CN106573921A - 新的咪唑烷‑2,4‑二酮衍生物 - Google Patents

新的咪唑烷‑2,4‑二酮衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN106573921A
CN106573921A CN201380081815.0A CN201380081815A CN106573921A CN 106573921 A CN106573921 A CN 106573921A CN 201380081815 A CN201380081815 A CN 201380081815A CN 106573921 A CN106573921 A CN 106573921A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
bases
trifluoromethyl
group
dimethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201380081815.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106573921B (zh
Inventor
S·欧文
C·朗科
Q·晁
K·谷
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beaufour Lpsen Pharmaceutical Co Ltd (tianjin)
Original Assignee
Beaufour Lpsen Pharmaceutical Co Ltd (tianjin)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beaufour Lpsen Pharmaceutical Co Ltd (tianjin) filed Critical Beaufour Lpsen Pharmaceutical Co Ltd (tianjin)
Publication of CN106573921A publication Critical patent/CN106573921A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106573921B publication Critical patent/CN106573921B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本申请的主题是新的通式(I)的咪唑烷‑2,4‑二酮衍生物。这些产物具有抗增殖活性。它们可特别用于治疗与异常细胞增殖有关的病理状态和疾病如癌症。本发明还涉及含有所述产物的药物组合物和它们用于制备药剂的用途。

Description

新的咪唑烷-2,4-二酮衍生物
发明领域
本申请的主题是新的咪唑烷-2,4-二酮衍生物。这些产物具有抗增殖活性。它们可特别用于治疗与异常细胞增殖有关的病理状态和疾病如癌症。本发明还涉及含有所述产物的药物组合物以及它们用于制备药剂的用途。
技术现状
当前，尽管在市场上有许多分子，但是癌症仍构成主要死亡原因之一。
因此，有必要鉴定更多的有效的新分子，它们提供较好的抗肿瘤响应，特别是通过对肿瘤细胞集落的增殖具有良好的抑制活性而提供较好的抗肿瘤响应。
这类分子因而可特别用于治疗与异常细胞增殖有关的病理状态。因此，它们可用于治疗肿瘤或癌症，例如食道、胃、肠、直肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳房、子宫颈、子宫体内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾脏、肝脏、胰脏、骨、结缔组织、皮肤(如黑素瘤)、眼、脑和中枢神经系统的肿瘤或癌症，以及甲状腺癌、白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤和其它癌症。
特别令人感兴趣的是发现用于激素依赖性癌症、表达雄激素受体的肿瘤、乳房和前列腺的癌症的疗法。
抗雄激素药在前列腺癌中的使用是基于它们进入与雄激素受体的天然激动剂竞争的特性。然而，这些抗雄激素药的效力显示随时间推移而受到限制，患者快速对治疗无效。已经形成了关于该失败的数种假设，显示激动剂活性替代这些分子的拮抗剂活性(Veldscholte J,Berrevoets CA,Brinkmann AO,Grootegoed JA,Mulder E.Biochemistry1992年3月3日；31(8)：2393-9)。例如，尼鲁米特能够刺激培养物中人前列癌细胞的生长。除这些实验适应症外，临床数据也支持了抗雄激素药的这种有害作用(Akimoto S.；Antiandrogen withdrawal syndrome Nippon Rinsho.1998年8月；56(8):2135-9.Paul R,Breul J.Antiandrogen withdrawal syndrome associated with prostate cancertherapies:incidence and clinical significance Drug Saf.2000年11月；23(5):381-90)。对抗雄激素治疗的抗性也可以通过雄激素受体的过表达而发生，后者然后变得对雄激素的低水平高度敏感。前列腺癌细胞变得有耐药性的另一种方式是经由雄激素受体中出现突变，其变得相对于雄激素而言对其它类别的类固醇有响应，或者是经由雄激素的部分的删除，其然后变得组成性激活。
在WO2010/119194中，申请人已鉴定出对前列腺肿瘤显示出抗增殖活性的化合物，其在尼鲁米特表现为激动剂的浓度下未显示出激动剂活性。这些化合物在增殖方面的行为相比于尼鲁米特的差异由它们诱导蛋白质形式的雄激素受体消失的能力得到支持。尼鲁米特在此受体水平没有作用。这些分子的性质允许较好地管理前列腺癌，避免了现有抗雄激素药的失败。
但是，这些分子具有差的水溶解性，这使得它们难以配制成有效的药剂。实际上，在动物药物动力学研究中，血浆暴露由于在制剂中有限的溶解性而没有随剂量而增加。
因此，需要识别出对前列腺肿瘤显示出良好抗增殖活性并且没有变得对治疗无效和还可以通过具有较好的水溶解性而容易配制的化合物。
申请人已经识别出对前列腺肿瘤显示出抗增殖活性并且没有变得对治疗无效的新化合物，其出人意料地确实显示出良好的水溶解性。
这些新分子的性质必须允许容易在可药用制剂中配制化合物，同时保持相同的生物学性质。
而且，本发明的化合物也可用于治疗与雄激素受体的存在有关的病状，例如良性前列腺增生、前列腺肥大(prostamegaly)、痤疮、雄激素性脱发、多毛症等。
发明概述
因此，本发明的主题是通式(I)化合物或其盐，
其中：
R1是-CF3基团或卤素原子；
R2是(C1-C6)烷基基团或两个R2一起形成(C3-C6)环烷基基团；
X是CH或N；
R3是氢原子或(C1-C6)烷基基团或两个R3一起形成(C3-C6)环烷基基团；
R4是(C1-C6)烷基基团；
R5是-CF3基团或卤素原子。
优选地，R2表示(C1-C6)烷基基团。更优选地，R2是甲基基团。
供选地，两个R2一起形成(C3-C6)环烷基基团。
优选地，R3是(C1-C6)烷基基团。更优选地，R3是甲基基团。
供选地，两个R3一起形成(C3-C6)环烷基基团。
优选地，R4是(C1-C3)烷基基团。更优选地，R4是甲基基团。供选地，R4是乙基基团。
优选地，R5是-CF3基团。
优选地，R1是-CF3基团。
优选地，式I化合物选自
(Z)-4-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈；
(Z)-5-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈；或
(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈，或其可药用盐。
例如，式I化合物是(Z)-4-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈或其可药用盐。
本发明的另一主题是作为药剂的如上文所定义的式(I)化合物。
本发明的另一主题是药物组合物，其含有作为活性成分的至少一种如上文所定义的式(I)化合物和可药用载体。
本发明的另一主题是如上文所定义的式(I)化合物在制备用于治疗癌症的药剂中的用途。
优选地，所述药剂用于治疗激素依赖性癌症。
优选地，所述药剂用于治疗表达雄激素受体的癌症。
优选地，所述药剂用于治疗乳癌或前列腺癌、优选前列腺癌。
发明实施方案详述
因此，本发明的主题是通式(I)化合物
其中：
R1是-CF3基团或卤素原子；
R2是(C1-C6)烷基基团或两个R2一起形成(C3-C6)环烷基基团；
X是CH或N；
R3是氢原子或(C1-C6)烷基基团或两个R3一起形成(C3-C6)环烷基基团；
R4是(C1-C6)烷基基团；
R5是-CF3基团或卤素原子；
或其可药用盐。
可药用盐尤其指无机酸或有机酸的加成盐，所述无机酸的加成盐例如有盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐和硝酸盐，所述有机酸的加成盐例如有乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、扑酸盐和硬脂酸盐。由碱如氢氧化钠或氢氧化钾形成的盐(当它们可以被使用时)也包括在本发明的范围内。对于可药用盐的其它实例，可参考“Salt selection for basic drugs”,Int.J.Pharm.(1986),33,201-217。
在上文所示的定义中，表述卤素表示氟、氯、溴或碘基团，优选为氯、氟或溴。更优选地，卤素表示氯基团。
除非另有说明，在本发明的含义内的术语烷基表示包含1至6个碳原子的直链或支链烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基或戊烷基、异戊基、新戊基、己基或异己基基团。烷基基团是(C1-C6)烷基基团，即表示如上定义的具有1至6个碳原子的烷基基团，或优选是(C1-C4)烷基基团，表示具有1至4个碳原子的烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基基团。非常优选地，烷基基团是甲基基团。
除非另有说明，否则环烷基指含有3至6个成员的饱和环状碳基团，例如环丙基或环丁基。
制备方法详述
A)通式I化合物的制备:
式I化合物可以如以下流程A所示进行制备。其中R1、R2、R3、R4、R5和X如上文所定义的式I化合物可以通过用其中R1、R2和X如上文所定义的通式II.1化合物使其中R3、R4和R5如上文所定义的通式III.2化合物N-烷基化而制得。该反应可以在0至80℃、优选15至35℃的温度下进行。例如，该反应可以在室温下进行。该反应可以在非质子溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺或四氢呋喃中进行。该反应可以在无机或有机碱的存在下进行。方便的无机碱可以是例如K2CO3、Na2CO3、NaH或KH。方便的有机碱可以是例如叔胺如三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺。
流程A
B)中间体通式II.1化合物的制备:
通式II.1化合物可以如以下流程B所示进行制备。其中R1、R2和X如上文所定义的通式II.1化合物可以通过用过量(Z)-1,4-二氯丁-2-烯使其中R1、R2和X如上文所定义的通式III.1化合物N-烷基化来制备。该反应可以在0至80℃、优选15至35℃的温度下进行。例如，该反应可以在室温下进行。该反应可以在非质子溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺或四氢呋喃中进行。该反应可以在无机或有机碱的存在下进行。方便的无机碱可以是例如K2CO3、Na2CO3、NaH或KH。方便的有机碱可以是例如叔胺如三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺。
流程B
C)中间体通式III.1化合物的制备:
C.1)其中X是CH的通式III.1化合物的制备
式III.1化合物可以如以下流程C.1中所述按照i)或ii)制备。
i)其中R1和R2如上文所定义且X是CH的通式III.1化合物可以通过使其中R2如上文所定义的通式V.1乙内酰脲与其中R1如上文所定义、X是CH且Gf1是碘或溴原子的通式IV.1化合物反应来制备。该反应可以在80至150℃的温度下、在极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺中进行。该反应可以在铜衍生物如氧化铜的存在下进行；或
ii)其中R1和R2如上文所定义且X是CH的通式III.1化合物可以通过使其中R2如上文所定义的通式V.1乙内酰脲与其中R1如上文所定义、X是CH且Gf1是氟原子的通式IV.1化合物反应来制备。该反应可以在非质子溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺或四氢呋喃中进行。该反应在无机或有机碱的存在下进行。方便的无机碱是例如K2CO3、Na2CO3、NaH或KH。方便的有机碱可以是例如叔胺如三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺。
流程C.1
C.2)其中X是N的通式III.1化合物的制备
通式III.1中所述的化合物可以如以下流程C.2中所示进行制备。其中R1、R2如上文所定义且X是N的通式III.1化合物可以通过用氰酸盐如Zn(CN)2处理其中R1、R2如上文所定义且X是N的通式III.1.1化合物来制备。该反应可以在80至150℃的温度下、在极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺中进行。该反应可以在钯复合物衍生物如Pd2(dba)3的存在下进行。
流程C.2
C.2.a)通式III.1.1化合物的制备:
通式III.1.1化合物可以如以下流程C.2.a.所述进行制备。其中R1是CF3、X是N且R2如上文所定义的通式III.1.1化合物可以通过使其中R1是CF3、X是NH且Gf1是碘或溴原子的通式IV.2化合物与其中R2如上文所定义的通式V.1乙内酰脲反应来制备。该反应可以在80至150℃的温度下、在极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺中进行。该反应可以在铜衍生物如氧化铜的存在下进行。
流程C.2.a.
C.3)通式III.2化合物的制备:
通式III.2化合物可以如以下流程C.3所示进行制备。其中R3、R4和R5如上文所定义的通式III.2化合物可以通过其中R3如上文所定义的通式V.2乙内酰脲与其中R4和R5如上文所定义且Gf2是碘或溴原子的通式IV.3化合物反应来制备。该反应可以在80至150℃的温度下、在极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺中进行。该反应可以在铜衍生物例如氧化铜的存在下进行。
流程C.3
D)通式IV.1、IV.2和IV.3化合物的制备:
D.1)通式IV.1化合物的制备:
其中X是CH的通式IV.1化合物可购买获得，例如4-碘-2-(三氟甲基)苄腈。
D.2)通式IV.2化合物的制备:
通式IV.2化合物可以如以下流程D.2所示进行制备。其中R1是CF3、X是N且Gf1是碘原子的通式IV.2化合物可以通过用氯化剂如POCl3处理其中R1是CF3、X是N且Gf1是碘原子的通式IV.2.1化合物来制备。该反应可以在100至150℃的温度下进行。
流程D.2
D.2.1)通式IV.2.1化合物的制备:
通式IV.2.1化合物可以如以下流程D.2.1中所述进行制备。其中R1是CF3、X是N且Gf1是碘原子的通式IV.2.1化合物可以通过用碘化剂如N-碘代琥珀酰亚胺处理其中R1是CF3且X是N的通式IV.2.1.1化合物来制备。该反应可以在极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈中进行。该反应可以在50至100℃的温度下进行。
流程D.2.1
D.3)通式IV.3化合物的制备:
通式IV.3中所述的化合物可以如以下流程D.3所示进行制备。其中R4和R5如上文所定义且Gf2是碘原子的通式IV.3化合物可以通过用氧化剂如oxone处理其中R4和R5如上文所定义且Gf2是碘原子的通式IV.3.1化合物来制备。该反应可以在50至100℃的温度下、在质子溶剂如甲醇或水中进行。
流程D.3
D.3.1)通式IV.3.1化合物的制备:
通式IV.3.1化合物可以如以下流程D.3.1中所述进行制备。其中R4和R5如上文所定义且Gf2是碘原子的通式IV.3.1化合物可以通过用其中R4如上文所定义的通式VI.1化合物处理其中R5如上文所定义、Gf2是碘原子且Gf3是离去基如氟原子的通式IV.3.1.1化合物来制备。该反应可以在极性质子溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈中进行。该反应可以在20至100℃的温度下进行。
流程D.3.1
E)通式V.1或V.2化合物的制备
不能购买获得的其中R2和R3如上文所定义的通式V.1或V.2乙内酰脲可以例如按照J.Med.Chem.1984,27(12),1663-8中所述的方法制备。
本申请的主题也是本发明的式(I)化合物在制备药剂的用途，所述药剂用于治疗增殖性疾病、优选癌症、非常优选激素依赖性癌症或表达雄激素受体的癌症，或前列腺癌和乳癌、非常优选前列腺癌。
药物组合物可以是固体的形式，例如粉末、颗粒、片剂、明胶胶囊。适当的固体载体可以是例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷和蜡。
含有本发明的化合物的药物组合物也可以以液体形式存在，例如溶液、乳剂、混悬液或糖浆。适当的液体载体可以是例如水、有机溶剂如甘油或乙二醇以及它们任意比例的混合物，在被加至可药用油或脂肪的水中。无菌液体组合物可用于肌内、腹膜内或皮下注射，无菌组合物也可通过静脉内途径施用。
本文中所用的所有技术和科学术语具有本领域技术人员已知的含义。而且，所有专利(或专利申请)以及其它著录文献通过引用的方式并入。
实验部分
按照变量R1、R2、R3、R4、R5和X的定义，本发明的化合物可根据上述的不同方法制备。
在400MHz Bruker-Avance II光谱仪上进行实施例1-3的NMR分析。
提供实施例以解释说明上述方法，这些实施例决不应理解为对本发明范围的限制。
以下化合物和实施例中的命名法所用的科技术语是IUPAC科技术语。实施例1：(Z)-4-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
步骤A.4-(4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
向4-碘-2-(三氟甲基)苄腈(51g,171.7mmol)和Cu2O(24.5g,172mmol)在DMF(500mL)中的混合物中加入5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(33g,255mmol)。混合物于150℃加热12小时，冷却至室温。反应混合物经硅藻土垫过滤。滤液在减压下浓缩至约50mL。将残余物倒入冰水(800mL)中，于室温搅拌30分钟。向混合物中加入28％氨水溶液(60mL)，将所得蓝色混悬液搅拌0.5小时。过滤收集所沉淀的固体，用THF(50mL)洗涤，得到4-(4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈，为浅白色固体(50g,98％)。LCMS(ESI)m/z:298[M+H]+。
步骤B.(Z)-4-(3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)- 2-(三氟甲基)苄腈
于25℃向4-(4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(50g,168.4mmol)和Cs2CO3(110g,336.7mmol)在乙腈(500mL)中的混合物中滴加(Z)-1,4-二氯丁-2-烯(104g,842mmol)在乙腈(200mL)中的溶液，于75℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，过滤。滤饼用CH3CN(50mL)洗涤。滤液在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用EtOAc/石油醚(1:10)作为洗脱溶剂纯化，得到(Z)-4-(3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈，为白色固体(39g,60％)。LCMS(ESI)m/z:386[M+H]+。
步骤C.(4-溴-2-(三氟甲基)苯基)(甲基)硫烷
将4-溴-1-氟-2-(三氟甲基)苯(5.81g,23.9mmol)和甲硫醇钠(25％水溶液,9.7mL,31.1mmol)在DMF(20mL)中的混合物于50℃搅拌2小时。反应混合物冷却至室温，加入水(120mL)，所得混合物用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)。合并萃取物，用盐水洗涤(50mL x 2)，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到(4-溴-2-(三氟甲基)苯基)(甲基)硫烷，为黄色油(6.09g,94％)，将其未经进一步纯化用于下一步骤。
步骤D.4-溴-1-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯
将(4-溴-2-(三氟甲基)苯基)(甲基)硫烷(5g,18.4mmol)和oxone(33.7g,55.2mmol)在MeOH/水(50mL/50mL)中的混合物于40℃搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩以除去MeOH。所得水性混合物用乙酸乙酯萃取(40mLx 3)。合并萃取物，用盐水洗涤(50mL)，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法、采用石油醚:EtOAc(3:2)作为洗脱溶剂纯化，得到4-溴-1-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯，为白色固体(4.35g,78％)，将其未经进一步纯化用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:303.0[M+H]+。
步骤E.5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2,4-二酮
将4-溴-1-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯(3.03g,10mmol)、5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(1.41g,11mmol)、Cu2O(1.76g,12.3mmol)在DMF(8mL)中的混合物于145℃加热过夜。反应混合物冷却至室温，过滤。将滤液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取(25mL x 3)。合并萃取物，用盐水洗涤(50mL)，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2,4-二酮，为灰白色固体(2.92g,83％)，将其未经进一步纯化用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:351.1[M+H]+。
步骤F.(Z)-4-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2, 4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲 基)苄腈
在氮气氛围下，将5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2,4-二酮(7.3g,20.8mmol)、(Z)-4-(3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(8g,20.8mmol)、K2CO3(2.9g,20.8g)和乙腈(80mL)的混悬液于回流搅拌10小时。冷却后，将反应混合物过滤，沉淀物用乙腈(10mL)洗涤，将所合并的滤液真空浓缩。向残余物中加入水(150mL)和乙酸乙酯(150mL)。滗析后，除去有机层，水层用乙酸乙酯(2x150mL)萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。残余物经硅胶柱色谱法用二氯甲烷/乙酸乙酯-95/5洗脱纯化，得到(Z)-4-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈，为灰白色固体(10.6g,73％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)8.40(d,J＝8.0Hz,1H),8.22(d,J＝1.5Hz,1H),8.15(d,J＝1.5Hz,1H),8.05(dd,J＝9.0和1.5Hz,1H),8.00(dd,J＝8.5和1.5Hz,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,1H),5.63-5.69(m,2H),4.24(t,J＝4.0Hz,4H),3.20(s,3H),1.59(s,6H),1.58(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:700.0[M+H]+。
实施例2:(Z)-5-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈
步骤A.5-碘-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇
将3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(3.0g,18.5mmol)和N-碘代琥珀酰亚胺(4.2g,18.5mmol)在乙腈(25mL)和DMF(25mL)中的混合物于80℃加热2小时。反应混合物冷却至室温后，加入水，所得混合物用乙酸乙酯萃取(70mL x2)。合并萃取物，用盐水洗涤(120mL x3)，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到5-碘-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇，为黄色固体(4.0g,74％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)13.37(bs,1H),7.98(d,J＝2.0Hz,1H),7.85(d,J＝2.0Hz,1H)；LCMS(ESI)m/z:290[M+H]+。
步骤B.2-氯-5-碘-3-(三氟甲基)吡啶
将5-碘-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(3.0g,10.4mmol)在POCl3(8mL)中的混悬液于100℃加热过夜。冷却至室温后，将混合物倒入冰(50g)中。所得水层通过Na2CO3进行中和，用乙酸乙酯萃取(70mL x 2)。合并萃取物，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用石油醚:EtOAc(100:1～4:1)作为洗脱溶剂纯化，得到2-氯-5-碘-3-(三氟甲基)吡啶，为白色固体(2.0g,63％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.28(d,J＝2.0Hz,1H)。
步骤C.3-(6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮
向2-氯-5-碘-3-(三氟甲基)吡啶(1.4g,4.5mmol)在DMF(10mL)中的混合物中加入5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(637mg,5.0mmol)和Cu2O(1.6g,11.4mmol)，于加热150℃过夜。反应混合物冷却至室温，过滤。将滤液倒入水(70mL)中，加入28％氨水溶液(6mL)，所得混合物用乙酸乙酯萃取(70mL x 2)。合并萃取物，用盐水洗涤(100mL x 3)，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用石油醚:EtOAc(10:1～1:1)作为洗脱溶剂纯化，得到3-(6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮，为白色固体(955mg,68％)。LCMS(ESI)m/z:308[M+H]+。
步骤D.5-(4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈
向3-(6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(950mg,3.1mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入Zn(CN)2(434mg,3.7mmol)、Pd2(dba)3(283mg,0.31mmol)、dppf(343mg,0.62mmol)。将混合物在N2气氛下于140℃加热过夜。待反应混合物冷却至室温后，将其过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(70mL x 2)。合并萃取物，用盐水洗涤(100mL x 3)，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用石油醚:EtOAc(4:1～1:1)作为洗脱溶剂纯化，得到5-(4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈，为棕色固体(910mg,99％)。LCMS(ESI)m/z:299[M+H]+。
步骤E.(Z)-5-(3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)- 3-(三氟甲基)吡啶甲腈
于25℃向5-(4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(1.1g,3.65mmol)和Cs2CO3(2.4g,7.3mmol)在乙腈(20mL)中的混合物中滴加(Z)-1,4-二氯丁-2-烯(2.28g,18.3mmol)在乙腈(2mL)中的溶液，于75℃加热2小时。反应混合物冷却至室温，过滤，用乙腈洗涤。滤液在减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法采用石油醚:EtOAc(10:1～4:1)作为洗脱溶剂纯化，得到(Z)-5-(3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈，为亮黄色固体(780mg,56％)。LCMS(ESI)m/z:387[M+H]+。
步骤F.(Z)-5-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2, 4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲 基)吡啶甲腈
将(Z)-5-(3-(4-氯丁-2-烯基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(190mg,0.51mmol)、K2CO3(177mg,1.28mol)、5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2,4-二酮(150mg,0.43mmol)在DMF(5mL)中的混合物于60℃搅拌2小时。反应混合物过滤，滤液在减压下浓缩。残余物经制备型HPLC纯化，得到(Z)-5-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈，为白色固体(160mg,20％)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.21(d,J＝2.0Hz,1H),8.64(d,J＝2.0Hz,1H),8.37(d,J＝9.0Hz,1H),8.22(d,J＝1.5Hz,1H),8.10(d,J＝9.0Hz,1H),5.61-5.62(m,2H),4.21-4.23(m,4H),3.34(s,3H),1.52(s,6H),1.51(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:701.2[M+H]+。
实施例3：(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
步骤A.3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2,4-二酮
将4-溴-1-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯(1g,3.31mmol)、咪唑烷-2,4-二酮(0.50g,4.97mmol)和Cu2O(0.48g,3.36mmol)在DMF(10mL)中的混合物于150℃加热4小时。将反应混合物倒入冰水(200mL)中，于室温搅拌30分钟。向混合物中加入28％氨水溶液(5mL)，搅拌1小时。反应混合物过滤。粗产物用水和THF洗涤，得到3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2,4-二酮，为白色固体(350mg,33％)。LCMS(ESI)m/z:323.1[M+H]+。
步骤B.(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2, 4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
将(Z)-4-(3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(420mg,1.09mmol)、3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2,4-二酮(350mg,1.09mmol)和K2CO3(560mg,4.06mmol)在乙腈(5mL)中的混合物于60℃加热1小时。反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。合并萃取物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经制备型HPLC纯化，得到(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈，为白色固体(62mg,9％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.38-8.32(m,2H),8.20(s,1H),8.14(s,1H),8.06(d,J＝10.0Hz,2H),6.72-5.66(m,2H),4.22-4.16(m,6H),3.35(s,3H),1.50(s,6H)。LCMS(ESI)m/z:672.1[M+H]+。
本发明的化合物的药理学研究
抗增殖活性的测定：
1.对完全培养基中的LNCaP的抗增殖活性
通过应用以下实验程序测定本发明的化合物对完全培养基中的LNCaP的抗增殖活性：
LNCaP细胞类型(ATCC,1740)源自前列腺癌。该细胞系表达雄激素受体，并且是激素依赖性的。
在以下完全培养基中进行LNCaP系的维持：RPMI、10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、100U/ml青霉素、0.1mg/ml链霉素和0.01M HEPES、1mM丙酮酸钠、40％D-葡萄糖。
●接种平板：在涂有聚-D-赖氨酸的96-孔平板(Biocoat,Costar)中以20,000个细胞/孔在90μl完全培养基中接种LNCaP系。
●处理细胞：接种后24小时，用10μl/孔稀释于培养基中的化合物处理细胞。所用浓度如下：1nM/10/30/100/300/1000/3000/10,000nM。将细胞在37℃、5％CO2下孵育144小时。
●读数：孵育6天后，通过Cell-Titer-Glow(CTG)发光细胞存活分析测定了细胞增殖。
●结果：一式两份进行实验，将最好的化合物测试两次。计算了50％抑制细胞增殖的浓度值(IC50)。
实施例编号 LNCaP IC50(nM)
1 313
2 1592
3 1117
WO2010/119194的实施例21 207
2.对完全培养基中的DU-145的抗增殖活性
DU145是不表达雄激素受体的前列腺癌细胞系。将其用于评价化合物对表达雄激素受体的细胞的选择性。预期的是，化合物没有活性。
●在涂有聚-D-赖氨酸的96-孔平板(Biocoat,Costar)中以800个细胞/孔在90μl完全培养基中接种DU145系细胞(ATCC HTB-81)。
●处理细胞：接种后24小时，用10μl/孔稀释于培养基中的化合物处理细胞。所用浓度如下：1nM/10/30/100/300/1000/3000/10,000nM。将细胞在37℃、5％CO2下孵育144小时。
●读数：孵育6天后，通过Cell-Titer-Glow(CTG)发光细胞存活分析测定了细胞增殖。
●结果：一式两份进行实验，将最好的化合物测试两次。计算了50％抑制细胞增殖的浓度值(IC50)。
3.对完全培养基中的VCaP的抗增殖活性
●在涂有聚-D-赖氨酸的96-孔平板(Biocoat,Costar)中以20000个细胞/孔在90μl完全培养基中接种VCaP系的细胞(ATCC CRL-2876)。
●处理细胞：接种后24小时，用10μl/孔稀释于培养基中的化合物处理细胞。所用浓度如下：1nM/10/30/100/300/1000/3000/10,000nM。将细胞在37℃、5％CO2下孵育144小时。
●读数：孵育9天后，通过Cell-Titer-Glow(CTG)发光细胞存活分析测定了细胞增殖。
●结果：一式两份进行实验，将最好的化合物测试两次。计算了50％抑制细胞增殖的浓度值(IC50)。
实施例编号 VCaP IC50(nM)
1 551
2 1050
WO2010/119194的实施例21 543
雄激素受体的蛋白质表达的测量
将LNCaP系的细胞以250万个细胞/10cm培养皿的速率接种，在8mlRPMI-1640中维持4天。孵育4天后，从培养皿除去4ml培养基，小心加入5ml新鲜培养基。1ml化合物在完全培养基中10-倍稀释，浓度为3×10-6M至10-8M。将细胞用化合物处理另外3天。通过NuclearExtract试剂盒萃取全细胞蛋白质，通过Bradford Protein Assay进行定量。然后通过ARELISA试剂盒测定化合物对LNCaP细胞中AR水平的作用。下文列出了实施例的IC50：
实施例编号 LNCaP中AR破坏的IC50(nM)
1 123
2 946
WO2010/119194的实施例21 147
溶解度的评价：
将受试化合物在DMSO中制备成100mM的贮备液。将贮备液一式两份在100mM磷酸钾缓冲液(pH7.4)中稀释至100μM的靶标浓度，DMSO终浓度为0.1％。将溶液于室温在1000rpm振摇1小时，然后于1200rp离心10分钟以沉淀出未溶解的颗粒。将上清液转移至新的试管中，将样品进一步如下制备：
·未稀释：5μL上清液至95μL含内标(IS)的ACN中；
·1:10稀释：10μL上清液至90μL K-缓冲液中，混合，然后转移5μL1:10稀释样品至95μL含IS的ACN中；
·1:100稀释：10μL上清液加入990μL K-缓冲液中，混合，然后转移5μL 1:100稀释样品至95μL含IS的ACN中；
通过LC-MS/MS分析随标准一起的样品(未稀释,1:10稀释，1:100稀释)。
下文列出了实施例的溶解度：
实施例编号 溶解度(μM)
1 2.66
2 0.14
3 0.53
WO2010/119194的实施例21 <0.02

Claims (18)

1.通式(I)化合物
其中：
R1是-CF3基团或卤素原子；
R2是(C1-C6)烷基基团或两个R2一起形成(C3-C6)环烷基基团；
X是CH或N；
R3是氢原子或(C1-C6)烷基基团或两个R3一起形成(C3-C6)环烷基基团；
R4是(C1-C6)烷基基团；
R5是-CF3基团或卤素原子；
或其可药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中R2是(C1-C6)烷基基团。
3.根据权利要求2的化合物，其中R2是甲基基团。
4.根据权利要求1-3之一的化合物，其中R3是(C1-C6)烷基基团。
5.根据权利要求4的化合物，其中R3是甲基基团。
6.根据权利要求1-5之一的化合物，其中R4是(C1-C3)烷基基团。
7.根据权利要求6的化合物，其中R4是甲基基团。
8.根据权利要求6的化合物，其中R4是乙基基团。
9.根据权利要求1-8之一的化合物，其中R5是-CF3基团。
10.根据权利要求1-9之一的化合物，其中R1是-CF3基团。
11.根据权利要求1-10之一的化合物，其为：
(Z)-4-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈；
(Z)-5-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈；或
(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
或该化合物的可药用盐。
12.根据权利要求11的化合物，其为(Z)-4-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈或其可药用盐。
13.作为药剂的根据权利要求1-12之一的化合物。
14.药物组合物，含有作为活性成分的至少一种如权利要求1-12之一所定义的式(I)化合物和可药用载体。
15.根据权利要求1-12之一的式(I)化合物在制备用于治疗癌症的药剂中的用途。
16.根据权利要求15的用途，其中所述药剂用于治疗激素依赖性癌症。
17.根据权利要求15的用途，其中所述药剂用于治疗表达雄激素受体的癌症。
18.根据权利要求15-17之一的用途，其中所述药剂用于治疗乳癌或前列腺癌。
CN201380081815.0A 2013-12-31 2013-12-31 咪唑烷-2,4-二酮衍生物 Expired - Fee Related CN106573921B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2013/091092 WO2015100613A1 (en) 2013-12-31 2013-12-31 Novel imidazolidine-2, 4-dione derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106573921A true CN106573921A (zh) 2017-04-19
CN106573921B CN106573921B (zh) 2019-05-07

Family

ID=53492964

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380081815.0A Expired - Fee Related CN106573921B (zh) 2013-12-31 2013-12-31 咪唑烷-2,4-二酮衍生物

Country Status (7)

Country Link
US (1) US9676752B2 (zh)
EP (1) EP3089975B1 (zh)
JP (1) JP6227149B2 (zh)
CN (1) CN106573921B (zh)
ES (1) ES2686353T3 (zh)
RU (1) RU2655923C2 (zh)
WO (1) WO2015100613A1 (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101501005A (zh) * 2006-08-08 2009-08-05 塞诺菲-安万特股份有限公司 芳基氨基芳基-烷基-取代的咪唑烷-2,4-二酮类、其制备方法、包含这些化合物的药物以及其用途
CN102149687A (zh) * 2008-09-11 2011-08-10 加拉帕戈斯股份有限公司 作为雄激素受体调节剂的新的咪唑烷化合物
CN102428073A (zh) * 2009-04-17 2012-04-25 益普生制药股份有限公司 咪唑烷-2,4-二酮衍生物及其作为癌症药物的用途
CN102428079A (zh) * 2009-04-17 2012-04-25 益普生制药股份有限公司 咪唑烷-2,4-二酮衍生物及其作为药物的用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR19990012061A (ko) * 1997-07-26 1999-02-25 성재갑 파네실 전이효소 저해제로 유용한 하이덴토인 유도체
SE0100902D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
BRPI0715160A2 (pt) * 2006-08-08 2013-06-11 Sanofi Aventis imidazolidina-2,4-dionas substituÍdas por arilamimoaril-alquil-, processo para preparÁ-las, medicamentos compeendendo estes compostos, e seu uso

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101501005A (zh) * 2006-08-08 2009-08-05 塞诺菲-安万特股份有限公司 芳基氨基芳基-烷基-取代的咪唑烷-2,4-二酮类、其制备方法、包含这些化合物的药物以及其用途
CN102149687A (zh) * 2008-09-11 2011-08-10 加拉帕戈斯股份有限公司 作为雄激素受体调节剂的新的咪唑烷化合物
CN102428073A (zh) * 2009-04-17 2012-04-25 益普生制药股份有限公司 咪唑烷-2,4-二酮衍生物及其作为癌症药物的用途
CN102428079A (zh) * 2009-04-17 2012-04-25 益普生制药股份有限公司 咪唑烷-2,4-二酮衍生物及其作为药物的用途

Also Published As

Publication number Publication date
WO2015100613A1 (en) 2015-07-09
RU2655923C2 (ru) 2018-05-30
JP6227149B2 (ja) 2017-11-08
ES2686353T3 (es) 2018-10-17
US20160318902A1 (en) 2016-11-03
RU2016131300A (ru) 2018-02-06
EP3089975A1 (en) 2016-11-09
CN106573921B (zh) 2019-05-07
EP3089975A4 (en) 2017-07-05
EP3089975B1 (en) 2018-06-06
US9676752B2 (en) 2017-06-13
JP2017501191A (ja) 2017-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10183928B2 (en) Inhibitors of RET
KR102288281B1 (ko) Fgfr4 억제제, 이의 제조 방법 및 약학적 응용
US10035789B2 (en) Compounds useful for treating disorders related to RET
KR102379517B1 (ko) 세린/트레오닌 키나아제 억제제
KR101359873B1 (ko) Ｗｎｔ 신호전달 조절자로서 사용하기 위한 ｎ-(헤테로)아릴,2-(헤테로)아릴-치환 아세트아미드
TWI716686B (zh) N-(氮雜芳基)環內醯胺-1-甲醯胺衍生物及其製備方法和應用
WO2018017983A1 (en) Compounds useful for treating disorders related to ret
AU2014231437B2 (en) Novel pyrimidine and pyridine compounds and their usage
US20060287339A1 (en) Aza- and polyazanthranyl amides and their use as medicaments
KR101171488B1 (ko) 키나제 억제제로서의 2-헤테로아릴아미노-피리미딘 유도체
TW200804346A (en) Substituted benzimidazoles and methods of their use as inhibitors of kinases associated with tumorigenesis
KR20100110344A (ko) Ｃ―ｍｅｔ의 저해제로서 활성을 나타내는 융합 피리딘
CA2555263A1 (en) Imidazo-pyridazines, triazolo-pyridazines and related benzodiazepine receptor ligands
JP2010524962A (ja) オーロラキナーゼ阻害剤のための創薬法
JP2006527230A (ja) Ｒａｆキナーゼ阻害剤としての２−アミノピリミジン誘導体
JP2010528021A (ja) キナーゼのインヒビターとして有用なチアゾールおよびピラゾール
WO2009109991A2 (en) Novel hydrazide containing tyrosine kinase inhibitors
Tang et al. Discovery of novel 7-azaindole derivatives bearing dihydropyridazine moiety as c-Met kinase inhibitors
CN110546145B (zh) 一种氮杂芳基衍生物、其制备方法和在药学上的应用
JP2013256532A (ja) キナーゼインヒビターとして有用なアミノピリミジン
TW202317544A (zh) 吡啶酮mk2抑制劑及其用途
EP3663285B1 (en) Formylpyridine derivative having fgfr4 inhibitory activity, preparation method therefor and use thereof
JP2009508918A (ja) 癌治療のためのｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼ阻害剤としての４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ）キナゾリン化合物
CN106573921A (zh) 新的咪唑烷‑2,4‑二酮衍生物
CN116003406B (zh) 杂芳环氮氧化合物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20190507

Termination date: 20211231