式(I.1)的化合物氧化成通式(I.2)的亚砜(通式(I)的化合物，其中X表示-SO-基团)的阶段，

其中R¹、R²、R³、R⁴和Y如上所定义。

优选地，用于制备式(I)化合物的方法还包括将通式(I.2)的亚砜衍生物氧化成通式(I.3)的砜(通式(I)的化合物，其中X表示-SO₂-基团)的阶段，

其中R¹、R²、R³、R⁴和Y如上所定义。

本发明的主题也是作为中间体的以下化合物之一：

1-(5-碘戊基)-5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-2，4-二酮

1-(8-碘辛基)-5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-2，4-二酮

1-(9-溴壬基)-5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-2，4-二酮

4-[3-(9-溴壬基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基]-2-(三氟甲基)苄腈

5，5-二甲基-3-(3-甲基-4-硝基苯基)咪唑烷-2，4-二酮

1-(9-溴壬基)-5，5-二甲基-3-(3-甲基-4-硝基苯基)咪唑烷-2，4-二酮。

本发明的主题也是作为药物的式(I)化合物之一。

本发明的主题也是药物组合物，其含有作为活性成分的至少一种如上定义的式(I)化合物和可药用的载体。

本发明的主题也是式(I)化合物用于制备用于治疗癌症的药物的用途。

优选地，该药物用于治疗激素依赖性癌症。

优选地，该药物用于治疗表达雄激素受体的癌症。

优选地，该药物用于治疗乳腺癌或前列腺癌。

附图简述

图1表示化合物18和43a对不含甾族化合物的培养基中培养的LNCaP细胞的增殖的作用。

图2和3表示化合物18和43a对雄激素受体的蛋白质表达的减少的作用。

图4表示尼鲁米特对雄激素受体的蛋白质表达的减少的作用。

发明实施方案详述

因此，本发明的主题是外消旋或对映体形式或这些形式的任何组合的通式(I)的化合物，

R¹和R²独立地表示卤素原子、或烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-NR⁸-CO-R⁵、-NR⁸-SO₂-R⁵、-NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷、-NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-NR⁶R⁷或-CO-NH₂基团。

n表示包含在0至6之间的整数。

R⁵表示烷基、芳基或杂芳基基团。优选地，R⁵是烷基基团。

R⁶和R⁷独立地表示氢原子、烷基或烷氧基羰基基团。

R⁸表示氢原子或烷基基团。优选地，R⁸表示氢原子。

R³表示烷基基团或氢原子。可选地，两个R³基团与它们所连接的碳原子一起形成含有3至6个成员的环烷基基团。

R⁴表示具有2至10个碳原子的卤代烷基基团。

Y表示具有2至14个碳原子的亚烷基链。Y链可以是直链或支链的。该链可以是饱和或不饱和的。它可包含一个或多个另外的-O-成员。

X表示-S-、-SO-、-SO₂-、-S＝N(R⁹)-或-S(O)＝N(R⁹)-。

R⁹表示氢原子或卤代烷基羰基基团。

式(I)的化合物可以是可药用盐的形式。

所谓可药用盐，尤其是指无机酸或有机酸的加成盐，所述无机酸例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐和硝酸盐，所述有机酸例如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、扑酸盐和硬脂酸盐。由碱例如氢氧化钠或氢氧化钾形成的盐(当它们可以被使用时)也包括在本发明的范围之内。对于可药用盐的其它实例，可参考“Salt selection for basic drugs”，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。

在上文所示的定义中，表述卤素(或卤代)表示氟、氯、溴或碘基团，优选为氯、氟或溴。更优选地，表述卤素(或卤代)表示氟基团。

除非另有说明，在本发明的含义之内的术语烷基表示包含1至12个碳原子的直链或支链烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基或戊基、异戊基、新戊基、己基或异己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基或十二烷基基团。优选地，该烷基基团是(C₁-C₆)烷基基团，即表示如上定义的具有1至6个碳原子的烷基基团，或(C₁-C₄)烷基基团，表示具有1至4个碳原子的烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基基团。

表述烷氧基(或烷基氧基)、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基或烷氧基羰基(或烷基氧基羰基)中的术语烷基表示如上定义的烷基基团。

更具体地，所谓卤代烷基是指烷基基团，例如其至少一个(或任选所有)氢原子被卤素原子(卤代)替代，优选为三氟甲基或分子式C₅H₆F₅、C₅H₄F₇、C₆H₈F₅、C₆H₆F₇或C₆H₄F₉的基团。

表述卤代烷基羰基中的术语卤代烷基表示如上定义的卤代烷基基团。

除非另有说明，所谓环烷基是指含有3至6个成员的饱和环状碳基团，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

在本发明的含义中，芳基基团可以是单环或多环芳族类型。单环芳基基团可以选自苯基、甲苯基、二甲苯基、2，4，6-三甲苯基(mesityl)、枯烯基基团，优选为苯基。多环芳基基团可选自萘基、蒽基、菲基、芴基基团。它们可任选地被一个或多个相同或不同的基团例如烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、卤代、氰基、硝基、芳基、芳氧基、芳氧基羰基或芳基羰基氧基取代。

在本发明的含义中，术语杂芳基是指含有一个或多个相同或不同的选自N、O和S的杂原子的不饱和芳族环，例如呋喃基、噻吩基、异噁唑基、苯并噻二唑基、吡啶基、噁唑基、吡唑基、嘧啶基或喹喔啉基。

所谓具有2至14个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和亚烷基链是指例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基或戊基、异戊基、新戊基、己基或异己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基基团、乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯、庚烯、辛烯、壬烯、癸烯、十一碳烯、十二碳烯或丁-1，3-二烯链。

所谓可药用盐尤其是指无机酸或有机酸的加成盐，所述无机酸例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐和硝酸盐，所述有机酸例如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、扑酸盐和硬脂酸盐。由碱例如氢氧化钠或氢氧化钾形成的盐(当它们可以被使用时)也包括在本发明的范围之内。对于可药用盐的其它实例，可参考“Salt selection for basic drugs”，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。

本发明的主题也是用于制备如上定义的式(I)化合物的方法。通式(I.1)的化合物(通式(I)化合物，其中X表示硫原子)

其中R¹、R²、R³、R⁴和Y如上所定义，

可通过将通式(II)的乙内酰脲衍生物

其中R¹、R²和R³如上所定义，

与通式(III)的甲磺酸酯衍生物缩合而获得，

其中R⁴和Y如上所定义。

缩合在强碱存在下进行。缩合在25至60℃的温度进行。溶剂优选为无水极性溶剂。

通式(I.1)的化合物也可以下获得：

(i)在极性质子溶剂中用醇化物处理通式(V)的硫代苯甲酰基衍生物，

其中R⁴如上所定义，然后加入通式(IV)的卤化衍生物在极性溶剂中的溶液，

其中R¹、R²、R³和Y如上所定义；

优选地，通过氧化将通式(I.1)的化合物转化为通式(I.2)的亚砜(通式(I)的化合物，其中X表示-SO-基团)，

其中R¹、R²、R³、R⁴和Y如上所定义。

优选地，可将通式(I.2)的亚砜衍生物通过氧化转化为通式(I.3)的砜(通式(I)的化合物，其中X表示-SO₂-基团)，

其中R¹、R²、R³、R⁴和Y如上所定义。

根据本发明的通式(I)化合物可根据下图1所示的合成路线制备。其中R¹、R²、R³、R⁴和Y如上所述的通式(I)化合物可根据两个不同的方法制备，取决于得到中间体的难易。在碱如NaH存在下、优选通过在25与60℃之间加热5至15小时、在无水极性溶剂如THF或DMF中进行通式(II)的乙内酰脲衍生物与通式(III)的甲磺酸酯衍生物(根据WO 2005077968中所述的实验方法制备)的缩合，以便生成通式(I.1)的化合物。可选地，通式(I.1)的化合物可如下制备：用醇化物如tBuO^-K⁺在极性质子溶剂、优选MeOH中的溶液处理通式(V)的硫代苯甲酰基衍生物(根据WO 2005077968中所述的实验方法制备)30分钟至2小时，然后加入通式(IV)的卤化衍生物在极性溶剂如MeOH中的溶液。反应通常在约20℃进行且可进行10至24小时。通式(I.1)的化合物的硫醚基团至通式(I.2)的亚砜的氧化通常在低于亚当量量的Oxone存在下、在溶剂如THF和水的混合物中、在20℃的温度进行15至30分钟。

通式(I.2)的亚砜衍生物至通式(I.3)的砜的转化也在溶剂如THF和水的混合物中、在Oxone存在下进行。3当量的氧化剂和3至5小时的反应时间通常对进行完全转化是必需的。

图1

其中R²、R³、R⁴、R⁹和Y如上所述的通式(I.2)的亚磺酰亚胺(sulphanilidene)衍生物由通式(I.1)的硫烷基衍生物制备，图I-a。在类似于C.Bolm等人，Organic Letters 2004，第6卷，No.17，1305-1307所述那些实验条件下进行反应。通过将乙酰胺衍生物R⁹-NH₂和通式(I.1)的硫烷基化合物在氧化剂如氧化镁存在下、在20℃至30℃、优选25℃的温度、在惰性溶剂如四氢呋喃或氯化溶剂、特别是二氯甲烷中持续反应数小时，进行反应。然后将通式(I.2)-a的衍生物在20℃至30℃(优选25℃)的温度、在矿物碱、特别是氢氧化钾存在下、在惰性溶剂如四氢呋喃、醇化溶剂、特别是甲醇中反应数小时，以便生成通式(I-2)化合物。

图I-a

其中R²、R³、R⁴、R⁹和Y如上所述的通式(I.3)的磺酰亚胺(sulphonimide)衍生物由通式(I.2)的亚砜衍生物制备，图I-b。在类似于C.Bolm等人，Organic Letters 2004，第6卷，N 17，1305-1307所述那些的实验条件下进行反应。通过将乙酰胺衍生物R⁹-NH₂和通式(I.2)的亚砜化合物在氧化剂如氧化镁存在下、在20℃至30℃(优选25℃)的温度、在惰性溶剂如四氢呋喃或氯化溶剂、特别是二氯甲烷中反应数小时，进行反应。然后将通式(I.3)-b的衍生物在20℃至30℃(优选25℃)的温度、在矿物碱、特别是氢氧化钾的存在下、在惰性溶剂例如四氢呋喃或醇化溶剂、特别是甲醇中反应数小时，以便获得通式(I.3)化合物。

图I-b

A)制备其中R ¹ 是任选取代的氨基的通式(I.1)的化合物

A.1)苯胺衍生物的制备

在R¹是硝基、R²、R³和R⁴如上所述的特殊情况下，通式(I.1)_A1的苯胺衍生物的制备示于图A1中。通过在溶剂如乙酸乙酯中、在回流下加热反应混合物数小时，使用SnCl₂·2H₂O(J.Heterocyclic Chem.1987，24，927-930；Tetrahedron Letters 1984，25(8)，839-842)进行通式(I.1)化合物的硝基的还原。

图A1

A.2)乙酰胺衍生物的制备

其中R²、R³、R⁴和R⁵如上所述的通式(I.1)_A2的乙酰胺衍生物可由通式(I.1)_A1的苯胺衍生物在一个阶段中得到，图A2。可使用过量的通式R⁵-COCl的酰氯、例如乙酰氯或(R⁵-CO)₂O型的酐如乙酸酐进行酰化反应。反应通常在约20℃、在无水溶剂如二氯甲烷中进行几小时。

图A2

其中R²、R³、R⁴、R⁵、R⁸和Y如上所述的通式(I.1)A2a的中间体的合成，图A2a，如下进行：将通式R⁸-Hal的卤代试剂的卤素原子用在碱如NaH存在下产生的通式(I.1)A2的乙酰胺的阴离子在极性非质子溶剂如DMF或DMSO中亲核取代。反应通常在20至30℃的温度进行，持续1至5小时。

图A2a

A.3)脲衍生物的制备

其中R²、R³、R⁴和R⁶如上所述的通式(I.1)_A3的脲衍生物由通式(I.1)_A1的苯胺衍生物在一个阶段中制备，图A3。反应在异氰酸酯衍生物R⁶-N＝C＝O的存在下、通过将反应混合物加热至70至120℃的温度、一般在惰性溶剂如氯化溶剂、特别是1，2-二氯乙烷中进行数小时的时间。

图A3

A.4)硫酰胺衍生物的制备

其中R²、R³、R⁴和R⁶如上所述的通式(I.1)_A3的硫酰胺衍生物由通式(I.1)_A1的苯胺衍生物制备，图A4。反应在类似于WO2007125197所述的那些实验条件下进行。

图A4

A.5)磺酰胺衍生物的制备

其中R²、R³、R⁴、R⁵和Y如上所述的通式(I.1)_A5的磺酰胺衍生物由通式(I.1)_A1的苯胺衍生物制备，图A5。反应在类似于G.H.Chu等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2007，17，951-1955所述的那些实验条件下进行。反应通过将磺酰氯衍生物R⁵-SO₂-Cl与其中R²、R³、R⁴已如上定义的通式(I.1)_A1的苯胺化合物在20℃至30℃(优选25℃)的温度、在惰性溶剂如四氢呋喃、氯化溶剂、特别是1，2-二氯乙烷中反应数小时而进行。然后将通式(I.1)A5-1的二磺酰胺衍生物在20℃至30℃(优选25℃)的温度、在矿物碱、特别是氢氧化锂存在下、在惰性溶剂如四氢呋喃、醇化溶剂、特别是甲醇中反应数小时的时间。

图A5

B)用于制备其中R ¹ 是甲酰胺基团的通式(I.1)的化合物的合成

B.1)甲酰胺衍生物的制备

其中R²、R³和R⁴如上所述的通式(I.1)_B1的甲酰胺衍生物由通式(I.1)的腈衍生物在一个阶段中制备，图B1。水解反应在三氟乙酸和硫酸的混合物中进行，然后在含水介质中处理(J.Org.Chem.2005，70(5)，1926-1929)。

图B1

C)通式(II)的中间体的制备

其中R¹、R²和R³如上所述的通式(II)的芳基乙内酰脲中间体的合成可根据下图所述的策略进行。

C.1)通过缩合制备芳基乙内酰脲

通式(II)的芳基乙内酰脲的合成，图B1，可如下进行：用在碱如K₂CO₃存在下产生的通式(II)₂的乙内酰脲的阴离子亲核取代通式(II)₁化合物的芳族环所具有的氟原子。反应通过在65至140℃的温度、在极性非质子溶剂如DMF或DMSO中加热进行。温度和反应时间为高度依赖于R¹和R²的性质的氟原子的离核特征的函数。不可商购得到的通式(II)₂的乙内酰脲可根据文献(例如J.Med.Chem.1984，27(12)，1663-8)中所述的方法制备。不可商购得到的通式(II)₂的乙内酰脲可根据文献(例如J.Med.Chem.1984，27(12)，1663-8)中所述的方法制备。

图C1

在R¹和R²的吸电性不足以促进图C1中所述的芳族亲核取代的情况下，可以设想在醋酸铜存在下偶联芳基硼酸与通式(II)₂的乙内酰脲的方法(Synlett 2006，14，2290-2)，以便获得通式(II)的化合物。

C.2)通过从芳基异氰酸酯构建乙内酰脲环制备芳基乙内酰脲

在这种情况下，根据Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，5285中所述的方案进行通式(II)的乙内酰脲的制备。

C.3)通过从氨基酯的异氰酸酯构建乙内酰脲环制备芳基乙内酰脲

可选地，如Eur.J.Med.Chem.1984，19(3)，261中所述，通式(II)的芳基乙内酰脲可由氨基酯的异氰酸酯合成。

D)通式(IV)的中间体的制备

其中R¹、R¹、R³和Y如上所述的通式(IV)的中间体的合成，图D1，如下进行：用在极性非质子溶剂如DMF或DMSO中、在碱如NaH存在下产生的通式(II)的乙内酰脲的阴离子亲核取代通式Hal-(CH₂)_n-Hal的二卤化试剂的卤素原子。反应通常在20至60℃的温度进行，持续1至15小时。

图D1

因此，本发明的主题也是用于制备如上所述的式(I)化合物的方法，所述方法包括获得通式(I.1)的化合物(通式(I)的化合物，其中X表示硫原子)，

其中R¹、R²、R³、R⁴和Y如上所定义，

或者通过将通式(II)的乙内酰脲衍生物

其中R¹，R²，和R³如上所定义，

在强碱存在下、在25至60℃的温度、在无水极性溶剂中与通式(III)的甲磺酸酯衍生物缩合，

其中R⁴和Y如上所定义，

或者通过用醇化物在极性质子溶剂中处理通式(V)的硫代苯甲酰基衍生物，

其中R⁴如上所定义，

然后加入通式(IV)的卤化衍生物在极性溶剂中的溶液，

其中R¹、R²、R³和Y如上所定义；

通式(I.1)的化合物，其硫醚基团被氧化为通式(I.2)的亚砜(通式(I)的化合物，其中X表示-SO-基团)，

其中R¹、R²、R³、R⁴和Y如上所定义，

通式(I.2)的亚砜衍生物，其被氧化为通式(I.3)的砜(通式(I)的化合物，其中X表示-SO₂-基团)，

其中R¹、R²、R³、R⁴和Y如上所定义。

优选地，上文提及的氧化在存在下发生。

式(I)化合物的盐化可通过本领域技术人员已知的任何方法进行。例如，盐化可通过加入碱或酸、例如氢氧化钠、氢氧化钾或盐酸进行。

根据变型，本发明的主题是作为中间体的以下化合物之一：

4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈

5，5-二甲基-3-(3-甲基-4-硝基苯基)咪唑烷-2，4-二酮

根据本发明的式(I)化合物具有可用的药理性质。实际上，已发现本发明的式(I)化合物具有抗肿瘤(抗癌)活性，且更具体地具有对表达雄激素受体的细胞如LnCAP型前列腺细胞的细胞增殖的抑制活性。因此，本发明的化合物可用于不同的治疗应用。它们可有利地用于治疗癌症，特别是激素依赖性癌症、表达雄激素受体的癌症，且更特别是乳腺癌和前列腺癌。本发明化合物的药理性质的示例可见于以下实验部分。

因此，本申请的主题也是如上定义的作为药物的式(I)化合物。

同样，本申请的主题是如上定义的作为药物的式(I)化合物，该药物用于治疗增殖性疾病、优选癌症、更优选激素依赖性癌症或表达雄激素受体的癌症，或也治疗前列腺癌和乳腺癌、更优选前列腺癌。

本申请的主题也是药物组合物，其包含作为活性成分的至少一种如上定义的式(I)化合物和可药用的载体。

本申请的主题也是根据本发明的式(I)化合物用于制备抗肿瘤药物的用途。

本申请的主题也是根据本发明的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用于抑制细胞增殖。

本申请的主题也是根据本发明的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗增殖性疾病、优选癌症、非常优选激素依赖性癌症或表达雄激素受体的癌症，或前列腺癌和乳腺癌、非常优选前列腺癌。

药物组合物可以是固体的形式，例如粉末、颗粒、片剂、明胶胶囊。适当的固体载体可以是例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷和蜡。

含有本发明化合物的药物组合物也可以液体形式存在，例如溶液、乳液、混悬液或糖浆。适当的液体载体可以是例如水、有机溶剂例如甘油或乙二醇以及被加至可药用的油或脂肪的它们以不同比例在水中的混合物。无菌液体组合物可用于肌内、腹膜内或皮下注射，且无菌组合物也可通过静脉内途径施用。

本文中所用的所有技术和科学术语具有本领域技术人员已知的含义。而且，所有专利(或专利申请)以及其它著录文献通过引用的方式并入。

实验部分

按照变量R¹、R²、R³、X、n和R⁴的定义，根据本发明的化合物可根据上述的不同方法制备。

提供实施例以便例证上述方法，且这些实施例决不应理解为对本发明范围的限制。

实施例1：5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫基]壬基}咪唑烷-2，4-二酮

在氩气下、将NaH(60％)(44mg，1.1mmol)加至5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-咪唑烷-2，4-二酮(317mg，1mmol)在无水DMF(8ml)中的溶液。气体的释放伴随着反应介质颜色变化，变成橙色。在23℃维持搅拌1小时，然后加入甲磺酸9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)-硫基]壬酯(根据WO 2005077968中所述实验方法制备)(332mg，0.8mmol)。反应15小时后，将反应介质倒入水(25ml)中，用AcOEt(2x25ml)萃取。合并有机相，连续用水(25ml)和盐水(25ml)洗涤。经Na₂SO₄干燥后，过滤有机溶液，在真空下浓缩。经二氧化硅柱纯化蒸发残余物(洗脱剂：CH₂Cl₂/AcOEt：1/1至0/1)。获得淡黄色油状物形式的预期化合物，收率为72％(364mg)。

¹H NMR 400MHz(DMSO-

)

8,32(d，1H，Ph)；8,20(d，1H，Ph)；8,07(dd，1H，Ph)；3,29(m，2H，NCH₂)；2,57(m，2H，SCH₂)；2,48(m，2H，SCH₂)；2,28(m，2H，CH₂)；1,76(m，2H，CH₂)；1,61(m，2H，CH₂)；1,50(m，2H，CH₂)；1,46(s，6H，2 xCH₃)；1,30(m，10H，5 x CH₂).

实施例2：5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基}咪唑烷-2，4-二酮

将

(211mg，0.34mmol)和水(10ml)加至实施例1中所述的化合物(364mg，0.57mmol)在THF(75ml)中的溶液。将反应混合物搅拌20分钟，该时间对于完全转化起始产物是必需的，然后倒入水(100ml)中。将化合物用AcOEt(2x75ml)萃取，合并有机相，用盐水洗涤。经Na₂SO₄干燥后，过滤有机溶液，在真空下浓缩。经二氧化硅柱纯化蒸发残余物(洗脱剂：CH₂Cl₂/AcOEt：1/1至1/4)。获得无色油状物形式的预期化合物，收率为86％(321mg)。

¹H NMR 400MHz(DMSO-

)

8,42(d，1H，Ph)；8,30(d，1H，Ph)；8,17(dd，1H，Ph)；3,39(m，2H，NCH₂)；2,88(m，4H，CH₂S(＝O)CH₂)；2,48(m，2H，CH₂)；2,02(m，2H，CH₂)；1,72(m，4H，2 x CH₂)；1,56(s，6H，2 x CH₃)；1,51(m，2H，CH₂)；1,42(m，8H，4 x CH₂).

实施例3：5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)磺酰基]壬基}咪唑烷-2，4-二酮

将

(566mg，0.93mmol)加至实施例2化合物(200mg，0.31mmol)在THF(6ml)中的溶液。将反应混合物用水(3ml)完成，在23℃搅拌3小时30分钟，该时间对于全部转化起始产物是必需的。然后将混合物倒入水(25ml)中，用AcOEt(2x25ml)萃取。滗析后，合并有机相，用盐水(20ml)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，在真空下浓缩至干燥。经二氧化硅柱纯化蒸发残余物(洗脱剂：庚烷/AcOEt：1/1至3/7)。获得无色油状物形式的预期化合物，收率为89％(185mg)。

¹H NMR 400MHz(DMSO-

)

8,28(d，1H，Ph)；8,15(d，1H，Ph)；8,04(dd，1H，Ph)；3,24(m，2H，NCH₂)；3,15(m，2H，CH₂S(＝O)₂)；3,05(m，2H，CH₂S(＝O)₂)；2,32(m，2H，CH₂)；1,87(m，2H，CH₂)；1,59(m，4H，2 x CH₂)；1,41(s，6H，2 x CH₃)；1,35(m，2H，CH₂)；1,24(m，8H，4 x CH₂).

实施例4：5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1-{5-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫基]戊基}咪唑烷-2，4-二酮

4.1)1-(5-碘戊基)-5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-2，4-二酮

在氩气下，将NaH(60％)(65mg，1.6mmol)加至5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-咪唑烷-2，4-二酮(500mg，1.6mmol)在无水DMF(20ml)中的溶液。气体释放伴随着反应介质颜色的变化，变成橙色。在23℃维持搅拌1小时，然后不经稀释加入1，5-二碘戊烷(350μl，2.4mmol)。反应15小时后，将反应介质倒入NH₄Cl的饱和水溶液(25ml)中，用AcOEt(2x25ml)萃取。合并有机相，连续用水(25ml)和盐水(25ml)洗涤。经Na₂SO₄干燥后，过滤有机溶液，在真空下浓缩。经二氧化硅柱纯化蒸发残余物(洗脱剂：庚烷/AcOEt：7/3至6/4)。获得无色油状物形式的预期化合物，收率为47％(380mg)。

¹H NMR 400MHz(DMSO-

)

8,32(d，1H，Ph)；8,20(d，1H，Ph)；8,07(dd，1H，Ph)；3,29(m，4H，2 x CH₂)；1,81(m，2H，CH₂)；1,65(m，2H，CH₂)；1,47(s，6H，2 xCH₃)；1,41(m，2H，CH₂).

4.2)5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1-{5-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫基]戊基}咪唑烷-2，4-二酮在氩气下，将tBuO^-K⁺(124mg，1.11mmol)加至苯-硫代甲酸S-(4，4，5，5，5-五氟戊基)酯(根据WO 2005077968中所述的实验方法制备)(221mg，0.74mmol)在MeOH(10ml)中的溶液，在23℃维持搅拌30分钟。然后一次性加入中间体4.1(380mg，0.74mmol)在MeOH(10ml)中的溶液。搅拌24小时后，将反应混合物倒入水(25ml)中，用AcOEt(2x25ml)萃取。滗析后，合并有机相，用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，在真空下浓缩至干。经二氧化硅柱纯化蒸发残余物(洗脱剂：庚烷/AcOEt：7/3至6/4)。获得无色油状物形式的预期化合物，收率为75％(320mg)。

¹H NMR 400MHz(DMSO-

)

8,32(d，1H，Ph)；8,20(d，1H，Ph)；8,07(dd，1H，Ph)；3,30(m，2H，NCH₂)；2,59(m，2H，SCH₂)；2,50(m，2H，SCH₂)；2,29(m，2H，CH₂)；1,76(m，2H，CH₂)；1,63(m，2H，CH₂)；1,55(m，2H，CH₂)；1,46(s，6H，2 xCH₃)；1,41(m，2H，CH₂).

实施例5：5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1-{5-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]戊基}咪唑烷-2，4-二酮

所用的实验方案与对于实施例2化合物的合成所述的相同，实施例4化合物替代实施例1化合物。获得136mg白色固体(73％)。熔点：95-96℃。

¹H NMR 400MHz(DMSO-

)

8,32(d，1H，Ph)；8,20(d，1H，Ph)；8,07(dd，1H，Ph)；3,33(m，2H，NCH₂)；2,80(m，2H，S(＝O)CH₂)；2,76(m，2H，S(＝O)CH₂)；2,37(m，2H，CH₂)；1,92(m，2H，CH₂)；1,67(m，4H，2 x CH₂)；1,47(m，8H，(2 x CH₃)+CH₂).

实施例6：5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1-{8-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫基]辛基}咪唑烷-2，4-二酮

6.1)1-(8-碘辛基)-5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-2，4-二酮

所用的实验方案与对于中间体4.1的合成所述的相同，1，8-二碘辛烷替代1，5-二碘戊烷。获得淡黄色油状物形式的预期化合物，收率为44％(229mg)。

¹H NMR 400MHz(DMSO-

)

8,32(d，1H，Ph)；8,20(d，1H，Ph)；8,07(dd，1H，Ph)；3,28(m，4H，CH₂I+NCH₂)；1,73(m，2H，CH₂)；1,63(m，2H，CH₂)；1,46(s，6H，2 x CH₃)；1,30(m，8H，4 x CH₂).

6.2)5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1-{8-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫基]辛基}咪唑烷-2，4-二酮

所用的实验方案与对于实施例4化合物的合成所述的相同，中间体6.1替代中间体4.1。获得淡黄色油状物，收率为78％。

¹H NMR 400MHz(DMSO-

)

8,32(d，1H，Ph)；8,20(d，1H，Ph)；8,07(dd，1H，Ph)；3,28(m，2H，NCH₂)；2,58(m，2H，SCH₂)；2,47(m，2H，SCH₂)；2,27(m，2H，CH₂)；1,76(m，2H，CH₂)；1,62(m，2H，CH₂)；1,51(m，2H，CH₂)；1,46(s，6H，2 xCH₃)；1,30(m，8H，4 x CH₂).

实施例7：5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1-{8-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]辛基}咪唑烷-2，4-二酮

所用的实验方案与对于实施例2化合物的合成所述的相同，实施例6替代实施例1化合物。获得61mg淡黄色油状物(64％)。

¹H NMR 400MHz(DMSO-

)

8,32(d，1H，Ph)；8,20(d，1H，Ph)；8,07(dd，1H，Ph)；3,28(m，2H，NCH₂)；2,74(m，4H，CH₂S(＝O)CH₂)；2,37(m，2H，CH₂)；1,90(m，2H，CH₂)；1,63(m，4H，2 x CH₂)；1,46(s，6H，2 x CH₃)；1,40(m，2H，CH₂)；1,32(m，6H，3 x CH₂).

实施例8：5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1-{10-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫基]癸基}咪唑烷-2，4-二酮

所用的实验方案与对于实施例1化合物的合成所述的相同，甲磺酸10-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫基]癸酯(根据类似于WO 2005077968中所述的方案的实验方案制备)替代甲磺酸9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)-硫基]壬酯。获得淡黄色油状物形式的预期化合物，收率为13％(125mg)。

¹H NMR 400MHz(DMSO-

)

8,32(d，1H，Ph)；8,20(d，1H，Ph)；8,07(dd，1H，Ph)；3,29(m，2H，NCH₂)；2,57(m，2H，SCH₂)；2,47(m，2H，SCH₂)；2,27(m，2H，CH₂)；1,75(m，2H，CH₂)；1,61(m，2H，CH₂)；1,50(m，2H，CH₂)；1,46(s，6H，2 xCH₃)；1,29(m，12H，6 x CH₂).

实施例9：5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1-{10-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]癸基}咪唑烷-2，4-二酮

所用的实验方案与对于实施例2化合物的合成所述的相同，实施例8化合物替代实施例1化合物。获得淡黄色油状物形式的预期化合物，收率为74％(71mg)。

¹H NMR 400MHz(DMSO-

)

8,32(d，1H，Ph)；8,20(d，1H，Ph)；8,07(dd，1H，Ph)；3,28(m，2H，NCH₂)；2,80(m，2H，S(＝O)CH₂)；2,7 1(m，2H，S(＝O)CH₂)；2,37(m，2H，CH₂)；1,92(m，2H，CH₂)；1,60(m，4H，2 x CH₂)；1,46(s，6H，2 x CH₃)；1,33(m，12H，6 x CH₂).

实施例10：5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1-{11-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫基]十一烷基}咪唑烷-2，4-二酮

所用的实验方案与对于实施例1化合物的合成所述的相同，甲磺酸10-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫基]十一烷酯(根据类似于WO 2005077968中所述方案的实验方案制备)替代甲磺酸9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)-硫基]壬酯。获得淡黄色油状物形式的预期化合物，收率为43％(328mg)。

¹H NMR 400MHz(DMSO-

)

8,42(d，1H，Ph)；8,30(d，1H，Ph)；8,18(dd，1H，Ph)；3,38(m，2H，NCH₂)；2,67(m，2H，SCH₂)；2,57(m，2H，SCH₂)；2,37(m，2H，CH₂)；1,85(m，2H，CH₂)；1,71(m，2H，CH₂)；1,58(m，2H，CH₂)；1,56(s，6H，2 xCH₃)；1,40(m，14H，7 x CH₂).

实施例11：5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1-{11-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]十一烷基}咪唑烷-2，4-二酮

所用的实验方案与对于实施例2化合物的合成所述的相同，实施例10替代实施例1化合物。获得淡黄色油状物形式的预期化合物，收率为72％(240mg)。

¹H NMR 400MHz(DMSO-

)

8,32(d，1H，Ph)；8,20(d，1H，Ph)；8,07(dd，1H，Ph)；3,28(m，2H，NCH₂)；2,75(m，4H，CH₂S(＝O)CH₂)；2,40(m，2H，CH₂)；1,90(m，2H，CH₂)；1,60(m，4H，2 x CH₂)；1,46(s，6H，2 x CH₃)；1,39(m，2H，CH₂)；1,30(m，12H，6 x CH₂).

实施例12：5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1-{9-[(4，4，4-三氟丁基)硫基]壬基}咪唑烷-2，4-二酮

12.1)1-(9-溴壬基)-5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-咪唑烷-2，4-二酮

所用的实验方案与对于中间体4.1的合成所述的相同，1，9-二溴壬烷替代1，5-二碘戊烷。获得淡黄色油状物形式的预期化合物，收率为45％(1.24g)。

¹H NMR 400MHz(DMSO-)

8,32(d，1H，Ph)；8,20(d，1H，Ph)；8,07(dd，1H，Ph)；3,51(m，2H，CH₂Br)；3,29(m，2H，NCH₂)；1,78(m，2H，(CH₂)；1,62(m，2H，CH₂)；1,46(s，6H，2 x CH₃)；1,32(m，10H，5 x CH₂).

12.2)5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1-{9-[(4，4，4-三氟丁基)硫基]壬基}咪唑烷-2，4-二酮

所用的实验方案与对于实施例4的合成所述的相同，中间体12.1替代中间体4.1，苯硫代甲酸S-(4，4，4-三氟丁基)酯(根据WO 2005077968制备)替代中间体苯-硫代甲酸S-(4，4，5，5，5-五氟戊基)酯。获得淡黄色油状物形式的预期化合物，收率为83％(231mg)。

¹H NMR 400MHz(DMSO-

)8,42(d，1H，Ph)；8,30(d，1H，Ph)；8,18(dd，1H，Ph)；3,38(m，2H，NCH₂)；2,60(m，4H，CH₂SCH₂)；2,42(m，2H，CH₂)；1,82(m，2H，CH₂)；1,71(m，2H，CH₂)；1,61(m，2H，CH₂)；1,46(s，6H，2 x CH₃)；1,32(m，10H，5 x CH₂).

实施例13：5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1-{9-[(4，4，4-三氟丁基)亚磺酰基]壬基}咪唑烷-2，4-二酮

所用的实验方案与对于实施例2化合物的合成所述的相同，实施例12化合物替代实施例1化合物。获得淡黄色油状物，收率为73％(140mg)。

¹H NMR 400MHz(DMSO-

)8,32(d，1H，Ph)；8,20(d，1H，Ph)；8,08(dd，1H，Ph)；3,30(m，2H，NCH₂)；2,71(m，4H，CH₂S(＝O)CH₂)；2,41(m，2H，CH₂)；1,86(m，2H，CH₂)；1,62(m，4H，2 x CH₂)；1,46(s，6H，2 x CH₃)；1,35(m，10H，5 x CH₂).

实施例14：5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1-{9-[(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)硫基]壬基}咪唑烷-2，4-二酮

所用的实验方案与对于实施例4的合成所述的相同，中间体12.1替代中间体4.1，苯硫代甲酸S-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)酯(根据WO 2005077968制备)替代中间体苯-硫代甲酸S-(4，4，5，5，5-五氟戊基)酯。获得淡黄色油状物形式的预期化合物，收率为78％(212mg)。

¹H NMR 400MHz(DMSO-

)

8,42(d，1H，Ph)；8,30(d，1H，Ph)；8,18(dd，1H，Ph)；3,39(m，2H，NCH₂)；2,80(m，2H，SCH₂)；2,64(m，2H，SCH₂)；2,59(m，2H，CH₂)；1,71(m，2H，CH₂)；1,61(m，2H，CH₂)；1,56(s，6H，2 x CH₃)；1,41(m，10H，5 x CH₂).

实施例15：5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1-{9-[(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟己基)亚磺酰基]壬基}咪唑烷-2，4-二酮

所用的实验方案与对于实施例2化合物的合成所述的相同，实施例14化合物替代实施例1化合物。获得淡黄色油状物，收率为85％(145mg)。

¹H NMR 400MHz(DMSO-

)

8,32(d，1H，Ph)；8,20(d，1H，Ph)；8,07(dd，1H，Ph)；3,29(m，2H，NCH₂)；3,00(m，2H，S(＝O)CH₂)；2,78(m，2H，S(＝O)CH₂)；2,65(m，2H，CH₂)；1,62(m，4H，2 x CH₂)；1,46(s，6H，2 x CH₃)；1,39(m，2H，CH₂)；1,31(m，8H，4 x CH₂).

实施例16：3-[4-氨基-3-(三氟甲基)苯基]-5，5-二甲基-1-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫基]壬基}咪唑烷-2，4-二酮

将SnCl₂·2H₂O(3.84g，17mmol)加至溶解于AcOEt(30ml)中的实施例1化合物(1.08g，1.7mmol)。将反应混合物在回流下加热，直至起始化合物消失(5小时30分钟)，接着用冰浴冷却。用AcOEt(30ml)稀释后，将混合物倒入1M NaHCO₃水溶液(120ml)中。将混合物搅拌数小时，期间形成白色沉淀。经硅藻土过滤除去沉淀。倒出滤液，将有机溶液经Na₂SO₄干燥，过滤，在真空下浓缩至干。获得黄色油状物形式的期望化合物，收率为84％(868mg)。

¹H NMR 400MHz(DMSO-

)7,31(d，1H，Ph)；7,22(dd，1H，Ph)；6,86(d，1H，Ph)；5,80(s，2H，NH₂)；3,27(m，2H，NCH₂)；2,5 7(m，2H，SCH₂)；2,47(m，2H，SCH₂)；2,29(m，2H，CH₂)；1,74(m，2H，CH₂)；1,58(m，2H，CH₂)；1,48(m，2H，CH₂)；1,39(s，6H，2 x CH₃)；1,25(m，10H，5 x CH₂).

实施例17：N-[4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫基]-壬基}咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺

在23℃将乙酰氯(1ml，37当量)逐滴加至实施例16(230mg，0.38mmol)在无水CH₂Cl₂(2ml)中的溶液。将反应混合物搅拌1小时，在真空下浓缩至干。经二氧化硅柱纯化蒸发残余物(洗脱剂：庚烷/AcOEt：1/1至3/7)。收集和浓缩纯级分后，获得缓慢结晶的无色油状物形式的预期化合物，收率为91％(225mg)。熔点：84-86℃。

¹H NMR 400MHz(DMSO-

)

9,67(s，1H，NH)；7,80(d，1H，Ph)；7,69(dd，1H，Ph)；7,58(d，1H，Ph)；3,28(m，2H，NCH₂)；2,57(m，2H，SCH₂)；2,48(m，2H，SCH₂)；2,30(m，2H，CH₂)；2,06(s，3 H，CH₃-CO)；1,74(m，2H，CH₂)；1,60(m，2H，CH₂)；1,48(m，2H，CH₂)；1,43(s，6H，2 x CH₃)；1,28(m，10H，5 x CH₂).

实施例18：N-[4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]-壬基}咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺

所用的实验方案与对于实施例2化合物的合成所述的相同，实施例17化合物替代实施例1化合物。获得无色油状物，收率为61％(98mg)。

¹H NMR 400MHz(DMSO-

)

9,63(s，1H，NH)；7,81(d，1H，Ph)；7,68(dd，1H，Ph)；7,58(d，1H，Ph)；3,28(m，2H，NCH₂)；2,72(m，4H，CH₂S(＝O)CH₂)；2,38(m，2H，CH₂)；2,06(s，3H，CH₃-CO)；1,90(m，2H，CH₂)；1,60(m，4H，2 x CH₂)；1,44(s，6H，2 x CH₃)；1,39(m，2H，CH₂)；1,30(m，8H，4 x CH₂).

实施例19：4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基硫烷基]壬基}咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈

19.1)4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈

将4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(5.67mg，30mmol)、5，5-二甲基-乙内酰脲(7.68g，60mmol)、K₂CO₃(8.28g，60mmol)在DMF(45ml)中的混合物等份地分配至三个管中以放置在微波炉中。在磁力搅拌下，将每个管在140℃辐射20分钟。然后将反应物质合并，倒入水中(200ml)，用AcOEt萃取(2x75ml)。合并有机相，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤。在减压下浓缩滤液，残余物从Et₂O(25ml)结晶。从EtOH(75ml)重结晶后，过滤粉末，在真空下干燥。获得白色固体形式的预期化合物，收率为46％(4.1g)。熔点：212-213℃。

¹H NMR 400MHz(DMSO-d₆)δ：8,80(s，1H，NH)；8,29(d，1H，Ph)；8,18(s，1H，Ph)；8,02(d，1H，Ph)；1,42(s，6H，2 x CH₃).

19.2)4-[3-(9-溴壬基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基]-2-(三氟甲基)苄腈

所用的实验方案与对于中间体12.1的合成所述的相同，中间体19.1替代5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-2，4-二酮。获得黄色油状物形式的预期化合物，收率为80％。

¹H NMR 400MHz(DMSO-d₆)δ：8,29(d，1H，Ph)；8,18(d，1H，Ph)；8,04(dd，1H，Ph)；3,50(m，2H，CH₂Br)；3,29(m，2H，NCH₂)；1,78(m，2H，CH₂)；1,61(m，2H，CH₂)；1,46(s，6H，2 x CH₃)；1,32(m，10H，5 x CH₂).

19.3)4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基硫烷基]壬基}咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈

所用的实验方案与对于中间体4.2的合成所述的相同，中间体19.2替代中间体4.1。获得黄色油状物形式的预期化合物，收率为89％。

¹H NMR 400MHz(DMSO-d₆)δ：8,24(d，1H，Ph)；8,13(d，1H，Ph)；7,99(dd，1H，Ph)；3,22(m，2H，NCH₂)；2,52(m，2H，SCH₂)；2,44(m，2H，SCH₂)；2,26(m，2H，CH₂)；1,70(m，2H，CH₂)；1,56(m，2H，CH₂)；1,48(m，2H，CH₂)；1,40(s，6H，2 xCH₃)；1,21(m，10H，5x CH₂).

实施例20：4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基}咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈

所用的实验方案与对于实施例2化合物的合成所述的相同，实施例19化合物替代实施例1化合物。获得无色油状物，收率为78％。

¹H NMR 400MHz(DMSO-d₆)δ：8,29(d，1H，Ph)；8,18(d，1H，Ph)；8,03(dd，1H，Ph)；3,28(m，2H，NCH₂)；2,82(m，4H，CH₂S(＝O)CH₂)；2,38(m，2H，CH₂)；1,89(m，2H，CH₂)；1,62(m，4H，2 x CH₂)；1,45(s，6H，2 x CH₃)；1,31(m，10H，5 x CH₂).

实施例21：4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫烷基]壬基}咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺

将实施例19化合物(359mg，0.58mmol)与三氟乙酸(4ml)和硫酸(1ml)混合。在60℃搅拌15小时后，将反应介质倒入冰水混合物中，用AcOEt萃取(2x50ml)。合并有机相，连续用水、NaHCO₃饱和水溶液和盐水洗涤。然后将有机溶液经Na₂SO₄干燥，过滤，将溶剂在减压下蒸发。通过二氧化硅柱色谱法纯化蒸发残余物(洗脱剂：庚烷/AcOEt：9/1至4/6)。获得黄色油状物形式的预期化合物，收率为70％。

LC-MS(UV)：纯度(220nM)：99％。ES^-：(M+TFA-H)^-：746。

实施例22：4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基}咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺

所用的实验方案与对于实施例2化合物的合成所述的相同，实施例21化合物替代实施例1化合物。获得无色油状物，收率为50％。

¹H NMR 400MHz(DMSO-d₆)δ：7.96(宽单峰，1H，1/2 NH₂)；7.81(s，1H，Ph)；7.70(d，1H，Ph)；7.59(m，2H，Ph+1/2 NH₂)；3.25(m，2H，NCH₂)；2.70(m，4H，CH₂S(＝O)CH₂)；2.30(m，2H，CH₂)；1.83(m，2H，CH₂)；1.57(m，4H，2 x CH₂)；1.40(s，6H，2 x CH₃)；1.25(m，10H，5 xCH₂)。

实施例23：5，5-二甲基-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-1-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫烷基]壬基}咪唑烷-2，4-二酮

23.1)5，5-二甲基-3-(3-甲基-4-硝基苯基)咪唑烷-2，4-二酮

将5-氟-2-硝基甲苯(1.55g，10mmol)、5，5-二甲基乙内酰脲(1.28g，10mmol)、K₂CO₃(1.38g，10mmol)在DMF(15ml)中的混合物放入预期置于微波炉中的小瓶中，于100℃在磁力搅拌下辐射70分钟。然后将反应混合物倒入水(200ml)中，用AcOEt萃取(2x75ml)。合并有机相，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤。在减压下浓缩滤液，通过二氧化硅柱色谱法纯化残余物(洗脱剂：庚烷/AcOEt：7/3)。获得白色固体形式的预期化合物，收率为25％(666mg)。熔点：177-178℃。

¹H NMR 400MHz(DMSO-d₆)δ：8,70(s，1H，NH)；8,10(d，1H，Ph)；7,58(s，1H，Ph)；7,52(dd，1H，Ph)；2,54(s，3H，CH₃)；1,41(s，6H，2 x CH₃).

23.2)1-(9-溴壬基)-5，5-二甲基-3-(3-甲基-4-硝基苯基)咪唑烷-2，4-二酮

所用的实验方案与对于中间体12.1的合成所述的相同，中间体23.1替代5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-2，4-二酮。获得黄色油状物形式的预期化合物，收率为74％。

¹H NMR 400MHz(DMSO-d₆)δ：8,10(d，1H，Ph)；7,59(d，1H，Ph)；7,53(dd，1H，Ph)；3,51(m，2H，CH₂Br)；3,29(m，2H，NCH₂)；2,54(s，3H，1 CH₃)；1,78(m，2H，CH₂)；1,61(m，2H，CH₂)；1,44(s，6H，2 x CH₃)；1,32(m，10H，5 x CH₂).

23.3)5，5-二甲基-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-1-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫烷基]壬基}咪唑烷-2，4-二酮

所用的实验方案与对于中间体4.2的合成所述的相同，中间体23.2替代中间体4.1。获得黄色油状物形式的预期化合物，收率为90％。

¹H NMR 400MHz(DMSO-d₆)δ：8,10(d，1H，Ph)；7,59(d，1H，Ph)；7,54(dd，1H，Ph)；3,26(m，2H，NCH₂)；2,56(m，5H，SCH₂+CH₃)；2,49(m，2H，SCH₂)；2,28(m，2H，CH₂)；1,74(m，2H，CH₂)；1,61(m，2H，CH₂)；1,52(m，2H，CH₂)；1,45(s，6H，2 xCH₃)；1,28(m，10H，5 x CH₂).

实施例24：5，5-二甲基-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-1-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基}咪唑烷-2，4-二酮

所用的实验方案与对于实施例2化合物的合成所述的相同，实施例23化合物替代实施例1化合物。获得无色油状物，收率为50％。

¹H NMR 400MHz(DMS O-d₆)

8,05(s，1H，Ph)；7,53(d，1H，Ph)；7,49(m，1H，Ph)；3,24(m，2H，NCH₂)；2,70(m，4H，CH₂S(＝O)CH₂)；2,49(s，3H，CH₃)；2,30(m，2H，CH₂)；1,85(m，2H，CH₂)；1,57(m，4H，2 x CH₂)；1,40(s，6H，2 x CH₃)；1,25(m，10H，5 x CH₂).

实施例25：3-(4-氨基-3-甲基苯基)-5，5-二甲基-1-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫烷基]壬基}咪唑烷-2，4-二酮

实验方案与对于实施例16化合物所述的相同，实施例23化合物替代实施例1化合物。获得褐色油状物形式的预期化合物，收率为93％。

¹H NMR 400MHz(DMSO-d₆)δ：6,81(d，1H，Ph)；6,78(dd，1H，Ph)；6,60(d，1H，Ph)；5,02(s，2H，NH₂)；3,25(m，2H，NCH₂)；2,57(m，2H，SCH₂)；2,48(m，2H，SCH₂)；2,30(m，2H，CH₂)；2,04(s，3H，CH₃)；1,75(m，2H，CH₂)；1,55(m，2H，CH₂)；1,48(m，2H，CH₂)；1,37(s，6H，2 x CH₃)；1,22(m，10H，5 x CH₂).

实施例26：3-(4-氨基-3-甲基苯基)-5，5-二甲基-1-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基}咪唑烷-2，4-二酮

所用的实验方案与对于实施例2化合物的合成所述的相同，实施例25化合物替代实施例1化合物。获得无色油状物，收率为56％。

¹H NMR 400MHz(DMSO-d₆)

6,82(d，1H，Ph)；6,79(dd，1H，Ph)；6,60(d，1H，Ph)；5,02(s，2H，NH₂)；3,25(m，2H，NCH₂)；2,72(m，4H，CH₂S(＝O)CH₂)；2,34(m，2H，CH₂)；2,04(s，3H，CH₃)；1,91(m，2H，CH₂)；1,61(m，4H，2 x CH₂)；1,41(m，8H，2 x CH₃+CH₂)；1,25(m，8H，4 x CH₂).

实施例27：1-[4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫烷基]壬基}咪唑烷-1-基)-2-甲基苯基]-3-(1-甲基丙基)脲

在氩气氛下将实施例25化合物(395mg，0.72mmol)溶于无水1，2-二氯乙烷(10ml)中，然后在23℃滴加异氰酸仲丁基酯(0.35ml，3mmol)。然后将混合物在回流下加热24小时。然后将反应介质倒入冰水中，用CH₂Cl₂萃取。滗析后，将有机相用水和盐水洗涤。然后将有机溶液经MgSO₄干燥，过滤，在真空下浓缩至干，经二氧化硅柱纯化蒸发残余物(洗脱剂：庚烷/AcOEt：1/0至4/6)。获得无色油状物形式的预期化合物，收率为36％。

¹H NMR 400MHz(DMSO-d₆)δ：7,96(d，1H，NH)；7,61(s，1H，NH)；7,07(d，1H，Ph)；7,02(dd，1H，Ph)；6,48(d，1H，Ph)；3,59(m，1H，CH)；3,26(m，2H，NCH₂)；2,57(m，2H，SCH₂)；2,48(m，2H，SCH₂)；2,28(m，2H，CH₂)；2,18(s，3H，CH₃)；1,74(m，2H，CH₂)；1,58-1,42(m，6H，3 x CH₂)；1,40(s，6H，2 x CH₃)；1,30(m，10H，5 x CH₂)；1,07(d，3H，CH₃)；0,88(t，3H，CH₃).

实施例28：1-[4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基}咪唑烷-1-基)-2-甲基苯基]-3-(1-甲基丙基)脲

所用的实验方案与对于实施例2化合物的合成所述的相同，实施例25化合物替代实施例1化合物。获得无色油状物，收率为63％。

¹H NMR 400MHz(DMSO-d₆)δ：7,96(d，1H，NH)；7,61(s，1H，NH)；7,07(d，1H，Ph)；7,02(dd，1H，Ph)；6,48(d，1H，Ph)；3,59(m，1H，CH)；3,26(m，2H，NCH₂)；2,86-2,65(m，4H，CH₂S(＝O)CH₂)；2,40(m，2H，CH₂)；2,18(s，3H，CH₃)；1,91(m，2H，CH₂)；1,61(m，4H，2 x CH₂)；1,41(m，10H，2 x CH₂ + 2 x CH₃)；1,30(m，8H，4 x CH₂)；1,07(d，3H，CH₃)；0,88(t，3H，CH₃).

实施例29：{[4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫烷基]壬基}咪唑烷-1-基)-2-甲基苯基]氨磺酰基}氨基甲酸叔丁酯

将实施例25化合物(612mg，1.1mmol)和Et₃N(0.19ml，1.33mmol)在无水CH₂Cl₂(30ml)中的溶液在0℃搅拌。然后将冷却至0℃的异氰酸氯磺酰酯(0.11ml，1.22mmol)在无水CH₂Cl₂(10ml)中的溶液与t-BuOH(0.12ml，1.22mmol)反应，接着快速加至实施例25化合物的溶液。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后在23℃搅拌1个半小时。然后将反应介质连续用水(2x100ml)、NaHCO₃饱和水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤。将有机溶液经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩至干。经二氧化硅柱纯化蒸发残余物(洗脱剂：庚烷/AcOEt：1/0至6/4)。获得白色固体形式的预期化合物，收率为85％。熔点122-124℃。

¹H NMR 400MHz(DMSO-d₆)δ：11,07(s，1H，NH)；9,64(s，1H，NH)；7,28(d，1H，Ph)；7,20(m，2H，Ph)；3,28(m，2H，NCH₂)；2,56(m，2H，SCH₂)；2,48(m，2H，SCH₂)；2,29(m，5H，CH₂+CH₃)；1,75(m，2H，CH₂)；1,58(m，2H，CH₂)；1,49(m，2H，CH₂)；1,42(s，15H，2 x CH₃ + tBu)；1,28(m，10H，5 x CH₂).

实施例30：N-[4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫烷基]壬基}咪唑烷-1-基)-2-甲基苯基]硫酰胺

将HCl在乙醚中的溶液(2N，3ml)以每次1ml分3次加入冷却至0℃的实施例29(250mg，0.36mmol)在CH₂Cl₂/AcOEt混合物(5ml/3ml)中的溶液，将混合物在23℃搅拌60小时。在真空下蒸发掉挥发物，将残余物复溶于CH₂Cl₂(50ml)和NaHCO₃(50ml)混合物中。搅拌和滗析后，用水洗涤有机相(50ml)，然后盐水。经Na₂SO₄干燥后，过滤，浓缩至干，经二氧化硅柱纯化残余物(庚烷/AcOEt：10/0至1/1)。获得白色固体形式的预期产物，收率为76％。熔点：102-104℃。

¹H NMR 400MHz(DMSO-d₆)δ：8,60(s，1H，NH)；7,42(d，1H，Ph)；7,14(m，2H，Ph)；6,97(s，2H，NH₂)；3,26(m，2H，NCH₂)；2,57(m，2H，SCH₂)；2,48(m，2H，SCH₂)；2,27(m，5H，CH₂+CH₃)；1,75(m，2H，CH₂)；1,58(m，2H，CH₂)；1,52(m，2H，CH₂)；1,48(m，2H，CH₂)；1,41(s，6H，2 x CH₃)；1,30(m，10H，5 x CH₂).

实施例31：N-[4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基}咪唑烷-1-基)-2-甲基苯基]硫酰胺

所用的实验方案与对于实施例2化合物的合成所述的相同，实施例30化合物替代实施例1化合物。获得白色固体，收率为62％。

¹H NMR 400MHz(DMSO-d₆)δ：8,60(s，1H，NH)；7,42(d，1H，Ph)；7,14(m，2H，Ph)；6,97(s，2H，NH₂)；3,28(m，2H，NCH₂)；2,78(m，4H，CH₂S(＝O)CH₂)；2,38(m，2H，CH₂)；2,29(s，3H，CH₃)；1,90(m，2H，CH₂)；1,60(m，4H，2 x CH₂)；1,40(m，8H，2 x CH₃+CH₂)；1,30(m，8H，4 x CH₂).

实施例32：N-[4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)磺酰基]壬基}咪唑烷-1-基)-2-甲基苯基]硫酰胺

所用的实验方案与对于实施例3化合物的合成所述的相同，实施例31化合物替代实施例2化合物。获得无色油状物。

¹H NMR 400MHz(DMSO-d₆)δ：8,55(s，1H，NH)；7,37(d，1H，Ph)；7,09(m，2H，Ph)；6,92(s，2H，NH₂)；3,1 5(m，4H，CH₂S(＝O)₂CH₂)；3,05(m，2H，NCH₂)；2,32(m，2H，CH₂)；2,24(s，3H，CH₃)；1,91(m，2H，CH₂)；1,60(m，4H，2 x CH₂)；1,39(m，8H，2 x CH₃+CH₂)；1,22(m，8H，4 x CH₂).

实施例33：3-[4-氨基-3-(三氟甲基)苯基]-5，5-二甲基-1-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基}咪唑烷-2，4-二酮

所用的实验方案与对于实施例3化合物的合成所述的相同，实施例16化合物替代实施例2化合物。

¹H NMR 400MHz(DMSO-

7,30(d，1H，Ph)；7,21(dd，1H，Ph)；6,85(d，1H，Ph)；5,80(s，1H，NH)；3,27(m，2H，NCH₂)；2,74(m，4H，CH₂S(＝O)CH₂)；2,38(m，2H，CH₂)；1,90(m，H，CH₂)；1,60(m，4H，2 x CH₂)；1,40(s，8H，2 x CH₃ + CH₂)；1,29(m，8H，4 x CH₂).

实施例34：7-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-5-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基}-5，7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6，8-二酮

34.1)5，7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6，8-二酮

在氩气和23℃，将氰化钠(1.47g，30mmol)、然后碳酸铵(7.5g，78mmol)加至稀释于乙醇-水溶剂混合物(16ml)中的环丁酮(1.49ml，20mmol)溶液。将反应混合物在70℃加热6小时。冷却反应介质后，倒入水(15ml)，然后小心加入浓盐酸溶液(13ml)。在23℃搅拌10小时后，用旋转蒸发仪将乙醇和反应混合物的部分水分蒸发。经烧结玻璃过滤沉淀，然后用水洗涤。获得米色粉末形式的预期化合物，收率为39％(1.1g)。

¹H NMR 400MHz(DMSO-

)

10,49(sé，1H，NH)；8,27(s，1H，NH)；2,31-2.37(m，2H，CH2)；2,19-2.27(m，2H，CH₂)；1,83-1.90(m，1H，CH_A)；1,71-1.76(m，1H，CH_B).

熔点：223-225℃

34.2)7-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-5，7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6，8-二酮

在氩气下，将碳酸钾(1.09g，7.85mmol)和化合物5-氟-2-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-咪唑烷-2，4-二酮(500mg，1.6mmol)加至5，7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6，8-二酮(先前制备)(221mg，0.74mmol)在DMF(6ml)中的溶液。将反应混合物在65℃加热2小时，然后在23℃维持搅拌12小时。将反应介质倒入NH₄Cl饱和水溶液(25ml)，用AcOEt萃取(2x25ml)。合并有机相，连续用水(25ml)和盐水(25ml)洗涤。经Na₂SO₄干燥后，过滤有机溶液，在真空下浓缩。经二氧化硅柱纯化蒸发残余物(洗脱剂：庚烷/AcOEt：7/3至3/7)。用异戊烷洗涤后，然后过滤，获得浅黄色粉末形式的预期化合物，收率为50％(645mg)。

¹H NMR 400MHz(DMSO-

)

9,15(s，1H，NH)；8,30(d，1H，Ph)；8,18(d，1H，Ph)；8,00(dd，1H，Ph)；2,51(m，2H，CH2)；2,37(m，2H，CH₂)；1,94(m，1H，CH_A)；1,73(m，1H，CH_B).

34.3)7-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-5-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫烷基]壬基}-5，7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6，8-二酮

在氩气下，将NaH(60％)(44mg，1.1mmol)加至7-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-5，7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6，8-二酮(329mg，1mmol)在无水DMF(9ml)中的溶液。气体的释放伴随着反应介质颜色的变化，变成橙色。在23℃维持搅拌1小时，然后加入甲磺酸9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)-硫基]壬酯(根据WO 2005077968中所述的实验方案制备)(332mg，0.8mmol)。反应15小时后，将反应介质倒入水中(25ml)，用AcOEt萃取(2x25ml)。合并有机相，连续用水(25ml)和盐水(25ml)洗涤。经Na₂SO₄干燥后，过滤有机溶液，在真空下浓缩。经RP18二氧化硅柱纯化蒸发残余物(洗脱剂：ACN/H₂O：8/2至100)。获得无色油状物形式的预期化合物，收率为33％(214mg)。

¹H NMR 400MHz(DMSO-

)

8,31(d，1H，Ph)；8,1 8(d，1H，Ph)；8,05(dd，1H，Ph)；3,40(m，2H，NCH₂)；2,55(m，4H，SCH₂，CH₂)；2,45(m，2H，SCH₂)；2,30(m，2H，CH₂)；2，03(m，1H，CH_A)；1,81(m，2H，CH₂)；1,74(m，3H，CH₂，CH_B)；1,62(m，2H，CH₂)；1,49(s，2H，CH₂)；1,30(m，10H，5 x CH₂).

34.4)7-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-5-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基}-5，7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6，8-二酮

根据与实施例2中所述的方法类似的方法合成下述化合物34.4，中间体34.3替代实施例1的5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫基]壬基}咪唑烷-2，4-二酮。获得淡黄色油状物形式的预期化合物，收率为79％(170mg)。

¹H NMR 400MHz(DMSO-

)

8,31(d，1H，Ph)；8,18(d，1H，Ph)；8,06(dd，1H，Ph)；3,44(m，2H，NCH₂)；2,61(m，6H，CH₂S(＝O)CH₂，CH₂)；2,43(m，4H，2CH₂)；2,03(m，1H，CH_A)；1,87(m，3H，CH₂，CH_B)；1,62(m，4H，2CH₂)；1,31(m，10H，5 xCH₂).

实施例35：5，5-二甲基-3-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]-1-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基}咪唑烷-2，4-二酮

35.1)5，5-二甲基-3-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-2，4-二酮

所用的实验方案与对于实施例19.1化合物的合成所述的相同，1-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯替代4-氟-2-(三氟甲基)苄腈。获得白色粉末形式的预期化合物，收率为77％。

熔点：201-203℃

¹H NMR 400MHz(DMSO-

8,76(s，1H，NH)；8,67(dd，1H，Ph)；8,58(d，1H，Ph)；8,04(d，1H，Ph)；1,44(s，3H，CH₃)；1,38(s，3H，CH₃).

35.2)5，5-二甲基-3-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]-1-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫烷基]壬基}咪唑烷-2，4-二酮

所用的实验方案与对于实施例1的合成所述的相同，中间体35.1替代5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-2，4-二酮。获得无色油状物形式的预期化合物，收率为50％。

¹H NMR 400MHz(DMSO-

8,69(dd，1H，Ph)；8,57(d，1H，Ph)；8,05(d，1H，Ph)；3,27(m，2H，NCH₂)；2,57(m，2H，SCH₂)；2,48(m，2H，SCH₂)；2,29(m，2H，CH₂)；1,76(m，2H，CH₂)；1,59(m，2H，CH₂)；1,40(s，8H，2 x CH₃ + CH₂)；1,28(m，10H，5 x CH₂).

35.3)5，5-二甲基-3-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]-1-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基}咪唑烷-2，4-二酮

所用的实验方案与对于实施例2化合物的合成所述的相同，中间体35.2替代实施例1的5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫基]壬基}咪唑烷-2，4-二酮。获得无色油状物形式的预期化合物，收率为85％。

¹H NMR 400MHz(DMSO-

8,69(dd，1H，Ph)；8,57(d，1H，Ph)；8,05(d，1H，Ph)；3,30(m，2H，NCH₂)；2,82(m，2H，S(＝O)CH₂)；2,66(m，2H，S(＝O)CH₂)；2,39(m，2H，CH₂)；1,90(m，2H，CH₂)；1,60(m，4H，2CH₂)；1,50(s，3H，CH₃)；1,41(s，3H，CH₃)；1,30(m，10H，5 x CH₂).

实施例36：5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1-[2-(2-{2-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫烷基]乙氧基}乙氧基)乙基]咪唑烷-2，4-二酮

36.1)1-{2-[2-(2-碘乙氧基)乙氧基]乙基}-5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-2，4-二酮

所用的实验方案与对于中间体4.1的合成所述的相同，1，2-二-(2-碘乙氧基)乙烷替代1，5-二碘戊烷。获得淡黄色油状物形式的预期化合物，收率为59％(666mg)。

¹H NMR 400MHz(DMSO-

8,32(d，1H，Ph)；8,20(d，1H，Ph)；8,08(m，1H，Ph)；3,64(m，4H，2 x OCH₂)；3,57(s，4H，2 x OCH₂)；3,51(m，2H，NCH₂)；3,29(m，2H，CH₂I)；1,47(s，6H，2 x CH₃).

36.2)5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1-[2-(2-{2-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫烷基]乙氧基}乙氧基)乙基]咪唑烷-2，4-二酮

所用的实验方案与对于实施例4的合成所述的相同，中间体36.1替代1-(5-碘戊基)-5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-2，4-二酮。获得无色油状物形式的预期化合物，收率为73％。

¹H NMR 400MHz(DMSO-

8,32(d，1H，Ph)；8,20(d，1H，Ph)；8,08(m，1H，Ph)；3,52(m，10H，5 x CH₂)；2,63(s，4H，2 x CH₂)；2,28(m，2H，CH₂)；1,75(m，2H，CH₂)；1,47(s，6H，2 x CH₃).

实施例37：5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1-[2-(2-{2-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]乙氧基}乙氧基)乙基]咪唑烷-2，4-二酮

使用化合物36作为起始试剂替代5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫基]壬基}咪唑烷-2，4-二酮，根据与实施例2中所述方法类似的方法合成下述化合物37。获得淡黄色油状物形式的预期化合物，收率为88％。

¹H NMR 400MHz(DMSO-

)

8,32(d，1H，Ph)；8,20(d，1H，Ph)；8,07(m，1H，Ph)；3,76(m，2H，CH₂)；3,55(m，8H，8 x CH₂)；3,00(m，1H，CH)；2,85(m，3H，2 xCH₂ + CH)；2,35(m，2H，CH₂)；1,89(m，2H，CH₂)；1,48(s，6H，2CH₃).

实施例38：N-[4-{4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-[2-(2-{2-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫烷基]乙氧基}乙氧基)乙基]咪唑烷-1-基}-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺

38.1)3-[4-氨基-3-(三氟甲基)苯基]-5，5-二甲基-1-[2-(2-{2-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫烷基]乙氧基}乙氧基)乙基]咪唑烷-2，4-二酮

使用化合物36作为起始试剂替代5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫基]壬基}咪唑烷-2，4-二酮，根据与实施例16中所述方法类似的方法合成下述化合物38。获得淡黄色油状物形式的预期化合物，收率为88％。

MH+实验值＝596.1；M理论值＝595.2

38.2)N-[4-{4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-[2-(2-{2-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫烷基]乙氧基}乙氧基)乙基]咪唑烷-1-基}-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺

使用化合物38.1作为起始试剂替代3-[4-氨基-3-(三氟甲基)苯基]-5，5-二甲基-1-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫基]壬基}咪唑烷-2，4-二酮，根据与实施例17中所述方法类似的方法合成下述化合物38。获得淡黄色油状物形式的预期化合物，收率为88％。

¹H NMR 400MHz(DMSO-

)δ：9.64(s，1H，Ph)7,80(d，1H，Ph)；7,68(m，1H，Ph)；7,59(m，1H，Ph)；3,52(m，10H，5 x CH₂)；2,63(m，4H，2 x CH₂)；2,35(m，2H，CH₂)；2.06(s，3H，CH₃)；1,75(m，2H，CH₂)；1,45(s，6H，2CH₃).

实施例39：N-[4-{4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-[2-(2-{2-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]乙氧基}乙氧基)乙基]咪唑烷-1-基}-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺

使用实施例38化合物作为起始试剂替代实施例1化合物，根据与实施例2中所述方法类似的方法合成下述化合物39。获得淡黄色油状物形式的预期化合物，收率为75％。

¹H NMR 400MHz(DMSO-

)δ：9.64(s，1H，Ph)7,81(s，1H，Ph)；7,68(m，1H，Ph)；7,59(m，1H，Ph)；3,59(m，10H，5 x CH₂)；2,98(m，1H，CH)；2,86(m，3H，CH₂+ CH)；2.38(m，2H，CH₂)；2.06(s，3H，CH₃)；1,91(m，2H，CH₂)；1,45(s，6H，2CH₃).

实施例40：N-[4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基}咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯基]-N-甲基乙酰胺

在氩气下，将NaH(60％)(6mg，0.16mmol)加至N-[4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]-壬基}咪唑烷-1-基)-2(三氟甲基)苯基]乙酰胺(100mg，0.15mmol)(根据实施例18制备)在无水DMF(2ml)中的溶液。气体的释放伴随着反应介质颜色的变化。在23℃维持搅拌1小时，然后加入碘甲烷(10μl，0.16mmol)。反应1小时后，加入等量的氢化钠和如前所述的碘甲烷，然后将反应混合物在23℃再次搅拌3小时。将反应介质倒入水中(25ml)，用AcOEt萃取(2x25ml)。合并有机相，连续用水(25ml)和盐水(25ml)洗涤。经Na₂SO₄干燥后，过滤有机溶液，在真空下浓缩。经二氧化硅柱纯化蒸发残余物(洗脱剂：CH₂Cl₂/MeOH：95/5至90/10)。获得无色油状物形式的预期化合物，收率为72％(72mg)。

¹H NMR 400MHz(DMSO-

)δ：7,98(d，1H，Ph)；7,86(m，1H，Ph)；7,73(d，1H，Ph)；3,28(m，2H，NCH₂)；3,08(s，3H，CH₃)；2,85(m，4H，2CH₂)；2,38(m，2H，CH₂)；1,90(m，2H，CH₂)；1,66(s，5H，CH₃-CO，CH₂)；1,44(s，6H，2 x CH₃)；1,30(m，4H，2 x CH₂)；1,30(m，8H，4 x CH₂).

实施例41：N-[4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基}咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲磺酰胺

41.1)N-[4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基}咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯基]-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺

在23℃，将磺酰氯(193μl，10当量)滴加至实施例16(151mg，0.25mmol)在无水CH₂Cl₂(5ml)中的溶液。在23℃维持搅拌15小时，然后加入磺酰氯(0.58ml，30当量)和二异丙基乙胺(1.75ml，40当量)。在23℃维持搅拌3小时，然后将反应混合物在真空下浓缩至干。用四氢呋喃/甲醇/水1/1/1(3ml)的溶剂混合物稀释蒸发残余物，加入氢氧化锂(25mg，1mmol)。在23℃维持搅拌15小时，然后加入四氢呋喃/甲醇/水2/2/2(6ml)的溶剂混合物中的氢氧化锂(50mg，2mmol.)。在23℃进行2小时后，将反应介质倒入水中(25ml)，用AcOEt萃取(2x25ml)。合并有机相，连续用水(25ml)和盐水(25ml)洗涤。经Na₂SO₄干燥，过滤有机溶液，在真空下浓缩。经二氧化硅柱纯化蒸发残余物(洗脱剂：庚烷/AcOEt：7/3至5/5)。收集并浓缩纯馏分后，获得缓慢结晶的无色油状物形式的预期化合物，收率为47％(81mg)。

MH+实验值＝684.1；M理论值＝683.2

41.2)N-[4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基}咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲磺酰胺

使用实施例41.1化合物作为起始试剂替代实施例1化合物，根据与实施例2中所述的方法类似的方法合成下述化合物41。获得淡黄色油状物形式的预期化合物，收率为71％。

¹H NMR 400MHz(DMSO-)δ：9.54(s，1H，Ph)

7,84(d，1H，Ph)；7,72(m，2H，Ph)；3,28(m，2H，CH₂)；3,13(s，3H，CH₃)；2,75(m，4H，2CH₂)；2.38(m，2H，CH₂)；1.90(m，2H，CH₂)；1,61(m，4H，2CH₂)；1,45(s，6H，2CH₃)；1,30(m，10H，5CH₂).

实施例42：N-[4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫烷基]壬基}咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯基]-N²，N²-二甲基甘氨酰胺

使用盐酸盐形式的二甲基氨基乙酰氯作为起始试剂替代乙酰氯，根据与实施例17中所述的方法类似的方法合成下述化合物41。获得淡黄色油状物形式的预期化合物，收率为83％。

¹H NMR 400MHz(DMSO-

)δ：9.85(s，1H，Ph)8,19(d，1H，Ph)；7,81(d，1H，Ph)；7,57(m，1H，Ph)；3,27(s，2H，CH₂)；3,12(m，2H，CH₂)；2,57(m，2H，CH₂)；2.46(m，2H，CH₂)；2.30(m，8H，2CH₃，CH₂)；1.75(m，2H，CH₂)；1,60(m，2H，CH₂)；1,45(s，8H，2CH₃，CH₂)；1,30(m，10H，5CH₂).

实施例43a：N-[4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基}咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯基]-N²，N²-二甲基甘氨酰胺

使用实施例42化合物作为起始试剂替代实施例1化合物，根据与实施例2中所述的方法类似的方法合成下述化合物43a。获得淡黄色油状物形式的预期化合物，收率为65％。

¹H NMR 400MHz(DMSO-

)δ：9.85(s，1H，Ph)

8,19(d，1H，Ph)；7，81(d，1H，Ph)；7,70(m，1H，Ph)；3,19(s，2H，CH₂)；2,75(m，4H，2CH₂)；2.30(m，8H，2CH₃，CH₂)；1.90(m，2H，CH₂)；1,60(m，4H，2CH₂)；1,45(s，8H，2CH₃，CH₂)；1,30(m，10H，5CH₂).

实施例43b：N-[4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基}咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯基]-N²，N²-二甲基甘氨酰胺盐酸盐

在23℃，将盐酸在2N乙醚中的溶液(904μl，2当量)滴加至实施例43a(639mg，0.904mmol)在无水乙醚(35ml)中的溶液。在23℃维持搅拌15小时，然后将反应混合物在真空下浓缩至干，其已用乙醚溶解两次(2x20ml)，然后用异戊烷溶解两次(2x20ml)。在55℃、真空下干燥蒸发残余物。获得米色粉末形式的预期化合物，收率为93％(624mg)。

¹H NMR 400MHz(DMSO-

)δ：10.52(s，1H，Ph)；10.06(s，1H，Ph)

7,89(s，1H，Ph)；7,78(m，1H，Ph)；7,67(m，1H，Ph)；4,14(m，2H，CH₂)；2,84(s，6H，2CH₃)；2,70(m，4H，2CH₂)；2,36(m，2H，CH₂)；1,94(m，2H，CH₂)；1,60(m，4H，2CH₂)；1,45(s，8H，2CH₃，CH₂)；1,30(m，10H，5CH₂).

实施例44：N-[(1Z)-(9-{5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-2，4-二氧代咪唑烷-1-基}壬基)(4，4，5，5，5-五氟戊基)-λ⁴-硫烷亚基]-2，2，2-三氟乙酰胺

在23℃，将2，2，2-三氟乙酰胺(106mg，0.94mmol)、氧化镁(76mg，4当量)、二聚体形式的醋酸铑(5.2mg，0.025当量)和二醋酸碘苯(228mg，1.5当量)加至实施例1(300mg，0.48mmol)在无水CH₂Cl₂(5ml)中的溶液。在23℃维持搅拌6小时，然后在真空下过滤反应混合物。将滤液倒入水(25ml)，用AcOEt(2x25ml)萃取。合并有机相，连续用水(25ml)和盐水(25ml)洗涤。经Na₂SO₄干燥后，过滤有机溶液，在真空下浓缩。经二氧化硅柱纯化蒸发残余物(洗脱剂：庚烷/AcOEt：5/5至3/7)。收集并浓缩纯馏分后，获得无色油状物形式的预期化合物，收率为34％(77mg)。

¹H NMR 400MHz(DMSO-

)

8,32(d，1H，Ph)；8,20(d，1H，Ph)；8,06(dd，1H，Ph)；3,30(m，2H，NCH₂)；3,10(m，4H，CH₂S(＝NCOCF₃)CH₂)；2,40(m，2H，CH₂)；1,92(m，2H，CH₂)；1,65(m，4H，2 x CH₂)；1,48(s，6H，2 x CH₃)；1,42(m，2H，CH₂)；1,34(m，8H，4 x CH₂).

实施例45：N-[(9-{5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-2，4-二氧代咪唑烷-1-基}壬基)(氧桥(oxido))(4，4，5，5，5-五氟戊基)-λ⁴-硫烷亚基]-2，2，2-三氟乙酰胺

在23℃，将2，2，2-三氟乙酰胺(38mg，0.33mmol)、氧化镁(27mg，4当量)、二聚体形式的醋酸铑(1.8mg，0.025当量)和二醋酸碘苯(81mg，1.5当量)加至实施例2(109mg，0.17mmol)在无水CH₂Cl₂(5ml)中的溶液。在23℃维持搅拌6小时，然后在真空下过滤反应混合物。将滤液倒入水(25ml)，用AcOEt(2x25ml)萃取。合并有机相，连续用水(25ml)和盐水(25ml)洗涤。经Na₂SO₄干燥后，过滤有机溶液，在真空下浓缩。经二氧化硅柱纯化蒸发残余物(洗脱剂：庚烷/AcOEt：5/5至2/8)。收集并浓缩纯馏分后，获得无色油状物形式的预期化合物，收率为88％(114mg)。

¹H NMR 400MHz(DMSO-

)

8,32(d，1H，Ph)；8,20(d，1H，Ph)；8,06(dd，1H，Ph)；3,76(m，4H，CH₂S(＝O)(＝NCOCF₃)CH₂)；3,30(m，2H，NCH₂)；2,48(m，2H，CH₂)；2,02(m，2H，CH₂)；1,70(m，4H，2 x CH₂)；1,46(s，6H，2 x CH₃)；1,42(m，2H，CH₂)；1,34(m，8H，4 x CH₂).

实施例46：5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1-{9-[S-(4，4，5，5，5-五氟戊基)磺酰亚胺基(sulphonimidoyl)]壬基}咪唑烷-2，4-二酮

在23℃，将碳酸钾(35mg，0.25mmol)加至实施例45(38mg，0.05mmol)在无水MeOH(0.5ml)中的溶液。在23℃维持搅拌15小时，然后在真空下过滤反应混合物。将滤液倒入水(25ml)，用AcOEt(2x25ml)萃取。在真空下浓缩滤液。经二氧化硅柱纯化蒸发残余物(洗脱剂：2x10ml，AcOEt/CH₂Cl₂ 5/5：然后10ml AcOEt/庚烷7.5/2.5)。收集并浓缩纯馏分后，获得无色油状物形式的预期化合物，收率为67％(22mg)。

¹H NMR 400MHz(DMSO-

)

8,28(d，1H，Ph)；8,17(d，1H，Ph)；8,03(dd，1H，Ph)；3,65(s，1H，NH)；3,30(m，2H，NCH₂)；3,10(m，4H，CH₂S(＝NH)CH₂)；2,31(m，2H，CH₂)；1,92(m，2H，CH₂)；1,65(m，4H，2 x CH₂)；1,43(s，6H，2 x CH₃)；1,42(m，2H，CH₂)；1,34(m，8H，4 x CH₂).

根据本发明的化合物的药理学研究

抗增殖活性的测量：

1.对完全培养基中的LNCaP的抗增殖活性

通过应用以下实验程序测定本发明化合物对完全培养基中的LNCaP的抗增殖活性：

LNCaP细胞类型(ATCC，1740)源自表达雄激素受体的前列腺癌，该细胞系是激素依赖性的。

在以下完全培养基中进行LNCaP系的维护：RPMI、10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、100 U/ml青霉素、0.1mg/ml链霉素和0.01M HEPES、1mM丙酮酸钠、40％ D-葡萄糖。

●接种平板：在涂有聚-D-赖氨酸的96-孔平板(Biocoat，Costar)中以20,000个细胞/孔在90μl完全培养基中接种LNCaP系。

●处理细胞：接种后24小时，用10μl/孔稀释于培养基中的化合物处理细胞。化合物剂量效应试验以1nM至100μM的规模进行。所用的浓度如下：1nM/10/30/100/300/1000/3000/10,000/100,000nM。睾酮(SIGMAT1500)用作参考，且以相同浓度测试。将细胞在37℃、5％CO₂下孵育144小时。

●读数：在第6天，将10μL“WST-1细胞增殖”试剂(Roche ref 1644807)加至每个孔中。在37℃、5％CO₂孵育2小时后，通过分光光度法(Envision，Perkin Elmer)测量在450nm的吸光度。

●结果：一式两份进行实验，将最好的化合物测试两次。计算抑制细胞增殖50％的浓度值(IC₅₀)。

以下实施例的化合物对培养物中的LNCaP细胞的IC₅₀小于2000nM：1、2、3、4、5、7、9、11、12、13、15、17、18、20、22、24、28、30、31、32、34、35、36、37、38、40、41、42、43、44、45和46。

其中，以下实施例的化合物对培养物中的LNCaP细胞的IC₅₀小于1000nM：2、3、9、12、13、15、17、18、20、22、24、32、34、35、36、38、41、43、44、45和46。

以下实施例的化合物对培养物中的LNCaP细胞的IC₅₀小于500nM：2、9、12、13、18、35、36、38、43、44和45。

2.对在不含甾族化合物的培养基中的LNCaP的抗增殖活性：

测定本发明化合物对不含甾族化合物的培养基中的LNCaP的抗增殖活性。

在RPMI、10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、100U/ml青霉素、0.1mg/ml链霉素和0.01M HEPES、1mM丙酮酸钠、40％D-葡萄糖中、在通常条件下进行LNCaP系的维护。

对于不含甾族化合物的条件下的研究，在接种前24小时除去细胞的培养基。用PBS洗涤细胞，然后在不含酚红的RPMI培养基、不含甾族化合物的10％胎牛血清(用炭处理)、2mM谷氨酰胺、100U/ml青霉素、0.1mg/ml链霉素和0.01M HEPES、1mM丙酮酸钠、40％D-葡萄糖存在下孵育。

●接种平板：在涂有聚-D-赖氨酸的96-孔平板(Biocoat，Costar)中以20,000个细胞/孔在90μl RPMI(含有10％胎牛血清，不含甾族化合物)中接种LNCaP系。

●处理细胞：接种后24小时，用10μl/孔稀释于培养基中的化合物处理细胞。以1nM至100μM的规模进行显示化合物剂量效应的实验。所用的浓度如下：1nM/10/30/100/300/1000/3000/10,000/100,000nM。睾酮(SIGMA T1500)用作参考，且以相同浓度测试。将细胞在37℃、5％CO₂下孵育144小时。

●读数：在D6，将10μL细胞增殖试剂WST-1(Roche ref 1644807)加至每个孔中。在37℃、5％CO₂孵育2-4小时后，通过分光光度法(Envision，Perkin Elmer)测量在450nm的吸光度。

实施例1至46的产物对在不含甾族化合物的培养基中的LNCaP不显示激动剂效应。

图1显示实施例18和43a的化合物对在不含甾族化合物的培养基中培养的LNCaP的细胞增殖的效应。

化合物18和43a令人惊讶地显示对LNCaP细胞的抗增殖活性，而没有激动剂效应。完全相反，尼鲁米特具有两性特征，在低浓度时具有激动剂活性，而在高浓度时具有抑制活性。

3.对完全培养基中的DU-145的抗增殖活性：

测定本发明化合物对完全培养基中的DU-145的抗增殖活性。

在DMEM、10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、100U/ml青霉素、0.1mg/ml链霉素中进行DU-145系的维护。

●接种平板：在96-孔平板(TPP)中以400或800个细胞/孔在90μlDMEM完全培养基中接种DU145系。

●处理细胞：接种后24小时，用10μl/孔稀释于培养基中的化合物处理细胞。以1nM至100μM的规模进行化合物剂量效应的实验。所用的浓度如下：lnM/10/30/100/300/1000/3000/10,000/100,000nM。将细胞在37℃、5％CO₂下孵育144小时。

●以下实施例的化合物对培养物中的DU145细胞的IC₅₀大于10000nM：1、2、3、4、5、7、8、9、11、14、15、16、17、18、20、22、24、26、28、30、31、32、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44和45。

4.雄激素受体消失的测量

将显示化合物降低雄激素受体的蛋白质表达水平。

以250万个细胞/10cm培养皿的速率在RPMI、10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、100U/ml青霉素、0.1mg/ml链霉素和0.01M HEPES、1mM丙酮酸钠、40％D-葡萄糖中接种LNCaP系的细胞。4天后，用待测试的化合物处理细胞。处理后72小时，将细胞在裂解缓冲液(50mM Tris pH 7.4、150mM NaCl、1mM EDTA、20mM NaF、100mM Na₂VO₃、0.5％NP40、1％Triton X-100、1mM EGTA、Pefabloc、蛋白酶抑制剂合剂11836170001RocheDiagnostics、磷酸酶抑制剂合剂II组Calbiochem)中溶解。然后刮取细胞，将裂解液转移至QIA粉碎机管(目录号79656 Qiagen)中用于在4℃以13,000rpm离心15分钟。将上清液转移至QIA粉碎机管中用于以13,000rpm进行5分钟的第二次离心，以便完全除去DNA丝状体。在-80℃冷冻后，测定蛋白质浓度(Bio-Rad DC蛋白质测定试剂盒)，调节至10-20μg/孔。将加有1％β-巯基乙醇和50mM DTT的上样缓冲液(样品上样缓冲液3X ref 7722 Cell信号技术)加至样品中，然后在90℃加热10分钟。将样品以20μl体积储存于NuPAGE 4-12％ Bis-Tris凝胶(目录号NP0322BOX，Invitrogen)上。在MOPS缓冲液(Invitrogen)中发生迁移，在180V进行1小时。在半干燥条件下、在转移缓冲液(NP0006-1，Invitrogen)存在下、在15V经45分钟将蛋白质转移到硝基纤维素膜(Hybond ECL RPN78D，GEHealthcare)上。然后将膜在TBS 0.1％ Tween 20中的5％封闭缓冲液(脱脂奶粉，cat 170-6404，Biorad)中封闭1小时。然后将其在用封闭缓冲液稀释成1/2000的针对雄激素受体的一抗(AR441，sc-7305，Santa Cruz)存在下以及在用封闭缓冲液中稀释成1/20,000的针对GAPDH的一抗(Cat.MAB374，Millipore)存在下，于4℃孵育过夜(监控蛋白质负荷)。然后将膜在洗涤缓冲液(TBS，0.1％ Tween 20)中洗涤3次。然后将膜在用封闭缓冲液稀释成1/5000的、与HRP偶联的抗小鼠免疫球蛋白二抗(山羊抗小鼠IgG-HRP，sc 2031，Santa Cruz)存在下孵育。

然后将膜在洗涤缓冲液中洗涤3次。蛋白质通过电化学发光(western印迹检测系统ECL+，Amersham)来显示，或者通过使用照相胶片(Biomaxlight，Sigma)或通过化学发光获取系统(G:Box，Syngene)来检测。图2和3显示化合物18和43a对受体表达的效应。图4显示尼鲁米特对雄激素受体表达的效应不存在。

Claims

1.外消旋或对映体形式或这些形式的任何组合的通式(I)化合物或其可药用盐，

其中

n表示选自0、1、2、3、4、5和6的整数；

R⁵表示烷基、芳基或杂芳基基团；

R⁶和R⁷独立地表示氢原子、烷基或烷氧基羰基基团；

R⁸表示氢原子或烷基基团；

R⁴表示具有2至10个碳原子的卤代烷基基团；

Y表示具有2至14个碳原子的直链或支链亚烷基链，该链可以是饱和或不饱和的，且可以包含一个或多个另外的-O-成员；

X表示-S-、-SO-、-SO₂-、-S＝N(R⁹)-或-S(O)＝N(R⁹)-；

R⁹表示氢原子或卤代烷基羰基基团。

2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其特征在于R¹表示卤素原子、或烷基、烷氧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-NR⁸-CO-R⁵、-NR⁸-SO₂-R⁵、-NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷、-NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-NR⁶R⁷或-CO-NH₂基团；R²表示卤素原子、烷基或卤代烷基基团。

3.根据权利要求1或2中一项的化合物，其特征在于R⁵表示烷基基团。

4.根据权利要求1至3中一项的化合物，其特征在于R³表示烷基基团。

5.根据权利要求1至4中一项的化合物，其特征在于R⁴表示含有4至6个碳原子和3至9个氟原子的卤代烷基基团；且Y表示具有5至10个碳原子的亚烷基链。

6.根据权利要求1至5中一项的化合物，其特征在于R¹处于对位。

7.根据权利要求1至6中一项的化合物，其特征在于R²处于间位。

8.根据权利要求1至7中一项的化合物，其特征在于：

R¹表示氰基、硝基、氨基、-NR⁸-CO-R⁵、-NR⁸-SO₂-R⁵、-NR⁸-CO-(CH₂)_n-NR⁶R⁷、-NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-NR⁶R⁷或-CO-NH₂基团；

R²表示烷基或卤代烷基基团；

R⁵表示烷基基团；

R⁶和R⁷独立地表示氢原子、或烷基或烷氧基羰基基团；

R⁴表示含有4至6个碳原子和3至9个氟原子的卤代烷基基团；

n等于0或1；

R⁹表示氢原子或-COCF₃。

9.根据权利要求1至8中一项的化合物，其特征在于R¹表示氰基、硝基、-NR⁸-CO-R⁵、-NR⁸-SO₂-R⁵、-NR⁸-CO-(CH₂)_nNR⁶R⁷、-NR⁸-SO₂-(CH₂)_n-NR⁶R⁷或-CO-NH₂基团；n等于0或1；R⁵表示烷基基团，R⁶和R⁷独立地表示氢原子或烷基基团，且R²表示烷基或卤代烷基基团。

10.根据前述权利要求中一项的化合物，其特征在于R¹表示硝基或-NR⁸-CO-R⁵基团，其中R⁵表示烷基基团。

11.根据权利要求1至10中一项的化合物，其特征在于所述烷基基团表示甲基和/或所述卤代烷基基团表示三氟甲基，或分子式C₅H₆F₅、C₅H₄F₇、C₆H₈F₅、C₆H₆F₇或C₆H₄F₉的基团。

12.根据前述权利要求中一项的化合物，其特征在于Y表示具有9至10个碳原子的亚烷基链。

13.通式(I)的化合物，其特征在于其是选自以下的化合物：

N-[4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基}咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯基]-N2，N2-二甲基甘氨酰胺盐酸盐或其可药用盐。

14.通式(I)的化合物，其特征在于其是N-[4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-{9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]-壬基}咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺或其可药用盐。

15.用于制备如权利要求1至14中一项所定义的式(I)化合物的方法，其特征在于所述方法包括获得通式(I.1)的化合物(通式(I)的化合物，其中X表示硫原子)，

其中R¹、R²、R³、R⁴和Y如权利要求1至14中一项所定义，

-或者通过将通式(II)的乙内酰脲衍生物

其中R¹、R²和R³如权利要求1至14中一项所定义，

其中R⁴和Y如权利要求1至12中一项所定义，

其中R⁴如权利要求1至14中一项所定义，然后

-加入通式(IV)的卤化衍生物在极性溶剂中的溶液，

其中R¹、R²、R³和Y如权利要求1至14中一项所定义。

16.根据权利要求16的制备式(I)化合物的方法，其还包括：将权利要求15中所定义的通式(I.1)的化合物氧化成通式(I.2)的亚砜(通式(I)的化合物，其中X表示-SO-基团)的阶段，

其中R¹、R²、R³、R⁴和Y如权利要求1至14中一项所定义。

17.根据权利要求16的制备式(I)化合物的方法，其还包括：氧化通式(I.2)的亚砜衍生物为通式(I.3)的砜(通式(I)的化合物，其中X表示-SO₂-基团)的阶段，

其中R¹、R²、R³、R⁴和Y如权利要求1至14中一项所定义。

18.作为中间体的以下化合物之一：

5，5-二甲基-3-(3-甲基-4-硝基苯基)咪唑烷-2，4-二酮

19.作为药物的权利要求1至14中一项的化合物。

20.药物组合物，其含有作为活性成分的如权利要求1至14中一项所定义的至少一种式(I)化合物和可药用的载体。

21.根据1至14中一项的式(I)化合物用于制备用于治疗癌症的药物的用途。

22.根据权利要求21的用途，其特征在于所述药物用于治疗激素依赖性癌症。

23.根据权利要求21的用途，其特征在于所述药物用于治疗表达雄激素受体的癌症。

24.根据权利要求22或23的用途，其特征在于所述药物用于治疗乳腺癌或前列腺癌。