CN102149687A

CN102149687A - 作为雄激素受体调节剂的新的咪唑烷化合物

Info

Publication number: CN102149687A
Application number: CN2009801354759A
Authority: CN
Inventors: F·尼克; C·耶格施密特; R·布朗克; J-M·勒弗朗索瓦; C·佩肖托; P·德普雷; N·特里巴鲁; P·T·B·P·维格林克; F·S·纳莫
Original assignee: Galapagos NV
Current assignee: Dart Therapeutics LLC
Priority date: 2008-09-11
Filing date: 2009-09-10
Publication date: 2011-08-10
Anticipated expiration: 2029-09-10
Also published as: GB0900333D0; RU2011113749A; CN102149687B; BRPI0919290A2; HK1141015A1; GB2463514C; AU2009290849B2; US7968581B2; GB2463514A; IL211277A0; MX2011002374A; IL211277A; JP2012524708A; ES2552684T3; US20120178718A1; JP5595402B2; AR073282A1; CO6382130A2; AU2009290849A1; TWI449698B

Abstract

公开了具有下式所代表的新化合物：其中X、R¹、R^2a、R^2b、R^2c、R^3a、R^3b、R^4a、R^4b、R^4c和m1如文中所述。可将所述化合物制备为药物组合物，并可用于预防和治疗多种哺乳动物包括人中的病症，包括但不限于例如恶病质、骨质疏松、少肌症、性欲降低和/或性功能障碍。

Description

作为雄激素受体调节剂的新的咪唑烷化合物

发明背景

本发明涉及能影响雄激素受体(AR)活性的咪唑烷化合物。一方面，本发明化合物是拮抗剂或部分拮抗剂，用于预防和/或治疗雄激素依赖的肿瘤和/或所有AR刺激可能是有害的病症如痤疮、脱发和/或多毛症；或者在另一方面，本发明化合物是选择性雄激素受体调节剂(激动剂或混合的激动剂/拮抗剂)，其可用于治疗恶病质和肌萎缩病症(包括但不限于癌症诱导的恶病质，HIV-诱导的、糖皮质激素-诱导的、缺乏活动(immobilization)-诱导的、节食-诱导的肌肉损失，热烧伤，慢性肾衰竭，充血性心力衰竭，慢性阻塞性肺病)、年龄相关的功能减退(包括但不限于少肌症)和/或男性或女性骨质疏松。本发明还提供用于制备本发明化合物的方法、含有本发明化合物的药物组合物和本发明化合物在预防或治疗本文公开的病症中的用途。

在男性中，雄激素与男性第一性征(附睾、输精管、前列腺、外生殖器)和男性第二性征(毛发的发育、喉部肌肉系统、脂肪组织的分布、行为和性欲)的发育和保持相关，雄激素中的睾酮及其代谢产物5α-DHT是主要的内源性代表物。此外，雄激素有助于肌肉和骨骼发育，并且还对血细胞生成、中枢神经系统和性功能有作用。

在女性中，雄激素尤其参与骨骼组织和性欲的发育和保持。

在老年人中，循环性雄激素水平的逐渐降低(PADAM-部分雄激素在老年男性中降低)引起一些特定的临床表现，包括骨质疏松症、肌肉质量和力量减退、性欲和性功能的降低、贫血和认知能力改变、情绪波动、抑郁(参见综述：Kaufman JM和VermeulenA.，2005，老年男性中雄激素水平下降及其临床应用和治疗价值。Endocr Rev.26：833-76)。然而，用于心血管和前列腺疾病的雄激素疗法的临床安全性尚不明确。因此，不推荐将雄激素补充疗法用于健康老年男性(Liu PY等人，2004，Clinical review，171：老年男性中雄激素疗法的原理、疗效和安全性：预期研究和当前临床指南。J.Clin.Endocrinol.Metab.89：4789-96)。

与循环性雄激素水平减低相关的综合征(ADIF-女性中的雄激素降低)还已见于女性中。所述综合征具有多种病因，包括衰老、化疗和AIDS病毒感染。相关的症状包括：骨质疏松/骨量减少，少肌症和肌无力，性欲降低，性功能障碍，认知能力改变，情绪波动和抑郁。还已报道了子宫内膜异位及乳腺癌、子宫癌和卵巢癌的风险升高(Davison SL和Davis SR 2003女性体中的雄激素。J.Steroid Biochem.Mol.Biol.85：363-366)。施用大剂量雄激素至女性能引起男性化体征、情绪波动和痤疮体征的出现。当施用雄激素至女性时，必须考虑所述风险。

甾体的雄激素受体激动剂或拮抗剂应用的局限性日益清晰，由于代谢成其它的性激素和甾体化合物，这些性激素和甾体化合物继而引起不期望的作用，使所述激动剂或拮抗剂产生不良作用。

因此，正在研究非甾体替代物，且所述非甾体替代物是特别期望的，这是由于其保证睾酮对特定器官(骨骼和肌肉组织)和性欲的有益作用得以维持，并且更少可能在特定组织如男性的前列腺和女性的子宫引起继发效应，因为所述非甾体替代物不会干扰激素系统。在任何与雄激素缺乏相关的病状包括骨质疏松或少肌症和与PADAM和ADIF型综合征相关的性欲降低中，非甾体替代物代表了比常规疗法更安全的替代疗法。还可将非甾体替代物用于由特定疾病如癌症或AIDS引起的恶病质或者用于治疗长期用糖皮质激素治疗引起的肌肉损耗。并且，可将非甾体替代物用于治疗雄激素依赖的肿瘤如前列腺癌或增生，经常可以通过施用甾体的抗雄激素类来调控所述疾病在早期阶段的生长。

非甾体结构的选择性雄激素受体调节剂(SARM-选择性雄激素受体调节剂)是具有一定的组织特异性的充当雄激素受体(AR)的配体的分子。

在药物发现和治疗的许多领域，作为靶标的AR是很重要的。本文中公开的本发明化合物表明具有两种主要作用模式：

·作为拮抗剂(完全的或部分的)，可将AR抑制剂用于肿瘤学，并特别将AR抑制剂用于治疗雄激素依赖的前列腺癌。所述拮抗剂还可用于男性避孕和良性前列腺增生、卵巢和乳腺癌(对于比较性综述来讲，参见Mohler等人，Expert Opin.Ther.Patents(2005)15(11)，1565-1585)。

·作为激动剂(完全的或部分的，包括混合的激动剂/拮抗剂)，可将其特别用于代谢或内分泌疾病病症，尤其是年龄-相关的疾病和恶病质。此外，由于在骨细胞中存在，可将SARM有利地用于骨骼的发育和维护。

遗憾的是，由于低的组织选择性，目前可用的雄激素仍然具有副作用(例如男子乳腺发育或乳腺触痛)，非常需要具有较少副作用的有效SARM。

EP-A-0966447公开了一些用于治疗炎症和免疫细胞介导的病症的咪唑烷化合物，且所述化合物通过抑制细胞黏附分子的相互作用来起效。尽管该文中公开的化合物与本发明的化合物在某些方面类似，但是其未公开任何本发明范围内的化合物。

EP-A-0572191公开了一些用作抗菌剂的碘代炔丙基取代的咪唑烷类。

WO 2007/137874公开了类似于本发明化合物的咪唑烷化合物，但是其中，在式(I)中，至少R^3a或R^3b中的一个是OH、SH或其衍生物。所述化合物需要OH或SH基团存在于活性化合物中以便能结合雄激素受体的His-874。所述化合物在体外显示高活性，但令人失望地在体内显示低活性，以至于不认为所述化合物在商业上是能成功的。

令人惊奇地，现在已发现可通过除去R³位置的弱酸性酚OH或SH基团或者能产生所述OH或SH的衍生物来显著提高体内活性。

发明简述

本发明化合物可显示良好的吸收、良好的半衰期、良好的溶解性、良好的生物利用度和良好的代谢稳定性。在特定方面，本发明化合物在药理学性能方面显示出乎意料的显著改进，特别是改进的生物利用度。

因此，本发明提供咪唑烷衍生物，以及用于鉴定和设计本发明化合物的方法，所述化合物影响雄激素受体的活性。

具体地讲，本发明提供根据下式Ia的本发明化合物：

其中

X是O或S；

R¹是H；或者

R¹选自C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、C₃-C₆链烯基、C₃-C₆炔基和C₁-C₆酰基；它们各自可任选地被氰基、一个或多个卤素、羟基或未取代的C₁-C₆烷氧基取代；

R^2a选自H、S(O₂)OH、P(O)(OH)₂和C(O)(CH₂)_n1C(O)OH；或者

R^2a选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆酰基和C₃-C₆链烯基；它们各自可任选地被芳基、氨基或羧基取代；n1是0、1、2、3或4；

R^2b和R^2c各自独立地选自H或C₁-C₆烷基；或者

R^2b和R^2c可连接在一起形成C₃-C₇环烷基；

R^3a是H、卤素、氰基或硝基；或者

R^3a是任选被卤素、氰基、硝基、羟基或C₁-C₄烷氧基取代的C₁-C₆烷基；或者

R^3a是任选被C₁-C₆烷基取代的酰胺基；

R^3b各自独立地是卤素、氰基或硝基；或者

R^3b各自独立地是任选被氰基或卤素取代的C₁-C₆烷基；或者

R^3b各自是任选被C₁-C₆烷基取代的酰胺基；

R^4a和R^4b各自独立地是H、卤素、氰基、羧基或硝基；或者

R^4a和R^4b选自C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基；它们各自可以任选地被一个或多个卤素或者C₁-C₆烷氧基取代；

或者R^4a和R^4b连接在一起形成5或6-元的环烷基、5或6-元的杂环烷基、5或6-元的芳基或者5或6-元的杂芳基；

R^4c是卤素、氰基或硝基；和

m1是0、1或2。

在另一个实施方案中，本发明提供根据下式Ib的本发明化合物：

其中

X是O或S；

R¹是H；或者

R¹选自C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、C₃-C₆链烯基、C₃-C₆炔基和C₁-C₆酰基；它们各自可任选地被氰基、一个或多个卤素、羟基或者未取代的C₁-C₆烷氧基取代；

R^2a选自H、P(O)(OH)₂和C(O)(CH₂)_n1C(O)OH；或者

R^2a选自C₁-C₆酰基和C₃-C₆链烯基；它们各自可任选地被氨基或羧基取代；n1是0、1、2、3或4；

R^2b和R^2c各自独立地选自H或C₁-C₆烷基；或者

R^2b和R^2c可连接在一起形成C₃-C₇环烷基；

R^3a是H、卤素、氰基或硝基；或者

R^3a是任选被C₁-C₆烷基取代的酰胺基；

R^3b各自独立地是卤素、氰基或硝基；或者

R^3b各自独立地是任选被氰基或卤素取代的C₁-C₆烷基；或者

R^3b各自是任选被C₁-C₆烷基取代的酰胺基；

R^4a和R^4b各自独立地是H、卤素、氰基、羧基或硝基；或者

R^4c是卤素、氰基或硝基；和

m1是0、1或2。

在另一个实施方案中，本发明化合物是根据式(VI)的化合物和其药学上可接受的酯：

其中：

R⁵是H、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基或被氰基基团或者一个或多个卤素基团取代的C_1-4烷基；

R⁶是H或C_1-4烷基；

R⁷是卤素、氰基、C_1-4烷基或C_1-4全氟代烷基；

R⁸是卤素、氰基、硝基、C_1-4烷基或C_1-4全氟代烷基；

p是0、1或2；

q是1、2或3；

当p是2时，那么各个R⁷是相同的或不同的；

当q是2或3时，那么各个R⁸是相同的或不同的。

在另一个实施方案中，本发明化合物是根据式VII的化合物

其中

X是O；

R⁵是H、C₁-C₆烷基、C₃-C₆链烯基或者C₃-C₆炔基，它们各自可以是未取代的或者被氰基、一个或多个卤素取代的；

R^6a是H或者磷酸酯或其衍生物或者羧酸酯，并优选是P(O)(OH)₂、C(＝O)-(CH₂)₂-CO₂H或-C(＝O)CH(NH₃Cl)iPr；

R^6b是H；

R^6c独立地选自H和C₁-C₆烷基；

R^7a是H、卤素、氰基、C₁-C₄烷基，其可以是未取代的或者被一个或多个卤素取代的；

R^7b是卤素、氰基或者C₁-C₄烷基，其可以是未取代的或者被卤素取代的；R^8a和R^8b各自独立地是H、卤素、氰基、C₁-C₄烷基，它们各自可以是未取代的或者被一个或多个卤素取代的；

R^8c是卤素、氰基或硝基；和

p₁是0、1或2。

在另一方面，本发明提供含有本发明化合物和药物载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。在本发明的这个方面，药物组合物可以含有一种或多种文中所述的本发明化合物。并且，按照制备和应用来说，用于药物组合物和文中公开的治疗方法中的本发明化合物是药学上可接受的。

另一方面，本发明提供治疗易患或者患有文中所列的那些病症的哺乳动物的方法，并且特别是年龄相关的疾病，包括但不限于少肌症；由疾病引起的恶病质和肌肉损失，包括但不限于癌症和AIDS引起的；骨骼和关节疾病如骨质疏松、性欲降低和性功能障碍或者贫血，所述方法包括施用文中所述的有效量的本发明激动剂或混合的激动剂/拮抗剂化合物或者含有本发明激动剂或混合的激动剂/拮抗剂化合物的药物组合物。

在另一方面，本发明提供治疗易患或患有雄激素依赖的肿瘤如前列腺癌或过度增生症的哺乳动物的方法，所述方法包括施用文中所述的有效量的本发明拮抗剂化合物或者含有本发明拮抗剂化合物的药物组合物。

另一方面，本发明提供用于治疗或预防下述病症的本发明化合物，所述病症选自文中所列的那些病症，并特别是与年龄相关的疾病，包括但不限于少肌症；由疾病引起的恶病质和肌肉损失，包括但不限于癌症和AIDS引起的；慢性阻塞性肺病；慢性肾衰竭；热烧伤；骨骼和关节疾病如骨质疏松；性欲降低和性功能障碍或者贫血，所述方法包括施用文中所述的有效量的本发明激动剂或混合的激动剂/拮抗剂化合物或者含有本发明激动剂或混合的激动剂/拮抗剂化合物的药物组合物。

另一方面，本发明提供用于治疗或预防选自文中所列的那些病症如前列腺癌或过度增生症的本发明化合物，所述方法包括施用文中所述的有效量的本发明拮抗剂化合物或者含有本发明拮抗剂化合物的药物组合物。

另一方面，本发明提供用于合成本发明化合物的方法，其采用文中稍后公开的代表性合成策略和路线。

另一方面，本发明提供用于测定文中所述的本发明化合物激动活性或拮抗活性的方法。

因此，提供新的系列化合物是本发明的主要目标，所述化合物能调节雄激素受体(AR)的活性并由此预防或治疗任何在原因上可能是与雄激素异常活性相关的疾病。

提供上述的本发明化合物是本发明的另一个目标，所述本发明化合物能起AR激动剂或混合的激动剂/拮抗剂作用并由此可有效用于治疗或减轻疾病，如年龄相关的疾病，包括但不限于少肌症；由疾病引起的恶病质和肌肉损失，包括但不限于癌症和AIDS引起的；骨骼和关节疾病如骨质疏松；性欲降低和性功能障碍或者贫血。

本发明的另一个目标是提供一系列能起AR拮抗剂作用的化合物，并由此所述化合物可有效用于治疗或减轻疾病或其症状，如雄激素依赖的前列腺癌、男性避孕和前列腺良性增生、卵巢和乳腺癌。一方面，本发明的化合物是拮抗剂或部分拮抗剂，并用于预防和/或治疗雄激素依赖的肿瘤和所有AR刺激可能有害的病症如痤疮、脱发和多毛症；或者另一方面，本发明化合物是选择性雄激素受体调节剂(激动剂或混合的激动剂/拮抗剂)，可将所述化合物用于治疗恶病质和肌萎缩病症(包括但不限于癌症诱导的恶病质，HIV-诱导的、糖皮质激素-诱导的、缺乏活动-诱导的、节食-诱导的肌肉损失，热烧伤，慢性肾衰竭，慢性阻塞性肺病)、年龄相关的功能减退(包括但不限于少肌症)及男性和女性骨质疏松。

本发明还提供制备本发明化合物的方法、含有本发明化合物的药物组合物，以及本发明化合物在预防或治疗文中公开的任何一种病症中的用途。

本发明的另一个目标是提供含有或包含本发明化合物的药物组合物，其用于文中所述的治疗用途。

本发明的另一个目标是提供用本发明化合物或本发明药物组合物进行治疗的方法。

根据下面的详述，其它的目标和优点对本领域技术人员是显而易见的。

发明详述

定义

下面的术语旨在具有下文随其提供的含义，并且所述术语在理解本发明的详述和预期范围方面是有用的。

当详述本发明时，其可包括本发明化合物、含有所述本发明化合物的药物组合物及应用所述本发明化合物和药物组合物的方法，除非另外说明，否则下列术语(如果存在)具有下述的含义。还应该理解，当详述本文时，任何下述定义的基团可以被各种取代基取代，并且各自定义意图包括下文所述的范围内的那些取代基团。除非另外说明，术语“取代的”应该按照下文所提出的定义。还应该理解，当在文中使用时，可以认为术语“基团(groups)”和“基团(radicals)”是可互换的。

本文中可将冠词“一种”用于指语法对象为1或多于1(即至少1)的物品。以实例说明，“一种类似物”指一个类似物或不止一个类似物。

“酰基”指基团-C(O)R²⁰，其中R²⁰是文中所定义的氢、C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、C₃-C₁₀环烷基甲基、4-10元的杂环烷基、芳基、芳基烷基、5-10元的杂芳基或杂芳基烷基。代表性的示例包括但不限于甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基和苄基羰基。示例性“酰基”基团是-C(O)H、-C(O)-C₁-C₆烷基、-C(O)-(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)、-C(O)-(CH₂)_t(5-10元的杂芳基)、-C(O)-(CH₂)_t(C₃-C₁₀环烷基)和-C(O)-(CH₂)_t(4-10元的杂环烷基)，其中t是0-4的整数。

“酰基氨基”指基团-NR²²C(O)R²³，其中R²²是氢、C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、4-10元的杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、芳基烷基、5-10元的杂芳基或杂芳基烷基，且R²³是文中所定义的氢、C₁-C₆烷基、C₃-C₁₀环烷基、4-10元的杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、芳基烷基、5-10元的杂芳基或杂芳基烷基。示例性“酰基氨基”包括但不限于甲酰基氨基、乙酰基氨基、环己基羰基氨基、环己基甲基-羰基氨基、苯甲酰基氨基和苄基羰基氨基。示例性“酰基氨基”基团是-NR²¹’C(O)-C₁-C₆烷基、-NR²¹’C(O)-(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)、-NR²¹’C(O)-(CH₂)_t(5-10元的杂芳基)、-NR²¹'C(O)-(CH₂)_t(C₃-C₇环烷基)和-NR²¹’C(O)-(CH₂)_t(4-10元的杂环烷基)，其中t是0-4的整数，R²¹’各自独立地表示H或C₁-C₆烷基。

“烷氧基”指基团-OR²⁶，其中R²⁶是C₁-C₆烷基。具体的烷氧基基团是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1，2-二甲基丁氧基。具体的烷氧基基团是低级烷氧基，即具有1-6个碳原子。更具体的烷氧基基团具有1-4个碳原子。

“烷氧基羰基”指基团-C(O)-OR²⁷，其中R²⁷表示文中所定义的C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、4-10元的杂环烷基烷基、芳烷基或5-10元的杂芳基烷基。示例性的“烷氧基羰基”基团是C(O)O-C₁-C₆烷基、-C(O)O-(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)、-C(O)O-(CH₂)_t(5-10元的杂芳基)、-C(O)O-(CH₂)_t(C₃-C₇杂烷基)和-C(O)O-(CH₂)_t(4-10元的杂环烷基)，其中t是0-4的整数。

“O-芳基-羰基”指基团-C(O)-OR²⁹，其中R²⁹表示文中所定义的C₆-C₁₀芳基。示例性的“O-芳基-羰基”基团是-C(O)O-(C₆-C₁₀芳基)。

“杂-O-芳基-羰基”指基团-C(O)-OR³¹，其中R³¹表示文中所定义的5-10元的杂芳基。

“烷基”指直链或支链的1-6个碳原子的脂肪烃。更具体的基团具有1-4个碳原子。示例性的直链基团包括甲基、乙基、正丙基和正丁基。支链的意指将一个或多个低级烷基基团如甲基、乙基、丙基或丁基连接至直线形烷基链，示例性的支链基团包括异丙基、异丁基、叔丁基和异戊基。

“氨基”指基团-NH₂。

“烷基氨基”指基团-NHR³⁴，其中R³⁴是C₁-C₆烷基。

“烷基芳基氨基”指基团-NR³⁶R³⁷，其中R³⁶是C₆-C₁₀芳基，且R³⁷是C₁-C₆烷基。

“芳基氨基”指基团-NHR⁴⁰，其中R⁴⁰选自文中所定义的C₆-C₁₀芳基和5-10元的杂芳基。

“二烷基氨基”指基团-NR⁴²R⁴³，其中R⁴²和R⁴³各自独立地选自C₁-C₆烷基。

“二芳基氨基”指基团-NR⁴⁶R⁴⁷，其中R⁴⁶和R⁴⁷各自独立地选自C₆-C₁₀芳基。

“氨基磺酰基”或“氨磺酰基”指基团-S(O₂)NH₂。

“芳烷基”或“芳基烷基”指被一个或多个上文所定义的芳基基团取代的上文所定义的烷基基团。具体的芳烷基或芳基烷基是被1个芳基基团取代的烷基基团。

“芳基”指通过从母核芳香环系统的单个碳原子除去1个氢原子产生的单价芳香烃基。具体地讲，芳基指包括5-12个环原子的单环或多环芳香环结构，更通常是6-10个环原子。当芳基基团是单环系统时，其优选含有6个碳原子。典型的芳基包括但不限于衍生自下列的基团：醋蒽烯、苊、醋菲烯、蒽、薁、苯、草屈、晕苯、荧蒽、芴、并六苯、己芬、己搭烯、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、辛搭省、辛芬、辛搭烯、卵苯、戊-2，4-二烯、戊搭省、并环戊二烯、二苯并菲、二萘嵌苯、非那烯(phenalene)、菲、苉、七曜烯、芘、皮蒽、玉红省、苯并菲和联三萘。具体的芳基包括苯基、萘基、茚基和四氢萘基。

“酰胺基”指基团-C(O)NH₂。

“羧基”指基团-C(O)OH。

“环烷基”指具有3-7个碳原子的环状非芳香性烃基基团。以实例说明，所述环烷基基团包括单环结构如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

“氰基”指基团-CN。

“卤素”指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。具体的卤素基团是氟或氯。

当用于描述化合物或化合物中存在的基团时，“杂”意指化合物或基团中的一个或多个碳原子已被氮、氧或硫杂原子替代。可将“杂”用于任何上述的烃基基团例如烷基如杂烷基、环烷基如杂环烷基、芳基如杂芳基、环烯基如杂环烯基等，其具有1-5个并特别是具有1-3个杂原子。

‘杂芳基’意指芳族环结构，其为单环或多环的，包括一个或多个杂原子和5-12个环成员，更通常的是5-10个环成员。杂芳基可以是，例如5元或6元单环或由稠合的5或6元环形成的双环结构，或作为其它实例是两个稠合5元环。环各自可以包含至多4个一般地选自氮、硫和氧的杂原子。一般地，杂芳基环含有至多4个杂原子，更一般地是3个杂原子，更通常的是至多2个、例如单个杂原子。在一个实施方案中，杂芳基环包含至少一个环氮原子。在咪唑或吡啶的情况下，杂芳基环上的氮原子可以是碱性的，或在吲哚或吡咯氮的情况下基本上是非碱性的。一般而言，存在于杂芳基上的碱性氮原子，包括环的任意氨基取代基的数量小于5。5元单环杂芳基的实例包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋咱、

唑、二唑、

三唑、异

唑、噻唑、异噻唑、吡唑、三唑和四唑基。6元单环杂芳基的实例包括但不限于吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶和三嗪。含有与另一个5元环稠合的5元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于咪唑并噻唑和咪唑并咪唑。含有与另一个5元环稠合的6元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并唑、异苯并

唑、苯并异唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、异吲哚酮、吲嗪、二氢吲哚、异二氢吲哚、嘌呤(例如腺嘌呤、鸟嘌呤)、吲唑、吡唑并嘧啶、三唑并嘧啶、苯并间二氧杂环戊烯和吡唑并吡啶基。包含两个稠合的6元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于喹啉、异喹啉、色满、二氢苯并噻喃、色烯、异色烯、色满、异色满、苯并二烷、喹嗪、苯并嗪、苯并二嗪、吡啶并吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、酞嗪、萘啶和蝶啶基。具体杂芳基是衍生自噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、

唑和吡嗪这样的杂芳基。具有杂原子的包含取代的有代表性的芳基实例包括如下：

其中W各自选自C(R⁵⁴)₂、NR⁵⁴、O和S；且Y各自选自羰基、NR⁵⁴、O和S；且R⁵⁴独立地是氢、C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、4-10元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基和5-10元杂芳基。

代表性的杂芳基的实例包括如下：

其中Y各自选自羰基、N、NR⁵⁵、O和S；且R⁵⁵独立地是氢、C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、4-10元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基和5-10元杂芳基。

本文所用的术语‘杂环烷基’意指4-10元稳定的杂环非芳族环和/或包括含有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子的与之稠合的环。稠合杂环系可以包括碳环并且仅需要包括一个杂环。杂环的实例包括但不限于吗啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃、二氢噻唑、四氢呋喃、四氢噻吩、二

烷、四氢吡喃(例如4-四氢吡喃基)、咪唑啉、咪唑烷酮、唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪类例如N-甲基哌嗪。其它实例包括硫吗啉及其S-氧化物和S，S-二氧化物(特别是硫吗啉)。其它实例包括氮杂环丁烷、哌啶酮、哌嗪酮和N-烷基哌啶类例如N-甲基哌啶。杂环烷基的具体实例如下列示例性实例所示：

其中W各自选自CR⁵⁶、C(R⁵⁶)₂、NR⁵⁶、O和S；且Y各自选自NR⁵⁶、O和S；且R⁵⁶独立地是氢、C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、4-10元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、5-10元杂芳基。这些杂环烷基环可以任选被一个或多个基团取代，所述基团选自酰基、酰基氨基、酰氧基(-O-酰基或-OC(O)R²⁰)、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基(-NR”-烷氧羰基或-NH-C(O)-OR²⁷)、氨基、取代的氨基、氨基羰基(酰胺基或-C(O)-NR”₂)、氨基羰基氨基(-NR”-C(O)-NR”₂)、氨基羰基氧基(-O-C(O)-NR”₂)、氨基磺酰基、磺酰基氨基、芳基、-O-芳基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、卤素、羟基、硝基、硫氢基、-S-烷基、-S-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)-芳基、-S(O)₂-烷基和-S(O)₂-芳基。取代基包括提供例如内酰胺和脲衍生物的羰基或硫羰基。

‘羟基’意指基团-OH。

‘硝基’意指基团-NO₂。

‘取代的’意指基团，其中一个或多个氢原子各自独立地被相同或不同取代基替代。典型的取代基可以选自：

卤素、-R⁵⁷、-O^-、＝O、-OR⁵⁷、-SR⁵⁷、-S^-、＝S、-NR⁵⁷R⁵⁸、＝NR⁵⁷、-CCl₃、-CF₃、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、＝N₂、-N₃、-S(O)₂O^-、-S(O)₂OH、-S(O)₂R⁵⁷、-OS(O₂)O^-、-OS(O)₂R⁵⁷、-P(O)(O^-)₂、-P(O)(OR⁵⁷)(O^-)、-OP(O)(OR⁵⁷)(OR⁵⁸)、-C(O)R⁵⁷、-C(S)R⁵⁷、-C(O)OR⁵⁷、-C(O)NR⁵⁷R⁵⁸、-C(O)O^-、-C(S)OR⁵⁷、-NR⁵⁹C(O)NR⁵⁷R⁵⁸、-NR⁵⁹C(S)NR⁵⁷R⁵⁸、-NR⁶⁰C(NR⁵⁹)NR⁵⁷R⁵⁸和-C(NR⁵⁹)NR⁵⁷R⁵⁸；

其中R⁵⁷、R⁵⁸、R⁵⁹和R⁶⁰各自独立地是：

·氢、C₁-C₆烷基、C₆-C₁₀芳基、芳基烷基、C₃-C₇环烷基、4-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、杂芳基烷基；或

·被卤素或羟基取代的C₁-C₆烷基；或

·C₆-C₁₀芳基、5-10元杂芳基、C₆-C₇环烷基或4-10元杂环烷基，其被未取代的C₁-C₄烷基、卤素、未取代的C₁-C₄烷氧基、未取代的C₁-C₄卤代烷基、未取代的C₁-C₄羟基烷基或未取代的C₁-C₄卤代烷氧基或羟基所取代。

在一个具体的实施方案中，取代的基团被一个或多个取代基，特别是1-3个取代基，特别是1个取代基取代。

当用作前缀时，“全氟代”指该基团所有的氢原子已被氟原子替换的基团。具体地讲，术语全氟代烷基指所有氢原子已被氟原子替换的烷基(如文中所定义的)。具体的全氟代烷基基团是CF₃。

在另一个具体的实施方案中，取代基选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR”’SO₂R”、-SO₂NR”R”’、-C(O)R”、-C(O)OR”、-OC(O)R”、-NR”’C(O)R”、-C(O)NR”R”’、-NR”R”’、-(CR”’R”’)_mOR”’，其中，R”各自独立地选自H、C₁-C₆烷基、-(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)、-(CH₂)_t(5-10元杂芳基)、-(CH₂)_t(C₃-C₇环烷基)和-(CH₂)_t(4-10元杂环烷基)，其中t是0-4的整数；且

·存在的任何烷基自身可以被卤素或羟基取代；且

·存在的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基自身可以被未取代的C₁-C₄烷基、卤素、未取代的C₁-C₄烷氧基、未取代的C₁-C₄卤代烷基、未取代的C₁-C₄羟基烷基或未取代的C₁-C₄卤代烷氧基或羟基取代。R”各自独立地表示H或C₁-C₆烷基。

“磺基”或“磺酸”指基团如-SO₃H。

有机合成领域普通技术人员可以认识到在稳定的、化学上切实可行的杂环中，无论它是否是芳族的，其上杂原子的最大数量是根据环的大小、不饱和度和杂原子的化合价确定。一般而言，杂环可以具有1-4个杂原子，条件是杂环在化学上切实可行且稳定。

‘药学上可接受的’意指由联邦或州政府管理部门或非美国的国家相应部门批准或可批准的或美国药典或其它一般公认药典中所列应用于动物且更具体地说是人的。

‘药学上可接受的盐’意指药学上可接受的并且具有母体化合物所需的药理学活性的本发明化合物的盐。特别地，这种盐是无毒性的，可以是无机或有机酸加成的盐和碱加成的盐。具体而言，这种盐包括：(1)与无机酸形成的酸加成的盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当母体化合物上存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替代时形成的盐；或与有机碱形成的配位化合物，所述有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等。仅作为实例，盐还包括钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等盐；且当化合物包含碱性官能团时，无毒性有机或无机酸的盐例如是盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。术语“药学上可接受的阳离子”意指酸性官能团的可接受的阳离子抗衡离子。这种阳离子以钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵阳离子等作为例子。

“药学上可接受的酯”是完全无毒以至于能被当局批准的那些。优选的酯是磷酸酯和其衍生物以及羧酸酯。通常来讲，可以用药学上可接受的酸如磷酸和其成酯衍生物如磷酸的烷基和二烷基酯以及有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等来形成药学上可接受的酯。

“药学上可接受的媒介物”指与本发明化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。

“前药”指包含本发明化合物衍生物的化合物，所述衍生物具有可裂解基团并通过溶剂解或在生理条件下变成在体内是药学活性的本发明化合物。所述示例包括但不限于胆碱酯衍生物，N-烷基吗啉酯，甘氨酸、缬氨酸或其它氨基酸酯等，羧酸酯，硫酸酯或磷酸酯。

“溶剂合物”指通常经溶剂解反应与溶剂缔合在一起的化合物形式。所述物理缔合包括氢键。常规溶剂包括水、乙醇、醋酸等。可以例如以晶体形式来制备本发明化合物，并且本发明化合物可以是含溶剂或含水的。适当的溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物如水合物，并还包括化学计量的溶剂合物和非化学计量的溶剂合物。在某些实例中，溶剂合物应是能分离的，例如当一个或多个溶剂分子结合在晶体的晶格中时。“溶剂合物”包括液相式和可分式溶剂合物。代表性的溶剂合物包括水合物、乙醇化物和甲醇化物。

“个体”包括人。文中术语“人”、“患者”和“个体”是可交换使用的。

“治疗有效量”意指当施用至个体用于治疗疾病时，足够实现对所述疾病治疗的本发明化合物的量。“治疗有效量”可根据本发明化合物、疾病及其严重性和要治疗个体的年龄、体重等变化。

‘预防’意指降低获得或发生疾病或障碍的风险(即导致可能接触病原体的个体的至少一种疾病临床症状不发生，或在疾病发作之前预先处置所述的疾病)。

术语‘预防’涉及‘预防’并且意指措施或方法，其目的在于预防而非治疗或治愈疾病。预防措施的非限制性实例可以包括给予疫苗；对处于因例如缺乏活动而导致血栓形成风险的住院患者施用低分子量肝素；和在访问疟疾是地方病或接触疟疾风险高的地理区域前施用抗疟药例如氯喹。

在一个实施方案中，‘治疗’任意疾病或障碍意指改善疾病或障碍(即阻止疾病或减轻其至少一种临床症状表现、程度或严重性)。在另一个实施方案中，‘治疗’意指改善至少一种物理参数，它可能无法被个体辨别。在另一个实施方案中，‘治疗’意指在身体上(例如稳定可辨别的症状)、生理上(例如稳定身体参数)调节疾病或障碍或它们两者。在另一个实施方案中，‘治疗’涉及使疾病进程减缓。

如文中所用的，术语“癌症”指皮肤或身体器官例如但不限于乳腺、前列腺、肺、肾脏、胰腺、胃或肠中的细胞的恶性或良性生长。癌症倾向于侵袭临近组织并延伸(转移)至远处的器官例如到骨骼、肝脏、肺或脑。如文中所用的，术语癌症包括转移肿瘤细胞类型例如但不限于黑色素瘤、淋巴瘤、白血病、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤和肥大细胞瘤，以及组织癌类型例如但不限于结肠直肠癌、前列腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、膀胱癌、肾癌、胃癌、胶质母细胞瘤、原发性肝癌、卵巢癌、前列腺癌和子宫平滑肌肉瘤。

如文中所用的，术语“激动剂”用于描述结合至受体并触发信号转导反应的一类化合物。改变受体活性的能力，也称作激动剂功效，指化合物诱导其分子靶标中生物学应答的能力。

如文中所用的，术语“拮抗剂”用于描述一旦结合至受体，自身不引起生物学反应，但阻断或抑制激动剂介导的反应的化合物。

本文所用的术语‘本发明的化合物’和等效表述意指包括如上所述式的化合物，如果上下文有此允许，则该表述包括药学上可接受的盐、化合物的溶剂化物和药学上可接受的盐的溶剂化物，例如水合物。类似地，如果上下文有此允许，则涉及的中间体，无论它们自身是否是请求保护的，均意指包括其盐和溶剂化物。

当本文涉及范围时，例如但不限于C₁-C₆烷基，引述的范围应被视为代表该范围中每个成员。

本发明化合物的其它衍生物在其酸和酸衍生物形式下均具有活性，而在酸敏感形式中通常提供在哺乳动物生物体中溶解性、组织相容性或延缓释放的优点(参见Bundgard，H.，Design of Prodrugs，pp.7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam 1985)。前药包括本领域技术人员众所周知的酸衍生物，例如通过使母体酸与适合的醇反应制备的酯类化合物或通过使母体酸化合物与取代的或未取代的胺反应制备的酰胺类化合物或酸酐类化合物或混合酸酐类化合物。简单的脂族或芳族酯类化合物、酰胺类化合物和衍生自本发明化合物侧链上的酸性基团的酸酐类化合物是特别有用的前药。在一些情况中，期望制备双酯类前药，例如(酰氧基)烷基酯类化合物或((烷氧羰基)氧基)烷基酯类化合物。特别地，这种前药是本发明化合物的C₁-C₈烷基、C₂-C₈链烯基、芳基、C₇-C₁₂取代的芳基和C₇-C₁₂芳基烷基酯类化合物。

本文所用的术语‘同位素变体’意指包含非天然比例的构成这种化合物的一种或多种原子上的同位素的化合物。例如，化合物的‘同位素变体’可以包含一种或多种非放射性同位素，例如氘(²H或D)、碳-13(¹³C)、氮-15(¹⁵N)等。可以理解在进行这种同位素取代的化合物中，下列原子如果存在则可以改变，使得例如任意的氢可以是²H/D，任意的碳可以是¹³C，或任意的氮可以是¹⁵N，并且这种原子的存在和位置可以在本领域技术人员范围内确定。同样，本发明可以包括使用放射性同位素制备同位素变体，例如，其中得到的化合物可以用于药物和/或底物组织分布研究。就其易于掺入和易于检测方式而言，放射性同位素氚，即³H和碳-14，即¹⁴C特别用于该目的。此外，可以制备被正电子发射同位素例如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O和¹³N取代的化合物，并且可以用于正电子发射体层摄影(PET)研究，以便检验底物受体占据情况。

指定本文提供本发明化合物的所有同位素变体，无论是否是放射性的均包括在本发明范围内。

还应理解具有相同分子式、但性质或其原子键合顺序或其原子空间排列不同的化合物称作‘异构体’。在其原子空间排列上不同的异构体称作‘立体异构体’。

彼此非镜像的立体异构体称作‘非对映异构体’，且彼此不能重叠的镜像称作‘对映异构体’。当化合物具有不对称中心时，例如它与四种不同基团键合，对映异构体对是可能的。对映异构体的特征可以在于其不对称中心的绝对构型并且描述为Cahn和Prelog的R-和S-顺位规则，或以分子沿着偏振光平面旋转的方式描述且命名为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为其各对映异构体或混合物存在。包含等比例对映异构体的混合物称作‘外消旋混合物’。

将化合物的所有立体异构体包含于文中所用的术语本发明化合物。本发明化合物通常可作为咪唑环立体中心的立体异构体得到。当存在光学中心时，本发明设想使用任何比率的对映异构体或外消旋混合物。

‘互变异构体’意指具体化合物结构可互变形式和在氢原子和电子替代方面可变的化合物。因此，两种结构可以通过π电子和原子(通常是H)运动处于平衡。例如，烯醇类化合物和酮类化合物是互变异构体，因为它们通过用酸或碱处理快速互变。互变异构现象的另一个实例是苯基硝基甲烷的酸-和硝基-形式，它们同样通过用酸或碱处理形成。

互变异构体形式可与所关心注的化合物的最佳化学反应性和生物活性的实现相关。如文中所用的，术语本发明化合物包括所公开化合物的互变异构体形式。

化合物

本发明提供咪唑烷衍生物及鉴定和设计所述化合物的方法。具体地讲，本发明提供根据下式Ia的本发明化合物：

其中

X是O或S；

R¹是H；或者

R¹选自C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、C₃-C₆链烯基、C₃-C₆炔基和C₁-C₆酰基；其各自可任选地被氰基、一个或多个卤素、羟基或未取代的C₁-C₆烷氧基取代；

R^2a选自H、S(O₂)OH、P(O)(OH)₂和C(O)(CH₂)_n1C(O)OH；或者

R^2a选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆酰基和C₃-C₆链烯基；其各自可任选地被芳基、氨基或羧基取代；n1是0、1、2、3或4；

R^2b和R^2c各自独立地选自H和C₁-C₆烷基；或者

R^2b和R^2c可连结在一起以形成C₃-C₇环烷基；

R^3a是H、卤素、氰基或硝基；或者

R^3a是任选地被C₁-C₆烷基取代的酰胺基；

R^3b各自独立地是卤素、氰基或硝基；或者

R^3b各自独立地是任选地被氰基或卤素取代的C₁-C₆烷基；或者

R^3b各自是任选地被C₁-C₆烷基取代的酰胺基；

R^4a和R^4b各自独立地是H、卤素、氰基、羧基或硝基；或者

R^4a和R^4b各自选自C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基；其各自可任选地被一个或多个卤素或者C₁-C₆烷氧基取代；

或者R^4a和R^4b连结在一起形成5或6-元的环烷基、5或6-元的杂环烷基、5或6-元的芳基或者5或6-元的杂芳基；

R^4c是卤素、氰基或硝基；和

m1是0、1或2。

具体地讲，本发明提供根据下式Ib的本发明化合物：

其中

X是O或S；

R¹是H；或者

R¹选自C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、C₃-C₆链烯基、C₃-C₆炔基和C₁-C₆酰基；其各自可任选地被氰基、一个或多个卤素、羟基或C₁-C₆烷氧基取代；

R^2a选自H、P(O)(OH)₂和C(O)(CH₂)_n1C(O)OH；或者

R^2a选自C₁-C₆酰基和C₃-C₆链烯基；其各自可任选地被氨基或羧基取代；n1是0、1、2、3或4；

R^2b和R^2c各自独立地选自H和C₁-C₆烷基；或者

R^2b和R^2c连结在一起以形成C₃-C₇环烷基；

R^3a是H、卤素、氰基或硝基；或者

R^3a是任选地被C₁-C₆烷基取代的酰胺基；

R^3b各自独立地是卤素、氰基或硝基；或者

R^3b各自是任选地被C₁-C₆烷基取代的酰胺基；

R^4a和R^4b各自独立地是H、卤素、氰基、羧基或硝基；或者

R^4c是卤素、氰基或硝基；和

m1是0、1或2。

在一项实施方案中，对于根据式Ia或Ib的本发明化合物，X是O。

在一项实施方案中，对于根据式Ia或Ib的本发明化合物，R^2b是H。

在另一实施方案中，对于根据式Ia或Ib的本发明化合物，R^2b是Me或Et。

在另一实施方案中，对于根据式Ia或Ib的本发明化合物，R^2c是C₁-C₆烷基。

在另一实施方案中，对于根据式Ia或Ib的本发明化合物，R^2c是H、Me或Et。

在一项实施方案中，对于根据式Ia或Ib的本发明化合物，R^2b和R^2c连结在一起形成环丙基或环丁基环。

在一项实施方案中，对于根据式Ia或Ib的本发明化合物，R^2b和R^2c各自是H。

在另一实施方案中，对于根据式Ia的本发明化合物，R^2a是H、S(O₂)OH或P(O)(OH)₂、C₁-C₆烷基(该C₁-C₆烷基可任选地被芳基取代)或者C₁-C₆酰基(该C₁-C₆酰基可任选地被氨基、羧基取代)。

在另一实施方案中，对于根据式Ib的本发明化合物，R^2a是H或P(O)(OH)₂或C₁-C₆酰基(该C₁-C₆酰基可任选地被氨基、羧基取代)。

在另一实施方案中，对于根据式Ia的本发明化合物，R^2a是任选地被芳基取代的C₁-C₆烷基。

在另一实施方案中，对于根据式Ia或Ib的本发明化合物，R^2a是任选地被氨基或羧基取代的C₁-C₆酰基。

在另一实施方案中，对于根据式Ia或Ib的本发明化合物，R^2a是H。

在另一实施方案中，对于根据式Ia或Ib的本发明化合物，R^2a是C₃-C₆链烯基。

在另一实施方案中，对于根据式Ia或Ib的本发明化合物，R^2a是CH₂-CH＝CH₂。

在另一实施方案中，对于根据式Ia的本发明化合物，R^2a是苄基。

在另一实施方案中，对于根据式Ia的本发明化合物，R^2a是S(O₂)OH或P(O)(OH)₂。

在另一实施方案中，对于根据式Ia的本发明化合物，R^2a是药学上可接受的S(O₂)OH的盐。

在另一实施方案中，对于根据式Ia的本发明化合物，R^2a是S(O₂)ONa。

在另一实施方案中，对于根据式Ib的本发明化合物，R^2a是P(O)(OH)₂。

在另一实施方案中，对于根据式Ia或Ib的本发明化合物，R^2a是药学上可接受的P(O)(OH)₂的单或双盐。

在另一实施方案中，对于根据式Ia或Ib的本发明化合物，R^2a是P(O)(ONa)₂。

在另一实施方案中，对于根据式Ia或Ib的本发明化合物，R^2a是C(O)(CH₂)_n1C(O)OH；n1是0、1、2或3。

在另一实施方案中，对于根据式Ia或Ib的本发明化合物，R^2a是C(O)-CH₂CH₂-C(O)OH。

在另一实施方案中，对于根据式Ia或Ib的本发明化合物，R^2a是药学上可接受的C(O)-CH₂CH₂-C(O)OH的盐。

在另一实施方案中，对于根据式Ia或Ib的本发明化合物，R^2a是C(O)-CH₂CH₂-C(O)ONa。

在另一实施方案中，对于根据式Ia或Ib的本发明化合物，R^2a是C(O)-CH(iPr)NH₂。

在另一实施方案中，对于根据式Ia或Ib的本发明化合物，R^2a是C(O)-CH(iPr)NH₃Cl。

在一项实施方案中，对于根据式Ia或Ib的本发明化合物，R¹是H。

在另一实施方案中，对于根据式Ia或Ib的本发明化合物，R¹是被卤素、氰基或羟基取代的C₁-C₆烷基。

在另一实施方案中，对于根据式Ia或Ib的本发明化合物，R¹是被氰基取代的C₁-C₆烷基。

在一项实施方案中，对于根据式Ia或Ib的本发明化合物，R¹是C₃-C₆炔基。

在另一实施方案中，对于根据式Ia或Ib的本发明化合物，R¹是-CH₂-C≡CH。

在一项实施方案中，对于根据式Ia或Ib的本发明化合物，R¹是C₁-C₆烷基。

在一项实施方案中，对于根据式Ia或Ib的本发明化合物，R¹是Me、Et、i-Pr或n-Pr。

在另一实施方案中，对于根据式Ia或Ib的本发明化合物，R¹是Me。

在一项实施方案中，对于根据式Ia或Ib的本发明化合物，R^3a是H、卤素、氰基或硝基。

在另一实施方案中，对于根据式Ia或Ib的本发明化合物，R^3a是C₁-C₆烷基。

在另一实施方案中，对于根据式Ia或Ib的本发明化合物，R^3a是被卤素、氰基、硝基、羟基或C₁-C₄烷氧基取代的C₁-C₆烷基。

在另一实施方案中，对于根据式Ia或Ib的本发明化合物，R^3a是酰胺基。

在另一实施方案中，对于根据式Ia或Ib的本发明化合物，R^3a是被C₁-C₆烷基取代的酰胺基。

在一项实施方案中，对于根据式Ia或Ib的本发明化合物，R^3b是卤素、氰基或硝基。

在一项实施方案中，对于根据式Ia或Ib的本发明化合物，m1是0。

在另一实施方案中，对于根据式Ia或Ib的本发明化合物，R^3b是C₁-C₆烷基。

在另一实施方案中，对于根据式Ia或Ib的本发明化合物，R^3b是被卤素、氰基取代的C₁-C₆烷基。

在另一实施方案中，对于根据式Ia或Ib的本发明化合物，R^3b是酰胺基。

在另一实施方案中，对于根据式Ia或Ib的本发明化合物，R^3b是被C₁-C₆烷基取代的酰胺基。

在一项实施方案中，对于根据式Ia或Ib的本发明化合物，本发明化合物是式II：

其中R^3a、R^3b、R^4a、R^4b、R^4c和m1如同前面任何一个段落所描述的。

在一项实施方案中，对于根据式II的本发明化合物，R^4c是氰基、卤素或硝基。

在一项实施方案中，对于根据式II的本发明化合物，R^4c是氰基。

在另一实施方案中，对于根据式II的本发明化合物，R^4b是H、卤素、氰基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基。

在另一实施方案中，对于根据式II的本发明化合物，R^4b是Cl、F、CN或CF₃。

在另一实施方案中，对于根据式II的本发明化合物，R^4b是CF₃。

在一项实施方案中，对于根据式II的本发明化合物，R^4a是H、卤素、氰基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基。

在另一实施方案中，对于根据式II的本发明化合物，R^4a是Cl或F。

在另一实施方案中，对于根据式II的本发明化合物，R^4a是H。

在一项实施方案中，对于根据式II的本发明化合物，本发明化合物是IIIa或IIIb：

其中R^3a、R^3b、R^4b和m1如同前面任何一个段落所描述的。

在一项实施方案中，对于根据式IIIa或IIIb的本发明化合物，R^4b是H、卤素、氰基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基。

在一优选实施方案中，对于根据式IIIa或IIIb的本发明化合物，R^4b是Cl、F、CN或CF₃。

在一更优选实施方案中，对于根据式IIIa的本发明化合物，R^4b是CF₃。

在另一更优选实施方案中，对于根据式IIIb的本发明化合物，R^4b是Cl。

在一项实施方案中，对于根据式II的本发明化合物，本发明化合物是IVa或IVb：

其中R^3a、R^3b和m1如同前面任何一个段落所描述的。

在一项实施方案中，对于根据式IVa或IVb的本发明化合物，R^3a是H、卤素、氰基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基。

在一优选实施方案中，对于根据式IVa或IVb的本发明化合物，R^3a是H、Me、Cl、F、CN或CF₃。

在另一实施方案中，对于根据式IVa或IVb的本发明化合物，m1是1或2。

在另一实施方案中，对于根据式IVa或IVb的本发明化合物，R^3b是卤素、氰基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基。

在一优选实施方案中，对于根据式IVa或IVb的本发明化合物，R^3b是Me、Cl、F、CN或CF₃。

在另一实施方案中，对于根据式IVa或IVb的本发明化合物，m1是0。

在一项实施方案中，对于根据式I的本发明化合物，本发明化合物是Va、Vb、Vc或Vd：

其中R^3a如同前面任何一个段落所描述的；

R^3c是H、卤素、氰基或硝基；或者

R^3c是任选被氰基或卤素取代的C₁-C₆烷基；或者

R^3c是任选被C₁-C₆烷基取代的酰胺基。

在一项实施方案中，对于式I的本发明化合物，本发明化合物是式Va。

在一项实施方案中，对于式I的本发明化合物，本发明化合物是式Vb。

在一项实施方案中，对于式I的本发明化合物，本发明化合物是式Vc。

在一项实施方案中，对于式I的本发明化合物，本发明化合物是式Vd。

在一项实施方案中，对于式Va、Vb、Vc或Vd的本发明化合物，R^3a是H、卤素或氰基；且R^3c是H。

在一项实施方案中，对于式Va、Vb、Vc或Vd的本发明化合物，R^3a是H、CN、Cl或F，且R^3c是H。

在一项实施方案中，对于式Va、Vb、Vc或Vd的本发明化合物，R^3a是H；且R^3c是H、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或氰基。

在另一实施方案中，对于式Va、Vb、Vc或Vd的本发明化合物，R^3a是H；且R^3c是CN、Cl、F、Me或CF₃。

在另一实施方案中，对于式Va、Vb、Vc或Vd的本发明化合物，R^3a和R^3c各自是H；

在一优选实施方案中，本发明化合物是式Vb，其中R^3a和R^3c是H。

在另一优选实施方案中，本发明化合物是式Vd，其中R^3a和R^3c是H。

在一项实施方案中，本发明化合物选自表1所列的本发明化合物。

在另一实施方案中，本发明化合物是式(VI)的那些化合物和其药学上可接受的酯：

其中：

R⁵是H、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基，或者

R⁵是被氰基基团或者一个或多个卤素基团取代的C_1-4烷基；

R⁶是H或C_1-4烷基；

R⁷是卤素、氰基、C_1-4烷基或者C_1-4全氟代烷基；

R⁸是卤素、氰基、硝基、C_1-4烷基或者C_1-4全氟代烷基；

p是0、1或2；

q是1、2或3；

当p是2时，则R⁷是相同的或不同的；

当q是2或3时，则R⁸是相同的或不同的。

在一项实施方案中，R⁶是H是优选的。

在另一方面，R⁵是甲基或乙基是优选的。

还优选的是R⁵是丙炔基。

在一方面，优选的是p是1。在该方面，优选的是R⁷是Cl或F。

当p是1时，优选的是R⁷在对位。

在另一方面，优选的是p是0。

通常优选的是任何全氟代烷基基团是三氟甲基基团。

在另一方面，优选的是q是2。在该实施方案中，优选的是R⁸选自F、Cl、氰基、三氟甲基和甲基。

当q是2时，优选的是一个R⁸取代基在对位，且另一个在间位。

当q是2时，在一项实施方案中，优选的是R⁸各自是Cl。在另一实施方案中，优选的是R⁸各自选自氰基和三氟甲基，并特别优选的是第一个R⁸是对-氰基，且第二个R⁸是间-三氟甲基。

一种特别优选的药学上可接受的酯是磷酸酯。

一种特别优选的药学上可接受的酯是半琥珀酸酯。

一种特别优选的药学上可接受的酯是缬氨酸酯。

在另一方面，本发明提供式(VII)的本发明化合物：

其中

X是O；

R⁵是H、C₁-C₆烷基、C₃-C₆链烯基或C₃-C₆炔基；所述基团各自可是未取代的或是被氰基、一个或多个卤素取代的；

R^6a是H或者磷酸酯或其衍生物或者羧酸酯，并优选P(O)(OH)₂、C(＝O)-(CH₂)₂-CO₂H或-C(＝O)CH(NH₃Cl)iPr；

R^6c是H；

R^6c独立地选自H和C₁-C₆烷基；

R^7a是H、卤素、氰基、C₁-C₄烷基，其可以是未取代的或被一个或多个卤素取代的；

R^7b是卤素、氰基、C₁-C₄烷基，其可以是未取代的或被卤素取代的；R^8a和R^8b各自独立地是H、卤素、氰基、C₁-C₄烷基，所述烷基可以是未取代的或被一个或多个卤素取代的；

R^8c是卤素、氰基或硝基；和

p₁是0、1或2。

在一具体方面，R^6c选自H和C₁-C₄烷基。

在一具体方面，R^7a选自H、卤素和氰基。

在一具体方面，R^7a是C₁-C₄烷基。

在一具体方面，R^7a是被一个或多个卤素取代的C₁-C₄烷基。

在一具体方面，R^7a是CF₃。

在一具体方面，R^7b选自卤素、氰基或C₁-C₄烷基，所述烷基可以是未取代的或被一个或多个卤素取代的；

在一具体方面，R^8a和R^8b各自独立地是H、卤素、氰基或C₁-C₄烷基，所述烷基可以是未取代的或被一个或多个卤素取代的。

在一具体方面，R^6c是H。

在一具体方面，R^6a是H。

在一具体方面，R^6a是P(O)(OH)₂。

在一具体方面，R⁵是甲基或乙基。

在一具体方面，R⁵是丙炔基。

在一具体方面，p₁是0。

在一具体方面，R^7a是Cl或F。

在一具体方面，R^7a是H。

在另一具体方面，当烷基基团被卤素取代，卤素是F。在另一具体方面，取代的烷基基团是三氟甲基基团。

在一具体方面，R^8a、R^8b各自选自F、Cl、氰基、硝基、三氟甲基和甲基，且R^8c选自F、Cl、氰基和硝基。

在一具体方面，R^8a是H。

在一具体方面，R^8b和R^8c是Cl。在另一实施方案中，R^8b和R^8c选自氰基和三氟甲基，并在一具体实施方案中，R^8c是氰基且R^8b是三氟甲基。

本发明优选的化合物选自：

4-[2，5-二氧代-4-(羟基甲基)-3-甲基-4-苯基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈；

4-[2，5-二氧代-4-(1-羟基丙基)-3-甲基-4-苯基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈；

4-[2，5-二氧代-4-(1-羟基乙基)-3-甲基-4-苯基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈；

4-[2，5-二氧代-4-(4-氟苯基)-4-(羟基甲基)-3-甲基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈；

4-[4-(4-氯苯基)-2，5-二氧代-4-羟基甲基-3-甲基咪唑烷-1-基)-2-三氟甲基苄腈；

4-[2，5-二氧代-4-(4-氟苯基)-4-羟基甲基-3-(2-丙炔基)咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈；

4-[4-(3-氯苯基)-2，5-二氧代-4-羟基甲基-3-甲基咪唑烷-1-基)-2-三氟甲基苄腈；

(S)-4-[2，5-二氧代-4-(羟基甲基)-3-甲基-4-苯基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈；

(R)-4-[2，5-二氧代-4-(羟基甲基)-3-甲基-4-苯基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈；

4-[2，5-二氧代-3-乙基-4-(羟基甲基)-4-苯基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈；

4-[4-(4-氰基苯基)-2，5-二氧代-4-羟基甲基-3-甲基咪唑烷-1-基)-2-三氟甲基苄腈；

4-[4-(3-氰基苯基)-2，5-二氧代-4-羟基甲基-3-甲基咪唑烷-1-基)-2-三氟甲基苄腈；

4-[2，5-二氧代-4-羟基甲基-3-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)咪唑烷-1-基)-2-三氟甲基苄腈；

1-(3，4-二氯苯基)-4-羟基甲基-3-甲基-4-苯基咪唑烷-2，5-二酮；

4-[2，5-二氧代-4-(羟基甲基)-3-(1-甲基乙基)-4-苯基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈；

4-[3-氰基甲基-2，5-二氧代-4-(羟基甲基)-4-苯基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈；

4-[2，5-二氧代-4-(羟基甲基)-4-苯基-3-(1-丙炔基)咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈；

4-[2，5-二氧代-4-羟基甲基-4-苯基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈；

4-[2，5-二氧代-4-羟基甲基-3-甲基-4-(3-甲基苯基)咪唑烷-1-基)-2-三氟甲基苄腈；

4-[4-(2-氯苯基)-2，5-二氧代-4-羟基甲基-3-甲基咪唑烷-1-基)-2-三氟甲基苄腈；

[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2，5-二氧代-3-甲基-4-苯基咪唑烷-4-基]甲基磷酸二氢酯；

4-[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2，5-二氧代-3-甲基-4-苯基咪唑烷-4-基]甲氧基-4-氧代丁酸；和

(2S)-1-[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2，5-二氧代-3-甲基-4-苯基咪唑烷-4-基]甲氧基-3-甲基-1-氧代丁-2-铵氯化物

4-[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2，5-二氧代-3-甲基-4-苯基咪唑烷-4-基]甲氧基-4-氧代丁酸；

(S)-(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-2，5-二氧代-4-苯基咪唑烷-4-基)甲基磷酸二氢酯；

(S)-4-((1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-2，5-二氧代-4-苯基咪唑烷-4-基)甲氧基)-4-氧代丁酸。

在一项实施方案中，根据文中任何一个实施方案的本发明化合物不是同位素变体。

在一项实施方案中，对于式I，化合物选自表1所列的化合物。

在一方面，根据文中描述的任何一个实施方案的本发明化合物以游离碱存在。

在一方面，根据文中描述的任何一个实施方案的本发明化合物是药学上可接受的盐。

在一方面，根据文中描述的任何一个实施方案的本发明化合物是溶剂合物。

在一方面，根据文中描述的任何一个实施方案的本发明化合物是药学上可接受盐的溶剂合物。

虽然已将各实施方案的具体基团一般性地在上文单独列出，但是对于各变量来讲，本发明化合物包括下述化合物，即在上式以及文中提供的其他式中，几个或每个实施方案选自一个或多个分别指定的具体成员或基团。因此，本发明旨在包括所有其范围内那些实施方案的组合。

本发明提供上文所定义的本发明化合物在预防或治疗恶病质中的用途。

药物组合物

当用作药物时，通常将本发明化合物以药物组合物的形式给药。可将所述药物组合物以制药领域公知的方法制备，且其包括至少一种活性化合物。通常来讲，将本发明化合物以药用有效量给药。通常由医生根据相关情况包括要治疗的病症，选择的给药途径，施用的实际化合物，个体患者的年龄、体重和反应，患者症状的严重性来决定实际施用化合物的量。

可将本发明的药物组合物通过各种途径包括口服的、直肠的、经皮的、皮下的、关节内的、静脉内的、肌内的和鼻内的途径给药。根据递送的预期途径，优选将本发明化合物配制为可注射或口服组合物或者配制为药膏、洗剂或用于透皮给药的贴剂。

用于口服给药的组合物可采用散装液体溶液剂或混悬剂或者散装粉剂的形式。然而，更普遍地，将组合物以单位剂量形式提供以便于精确定量。术语“单位剂量形式”指物理上离散的适合作为单个剂量用于人类个体和其它哺乳动物的单位，各单位含有适合产生期望的治疗效果的预定量活性物质及合适的药物赋形剂、媒介或载体。典型的单位剂量形式包括液体组合物的预填装、预定量的安瓿或注射器或者对于固体组合物来讲的丸剂、片剂、胶囊剂等。在所述组合物中，活性化合物通常是少量成分(约0.1％～约50％的重量百分含量或者优选约1％～约40％的重量百分含量)，剩余物是有助于制成期望剂型的各种媒介物或载体和加工助剂。

适合于口服给药的液体剂型可包括合适的水或非水溶媒及缓冲剂、助悬剂和分配剂、着色剂、矫味剂等。固体剂型可包括例如任何下述成分或者类似性质的化合物：粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖；崩解剂如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁；助流剂如胶态二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；或者矫味剂如薄荷油、水杨酸甲酯或桔子香精。

可注射组合物通常是基于本领域公知的可注射无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或其他可注射载体。与前述相同，这些组合物中的活性化合物通常是微量组分，重量百分数时常是约0.05-10％，剩余物是可注射载体等。

通常将透皮组合物制成含有活性成分的局部软膏剂或乳膏剂，活性成分的量一般是约0.01％-约20％的重量百分含量，优选约0.1％-约20％的重量百分含量，优选约0.1％-约10％的重量百分含量，并更优选约0.5％-约15％的重量百分含量。当配制为软膏剂时，通常将活性成分与石蜡或水混溶的软膏基质混合。或者，可以将活性成分在乳膏中与例如水包油乳膏基质一起配制。所述透皮制剂是本领域众所周知的并通常包括其它的成分以提高活性成分或制剂透皮的稳定性。所有那些公知的透皮制剂和成分包括于本发明的范围内。

还可将本发明化合物通过透皮装置给药。因此，可用储库型或多孔膜型贴剂或者固体基质类型贴剂来实现透皮给药。

上述对于口服施用、注射或局部施用的组合物的成分仅是代表性的。Remington’s Pharmaceutical Sciences的第8部分，第17版，1985，MackPublishing Company，伊斯顿，宾夕法尼亚州中阐述了其他的物质以及加工技术等，将其引入文中作为参考。

还可将本发明化合物以缓释形式或从缓释药物递送系统给药。代表性缓释材料的描述可见于Remington’s Pharmaceutical Sciences中。

下面的制剂示例解释说明可根据本发明制备的代表性药物组合物。然而，本发明不限于下面的药物组合物。

制剂1-片剂

可将本发明化合物作为干粉与干燥明胶粘合剂以约1∶2的重量比率混合。可加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中，将混合物制成240-270mg(每片80-90mg的活性化合物)的片剂。

制剂2-胶囊剂

可将本发明化合物作为干粉与淀粉稀释剂以约1∶1的重量比率混合。可将混合物填充到250mg的胶囊中(每个胶囊125mg活性化合物)。

制剂3-液体

可将本发明化合物(125mg)与蔗糖(1.75g)和黄原胶(4mg)混合，并可将得到的混合物混合，通过10号U.S.筛，然后与先前制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(11∶89，50mg)的水溶液混合。将苯甲酸钠(10mg)、矫味剂和着色剂用水稀释并在搅拌条件下加入。接着，可将充足的水在搅拌条件下加入。然后加入足够的水以产生5mL的总体积。

制剂4-片剂

可将本发明化合物作为干粉与干燥明胶粘合剂以约1∶2的重量比率混合。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中，将混合物制成450-900mg(150-300mg的活性化合物)的片剂。

制剂5-注射剂

可将本发明化合物溶解或混悬在缓冲无菌盐水可注射水介质中至约5mg/mL的浓度。

制剂6-局部的

可将硬脂醇(250g)和白凡士林(250g)在约75℃熔化，然后可将溶解在水(约370g)中的本发明化合物的混合物(50g)、对羟基苯甲酸甲酯(0.25g)、对羟基苯甲酸丙酯(0.15g)、月桂基硫酸钠(10g)和丙二醇(120g)加入，并将得到的混合物搅拌至其凝固。

治疗方法

本发明涉及调节雄激素受体活性的新的咪唑烷化合物。所述化合物可用于-些病症的治疗和/或预防，所述病症在下文再详细讨论。本领域技术人员应该理解，本发明化合物作为拮抗剂(完全的或部分的)或激动剂(完全的或部分的)的活性表示连续范围。因此，虽然一些化合物是明确的激动剂或明确的拮抗剂，但一些化合物将显示激动和拮抗活性。具有混合活性的这些化合物可有效用于各种病症的治疗。文中实施例中提供的是如何可鉴定本发明化合物的相对活性并将其分类为激动剂、拮抗剂或混合的激动剂/拮抗剂的细节。因此，很明显，利用本领域技术人员一般的常识，结合文中实施例中提供的信息来鉴定本发明的具体化合物是激动剂、拮抗剂或混合的激动剂/拮抗剂并由此识别该化合物的合适用途是完全在本领域技术人员的能力范围内的。

本发明化合物可显示良好的吸收、良好的半衰期、良好的溶解度、良好的生物利用度、低的蛋白亲和力、较小的药物-药物相互作用和良好的代谢稳定性。在一具体方面，本发明化合物在药物性质方面显示出乎意料的显著改善，特别是改善的生物利用度。当本发明化合物显示任何一种或多种所述改善时，其可有效地用于文中所述的病症。例如，当本发明化合物显示改善的生物利用度时，可以预料可将本发明化合物以较低的剂量给药，由此降低任何可能的不期望副作用的出现。类似地，在上文列出的其他特性方面的改进还将提供本发明化合物在潜在用途方面的优势。

本发明化合物可作为治疗物质用于原因上与哺乳动物中循环雄激素水平改变相关或者可归因于哺乳动物中循环雄激素水平改变的病症的治疗。因此，一方面，本发明提供用于药物的本发明化合物。

在一项实施方案中，本发明提供用于预防和/或治疗下述疾病的本发明化合物，所述疾病是年龄相关的疾病，包括但不限于少肌症；恶病质和由疾病引起的肌肉损失，包括但不限于癌症和AIDS或者热烧伤或长期缺乏活动引起的肌肉损失；及骨骼和关节疾病如骨质疏松；性欲降低和性功能障碍或贫血。在本实施方案的一具体方面，本发明化合物是AR的激动剂或混合的激动剂/拮抗剂。

在另一实施方案中，本发明提供治疗和/或预防年龄相关的疾病，包括但不限于少肌症；由疾病引起的恶病质和肌肉损失，包括但不限于癌症和AIDS引起的；骨骼和关节疾病如骨质疏松；性欲降低和性功能障碍或贫血的方法，所述方法包括施用治疗有效量的本发明化合物或本发明药物组合物至需要其的个体。在本实施方案的一具体方面，本发明化合物是AR的激动剂或混合的激动剂/拮抗剂或者所述药物组合物含有AR的激动剂或混合的激动剂/拮抗剂。

在一项实施方案中，本发明提供用于预防和/或治疗雄激素依赖的肿瘤如前列腺癌或过度增生的本发明化合物。在本实施方案的一具体方面，本发明化合物是AR的拮抗剂。

在一项实施方案中，本发明提供用于预防和/或治疗雄激素依赖的肿瘤如前列腺癌或过度增生的方法，所述方法包括施用治疗有效量的本发明化合物或本发明药物组合物至需要其的个体。在本实施方案的一具体方面，本发明化合物是AR的拮抗剂或者所述药物组合物含有AR的拮抗剂。

一方面，本发明提供根据上文式I-VII中的任何一个的作为雄激素受体拮抗剂(其中K_Schild值低于1μM)的本发明化合物，其用于预防或治疗雄激素依赖的肿瘤如前列腺癌或过度增生。

一方面，本发明提供治疗和/或预防雄激素依赖的肿瘤如前列腺癌或过度增生的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据上文式I-VII中的任何一个的本发明化合物至需要其的个体，其中所述本发明化合物是雄激素受体拮抗剂，其中K_Schild值低于1μM。

一方面，本发明提供根据上文式I-VII中的任何一个的作为雄激素受体激动剂或混合的激动剂/拮抗剂(其中EC₅₀和K_Schild值都低于1μM)的本发明化合物，其用于预防或治疗年龄相关的疾病，包括但不限于少肌症；由疾病引起的恶病质和肌肉损失，包括但不限于癌症和AIDS引起的；及骨骼和关节疾病如骨质疏松；性欲降低和性功能障碍或贫血。

一方面，本发明提供治疗和/或预防年龄相关的疾病，包括但不限于少肌症；由疾病引起的恶病质和肌肉损失，包括但不限于癌症和AIDS引起的；及骨骼和关节疾病如骨质疏松；性欲降低和性功能障碍或贫血的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据上文式I-VII中的任何一个的本发明化合物至需要其的个体，其中所述本发明化合物是雄激素受体激动剂或混合的激动剂/拮抗剂，其中EC₅₀和K_Schild值都低于1μM。

通常选择透皮剂量来提供与注射剂量得到的类似或较低的血液水平。

当用于预防少肌症病症时，通常按照医嘱并在医生监督下以上文所述的剂量水平将本发明化合物施用至具有患该病症风险的患者。具有患该特定病症风险的患者通常包括老年人，其肌肉质量下降，致使运动减少或更难于移动。

当用于骨质疏松病症时，通常按照医嘱并在医生监督下以上文所述的剂量水平将本发明化合物施用至具有患该病症风险的患者。具有患该特定病症风险的患者通常包括老年人，其骨密度降低，可引起升高的骨折风险。

当用于由原发性疾病例如(但不限于)癌症、HIV、稳定的慢性阻塞性肺疾病、充血性心衰或晚期肾衰引起的恶病质时，通常按照医嘱并在医生监督下以上文所述剂量水平将本发明化合物施用至患者。典型患者通常包括正在被治疗癌症、HIV或AIDS的患者。

可将本发明化合物作为单一活性物质给药或者可将其与其他治疗物质联合给药，所述其他治疗物质包括其他显示类似或相似治疗活性并且对于所述联合给药已测定其是安全和有效的化合物。在一具体实施方案中，两种(或多种)物质的联合允许治疗原发疾病和其伴随的副作用。

在一项实施方案中，将本发明化合物与其他活性物质联合给药用于治疗和/或预防少肌症病症，具体物质包括但不限于睾酮、类胡萝卜素、雄激素、SARM和胰岛素样生长因子-1。

在一项实施方案中，将本发明化合物与其他疗法一起给药用于治疗和/或预防少肌症病症，具体方法包括但不限于单独的体育锻炼或者与肌氨酸一水合物或与膳食蛋白质联合的体育锻炼。

在一项实施方案中，将本发明化合物与其他治疗物质联合给药用于治疗和/或预防骨质疏松，具体物质包括但不限于二磷酸盐(二膦酸钠、利塞膦酸盐、伊班膦酸盐或唑来膦酸)、特立帕肽、雷尼酸锶、激素取代物、(雷洛昔芬)、钙或维生素D补充物。

在一项实施方案中，将本发明化合物与其他治疗物质联合给药用于治疗和/或预防恶病质，具体物质包括但不限于食欲增进剂/抗催吐药(例如但不限于醋酸甲地孕酮、四氢大麻酚)、ACE抑制剂、β阻断剂、合成代谢剂(例如但不限于氧雄龙、诺龙、生长激素释放激素(ghrelin))。

在一项实施方案中，将本发明化合物与其他治疗物质联合给药用于治疗和/或预防HIV引起的恶病质，具体物质包括但不限于核苷酸逆转录酶抑制剂(NtARTIs或NtRTIs)(例如但不限于替诺福韦、阿德福韦)、非核苷酸逆转录酶抑制剂(NNRTIs)(例如但不限于依法韦仑、奈韦拉平、地拉夫定、)、蛋白酶抑制剂(例如但不限于沙奎那韦、利托那韦、印地那韦、那非那韦、安泼那韦、洛匹那韦、阿扎那韦、呋山那韦、替拉那韦、

)、侵入抑制剂(例如但不限于

恩夫韦地)或者整合酶抑制剂(例如但不限于雷格特维(raltegravir))。

在一项实施方案中，将本发明化合物与其他治疗物质联合给药用于治疗和/或预防充血性心衰引起的恶病质，具体物质包括但不限于口服髓袢利尿剂(呋塞米、托塞米或布美他尼)、β阻断剂(比索洛尔、卡维地洛和缓释剂美托洛尔)、ACE抑制剂(卡托普利、佐芬普利、依那普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、赖诺普利、贝那普利或者福辛普利)、血管紧张素II受体拮抗剂(坎地沙坦)或血管舒张药。

在一项实施方案中，将本发明化合物与其他治疗物质联合给药用于治疗和/或预防晚期肾衰引起的恶病质，具体物质包括但不限于ACE抑制剂(卡托普利、佐芬普利、依那普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、赖诺普利、贝那普利或者福辛普利)、血管紧张素II受体拮抗剂(坎地沙坦)、维生素D3或与磷酸盐粘合剂结合的钙。

本领域技术人员很清楚，联合给药包括任何递送作为同一治疗方案的一部分的两种或多种治疗物质至患者。虽然可将两种或多种物质以单一制剂同时给药，但这不是必需的。可将物质以不同制剂并在不同时间给药。

通用合成方法

通用的

利用下面的通用方法和操作可从易于购买的起始原料来制备本发明化合物。应该理解，当提出代表性的或优选的操作条件(即反应温度、时间、反应物摩尔比、溶剂、压力等)时，还可用其他操作条件，除非另外说明。最佳反应条件可随着具体的反应物或所用的溶剂变化，但是本领域技术人员通过常规优化方法可测定所述条件。

此外，正如对本领域技术人员显而易见的，常规保护基可能是必需的以阻止一些官能团免于经历不期望的反应。对具体官能团来讲，合适的保护基的选择及保护和脱保护的适当条件是本领域公知的。例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基，第二版，Wiley，纽约，1991中描述了很多保护基及其引入和除去，并将其引入文中作为参考。

下面的方法详细提供了制备上文已列出的代表性化合物的方法。可由有机合成领域的技术人员从已知的或可商购的起始原料来制备本发明化合物。

所有试剂是商品级的并按照收到的未经进一步纯化而使用，除非另外说明。将商业购买的无水溶剂用于在惰性气体条件下进行的反应。在所有其他情况下使用试剂级的溶剂，除非另外说明。在硅胶60(35-70μm)上完成柱层析。利用预涂硅胶F-254板(厚度0.25mm)来进行薄层层析。在Bruker DPX 400NMR光谱仪(400MHz)上记录¹H NMR谱。将¹H NMR谱的化学位移(δ)相对于作为内参的四甲基硅烷(δ0.00)或适当的残留溶剂峰即CHCl₃(δ7.27)，按百万分之一(ppm)报道。将多重性以单峰(s)、双峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、多重峰(m)和宽峰(br)给出。偶合常数(J)用Hz给出。在Micromass platform LCMS仪上完成电喷雾质谱(MS)。用于所有LCMS分析的柱子：Chromolith Performance RP-18100mm x 3mm(Merck AG)。所有方法使用下述梯度：

溶剂A：MeCN；溶剂B：H₂O，两个溶剂都含有0.1％甲酸。

梯度：0-3.5分钟，100％B至0％B；3.5-4.5分钟，0％B；4.5-4.6分钟，0％-100％B；4.6-5分钟，100％B。流速：2.5mL/分钟。

试验部分使用的缩写列表：

DCM：	二氯甲烷
		DiPEA：	N，N-二异丙基乙基胺
MeCN	乙腈
		BOC	叔丁氧基羰基
DMF	N，N-二甲基甲酰胺
		TFA	三氟乙酸
NMR	核磁共振
		DMSO	二甲基亚砜

DPPA	二苯基磷酰基叠氮化物
		LCMS	液相色谱质谱联用
ppm	百万分之一
		Fr	比移值
Rt	保留时间
		s	单峰
br s	宽峰
		m	多重峰
d	双峰
		Mp	熔点
rt	室温
		Rt	保留时间
TEA	三乙基胺

通用方法

通用流程图：

可根据下面的方法来制备本发明化合物：

方法A

流程图1

方法B

流程图2

实施例1：4-[2，5-二氧代-4-羟基甲基-3-甲基-4-苯基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈（方法A)

步骤1：1-苯基-2-(2-丙烯基氧基)乙酮

根据G.A.Molander和J.A.McKie对于1-羟基-2-丁酮，J.Org.Chem.(1995)，60，872-882所用的方法从2-羟基-1-苯基乙酮来制备该化合物。

保护步聚(任选的)：

可根据本领域技术人员众所周知的常规步骤，利用各种公知的基团来保护1-羟基-2-丁酮。例如，通过在DMF中混合1-羟基-2-丁酮、tBDMSCl和咪唑来定量地得到2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1-苯基-乙酮(参见参考文献10)。然后将该中间体按照下面步骤中所述的使用。

步骤2：4-苯基-2-(丙烯基氧基)咪唑烷-2，5-二酮

将0.775g 1-苯基-2-(2-丙烯基氧基)乙酮、0.575g氰化钾和1.6g碳酸铵在23mL 50/50的乙醇/水混合物中加热至55℃，保持3小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机溶剂用饱和的氯化钠水溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥并蒸发以得到目标产物(黄白色固体物)。

TLC：Fr＝0.42(庚烷/乙酸乙酯50/50)

δ¹H NMR(CD₃OD)：3.68(d，1H)；4.13(m，3H)；4.22(d，1H)；4.92(s，2H)；5.22(dd，1H)；5.34(dd，1H)；5.95(ddt，1H)；7.45(m，3H)；7.64(d，2H)

LCMS：(Rt＝5.79分钟)：288+(MH，MeCN+)

步骤3：4-[2，5-二氧代-苯基-4-[(2-丙烯基氧)甲基]咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈

向0.47g 4-苯基-2-(丙烯基氧基)咪唑烷-2，5-二酮的30mL二甲基乙酰胺溶液中加入0.28g氧化亚铜(I)和0.81g 4-溴-2-三氟甲基苄腈。将混合物在160℃加热3小时。在室温，将混合物用50％氨水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥、过滤并蒸发。将粗产物经硅胶色谱纯化，用70/30庚烷/乙酸乙酯洗脱，以得到目标产物。

TLC：Fr＝0.30(庚烷/乙酸乙酯70/30)

δ¹H NMR(CDCl₃)：3.86(d，1H)；4.14(sl，2H)；4.27(d，1H)；5.28(d，1H)；5.32(d，1H)；5.89(ddt，1H)；7.52(m，3H)；7.70(m，2H)；7.98(m，2H)；8.14(m，1H)

LCMS：(Rt＝6.91分钟)：414-(M-H-)

步骤4：4-[2，5-二氧代-3-甲基-4-[(2-丙烯基氧基)甲基]咪唑烷-1-基]-2-三甲基苄腈

向0.86g 4-[2，5-二氧代-4-苯基-4-[(2-丙烯基氧基)甲基]咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈和0.26mL碘甲烷的30mL DMF溶液中加入430mg碳酸钾。将混合物在室温搅拌5小时，蒸发至干，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。粗产物经硅胶色谱纯化，用70/30庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱，以得到目标产物。

TLC：Fr＝0.37(庚烷/乙酸乙酯70/30)

δ¹H NMR(CDCl₃)：3.07(s，3H)；3.98(d，1H)；4.14(br s，2H)；4.44(d，1H)；5.28(d，1H)；5.32(d，1H)；5.87(ddt，1H)；7.39(m，2H)；7.49(m，3H)；7.92(d，1H)；8.00(d，1H)；8.13(m，1H)

LCMS：(Rt＝7.11分钟)：471+(MH，MeCN+)

步骤5：4-[2，5-二氧代-4-羟基甲基-3-甲基-4-苯基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基-苄腈

向0.52g 4-[2，5-二氧代-3-甲基-4-苯基-4-[(2-丙烯基氧基)甲基]咪唑烷-1-基-2-三氟甲基苄腈的40mL二氯甲烷溶液中加入2mL三氟硼烷-二甲基硫醚复合物的10mL二氯甲烷溶液。将混合物在室温搅拌3小时并倒入到饱和的碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。粗产物经硅胶色谱纯化，用70/30庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱，以得到目标产物。

Mp＝160℃。

TLC：Fr＝0.33(庚烷/乙酸乙酯50/50)

δ¹H NMR(CDCl₃)：3.09(s，3H)；4.18(d，2H)；4.73(d，1H)；7.38(m，2H)；7.50(m，3H)；7.93(d，1H)；8.02(d，1H)；8.17(m，1H)

LCMS：(Rt＝6.53分钟)：358-(M-CH₂OH-)

实施例2和3：4-[2，5-二氧代-4-(1-羟基丙基)-3-甲基-4-苯基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基-苄腈(方法B)

步骤1：2-甲基氨基-2-苯基乙酸甲酯

将6.63mL亚硫酰氯缓慢加入到1.5g 2-甲基氨基-2-苯基乙酸的100mL甲醇溶液中。混合物是异相的并且搅拌两小时后变成透明的。将混合物在室温搅拌48h，然后将溶剂挥发至干。将粗产物用碳酸氢钠水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，并用硫酸镁干燥、过滤并蒸发以得到目标产物，将得到的产物直接用于下一个步骤。

TLC：Fr＝0.56(二氯甲烷/甲醇90/10)

δ¹H NMR(CDCl₃)：1.96-1.99(br s，1H)；2.43(s，3H)；3.73(s，3H)；4.30(s，1H)；7.31-7.42(m，5H)

步骤2：4-[2，5二氧-3-甲基-4-苯基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基-苄腈

向1.26g三光气的20mL无水甲苯溶液中缓慢加入1.18g 4-氨基-2-三氟甲基苄腈的16mL无水二

烷溶液。将混合物回流1.5小时。在室温冷却后，将混合物挥发至干。向用50mL无水THF稀释的所述粗产物中加入1.13g 2-甲基氨基-2-苯基乙酸甲酯的10mL THF溶液。将混合物在室温搅拌30分钟。加入1.96mL TEA，将混合物回流1.5小时并在室温搅拌16h，然后挥发至干。将粗产物用碳酸氢钠水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，并用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。将粗产物在乙酸乙酯中结晶、过滤并用乙醚冲洗以得到目标产物。

TLC：Fr＝0.67(二氯甲烷/乙醚90/10)

δ¹H NMR(CDCl₃)：3.06(s，3H)；5.06(s，1H)；7.35-7.39(m，2H)；7.48-7.56(m，3H)；7.96(d，1H)；8.03(dd，1H)；8.18(d，1H)

LCMS：(rt＝2.91分钟，非极性方法)：不可电离的。

步骤3：4-[2，-二氧代-4-(1-羟基丙基)-3-甲基-4-苯基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈

向冷却至-78℃的200mg 4-[2，5-二氧代-3-甲基-4-苯基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基-苄腈的4mL无水THF溶液中缓慢加入0.64mL双(三甲基硅基)氨基锂的20％己烷溶液。溶液变成咖啡色的。将混合物在-78℃搅拌10分钟。然后，缓慢加入121μL丙醛，溶液变为暗红色。加入另外的121μL丙醛致使混合物完全褪色。将混合物在-78℃搅拌30分钟，并将反应在-78℃用氯化铵水溶液淬灭。将混合物加温至室温，并用乙酸乙酯萃取水相。有机相用水洗涤，然后用盐水洗涤，并用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。将粗产物经硅胶色谱纯化，用1/1到0/1的庚烷/二氯甲烷混合物洗脱，然后用99/1到95/5的二氯甲烷/乙醚混合物洗脱，得到两个非对映异构体：异构体A和异构体B。

异构体A的分析数据：

TLC：Fr＝0.45(二氯甲烷/乙醚9/1)

δ¹H NMR(CDCl₃)：1.19(t，3H)；1.48-1.63(m，1H)；1.65-1.78(m，1H)；3.26(s，3H)；4.70-4.77(m，1H)；7.46-7.62(m，5H)；7.93(d，1H)；7.99(d，1H)；8.13(s，1H)

LCMS：(Rt＝3.47分钟)：358-(M-CH₃CH₂CHOH)-

异构体B的分析数据：

TLC：Fr＝0.36(二氯甲烷/乙醚9/1)

δ¹H NMR(CDCl₃)：1.18(t，3H)；1.42-1.55(m，1H)；1.72-1.84(m，1H)；3.08(s，3H)；4.63-4.70(m，1H)；7.39-7.55(m，5H)；7.95(d，1H)；8.02(d，1H)；8.15(s，1H)

LCMS：(Rt＝3.46分钟)：358-(M-CH₃CH₂CHOH)-

实施例4和5：4-[2，5-二氧代-4-(1-羟基乙基)-3-甲基-4-苯基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基-苄腈

利用与实施例2和4所用的相同策略，用乙醛代替丙醛，从4-[2，5-二氧代-3-甲基-4-苯基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈来得到4-[2，5-二氧代-4-(1-羟基乙基)-3-甲基-4-苯基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈。将粗产物经硅胶色谱纯化，用1/1～0/1的庚烷/二氯甲烷混合物洗脱，然后用99/1～95/5的二氯甲烷/乙醚混合物洗脱，以得到两个非对映异构体：异构体C和异构体D。

异构体C的分析数据：

TLC：Fr＝0.32(二氯甲烷/乙醚/NH₄OH 90/10/0.1)

δ¹H-NMR(CDCl₃)：1.42(d，3H)；3.26(s，3H)；5.03-5.61(m，1H)；7.47-7.60(m，5H)；7.93(d，1H)；7.99(d，1H)；8.12(s，1H)

LCMS：(Rt＝3.35分钟)：358-(M-CH₃CHOH)-

异构体D的分析数据：

TLC：Fr＝0.26(二氯甲烷/乙醚/NH₄OH 90/10/0.1)

δ¹H-NMR(CDCl₃)：1.44(d，3H)；3.10(s，3H)；4.98-5.06(m，1H)；7.42-7.56(m，5H)；7.95(d，1H)；8.02(d，1H)；8.16(s，1H)

LCMS：(Rt＝3.34分钟)：358-(M-CH₃CHOH)-

实施例6：4-[4-(2，-二氧代-4-氟苯基)-4-羟基甲基-3-甲基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈(方法A)

步骤1：1-(4-氟苯基)-2-羟基乙酮

将2g 2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮和6当量的甲酸钠的15mL乙醇/水在微波条件下于150℃、11巴下照射5分钟。过滤和蒸发乙醇后，加入水。经过滤分离目标产物。

δ¹H NMR(DMSO D₆)：4.78(s，2H)；5.12(m，1H)；7.35(m，2H)；8.00(m，2H)。

LCMS：(Rt＝2.51分钟)：不离子化

步骤2：1-(4-氟苯基)-2-(2-丙烯基氧基)乙酮

将步骤1中得到的2.4g 1-(4-氟苯基)-2-羟基乙酮、10mL烯丙基溴和9.4g CaSO₄在氩气气氛下混合在一起。将6.2g Ag₂O分批加入，持续1.5h。将混合物在室温搅拌3h，用乙醚稀释，过滤并挥发溶剂。将粗产物经硅胶色谱纯化，用90/10的庚烷/乙酸乙酯洗脱。

δ¹H NMR(DMSO D₆)：4.05(m，2H)；4.82(s，2H)；5.17(dd，1H)；5.28(dd，1H)；5.92(ddt，1H)；7.37(m，2H)；8.00(m，2H)。

LCMS：(Rt＝2.69分钟)：不离子化

步骤3：4-(4-氟苯基)-4-[(2-丙烯基氧基)甲基]咪唑烷-2，5-二酮

将1.8g步骤2中得到的1-(4-氟苯基)-2-(2-丙烯基氧基)乙酮、1.21g氰化钾和4.69g碳酸铵在50mL 50/50的乙醇/水混合物中加热至55℃，保持2小时。当在55℃加热混合物时，分别在1小时、4小时和15小时后3次加入4.69g碳酸铵。然后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机溶液用硫酸钠干燥并蒸发以得到目标产物。

δ¹H NMR(DMSO D₆)：3.50(d，1H)；3.95(d，1H)；4.03(d，2H)；5.15(dd，1H)；5.25(dd，1H，(dd，1H)；5.85(ddt，1H)；7.25(m，2H)；7.58(m，2H)；8.65(s，1H)；10.80(s，1H)。

LCMS：(Rt＝2.43分钟)：不离子化。

步骤4：4-[2，5-二氧-4-(4-氟苯基)-4-[2-丙烯基氧基)甲基]咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈

将0.33g氧化亚铜(I)和0.95g 4-溴-2-三氟甲基苄腈加入到步骤3中得到的1g 4-(4-氟苯基)-4-[(2-丙烯基氧基)甲基]咪唑烷-2，5-二酮的3mLDMAC的溶液中。将混合物在160℃加热3小时。冷却后，将混合物用50％氨水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将粗产物经硅胶色谱纯化，用2/1的庚烷/乙酸乙酯洗脱。

δ¹H NMR(DMSO D₆)：3.62(d，1H)；4.07(m，2H)；4.15(d，1H)；5.15(d，1H)；5.22(d，1H)；5.85(ddt，1H)；7.30(m，2H)；7.70(m，2H)；8.00(d，1H)；8.10(s，1H)，8.33(d，1H)。

LCMS：(Rt＝3.30分钟)：432-(M-H-)

步骤5：4-[2，5-二氧代-4-(4-氟苯基)-3-甲基-4-[(2-丙烯基氧基)甲基]咪唑烷-1-基]-2-三甲基苄腈

将325mg碳酸钾和0.25mL碘甲烷加入到步骤4中得到的溶解于3mL DMF的0.85g 4-[2，5-二氧代-4-(4-氟苯基)-4-[(2-丙烯基氧基)甲基]咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈溶液中。将混合物在氩气气氛下于室温搅拌4小时，蒸发至干，用水和盐水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥、过滤并浓缩以得到目标产物。

δ¹H NMR(DMSO D₆)：2.85(s，3H)；4.17(m，2H)；4.20(d，1H)；4.40(d，1H)；5.15(d，1H)；5.21(d，1H)；5.87(ddt，1H)；7.30(m，2H)；7.55(m，2H)；8.00(d，1H)；8.12(s，1H)，8.33(d，1H)。

LCMS：(Rt＝3.43分钟)：不离子化

步骤6：4-[2，5-二氧代-4-(4-氟苯基)-4-羟基甲基-3-甲咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈

将步骤5中得到的4-[2，5-二氧代-4-(4-氟苯基)-3-甲基-4-[(2-丙烯基氧基)甲基]咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈的粗混合物在氩气气氛下溶解于5mL DCM中。加入0.9mL三氟硼烷-二甲基硫醚复合物。将混合物在室温搅拌7小时。缓慢加入饱和的碳酸氢钠水溶液，将产物用DCM萃取，并将有机层用硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将粗产物经硅胶色谱纯化，用4/1的DCM/乙酸乙酯洗脱。

δ¹H NMR(DMSO D₆)：2.87(s，3H)；4.08(m，1H)；4.40(m，1H)；5.80(m，1H)；7.30(m，2H)；7.52(m，2H)；8.05(d，1H)；8.19(s，1H)，8.32(d，1H)。

LCMS：(Rt＝2.97分钟)：376-(M-CH₂OH-)

实施例7：4-[4-(4-氯苯基)-2，5-二氧代-4-羟基甲基-3-甲基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄苄腈(方法A)

流程图3

步骤1：1-(4-氯苯基)-2-羟基乙酮

利用实施例6步骤1的策略，反应2g 2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮得到目标产物。

δ¹H NMR(DMSO D₆)：4.78(s，2H)；5.15(m，1H)；7.60(d，2H)；7.94(d，2H)。

LCMS：(Rt＝2.55分钟)：不离子化。

步骤2：1-(4-氯苯基)-2-(2-丙烯基氧基)乙酮

利用实施例6步骤2的策略，反应2.64g 2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮得到目标产物。

δ¹H NMR(DMSO D₆)：4.08(m，2H)；4.84(s，2H)；5.18(dd，1H)；5.29(dd，1H)；5.92(ddt，1H)；7.61(d，2H)；7.92(d，2H)

步骤3：4-(4-氯苯基)-4-(2-丙烯基氧基)咪唑烷-2，5-二酮

利用实施例6步骤3的策略，反应2.5g 1-(4-氯苯基)-2-(2-丙烯基氧基)乙酮得到目标产物。

δ¹H NMR(DMSO D₆)：3.50(d，1H)；3.93(d，1H)；4.03(d，2H)；5.15(dd，1H)；5.25(dd，1H，(dd，1H)；5.84(ddt，1H)；7.47(m，2H)；7.55(m，2H)；8.67(s，1H)；10.82(s，1H)。

LCMS：(Rt＝3.06分钟)：不离子化。

步骤4：4-[4-(4-氯苯基)-2,5-二氧代-4-[2-丙烯基氧基)甲基]咪唑烷-1-基]-2-三氟基苄腈

利用实施例6步骤4的策略，反应1.4g 4-(4-氯苯基)-4-(2-丙烯基氧基)咪唑烷-2,5-二酮得到目标产物。

δ¹H NMR(DMSO D₆)：3.71(d，1H)；4.05(m，2H)；4.15(d，1H)；5.13(d，1H)；5.21(d，1H)；5.85(ddt，1H)；7.53(d，2H)；7.68(d，2H)；7.98(d，1H)；8.10(s，1H)；8.31(d，1H)。

LCMS：(Rt＝3.41分钟)：(448/450)-(M-H-)

步骤5：4-[4-(4-氯苯基)-2，5-二氧代-3-甲基-4-[(2-丙烯基氧基)甲基]咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈

利用实施例6步骤5的策略，反应0.50g 4-[4-(4-氯苯基)-2，5-二氧代-4-[(2-丙烯基氧基)甲基]咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈得到目标产物。

δ¹H NMR(DMSO D₆)：2.87(s，3H)；4.10(m，2H)；4.18(d，1H)；4.40(d，1H)；5.15(d，1H)；5.21(d，1H)；5.88(ddt，1H)；7.54(m，4H)；8.00(d，1H)；8.12(s，1H)；8.33(d，1H)。

LCMS：(Rt＝3.57分钟)：不离子化。

步骤6：4-[4-(4-氯苯基)-2，5-二氧代-4-羟基甲基-3-甲基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈

利用实施例6步骤6的策略，反应0.6g 4-[4-(4-氯苯基)-2，5-二氧代-3-甲基-4-[(2-丙烯基氧基)甲基]咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈得到目标产物。

δ¹H NMR(DMSO D₆)：2.87(s，3H)；4.07(m，1H)；4.40(m，1H)；5.82(m，1H)；7.51(m，4H)；8.03(d，1H)；8.19(s，1H)；8.32(d，1H)。

LCMS：(Rt＝3.13分钟)：(392/394)-(M-CH₂OH-)

实施例8：4-[4-(4-氟苯基)-2，5-二氧代-4-羟基甲基-3-(2-丙炔基)咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈

步骤1：4[2，5-二氧代-4-(4-氟苯基)-4-[(2-丙烯基氧基)甲基]-3-(2-丙炔基)咪唑-1-基]-2-三氟甲基苄腈

向0.42g 4-[2，5-二氧代-4-(4-氟苯基)-4-[(2-丙烯基氧基)甲基]咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈的3mL DMF溶液中加入160mg碳酸钾和0.2mL炔丙基溴(80％的甲苯溶液)。将混合物在氩气气氛下于室温搅拌4小时。然后加入0.04mL炔丙基溴(80％的甲苯溶液)，并将混合物在室温搅拌1小时，蒸发至干，用水和盐水洗涤，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥、过滤并蒸发。

粗产物经硅胶色谱纯化，用4/1的庚烷/乙酸乙酯洗脱。

δ¹H NMR(DMSO D₆)：3.17(s，1H)；4.05-4.12(m，2H)；4.25-4.40(m，4H)；5.12(d，1H)；5.22(d，1H)；5.88(ddt，1H)；7.30(m，2H)；7.60(m，2H)；8.00(d，1H)；8.12(s，1H)；8.33(d，1H)。

LCMS：(Rt＝3.46分钟)：不离子化

步骤2：4-[4-(4-氟苯基)-2,5-二氧-4-羟基甲基-3-(2-丙炔基)咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈

将步骤1中得到的0.45g 4-[2，5-二氧代-4-(4-氟苯基)-4-[(2-丙烯基氧基)甲基]-3-(2-丙炔基)咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈在氩气气氛下溶解于5mLDCM中。加入0.2mL三氟硼烷-二甲基硫醚复合物。将混合物在室温搅拌18小时。缓慢加入饱和的碳酸氢钠溶液。将产物用DCM萃取，并将有机层用硫酸钠干燥、过滤并浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化，用6/1的DCM/乙酸乙酯洗脱。

δ¹H NMR(DMSO D₆)：3.10(m，3H)；4.10-4.40(m，4H)；5.80(m，1H)；7.28(m，2H)；7.60(m，2H)；8.05(d，1H)；8.20(s，1H)；8.35(d，1H)。

LCMS：(Rt＝3.07分钟)：400-(M-CH₂OH-)

实施例9：4-[4-(3-氯苯基)-2，5-二氧代-4-羟基甲基-3-甲基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基-苄腈(方法A

步骤1：1-(3-氯苯基)-2-羟基乙酮

利用实施例6步骤1的策略，使2g 2-溴-1-(3-氯苯基)乙酮反应，得到目标产物。

δ¹H NMR(DMSO D₆)：4.80(s，2H)；5.20(m，1H)；7.58(t，1H)；7.72(d，1H)；7.88(d，1H)；7.95(s，1H)。

LCMS：(Rt＝2.30分钟)：不离子化

步骤2：1-(3-氯苯基)-2-(2-丙烯基氧基)乙酮

利用实施例6步骤2的策略，使2.5g 1-(3-氯苯基)-2-羟基乙酮反应，得到目标产物。

δ¹H NMR(DMSO D₆)：4.07(m，2H)；4.88(s，2H)；5.18(dd，1H)；5.30(dd，1H)；5.92(ddt，1H)；7.58(t，1H)；7.72(d，1H)；7.88(d，1H)；7.92(s，1H)。

步骤3：4-(3-氯苯基)-4-(2-丙烯基氧基)咪唑-2.5二酮

利用实施例6步骤3的策略，使1.5g 1-(3-氯苯基)-2-(2-丙烯基氧基)乙酮反应，得到目标产物。

δ¹H NMR(DMSO D₆)：3.52(d，1H)；3.95(d，1H)；4.02(d，2H)；5.16(dd，1H)；5.25(dd，1H)；5.85(ddt，1H)；7.44(m，2H)；7.52(m，1H)；7.59(s，1H)；8.70(s，1H)；10.83(s，1H)。

LCMS：(Rt＝2.57分钟)：不离子化

步骤4：4-[4-(3-氯苯基)-2，5-二氧代-4-[(2-丙烯基氧基)甲基]咪唑烷-1-基]-2-三氟基苄腈

利用实施例6步骤4的策略，使1.0g 4-(3-氯苯基)-4-(2-丙烯基氧基)咪唑烷-2，5-二酮反应，得到目标产物。

δ¹H NMR(DMSO D₆)：3.72(d，1H)；4.05(m，2H)；4.18(d，1H)；5.13(d，1H)；5.21(d，1H)；5.85(ddt，1H)；7.50(m，2H)；7.62(m，1H)；7.70(s，1H)；7.98(d，1H)；8.10(s，1H)；8.32(d，1H)；9.12(s，1H)。

LCMS：(Rt＝3.41分钟)：(448/450)-(M-H-)

步骤5：4-[4-(3-氯苯基)-2，5-二氧代-3-甲基-4-[(2-丙烯基氧基)甲基]咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈

利用实施例6步骤5的策略，使0.66g 4-[4-(3-氯苯基)-2，5-二氧代-4-[(2-丙烯基氧基)甲基]咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈反应，得到目标产物。

δ¹H NMR(DMSO D₆)：2.88(s，3H)；4，10(m，2H)；4.20(d，1H)；4.42(d，1H)；5.16(d，1H)；5.22(d，1H)；5.89(ddt，1H)；7.50(m，1H)；7.52(m，2H)；7.60(s，1H)；8.00(d，1H)；8.15(s，1H)，8.33(d，1H)。

LCMS：(rt＝3.57分钟，非极性方法)：不离子化

步骤6：4-[4-(3-氯苯基)-2，5-二氧代-4-羟基甲基-3-甲基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈

利用实施例6步骤6的策略，使0.60g 4-[4-(3-氯苯基)-2，5-二氧代-3-甲基-4-[(2-丙烯基氧基)甲基]咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈反应，得到目标产物。

δ¹H NMR(MeOD)：3.08(s，3H)；δ4.20(m，1H)；4.61(m，1H)；7.45(m，1H)；7.52(m，2H)；8.14(m，2H)；8.25(s，1H)。

LCMS：(Rt＝3.10分钟)：(392/394)-(M-CH₂OH-)

实施例10和11：(S)-4-[2,5-二氧代-4-羟基基-3-甲基-4-苯基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈和(R)-4-[2,5-二氧代-4-羟基甲基-3-甲基-4-苯基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈

将实施例1中得到的1.5g外消旋混合物样品在Chiralcel OD(LC50Prochrom柱)上进行层析，用75/25的庚烷/异丙醇混合物洗脱来分离4-[2，5-二氧代-4-羟基甲基-3-甲基-4-苯基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈的两个对映异构体。

首先洗脱出(S)对映异构体。通过蒸发溶剂，得到期望的产物。

[α]_D＝-40.8(c＝1％，EtOH)。

HPLC：Chiralcel OD，柱250x 4.6mm，庚烷/异丙醇75/25，流速1mk[分钟，Rt：9.01分钟。

第二个洗脱出(R)对映异构体。再用相同条件纯化，接着蒸发溶剂，得到目标产物。

[α]_D＝+41.1°(c＝1％，EtOH)。

HPLC：Chiralcel OD，柱250x 4.6mm，庚烷/异丙醇75/25，流速1mL/分钟，Rt：13.24分钟。

另一条路线：

按照流程图3中描述的实施例1所述的相同路线，对“n-1中间体”利用

柱(250x 4.6mm)，用超临界CO₂/MeCN/iPrOH(90/5/5)的混合物，在40℃、100巴的条件下进行纯化，随后根据已知方法除去保护基(参见参考文献10)，以得到脱保护后的实施例10和11的化合物。

实施例12：4-[2，5-二氧代-3-乙基-4-羟基基-4-苯基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈(方法Ａ)

步骤1：4-[2，5-二氧代-3-乙基-4-苯基-4-[(2-丙烯基基)甲基]咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈

将实施例1步骤1的方法用于0.23g 4-[2，5-二氧代-4-苯基-4-[(2-丙烯基氧基)甲基]咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈和0.18mL碘乙烷，得到目标产物。

LCMS：(Rt＝3.20分钟)：444+(MH+)

步骤2：4-[2，5-二氧代-3-乙基-羟基甲基-4-苯基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈

按照实施例3的步骤2所述的，将0.2g 4-[2，5-二氧代-3-乙基-4-苯基-4-[(2-丙烯基氧基)甲基]咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈用0.2mL三氟硼烷-二甲基硫醚复合物处理，以得到目标化合物。

TLC：Fr＝0.35(庚烷/乙酸乙酯20/10)

δ¹H NMR(DMSO D₆)：1.05(t，3H)；3.32(q，2H)；4.22和4.40(2m，2H)；5.62(t，1H)；7.4-7.5(m，5H)；8.08(d，1H)；8.20(s，1H)；8.33(d，1H)。

LCMS：(Rt＝3.81分钟)：372-(M-CH₂OH-)

实施例13：4-[4-(4-氰基苯基)-2，5-二氧代-4-羟基甲基-3-甲基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲-苄腈(方法A)

步骤1：4-(2-羟基乙基)苄腈

将1g 4-(2-溴乙酰基)苄腈的乙腈(5mL)和水(10mL)溶液在微波辐射条件下(125℃，50分钟)处理。将同一个试验操作5次。收集所有的玻璃瓶，用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥并真空浓缩以得到目标化合物。

TLC：Fr＝0.15(乙酸乙酯/环己烷30/70)

δ¹H NMR(CDCl₃)：4.94(s，2H)；7.85-7.87(dd，2H)；8.05-8.07(dd，2H)

LCMS：(Rt＝2.40分钟)：不离子化

步骤2：4-[2-(2-丙烯基氧基）乙酰基]苄腈

向2.7g 4-(2-羟基乙酰基)苄腈的烯丙基溴溶液(15mL)中加入10.2g硫酸钙和6.7g氧化银。将混合物在氩气气氛下并于黑暗中搅拌2小时。将混合物用AcOEt稀释，硅藻土过滤，浓缩并在硅胶(乙酸乙酯/环己烷：0/100～50/50)上纯化以得到目标化合物。

TLC：Fr＝0.38(乙酸乙酯/环己烷40/60)

δ¹H NMR(CDCl₃)：4.01(d，2H)；4.57(s，2H)；5.13(d，1H)；5.22(s，1H)；5.73-5.86(m，1H)；7.64(d，2H)；7.91(d，2H)

LCMS：(Rt＝3.05分钟)：不离子化

步骤3：4-[2,5-二氧代-4-[(2-丙烯基氧基)甲基]咪唑烷-4-基]苄腈

向500mg 4-[2-(2-丙烯基氧基)乙酰基]苄腈的EtOH(5mL)和水(5mL)溶液中加入324mg氰化钾和1.67g碳酸铵。将混合物在55℃回流过夜。将混合物用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，并真空浓缩以得到目标化合物。

TLC：Fr＝0.16(乙酸乙酯/环己烷30/70)

δ¹H NMR(CD₃OD)：3.45(d，1H)；3.86(m，3H)；4.95(d，1H)；5.06(dd，1H)；5.60-5.73(m，1H)；7.58(s，4H)

LCMS：(Rt＝2.77分钟)：270-(M-H)-

步骤4：4-[4-(4-氰基苯基)-2，5-二氧代-4-[(2-丙烯基氧基)甲基]咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈

向675mg 4-[2，5-二氧代-4-[(2-丙烯基氧基)甲基]咪唑烷-4-基]苄腈和622mg 4-溴-2-三氟甲基苄腈的DMAC(2.5mL)溶液中加入214mg氧化亚铜(I)。将混合物在130℃回流过夜。将混合物浓缩，溶解于DCM中，用10％氨水和盐水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩并在硅胶上(乙酸乙酯/环己烷；0/100～50/50)纯化以得到目标化合物。

TLC：Fr＝0.48(乙酸乙酯/环己烷50/50)

δ¹H NMR(CDCl₃)：3.85(d，1H)；4.09-4.19(m，3H)；5.25-5.31(m，2H)；5.80-5.87(m，1H)；6.07(s，1H)；7.79-7.84(s，4H)；7.95(s，2H)；8.07(s，1H)

LCMS：(Rt＝3.29分钟)：439-(M-H)-

步骤5：4-[4-(4-氰基苯基)-2，5-二氧代-3-甲基-4-[(2-丙烯基氧基)甲基]咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈

向步骤4中得到的459mg 4-[4-(4-氰基苯基)-2，5-二氧代-4-[(2-丙烯基氧基)甲基]咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈的DMF(1.5mL)溶液中，加入173mg碳酸钾和130μL碘甲烷。将混合物在室温搅拌3小时，蒸发，用盐水洗涤、乙酸乙酯萃取、硫酸镁干燥并浓缩以得到目标化合物。

TLC：Fr＝0.54(乙酸乙酯/环己烷50/50)

δ¹H NMR(CDCl₃)：3.09(s，3H)；3.95(d，1H)；4.14(m，2H)；4.39(d，1H)；5.28-5.34(m，2H)；5.84-5.91(m，1H)；7.57(d，2H)；7.80(d，2H)，7.95(s，2H)，8.10(s，1H)

LCMS：(Rt＝3.81分钟)：不离子化

步骤6：4-[4-(4-氰基苯基)-2，5-二氧代-4-羟基甲基-3-甲基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈

向步骤5中得到的433mg 4-[4-(4-氰基苯基)-2，5-二氧代-3-甲基-4-[(2-丙烯基氧基)甲基]咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈的DCM(5mL)溶液中加入600μL三氟硼烷-二甲基硫醚复合物。将混合物在室温搅拌8小时，用DCM稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤、硫酸镁干燥、浓缩并经硅胶纯化(乙酸乙酯/环己烷：0/100～50/50)以得到目标化合物。

TLC：Fr＝0.10(乙酸乙酯/环己烷30/70)

δ¹H NMR(CDCl₃)：3.14(s，3H)；4.16(d，1H)；4.73(d，1H)；7.57(d，2H)；7.82(d，2H)，7.93-8.00(m，2H)，8.13(s，1H)

LCMS：(Rt＝3.05分钟)：383-(M-CH₂OH)-

实施例14：4-[4-(3-氰基苯基)-2，5-二氧代-4-羟基甲基-3-甲基咪唑烷-1-基]-2-三氯甲基-苄(方法Ａ）

步骤1：3-(2-羟基乙酰基)苄腈

将776mg 3-(2-溴乙酰基)苄腈的乙腈(5mL)和水(10mL)溶液在微波辐射条件下(125℃，50分钟)处理。第二次用976mg来完成相同的试验。收集所有的玻璃瓶，用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥并真空浓缩以得到目标化合物。

TLC：Fr＝0.38(乙酸乙酯/环己烷30/70)

δ¹H NMR(CDCl₃)：4.94(s，2H)；7.71(t，1H)；7.95(d，1H)；8.18(d，1H)；8.25(s，1H)

步骤2：3-[(2-(2-丙烯基氧基)乙酰基]苄腈

向1.08g 3-(2-羟基乙酰基)苄腈的烯丙基溴溶液(8mL)中加入4g硫酸钙和2.6g氧化银。将混合物在氩气气氛下并于黑暗中搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释，硅藻土过滤，浓缩并在硅胶(乙酸乙酯/环己烷：0/100～30/70)上纯化以得到目标化合物。

TLC：Fr＝0.64(乙酸乙酯/环己烷30/70)

δ¹H NMR(CDCl₃)：4.18(d，2H)；4.73(s，2H)；5.31(d，1H)；5.37(d，1H)；5.92-6.02(m，1H)；7.66(t，1H)；7.90(d，1H)；8.22(d，1H)；8.29(s，1H)

LCMS：(Rt＝3.04分钟：不离子化

步骤3：3-[2，5-二氧代-4-[(2-丙烯基氧基)甲基]咪唑烷-4-基]苄腈

向450mg 3-[2-(2-丙烯基氧基)乙酰基]苄腈的EtOH(5mL)和水(5mL)溶液中加入291mg氰化钾和碳酸铵。将混合物在55℃回流过夜。将混合物用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，并真空浓缩以得到目标化合物。

TLC：Fr＝0.1(乙酸乙酯/环己烷30/70)

δ¹H NMR(CD₃OD)：3.70(d，1H)；4.10-4.14(m，3H)；5.23(d，1H)；5.33(d，1H)；5.89-5.98(m，1H)；7.67(t，1H)；7.80(d，2H)；7.98-8.02(m，1H)

步骤4：4-[4-(3-氰基苯基)-2，5-二氧代-4-[(2-丙烯基氧基)甲基]咪唑烷-1-基]-2-三氟基苄腈

向579mg 3-[2，5-二氧代-4-[(2-丙烯基氧基)甲基]咪唑烷-4-基]苄腈和534mg 4-溴-2-(三氟甲基)苄腈的DMAC(2.5mL)溶液中加入183mg氧化亚铜。将混合物在130℃回流过夜。将混合物浓缩，溶解于DCM中，用10％氨水和盐水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩并在硅胶上(乙酸乙酯/环己烷；0/100～50/50)纯化以得到目标化合物。

TLC：Fr＝0.3(乙酸乙酯/环己烷50/50)

δ¹H NMR(CDCl₃)：3.85(d，1H)；4.07-4.21(m，3H)；5.26-5.38(m，2H)；5.80-5.89(m，1H)；6.24(s，1H)；7.59-7.70(m，1H)；7.80(d，1H)；7.94-8.19(m，5H)

LCMS：(Rt＝3.26分钟)：439-(M-H)-

步骤5：4-[4-(3-氰基苯基)-2，5-二氧代-3-甲基-4-[(2-丙烯基氧基)甲基]咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈

向358mg 4-[4-(3-氰基苯基)-2，5-二氧代-4-[(2-丙烯基氧基)甲基]咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈的DMF(1.5mL)溶液中，加入135mg碳酸钾和101μL碘甲烷。将混合物在室温搅拌过夜，蒸发，用盐水洗涤、乙酸乙酯萃取、硫酸镁干燥并浓缩以得到目标化合物。

TLC：Fr＝0.58(乙酸乙酯/环己烷50/50)

δ¹H NMR(CDCl₃)：3.09(s，3H)；3.95(d，1H)；4.14(m，2H)；4.38(d，1H)；5.29-5.34(m，2H)；5.84-5.91(m，1H)；7.63-7.79(m，4H)；7.96(s，2H)；8.11(s，1H)

LCMS：(Rt＝3.81分钟)：不离子化

步骤6：4-[4-(3-氰基苯基)-2，5-二氧代-4-羟基-3-甲基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基-苄腈

将328μL三氟硼烷-二甲基硫醚复合物加到354mg 4-[4-(3-氰基苯基)-2，5-二氧代-3-甲基-4-[(2-丙烯基氧基)甲基]咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈的DCM(5mL)溶液中。将混合物在室温搅拌6小时，用DCM稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤、硫酸镁干燥、浓缩并经硅胶纯化(乙酸乙酯/环己烷：0/100～50/50)以得到目标化合物。

TLC：Fr＝0.30(乙酸乙酯/环己烷50/50)

δ¹H NMR(CDCl₃)：3.14(s，3H)；4.17(m，1H)；4.71(d，1H)；7.65-7.79(m，4H)；7.94-8.02(m，2H)；8.14(s，1H)

LCMS：(Rt＝3.04分钟)：383-(M-CH₂OH)-

实施例15：4-[2，5-二氧代-4-羟基甲基-3-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)咪唑烷-1-]-2-三氟甲基-苄腈(方法Ａ）

步骤1：1(3-三氟甲基苯基)-2-羟基乙酮

将2-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙酮(1g)的乙腈(2.5mL)和水(10mL)溶液在微波辐射条件下(125℃，50分钟)处理。将相同的试验重复5次。收集所有的玻璃瓶，用DCM萃取，硫酸镁干燥并真空浓缩以得到目标化合物。

δ¹H NMR(CDCl₃)：4.96(s，2H)；7.70(m，1H)；7.93(d，1H)；8.14(d，1H)，8.22(s，1H)

步骤2：2-[(2-丙烯基氧基)甲基]-1(3-三氟甲基苯基)乙酮

向1-(3-三氟甲基苯基)-2-羟基乙酮(3.66g)的烯丙基溴溶液(20mL)中加入硫酸钙(10.9g)和氧化银(7.1g)。将混合物在氩气气氛和黑暗条件下搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，硅藻土过滤，浓缩并在硅胶(乙酸乙酯/环己烷：0/100～15/85)上纯化以得到目标化合物。

TLC：Fr＝0.79(乙酸乙酯/环己烷50/50)

δ¹H NMR(CDCl₃)：4.20(m，2H)；4.78(s，2H)；5.30(d，1H)；5.38(d，1H)；5.94-6.02(m，1H)；7.66(t，1H)；7.88(d，1H)；8.18(d，1H)，8.25(s，1H)

LCMS：(Rt＝3.53分钟)：不离子化

步骤3：4-[2-丙烯基氧基)甲基]-4-(3-(三氟甲基苯基)咪唑烷-2，5-二酮

向2-[(2-丙烯基氧基)甲基]-1-(3-三氟甲基苯基)乙酮(1.17g)的EtOH(5mL)和水(5mL)溶液中加入氰化钾(624mg)和碳酸铵(3.2g)。将混合物在55℃回流过夜。将混合物用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，并真空浓缩以得到目标化合物。

TLC：Fr＝0.45(乙酸乙酯/环己烷50/50)

δ¹H NMR(CDCl₃)：3.80(d，1H)；4.00-4.10(m，3H)；5.20-5.27(m，2H)；5.77-5.87(m，1H)；6.77(s，1H)；7.57(t，1H)；7.67(d，1H)；7.77-7.88(m，2H)，8.59(s，1H)

LCMS：(Rt＝3.19分钟)：313-(M-H)-

步骤4：4-[2，5-二氧代-4-[(2-丙烯基氧基)甲基]-4-(3-三氟甲苯基)-咪唑烷-1-基]-2-三氟基苄腈

向4-[(2-丙烯基氧基)甲基]-4-(3-三氟甲基苯基)咪唑烷-2，5-二酮(1.45g)和4-溴-2-(三氟甲基)苄腈(1.15g)的DMAC(7mL)溶液中加入氧化亚铜(528mg)。将混合物在130℃回流过夜。将混合物浓缩，溶解于乙酸乙酯中，用10％氨水和盐水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩并在硅胶上(乙酸乙酯/环己烷；0/100～50/50)纯化以得到目标化合物。

TLC：Fr＝0.69(乙酸乙酯/环己烷50/50)

δ¹H NMR(CDCl₃)：3.84(d，1H)；4.10(m，2H)；4.20(d，1H)；5.25-5.30(m，2H)；5.80-5.89(m，1H)；6.57(s，1H)；7.62-7.66(t，1H)；7.74(d，1H)；7.91-7.96(m，4H)，8.09(s，1H)

LCMS：(Rt＝3.55分钟)：482-(M-H)-

步骤5：4-[2，5-二氧代-3-甲基-4-[(2-丙烯基氧基)甲基]-4-(3-三氟基苯基)咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈

向814mg 4-[2，5-二氧代-4-[(2-丙烯基氧基)甲基]-4-(3-三氟甲基苯基)咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈的DMF(1.5mL)溶液中，加入碳酸钾(279mg)和碘甲烷(420μL)。将混合物在室温搅拌5小时，蒸发，用盐水洗涤、乙酸乙酯萃取、硫酸镁干燥并浓缩以得到目标化合物。

TLC：Fr＝0.39(乙酸乙酯/环己烷30/70)

δ¹H NMR(CDCl₃)：3.09(s，3H)；3.98(d，1H)；4.14-4.19(m，2H)；4.42(d，1H)；5.28-5.34(m，2H)；5.85-5.92(m，1H)；7.64-7.68(m，3H)；7.75(d，1H)；7.93-8.00(m，2H)，8.12(s，1H)

LCMS：(Rt＝4.05分钟)：不离子化

步骤6：4-[2，5-二氧代-4-羟基甲基-3-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基-苄腈

向782mg 4-[4-(3-三氟甲基苯基)-2，5-二氧代-3-甲基-4-[(2-丙烯基氧基)甲基]咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈的DCM(5mL)溶液中加入662μL三氟硼烷-二甲基硫醚复合物。将混合物在室温搅拌6小时，用DCM稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤、硫酸镁干燥、浓缩并经硅胶纯化(乙酸乙酯/环己烷：0/100～50/50)以得到目标化合物。

TLC：Fr＝0.45(乙酸乙酯/环己烷50/50)

δ¹H NMR(CDCl₃)：3.14(s，3H)；4.18(d，1H)；4.75(dd，1H)；7.62-7.69(m，3H)；7.76(d，1H)；7.95(d，1H)；8.02(d，1H)；8.16(s，1H)

LCMS：(Rt＝3.10分钟)：426-(M-CH2OH)-

实施例16：1-(3，4-二氯苯基)-4-羟基基-3-甲基-4-苯基咪唑烷-2，5-二酮(方法A)

步骤1：1-苯基-2-(2-丙烯基氧基)乙酮

按照G.A.Molander和J.A.McKie关于1-羟基-丁-2-酮，J.Org.Chem.(1995)，60，872-882所用的方法，从2-羟基-1-苯基乙酮制备该化合物。

步骤2：4-苯基-4-[(2-丙烯基氧基)甲基]咪唑烷-2，5-二酮

将0.775g 1-苯基-2-(2-丙烯基氧基)乙酮、0.575g氰化钾和1.6g碳酸铵在23mL 50/50的乙醇/水混合物中加热至55℃，保持3小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机溶剂用饱和的氯化钠水溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥并蒸发以得到目标产物。

TLC：Rf＝0.42(硅胶，洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯50-50)

δ¹H-NMR(CD₃OD)：3.68(d，1H)；4.13(m，3H)；4.22(d，1H)；4.92(s，2H)；5.22(dd，1H)；5.34(dd，1H)；5.95(ddt，1H)；7.45(m，3H)；7.64(d，2H)

LCMS：(rt＝5.79分钟)：288+(MH，MeCN+)

步骤3：1-(3,4-二氯苯基)-4-苯基-4-[(2-丙烯基氧基)甲基]咪唑烷2，5-二酮

将0.7g 4-苯基-2-(丙烯基氧基)咪唑烷-2，5-二酮溶解于2mL DMAC中，并加入780mg 1，2-二氯-4-碘-苯，随后加入234mg氧化亚铜(I)。将混合物在160℃加热3小时。在室温，将混合物用20％氨水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥、过滤并蒸发。将粗产物经硅胶色谱纯化，用2/1庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。

δ¹H NMR(DMSO)：3.70(d，1H)；4.08(m，2H)；4.15(d，1H)；5.17(d，1H)；5.25(d，1H)；5.88(ddt，1H)；7.38-7.50(m，4H)；7.62(d，2H)；7.67(m，1H)；7.78(d，1H)，9.40(s，1H)。

LCMS：(Rt＝3.44分钟)：不离子化

步骤4：1-(3，4-二氯苯基)-4-羟基甲基-3-甲基-4-苯基咪唑烷2，5-二酮

向0.45g的5-1-(3，4-二氯苯基)-4-苯基-4-[(2-丙烯基氧基)甲基]咪唑烷-2，5-二酮的3mL DMF溶液中加入238mg碳酸钾和0.143mL碘甲烷。将混合物在室温搅拌5小时，蒸发至干，用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥、过滤并蒸发，以得到0.47g黄色油状物，然后在氩气气氛下将其溶解在5mL DCM中。接着加入0.4mL三氟硼烷-二甲基硫醚复合物。将混合物在室温搅拌5小时。缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液。将混合物用DCM萃取，并将有机层用硫酸钠干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过从DCM/乙醚结晶纯化。

δ¹H NMR(MeOD)：3.02(s，3H)；4.20(d，1H)；4.62(d，1H)；7.43-7.57(m，5H)；7.68(d，1H)；7.92(d，1H)；7.75(m，1H)。

LCMS：(Rt＝3.13分钟)：不离子化

实施例17-19的通用方法(方法A)

步骤1

将0.415g 4-[2，5-二氧代-4-苯基-4-[(2-丙烯基氧基)甲基]咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈溶解在含有适当的卤代烷和163mg碳酸钾的40mL DMF中。将混合物在室温搅拌5小时，蒸发至干，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥、过滤并蒸发溶剂。粗产物经硅胶色谱纯化，用70/30庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。

步骤2

将0.3mL三氟硼烷-二甲基硫醚复合物的10mL二氯甲烷溶液中加入步骤1中得到的溶解于15mL二氯甲烷的化合物溶液中(分别是0.32g N-异丙基、0.4g N-氰基甲基和0.4g N-炔丙基)。将混合物在室温搅拌6h，并倒入到饱和的碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。粗产物经硅胶色谱纯化，用70/30庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。

实施例17：4-[2，5-二氧代-4-羟基甲基-3-(1-甲基乙基)-4-苯基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈

步骤1：4-[2，5-二氧代-3-(1-甲基乙基)-4-苯基-4-[(2-丙烯基氧基)甲基]咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈

TLC：Fr＝0.65(庚烷/乙酸乙酯50/50)

δ¹H NMR(CDCl₃)：1.41(d，3H)；1.50(d，3H)；3.37(dt，1H)；4.12(d，1H)；4.13(sl，2H)；4.42(d，1H)；5.25(d，1H)；5.32(d，1H)；5.87(ddt，1H)；7.35(m，2H)；7.48(m，3H)；7.93(d，1H)；8.01(d，1H)；8.15(m，1H)

LCMS：(Rt＝3.71分钟)：457+(M+)

步骤2：4-[2，5-二氧代-4-羟基甲基-3-(1-甲基乙基)-4-苯基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈

TLC：Fr＝0.45(庚烷/乙酸乙酯50/50)

δ¹H NMR(CDCl₃)：1.41(d，3H)；1.53(d，3H)；3.40(dt，1H)；4.30(d，1H)；4.72(d，1H)；7.37(m，2H)；7.48(m，3H)；7.93(d，1H)；8.06(d，1H)；8.20(br s，1H)

LCMS：(Rt＝3.37分钟)：386-(M-CH₂OH-)

实施例18：4-[2，5-二氧代-3-氰基甲基-4-羟基基-4-苯基咪唑婉-1-基]-2-三氟甲基苄腈

步骤1：4-[3-氰基甲基-2，5-二氧代-4-苯基-4-[(2-丙烯基氧基)甲基]咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈

TLC：Fr＝0.25(庚烷/乙酸乙酯50/50)

δ¹H NMR(CDCl₃)：4.09(d，1H)；4.20(m，3H)；4.47(d，1H)；4.60(d，1H)；5.29(d，1H)；5.33(d，1H)；5.92(ddt，1H)；7.38(m，2H)；7.53(m，3H)；7.98(br s，2H)；8.11(br s，1H)

LCMS：(Rt＝3.39分钟)：不可离子化

步骤2：４-[2，5-二氧代-3-氰基甲基-4-羟基甲基-4-苯基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈

TLC：Fr＝0.35(庚烷/乙酸乙酯50/50)

δ¹H NMR(CDCl₃)：4.10(d，1H)；4.46(d，1H)；4.69(d，1H)；4.77(d，1H)；7.36(m，2H)；7.53(m，3H)；7.98(d，1H)；8.01(d，1H)；8.12(br s，1H)

LCMS：(Rt＝3.12分钟)：383-(M-CH₂OH-)

实施例19：４-[2，5-二氧代-4-羟基甲基-4-苯基-3-(2-丙炔基)咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈

步骤1：4-[2，5-二氧代-4-苯基-4-[(2-丙烯基氧基)甲基]-3-(2-丙炔基)咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈

TLC：Fr＝0.65(庚烷/乙酸乙酯50/50)

δ¹H NMR(CDCl₃)：2.27(m，1H)；4.06(dd，1H)；4.14(m，2H)；4.22(d，1H)；4.40(dd，1H)；4.46(d，1H)；5.26(d，1H)；5.31(d，1H)；5.91(ddt，1H)；7.41(m，2H)；7.49(m，3H)；7.94(d，1H)；8.01(dd，1H)；8.14(br s，1H)

LCMS：(Rt＝3.45分钟)：不可离子化

步骤2：4-[2，５－二氧代-4-羟基甲基-4-苯基-3-(2-丙炔基)咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈

TLC：Fr＝0.40(庚烷/乙酸乙酯50/50)

δ¹H NMR(CDCl₃)：2.48(m，1H)；3.83(dd，1H)；4.48(d，1H)；4.73(d，1H)；4.81(dd，1H)；7.46(m，2H)；7.51(m，3H)；7.95(d，1H)；8.03(d，1H)；8.18(br s，1H)

LCMS：(Rt＝3.16分钟)：382-(M-CH₂OH-)

实施例20：4-[2，5-二氧代-4-羟基基-4-苯基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈(方法Ａ）

步骤1：4-[2，5-二氧代-4-苯基-4-[(2-丙烯基氧基)甲基]咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈

向0.47g 4-苯基-4-[(2-丙烯基氧基)甲基]咪唑烷-2，5-二酮的30mL DMF溶液中加入0.28g氧化亚铜和0.81g 4-溴-2-三氟甲基苄腈。将混合物在135℃加热20小时，然后将其蒸发至干。将粗产物用20％氨水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥、过滤并浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化，用70/30庚烷/乙酸乙酯洗脱。

TLC：Fr＝0.30(庚烷/乙酸乙酯7/-30)

δ¹H NMR(CDCl₃)：3.86(d，1H)；4.14(br s，2H)；4.27(d，1H)；5.28(d，1H)；5.32(d，1H)；5.89(ddt，1H)；7.52(m，3H)；7.70(m，2H)；7.98(m，2H)；8.14(m，1H)

LCMS：(Rt＝6,91分钟)：414-(M-H-)

步骤2：4-[2，5-二氧代-4-羟基甲基-4-苯基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈

向0.18g 4-[2，5-二氧代-4-苯基-4-[(2-丙烯基氧基)甲基]咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈的15mL DCM溶液中加入0.2mL三氟硼烷-二甲基硫醚复合物的10mL二氯甲烷溶液。将混合物在室温搅拌6小时并倒入到饱和的碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。粗产物经硅胶色谱纯化，用70/30庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。

TLC：Fr 0.25(庚烷/乙酸乙酯50/50)

δ¹H NMR(CDCl₃)：3.99(d，1H)；4.42(d，1H)；7.11(br s，1H)；7.49(m，3H)；7.64(m，2H)；7.94(m，2H)；8.10(br s，1H)

LCMS：(Rt＝3.02分钟)：344-(M-CH₂OH-)

实施例21：4-[2，5-二氧代-4-羟基基-3-甲基-4-(3-甲基苯基)咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基-苄腈(方法A)

步骤1：2-溴-1-(3-甲基苯基)乙酮

向1-(3-甲基苯基)乙酮(2g)的乙醚溶液(20mL)中加入0℃的溴(726μL)。将混合物用碳酸氢钠水溶液处理，乙醚萃取，硫酸镁干燥，浓缩并经硅胶纯化(乙酸乙酯/环己烷0/100)以得到目标化合物。

TLC：Fr＝0.42(乙酸乙酯/环己烷10/90)。

δ¹H NMR(CDCl₃)：2.47(s，3H)；4.49(s，2H)；7.40-7.47(m，2H)；7.81-7.91(m，2H)。

LCMS：(Rt＝3.42分钟)：不可离子化

步骤2：2-羟基-1-(3-甲基苯基)乙酮

将2-溴-1-(3-甲基苯基)乙酮(1g)的乙腈(2.5mL)和水(13mL)溶液在微波辐射条件下(125℃，50分钟)处理。将同一个试验重复3次。收集所有的玻璃瓶，用DCM萃取，硫酸镁干燥并真空浓缩以得到目标化合物。

TLC：Fr＝0.15(乙酸乙酯/环己烷：10/90)。

δ¹H NMR(CDCl₃)：2.47(s，3H)；4.90(s，2H)；7.41-7.49(m，2H)；7.74-7.78(m，2H)。

步骤3：2-[(2-丙烯基氧基)甲基]-1-(3-甲基苯基)乙酮

向2-羟基-1-(3-甲基苯基)乙酮(1.95g)的烯丙基溴溶液(10mL)中加入硫酸钙(7.9g)和氧化银(5.1g)。将混合物在氩气气氛下并于黑暗中搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，硅藻土过滤，浓缩并在硅胶(乙酸乙酯/环己烷：0/100～15/85)上纯化以得到目标化合物。

TLC：Fr＝0.54(乙酸乙酯/环己烷：30/70)

δ¹H NMR(CDCl₃)：2.45(s，3H)；4.20(d，2H)；4.79(s，2H)；5.29(d，1H)；5.37(d，1H)；5.96-6.04(m，1H)；7.37-7.45(m，2H)；7.75-7.79(m，2H)。

LCMS：(Rt＝3.30分钟)：不可离子化

步骤4：4-[(2-丙烯基氧基)甲基]-4-(3-甲基苯基)咪唑烷-2，5-二酮

向2-[(丙烯基氧基)甲基]-1-(3-甲基苯基)乙酮(690mg)的EtOH(5mL)和水(5mL)溶液中加入氰化钾(472mg)和碳酸铵(2.44g)。将混合物在55℃回流过夜。将混合物用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，并真空浓缩以得到目标化合物。

δ¹H NMR(CDCl₃)：2.41(s，3H)；3.78(d，1H)；4.06-4.09(m，3H)；5.22-5.30(m，2H)；5.81-5.90(m，1H)；5.94(s，1H)；7.21-7.39(m，4H)；7.61(s，1H)。

LCMS：(Rt＝2.97分钟)：不可离子化

步骤5：4-[2，5-二氧代-4-(3-甲基苯基)-4-[2-丙烯基基)甲基]咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈

向4-[(2-丙烯基氧基)甲基]-4-(3-甲基苯基)咪唑烷-2，5-二酮(899mg)和4-溴-2-(三氟甲基)苄腈(863mg)的DMAC(5mL)溶液中加入氧化亚铜(I)(395mg)。将混合物在130℃回流过夜。将混合物浓缩，溶解于乙酸乙酯中，用10％氨水和盐水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩并在硅胶上(乙酸乙酯/环己烷；0/100～50/50)纯化以得到目标化合物。

TLC：Fr＝0.30(乙酸乙酯/环己烷30/70)。

δ¹H NMR(CDCl₃)：2.44(s，3H)；3.80(d，1H)；4.10(m，2H)；4.22(d，1H)；5.23-5.30(m，2H)；5.83-5.90(m，1H)；6.37(s，1H)；7.26-7.45(m，4H)；7.93-7.98(s，2H)；8.11(s，1H)。

LCMS：(Rt＝3.43分钟)：428-(M-H)-。

步骤6：4-[2，5-二氧代-3-甲基-4-(3-甲基苯基)-4-[(2-丙烯基氧基)甲基]咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈

向4-[2，5-二氧代-4-(3-甲基苯基)-4-[(2-丙烯基氧基)甲基]咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈(829mg)的DMF(1.5mL)溶液中，加入碳酸钾(320mg)和碘甲烷(480μL)。将混合物在室温搅拌3小时，蒸发，用盐水洗涤、乙酸乙酯萃取、MgSO₄干燥并浓缩以得到目标化合物。

TLC：Fr＝0.43(乙酸乙酯/环己烷30/70)。

δ¹H NMR(CDCl₃)：2.43(s，3H)；3.04(s，3H)；3.97(d，1H)；4.14(m，2H)；4.42(d，1H)；5.25-5.34(m，2H)；5.85-5.91(m，1H)；7.17(m，2H)；7.26-7.28(m，1H)；7.93(d，2H)；8.01(d，1H)；8.15(s，1H)。

LCMS：(Rt＝4.01分钟)：不可离子化的

步骤7：4-[2，5-二氧代-4-羟基甲基-3-甲基-4-(3-甲基苯基)咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈

向856mg 4-[2，5-二氧代-3-甲基-4-(3-甲基苯基)-4-[(2-丙烯基氧基)甲基]咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈的DCM(5mL)溶液中加入三氟硼烷-二甲基硫醚复合物(812μL)。将混合物在室温搅拌4小时，用DCM稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤、硫酸镁干燥、浓缩并经硅胶纯化(乙酸乙酯/环己烷：0/100～50/50)以得到目标化合物。

TLC：Fr＝0.76(乙酸乙酯/环己烷：50/50)。

δ¹H NMR(CDCl₃)：2.44(s，3H)；3.09(s，3H)；4.17(d，1H)；4.72(d，1H)；7.17(m，2H)；7.28(m，1H)；7.39(m，1H)；7.93(d，1H)；8.03(d，1H)；8.18(s，1H)。

LCMS：(Rt＝3.19分钟)：372-(M-CH₂OH)-。

实施例22：4-[4-(2-氯苯基)-2，5-二氧代-4-羟基甲基-3-甲基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈

利用实施例6的步骤中描述的策略，使0.80g 4-[4-(2-氯苯基)-2，5-二氧代-3-甲基-4-[(2-丙烯基氧基)甲基]咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈反应得到目标化合物。

δ¹H NMR(DMSO D₆)：2.69(s，3H)；δ4.25(m，1H)；4.46(m，1H)；5.90(t，1H)；7.50(m，3H)；7.58(m，2H)；8.05(m，2H)，8.35(d，1H)。

LCMS：(Rt＝3.47分钟)：(392/394)-(M-CH₂OH-)。

实施例23：[1-(4-氰基-3-三氟甲苯基)-2，5-二氧代-3-甲基-4-苯基咪唑烷-4-基]甲基硫酸氢酯

将0.39g 4-[3-甲基-4-羟基甲基-2，5-二氧代-4-苯基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈和0.48g三氧化硫-吡啶复合物的20mL吡啶溶液回流18小时，然后蒸发至干。将粗产物经硅胶色谱纯化，用90/10/1/1的DCM/甲醇/乙酸/水混合物洗脱。

TLC：Fr＝0.25(DCM/甲醇/乙酸/水90/10/1/1)。

δ¹H NMR(CD₃OD)：3.09(NCH₃)；4.69(d，1H)；5.03(d，1H)；7.54(m，5H)；8.13(m，2H)；8.25(sl，1H)。

LCMS：(Rt＝3.52分钟)：468-(M-H-)。

实施例24：[1-(4氰基-3-三氟甲基苯基)-2，5-二氧代-3-甲基-4-苯基咪唑烷-4-基]甲基磷酸二氢酯

步骤1：腈酸[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2，5--二氧代-3-甲基-4-苯基咪唑烷-4-基]甲基二乙基酯

将0.4g 4-[3-甲基-4-羟基甲基-2，5-二氧代-4-苯基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈的2mL吡啶和0.2mL磷酸二乙酯溶液在氩气气氛下于室温搅拌3小时。将混合物用2M盐酸淬灭并用乙醚和乙酸乙酯萃取。将粗产物经硅胶色谱纯化，用4/1DCM/乙酸乙酯混合物洗脱。

TLC：Fr＝0.7(4/1DCM/乙酸乙酯)。

δ¹H NMR(CD₃OD)：1.31(q，6H)；3.03(s，3H)；4.15(m，4H)；4.83和5.07(2m，2H)；7.45-7.55(m，5H)；8.06(m，1H)；8.15(m，2H)。

LCMS：(Rt＝3.76分钟)：526+(MH+)。

步骤2：[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2，5-二氧代-3-甲基-4-苯基咪唑烷-4-基]甲基磷酸二氢酯

在氩气气氛下，将1mL三甲基溴硅烷加入到在0℃冷却的0.39g的磷酸[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2，5-二氧代-3-甲基-4-苯基咪唑烷-4-基]甲基二乙基酯的10mL DCM溶液中。将反应在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌18小时。蒸发溶剂，然后将残留物溶解在水和乙醇的混合物中。蒸发溶剂并将该过程重复两次。将粗产物经硅胶色谱纯化，用85/15/1/1的DCM/甲醇/乙酸/水混合物洗脱以得到0.25g白色固体物。用乙醚/戊烷混合物洗涤后，得到目标化合物。

δ¹H NMR(DMSO D₆)：2.90(s，3H)；4.58和4.70(m，2H)；7.49(m，5H)；8.04(d，1H)；8.20(s，1H)；8.35(d，1H)。

LCMS：(Rt＝2.46分钟)：468-(M-H-)。

实施例25：[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2，5--二氧代-3-甲基-4-苯基咪唑烷-4-基]甲氧基-3-甲基-1-氧代丁-2-铵氯化物

步骤1：(2S)-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]-3-甲基丁酸[1-(4氰基-3-三氟甲基苯基)-2，5-二氧代-3-甲基-4-苯基咪唑烷-4-基]甲酯

将0.3g 4-[2，5-二氧代-4-(羟基甲基)-3-甲基-4-苯基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈、0.217g(2S)-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]-3-甲基丁酸、0.122g4-二甲基氨基吡啶和0.3g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的50mL二氯甲烷溶液搅拌18小时，然后倒入到水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。将粗产物经硅胶色谱纯化，用70/30庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱以得到目标化合物。

TLC：Fr＝0.20(庚烷/乙酸乙酯70/30)。

LCMS：(Rt＝4.07分钟)：489+(M-tBuOCO+H+)。

步骤2：[1-(4-氰基3-三氟甲基苯基)-2，5-二氧代-3-甲基-4-苯基咪唑烷-4-基]甲氧基-3-甲基-1-氧代丁-2-铵氯化物

将2mL三氟乙酸加入到0.43g(2S)-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]-3-甲基丁酸[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2，5-二氧代-3-甲基-4-苯基咪唑烷-4-基]甲酯的20mL二氯甲烷溶液中。将混合物在25℃搅拌2小时，然后将溶剂蒸发至干。将粗产物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。

将粗产物溶解于100mL二氯甲烷/乙醚混合物(5/95)中，并加入0.4mL2M的盐酸的乙醚溶液。过滤后，得到目标化合物。

TLC：Fr＝0.2(二氯甲烷/甲醇95/5)。

δ¹H NMR(CD₃OD)：1.06(m，6H)；2.25(m，1H)；3.07(d，3H)；4.12(m，1H)；4.75(dd，1H)；4.88(t，1H)；7.58(m，5H)；8.19(m，2H)；8.26(m，1H)。

LCMS：(Rt＝2.8分钟)：489+(M+H+)。

实施例26：[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2，5-二氧代-3-甲基-4-苯基咪唑烷-4-基]甲氧基-4-氧代丁酸

向0.20g 4-[3-甲基-4-羟基甲基-2，5-二氧代-4-苯基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈的3mL吡啶溶液中加入6mg二甲基氨基吡啶和0.052g琥珀酸酐。将混合物搅拌12小时，然后蒸发至干。将粗产物用水稀释并用DCM萃取。将有机层用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。将粗产物经硅胶色谱纯化，用50/50的环己烷/乙酸乙酯洗脱，以得到目标化合物。

TLC：Fr＝0.17(环己烷/乙酸乙酯50/50)

δ¹H NMR(CDCl₃)：2.67-2.72(m，4H)；3.02(s，3H)；4.92(d，1H)；5.03(d，1H)；7.39(m，2H)；7.53(m，3H)；7.96(d，1H)；8.04(dd，1H)；8.18(d，1H)。

LCMS：(Rt＝3.49分钟)：358-(M-H-CH₂O-C₄H₄O₃)。

实施例27：(S)-[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2，5-二氧代-3-甲基-4-苯基咪唑烷-4-基]甲基磷酸二氢酯

步骤1：磷酸(S)-[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2，5-二氧代-3-甲基-4-苯基咪唑烷-4-基]甲基二乙基酯

将1.2g(S)-4-[3-甲基-4-羟基甲基-2，5-二氧代-4-苯基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈的6mL吡啶和0.6mL氯磷酸二乙酯溶液在氩气气氛下于室温搅拌48小时。将混合物用2M盐酸淬灭并用乙酸乙酯萃取。将粗产物经硅胶色谱纯化，用1/1庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。

TLC：Fr＝0.12(1/1庚烷/乙酸乙酯)。

δ¹H NMR(CDCl3)：1.45(m，6H)；1.75(sl，1H)；3.10(s，3H)；4.13(m，4H)；4.65(q，1H)；5.02(q，1H)；7.37(m，2H)；7，51(m，3H)；7.95(d，1H)；8.0(dd，1H)；8.13(sl，1H)。

LCMS：(Rt＝4.66分钟)：526+(MH+)。

[α]_D＝-44.8°(c＝1％，EtOH)。

步骤2：(S)-[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2，5-二氧代-3-甲基-4-苯基咪唑烷-4-基]甲基磷酸二氢酯

在氩气气氛下，将2.5mL三甲基溴硅烷加入到在0℃冷却的0.80g磷酸(S)-[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2，5-二氧代-3-甲基-4-苯基咪唑烷-4-基]甲基二乙基酯的25mL DCM溶液中。将反应在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌18小时。蒸发溶剂，然后将残留物溶解在水和甲醇的混合物中。蒸发溶剂并将该过程重复两次。将粗产物经硅胶色谱纯化，用90/10/1/1至85/15/2/2的二氯甲烷/甲醇/乙酸/水混合物洗脱以得到目标化合物。

TLC：Fr＝0.12(85/15/2/2二氯甲烷/甲醇/乙酸/水)。

δ¹H NMR(CD₃OD)：2.00(m，2H)；3.09(m，2H)；3.37(sl，3H)；4.51(dl，1H)；4.91(dl，在水峰下)，1H)；7.53(m，5H)；816(m，2H)；8.27(m，1H)。

LCMS：(Rt＝2.50分钟)：470+(M+H+)。

[α]_D＝-47.6°(c＝1.05％，EtOH)。

实施例28：(S)-[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2，5-二氧代-3-甲基-4-苯基咪唑烷-4-基]甲氧基-4-氧代丁酸

向0.60g(S)-4-[3-甲基-4-羟基甲基-2，5-二氧代-4-苯基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈的24mL吡啶溶液中加入19mg二甲基氨基吡啶和1.54g琥珀酸酐。将混合物在110℃搅拌7小时，然后蒸发至干。将粗产物用水洗涤并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。将粗产物经硅胶色谱纯化，用50/50的庚烷/乙酸乙酯洗脱，以得到目标化合物。

TLC：Fr＝0.17(环己烷/乙酸乙酯50/50)

δ¹H NMR(CDCl₃)：2.67-2.74(m，4H)；3.02(s，3H)；4.92(d，1H)；5.03(d，1H)；7.38(m，2H)；7.52(m，3H)；7.96(d，1H)；8.04(dd，1H)；8.18(d，1H)。

LCMS：(Rt＝3.22分钟)：358-(M-H-CH₂O-C₄H₄O₃)。

实施例29：(S)-((S)-1-(4-氰基3-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-2，5-二氧代-4-苯基咪唑烷-4-基)甲基-3-甲基丁酸酸-2-铵氯化物

步骤1：(2S)-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]-3-甲基丁酸(S)-[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2，5-二氧代-3-甲基-4-苯基咪唑烷-4-基]甲酯

将0.45g(S)-4-[2，5-二氧代-4-(羟基甲基)-3-甲基-4-苯基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈、0.33g(2S)-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]-3-甲基丁酸、0.185g 4-二甲基氨基吡啶和0.45g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的70mL二氯甲烷溶液搅拌1小时，然后倒入到水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。将粗产物经硅胶色谱纯化，用70/30庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱以得到目标化合物。

TLC：Fr＝0.20(庚烷/乙酸乙酯70/30)。

δ¹H NMR(CDCl₃)：0.89和0.97(2d，6H)；1.46(s，9H)；2.05(m，1H)；3.02(s，3H)；4.22(m，1H)；4.93(m，2H)；5.04(m，1H)；7.38(m，2H)；7.52(m，3H)；7.96(d，1H)；8.04(dl，1H)；8.15(sl，1H)。

LCMS：(Rt＝3.90分钟)：489+(M-tBuOCO+H+)。

[α]_D＝-54.7°(c＝1.25％，EtOH)。

步骤2：(S)-[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2，5-二氧代-3-甲基-4-苯基咪唑烷-4-基]甲氧基-3-甲基-1-氧代丁-2-铵氯化物

将3mL三氟乙酸加入到0.65g(2S)-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]-3-甲基丁酸(S)-[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2，5-二氧代-3-甲基-4-苯基咪唑烷-4-基]甲酯的30mL二氯甲烷溶液中。将混合物在室温搅拌5小时，加入20mL甲苯，然后将溶剂蒸发至干。将粗产物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。

将粗产物溶解于120mL二氯甲烷/乙醚混合物(10/90)中，并加入0.75mL 2M的盐酸的乙醚溶液。过滤后，得到目标化合物。

TLC：Fr＝0.2(二氯甲烷/甲醇95/5)。

δ¹H NMR(CD₃OD)：1.07和1.10(2d，6H)；2.26(m，1H)；3.07(s，3H)；4.11(d，1H)；5.22和5.36(2d，2H)；7.58(m，5H)；8.19(AB，2H)；8.25(sl，1H)。

[α]_D＝-46.7°(c＝1.08％，EtOH)。

实施例30：4-[2，5-二氧代-4-羟基甲基-3-甲基-4-苯基咪唑烷-1-基]-2-甲氧基苄腈

步骤1：4-[2，5-二氧代-4-羟基甲基-4-苯基咪唑-1-基]-2-甲氧基苄腈将384mg 4-氰基-3-甲氧基苯基异氰酸酯(根据WO 2007/137874制备的)的8mL二

烷溶液加入到200mg 2-羟基甲基-2-苯基甘氨酸(根据文献方法制备的)的1.8mL 1N的氢氧化钠的2mL水溶液中。将混合物在室温搅拌过夜，加入3mL 12N HCl酸化并在110℃加热2小时。然后将溶液用饱和的碳酸氢钠水溶液处理，用乙酸乙酯萃取、硫酸镁干燥、过滤、蒸发并经硅胶纯化，用60/40庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱以得到目标产物。

TLC：Fr＝0.30(庚烷/乙酸乙酯50/50)。

δ¹H NMR(CDCl₃)：3.98(s，3H)；4.06和4.40(2d，2H)；6.07(bs，1H)；7.23(m，2H)；7.51(m，3H)；7.66(m，3H)。

LCMS：(Rt＝5.44分钟)：306-(M-CH₂OH)-。

步骤2：4-[2，-二氧代-4-羟基甲基-3-甲基-4-苯基咪唑烷-1-基]-2-甲氧基苄腈

将173mg碳酸钾和86μL碘甲烷加入到141mg 4-[2，5-二氧代-4-羟基甲基-4-苯基咪唑烷-1-基]-2-甲氧基苄腈的2mL DMF溶液中。将混合物在室温搅拌过夜，蒸发至干。将残留物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥、过滤、蒸发，并经硅胶色谱纯化，用70/30的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱，以得到目标产物。

δ¹H NMR(CDCl₃)：δ3.09(s，3H)；3.97(s，3H)；4.17和4.72(2d，2H)；7.27(m，2H)；7.40(m，2H)；7.50(m，3H)；7.64(m，1H)。

LCMS：(Rt＝5.67分钟)：不可离子化

实施例31：(S)-1-(3，4-二氯苯基)-4-羟基甲基-3-甲基-4-苯基咪唑烷-2，5-二酮

步骤1：(S)-1-(3，4-二氯苯基)-4-羟基甲基-4-苯基咪唑烷-2，5二酮

将217mg(S)-2-羟基甲基-2-苯基甘氨酸(根据A.Olma，Polish J.Chem.，70，(1996)，1442-1447制备的)溶解于5mL 0.5N的氢氧化钠水溶液中。将300mg溶解于5mL二

烷的3，4-二氯苯基异氰酸酯历经10分钟，缓慢加入，然后将混合物搅拌1h，pH是约7-7.5。加入3mL 0.5N的氢氧化钠水溶液使pH成碱性的，然后再将300mg溶解于5mL二

烷的3，4-二氯苯基异氰酸酯缓慢加入。再将混合物在室温搅拌1小时，然后加入12N盐酸以成酸性的pH，并将混合物加热回流1h。将二

烷经真空蒸发除去，用乙酸乙酯萃取水相。将萃取物用盐水洗涤、硫酸镁干燥并蒸发至干。残留物经硅胶纯化，用庚烷至纯乙酸乙酯的梯度混合物洗脱，以得到目标产物。

[α]_D＝-13.3°(c＝1.02％，MeOH)。

步骤2：(S)-1-(3,4-二氯基)-4-羟基甲基-3-甲基-4-苯基咪唑烷-2,5-二酮

将150mg(S)-1-(3，4-二氯苯基)-4-羟基甲基-4-苯基咪唑烷-2，5-二酮溶解于5mL二甲基甲酰胺中，然后加入165mg碳酸钾，接着加入137μL二甲基硫醚。将混合物在室温搅拌过夜，然后将其溶解在水和乙酸乙酯的混合物中。用乙酸乙酯萃取水相。将萃取物用盐水洗涤、硫酸镁干燥并蒸发至干。残留物经硅胶纯化，用庚烷至纯乙酸乙酯的梯度混合物洗脱，以得到目标产物。

δ¹H NMR(CDCl₃)：3.04(s，3H)；4.11和4.65(2d，2H)；7.37(m，3H)；7.51(m，4H)；7.66(d，1H)。

LCMS：(Rt＝3.16分钟)：364/366+(MH+)；333/335-(M-CH₂OH)-。

[α]_D＝-38.5°(c＝0.925％，EtOH)。

表1：本发明的代表性化合物

生物学实施例

可通过置于宿主细胞中雄激素受体(AR)反应元件(ARE)转录控制下的人雄激素受体(hAR)和报告基因的共同和稳定表达后的体外反式激活实验来证明文中描述的本发明化合物的功效。该实验由识别完全或部分激动剂的方法构成，所述激动剂模拟天然激素的作用，例如在本实验下的DHT(二氢睾酮)，或者另一方面，该实验识别拮抗剂，其抑制天然激素的作用。

对于该反式激活实验来讲，通过转染到HeLa细胞株中将编码报告基因和人雄激素受体(hAR)的质粒一起引入。报告质粒含有在前列腺碱性蛋白基因启动子序列中含有的AREs控制下的萤光素酶eDNA(3xpbAREminicoll-萤光素酶/pGL3-puro)。报告基因的表达构成hAR转录活性的指征。它还编码使细胞表达它以抵抗嘌呤霉素处理的蛋白质。编码hAR的质粒含有巨细胞病毒(CMV)启动子控制下的hAR的cDNA。它还编码使细胞表达它以抵抗新霉素处理的蛋白质。用逐渐增加量的潜在的激动性化合物处理细胞将增加报告基因的表达。另一方面，为了检测拮抗剂，在逐渐增加浓度的DHT存在下测试逐渐增加剂量的受试化合物。当受试化合物的浓度增加，对每个剂量的DHT而言表达是稳定的报告基因的表达降低。

1-功效测试

1.1质粒的构建

1.1a)：嘌啉霉素耐药质粒3xpbAREminicoll-荧光素酶/pGL3的构建

第一个步骤涉及引入到基础的pGL3载体(Promega)中，其是编码荧光素酶基因上游的胶原蛋白酶基因的最小启动子。合成两个寡核苷酸(coll-sense和coll-rev)。它们使得分别向上述启动子序列位置-42和+46(序列为粗体)之间的序列的5′和3′末端引入限制酶SacI(序列下面为单划线)和BglII(序列下面为双划线)的裂解位点[P Angel等人，1987Mol.Cell.Biol.7：2256-2266]。在质粒“pGL3基础”的SacI(位置8)和BglII(位置37)位点之间杂交和克隆后，得到质粒“minicoll-荧光素酶/pGL3”。寡核苷酸“coll-sense”和“coll-rev”的序列如下：

·collsense(SEQ ID No：1)

5CACTGTGTCGACGCGTGCAAGGACTCTATATATACAGAGGGAGCTTCCTAGCTGGGATATTGGAGCAGCAAGAGGCTGGGAAGCCATCACTTACCTTGCACTGA 3

·coll-rev(SEQID No：2)：

3GATCTCAGTGCAAGGTAAGTGATGGCTTCCCAGCCTCTTGCTGCTCCAATA了CCCAGCTAGGAAGCTCCCTCTGT ATATATAGAGTCCTTGCACGCGTCGACACAGTGAGCT 5

第二个步骤涉及将前列腺碱性蛋白(pbARE)启动子(序列为粗体)上含有的雄激素受体响应元件扩增3倍(F.Claessens等人，1996J.Biol.Chem.271：19013-19016)，并将其引入到质粒“minicoll-荧光素酶/pGL3”的KpnI和Ecl136II-位点之间。合成了两个寡核苷酸(coll-sense和coll-rev)。它们使得分别在5′和3′末端引入限制酶KpnI(序列下面为单线)和钝端(序列下面为双线)的裂解位点。杂交后，得到可在质粒“minicoll-荧光素酶/pGL3”的位点KpnI(位置1)和Ecl136II(位置8)之间克隆的DNA片段，由此形成质粒“3xpbAREminicoll-荧光素酶/GL3”。“coll-sense”和“3xpbARE-rev”的寡核苷酸序列如下：

·3xpbARE-sense(SEQID No：3)：

5CAAAGAGCTCTAGCTTAATAGGTTCTTGGAGTACTTTACGTGCTTA ATAGGTTCTTGGAGTACTTTACGTGCTTAATAGGTTCTTGGAGTACTTT3

·3xpbARE-rev(SEQID No：4)：

3AAAGTACTCCAAGAACCTATTAAGC ACGTAAAGTACTCCAAG AACCTAITAAGCACGTAAAGTACRCCAAGAACCTATTAAGCTAGAGCTCTTTGGTAC 5′

第3个步骤涉及将嘌啉霉素-耐药基因引入到质粒“3xpbAREminicoll-荧光素酶/pGL3”。利用PCR扩增，从质粒“pPUR”(Clontech)开始和采用使得裂解位点BamHI引入的两个寡核苷酸(pPUR-sense和pPUR-rev)来亚克隆所述装配体[启动子-嘌啉霉素-耐药基因-SV40多腺苷酸化序列](片段1-1396，基因文库U07648)。PCR(30个循环，在94℃30秒，在55℃30秒，在72℃1.5分钟)后得到的1，550个碱基对片段用BamHI消化，然后在质粒3xpbAREminicoll-荧光素酶/pGL3的单BamHI位点克隆，由此得到嘌啉霉素耐药质粒3xpbAREminicoll-荧光素酶/pGL3。“coll-sense”和“coll-rev”的寡核苷酸序列如下：

·pPUR-sense(SEQID No：5)：5′TAAGGATCCGCTGTGGAATGTGTGTCAGTT 3′

·pPUR-rev(SEQID No：6：3′GACGGATCCAGACATGATAAGAIACATTGA 5′

1.1h-质粒“pcDNA3-hAR”的构建

从载体psg5-hAR开始(P.Chambon教授提供，IGBMC，Illkirch，法国)，在载体pcDNA3.1(+)(Invitrogen)的EcoRI和XbaI位点之间克隆编码hAR cDNA的序列。该质粒含有Tilley WD等人所述的序列[Tilley WD等人，1989Proc Natl Acad Sci USA.86：327-31；基因文库J04150]。

1.2稳定型HALP细胞株的建立

对于该测试，HeLa细胞是从美国典型培养物保藏中心(Rockville，MD)购得的，并将其培养在DMEM培养基里，该培养基含有4.5g/L葡萄糖，补充了谷氨酰胺和非必需氨基酸和10％胎牛血清(SVF；DominiqueDutscher)。

转染前一天，将数百万个细胞接种在Petri培养平板的DMEM里，该培养基无酚红而且补充有谷氨酰胺和无激素的SVF(5％)。按照供应商的推荐用试剂“Lipofectamine plus”(Invitrogen)将细胞转染4μg的嘌啉霉素耐药质粒pcDNA3-hAR和3xpbAREminicoll-荧光素酶/pGL3。转染后一天，将细胞接种为不同的细胞密度(每个Petri平板10,000～100,000个细胞)。转染后两天，在DMEM培养基中选择转染细胞，该培养基无酚红、补充有谷氨酰胺以及含有400μg/mL G418(Invitrogen)和150ng/mL嘌啉霉素(Sigma)的无激素的SVF(5％)。每周更换培养基直至耐药株出现。用于功能反应测试之前，将耐药株移出并扩增。

按照如下所述进行功能反应测试：在DMEM培养基的刺激期之前24小时接种细胞(每孔80000个细胞，每板48个孔)，该培养基含有4.5g/L葡萄糖，补充有谷氨酰胺和非必需氨基酸和无激素的SVF(5％)。在刺激的当天，将接种的培养基用DMEM培养基替换，该DMEM培养基无酚红、补充有谷氨酰胺和含有系列浓度DHT(1pM～1μM)的无激素的SVF(5％)。在37℃，使细胞与化合物接触18小时。然后，除去培养基，裂解细胞并根据生产商的说明书用试剂“荧光素酶检测系统”(Promega)来测量荧光素酶活性。在TopCount-型计数器(Perkin-Elmer)上检测产生的发光。筛选测试存留的克隆(HALP2)显示了类似于相同载体在HeLa细胞中瞬时转染后得到的转录响应曲线。

1.3功能瓜测试

在96-孔板上进行功能反应测试。第1天，将HALP2细胞接种(每孔20,000个细胞)在培养基(含酚红、1％青霉素-链霉素、1％非必需氨基酸、10％胎牛血清、400μg/mL庆大霉素和0.150μg/mL嘌啉霉素的DMEM)里。在37℃、5％CO₂、高湿度培养24小时后(第二天)，将培养基除去并替换测试培养基(无酚红，补充有1％青霉素-链霉素、1％非必需氨基酸和5％无激素的胎牛血清的DMEM)。在37℃、5％CO₂、高湿度再培养24小时(第3天)后，刺激期前将培养基再更新一次。

刺激包括将系列浓度的DHT(0.329pM～640nM)和系列浓度的受试化合物(6.4nM～4μM)交叉。在37℃、5％CO₂、高湿度下使细胞与化合物接触24小时。然后，在第四天将培养基除去，并按照生产商的说明书(SteadyLite，柏金-埃尔默)使荧光素酶活性读数剂与细胞接触。在Envision读数仪上检测产生的发光。

用EC₅₀值来表征激动性，即，用受试化合物诱导的观测到的最大激动效应的50％时的受试化合物浓度。用K_Schild值来表征拮抗，即，提高DHT(二氢睾酮)的EC₅₀达2倍的受试化合物浓度。通过常规的Schild回归来测定该浓度。

通过比较所述化合物得到的最大活化和单独用DHT(100％)得到的活化来获得化合物的相对激动/拮抗性的测定。

表2：本发明化合物激动和拮抗的测试：

半定量评分：

N/A：未得到

2-动物模型的表征

2.1Hersh berger测试法的改进模型

可按下列方式用Hershberger测试法的改进模型来证明本发明化合物的体内活性：

在阉割的未成年大鼠模型上测试雄激素受体的选择性调节活性。Hershberger等人，1953Proc.Soc.Expt.Biol.Med.83：175报道的该模型已普遍公认用于评价雄激素化合物对肌肉和前列腺的合成代谢作用。

该方法基于测量公知的雄激素对动物，还有人的肌肉生长和附属男性性器官的作用。阉割的后果以前列腺和精囊及肛门括约肌(提肛肌)的迅速退化和萎缩的形式出现。该作用可完全被雄激素特别是睾酮的外源给药补偿。因此，将该模型用于在未成熟阉割大鼠中测试受试分子维持附属性器官和肌肉器官重量的能力，并由此测试其雄激素效能。

将体重约140-160g的未成熟的斯普拉格-道利大鼠(Charles River，LesOncins，法国)随机分成各种组并将其保持在22±2℃，具有交替的12小时日间/夜晚周期并能随意接触食物和饮水的环境中。

在第0天(第一次治疗开始前7天)，将大鼠分别称重，然后用氯胺酮/赛拉嗪(85/15mg/kg，约2ml/kg)的腹腔剂量麻醉。然后将各个动物放在灭菌区，并用聚维酮碘和70％酒精将腹部和阴囊消毒。对于睾丸切除术对照动物(ORX)，通过在阴囊中部切割将睾丸除去。然后进行灭菌缝合以结扎每个睾丸手术部分前面超过睾丸部分的组织。将要通过受试化合物治疗的动物组用同样的方式操作。对于完整的对照动物组(SHAM)，类似地取出睾丸并灵巧地将其再插入到原始位置。然后，用无菌缝合线缝合手术介入位置，并将该位置再次用聚维酮碘消毒。然后在将其送回笼子前，将各个动物保持在无菌垫上直至其清醒。将动物保持在22±2℃，具有交替的12小时日间/夜晚周期并能随意接触食物和饮水的环境中。从手术后第7天开始，将动物用受试分子治疗并直到处死(第11天)前的第10天。

将大鼠分组，并从第7天至第10天按照下述条件每天进行处理：

1.SHAM对照组：溶媒(PEG400/DMSO/水；79/1/20)口服给药。

2.ORX对照组：溶媒(PEG400/DMSO/水；79/1/20)口服给药。

3.接受治疗的ORX组：将受试化合物以上述溶媒中的混悬液以10mg/kg的剂量分别口服给药。

连续4天治疗后，利用环状刀将动物断头。将提肛肌和前列腺取出并单独称重。为了比较各实验的数据，将每个器官的重量标准化并用毫克/100g动物体重表示(W)。对于各个器官，将ORX对照组的标准重量的平均值定为0％，并将SHAM对照组的标准重量的平均值定为100％。将各个产物的功效表示为百分数并用下面的公式计算：

(W治疗-W ORX)/(W SHAM-W ORX)x 100

随后用ANOVA检验进行统计分析以鉴别各组之间的差异。

表3：本发明所选择的化合物的Herschberger实验数据。

半定量评分

0.5-25％＊

25-50％＊＊

50-75％＊＊＊

75-100％＊＊＊＊

3.绝对生物利用度的测定

为了根据绝对生物利用度而快速筛选咪唑烷衍生物的，如下述在斯普拉格-道利大鼠体内观察口服和静脉途径后的仅有4个采样时间点的受限药代动力学模型：将各个受试化合物口服(10mg/kg)和静脉(3mg/kg)施用至3只雄性斯普拉格-道利大鼠组。将EtOH/PEG400/H₂O(1/79/20；v/v)溶液作为口服剂量用食管饲法给药(2mg/mL；5mL/kg)，并将DMSO/PEG400/H₂O(1/65/34；v/v)作为静脉剂量按照尾静脉推注法给药(3mg/mL；1mL/kg)。口服给药前，至少研究开始前16小时和给药后6小时，将动物禁食(水随意)。

按下列采样时间：静脉注射后0.083、0.25、1和3小时以及口服给药后0.25、1、3和6小时，将球后静脉窦的血液收集到+4℃的聚丙烯管(Li-肝素盐)里。将三个(3)动物在每个时间点采样；将每个动物采样4次。在+4℃以5000rpm离心10分钟，将血浆收集到聚丙烯管里并在测试前于-20℃保持冷冻。根据化合物用具有较低的定量限1～10ng/mL的LC-MS/MS方法测试血浆样品(血浆体积：100μL)。

对于每个受试化合物，创建了用于肝素化血浆定量的LC-MS/MS方法。样品的准备由用甲醇沉淀血浆蛋白和离心的上清液在Captiva深孔960.2μm过滤板上过滤组成。在利用装配有多反应检测的阴离子模式的涡压离子喷雾(turboionspray)串联质谱仪的液相色谱(Pursuit 5C1820x2.0mmVARIAN，2μL进样环，历经1.7min的水/甲醇梯度(90/10～0/100))分析前，将水加至甲醇上清液相。该方法包括8个标准水平和对应于第一标准水平的具有较低定量限的3个质量控制级。

用非室模型(WinNonLin 2.1)来测定接触量，并按照下式计算绝对生物利用度(F)：[AUC(0-6h)口服＊3mg/kg]/AUC(0-3h)IV 10mg/kg]，并将其表示为百分数。

表4：本发明代表性化合物的生物利用度的测量：

半定量评分：

＞90％	###
		50-90％：	##
0-49％	#

ID	生物利用度
		1	##
3	##
		4	#
5	###
		6	##
7	###
		8	###
10	###
		12	##

4.测定所选择的本发明化合物在大鼠和狗中的绝对生物利用度

如下述，在斯普拉格-道利大鼠中研究了口服给药相应的酯前药后药物的绝对生物利用度：将每个前药口服给药(10mg/kg，即8mg/kg同等剂量的药物)并将每个药物静脉施用(3mg/kg)至3只雄性斯普拉格-道利大鼠的组。将口服剂量作为EtOH/PEG400/H₂O(1/79/20；v/v)溶液利用食管饲法(2mg/mL，5mL/kg)给药，并将静脉剂量作为DMSO/PEG400/H₂O(1/65/34；v/v)按照尾静脉推注法给药(0.6mg/mL；5mL/kg)。口服给药前，至少研究开始前16小时和给药后6小时，将动物禁食(水随意)。

按下列采样-时间：静脉注射后0.005、0.25、0.5、1、3、5和8小时以及口服给药后0.25、0.5、1、3、5、8和24小时，通过插入到颈静脉的导管取血并将血液收集到+4℃的聚丙烯管(Li-肝素盐)里。为了防止任何前药体外裂解成药物，将相应于收集的血液体积的10％体积的PMSF(5mg/mL苯甲基磺酰氟化物的乙醇溶液)加入到收集管里。将三个(3)动物在每个时间点采样。在+4℃以5000rpm离心3分钟后，将血浆收集到聚丙烯管里并在测试前于-20℃保持冷冻。

如下述，在狗中研究以相应的酯前药口服给药后，药物的绝对生物利用度：将每个前药口服给药(10mg/kg同等剂量的药物)并将每个药物静脉给药(3mg/kg)至3只雄性比格犬。将口服剂量作为填充至明胶胶囊的粉末剂给药，并将静脉剂量作为DMSO/PEG400/H₂O(1/65/34；v/v)中的溶液剂按照头部静脉推注法给药(3mg/mL；1mL/kg)。口服给药前，至少研究开始前12小时和给药后4小时，将动物禁食(水随意)。

按下列采样-时间：静脉注射后0.083、0.167、0.25、0.5、1、2、4、8、10和24小时以及口服给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8、10和24小时，通过在每3只狗的颈静脉直接静脉穿刺来取血并将血液收集到+4℃的聚丙烯管(Li-肝素盐)里。因为无前药体外裂解成药物发生于狗的血浆中，未将酯酶抑制剂加入到收集管里。在+4℃以5000rpm离心3分钟后，将血浆收集到聚丙烯管里并在测试前于-20℃保持冷冻。

通过具有1ng/mL(血浆体积：25μL)较低检测限的LC-MS/MS方法来测定大鼠和狗血浆样品中的药物水平。样品的准备由用甲醇沉淀血浆蛋白和离心的上清液在Captiva深孔960.2μm过滤板上过滤组成。在利用装配有多反应检测的阴离子模式涡压离子喷雾串联质谱仪的液相色谱仪(Pursuit 5C1820x2.0mm VARIAN，2μL进样环，历经1.7分钟的水/甲醇梯度(90/10～0/100))分析前，将水加至甲醇上清液相。该方法包括8个标准水平和对应于第一个标准级别具有较低定量限的3个质量控制水平。

用非室模型(WinNonLin 5.2)来测定接触量，并按照下式计算绝对生物利用度(F)：[AUC(0-z)口服＊3mg/kg]/AUC(0-z)IV 8或10mg/kg]，并将其表示为百分数。

表5：所选择的本发明化合物绝对生物利用度的测量：

＞90％	####
		50-90％：	###
20-49％	##
		＜20％	#

ID	生物利用度大鼠	生物利用度狗
			27	##	##
28	###	###

5.体内实验

5.1糖皮质激素-诱导的肌肉损失(大鼠)

在该模型中，研究本发明化合物对地塞米松诱导的肌肉损失的影响(Kun Ma等人，2003)。将8周龄的雄性斯普拉格-道利大鼠每天经皮下给药用0.3mg/kg的地塞米松处理15天。将大鼠分成几个组：模型组(无治疗，n＝8)、对照组(仅溶媒，n＝8)、癸酸南诺龙组(3mg/kg/天，皮下，n＝8)和受试化合物组(所选择的口服剂量范围，n＝8)。治疗15天后，收集腓肠肌并将其称重并在胫骨前肌测定肌肉功能(Hourdé等人，2009)。

5.2TNF-诱导的恶病质(小鼠)

在该模型(Dario Coletti等人，2005)中，通过在小鼠胫骨中具有TNF基因表达的DNA的电穿孔术来诱导肿瘤坏死因子-α(TNF)的产生。长期接触TNF诱导肌肉消耗型表象的恶病质。将雄性小鼠分成几个组：模型组、对照组、癸酸南诺龙组和G100192组。在治疗结束时，收集腓肠肌和比目鱼肌，将其称重并在比目鱼肌上测定肌肉功能(Hourdé等人，2009)。

5.3不运动模型(小鼠)

骨骼去负荷引起骨骼和肌肉损失。利用持续14天的尾部悬挂来观察本发明化合物对骨骼去负荷的作用(Roland等人，2005)。将雄性小鼠分成几个组：未悬挂组、尾部悬挂组、接受受试化合物治疗的尾部悬挂组、接受癸酸南诺龙治疗的尾部悬挂组。在治疗结束时，收集比目鱼肌和腓肠肌，将其称重并在比目鱼肌上测定肌肉功能(Hourdé等人，2009)。

5.4睾丸切除模型(大鼠)

睾丸切除术提高骨转换和肌肉脂肪量。在该模型上观察本发明化合物对肌肉组成(瘦肉质量与脂肪质量的比率)和骨转换的作用。将8周龄的雄性斯普拉格-道利大鼠分成几个组：未受损伤大鼠组(模型组)、用溶媒、癸酸南诺龙或受试化合物治疗2个月的睾丸切除大鼠组。在实验结束时，研究瘦肉质量与脂肪质量的比率和骨转换，收集腓肠肌，并将其称重，并在比目鱼肌上测定肌肉功能(Hourdé等人，2009)。

将所有本说明书中引用的出版物(包括但不限于专利和专利申请)引入文中作为参考，就如同所述的各个出版物各自特别和单独说明被引入文中作为参考一样。

根据前面的描述，对于本领域技术人员而言，本发明的组合物和方法中可存在各种修改和变化。所有在所附的权利要求书范围内的所述修改都意图包括于本文中。

应该理解，因素例如各化合物的不同细胞穿透能力能引起体外生化和细胞试验中化合物活性之间的差异。

可将本申请给予和提出的至少一些本发明化合物的化学名称在利用商业购买的化学命名软件程序的自动生成，并且没有将其单独验证。完成所述功能的代表性程序包括Open Eye Software公司出售的Lexichem命名工具和MDL公司出售的Autonom软件工具。在命名的化学名称和描述的结构不同的情况下，应采用描述的结构。

文中所显示的化学结构是利用

或

/DRAW制成的。文中结构式中的碳、氧或氮原子上出现的任何开放原子价说明存在氢原子。当结构中存在手性中心但没有显示手性中心的具体立体化学时，该结构包括与手性结构相关的两个对映异构体。

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Androgen replacement therapy improves function in male rat muscles independently ofhypertrophy and activation of the Akt/mTOR pathway.

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Exercise prevention of unloading-induced bone and muscle loss in adult micc

Claims

1.式Ib的化合物或其药学上可接受的盐，以及该化合物的溶剂合物和其药学上可接受的盐的溶剂合物：

其中

X是O或S；

R¹是H；或者

R¹选自C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、C₃-C₆链烯基、C₃-C₆炔基和C₁-C₆酰基；它们各自可任选地被氰基、一个或多个卤素、羟基或者C₁-C₆烷氧基取代；

R^2a选自H、P(O)(OH)₂和C(O)(CH₂)_n1C(O)OH；或者

R^2b和R^2c各自独立地选自H或C₁-C₆烷基；或者

R^2b和R^2c可连接在一起形成C₃-C₇环烷基；

R^3a是H、卤素、氰基或硝基；或者

R^3a是任选被C₁-C₆烷基取代的酰胺基；

R^3b各自独立地是卤素、氰基或硝基；或者

R^3b各自独立地是任选被氰基或卤素取代的C₁-C₆烷基；或者

R^3b各自是任选被C₁-C₆烷基取代的酰胺基；

R^4a和R^4b各自独立地是H、卤素、氰基、羧基或硝基；或者

R^4c是卤素、氰基或硝基；和

m1是0、1或2。

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是O。

3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^2b是H。

4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^2b是Me或Et。

5.根据权利要求1-4中的任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^2c是H或C₁-C₆烷基。

6.根据权利要求5的所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^2c是H、Me或Et。

7.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^2b和R^2c连结在一起形成环丙基或环丁基环。

8.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^2b和R^2c各自是H。

9.根据权利要求1-8中的任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^2a是H、P(O)(OH)₂或C₁-C₆酰基。

10.根据权利要求1-8中的任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^2a是C₃-C₆链烯基。

11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^2a是CH₂-CH＝CH₂。

12.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^2a是H。

13.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^2a是P(O)(OH)₂。

14.根据权利要求1-8中的任何一项所述的药学上可接受的盐，其中R^2a是P(O)(OH)₂且所述盐是其单盐或双盐。

15.根据权利要求14所述的药学上可接受的盐，其中R^2a是P(O)(ONa)₂。

16.根据权利要求1-8中的任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^2a是C(O)(CH₂)_n1C(O)OH；且n1是0、1、2或3。

17.根据权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^2a是C(O)-CH₂CH₂-C(O)OH。

18.根据权利要求17所述的药学上可接受的盐，其中R^2a是C(O)-CH₂CH₂-C(O)OH的药学上可接受的盐。

19.根据权利要求18所述的药学上可接受的盐，其中R^2a是C(O)-CH₂CH₂-C(O)ONa。

20.根据权利要求1-8中的任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^2a是C(O)-CH(iPr)NH₂。

21.根据权利要求20所述的药学上可接受的盐，其中R^2a是C(O)-CH(iPr)NH₂的药学上可接受的盐。

22.根据权利要求21所述的药学上可接受的盐，其中R^2a是C(O)-CH(iPr)NH₃Cl。

23.根据权利要求1-22中的任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹是H。

24.根据权利要求1-22中的任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹是任选被卤素、氰基或羟基取代的C₁-C₆烷基。

25.根据权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹是任选被氰基取代的C₁-C₆烷基。

26.根据权利要求1-22中的任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹是C₃-C₆炔基。

27.根据权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹是-CH₂-C≡CH。

28.根据权利要求24或25所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹是Me、Et、i-Pr或n-Pr。

29.根据权利要求24或25所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹是Me。

30.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物是根据式II的化合物

其中R^3a、R^3b、R^4a、R^4b、R^4c和m1如权利要求1中所述。

31.根据权利要求1-30中的任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^4c是氰基、卤素或硝基。

32.根据权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^4c是氰基。

33.根据权利要求1-32中的任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^4c是H、卤素、氰基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基。

34.根据权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^4b是Cl、F、CN或CF₃。

35.根据权利要求34所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^4b是CF₃。

36.根据权利要求1-35中的任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^4a是H、卤素、氰基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基。

37.根据权利要求36所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^4a是Cl或F。

38.根据权利要求36所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^4a是H。

39.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物是根据式IIIa或IIIb的化合物：

其中R^3a、R^3b、R^4b和m1如权利要求1中所述。

40.根据权利要求39所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^4b是H、卤素、氰基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基。

41.根据权利要求40所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^4b是Cl、F、CN或CF₃。

42.根据权利要求41所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^4b是CF₃。

43.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物是根据式IVa或IVb的化合物：

其中R^3a、R^3b和m1如权利要求1中所述。

44.根据权利要求1-43中的任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^3a是H、卤素、氰基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基。

45.根据权利要求44所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^3a是H、Me、Cl、F、CN或CF₃。

46.根据权利要求1-45中的任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m1是1或2。

47.根据权利要求1-46中的任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^3b是卤素、氰基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基。

48.根据权利要求47所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^3b是Me、Cl、F、CN或CF₃。

49.根据权利要求1-45中的任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m1是0。

50.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物是根据式Va、Vb、Vc或Vd的化合物：

并且其中R^3a如权利要求1中所述；和

R^3c是H、卤素、氰基或硝基；或者

R^3c是任选被氰基或卤素取代的C₁-C₆烷基；或者

R^3c是任选被C₁-C₆烷基取代的酰胺基。

51.根据权利要求50所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^3a是H、卤素或氰基；并且R^3c是H。

52.根据权利要求51所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^3a是H、CN、Cl或F；并且R^3c是H。

53.根据权利要求50所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^3a是H；R^3c是H、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或氰基。

54.根据权利要求53所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^3a是H；并且R^3c是CN、Cl、F、Me或CF₃。

55.根据权利要求50所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^3a和R^3c是H。

56.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物选自：

4-[4-(4-氯苯基)-2，5-二氧代-4-羟基甲基-3-甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲基苄腈；

4-[4-(3-氯苯基)-2，5-二氧代-4-羟基甲基-3-甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲基苄腈；

4-[4-(4-氰基苯基)-2，5-二氧代-4-羟基甲基-3-甲基咪唑烷-1-基)-2-三氟甲基苄腈

4-[2，5-二氧代-4-(羟基甲基)-4-苯基-3-(1-丙炔基)咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈

4-[4-(2-氯苯基)-2，5-二氧代-4-羟基甲基-3-甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲基苄腈；

(2S)-1-[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2，5-二氧代-3-甲基-4-苯基咪唑烷-4-基]甲氧基-3-甲基-1-氧代丁-2-铵氯化物；

(S)-4-((1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-2，5-二氧代-4-苯基咪唑烷-4-基)甲氧基)-4-氧代丁酸；

(S)-((S)-1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-2，5-二氧代-4-苯基咪唑烷-4-基)甲基-3-甲基丁酸酯-2-铵氯化物；

4-[2，5-二氧代-4-羟基甲基-3-甲基-4-苯基咪唑烷-1-基]-2-甲氧基苄腈；和

(S)-1-(3，4-二氯苯基)-4-羟基甲基-3-甲基-4-苯基咪唑烷-2，5-二酮。

57.药物组合物，其包含药学上可接受的载体和药学上有效量的根据权利要求1-56中的任何一项所述的化合物。

58.根据权利要求1-56中的任何一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其用于药物。

59.根据权利要求1-56中的任何一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其用于治疗或预防以降低的雄激素受体活性为特征的病症。

60.根据权利要求1-56中的任何一项所述的激动剂或混合的激动剂/拮抗剂化合物或药学上可接受的盐，其用于治疗或预防恶病质、骨质疏松、少肌症、性欲降低和/或性功能障碍。

61.根据权利要求1-56中的任何一项所述的拮抗剂或混合的激动剂/拮抗剂化合物或药学上可接受的盐，其用于治疗或预防雄激素依赖的肿瘤，如前列腺癌或前列腺增生。