SA517381743B1 - مركبات مشتقة من5-[(بيبيرازين-1-يل)]-3-أوكسو-بروبيل]-إيميدازوليدين-2، 4-ديون بصفتها مثبطات adamts لمعالجة الفصال العظمي - Google Patents

مركبات مشتقة من5-[(بيبيرازين-1-يل)]-3-أوكسو-بروبيل]-إيميدازوليدين-2، 4-ديون بصفتها مثبطات adamts لمعالجة الفصال العظمي Download PDF

Info

Publication number
SA517381743B1
SA517381743B1 SA517381743A SA517381743A SA517381743B1 SA 517381743 B1 SA517381743 B1 SA 517381743B1 SA 517381743 A SA517381743 A SA 517381743A SA 517381743 A SA517381743 A SA 517381743A SA 517381743 B1 SA517381743 B1 SA 517381743B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
methyl
compound
dione
piperazin
oxo
Prior art date
Application number
SA517381743A
Other languages
English (en)
Inventor
إكاتيرينا بوب-بوتيز إيوليانا
مارك ماري جوزيف ديبريز بيير
أمانتيني ديفيد
لوك ماري غوسميني رومين
لورانت بريبيون فرانك
أندريه دي سيونينك فريدريك
بيكسوتو كريستوف
جوناثان ألفي لوك
لورانس كلير فارين ماري
ماري جاري هيلين
Original Assignee
غالاباغوس إن في
لي لابوراتور سيرفير
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by غالاباغوس إن في, لي لابوراتور سيرفير filed Critical غالاباغوس إن في
Publication of SA517381743B1 publication Critical patent/SA517381743B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بمركبات وفقا للصيغة I: I حيث R1، R2، R3a، R3b، و Cy هم على النحو المحدد في هذه الوثيقة. يتعلق هذا الاختراع بمركبات تثبيط ADAMTS وطرق لإنتاجها، وتراكيب دوائية تتضمن هذه المركبات، وطرق علاج باستخدام المركبات المشار إليها، من أجل الوقاية و/أو علاج حالات الالتهابات، و/أو الأمراض التي تنطوي على تدهور الغضروف cartilage و/أو اختلال استتباب homeostasis الغضاريف عن طريق إعطاء جرعات من مركب الاختراع.

Description

مركبات مشتقة من 5- [(بيبيرازين-1 -يل)]-3--أوكسو -بروبيل]-إيميدازوليدين-2؛ 4-ديون بصفتها متبطات ‎ADAMTS‏ لمعالجة الفصال العظمى ‎5-[(PIPERAZIN-1-YL)-3-OXO-PROPYL]-IMIDAZOLIDINE-2,4-DIONE‏ ‎DERIVATIVES AS ADAMTS INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF‏ ‎OSTEOARTHRITIS‏ ‏الوصف الكامل خلفية الاخترا ]0001[ يتعلق هذا الاختراع بمركبات ‎chydantoin hydantoin‏ واستخدامها في الوقاية و/أو علاج حالات الالتهابات؛ و/أو الأمراض التي تنطوي على تدهور الغضروف ‎cartilage‏ و/أو اختلال استتباب الغضروف ‎cartilage homeostasis‏ فى جانب معين»؛ تكون المركبات الحالية عبارة عن مثبطات ‎ADAMTS‏ « وعلى الأخص ‎ADAMTS-5‏ يوفر هذا الاختراع أيضا طرق لإنتاج مركب وفقا للاختراع» وتراكيب دوائية تشتمل على مركب وفقا للاختراع» وطرق للوقاية و/أو لعلاج حالات الالتهابات و/أو الأمراض التي تنطوي على تدهور الغضروف و/أو اختلال استتباب الغضروف عن طريق إعطاء مركب ‎lad‏ للاختراع. ]0002[ الغضروف ‎Cartilage‏ عبارة عن نسيج 2 الأَوْعيّة الذي فيه الخلية الغضروفية هي
0 العنصر الخلوي الرئيسي. إن أحد الأدوار الوظيفية للغضروف في المفصل هو السماح للعظام ‎Jail‏ على بعضها البعض على نحو سلس. إن فقدان الغضروف المفصلي يؤدي بالتالي إلى أن العظام تحتك بعضها ببعض مما يؤدي إلى الألم وفقدان القدرة على الحركة وهى سمة مميزة لأمراض مختلفة؛ من بينها التهاب المفاصل وهشاشة العظام وهي الأكثر بروزا.
5 الأنسجة؛ في حين أن مصفوفة نسيج خارج الخلية تشكل النسبة المتبقية 795 من الأنسجة. تفرز الخلية الغضروفية مكونات المصفوفة؛ بشكل أساسي البروتيوغليكان ‎proteoglycan‏ (بما في ذلك الاغريكان ‎(aggrecan‏ والكولاجين ‎ccollagen‏ التي بدورها تزود الخلية الغضروفية بالبيئة
المناسبة لبقائها على قيد الحياة تحت إجهاد ميكانيكي. إن الكولاجين من نوع ‎dl‏ جنبا إلى جنب مع الكولاجين من نوع ‎(IX‏ يكون مرتبا في هياكل شبه ليفية صلبة؛ ويزود الغضروف بخصائص عالية القوة من الناحية الميكانيكية»؛ في حين أن الغريكان والبروتيوغليكان الأخرى يمكنها أن تمتص الماء وتوفر خصائص المرونة وامتصاص الصدمات من الغضروف .
[0004] في ظل الظروف الفسيولوجية؛ يتم الحفاظ على استتباب الغضروف عن طريق التوازن واضطرابات المفاصل الأخرى» فإن هذا التوازن يتحول نحو الهدم. إن فقدان الاغريكان يحدث مبكرا في بداية تدمير الغضروف؛ في البداية يحدث على سطح المفصل ثم ينتشر بشكل أكثر عمقا في مراحل أكثر تقدما ‎Nuki 5 Pond)‏ » 1973). 0 [0005] هشاشة العظام ‎Osteoarthritis‏ (وبشار إليها أيضا ‎OA‏ أو اهتراء وتمزق المفاصل) هو الشكل الأكثر شيوعا من التهاب المفاصل وبيتميز بفقدان الغضروف المفصلي؛ غالبا ما يرتبط بإعادة تشكل عظام تحت الغضروف والألم. يصيب هذا المرض بشكل رئيسي اليدين والعمود الفقري والمفاصل التي تحمل الوزن مثل الركبتين والوركين. أثناء عملية المرض؛ فإن الغضروف يتلف تدريجيا ويمكن لهذا التلف أن يحدث بشكل متدرج. في المراحل الأكثر تقدما في التلف؛ تتأثر 5 الطبقات العميقة من الغضروف مما يؤدي إلى التكلس وانكشاف العظم تحت الغضروف (فيلاند و آخرون» 2005). ]0006[ تشمل المظاهر السريرية لتطور حالة التهاب المفاصل: زيادة حجم المفصل والألم؛ والطقطقة والإعاقة الوظيفية التي تؤدي إلى الألم وخفض القابلية على التنقل في المفاصل. عندما يتطور المرض أبعد من ذلك؛ يظهر الألم في البقية. إذا استمرت الحالة دون تصحيح و/أو 0 العلاج؛ يتم تدمير المفصل مما يؤدي إلى الإعاقة. ]0007[ إن مرض هشاشة العظام يصعب علاجه. في الوقت الحاضر؛ لا يوجد علاج متاح؛ ويركز العلاج المتوافر على تخفيف الألم ومنع المفصل المصاب من أن يصبح مشوها. تقتصر العلاجات الشائعة حاليا على الأدوية المضادة للالتهابات الستيرويدية ‎steroidal‏ وغير الستيرويدية
‎(NSAIDS)‏ والتي يتم توفيرها لتخفيف أعراض الألم والالتهاب ولكنها لا توقف أو تبطئ تطور
‏المرض (موباشيري 3 201(.
‏]0008[ تم وضع طرق علاجية لتصحيح الأمراض الغضروفية المفصلية التي تظهر أثناء مرض
‎Jad‏ العَظْمِي؛ ولكن حتى الآن لا أحد من هذه العلاجات قادر على إبطاء تطور المرض أو يعزز التجديد الغضروف المفصلي في موقع الإصابة أو في الكائن الحي.
‏]0009[ على الرغم من أن بعض المكملات الغذائية مثل الكوندروتن ‎chondroitin‏ وكبريتات
‏الجلوكوزامين ‎glucosamine sulfate‏ مؤيدة كخيارات آمنة وفعالة لعلاج هشاشة العظام؛ فقد
‏كشفت التجارب السريرية أن كلا العلاجين لم يقلل الآلام المصاحبة لالتهاب المفاصل (سليغ و
‏أخرون؛ 2006(-
‏0 ([0010] في الحالات الشديدة؛ قد يكون من الضروري استبدال المفاصل. هذا ينطبق بشكل خاص على الوركين والركبتين. إذا كان المفصل مؤلم للغاية ولا يمكن استبداله فقد يتم دمجه. هذا الإجراء يوقف ‎a)‏ ولكن ذلك يؤدي إلى خسارة دائمة في وظيفة المفصل؛ مما يجعل المشي والانحناء صعب .
‏]0011[ هنالك إمكانية للمعالجة بطريقة أخرى ‎Ag‏ زرع خلية غضروفية ذاتية المنشأ
‎.autologous chondrocytes 5‏ يتم هنا أخذ المواد الخلوية الغضروفية من المريض؛ وإرسالها إلى المختبر حيث يتم توسيعها. ثم يتم زرع المواد في الأنسجة التالفة لتغطية عيوب الأنسجة. ]0012[ وهنالك طريقة أخرى أيضا للمعالجة تشمل التّشتيل (إدخال ‎Bld Mall‏ قَطْرة) داخل المفصل لل 20 6-7 ‎Synvisc, Hyalgan, Artz ( Hylan‏ ..الخ)؛ وهي مادة تحسن بشكل مؤقت ربولوجيا السائل الزليلي ‎«synovial fluid‏ وتنتج إحساس فوري تقريبا بحرية الحركة
‏0 وانخفاض ملحوظ في الألم.
‏]0013[ تشمل طرق علاج أخرى تطبيق ‎dad)‏ وترية ‎tendinous‏ أو سِمْحاقِي ‎periosteal‏ ‏وَجُهِيُ ‎facial‏ عضلى ‎muscular‏ أو محيط بالغضروف ‎¢perichondral‏ وزرع الفيبرين ‎fibrin‏ ‏أو مستنبت خلية غضروفية ‎chondrocytes‏ وزرع مصفوفات اصطناعية؛ مثل الكولاجين وألياف ‎carbon)‏ وإخضاع المريض للحقول الكهرومغناطيسية. وقد أفيد أن كل هذه العلاجات هي ذات
تأثيرات ضئيلة وغير مكتملة؛ مما ينتج عنها أنسجة من نوعية رديئة لا يمكنها دعم الحمل المرجح ولا تسمح باستعادة وظيفة المفصل مع الحركة الطبيعية. ]0014[ تشمل عائلة ‎ADAMTS‏ من بروتيناز فلز الزنك ‎Zinc metalloproteinases‏ المفرز تسعة عشر عضوا وهي معروفة على أنها تريط وَتَدَرّكَ مكونات ‎Guha‏ غُضروفيّ خارجي ‎(ECM) 5‏ (شيومي و آخرون»؛ 2010). وقد وجد أن أعضاء متعددة من عائلة ‎ADAMTS‏ تعمل على شطر الاغريكان ‎caggrecan‏ وأن مكون بروتيوغليكان ‎proteoglycan‏ الرئيسي في الغضروف هو: ‎(1-ADAMTS‏ -4 -5 -8؛ -9 -¢15 -16 و-18. وحيث أن نشاط التعبير و/أو تدهور اغريكان لل ‎(ADAMTS-1‏ -8؛ -9,؛ -15,؛ -16 -18 يعتبر منخفض جداء فإنه يعتقد أن ‎ADAMTS—4‏ (غريكان-1) 5 ‎ADAMTS=5‏ (اغريكان-2) هي أغريكانات 0 الاثنتين من الوظائف الرئيسية (تورتوريللا و مالفايت» 2008).
[0015] وقد تم تحديد ‎ADAMTS-5‏ في العام 1999 (أباسزاد و آخرون» 1999). في عام حددت مجموعتين مستقلتين من ‎ADAMTS=S‏ باعتبارها اغريكان رئيسي في غضروف الفأر (جلاسون و ‎«0s AT‏ 2005؛. ستانتون و آخرون؛ 2005). إن التحلل البروتيني للاغريكان بواسطة ‎ADAMTS=5‏ يحدث في مواقع مختلفة: مع ذلك فإن انشقاق رابط ‎~GIU373‏ ‏5 818374 غريكان ‎(IGD‏ هو على الأرجح أكثر أهمية في التسبب في هشاشة العظام والتهاب المفاصل حيث أن فقدان الكمالية في هذا الريط يؤدي إلى فقدان جزيء اغريكان بالكامل؛ مما يضر بشكل كبير بسلامة الغضروف ووظيفته (ليتل و آخرون. ‏ 2007). ]0016[ وقد أظهرت دراسات في نماذج فئران معدلة وراثيا ‎(GeMMS)‏ أن اجتثاث ‎ADAMTS-‏ ‏5 يحمي من تلف الغضاريف وفقدان الاغريكان بعد إحداث فُصَالَ عَظْمِي خلال عدم استقرار 0 جراحي للغضروف المفصلي الوسطي ‎(DMM)‏ (جلاسون و آخرون» 2005). علاوة على ذلك فإنه في نموذج ‎DMM‏ فأر نوك آوت 5 ‎ADAMTS=‏ أظهر تغييرات منخفضة في عظم تحت غضروفي (بوتر و آخرون» 2009( ولم يطور آلام جلدية ميكانيكية مرتبطة بهشاشة العظام (مالفايت و آخرون» 2010). إلى جانب الأدلة قبل السريرية؛ تشير الأدلة السريرية أيضا إلى أهمية وفائدة ‎ADAMTS-5‏ كمستهدف لهشاشة العظام. في الآونة الأخيرة وردت تقارير لدراسات 5 عن أجسام مضادة تستهدف ‎ADAMTS=5‏ (شيوسارولي و ‎«0g AT‏ 2013) وقد تم تطوير
مقايسة ‎ELISA‏ تسمح بقياس مستويات حاتمة- مستحدثة غضروف مشتق اغريكان في السائل الزليلي» وكذلك الدم من القوارض إلى الإنسان. وقد كشفت هذه الطريقة زيادة في مستويات ‎ADAMTS-5‏ مستمدة من حاتمة مستحدثة في مفاصل الفئران التي حدث فيها تأكل في الغضروف عن طريق تمزق الغضروف الهلالي وكذلك في مفاصل مرضى هشاشة العظام؛ وبالتالي توفير أدلة أخرى على أهمية هذا الأنزيم البروتيني في تطور هشاشة العظام (شوكالينغام و
آخرون» 2011؛ لارسون و أآخرون» 2014). ]0017[ تعتبر هذه النتائج دليلا قويا على دور مركزي لل ‎ADAMTS-5‏ في أمراض هشاشة العظام كهدف رئيسي ومثبط لل ‎ADAMTS=5‏ قادر على الوصول للغضروف المفصلي بمستويات كافية من المتوقع أن تمارس تأثير وقائي على الغضروف في المرضى الذين يعانون
0 فَصَالَ ‎eb‏ ‏]0018[ إن مصفوفة بروتيناز فلز ‎(MMP) metalloproteinases‏ تشكل عائلة أخرى من بروتيناز فلز زنك 23 ‎Zinc metalloproteinase‏ 23 مع العديد من العناصر الهيكلية المشتركة مع أعضاء عائلة ‎ADAMTS‏ (جورجياديس وبيوتاكيس2008). كشفت دراسات سريرية على مثبطات ‎cia MMP‏ واسع في علم الأورام أن تثبيط ‎MMP‏ معين كان مصحويا بتكهن أضعف
5 وآثار جانبية غير مرغوب فيها. على ‎dag‏ الخصوص فقد تم تصنيف ‎MMPS‏ و ‎MMP12‏ ‏باعتبارها مضادات استهداف قائمة على دراسات حيوانية في الجسم الحي (دوفور و أوفرول؛ 2013( لذلك فإن هنالك حاجة ل ‎ADAMTS‏ انتقائية؛ ‎day Jog‏ الخصوص هنالك ‎dala‏ ‏لمثبطات ‎ADAMTS=5‏ بدون التأثير على نشاط هيكلي يتعلق ب ‎MMP‏ وعلى الأخص ‎MMP-8‏ و 12-.
0 [0019] بالتالي فإن تحديد مثبطات جديدة لل ‎AADAMTS‏ ولا سيما 0//15-5؛ ‎(Sa‏ أن يوفر الأدوات المرغوب فيها للوقاية و/أو لعلاج الأمراض التي تنطوي على تدهور الغضروف؛ وعلى الأخص في هشاشة العظام و/أو التهاب المفاصل الروماتويدي. ]0020[ بالتالي؛ يهدف الاختراع الحالي إلى توفير مركبات واستخدامها في الوقاية و/أو في علاج حالات الالتهابات و/أو الأمراض التي تنطوي على تدهور الغضروف و/أو اختلال الاستتباب
الغضروفى . على ‎dag‏ الخصوص فإن المركبات وفقا لهذا ‎f‏ لاختراع هى مثبطات ‎ADAMTS‏ ‏وبخاصة ‎ADAMTS-5‏ ‏الوصف العام للاختراع ]0021[ إن هذا الاختراع قائم على تحديد مركبات ‎hydantoin‏ 772080100 جديدة التي قد تكون مفيد للوقاية و/أو لعلاج حالات الالتهابات؛ و/أو الأمراض التي تنطوي على تدهور الغضروف و/أو اختلال الاستتباب الغضروفي. في جانب معين من جوانب هذا الاختراع؛ فإن المركبات هي مثبطات 80/80/15-5. يوفر هذا الاختراع ‎Lad‏ أساليب لإنتاج هذه المركبات» وتراكيب دوائية تتضمن هذه المركبات ويوفر الاختراع طرق لعلاج حالات الالتهابات و/أو الأمراض التي تنطوي على ‎Ry]‏ هور الغضروف و/أو عدم استتباب الغضروف عن طريق إعطاء المركبات من هذا ‎١‏ لاختراع 0 الكائن مستهدف. ]0022[ بناء على ذلك؛ فإنه في الجانب الأول للاختراع يتم توفير مركب وفقا للاختراع له الصيغة )1( ‎Lo‏ ‎re =‏ 1 ص 0 [ ب ا 1 8 ام ‎FE RE‏ ‎A i 1 1 i > x 7‏ 3 ذلا ‎RR‏ ‏ا 7 ‎he ١‏ 8 1 5 41 عبارة عن : ‎H ~‏ ‎C1-4 alkyl -‏ مستبدل اختياريا مع مجموعة ‎RE‏ واحدة أو أكثر منتقاة بشكل مستقل؛
‎monocyclic cycloalkyl -‏ 63-7 مستبدل اختياريا مع مجموعة 44 واحدة أو أكثر منتقاة بشكل مستقلء ‎monocyclic heterocycloalky -‏ به 7-4 أعضاء يتضمن 1 إلى 2 ذرة مغايرة يتم انتقائها بشكل مستقل من © ,ل و ‎S‏ مستبدلة اختياريا ب ‎C(=0)C1-4 alkyl, « C1-4 alkyl‏ أو ‎—C(=0)OC1-4 alkyl‏ واحد أو أكثر يتم انتقائها بشكل مستقل؛ ‎phenyl -‏ مستبدل اختياريا بمجموعة ‎RS‏ واحدة أو أكثر منتقاة بشكل مستقل؛ ‎phenyl -‏ مندمج مع ‎monocyclic heterocycloalky‏ به 6-5 أجزاء يتضمن 1< 2 أو 3 ذرات مغايرة منتقاة بشكل مستقل من © ,لا و 5 وهى ‎heterocycloalkyl‏ مستبدل اختياريا بواحد أو أكثر = ‎O‏ أو ‎monocyclic heteroaryl - 0‏ به 6-5 إعضاء يتضمن 1 أو 2 ذرة مغايرة منتقاة بشكل مستقل من ‎N, O‏ و 5 مستبدل اختياريا مع مجموعة ‎RS‏ واحدة أو أكثر منتقاة بشكل مستقل؛ ‎R2‏ هي منتقاة بشكل مستقل من: -00 !ل ‎OH -‏ ‎«C1-4 alkoxy - 5‏ و ‎C1-4 alkyl -‏ مستبدل اختياريا بواحد ‎«OH‏ ‎«CN‏ ‎C1-4 alkoxy‏ مستبدل اختياريا مع ‎phenyl‏ واحد؛ أو ‎monocyclic heteroaryl 0‏ به 6-5 أعضاء يتضمن 1 أو 2 ذرة مغايرة منتقاة بشكل مستقل من © ,ا و 5 مستبدل اختياريا مع واحد أو أكثر ‎alkyl‏ 01-4؛
كل من ‎R3a‏ و ‎R3b‏ يتم انتقائها بشكل مستقل من: = لو ‎alkyl -‏ 01-4)؛ ‎Cy‏ عبارة عن ‎aryl - 5‏ أحادي الحلقة أو ثنائي الحلقة مندمج به 10-6 أعضاء مستبدل اختياريا مع
مجموعة ‎RO‏ واحدة أو أكثر منتقاة بشكل مستقلء ‎heteroaryl —‏ أحادي الحلقة أو ثنائي الحلقة مندمج 10-5 أعضاء يتضمن 1؛ 2 أو 3 ذرات مغايرة منتقاة بشكل مستقل من © ‎N,‏ و 5 مستبدل اختياريا مع مجموعة ‎RE‏ واحدة أو أكثر منتقاة بشكل مستقل؛
0 444 عبارة عن ‎halo -‏ ‎«OH -‏ ‎«CN -‏ ‎C1-4 alkyl —‏
‎alkoxy - 5‏ 61-4 مستبدل اختياريا مع ‎«phenyl si 61-4 alkoxy‏ ‎«C1-4 thioalkoxy -‏ ‎amonocyclic heterocycloalky -‏ 7-4 أعضاء يتضمن ذرة مغايرة واحدة أو أكثر منتقاة بشكل مستقل من © ‎N,‏ و 8 مستبدل اختياريا مع واحد أو أكثر ‎halo‏ أو ‎~C(=0)OC1-‏ ‎alkyl‏ 4 يتم انتقاءه بشكل مستقل؛
‎phenyl - 20
-5)-0(261-4 alkyl ~~ - ~C(=O)OR7a 0 - ~C(=O)NRTbRTc ~~ - -NHC(=O)ORTd - ‏أو‎ ~NHC(=O)R7e ~~ - 5
-NR8aR8b - ‏عبارة عن‎ RS ‏كل‎ ‎halo - «OH -
‎«CN - 10‏ ‎C1-4 alkyl -‏ مستبدل اختياريا مع واحد أو أكثر من ‎chalo‏ أو ‎“NR9aR9b‏ أو
‎«~C(=0)NR9cRYd
‎C1-4 alkoxy -‏ مستبدل اختياريا مع واحد ‎“NRYeRf‏ أو ‎alkyl ~~ -‏ 0(201-4-)5-
‏5 كل ‎ble R6‏ عن ‎halo -‏ ‎«—CN -‏ ‎«—NO2 .‏ . 3 -
— 1 1 — ‎heteroaryl —‏ أحادي الحلقة أو ثنائي الحلقة مندمج به 10-5 أعضاء يتضمن 1؛ 2 أو 3 ذرات مغايرة منتقاة بشكل مستقل من © ,ا و 5 مستبدل اختياريا مع واحدة أو أكثر منتقاة بشكل مستقل ‎alkyl chalo‏ 61-4 أو ‎alkoxy‏ 61-4 أو ‎~NR9gROh ~~ -‏ ‎R7b, R7c, R7d,J)S 5‏ ,78 أو 78 عبارة عن - ا أو ‎alkyl -‏ 61-4 مستبدل اختياريا مع واحد ‎OH‏ أو ‎¢C1-4 alkoxy‏ كل ‎R8a‏ أو مقع يتم انتقائهم يبشكل مستقل من - لو ‎alkyl - 10‏ 61-4 مستبدل اختياريا مع واحد أو أكثر منتقاة بشكل مستقل ‎(OH‏ 01-4 ‎«alkoxy‏ أى ‎phenyl‏ ¢ كل من ‎ROb, 8986, 890, R9e, ROf, R9g,‏ ,898 و ‎ROP‏ هم بشكل مستقل من ‎5H‏ ‎«C 1-4 alkyl‏ أو ملح مقبول صيدلانيا أو منذابء أو ملح مقبول صيدلانيا من ذاب منه؛ شربطة أن: - 1و ‎R2‏ هم ليسوا ‎١‏ بشكل متزامن» و - عندما ‎RI‏ هي ‎Me‏ من ثم فإن ‎Cy‏ هي ليست متسب i 0 Pa
Ra ~~ ‏الم‎ .
— 1 2 — ]0023[ في جانب معين» فإن المركبات وفقا للاختراع قد تظهر انتقائية تجاه ‎Able‏ بروتياز 5ه ولا ‎Law‏ تجاه ‎ADAMTS=5‏ في جانب آخر معين» فإن المركبات وفقا للاختراع يمكن أن تظهر نشاط منخفض على أعضاء عائلة ‎MMP‏ ؛» على وجه الخصوص ‎MMP8‏ و/أو 2. يمكن أن تؤدي هذه الانتقائية إلى تحسين سلامة العقاقير و/أو الحد من المخاطر بعيدا عن الهدف المرتبطة بها. في تجسيد خاص بشكل ‎ST‏ فإن المركبات وفقا للاختراع تظهر يبشكل مستغرب نشاط ضد ‎ADAMTS-5‏ مقارنة مع نظائرها وثيقة الصلة هيكليا .
[0024] وفي جانب آخرء يوفر هذا الاختراع تراكيب دوائية تتضمن مركب وفقا للاختراع؛ ومادة ناقلة دوائية ‎(pharmaceutical carrier‏ أو مادة مسوغة ‎excipient‏ أو مادة مخففة ‎diluent‏ ‏في جانب معين؛ يمكن للمركب الصيدلاني أن يتضمن بالإضافة إلى ذلك مكونات نشطة علاجيا 0 ومناسبة للاستخدام في توليفة مع المركبات وفقا للاختراع. في جانب خاص بشكل ‎«ST‏ فإن المكون الأكثر نشاطا من الناحية العلاجية عبارة عن عامل للوقاية و/أو لعلاج حالات الالتهابات و/أو ‎f‏ لأمراض التي تنطوي على تد هور الغضروف و/أو اختلال استتباب الغضروف . ]0025[ علاوة على ذلك» فإن المركبات وفقا للاختراع» مفيدة في التراكيب الدوائية وطرق العلاج المفصح عنها في هذه الوثيقة؛ هي مقبولة صيدليا على النحو الذي يتم ‎alae]‏ واستخدامها. 5 [0026] وفي جانب آخر من هذا الاختراع» فإن هذا الاختراع يوفر طريقة لعلاج حيوان ثديي»؛ من البشر بشكل خاص؛ يعاني من حالة يتم تحديدها من بين تلك الحالات المذكورة فى هذه الوثيقة؛ وبخاصة حالات الالتهابات و/أو الأمراض التي تنطوي على تدهور الغضروف و/أو اختلال استتباب الغضروف»؛ الطريقة التي تتضمن إعطاء جرعة بكمية فعالة من المركب أو المركبات الدوائية وفقا للاختراع كما هو موضح في هذه الوثيقة. 0 [0027] يوفر هذا الاختراع أيضا تراكيب ‎Ailes‏ تتضمن مركب وفقا للاختراع» ومادة ناقلة دوائية؛ أو مادة مسوغة أو مادة مخففة للاستخدام في الدواء. في جانب معين؛ فإن المركب الدوائي هو للاستخدام في الوقاية و/أو علاج حالات الالتهابات و/أو الأمراض التي تنطوي على تدهور الغضروف و/أو اختلال استتباب الغضروف .
— 3 1 — ]0028[ في جانب معين؛ يتم توفير مركبات وفقا للاختراع لاستخدامها في الوقاية و/أو العلاج من هشاشة العظام.
[0029] في جوانب أخرى» فإن هذا الاختراع يوفر وسائل لتخليق المركبات وفقا للاختراع؛ باستخدام بروتوكولات ومسارات تخليقية ممثلة تم الإفصاح عنها لاحقا في هذه الوثيقة.
[0030] ستتضح أهداف أخرى ومزايا لهذا الاختراع للأشخاص من أهل الحرفة من خلال النظر في الوصف التفصيلي اللاحق. ]0031[ سيتم إدراك أن المركبات وفقا للاختراع يمكن أن استقلابها للحصول على مستقلبات نشطة بيولوجيا. الوصف التفصيلى: 0 [0032] يقصد بالمصطلحات التالية أن يكون لها المعانى المخصصة التى تظهر معها أدناه المفيدة في فهم الوصف والنطاق المقصود من الاختراع الحالي.
[0033] عند وصف الاختراع الذي قد يشمل مركبات ومكونات صيدلانية تحتوي على هذه المركبات وطرق لاستخدام تلك المركبات والتراكيب؛ فإن العبارات التالية إن وجدت يكون لها المعاني التالية ما لم يذكر خلاف ذلك. وينبغي أيضا أن يكون مفهوما أنه عند وصف أي من 5 الأنصاف المحددة أدناه لاحقا فى هذه الوثيقة فقد يكون لها مجموعة متنوعة من البدائل وأن التعاريف ذات الصلة يقصد بها أن تشمل مثل هذه الأنصاف البديلة ضمن نطاقها على النحو المبين أدناه. ما لم ينص على خلاف ذلك؛ فإن مصطلح "استبدال" ينبغي تعريفه على النحو المبين أدناه. ينبغي أن يفهم كذلك أن مصطلح ‎"Cle sand‏ و "جذور" يمكن اعتبارها ذات معنى متبادل عند استخدامها فى هذه الوثقة. 0 [0034] يمكن أن تستخدم أدوات التنكير هنا للإشارة إلى واحد أو أكثر من واحد (أي واحد على الأقل) للمكونات النحوية في هذه الوثيقة. على سبيل المثال 'نظير" تعني نظير واحد أو أكثر من
‎Alkyl [0035]‏ " تعني هيدروكريونات أليفاتية ‎aliphatic hydrocarbon‏ مستقيمة أو متفرعة ذات العدد المحدد من ذرات ‎carbon Jl‏ يكون لمجموعات اذ ‎Alkyl‏ المعينة 8-1 ذرات 0. أكثر تحديدا هو ‎Alkyl‏ أقل الذي له 1 إلى 6 ذرات 081000. هنالك مجموعة معينة ‎gal‏ لها 1 إلى 4 ذرات ‎carbon‏ تتضمن مجموعات مسلسلة مستقيمة مثالية الميقيل» الإ018؛ ‎ethyl n-propyl 5‏ و ‎n-butyl‏ مصطلح متفرع تعني أن هنالك مجموعات ‎Alkyl‏ أقل واحدة أو أكثر مثل ‎cmethyl‏ الاطاع؛ ‎propyl‏ أو ‎butyl‏ تكون مرتبطة بسلسلة الكيل خطية؛ تشمل مجموعات متفرعة متثالية ‎t-butyl iso—butyl « isopropyl‏ و ‎.isoamyl‏ ‏]0036[ يشير مصطلح ‎AlKOXY'‏ " إلى مجموعة ‎—OR20‏ حيث ‎R20‏ عبارة عن ‎Alkyl‏ مع العدد من ذرات ال ‎carbon‏ المحددة. إن مجموعات ‎alkoxy‏ المعينة هي ‎«ethoxy «methoxy‏ ‎n—- «n—pentoxy (sec—butoxy tert-butoxy «n—butoxy cisopropoxy «n—propoxy 10‏ ‎.and 1,2-dimethylbutoxy <hexoxy‏ مجموعة ‎alkoxy‏ المعينة هي ‎alkoxy‏ الأقل أي ما بين 1 و 6 ذرات ‎.carbon‏ يكون لمجموعات ‎alkoxy‏ معينة أخرى ذرات ‎carbon‏ مابين 1 و 4 ذر ‎Et‏ ‏]0037[ يشير مصطلح "80/6/1606" إلى مجموعات ‎alkene‏ ثنائي تكافؤ راديكالية لها العدد المحدد من ذرات ‎(Sang ccarbondl‏ محدد لها 6-1 ذرات ‎carbon‏ ويشكل أكثر تحديدا لها 4-1 ذرات ال080000 التي يمكن أن تكون ضمن سلسلة مستقيمة أو متفرعة. ويتمثل هذا المصطلح بمجموعات مثل (-6112-) ‎«ethylene (-CH2-CH2-) methylene‏ أو - ‎CH(CH3)-‏ وما شابه ذلك. ]0038[ يشير مصطلح "الا81680" إلى مجموعات هيدروكربونية اليفينية أحادية التكافؤ ‎monovalent olefinically 0‏ (غير مشبعة) ذات العدد المحدد من ذرات ال081000. يكون لالا480ا/ه خاص من 2 إلى 8 ذرات ‎carbon‏ ويشكل أخص من 2 إلى 6 ذرات ‎«carbon‏ ‏التي يمكن أن تكون ضمن سلسلة مستقيمة أو متفرعة لها موقع 1على الأقل بشكل خاص من 1 إلى 2 من مواقع أولفينية غير مشبعة. تشمل مجموعات ‎Alkenyl‏ خاصة -) ‎ethenyl‏ ‏(011-0112؛ ‎isopropenyl )-0)0113(-0112( «n—propenyl ( CH2CH=CH2)‏ وما شابه ذلك.
— 1 5 —
]0039[ يشير مصطلح "800100 " إلى ‎-NH2‏ راديكالي.
]0040[ يشير مصطلح ‎aryl‏ إلى مجموعة هيدروكربونات عطرية أحادية التكافؤ مشتقة عن
طريق الإزالة لذرة هيدروجين واحدة من ذرة ‎carbon‏ فردية لنظام ‎dala‏ عطرية أصلية. يشير
مصطلح ‎aryl‏ بشكل خاص إلى هيكل حلقة عطرية؛ أو أحادي الحلقة أو متعدد الحلقة ذات العدد
من ذرات حلقة محددة. على وجه التحديد؛ يشمل المصطلح المجموعات التي تشمل أجزاء حلقات
من 6 إلى 10. حيث مجموعة ‎aryl)‏ هي نظام حلقة أحادية الحلقة وتحتوي بشكل تفضيلي على
6 ذرات ‎carbon‏ تشمل بشكل خاص مجموعات ‎aryl‏ ال ‎phenyl‏ « وى ‎.naphthyl‏
]0041[ يشير مصطلح ‎"Cycloalkyl”‏ إلى هيكل حلقة هيدروكارييل غير عطرية»؛ وحيدة الحلقة
أو متعددة الحلقات؛ مع العدد المحدد من الذرات الحلقة. يمكن أن يكون لل ‎Cycloalkyl‏ من 3 0 إلى 10 ذرات ‎(Sag carbon‏ خاص يمكن أن يكون له من 3 إلى 7 ذرات 081500. تتضمن
مجموعات ‎Cycloalkyl‏ من هذا القبيل على سبيل المثال» هياكل ‎dala‏ فردية مثل ‎«cyclopropyl‏
.cycloheptyl 4 cyclohexyl (cyclopentyl cyclobutyl
]0042[ يشير مصطلح "072800" إلى الجذر ‎~CN all‏
(Br) bromo (Cl) chloro ((F) fluoro ‏إلى‎ "halogen" ‏يشير مصطلح "01810" أو‎ [0043] .chloro ‏أو‎ fluoro ‏معينة إما أن تكون‎ halo ‏(ا). مجموعات‎ iodo 5
]0044[ عندما يستخدم مصطلح 'مغاير" لوصف مركب أو مجموعة موجودة على مركب إنه يعني
أن واحدة أو أكثر من ذرات ال081000 فى المركب أو فى المجموعة تم أحلالها بذرة مغايرة من
‎«nitrogen‏ أو ‎coxygen‏ أو 90107. يمكن أن ينطبق مصطلح مغاير على أي مجموعات
‎«cycloalkyl «heteroalkyl ‏على سبيل المثال‎ « alkyl ‏تم وصفها أعلاه مثل‎ hydrocarbyl ‏وما شابهها والتى‎ heteroaryl ‏على سبيل المثال‎ caryl cheterocycloalkyl ‏على سبيل المثال‎ 0
‏لها من 1 إلى 4 وبشكل خاص من 1؛ 2 أو 3 ذرات مغايرة؛ ‎Sg‏ نموذجي أكثر يكون لها 1
‏أو 2 ذرات مغايرة» على سبيل المثال ذرة مغايرة واحدة.
‏]0045[ يعني مصطلح ‎ANY‏ مغاير" هيكل حلقة عطرية؛ أحادية الحلقة أو متعددة الحلقة
‏مندمجة؛ التي تتضمن واحدة أو أكثر من ذرات مغايرة يتم انتقائها بشكل مستقل من 0؛ لا و 5
والعدد المحدد من ذرات الحلقة. على وجه الخصوص؛ قد يكون لهيكل الحلقة العطربة من 5 إلى 9 أجزاء حلقة. يمكن أن تكون مجموعة ‎ple aryl‏ على سبيل ‎(JB‏ حلقة أحادية الحلقة بخمسة أعضاء أو ستة أجزاء أو هيكل ثنائي الحلقة مندمجة تتشكل من خمسة أعضاء حلقات مندمجة أو ستة أو اثنتين من حلقات بستة أجزاء مندمجة أو على سبيل المثال أيضاء اثنتين من حلقات بخمسة أعضاء مندمجة. يمكن لكل حلقة أن تحتوي ما يصل إلى أربعة ذرات مغايرة يتم انتقائها بشكل عادي من ‎«nitrogen‏ أو ‎oxygen‏ أو ‎sulfur‏ بشكل عادي فإن حلقة ‎aryl‏ ‏مغاير ستحتوي ما يصل إلى 4 ذرات مغايرة؛ وبشكل ‎(gale‏ أكثر ستحتوي ما يصل إلى 3 ذرات مغايرة» وفي الغالب تحتوي ما يصل إلى ذرتين مغايرتين» على سبيل المثال ذرة مغايرة واحدة. في تجسيد واحد؛ فإن حلقة ‎aryl‏ مغاير تحتوي على الأقل ذرة ‎cpanitro‏ بحلقة واحدة على الأقل.
0 يمكن أن تكون ذرات النتروجين في حلقات ‎aryl‏ مغاير هي قاعدية؛ كما هو في ‎imidazole alls‏ أو ‎pyridine‏ أو غير قاعدية بشكل أساسي كما هو في حالة ‎indole‏ أو ‎.pyrrole nitrogen‏ بشكل عام فإن العدد من ذرات النتروجين القاعدية الذي يكون موجودا في مجموعة الالا81 المغاير ‎Lay‏ في ذلك أي بدائل مجموعة أمينية من الحلقة؛ سيكون أقل من خمسة.
]0046[ وتشمل الأمثلة على مجموعات ‎monocyclic heteroaryl‏ بها خمسة أعضاء ولكن لا furazanyl «midazolyl thiophenyl furanyl pyrrolyl ‏تقتصر على مجموعات‎ 5 dsothiazolyl «thiazolyl «isoxazolyl (oxatriazolyl coxadiazolyl oxazolyl tetrazolyl ‏و‎ triazolyl «pyrazolyl ‏بها ستة أعضاء ولكن لا‎ monocyclic heteroaryl ‏وتشمل الأمثلة على مجموعات‎ [0047] triazinyl ‏و‎ pyrimidinyl ‏الا0أ1082لاط‎ pyrazinyl pyridinyl ‏تقتصر على مجموعات‎
0 تشمل أمثلة معينة على مجموعات ‎aryl‏ مغاير ثنائي الحلقة التي تحتوي حلقة خمسة أعضاء مندمجة مع حلقة ‎(gal‏ من خمسة أعضاء ولكن لا تقتصر على ‎imidazothiazolyl‏ و ‎Jodi .imidazoimidazolyl‏ أمثلة معينة على مجموعات ‎aryl‏ مغاير ثنائي الحلقة التي تحتوي حلقة من ستة أعضاء مندمجة مع حلقة أخرى من خمسة أعضاء ولكن لا تقتصر على مجموعات ‎«benzoxazolyl (benzimidazolyl (benzthiophenyl <benzfuranyl‏
«benzisothiazolyl <benzothiazolyl <benzisoxazolyl cisobenzoxazolyl 25
— 7 1 — ‎«adenineXtis)purinyl indolizinyl «isoindolyl «indolyl «isobenzofuranyl‏ ‎ «triazolopyrimidinyl «pyrazolopyrimidinyl «indazolyl «(guanine‏ ‎.pyrazolopyridinyl‏ أمثلة معينة من مجموعات ‎aryl‏ مغاير ثنائي الحلقة تحتوي اثنتين من حلقات من ستة ‎shal‏ مندمجة تشمل ولكن لا تقتصر على مجموعات ‎quinolinyl,‏ ‎isoquinolinyl, pyridopyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, 5‏ ‎phthalazinyl, naphthyridinyl,‏ و ‎Jpteridinyl‏ إن مجموعات ‎aryl‏ مغاير معينة هى تلك المشتقة من ‎<benzofuranyl <benzothiophenyl (pyrrolyl (thiophenyl‏ الا000 ‎oxazolyl <imidazolyl (quinolinyl (pyridinyl‏ و ‎.pyrazinyl‏ ‏]0048[ أمثلة على ‎aryl‏ مغاير ممثل تشمل ما يلي: 0 لبس اص ال حر م # م ذم ‎St‏ 0 ] ا “ل ]ل ‎STE YI‏ ‎MN HN. a Ny wd 1 0 [ pu‏ ل ~~ ‎Nd he Ed‏ م ‎H N 8 N‏ اص سس ‎MN,‏ مخ سد مدص 3 صر ذا ا ران ل ا ا ‎Sey 1 0‏ يه << يا سحتو انا تتح الع << تل ا حيث كل ‎Y‏ يتم انتقائها من © ‎3>C(=0),NH,‏ 5 ]0049[ كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ فإن مصطلح '"ا/10١16181007/0108"‏ يعني هيكل حلقة غير عطربة مستقرء أحادي الحلقة أو متعدد الحلقات؛ الذي يتضمن ذرات مغايرة واحدة أو أكثر يتم انتقائها بشكل غير مستقل من ‎NO‏ و 5 و العدد المحدد من ذرات حلقة. يمكن أن يكون لهيكل الحلقة غير العطرية أجزاء حلقة من 4 إلى 10( وبشكل خاص أجزاء حلقة من 4 إلى7. يمكن لنظام حلقة حلقية مغايرة مندمجة أن يشمل حلقات ‎carbocyclic‏ ويحتاج أن يتضمن فقط حلقة واحدة حلقة غير متجانسة. هنالك أمثلة على حلقات متغايرة الحلقة تشمل ولكن لا تقتصر على ‎2-piperidinyl « 1-piperidinyl>is)piperidine «morpholine‏ الا(10810م-3و ‎2-pyrrolidinyl and 3- «1-pyrrolidinyl Jis)pyrrolidine « (4-piperidinyl‏ ‎«tetrahydrothiophene «tetrahydrofuran « «pyran «pyrrolidone «(pyrrolidinyl 0‏ ‎«imidazoline «(4-tetrahydro pyranyl Sistetrahydropyran «dioxane‏ ‎«pyrazolidine 2—pyrazoline (thiazoline «oxazoline «imidazolidinone‏
— 8 1 — ‎piperazine,‏ و ‎N-alkyl piperazines‏ مثل ‎N-methyl piperazine‏ تشمل أمثلة أخرى 11000000086 و 5-0006 و 5,5-010:006 (خاصة ‎.(thiomorpholine‏ تتضمن أمثلة أخرى ‎«piperidone .azetidine‏ 1061820026 و 1066001065م ‎N-alkyl‏ مثل ‎—methyl‏ ‎piperidine‏ هنالك أمثلة معينة على مجموعات ‎heterocycloalkyl‏ تم إظهارها في الأمثلة التوضيحية التالية: ابن حلام د لا ذخ ال ‎i :‏ 0 ب شر ‎i youl‏ 7 ‎od 53 } 53 Ji‏ ع ~ لي الك ب 7 7 ‎Y‏ 7 ‎x Ne ™ NE TY ENA‏ ¥ بر مس من 2 ا ب اس ا = ‎Ly‏ ,> ارس ‎hy as‏ حيث يتم انتقاء كل ‎W‏ من ‎NH,‏ ,0112 و © و 5؛ و يتم انتقاء كل ‎Y‏ من ‎NH, 0, C(=0),‏ 2و 5.
[0050] كما هو مستخدم في هذه الوثيقة فإن المصطلح "الا1/660/ دوري مغاير" يعني ‎Gua "heterocycloalkyl” 0‏ يكون رابط واحد من الحلقة مخفضء بالتالى فإن الحلقة تتضمن ربط مزدوج. هنالك أمثلة معينة على مجموعات ‎Alkenyl‏ حلقي مغاير تم إظهارها في الأمثلة التوضيحية التالية: 7 ا إْ © اللا مخ ا ‎AH‏ ان ل الي ‎Con O00 Coz wor LL =‏ ‎Ea Y‏ 7 ايج 7 1 5 ب 5 ‎Sg x. -‏ اي و ‎AT‏ ‏بحاص ‎I a eT Sy ra CN ne Ry al‏ 7< ‎BAPE DP 7 5‏ رلب يي لت لي بذ ‎Ine Z ENR YT‏ حيث كل ‎Z‏ هو ‎=CH-‏ أو -ل]-؛ وبتم انتقاء ‎W‏ من -0112- -11ل]-؛ -0- و -5-؟ و يتم 5 اتتقاء كل “من ‎-NH-‏ -وك -ر0-حو09ك -502- و -5-. ]0051[ يشير ‎"Hydroxyl"‏ إلى الجذر الحر ‎~OH‏
— 9 1 — ]0052[ يشير ‎"Oxo"‏ إلى الجذر الحر 0=. ]0053[ 'مستبدل"” تشير إلى المجموعة التي فيها ذرات هيدروجين واحدة أو أكثر كل منها يستبدل بشكل مستقل بنفس البديل (البدائل) أو ببديل أو (بدائل) مختلفة. ]0054[ يشير مصطلح "50160" أو ‎aes‏ ال 5010016 ‎J)"‏ جذر حر مثل 1ا503-.
[0055] يشير مصطلح ‎"Thiol"‏ إلى المجموعة 511-. ]0056[ كما هو مستخدم في هذه الوثيقة فإن مصطلح 'مستبدل مع واحد أو أكثر” يشير إلى واحد إلى أريعة بدائل. في تجسيد واحد فإن المصطلح يشير إلى ثلاثة بدائل. في تجسيد آخر فإنه يشير إلى واحد أو اثنين من البدائل. في تجسيد آخر أيضا فإنه يشير إلى بديل واحد. ]0057[ يشير مصطلح ‎Thioalkoxy"‏ ' إلى مجموعة ‎=SR20‏ حيث يكون لل ‎R20‏ العدد 0 المحدد من ذرات ‎gcarbondl‏ بشكل خاص الكيل 1-68). تشمل مجموعات ‎Thioalkoxy‏ ‎n— cisothiopropoxy «n—thiopropoxy thioethoxy « thiomethoxydiss‏ ‎«n—thiohexoxy «n-thiopentoxy (sec—thiobutoxy tert-thiobutoxy thiobutoxy‏ و ‎.1,2—dimethylthiobutoxy‏ مجموعات ‎Thioalkoxy‏ معينة هى ‎Thioalkoxy‏ منخفض؛ أي ذو ذرات 081000 بين 1 و 6. يكون لمجموعات ‎alkoxy‏ معينة أخرى ما بين 1 و 4 ذرات ‎.carbon 5‏ ]0058[ سيدرك الشخص الذي لديه خبرة عادية في مجال التخليق العضوي أن العدد الأقصى لذرات مغايرة فى حلقة حلقية غير متجانسة مستقرة وممكنة كيميائيا سواء كانت عطرية أو غير عطرية يتحدد بحجم الحلقة وبدرجة عدم الإشباع والتكافؤ للذرات المغايرة. بشكل عام يمكن أن يكون للحلقة الحلقية المغايرة من واحدة إلى أربعة ذرات مغايرة طالما أن الحلقة العطرية المغايرة 0 تكون ممكنة كيميائيا ومستقرة.
[0059] يعني مصطلح "مقبول صيدلانيا” أنه معتمد وموافق عليه من قبل الوكالة التنظيمية الفدرالية أو حكومة الولاية أو وكالة مماثلة فى بلدان أخرى غير الولايات المتحدة الأمريكية؛ أو تلك
المدرجة في قائمة دستور الأدوية الأمريكي أو غيرها من الأدوية المعترف بها عموما للاستخدامات في الحيوانات وبشكل أخص في البشر. ]0060[ يشير مصطلح "ملح مقبول صيدلانيا" إلى ملح من مركب وفقا للاختراع الذي يكون مقبول صيدلانيا والذي يمتلك النشاط الدوائي المطلوب للمركب الأصل. بشكل خاص» فإن مثل هذه الأملاح تكون غير سامة ويمكن أن تكون أملاح مضافة عضوية أو غير عضوية وأملاح مضافة قاعدية. على ‎dag‏ التحديد؛ تشمل هذه الأملاح: (1) أملاح حمض مضافة تشكلت مع أحماض غير عضوية مثل ‎(HCI‏ حمض ‎hydrobromic‏ « حمض ‎sulfuric‏ حمض ‎Nitric‏ حمض ‎phosphoric‏ وما شابه ذلك؛ أو تشكل مع أحماض عضوية مثل حمض 80616 وحمض ‎propionic‏ وحمض ‎chexanoic‏ وحمض ‎cyclopentanepropionic‏ وحمض ‎«glycolic‏ ‏0 وحمض ‎pyruvic‏ وحمض ‎lactic‏ وحمض 1810116 وحمض ‎SUCCINIC‏ ¢ وحمض ‎malic‏ ‏وحمض ‎maleic‏ وحمض ‎fumaric‏ وحمض ‎tartaric‏ وحمض ‎(Citric‏ وحمض ‎«benzoic‏ ‏وحمض ‎3—(4-hydroxybenzoyl) benzoic‏ وحمض 06172016 وحمض 61171181116 وحمض ‎cmandelic‏ وحمض 016118165110016 وحمض ‎cethanesulfonic‏ حمض -1,2 ‎cethane—disulfonic‏ وحمض ‎«2—hydroxyethanesulfonic‏ وحمض ‎<benzenesulfonic 5‏ وحمض ‎«4—chlorobenzenesulfonic‏ وحمض -2 ‎cnaphthalenesulfonic‏ وحمض 6171651101164 لا4-10» وحمض ‎«camphorsulfonic‏ ‏حمض ‎«4—methylbicyclo[2.2.2]-oct—2-ene—1-carboxylic‏ وحمض ‎(glucoheptonic‏ وحمض ‎3—phenylpropionic acid‏ وحمض ‎(trimethylacetic‏ ‏وحمض ‎tertiary butylacetic‏ وحمض ‎dauryl sulfuric‏ وحمض ‎(gluconic‏ وحمض ‎cglutamic 0‏ وحمض ‎chydroxynaphthoic‏ وحمض ‎(salicylic‏ وحمض ‎Stearic‏ وحمض ‎cmuconic‏ وما شابه ذلك؛ أو (2) أملاح تشكلت عندما تواجد بروتون حمضي في المركب الأصل سواء تم ‎alla‏ ب أيون فلزء على سبيل المثال أيون فلز قلوي؛ أو أيون الكالين أرضي؛ أو أيون الومينيوم؛ أو ينسق مع مادة قاعدية عضوية مثل ‎«diethanolamine (ethanolamine‏ ‎N-methylglucamine «triethanolamine‏ وما شابه ذلك. تشمل الأملاح كذلك»؛ فقط على ‎duu . 5‏ المثال ‎ammonium, «magnesium calcium (potassium sodium‏
‎tetraalkylammonium‏ وما شابه ذلك؛ وعندما يحتوي المركب على الوظائف الأساسية؛
‏والأملاح والأحماض السامة العضوية أو غير العضوية؛ ‎chydrochloride (ie‏
‎coxalate (maleate (acetate 165/816 «tartrate chydrobromide‏ وما شابه ذلك.
‏يشير المصطلح 'كاتيون مقبول صيدلانيا" إلى أيون-كاونتر كاتيوني من مجموعة وظيفية حمضية.
‏5 ومن الأمثلة على هذه الكاتيونات هي ‎«magnesium (calcium (potassium sodium‏
‎tetraalkylammonium 0007‏ ؛ وما شابه ذلك.
‏]0061[ يشير مصطلح ‎sald‏ ناقلة مقبولة صيدلانيا ' إلى مادة مخففة أو مساعدة أو مادة مصوغة
‏أو ناقلة التي يتم بها إعطاء جرعة من المركب وفقا للاختراع.
‏]0062[ يشير مصطلح 'أدوية مساعدة” إلى مركبات؛ تشمل مشتقات المركبات وفقا للاختراع؛ التي 0 ليها مجموعة شطور وتصبح عن طريق الحلحلة أو في ظل ظروف فسيولوجية هي مركبات
‏الاختراع التي تكون نشطة دوائيا في الجسم الحي. تشمل هذه الأمثلة ولكن لا تقتصر على مشتقات
‏مادة الكولين استر وما شابه ذلك» و ‎N—alkylmorpholine esters‏ وما شابه ذلك.
‏]0063[ يشير مصطلح ‎sald’‏ مذيبة 5017816" إلى أشكال من المركب الذي يرتبط مع المادة
‏المذيبة؛ عادة عن طريق تفاعل حلحلة. يتضمن هذا الترافق الفيزيائي رابط هيدروجين. تشمل المادة المذيبة التقليدية الماء» ‎ethanol Jig‏ وحمض ‎acetic‏ وما شابه ذلك. يمكن تحضير المركبات وفقا
‏للإختراع» على سبيل المثال» في صورة متبلورة ‎Lela (Sass‏ أو تميهها. تشمل المواد المذيبة
‏المناسبة المذيبات المقبولة صيدلانياء ‎Jia‏ الهيدرات؛ وتشكل كذلك كل من المذيبات التكافؤية
‏والمذيبات غير التكافؤية. في بعض الحالات فإن المادة المذيبة ستكون قادرة ‎dalle‏ على
‏سبيل المثال عندما يتم دمج واحدة أو أكثر من جزيئات المذيبات في كريستال مشبك من كربستالين 0 صلب ‎solid‏ 06/ل0/518. تشمل المادة المذيبة كل من طور -محلول ‎solution—phase‏ و ‎sale‏
‏مذيبة قابلة للفصل. تشمل المذيبات الممثلة؛ الهيدرات» ‎ethanolates ethanolate‏ وميثانولات
‎.methanolates
‏]0064[ مصطلح "كائن" يشمل البشر. وستخدم مصطلح 'البشري"؛ 'المربض' والكائن في هذه
‏الوثيقة بالتبادل.
[0065] مصطلح "كمية فعالة ‎"Effective amount‏ يعني الكمية من المركب وفقا للاختراع التي عندما يتم إعطاءها لمستهدف لعلاج المرض؛ تكون كافية لإحداث مثل هذا العلاج لهذا المرض. يمكن أن تتفاوت "الكمية الفعالة" اعتمادا على المركب؛ والمرض»؛ ‎Bang‏ المرض؛ وعمر المريض؛ ووزنه وما إلى ذلك؛ في مستهدف يراد علاجه.
[0066] يشير مصطلح 'وقاية" أو 'وقاية' إلى تخفيض خطر اكتساب أو تطوير مرض أو اضطراب (أي؛ التسبب في عدم تطور واحد على الأقل من الأعراض السريرية لهذا المرض وذلك في مستهدف يمكن أن يتعرض لعامل مسبب للمرض؛ء أو لديه ميل للإصابة بهذا المرض وقت مبكر من بداية ظهور أعراض المرض. ‎le [0067]‏ مصطلح ‎"sil‏ بمصطلح 'وقاية"؛ وبشير إلى تدبير أو ‎shal‏ الغرض ‎die‏ منع ‏0 مرض؛ وليس علاج أو الشفاء من مرض. هنالك أمثلة ليست على سبيل الحصر للتدابير الوقائية التي يمكن أن تتضمن إعطاء لقاحات؛ وإعطاء الهيبارين متخفض الوزن الجزيئي لمداواة مرضى يتعرضون لخطر التجلط ‎cp‏ على سبيل المثال الاستيقاف المناعي؛ وإعطاء جرعة من عامل مضاد للملاريا ‎Jie‏ كلوركوين ‎cchloroquine‏ في وقت مبكر قبل زيارة منطقة جغرافية يتوطن فيها مرض الملاريا أو أن فيها خطر الإصابة بالملاريا مرتفع. ‏5 [0068] يشير مصطلح 'علاج' أو 'معالجة' لأي مرض أو اضطراب يشير في تجسيد واحد إلى تخفيف المرض أو الاضطراب (أي كبح المرض أو تقليل مظهر المرض؛ أو مدى شدة واحد على الأقل من الأعراض السريرية للمرض). في تجسيد ‎AT‏ فإن مصطلح 'علاج' أو 'معالجة' يشير إلى تخفيف واحد على الأقل من المؤشرات المادية للمرض التي قد لا تكون قابلة للإدراك من قبل المستهدف. لا يزال في تجسيد آخر فإن مصطلحات 'علاج” أو 'معالجة' تشير إلى السيطرة على ‏0 المرض أو الاضطراب؛ إما ماديا (على سبيل المثال استقرار أعراض غير قابلة للادراك)أو فيسيولوجيا؛ (على سبيل المثال استقرار مؤشر مادي للمرض)؛ أو كلاهما. في تجسيد آخر فإن مصطلحات ‎Ole”‏ أو ‎"dalled‏ تتعلق بإبطاء تطور المرض. ‏]0069[ كما هو مستخدم في هذه الوثيقة فإن مصطلح أمراض التهابية" يشير إلى مجموعة من الحالات من بينها التهاب المفاصل الروماتيزمي ‎arthritis‏ 60181010 التهاب المفاصل
‎costeoarthritis‏ والتهاب المفاصل مجهول السبب ‎(juvenile idiopathic arthritis‏ الصدفية 5م التهاب المفاصل الصدفي ‎psoriatic arthritis‏ ؛ وأمراض الشعب الهوائية التحسسي ‎allergic airway disease‏ (مثل ‎sll‏ 8 والتهاب الأنف ‎(rhinitis‏ ومرض الاتسداد الرئوي المزمن ‎«(COPD) chronic obstructive pulmonary disease‏ وأمراض الأمعاء الالتهابية ‎inflammatory bowel diseases‏ (مرض مثل داء كرون ‎Crohn’s disease‏ والتهاب القولون التقرحي ‎(ulcerative colitis‏ الحالات المرضية مدفوعة الذيفان الداخلي ‎endotoxin—driven disease‏ (مثل المضاعفات بعد عملية جراحية أو حالة الذيفان الداخلي المزمنة ‎chronic endotoxin states‏ مثل تلك المساهمة في فشل القلب المزمن ‎chronic‏ ‎«(endotoxin states‏ والأمراض ذات الصلة التي تنطوي على الغضروف؛ ‎Jie‏ تلك التي
0 تصيب المفاصل. يشير المصطلح بشكل خاص إلى التهاب المفاصل الروماتيزمي؛ التهاب المفاصل» وأمراض حساسية الشعب الهوائية (مثل الريو)؛ مرض الانسداد الرئوي المزمن ‎(COPD)‏ وأمراض الأمعاء الالتهابية. وبشير المصطلح على الأخص إلى التهاب المفاصل الروماتويدي؛ والتهاب المفاصل ‎(OA) osteoarthritis‏ وبشير المصطلح على الأخص إلى التهاب المفاصل ‎(OA)‏
5 [0070] كما هو مستخدم في هذه الوثيقة فإن مصطلح "الأمراض التي تنطوي على تدهور الغضروف و/أو تعطيل استتباب الغضروف ‎Jain" cartilage homeostasis‏ حالات مثل هشاشة العظام ‎osteoarthritis‏ والتهاب المفاصل الصدفي ‎psoriatic arthritis‏ والتهاب المفاصل الرثواني الشبابي ‎juvenile rheumatoid arthritis‏ التهاب المفاصل النقرسي ‎gouty arthritis‏ التهاب المفاصل ‎septic sy) arthritis‏ أو المعدي 071601015 التهاب
0 المفاصل التفاعلي ‎creactive arthritis‏ الحثل الودي الانعكاسي ‎reflex sympathetic‏ ‎«dystrophy‏ حثل مؤلم ‎calgodystrophy‏ نقص التعظم الغضروفي ‎«achondroplasia‏ ‏ومرض باجيت ‎disease‏ 0890615 متلازمة تيتزه ‎Tietze syndrome‏ أو التهاب غضروف الضلع ‎costal chondritis‏ والألم الليفي العضلي 8 التهاب العظم ‎osteochondritis‏ والتهاب المفاصل العصبية أو الأعصاب ‎cneuropathic arthritis‏ اعتلال
5 المفاصل ‎carthropathy‏ الساركويد ‎sarcoidosis‏ الداء النشواني ‎camylosis‏ استسقاء المفصل
‎chydarthrosis‏ داء دوري ‎«periodical disease‏ التهاب الفقار الروماتويدي ‎rheumatoid‏ ‎«spondylitis‏ أشكال مستوطنة ‎endemic forms‏ من التهاب المفاصل ‎Jie‏ هشاشة العظام المتوطن ‎osteoarthritis deformans endemica‏ ومرض مسيليني ‎«Mseleni disease‏ ومرض هانديجودو ‎¢Handigodu disease‏ والتدهور الناجم عن فيبروميالغيا ‎degeneration‏ ‎resulting from fibromyalgia 5‏ ؛ 453 الحمامية الجهازية ‎systemic lupus‏ ‎cerythematosus‏ تصلب الجلد ‎scleroderma‏ والتهاب الفقار اللاصق ‎ankylosing‏ ‏75 . على وجه الخصوص؛ يشير المصطلح إلى التهاب المفاصل ‎osteoarthritis‏ ‎(OA)‏ ‏]0071[ إن مصطلحات "مركب" (مركبات) وفقا للاختراع» وعبارات مماثلة؛ تهدف أن تشمل 0 مركبات من الصيغة (©) كما هو موضح في هذه الوثيقة؛ التعبير الذي يشمل أملاح مقبولة صيدلانياء ومواد مذيبة؛ على سبيل المثال هيدرات؛ ومواد مذيبة من أملاح مقبولة صيدلانيا حيث يسمح السياق بذلك. بالمثل» فإن الإشارة إلى الوسائط سواء كانت هي نفسها مدعى بها أم لا فإنها تهدف أن تشمل أملاحها والمواد المذيبة حيثما يسمح السياق بذلك. ]0072[ عندما يشار في هذه الوثيقة إلى نطاقات؛ على سبيل المثال وليس على سبيل الحصر ألكيل 61-8 ‎alkyl‏ 01-8 ؛ ينبغي اعتبار ذكر النطاق أنه تمثيل لكل جزءِ في النطاق المذكور.
[0073] هنالك مشتقات أخرى من المركبات من هذا الاختراع لها نشاط في كل من صورها الحمضية وصور حمضية مشتقة؛ ولكن في الصورة الحساسة فإنها تقدم في الغالب فوائد قابلية ‎(lsd‏ وتوافق النسيج؛ أو تأخير إطلاق في كائن ثديي (بوندجارد» 1985). تشمل الأدوية المساعدة مشتقات حمضية معروفة جيدا لممارسي هذا الفن؛ مثل على سبيل المثال الإسترات ‎esters 0‏ التي يتم إعدادها عن طريق تفاعل الحمض الأصل مع كحول مناسبة؛ أو اميدات 65 يتم إعدادها عن طريق تفاعل مركب الحمض الأصل مع ‎amine‏ مستبدل أو غير مستبدل» أو إنهيدرات ‎anhydrides‏ حمض أو إنهيدرات مختلطة. تعتبر الأليفاتية ‎aliphatic‏ ‏البسيطة أو ايسترات عطرية ‎aromatic esters‏ واميدات وانهيدرات مشتقة من مجموعات حمضية معلقة على المركبات وفقا لهذا الاختراع أنها أدوية مساعدة مفيدة بشكل خاص. في بعض 5 الحالات من المستحسن تحضير أدوية مساعدة من نوع استر مزدوج مثل (اسيلوكسي) استرات
الكيل ‎(acyloxy)alkyl esters‏ أو ‎((alkoxycarbonyl)oxy)alkylesters‏ بشكل خاص فإن هذه الأدوية المساعدة هي الكيل ‎C6-10 aryl «C2-8 Alkenyl (C1-8‏ مستبدل اختيارياء و ‎aryl)—(C1-4 alkyl) esters‏ 06-10) من المركبات وفقا للاختراع. ‎LS[0074]‏ هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ فإن مصطلح ‎di‏ نظائري ‎isotopic variant‏ " يشير إلى مركب يحتوي على نسب غير طبيعية من النظائر في واحدة أو أكثر من الذرات التي تشكل هذا المركب. على سبيل المثال 'بديل نظائر" من مركب يمكن أن تحتوي على واحد أو أكثر من النظائر غير المشعة؛ مثل على سبيل ‎call‏ الديوتيريوم ‎2H)‏ أو ‎«(D‏ كربون-13 ‎(13C)‏ ‎((15N) 15—¢panitro‏ أو ما شابه ذلك. سوف يكون مفهوما أنه؛ في مركب حيث يتم هذا الاستبدال للنظائر» فإن الذرات التالية حيثما تتواجد يمكن أن تختلف بحيث على سبيل المثال أن 0 أي هيدروجين يمكن أن يكون 211/00 وأن أي كربون يمكن أن يكون ©13 أو أن أي ‎oanitro‏ ‏يمكن أن يكون ‎IN‏ » وأن وجود واستبدال مثل هذه الذرات ‎(Sar‏ أن يتحدد ضمن مهارات هذا الفن. بالمثل؛ فإن الاختراع يمكن أن يشمل تحضير بدائل النظائر باستخدام النظائر المشعة؛ على سبيل المثال في حالة حيث المركبات الناتجة يمكن أن تستخدم لدراسات توزيع الدواء و/أو نسيج ركيزة. ‎aging‏ نظائر ‎dads‏ شعاعياء أي ‎3H‏ و كربون-14؛ أي 146 تعتبر مفيدة بشكل خاص 5 لهذا الغرض نظرا لسهولة تضمينها والوسائل ‎Bala‏ للكشف. كذلك. فإنه يمكن تحضير المركبات التي تستبدل بنظائر ينبعث منها بوزيترون؛ مثل ‎(11C‏ 185 150 و ل131؛ وستكون مفيدة في دراسات طبوغرافيا انبعاث بوزيترون ‎(PET) Positron Emission Topography‏ لاختبار إشغال مستقبل ركيزة. ]0075[ جميع بدائل النظائر من المركبات التي يتم توفيرها في هذا الاختراع؛ النشطة إشعاعيا أو 0 غير النشطة؛ يقصد بها أن تكون مشمولة ضمن نطاق الاختراع.
[0076] كما أنه يجب أن يفهم أن المركبات التي لها نفس الصيغة الجزيئية ولكنها تختلف في طبيعتها أو تسلسل ترابط الذرات أو ترتيب الذرات في فضاء تسمى 'مصاوغات 5000635". تسسى المصاوغات التي تختلف في ترتيب ذراتها في فضاء 'مصاوغات فراغية ‎"stereoisomers‏
]0077[ تسمى المصاوغات الفراغية 5160605007615 التي لا تعكس صور لبعضها البعض ب 'دياستيرومرات ‎diastereomers‏ ' وأن تلك التي تعكس صور لبعضها البعض والغير قابلة للتقييد بشكل مفرط تسمى 'مصاوغات مرآتية ‎enantiomers‏ عندما يحتوي المركب على مركز غير متمائل» على سبيل المثال ترتبط إلى أربع مجموعات مختلفة؛ فإن زوج من المقابلات الضوئية يكون غير ممكن. يمكن أن تتميز المصاوغات المرآتية بتكوين مطلق لمركزها غير المتماثل وتوصف بأنها قواعد تسلسل ‎R=‏ و 5- من كاهن ‎Cahn‏ و بريلوغ ‎Prelog‏ أو بالطريقة التي فيها الجزيئ يدور مستوىي ‎son‏ مستقطب وتخصص باعتبارها مُيَيّن التدوير ‎dextrorotatory‏ أو أيسَرِيُ التذوير ‎levorotatory‏ (أي؛ ‎Jie‏ )+( أو (-)-مصاوغات ‎isomers‏ على التوالي). يمكن أن يظهر مركب ‎compound JS‏ 00188 إما باعتباره جزيئي فردي أو على شكل مزيج منها. 0 يسمى خليط يحتوي على نسب متساوية من المقابلات الضوئية "خليط راسمي ‎racemic‏ ‎mixture’‏ ‏]0078[ يشير مصطلح "أصناء ‎"Tautomers‏ إلى مركبات ذات صور ‎ALE‏ للتبديل من هيكل مركب معين؛ والتي تختلف في الإزاحة لذرات الهيدروجين والإلكترون. وبالتالي؛ فإن اثنين من الهياكل يمكن أن تكون متوازنة من خلال حركة إلكترونات ‏ وذرة (غالبا !). على سبيل المثال؛ 5 إينولات ‎enols‏ و كيتونات ‎ketones‏ هم صنوان لأنهما تتحولان داخليا عن طريق المعالجة إما باستخدام ‎sale‏ حمضية أو مادة قاعدية. هنالك مثال آخر على الصنوان ‎tautomers‏ وهي صور اسي- و ‎(nitro‏ 060/01000081186 الذي يتشكل بالمثل عن طريق المعالجة بمادة حمضية أو قاعدية. ]0079[ يمكن للصور الصنوانية ‎Tautomeric‏ أن تكون ذات صلة بتحقيق التفاعلات الكيميائية 0 والنشاط البيولوجي الأمثل للمركب محل الاهتمام. ]0080[ يمكن أن تمتلك المركبات وفقا للإختراع واحدة أو أكثر من المراكز غير المتماثلة. وبالتالي يمكن أن تنتج هذه المركبات باعتبارها مصاوغات فراغية () - أو (5) - فردية أو مخاليط منها. ]0081[ ما لم يذكر خلاف ذلك؛ فإن المقصود من الوصف أو التسمية لمركب معين في وثيقة المواصفات وعناصر الحماية هو أن تشمل كلا من المصاوغات المراتية فردية ‎calling‏ وراسمية
— 7 2 — أو خلاف ذلك منها. إن الطرق لتحديد الكيمياء الفراغية وفصل المصاوغات الفراغية هى طرق معروفة فى هذا الفن.
[0082] سيتم تقدير أن المركبات وفقا للاختراع يمكن أن استقلابها للحصول على مستقلبات نشطة بيولوجيا.
[0083] يستند هذا الاختراع على تحديد مركبات ‎hydantoin hydantoin‏ جديدة يمكن أن تكون مفيدة للوقاية و/أو لعلاج حالات الالتهابات؛ و/أو الأمراض التي تنطوي على تدهور الغضروف ‎(Daal if‏ استتباب الغضروف. في جانب معين؛ فإن المركبات وفقا للاختراع هي مثبطات 15-5 الامططح. ]0084[ يوفر هذا الاختراع أيضا طرق لإنتاج هذه المركبات؛ وتراكيب دوائية تتضمن هذه 0 المركبات وطرق لعلاج حالات الالتهابات و/أو الأمراض التي تنطوي على تدهور الغضروف و/أو تعطيل استتباب الغضروف عن طريق إعطاء جرعات من المركبات ‎Bg‏ للاختراع. ]0085[ وبناء على ذلك»؛ في الجانب الأول للاختراع؛ فإنه يوفر مركب ‎Wy‏ للاختراع له الصيغة )1( ‎H 0‏ ‎N--¢ 0 3‏ ‎Looe Se ST 5 ١‏ { سي اس ‎NTN‏ ال ‎LL‏ م م ‎Ney‏ بح ‎rR‏ ‎I‏ ‏5 حيث 1+ عبارة عن : ‎H ~‏ ‎C1-4 alkyl -‏ مستبدل اختياريا مع مجموعة ‎RE‏ واحدة أو أكثر منتقاة بشكل مستقل؛
— 8 2 — ‎monocyclic cycloalkyl -‏ 63-7 مستبدل اختياريا مع مجموعة 44 واحدة أو أكثر منتقاة بشكل مستقلء = به 7-4 أعضاء ‎monocyclic heterocycloalky‏ يتضمن 1 إلى 2 ذرة مغايرة يتم انتقائها بشكل مستقل من © ‎N,‏ و 8؛ مستبدلة اختياريا ب ‎C(=0)C1-4 alkyl, « C1-4 alkyl‏ أو ‎—C(=0)OC1-4 alkyl‏ واحد أو أكثر يتم انتقائها بشكل مستقل؛ ‎phenyl -‏ مستبدل اختياريا بمجموعة ‎RS‏ واحدة أو أكثر منتقاة بشكل مستقل؛ ‎phenyl -‏ مندمج إلى ‎monocyclic heterocycloalky‏ به 6-5 أعضاء يتضمن 1« 2 أو 3 ذرات مغايرة منتقاة بشكل مستقل من © ‎N,‏ و 5 وهى ‎heterocycloalkyl‏ مستبدل اختياريا بواحد أو أكثر = ‎O‏ أو ‎monocyclic heteroaryl - 0‏ به 6-5 أعضاءيتضمن 1 أو 2 ذرة مغايرة منتقاة بشكل مستقل من ‎N, O‏ و 5 مستبدل اختياريا مع مجموعة ‎RS‏ واحدة أو أكثر منتقاة بشكل مستقل؛ ‎R2‏ هي منتقاة بشكل مستقل من: ‎H -‏ ‎OH -‏ ‎«C1-4 alkoxy - 5‏ و ‎C1-4 alkyl -‏ مستبدل اختياريا بواحد ‎«OH‏ ‎«CN‏ ‎C1-4 alkoxy‏ مستبدل اختياريا مع ‎phenyl‏ واحد؛ أو ‎monocyclic heteroaryl 0‏ به 6-5 أعضاء يتضمن 1 أو 2 ذرة مغايرة منتقاة بشكل مستقل من © ,ا و 5 مستبدل اختياريا مع واحد أو أكثر ‎alkyl‏ 01-4؛
كل من ‎R3a‏ و ‎R3b‏ يتم انتقائها بشكل مستقل من: = لو ‎alkyl -‏ 01-4)؛ ‎Cy‏ عبارة عن ‎aryl - 5‏ أحادي الحلقة أو ثنائي الحلقة مندمج 10-6 أعضاء مستبدل اختياريا مع مجموعة
6 واحدة أو أكثر منتقاة بشكل ‎(Mie‏ ‎monocyclic heteroaryl -‏ أو ثنائي الحلقة مندمج 10-5 أعضاء يتضمن 1؛ 2 أو 3 ذرات مغايرة منتقاة بشكل مستقل من © ‎N,‏ و 5 مستبدل اختياريا مع مجموعة ‎RE‏ واحدة أو أكثر منتقاة بشكل مستقل؛
0 444 عبارة عن ‎halo -‏ ‎«OH -‏ ‎«CN -‏ ‎C1-4 alkyl —‏
‎alkoxy - 5‏ 61-4 مستبدل اختياريا مع ‎alkoxy‏ 61-4 أى ‎phenyl‏ « ‎«C1-4 thioalkoxy -‏ ‎monocyclic heterocycloalky -‏ به 7-4 أعضاء يتضمن ذرة مغايرة واحدة أو أكثر يتم منتقاة بشكل مستقل من © ,لا و 5 مستبدل اختياريا مع واحد أو أكثر ‎shhalo‏ - ‎C(=0)OC1-4 alkyl‏ يتم انتقاءه بشكل مستقل؛
‎phenyl - 20
-5)-0(261-4 alkyl ~~ - ~C(=O)OR7a 0 - ~C(=O)NRTbRTc ~~ - -NHC(=O)ORTd - ‏أو‎ ~NHC(=O)R7e ~~ - 5
-NR8aR8b - ‏عبارة عن‎ RS ‏كل‎ ‎halo - «OH -
‎«CN - 10‏ ‎C1-4 alkyl -‏ مستبدل اختياريا مع واحد أو أكثر من ‎chalo‏ أو ‎“NR9aR9b‏ أو
‎«~C(=0)NR9cRYd
‎C1-4 alkoxy -‏ مستبدل اختياريا مع واحد ‎“NRYeRf‏ أو ‎alkyl ~~ -‏ 0(201-4-)5-
‏5 كل ‎ble R6‏ عن ‎halo -‏ ‎«—CN -‏ ‎«—NO2 .‏ . 3 -
— 1 3- ‎gmonocyclic heteroaryl -‏ ثنائي الحلقة مندمج 10-5 أعضاء يتضمن 1« 2 أو 3 ذرات مغايرة منتقاة بشكل مستقل من © ,ا و 5 مستبدل اختياريا مع واحدة أو أكثر منتقاة بشكل مستقل ‎alkyl chalo‏ 61-4 أو ‎alkoxy‏ 61-4 أو ‎~NR9gROh ~~ -‏ ‎R7b, R7c, R7d,J)S 5‏ ,78 أو 78 عبارة عن - ا أو ‎alkyl -‏ 61-4 مستبدل اختياريا مع واحد ‎OH‏ أو ‎¢C1-4 alkoxy‏ كل ‎R8a‏ أو مقع يتم انتقائهم يبشكل مستقل من - لو ‎alkyl - 10‏ 61-4 مستبدل اختياريا مع واحد أو أكثر منتقاة بشكل مستقل ‎(OH‏ 01-4 ‎«alkoxy‏ أى ‎phenyl‏ ¢ كل من ‎ROb, 8986, 890, R9e, ROf, R9g,‏ ,898 و ‎ROP‏ هم بشكل مستقل من ‎5H‏ ‎alkyl‏ 01-4 ؛ أو ملح مقبول صيدلانيا أو منذابء أو ملح مقبول صيدلانيا من ذاب منه؛ شربطة أن: - 1و ‎R2‏ هم ليسوا ‎١‏ بشكل متزامن» و - عندما ‎RT‏ هي ‎(Me‏ ثم فإن ‎Cy‏ هي ليست مقس i 0 Pa
Ra ~~ ‏الم‎ .
HE ‏في تجسيد واحد؛ فإن المركب من الاختراع هو وفقا للصيغة‎ [0086]
— 2 3 — 18 ‎i‏ تمس يزيا ‎NN‏ ‎Li 3 9 3 .‏ ‎NT 1 ١‏ ‎R 2 MN 3 o 7‏ 1 1 تج ‎(R3A (R2 (R1 Cua‏ وقئع و ‎Cy‏ هم على النحو المحدد أعلاه. ]0087[ 3 تجسيد واحد؛ فإن المركب من الاختراع هو وفقا للصيغة ا أو اا حيث 81 هو ‎Ho‏ ‏[0088] في تجسيد آخرء فإن المركب من الاختراع هو وفقا للصيغة | أو ‎cll‏ حيث ‎RI‏ هو -01 ‎alkyl 5‏ 4. فى تجسيد خاص» 1+ هو ‎Me, Et, Pr, iPr,‏ أو ‎tBu‏ فى تجسيد خاص أكثرء ‎RI‏ ‏هو ‎Me‏ أو ‎Et‏ ‏[0089] في تجسيد ‎AT‏ فإن المركب من الاختراع هو وفقا للصيغة ا أو ‎dl‏ حيث ‎RL‏ هو ‎alkyl‏ 01-4 مستبدل مع واحدة أو أكثر من مجموعات ‎RE‏ منتقاة بشكل مستقل 44. في تجسيد آخرء ‎RT‏ هو ‎Me‏ أو ‎(Et‏ كل منها يتم مستبدل مع واحدة أو أكثر من مجموعة ‎RY‏ منتقاة 0 1 يبشكل مستقل . فى تجسيد ‎R1 13 sald‏ هو ‎C 1-4 alkyl‏ مستبدل مع واحدة أو اثنتين أو ‎DG‏ ‏مجموعات 44 منتقاة بشكل مستقل. في تجسيد خاص آخرء ‎RI‏ هو ‎Me‏ أو أ؛ كل منها يتم مستبدل مع واحدة أو اثنتين أو ثلاثة مجموعات 44> منتقاة بشكل مستقل. في تجسيد محدد أكثر» ‎R1‏ هو ‎alkyl‏ 01-4 مستبدل مع ‎R4 de gana‏ واحدة . فى تجسيد خاص أكثر ‎R1 « AT‏ هو ‎Me‏ أو ‎(Et‏ كل منها يتم مستبدل مع ‎R4 de gana‏ واحدة .
[0090] في تجسيد واحد؛ فإن المركب من الاختراع هو وفقا للصيغة ا ‎lf‏ حيث ‎RI‏ هو ‎cycloalkyl‏ أحادي الحلقة 003-7. فى تجسيد خاضصء ‎RI‏ هو ‎«cyclobutyl « cyclopropyl‏ ‎«cyclopentyl‏ أو ‎cyclohexyl‏ فى تجسيد خاص أكثرء ‎R1‏ هو ‎.cyclopropyl‏
[0091] في تجسيد ‎OAT‏ فإن المركب من الاختراع هو وفقا للصيغة ا أو ‎dl‏ حيث ‎RL‏ هو ‎cycloalkyl‏ أحادي الحلقة 63-7 يتم مستبدل مع واحدة أو أكثر من مجموعة 44 منتقاة بشكل
مستقل. في تجسيد آخرء ‎«cyclopentyl (cyclobutyl « cyclopropyl sa R1‏ أو ‎cyclohexyl‏ كل منها يتم مستبدل مع واحدة أو أكثر من مجموعة ‎RE‏ منتقاة بشكل مستقل. في تجسيد خاص» ‎R1‏ هو ‎cycloalkylC3-7‏ أحادي الحلقة مستبدل مع واحدة أو اثنتين أو ثلاثة مجموعات 44 منتقاة بشكل مستقل. في تجسيد خاص آخرء ‎RI‏ هو ‎cyclopropyl‏ ؛ ‎«cyclopentyl «cyclobutyl 5‏ أو ‎cyclohexyl‏ كل ‎Lie‏ يتم مستبدل مع واحدة أو اثنتين أو ثلاثة مجموعات 44 منتقاة بشكل مستقل. في تجسيد خاص أكثرء ‎RI‏ هو ‎cycloalkyl‏ 03-7 أحادي الحلقة مستبدل مع مجموعة ‎RE‏ واحدة. في تجسيد خاص أكثر آخرء ‎R1‏ هو ‎cyclopropyl‏ ؛ ‎«cyclopentyl «cyclobutyl‏ أو ‎ccyclohexyl‏ كل منها يتم مستبدل مع مجموعة ‎RE‏ واحدة.
[0092] في تجسيد واحد؛ فإن المركب من الاختراع هو وفقا للصيغة | أو اا حيث 44 هو ‎«OH chalo 0‏ و ‎.CN‏ في تجسيد خاص أكثرء يتم تحديد كل ‎RE‏ بشكل مستقل من ‎CLF‏ ‎.CN 5 (OH‏ ]0093[ تجسيد واحد؛ فإن المركب من الاختراع هو وفقا للصيغة | أو ‎cll‏ حيث ‎RA‏ هو ‎Cl-‏ ‎alkyl‏ 4. في تجسيد ‎R4 (ald‏ هو ‎~CH2CH3,‏ ,0113©- أو 011)0113(2-. في تجسيد خاص أكثرء ‎R4‏ هو ‎—CH3‏ ‏5 [0094] في تجسيد واحد؛ فإن المركب من الاختراع هو وفقا للصيغة ا أو ‎ll‏ حيث ‎RA‏ هو ‎alkoxy 61-4‏ في تجسيد خاص» ‎R4‏ هو ,081 ‎OMe,‏ أو ‎.OIPr‏ في تجسيد خاص أكثر؛ ‎R4‏ هو ‎OMe‏ .
[0095] في تجسيد واحد؛ فإن المركب من الاختراع هو وفقا للصيغة ا أو ا١‏ ؛ حيث ‎RA‏ هو ‎alkoxy 61-4‏ مستبدل مع واحد 61-4 ‎alkoxy‏ أو الا0060. في تجسيد ‎R4 (ald‏ هو ‎OMe, OEt, 0‏ أو ‎«OPT‏ كل منها يتم مستبدل مع واحد 1-4 ‎alkoxy‏ ¢ أو ‎phenyl‏ . في تجسيد خاص أكثرء ‎R4‏ هو 61-4 ‎alkoxy‏ مستبدل مع واحد ‎OMe‏ ؛ ‎OET‏ أو ‎phenyl‏ . في تجسيد خاص أكثر آخرء ‎R4‏ هو ,0851 ‎OMe,‏ أو ‎<OIPT‏ كل منها يتم مستبدل مع واحد ‎OMe‏ ‎OET «‏ أو ‎phenyl‏ . في تجسيد خاص إلى حد كبيرء ‎R4‏ هو - ,00112-0112-00113- ‎.OCH2-Ph‏
]0096[ في تجسيد واحد؛ فإن المركب من الاختراع هو وفقا للصيغة ا أو ا١‏ ؛ حيث ‎RA‏ هو 61-4 ثيو ‎alkoxy‏ . في تجسيد خاص»؛ ‎R4‏ هو ‎«—SCH3‏ أو 501120113-. في تجسيد خاص أكثرء ‎R4‏ هو ‎.—SCH3‏ ‏]0097[ في تجسيد واحدء فإن المركب من الاختراع هو وفقا للصيغة ا أو ا١‏ ؛ حيث ‎RA‏ هو ‎monocyclic heterocycloalky 5‏ يه 7-4 أعضاء يتضمن واحدة أو أكثر من ذرات مغايرة منتقاة بشكل مستقل من ‎(N‏ 5 و 0. في تجسيد ‎R4 (ald‏ هى الا8261000؛ ‎pyrrolidinyl‏ ‏الإصتعن2 ماص ‎tetrahydropyranyl (tetrahydrofuranyl :morpholinyl (piperazinyl‏ أو ‎.dioxanyl‏ في تجسيد خاص ‎R4 « <I‏ هو ‎«piperidinyl «pyrrolidinyl «azetidinyl‏ أو ‎.morpholinyl‏ ‏0 [0098] في تجسيد واحدء فإن المركب من الاختراع هو وفقا للصيغة | أو ‎Il‏ حيث ‎RA‏ هو ‎monocyclic heterocycloalky‏ به 7-4 أعضاء يتضمن واحدة أو أكثر من ذرات مغايرة منتقاة بشكل مستقل ‎Ne‏ 5 و ‎O‏ مستبدل مع واحد أو أكثر من ‎halo‏ 0(001-4-)0- ‎alkyl‏ . في تجسيد خاص» ‎R4‏ هو ‎monocyclic heterocycloalky‏ به 7-4 أعضاء يتضمن واحدة أو أكثر من ذرات مغايرة منتقاة بشكل مستقل من ‎IN‏ 5 و ‎O‏ مستبدل مع واحد أو اثنين أو ثلاثة منتقاة بشكل مستقل ‎F, Cl, -)-00( 00113, -C(=0)OCH2CH3,‏ أو - ‎-C(=0)OC(CH3)3‏ في تجسيد خاص آخر ‎«pyrrolidinyl «azetidinyl sa R4‏ ‎tetrahydropyranyl (tetrahydrofuranyl :morpholinyl (piperazinyl (piperidinyl‏ أو ‎JS ¢ dioxanyl‏ منها مستبدل مع واحد أو اثنين أو ثلاثة منتقاة بشكل مستقل - ‎F, Cl,‏ ‎C(=0)OCH3, -C(=0)OCH2CHS3,‏ أو 3) م (0-)0 -. في تجسيد خاص أكثرء ‎R420‏ هو ‎monocyclic heterocycloalky‏ به 7-4 أعضاء يتضمن واحدة أو اكثر من ذرات مغايرة منتقاة بشكل مستقل من لاا 5 و © مستبدل مع واحد - ,0(00113-)- ‎F, Cl,‏ ‎C(=0)OCH2CHS3,‏ أو 3 )م (0-)0 -. في تجسيد خاص آخرء ‎R4‏ هو ‎«morpholinyl (piperazinyl cpiperidinyl «pyrrolidinyl «azetidinyl‏ الاصة اناه لاطق اع ‎ctetrahydropyranyl‏ أو ‎dioxanyl‏ ؛ كل منها مستبدل مع - ‎F, Cl,‏ ‎C(=0O)OCH3, -C(=O0)OCH2CH3, 5‏ أو ‎~C(=0)OC(CH3)3‏ . في تجسيد خاص أكثرء
‎sa R4‏ الإصتلمتا26ة؛ ‎«piperidinyl «pyrrolidinyl‏ أو ‎morpholinyl‏ كل منها مستبدل مع واحد أو اثنين أو ثلاثة بشكل مستقل ‎WF, Cl‏ في تجسيد خاص أكثر آخرء ‎R4‏ هو ‎azetidinyl‏ ‎«piperidinyl pyrrolidinyl‏ أو ‎morpholinyl‏ ؛ كل منها مستبدل مع واحد - ‎C(=0)OCH3, ~C(=0)OCH2CH3,‏ أو ‎.—C(=0)OC(CH3)3‏ ‏5 [0099] في تجسيد واحد؛ فإن المركب من الاختراع هو وفقا للصيغة ا أو ا١‏ ؛ حيث ‎RA‏ هو
. phenyl - ‏حيث 4 هو‎ ll ‏في تجسيد واحد؛ فإن المركب من الاختراع هو وفقا للصيغة | أو‎ [0100] - ‏في تجسيد خاص» 44 هو ,0(26113-)5- أو‎ . S(=0)2C1-4 alkyl .5)-0 03
0 [0101] في تجسيد واحد؛ فإن المركب من الاختراع هو وفقا للصيغة 1 أو ا١‏ ؛ حيث ‎RA‏ هو- 38 )0 و ‎R7a‏ هو كما سبق وصفه. في تجسيد خاص» ‎R78‏ هو ‎BUH‏ تجسيد خاص آخرء ‎R7a‏ هو ‎alkyl‏ 01-4. في تجسيد خاص ‎Al‏ أيضاء ‎R7a‏ هو ‎alkyl‏ 01-4 مستبدل مع واحد ‎alkoxy OH‏ 01-4. في تجسيد خاص ‎R7a ¢ ji‏ هو ‎Me, Et, iPr‏ أو ا18. في تجسيد خاص أكثر آخر؛ ‎R7a‏ هو ‎Me, Et, iPr‏ أو ‎(tBu‏ كل منها يتم استبداله مع واحد ‎(OH‏
‎alkoxy 5‏ 01-4. في تجسيد خاص أكثر أيضاء ‎R7a‏ هو ‎Me, Et, iPr‏ أو ‎tBu‏ كل منها يتم استبداله مع واحد ‎OH‏ -00113. في تجسيد خاص أكثرء ‎R4‏ هو - ‎C(=O)OCH3,‏ ‎C(=0)OCH2CH3,‏ أو ‎=C(=0)OC(CH3)3‏ . ]0102[ في تجسيد واحد؛ فإن المركب من الاختراع هو وفقا للصيغة | أو ‎ll‏ حيث 4 هو - ‎Sy « C(=0)NR7bR7c‏ 75 أو ‎RTC‏ هم كما سبق وصفهم. في تجسيد ‎R7b (ald‏
‏0 و70+ا هم ‎.١1‏ في تجسيد خاص ‎AT‏ ¢ واحد من ‎RTb‏ أو ‎RTC‏ هو لا والآخر هو ‎Cl-4‏ ‏الال8. في تجسيد خاص ‎AT‏ أيضاء واحد من 875 أو ‎RTC‏ هو لا والآخر هو ‎alkyl‏ 61-4 مستبدل مع واحد ‎alkoxy OH‏ 01-4. في تجسيد خاص آخرء 470 و4760 هم 01-4 ‎alkyl‏ في تجسيد خاص أكثرء واحد من ‎R7b‏ أو ‎RTC‏ هو ‎cH‏ والآخر هو ‎Me, Et, iPr‏ أو ‎tBu‏ تجسيد خاص أكثر آخرء واحد من 70 أو ‎RTC‏ هو ‎(H‏ والآخر هو ‎Me, Et, iPr‏
أو ‎BU‏ كل منهم يتم استبداله مع واحد ‎alkoxy (OH‏ 01-4. في تجسيد خاص أكثر آخر أيضاء واحد من ‎R7b‏ أو ‎RTC‏ هو لا والآخر هو ‎Me, Et, iPr‏ أو ‎tBu‏ كل منها يتم استبداله مع واحد ‎OH‏ 00113-. في تجسيد خاص أكثر» ‎R4‏ هو - ‎~C(=O)NHCH3,‏ ‎C(=O)N(CH3)2, ~C(=O)NHCH2CH3, ~C(=O)NHCH2CH2-OH‏ أو - ‎.C(=0)NHCH2CH2-OCH3 5‏ ]0103[ في تجسيد واحدء فإن المركب من الاختراع هو وفقا للصيغة | أو ‎ll‏ حيث 4 هو - 0(00-)1146, و ‎RTd‏ هو كما سبق وصفه. في تجسيد خاص» ‎RTA‏ هو ‎8H‏ تجسيد خاص آخر» ‎R7d‏ هو ‎alkyl‏ 01-4. في تجسيد خاص آخر أيضاء ‎R7d‏ هو ‎alkyl‏ 01-4 مستبدل مع واحد ‎alkoxy OH‏ 01-4. في تجسيد خاص أكثرء ‎R7d‏ هو ‎Me, Et, iPr‏ أو ‎tBu 0‏ في تجسيد خاص أكثر ‎R7d «jal‏ هو ‎Me, Et, iPr‏ أو ‎tBu‏ كل منها يتم استبداله مع واحد ‎alkoxy OH‏ 01-4. في تجسيد خاص أكثر آخر أيضاء ‎R7d‏ هو ‎Me, Et, iPr‏ أو 8 كل منها يتم استبداله مع واحد ‎(OH‏ 00113-. في تجسيد خاص ‎Sl‏ 44 هو - ‎NHC(=0)OCH3, ~NHC(=0)OCH2CH3,‏ أو ‎-NHC(=0)OC(CH3)3‏ . ]0104[ في تجسيد واحدء فإن المركب من الاختراع هو وفقا للصيغة | أو ‎ll‏ حيث 4 هو - ‎(NHC(=O)R7e 5‏ و76+ هو كما سبق وصفه. في تجسيد خاص»؛ 478 هو ‎AH‏ تجسيد خاص آخرء 878 هو ‎alkyl‏ 01-4. في تجسيد خاص آخر أيضاء ‎R7e‏ هو ‎alkyl‏ 01-4 مستبدل مع واحد ‎alkoxy OH‏ 01-4. في تجسيد خاص أكثرء ‎R7e‏ هو ‎Me, Et, iPr‏ أو ‎BU‏ في تجسيد خاص أكثر ‎R7e «Jal‏ هو ‎Me, Et, iPr‏ أو ‎tBu‏ كل منها يتم استبداله مع واحد ‎alkoxy OH‏ 01-4. في تجسيد خاص أكثر آخر أيضاء ‎R7e‏ هو ‎Me, Et, iPr‏ أو 0 80)؛ كل منها يتم استبداله مع واحد ‎(OH‏ 00113-. في تجسيد خاص ‎JS)‏ - ‎NHC(=0)CH3, ~NHC(=0)CH2CH3,‏ أو ‎~NHC(=0)C(CH3)3‏ ‏]0105[ في تجسيد ‎candy‏ فإن المركب من الاختراع هو وفقا للصيغة | أو ‎١|‏ ؛ حيث ‎RA‏ هو - 188886 وكل ‎R8a‏ أو ‎R8D‏ هو كما سبق وصفه. في تجسيد خاص» 88 و ‎R8b‏ هو ‎H‏ ‏في تجسيد خاص آخرء فإن واحد من 888 أو ‎R8b‏ هو ‎H‏ والآخر هو ‎alkyl‏ 01-4. في تجسيد خاص آخر أيضاء فإن واحد من 888 أو ‎R8b‏ هو ا والآخر هو ‎alkyl‏ 01-4 مستبدل
مع واحد ‎alkoxy «OH‏ 01-4)؛ أو ‎phenyl‏ . في تجسيد خاص آخرء 488 و85 هو ‎Cl-‏ ‎alkyl‏ 4. في تجسيد خاص أكثرء فإن واحد من 6488 أو ‎R8b‏ هو لا والآخر هو ‎Me, Et,‏ ‎tBu iPr‏ تجسيد خاص أكثر آخرء فإن واحد من ‎R8a‏ أو ‎R8b‏ هو !ا والآخر هو ‎Me, Et, iPr‏ أو ‎tBu‏ كل منها يتم استبداله مع واحد ‎alkoxy OH‏ 01-4)؛ أو ‎phenyl‏ . في تجسيد خاص أكثر ‎AT‏ أيضاء فإن واحد من 888 أو ‎R8b‏ هو لا والآخر هو ‎Me, Et,‏ ‎iPr‏ أو ‎tBu‏ كل منها يتم استبداله مع واحد ‎(OH‏ 00113-, أو ‎phenyl‏ في تجسيد خاص أكثرء ‎=NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2Phenyl, s» R4‏ أو - ‎NHCH2CH2-OCH3‏ ‏]0106[ في تجسيد آخرء فإن المركب من الاختراع هو وفقا للصيغة ا أو ا١‏ ؛ حيث ‎RT‏ هو ‎monocyclic heterocycloalky 0‏ به 7-4 أعضاء يتضمن 1 إلى 2 ذرات مغاير منتقاة بشكل مستقل من لا © و 5. في تجسيد خاص فإن ‎sa R1‏ الا226000؛ ‎«pyrrolidinyl‏ ‏الإصتعن2 ماص ‎tetrahydropyranyl (tetrahydrofuranyl :morpholinyl (piperazinyl‏ أو ‎.dioxanyl‏ في تجسيد خاص أكثر» فإن ‎R1‏ هو ‎.azetidinyl‏ ‏[1107] في تجسيد واحدء فإن المركب من الاختراع هو ‎Gay‏ للصيغة ا أو ا١‏ ؛ ‎RT Gus‏ هو ‎monocyclic heterocycloalky 5‏ به 7-4 أعضاء يتألف من 1 إلى 2 ذرة مغايرة منتقاة بشكل مستقل من لا ‎O‏ و 5؛ مستبدل مع واحد أو أكثر منتقاة بشكل مستقل - ‎alkyl,‏ 01-4 ‎C(=O)C1-4 alkyl,‏ أو ‎.-C(=0)OC1-4alkyl‏ في تجسيد ‎R1 ¢ Al‏ هو ‎azetidinyl‏ ‎«tetrahydrofuranyl ¢morpholinyl piperazinyl (piperidinyl pyrrolidinyl‏ ‎ctetrahydropyranyl‏ أو ‎dioxanyl‏ وكل منهم مستبدل مع واحد أو أكثر منتقاة بشكل مستقل 0 من ‎C1-4 alkyl, —C(=0)C1-4 alkyl,‏ أو ‎alkyl‏ 0(001-4-)0-. في تجسيد ‎(ald‏ ‏فإن ‎R1‏ هو ‎monocyclic heterocycloalky‏ به 7-4 أعضاء يتضمن 1 إلى 2 50 مغايرة منتقاة بشكل مستقل من لا © و 5؛ مستبدلة مع واحد ‎alkyl, -C(=0)C1-4 alkyl,‏ 01-4 أو ‎alkyl‏ 0(001-4-)0-. في تجسيد خاص أخرء ‎«pyrrolidinyl «azetidinyl sa R1‏ الإصتعن2 ماص ‎tetrahydropyranyl (tetrahydrofuranyl :morpholinyl (piperazinyl‏ 5 أو ‎dioxanyl‏ ¢ كل منها مستبدل مع واحد من ‎alkyl, -C(=0)C1-4 alkyl,‏ 61-4 أو —
‎alkyl‏ 0(001-4-)0. في تجسيد خاص أكثرء ‎R1‏ هو ‎monocyclic heterocycloalky‏ به 7-4 أعضاء يتضمن 1 إلى 2 ذرة مغايرة منتقاة بشكل مستقل من !ا © و 5؛ مستبدلة مع واحد أو أكثر منتقاة بشكل مستقل من ,0(©113-)©- ,0113- أو 0(00)0113(3-)0-. في تجسيد خاص أكثر ‎R1 ¢ al‏ هى الا8261010 ‎«piperazinyl «piperidinyl pyrrolidinyl‏ ‎tetrahydropyranyl «tetrahydrofuranyl «morpholinyl 5‏ أو ‎dioxanyl‏ كل منها مستبدل مع واحد أو أكثر منتقاة بشكل مستقل ,0(00113-)0- ‎—CH3, —C(=0)CH3,‏ أو - ‎-C(=0)OC(CH3)3‏ في تجسيد خاص أكثر آخر أيضاء ‎R1‏ هو الا826000 ‎«pyrrolidinyl‏ ‏الإصتعن2 ماص ‎tetrahydropyranyl (tetrahydrofuranyl :morpholinyl (piperazinyl‏ أو ‎dioxanyl‏ كل منها مستبدل مع واحد ‎—C(=0)CH3, —~C(=0)OCH3,‏ أو - ‎.C(=0)OC(CH3)3 0‏
[0108] في تجسيد واحدء فإن المركب من الاختراع هو ‎Gay‏ للصيغة ا أو ا١‏ ؛ ‎RT Gus‏ هو ‎phenyl‏ . ]0109[ في تجسيد آخرء فإن المركب من الاختراع هو وفقا للصيغة ا أو ا١‏ ؛ حيث ‎RT‏ هو ‎phenyl‏ مستبدل مع واحد أو أكثر منتقى بشكل مستقل من مجموعة 85. في تجسيد ‎RI (pals‏ هو ‎phenyl‏ مستبدل مع واحد أو اثنين أو ثلاثة منتقاة بشكل مستقل من مجموعة 45). في تجسيد خاص آخرء 1+ هو ‎phenyl‏ مستبدل مع مجموعة ‎RS‏ واحدة.
[0110] في تجسيد واحدء فإن المركب من الاختراع هو ‎Gay‏ للصيغة ا أو ا١‏ ؛ ‎RT Gus‏ هو ‎monocyclic heteroaryl‏ به 6-5 أعضاء يتضمن 1 أو 2 ذرة مغايرة منتقاة بشكل مستقل من لا © و 5. في تجسيد ‎ald‏ ¢ 41 هو ‎«pyrazolyl <imidazolyl‏ الاا101820 ‎«oxazolyl‏ ‎pyrimidinyl «pyridinyl 0‏ أى ‎.pyrazinyl‏ ‏]0111[ في تجسيد آخر» فإن المركب من الاختراع هو وفقا للصيغة ا أو ‎١|‏ ؛ حيث ‎RL‏ هو ‎monocyclic heteroaryl‏ به 6-5 أعضاءيتضمن 1« 2 أو 3 ذرات مغايرة منتقاة بشكل مستقل من ‎ON‏ و 5 مستبدلة مع واحدة أو أكثر من مجموعات ‎RS‏ منتقاة بشكل مستقل. في تجسيد ‎jai‏ فإن 1 هو ‎<imidazolyl‏ الاا820الام الاا20فنط ‎pyrimidinyl «pyridinyl coxazolyl‏
أو ‎pyrazinyl‏ كل منها مستبدل مع واحدة أو أكثر من مجموعات ‎RS‏ منتقاة بشكل مستقل. في تجسيد خاص» فإن ‎R1‏ هو ‎monocyclic heteroaryl‏ به 6-5 أعضاء يتضمن 1 2 أو 3 ذرات مغايرة منتقاة بشكل مستقل من لا 0؛ و 5 مستبدلة مع واحد أو اثنين أو ثلاثة مجموعات ‎RS‏ منتقاة بشكل مستقل. في تجسيد خاص ‎AT‏ فإن ‎RI‏ هو ‎imidazolyl, pyrazolyl,‏ ‎thiazolyl, oxazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl 5‏ أو ‎JS pyrazinyl‏ منها مستبدل مع واحدة أو اثنتين أو ثلاثة مجموعات 45 منتقاة بشكل مستقل. في تجسيد خاص ‎JST‏ فإن 41 هو ‎monocyclic heteroaryl‏ به 6-5 أعضاء يتضمن 1» 2 أو 3 ذرات مغايرة منتقاة بشكل مستقل من ‎NN‏ 0؛ و 5 مستبدلة مع مجموعة ‎RS‏ واحدة. في تجسيد خاص أكثر آخرء فإن ‎RL‏ ‎imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl sa‏ أو ‎pyrazinyl 0‏ كل منها مستبدل مع مجموعة ‎RS‏ واحدة.
[0112] في تجسيد واحد» فإن المركب من الاختراع هو وفقا للصيغة ا أو ‎١|‏ ؛ حيث ‎ARS‏ ‎«OH <halo‏ أو ‎CN‏ تجسيد ‎R5 (ald‏ فو ‎(CL F‏ نات 4 ‎.CN‏ ‏]0113[ في تجسيد واحد؛ فإن المركب من الاختراع هو وفقا للصيغة ا أو ‎١|‏ ؛ حيث 85 هو ‎alkyl‏ 01-4. في تجسيد ‎(pala‏ فإن ‎RS‏ هي ‎Me, Et,‏ أو ‎iPr‏ ‏5 [0114] في تجسيد ‎AT‏ فإن المركب من الاختراع هو وفقا للصيغة ا أو ا١‏ ؛ حيث 45 هو ‎alkyl‏ 01-4 مستبدل مع واحد أو أكثر منتقى بشكل مستقل من ال ‎-NR9aRO9b, - halo‏ ‎(Ra cua C(=O)NR9cR9d‏ 95 ع9 أو ‎RO‏ هم على النحو الموضح سابقا. في تجسيد ‎aT‏ ¢ فإن ‎RS‏ هو ‎(Me‏ أو ‎SEL‏ منهم مستبدل مع واحد أو أكثر منتقاة بشكل مستقل من ‎~C(=0)NR9cRId «halo‏ ,4981490ل١-.‏ في تجسيد خاص» فإن ‎RS‏ هو 01-4 ‎alkyl 0‏ مستبدل مع واحد أو اثنين أو ثلاثة منتقاة بشكل مستقل من ‎-NR9aR9b, - «halo‏ 4900 (0-)0. في تجسيد خاص» ‎AT‏ فإن ‎RS‏ هو ‎SMe‏ كل منها مستبدل مع واحد أو اثنين أو ثلاثة منتقاة بشكل مستقل من ‎.~NR9aR9b, —~C(=O)NR9cR9d halo‏ في تجسيد خاص أكثرء فإن ‎R5‏ هو ‎alkyl‏ 01-4 مستبدل مع واحد ‎—NR9aR9b, - halo‏ 4900 (0-)0. في تجسيد خاص أكثر آخر فإن ‎RS‏ هو ‎Me‏ أو كل منها مستبدل مع واحد ‎.-NR9aR9b, ~C(=O)NR9cRId (halo‏ في تجسيد واحد فإن كل من ‎«(ROD (R9a‏
— 0 4 — 490+ أو 90 هم يبشكل مستقل من ‎MeH‏ أو ‎Et‏ فى تجسيد خاص أكثر ‘ فإن ‎RS‏ هو - ‎-CH2‏ ,0-3 عياري 0112- ,12 عياري 0112- ‎HMe,‏ عياري - ‎Me2,‏ ‎CH2C(=O)NH2, -CH2C(=O)NHMe,‏ أو 2 (0-)01120-. ]0115[ في تجسيد واحد؛ ‎OB‏ المركب من ‎١‏ لاختراع هو وفقا للصيغة | أو ‎١‏ حيث ‎RS‏ هو ‎3.C1-4 alkoxy 5‏ تجسيد خاص» فإن ‎R5‏ هو ‎(—OEt :<OMe—‏ أو ‎.OiPr-‏ ‏]0116[ في تجسيد ‎AT‏ » فإن المركب من ‎١‏ لاختراع هو وفقا للصيغة | أو ‎١‏ حيث ‎RS‏ هو ‎C1-4 alkoxy‏ مستبدل مع ‎“NRYeRIf‏ واحد؛ ‎Re Cua‏ هو ‎RIF‏ كما هو موضح سابقا. في تجسيد آخرء ‎RS‏ هو ‎«—OEt‏ مستبدل مع 496]491|ل١-‏ واحد. في تجسيد واحد؛ فإن كل 96> و آ49ا؛ هو 001120112 - عياري 001120112 - ,12 عياري ‎HMe,‏ أو - ‎OCH2CH2 0‏ عياري ‎Me2‏ ‏]0117[ في تجسيد ‎AT‏ » فإن المركب من ‎١‏ لاختراع هو وفقا للصيغة | أو ‎١‏ حيث ‎RS‏ هو - ‎alkyl‏ 0(201-4-)5. في تجسيد خاص» فإن ‎RS‏ هو ‎—S(=0)2CH3‏ ‏[0115] في تجسيد ‎candy‏ فإن المركب من الاختراع هو وفقا للصيغة ‎١18‏ أو ‎Mb‏ ‏. 0 لا َي ديرم ‎SN SPE =‏ هد ته اد ال بخص 1 ‎rd‏ ‏5 سي 5 يي "م ‎ON Ee ye - 5 * Sy ON T‏ ٍْ 1 | 3000 ؟ : 10 ؟ ‎I IN \ NN‏ م ‎WNL H‏ ا بجا ‎H ON‏ ‎NM,‏ م د ‎br St,‏ 38ج ‎gia‏ ‎or‏ متت حيث ‎R2, 438, R3b‏ و ‎Cy‏ هم على النحو الموضح أعلاه.
[0119] في تجسيد واحد؛ فإن المركب من الاختراع هو وفقا لأي واحدة من الصيغ ‎1-١118‏ حيث ‎R2‏ هو ‎H‏ ‏]0120[ في تجسيد واحد؛ فإن المركب من الاختراع هو وفقا لأي واحدة من الصيغ ‎1-١118‏ حيث ‎R2‏ هو ‎.—OH‏
[0121] في تجسيد ‎cosy‏ فإن المركب من الاختراع هو وفقا لأي واحدة من الصيغ 118١-ا؛‏ حيث 2 هو 61-4 ‎alkoxy‏ في تجسيد خاص» فإن ‎R2‏ هو 01/6-؛ ‎—OEt‏ أو +010-. في تجسيد خاص أكثرء فإن ‎R2‏ هو 16/ا0-.
[0122] في تجسيد ‎cosy‏ فإن المركب من الاختراع هو وفقا لأي واحدة من الصيغ 118١-ا؛‏ حيث 2 هو ‎alkyl‏ 01-4. في تجسيد ‎(pals‏ فإن ‎R2‏ هو ‎Me, Et,‏ أو ‎APF‏ تجسيد خاص
Et ‏أو‎ Me, ‏هو‎ R2 ‏فإن‎ ¢ <i ‏في تجسيد واحد؛ فإن المركب من الاختراع هو وفقا لأي واحدة من الصيغ 118١-ا؛ حيث‎ [0123]
SMe, ‏هو‎ R2 ‏فإن‎ (ald ‏تجسيد‎ CN ‏أو‎ OH ‏مستبدل مع واحد‎ 01-4 alkyl ‏هو‎ R2 - ‏أو اا0. في تجسيد خاص أكثر؛ فإن 42 هو‎ OH ‏؛ كل منها يتم استبداله مع واحد من‎ Et ‎CH2-OH, 0‏ أو ‎.—CH2-CN‏ ‏[0124] في تجسيد واحد؛ فإن المركب من الاختراع هو وفقا لأي واحدة من الصيغ 118١-ا؛‏ حيث ‎R2‏ هو ‎alkyl‏ 01-4 مستبدل مع واحد01-4 ‎alkoxy‏ مستبدل اختياريا مع ‎phenyl‏ واحد. في تجسيد ‎AT‏ ¢ فإن ‎R2‏ هو 16/ا و ‎SEE‏ منها يتم استبداله مع واحد 61-4 ‎alkoxy‏ مستبدل اختياريا مع ‎phenyl‏ واحد. في تجسيد ‎(ald‏ فإن ‎R2‏ هو ‎alkyl‏ 01-4 مستبدل مع واحد ‏5 01/68-, 01-.؛ كل منها يتم استبداله اختياريا مع ‎phenyl‏ واحد. في تجسيد خاص ‎AT‏ فإن 2 هو ‎Me‏ أو ‎Et‏ كل منها يتم استبداله مع واحد ‎—OEt (—OMe‏ كل منها يتم استبداله اختياريا مع ‎phenyl‏ واحد. في تجسيد خاص أكثر؛ فإن ‎R2‏ هو -011200113- ‎CH20CH3, —-CH20CH2CH3, -CH20CH2CH20CH3,‏ أو 0611206112- ‎.Phenyl‏ ‏20 ]0125[ في تجسيد واحدء فإن المركب من الاختراع هو وفقا لأي واحدة من الصيغ 118١-ا؛‏ حيث 2 هو ‎alkyl‏ 61-4 مستبدل مع واحد ‎monocyclic heteroaryl‏ به 6-5 أعضاءيتضمن 1 أو 2 ذرات مغايرة يتم انتقاءها بشكل مستقل من ‎(N‏ © و5؛ مستبدل اختياريا مع واحد أو أكثر من ‎alkyl‏ 01-4 منتقاة بشكل مستقل. في تجسيد آخرء فإن ‎R2‏ هو ‎Me‏ أ كل منها يتم استبداله مع واحد ‎monocyclic heteroaryl‏ به 6-5 أعضاء يتضمن 1 أو 2 ذرات مغايرة
— 2 4 — منتقاة بشكل مستقل من لا 0؛ و5؛ مستبدل اختياريا مع واحد أو أكثر منتقاة بشكل مستقل ‎Cl-‏ ‎alkyl‏ 4. في تجسيد ‎(als‏ فإن ‎R2‏ هو ‎alkyl‏ 01-4 مستبدل مع واحد إميدازوليل» بايرازوليل» أوكسازوليل» كل منها يكون مستبدل اختياريا مع واحد أو أكثر منتقاة بشكل مستقل ‎alkyl‏ 01-4. في تجسيد خاص ‎Al‏ ¢ فإن ‎R2‏ هو ‎Me‏ أو !ا كل منها يتم استبداله مع واحد ‎dmidazolyl‏ ‏5 الاا1820/ا0» ‎OXazolyl‏ ؛ كل ‎Lie‏ مستبدل اختياريا مع واحد أو أكثر منتقاة بشكل مستقل من ‎alkyl‏ 01-4. في تجسيد خاص أكثرء فإن ‎R2‏ هو ‎alkyl‏ 01-4 مستبدل مع واحد ‎«pyrrazolyl dmidazolyl‏ الاا0820 ¢ كل منها مستبدل اختياريا مع واحد أو أكثر منتقاة بشكل مستقل من ‎Me‏ أو ‎Et‏ في تجسيد ‎AT sald‏ فإن ‎R2‏ هو ‎Me‏ أو 531 كل منها يتم استبداله مع واحد ‎OXazolyl «pyrrazolyl cimidazolyl‏ ¢ كل منها مستبدل اختياريا مع واحد أو أكثر منتقاة 10 يبشكل مستقل من ‎Me‏ أو ‎Et‏ ‏[0126] في تجسيد واحدة؛ فإن المركب من الاختراع هو وفقا لصيغة ‎IVa‏ أو ‎IVD‏ ‎SAD i‏ )0 با ‎AN An 1 0‏ ا اص لصي المج ‎RY‏ «اد الك ‎OFA‏ ‏لم ‎CE‏ قا ‎AN‏ ‎Oy 3 MN gl “Cy‏ ب ‎NN‏ ‎IVa or IVb‏ حيث ‎R3a, R3b, X‏ و ‎Cy‏ هم على النحو الموضح أعلاه.
[0127] في تجسيد واحد؛ فإن المركب من الاختراع هو وفقا لأي واحدة من الصيغ 0/ا-ا؛ حيث 438 و36> كلاهما ‎3H‏ تجسيد آخرء فإن واحد من 438+ و35 هو 1 والآخر هو ‎Cl-‏ ‎alkyl‏ 4. فى تجسيد ‎«ald‏ فإن واحد من ‎R3a‏ و35 هو ‎١‏ والآخر هو 16/ا أو 4 ‎Cl-‏ ‏ألكيل فى تجسيد خاص أكثرء واحدة من ‎R3a‏ وماق“ هو ‎AY «H‏ هو ‎Me‏ أو ‎Et‏ فى تجسيد خاص أكثر؛ فإن واحد من 438 و35 هو !ا والآخر هو 6/ا. في تجسيد خاص أكثر ‎OAT‏ ‎R3b 4 R3a‏ كلاهما ‎Me‏ ‏20 ]28 1 0[ في تجسيد واحد 3 فإن المركب من الاختراع هو وفقا لصيغة ‎Va‏ أو ‎:Vb‏
‎iQ‏ لين ذا ا لاسا عات الخ ام أذ اع ‎TIA I EN‏ اك لكوت ‎a Cy fos hae Cy‏ ا جا ‎Va or‏ حيث لا© هو على النحو الموضح أعلاه.
[0129] في تجسيد واحد؛ فإن المركب من الاختراع هو وفقا لأي واحدة من الصيغ 11/0 ؛ حيث ‎Cy‏ هو ‎aryl‏ أحادي الحلقة 10-6 أعضاء أو ‎aryl‏ ثنائي الحلقة مندمج. في تجسيد خاص؛ ‎OB‏ ‏5 لا© هو ‎phenyl‏ أو ‎naphthyl‏ في تجسيد خاص أكثر» فإن ‎Cy‏ هو ‎phenyl‏ .
[0130] في تجسيد واحد؛ فإن المركب من الاختراع هو ‎Wy‏ لأي واحدة من الصيغ 0/١-ا؛‏ حيث ‎Cy‏ هو ‎aryl‏ أحادي الحلقة 10-6 أعضاء أو ‎aryl‏ ثنائي الحلقة مندمج مستبدل مع واحد أو أكثر من مجموعة ‎RE‏ منتقاة بشكل مستقل. في تجسيد آخرء فإن ‎Cy‏ هو ‎phenyl‏ أو ‎naphthyl‏ كل منها مستبدل مع واحد أو أكثر من مجموعة ‎RE‏ منتقاة بشكل مستقل. في تجسيد ‎cals‏ فإن ‎Cy‏ ‏0 هو الا80 أحادي الحلقة 10-6 أعضاء أو ‎Aryl‏ ثنائي الحلقة مندمج مستبدل مع واحدة أو اثنتين أو ثلاثة من مجموعات ‎RE‏ منتقاة بشكل مستقل. في تجسيد آخرء فإن ‎Cy‏ هو ‎phenyl‏ أو ‎naphthyl‏ كل منها يتم استبداله مع واحد أو اثنين أو ثلاث مجموعات ‎RE‏ منتقاة بشكل مستقل. في تجسيد خاص أكثر؛ فإن ‎Cy‏ هو ‎aryl‏ أحادي الحلقة 10-6 أعضاء أو ‎aryl‏ ثنائي الحلقة مندمج مستبدل مع مجموعة ‎RE‏ واحدة. في تجسيد آخرء فإن ‎Cy‏ هو ‎phenyl‏ أو ‎naphthyl‏ كل ‎We 5‏ مستبدل مع مجموعة ‎RO‏ واحدة.
[0131] في تجسيد واحد؛ فإن المركب من الاختراع هو ‎Wy‏ لأي واحدة من الصيغ 0/١-ا؛‏ حيث ‎Cy‏ هو ‎monocyclic heteroaryl‏ به 10-5 أعضاء أو ‎aryl‏ مغاير ثنائي الحلقة مندمج يتضمن 1 أو 2 أو 3 ذرات مغايرة منتقاة بشكل مستقل من ‎ON‏ و 5. في تجسيد خاص؛ ‎OB‏ ‎Cy‏ هو ‎«pyrazinyl «pyridinyl thiazolyl oxadiazolyl (oxazolyl «pyrrazolyl‏ ‎.benzofuranyl 4 «pyrrolopyridinyl «indazolyl <indolyl «pyrimidinyl «pyridazinyl 0‏ في تجسيد خاص أكثر؛ فإن ‎Cy‏ هو ‎pyridinyl‏
[0132] في تجسيد واحد؛ فإن المركب من الاختراع هو ‎Wy‏ لأي واحدة من الصيغ 0/١-ا؛‏ حيث ‎Cy‏ هو ‎monocyclic heteroaryl‏ به 10-5 أعضاء أو ثنائي الحلقة مندمج يتضمن 1 أو 2 أو 3 ذرات مغايرة منتقاة بشكل مستقل من ‎«O(N‏ و 5 مستبدلة مع واحد أو أكثر من مجموعة ‎RO‏ منتقاة بشكل مستقل ‎٠‏ في تجسيد ‎JAT‏ ¢ فإن ‎Cy‏ هو ‎«oxazolyl «pyrrazolyl‏ ‎«indolyl «pyrimidinyl (pyridazinyl (pyrazinyl (pyridinyl (thiazolyl (oxadiazolyl 5‏ ‎«pyrrolopyridinyl cindazolyl‏ أو ‎benzofuranyl‏ كل منها يتم استبداله مع واحد أو أكثر من مجموعة ‎RO‏ منتقاة بشكل مستقل. في تجسيد خاص» ‎Cy‏ هو ‎monocyclic heteroaryl‏ به من 5 إلى 10 أعضاء أو ثنائي الحلقة مندمج يتضمن 1 أو 2 أو 3 ذرات مغايرة منتقاة بشكل مستقل من !ا 0؛ و5 مستبدل مع واحد أو اثنين أو ثلاث مجموعات ‎RE‏ منتقاة بشكل مستقل. 10 في تجسيد آخرء فإن ‎Cy‏ هى ‎pyrrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, pyridinyl,‏ ‎pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, indolyl, indazolyl, pyrrolopyridinyl,‏ أو ‎benzofuranyl‏ « كل منها يتم استبداله مع واحد أو اثنين أو ثلاث مجموعات ‎RO‏ منتقاة بشكل مستقل. في تجسيد خاص أكثر « فإن ‎Cy‏ هو ‎monocyclic heteroaryl‏ به من 5 إلى 10 أعضاء أو ثنائي الحلقة مندمج يتضمن 1 أو 2 أو 3 ذرات مغايرة منتقاة بشكل مستقل من ‎ON‏ ‏5 و5 مستبدل مع مجموعة ‎RO‏ واحدة. في تجسيد آخر» فإن ‎Cy‏ هو ‎«oxazolyl cpyrrazolyl‏ ‎oxadiazolyl‏ الاه182 ‎(pyridinyl‏ ا/7ا22الرص ‎«pyrimidinyl «pyridazinyl‏ الااماوطل ‎«pyrrolopyridinyl <indazolyl‏ أو ‎benzofuranyl‏ ؛ كل منها مستبدل مع مجموعة ‎RO‏ ‏واحدة. ‏[0133] في تجسيد واحد؛ فإن المركب من الاختراع هو ‎Wy‏ لأي واحدة من الصيغ 0/١-ا؛‏ حيث ‎R6 0‏ هو ‎(halo‏ ل١©-‏ أو 2.. في تجسيد خاص؛ فإن ‎R6‏ هو,اا©- ‎F, Cl,‏ أو ‎—NO2‏ ‏[0134] في تجسيد واحد؛ فإن المركب من الاختراع هو ‎Wy‏ لأي واحدة من الصيغ 0/١-ا؛‏ حيث ‎R6‏ هو ‎.—CH3‏ ‏]0135[ في تجسيد واحد؛ فإن المركب من الاختراع هو وفقا لأي واحدة من الصيغ 0/١-ا؛‏ حيث ‎RG‏ هو ‎monocyclic heteroaryl‏ به من 5 إلى 10 أعضاء أو ثنائي الحلقة مندمج يتضمن 1 أو 2 أو 3 ذرات مغايرة منتقاة بشكل مستقل من !ا 0؛ و 5؛ مستبدل اختياريا مع واحد أو أكثر
من ‎halo‏ منتقاة بشكل ‎alkoxy 01-4 01-4 alkyl «Jie‏ في تجسيد آخرء فإن ‎RO‏ هو ‎oxadiazolyl (oxazolyl «pyrrazolyl‏ الرا20فنط ‎«pyridazinyl «pyrazinyl pyridinyl‏ أو ‎pyrimidinyl‏ ¢ كل منها يتم مستبدل اختياريا مع واحد أو أكثر ‎«C1-4 alkyl chalo‏ ‎alkoxy 01-4‏ منتقاة بشكل مستقل. في تجسيد خاص» فإن ‎RO‏ هو ‎monocyclic‏ ‎heteroaryl 5‏ به من 5 إلى 10 أعضاءأو ثنائي الحلقة مندمج يتضمن 1 أو 2 أو 3 ذرات مغايرة منتقاة بشكل مستقل من !ا 0؛ و5؛ مستبدل اختياريا مع واحد أو اثنين أو ثلاثة ‎halo‏ 01-4 ‎slasialkoxy 01-4 calkyl‏ بشكل مستقل. في تجسيد خاص آخرء ‎RE‏ هو ‎pyrrazolyl‏ ‎«pyridazinyl «pyrazinyl «pyridinyl cthiazolyl coxadiazolyl «oxazolyl‏ أو ‎cpyrimidinyl‏ كل منها مستبدل اختياريا مع واحد أو اثنين أو ثلاثة ‎«C1-4 alkyl chalo‏ ‎alkoxy 01-4 0‏ منتقاة بشكل مستقل. في تجسيد خاص أكثرء فإن ‎RG‏ هو ألكيل مغاير أحادي الحلقة 10-5 أعضاء أو ثنائي الحلقة مندمج يتضمن 1 أو 2 أو 3 ذرات مغايرة منتقاة بشكل مستقل من لا 0؛ و5؛ مستبدل اختياريا مع واحد من ‎.alkoxy 01-4 01-4 alkyl halo‏ في تجسيد خاص أكثر آخرء فإن 6 هو ‎(pyrrazolyl‏ الااه820ل«م؛ الإا801820لم؛ ‎«thiazolyl‏ ‎«pyridazinyl «pyrazinyl «pyridinyl‏ أو ال100100/ا0؛ كل ‎ge‏ مستبدل اختياريا مع واحد ‎alkoxy 61-4 «C1-4 alkyl halo 15‏ في تجسيد خاص أكثرء فإن ‎RG‏ هو ‎monocyclic‏ ‎heteroaryl‏ به من 5 إلى 10 أعضاءأو ثنائي الحلقة مندمج يتضمن 1 أو 2 أو 3 ذرات مغايرة منتقاة بشكل مستقل من ‎O(N‏ و5؛ مستبدل اختياريا مع واحد أو اثنين أو ثلاثة من ‎Cl,‏ ,] ‎Me, Et, - OMe,‏ أو 01- منتقاة بشكل مستقل. في تجسيد خاص أكثر ‎AT‏ فإن ‎RO‏ هو ‎«pyridazinyl «pyrazinyl pyridinyl «thiazolyl oxadiazolyl (oxazolyl «pyrrazolyl‏ ‏20 أو ‎pyrimidinyl‏ ؛ كل منها مستبدل اختياريا مع واحد أو اثنين أو ثلاثة - ‎F, Cl, Me, Et,‏ ‎OMe,‏ أو ‎—OEt‏ منتقاة بشكل مستقل.
[0136] في تجسيد واحد؛ فإن المركب من الاختراع هو ‎Wy‏ لأي واحدة من الصيغ 0/١-ا؛‏ حيث ‎RG‏ هو 491ا499ل١-؛‏ حيث ‎ROD 3 ROg‏ هم على النحو الموضح سابقا. في تجسيد ‎(pals‏ ‏فإن ‎ROh 5; R9g‏ كلاهما ‎.١١‏ في تجسيد خاص ‎AT‏ ¢ فإن ‎Rg‏ و ١ا9»‏ كلاهما ‎alkyl‏ 01-4.
فى تجسيد خاص آخر أيضاء فإن واحد من ‎ROG‏ و ‎RON‏ هو ا والآخر هو ‎alkyl‏ 061-4. فى تجسيد خاص أكثرء فإن ‎R6‏ مر ‎si «—NHMe —NH2‏ 162/ال]-. ]0137[ في تجسيد واحد» فإن المركب من الاختراع هو وفقا لصيغة ‎Via‏ أو ‎Vib‏ ‎HN 0‏ 7 ب ‎HN‏ ‎a Ie = EE SN nt‏ ال ا صرح اص ااء ‎N ! NT N } _‏ 58 لا ¢ ‎Ne Re RE H £5 pa Nor RH‏ نب ‎Fo,‏ 8 0 { : لص 1 يج 27 ‎hd ‘BE‏ تج ميج ‎Via oF Vib‏ حيث كل واحد من ‎R6b (R6A‏ و 66“ يتم اختياره يبشكل مستقل من ‎H‏ ماقم ‎«—CN‏ و- ‎.CH3‏ ‏]0138[ فى تجسيد واحد؛ ‎OB‏ المركب من الاختراع هو وفقا لصيغة ‎Via‏ أو ‎Vib‏ حيث كل واحد من ‎(R6A‏ ممح ‎R6c‏ يتم اختياره يبشكل مستقل من ‎.—CH3 <halo H‏ فى تجسيد ‎sald‏ ‎jis]‏ ¢ فإن كل واحد من ‎(ROA‏ 4605 و ‎REC‏ يتم اختياره بشكل مستقل من ‎F, Cl,‏ ,ا و - ‎.CH3 0‏ ]39 1 0[ فى تجسيد خاص ‎AT‏ فإن المركب من ا لاختراع هو وفقا لصيغة ‎Via‏ أو ‎Vib‏ حيث ‎RGD‏ هو ‎(H‏ وكل واحد من ‎REA‏ و ‎REC‏ هو منتقى بشكل مستقل من ا ‎.~CH3 5 halo‏ فى تجسيد ‎sald‏ ‘ فإن ‎R6b‏ هو ‎H‏ وكل من ‎R6A‏ و 66 يتم انتقاءه بشكل مستقل من ‎GF H‏ ‎(Cl‏ و 0113-. في تجسيد خاص أكثر؛ فإن 465 هو ‎(H‏ وكل واحد من ‎ROA‏ و ‎ROC‏ يتم 5 انتقاءه بشكل مستقل من ‎Cl FH‏ ]40 1 0[ فى تجسيد خاص ‎AT‏ فإن المركب من ا لاختراع هو وفقا لصيغة ‎Via‏ أو ‎Vib‏ حيث ‎R6A‏ هو ‎«H‏ وكل واحد من ‎R6b‏ و 66“ يتم انتقاءه بشكل مستقل من ‎.—CH3 <halo H‏ فى تجسيد خاص 3 فإن ‎R6A‏ هو ‎«H‏ وكل واحد من ‎R6c R6b‏ يتم انتقاءه بشكل مستقل من ‎(Cl (F H‏ و13ا©-. فى تجسيد خاص أكثرء فإن ‎REA‏ هو ل وكل واحد من ‎ROD‏ و ه86 يتم انتقاءه بشكل مستقل من ‎Cly FH‏
‏في تجسيد واحدة؛ يتم اختيار مركب وفقا للاختراع من:‎ ]0141[ 5-methyl-5-[3-ox0-3—(4-phenylpiperazin-1- 1 ‏المركب‎ ‎yl)propylJimidazolidine—2,4-dione, ‎5-[3-[4-(4-chlorophenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo—propyl]-5- 2 ‏المركب‎ ‎methyl-imidazolidine-2,4-dione, 5 5-[3-[4-(3—chlorophenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo—propyl]-5- 3 ‏المركب‎ ‎methyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-ox0-3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl]-5-phenyl- 4 ‏المركب‎ ‎imidazolidine-2,4—-dione, ‎5-[3-[4—(4-chlorophenyl)piperazin—1-yl]-3—-oxo—propyl]-5- 5 ‏المركب‎ 0 phenyl-imidazolidine-2,4-dione, 5-[3-[4—(3—-chlorophenyl)piperazin—1-yl]-3—-oxo—propyl]-5- 6 ‏المركب‎ ‎phenyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[4—(o—tolyl)piperazin—1-yl]-3—-oxo—propyl]-5-phenyl- 7 ‏المركب‎ ‎imidazolidine-2,4-dione, 15 5-[3-[4-(2,3—dimethylphenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo—propyl]- 8 ‏المركب‎ ‎5-phenyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[4-(2-naphthyl)piperazin—1-yl]-3—-oxo—propyl]-5- 9 ‏المركب‎ ‎phenyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[4-(4-chloro-3-fluoro—phenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo- 10 ‏المركب‎ 20 propyl]-5-phenyl-imidazolidine-2,4—-dione,
— 4 8 — 5-[3-[4-(2,3-dimethylphenyl)piperazin—1-yl]-3—-oxo—propyl]- 11 ‏المركب‎ ‎5-methyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-methyl-5-[3-[4—(o-tolyl)piperazin-1-yl]-3-oxo- 12 ‏المركب‎ ‎propyllimidazolidine-2,4—-dione, ‎5-[3-[4-(4-chloro—2-methyl-phenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo- 13 ‏المركب‎ 5 propyl]-5-phenyl-imidazolidine-2,4—-dione, 5-[3-[4—-(6-isoquinolyl)piperazin—1-yl]-3—-oxo-propyl]-5- 14 ‏المركب‎ ‎phenyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-ox0-3-[4-(2-quinolyl)piperazin—1-yl]propyl]-5—-phenyl- 15 ‏المركب‎ ‎imidazolidine-2,4-dione, 10 5-[3-[4-(5-chloro—2-methyl-phenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo- 16 ‏المركب‎ ‎propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4—-dione, ‎5-[3-[4-(4-chloro—2-methyl-phenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo- 17 ‏المركب‎ ‎propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4—-dione, ‎5-[3-[4-(3—chloro—2-methyl-phenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo- 18 ‏المركب‎ 5 propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4—-dione, 5-[3-[4-(2-chlorophenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]-5- 19 ‏المركب‎ ‎methyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[4-(2-chlorophenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]-5- 20 ‏المركب‎ ‎phenyl-imidazolidine-2,4-dione, 20 5-[3-[4-(3—chloro—2-methyl-phenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo- 21 ‏المركب‎ ‎propyl]-5-phenyl-imidazolidine-2,4—-dione,
5-[3-[4-(2,6-dimethylphenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]- 22 ‏المركب‎ ‎5-phenyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[4—(3-methyl-4-nitro-phenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo—- 23 ‏المركب‎ ‎propyl]-5-phenyl-imidazolidine-2,4—-dione, ‎5-[3-[4—(5-chloro—2-methyl-phenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo—- 24 ‏المركب‎ 5 propyl]-5-phenyl-imidazolidine-2,4—-dione, 5-[3-[4-(benzofuran—5-yl)piperazin—-1-yl]-3-oxo-propyl]-5- 25 ‏المركب‎ ‎phenyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[4-(1,3-benzothiazol-5-yl)piperazin—1-yl]-3-oxo- 26 ‏المركب‎ ‎propyl]-5—-phenyl-imidazolidine-2,4—dione, 10 (5S)-5-[3-[4—(o-tolyl)piperazin—1-yl]-3—-oxo-propyl]-5- 27 ‏المركب‎ ‎phenyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[4-(4-bromophenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]-5- 28 ‏المركب‎ ‎methyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎2-[4-[3-(4-methyl-2,5-dioxo-imidazolidin-4- 29 ‏المركب‎ 5 yl)propanoyl]piperazin—1-yllbenzonitrile, 5-[3-[4-(2-fluorophenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]-5- 30 ‏المركب‎ ‎methyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[4-(2,4-dimethylphenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]- 31 ‏المركب‎ ‎5-phenyl-imidazolidine-2,4-dione, 0 5-isopropyl-5-[3-[4-(o—tolyl)piperazin—1-yl]-3-oxo- 32 ‏المركب‎ ‎propyllimidazolidine-2,4—-dione,
— 5 0 — 5-[3-[4-(5-chloro—-2-methyl-phenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo- 33 ‏المركب‎ ‎propyl]-5-isopropyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[4-(3—chlorophenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]-5- 34 ‏المركب‎ ‎cyclopropyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-cyclopropyl-5-[3-[4—(o-tolyl)piperazin—1-yl]-3-oxo- 35 ‏المركب‎ 5 propyllimidazolidine-2,4—-dione, 5-[3-[4-(5-chloro—-2-methyl-phenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo- 36 ‏المركب‎ ‎propyl]-5-cyclopropyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[4-(3,4-difluorophenyl)piperazin—-1-yl]-3-oxo-propyl]- 37 ‏المركب‎ ‎5-methyl-imidazolidine-2,4-dione, 0 5-[3-[4-(2,4-dimethylphenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]- 38 ‏المركب‎ ‎5-methyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[4-(2,5-dimethylphenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]- 39 ‏المركب‎ ‎5-methyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[4-(3,5—-dichlorophenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]- 40 ‏المركب‎ 5 5-methyl-imidazolidine-2,4-dione, 5-[3-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]- 41 ‏المركب‎ ‎5-methyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-methyl-5-[3-oxo-3-[4-(2-pyridyl)piperazin—-1- 42 ‏المركب‎ ‎yllpropyllimidazolidine-2,4-dione, 0 5-methyl-5-[3-oxo-3-[4-(3-pyridyl)piperazin—-1- 43 ‏المركب‎ ‎yl]propyl]imidazolidine-2,4-dione,
— 5 1 — 5-[3-[4-(3-chlorophenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]-5- 44 ‏المركب‎ ‎)2-0 imethylaminoethyl)imidazolid ine—-2,4-dione, 5-[3-ox0-3-[4-(3-pyridyl)piperazin—1-ylpropyl]-5-phenyl- 45 ‏المركب‎ ‎imidazolidine-2,4—-dione, ‎5-[3-[4—(5-chloro—2-methyl-phenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo—- 46 ‏المركب‎ 5 propyl]-5-(3—pyridyl)imidazolidine-2,4-dione, 5-[3-[4-(3-fluorophenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]-5- 47 ‏المركب‎ ‎methyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[4—(3-bromophenyl)piperazin—1-yl]-3—-oxo—propyl]-5- 48 ‏المركب‎ ‎methyl-imidazolidine-2,4-dione, 10 5-[3-[4—(4-chloro—3-fluoro—phenyl)piperazin-1-yl]-3-oxo— 49 ‏المركب‎ ‎propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4—-dione, ‎5-[3-[4-[2-(dimethylamino)phenyl]piperazin—1-yl]-3-oxo- 50 ‏المركب‎ ‎propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4—-dione, ‎5-[3-[4-(5-fluoro—-2-methyl-phenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo- 51 ‏المركب‎ 5 propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4—-dione, 5-[3-[4-(3—chloro—4-fluoro—phenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo- 52 ‏المركب‎ ‎propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4—-dione, ‎5-[3-[4-(3-chlorophenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]-5- 53 ‏المركب‎ ‎isopropyl-imidazolidine-2,4-dione, 0 5-[3-[4-(3,5—-dichlorophenyl)piperazin—-1-yl]-3-oxo-propyl]- 54 ‏المركب‎ ‎5-isopropyl-imidazolidine-2,4—-dione,
— 5 2- 5-cyclopropyl-5-[3-[4-(3,5-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]- 55 ‏المركب‎ ‎3—-oxo-propyl]imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[4-(3-chlorophenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]-5- 56 ‏المركب‎ ‏,©010320110106-2,4-0100(الا10لا3-0)‎ ‎5-cyclopropyl-5-[3-[4-(2,3—-dimethylphenyl)piperazin-1-yl]- 57 ‏المركب‎ 5 3—-oxo-propyl]imidazolidine-2,4-dione, 5-[3-[4-(3,5—-dichlorophenyl)piperazin—-1-yl]-3-oxo-propyl]- 58 ‏المركب‎ ‎5-(2-dimethylaminoethyl)imidazolid ine-2,4-dione, 5-methyl-5-[3-ox0-3—-(4-thiazol-2-ylpiperazin-1- 59 ‏المركب‎ ‎yl)propyllimidazolidine-2,4-dione, 0 5-[3-[4-(3—-fluoro—2-methyl-phenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo- 60 ‏المركب‎ ‎propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4—-dione, ‎5-[3-[4—(4-fluoro—2-methyl-phenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo— 61 ‏المركب‎ ‎propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4—-dione, ‎5-[3-(3-methyl-4-phenyl-piperazin—1-yl)-3-oxo-propyl]-5- 62 ‏المركب‎ 5 phenyl-imidazolidine-2,4-dione, 5-methyl-5-[3-(3-methyl-4-phenyl-piperazin-1-yl)-3-oxo- 63 ‏المركب‎ ‎propyllimidazolidine-2,4—-dione, ‎5-[3-[4-(o-tolyl)piperazin—-1-yl]-3-oxo—propyl]-5-(3— 64 ‏المركب‎ ‎pyridyl)imidazolidine-2,4-dione, 0 5-[3-[4-(5-chloro—-2-methyl-phenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo- 65 ‏المركب‎ ‎propyl]-5-(2-pyridyl)imidazolidine-2,4-dione,
5-[3-[4-(4-fluorophenyl)piperazin—1-yl]-3—-oxo-propyl]-5- 66 ‏المركب‎ ‎methyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[4-(3,4-dichlorophenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]- 67 ‏المركب‎ ‎5-methyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-oxo-3-(4-phenylpiperazin—1-yl)propyl]-5-(3— 68 ‏المركب‎ 5 pyridyl)imidazolidine—2,4-dione, 5-[3-[4-(2,3-dimethylphenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]- 69 ‏المركب‎ ‎5-(3-pyridyl)imidazolidine—-2,4-dione, ‎5-[3-[4-(3—chlorophenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]-5- 70 ‏المركب‎ ‎cyclobutyl-imidazolidine-2,4-dione, 10 5-[3-[4—(5-chloro—2-methyl-phenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo— 71 ‏المركب‎ ‎propyl]-5-cyclobutyl-imidazolidine-2,4—-dione, ‎5-[3-[4-(3-chlorophenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]-5- 72 ‏المركب‎ ‎cyclohexyl-imidazolidine-2,4—-dione, ‎5-[3-[4-(5-chloro—2-methyl-phenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo- 73 ‏المركب‎ 5 propyl]-5-cyclohexyl-imidazolidine-2,4-dione, 5—(4-chlorophenyl)-5-[3-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1- 74 ‏المركب‎ ‎yl]-3-o0xo—-propyllimidazolidine-2,4—-dione, ‎5-[3-[4-(5-chloro—-2-methyl-phenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo- 75 ‏المركب‎ ‎propyl]-5-(4-chlorophenyl)imidazolidine-2,4-dione, 0 5-[3-[4-(3—chlorophenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]-5- 76 ‏المركب‎ ‎(p—tolyl)imidazolidine-2,4-dione,
— 5 4- 5-[3-[4-(5-chloro—-2-methyl-phenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo- 77 ‏المركب‎ ‎propyl]-5-(p—tolyljimidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[4-(3—chlorophenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]-5- 78 ‏المركب‎ ‎(4-methoxyphenyl)imidazolidine—-2,4-dione, ‎5-[3-[4-(5-chloro—2-methyl-phenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo- 79 ‏المركب‎ 5 propyl]-5-(4-methoxyphenyljimidazolidine-2,4-dione, 5-[3-[4-(3—chlorophenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]-5- 80 ‏المركب‎ ‎[4-(2-dimethylaminoethyloxy)phenyl]imidazolidine-2,4~dione, ‎5-[4-(2—-dimethylaminoethyloxy)phenyl]-5-[3-[4-(0- 81 ‏المركب‎ ‎tolyl)piperazin—1-yl]-3—-oxo—propyllimidazolidine-2,4-dione, 0 5-[4-(dimethylaminomethyl)phenyl]-5-[3-[4-(0o—- 82 ‏المركب‎ ‎tolyl)piperazin—1-yl]-3-oxo—propyl]imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[4-(3—chlorophenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]-5- 83 ‏المركب‎ ‎[4—(dimethylaminomethyl)phenyl]limidazolidine—-2,4-dione, ‎5-[3-[4-(5—-fluoro-3-pyridyl)piperazin—1-yl]-3—-oxo—-propyl]- 84 ‏المركب‎ 5 5-methyl-imidazolidine-2,4-dione, 5-[3-[4-(5-chloro-3-pyridyl)piperazin—1-yl]-3—-oxo-propyl]- 85 ‏المركب‎ ‎5-methyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[4-(5-bromo-3-pyridyl)piperazin—1-yl]-3—-oxo-propyl]- ~~ 86 ‏المركب‎ ‎5-methyl-imidazolidine-2,4-dione, 20 5-[3-[4-(2,5-dimethylphenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]- 87 ‏المركب‎ ‎5-(2-pyridyl)imidazolidine—-2,4-dione,
— 5 5 — 5-[3-[4-(2,5-dimethylphenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]- ~~ 88 ‏المركب‎ ‎5-(3-pyridyl)imidazolidine—-2,4-dione, ‎5-cyclopropyl-5-[3-[4—(2,5-dimethylphenyl)piperazin-1-yl]- 89 ‏المركب‎ ‎3—-oxo-propyl]imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[4-(3,4—difluorophenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo—propyl]|- 90 ‏المركب‎ 5 5-(3-pyridyl)imidazolidine-2,4-dione, 5-[3-[4-(3—chloro—4-fluoro—phenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo- 91 ‏المركب‎ ‎propyl]-5-(3—pyridyl)imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[4-(5-fluoro—2-methyl-phenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo- 92 ‏المركب‎ ‎propyl]-5-(3-pyridyljimidazolidine-2,4-dione, 0 5-[3-[4-(4-chloro-5-fluoro-2-methyl-phenyl)piperazin—-1- 93 ‏المركب‎ ‎yl]-3-oxo—propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[4-(4,5-difluoro—2-methyl-phenyl)piperazin-1-yl]-3- 94 ‏المركب‎ ‎oxo—propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[4-(3,4~difluorophenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo—propyl]- 95 ‏المركب‎ 5 5-(2-pyridyl)imidazolidine—-2,4-dione, 5-[3-[4-(3—chloro—4-fluoro—phenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo- 96 ‏المركب‎ ‎propyl]-5-(2-pyridyl)imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[4-(3—-fluoro—2-methyl-phenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo- 97 ‏المركب‎ ‎propyl]-5-(3-pyridyljimidazolidine-2,4-dione, 0 5-[3-[4-(3—chloro—-2-methyl-phenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo- 98 ‏المركب‎ ‎propyl]-5-cyclopropyl-imidazolidine-2,4-dione,
5-cyclopropyl-5-[3-[4—(3-fluoro-2-methyl- 99 ‏المركب‎ ‎phenyl)piperazin—1-yl]-3—oxo-propyl]imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[4-(3-fluoro—2-methyl-phenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo— 100 ‏المركب‎ ‎propyl]-5-(2-pyridyl)imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[4-(2,3—dimethylphenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]- 101 ‏المركب‎ 5 5-(2-pyridyljimidazolidine-2,4—dione, 5-[3-[4-(3—chloro—-2-methyl-phenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo- 102 ‏المركب‎ ‎propyl]-5-(3—pyridyl)imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[4-(3-fluorophenyl)piperazin—1-yl]-3—-oxo-propyl]-5- 103 ‏المركب‎ ‎(2-pyridyl)imidazolidine-2,4-dione, 0 5-[3-[4-(5-fluoro—2-methyl-phenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo- 104 ‏المركب‎ ‎propyl]-5-(2-pyridyl)imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3—-(3—-methyl-4-phenyl-piperazin—1-yl)-3-oxo-propyl]-5- 105 ‏المركب‎ ‏,©010320110106-2,4-0100(الا10لا3-0)‎ ‎5-cyclopropyl-5-[3—(3-methyl-4-phenyl-piperazin-1-yl)-3- 106 ‏المركب‎ 5 oxo—propyllimidazolidine-2,4—-dione, 5-tert-butyl-5-[3-[4—(3—-chlorophenyl)piperazin—-1-yl]-3— 107 ‏المركب‎ ‎oxo—propyllimidazolidine-2,4—-dione, ‎5-tert-butyl-5-[3-[4—(5—-chloro-2-methyl-phenyl)piperazin- 108 ‏المركب‎ ‎1-yl]-3-oxo-propyl]imidazolidine-2,4-dione, 20 5-[3-[4-(3—chlorophenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo—-propyl]-5- 109 ‏المركب‎ ‎cyclopentyl-imidazolidine-2,4-dione,
5-[3-[4—(5-chloro—2-methyl-phenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo—- 110 ‏المركب‎ ‎propyl]-5-cyclopentyl-imidazolidine-2,4—-dione, ‎5-[3-[4—(3,5—dichlorophenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo—propyl]- 111 ‏الالمركب‎ ‎5-(3-pyridyl)imidazolidine—-2,4-dione, ‎5-[3-[4—(3-fluorophenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]-5- 112 ‏المركب‎ 5 (3—pyridyl)imidazolidine-2,4-dione, 5-cyclopropyl-5-[3-[4—(3,4—difluorophenyl)piperazin-1-yl]- 113 ‏المركب‎ ‎3—-oxo-propyl]imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[4—(3—chloro—4—fluoro—phenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo—- 114 ‏المركب‎ ‎propyl]-5-cyclopropyl-imidazolidine-2,4-dione, 0 5-cyclopropyl-5-[3-[4—(3-fluorophenyl)piperazin-1-yl]-3- 115 ‏المركب‎ ‎oxo—propyllimidazolidine-2,4—-dione, ‎5-cyclopropyl-5-[3-[4—(5-fluoro-2-methyl- 116 ‏المركب‎ ‎phenyl)piperazin—1-yl]-3—oxo-propyl]imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[4-(3-chloro-5-fluoro—phenyl)piperazin—-1-yl]-3-oxo- 117 ‏المركب‎ 5 propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4—-dione, 5-[3-[4-(3—chlorophenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo—-propyl]-5- 118 ‏المركب‎ ‎(dimethylaminomethyl)imidazolid ine—-2,4-dione, 5-(dimethylaminomethyl)-5-[3-[4—(o-tolyl)piperazin—-1-yl]- 119 ‏المركب‎ ‎3—oxo—propyllimidazolidine-2,4-dione, 20 5-[3-[4—(5—chloro—2-methyl-phenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo- 120 ‏المركب‎ ‎propyl]-5-(dimethylaminomethyl)imidazolidine-2,4—-dione,
5-[3-[4-(3-chlorophenyl)piperazin—1-yl]-2-methyl-3-oxo- 121 ‏المركب‎ ‎propyl]-5-cyclopropyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[4-(3-chlorophenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]-5- 122 ‏المركب‎ ‎ethyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[4-(3-chlorophenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]-5- 123 ‏المركب‎ 5 (3—methoxyphenyl)imidazolidine—-2,4-dione, 5-[3-[4-(3-chlorophenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]-5- 124 ‏المركب‎ ‎(4-methylsulfonylphenyl)imidazolidine-2,4-dione, ‎4-[4-[3-[4-(3-chlorophenyl)piperazin—1-yl]-3—-oxo—propyl]- 125 ‏المركب‎ ‎2,5-dioxo-imidazolidin—4-yllbenzonitrile, 0 5-[3-[4-(4-chlorophenyl)-3-methyl-piperazin—1-yl]-3-oxo- 126 ‏المركب‎ ‎propyl]-5-(3—pyridyl)imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[4-(3,5-dichlorophenyl)-3-methyl-piperazin—1-yl]-3—- 127 ‏المركب‎ ‎oxo—propyl]-5—(3-pyridyl)imidazolidine-2,4-dione, ‎5-cyclopropyl-5-[3-[(3R)-3-methyl-4-phenyl-piperazin-1- 128 ‏المركب‎ 5 yl]-3-o0xo—-propyllimidazolidine-2,4—-dione, 5-cyclopropyl-5-[3-[4—(5-fluoro-2-methyl-phenyl)-3—- 129 ‏المركب‎ ‎methyl-piperazin-1-yl]-3-oxo—propyl]imidazolidine-2,4-dione, ‎5-cyclopropyl-5-[3-[4-(3,5-dichlorophenyl)-3-methyl- 130 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-3-oxo—propyllimidazolidine-2,4-dione, 20 5-[3-[(3R)—-3-methyl-4-phenyl-piperazin-1-yl]-3-oxo- 131 ‏المركب‎ ‎propyl]-5-phenyl-imidazolidine-2,4—-dione,
5-(5-chloro—-2-methoxy-phenyl)-5-[3-[4-(3- 132 ‏المركب‎ ‎chlorophenyl)piperazin—1-yl]-3—-oxo-propylJimidazolidine-2,4-dione, ‎5-(5—chloro-2-methoxy—phenyl)-5-[3-[4—(5—chloro-2- 133 ‏المركب‎ ‎methyl-phenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]limidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[(3R)-3-methyl-4-phenyl-piperazin—1-yl]-3-oxo— 134 ‏المركب‎ 5 propyl]-5-(3—pyridyl)imidazolidine-2,4-dione, 5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-3-methyl-4-phenyl-piperazin-1- 135 ‏المركب‎ ‎yl]-3-o0xo—-propyllimidazolidine-2,4—-dione, ‎5-[3-[(3S)—-3-methyl-4-phenyl-piperazin-1-yl]-3-oxo- 136 ‏المركب‎ ‎propyl]-5-(3-pyridyljimidazolidine-2,4-dione, 0 5-[3-[(3S)—-3-methyl-4-phenyl-piperazin-1-yl]-3-oxo- 137 ‏المركب‎ ‎propyl]-5-phenyl-imidazolidine-2,4—-dione, ‎5-cyclopropyl-5-[3—-oxo-3-(4-phenylpiperazin-1- 138 ‏المركب‎ ‎yl)propylJimidazolidine—2,4-dione, ‎5-[3-[4—(3,5—dichloro—2-methyl-phenyl)piperazin—1-yl]-3- 139 ‏المركب‎ 5 oxo—propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4-dione, 5-[3-[4-(3,5-difluorophenyl)piperazin—-1-yl]-3-oxo-propyl]- 140 ‏المركب‎ ‎5-methyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[4-(3-chlorophenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]-5- 141 ‏المركب‎ ‎(m-tolyl)imidazolidine-2,4-dione, 0 5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-4—-(3,5-dichlorophenyl)-3-methyl- 142 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-3—oxo-propyl]limidazolidine-2,4-dione,
5-[3-[(3S)—-4-(4—chlorophenyl)-3-methyl-piperazin—1-yl]-3- 143 ‏المركب‎ ‎oxo—propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[(3S)—-4-(3,5-dichlorophenyl)-3-methyl-piperazin-1- 144 ‏المركب‎ ‎yl]-3-oxo—propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[(3S)-4-(5-fluoro-2-methyl-phenyl)-3-methyl- 145 ‏المركب‎ 5 piperazin—1-yl]-3—oxo—propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4—dione, 5-[3-[4-(3-chlorophenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]-5- 146 ‏المركب‎ ‎(2-methoxyphenyl)imidazolidine—-2,4-dione, ‎5-[3-[(3S)—4-(4-chlorophenyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-3- 147 ‏المركب‎ ‎oxo—propyl]-5-cyclopropyl-imidazolidine-2,4-dione, 10 5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-4—(5-fluoro-2-methyl-phenyl)-3- 148 ‏المركب‎ ‎methyl-piperazin-1-yl]-3-oxo—propyl]imidazolidine-2,4-dione, ‎5-cyclopropyl-5-[3-[4—(3-fluorophenyl)-3-methyl- 149 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-3—oxo-propyl]limidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[4—(3—chlorophenyl)-3-methyl-piperazin—1-yl]-3-oxo- 150 ‏المركب‎ 5 propyl]-5-cyclopropyl-imidazolidine-2,4-dione, 5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-4-(3-fluorophenyl)-3-methyl- 151 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-3—oxo-propyl]limidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[(3S)-4-(3-chlorophenyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-3- 152 ‏المركب‎ ‎oxo—propyl]-5-cyclopropyl-imidazolidine-2,4-dione, 20 5-[3-[4-(3—chlorophenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo—-propyl]-5- 153 ‏المركب‎ ‎(2—-oxoindolin—-5-yl)jimidazolidine-2,4-dione,
5-[3-[4-(3-chlorophenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]-5- 154 ‏المركب‎ ‎[[2-methoxyethyl(methyl)amino]methyllimidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[4-(3-chlorophenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]-5- 155 ‏المركب‎ ‎(morpholinomethyl)imidazolidine—-2,4-dione, ‎5-[3-[(3S)-4-(3,5—-difluorophenyl)-3-methyl-piperazin-1- 156 ‏المركب‎ 5 yl]-3-oxo—propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4-dione, 5-[3-[(3S)-4-(3-fluorophenyl)-3-methyl-piperazin—1-yl]-3—- 157 ‏المركب‎ ‎oxo—propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[(3S)-4-(3-chlorophenyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-3- 158 ‏المركب‎ ‎oxo—propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4-dione, 0 (5R)-5-[3-[4-(3,5—dichlorophenyl)piperazin-1-yl]-3-oxo- 159 ‏المركب‎ ‎propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4—-dione, ‎5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorophenyl)-3-methyl- 160 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]limidazolidine-2,4-dione, ‎5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-4-(3,4—difluorophenyl)-3-methyl- 161 ‏المركب‎ 5 piperazin—1-yl]-3—oxo-propyl]limidazolidine-2,4-dione, 5-[3-[(3S)-4-(4-chloro-3—-fluoro-phenyl)-3-methyl- 162 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-3—oxo-propyl]-5-cyclopropyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[(3S)-4-(3—-chloro-4—-fluoro-phenyl)-3-methyl- 163 << ll piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]-5-cyclopropyl-imidazolidine-2,4-dione, 0 5-[3-[(3S)-4-(4-chloro-3-fluoro-phenyl)-3-methyl- 164 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-3—oxo—propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4—dione,
‏المركب 165 -1061820-1- 3-0081 (الا3,4-01111001001161)-4-(35)]-3]-53‎ yl]-3-oxo—propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4-dione, 5-[3-[(3S)-4-(3—chloro-4-fluoro-phenyl)-3-methyl- 166 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-3—oxo—propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4—dione, ‎5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-4-(3,4—dichlorophenyl)-3-methyl- 167 ‏المركب‎ 5 piperazin—1-yl]-3—oxo-propyl]limidazolidine-2,4-dione, 5-[3-[(3S)-4-(3,4-dichlorophenyl)-3-methyl-piperazin-1- 168 ‏المركب‎ ‎yl]-3-oxo—propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[(3S)-4-(3—chloro-5-fluoro-phenyl)-3-methyl- 169 << ll piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]-5-cyclopropyl-imidazolidine-2,4-dione, 10 5-[3-[(3S)-4-(3—chloro-5-fluoro-phenyl)-3-methyl- 170 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-3—oxo—propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4—dione, ‎5-(aminomethyl)-5-[3-[4—-(3-chlorophenyl)piperazin—1-yl]- 171 ‏المركب‎ ‎3—-oxo-propyl]imidazolidine-2,4-dione, ‎5-cyclopropyl-5-[3-[4-(3,5-dichlorophenyl)piperazin—1-yl]- 172 ‏المركب‎ 5 2-methyl-3-oxo—propyl]imidazolidine-2,4-dione, (5S)-5-cyclopropyl-5-[3-[4—-(3,5-dichlorophenyl)piperazin— 173 << ll 1-yl]-3-oxo-propyl]imidazolidine-2,4-dione, 5-cyclopropyl-5-[3-[4—(5-fluoro-2-methyl- - 174 ‏المركب‎ ‎phenyl)piperazin—1-yl]-2-methyl-3-oxo-propyllimidazolidine-2,4-dione, 0 5-[3-[4—(5-fluoro—2-methyl-phenyl)piperazin-1-yl]-2- 175 ‏المركب‎ ‎methyl-3-oxo-propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4-dione,
5-[3-[4-(3-chloro—2-methyl-phenyl)piperazin-1-yl]-2—- 176 ‏المركب‎ ‎methyl-3-oxo-propyl]-5-cyclopropyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-4-(3,5-dichloro-2-methyl- 177 ‏المركب‎ ‎phenyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-3-oxo-propyllimidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[(3S)-4-(3,5-dichloro-2-methyl-phenyl)-3-methyl- 178 ‏المركب‎ 5 piperazin—1-yl]-3—oxo—propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4—dione, 5-[3-[4-(3-chloro—2-methyl-phenyl)piperazin—1-yl]-2— 179 ‏المركب‎ ‎methyl-3-oxo-propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-(aminomethyl)-5-[3-[4—-(3,5-dichlorophenyl)piperazin-1- 180 ‏المركب‎ ‎yl]-3—-oxo—-propyllimidazolidine-2,4-dione, 10 5-[(benzylamino)methyl]-5-[3-[4-(3,5- 181 ‏المركب‎ ‎dichlorophenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]limidazolidine-2,4-dione, ‎methyl 2-[4-[3-[4-(3,5-dichlorophenyl)piperazin—1-yl]-3— 182 ‏المركب‎ ‎oxo—propyl]-2,5—-dioxo-imidazolidin—-4-yllacetate, ‎2-[4-[3-[4-(3,5—dichlorophenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo— 183 ‏المركب‎ 5 propyl]-2,5-dioxo—imidazolidin—4-yl]acetic acid, 5-[(benzylamino)methyl]-5-[3-[4—(3-chlorophenyl)piperazin— 184 ‏المركب‎ ‎1-yl]-3-oxo-propyl]imidazolidine-2,4-dione, ‎5-cyclopropyl-5-[3-[4-[2—-(methylamino)phenyl]piperazin-1- 185 ‏المركب‎ ‎yl]-3-oxo—-propyllimidazolidine-2,4-dione, 20 5-[3-[4-(3,5—dichlorophenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo—propyl]- 186 ‏المركب‎ ‎5-(methoxymethyl)imidazolidine-2,4-dione,
2-[4-[3-[4—(3,5—dichlorophenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo— 187 ‏المركب‎ ‎propyl]-2,5-dioxo-imidazolidin—4-yl]-N-(2-methoxyethyl)acetamide,
tert-butyl 2-[4-[3-[4—(3,5—dichlorophenyl)piperazin-1-yl]-3- 188 ‏المركب‎ ‎oxo—propyl]-2,5—-dioxo-imidazolidin—-4-yllacetate, ‎2-[4-[3-[4-(3,5—dichlorophenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo— 189 ‏المركب‎ 5 propyl]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-yl]-N-(2-hydroxyethyl)acetamide, 5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-4-(3-fluorophenyl)-3-methyl- 1960 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-2-methyl-3-oxo—propyl]imidazolidine-2,4-dione, ‎5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-4-(3,4-difluorophenyl)-3-methyl- 191 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-2-methyl-3-oxo-propyl]imidazolidine-2,4-dione, 10 5-[3-[(3S)-4-(3—-chloro-4—-fluoro-phenyl)-3-methyl- 192 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-2-methyl-3-oxo—propyl]-5-cyclopropyl-imidazolidine— ‎2.,4—dione, ‎5-[3-[(3S)—4-(4-chlorophenyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-2- 193 ‏المركب‎ ‎methyl-3-oxo-propyl]-5-cyclopropyl-imidazolidine-2,4-dione, 5 5-[3-[(3S)-4-(3—chloro-5-fluoro-phenyl)-3-methyl- 194 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-2-methyl-3-oxo—propyl]-5-cyclopropyl-imidazolidine— ‎2.,4—dione, ‎3-[4-[3—-(4-cyclopropyl-2,5-dioxo—imidazolidin-4- 195 ‏المركب‎ ‎yl)propanoyl]piperazin—1-yllbenzonitrile, 0 5-(azetidin-3-yl)-53-[4-(3,5—dichlorophenyl)piperazin-1- 196 ‏المركب‎ ‎yl]-2-methyl-3-oxo—propyl]imidazolidine-2,4-dione,
5-[3-[4-(3,5-dichlorophenyl)piperazin—1-yl]-2-methyl-3- 197 ‏المركب‎ ‎oxo—propyl]-5—(2-methylsulfanylethyl)imidazolidine—-2,4-dione, ‎tert-butyl 4-[[4-[3-[4—(3,5-dichlorophenyl)piperazin—1-yl]-2- 198 ‏المركب‎ ‎methyl-3-oxo—propyl]-2,5-dioxo-imidazolidin—4-yllmethyl]piperidine-1- ‎carboxylate, 5 5-[3-[4-(3,5-dichlorophenyl)piperazin—1-yl]-2-methyl-3—- 199 ‏المركب‎ ‎oxo—propyl]-5-tetrahydropyran—4-yl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[4-(3,5-dichlorophenyl)piperazin—1-yl]-2-methyl-3- 200 ‏المركب‎ ‎oxo—propyllimidazolidine-2,4—-dione, ‎5-cyclopropyl-5-[3-[4-(3,5-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]- 201 ‏المركب‎ 10 2-hydroxy-3-oxo-propyllimidazolidine-2,4-dione, 5-[3-[(3S)—4-(4-chloro-5-fluoro-2-methyl-phenyl)-3- 202 ‏المركب‎ ‎methyl-piperazin-1-yl]-3-oxo-propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎(5S)-5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-4-(3-fluorophenyl)-3—- 203 ‏المركب‎ ‎methyl-piperazin-1-yl]-3-oxo-propyllimidazolidine-2,4-dione, 5 ‏المركب 204 -3-(الا3,5-0060100060)-4- (35)]-3]-5- الام5-017010019-(55)‎ methyl-piperazin-1-yl]-3-oxo—propyl]imidazolidine-2,4-dione, (5S)-5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-4-(3,4—difluorophenyl)-3—- 205 ‏المركب‎ ‎methyl-piperazin-1-yl]-3-oxo—propyl]imidazolidine-2,4-dione, ‎5-cyclopropyl-5-[3-[4-(3,5-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]- 206 ‏المركب‎ 20 2-methoxy—-3-oxo-propyl]imidazolidine-2,4-dione,
(5S)-5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-4-(3,4-dichlorophenyl)-3— 207 ‏المركب‎ ‎methyl-piperazin-1-yl]-3-oxo—propyl]imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[4-(3,5-dichlorophenyl)piperazin—1-yl]-2-methyl-3- 208 ‏المركب‎ ‎oxo—propyl]-5-(4-piperidylmethyljimidazolidine-2,4-dione, ‎5-cyclopropyl-5-[3-[4-[3-(dimethylamino)phenyl]piperazin- 209 ‏المركب‎ 5 1-yl]-3-oxo-propyl]imidazolidine-2,4-dione, 5-(2-aminoethyl)-5-[3-[4—(3,5-dichlorophenyl)piperazin-1- 210 ‏المركب‎ ‎yl]-2-methyl-3-oxo—propyl]imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[4-(3,4-difluorophenyl)piperazin—1-yl]-2-methyl-3- 211 ‏المركب‎ ‎oxo—propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4-dione, 0 (5S)-5-cyclopropyl-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3,4-difluorophenyl)- 212 ‏المركب‎ ‎3-methyl-piperazin—1-yl]-2-methyl-3-oxo-propyl]imidazolidine-2,4- ‎dione, ‎5-[3-[(3S)—4-(3,5-difluorophenyl)-3-methyl-piperazin-1- 213 ‏المركب‎ ‎yl]-2-methyl-3-oxo—propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4-dione, 5 5-[3-[(3S)—-4-(3—chlorophenyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-2- 214 ‏المركب‎ ‎methyl-3-oxo-propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[(3S)-4-(3-fluorophenyl)-3-methyl-piperazin—1-yl]-2—- 215 ‏المركب‎ ‎methyl-3-oxo-propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[(3S)-4—(5-fluoro-2-methyl-phenyl)-3-methyl- 216 ‏المركب‎ 0 piperazin—1-yl]-2-methyl-3-oxo—-propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4- dione,
5-methyl-5-[2-methyl-3-[(3S)-3-methyl-4-phenyl- 217 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-3—oxo-propyl]limidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[4-(3,5-dichlorophenyl)piperazin—1-yl]-2-methyl-3- 218 ‏المركب‎ ‎oxo—propyl]-5—(2-methylsulfonylethyl)imidazolidine—-2,4-dione, ‎5-[3-[4-(3,5-dichlorophenyl)piperazin—1-yl]-2-methyl-3- 219 ‏المركب‎ 5 oxo—propyllimidazolidine-2,4—-dione, 5-[3-[4-(3,5-dichlorophenyl)piperazin—1-yl]-2- 220 ‏المركب‎ ‎(hydroxymethyl)-3-oxo-propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4~dione, ‎5-[3-[(3S)-4-(3,5-dichlorophenyl)-3-methyl-piperazin-1- 221 ‏المركب‎ ‎yl]-2-methyl-3-oxo-propyl]-5-(2-methoxyethoxymethyljimidazolidine- 0 2.,4—dione, 5-[3-[4-(3,5-dichlorophenyl)piperazin—1-yl]-2-methyl-3- 222 ‏المركب‎ ‎oxo—propyl]-5-(methoxymethyl)imidazolidine-2,4-dione, ‎N-[[4-[3-[4-(3,5-dichlorophenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo— 223 ‏المركب‎ ‎propyl]-2,5—-dioxo-imidazolidin—4-yl]methyllacetamide, 15 5-[3-[4-(3,4-difluorophenyl)piperazin—1-yl]-2-methyl-3- 224 ‏المركب‎ ‎oxo—propyl]-5-(methoxymethyl)imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorophenyl)-3-methyl-piperazin-1- 225 ‏المركب‎ ‎yl]-2-methyl-3-oxo-propyl]-5-(methoxymethyl)imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[(S)-4-(3,4-difluorophenyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]- 226 ‏المركب‎ 0 2-methyl-3-oxo-propyl]-5-(methoxymethyl)imidazolidine-2,4-dione,
5-[3-[(3S)-4-(3,5-dichloro-2-methyl-phenyl)-3-methyl- - 227 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-2-methyl-3-oxo-propyl]-5- ‎(methoxymethyljimidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[(3S)-4-(5-fluoro-2-methyl-phenyl)-3-methyl- 228 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-2-methyl-3-oxo-propyl]-5- 5 (methoxymethyljimidazolidine-2,4-dione, 5-[3-[(3S)-4-(3-fluorophenyl)-3-methyl-piperazin—1-yl]-2—- 229 ‏المركب‎ ‎methyl-3—-oxo—-propyl]-5—-(methoxymethyl)imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[4-(5-fluoro—2-methyl-phenyl)piperazin—1-yl]-2—- 230 ‏المركب‎ ‎methyl-3—oxo-propyl]-5-(methoxymethyljimidazolidine-2,4-dione, 0 5-[3-[4-(3,5-dichlorophenyl)piperazin—1-yl]-2-methyl-3- 231 ‏المركب‎ ‎oxo-propyl]-5-(2-pyridyl)imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[(3S)—4-(3—-chloro—-2-methyl-phenyl)-3-methyl- 232 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-2-methyl-3-oxo-propyl]-5- ‎(methoxymethyljimidazolidine-2,4-dione, 15 5-[3-[(3S)-4-(3-chlorophenyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-2- 233 ‏المركب‎ ‎methyl-3—-oxo—-propyl]-5—-(methoxymethyl)imidazolidine-2,4-dione, ‎tert-butyl 3-[4-[3-[4-(3,4-difluorophenyl)piperazin-1-yl]-2- 234 ‏المركب‎ ‎methyl-3-oxo—propyl]-2,5-dioxo-imidazolidin—4-yl]azetidine—1- ‎carboxylate, 20 tert-butyl N-[2-[4-[3-[4-(3,4-difluorophenyl)piperazin—-1-yl]- 235 ‏المركب‎ ‎2-methyl-3-oxo—propyl]-2,5-dioxo—imidazolidin—4-yl]ethyl]Jcarbamate,
5-[2-[4-(3,5-dichlorophenyl)piperazine—1-carbonyllbutyl]-5- 236 ‏المركب‎ ‎methyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[(3S)—4-(3—-chloro—-2-methyl-phenyl)-3-methyl- 237 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-2-methyl-3-oxo—-propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4- ‎dione, 5 5-[3-[4—(3,5-dichlorophenyl)piperazin—1-yl]-2-[(2,5- 238 ‏المركب‎ ‎dimethylpyrazol-3-yl)methyl]-3-oxo—propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4- ‎dione, ‎tert-butyl 3-[4-[3-[(3S)-4-(3,4-difluorophenyl)-3-methyl- 239 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-2-methyl-3-oxo—-propyl]-2,5—-dioxo—imidazolidin-4- 0 yl]lazetidine—1—carboxylate, 5-(azetidin—3-yl)-5-[3-[4—(3,4-difluorophenyl)piperazin-1- 240 ‏المركب‎ ‎yl]-2-methyl-3-oxo—propyl]imidazolidine-2,4-dione, ‎5-(2-aminoethyl)-5-[3-[4-(3,4-difluorophenyl)piperazin—1- 241 ‏المركب‎ ‎yl]-2-methyl-3-oxo—propyl]limidazolidine-2,4-dione, 5 5-[3-[4-(3,5-dichlorophenyl)piperazin—1-yl]-2-methyl-3- 242 ‏المركب‎ ‎oxo—propyl]-5—(morpholinomethyl)imidazolidine—-2,4-dione, ‎5-[3-[(3R,58)-4-(3,5-dichlorophenyl)-3,5-dimethyl- 243 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-2-methyl-3-oxo—-propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4- ‎dione, 20 5-[3-[(3R,58)-4-(3,5-dichlorophenyl)-3,5-dimethyl- 244 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-2-methyl-3-oxo-propyl]-5- ‎(methoxymethyljimidazolidine-2,4-dione,
5-[3-[(3S)-4-(3—chloro-4-fluoro-phenyl)-3-methyl- 245 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-2-methyl-3-oxo-propyl]-5-(2-pyridyl)imidazolidine-2,4- ‎dione, ‎5-[3-[(3S)-4-(3,5-dichlorophenyl)-3-methyl-piperazin-1- 246 ‏المركب‎ ‎yl]-2-methyl-3-oxo-propyl]-5—(morpholinomethyljimidazolidine-2,4- 5 dione, 5-(azetidin-3-yl)-5-[3-[(3S)~-4-(3,4-difluorophenyl)-3— 247 ‏المركب‎ ‎methyl-piperazin-1-yl]-2-methyl-3-oxo—propyl]imidazolidine-2,4—-dione, ‎5-(1-acetylazetidin-3-yl)-5-[3-[4-(3,4~ 248 ‏المركب‎ ‎difluorophenyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-3—-oxo-propylJimidazolidine-2,4- 0 dione, 5-(1-acetylazetidin-3-yl)-5-[3-[(3S)-4-(3,4~ 249 ‏المركب‎ ‎difluorophenyl)-3-methyl-piperazin—1-yl]-2-methyl-3-oxo- ‎propyl]limidazolidine-2,4—-dione, ‎5-[3-[4-(4,5-dichloro—2-methyl-phenyl)piperazin—1-yl]-3- 250 ‏المركب‎ 5 oxo—propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4-dione, 5-[3-[(3S)-4-(3.4—-difluorophenyl)-3-methyl-piperazin-1- 251 ‏المركب‎ ‎yl]-2-methyl-3-oxo—propyl]imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[4-(3,5-dichlorophenyl)piperazin—1-yl]-2-methyl-3- 252 ‏المركب‎ ‎oxo-propyl]-5-[(3,3-difluoropyrrolidin—1-ylymethyljimidazolidine-2,4- 0 dione,
-7 1- 5-[3-[(3S)-4-(3—chloro-4-fluoro-phenyl)-3-methyl- 253 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-2-methyl-3-oxo-propyl]-5-[(3,3-difluoropyrrolidin—1- ‎yl)methylJimidazolidine—2,4-dione, ‎4-[4-(3,5—dichlorophenyl)piperazin—1-yl]-3-[(4-methyl-2,5- 254 ‏المركب‎ ‎dioxo-imidazolidin—4-yl)methyl]-4-oxo-butanenitrile, 5 (5S)~-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorophenyl)-3- 255 ‏المركب‎ ‎methyl-piperazin-1-yl]-3-oxo—propyl]imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[(3S)-4-(6—chloropyrimidin-4-yl)-3-methyl-piperazin- 256 ‏المركب‎ ‎1-yl]-3-oxo-propyl]-5-cyclopropyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-4-(4,6-dichloro-2-pyridyl)-3—- 257 ‏المركب‎ 0 methyl-piperazin-1-yl]-3-oxo—propyl]imidazolidine-2,4-dione, 5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-4-(2,6-dichloro-4-pyridyl)-3—- 258 ‏المركب‎ ‎methyl-piperazin-1-yl]-3-oxo—propyl]imidazolidine-2,4-dione, ‎5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-3-methyl-4—(3-pyridyl)piperazin— 259 ‏المركب‎ ‎1-yl]-3-oxo-propyl]imidazolidine-2,4—dione, 5 5-[3-[(3S)—4-(5-chloro-3—-pyridyl)-3-methyl-piperazin-1- 260 ‏المركب‎ ‎yl]-3-oxo—propyl]-5-cyclopropyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-cyclopropyl-5-[3-[(38)—-4-(5-fluoro-3-pyridyl)-3-methyl- 261 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-3—oxo-propyl]limidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[(3S)-4-(4,5-dichloro-2-methyl-phenyl)-3-methyl- 262 ‏المركب‎ 0 piperazin—1-yl]-3—oxo—propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4—dione,
5-[3-[(3S)-4-(3-fluorophenyl)-3-methyl-piperazin—1-yl]-2—- 263 ‏المركب‎ ‎methyl-3-oxo—-propyl]-5-(2-pyridyl)imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[(3S)-4-(3.4—-difluorophenyl)-3-methyl-piperazin-1- 264 ‏المركب‎ ‎yl]-2-methyl-3-oxo-propyl]-5-(2-pyridyl)imidazolidine-2,4-dione, ‎(SR)=5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3—chloro—4-fluoro—phenyl)-3—- 265 ‏المركب‎ 5 methyl-piperazin-1-yl]-2-methyl-3-oxo-propyl]-5-methyl-imidazolidine— 2.,4—dione, 5-ethyl-5-[3-[(3S)-4-(3-fluorophenyl)-3-methyl-piperazin- 266 ‏المركب‎ ‎1-yl]-2-methyl-3-oxo-propyl]imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[4-(4-chloro-2-fluoro—5-methyl-phenyl)piperazin—-1- 267 ‏المركب‎ 0 yl]-3-oxo—propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4-dione, 5-[3-[(3S)-4-(3-fluorophenyl)-3-methyl-piperazin—1-yl]-2—- 268 ‏المركب‎ ‎(hydroxymethyl)-3-oxo-propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4~dione, ‎5-[3-[(3S)-4-(3-chlorophenyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-2- 269 ‏المركب‎ ‎methyl-3—oxo—propyl]-5-(2-pyridyl)imidazolidine-2,4-dione, 5 5-[3-[(3S)-4-(3—-bromophenyl)-3-methyl-piperazin—1-yl]- 270 ‏المركب‎ ‎3—oxo-propyl]-5-cyclopropyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[(3S,58)—-4-(3,5-dichlorophenyl)-3,5-dimethyl- 271 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-2-methyl-3-oxo—-propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4- ‎dione, 20
5-[3-[(3S,58)—-4-(3,5-dichlorophenyl)-3,5-dimethyl- 272 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-2-methyl-3-oxo-propyl]-5- ‎(methoxymethyljimidazolidine-2,4-dione, ‎5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-3-methyl-4-[3-(3—- 273 ‏المركب‎ ‎pyridyl)phenyl]piperazin—1-yl]-3—-oxo-propylJimidazolidine-2,4—-dione, 5 5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-4-(1H-indol-5-yl)-3-methyl- 274 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-3—oxo-propyl]limidazolidine-2,4-dione, ‎5-methyl-5-[2-methyl-3-[(3S)-3-methyl-4-(3- 275 ‏المركب‎ ‎pyridyl)piperazin—1-yl]-3-oxo—-propyl]imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[(3S)-4-(5-chloro-3-pyridyl)-3-methyl-piperazin-1- 276 ‏المركب‎ 0 yl]-2-methyl-3-oxo—propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4-dione, 5-[3-[(3S)-4-(5-fluoro-3—-pyridyl)-3-methyl-piperazin-1- 277 ‏المركب‎ ‎yl]-2-methyl-3-oxo—propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-cyclopropyl-5-[3-oxo-3-[4-(4-pyridyl)piperazin-1- 278 ‏المركب‎ ‎yllpropyllimidazolidine-2,4-dione, 5 5-[3-[4-(4-chloro-3,5—difluoro—phenyl)piperazin—1-yl]-2— 279 ‏المركب‎ ‎methyl-3—-oxo—-propyl]-5—-(methoxymethyl)imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[(3S)—4-(benzofuran—7-yl)-3-methyl-piperazin—1-yl]- 280 ‏المركب‎ ‎3—oxo-propyl]-5-cyclopropyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-3-methyl-4-[3-(4- 281 ‏المركب‎ 0 pyridyl)phenyl]piperazin—1-yl]-3—oxo-propyl]imidazolidine-2,4-dione,
5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-3-methyl-4-[3—-(1H-pyrazol-4- 282 ‏المركب‎ ‎yl)phenyl]piperazin—1-yl]-3—oxo-propyl]imidazolidine-2,4-dione, ‎5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-3-methyl-4-[3—(1-methylpyrazol- 283 ‏المركب‎ ‎4-yl)phenyl]piperazin—1-yl]-3—-oxo-propylJimidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[(3S)-4-(4—chloropyrimidin-2-yl)-3-methyl-piperazin- 284 ‏المركب‎ 5 1-yl]-3-oxo-propyl]-5-cyclopropyl-imidazolidine-2,4-dione, 5-[3-[(3S)-4-(6—chloropyridazin-3-yl)-3-methyl-piperazin—- 285 ‏المركب‎ ‎1-yl]-3-oxo-propyl]-5-cyclopropyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-3-methyl-4-pyrazin-2-yl- 286 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-3-oxo—propyllimidazolidine-2,4-dione, 10 5-[3-[(3S)-4-(3—-chloro-4—-fluoro-phenyl)-3-methyl- 287 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]-5-(6-methyl-3-pyridyl)imidazolidine-2,4~ ‎dione, ‎5-[3-[(3S)-4-(3—-chloro-4—-fluoro-phenyl)-3-methyl- 288 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]-5-(4-pyridyl)imidazolidine-2,4-dione, 5 5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-3-methyl-4—(3-quinolyl)piperazin- 289 ‏المركب‎ ‎1-yl]-3-oxo-propyl]imidazolidine-2,4-dione, ‎5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-3-methyl-4-(1-methylindol-5- 290 ‏المركب‎ ‎yl)piperazin—1-yl]-3-oxo—-propyllimidazolidine-2,4-dione, ‎5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-3-methyl-4—(1-methylindol-6- 291 ‏المركب‎ 0 yl)piperazin—1-yl]-3-oxo—-propyllimidazolidine-2,4-dione,
5-[3-[(3S)-4-(3-fluorophenyl)-3-methyl-piperazin—1-yl]-2—- 292 ‏المركب‎ ‎)0061 070/002 ‏الا81 5-00[ الم3-0*60-10- (الاطأ‎ -1001082010176-2,4-01016, 5-[3-[4-(3—chloro-5-fluoro-2-methyl-phenyl)piperazin—1- 293 ‏المركب‎ ‎yl]-3-oxo—propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[(3S)-4—-(3—fluorophenyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-2- 294 ‏المركب‎ 5 methoxy-3-oxo—propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4-dione, 5-[3-[(3S)-4-(3—chloro-5-fluoro-phenyl)-3-methyl- 295 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-2-methoxy-3—oxo—propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4- ‎dione, ‎5-cyclopropyl-5-[3-[(38)-4-(1H-indazol-5-yl)-3-methyl- 296 ‏المركب‎ 0 piperazin—1-yl]-3—oxo-propyl]limidazolidine-2,4-dione, 5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-3-methyl-4—(1-methylindazol-5- 297 ‏المركب‎ ‎yl)piperazin—1-yl]-3-oxo—-propyllimidazolidine-2,4-dione, ‎5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-4-(4-fluoro-3-methyl-phenyl)-3- 298 ‏المركب‎ ‎methyl-piperazin-1-yl]-3-oxo-propyllimidazolidine-2,4-dione, 5 5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-4-(3—fluoro-4-methyl-phenyl)-3- 299 ‏المركب‎ ‎methyl-piperazin-1-yl]-3-oxo—propyl]imidazolidine-2,4-dione, ‎5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-4-(4-fluorophenyl)-3-methyl- 300 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-3—oxo-propyl]limidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[(3S)~4~(2~-chloropyrimidin-4-yl)-3-methyl-piperazin— 301 ‏المركب‎ 0 1-yl]-3-oxo-propyl]-5-cyclopropyl-imidazolidine-2,4-dione,
5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-3-methyl-4-pyridazin-3-yl- 302 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-3—oxo-propyl]limidazolidine-2,4-dione, ‎5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-3-methyl-4-(5-methyl-3- 303 ‏المركب‎ ‎pyridyl)piperazin—1-yl]-3-oxo—-propyl]imidazolidine-2,4-dione, ‎5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-3-methyl-4-pyrimidin-5-yl- 304 ‏المركب‎ 5 piperazin—1-yl]-3—oxo-propyl]limidazolidine-2,4-dione, 5-[3-[(3S)-4~-(1,3-benzothiazol-6-yl)-3-methyl-piperazin- 305 ‏المركب‎ ‎1-yl]-3-oxo-propyl]-5-cyclopropyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[(3S)—4-(3—chloro—4-methyl-phenyl)-3-methyl- 306 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]-5-cyclopropyl-imidazolidine-2,4-dione, 10 ‏المركب 307 - الا3-00281- (الا3-00100-5-110010-060)-4-(35)]-3]-5‎ piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]-5-(6-methyl-2-pyridyl)imidazolidine-2,4~ dione, 5-[3-[(3S)-4-(3-fluorophenyl)-3-methyl-piperazin—1-yl]-3—- 308 ‏المركب‎ ‎oxo-propyl]-5-(6-methyl-2-pyridyljimidazolidine-2,4-dione, 5 5-[3-[(3S)—4-(3,5-difluorophenyl)-3-methyl-piperazin-1- 309 ‏المركب‎ ‎yl]-3-oxo—-propyl]-5-(6—-methyl-2-pyridyl)imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[(3S)-4-(3,5-dichlorophenyl)-3-methyl-piperazin-1- 310 ‏المركب‎ ‎yl]-3-oxo—-propyl]-5-(6—-methyl-2-pyridyl)imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[(3S)-4-(3-chlorophenyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-3- 311 ‏المركب‎ 0 oxo-propyl]-5-(6-methyl-2-pyridyl)imidazolidine-2,4~-dione,
=-77- 5-[3-[(3S)—4-(4-chlorophenyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-3- 312 ‏المركب‎ ‎oxo-propyl]-5-(6-methyl-2-pyridyl)imidazolidine-2,4~-dione, ‎5-cyclopropyl-5-[3-[(38)—-4-(5-fluoro-3-pyridyl)-3-methyl- 313 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-2-methyl-3-oxo—propyl]imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[(3S)-4~(5-chloro-3-pyridyl)-3-methyl-piperazin-1- 314 ‏المركب‎ 5 yl]-2-methyl-3-oxo-propyl]-5-cyclopropyl-imidazolidine-2,4-dione, 5-[3-[(3S)-4-(4-chloro-3—-fluoro-phenyl)-3-methyl- 315 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]-5-(3-pyridyl)imidazolidine-2,4~-dione, ‎5-[3-[(3S)-4-(3—-chloro-4—-fluoro-phenyl)-3-methyl- 316 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-3—oxo-propyl]-5-(3-pyridyl)imidazolidine-2,4-dione, 0 5-[3-[(3S)-4-(3—chloro-5-fluoro-phenyl)-3-methyl- 317 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]-5-(3-pyridyl)imidazolidine-2,4~-dione, ‎5-[3-[(3S)-4-(3,5-dichlorophenyl)-3-methyl-piperazin-1- 318 ‏المركب‎ ‎yl]-3-oxo—propyl]-5-(3—pyridyl)imidazolidine-2,4~-dione, ‎5-[3-[(3S)-4-(3-fluorophenyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-3— 319 ‏المركب‎ 5 oxo-propyl]-5-(3-pyridyl)jimidazolidine-2,4-dione, 5-[3-[(3S)—4-(3,5-difluorophenyl)-3-methyl-piperazin-1- 320 ‏المركب‎ ‎yl]-3-oxo—propyl]-5-(3—pyridyl)imidazolidine-2,4~-dione, ‎5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-4-[3-(2-methoxy—-4- 321 ‏المركب‎ ‎pyridyl)phenyl]-3-methyl-piperazin—1-yl]-3-oxo-propyllimidazolidine- 0 2.,4—dione,
5-[3-[(3S)-4-[3—(5—chloro-3-pyridyl)phenyl]-3-methyl- - 322 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-3—oxo-propyl]-5-cyclopropyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-3-methyl-4-[3-(2-methyl-3- 323 ‏المركب‎ ‎pyridyl)phenyl]piperazin—1-yl]-3—oxo-propyl]imidazolidine-2,4-dione, ‎5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-3-methyl-4-[3—-(6-methyl-3—- 324 ‏المركب‎ 5 pyridyl)phenyl]piperazin—1-yl]-3—oxo-propyl]imidazolidine-2,4-dione, 5-[3-[(3S)-4-(4-chloro—-2-pyridyl)-3-methyl-piperazin-1- 325 ‏المركب‎ ‎yl]-3-oxo—propyl]-5-cyclopropyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[(3S)-4-(3—chloro-5-fluoro-phenyl)-3-methyl- 326 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-3—oxo—propyl]-5-pyrazin—-2-yl-imidazolidine-2,4—-dione, 0 5-[3-[(3S)—4-(3,5-difluorophenyl)-3-methyl-piperazin-1- 327 ‏المركب‎ ‎yl]-3-oxo—propyl]-5—-pyrazin—2-yl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-3-methyl-4-(1-methylindol-4- 328 ‏المركب‎ ‎yl)piperazin—1-yl]-3-oxo—-propyllimidazolidine-2,4-dione, ‎5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-3-methyl-4-[3—-(2-methyl-4- 329 ‏المركب‎ 5 pyridyl)phenyl]piperazin—1-yl]-3—oxo-propyl]imidazolidine-2,4-dione, 5-[(28)-4-[3—-(4-cyclopropyl-2,5-dioxo—imidazolidin-4— 330 ‏المركب‎ ‎yl)propanoyl]-2-methyl-piperazin-1-yl]pyridine-3-carbonitrile, ‎(S)=5-((S)—=3—((S)—4-(3—-chloro—4-fluorophenyl)-3—- 331 ‏المركب‎ ‎methylpiperazin—1-yl)-2-methyl-3-oxopropyl)-5- 0 (methoxymethyljimidazolidine-2,4-dione,
5-[3-[(3S)—4-(3,5-difluorophenyl)-3-methyl-piperazin-1- 332 ‏المركب‎ ‎yl]-3-oxo—propyl]-5—-pyrimidin—5-yl-imidazolidine-2,4—dione, ‎5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-3-methyl-4—(1-methylindazol-4- 333 ‏المركب‎ ‎yl)piperazin—1-yl]-3-oxo—-propyllimidazolidine-2,4-dione,
3-[(28)-4-[3—-(4-cyclopropyl-2,5-dioxo—imidazolidin-4—- 334 ‏المركب‎ 5 yl)propanoyl]-2-methyl-piperazin-1-yl]-5-fluoro-benzonitrile, 5-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorophenyl)-3-methyl-piperazin-1- 335 ‏المركب‎ ‎yl]-3—oxo—propyl]-5-[6-(trifluoromethyl)-3-pyridyllimidazolidine-2,4- ‎dione,
5-[3-[(3S)—4-(3,5-difluorophenyl)-3-methyl-piperazin-1- 336 ‏المركب‎ 0 yl]-3-oxo—propyl]-5-(6-methoxy-2-pyridyl)imidazolidine-2,4~dione, 5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-3-methyl-4-(1-methylpyrrolo[3,2— 337 ‏المركب‎ ‎b]pyridin—-6-yl)piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]limidazolidine-2,4-dione, ‎5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-4-[3-fluoro-5-(1H-pyrazol-4- 338 ‏المركب‎ yl)phenyl]-3-methyl-piperazin-1-yl]-3-oxo-propyljimidazolidine-2,4- 5 dione, 5-cyclopropyl-5-[(2S)-2-methyl-3-[(3S)-3-methyl-4-[3- 339 ‏المركب‎ ‎(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]piperazin-1-yl]-3-oxo-propyllimidazolidine-2,4~- ‎dione,
5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-4-[4-fluoro-3—(1H-pyrazol-4- 340 ‏المركب‎ 0 yl)phenyl]-3-methyl-piperazin-1-yl]-3-oxo-propyllimidazolidine-2,4- dione,
5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-3-methyl-4—(1-methylindazol-6— 341 ‏المركب‎ ‎yl)piperazin—1-yl]-3-oxo—-propyllimidazolidine-2,4-dione, ‎5-cyclopropyl-5-[2-methyl-3-[(3S)-3-methyl-4—(5-methyl- 342 ‏المركب‎ ‎3-pyridyl)piperazin—1-yl]-3—-oxo—-propyl]imidazolidine-2,4-dione, ‎5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-4-(4-fluorophenyl)-3-methyl- 343 ‏المركب‎ 5 piperazin—1-yl]-2-methyl-3-oxo—propyl]imidazolidine-2,4-dione, 5-cyclopropyl-5-[3-[(38)-3-methyl-4—(5-methyl-1,2,4- 344 ‏المركب‎ ‎oxadiazol-3-yl)piperazin—1-yl]-3-oxo-propyllimidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[(3S)-4-(3-fluorophenyl)-3-methyl-piperazin—1-yl]-3—- 345 ‏المركب‎ ‎oxo—propyl]-5—(2-pyridyl)imidazolidine-2,4-dione, 0 5-[3-[(3S)-4-(3—chloro-5-fluoro-phenyl)-3-methyl- 346 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]-5-(2-pyridyl)imidazolidine-2,4~-dione, ‎5-[3-[(3S)-4-(3,4-dichlorophenyl)-3-methyl-piperazin-1- 347 ‏المركب‎ ‎yl]-3-oxo—propyl]-5-(2-pyridyl)imidazolidine-2,4~-dione, ‎5-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorophenyl)-3-methyl-piperazin-1- 348 ‏المركب‎ 5 yl]-3-oxo—propyl]-5-(2-pyridyl)imidazolidine-2,4~-dione, 5-[3-[(3S)-4-(3—chloro-4-fluoro-phenyl)-3-methyl- 349 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-3—-oxo-propyl]-5-pyrazin—-2-yl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[(3S)—-4-(3—fluorophenyl)-3-methyl-piperazin—1-yl]-3- 350 ‏المركب‎ ‎oxo—propyl]-5-pyrazin—2-yl-imidazolidine-2,4-dione, 20 5-cyclopropyl-5-[2-methyl-3-[(3S)-3-methyl-4—-(3— 351 ‏المركب‎ ‎pyridyl)piperazin—1-yl]-3-oxo—-propyl]imidazolidine-2,4-dione,
-8 1- 5-cyclopropyl-5-[3-[(38)-3-methyl-4—(3-methyl-1,2,4- 352 ‏المركب‎ ‎oxadiazol-5-yl)piperazin—1-yl]-3-oxo-propyllimidazolidine-2,4-dione,
5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-4-[3—(3,5-dimethyl-1H-pyrazol- 353 ‏المركب‎
4-yl)phenyl]-3-methyl-piperazin-1-yl]-3-oxo—propyl]imidazolidine-2,4- dione, 5
5-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorophenyl)-3-methyl-piperazin-1- 354 ‏المركب‎ yl]-3-oxo-propyl]-5-(2-methyl-1H-imidazol-4-yl)imidazolidine-2,4-
dione,
5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-3-methyl-4-[3-(3-methyl-1H- 355 ‏المركب‎ ‎pyrazol-4-yl)phenyl]piperazin—1-yl]-3-oxo-propyllimidazolidine-2,4- 0 dione,
5-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorophenyl)-3-methyl-piperazin-1- 356 ‏المركب‎ yl]-3-oxo—propyl]-5-(6-methoxy-3-pyridyl)imidazolidine-2,4~dione,
(5S)-5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-4-[3-fluoro-5-(1H-pyrazol- 357 ‏المركب‎ ‎4-yl)phenyl]-3-methyl-piperazin-1-yl]-3-oxo—propyllimidazolidine-2,4- 5 dione,
5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-3-methyl-4-[3—-(1H-pyrazol-3—- 358 ‏المركب‎ yl)phenyl]piperazin—1-yl]-3—oxo-propyl]imidazolidine-2,4-dione,
5-[(2S)-3-[4—(5—chloro-3—-pyridyl)-3-methyl-piperazin-1- 359 ‏المركب‎ ‎yl]-2-methyl-3-oxo-propyl]-5-ethyl-imidazolidine-2,4-dione, 20
5-ethyl-5-[3-[(3S)-4-(5-fluoro-3-pyridyl)-3-methyl- 360 ‏المركب‎ piperazin—1-yl]-2-methyl-3-oxo—propyl]imidazolidine-2,4-dione,
5-[3-[(3S)—4-(3,5-difluorophenyl)-3-methyl-piperazin-1- 361 ‏المركب‎ ‎yl]-3-oxo—-propyl]-5-(1-methylimidazol-4-yljimidazolidine-2,4~-dione, ‎5-[3-[(3S)—4-(3,5-difluorophenyl)-3-methyl-piperazin-1- 362 ‏المركب‎ yl]-3—-oxo—propyl]-5-oxazol-4-yl-imidazolidine-2,4-dione, 5-[3-[(3S)-4~(5-chloro-3-pyridyl)-3-methyl-piperazin-1- 363 ‏المركب‎ 5 yl]-2-methyl-3-oxo-propyl]-5-(methoxymethyljimidazolidine-2,4-dione, 5-[3-[(3S)—4—(5—-fluoro-3-pyridyl)-3-methyl-piperazin-1- 364 ‏المركب‎ ‎yl]-2-methyl-3-oxo-propyl]-5-(methoxymethyljimidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[(3S)-4-(4-fluorophenyl)-3-methyl-piperazin—1-yl]-2—- 365 ‏المركب‎ ‎methyl-3-oxo-propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4-dione, 0 5-[3-[(3S)-4-(4-fluorophenyl)-3-methyl-piperazin—1-yl]-2—- 366 ‏المركب‎ ‎methyl-3—-oxo—-propyl]-5—-(methoxymethyl)imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[(3S)—4-(3,5-difluorophenyl)-3-methyl-piperazin-1- 367 «<ul yl]-3-oxo—-propyl]-5-(2-methyl-4-pyridyl)imidazolidine-2,4-dione, 5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-3-methyl-4-[3—(2-methylpyrazol- 368 ‏المركب‎ 5 3-yl)phenyl]piperazin—1-yl]-3—-oxo-propyllimidazolidine-2,4-dione, 5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-4-[3-(3,5-dimethylisoxazol-4- 369 ‏المركب‎ ‎yl)phenyl]-3-methyl-piperazin-1-yl]-3-oxo-propyllimidazolidine-2,4- ‎dione, ‎5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-4-[3—(1-isopropylpyrazol-4- 370 ‏المركب‎ 20 yl)phenyl]-3-methyl-piperazin-1-yl]-3-oxo-propyllimidazolidine-2,4- dione,
5-methyl-5-[(2-methyl-3-[(3S)-3-methyl-4-[3—-(1H- 371 ‏المركب‎ ‎pyrazol-4-yl)phenyl]piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]imidazolidine-2,4- ‎dione, ‎5-cyclopropyl-5-[3-[(38)-3-methyl-4—(3-pyrazin-2—- 372 ‏المركب‎ ‎ylphenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo-propyllimidazolidine-2,4-dione, 5 5-[3-[(3S)-4-(6—chloropyridazin-4-yl)-3-methyl-piperazin—- 373 ‏المركب‎ ‎1-yl]-3-oxo-propyl]-5-cyclopropyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-3-methyl-4-(1-methylpyrazol-3—- 374 ‏المركب‎ ‎yl)piperazin—1-yl]-3-oxo—-propyllimidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[(3S)-4-[3-fluoro-5-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]-3- 375 ‏المركب‎ 0 methyl-piperazin-1-yl]-2-methyl-3-oxo-propyl]-5-methyl-imidazolidine— 2.,4—dione, 5-[3-[(3S)-4-[3-fluoro-5-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]-3—- 376 ‏المركب‎ ‎methyl-piperazin—1-yl]-2-methyl-3-oxo—propyl]-5- ‎(methoxymethyljimidazolidine-2,4-dione, 15 5-cyclopropyl-5-[3-[(38)-3-methyl-4—(3-pyrimidin—-5—- 377 ‏المركب‎ ‎ylphenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]imidazolidine-2,4-dione, ‎5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-4-[4-fluoro-3-(1H-pyrazol-4- 378 ‏المركب‎ ‎yl)phenyl]-3-methyl-piperazin-1-yl]-2-methyl-3-oxo- ‎propyllimidazolidine-2,4-dione, 20 5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-4-[3-fluoro-5-(1H-pyrazol-4- 379 ‏المركب‎ ‎yl)phenyl]-3-methyl-piperazin-1-yl]-2-methyl-3-oxo- ‎propyl]imidazolidine-2,4—-dione,
5—(methoxymethyl)-5-[2-methyl-3-[(3S)-3-methyl-4-[3- 380 ‏المركب‎ ‎(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]piperazin-1-yl]-3-oxo-propyllimidazolidine-2,4~- ‎dione, ‎5-[3-[(3S)-4-[3-(6—chloropyridazin—3-yl)phenyl]-3-methyl- 381 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-3-oxo—-propyl]-5-cyclopropyl-imidazolidine-2,4-dione, 5 5-[3-[(3S)—4-(3,5-difluorophenyl)-3-methyl-piperazin-1- 382 ‏المركب‎ ‎yl]-3—oxo—propyl]-5-pyrimidin—2-yl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[(3S)-4-(3—chloro-5-fluoro-phenyl)-3-methyl- 383 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]-5-(6-methyl-3-pyridyl)imidazolidine-2,4~ ‎dione, 10 5-[3-[(3S)-4-(3,5-dichlorophenyl)-3-methyl-piperazin-1- 384 ‏المركب‎ ‎yl]-3-oxo—-propyl]-5-(6—-methyl-3-pyridyl)imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[(3S)-4-(3-fluorophenyl)-3-methyl-piperazin—1-yl]-3—- 385 ‏المركب‎ ‎oxo-propyl]-5-(6-methyl-3-pyridyl)imidazolidine-2,4~-dione, ‎5-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorophenyl)-3-methyl-piperazin-1- 386 ‏المركب‎ 5 yl]-3-oxo—-propyl]-5-(6—-methyl-3-pyridyl)imidazolidine-2,4-dione, 5-[3-[(3S)—4-(3,5-difluorophenyl)-3-methyl-piperazin-1- 387 ‏المركب‎ ‎yl]-3-oxo—-propyl]-5-(5—-methylisoxazol-3-yl)imidazolidine-2,4~dione, ‎5-[3-[(3S)-4-(3—chloro-5-fluoro-phenyl)-3-methyl- 388 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-3—-oxo—propyl]-5-oxazol-4-yl-imidazolidine-2,4-dione, 20
5-[3-[(3S)-4-(3—chloro-5-fluoro-phenyl)-3-methyl- 389 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]-5-(1-methylimidazol-4-yljimidazolidine—- ‎2.,4—dione, ‎(5R)—5-[3-[4—(4—chloro—-3-methyl-phenyl)piperazin-1-yl]- 390 ‏المركب‎ ‎3-oxo-propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4-dione, 5 (5R)-5-[3-[(3S)-4-[4-chloro-3—(dimethylamino)phenyl]-3- 391 ‏المركب‎ ‎methyl-piperazin-1-yl]-3-oxo-propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎(5R)-5-[3-[(3S)-4-[4-chloro-3-(methylamino)phenyl]-3—- 392 ‏المركب‎ ‎methyl-piperazin-1-yl]-3-oxo-propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎(5R)-5-methyl-5-[3-[4—-(m—tolyl)piperazin—1-yl]-3-oxo— 393 ‏المركب‎ 0 propyllimidazolidine-2,4—-dione, 5-[3-[(3S)—4-(3,5-difluorophenyl)-3-methyl-piperazin-1- 394 ‏المركب‎ ‎yl]-3-oxo—-propyl]-5-(1-methylpyrazol-3-yl)imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorophenyl)-3-methyl-piperazin-1- 395 ‏المركب‎ ‎yl]-3-oxo—propyl]-5-(2-methyloxazol-4-yl)imidazolidine-2,4~dione, 15 5-[3-[(3S)—4-(3,5-difluorophenyl)-3-methyl-piperazin-1- 396 ‏المركب‎ ‎yl]-3-oxo—propyl]-5-(2,5-dimethyloxazol-4-yljimidazolidine-2,4~dione, ‎5-[3-[(3S)—4-(3,5-difluorophenyl)-3-methyl-piperazin-1- 397 ‏المركب‎ ‎yl]-3-oxo—-propyl]-5-(1-methylpyrazol-4-yl)imidazolidine-2,4-dione, ‎(5R)-5-[3-[(3S)-4-(2,5-dimethylphenyl)-3-methyl- 398 ‏المركب‎ 0 piperazin—1-yl]-3—oxo—propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4—dione,
— 8 6 — 5-[3-[(3S)—4-(3,4-difluorophenyl)-3-methyl-piperazin-1- 399 ‏المركب‎ ‎yl]-2-methyl-3—-oxo-propyl]-5-(1-methylazetidin—3-yl)imidazolidine-2,4- ‎dione, ‎(5SR)-5-[3-[(3S)-4-(4-chloro-3,5-dimethyl-phenyl)-3- 400 ‏المركب‎ ‎methyl-piperazin—1-yl]-3—-oxo—propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4-dione, 5 (5R)-5-[3-[4—(4—chloro-3,5-dimethyl-phenyl)piperazin-1- 401 ‏المركب‎ ‎yl]-3-oxo—propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎2-[4-[3-[4-(4-chloro—-3-methyl-phenyl)piperazin—1-yl]-3—- 402 ‏المركب‎ ‎oxo-propyl]-2,5-dioxo-imidazolidin—4-yl]-N-(2-hydroxyethyl)acetamide, ‎(5S)-5-cyclopropyl-5-[3-[(3R)-4—-(3,5-difluorophenyl)-3—- 403 ‏المركب‎ 0 methyl-piperazin-1-yl]-3-oxo—propyl]imidazolidine-2,4-dione, 5-[3-[(3S)—4-(4-chloro-3,5—difluoro—phenyl)-3-methyl- 404 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-2-methyl-3-oxo—-propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4- ‎dione, ‎5-{3-[(S)-4-(3-Chloro-4-fluoro—phenyl)-3-methyl- 405 ‏المركب‎ 5 piperazin—1-yl]-2-methyl-3-oxo—-propyl}-5-methyl-imidazolidine-2,4- dione, and 5-{3-[(S)—-4-(3-Chloro-4-fluoro—phenyl)-3-methyl- 406 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-2-methyl-3-oxo—propyl}-5-methoxymethyl- ‎imidazolidine-2,4-dione. 20 ‏وفي تجسيد آخرء يتم اختيار مركب الاختراع من:‎
5-(3—(4-(3,5-dichlorophenyl)piperazin—1-yl)-3-oxopropyl)- 407 ‏المركب‎ ‎5—(pyridin—2-yljimidazolidine-2,4—-dione, ‎5-cyclopropyl-5-(3—((S)—-4-(3,4-dichlorophenyl)-3—- 408 ‏المركب‎ ‎methylpiperazin—1-yl)-3-oxopropyl)imidazolidine-2,4-dione, ‎5-cyclopropyl-5-(3—(4—(3,5-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)- 409 ‏المركب‎ 5 2-methyl-3-oxopropyl)imidazolidine-2,4-dione, 5-(3-(4-(3,5-dichlorophenyl)piperazin—1-yl)-2-methyl-3- 410 ‏المركب‎ ‎oxopropyl)-5-methylimidazolidine-2,4-dione, ‎5-(3-((S)—4-(3—chloro—4-fluorophenyl)-3-methylpiperazin- 411 ‏المركب‎ ‎1-yl)-2-methyl-3-oxopropyl)-5-cyclopropylimidazolidine-2,4-dione, 0 5-(3—((S)—4-(4-chlorophenyl)-3-methylpiperazin—1-yl)-2- 412 ‏المركب‎ ‎methyl-3-oxopropyl)-5-cyclopropylimidazolidine—-2,4-dione, ‎5-(3-((S)—4-(3—chloro—-5-fluorophenyl)-3-methylpiperazin- 413 ‏المركب‎ ‎1-yl)-2-methyl-3-oxopropyl)-5-cyclopropylimidazolidine-2,4-dione, ‎(R)=5-(3-((S)—-4-(3,4-dichlorophenyl)-3-methylpiperazin-1- 414 ‏المركب‎ 5 yl)-3-oxopropyl)-5-methylimidazolidine-2,4-dione, 5-(benzyloxymethyl)-5-(3—(4-(3,5-dichlorophenyl)piperazin— 415 ‏المركب‎ ‎1-yl)-2-methyl-3-oxopropyl)imidazolidine-2,4-dione, ‎5-cyclopropyl-5-(3—((S)—-4-(3,4-dichlorophenyl)-3—- 416 ‏المركب‎ ‎methylpiperazin—1-yl)-3—-oxopropyljimidazolidine-2,4-dione, 0 5-(3-(4-(3,5-dichlorophenyl)piperazin—-1-yl)-2-methyl-3- 417 ‏المركب‎ ‎oxopropyl)-5-(hydroxymethyljimidazolidine-2,4-dione,
5-(3-((S)—4-(3—chloro—-5-fluorophenyl)-3-methylpiperazin- 418 ‏المركب‎ ‏,010220110106-2,4-0006الا81 5-00 - (الام3-060010- الاط2-0081- (ال1-7‎ (R)=5-((S)-3-((S)-4-(3,4-dichlorophenyl)-3—- 419 ‏المركب‎ ‎methylpiperazin—1-yl)-2-methyl-3-oxopropyl)-5-methylimidazolidine- ‎2,4-dione, 5 5-(3-((S)—4-(3,5-dichlorophenyl)-3-methylpiperazin—1-yl)- 420 «<ul 2-methyl-3-oxopropyl)-5-methylimidazolidine-2,4-dione, 5-(3-((S)—4-(3,4-difluorophenyl)-3-methylpiperazin-1-yl)- 421 ‏المركب‎ ‎2-methyl-3-oxopropyl)-5-methylimidazolidine-2,4-dione, ‎5-(3-((S)—4-(3—chloro—4-fluorophenyl)-3-methylpiperazin- 422 ‏المركب‎ 0 ‏,010220110106-2,4-0006الا81 5-00 - (الام3-060010- الاط2-0081- (ال1-7‎ 5-(3-((S)—4-(3,5-dichloro-2-methylphenyl)-3- 423 ‏المركب‎ ‎methylpiperazin—1-yl)-2-methyl-3-oxopropyl)-5-methylimidazolidine- ‎2.,4—dione, ‎5-(2-(benzyloxymethyl)-3-(4-(3,5-dichlorophenyl)piperazin— 424 ‏المركب‎ 5 1-yl)—-3-oxopropyl)-5-methylimidazolidine-2,4-dione, 5-(3-(4-(3,5-dichlorophenyl)piperazin—1-yl)-2- 425 ‏المركب‎ ‎(hydroxymethyl)-3-oxopropyl)-5-methylimidazolidine-2,4-dione, ‎5-(3-((S)—4-(3,5-dichlorophenyl)-3-methylpiperazin-1-yl)- 426 << 2-methyl-3-oxopropyl)-5-((2-methoxyethoxy)methyl)imidazolidine-2,4- 0 dione,
5-(3-(4-(3,5-dichlorophenyl)piperazin—-1-yl)-2-methyl-3- 427 ‏المركب‎ ‎oxopropyl)-5-(methoxymethyljimidazolidine-2,4—dione, ‎5-(3-(4-(3,4-difluorophenyl)piperazin—-1-yl)-2-methyl-3- 428 ‏المركب‎ ‎oxopropyl)-5-(methoxymethyljimidazolidine-2,4—dione, ‎5-(3-((S)—4-(3,5-dichlorophenyl)-3-methylpiperazin—1-yl)- 429 ‏المركب‎ 5 2-methyl-3-oxopropyl)-5-(methoxymethyl)imidazolidine-2,4-dione, 5-(3-((S)—4-(3,5-dichloro-2-methylphenyl)-3- 430 ‏المركب‎ ‎methylpiperazin—1-yl)-2-methyl-3-oxopropyl)-5- ‎(methoxymethyljimidazolidine-2,4-dione, ‎5-(3-((S)—4-(3—chloro—-5-fluorophenyl)-3-methylpiperazin- 431 ‏المركب‎ 0 1-yl)-2-methyl-3-oxopropyl)-5-(methoxymethyl)imidazolidine-2,4-dione, 5-(3-((S)—4—(3—chloro-4—fluorophenyl)-3-methylpiperazin- 432 ‏المركب‎ ‎1-yl)-2-methyl-3-oxopropyl)-5-(methoxymethyl)imidazolidine-2,4-dione, ‎5-(3-(4—(3—chloro-2-methylphenyl)piperazin-1-yl)-2- 433 ‏المركب‎ ‎methyl-3-oxopropyl)-5-(methoxymethyl)imidazolidine-2,4-dione, 5 5-(3-(4-(3,5-dichlorophenyl)piperazin—-1-yl)-2-methyl-3- 434 ‏المركب‎ ‎oxopropyl)-5—(pyridin—2-yl)imidazolidine-2,4-dione, ‎5-(2-(4-(3,5-dichlorophenyl)piperazine—1-carbonyl)butyl)- 435 ‏المركب‎ ‎5-methylimidazolidine-2,4-dione, ‎5-(3-(4—(3,5—dichlorophenyl)piperazin—1-yl)-2- 436 ‏المركب‎ 20 (methoxymethyl)-3—oxopropyl)-5-methylimidazolidine-2,4~dione,
5-(3-((S)—4-(3—chloro—4-fluorophenyl)-3-methylpiperazin- 437 ‏المركب‎ ‎1-yl)=2-methyl-3-oxopropyl)-5-(pyridin-2-yl)imidazolidine-2,4-dione, ‎5-(2-(4-(3,5-dichlorophenyl)piperazine-1-carbonyl)-3- 438 ‏المركب‎ ‎methylbutyl)-5-methylimidazolidine-2,4-dione, ‎5-(3-(4-(3,5-dichlorophenyl)piperazin—1-yl)-2-methoxy-3—- 439 ‏المركب‎ 5 oxopropyl)-5-methylimidazolidine-2,4-dione, 5-(3—(4-(4,5-dichloro-2-methylphenyl)piperazin—1-yl)-3- 440 ‏المركب‎ ‎oxopropyl)-5-methylimidazolidine-2,4-dione, ‎5-(3-((S)—4-(3—chloro—4-fluorophenyl)-3-methylpiperazin- 441 ‏المركب‎ ‎1-yl)-2-methyl-3-oxopropyl)imidazolidine-2,4-dione, 0 5-(3-((S)—4-(3,5-dichlorophenyl)-3-methylpiperazin-1-yl)- 442 ‏المركب‎ ‎2-methyl-3—oxopropyl)-5-(pyridin-2-yljimidazolidine-2,4-dione, ‎5-(3-((S)—4-(3—chloro—4-fluorophenyl)-3-methylpiperazin- 443 < 1-yl)=-2~-(hydroxymethyl)-3—-oxopropyl)-5-methylimidazolidine-2,4-dione, 5-(3-((S)—4-(3—chloro—4-fluorophenyl)-3-methylpiperazin- 444 ‏المركب‎ 5 1-yl)-2-methyl-3-oxopropyl)-5-ethylimidazolidine-2,4~dione, 5-(3-((S)—4-(3—chloro—-5-fluorophenyl)-3-methylpiperazin- 445 ‏المركب‎ ‎1-yl)-2-methyl-3-oxopropyl)-5-ethylimidazolidine-2,4~dione, ‎5-(3-((S)—4-(3—chlorophenyl)-3-methylpiperazin—1-yl)-2- 446 ‏المركب‎ ‎methyl-3-oxopropyl)-5-(pyridin-2-yljimidazolidine-2,4-dione, 0
-9 1- 5-[3-[(3S)-4-(3—-chloro-4—-fluoro-phenyl)-3-methyl- 447 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]-5-(6-methyl-2-pyridyl)imidazolidine-2,4~ ‎dione, ‎5-(3—(4—(4-chloro-3,5-difluorophenyl)piperazin—1-yl)-2- 448 ‏المركب‎ ‎methyl-3-oxopropyl)-5-(methoxymethyljimidazolidine-2,4-dione, 5 5-(3-((S)—4-(3—chloro—4-fluorophenyl)-3-methylpiperazin- 449 ‏المركب‎ ‎1-yl)-2-(methoxymethyl)-3—-oxopropyl)-5-methylimidazolidine-2,4-dione, ‎5-(3-((S)—4-(3—-chloro—-4-fluorophenyl)-3-methylpiperazin— 450 ‏المركب‎ ‎1-yl)-2-methoxy-3-oxopropyl)-5-methylimidazolidine-2,4-dione, ‎5-(3-((S)—4-(3—chloro—-5-fluorophenyl)-3-methylpiperazin- 451 ‏المركب‎ 0 1-yl)-2-(methoxymethyl)-3—-oxopropyl)-5-methylimidazolidine-2,4-dione, 5-[3-[(3S)—4-(3,4-dichlorophenyl)-3-methyl-piperazin—-1- 452 ‏المركب‎ ‎yl]-3-oxo—-propyl]-5-(6—-methyl-2-pyridyl)imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[(3S)—4-(3,4-dichlorophenyl)-3-methyl-piperazin—1- 453 ‏المركب‎ ‎yl]-3-oxo—propyl]-5-(3—pyridyl)imidazolidine-2,4~-dione, 15 5-[3-[(3S)-4-(4-chloro-3-fluoro-phenyl)-3-methyl- 454 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]-5-(6-methyl-2-pyridyl)imidazolidine-2,4~ ‎dione, ‎(S)—-5—{(S)-3-[(S)—4-(3-Chloro-4-fluoro-phenyl)-3-methyl- 455 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-2-methyl-3-oxo-propyl}-5-methoxymethyl- 0 imidazolidine-2,4—-dione,
5-cyclopropyl-5-(3—((S)—-4—-(4-fluoro-3-methylphenyl)-3- 456 ‏المركب‎ ‎methylpiperazin—1-yl)-2-methyl-3-oxopropyl)imidazolidine-2,4-dione,
5-[3-[(3S)-4-(3—chloro-4-fluoro-phenyl)-3-methyl- 457 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]-5-(2-pyridyl)imidazolidine-2,4~-dione, ‎5-[3-[(3S)—4-(3,4-dichlorophenyl)-3-methyl-piperazin—-1- 458 ‏المركب‎ 5 yl]-3-oxo—propyl]-5-(2-pyridyl)imidazolidine-2,4~-dione, 5-[3-[(3S)—4-(3,5-dichlorophenyl)-3-methyl-piperazin—-1- 459 ‏المركب‎ ‎yl]-3-oxo—propyl]-5-(2-pyridyl)imidazolidine-2,4~-dione, ‎5-[3-[(3S)-4-(3,4-dichlorophenyl)-3-methyl-piperazin-1- 460 «<ul yl]-3—-oxo-propyl]-5-pyrazin—2-yl-imidazolidine-2,4-dione, 10 5-[3-[(3S)-4-(3,5-dichlorophenyl)-3-methyl-piperazin-1- 461 ‏المركب‎ ‎yl]-3—-oxo-propyl]-5-pyrazin—2-yl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[(3S)-4-(3,4-dichlorophenyl)-3-methyl-piperazin-1- 462 ‏المركب‎ ‎yl]-3—oxo—propyl]-5-pyrimidin—2-yl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[(3S)-4-(3—-chloro-5-fluoro-phenyl)-3-methyl- 463 ‏المركب‎ 5 piperazin—1-yl]-3-oxo—propyl]-5-pyrimidin—2-yl-imidazolidine-2,4-dione, 5-[3-[(3S)-4-(3,4-dichlorophenyl)-3-methyl-piperazin-1- 464 ‏المركب‎ ‎yl]-3-oxo—-propyl]-5-(6—-methyl-3-pyridyl)imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[(3S)—4-(3,5-dichlorophenyl)-3-methyl-piperazin—1- 465 ‏المركب‎ ‎yl]-3—-oxo—propyl]-5-oxazol-4-yl-imidazolidine-2,4-dione, 0 5-[3-[(3S)-4-(3,5-dichlorophenyl)-3-methyl-piperazin-1- 466 ‏المركب‎ ‎yl]-3-oxo—-propyl]-5-(1-methylimidazol-4-yljimidazolidine-2,4~-dione,
5-[3-[(3S)-4-(3—chloro-4-fluoro-phenyl)-3-methyl- 467 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]-5-(1-methylimidazol-4-yljimidazolidine—- ‎2.,4—dione, ‎(5R)-5-[3-[(3S)-4-(4—chloro-3-isopropyl-phenyl)-3- 468 ‏المركب‎ ‎methyl-piperazin—1-yl]-3—-oxo—propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4-dione, 5 (5R)-5-[3-[(3S)-4-(4-chloro-3-methyl-phenyl)-3-methyl- 469 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-3—oxo—propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4—dione, ‎(5SR)-5-[3-[(3S)-4-(4-chloro-3,5-dimethyl-phenyl)-3— 470 ‏المركب‎ ‎methyl-piperazin-1-yl]-3-oxo-propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎2-[4-[3-[(3S)-4—(4-chloro-3-ethyl-phenyl)-3-methyl- 471 ‏المركب‎ 0 piperazin—1-yl]-3—oxo—propyl]-2,5—-dioxo—imidazolidin—4-yl]acetic acid, (5R)-5-[3-[(3S)-4-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3- 472 ‏المركب‎ ‎methyl-piperazin-1-yl]-3-oxo-propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎5-[3-[(3S)-4-(4-chloro-3-ethyl-phenyl)-3-methyl- 473 ‏المركب‎ ‎piperazin—1-yl]-3-oxo—propyl]-5-(6-methyl-2-pyridyl)imidazolidine-2,4- 5 dione, (5R)-5-[3-[(3S)-4-[4-chloro-3—(difluoromethyl)phenyl]-3- 474 ‏المركب‎ ‎methyl-piperazin-1-yl]-3-oxo-propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4-dione, ‎tert-butyl 3-[4-[3-[(3S)-4—(4-chloro-3-ethyl-phenyl)-3- 475 ‏المركب‎ ‎methyl-piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]-2,5-dioxo-imidazolidin-4- 0 yl]Jpropanoate,
— 4 9 — المركب 476 ‎(5R)-5-[3-[(3S)-4-[4-chloro-3—(fluoromethyl)phenyl]-3-‏ ‎methyl-piperazin-1-yl]-3-oxo-propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4-dione,‏ ‏المركب 477 ‎3-[4-[3-[(3S)-4-(4—chloro-3-ethyl-phenyl)-3-methyl-‏ ‎piperazin—1-yl]-3—-oxo—propyl]-2,5-dioxo-imidazolidin—4-yl]propanoic‏ ‎acid, 5‏ المركب 478 - ‎5-{3-[(S)-4—(4-Chloro-3-trifluoromethyl-phenyl)-3-methyl-‏ ‎piperazin—1-yl]-2-methyl-3-oxo—propyl}-5-methoxymethyl-‏ ‎imidazolidine-2,4—-dione,‏ ‏المركب 479 ‎5-[3-[(3S)-4-(4-chloro-3,5—-difluoro—phenyl)-3-methyl-‏ ‎piperazin—1-yl]-2-methyl-3-oxo-propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4- 0‏ ‎dione,‏ ‏المركب 480 ‎5-[3-[(3S)-4-(4-chloro-3,5-difluoro-phenyl)-3-methyl-‏ ‎piperazin—1-yl]-2-methyl-3-oxo-propyl]-5-‏ ‎(methoxymethyljimidazolidine-2,4-dione, and‏ المركب 481 ‎5-[3-[(3S)—-4—-(4-chloro-3-ethyl-phenyl)-3-methyl-‏ ‎piperazin—1-yl]-2-methyl-3-oxo-propyl]-5-‏ ‎(methoxymethyljimidazolidine-2,4—dione.‏ ‏]0143[ في أحد التجسيدات؛ فإن المركب من الاختراع ليس بديل نظائر.
[0144] في أحد جوانب الاختراع فإن المركب من الاختراع وفقا لأي واحدة من التجسيدات الموصوفة هنا يتواجد بوصفه خالى من المادة القاعدية.
[0145] في أحد جوانب الاختراع فإن المركب من الاختراع هو وفقا لأي واحدة من التجسيدات الموصوفة في هذه الوثقة هو ملح مقبول صيد لانيا .
— 5 9 — ]0146[ في أحد جوانب الاختراع فإن المركب من الاختراع هو وفقا لأي واحدة من التجسيدات الموصوفة فى هذه الوثيقة هو ‎sale‏ منذابة ‎solvate‏ من المركب.
[0147] في أحد جوانب الاختراع فإن المركب من الاختراع هو وفقا لأي واحدة من التجسيدات الموصوفة فى هذه الوثيقة هو مادة منذابة من ملح مقبول صيدلانيا من المركب .
[0148] في حين أنه تم في القائمة أعلاه بشكل عام سرد مجموعات محددة بشكل منفصل لكل تجسيد على حدة؛ فإنه يتم انتقاء مركب من الاختراع الذي يشمل المجموعة التي فيها عدد أو كل تجسيد في الصيغة أعلاه؛ وكذلك غيرها من الصيغ المذكورة في هذه الوثيقة؛ وذلك من واحدة أو أكثر من أجزاء خاصة أو مجموعات تخصصض على التوالى لكل متغير ‎EIR‏ فإنه يراد لهذه الاختراع أن يشمل كافة التخليقات لهذه التجسيدات ضمن نطاقه. 0 [0149] في حين أنه تم في القائمة أعلاه بشكل عام سرد مجموعات محددة بشكل منفصل لكل تجسيد على حدة؛ مركب من الاختراع قد يكون المركب الذي ينتقى له متغير واحد أو أكثر (على سبيل ‎(Jbl)‏ مجموعات ‎(R‏ من تجسيد واحد أو أكثر وفقا لأي من الصيغة (الصيغ) المدرجة في القائمة أعلاه. بالتالي» فإنه يراد للاختراع الحالي أن يشمل كل تخليقات من متغيرات من أي من 5 ]0150[ بدلا من ‎cd‏ فإن استبعاد واحد أو أكثر من المتغيرات المحددة من مجموعة أو تجسيد أو مزيج منها يكون متصورا أيضا من قبل هذا الاختراع.
[0151] في جوانب معينة؛ يوفر هذا الاختراع الأدوية المساعدة ومشتقات من المركبات وفقا للصيغ أعلاه. الأدوية المساعدة هي مشتقات من مركبات الاختراع؛ التي لديها مجموعات شطورة استقلابيا وتصبح عن طريق الحلحلة أو في ظل ظروف فسيولوجية المركبات من الاختراع؛ التي 0 تكون نشطة دوائيا في الجسم الحي. وتشمل هذه الأمثلة ولكن لا تقتصر على مشتقات مادة الكولين استر وما شابه ‎cll‏ واسترات ل]-الكيلمورفولين وما شابه ذلك.
[0152] مشتقات أخرى من المركبات من هذا الاختراع لها نشاط في كل من حمض وأشكال مشتقة حمضية؛ ولكن الشكل الحمضي الحساس كثيرا ما يعطي مزايا قابلية الذويان» وتوافق الأنسجة أو ‎ab‏ الإفراج في الكائن الحي من الثدييات (بوندغارد» 1985). تشمل الأدوية المساعدة مشتقات
— 6 9 — الحمض المعروفة من قبل الأشخاص الممارسين لهذا ‎«oll‏ مثل على سبيل المثال؛ الاسترات التي يتم تحضيرها عن طريق تفاعل حمض أصل مع كحول مناسبة أو ‎amides‏ عن طريق تفاعل مركب حمض أصل مع ‎amine‏ مستبدل أو غير مستبدل أو انهيدرات حمض أو انهيدرات مخلوطة؛ أو أليفاتية بسيطة أو ايسترات عطرية واميدات ومشتق انهيدرات من مجموعات حمضية معلقة على المركبات من هذا الاختراع والتي تعتبر أدوية مساعدة مفضلة. في بعض الحالات فإنه من المستحسن تحضير أدوية مساعدة من نوع استر مزدوج ‎(acyloxy)alkyl esters Jie‏ أو 5 لاا 007/(8(ال3100/0681501)). المفيدة بشكل خاصة هم الكيل ‎C1‏ إلى ‎«C8‏ ‎aryl caryl «C2-C8 Alkenyl‏ مستبدل 7-012 و استرات ‎aryl‏ الكيل 7-612 من المركبات وفقا للاختراع. 0 البنود 1 . مركب ‎lad‏ للصيغة | ‎H‏ ‎H OQ ¢‏ ‎y‏ 9 تلا ‎rd § Ea PN a P oF‏ . ‎N gf 12 5 1‏ ,= ‎oy‏ ‎os‏ ‎I‏ ‏1+ عبارة عن : - يا ‎alkyl - 5‏ 61-4 مستبدل اختياريا مع مجموعة ‎RE‏ واحدة أو أكثر منتقاة بشكل مستقل؛ ‎monocyclic cycloalkyl -‏ 63-7 مستبدل اختياريا مع مجموعة 44 واحدة أو أكثر منتقاة بشكل مستقلء
— 7 9 — = به 7-4 أعضاء ‎monocyclic heterocycloalky‏ يتضمن 1 إلى 532 مغايرة يتم انتقائها بشكل مستقل من © ‎N,‏ و 8؛ مستبدلة اختياريا ب ‎C(=0)C1-4 alkyl, « C1-4 alkyl‏ أو ‎alkyl‏ 0(0©01-4-)0- واحد أو أكثر يتم انتقائها بشكل مستقل؛ ‎phenyl -‏ مستبدل اختياريا بمجموعة ‎RS‏ واحدة أو أكثر منتقاة بشكل مستقل؛
‎phenyl - 5‏ مندمج إلى ‎monocyclic heterocycloalky‏ به 6-5 أعضاء يتضمن 1« 2 أو 3 ذرات مغايرة منتقاة بشكل مستقل من © ‎N,‏ و 5 وهى ‎heterocycloalkyl‏ مستبدل اختياريا بواحد أو أكثر = ‎O‏ أو ‎monocyclic heteroaryl -‏ به 6-5 أعضاءيتضمن 1 أو 2 ذرة مغايرة منتقاة بشكل مستقل من 0 , ‎N‏ و 5 مستبدل اختياريا مع ‎R5 de gana‏ واحدة أو أكثر منتقاة بشكل مستقل 3
‎slate R2 10‏ بشكل مستقل ‎HE‏ ‏- 0 !ل ‎«OH -‏ ‎«alkoxy 01-4 =‏ و ‎C1-4 alkyl -‏ مستبدل اختياريا بواحد ‎OH 5‏ ‎«CN‏ ‎alkoxy 61-4‏ مستبدل اختياريا مع ‎phenyl‏ واحد؛ أو ‎monocyclic heteroaryl‏ به 6-5 أعضاءيتضمن 1 أو 2 ذرة مغايرة منتقاة بشكل مستقل من © ,ا و 5 مستبدل اختياريا مع واحد أو أكثر ‎alkyl‏ 01-4؛ 0 كل من 438 و ‎R3b‏ يتم انتقائها بشكل مستقل من: - لو
‎alkyl -‏ 01-4)؛ ‎Cy‏ عبارة عن ‎aryl -‏ أحادي الحلقة أو ثنائي الحلقة مندمج 10-6 أعضاء مستبدل اختياريا مع مجموعة 6 واحدة أو أكثر منتقاة بشكل مستقلء ‎monocyclic heteroaryl - 5‏ ثنائي الحلقة مندمج 10-5 أعضاء يتضمن 1؛ 2 أو 3 ذرات مغايرة منتقاة بشكل مستقل من © ‎N,‏ و 5 مستبدل اختياريا مع مجموعة ‎RE‏ واحدة أو أكثر منتقاة بشكل مستقل؛ ‎R4‏ عبارة عن ‎<halo -‏ «OH - 10 «CN -
C1-4 alkyl — « phenyl i alkoxy 61-4 ‏مستبدل اختياريا مع‎ alkoxy C1-4 - ‏؛‎ alkoxy ‏تيو‎ 01-4 = ‎monocyclic heterocycloalky - 5‏ به 7-4 أعضاء يتضمن ذرة مغايرة واحدة أو أكثر يتم منتقاة بشكل مستقل من ‎O‏ ,لا و 5 مستبدل اختياريا مع واحد أو أكثر 0ا18 أو - ‎C(=0)OC1-4 alkyl‏ يتم انتقاءه بشكل مستقل؛ ‎phenyl -‏ ‎akyl ~~ -‏ 0(201-4-)5- ‎~C(=0)OR7a - 20
—C(=O)NR7bRT7c — -NHC(=O)OR7d —- ‏الى أو‎ 10)-0 +6 - -NR8aR8b — ‏عن‎ He RS ‏كل‎ 5 halo - «OH - «CN - ‏أو‎ -NR9aR9%b ‏أو‎ halo ‏مستبدل اختياريا مع واحد أو أكثر من‎ 01-4 alkyl _ «—C(=O)NR9cR9d 10 ‏أو‎ —NRO9eROf ‏مستبدل اختياريا مع واحد‎ alkoxy C1-4 _ -5)-0(201-4 alkyl — ‏عبارة عن‎ RG ‏كل‎ ‎«halo - «—CN - 15 «—NO2 - «—CH3 -
‎heteroaryl -‏ 16ا0لا©7000"أو ثنائي الحلقة مندمج 10-5 أعضاء يتضمن 1؛ 2 أو 3 ذرات مغايرة منتقاة بشكل مستقل من © ,ا و 5 مستبدل اختياريا مع واحدة أو أكثر منتقاة بشكل مستقل فاق ‎alkyl‏ 61-4 أو 61-4 ‎alkoxy‏ أو ‎~NR9gROh ~~ -‏ ‎R7b, R7c, R7d,J)S 5‏ ,78 أو 78 عبارة عن - ا أو ‎alkyl -‏ 61-4 مستبدل اختياريا مع واحد ‎OH‏ أو 61-4 ‎talkoxy‏ ‏كل ‎R8a‏ أو مقع يتم انتقائهم يبشكل مستقل من - لو ‎alkyl - 0‏ 01-4 مستبدل اختياريا مع واحد أو أكثر منتقاة بشكل مستقل ‎alkoxy (OH‏ ‎phenyl 4 01-4‏ ؛ كل من ,899 ‎ROb, 8986, 890, 898, ROf,‏ ,898 و 90 هم بشكل مستقل من ‎5H‏ ‎alkyl‏ 01-4 ؛ أو ملح مقبول صيدلانيا أو منذابء أو ملح مقبول صيدلانيا من ذاب منه؛ شربطة أن: - 1و ‎R2‏ هم ليسوا ‎١‏ بشكل متزامن» و — عندما ‎RI‏ هو ‎(Me‏ من ثم فإن ‎Cy‏ هو ليس يقحب ‎i 0 0‏ ~~ > . الم أو ملح مقبول صيدلانيا أو منذاب أو ملح من المنذاب منه. 2 . مركب أو ملح مقبول صيد لانيا ‎(Adie‏ وفقا للبند 1 ‘ حيث المركب هو وفقا للصيغة | | :
1 لجس ‎sg" 2 1 0 : 7‏ 5 يرج" صب كج ‎rl‏ ‏33ج ‏11 ‏3. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا للبند 1 أو 2؛ حيث 1 هو ‎H‏ ‏4 مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا للبند 1 أو 2 حيث 1 هو ‎.C1-4 alkyl 5‏
5. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا للبند 1 أو 2 حيث 1 هو ‎Me, Et, Pr, iPr,‏ أو ‎tBu‏ . 6. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا للبند 1 أو 2 حيث 1 هو ‎alkyl‏ 01-4 مستبدل مع واحد أو أكثر من مجموعات ‎RE‏ منتقاة بشكل مستقل.
0 7. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا للبند 1 أو 2؛ حيث 1 هو ‎Pr, iPr,‏ بأ ‎Me,‏ أو ‎tBU‏ مستبدل مع واحد أو أكثر من مجموعات ‎RE‏ منتقاة بشكل مستقل. 8. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا للبند 1 أو 2؛ حيث 1 هو ‎alkyl‏ 61-4 مستبدل مع مجموعة ‎RA‏ واحدة. 9. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا للبند 1 أو 2؛ حيث 1 هو
‎Me, Et, Pr, iPr, 5‏ أو ‎tBU‏ مستبدل مع مجموعة ‎RY‏ واحدة. 0. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا للبند 1 أو 2 حيث 1 هو ‎cycloalkyl‏ 63-7 أحادي الحلقة.
1. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا للبند 1 أو 2؛ حيث ‎RT‏ هو ‎Cyclo‏ بروبيل»
‎Cyclo «ign Cyclo‏ بينتيل» أو ‎Cyclo‏ هيكسيل.
‏2. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا للبند 1 أو 2؛ حيث ‎R1‏ هو ‎Cyclo‏ بروبيل.
‏3. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا لأحد البنود 9-6؛ حيث يتم تحديد ‎RA‏ من ‎Cl F‏
‎CN, OH 5
‏4. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا لأحد البنود 9-6 حيث ‎R4‏ هو ‎alkoxy C1-4‏
‏5 1 . مركب أو ملح مقبول صيدلانيا ‎(dia‏ وفقا لأحد البنود 9-6 ‎R4 Cua‏ هو ‎OMe, OEt,‏ أو
‎.OiPr
‏6. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا لأحد البنود 9-6 حيث ‎R4‏ هو 61-4 ‎alkoxy‏ ‏0 مستبدل مع واحد 61-4 ‎alkoxy‏ أو ‎phenyl‏ .
‏17 . مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منهك؛ وفقا لأحد البنود 9-6 ‎R4 Cua‏ هو ‎OMe, OEt,‏ أو
‎. phenyl ‏أو‎ alkoxy 61-4 ‏كل منها يتم مستبدل مع واحد‎ OIPF
‏8 1 . مركب أو ملح مقبول صيدلانيا ‎(dia‏ وفقا لأحد البنود 9-6 ‎R4 Cua‏ هو ‎OMe, OEt,‏ أو
‎. phenyl ‏أو‎ (OMe, OEt ‏كل منها يتم مستبدل مع واحد‎ «OIPF alkoxy si ‏مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا لأحد البنود 9-6 حيث 44 هو‎ .19 5
‎.01-4
‏0. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا لأحد البنود 9-6( حيث ‎R4‏ هو 51/6-.
‏1. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا لأحد البنود 9-6 حيث ‎R4‏ هو ‎monocyclic‏
‎heterocycloalky‏ به 7-4 أعضاء ‎cally‏ من واحدة أو ‎SST‏ من الذرات المغايرة منتقاة بشكل مستقل من ‎«N‏ 58 و0.
2. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا لأحد البنود 9-6 حيث ‎RA‏ هو ازبتيدينيل» بايروليدينيل» بى©1010الا0يل» ‎cpiperazineyl‏ مورفولينيل» تيتراهيد روفيوراتيل» تيتراهيد روبايراتيل؛ أو ‎.Jdioxane‏ ‏3. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا لأحد البنود 9-6 ‎R4 Cua‏ هو ‎monocyclic‏ ‎heterocycloalky 5‏ به 7-4 أعضاء يتألف من واحدة أو ‎SST‏ من الذرات المغايرة منتقاة بشكل مستقل من لا 5؛ ‎O5‏ مستبدل مع واحد أو أكثر ‎halo, -0)-0(061-4 alkyl‏ . 4. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا لأحد البنود 9-6 حيث ‎RA‏ هو ازبتيدينيل» بايروليدينيل» بي10106الاميل» الا0106:82178؛ مورفولينيل» تيتراهيدروفيورانيل» تيتراهيد روبايرانيل» أو ©0180لاميل» كل منها مستبدل مع واحد أو أكثر ‎halo, ~C(=0)OC1-4 alkyl‏ . 0 25. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا لأحد البنود 9-6 حيث ‎R4‏ هو ‎phenyl‏ . 6. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا لأحد البنود 9-6 حيث ‎R4‏ هو -0(201-)5- ‎alkyl‏ 4 7. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا ‎Rdg (die‏ لأحد البنود 9-6 ‎R4 cus‏ هو ‎—-S(=0)2Me,‏ ‏أو 0(251-)5-. 28. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا لأحد البنود 9-6 حيث ‎R4‏ هو- 08 -)0. 29. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا ‎lad (Adie‏ للبند 28 ‎R7a Cua‏ هو ‎.H‏ ‏0. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا للبند 28 حيث ‎R7a‏ هو ‎.C1-4 alkyl‏ 1 3 مركب أو ملح مقبول صيدلانيا ‎lad (dia‏ للبند 28 ‎R7a Cua‏ هو ‎Me, Et, iPr‏ أو ‎tBu‏ ‏20 32. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا للبند 28« حيث 78+ هو ‎alkyl‏ 61-4 مستبدل مع ‎.alkoxy 01-4 «OH ly‏
33. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ ‎R7a Cua 28 all lad‏ هو ‎Me, Et, iPr‏ أو ‎«tBu‏ ‎JS‏ منها مستبدل مع واحد ‎(OH‏ أو 61-4 ‎alkoxy‏ ‏4. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا لأحد البنود 9-6 حيث ‎R4‏ هو - ‎.C(=O)NR7bR7c‏ ‏5 35. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا للبند 34( وفيه كل ‎RTb‏ أو ‎RTC‏ يكون منتقى يبشكل مستقل من ا ‎Me‏ و ‎Et‏ ‏6. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا لأحد البنود 9-6 حيث ‎R4‏ هو - ‎.NHC(=0)OR7d‏ ‏7. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا للبند 36 ‎Cus‏ يتم انتقاء ‎R7d‏ من ‎Me, Et, (H‏ ‎tBu ,iPr 0‏ 8. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا لأحد البنود 9-6 حيث ‎R4‏ هو - ‎NHC(=O)R7e‏ ‏9. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ ‎Rdg‏ للبند 38( حيث ‎R7e‏ هو منتقى من ل ‎Me,‏ ‎tBu Et, iPr‏ . 40. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا لأحد البنود 9-6 حيث ‎R4‏ هو ‎.~NR8aR8b‏ ‏1. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا للبند 40. وفيه كل 488 أو 485 تكون منتقاة بشكل مستقل من ‎Me, Et, iPr (H‏ و ‎ABu‏ ‏2. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا للبند 1 أو 2« حيث ‎R1‏ هو ‎monocyclic‏ ‎heterocycloalky‏ به 7-4 أعضاء يتألف من 1 إلى 2 من الذرات المغايرة منتقاة بشكل مستقل من دل ‎«S‏ و0.
3. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا للبند 1 أو 2 حيث ‎RT‏ هو ازبتيدينيل» بايروليدينيل» بى©1010الا0يل» ‎cpiperazineyl‏ مورفولينيل» تيتراهيد روفيوراتيل» تيتراهيد روبايراتيل؛ أو ‎.Jdioxane‏ ‏4. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا للبند 1 أو 2« ‎R1 ua‏ هو ‎monocyclic‏ ‎heterocycloalky 5‏ به 7-4 أعضاء يتألف من 1 إلى 2 من الذرات المغايرة منتقاة بشكل مستقل
من لا 5؛ و0. مستبدل مع واحد أو أكثر من ‎alkyl, —C(=0)C1-4 alkyl,‏ 61-4 أو - ‎C(=0)OC1-4 alkyl‏ منتقاة بشكل مستقل. 5. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا للبند 1 أو 2؛ حيث ‎RT‏ هو ازبتيدينيل» بايروليدينيل» بى©1010الايل» ‎cpiperazineyl‏ مورفولينيل» تيتراهيد روفيوراتيل» تيتراهيد روبايراتيل؛
0 أو ‎Jdioxane‏ كل منها مستبدل مع واحد أو أكثر - ‎F, Cl, -CH3, -C(=O)Me,‏ ‎C(=0)OMe,‏ أو .0(01-)- منتقاة بشكل مستقل. 6. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا للبند 1 أو 2« حيث 1+ هو ‎phenyl‏ . 7. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا للبند 1 أو 2؛ حيث ‎RT‏ هو ‎phenyl‏ مستبدل مع واحدة أو أكثر من مجموعة ‎RS‏ منتقاة بشكل مستقل .
48. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا للبند 1 أو 2؛ حيث ‎RT‏ هو ‎phenyl‏ مستبدل مع ‎RS de gana‏ واحدة. 9. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا للبند 1 أو 2« حيث ‎RI‏ هو ‎monocyclic‏ ‎heterocycloalky‏ به 6-5 أعضاء يتألف من 1 إلى 2 من الذرات المغايرة منتقاة بشكل مستقل من ‎«S (N‏ و0.
0 50. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا للبند 1 أو 2 ‎dmidazolyl +1 ua‏ ‎pyrimidinyl «pyridinyl coxazolyl «thiazolyl «pyrazolyl‏ أى ‎.pyrazinyl‏
1. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا للبند 1 أو 2؛ ‎R1 ua‏ هو ‎monocyclic‏ ‎heterocycloalky‏ به 6-5 أعضاء يتألف من 1 إلى 2 من الذرات المغايرة منتقاة بشكل مستقل من دل ‎«S‏ و0. مستبدل مع واحدة أو أكثر من مجموعات ‎RS‏ منتقاة يبشكل مستقل . 2. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا للبند 1 أو 2 ‎dmidazolyl +1 cua‏ ‎pyrimidinyl pyridinyl (oxazolyl thiazolyl «pyrazolyl 5‏ أو ‎«pyrazinyl‏ كل منها مستبدل مع واحدة أو أكثر من مجموعة ‎RS‏ منتقاة بشكل مستقل . 53 مركب أو ملح مقبول صيدلائيا منه؛ ‎lad‏ للبند 47« 48« 51 أو 52 ‎RS Cua‏ هو ا ‎Cl‏ ‎.CN i OH‏ 4. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا للبند 47 48؛ 51 أو 52 حيث ‎RS‏ هو ‎Cl-‏ ‎alkyl 10‏ 4. 55 مركب أو ملح مقبول صيدلائيا منه؛ ‎lad‏ للبند 47« 48« 51 أو 52 ‎RS Cua‏ هو ‎Me‏ أو ‎.Et‏ ‏6. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا للبند 47 48؛ 51 أو 52 حيث ‎RS‏ هو ‎Cl-‏ ‎alkyl‏ 4 مستبدل مع واحد أو أكثر من ‎halo‏ منتقاة بشكل مستقل. 57 مركب أو ملح مقبول صيدلائيا منه؛ ‎lad‏ للبند 47« 48« 51 أو 52 ‎RS Cua‏ هو ‎Me‏ أو ‎Et‏ كل منها مستبدل مع واحد أو أكثر من ‎F‏ أو ‎Cl‏ منتقاة بشكل مستقل . 58. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا للبند 47 48؛ 51 أو 52 حيث ‎RS‏ هو ‎Cl-‏ ‎alkyl‏ 4 مستبدل مع ‎“NR9aR9b‏ واحد. 59. مركب أو ملح مقبول صيدلائيا منه؛ ‎lad‏ للبند 47« 48« 51 أو 52 ‎RS Cua‏ هو ‎Me‏ أو لح كل منها مستبدل مع ‎“"NROaRIb‏ واحد. 0. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا ‎will‏ 58 أو 59؛ حيث يتم انتقاء كل 98> أو ‎ROD‏ بشكل مستقل من اء ‎Me‏ أو ‎Et‏
1. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا للبند 47 48؛ 51 أو 52 حيث ‎RS‏ هو ‎Cl-‏ ‎alkyl‏ 4 مستبدل مع واحد ‎~~C(=O)NRICRI‏ ‏62 مركب أو ملح مقبول صيدلائيا منه؛ ‎lad‏ للبند 47« 48« 51 أو 52 ‎RS Cua‏ هو ‎«Me‏ ‏أو ‎(Et‏ كل منها مستبدل مع ‎~C(=O)NRICRIA‏ واحد. 63. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا للبند 61 أو 62؛ حيث يتم انتقاء كل ‎RIC‏ أو 0 بشكل مستقل من ‎Me H‏ أو ‎Et‏ ‏4. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا ‎care‏ وفقا للبند 47 48؛ 51 أو 52( حيث ‎RS‏ هو ‎.alkoxy 01-4‏ 65. مركب أو ملح مقبول صيدلائيا منه؛ ‎lad‏ للبند 47« 48« 51 أو 52 ‎RS Cua‏ هو ‎«OMe‏ ‎OEt § 0‏ 6. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا للبند 47 48؛ 51 أو 52( ‎RS cus‏ هو ‎alkoxy 01-4‏ مستبدل مع واحد 4961491 !ل١-.‏ 67 مركب أو ملح مقبول صيدلائيا منه؛ ‎lad‏ للبند 47« 48« 51 أو 52 ‎RS Cua‏ هو ‎«OMe‏ ‏أو ‎(OE‏ كل منها مستبدل مع ‎~NROEROF‏ واحد. 5 68. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا للبند 66 أو 67؛ حيث يتم تحديد كل 98> أو 7 بشكل مستقل من ‎(Me H‏ أو ‎Et‏ ‏9. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا للبند 47 48؛ 51 أو 2 حيث 45 هو - ‎alkyl‏ 0(201-4-)5 . 70 . مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا للبند 47 48؛ 51 أو 2 حيث 45 هو - 0 5-0(20013. 1. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا ‎aie‏ وفقا لأحد البنود 70-1. حيث المركب هو وفقا للصيغة ‎i 8‏ طااا:
‎Fl 3‏ ل ‎HN pi EE a il 0‏ ‎SR‏ 2 صل خسن ‎SNR‏ 1 ال ‎J : : 5 J ! :‏ 1 - 0 ; 1 ‎N “Cy‏ صب 2ج ‎N “Cy H IAS‏ ب ‎H ID gd‏ ‎RI: CEI‏ ‎HEE or‏ 2. مركب أو ملح مقبول صيدلاتيا منه؛ وفقا لأحد البنود 71-1( حيث ‎Hoga R2‏ 3. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا لأحد البنود 71-1 حيث ‎R2‏ هو ‎OH‏ ‏4. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا لأحد البنود 71-1( حيث ‎R2‏ هو -61 ‎alkoxy‏ ‏5 4 5. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا لأحد البنود 71-1( حيث ‎R2‏ هو 0//6-؛ أو ‎i‏ +010 -. 6. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ ‎Wy‏ لأحد البنود 71-1( ‎R2 cua‏ هو ‎alkyl‏ 01-4. 7. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا لأحد البنود 71-1 حيث ‎R2‏ هو ‎Et (Me‏ أو ‎iPr 0‏ 8. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا ‎aie‏ وفقا لأحد البنود 71-1( حيث ‎R2‏ هو ‎alkyl‏ 01-4 مستبدل مع ‎«OH‏ أو ‎CN‏ واحد. 9. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ ‎Gy‏ لأحد البنود 71-1( حيث 42 هو حيث ‎R2‏ هو - ‎.CH2-OH‏ أو ‎.—CH2-CN‏ ‏5 80. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا لأحد البنود 71-1( حيث ‎R2‏ هو ‎alkyl‏ 01-4 مستبدل مع واحد 01-4 ‎alkoxy‏ مستبدل اختياريا مع ‎phenyl‏ واحدة. 1. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا لأحد البنود 71-1 حيث ‎R2‏ هو ‎(Me‏ أو ‎Et‏ ‏كل منها مستبدل مع واحد 01-4 ‎alkoxy‏ مستبدل اختياريا مع ‎phenyl‏ واحد.
2. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا ‎aie‏ وفقا لأحد البنود 71-1( حيث ‎R2‏ هو ‎alkyl‏ 01-4 مستبدل مع 0/6-» ‎(~OEt‏ أو ‎Phenyl-—OCH?2‏ واحد. 3. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ ‎Wy‏ لأحد البنود 71-1 ‎R2 cua‏ هو -0112- ‎OMe, —CH2-OEt,‏ أو ‎OCH2-Phenyl‏ -0112-. 84. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا لأحد البنود 71-1( حيث ‎R2‏ هو ‎alkyl‏ 01-4 مستبدل مع واحد ‎monocyclic heteroaryl‏ به 6-5 أعضاء يتضمن 1 أو 2 ذرة مغايرة منتقاة يبشكل مستقل من ‎ON‏ و5. 5. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا ‎aie‏ وفقا لأحد البنود 71-1( حيث ‎R2‏ هو ‎alkyl‏ 01-4 مستبدل مع ‎oxazolyl «pyrazolyl (imidazolyl‏ واحد. 0 86. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا لأحد البنود 71-1( حيث ‎R2‏ هو ‎Me‏ أو ‎Et‏ كل منها مستبدل مع الاا010820؛ ‎oxazolyl «pyrazolyl‏ واحد . 7. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا ‎aie‏ وفقا لأحد البنود 71-1( حيث ‎R2‏ هو ‎alkyl‏ 01-4 مستبدل مع واحد ‎monocyclic heteroaryl‏ به 6-5 أعضاء يتضمن 1 أو 2 ذرة مغايرة منتقاة بشكل مستقل من ‎(N‏ 0؛ و5 ؛ مستبدل مع واحد أو أكثر ‎alkyl‏ 01-4 منتقى بشكل مستقل. 5 88. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا لأحد البنود 71-1( حيث ‎R2‏ هو ‎alkyl‏ 01-4 مستبدل مع ‎oxazolyl «pyrazolyl dmidazolyl‏ واحد؛ كل منها مستبدل مع ‎(Me‏ أو ‎alg Et‏ أو أكثر منتقاة بشكل مستقل . 9. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا لأحد البنود 71-1( حيث ‎R2‏ هو ‎Me‏ أو ‎Et‏ كل منها مستبدل مع ‎dmidazolyl‏ الاا820/ا0 ‎OXazolyl‏ واحد؛ كل منها مستبدل مع واحد أو أكثر اختيار مستقل ‎Me‏ أو ‎Et‏ ‏0. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا لأحد البنود 89-1؛ حيث المركب هو وفقا للصيغة ‎IVa‏ أى ‎:IVb‏
‎Oo‏ 0 ‎HN ? HN 1 3‏ تأقبح ‏ غضصس لش صا اه = ‎EN‏ ل ‎Cy ok, N ~ Ne N hl‏ كب ‎A Nr N‏ 8 الخ ‎O‏ ‎SN‏ ال 0 ‎HN hon‏ ‎fee ! Cy‏ ا 1 ‎Lown‏ ‎RA Ria‏ ‎Va oF Vb‏ 1. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا لأحد البنود 90-1. حيث يتم انتقاء ‎R3B 5 R3A‏ بشكل مستقل من ‎١‏ و ‎CH3‏ ‏2. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا لأحد البنود 90-1. حيث يتم انتقاء ‎R3B 5 R3A‏ من 6-213 و ‎.CF3‏ ‏3. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا لأحد البنود 90-1. حيث ‎R3A‏ و38 هو ‎H‏ ‏4. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا لأحد البنود 89-1؛ حيث المركب هو وفقا للصيغة ‎Va‏ 4 ط/ا: ‎Kel LD‏ و ‎HN ay 0 HN ha‏ ‎i et [I 03‏ يرحس م بن اد << صا طن مض ل ‎١ aN‏ ‎Hoo oy‏ ا ا 8 ل يخ نت : ٍ: 5 ‎So‏ ‎Cy Ly‏ ‎Va or Vi‏ 0 95. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا لأحد البنود 94-1 حيث ‎Cy‏ هو ‎aryl‏ حلقي مغاير أحادي الحلقة 10-6 أعضاء أو ‎aryl‏ ثنائي الحلقة مندمج. 6. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا لأحد البنود 94-1؛ حيث ‎Cy‏ هو ‎phenyl‏ أو ‎.naphthyl‏
7. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا لأحد البنود 94-1؛ ‎Cy Cua‏ هو ‎aryl‏ حلقي مغاير أحادي الحلقة 10-6 أعضاء أو ‎aryl‏ ثنائي الحلقة مندمج؛ مستبدل مع واحدة أو أكثر من 8. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا ‎aie‏ وفقا لأحد البنود 94-1؛ ‎Cy Cua‏ هو ‎phenyl‏ « مستبدل مع واحدة أو أكثر من مجموعات ‎RE‏
9. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا لأحد البنود 94-1؛ ‎Cy Cua‏ هو ‎phenyl‏ « مستبدل مع واحدة أو اثنتين أو ثلاث مجموعات ‎RE‏ ‏0. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا لأحد البنود 94-1؛ حيث ‎Cy‏ هو ‎aryl‏ حلقي مغاير أحادي الحلقة 10-5 أعضاء أو ‎ls Aryl‏ مغاير ثنائي الحلقة مندمج؛ يتضمن 1 أو 2 أو
0 3 ذرات مغايرة منتقاة بشكل مستقل من لا © و5. 1. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ ‎Wy‏ لأحد البنود 94-1 ‎Cy cua‏ هو ‎pyrrazolyl‏ ‎«pyridazinyl «pyrazinyl (pyridinyl (thiazolyl oxadiazolyl (oxazolyl‏ ‎pyrrolopyridinyl cindazolyl <indolyl «pyrimidinyl‏ أو ‎.benzofuranyl‏ ‏2. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا لأحد البنود 94-1 حيث ‎Cy‏ هو ‎aryl‏ حلقي
5 مغاير أحادي الحلقة 10-5 أعضاء أو ‎ls Aryl‏ مغاير ثنائي الحلقة مندمج؛ يتضمن 1 أو 2 أو 3 ذرات مغايرة منتقاة بشكل مستقل من ‎O(N‏ و5 مستبدلة مع واحدة أو أكثر من مجموعات ‎.R6‏ ‏3. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا لأحد البنود 94-1 ‎Cy cua‏ هو ‎pyrrazolyl‏ ‎«pyridazinyl «pyrazinyl (pyridinyl (thiazolyl oxadiazolyl (oxazolyl‏
‎pyrrolopyridinyl cindazolyl <indolyl «pyrimidinyl 0‏ أو ‎benzofuranyl‏ كل منها مستبدل مع واحدة أو أكثر من ‎R6 Cle gana‏ . 4. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ ‎Wy‏ لأحد البنود 94-1 ‎Cy cua‏ هو ‎pyrrazolyl‏ ‎«pyridazinyl «pyrazinyl (pyridinyl (thiazolyl oxadiazolyl (oxazolyl‏
‎pyrrolopyridinyl cindazolyl <indolyl «pyrimidinyl‏ أو ‎benzofuranyl‏ كل منها مستبدل مع واحدة أو اثنتين أو ثلاثة من مجموعات ‎RE‏ ‏5. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا لأحد البنود 99-97 104-102؛ حيث ‎RE‏ هو ا ‎«CN (Cl‏ أو ‎.NO2‏ ‏5 106. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا لأحد البنود 99-97 104-102( حيث ‎R6‏ هو
.—CH3 ‏هو‎ RE ‏مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا لأحد البنود 99-97 104-102( حيث‎ .7 ‏حلقي مغاير ثنائي الحلقة مندمج؛‎ aryl ‏حلقي مغاير أحادي الحلقة 10-5 أعضاء أو‎ aryl ‏يتضمن 1 أو 2 أو 3 ذرات مغايرة منتقاة بشكل مستقل من لا © و5.‎
0 108. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا ‎aie‏ وفقا لأحد البنود 99-97( 104-102؛ حيث ‎RE‏ هو ‎oxadiazolyl (oxazolyl «pyrrazolyl‏ الرا20فنط ‎«pyridazinyl «pyrazinyl pyridinyl‏ ‎.pyrimidinyl i‏ 9. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا لأحد البنود 99-97 104-102( حيث ‎RG‏ ‎aryl‏ حلقي مغاير أحادي الحلقة 10-5 أعضاء أو ‎aryl‏ حلقي مغاير ثنائي الحلقة مندمج؛
1 يتضمن 1 أو 2 أو 3 ذرات مغايرة منتفاة بشكل مستقل من يال ‎O‏ و5؛ مستبدل مع واحد أو أكثر ‎alkoxy 01-4 « 01-4 alkyl halo‏ منتقاة بشكل مستقل. 0. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا لأحد البنود 99-97( 104-102؛ حيث ‎RE‏ هو ‎oxadiazolyl (oxazolyl «pyrrazolyl‏ الرا20فنط ‎«pyridazinyl «pyrazinyl pyridinyl‏ أو ‎cpyrimidinyl‏ كل منها مستبدل مع واحد أو أكثر ‎alkoxy 61-4 « C1-4 alkyl ¢ halo‏
منتقاة بشكل مستقل. 1. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا لأحد البنود 99-97 104-102؛ حيث ‎RE‏ هو ‎oxadiazolyl (oxazolyl «pyrrazolyl‏ الرا20فنط ‎«pyridazinyl «pyrazinyl pyridinyl‏ أو ‎opyrimidinyl‏ كل منها مستبدل مع واحد أو أكثر ‎CI, Me, Et, OMe,‏ ,| أو ‎.OEt‏
2. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا لأحد البنود 99-97 104-102؛ حيث ‎RE‏ هو ‎.~NR9gROh‏ ‏3. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا ‎(dia‏ وفقا للبند 113« حيث يتم انتقاء كل من ‎ROg‏ أو ‎RON‏ بشكل مستقل من ‎Me (H‏ أو ‎Et‏ ‏5 114. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا لأحد البنود 89-1؛ ‎Cun‏ المركب هو وفقا للصيغة ‎Via‏ أو ‎Vib‏ ‏£3 £3 راض بدي ‎IE N ES Y BRON‏ ل ‎N‏ اخ 0 ‎O EE 1 ATTN N 3 > RA‏ ‎RO HOA NNR‏ حب ‎HON SRN:‏ ‎i a pe‏ | - لص 1 ) تج يب 8 2 > ب ‎ti‏ = مج حيث كل واحد من ‎RECs ROD (ROA‏ يتم اختياره بشكل مستقل من ‎F, Cl,‏ ,ا و ‎~CH3‏ ‏5 11. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا ‎(dia‏ وفقا للبند 5 11 حيث يتم انتقاء كل من ‎ROg‏ أو 9م بشكل مستقل من ا ‎Me‏ أو ‎Et‏ ‏6. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا للبند ¢115 حيث ‎R6b‏ هو ‎«H‏ وكل واحد من ‎Réc (R6A‏ يتم انتقاءه يبشكل مستقل من ‎.—CH3 <halo H‏ 7. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا للبند ¢115 حيث ‎R6b‏ هو ‎«H‏ وكل واحد من ‎Réc (R6A‏ يتم انتقاءه يبشكل مستقل من ‎H‏ ا ‎.—CH3 Cl‏ 86. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا للبند ¢115 حيث ‎R6b‏ هو ‎«H‏ وكل واحد من ‎Réc (R6A‏ يتم انتقاءه يبشكل مستقل من ‎«F H‏ وان. 9 1 1 . تركيبة صيد لانية تتضمن مادة ناقلة مقبولة صيد ‎Lay‏ وكمية فعالة دوائيا من مركب ‎Lad‏ ‏لأحد البنود 119-1
0. تركيبة صيدلانية وفقا للبند 120 تتضمن عامل علاجي ‎DAT‏ ‏1. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا لأي واحد من البنود 119-1, أو تركيبة صيدلانية وفقا ‎sll‏ 120 أو 121 للاستخدام في الدواء. 2. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا لأي واحد من البنود 119-1( أو تركيبة صيدلانية وفقا للبند 120 أو 121 لاستخدامها في الوقاية و/أو لعلاج حالات الالتهابات و/أو الأمراض التي تنطوي على تدهور الغضروف و/أو اختلال استتباب الغضروف. 3. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا ‎aie‏ وفقا لأي واحد من البنود 119-1 أو تركيبة صيدلانية وفقا للبند 120 أو 121 لاستخدامها في الوقاية و/أو لعلاج هشاشة العظام. 4. مركب أو ملح مقبول صيدلانيا منه أو تركيبة دوائية للاستخدام وفقا للبند 123 أو 124؛ 0 حيث يتم إعطاء جرعة من مركب مذكور أو تركيبة دوائية في تخليقة مع عامل علاجي إضافي. 5. تركيبة دوائية وفقا ‎xual‏ 121( أو استخدام وفقا ‎xl‏ 125؛ وفيه العامل العلاجي الإضافي هو عامل للوقاية و/أو لعلاج حالات الالتهابات و/أو الأمراض التي تنطوي على تدهور الغضروف و/أو اختلال استتباب الغضروف . 6. تركيبة دوائية وفقا ‎all‏ 121؛ أو استخدام وفقا ‎all‏ 125؛ وفيه العامل العلاجي الإضافي 5 هو عامل للوقاية و/أو لعلاج هشاشة العظام. التراكيب الدوائية ‎Laie ]0153[‏ يتم استخدام المركب من الاختراع بوصفه ‎sale‏ صيدلانية؛ فإنه ‎sale‏ ما يتم إعطاء الجرعة من مركب الاختراع في شكل تركيبة دوائية. يمكن إعداد هذه التراكيب بالطرق المعروفة في فن الصيدلية ‎lly‏ تتضمن مركب نشط واحد على الأقل من مركبات الاختراع ‎Wy‏ للصيغة | . 0 عموماء يتم إعطاء المركب من مركبات الاختراع بكمية فعالة دوائيا. عادة ما يتم تحديد الكمية من مركب للاختراع ‎Lied‏ من قبل الطبيب؛ في ضوءٍ الظروف ذات الصلة؛ بما في ذلك الحالة المرضية التي تستوجب العلاج؛ والمسار الذي يتم اختياره للإعطاء»؛ والمركب الفعلي من مركبات
الاختراع الذي سيتم إعطاءه» وعمر المريض» ووزنه» والاستجابة الفردية للمريض»؛ وشدة الأعراض على ‎panel‏ وما شابه ذلك. الإعطاء بما فى ذلك عن طريق ‎«pil‏ المستقيم؛ عبر الجلدء تحت الجلدء داخل المفصل؛ عن طريق الوريد؛ الحقن العضلي؛ والأنف. اعتمادا على الطريق المقصود من التسليم؛ والمركب من الاختراع ويفضل أن يتم صياغة التركيبة إما لتكون قابلة للحقن أو كمراهم؛ أو محاليل أو بقع وجميعها ليتم إعطاءها عبر الجلد عن طريق الحقن أو عن طريق الفم. ]0155[ يمكن أن تأخذ التراكيب التي تعطى عن طريق الفم شكل محاليل سائبة سائلة أو تعليق أو مساحيق سائبة. مع ذلك فإنه بشكل عام تتواجد التراكيب في أشكال وحدة دواء لتسهيل الإعطاء 0 الدقيق للجرعات. يشير مصطلح "أشكال وحدة الدواء" إلى وحدات منفصلة ماديا مناسبة كجرعات موحدة لمستهدفين من البشر وغيرهم من الحيوانات الثديية الأخرى؛ تحتوي كل ‎sang‏ على كمية محددة من المادة الفعالة محسوية لإنتاج التأثير العلاجي المطلوب»؛ بالاشتراك مع مادة مسوغة صيدلانية مناسبة؛ أو سواغ أو مادة ناقلة. تشمل أشكال حدة الجرعة الدوائية النموذجية الأمبولات المملوءة مسبقا أو المعايرة مسبقا أو المحاقن من التركيبات السائلة أو الحبوب أو الأقراص أو 5 الكبسولات أو ما شابه ذلك فى حالة التراكيب الصلبة. فى مثل هذه التراكيب فإن المركب من الاختراع وفقا لصيغة | عادة ما يكون عنصر بسيط (من نحو 0.1 إلى حوالي 750 من الوزن أو يفضل من حوالي 1 إلى حوالي 740 من الوزن) والباقي هو تركيبات مختلفة أو مواد ناقلة ومواد مساعدة فى التجهيز تكون مفيدة لتشكيل شكل الجرعات المطلوية.
[0156] الأشكال السائلة المناسبة للجرعات المجهزة ليتم تناولها عن طريق الفم قد تشمل المركبات 0 المائية أو غير المائية المناسبة مع دارئ وعوامل تعليق وتشتيت؛ ومواد ملونة ومنكهة وما شابه ذلك. ويمكن للأشكال الصلبة أن تشمل على سبيل المثال أي من المكونات التالية أو مركب من مركبات الاختراعات ذات طبيعة مماثلة: ومادة رابطة ‎Jie‏ السليلوز صغير البلورات ‎microcrystalline cellulose‏ « صمغ الكثيراء ‎um tragacanth‏ أو الجيلاتين ‎gelatin‏ ؛ ومادة سواغ مثل النشا أو اللاكتوز ‎lactose‏ « وعامل تفكك ‎Jie disintegrating agent‏ حمض 5 الألجنيك ‎calginic‏ بريموجل ‎Primogel‏ « أو ‎Lis‏ الذرة؛ مواد تزليق ‎Jie lubricant‏ ستيرات
المغنيسيوم ومحسن انزلاق ‎Jie‏ ثاني أكسيد السيليكون الغروي ‎.colloidal silicon dioxide‏ وعامل تحلية مثل السكروز ‎sucrose‏ أو السكرين 58000810؛ أو مادة منكهة مثل النعناع أو منكهات بنكهة البرتقال.
[0157] تستند تراكيب قابلة للحقن عادة على محلول ملحي معقم للحقن أو م فوسفاتي مالح ‎phosphate-buffered saline 5‏ أو ‎sale‏ ناقلة أخرى قابلة للحقن معروفة فى الفن. كما هو الحال سابقاء فإن المركب النشط من مركبات الاختراع وفقا للصيغة (ا) في ‎Jie‏ هذه التراكيب هو عادة مكون ثانوي؛ غالبا ما يكون بكمية من حوالي 0.05 إلى 710 من الوزن والباقي الناقل عن طريق الحقن؛ وما شابه ذلك.
[0158] عادة ما يتم صياغة التراكيب التي يتم إعطاءها عبر الجلد كمرهم موضعي أو كريم 0 يحتوي على المادة الفعالة (المواد الفعالة)» وعموما بكمية تتراوح من حوالي 0.01 إلى حوالي 720 من الوزن وبفضل أن تكون من نحو 0.1 إلى حوالي 720 من الوزن؛ وبفضل أن تكون من حوالي 0.1 إلى حوالي 710 من الوزن؛ وبفضل أكثر أن تكون من حوالي 0.5 إلى حوالي 715 من الوزن. عندما يتم صياغتها باعتبارها مرهم؛ عادة ما يتم الجمع بين المكونات النشطة إما مع مادة برافينية أو مرهم قاعدي قابل للمزج بالماء. بدلا من ذلك؛ قد تصاغ المكونات النشطة في كريم على سبيل المثال مع كريم قاعدي ‎٠ slam Ew)‏ إن مثل هذه التراكيب التي يتم إعطاءها عن طريق الجلد هي تراكيب معروفة في الفن وهي بشكل عام تتضمن عناصر إضافية من أجل تحسين اختراق الجلد لاستقرار العناصر النشطة أو التركيبة. إن كافة هذه الصيغ المعروفة المجهزة ليتم إعطاءها عبر الجلد والمكونات هي مشمولة ضمن نطاق هذا الاختراع.
[0159] يمكن أيضا أن يتم إعطاء المركب من مركبات الاختراع بواسطة جهاز عبر الجلد. وفقا لذلك؛ يمكن تحقيق الإعطاء عبر الجلد باستخدام ‎dad)‏ إما من الخزان أو بغشاء من نوع مسامي أو من مجموعة مصفوفة صلبة . ]0160[ المكونات المذكورة أعلاه للتركيبات القابلة ليتم إعطاءها شفوياء أو عن طريق الحقن أو القابلة ليتم إعطاءها موضعيا هى مجرد مثال. يتم ذكر المواد الأخرى وكذلك تقنيات المعالجة وما
شابه ذلك فى الجزءِ 8 من علوم ريمنجتن الدوائية؛ الطبعة 17؛ عام 1985( شركة ماك للنشرء إيستون» بنسلفانيا» والتي يتم إدراجها في هذه الوثيقة بالإشارة.
[0161] يمكن إعطاء المركب من الاختراع أيضا بأشكال إطلاق متواصل أو بنظم تسليم أدوية إطلاق متواصل. يمكن إيجاد وصف تمثيلي لمواد الإطلاق المتواصل في علوم ريمنجتن الدوائية.
[0162] توضح الأمثلة التالية صياغة التراكيب الدوائية الممثلة التي قد يتم تحضيرها وفقا لهذا الاختراع. مع ذلك فإن هذا الاختراع لا يقتصر على التراكيب الدوائية التالية. صياغة 1 - الأقررص ]0163[ مركب من الاختراع وفقا للصيغة (ا) يمكن مزجه على شكل مسحوق جاف مع رابط جيلاتين جاف بنسبة وزن تقريبية 1: 2. يمكن إضافة كمية بسيطة من ستيرات المغنيسيوم كمادة 0 للتشحيم. يمكن صياغة الخليط في أقراص من 270-240 ملغ )90-80 ملغ من مركب نشط من الاختراع وفقا للصيغة (ا) للقرص الواحد) في ضاغطة أقراص. صياغة 2 _ الكبسولات ]0164[ يمكن مزج مركب من الاختراع وفقا للصيغة (ا) على شكل مسحوق جاف مع مخفف نشا بنسبة وزن تقريبية 1: 1. يمكن ملء الخليط في كبسولات 250 ملغ (125 ملغم من مركب نشط 5 1 من ا لاختراع وفقا للصيغة ) | ( في كبسولة) . صياغة 3 - السائل ]0165[ يمكن مزج مركب من الاختراع وفقا للصيغة )1( (125ملغ) مع سكروز )1.75 غم) وصمغ زنثان ‎Xanthan gum‏ )4 ملغ) ويمكن خلط الخليط الناتج؛ وتمريره من خلال شبكة ‎Jue‏ أمريكية رقم 10. ثم يخلط مع محلول مجهز مسبقا مكون من سليلوز بلوري مكروي وسليلوز 0 كاريوكسي ميثيل صوديوم ‎carboxymethyl cellulose‏ )11: 89؛ 50 ملغ) في الماء. يمكن ‏تخفيف بنزوات الصوديوم ‎Sodium benzoate‏ )10 ملغ)؛ مادة منكهة؛ ومادة ملونة بالماء ‏وبضاف مع التحربك. يمكن بعد ذلك إضافة كميات كافية من الماء مع التحريك. علاوة على ذلك ‏يمكن من ثم إضافة ما يكفي من المياه لإنتاج كمية إجمالية من 5 مل.
صياغة 4 - أقراص ‎(Sas [0166]‏ مزج مركب من الاختراع وفقا للصيغة (ا) على شكل مسحوق جاف مع رابط جيلاتين جافة بنسبة وزن تقريبية 1: 2. هناك كمية بسيطة من ستيرات المغنيسيوم يمكن أن تضاف كمادة للتشحيم. يمكن تشكيل الخليط في أقراص 900-450 ملغ (300-150 ملغ من مركب نشط من الاختراع وفقا للصيغة (ا) في ضاغطة أقراص. الصياغة 5 - حقنة ]0167[ يمكن محلول أو تعليق مركب من الاختراع وفقا للصيغة (ا) في وسط مائي ملحي سائل معقم دارئ قابل للحقن لتركيز يبلغ تقريبا حوالي 5 ملغ/مل. صياغة 6 موه . ضعية 0 [0168] كحول ستياريلي ‎Stearyl alcohol‏ )250 غرام) وجل بترولي ‎petrolatum‏ أبيض )250 غرام) يتم إذابتها في درجة حرارة حوالي 75 مئوية ثم يضاف خليط من مركب من الاختراع وفقا للصيغة ‎(I)‏ (50غم) ‎methylparaben‏ )0.25 غم)ء ‎propylparaben‏ )0.15 غم)ء ‎sodium lauryl sulfate‏ )10 غم)ء و ‎propylene glycol‏ (120 غ) مذابة في ماء (حوالي 0 غم) يتم تحريك الخليط الناتج حتى يتخثر. 5 طرق العلاج
[0169] في أحد التجسيدات؛ يوفر هذا الاختراع مركبات من الاختراع أو تراكيب دوائية تتضمن مركب من ‎١‏ لاختراع؛ لاستخدامها في الدواء . في تجسيد خاص» يوفر هذا ‎١‏ لاختراع مركبات من الاختراع أو تراكيب الدوائية تتضمن المركبات من الاختراع؛ لاستخدامها في الوقاية و/أو لعلاج حالات الالتهابات و/أو الأمراض التي تنطوي على تدهور الغضروف و/أو اختلال استتباب الغضروف .
[0170] في تجسيد آخرء يوفر هذا الاختراع المركبات من الاختراع أو تراكيب دوائية تتضمن المركب من الاختراع لاستخدامها في إنتاج دواء لاستخدامه في الوقاية و/أو لعلاج حالات الالتهابات و/أو الأمراض التي تشمل تدهور الغضروف و/أو اختلال استتباب الغضروف.
[0171] في أحد التجسيدات؛ يوفر هذا الاختراع التراكيب الدوائية التي تتضمن المركب من الاختراع؛ وعامل علاجي آخر. في تجسيد خاص» فإن العامل العلاجي الآخر هو عامل للوقاية و/أو لعلاج حالات الالتهابات و/أو الأمراض التي تنطوي على تدهور الغضروف و/أو اختلال استتباب الغضروف.
[0172] في طريقة إضافية لجوانب العلاج» فإن هذا الاختراع يوفر طرق للوقاية و/أو لعلاج حالات الالتهابات و/أو الأمراض التي تنطوي على تدهور الغضروف و/أو اختلال استتباب الغضروف؛ والتي تشمل طرق الإعطاء لكمية فعالة من المركب من الاختراع أو واحد أو أكثر من التراكيب الدوائية الموصوفة في هذه الوثيقة لعلاج أو للوقاية من الحالات المذكورة.
[0173] في طريق إضافية من جوانب العلاج؛ يوفر هذا الاختراع طرق للوقاية و/أو لعلاج 0 التدييات المصابين بحالات الالتهابات و/أو الأمراض التي تنطوي على تدهور الغضروف و/أو اختلال استتباب الغضروف؛ والتي تشمل أساليب الإعطاء لكمية فعالة من المركب من الاختراع أو واحد أو أكثر من التراكيب الدوائية الموصوفة في هذه الوثيقة لعلاج أو للوقاية من الحالات المذكورة.
[0174] في أحد التجسيدات؛ يوفر هذا الاختراع المركبات من الاختراع أو التراكيب الدوائية التي 5 تتضمن المركب من الاختراع» لاستخدامها في الوقاية و/أو لعلاج الأمراض الالتهابية. في تجسيد خاص؛ يتم تحديد المرض الالتهابي من مرض التهاب المفاصل الروماتيزمي أو التهاب المفاصل. على وجه الخصوص؛ فإن المرض الالتهابي هو هشاشة العظام.
[0175] في تجسيد ‎«HAT‏ يوفر هذا الاختراع المركبات من الاختراع أو التراكيب الدوائية التي تتضمن مركب من الاختراع لاستخدامها في إنتاج دواء لاستخدامه في الوقاية و/أو للعلاج من 0 الأمراض الالتهابية. في تجسيد ‎(ald‏ يتم تحديد المرض التهابي من التهاب المفاصل الروماتيزمي؛ أو التهاب المفاصل. على ‎dng‏ الخصوصء فإن المرض التهابي هو هشاشة العظام.
[0176] في طريقة إضافية من جوانب العلاج» يوفر هذا الاختراع طرق للوقاية و/أو لعلاج حيوانات ثديية أصابتهم أمراض التهابية؛ وهذه الطرق تتضمن لإعطاء لكمية من مركب فعال من مركبات الاختراع أو واحد أو أكثر من التراكيب الدوائية الموصوفة في هذه الوثيقة لعلاج أو للوقاية
من الأمراض المذكورة. في تجسيد خاص؛ يتم تحديد المرض التهابي من التهاب المفاصل الروماتيزمي؛ أو التهاب المفاصل. على ‎dng‏ الخصوصء فإن المرض التهابي هو هشاشة العظام.
[0177] في أحد التجسيدات؛ يوفر هذا الاختراع المركبات من الاختراع أو التراكيب الدوائية التي تتضمن مركب من الاختراع؛ لاستخدامها في الوقاية و/أو العلاج من الأمراض التي تنطوي على تدهور الغضروف و/أو اختلال استتباب الغضروف. في تجسيد خاص» يتم تحديد الأمراض التي تنطوي على تدهور الغضروف و/أو اختلال استتباب الغضروف من أمراض هشاشة العظام والتهاب المفاصل الصدفي؛ والتهاب المفاصل الرثواني الشبابي؛ التهاب المفاصل النقرسي؛ التفسخ أو التهاب المفاصل المعدي؛ التهاب المفاصل التفاعلي؛ منعكسة ضمور متعاطفة؛ ‎in‏ مؤلم؛ ‎coal‏ مرض باجيت؛ متلازمة تيتزه أو التهاب غضروف الضلع والألم ‎alll‏ العضلي؛ التهاب 0 العظم والتهاب المفاصل العصبية أو الأعصاب؛ اعتلال المفاصل؛ الساركويد؛ الداء النشواني؛ هايدارثروسيز» مرض دورية؛ التهاب الفقار الروماتويدي؛ الأشكال المستوطنة من التهاب المفاصل مثل التهاب المفاصل المشوه المتوطن؛ وأمراض مسيليني ومرض هانديجوديو. الانحطاط الناجم عن فيبروميالغيا؛ ‎L530‏ الحمامية الجهازية؛ تصلب الجلد والتهاب الفقار اللاصق. على ‎das‏ ‏الخصوص, فإن الأمراض التي تنطوي على تدهور الغضروف و/أو اختلال استتباب الغضروف 5 هي هشاشة العظام ‎(OA)‏ ‏[0178] في تجسيد ‎HAT‏ يوفر هذا الاختراع المركبات من الاختراع؛ أو التراكيب الدوائية التي تتضمن مركب من الاختراع لاستخدامها في انتاج دواء لاستخدامه في الوقاية و/أو العلاج من الأمراض التي تنطوي على تدهور الغضروف و/ أو اختلال استتباب الغضروف. في تجسيد ‎pals‏ يتم تحديد الأمراض التي تنطوي على تدهور الغضروف و/أو اختلال استتباب الغضروف من أمراض هشاشة العظام والتهاب المفاصل الصدفيء والتهاب المفاصل الرثواني الشبابي؛ التهاب المفاصل النقرسي؛ التفسخ أو التهاب المفاصل المعدي؛ التهاب المفاصل التفاعلي؛ منعكسة ضمور متعاطفة؛ ‎fin‏ مؤلم؛ ‎cpl‏ مرض باجيت؛ متلازمة تيتزه أو التهاب غضروف الضلع والألم ‎alll‏ العضلي؛ التهاب العظم والتهاب المفاصل العصبية أو الأعصاب؛ اعتلال المفاصل؛ الساركويد» الداء النشواني» هايدارثروسيز» مرض دورية؛ التهاب الفقار الروماتويدي؛ الأشكال 5 المستوطنة من التهاب المفاصل مثل التهاب المفاصل المشوه المتوطن؛ وأمراض مسيليني ومرض
هانديجودو؛ الانحطاط الناجم عن فيبروميالغيا؛ الذئبة الحمامية الجهازية؛ تصلب الجلد والتهاب الفقار اللاصق. على ‎dng‏ الخصوص» فإن المرض الذي ينطوي على تدهور الغضروف و/أو اختلال استتباب الغضروف هو هشاشة العظام ‎(OA)‏ ‏[0179] في طريقة إضافية لجوانب ‎Dall‏ يوفر هذا الاختراع طرق لوقاية و/أو لعلاج حيوانات ‎us 5‏ أصابتهم الأمراض التي تنطوي على تدهور الغضروف و/أو اختلال استتباب الغضروف؛ وهذه الطرق تتضمن الإعطاء لكمية من مركب فعال من مركبات الاختراع أو واحد أو أكثر من التراكيب الدوائية الموصوفة في هذه الوثيقة لعلاج أو للوقاية من أمراض مذكورة. في تجسيد ‎pals‏ يتم تحديد الأمراض التي تنطوي على تدهور الغضروف و/أو اختلال استتباب الغضروف من أمراض هشاشة العظام والتهاب المفاصل الصدفيء والتهاب المفاصل الرثواني الشبابي؛ التهاب 0 المفاصل النقرسي؛ التفسخ أو التهاب المفاصل المعدي؛ التهاب المفاصل التفاعلي؛ منعكسة ضمور متعاطفة؛ حثل مؤلم؛ ‎cll‏ مرض باجيت؛ متلازمة تيتزه أو التهاب غضروف الضلع والألم الليفي العضلي؛ التهاب العظم والتهاب المفاصل العصبية أو الأعصاب؛ اعتلال المفاصل؛ الساركويد» الداء النشواني» هايدارثروسيز» مرض دورية؛ التهاب الفقار الروماتويدي؛ الأشكال المستوطنة من التهاب المفاصل مثل التهاب المفاصل المشوه المتوطن؛ وأمراض مسيليني ومرض هانديجودو» الانحطاط الناجم عن فيبروميالغيا؛ الذئبة الحمامية الجهازية؛ تصلب الجلد والتهاب الفقار اللاصق. وبشكل خاص أكثر فإن الأمراض التي تنطوي على تدهور الغضروف و/أو اختلال استتباب الغضروف هي هشاشة العظام ‎(OA)‏ ‏]0180[ تتراوح مستويات جرعة الحقن من حوالي 0.1 ملغ/كغ/ساعة إلى 10 ملغ/كغ/ساعة على الأقل» كلها لحوالي من 1 إلى حوالي 120 ساعة وخصوصا من 24 إلى 96 ساعة. بُلْعَة تحميل مسبق من حوالي 0.1 ملغ/كغ إلى حوالي 10 ملغ/كغ أو ‎JST‏ ويمكن أيضا أن يتم إعطاءها لتحقيق مستويات حالة مستقرة بشكل كافي. ليس من المتوقع أن يتجاوز مجموع الجرعة القصوى حوالي 1 جم/يوم لمدة 80-40 كغ لمريض من البشر. ]0181[ للوقاية و/أو لعلاج الحالات على المدى الطويل؛ مثل الأمراض التنكسية؛ فإن نظام العلاج يمتد عادة على مدى عدة أشهر أو سنوات لذا تفضل الجرعات التي يتم تناولها عن ‎Gob‏ ‏5 الفم لراحة المرضى وللتسهيل. مع الجرعات عن طريق الفم فإن نظام الجرعات التمثيلية هي جرعة
واحدة إلى ‎day‏ جرعات (4-1) منتظمة ‎(leg‏ وبشكل خاص من جرعة واحدة إلى ثلاث جرعات ) 1 -3( منتظمة يومياء عادة جرعة واحدة إلى جرعتين ) 1 -2) منتظمة يوميا 3 وفى الغالب عادة تكون جرعة واحدة )1( منتظمة يوميا. بدلا من ذلك ‎Lady‏ يتعلق بالأدوية ذات التأثير الفعال لفترة طويلة؛ فإن نظام الجرعات التمثيلية مع الجرعات عن طريق الفم» هو مرة واحدة كل أسبوعين؛ أو مرة واحدة أسبوعياء أو مرة واحدة يوميا. على وجه الخصوص؛ يمكن لنظام الجرعات أن يكون كل 14-1 يوم؛ وعلى الأخص 10-1 أيام؛ بل بشكل خاص أكثر 7-1 ‎call‏ وعلى الأخص 3-1 all ]0182[ عن طريق هذه الأنماط للجرعات؛ فإن كل جرعة توفر من حوالي 1 إلى حوالي 1000 ملغ من مركب للاختراع؛ مع جرعات معينة فإنها توفر من حوالي 10 إلى حوالي 500 ملغ و 0 خصوصا حوالي 30 إلى حوالي 250 ملغ.
[0183] يتم اختيار الجرعات عبر الجلد عموما لتوفير مستويات دم مماثلة أو مستويات دم أقل مقارنة بما يتحقق باستخدام جرعات الحقن. ]84 1 0[ عندما يستخدم المركب لمنع حدوث ‎(Uae‏ فسوف يتم إعطاء المركب من ا لاختراع لمربض يواجه خطر تطوير المرض» ‎sale‏ بناء على نصيحة وتحت إشراف الطبيب؛ بمستويات 5 الجرعات الموصوفة أعلاه. يشمل المرضى المعرضين لخطر الإصابة بمرض معين عموما أولئك الذين لديهم تاريخ عائلي لهذا المرض» أو أولئك الذين تم تحديدهم عن طريق الاختبار أو ‎andl‏ الجيني على أنهم عرضة بشكل خاص لتطوير المرض. ]0185[ يمكن إعطاء المركب من الاختراع بمثابة العامل النشط الوحيد أو أنه يمكن أن يتم إعطاءه بالاشتراك مع عوامل علاجية أخرى»؛ بما في ذلك مركب ‎AT‏ من الاختراعات التي تظهر نفس 0 النشاط العلاجي أو نشاط علاجي مشابه ‎lly‏ يتم تحديدها لتكون آمنة وفعالة لإعطاء ‎Jie‏ هذه الجرعات المشتركة. في تجسيد خاصء فإن إعطاء مشارك لاثنين (أو أكثر) من العوامل يسمح بجرعات أقل بكثير من كل من تلك العوامل ليتم استخدامها؛ مما يقلل من الآثار الجانبية.
[0186] في أحد التجسيدات؛ يتم إعطاء جرعات من مركب من الاختراع أو تركيبة دوائية تتضمن مركب من الاختراع كأدوية. في تجسيد خاص فإن التركيبة الدوائية المذكورة تتضمن كذلك عنصر نشط ‎AT‏ ‏[0187] في أحد التجسيدات» فإن مركب من الاختراع يتم إعطاءه في جرعة مشتركة مع عامل علاجي آخر من أجل علاج و/أو الوقاية من مرض ينطوي على التهاب؛ تشمل العوامل المعينة ولكن لا تقتصر على» ‎else‏ منظمة للمناعة على سبيل المثال الأزوثيويرين ‎«azathioprine‏ ‏ستيرويدات قشرية ‎Jie) corticosteroids‏ بريدنيزولون ‎prednisolone‏ أو ديكساميثازون 16806)» سيكلوفوسفاميد ‎cyclophosphamide‏ السيكلوسبورين ‎A‏ ‎cyclosporin A‏ ؛ تاكروليماس ‎ctacrolimus‏ مايكوفينولات ‎mycophenolate‏ موفتيل ‎mofetil 0‏ « ميوروموناب-103) ‎OKT3) muromonab—CD3‏ على سبيل ‎«ATG «(Orthocolone® Jul‏ الأسبرين ‎aspirin‏ « أسيت 00106 فين ‎acetaminophen‏ « ايبوبروفين ‎ibuprofen‏ « نابروكسين ‎<NAProxen‏ وبيروكسيكام ‎piroxicam‏ ‏]0188[ في أحد التجسيدات؛ يتم إعطاء مركب من الاختراع بالاشتراك مع عامل علاجي ‎Al‏ ‏معين لعلاج و/أو للوقاية من التهاب المفاصل (مثل التهاب المفاصل الروماتويدي)؛ تشمل العوامل 5 المعينة ولكن لا تقتصر على المسكنات؛ الأدوية غير -الستيرويدية المضادة-للالتهابات ‎non—‏ ‎(NSAIDS) steroidal anti-inflammatory drugs‏ « والمنشطات؛ و عقار مضاد للروماتيزم معدل للحالة المرضية ‎(DMARDS) disease modifying antirheumatic drug‏ الاصطناعية (على سبيل المثال لا الحصر الميثوتريكسيت ‎methotrexate‏ ليفلونوميد ‎leflunomide‏ ¢ سولفاسالازين ‎sulfasalazine‏ » أورانوفين ‎cAuranofin‏ أوروثيومالات 0 الصوديوم ‎sodium aurothiomalate‏ ؛ البنسيل ‎penicillamine amine‏ الكلوروكين 686 الهايدروكسي كلوروكوين ‎<hydroxychloroquine‏ ‏الأزوثيويرين ‎azathioprine‏ توفاسيتينيب ‎tofacitinib‏ باربسيتينيب ‎baricitinib‏ فوستاماتينيب ‎fostamatinib‏ ؛ والسيكلوسبورين 672010500010)؛ و عقار مضاد للروماتيزم معدل للحالة المرضية بيولوجي (على سبيل المثال لا الحصر إينفليإكسيمب ‎infliximab‏ إيتانيرسيبت
‎etanercept‏ أداليموماب 0050 ربتوكسيماب ‎rituximab‏ ؛ و اباتاسيبت ‎.(abatacept‏ ‏]0189[ في أحد التجسيدات؛ يتم إعطاء مركب من الاختراع بالاشتراك عامل علاجي آخر لعلاج و/أو الوقاية من مرض الذثئبة الحمامية الجهازية ‎systemic lupus erythematosus‏ ؛ تشمل العوامل المعين ولكن لا تقتصر على: الأجسام المضادة وحيدة النسيلة البشرية ‎uman‏ ‎monoclonal antibodies‏ (بيليموماب ‎belimumab‏ (بينلاستا ‎o((Benlysta‏ والعقاقير المضادة للروماتيزم المعدلة للحالة المرضية مثل الأدوية المضادة للملاريا ‎antimalarials‏ (على سبيل المثال» بلأكوينيل ‎«(hydroxychloroquine « plaquenil‏ أدوية كابتة مناعيا ‎immunosuppressants‏ (مثل الميثوتريكسيت ‎methotrexate‏ والأزوثيويرين ‎(azathioprine 10‏ سيكلوفوسفاميد ‎Cyclophosphamide‏ و حمض مايكوفينوليك ‎mycophenolic acid‏ « الأدوية المثبطة للمناعة والمسكنات ‎canalgesics‏ مثل العقاقير المضادة للالتهاب غير الستيريودية؛ والأفيونيات ‎ dextropropoxyphene (fis) opiates‏ ‎codamol‏ -مشارك)؛ الأدوية الأفيونية ‎opioids‏ (على سبيل المثال هيدروكودون ‎chydrocodone‏ أوكسيكودون ‎oxycodone‏ و ‎MS‏ كونتين ‎MS Contin‏ ؛ أو الميثادون ‎(Methadone 5‏ وديوراجيسيك فنتانيل ‎fentanyl duragesic‏ عبر الجلد.
[0190] في أحد التجسيدات؛ يتم إعطاء مركب من الاختراع بالاشتراك مع عامل علاجي آخر لعلاج و/أو للوقاية من الصدفية؛ تشمل العوامل المعينة ولكن لا تقتصر على: العلاجات الموضعية مثل محاليل استحمام» المرطبات والكريمات العلاجية والمراهم التي تحتوي على قطران الفحم» أنثرالين ‎dithranol‏ (أنثرالين ‎(@nthralin‏ الستيرويدات القشرية مثل ديوكسي ميتازون ‎cdesoximetasone (Topicort™) 0‏ فلوسينونيد ‎«fluocinonide‏ نظائر فيت 807106 ‎D3‏ (على سبيل المثال» كالسيبوتريول ‎cw) «(calcipotriol‏ الأرغان والرتينوثيدات ‎retinoids‏ (الاترتينيات ‎etretinate‏ ؛ اسيتيريتين ‎cacitretin‏ تازاروتين ‎(tazarotene‏ وعلاجات جهازية مثل ميثوتريكسات ‎imethotrexate‏ سيكلوسبورين ‎cyclosporine‏ الرتينوئيدات ‎«retinoids‏ ‏تيوغوانين ‎dioguanine‏ هيدروكسي يوريا ‎chydroxyurea‏ سولفاسالازين ‎Sulfasalazine‏ و 5 مايكوفينولات موفتيل ‎«mycophenolate mofetil‏ الأزوثيويرين ‎azathioprine‏ تاكروليماس
‎tacrolimus‏ استرات حمض الفوماريك ‎fumaric acid esters‏ أو البيولوجية ‎Jie‏ ‏م ‎Amevive™, Enbrel™, Humira™, Remicade™,‏ و يوستيكينوماب ‎ustekinumab‏ (مانع ‎IL-12‏ و ‎(IL-23‏ بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن إعطاء مركب من اختراع في تركيبة مع علاجات أخرى بما في ذلك؛ ولكن لا تقتصر على العلاج بالضوء؛ أو المداواة الكيميائية الضوئية (مثل السورالين والأشعة فوق البنفسجية ‎A‏ العلاج بالضوءٍ ‎(PUVA)‏ ‏[0191] يقصد بالإعطاء المشترك أنه يشمل أي وسيلة لتوصيل اثنين أو أكثر من العوامل الحرفة. بينما يمكن أن يتم إعطاء اثنين أو أكثر من العوامل العلاجية في وقت واحد في تركيبة واحدة؛ أي ‎Alias‏ تركيبة دوائية واحد؛ وهذا ليس ضروريا. يمكن أن يتم إعطاء العوامل العلاجية في 0 تركيبة مختلفة ‎dg‏ أوقات مختلفة. ‎dog‏ مساعدة مخلقة كيميائيا عام ]0192[ يمكن تحضير المركب من الاختراع من المواد الأولية المتاحة بسهولة باستخدام الأساليب والإجراءات العامة التالية. وسيتم تقدير أنه حيثما يتم إعطاء ظروف عملية نموذجية أو مفضلة (أي درجة حرارة التفاعل»؛ عدد المرات » النسب المولية للمواد المتفاعلة؛ والمذيبات؛ والضغوط ‎(Wes‏ ‏فإنه يمكن أيضا أن تستخدم ظروف عملية أخرى ما لم ينص على خلاف ذلك. قد تختلف ظروف التفاعل الأمثل مع كواشف معينة أو مذيبات مستخدمة؛ ولكن يمكن تحديد هذه الظروف من جانب الشخص من أهل المهنة من خلال إجراءات التحسين الروتينية. ]0193[ بالإضافة إلى ذلك؛ كما سوف يكون واضحا لأولئك الأشخاص من ‎Jal‏ الحرفة؛ أنه قد 0 يكون من الضروري وجود مجموعات حماية تقليدية لمنع بعض المجموعات الوظيفية من أن تخضع لتفاعلات غير مرغوب فيها. إن اختيار مجموعة حماية مناسبة لمجموعة وظيفية معينة وكذلك الظروف المناسبة لحماية وفك الحماية هو أمر معروف في هذا الفن (ووتس وغرين» 2).
]0194[ يتم عض الطرق التالية مع بالتفصيل لإعداد مركب من الاختراع كما هو محدد أعلاه في هذه الوثيقة وفي الأمثلة المقارنة. يمكن تحضير مركب من الاختراع من مواد أولية معروفة أو متاحة تجاريا وكواشف من قبل الشخص المتخصص في فن التركيب العضوي.
[0195] جميع الكواشف هي من الصف التجاري وتستخدم كما هي دون مزبد من التنقية؛ ما لم ينص على خلاف ذلك. تجاريا تستخدم المذيبات اللامائية المتاحة للتفاعلات التي تجرى في إطار جو خامل. تستخدم المذيبات من درجة كاشف في جميع الحالات الأخرى؛ ما لم ينص على خلاف ذلك. يتم تنفيذ اسْتِشرابٌ عَلى العَمود على هلام السيليكا 60 (70-35 ميكرون). يتم تنفيذ استشراب طبقة رقيقة باستخدام لوحات هلام سيليكا مغلف مسبقا 601-254 (سمك 0.25 ‎(ale‏ ‏طيف ساعة واحدة ‎(aus NMR‏ على مقياس طيف بروكر أفانس 400 ميغاهرتز أو مقياس طيف 0 بروكر 300 ميغاهيرتز ‎DPX‏ . يتم الإبلاغ عن التحولات الكيميائية )8( لطيف ‎dels‏ واحدة ‎NMR‏ في أجزاء لكل مليون )£32 في المليون) بانسبة إلى تيتراميثيلسيلان (0.00 8( أو ذروة المذيبات المتبقية المناسبة» أي (7.27 5) 011013؛ بمثابة قياس مرجعي داخلي. يتم إعطاء عدد وافر كقيم أحادية )5( ثنائية (0)» ثلاثية (0)؛ ورباعية (8)؛ خماسية ‎(QUIN)‏ متعدد (00) واسع (00). ويتم الحصول على طيف مرذاذ ‎MS‏ كهربي على مقياس طيف ‎LC/MS‏ منصة مياه أو 5 باستخدام مياه ‎Acquity UPLC‏ مع كاشف مياه ‎Acquity PDA‏ و مقياس طيف كتلة ‎.SQD‏ ‏أعمدة الاستشراب المستخدمة هي: ‎UPLC BEH 618 1.7um 2.1x5mm VanGuard‏ ‎Pre—column‏ مع عمود ‎PLC BEH C18 1.7 pm 2.1x30mm Acquity‏ أو عمود ‎JAcquity UPLC BEH C18 1.700 2.1x50mm‏ جميع الطرق تستخدم تدرجات ‎.MeCN/H20‏ وأن ‎MeCN‏ و ‎H20‏ تحتوي ‎Ll‏ 70.1 حمض الفورميك أو 70.05 ‎NH3‏ ‎LCMS 0‏ التحضيري: العمود المستخدم» 0108 ‎Waters XBridge Prep C18 5pm‏ ا ‎30mm ID x 100mm‏ (عمود تحضيري) و ‎Waters XBridge C18 Sum 4.6mm‏ ا ‎ID x 100mm‏ (عمود تحليلي). جميع الطرق تستخدم تدرجات ‎MeCN‏ و ‎H20‏ تحتوي إما على حمض فورميك بنسبة 70.1 أو 70.1 ثنائي ‎aug ethylamine‏ الحصول على تحليل عمود استشراب عَدِيُمْ التنَاظِر المِزآتي من نظام ‎Waters 2690 Alliance HPLC‏ . يتم تنفيذ
تسخين بالميكروويف باستخدام ‎Initiator‏ 8101896. تم تحديد دوران ضوئي على مقياس
استقطاب ‎Dr.
Kernchen Propol‏ رقمي تلقائي.
الجدول 1. قائمة بالاختصارات المستخدمة في القسم التجرببي ‎I...‏ ‎(Benzotriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium BOP‏ > ال ا ‎I: I.‏
0 *
N-(3-Dimethylaminopropyl)-N’-ethylcarbodiimide EDC.HCI or
-
O- (7 —azabenzotriazol-1-vyl ) —N,N,N’,N’-tetramethyluronium
High—performance liquid chromatography ‏الداء‎ Se ‏ستشراب سائل‎ HPLC/MS > ‏"ا‎
Liquid Chromatography— Mass ‏لسائل استشراب- طيف كتلي‎ LCMS
‏حبس‎ ‎chloropyridyl) PEPPS|™_|Pr oC -٠ -- -٠
تحضير تخليقي للمركب من الاختراع ‎Jul‏ 1. طرق الاصطناعية العامة 1. . نظرة شاملة لطرق التخليق
تحضير اريل بيبيرازين :ثم تحضير كيتواستر ‎Br‏ ‎he I 2 2 It 8 pe BE‏ يي ‎OND OE = To‏ اليه ‎R 8 7 Die —_— a EY NT eo <> ad } 2A a “Oi + pa Ne. .‏ سن ‎ge‏ تج ‎Ripe OTM‏ لا 0 ) تج الج ‎H “ =H =‏ ب و £ 0# انع الصضية «#ج سا أل ال #75 يب 7 0100# 1 تحضير كيتواميد :8 : ال حب ال الل لاا تج ‎CREE‏ ‎fax LL SHE‏ نج ل م لم 3 ‎=X H ١ oy‏ الطرق العامة ‎:A‏ تحضير ‎piperazine aryl‏ الطريقة ‎:Al‏ حماية ‎NBoc‏ ‏5 الطريقة ‎:A2‏ تفاعل بوشوالد مع ‎NBoc-piperazine‏ ‏الطريقة ‎:A3‏ تفاعل سوزوكي الطريقة ‎SNAr :A4‏ مع ‎NBoc-piperazine‏ ‏الطريقة ‎:AS‏ نزع حماية ‎NBoC‏ ‏0 الطريقة ‎:AT7‏ تفاعل بوشوالد مع ‎NH-piperazine‏ ‏الطريقة ‎SNAr :A8‏ مع ‎NH-piperazine‏ ‏الطرق العامة ‎alae] (C1‏ كيتواستر ‎ketoester‏ ‏الطريقة ‎:C1‏ من حمض ‎Meldrum’s Meldrum’s acid‏ الطريقة ‎:C2‏ مع ‎tert-butyl bromoacetate‏ الطريقة ‎:C3‏ الأسترة ‎esterification‏
الطريقة ‎:C4‏ تفاعل ستتر ‎Stetter reaction‏ الطريقة 05: عن طريق ‎epoxide opening epoxide =i‏ الطريقة العامة ‎:D‏ تحضير كيتواميد ‎ketoamide‏ ‏الطريقة ‎:D1‏ إعداد ‎acrylamide acrylamide sil‏ الطريقة ‎:D2‏ تفاعل ستتر الطريقة ‎:D4‏ انشقاق تأكسدي ‎Oxidative cleavage‏ الطريقة ‎:D5‏ عن طريق أكسدة الفيوران ‎furan oxidation‏ الطريقة 06ا: عبر كيتون في بروم الطريقة ‎:D7‏ تفعيل مجموعة كيتواميد وظيفية عن طريق ربط سوزوكي ‎ketoamide‏ ‎functionalization by Suzuki coupling 10‏ الطريقة العامة ‎(E‏ تفعيل مجموعة 9-كيتواميد وظيفية الطريقة العامة : تفاعل بوتشرر بيرغز ‎Bucherer Bergs reaction‏ الطريقة العامة ©: طريقة لتحضير أحماض 170801010 ‎hydantoin propionic‏ ‎propionic acids‏ 5 الطريقة العامة ‎tH‏ تشكيل رابط ‎amide amide‏ الطريقة ‎EDC/HOBt :H1‏ الطريقة ‎HATU :H2‏ الطريقة ‎BOP :H3‏ الطريقة ‎H4 : CDI‏
الطريقة ‎HS‏ كاشف ‎Mukaiyama‏ ‏الطريقة العامة | : تفعيل وظيفة المركب النهائىي الطريقة ‎:١1‏ أستلة الطريقة 12: إزالة حماية ‎Boc—N‏ ‏5 الطريقة 3ا: الألكلة الطريقة 14: ‎O-debenzylation‏ ‏الطريقة 5ا: تفعيل وظيفي بخطوتين عن طريق تفاعل سوزوكي الطريقة 16 ‎Je la H‏ سوزوكي 2.. طرق العامة 0 1.2.1. الطريقة العامة 8/: تحضير ‎piperazine aryl‏ 1 . الطريقة ‎Al‏ حماية ‎NBoC‏ ‎aa ! G‏ . ‎R J‏ حب يربز + لاه 1 ‎NH‏ ‎iH‏ مرح وو § ‎yr‏ ‎os .‏ ‎rR‏ ‏2 . التخليق توضيحي لحمض ‎cis—3,5—-dimethyl-piperazine—1-carboxylic‏ ‎tert-butyl ester‏ ‎a‏ { له" 8 ‎A‏ 0 )5 ا مي ‎HN‏ ‎NH NH‏
[0196] أضيف إلى محلول ‎«ple 2( cis—2,6—-dimethyl-piperazine‏ 17515 ملمول؛ 1 مكافئ) في ‎DCM‏ (200مل) بدرجة حرارة صف مثوية قطرة قطرة محلول ‎di—tert-butyl‏ ‎dicarbonate‏ في ‎DCM‏ )20 مل). بعد 3.5 ساعة؛ يخمد خليط التفاعل بواسطة محلول 3 المشبع؛ يتم فصل الطبقة العضوية؛ ويتم استخراج الطبقة المائية مع ‎DCM‏ يتم غسل الطبقات العضوية المدمجة باستخدام ماء مالح؛ وتجفيفها على ‎Na2804‏ لا مائية وتصفيتها وتركيزها في الفراغ. التنقية بواسطة استشراب ومضي على هلام السيليكا (التخفيف مع ‎DCM/MeOH‏ 0/100 إلى 10/90( الحصول على المنتج المتوقع. 2 . الطريقة ‎t:A2‏ تفاعل بيوشوالد مع ‎piperazine-NBoC‏ ‏3 مر بار الل 35 ٍ إ: ‎Ei NY R To” NT ha R‏ 0 اص يم لأسب ‎SN TT‏ ‎pe ie‏
1 . الطريقة ‎A2a (Pd2(dba)3/BINAP) : A2‏ ]0197[ يتم تعبئة قارورة ب ‎N-Boc protected piperazine‏ محمي )1 مكافئ)؛ مركب مشتق من ‎bromo‏ (0.5-2 مكافئ) ‎BINAP‏ (0.12-0.042مكافئ)؛ ‎NaOtBu‏ (4-0.7. 1[مكافئ) وال ‎toluene‏ ©10/060. تم نزع الغاز من خليط التفاعل باستخدام النتروجين و ‎PD2(DBA)3‏ ‏(0,06-0,021 مكافئ). يسخن خليط التفاعل إلى درجة حرارة 110-90 ‎sad Lge‏ 2ساعة-
5 200ساعة. يخمد خليط التفاعل عن طريق إضافة الماء أو محلول 811003 ‎caudal‏ وستخلص مع ‎DCM‏ أو ‎EtOAc‏ يتم غسل الطبقات العضوية المدمجة باستخدام الماء والمحلول الملحي؛ وتجفيفها (على 182504 لامائي أو 1/019504) وتصفيتها وتركيزها في الفراغ لينتج 68 المتوقع (يستخدم على هذا النحو أو ينقى عن طريق استشراب ومضي على هلام السيليكا).
(S)-3-Methyl-4—(5-methyl-pyridin-3-yl)-piperazine—1- ‏تخليق توضيحي‎ 0 carboxylic acid tert-butyl ester
© ال 00 ‎Ao NY‏ ب أ + مح يم حلي ‎A‏ ‏سا لأ أ 7 03 5 ‎TL)‏ 0 ]0198[ تم تعبئة قارورة ب ‎(S)—-3-methyl-piperazine—1-carboxylic acid tert-‏ ‎butyl ester‏ )291 ملغ؛ 1.453 مليمول» 1 مكافئ)» 5-510000-3-ميثيل ال ‎pyridine‏ ‏)300 ملغ ؛ 1.744 مليمول» 1.2 مكافئ.)» 45( ‎BINAP‏ ملغ؛ 0.073 مليمول»؛ 0.05
مكافئ)؛ ‎NaOtBu‏ (196ملغ؛ 2.034 مليمول؛ 1.4 مكافئ.) و ‎toluene‏ )2 مل). ونزع الغاز من خليط التفاعل باستخدام النتروجين 5 ‎PD2(DBA)3‏ وأضيف )33 ملغ؛ 0.036 مليمول» 5 مكافئ). يسخن خليط التفاعل إلى 110 درجة ‎Lge‏ بين عشية وضحاهاء ويخمد بالماء؛ وستخلص مع 510/8©6. يتم غسل الطبقات العضوية المدمجة باستخدام الماء والماء الملحي و تجفف على ‎Na2804‏ لامائية وتصفيتها وتركيزها في الفراغ. التنقية بواسطة استشراب ومضي
0 على هلام السيليكا (التخفيف مع ‎DCM/MeOH‏ 0/100 إلى 2/98( يتم الحصول على المنتج المتوقع. يمكننا ‎LCMS: MW (calcd): 291; m/z MW (obsd): 292 (M+H)‏ تخليق توضيحي ل ‎of (S)-4-(3,5-Difluoro-phenyl)-3-methyl-piperazine-1-‏ ‎carboxylic acid tert-butyl ester‏ ‎QO‏ ‏رص الال ل م 0 0 ‎N “OY j - L EN -‏ " لم راد ‎Sr‏ ) ب — ‎L_ MH dé‏ ب 5 ‎F‏ ‏15 ‏]0199[ يتم تعبئة قارورة ب ‎(S)—-3-Methyl-piperazine—1—-carboxylic acid tert-‏ ‎butyl ester‏ )75 ¢« 0.374 مول؛ 1مكافئ) و ‎toluene‏ جاف )375 مل). وينزع الغاز من خليط التفاعل باستخدام النتروجين» ‎«Je 47.3) 1-Bromo-3,5-difluoro—benzene‏
2 مول» 1.1 مكافئ.)؛ ‎NaOtBu‏ (50.4غرام» 0.524 مول 1.4 مكافئ.) وطخلاا5 (66. 1 1[غرام؛ 0.019 ‎cas‏ 0.05 مكافئ). وينزع الغاز من خليط التفاعل باستخدام النتروجين ويضاف ‎PD2(DBA)3‏ )5.14 غم؛ 0.006 مولء 0.015 مكافئ). يقلب خليط التفاعل بدرجة حرارة 110 ‎Lge‏ لمدة 2.5ساعة؛ ويخمد بالماء و ‎EtOAc‏ يستخلص مع ‎.EtOAC‏ يتم غسل
الطبقات العضوية المدمجة باستخدام الماء ومحلول ملحي وتجفيفها على 182504 لامائية وتصغيتها وتركيزها في الفراغ لينتج ‎N-Boc-arylpiperazine‏ المتوقع. ‎LCMS: MW (calcd ( : 312; m/z MW ) 0550 ( : 313 ) 0+ .‏ 1 . الطريقة ‎Pd(OAc)2/JohnPhos) A2b‏ ( ]0200[ يتم تعبئة قارورة ب ‎N-Boc protected piperazine‏ (1 مكافئ)؛ مشتق ‎alla‏ (161-
0 1.2 مكافئ)ء ‎JohnPhos‏ (0.12-0.1 مكافئ)؛ ‎NaOtBu‏ (1.4-1.2 مكافئ) 5 ‎toluene‏ ‏تم نزع الغاز من خليط التفاعل باستخدام النتروجين و ‎PA(OAC)2‏ (0.1-0.06 مكافئ). يسخن خليط التفاعل إلى 100 درجة مئوية ‎sad‏ 2 ساعة إلى 20 ساعة؛ أخمد الخليط عن طريق إضافة
الماء أو محلول ‎NaHCO3‏ المشبع؛ وستخلص مع ‎DCM‏ أو ‎EtOAC‏ يتم غسل الطبقات العضوية المدمجة باستخدام الماء والمحلول الملحي؛ وتجفيفها ‎Na2804 lo)‏ لامائية أو ‎(MgSO4 5‏ وتصفيته وتركيزه في الفراغ لينتج ‎arylpiperazine‏ المتوقع بعد تنقيته عن طريق استشراب ‎(ag‏ على هلام السيليكا ‎٠‏ ‏تخليق ‎(S)—4-(4-Chloro—pyridin—2-yl)-3-methyl-piperazine—1- 1 swag‏ ‎carboxylic acid tert-butyl ester‏ 3 سر ‎Cit‏ 3 ‎em A 0 BIN N Ny WF >‏ ل ‎A Cy AL Ks ™ th > + T‏ ‎Lone 1 ENP‏ ‎Bi‏ . 0 ب ‎Mo‏ ‏20 ]0201[ يتم تعبئة قارورة ب ‎(S)-3—methyl-piperazine—1-carboxylic acid tert-‏ ‎«alia 1) butyl ester‏ 4.993 مليمول؛ 1 مكافئ)» ‎2,4-dichloro—pyridine‏ )887 ملغ؛
2 ملمول»؛ 1.2 مكافئ.)» ‎JohnPhos‏ (149ملغ؛ 0.499 مليمول؛ 0.1 مكافئ.)؛ ‎NaOtBu‏ )24672 6.990 مليمول» 1.4 مكافئ.) وال©101/060 (5 مل). وينزع الغاز من خليط التفاعل باستخدام النتروجين ويضاف ‎Pd(OAC)2‏ (112ملغ؛ 0.499 مليمول؛ 0.1 مكافئ). يسخن خليط التفاعل إلى 100 درجة مئوبة بين عشية وضحاهاء أخمد الخليط عن طريق إضافة الماء وستخرج مع ‎EtOAc‏ يتم غسل الطبقات العضوية المدمجة باستخدام ومحلول ملحي وتجفيفها على 882504 لامائية وتصفيتها وتركيزها في الفراغ. تنقى بواسطة الاستشراب الومضي على هلام السيليكا ليعطي المنتج المتوقع. ‎LCMS: MW (calcd): 312; m/z MW (obsd): 312-314 (M+H).‏ 0 1.2.2.1.1 الطريقة ‎(PEPPSI) A2c‏ تخليق توضيحي ل ‎(S)-2-Methyl-2,3,5,6-tetrahydro—[1,2]bipyrazinyl-4-‏ ‎carboxylic acid tert-butyl ester‏ ‎LE PL, 2‏ 9 1 ‎AL EN + : : ¥ FR— 0 - Es RPC‏ = سب ‎WNL a N 1‏ 1 لم | ‎I UR‏ ٍ مي 5 ‎L oo MH LL Ce MN‏ ‎YN‏ ' ‎Ms‏ ‏]0202[ يتم تعبثة قارورة ب ‎(S)—3—methyl-piperazine—1-carboxylic acid tert-‏ ‎butyl ester 5‏ )221.71 « 14.979 ملمول؛ 1مكافئ) 052003 ((6.83غم؛ 20.97 مليمول ‎+٠‏ 1.4 مكافئ ( وح ‎(Je 60) DM‏ . ونزع الغاز من خليط التفاعل باستخدام النتروجين ويضاف ‎PEPPSI™M—IPr‏ (0.2غم؛ 0.3 ملمولء 0.02 مكافئ). يسخن خليط التفاعل إلى 110 درجة ‎Lge‏ بين عشية وضحا هاء ويخمد بالماء 1 ويستخلص مع ‎Et20‏ يتم غسل الطبقات العضوية المدمجة باستخدام الماء ومحلول ملحي وتجفيفها على 0504 ‎M‏ اللامائية وتصفيتها 0 وتركيزها في الفراغ. تنقية بواسطة الاستشراب الومضي على هلام السيليكا (التخفيف مع ‎EtOAc/Heptane‏ 20/80 إلى 70/30) يتم الحصول على المنتج المتوقع.
‎MW (calcd): 278; m/z MW (obsd): 279 (M+H)‏ :01/5 ا 3 .. الطريقة ‎A2d (Pd(OAc)2/P(tBu)3)‏ ]0203[ يتم تعبئة قارورة ب ‎N N-Boc protected piperazine‏ محمي (1 مكافئ)؛ مركب مشتق من ‎bromo‏ )1.1 مكافئ.) ‎NaOtBu «(; 440.06) Pd(OAC)2‏ (5. 1مكافئ.) ‎toluene 5‏ ونزع الغاز من خليط التفاعل باستخدام النتروجين وإضافة ‎P(tBU)3‏ (1مول محلول في ‎toluene‏ 0.12 مكافئ). يسخن خليط التفاعل إلى 105 درجة مئوية لمدة 4 ساعات إلى ساعة وتصفيته على ‎(P65 celpure‏ وغسله مع 0/6اح و ‎DCM‏ ويتركز الراشح في الفراغ لينتج ‎arylpiperazine‏ المتوقع بعد تنقيته بواسطة استشراب ومضي على هلام السيليكا. تخليق توضيحي ل ‎(S)—-3-Methyl-4-(1-methyl-1H-indazol-5-yl)-piperazine—‏ ‎1-carboxylic acid tert-butyl ester 10‏ ‎i if‏ إْ اهم اقم وحص الوا ‎Be NT Br Sy‏ وحص ‎N a ae‏ رحا 8 ‎N Ss‏ حر ّ ‎Tw‏ ] ا ‎a, Pane N‏ 0 ]0204[ يتم ‎Las‏ قارورة ب -16:1 ‎(S)—3—methyl-piperazine—1-carboxylic acid‏ ‎butyl ester‏ )50 ملغ؛ 0.25 مليمول» 1 مكافئ)ء ‎5-bromomethylindazole‏ )58 ملغ؛ 7 مليمول»؛ 1.1 مكافئ)؛ ‎PD(OAC)‏ )3 ملغ؛ 0.015 مليمول» 0.06 مكافئ) ‎NaOtBu‏ ‏5 )36 ملغ؛ 0.38 مليمول؛ 1.5 مكافئ.) ‎toluenedls‏ ونزع الغاز من خليط التفاعل باستخدام النتروجين وبضاف180(3) )1 مول محلول في ‎toluene‏ 30 ميكرولتر» 0.03 مليمول؛ 2 مكافئ). يسخن خليط التفاعل إلى 105 درجة مئوية بين عشية وضحاها وتصفيته على ‎P65 celpure‏ 3 وغسله مع ‎EtOAc‏ و ‎.DCM‏ وتركيز الراشح في الفراغ وتنفيته بواسطة الاستشراب الومضي على هلام السيليكا (التخفيف باستخدام ‎EtOAc/Heptane‏ 0/100 إلى 0 30/70) يتم الحصول على المنتج المتوقع. ‎LCMS: MW (calcd): 330; m/z MW (obsd): 331 (M+H)‏
Xantphos (PD2(DBA)3/) A2E ‏الطريقة‎ 4 ]0205[ يتم تعبئة قارورة ب ‎protected piperazine‏ 81-806 )1 مكافئ)؛ مركب مشتق من ‎bromo‏ )0.67 مكافئ إلى 1.1 مكافئ.)؛ وبضاف ‎sale‏ قاعدية (052003؛ 2 مكافئ أو ‏8018 1.4 مكافئ)؛ ‎Xantphos)‏ )0.12 مكافئ) ومذيبات ‎toluene)‏ أو ‎.(dioxane‏ ‏5 وبتم نزع الغاز من خليط التفاعل باستخدام النتروجين و ‎PD2(DBA)3‏ )0.06 مكافئ). يسخن ‏خليط التفاعل إلى 115 درجة مئوية لمدة 4.5 ساعة وبتم تصفيته إما على ‎celpure P65‏ أو ‏يقدم إلى الماء / ‎EtOAC‏ ليعمل. يتم تركيز الراشح في الفراغ لينتج ‎arylpiperazine‏ المتوقع بعد ‏التنقية على استشراب ومضي على هلام السيليكا. ‏تخليق توضيحي ل ‎(S)-4-(3-Cyano-5-fluoro—phenyl)-3-methyl-piperazine—‏ ‎1-carboxylic acid tert-butyl ester 10 79 0 ‏اد‎ 0
A 3 = ~ 8 NN oF ) + ‏رب‎ i ‏مص‎ 0 hd MN Ny th > ٍ 1 ‏ا‎ = 1 ِ co] ‏من با ْ يريخ عر يا‎ 8 TY 2 7 1 ~ i ‎(S)—3—methyl-piperazine—1-carboxylic acid tert-butyl ‏ب‎ s,, Lai [0206] ‎110) 3-bromo-5-fluoro-benzonitrile ‏ملغ؛ 0.50 مليمول» 1 مكافئ)؛‎ 100) ester ‏ملغ؛ 0.5 ملمول؛ 1.1 مكافئ.)؛ ‎NaOtBu‏ (67ملغ؛ 0.7 ملمول؛ 1.4 مكافئ.)؛ ‏5 28010005 )35 ملغ؛ 0.06 مليمول؛ 0.12 مكافئ) ويضاف ‎toluene‏ )2 مل). ويتم نزع الغاز من خليط التفاعل باستخدام النتروجين و ‎PD2(DBA)3‏ )27 ملغ؛ 0.03 مليمول» 0.06 مكافئ). يسخن خليط التفاعل إلى 115 درجة مئوية ‎sad‏ 4.5 ساعة وبتم تصفيته على ‎POS‏ 00016ا06. ويتم تركيز الراشح في الفراغ وتنقيته بواسطة الاستشراب الومضي على هلام السيليكا (التخفيف باستخدام ‎EtOAc / Heptane‏ 0/100 إلى 20/80( يتم الحصول على ‏0 المنتج المتوقع.
‎MW (calcd): 319; m/z MW (obsd): 320 (M+H)‏ :01/5 ا 5 . الطريقة ‎A2f (Pd2(dba)3/DavePhos)‏ ]0207[ يتم تعبئة قارورة ب ل١-بوك ‎piperazine piperazine‏ 1-802 محمي )1 مكافئ)؛ مركب مشتق من ‎bromo‏ (0.67مكافئ إلى 1.1 مكافئ)» ‎DavePhos‏ (12.لمكافئ) ‎)NaOtBu 5‏ 1.2 مكافئ.) و©10/160. يتم نزع الغاز من خليط التفاعل باستخدام النتروجين ويضاف ‎PD2(DBA)3‏ )0.06 مكافئ). يتم تسخين خليط التفاعل إلى 110-90 درجة مئوية لمدة 2 ساعة إلى 20 ساعة وتصفيته على ‎POS‏ 06/00016. وبتم تركيز الراشح في الفراغ لينتج ‎arylpiperazine‏ المتوقع بعد تنقيته على استشراب ومضي على هلام السيليكا. تخليق توضيحي ل ‎(S)-3-Methyl-4-quinolin-3-yl-piperazine-1-carboxylic‏ ‎acid tert-butyl ester 10 ‎+ Brae ‏كع ار 1 ا‎ . 0 AE 1 1 - ‏ى| 7 م2‎ 0 “Ta Y ; ‏ض‎ + Y ha —_— Lo N NE TE
Me NH NP fe lo J “NT i (S)-3—methyl-piperazine—1-carboxylic acid tert— ‏يتم تعبئة قارورة ب استر‎ [0208] ‏1ملغ؛‎ 14( 3-bromoquinoleine ‏ملغ؛ 0.50 مليمول» 1 مكافئ)»‎ 100) butyl ester ‏ملغ؛ 0.06 مليمول» 0.12 مكافئ)؛‎ 24) DavePhos ‏ملمول» 1.1 مكافئ.)؛‎ 5 ‎NaOtBu 5‏ (58 ملغ؛ 0.60 ملمول؛ 1.2 مكافئ.) و ‎toluene‏ )2 مل). ويتم نزع الغاز من خليط التفاعل باستخدام النتروجين ويبضاف ‎PD2(DBA)3‏ )27 ملغ؛ 0.03 مليمول» 0.06 مكافئ). يسخن خليط التفاعل إلى درجة حرارة 95 درجة مئوية بين عشية وضحاها ويصفى على ‎POS‏ 00016ا06. ويتم تركيز الراشح في الفراغ وتنقيته بواسطة الاستشراب الومضي على هلام السيليكا (التخفيف باستخدام ‎EtOAc / Heptane‏ 0/100 إلى 30/70) يتم الحصول على ‏0 المنتج المتوقع. ‎LCMS: MW (calcd): 327; m/z MW (obsd): 328 (M+H).‏
6 . الطريقة ‎A2g (Pd2(dba)3/Xphos)‏ تخليق توضيحي ل ‎(S)-3-Methyl-4-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-piperazine—‏ ‎1—carboxylic acid tert-butyl ester‏ ‎pO‏ 0 م لص ‎NE NU‏ سي ‎NPL.
SUPA PL‏ ‎Bi Ae F TTT 1 Ne HW 5. a‏ + . 75 8 لج ‎Vo‏ = ‎N RE‏ ريأ ب ‎hs AH‏ ‎[n=‏ ‎Sd 5‏ ]0209[ يتم تعبثة قارورة ب -16:1 ‎(S)—3—methyl-piperazine—1-carboxylic acid‏ ‎«le 500) butyl ester‏ 2.5 ملمول» 1 مكافئ)؛ ‎3-bromo—-1-methyl-1H-pyrazole‏ ‏)442 ملغ؛ 2.75 ملمول؛ 1.1 مكافئ.)؛ ‎NaOtBu‏ (288ملغ؛ 3 مليمول» 1.2 مكافئ.)؛ ‎XPhos‏ )143 ملغ؛ 0.3 ملمول» 0.12 مكافئ) وتولين )15 مل). وينزع الغاز من خليط 0 اتتفاعل باستخدام النتروجين ويبضاف ‎PD2(DBA)3‏ )137 ملغ؛ 0.15 مليمول؛ 0.06 مكافئ). يسخن خليط التفاعل إلى 105 درجة مئوية بين عشية وضحاها؛ يخمد الخليط باستخدام محلول ‎NaHCO?3‏ مشبع؛ يستخلص مع ‎٠ EtOAc‏ يتم غسل الطبقات العضوية المدمجة باستخدام ومحلول ملحي وتجفيفها على 8182504 لامائية وتركيزها في الفراغ. يتم تنقيتها بواسطة بقايا استشراب الومضي على هلام السيليكا (التخفيف باستخدام ‎EtOAc | Heptane‏ 0/100 إلى 50/50) يتم الحصول على المنتج المتوقع. ‎LCMS: MW (calcd): 280; m/z MW (obsd): 281 (M+H)‏ 2.2.2 1 . الطريقة ‎Je la :A3‏ سوزوكي
‎Sh‏ 8 إْ ب و 1 يي ‎RR‏ م ‎rg on‏ 0 محر 3 0 ‎i‏ - ‎i PY‏ 8 ب | 8 ‎hE‏ ييح مو حا ‎Se 7‏ ب ,| كح ‎Br, CO Tm‏ ا ا ‎Re Le rR” RF‏ انتم 0 3 © ا-61او ]0210[ يضاف محلول 8182003 )3 مكافئ) في الماء إلى خليط من مشتقات ‎halogen‏ و (1مكافئ؛ تم الحصول عليه بالطريقة ‎((A2‏ و ‎boronic ester‏ )2 مكافئ) و ‎dioxane‏ نزع منه الغاز باستخدام ‎argon‏ يضاف ‎PACI2(dppf)‏ )0.2 مكافئ.)؛ تحرك مواد التفاعل عند درجة حرارة 140 ‎Augie‏ في مفاعل ميكروويف لمدة 30 دقيقة إلى 45 دقيقة. يسكب خليط التفاعل في الماء و ‎.DCM‏ يتم ‎Jue‏ الطبقة العضوية بالماء وتركيزها في الفراغ لينتج ‎arylpiperazine‏ ‏المتوقع (تستخدم على هذا النحو أو تنقى عن طريق استشراب ومضي على هلام السيليكا). تخليق توضيحي ل ‎(S)-4-[3-Fluoro-5-(1H-pyrazol-4-yl)—-phenyl]-3-methyl-‏ ‎piperazine—]1-carboxylic acid tert-butyl ester 0‏ ب ‎i‏ ‏ا ‎I I‏ 0 ‎PNY NPA NN 73 H 1 i Me‏ ‎Vs‏ ا ‎١١‏ “ملي 5 ‎FEES‏ ل نما ب ‎SE:‏ ‏]0211[ يضاف محلول 8182003 (771 ملغ؛ 4.02 مليمول؛ 3 مكافئ) في الماء (4 مل) إلى ‎Lis‏ من ‎((S)—4-(3-Bromo-5-fluoro—phenyl)-3-methyl-piperazine-1-‏ ‎carboxylic acid tert-butyl ester‏ )500 ملغ؛ 1.34 مليمول» 1 مكافئ) -4,4,5,5)-4 ‎Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole 5‏ )520 ملغ؛ 2.68 مليمول؛ 2 مكافئ) و010*806 )8 ‎(Je‏ نزع منه الغاز باستخدام ‎.argon‏ ويضاف ‎PdCI2(dppf)‏ )219 ملغ؛ 0.27 ‎(J gale‏ 0.2 مكافئ)؛ وتحرك مواد التفاعل عند 140 درجة مثوية في مفاعل ميكروويف لمدة 40 دقيفة. يسكب خليط ‎Je tal)‏ فى 50 مل من الماء و 50 مل ‎DCM‏
وستخرج. يتم غسل الطبقة العضوية بالماء وتركيزها في الفراغ يتم الحصول على المنتج المتوقع المستخدم في خطوة تفاعل مقبلة دون مزيد من التنقية. ‎MW (calcd): 360; m/z MW (obsd): 361 (M+H).‏ :01/15 ا 3 . الطريقة ‎SNAr : A4‏ مع ‎piperazine-NBoc‏ ‎Or Or‏ ‎SL ee SLR‏ ‎wo O 8 hI‏ 0 8 3 ‎Ln — Ln.‏ ‎I.
To‏ ‎R R 5‏ ]0212[ تم تعبئة قارورة بمشتق ‎arylchloride‏ ( 1[مكافئ) ‎(S)-3-methyl-piperazine—1-‏ ‎carboxylic acid tert-butyl ester‏ (1.6-1 مكافئ)؛ ومادة قاعدية ‎Et3N)‏ أو ‎DIPEA‏ 1 إلى 3 مكافئ) ومادة مذيبة ‎THF (DMF DCM)‏ أو ‎(MeCN‏ يسخن خليط التفاعل )60 إلى 0 درجة ‎(Augie‏ لمدة 1.5 ساعة إلى 5 أيام. يلي التطوير المناسب (تركيز في الفراغ أو تطوير ‎Sle 0‏ باستخدام ‎(EtOAC‏ تنقية باستشراب ومضي على هلام السيليكا ‎arylpiperazine as‏ المتوقع. تخليق توضيحي ل ‎(S)—4-(6-Chloro—pyrimidin-4-yl)-3-methyl-piperazine—1-‏ ‎carboxylic acid tert-butyl ester‏ جل نم ‎i: Seg Ny PEN a N Ny‏ 0 | - اتا حي ‎SNe‏ ل ‎MN‏ نا + ‎PN Ne‏ ‎N‏ مرخ ‎NH of N‏ ب ]0213[ تم تعبئة قارورة ب ‎«ale 3.55) 4,6-dichloropyrimidine‏ 23.83 مليمول»؛ 1 مكافئ)ء و ‎(S)-3-methyl-piperazine—1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ (ذغم؛ 2 مليمول» 1.05 مكافئ)؛ ‎ce 3.35) Et3N‏ 23.83 مليمول» 1 مكافئ) ‎CH3CN‏ ‏)70 مل). يتم تسخين خليط التفاعل لدرجة حرارة 120 مئوية ‎sad‏ 5. [ساعة؛ وتركيزه في الفراغ وتذاب البقايا فى ‎(EtOAC‏ وتغسل بمحلول ‎NH4CI‏ المشبع؛ وماء ملحى؛ ويجفف على
4 اللامائية وتصفى وبتم تركيزها في الفراغ. يتم تنقية البقايا بواسطة الاستشراب الومضي على هلام السيليكا (التخفيف باستخدام ‎EtOAc / Heptane‏ 10/90 إلى 20/80) يتم الحصول على المنتج المتوقع. 313-315 ‎MW (calcd): 323: m/z MW (obsd):‏ :01/5 ا ‎(M+H)‏ ‏5 1.2.2.4. طريقة ‎AS‏ إزالة ‎NBoc Liles‏ ‎TRY‏ ‎oN HN‏ ‎SNL RS |‏ ‎YW TL‏ ‎ee‏ = ‎alll 1.2.2.4.1‏ 58م ‎(HCI)‏ ‏]0214[ يتم تعبثة قارورة ب ‎N-tert-butoxycarbonyl derivative‏ )1 مكافئ)؛ ‎HCI‏ بتركيز ‎gle 4‏ في ‎dioxane‏ (40-10 مكافئ). يقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة 1 0 ساعة إلى يومين. إذا تشكل راسب؛ يتم تصفيته وغسله باستخدام ‎Et20‏ أو ا0113©01؛ والاء يتم تركيز خليط التفاعل في الفراغ. كلا التطورين ينتجان ‎arylpiperazine‏ المتوقع كملح ‎.hydrochloride‏ ‏تخليق توضيحي للمركب الوسيط 198 ال نا ‎A Fa a PC‏ ال ب "0 ‎oo . Ki 0 i H N‏ ‎Ci‏ كرد ب ‎L_. ki pr Rie 23 N HOY Mo‏ ا حي 5 ‎i EN‏ 5 [0215] يتم تعبئة قارورة بمشتق ‎N-tert-butoxycarbonyl‏ (4.06غم؛ 12.35مليمول»؛ 1 مكافئ)؛ وبضاف ‎HCl‏ بتركيز 4 عياري في ‎dioxane‏ )100 مل 400 ملمول» 32 مكافئ). يقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة. ويتم تركيزه بين عشية وضحاها في الفراغ. يتم سحق
‏البقايا في 420 وتصفيتها وتجفيفها في الفراغ يتم الحصول على المنتج المتوقع كملح‎ ‏ا‎ 01/5: MW (calcd): 229; m/z MW (obsd): 229-231 (M+H) .hydrochloride ‏(المركب‎ (28)-1-(3,5-difluorophenyl)-2-methyl-piperazine ‏تخليق توضيحي لل‎ )207 ‏الوسيط‎ ‎5 ‎00 Hal
ERS HY
(en © Nea F
Sa 8 ‏مال‎ ESN F —_— yl Re ‏بي يا‎
F F
]0216[ يتم تعبئة قارورة ب ‎(S)-4-(3,5-Difluoro—phenyl)-3-methyl-piperazine—‏ ‎1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ (64غم؛ 0.204 مول» 1مكافئ) و ‎acetonitrile‏ ) 1 مل). وأضيف ‎HCI‏ بتركيز 4 عياري في ‎dioxane‏ )255 مل؛ 1.018 مول»؛ 5 مكافئ) 0 في درجة حرارة صفر مئوية؛ ويقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة صفر ‎gia‏ لمدة 1.5 ساعة ثم في درجة حرارة الغرفة لمدة 3.5 ساعة. يتم تصفية الراسب؛ وغسله باستخدام ‎acetonitrile‏ ‎(E120‏ وتعليقه في خليط ‎Et20/acetonitrile‏ )300 مل/100مل) ويقلب في درجة حرارة الغرفة بين عشية وضحاها. يتم تصفية التعليق. يغسل الراسب مرة أخرى باستخدام ‎acetonitrile‏ ‎E120 4‏ ويجفف في الفراغ لينتج ملح ‎hydrochloride arylpiperazine‏ المتوقع. ‎LCMS: MW (calcd): 212; m/z MW (obsd): 213 (M+H) 5‏ 2. الطريقة ‎HCI) ASb‏ + تحليل قاعدية)
[0217] إلى محلول مشتق ‎N-tert-butoxycarbonyl‏ )1 مكافئ) فى ‎acetonitrile‏ أو ‎DCM‏ يضاف ‎HCI‏ بتركيز 4 عياري فى ‎dioxane‏ (40-10 مكافئ). يقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة. لمدة 1 ساعة إلى 2 ‎cas‏ يتم تركيزه في الفراغ وتذاب البقايا في الماء ‎EtOAc 0‏ أو ‎.DCM‏ يتم فصل الطبقة المائية ‎aig‏ جعلها قاعدية (إما بمحلول ‎NaOH‏ 1 عياري
أو بمحلول 182603 أو ‎NaHCO3‏ مشبع) وتستخرج مع عماج أو /001. تجفف الطبقات العضوية مجتمعة على 82504ل" لامائية (أو 1/09504)» تصفى وتركز في الفاغ لينتج ‎arylpiperazine‏ المتوقع. تخليق توضيحي المركب الوسيط 278 ‎po 8‏ لل“ 7 ‎iil‏ حصن ‎PPS‏ ‏بخ ب ‎Sa‏ ل ‎NPN‏ 3 ربا م متا : ]0218[ يقلب مشتق ‎n—tert-butoxycarbonyl‏ )632 ملغ؛ 2.88 ملمول؛ 1 مكافئ) في ‎HCI‏ بتركيز 4 عياري في ‎dioxane‏ (6 مل) في درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات. يخفف خليط التفاعل باستخدام ‎cold)‏ ويضاف محلول 80871003 مشبع ‎alg‏ استخراج الطبقة المائية باستخدام ‎DCM‏ عدة مرات. تجفف الطبقات العضوية مجتمعة على 182504 لامائية؛ تصفى وتركز في ‎ghall 0‏ يتم الحصول على المنتج المتوقع. ‎MW (calcd): 224; m/z MW (obsd):‏ :01/15 ا ‎(M+H)‏ 225-227 3 . الطريقة ‎TFA) ASc‏ - تحليل ‎sale‏ قاعدية) ]0219[ يتم ‎das‏ قارورة ب ‎N-tert-butoxycarbonyl‏ مشتق (1 مكافئ) و ‎DCM/TFA Lis‏ (1/5). يقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة. لمدة 2 ساعة إلى 3 ساعات؛ وتركيزه في الفراغ. 5 تذاب البقايا في محلول 2182003 المشبع واستخراجه مع ‎EtOAC‏ و/أو ‎.n-BuOH/EtOAc‏ ‏تجفف الطبقات العضوية المدمجة على 182504 ‎dil‏ تصفى وتركز في الفراغ لينتج ‎arylpiperazine‏ المتوقع. تخليق توضيحي المركب الوسيط 259
ال ا ين - ‎N‏ ب 1 ا امن ‎I. o_o NPN _‏ ا اب ‎L_ MN.‏ ‎Crs Crs‏ ‎ETN ETN‏ ‎bj 3‏ ‎t‏ ‏]0220[ يتم تعبئة قارورة بمشتق ‎«ale 320) N-tert-butoxycarbonyl‏ 0.97 مليمول؛ 1 مكافئ)؛ و00 )5 مل) و ‎TFA‏ (1مل). يقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة 2 ‎cde la‏ ويركز في الفراغ. تذاب البقايا في محلول ‎Na2CO3‏ مشبع وتستخرج مع ‎EtOAc‏ ‎.n-BuOH/EtOAC, 5‏ تجفف الطبقات العضوية المدمجة على ‎Na2804‏ لامائيى» تصفى وتركز في الفراغ يتم الحصول على المنتج المتوقع. //1/ا ‎MW (calcd): 230; m/z‏ :01/15 ا ‎.(obsd): 231 (M+H)‏ 4 الطريقة ‎ASe‏ حمض ‎:sulfuricdl‏ إزالة حماية ‎Boc‏ و ‎acetamide‏ ‏تخليق توضيحي المركب الوسيط 193 م ‎S EE H‏ 5 سير 5 سي ‎AR‏ ‏سر الجسم مسر مر ‎d‏ ‎HN Ned pam‏ م ‎Hcl‏ لب يم مسر ‎DHE 10‏ ةا اا السيسية 2 ]0221[ تم تعبئة قارورة بمشتق ‎N-tert-butoxycarbonyl‏ )60 ملغ؛ 0.16 مليمول» 1.0 مكافئ) وماء (1 مل)؛ ويضاف حمض ‎sulfuric‏ مركز )0.2 مل). يقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة 80 مئوية لمدة 16 ساعة. يتم إضافة محلول ‎NaOH‏ 2 عياري ‎Sl‏ حتى يصل الرقم الهيدروجيني إلى 13( وبتم استخراج المرحلة الماثية 3 مرات باستخدام ‎DOM‏ تجفف المنتج المتوقع. ‎LCMS: MW (calcd): 239; m/z MW (obsd): 240 (M+H)‏
‎i "TY i NE APN . W HY hl‏ جاص 8 ‎Ma i oe Rp ee,‏ ا يل ‎i ML Tn,‏ ا وى ل 0 ‎k a ١‏ 0 ‎Ya.‏ إْ 1 يت ‎ST‏ 2 يج ب ‎Se ge at > a “N‏ ‎Sif; Ll Rat ©‏ ‎SiiET),‏ ‎C = G2 Cua‏ أو ‎N‏ ‏الخطوة ‎(i‏ ‏]0222[ إلى محلول من مركب مشتق من ‎bromo heteroaryl‏ )1 مكافئ) في ‎THF‏ عند درجة حرارة صفر مئوية يضاف ‎NaH‏ بطريقة مجزأة (750 في زيت و2 مكافئ). يقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ 1 ساعة؛ ‎up‏ إلى درجة صفر مئوية ويتم إضافة محلول ‎triisopropylsilyl chloride‏ (1.2 مكافئ) في ‎THF‏ قطرة قطرة. يقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة. ويركز في الفراغ. وتجزاً البقايا بين الماء و10/6؛ يتم تجفيف الطبقة العضوية على ‎Na 2804‏ لامائية ¢ تصفى وتركز في الفراغ. تنقى بواسطة ‎f‏ لاستشراب الومضي على هلام سيليكا ليعطي مشتق ‎triisopropylsilyl‏ المتوقع. الخطوة ‎(ii‏ ‏]0223[ تعبأ قارورة بمشتقات ‎bromo‏ )1 مكافئ)ء ‎(S)-3-methyl-piperazine-1-‏ ‎carboxylic acid tert-butyl ester‏ )1.15 مكافئ)؛ ‎NaOtBu‏ (1.7مكافئ.) 4 ‎toluene‏ ‏ويتم نزع الغاز من خليط التفاعل باستخدام النتروجين و يضاف ‎PdCI2[P(0-Tol)3]2‏ )0.05 5 مكافئ). يسخن خليط التفاعل إلى درجة حرارة 10 ‎sel‏ بين عشية وضحاهاء يتم إخماد الخليط عن طريق إضافة الماء وستخرج مع 510/©6. يتم غسل الطبقات العضوية المدمجة باستخدام الماء وماء ملحي وتجفيفها على 2182504 لامائية وتصفيتها وتركيزها في الفراغ. يتم تنقيتة البقايا بواسطة استشراب ومضي على هلام السيليكا لينتج ‎NBoc-arylpiperazine‏ المتوقع. الخطوة ‎(iii‏ ‏20 ]0224[ إلى محلول من ال ‎NBoc-arylpiperazine‏ )1 مكافئ) في ‎DCM‏ أضيف ‎TFA‏ ‏(50 مكافئ). تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة. وتركيزه بين عشية وضحاها في
الفراغ. تذاب البقايا في ‎EtOAC‏ و محلول ‎NaHCO3‏ مشبع وستخلص مع ‎ETOAC‏ تجفف الطبقات العضوية المدمجة على 8182504 لامائية» تصفى وتركز في الفراغ لينتج ‎NH‏ ‎arylpiperazine‏ المتوقع. تخليق توضيحي المركب الوسيط 257 ‎at ag Se‏ ع 0 - = ‎WY‏ ا ا ادح ل ص85 ‎RR = Ry‏ سي ‎CN‏ ب الب ف 3 لير 1 —_ ‎h y‏ ارا : ‎Ly 0 Sen, LA‏ ‎Sipe, 5‏ الخطوة ‎5-Bromo-1-(triisopropylsilyl)—1H-indole (i‏ ]0225[ إلى محلول ‎S5-bromo-1H-indole‏ )1.96 غم؛ 10 ملمول؛ 1 مكافئ) في ‎THF‏ ‏)80 مل) في درجة حرارة صفر مثوية يضاف ‎NaH‏ (750 في ‎Cw)‏ 1غم؛ 20 مليمول 24 مكافئ) بطريقة مجزأة. يقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة وببرد إلى درجة 0 حرارة صفر مئوية ويضاف محلول ‎triisopropylsilyl chloride‏ (2.3غرام»؛ 12 ملمول» 1.2 مكافئ) في ‎THF‏ )10 مل) يضاف قطرة قطرة. يقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة. ويركز في الفراغ. ‎Tas‏ البقايا بين الماء و 10/86؛ يتم تجفيف الطبقة العضوية على 182504 لامائية 3 وتصفى وتركز في الفراغ . يتم تنقيتها بواسطة استشراب ومضي على هلام السيليكا (تخفيف باستخدام ‎EtOAc [ Heptane‏ 0/100 ل50/50) يتم الحصول على مشتقات ‎triisopropylsilyl 5‏ المتوقع. -352 ‎MW (calcd): 352; m/z MW (obsd):‏ :01/5 ا ‎(M+H)‏ 354 الخطوة ‎(S)—-3-Methyl-4-(1-—(triisopropylsilyl)-—1H-indol-5-yl)— (ii‏ ‎piperazine—]1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ ]0226[ يتم تعبئة قارورة بمركب مشتق من ‎«ale 1.4) triisopropylsilyl bromo‏ 3.5 0 ملمول» 1 مكافئ) و ‎(S)-3-methyl-piperazine—1-carboxylic acid tert-butyl‏ ‎ester‏ )800 ملغ؛ 4 مليمول» 1.15 مكافئ)؛ ‎NaOtBu‏ (76كملغ؛ 6 ملمول» 1.7 مكافئ.) ‎(Je 25) toluene‏ ويزال الغاز من خليط التفاعل باستخدام النتروجين ويضاف-0012]0)0ط
‎«ale 160) Tol)3]2‏ 0.2 ملمول» 0.05 مكافئ). يسخن خليط التفاعل في درجة حرارة 0مثوية بين عشية وضحاهاء يتم إخماد خليط التفاعل عن طريق إضافة الماء وستخرج مع 0/6). يتم غسل الطبقات العضوية المدمجة باستخدام الماء ‎ale slag‏ وتجفف على 4 الامائية وتصفى وتركز في الفراغ. يتم تنقية البقايا بواسطة استشراب ومضي على هلام السيليكا (يتم التخفيف باستخدام ‎EtOAc / Heptane‏ 0/100 إلى 50/50( لينتج ‎-NBoc‏ ‏80/006 المتوقع. 473 ‎LCMS: MW (calcd): 472; m/z MW (obsd):‏ ‎(M+H)‏ ‏الخطوة ‎5-((S)—2-Methyl-piperazin—-1-yl)-1H-indole (iii‏ ]0227[ إلى محلول من لذ ‎«gle 370) arylpiperazine-NBoc‏ 0.79 مليمول؛ 1 مكافئ) في ‎(Je 30) DCM 0‏ يضاف ‎TFA‏ )3 مل). يتم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة. وتركيزه في الفراغ بين عشية وضحاها . تذاب البقايا في ‎EtOAc‏ ومحلول ‎NaHCO3‏ مشبعة وتستخرج مع 6 /0). تجفف الطبقات العضوية المدمجة على 182504 لامائية؛ تصفى وتركز في الفراغ يتم الحصول على المنتج المتوقع. 216 ‎LCMS: MW (calcd): 215; m/z MW (obsd):‏ ‎(M+H)‏ ‏5 1.2.2.6. الطريقة ‎:A7‏ تفاعل بيوشوالد مع ‎NH-piperazine‏ ‎HN a NT‏ ‎on MN Cy‏ 3 4 ب ]0228[ يتم تعبئة قارورة بمركب مشتق من ‎aryl bromo‏ )1 مكافئ) ‎piperazine‏ )6-4 مكافئ)؛ ‎BINAP‏ (0.22-0.06 مكافئ)؛ ‎NaOtBu‏ (2.5-1.4مكافئ) و1011606. ويتم نزع الغاز من خليط التفاعل باستخدام النتروجين و يضاف ‎PD2(DBA)3‏ (0.11-0.03 مكافئ). 0 يسخن خليط التفاعل إلى درجة حرارة 110-100 مثوية ‎sad‏ 2 ساعة إلى 20 ساعة. يتم استخراج 2 عياري وتستخرج مع ‎EtOAC‏ أو /001. يتم غسل الطبقات العضوية المدمجة باستخدام الماء
والمحلول الملحي؛ وتجفف (على 182504 لامائية أو 1/09504) وتصفى وتركز في الفراغ لينتج ‎arylpiperazine‏ المتوقع ويستخدم دون مزيد من التنقية. تخليق توضيحي المركب الوسيط 266 ‎H N "> |‏ إ ال ‎H \ 3 + 5 Prep F ae Ny - MN YY F‏ ‎>٠1 | R 7 1‏
[0229] يتم تعبئة قارورة ب ‎1-bromo-3-fluoro—2-methyl-benzene‏ )189 ملغ؛ 1 مليمول» 1 مكافئ)؛ ‎piperazine‏ )517 ملغ؛ 6 مليمول»؛ 6 مكافئ) ‎BINAP‏ )37 ملغ ؛ 6 مليمول» 0.06 مكافئ)؛ ‎NaOtBu‏ (135ملغ؛ 1.4 ملمول»ء 1.4 مكافئ.) و ‎toluene‏ )2 مل). وبتم نزع الغاز من خليط التفاعل باستخدام النتروجين ويضاف ‎PD2(DBA)3‏ )27 ملغ؛ 3 مليمول» 0.03 مكافئ). يسخن خليط التفاعل إلى 110 درجة مئوية بين عشية وضحاها. 0 يتم استخراج خليط التفاعل مع محلول ‎HOI‏ 1 عياري . ويتم جعل الطبقة المائية قاعدية باستخدام محلول ‎NaOH‏ 2 عياري وتستخرج مع ‎DCM‏ يتم غسل الطبقات العضوية المدمجة باستخدام الماء وماء ملحي وتجفيفها على 504 ‎Mg‏ اللامائية وتصفيتها وتركيزها في الفراغ يتم الحصول على المنتج المتوقع. ‎LCMS: MW (calcd): 194; m/z MW (obsd): 195 (M+H)‏ 7 . الطريقة ‎SNAr : A8‏ مع ‎piperazine—NH‏ ‎HN‏ بير ‎L_ NH Te L_ NL. Cy‏ ‏15 ’ ]0230[ يتم تعبئة قارورة بمشتق ‎aryl‏ فلوريد )1 مكافئ)» ‎piperazine‏ )8-2 مكافئ)ء؛ ‎K2CO3‏ (2.6-1.5مكافئ) و ‎sale‏ مذيبة ‎(DMSO (dioxane)‏ يسخن خليط التفاعل إلى 0 درجة مئوية لمدة 3-1 ‎call‏ يخفف بالماء وستخلص مع ‎EtOAC‏ أو ‎.DCM‏ يتم غسل الطبقات العضوية المدمجة باستخدام الماء والمحلول الملحي؛ وتجفيفها ‎SY 8182504 le)‏
أو ‎(MgSO4‏ وتصفيتها وتركيزها في ‎gall‏ لينتج ‎arylpiperazine‏ المتوقع وستخدم دون مزيد من التنقية. تخليق توضيحي المركب الوسيط 269 ‎H BN 7‏ رد نير + ‎N {‏ بن الحم ا > ‎HN‏ ‎LN PA‏ | 0 رحب ‎F‏ + 8 ‎avail Nw = 1 i‏ ‎N NT‏ ]0231[ يتم تعبئة قارورة ب ‎3—chloro—-5—fluoro—pyridine‏ )195 ملغ؛ 1.5 ملمول؛ 1 مكافئ)؛ ‎piperazine‏ )1.03 غم؛ 12.0 مليمول؛ 8 مكافئ)» ‎«ple 553) K2CO3‏ 4.0 ملمول؛ 2.6 مكافئ.) و ‎dioxane‏ جاف مادة مذيبة (5 مل). يسخن خليط التفاعل إلى 100 درجة ‎digi‏ لمدة 3 أيام؛ يخفف بالماء وستخلص مع ‎DOM‏ ويتم غسل الطبقات العضوية المدمجة بالماء ويمحلول ‎ale‏ وتجفف على 1/9504 ‎AOL‏ تصفى وتركز في الفراغ يتم 0 الحصول على المنتج المتوقع. -198 ‎LCMS: MW (calcd): 198; m/z MW (obsd):‏ ‎(M+H)‏ 200 3 . الطرق العامة ‎:C‏ إعداد ‎ketoester‏ ‏1 .. الطريقة ‎:C1‏ من حمض ‎Meldrum’s‏ ‏0 ‎JiR 5‏ وح ‎der i © ~‏ 0 ; 1 ات 0 ‎i 2 a og AA on‏ 8000 له ا رأ سا لاقي ص + ‎RR‏ نل“ مل '& 5 الخطوة ‎(i‏ ‏]0232[ إلى محلول من حمض ‎carboxylic‏ (1 مكافئ) في ‎DCM‏ في درجة حرارة صفر مثوية في ظل جو من النتروجين يضاف ‎DMAP‏ بطريقة مجزأة )1.5 مكافئ.) ثم ‎2,2-Dimethyl-‏
68 -1,3[010806-4,6] (1.1 مكافئ) ثم ‎EDC.HCI‏ (1.2مكافئ). بعد 10 دقائق وفي درجة ‎Sha‏ صفر مئوية؛ ترفع درجة حرارة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب لمد 4 ساعات. يتم إخماد خليط التفاعل باستخدام محلول ‎KHSO4‏ 75. يتم استخراج المرحلة المائية مع ‎(DCM‏ يتم غسل الطبقات العضوية المدمجة باستخدام محلول ‎KHSO4‏ 75؛ والماء ومحلول ملحي وتجفف على 182504 لامائية وتصفى وتركز في الفراغ. يتم أخذ هذه البقايا في
‎SLY toluene‏ وتضاف كحول ‎benzyl‏ )1.1 مكافئ.) يقلب خليط التفاعل عند 120 درجة مثوية لمدة 16 ساعة إلى 20ساعة؛ ويتم تركيزه في الفراغ وتنقيته عن طريق استشراب ومضي على هلام السيليكا لينتج ‎B-ketoester‏ المتوقع. الخطوة ‎(ii‏
‏0 [0233] إلى محلول من ‎B-ketoester‏ )1 مكافئ) في ‎MEK‏ أضيف ‎K2CO3‏ )2 مكافئ)؛ ‎Nal‏ (0.1 مكافئ.) ومركب مشتق من ‎bromo‏ (1 مكافئ). يقلب خليط التفاعل عند 90 درجة ‎Lge‏ لمدة 6 ساعات إلى 6 1 ساعة ودبرد إلى درجة حرارة الغرفة ‎Slang‏ الماء ودتم جعل خليط التفاعل حمضى ليصل إلى درجة حموضة 8 ويستخرج مع ‎EtOAC‏ يتم غسل الطبقات العضوية المدمجة باستخدام الماء ومحلول ملحي وتجفيفها على 2182504 لامائية وتصفيتها وتركيزها في
‏5 الفراغ. يتم تنقية البقايا بواسطة استشراب ومضي على هلام السيليكا لينتج 10651©1©»ا-] المتوقع. الخطوة ‎(iii‏ ‏]0234[ إلى محلول من ‎y-ketoester‏ )1 مكافئ) في ‎MeOH‏ (أو ‎(EtOH‏ يضاف ‎Pd(OH)2/C‏ (0.01مكافئ)» 5 ‎cyclohexene‏ (50-10 مكافئ). يقلب خليط التفاعل في درجة حرارة 80-70 درجة مئوية لمدة 19ساعة. يتم تصفية خليط التفاعل على ‎celpure P65‏
‏0 وبتم تركيز الراشح في الفراغ. يتم استخدام البقايا على هذا النحو أو يتم تنقيتها بواسطة استشراب ومضي على هلام السيليكا لينتج ‎y—ketoester‏ المتوقع. تخليق توضيحي المركب الوسيط 158
0 ] 3 1 .م : ‎Ne TI‏ ‎I H Oe‏ م هلا ‎i th A oo iY ب١ OANA,‏ ‎T 7‏ حا له 7 ‎a” + AT ki a EA 1 YK‏ الخطوة ‎4-Methoxy-3-oxo-butyric acid benzyl ester (i‏ ]0235[ إلى محلول حمض ‎«Je 5.11) methoxy-acetic‏ 0.067 مول»؛ 1 مكافئ) في ‎(Je 160)DCM‏ في درجة حرارة صفر مئوية في ظل جو من النتروجين يضاف ‎DMAP‏ ‏5 بطريقة مجزأة )12.21 ‎cal‏ 0.100 مول؛ 1.5 مكافئ.) ثم - الا2,2-01081 ‎[1,3]dioxane-4,6—dione‏ )10.56 غرام» 0.073 مولء 1.1 مكافئ) ثم ‎EDC.HCI‏ ‎«phe 15.32)‏ 0.080 مول؛ 1.2 مكافئ). بعد 10 دقائق في درجة حرارة صفر مئوية ؛ ترفع درجة حرارة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب لمدة 4 ساعات. يخمد خليط التفاعل مع محلول ‎KHSO4‏ 75 يتم استخراج المرحلة المائية مع ‎(DCM‏ يتم غسل الطبقات العضوية المدمجة باستخدام محلول 4 5./« والماء ومحلول ملحي وتجفيفها على 4 لامائية وتصفيتها وتركيزها في الفراغ. تؤخذ هذه البقايا في ‎toluene‏ لامائية )220 ‎(de‏ وتضاف كحول ‎<a 7.59) benzyl‏ 0.073 مول؛ 1.1 مكافئ). يقلب خليط التفاعل عند 120 درجة مثئوية لمدة 16 ساعة؛ ويتم تركيزه في الفراغ وتنقيته بواسطة الاستشراب الومضي على هلام السيليكا (التخفيف مع ‎DCM‏ 7100( لينتج ‎B-ketoester‏ المتوقع. :222 ‎LCMS: MW (calcd):‏ ‎.m/z MW (obsd): 245.3 (M+Na) 5‏ الخطوة ‎2-(2-Methoxy-acetyl)-3-benzyl-succinic acid 4-tert-butyl ester (ii‏ ‎1-methyl ester‏ ]0236[ إلى محلول من كيتو استر-8 )8.96 غرام» 0.040 ‎«Use‏ 1 مكافئ) في ‎MEK‏ ‎(Je 120)‏ يضاف ‎K2CO3‏ )11.14 غرام»؛ 0.081 مول» 2 مكافئ)؛ ‎Nal‏ (0.6 غرام؛ 0 0.004 مول 0.1 مكافئ) و ‎«Js 6.69) 2-Bromo-—propionic acid tert-butyl ester‏ ‎«Jge 0.040‏ 1 مكافئ). يقلب خليط التفاعل عند 90 درجة مئوية لمدة 6 ساعات ويبرد إلى درجة حرارة الغرفة . يضاف الماء 3 وبحمض خليط ‎Je lal)‏ لدرجة حموضة 8 ويستخرج مع ‎EtOAC‏ يتم غسل الطبقات العضوية المدمجة باستخدام الماء ومحلول ‎ale‏ وتجفيفها على
4 الامائية وتصفيتها وتركيزها في الفراغ. يتم تنقية البقايا بواسطة الاستشراب الومضي على هلام السيليكا (التخفيف باستخدام ‎EtOAc / Heptane‏ 0/100 إلى 50/50( لينتج ‎y=‏ ‎ketoester‏ المتوقع. ‎LCMS: MW (calcd): 350; m/z MW (obsd): 373.4 (M+Na)‏ الخطرة ‎5-Methoxy-2-methyl-4-oxo-pentanoic acid tert-butyl ester (iii‏ ]0237[ إلى محلول ‎y—ketoester‏ )6.42 غرام» 0.018 مول» 1 مكافئ) في ‎MeOH‏ يضاف ‎Pd(OH)2/C‏ )0.642 غرام» 0.002 مولء 0.01 مكافئ)ء و0701006«*806 )93 ‎«Je‏ ‏6 مول» 50 مكافئ). يقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة 70 مئوية لمدة 19 ساعة. يتم تصفية خليط التفاعل على ‎ccelpure POS‏ وغسله مع ‎MeOH‏ ويتركز الراشح في الفراغ. يتم 0 تثقية البقايا بواسطة الاستشراب الومضي على هلام السيليكا (التخفيف باستخدام ‎Heptane‏ / ‎EtOAc‏ 0/100 إلى 30/70) يتم الحصول على المنتج المتوقع. ‎LCMS: MW (calcd):‏ ‎m/z MW (obsd): 239.3 (M+Na)‏ ;216 2 . طريقة ‎:C2‏ مع ‎tert-butyl bromoacetate‏ 1 0 23 حي رخص ‎Ba”‏ ب ل ‎Bra‏ + ميري أ 0 ال ‎L_.G, TN‏ ‎a Gy 3‏ 5 ‎NJG3=C 5‏ ]0238[ إلى محلول من مشتق ‎acetyl‏ )1 مكافئ) في ‎THF‏ و ‎DMPU‏ في درجة حرارة صفر مثوية في ظل جو من النتروجين يضاف ‎LIHMDS‏ (1مول محلول في ‎(THF‏ 1.2 مكافئ) قطرة قطرة. بعد 15 دقيقة في درجة حرارة صفر مثوية؛ و ‎tert-butyl bromoacetate‏ )1.5 مكافئ.) يضاف قطرة قطرة ويقلب خليط التفاعل فى درجة حرارة صفر متئوية لمدة 3 ساعات. وبتم 0 إخماد خليط التفاعل باستخدام محلول ١146ل‏ المشبع؛ يتم فصل الطبقة العضوية؛ ويتم استخراج الطبقة المائية مع ‎EtOAC‏ يتم غسل الطبقات العضوية المدمجة باستخدام الماء ومحلول ملحي
وتجفيفها على 504 ‎Mg‏ اللامائية وتصغيتها وتركيزها في الفراغ . تنقى بواسطة ‎f‏ لاستشراب الومضي على هلام السيليكا ‎y-ketoester zing‏ المتوقع. تخليق توضيحي المركب الوسيط 141 ب ب ب ‎i ~‏ الي ب ال ا ا 0 سوج ‎Nn 3 ar EN‏ من ‎LL N A IL N o‏ ]0239[ إلى محلول من ‎2-acetyl pyrimidine‏ )2 غرام؛ 16.38 مليمول؛ 1 مكافئ) في ‎DMPU THF‏ في درجة حرارة صفر مئوية في ظل جو من النتروجين يضاف ‎LIHMDS‏ ‏(محلول ‎(THF AMI‏ 19.6 مل؛ 19.65 مليمول» 1.2 مكافئ) قطرة قطرة. بعد 5[دقيقة وفي درجة حرارة صفر مئوية يضاف ‎«Je 3.96( tert-butyl bromoacetate‏ 24.56 مليمول؛ 5 مكافئ) قطرة قطرة ويقلب خليط التفاعل في درجة حرارة صفر مئوية لمدة 3 ساعات. ‎fig‏ ‏0 إخماد خليط التفاعل بمحلول ‎NHACH‏ المشبع؛ يتم فصل الطبقة العضوية؛ وبتم استخراج الطبقة المائية مع ©510/6. يتم غسل الطبقات العضوية المدمجة باستخدام الماء ومحلول ملحي وتجفيفها على 019504 اللامائية وتصفيتها وتركيزها في الفراغ. تنقى بواسطة الاستشراب الومضي على هلام السيليكا (التخفيف باستخدام ‎EtOAc / Heptane‏ 20/80 إلى 50/50) يتم الحصول على المنتج المتوقع. ‎LCMS: MW (calcd): 236; m/z MW (obsd): 237 (M+H)‏ 5 1.2.3.3. الطريقة 03: الأسترة 0 3 ‎OH me‏ ]0240[ يتم تعبئة قارورة ضغط ‎Lala)‏ ب حمض ‎carboxylic‏ )1 مكافئ)؛ ‎DCM‏ وحمض 6 مركز )0.1 مكافئ). وتم تغطيتها ووزنها على هذا النحو. ومن ثم يتم تبريدها إلى درجة حرارة 45 مثوية؛ يتم فتح القارورة وتم تفوير ال ‎isobutene‏ من خلال خليط التفاعل البارد لمدة 5 0 دقائق بشكل تقريبي. وتم تغطية القارورة ووزنها. يتم تكرار العملية حتى يتم الحصول على الوزن المتوقع لل ‎isobutene‏ (5 مكافئ). يقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة 4 أيام؛ ثم يتم
تبريد القارورة إلى درجة حرارة -45جمثوية قبل فتحها. يضاف محلول ‎NaHCO3‏ مشبع بطريقة مجزأة ؛ ويتم استمرار في التقليب لمدة 30 دقيقة. يتم فصل الطبقة العضوية. يتم استخراج الطبقة المائية مع ‎DCM‏ يتم غسل الطبقات العضوية المدمجة باستخدام محلول ملحي وتجفيفها على 04 لامائية وتركيزها في الفراغ (بحد أدنى للفراغ من 50 مليبار) لينتج +6106518)ا-[. تخليق توضيحي المركب الوسيط 171 إٍْ ب ب ‎LA Th‏ اليبس ‎OH‏ 1 ل > د ص نج رصحب ‎Q 0‏
[0241] يتم تعبئة قارورة ضغط زجاجية بحمض ‎2-Methyl-4-0ox0—-hexanoic‏ (كاتو وآخرون» 2003( )7.3 غرام» 50.6 مليمول» 1 مكافئ)» ‎(de 40) DCM‏ وحمض ‎Sy sulfuric‏ )270 ميكرولتر» 5.06 ملمول» 0.1 مكافئ). تغطى القارورة ‎aig‏ وزنها على هذا النحو. ومن ثم يتم 0 تبريدها إلى -45 درجة مئوية؛ يتم فتح القارورة وتفوير ‎isobutene‏ من خلال خليط التفاعل البارد لمدة 5 دقائق بشكل تقريبي. وتغطى القارورة ‎ag‏ وزنها (يتم تكثيف ‎isobutene‏ 1 1غم). يتم تكرار العملية حتى يتم الحصول على الوزن المتوقع لذ ‎isobutene‏ (14.2غرام» 253.2 ميليمول» 5 مكافئ). يقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ‎call‏ ثم يتم تبريد القارورة إلى -45 درجة مئوية قبل فتحها. يضاف محلول 818/1003 المشبع بطريقة مجزأة ويتم الإبقاء على التقليب لمدة 5 30 دقيقة. يتم فصل الطبقة العضوية. يتم استخراج الطبقة المائية مع ‎DCM‏ يتم غسل الطبقات العضوية المدمجة باستخدام محلول ملحي وتجفيفها على 1/9504 اللامائية وتركيزها في الفراغ (بحد أدنى للفراغ من 50 مليبار) للحصول على المنتج المتوقع. 4. تالطريقة ‎:C4‏ تفاعل ستتر 0 0 0 ‎i EN & Ne‏ . 1 ‎WL LN‏ الا : أ ل ‎=F Ro‏ م ‎i‏ 3 انط — ‎Tos‏ ما 1ج ‎H‏ + حك 5 ب +
]0242[ يتم تعبثة قارورة ب ‎aldehyde‏ )1 مكافئ)» ‎tert-butyl ester acrylate‏ )1 مكافئ)ء 3 ([مكافئ) 5 ‎THF‏ الجاف. تغطى القارورة تسخن إلى درجة حرارة 70 مثوية لمدة 2 ساعة إلى 16 ساعة. ويجزا خليط التفاعل بين 10/6 والماء. يتم غسل الطبقات العضوية المدمجة باستخدام محلول ملحي وتجفيفها على ‎MGSO4‏ اللامائية وتصفيتها وتركيزها في الفراغ لينتج ‎y-ketoester‏ بعد تنقيتها بواسطة استشراب ومضي على هلام السيليكا. تخليق توضيحي المركب الوسيط 181 ب 8 5 ا ‎oT ne IE i SE‏ ذل د دذاله قا ‎Hi :‏ 8 يا > 8 ا ‎١‏ ‏]0243[ إلى محلول من ‎(x21) 1-methyl-1H-imidazole-4-carbaldehyde‏ 9.1 ملمول» 1.1 مكافئ) في ‎(Je 12) THF‏ يضاف ‎«de 2.16) P(BU)3‏ 8.7 ملمول؛ 1.05 0 مكافئ) وبتم تسخين خليط التفاعل إلى درجة حرارة 50 ‎Lge‏ لمدة 5 دقائق. يضاف ‎tert-butyl‏ ‎ester acrylate‏ )1.2 مل؛ 8.3 ملمول» 1 مكافئ) ويقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة 80 ‎sad Lig‏ 3 ساعات. يضاف ‎«Ja 0.3) tert-butyl ester acrylate‏ 0.25 مكافئ) ‎aig‏ ‏تكرار هذه العملية )3 ساعات تسخين وإضافة ‎All‏ بوتيل استر اكريليت) حتى يتم ملاحظة عدم حدوث أي تطور بواسطة ‎TLC (EtOAC)‏ و 01-6/1/5لا. ‎Jus‏ تركيز خليط التفاعل في الفراغ 5 وبتم تنقية البقايا بواسطة الاستشراب الومضي على هلام السيليكا (التخفيف باستخدام ‎EtOAc/Heptane‏ 0/100 إلى 100/0) يتم الحصول على المنتج المتوقع. ‎MW‏ :01/15 ا ‎(calcd): 238; m/z MW (obsd): 239 (M+H)‏ 1.2.3.5 طريقة ‎C5‏ عن طريق ‎epoxide xi‏ ‎o }‏ ب ‎OH‏ : : ‎Ah‏ حل مر ايت 2 ا ا قلي لك يطل ‎PL > Sa‏ د يل ‎JENN ES‏ ‎NER [/ I~ SRI 1‏ + 1 ™ 1 0 الخطوة ‎(i‏
]0244[ إلى محلول ‎alkene‏ (1مكافئ) في ‎DCM‏ فى درجة حرارة صفر مئوية؛ يضاف 07- ‎CPBA‏ (1.5مكافئ) ويقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة بين عشية وضحاها. يتم تصفية الراسب الأبيض وغسله مع ‎.DCM‏ يتم غسل الراشح بمحلول ‎NaHCO3‏ المشبعة؛ ومحلول ملحي ويجفف على 149904 اللامائية ويتم تركيزه في الفراغ. يتم تنقيته البقايا بواسطة استشراب ومضي على هلام السيليكا لينتج ‎epoxide Jl‏ المتوقع. الخطوة ‎(ii‏ ‏]0245[ أنبوب مغلق يتم تعبئته ب ‎epoxide‏ )1 مكافئ)» 5 ‎ETOH‏ و ‎amine‏ ثانوي )1.5 مكافئ). بعد التسخين عند حرارة الترجيع ل3 ساعات 30. يتم تركيز خليط التفاعل في الفراغ. تذاب البقايا في ‎(DCM‏ وغسلها بمحلول ‎NHACT‏ المشبع؛ وتجفيفها على ‎MgSO4‏ اللامائية 0 وتصفيتها وتركيزها في الفراغ لينتج الكحول الأمينية ‎aminoalcohol‏ المتوقعة ‎lly‏ تستخدم في الخطوة التالية دون مزيد من التنقية. الخطوة ‎(iii‏ ‏]0246[ تم تعبئة اثنتين من القوارير ذات عنق؛ في ظل جو من النتروجين؛ ب 0014 الجاف و 2 20) )1.1 مكافئ). يتم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة -70 مثوية؛ ويضاف محلول ‎DMSO 5‏ (2.4مكافئ) في ‎DCM‏ جاف بطريقة نقطة نقطة ويقلب خليط التفاعل في درجة حرارة -70/-60 درجة ‎digi‏ لمدة 45 دقيقة. يضاف محلول كحول أمينية (1مكافئ) في ‎DCM‏ الجاف بطريقة نقطة نقطة وبقلب خليط التفاعل لمدة 1 ساعة في درجة حرارة -60 مئوية. يضاف ‎Et3N‏ ‏(5 مكافئ) بطريقة قطرة قطرة. يقلب خليط التفاعل في درجة حرارة -40 ‎days‏ مئوية لمدة 30 دقيقة ثم يتم تدفئته إلى درجة حرارة الغرفة ودقلب بين عشية وضحا ها. يضاف الماء 3 ودتم فصل الطبقة العضوية وغسلها مع محلول ملحي 3 وتجفيفها على 504 9 ‎M‏ اللامائية وتركيزها في الفراغ . يتم تنقية البقايا بواسطة استشراب ومضي على هلام السيليكا لينتج ‎y—ketoester‏ المتوقع. ‎alas‏ توضيحي المركب الوسيط 188
‎ie et dat To Ae‏ ىم ‎RTT‏ ص ‎or‏ 0 الخطوة ‎2-Methyl-3-oxiranyl-propionic acid tert-butyl ester (i‏ ]0247[ إلى محلول من المركب الوسيط 148 )2 غرام؛ 1168 مليمول؛ 1مكافئ) في ‎DOM‏ ‏(20مل) في درجة حرارة صفر مثوية؛ يضاف ‎m-CPBA‏ (05. 3غم؛ 17.7 ‎«J gale‏ 1.5
مكافئ) يقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة بين عشية وضحاها. يتم تصفية الراسب الأبيض وغسله مع ‎.DOM‏ يتم غسل الراشح بمحلول ‎NaHCO3‏ المشبع» ومحلول ملحي وتجفيفه على ‎MgSO4‏ اللامائية وتركيزه في الفراغ. يتم تنقية البقايا بواسطة الاستشراب الومضي على هلام السيليكا (التخفيف باستخدام ‎EtOAc / Heptane‏ 0/100 إلى 20/80( لينتج ‎epoxide‏ ‏المتوقع.
0 الخطوة الثانية) ‎4-Hydroxy—-2-methyl-5-morpholin-4-yl-pentanoic acid tert—‏ ‎butyl ester‏ ]0248[ أنبوب مغلق تم تعبئته ب ‎epoxide‏ تم الحصول عليه في الخطوة السابقة )0.19 جم؛ 2 ملمول» 1 مكافئ)» ‎ETOH‏ (3مل) و ‎morpholine‏ )0.134 مل؛ 1.53 ملمول» 1.5 مكافئ). بعد التسخين عند حرارة الترجيع ل3 ساعات30. يتم تركيز خليط التفاعل في الفراغ. تذاب
5 البقايا في ‎«DCM‏ وغسلها بمحلول ‎NHACI‏ المشبع وتجفيفها على 1/9504 اللامائية وتصفيتها وتركيزها في الفراغ لينتج الكحول الأمينية المتوقعة التي تستخدم في الخطوة التالية دون مزيد من التنقية. الخطوة ‎2-Methyl-5-morpholin-4-yl-4-oxo—pentanoic acid tert-butyl (iii‏ ‎ester‏
]0249[ اثنتين من القاوارير ذات العنق؛ تم تعبئتها في ‎Jia‏ جو من النتروجين ‎“als DCM Ey;‏ )5 مل) و ‎«Je 0.153) (COCI2‏ 1.81 ملمول؛ 1.1 مكافئ). يتم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة -70 مثوية ؛ ويضاف محلول ‎DMSO‏ (0.281مل؛ 3.96 ملمول؛ 2.4 مكافئ.) في
Lge 60-/70- ‏بطريقة قطرة قطرة ويقلب خليط التفاعل في درجة حرارة‎ (Je 0.5( ‏جاف‎ DCM لمدة 45 دقيقة. وأضيف محلول كحول أمينية تم الحصول عليه في الخطوة السابقة (0.450 غرام؛ ملمول» 1مكافئ) في ‎DOM‏ جاف )2 ‎(Je‏ بطريقة قطرة قطرة ويقلب خليط التفاعل لمدة 1 ساعة في درجة حرارة -60 مئوية. ويضاف ‎Et3N‏ (1.19مل»؛ 8.24 ‎(gale‏ 5 مكافئ.) قطرة 5 قطرة. يتم تقليب خليط التفاعل في درجة ‎Bla‏ -40 مئوية لمدة 30 دقيقة ثم يتم تدفئته إلى درجة حرارة الغرفة ودقلب بين عشية وضحاها . يضاف الماء 3 ودتم فصل الطبقة العضوية وغسلها مع محلول ‎«ale‏ وتجفيفها على 419504 اللامائية وتركيزها في الفراغ. يتم تنقية البقايا بواسطة استشراب ومضي على هلام السيليكا (التخفيف باستخدام اسيتون/00101 10/90( ليتم الحصول على المنتج المتوقع. 0 1.2.4. الطريقة العامة ‎:D‏ إعداد ‎ketoamide‏ acrylamide sale ‏إعداد‎ :D1 ‏الطريقة‎ . 1 = : GU
LR HN ENP NN
‏لايح‎ + Ll N ‏سس‎ oN 1 . = : 1 0 Cy os Sa N.
R ‏مج‎ CW i =i :DIA ‏الطريقة‎ . 1 ]0250[ إلى محلول ‎piperazine‏ )1 مكافئ) في ‎NaHCO3/EtOAC‏ مشبع (1/2 ‎(V/V‏ ‏5 درجة حرارة صفر مئوية يضاف قطرة قطرة مشتق ‎acryloyl chloride‏ (1.1 مكافئ). يتم تقليب خليط ‎Je tall‏ فى درجة حرارة صفر مثئوية ‎Bal‏ 30 دقيقة ثم فى درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة. يتم فصل الطبقة العضوية . ودتم استخراج الطبقة المائية مع ‎EtOAc‏ ودتم غسل الطبقات العضوية المدمجة باستخدام الماء والمحلول الملحى وتجفيفها على 109504 اللإمائية وتصفيتها وتركيزها في الفراغ لينتج ‎acrylamide‏ المتوقع (يستخدم على هذا النحو أو يتم تنقيته عن طريق استشراب 0 ومضي على هلام السيليكا).
3 0 ‎SEN NT‏ : 2 ييز 3 ال ار ب ‎N 7‏ هبد 7 + 0 0 ‎i ~‏ داس حلص ‎L No‏ برج ‎None MN get‏ 4 بحا < ‎aw [I 1)‏ = مض 1 £ ة التخليق توضيحي المركب الوسيط 006 ]0251[ إلى محلول من - ‎(S)-1-(3-Chloro-4-fluoro-phenyl)-2-methyl-‏ ‎piperazine dihydrochloride‏ )2 غم؛ 6.63 مليمول» 1 مكافئ) في ‎NaHCO3 [EtOAc‏ مشبع مكافئ )60 مل/30مل) عند درجة حرارة صفر مئوية يضاف ‎acryloyl chloride‏ قطرة قطرة ((0.595 ‎«Je‏ 7.29 ملمول»؛ 1.1 مكافئ). يقلب خليط التفاعل في درجة حرارة صفر مئوية لمدة 30 دقيقة ثم في درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة. يتم فصل الطبقة العضوية. يتم استخراج الطبقة المائية مع ‎EtOAc‏ ودتم غسل الطبقات العضوية المدمجة مع الماء ومحلول ملحى وتجفيفها على 504 ‎Mg‏ اللامائية وتصفيتها وتركيزها في الفراغ ليتم الحصول على المنتج المتوقع . ‎(LCMS: MW (calcd): 283; m/z MW (obsd): 283-285 (M+H 0‏ 2 الطريقة ‎Dib‏ ‏]0252[ إلى محلول ‎piperazine‏ )1 مكافئ) ‎Et3N‏ (5. [مكافئ.) في ‎DCM‏ في درجة حرارة صفر مئوية يضاف قطرة قطرة مشتق ‎acryloyl chloride‏ )1.5 مكافئ). يقلب خليط التفاعل في درجة حرارة صفر مئوية لمدة ساعة واحدة وتركه ليصل إلى درجة حرارة الغرفة ويضاف الماء ‎(DCM 5‏ يتم فصل الطبقة العضوية. يتم استخراج الطبقة المائية مع ‎(DCM‏ يتم غسل الطبقات العضوية المدمجة باستخدام محلول ملحي وتجفيفها على 2182504 لامائية وتصفيتها وتركيزها في الفراغ لينتج ‎acrylamide sale‏ المتوقعة بعد تنقيتها عن طريق استشراب ومضي على هلام السيليكا. تخليق توضيحي المركب الوسيط 009
‎o‏ 0 ‎FY HN TN | Sy NT .‏ ا لسر ‎Ls 1 0‏ ]0253[ إلى محلول ‎1-(3-Chloro-2-methyl-phenyl)-piperazine‏ )2.06 غرام؛ 9.8 ملمول» 1 مكافئ) ‎BBN‏ (1.5مل» 14.7 ملمول» 1.5 مكافئ.) في ‎ADCM‏ درجة حرارة صفر مئوية أضيف بطريقة قطرة قطرة ‎«J 2.05) 2-Methyl-acryloyl chloride‏ 14.7 ملمول ‘ 5 . 1 مكافئ) . يقلب خليط ‎Je tall‏ فى درجة حرارة صفر مثوية لمدة ساعة واحدة ويترك الخليط ليصل إلى درجة حرارة الغرفة. ويضاف الماء ‎(DCM‏ يتم فصل الطبقة العضوية. يتم استخراج الطبقة المائية مع ‎(DCM‏ تغسل الطبقات العضوية المدمجة باستخدام محلول ملحي وتجفف على 2182504 لامائية؛ تصفى وتركز في الفراغ. يتم تنقية البقايا بواسطة الاستشراب الومضي على هلام السيليكا (التخفيف مع ‎DCM/MeOH‏ 0/100 إلى 10/90( للحصول على 0 المنتج المتوقع. ‎MW (calcd): 279: m/z MW (obsd): 279-281 (M+H).‏ :01/15 ا 2 طريقة ‎D2‏ تفاعل ستتر * 0 Th i A - J Wan, ‏اد م ا يحض مكل‎ ees JR ‏ميد‎ H + : oN K - ‏ل‎ Se 1 8 > 4 ‏ض‎ TOT “TUT
Mo ‏رواب‎ ‏جح‎ a
D2a (P(Bu)3) ‏الطريقة‎ . 1 (P(BU)3) ‏مكافئ)؛ أكريلاميد )0.95 مكافئ)‎ 1) aldehyde ‏يتم تعبئة قارورة ب‎ [0254] 5 ([لمكافئ) و ‎THF‏ الجاف. يتم إغلاق القارورة وتسخينها لدرجة حرارة ‎TO‏ مئوية لمدة 2 ساعة إلى 3 ساعات. ويجزاً خليط التفاعل بين 510/86 والماء. يتم غسل الطبقات العضوية المدمجة باستخدام محلول ملحي وتجفيفها على ‎MgSO4‏ اللامائية وتصفيتها وتركيزها في الفراغ للحصول على المنتج المتوقع ‎y-ketoamide‏ بعد تنقيته عن طريق استشراب ومضي على هلام السيليكا. تخليق توضيحي المركب الوسيط 095
ب 5 5 ‎PR SR SVEN Op‏ احص الأ سسسب ‎NNN‏ ال 1 ” ‎J‏ رذ يأ ‎T‏ ‏]0255[ يتم تعبئة قارورة ب ‎3-Methyl-benzaldehyde‏ )0.141 مل» .1.2 ملمول؛ 1 مكافئ)؛ المركب الوسيط 005 )0.300 غرام» 1.2 ملمول» 1 مكافئ)ء ‎«Je 0.242) P(BU)3‏ 2 مليمول؛ 1مكافئ) 5 ‎THF‏ الجاف )2 مل). ويتم إغلاق القارورة وتسخينها إلى درجة حرارة 70 مئوية لمدة 2 ساعة. يضاف ‎P(BU)3‏ إضافي (15 ‎slg Kia‏ « 0.05مكافئ) و -3 ‎«ily Soe 10) Methyl-benzaldehyde‏ 0.1 مكافئ.)؛ وتغلق القارورة وتسخن إلى درجة حرارة 80 مئوية لمدة ساعتين. ‎Fag‏ خليط التفاعل بين 510/86 والماء. يتم غسل الطبقات العضوية المدمجة باستخدام محلول ملحي وتجفيفها على 1/9504 لامائية وتصفيتها وتركيزها في الفراغ. يتم تنقية البقايا بواسطة الاستشراب الومضي على هلام السيليكا (التخفيف باستخدام ‎<EtOAc/Heptane 0‏ من 0/100 إلى 100/0) يتم الحصول على المنتج المتوقع. ‎LCMS: MW (calcd): 370; m/z MW (obsd): 371-373 (M+H)‏ 2 . الطريقة ‎D2B‏ (حافز ‎(Rh‏ ‏]0256[ يتم تعبئة قارورة ب ‎bis(1,5-cyclooctadiene)rhodium(l) tetrafluoroborate‏ )0.10 مكافئ)» ‎1,4-bis(diphenylphosphino)butane‏ )0.10 مكافئ)؛ ‎DCM‏ جاف ‎pig‏ ‏15 إغلاقها بحاجز. تم تفريغ القارورة وإعادة ملئها ب ‎H2‏ )3 مرات) ويقلب خليط التفاعل في ظل جو من الهيدروجين. بعد 3 ساعات يتم إزالة المواد المتطايرة في ظل تيار النتروجين. يتم الجمع بين البقايا مع ‎acrylamide‏ )1 مكافئ) ‎aldehyde‏ )1.5 مكافئ) و ‎ 1,2—dichloroethane‏ ‏قارورة ظل جو من غاز النتروجين. ويتم إغلاق القارورة بالغطاء وتسخينها إلى درجة حرارة 100 مثوية. بعد 16 ساعة؛ يتم تركيز الخليط في الفراغ وتنقيته عن طريق استشراب ومضي على هلام 0 السيليكا للحصول على المنتج المتوقع ‎y—ketoamide‏ ‏تخليق توضيحي المركب الوسيط 021
‎So‏ 5 9 اخ : 0 اصن ‎Sy L 8 SRN PE‏ 0 2 0 اك ‎Ln‏ ا 0 2 ان ‎at‏ + ب - ‎ow‏ 5 ل ‎T‏ لعي م ا ‎he‏ ب ‎he oi‏ ]0257[ يتم تعبئة قارورة ب ‎bis(1,5-cyclooctadiene)rhodium(l) tetrafluoroborate‏ )0.054 غرام» 0.132 مليمول» 0.10 مكافئ)؛ ‎1,4-bis(diphenylphosphino)butane‏ ‏)0.056 غرام» 0.132 مليمولء 0.10 مكافئ)؛ ‎DCM‏ جاف )2 ‎(Je‏ ويتم إغلاقها بحاجز. يتم تفريغ القارورة وملئها بالهيدروجين (3 مرات) يقلب خليط التفاعل في ظل جو من الهيدروجين. بعد 3 ساعات؛ يتم إزالة المواد المتطايرة في ظل تيار النتروجين. يتم الجمع بين البقايا مع المركب الوسيط 001 )0.397 ‎«(A 1 «Jae 1.328 abe‏ -1,3-000*0-1,3)-3 ‎dihydroisoindol-2-yl)-propionaldehyde‏ )0.406 غرام» 2.00 ملمول» 1.5 مكافئ) و ‎(Je 2) 1,2-dichloroethane‏ في قارورة في ظل جو من غاز النتروجين. وبتم إغلاق القارورة 0 بالغطاء وتسخينها إلى درجة ‎ha‏ 100 مثوية. بعد يومين» يتم تركيز الخليط في الفراغ. يتم تنقية البقايا بواسطة الاستشراب الومضي على هلام السيليكا (التخفيف مع ‎EtOAc / Heptane‏ 0/100 إلى 100/0. ثم ‎DCM/MeOH‏ 10/90( لينتج المركب الوسيط 021. ‎MW (calcd):‏ :01/15 ا ‎m/z MW (obsd): 502-504 (M+H)‏ ;502 الطريقة .#2 ‎(NaCN)‏ ‏5 ]0258[ يتم تعبئة قارورة ب ‎aldehyde‏ )3 مكافئ) ويضاف ‎DMF.
NaCN‏ )1.5 مكافئ) ويقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة 5 دقائق. يضاف محلول من مادة ‎acrylamide‏ )1 مكافئ) في ‎«als DMF‏ وبتم غلق القارورة وتسخن لدرجة حرارة 120 ‎Liga‏ لمدة 3 ساعات30 وتبرد إلى درجة حرارة الغرفة. يضاف محلول 81811003 المشبع والماء إلى خليط التفاعل يليها استخراجه مع 10/6. يتم ‎Jue‏ الطبقة العضوية المدمجة باستخدام محلول ملحي وتجفيفها على 0 109504 اللامائية وتصفيتهاء وتركيزها في الفراغ وتنقيتاه عن طريق استشراب ومضي على هلام السيليكا للحصول على ‎y-ketoamide‏ المتوقع. تخليق توضيحي المركب الوسيط 060
0 0 ‎SA yt NN‏ ل 0 6 بن : — ‎Ji 8! + So “Ore‏ ف ‎Sn a:‏ اااي 7 ]0259[ يتم تعبئة قارورة ب ‎pyridine—4—carbaldehyde‏ )0.227 غرام» 2.12 ملمول» 3 مكافئ) و ‎DMF‏ جاف )4 مل). يضاف ‎NaCN‏ )0.052 غرام؛ 1.06 ‎«Jake‏ 1.5 مكافئ) ويقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة 5 دقائق. يضاف محلول من المركب الوسيط 006 )0.200 غرام» 0.71 ‎«pale‏ 1 مكافئ) في ‎DMF‏ جاف )2 مل)» ‎ag‏ غلق القارورة وتسخن إلى 120 درجة مئوية ‎sad‏ 3 ساعات30 وتبريدها إلى درجة حرارة الغرفة. ويضاف محلول ‎NaHCO3‏ المشبع والماء إلى خليط التفاعل يليها الاستخراج مع 510/86. يتم غسل الطبقات العضوية المدمجة باستخدام محلول ملحي وتجفيفها على 1/9504 اللامائية وتصفيتهاء وتركيزها في الفراغ. يتم تنقية البقايا بواسطة الاستشراب الومضي على هلام السيليكا (التخفيف مع ‎DCM/MeOH 0‏ 0/100 إلى 2/98( يتم الحصول على المنتج المتوقع. /010! ‎LCMS:‏ ‎(calcd): 390; m/z MW (obsd): 390-392 (M+H)‏ 3 . طريقة ‎:D4‏ انشقاق التأكسدي 0 0 ‎NN R=‏ لحب ا مج ‎Te NY‏ ‎N.
Cy‏ رحا ‎Se Neoy EE RR‏ تج ‎R‏ ‎Ls ie‏ ]0260[ يتم تعبئة قارورة ب ‎alkene‏ )1 مكافئ)»؛ ومزيج من ‎clo/dioxane‏ أو 1117/ماء و 5 0804 (0.06-0.01 مكافئ). بعد 15 دقيقة؛ يضاف ‎NaHSO3‏ )4-2 مكافئ). ويقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة 2 ساعة إلى 20ساعة؛ جنبا إلى جنب مع الماء أو محلول ‎NaHSO3‏ ويستخلص مع ‎.DCM‏ يتم غسل الطبقات العضوية المدمجة باستخدام محلول ملحي وتجفيفها على 1/09504 اللامائية وتصفيتهاء وتركيزها في الفراغ وتنقيتها عن طريق استشراب ومضي على هلام السيليكا لينتج ‎y-ketoamide‏ المتوقع. 0 تخليق توضيحي المركب الوسيط 055
> 0 ‎Se N SAN 3 NEP N SEN‏ ‎IN YC‏ اس م5 بداب ا ا '] ا اي ا ا ]0261[ يتم تعبئة قارورة ب ‎alkene‏ المركب الوسيط 124 )4.95 غرام؛ 15.1 مليمول»؛ 1 مكافئ)» ومزيج من ‎«(Je 20) sles (Je 100) dioxane‏ و0504 (72.5 وزن في ‎t=BuOH‏ ‎«gale 223 «Je 2.8 ٠»‏ 0.015 مكافئ). بعد 15 دقيقة يضاف محلول ‎NaHSO3‏ )6.61 غام؛ 30.9 مليمول» 2 مكافئ) في الماء (150 مل) قطرة قطرة أكثر من 10 دقائق؛ ويقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة بين عشية وضحاهاء؛ جنبا إلى جنب مع الماء (600 مل)؛ وستخلص مع ‎CHCI3‏ (250مل) . يتم غسل الطبقة العضوية مع محلول ملحي وتجفيفها على ‎M 9 504‏ اللامائية وتصفيتها وتركيزها في الفراغ وتنقيتها بواسطة ‎f‏ لاستشراب الومضي على هلام السيليكا (التخفيف مع ‎EtOAC/DCM‏ 80/20) يتم الحصول على المنتج المتوقع.
LCMS: MW (calcd): 329: m/z MW (obsd): 329-331 (M+H) 0 furan oxidation ‏عن طريق أكسدة الفوران‎ :D35 ‏طريقة‎ . 4 يي م ‎i‏ ب ‎Si i 2 8 EAN i‏ ‎SC LIN PNG A Ja Oy on‏ عسل مهن هي أ عا 7 الخطوة ‎(i‏ ‏]0262[ إلى محلول ‎phosphonate‏ )1.1 مكافئ.) في ‎EtOH‏ يضاف ‎K2CO3‏ )1.2 5 مكافئ). يقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ 2 ساعة قبل إضافة ‎aldehyde‏ )1 مكافئ). يقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة (لمدة من 1 إلى 3 ساعات)؛ يخفف مع ‎EtOAC‏ ويصفى على ‎.celpure POS‏ وبتم تركيز الراشح في الفراغ. تذاب البقايافي ‎EtOAc‏ ‏وغسلها بمحلول ‎NH4Cl‏ المشبع ومحلول ‎NaHCO3‏ المشبع ومحلول ملحي وتجفيفها على
4 اللامائية وتصفيتهاء وتركيزها في الفراغ وتنقيتها عن طريق استشراب ومضي على هلام السيليكا لينتج ‎pa, ketone‏ مشبع المتوقع. الخطوة ‎(ii‏ ‏[0263] إلى محلول من ‎ketone‏ -],0 غير مشبع الذي تم الحصول عليه في الخطوة السابقة (1 مكافئ) في ‎MeOH‏ جاف يضاف 00012 )0.1 مكافئ.) و2-ميثيلفيوران (2مكافئ). يقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ 3 ساعات إلى 24ساعة؛ يخفف مع 10/86 ويصفى على 065 06/00016. وبتم تركيز الراشح في الفراغ وتنقيته عن طريق استشراب ومضي على هلام السيليكا لينتج الكيتون المتوقع. الخطوة ‎(iii‏ ‏0 [0264] إلى محلول ‎ketone‏ الذي تم الحصول عليه في الخطوة السابقة (1 مكافئ) في ‎EtOAc/Heptane‏ إماء (4/3/1) يضاف ‎NaHSO3‏ (7 مكافئ). يقلب خليط التفاعل لمدة 0 دقائق ثم يضاف ‎RUCI3 3H20‏ (0.02 مكافئ). يقلب خليط التفاعل لمدة 30 دقيقة إلى 1[ساعة30 ويصفى على ‎ccelpure POS‏ ويغسل مع ‎MECN‏ وبتم تركيز الراشح في الفراغ. يتم ‎ketoacid 5‏ تخليق توضيحي المركب الوسيط 138 ‎Oy = Ty on‏ ْ وقد ال ‎ENE‏ ‎“En‏ 8 بيبا | . الخطوة ‎(i‏ ‏]0265[ إلى محلول ‎phosphonate‏ )14.22 غرام؛ 73.24 مليمول» 1.1 مكافئ.) يضاف 0 في ‎«ple 11) K2CO3 (Je 150) ETOH‏ 79.90 مليمول» 1.2 مكافئ). يقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة. لمدة 2 ساعة قبل إضافة ‎benzyloxy-acetaldehyde‏ )10
‎cal‏ 66.59 مليمول» 1 مكافئ). يقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة ل3 ساعات؛ يخفف
‏مع ‎ETOAC‏ ويصفى على ‎POS‏ 00186ا06. ‎Jig‏ تركيز الراشح في الفراغ. تذاب البقايا في
‎EtOAc‏ وغسلها بمحلول ‎NH4CI‏ المشبع؛ ومحلول ‎NaHCO3‏ المشبع؛ ومحلول ملحي وتجفيفها
‏على 149504 اللامائية وتصفيتها؛ وتركيزها في الفراغ وتنقيتها بواسطة الاستشراب الومضي على هلام السيليكا (التخفيف مع ‎EtOAc / Heptane‏ 0/100 إلى 20/80( ليتم الحصول على منتج
‎o,f3- ketone‏ غير مشبع المتوقع.
‎(ii ‏الخطوة‎
‏]0266[ إلى محلول ‎ketone‏ -],0 غير مشبع الذي تم الحصول عليه في الخطوة السابقة )8.7
‏غرام» 45.73 مليمول» 1 مكافئ) في ‎MeOH‏ جاف )183 ‎(Je‏ أضيف ‎PACI2‏ )0.811
‎ale 0‏ 0.457 مليمول» 0.1 مكافئ. ) و ‎2-methylfuran‏ )8.25 ملء 91.46 مليمول»؛ 2 مكافئ). يقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة. ل 3 ساعات؛ ويخفف مع ‎ETOAC‏ ويصفى على ‎aug .060016 POS‏ تركيز الراشح في الفراغ وتنقيته عن طريق استشراب ومضي على هلام السيليكا (التخفيف مع ‎EtOAc / Heptane‏ 0/100 إلى 15/85( ليتم الحصول على منتج ‎ketone‏ المتوقع.
‏5 الخطوة ‎(iii‏ ‎JN) [0267]‏ محلول ‎ketone‏ الذي تم الحصول عليه في الخطوة السابقة (1غم؛ 3.67 ملمول»؛ 1 مكافئ) في 080/1186 اع/ماء (6 مل/18 مل/24 ‎(Js‏ يضاف ‎NaHSO3‏ )5.48 غرام؛ 9 مليمول» 7 مكافئ). يقلب خليط التفاعل لمدة 10 دقائق ثم يضاف ‎RuCI3-3H20‏ ‏)0.019 غرام»؛ 0.073 مليمول» 0.02 مكافئ). يقلب خليط التفاعل لمدة 1 ساعة15 ويصفى
‏0 على 065 ‎cCelpure‏ ويتم غسله مع ‎MECN‏ ويتم تركيز الراشح في الفراغ. يتم تنقية البقايا بواسطة الاستشراب الومضي على هلام السيليكا (التخفيف مع ‎DCM/MeOH‏ 2/98 إلى 5/95( يتم الحصول على المنتج المتوقع (يخزن في درجة حرارة 4 ‎(sie‏ ‏5... طريقة 06: عبر ‎a~bromo ketone‏
‎a 5 a 9‏ بوضصة ‏ تل ‎Opa _ yo EL Ong‏ ‎i od ! A‏ . ا ‎Br” NT 0‏ الخطوة ‎(i‏ ‏]0268[ إلى محلول حامض ‎levulinic‏ (1 مكافئ) في ‎«MeOH‏ بروم ‎bromine‏ )1 مكافئ) يضاف قطرة قطرة. يقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة. يتم تركيزه بين عشية وضحاها في الفراغ. يتم تقسيم هذه البقايا بين الماء ‎(E120‏ يتم ضبط درجة الحموضة إلى 8 باستخدام محلول ‎NaHCO3‏ المشبعة. بعد الاستخراج مع 20)؛ يتم تجفيف الطبقة العضوية المدمجة على 4 اللامائية وتصفيتهاء وتركيزها في الفراغ وتنقيتها عن طريق استشراب ومضي على هلام السيليكا ليتم الحصول على منتج مشتقات ‎bromo‏ المتوقع باعتباره ‎.methylester‏ ‏الخطوة ‎(ii‏ ‏0 [0269] إلى محلول من مشتقات ‎bromo‏ التي تم الحصول عليها في الخطوة السابقة (1 مكافئ) في ‎MeOH‏ يضاف ‎Et3N‏ ( صفر أو 1 مكافئ) و ‎amine‏ ثانوي ‎secondary amine‏ )2-1 مكافئ). يقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة 30 إلى 120 دقيقة ويركز في الفراغ. يتم استخدام البقايا على هذا النحو أو تنقيتها عن طريق استشراب ومضي على هلام السيليكا ‎Ad‏ ‏الحصول على مشتق ‎amino ester‏ متوقع. 5 الخطوة ‎(iii‏ ‏[0270] تم تسخين ‎ester‏ 807100 تم الحصول عليه في الخطوة السابقة (1 مكافئ) إلى درجة حرارة 80 مئوية مع وجود فائض من محلول ‎M1 NaOH‏ من 2 إلى 3 ساعات. بعد التحلل الكامل (متبوعا ‎(H PLC/M S ow‏ يحمض خليط ‎Ang Je tall‏ إلى أن ‎(aan‏ ويستخدم الحمض ‎amine‏ 800100 الخام على هذا النحو في الخطوة التالية أو يسحق في ‎AY DMF‏ الأملاح. تخليق توضيحي المركب الوسيط 130
0 ; 0 8 0 si 8 ‏ا > حصنا‎ * Sy 3 ‏الاب‎ 1 i id ١ 0 » . oy OH
Er NT he ~~ Np 2 الخطوة ‎5-Bromo-4-oxo-pentanoic acid methyl ester (i‏ ]0271[ لمحلول حامض ‎levulinic‏ )5 غم؛ 43.1 مليمول» 1 مكافئ) يضاف قطرة قطرة في ‎MeOH‏ (103 مل) في ظل جو من غاز ‎Cag yal)‏ وبروم ‎bromine‏ (2.2 ملء 43.1 ملمول» 1 مكافئ). يقلب المحلول الناتج في درجة حرارة الغرفة. يتم تركيزه بين عشية وضحاها في الفراغ. يتم تقسيم هذه البقايا بين الماء و120؛ يتم ضبط درجة الحموضة إلى 8 باستخدام محلول ‎NaHCO3‏ المشبع. بعد الاستخراج مع ‎(E120‏ يتم تجفيف الطبقات العضوية المدمجة على 4 اللامائية؛ وتصفى» وتركز في الفراغ وتنقى عن طريق استشراب ومضي على هلام السيليكا (التخفيف مع ‎EtOAc [iso-Hexane‏ 0/100 إلى 50/50) ليتم الحصول على 0 مشتقات ‎bromo‏ المتوقعة باعتبارها ‎.methylester‏ ‏الخطوة ‎5-[(2-Methoxy—-ethyl)-methyl-amino]-4-oxo—pentanoic acid (ii‏ ‎methyl ester‏ ]0272[ إلى محلول من مشتقات ‎bromo‏ التي تم الحصول عليها في الخطوة السابقة ‎pel)‏ ‏68 ملمول» 1 مكافئ) في ‎MeOH‏ )12.5 مل) يضاف ‎‘Jake 4.82 «Je 0.670) Et3N‏ 5 1 مكافئ) و ‎(2-methoxy—-ethyl)-methyl-amine‏ (0.420مل»؛ 4.83 ملمول» 1 مكافئ). يقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة 2 ساعة ويركز في الفراغ. يتم استخدام مشتقات ‎amino ester‏ المتوقعة على هذا النحو فى الخطوة التالية. الخطوة ‎(iii‏ حمض ‎5-[(2-Methoxy—-ethyl)-methyl-amino]-4-oxo—pentanoic‏ ‏[0273] يتم تسخين ‎amino ester‏ الذي تم الحصول عليه في الخطوة السابقة (1.75 غم خام 0 مفترض ‎ese 4,78 S‏ 1 مكافئ) إلى درجة حرارة 80 مئوية مع وجود فائض من محلول ‎M1 NaOH‏ من )15 مل؛ 15 ملمول؛ 3مكافئ) لمدة 2 ساعة. بعد التحلل الكامل (يليها
ا10))؛ يحمض خليط التفاعل ويبخر ليجف؛ ويستخدم الحمض ‎amined‏ الخام على هذا النحو. 6 .. الطريقة ‎(7D‏ تفعيل المجموعوة الوظيفية ‎ketoamide‏ بواسطة اقتران سوزوكي ‎o 3‏ 0 ‎a pe‏ صر ‎Dhl‏ ‎N‏ 8 1 ™ سو 0 ‎A‏ مرحنا ‎L_ N.
Cy Tm 0 3 pa Ly‏ © صخ رج ‎Br h N 7‏ 5 [0274] يتم تعبئة قارورة ب مشتق ‎bromide‏ )1 مكافئ)ء ‎XPhos‏ )0.06 - 018.لمكافئ.)؛ ‎Pd(OAc)2‏ (09-0.03.لمكافئ)؛ 052003 (5-4 مكافئ.)؛ ‎[(Dimethylammonium)methyl]trifluoroborate‏ ملح داخلي (3 مكافئ)؛ ‎THF‏ والماء. يتم تسخين خليط التفاعل عند 80 درجة مئوية ‎Jia‏ يلاحظ الاكتمال عن طريق ‎UPLC/MS‏ ‏)8-6 أيام). يتم تنفيذ إضافات 401005 00)0/80(2؛ 052003 و
‎[(Dimethylammonium)methyl]trifluoroborate 0‏ ملح داخلي كل 24 ساعة للوصول إلى مستوى جيد من التحويل. يضاف محلول 1811003 المشبع إلى خليط التفاعل يليها الاستخراج مع 0/6]. يتم غسل الطبقات العضوية المدمجة باستخدام الماء ومحلول ملحي وتجفيفها على ‎M 9 504‏ اللامائية وتصفيتها ‘ وتركيزها في الفراغ وتنقيتها بواسطة استشراب ومضي على هلام السيليكا ليتم الحصول على المنتج ‎y-ketoamide‏ المفعل وظيفيا المتوقع.
‏5 تخليق توضيحي المركب الوسيط 090
‎EN, TN RENE N ">>‏ لل صو ‎i N Ne‏ 0 لس ‎N . N AE‏ 0 ‎En od >‏ لصب > ‎oy ™ nie ha Ry ac‏ ب الس ب ل ‎he Se‏ ين ما لم ص ‎Br Of ~. N‏
]0275[ يتم تعبئة قارورة ب المركب الوسيط 118 )300 ملغ؛ 0.69 مليمول؛ 1 مكافئ)؛ (59 ملغ؛ 0.0124 ملمول؛ 0.018 مكافئ)» ‎Pd(OAC)2‏ )14 ملغ؛ 0.062 مليمول» 0.09 مكافئ)؛ ‎CS2C03‏ (1.12 غم 3.44 ملمول؛ 5 مكافئ.)؛ ‎[(Dimethylammonium)methyl]trifluoroborate‏ ملح داخلي )262 ‎«dade 2:07 (ale‏ 5 3 مكافئ)» ‎(de 2.3) THF‏ وماء )0.6 مل). يتم تسخين خليط التفاعل إلى درجة حرارة 80 مئوية لمدة يومين. أضيف 5 (30 ‎«als‏ 0.0062 ملمول» 0.009 مكافئ)؛ ‎Pd(OAC)2‏ ‏)7 ملغ؛ 0.031 مليمول؛ 0.045 مكافئ) و ‎[(Dimethylammonium)methyl]trifluoroborate‏ ملح داخلي )66 ‎«ake‏ 0.52 مليمول؛ 5 مكافئ). ويتم تسخين خليط التفاعل إلى درجة حرارة 80 مئوية لمدة 24 ساعة. 0 وأضيف052603 )440 ملغ؛ 1.35 مليمول؛ 2 مكافئ)؛ و ‎[(Dimethylammonium)methyl]trifluoroborate‏ ملح داخلي )80 ملغ؛ 0.63 مليمول؛ 1 مكافئ). ويتم تسخين خليط التفاعل إلى درجة حرارة 50 مئوية لمدة يومين. ويضاف ‎XPhos‏ ‏)30 ملغ؛ 0.0062 ملمول؛ 0.009 مكافئ) و ‎Pd(OAC)2‏ )7 ملغ؛ 0.031 مليمول؛ 0.045 مكافئ) ‎lig‏ خليط التفاعل في درجة ‎la‏ الغرفة لمدة 3 أيام. يضاف محلول ‎NaHCO3‏ 5 المشبعة إلى خليط التفاعل يليها الاستخراج مع ‎(EtOAC‏ يتم غسلها الطبقة العضوية المدمجة باستخدام الماء ومحلول ملحي وتجفيفها على 1/09504 اللامائية وتصفيتها؛ وتركيزها في الفراغ وتنقيتها عن طريق استشراب ومضي على هلام السيليكا (التخفيف مع ‎DCM/Heptane‏ 0/1 إلى 1/0 ثم ‎DCM/MeOH‏ 0/100 إلى 10/90( يتم الحصول على المنتج المتوقع. ‎LCMS:‏ ‎MW (calcd): 414; m/z MW (obsd): 414-416 (M+H)‏ 0 1.2.5. الطريقة العامة ‎iE‏ تفعيل وظيفة ‎y-ketoamide‏ a o wT g
Py ‏ب ا 2 حملي‎ aa a TY (i ‏الخطوة‎
]0276[ تم تحميل جهاز ‎Dean—Starck‏ ب ‎y—ketoamide‏ (1مكافئ) في ‎toluene‏
‎ethylene glycol‏ (1.2 إلى 1.4 مكافئ.) و ‎p-toluenesulfonic‏ (0.2-0.06 مكافئ).
‏يسخن خليط التفاعل عند حرارة الترجيع لمدة 2 ساعة إلى 4 ساعات. يتم إضافة محلول ‎NaOH‏
‏1 عياري 5 ‎(EtOAC‏ يتم فصل الطبقة العضوية وتجفيفها على 4/9504 اللامائية وتصفيتها
‏5 وتركيزها في الفراغ لينتج ‎dioxolane‏ المتوقع. يتم تنقية هذه البقايا إما عن طريق استشراب
‏ومضي على هلام السيليكا أو استخدامها على هذا النحو في الخطوة التالية.
‎(ii ‏الخطوة‎
‏]0277[ إلى محلول من ‎dioxolane‏ الذي تم الحصول عليه في الخطوة السابقة (1 مكافئ) في
‎THF‏ الجاف في درجة حرارة -78 مئوية يضاف ‎LDA‏ أو ‎LIHMDS‏ قطرة قطرة (محلول 2مول 0 في ‎THF‏ « 1.1 مكافئ). يقلب خليط التفاعل في درجة حرارة -78 مئوية لمدة 30 دقيقة؛ ثم في
‏درجة حرارة صفر مئوية لمدة 10 دقائق ثم يبرد إلى -78 درجة مئوية ليضاف بطريقة قطرة قطرة
‏محلول ‎alkyl halide‏ )1.4 مكافئ) في ‎THE‏ الجاف. يسمح لخليط التفاعل ليصبح في درجة
‏حرارة الغرفة. ويخمد الخليط بمحلول ا1460ل] المشبع. بعد تبخر ‎(THF‏ يتم استخراج الطبقة
‏المائية مع ‎(EtOAC‏ يتم غسل الطبقة العضوية المدمجة باستخدام الماء ومحلول ملحي وتجفيفها على 149504 اللامائية وتصفيتها؛ وتركيزها في الفراغ وتنقيتها عن طريق استشراب ومضي على
‏هلام السيليكا لينتج ‎dioxolane‏ مفعل وظيفيا المتوقع.
‎(iii ‏الخطوة‎
‏]0278[ إلى محلول من ‎dioxolane‏ مفعل وظيفيا الذي تم الحصول عليه في الخطوة السابقة (1
‏مكافئ) في ‎MeOH‏ يضاف محلول مائي من 6 ‎HCI‏ عياري (6 مكافئ). يقلب خليط التفاعل في 0 درجة حرارة الغرفة. ل3 ساعات؛ يتم إضافة محلول ‎NaHCO3‏ المشبع إلى خليط التفاعل يليها
‏الاستخراج مع 10/86. يتم غسل الطبقات العضوية المدمجة باستخدام الماء ومحلول ملحي
‏وتجفيفها على 149504 اللامائية وتصفيتهاء وتركيزها في الفراغ وتنقيتها عن طريق استشراب
‏ومضي على هلام السيليكا ‎mind‏ المتوقع ‎y-ketoamide‏ مفعل وظيفيا.
‏تخليق توضيحي المركب الوسيط 066
‎J &‏ ‎oo AE SN‏ 1 : ‎SN N > ov 8‏ 21 ب ; ‎LE N «= ™ a‏ ‎oF 1 MNF‏ حصب ارا ‎J‏ 4 ب 1 ‎Sey Or 0‏ كن يحض ‎iit NY - N‏ لكين - يم ‎SoA‏ ‎a‏ بي 8 محا ‎Ln RF 0" | hs!‏ ف 0 ‎J‏ 1 ا سم الخطوة ‎1-[(S)—4-(3-Fluoro—-phenyl)-3-methyl-piperazin—1-yl]-3—(2- (i‏ ‎methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-propan-1-one‏ ‏]0279[ يتم تحميل جهاز ‎Dean—Starck‏ ب المركب الوسيط 122 )1 غرام» 3.4 ملمول» 1 مكافئ)» ‎toluene‏ )50 مل)ء و ‎ethylene glycol‏ )220 ميكرولتر؛ 3.9 ملمول» 1.2 مكافئ.) وحمض ‎p-toluenesulfonic‏ ( 100 ملغ؛ 0.58 مليمولء 0.17 مكافئ). يسخن خليط التفاعل عند حرارة الترجيع لمدة 2 ساعة. يتم إضافة محلول ‎NaOH‏ 0.1 عياري و ‎(EtOAC‏ يتم فصل الطبقة العضوية وتجفيفها على 0504 ‎M‏ اللامائية وتصغفيتها وتركيزها فى الفراغ لينتج ‎dioxolane‏ المتوقع ويستخدم على هذا ‎gail)‏ في الخطوة التالية. ‎LCMS: MW‏ ‎(calcd): 336; m/z MW (obsd): 337 (M+H) 0‏ الخطوة ‎1-[(S)—4-(3-Fluoro—phenyl)-3-methyl-piperazin—1-yl]-2- (ii‏ ‎methoxymethyl-3—-(2-methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)—propan—1-one‏ ‏]0280[ إلى محلول من ‎dioxolane‏ الذي تم الحصول عليه في الخطوة السابقة )380 ملغ؛ 3 مليمول» 1 مكافئ) في ‎THF‏ الجاف (30 مل) في درجة حرارة -78 مثوية يضاف قطرة 5 قطرة ‎LDA‏ (محلول 2مول في ‎«THF‏ 0.6 مل؛ 1.2 ملمول» 1.1 مكافئ). يقلب خليط التفاعل عند -78 درجة ‎Ligh‏ لمدة 30 دقيقة؛ ثم درجة صفر متوية لمدة 10 دقائق ثم يبرد إلى -78 درجة مئوية لإضافة قطرة قطرة من محلول ‎bromomethylether‏ )137 ميكرولترء؛ 1.5 ملمول؛ 4 مكافئ) في ‎THE‏ الجاف )5 مل). يسمح لخليط التفاعل ليصبح بدرجة حرارة الغرفة. ودخمد الخليط مع محلول ‎NHAC‏ المشبع. بعد تبخر ‎(THF‏ يتم استخراج الطبقة المائية مع ‎(EtOAC‏ ‏20 ودتم غسل الطبقة العضوية المدمجة بالماء ومحلول ملحي وتجفيفها على 0504 ‎M‏ اللامائية
وتصفيتها وتركيزها في الفراغ وتنقيتها بواسطة الاستشراب الومضي على هلام السيليكا (التخفيف مع ‎EtOAc | Heptane‏ 100 / 0 إلى 50/50( لينتج ‎dioxolane‏ مفعل وظيفيا المتوقع.
LCMS: MW (calcd): 380; m/z MW (obsd): 381 (M+H) 1-[(S)—4-(3-Fluoro—phenyl)-3-methyl-piperazin—1-yl]-2- (iii ‏الخطوة‎ methoxymethyl-pentane-1,4-dione 5 ]0281[ إلى محلول من ‎dioxolane‏ مفعل وظيفيا الذي تم الحصول عليه في الخطوة السابقة )190 ملغ؛ 0.5 ملمول؛ 1 مكافئ) في ‎(Je 5) MeOH‏ يضاف محلول مائي من ‎HCl‏ 6 عياري (0.5 مل؛ 3 مليمول» 6 مكافئ). يقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة. ل3 ساعات؛ يتم إضافة محلول 81811003 المشبعة إلى خليط التفاعل تليها الاستخراج مع ‎EtOAC‏ يتم غسل 0 الطبقات العضوية المدمجة باستخدام الماء ومحلول ملحي وتجفيفها على 19504/ اللامائية وتصفيتها وتركيزها في الفراغ وتنقيتها بواسطة ‎f‏ لاستشراب الومضي على هلام السيليكا (التخفيف مع /061/الأسيتون 0/100 إلى 10/90) ليتم الحصول على المنتج المتوقع. ‎MW (calcd): 336; m/z MW (obsd): 337 (M+H)‏ :01/5 ا ‏6 . الطريقة العامة ‎:F‏ تفاعل بوتشرر بيرغز ‎Bucherer Bergs reaction‏ ‎: ‏ل‎ 0 3
GQ Neg 3 a ‏اهن لل‎ PN
Op Ind 1 a, ‏م ر ل‎ i bi | 35 ‏م تج‎ HR p® ‎1 15 ‎G7=0-Alk1, Alk2-N-Alk3 ‎Je lis [0282]‏ ضغط أو قارورة ذات قاع مستدير مفتوح مجهزة بمكثف يتم تعبئتها بمحلول مكون ‏من ‎(NH4)2CO3‏ أو ‎(NH4)HCO3‏ (12-8 مكافئ) في الماء. يضاف ‎KCN‏ )4-2 ‏مكافئ.) بطريقة مجزأة ثم محلول ‎y—ketoester‏ أو ‎y—ketoamide‏ (1مكافئ) في ‎ETOH‏ ‏0 وبتم إغلاق الوعاء ويسخن لدرجة حرارة 90-60 درجة مئوية لمدة ساعة واحدة إلى 2 يوم. يتم ‏تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ يدمج مع الماء ويستخرج مع 800151 أو
‎CHCI3/nBUOH‏ 710. يتم غسل الطبقات العضوية المدمجة باستخدام الماء والمحلول الملحي؛ وتجفيفها ‎Na2804 Lo)‏ لامائية أو ‎(MSO4‏ وتصفيتها وتركيزها في الفراغ. البقايا إما يعاد بلورتها أو تنقيتها عن طريق استشراب ومضي على هلام السيليكا للحصول على مشتق 07 المتوقع. تخليق ‎sung‏ ل ‎(R)=5-Methyl-5-((S)-2-methyl-3-oxo-butyl)~‏ imidazolidine-2,4-dione + (S)-5-Methyl-5—-((R)-2-methyl-3-oxo-butyl)- imidazolidine-2,4-dione
SRS SN ‏تقال‎ RN a he DHE TTT ‏ومس ض :8" " تم ض‎ he T ‏يقح‎ ‎8 «Js 0.826 ‏غم؛‎ 79.4) (NH4)2CO3 ‏تم تعبئة مفاعل ضغط بمحلول من‎ ]0283[ 0 مكافئ) في الماء )400 مل). يضاف ‎KCN‏ (20غم» 0.307 مول» 3 مكافئ.) بطريقة مجزأة ثم يضاف محلول ‎y-ketoester‏ (19.15غرام» 0.103 مول» 1مكافئ) في ‎ETOH‏ (400مل). ‎aug‏ إغلاق الوعاء ترفع درجة الحرارة إلى 90 درجة مئوية بين عشية وضحاها. يتم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ ويدمج مع الماء ويستخرج مع ‎CHCI3/NBUOH‏ 7210. يتم غسل الطبقات العضوية المدمجة باستخدام محلول ملحي وتجفيفها على ‎MgSO‏ اللامائية 5 وتصفيتهاء وتركيزها في الفراغ. ]0284[ بيتم تنفيذ التفاعل المشار ‎all‏ أعلاه مرتين وتجمع اثنتان من البقايا الخام من أجل التبلور. يتم تعبئة القارورة باثنين من البقايا الخام. يضاف ‎(Je 250) ETOH‏ ثم يسخن خليط التفاعل عند درجة ‎ha‏ الترجيع. بعد اكتمال ‎(lsd)‏ يترك خليط التفاعل ليبرد إلى درجة ‎Sha‏ ‏الغرفة لمدة يومين؛ ويتم تصفيته ودمج المادة البلورية الصلبة مع ‎ETOH‏ )200 مل)؛ يسخن 0 الخليط إلى درجة حرارة الترجيع؛ يتم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة بين عشية وضحاها وتصفيته للحصول على ‎hydantoin‏ المتوقع على شكل خليط راسمي ‎LCMS: > 9996 ( trans-Me‏ ‎(de, MW (calcd): 256; m/z MW (obsd): 257 (M+H)‏
‏تخليق توضيحي من 0م1726‎ 1 seg © 0) Se ge : ‏ال‎ SiN
A HN PE HS i PE REN : ‏ميا‎ vi 1 0 0: ‏يا‎ ‏الم‎ 1 7 8 & ‏إْ‎ 2 Ney HK es ‏ثب‎ ‎oy . - a LA ‏امح‎ ‏ل‎ 8 nN HE i i PE 8 IS 1 SN eye a Be Gok 7 Le ‏ا رج- << خب‎ ‏غرام»؛ 6.71 ملمول»؛ 10 مكافئ)؛‎ 0.645) (NH4)2CO3 ‏يتم تعبئة مفاعل ضغط ب‎ ]0285[ 0.671 ‏.غرام؛ 9 مليمول» 4 مكافئ)؛ المركب الوسيط 046 (0.248غم؛‎ 175( KCN مليمول» ‎(Jed) ETOH ¢(( 3K]‏ وماء )4 مل). وبتم إغلاق الوعاء وتسخينه عند 60 درجة ‎Lge‏ لمدة 40 ساعة. يتم تبريد خليط ‎Je lal)‏ إلى درجة حرارة الغرفة وبدمج مع الماء ويستخرج اللامائية وتصفيتها» وتركيزها في الفراغ. وتنقيتها بواسطة الاستشراب الومضي على هلام السيليكا (التخفيف مع 001//103011] 1/20) ينتج ‎die‏ اثنين من المصاوغات الفراقية؛ التي منها المركب 0 الأسرع تخفيفا هو المنتج المتوقع. ‎(LCMS: MW (calcd): 439-441; 00/2 MW‏ ‎.(obsd): 439-441 (M+H))‏ 7 . الطريقة العامة ‎:G‏ طريقة لإعداد أحماض ‎hydantoin propionic‏ ثم ‎H oA H Oo‏ 0 دار ص | 0 ‎Nowge‏ ‎oe I O = Lor or EE‏ ا له الح 0 = 3 ‎Fe] On‏ : 4 ْ 7 ل . © = ] 3 1 " 8 - ‎HE Rr‏ جح ‎HR‏ ‏]0286[ تم تعبئة قارورة ب ‎tert-butyl ester‏ )1 مكافئ) ‎HCl‏ بتركيز 4 عياري في ‎dioxane‏ ‏5 (40-5 مكافئ). في بعض الحالات؛ يتم إضافة مذيبات إضافية مثل ‎dioxane (DCM‏ أو الماء ‎sab)‏ قابلية الذويان. يقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة إلى 4 أيام حتى
التحول الكامل. إما أن يتم تركيز خليط التفاعل في الفراغ أو تصفيته وغسله مع 5120 لينتج الحمض ‎carboxylic dt‏ المتوقع. تخليق توضيحي المركب الوسيط 169 0 مج 0 ‎a H 0 aS i a KR‏ ‎B® ;‏ ار أ ال ملي ‎Ast} A‏ ال ‎a NP‏ ‎OX TY Ly ٍ ht Kon‏ ‎١‏ ب 8 ْ ب 8 ‎H oo | a‏ م © 8 ا ا لمي اد ‎W'S‏ ردايب ‎“wl Y oy So : Cyd | EN.‏ ‎L 8‏ 3 ٍ : ب ‎Ho‏ ‏5 [0287] تم تعبئة قارورة ب المركب الوسيط 170 (3.6غم؛» 13.32 مليمول» 1 مكافئ) 5 ‎HCI‏ ‏بتركيز 4 عياري في ‎«Je 33.3) dioxane‏ 133 ملمول» 10 مكافئ). يقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة 2 يوم وتركيزه في الفراغ ليتم الحصول على المنتج المتوقع. 8 . الطريقة العامة ‎:H‏ تشكيل رابط ‎amide Amide bond formation‏ ‎Q‏ مج ‎H id NT > Ls IL 8 ~~ BE Ho‏ 0 8 هيبا الها + ‎Nan ey 8 Cu‏ يب متخ ‎Qe‏ ‏0 1.2.8.1. الطريقة ‎EDC / 1081 :H1‏ ]0288[ يقلب محلول من حمض )1 مكافئ)» ‎Et3N‏ (4-3 مكافئ)» 1081 (1.1-0.1 مكافئ) في ‎DMF‏ (أو ‎(DCM‏ فى درجة حرارة الغرفة وبضاف ‎EDC.HCI‏ (1.2-1 مكافئ)؛ ثم يضاف ‎amine amine‏ (2-0.95 مكافئ) ‎(leg‏ خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة ل 5 ساعات إلى يومين. تم تقسيم خليط التفاعل بين ‎DCM‏ (أو ‎(EtOAC‏ والماء وستخرج مع ‎DCM‏
(أو ©/0ا). يتم ‎Jue‏ الطبقات العضوية المدمجة باستخدام الماء ومحلول ‎ale‏ وتجفيفها على 4 الامائية (أو ‎(MgSO4‏ وتصفيتهاء وتركيزها في الفراغ وتنقيتها عن طريق استشراب ومضى على هلام السيليكا أو ‎LCMS‏ تحضيري ليتم الحصول على ‎amide‏ المتوقع . تخليق توضيحي من المركب 052 © تيل اصع الصا اح حرم 9 نبلم ا 8 نا ‎١‏ ل سس "م ‎N‏ ميب + ‎or Ou‏ ‎T 0‏ = ,~ تبي ب ‎Fh 5‏
]0289[ يتم تقليب محلول من حمض ‎3—(4-methyl-2,5-dioxo-imidazolidin—4—‏ ‎yl)propionic‏ )64 ملغ؛ 0.34 مليمول؛ 1 مكافئ)؛ ا131 )142 ميكرولترء؛ 1.02 ملمول؛ 3 مكافئ)» ‎١10851‏ )46 ملغ» 0.34 مليمول» 1 مكافئ) في ‎DME‏ )2 مل) في درجة حرارة الغرفة ‎EDC.HCI‏ )78 ملغ؛ 0.41 ملمول؛ 1.2 مكافئ) يضاف؛ ثم يضاف ‎1-(3-chloro—4-‏
‎fluorophenyl)piperazine dihydrochloride 0‏ )150 ملغ» 0.52 ‎«sake‏ 1.5 2 مكافئ) ويقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة بين ‎dade‏ وضحاهاء ويتم تقسيم خليط التفاعل بين ‎DCM‏ والمياه ويستخرج مع ‎DCM‏ يتم غسل الطبقات العضوية المدمجة باستخدام الماء ومحلول ملحي وتجفيفها على 149504 اللإمائية وتصفيتها وتركيزها في الفراغ وتنقيتها بواسطة ‎LOMS‏ ‏التحضيري ليتم الحصول على المنتج المتوقع. //1/ا ‎MW (calcd): 383; m/z‏ :01/5 ا
‎.(obsd): 383-385 (M+H) 5‏ 2 طريقة ‎HATU :H2‏ ]0290[ يتم تعبئة قارورة بحمض (1 مكافئ)» ‎amine‏ (1.1-0.85 مكافئ) ‎HATU‏ (0.85- 1 مكانئ) و ‎DMF‏ (أو ‎THF‏ ). يضاف ‎DIPEA‏ (6-2 مكافئ) ثم يقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة 5 ساعات إلى يومين. يتم تجزئة خليط التفاعل بين ‎EtOAC‏ والمياه؛ ويتم
‏0 استخراجه ‎[EtOAC‏ يتم غسل الطبقات العضوية المدمجة باستخدام الماء ومحلول ملحي ‎sig‏ ‏تجفيفها (على ‎Na28O04‏ لا مائي؛ أو 1/9504 أو عمود كاره للماء) وتصفيتها وتركيزها في
الفراغ وتنفيتها عن طريق استشراب ‎(ag‏ على هلام السيليكا أو ‎LCMS‏ تحضيري لينتج ‎amide‏ ‏المتوقع. ‏تخليق توضيحي ل المركب 237 (خليط من مصاوغات عابرة ‎(trans isomers‏ ‏عي لز‎ a A ~ © 0 : as, Lo EN 0 1 ‏إٍْ‎ oe, ‏سملي‎ - pe ere TTT ْ ‏ا‎ TJ § 1 + Ra APL JR i ‏ان‎ ‏لله | #ه تيل[ ا‎ 1 : + ‏نبي ! ; ل ا‎ : a= Yo ‏م ل إٍْ " إْ‎ 1 7 ‏امس ااام‎ - ‏ل‎ HE ‏ملفا‎ ‎| tJ ‏تم تعبثئة قارورة ب المركب الوسيط 165 )70 ملغ؛ 0.35 مليمول» 1.1 مكافئ.)؛‎ [0291] 5 ‏ملغ؛ 0.34 مليمول؛‎ 127) HATU ‏المركب الوسيط 216 )95 ملغ؛ 0.32 مليمول؛ 1 مكافئ)»‎ ‏(167ميكرولتر» 0.96 ملمول؛ 3 مكافئ)‎ DIPEA ‏مل). يضاف‎ 3 ( DMF ‏مكافئ) و‎ 5 ‏ويقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة بين عشية وضحاهاء ويتم تجزئة خليط التفاعل بين‎ ‏والماء وستخرج مع 0/6]. يتم غسل الطبقات العضوية المدمجة باستخدام الماء‎ EtOAC ‏ومحلول ملحي وتجفيفها على عمود كاره للماء وتصفيتهاء وتركيزها في الفراغ وتنقيتها بواسطة‎ 0 ‏إلى 4/96( يتم‎ 0/100 DCM/MeOH ‏الاستشراب الومضي على هلام السيليكا (التخفيف مع‎ ‏ا‎ 01/15: MW (calcd): 407; 0/2 MW (obsd): 407- ‏الحصول على المنتج المتوقع.‎ 409 (M+H)
BOP:H3 ‏الطريقة‎ . 3 6-2( Et3N ‏أر‎ DIPEA (DCM ‏(أر‎ DMF 5 ‏تم تعبئة قارورة ب حمض )1 مكافئ)‎ ]0292[ 5 1.5-0.77( amine ‏أضيف‎ (dads 15-5 ‏إلى 1.1 مكافئ). بعد‎ 0.77( BOP ‏مكافئ) و‎ ‏مكافئ) وبتم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة من 5 ساعات إلى يومين. يتم تجزئة‎ ‏يتم غسل‎ (DCM ‏(أو‎ EtOAC ‏والماء؛ وستخرج مع‎ (DCM) EtOAC ‏خليط التفاعل بين‎ ‏الطبقات العضوية المدمجة باستخدام الماء ومحلول ملحي أو تجفيفها (على 182504 لا مائية؛‎
‎(MgSO4‏ أو عمود كاره للماء) وتصفيتها» وتركيزها في الفراغ وتنقيتها عن طريق استشراب ومضي على هلام السيليكا أو ‎LCMS‏ تحضيري ليتم الحصول على ‎amide‏ المتوقع . تخليق توضيحي ل المركب الوسيط 034 ‎by oN‏ امن ‎O CN oa‏ 9 7 7 اي ‎Ne‏ 0 ال _ هت ‎Mery‏ سا 2 ا = ‎T‏ ~ + _ 0 ]0293[ تم تعبئة قارورة بحمض ‎4-cyclobutyl-4-oxo-butyric‏ )104 ملغ؛ 0.67 مليمول؛ 1 مكافئ)ء ‎DMF‏ )2 مل)؛ ‎«Je 0.4) Et3N‏ 2.88 ملمول؛ 4.3 مكافئ.) و80 )320 ملغ؛ 2 مليمول»؛ 1.1 مكافئ). بعد 15-5 دقيقة؛ أضيف ‎1-(3—chlorophenyl)piperazine‏ ‎Fan 1 57)‏ 7 مليمول» 1 مكافئ) ويقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة بين عشية وضحاها. يتم تقسيم خليط التفاعل بين ‎DCM‏ والماء؛ وستخرج مع ‎DCM‏ تغسل الطبقات
0 العضوية المدمجة باستخدام الماء والمحلول الملحي؛ وتركيزها في الفراغ وتنقيتها بواسطة استشراب ومضي على هلام السيليكا (التخفيف مع ‎(10/90DCM/ELOAC‏ ليتم الحصول على المنتج المتوقع. ‎MW (calcd): 335; m/z MW (obsd): 335-337 (M+H)‏ :01/5 ا 4 . الطريقة ‎CDI :H4‏ ]0294[ يتم تعبئة قارورة بحمض (1 مكافئ)ء ‎amine‏ )1 مكافئ) و ‎DMF‏ 1081 .)0.8
5 مكافئ.) ‎DIPEA‏ )1.5 مكافئ.) وأضيف ‎PS-CDI‏ (حمل 1.25 مليمول/غم؛ 1.3 مكافئ.) ويقلب خليط التفاعل في ‎Jolie‏ ميكروويف في درجة حرارة 60 درجة مئوية لمدة 60-30 دقيقة. ويتم ترشيح خليط التفاعل لإزالة الا05-0؛ وغسله مع ‎aig EtOAC‏ استخراج الترشيح مع ‎EtOAc‏ ومحلول ملحي . يتم تركيز الطبقات العضوية المدمجة في الفراغ وتنقيتها عن طريق استشراب ومضي على هلام السيليكا أو ‎LCMS‏ تحضيري ليتم الحصول على ‎amide‏ المتوقع.
تخليق توضيحي ‎Al‏ المركب 379
‎wd g |‏ 1 0 لام كن نص حا حصا اسن 1 : ‎NN,‏ ار 1 ‎ET 0 : HE i‏ ‎nl ~ 3‏ ود الس ‎i a Hn = a i FAN‏ ‎ed I TH . Ne pel i Lo i i‏ ادي : ‎GUS TI YY‏ ‎F i‏ + 3 8 1 ها 4 ‎Rid‏ عجن يدا + ‎i LA‏ ‎DP ne ind‏ إْ 0 ‎EE Mt pe‏ . سج : ‎“a : i‏ رص ‎ry‏ ‏ْ ارا حي را : 1 ‎H‏ : ” : 2 إٍْ جا حم ٍ 0 ‎TA‏ ‎J‏ 4
[0295] يتم تعبثة قارورة ب المركب الوسيط 164 )1 4ملغ؛ 3 مليمول؛ 1 مكافئ)؛ المركب الوسيط 232 )60 ملغ؛ 0.23 مليمول؛ 1 مكافئ) 5 ‎DMF‏ )5 مل). ويضاف 1081 (28ملغ؛ 8 مليمول»؛ 0.8 مكافئ.)؛ ‎DIPEA‏ )60 ميكرولترء 0.34 ملمول؛ 1.5 مكافئ.) و-5 ‎CDI 5‏ )1.25 مليمول/غم» 237 ملغ؛ 0.29 مليمول» 1.3 مكافئ.) ويقلب خليط التفاعل في مفاعل ميكروويف عند 60 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة. ويتم ترشيح خليط التفاعل ‎PS— aly‏ ‎«CDI‏ وغسلها مع 0/6]ح ويتم استخراج الراشح مع ‎ETOAC‏ والمحلول الملحي. يتم تركيز الطبقات عضوية مجتمعة تتركز في الفراغ وتنقيته عن طريق استشراب ومضي (التخفيف مع ‎DCM/MeOH‏ 0/100 إلى 10/90) يتم الحصول على المنتج المتوقع. //1/01 :01/5 ا ‎(calcd): 468; m/z MW (obsd): 469 (M+H) 0‏ 5 . الطريقة ‎:H2‏ كاشف موكاياما ‎Mukaiyama reagent‏
[0296] تم تعبئة قارورة ب حمض (1 مكافئ)ء ‎amine‏ (1.5 مكافئ.) و /001//101ا. تضاف ‎Et3N (4‏ مكافئ.) ملحوظة: ‎Mukaiyama g‏ كاشف (حمولة 1.17 مليمول / زء 2 مكافئ.) ثم يقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة ل24 ساعة. يتم تصفية خليط التفاعل؛ وغسلها مع ‎DCM 5‏ ويتركز الراشح في الفراغ وتنقيته بواسطة ‎LOMS‏ التحضيرية لينتج ‎amide‏ المتوقع. التخليق توضيحي من المركب 005 ‎H i © CH H 8 0‏ ‎Ng‏ برج ‎New” 0 ONT Tw‏ ‎HN ' HH a=, aA NTN‏ م بالا ‎ey‏ ‎Nl 4 LN a aN 1 AN‏ صب ا اط ات 1 ‎١‏ 0 م حاتي 0 ا أ اجا ‎a‏ راجا ‎gy‏ بخ ‎Rp‏
]0297[ يتم ‎dues‏ قارورة بحمض ‎3-(2,5-dioxo-4-phenyl-imidazolidin—4—‏ ‎yl)propionic‏ )77 ملغ؛ 0.31 مليمول» 1 مكافئ)» ‎1-(4-chloro-phenyl)-piperazine‏ ‎dihydrochloride‏ )126 ملغ؛ 0.47 مليمول» 1.5 مكافئ) و ‎DCM/DMF‏ (1مل/جمل). ‎Et3N‏ )169 ميكرولترء 1.25 ملمول» 4 مكافئ) و كاشف 05-موكاياما ‎PS-Mukaiyama‏ ‎reagent 5‏ (حمل 1.17 مليمول/غم» 540 ‎phe‏ 0.63 ملمول» 2 مكافئ) يقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة 24 ساعة. يتم تصفية خليط التفاعل؛ وغسله مع ‎DOM‏ وتركيز الراشح في ‎LCMS: MW (calcd): 427; m/z MW (obsd): 427-429 (M+H)‏ 9 طريقة عامة ‎٠:‏ تفعيل المجموعة الوظيفية للمركب النهائى 0 1.2.9.1. طريقة ‎:١11‏ الأستلة م 8 اله ‎NH‏ . 1 ]0298[ إلى محلول مشتقات ‎amino‏ )1 مكافئ) في ‎pyridine‏ يضاف ‎acetic anhydride‏ )1.02 مكافئ). يقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعات إلى 16 ساعة؛ وتركيزه في الفراغ وتنقيته عن طريق استشراب ومضي على هلام السيليكا لينتج ‎acetamide‏ ‏5 المتوقع. تخليق توضيحي من المركب 223 م ىال = قبل 0 ل 8# 7 لم 8 بست 0 [ 1 ‎wT‏ 59 ‎Hoi NU, Nt H oA Pe Nye TE‏ رآ ‎i‏ الى * تي من مي يتبرج 1 0 ]0299[ إلى محلول المركب 180 )150 ملغ؛ 0.33 مليمول؛ 1 مكافئ) في ‎(Je 2) pyridine‏ يضاف ‎acetic anhydride‏ )32 ميكرولتر» 0.34 مليمول» 1.02 مكافئ). يتم تقليب خليط
التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعات؛ وتركيزه في الفراغ وتنقيته بواسطة الاستشراب الومضي على هلام السيليكا (التخفيف مع ‎DCM/MeOH‏ 0/100 إلى10/90) يتم الحصول على المنتج المتوقع. ‎MW (calcd): 456; m/z MW (obsd): 456-458 (M+H)‏ :01/5 ا. 1.2.9.2. الطريقة 12: ‎ally)‏ حماية ‎NBoc deprotection NBoc‏ با هم اهم . ‎Nf‏ ‏£3 & ]0300[ إلى محلول مشتق ‎N-tert-butoxycarbonyl‏ )1 مكافئ) في ‎DCM/MeOH Lis‏ يضاف ‎HOI‏ بتركيز 4 عياري في ‎dioxane‏ )20-10 مكافئ). يقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة. لمدة 4 ساعات إلى 2 ‎cag‏ ويركز في الفراغ. يتم تنقية البقايا إما بواسطة ‎HPLC‏ ‏0 تحضيري أو ذائبة في ‎(DCM/MeOH‏ يتم تحييدها بإضافة ‎sale‏ قاعدية ‎NH3)‏ في ‎MeOH‏ ‎(N7)‏ أو ‎NaH CO3‏ ( وتنقيتها بواسطة عمود ‎SCX‏ أو استشراب ومضي على هلام السيليكا لينتج ‎amine‏ المتوقع. تخليق توضيحي لل المركب 241 ‎Cod” | wed |‏ ‎AL |‏ اكه ض ‎oe‏ ‎NTN ] x 02 I 3 N‏ 7 7 8 8 الخ )ا , ا للا ‎SY‏ ا ‎I‏ ‎Rey .‏ هم إٍ ‎Ne‏ ركنا ٍ ايم ٍ ‎Hat:‏ ‎de i !‏ خم إٍْ نب 1 ‎Oy‏ : ‎CWT HSE‏ ‎Com‏ | ا سل ‎od" TNE We TN‏ : با ,ْ ‎ne‏ ب ْ نج أ سسا
[0301] إلى محلول المركب 235 )39 ملغ؛ 0.076 مليمول؛ 1 مكافئ) في خليط ‎DCM/MeOH‏ (5. 1مل/1مل) يضاف ‎HCI‏ بتركيز 4 عياري في ‎«Je 0.37) dioxane‏ 1 ملمول» 20 مكافئ). يقلب خليط ‎deli‏ في درجة حرارة الغرفة. لمدة 16 ساعة وتركيزه في الفراغ. يتم حل البقايا في 1١001//1/160,؛‏ وتحييدها بإضافة ‎NH3‏ في ‎N7) (MeOH‏ ؛ 110 ميكرولتر» 0.75 ملمول؛ 10 مكافئ) وتنقيتها بواسطة عمود 5074-2 (التخفيف تباعا مع ‎¢1/1/8DCM/MeOH/NH3‏ 1/3/6 و 1/9/0) يتم الحصول على المنتج المتوقع. ‎LCMS:‏ ‎MW (calcd): 409; m/z MW (obsd): 410 (M+H)‏ 3 . الطريقة 3ا: الألكلة ‎alkylation‏ ‎Poa‏ | 1 للم ‎aw‏ ‏0 ]0302[ إلى محلول للمشتقات الأمينية ‎amino derivative‏ )1 مكافئ) في ‎DMF‏ يضاف ‎K2CO3‏ (قمكافئ) ثم ‎benzyl bromide‏ (1مكافئ). يقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة 16 ساعة إلى 4 ‎all‏ يخمد الخليط عن طريق إضافة الماء واستخراج مع ‎EtOAC‏ ‏يتم الجمع بين الطبقات العضوية؛ وغسلها مع محلول ‎(ale‏ وتجفيفها عن طريق الترشيح خلال عمود كاره للماء» وتركيزها في الفراغ وتنقيتها عن طريق استشراب ومضي على هلام السيليكا لينتج ‎benzylamine 5‏ المتوقع. تخليق توضيحي من المركب 181 و ثيل © 0. ‎Jd‏ ‎ARNE ay‏ امي ل سأ ا ‎out‏ ‎ve i TE OATS 00‏ ‎Re‏ ا ‎H LL nist pg ML Vy Ad H “eng‏ حي ‎a‏ ب ‎an LJ‏ ‎A ol‏ | ات ]0303[ إلى محلول المركب 180 )200 ملغ؛ 0.444 مليمول» 1 مكافئ) في ‎(Je 2) DMF‏ يضاف ‎K2CO3‏ (184ملغ؛» 1.331 ملمول؛ 3 مكافئ) ثم ‎benzyl bromide‏ )76 ملغ؛ 0. 0 444 ملمول؛ 1 مكافئ). يقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة بين عشية وضحاها؛ يخمد
الخليط عن طريق إضافة الماء وستخرج مع ©510/8. يتم دمج الطبقات العضوية؛ وغسلها مع محلول ملحي؛ وتجفيفها عن طريق الترشيح خلال عمود كاره للماء» وتركيزها في الفراغ وتنقيتها بواسطة الاستشراب الومضي على هلام السيليكا (التخفيف مع [/50/1001بروييل 0/100 إلى 10/90( يتم الحصول على المنتج المتوقع. /1/0/ا ‎MW (calcd): 504; m/z‏ :01/15 ا ‎.(obsd): 504-506 (M+H) 5‏ 4 . الطريقة 14 : 3-0 البنزلة ‎A‏ م سس ب" ‎Oy H‏ سيلا 7 3 ‎Lr.‏ ‎Kd :‏ رأ“ ]0304[ إلى محلول مشتق ‎benzyloxy‏ )1 مكافئ) في 1117 جاف أو ‎MeOH‏ في جو من 007 يضاف 00)011(2/0. يقلب خليط التفاعل في ظل جو من الهيدروجين في درجة حرارة 0 الغرفة لمدة من 5 ساعات إلى يومين ثم يصفى على ‎POS‏ 06100056. ويتركز الراشح في الفراغ وينقى عن طريق استشراب ومضي على هلام السيليكا لينتج الكحول المتوقعة . ‎alas‏ توضيحي لل المركب 268 (خليط من مصاوغات عابرة ‎(Mixture of trans isomers‏ ‎Lo ٍ‏ : © أنهي ٍ ‎Cm 9 ْ‏ | اص صل لسن ‎ort H‏ ال ا ا الع ‎i py‏ 1 ٍ ل ‎i = “a‏ ‎i o Ne { he i i‏ 1 بت ناس لاسن ‎N z i‏ ! ‎A‏ ] لآ 0 ْ 710 1 ًٍْ ْ اليا ايح ‎١‏ ‎E { | { 0 Se ea i‏ ; ‎No 0 / |‏ ‎iy‏ 0 : و ص ْ ‎Lo HN‏ ٍْ اي | | ا اا الع ‎N yr '‏ بح بي إْ رس 8 ‎N i A gy‏ : #ب#بلها ‎or EE‏ 9 1 م 5 ; ‎he‏ ‏]0305[ إلى محلول من المركب الوسيط 062 )70 ملغ؛ 0.15مليمول» 1 مكافئ) في ‎THE‏ ‏5 الجاف )75 ‎(Je‏ في جو من ‎argon‏ يضاف ‎Pd(OH)2/C‏ (35ملغ» 750 ‎(W/W‏ وينزع الغاز
من خليط التفاعل عن طريق 3 دورات تعبئة تفريغ هيدروجين؛ ويقلب في ظل جو من الهيدروجين في درجة حرارة الغرفة لمدة يومين ثم يصفى على ‎aug .0600016 POS‏ تركيز الراشح في الفراغ وينقى بواسطة الاستشراب الومضي على هلام السيليكا (التخفيف مع ‎DCM/MeOH‏ 0/100 إلى 5) يتم الحصول على المنتج المتوقع. //1/ا ‎MW (calcd): 392; m/z‏ :01/15 ا ‎.(obsd): 429-431 (M+H) 5‏ 5 . 9 . 2 . 1 . الطريقة 5 ‎H|‏ اثنتين من خطوات تفعيل المجموعو الوظيفية عن طريق تفاعل سوزوكي ‎i Ny‏ سال احص : ‎RCN‏ ‎ye [Fe 1 — re‏ الي“ بداو ا = ‎G8=Ar, HetAr‏ الخطوة ‎(i‏ ‏10 ]0306[ تم تعبئة قارورة بمركب مشتق من 500000 )1 مكافئ)» بيس (بيناكولاتو)داييورون(1.2 مكافئ.)؛ ‎KOAC‏ (3مكافئ) و©010*80 نزع منه الغاز باستخدام النتروجين. يضاف ‎PACI2(dppf)‏ )0.05 مكافئ)؛ يتم إغلاق القارورة ويقلب الخليط في درجة حرارة90 مئوية بين عشية وضحاها. يتم تصفية خليط التفاعل على ‎(P65 celpure‏ وغسلها مع 0/6]. ‎ag‏ تركيز الراشح في الفراغ وتنقيته عن طريق استشراب ومضي على هلام السيليكا لينتج ‎boronic ester‏ المتوقع. الخطوة ‎(ii‏ ‏]0307[ يتم تعبئة قارورة ب ‎boronic ester‏ الذي تم الحصول عليه فى الخطوة السابقة )1 مكافئ)» ‎aryl halide‏ )1.1 إلى 1.2 مكافئ.)»؛ ‎Na2CO3‏ )3 مكافئ) وخليط ‎slefdioxane‏ ‏(1/9) يتم نزع الغاز باستخدام النتروجين. يضاف ‎PACI2(dppf)‏ (0.05 إلى 0.2 مكافئ)؛ يتم 0 إغلاق القارورة ويقلب الخليط في درجة حرارة 90 مئوية بين عشية وضحاها. يتم تصفية خليط التفاعل على ‎(P65 celpure‏ وغسله مع 10/86]. وبتم تركيز الراشح في الفراغ وتنقيته بواسطة الاستشراب الومضي على هلام السيليكا أو ‎HPLC‏ تحضيري لينتج المركب المتوقع.
تخليق توضيحي من المركب 372 ‎i oo , Eo ©‏ ; 0 مس ‎GNU URE SNL GI‏ ل ا © ‎BO‏ ‏و ‎We Ay‏ — آل يوالب مل ده ‎TTT‏ مس[ مهل ‎vy‏ ‏الي لأسب ‎A‏ الات ب لأسب ‎Ni 1 a BA‏ : 1 £8 ل 1 £8 ‎a‏ لأا ‎H A‏ ‎1D: po pe‏ ‎=X‏ ص 8 ا 0 لاني ‎A‏ ‏الخطوة ‎5-Cyclopropyl-5-(3—{(S)-3-methyl-4-[3-(4,4,5,5-tetramethyl— (i‏ ‎[1,3,2]dioxaborolan—2-yl)-phenyl]-piperazin—1-yl}-3-oxo—propyl)- 5‏ ‎imidazolidine-2,4-dione‏ ‏]0308[ يتم تعبثة قارورة ب المركب 270 )90 ‎ale‏ 0.200 مليمول» 1 مكافئ)؛ ‎«x 61( bis(pinacolato)diboron‏ 0.240 ملمول» 1.2 مكافئ.)» ‎KOAC‏ )59 ملغ؛ 0.601 مليمول؛ 3 مكافئ) ويضاف ‎(Je 2) dioxane‏ نزع الغاز منه باستخدام النتروجين. ‎PdCI2(dppf)‏ ‏0 )7 ملغ؛ 0.010 مليمول» 0.05 مكافئ)؛ يتم إغلاق القارورة وتقلب عند درجة حرارة 90 مئوية بين عشية وضحاها. يتم تصغية خليط التفاعل على ‎(P65 celpure‏ وغسلها مع 0/6]. ‎ag‏ تركيز الراشح في الفراغ وتنقيته بواسطة الاستشراب الومضي على هلام السيليكا (التخفيف مع ‎DCM/MeOH‏ 0/100 إلى 3/97( لينتج ‎boronic ester‏ المتوقع. ‎MW (calcd):‏ :01/15 ا ‎m/z MW (obsd): 497 (M+H)‏ ;496 الخطوة ‎5-Cyclopropyl-5-{3-[(S)—-3-methyl-4-(3-pyrazin-2-yl-phenyl)— (ii‏ ‎piperazin—1-yl]-3-oxo—propyl}-imidazolidine-2,4-dione‏ ‏]0309[ يتم تعبئة قارورة ب ‎boronic ester‏ الذي تم الحصول عليه فى الخطوة السابقة )86 ملغ؛ 0.173 مليمول؛ 1 مكافئ)؛ ‎iodopyrazine‏ (39 ملغ؛ 0.191 مليمول؛ 1.1 مكافئ)؛ ‎Na2CO3‏ )100 ملغ؛ 0.520 مليمول؛ 3 مكافئ) وخليط 010*8506/ماء )2.5 ‎«da‏ 1/9( ينزع الغاز منه باستخدام النتروجين. يضاف ‎PACI2(dppf)‏ (7 ملغ؛ 0.009 مليمول» 0.05 مكافئ)؛ يتم إغلاق القارورة وتقلب عند 90 درجة مئوية بين عشية وضحاها. يتم تصفية خليط
التفاعل على ‎(P65 celpure‏ وغسله مع 10/86]. وبتم تركيز الراشح في الفراغ وتنقيته بواسطة الاستشراب الومضي على هلام السيليكا (التخفيف مع ‎DCM/MeOH‏ 01/100 إلى 5/95) يتم الحصول على المنتج المتوقع. 450 ‎MW (calcd): 449; m/z MW (obsd):‏ :01/15 ا ‎-(M+H)‏ ‏5 1.2.9.6. الطريقة 6ا: تفاعل سوزوكي ‎Suzuki reaction‏ ‎pr Tee Ry‏ ‎TG‏ جد ‎ber‏ 1 ‎G8=Ar, HetAr‏ ]0310[ يتم تعبئة قارورة ب مشتقات ‎bromo‏ )1 مكافئ) ‎٠‏ وحمض ‎boronic ester si boronic‏ (2-1.3 مكافئ)؛ ‎Na2CO3‏ )3 مكافئ) وخليط ‎slefdioxane‏ (1/9) نزع منه الغاز باستخدام 0 النتروجين. يضاف ‎PACI2(dppf)‏ (0.2-0.05مكافئ)؛ يتم إغلاق القارورة وتقلب في درجة حرارة 90 مئوية لمدة 3 ساعات إلى 20 ساعة. يخمد خليط التفاعل مع الماء ويستخرج مع ‎.EtOAC‏ يتم غسل الطبقات العضوية المدمجة باستخدام محلول ملحي أو تجفيفها (ترشيح على عمود كاره للماء أو 109504 اللامائية)؛ وتركيزها في الفراغ وتنقيتها عن طريق استشراب ومضي على هلام السيليكا أو ‎HPLC‏ تحضيري لينتج المركب المتوقع. تخليق توضيحي من المركب 281 م تيم 9 ‎Net‏ ‏يكم - اس اص أ اي هع لا ‎os,‏ ‎N : 1 ! i 1‏ هات 1 أ 'ْ ‎i]‏ ‏رج سر حص ‎A NL‏ ا ‎oer Ny‏ ضر ا ‎J‏ ~ ليآ = ]0311[ تم تعبئة قارورة ب المركب 270 )100 ملغ؛ 0.223 مليمول» 1 ‎—pyridine «(3s‏ 4-حمض ‎boronic‏ )55 ملغ؛ 0.445 مليمول؛ 2 مكافئ)؛ ‎«xls 128) Na2CO3‏ 0.668 مليمول 3 مكافئ) وخليط 6 مأماء )2 مل؛ 1/9 ( نزع منه الغاز باستخدام النتروجين . 0 يضاف ‎«ple 36) PACI2(dppf)‏ 0.045 مليمول» 0.2 مكافئ.)؛ ‎Jug‏ غلق القارورة وتقلب في
درجة حرارة 90 مئوية لمدة 3 ساعات. يخمد خليط التفاعل بالماء وستخرج مع ‎EtOAC‏ يتم غسل الطبقات العضوية المدمجة باستخدام محلول 81811003 المشبع؛ ومحلول ملحي أو تجفف عن طريق الترشيح خلال عمود كاره ‎colall‏ وتركيزها في الفراغ وتنقيتها بواسطة الاستشراب الومضي على هلام السيليكا (تخفيف مع ‎DCM/MeOH‏ 0/100 إلى 6/94) للحصول على المنتج المتوقع. ‎LCMS: MW (calcd): 448; m/z MW (obsd): 449 (M+H)‏ المثال 2. إعداد مركبات من الاختراع. ‎Methyl 2-[4-[3-[4-(3,5-dichlorophenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo- .2.1‏ ‎(182CPD) propyl]-2,5-dioxo-imidazolidin—4-yl]acetate‏ و حمض -3]-4]-2 ‎[4—(3,5—dichlorophenyl)piperazin—1-yl]-3—-oxo-propyl]-2,5-dioxo-‏ ‎(183CPD) imidazolidin-4-ylJacetic 0‏ ‎o 1 jx oF to} 1 J 0 oO 0‏ ¢~ 8 1 اسح صني لمج ‎N il ~ NY‏ لح >" ‎Ed a Et‏ ا سا را ‎OH Neo‏ + تيد اانا وب 5 هب ايد رن مب 8 ب م ‎Pp te‏ ب 0 > ]0312[ يتم تعبئة قارورة ب المركب 188 (1.61 غرام؛ 3.2 ملمول؛ 1مكافئ) ‎dioxane‏ )5 ‎HCl 5 (Je‏ بتركيز 4 عياري في ‎dioxane‏ )5 مل). يتم تسخين مواد التفاعل إلى درجة حرارة 0 مثوية لمدة 20 ‎dels‏ وتركيزها في الفراغ وتنقيتها بواسطة الاستشراب الومضي على هلام 5 السيليكا (تخفيف مع ‎DCM/EtOAC‏ 40/60 إلى 90/10. ثم ‎DCM/MeOH‏ 10/90( ينتج مع لم المركب 182 ‎(LCMS: MW (calcd): 457; m/z MW (obsd): 457-459 (M+H)).‏ و المركب ‎(LCMS: MW (calcd): 443; m/z MW (obsd): 443-445 (M+H))183‏ ‎tert-butyl 2-[4-[3-[4—(3,5-dichlorophenyl)piperazin—-1-yl]-3-oxo- .2.2‏ ‎propyl]-2,5-dioxo-imidazolidin—4-ylJacetate‏ (المركب 188(
0 ~- اصن اا © ‎HY‏ ‏8 0# - 1 ا ص ‎ENE‏ ‎A —_—‏ يمي ‎J —_— on See MN‏ 1 ‎he J‏ ‎B Qf‏ ‎i i.‏ مقت , ‎oy Huy‏ > يك اي ‎oo i EN oF‏ § ‎NPE‏ 8 سبحا مب 1 سس ‎LS‏ بك > لهي مسا 7 0م عي ‎Ned‏ ‎i . Dye id NE‏ 0 ‎os‏ ْ " الخطوة ‎(i‏ حمض ‎4-[4-(3,5-Dichloro—phenyl)-piperazin—1-yl]-4-oxo-butyric‏ ‏]0313[ يتم تعبئة قارورة ب ‎«Jsale 24 222.38) succinic anhydride‏ 1.1 مكافئ) و1- ‎1-(3,5-dichloro—phenyl)-piperazine‏ (5غم؛ 22 مليمول» 1مكافئ) ‎toluene g‏ )100 مل). يسخن خليط التفاعل عند حرارة الترجيع بين عشية وضحاهاء وتركيزه في الفراغ وتنقيته بواسطة الاستشراب الومضي على هلام السيليكا (تخفيف مع ‎DCM/MeOH‏ 0/100 إلى 20/80) لينتج مشتقات حمض ‎carboxylic‏ ‏الخطوة ‎6-[4-(3,5-Dichloro—phenyl)-piperazin-1-yl]-3,6-dioxo-hexanoic (ii‏ ‎acid tert-butyl ester‏ 0 [0314] إلى محلول من حمض ‎carboxylic‏ تم الحصول عليه في الخطوة السابقة )227.29 2 مليمول» 1 مكافئ) في ‎(Je 125) DCM‏ يضاف ‎DMAP‏ )0.537 غرام» 4.4 ملمول» 2 مكافئ.)؛ ‎EDC.HCI‏ (5.06غرام» 26.4 مليمول» 1.2 مكافئ) 5 ‎«Js 9.2) Et3N‏ 66 ملمول» 3 مكافئ). يقلب خليط التفاعل فى درجة حرارة الغرفة لمدة 15 دقيقة ثم يضاف محلول من ‎2,2-dimethyl-[1,3]dioxane—4,6-dione‏ )3.8 غرام» 26.4 مليمول» 1.2 مكافئ) 5 في ‎(Je 25) DCM‏ ويقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة بين عشية وضحاها. ويضاف ‎DMAP‏ (1غرام) 4 ‎EDC.HCI‏ (1.5غم) وبقلب ‎RM‏ عند 40 درجة مئوية لمدة ساعتين» وتركز في الفراغ وتنقى بواسطة الاستشراب الومضي على هلام السيليكا (تخفيف مع ‎DCM/MeOH‏ ‏0إنى 90 / 10). تذاب البقايا في ‎(Js 100) toluene)‏ ويضاف ‎t-BUOH‏ )5.8 ملء؛
61 ملمول) ‎٠‏ يسخن خليط ‎Je lal)‏ عند حرارة الترجيع لمدة 4 ساعات؛ ويركز في الفراغ ودنقى بواسطة الاستشراب الومضي على هلام السيليكا (تخفيف مع ‎١168065/10/6‏ 30/70 إلى 0 ) لينتج ‎B-ketoester‏ المتوقع. الخطوة ‎tert-butyl 2-[4-[3-[4-(3,5-dichlorophenyl)piperazin—-1-yl]-3- (iii‏ ‎oxo—propyl]-2,5-dioxo-imidazolidin—-4-yllacetate 5‏ ]0315[ بدءا من ‎B-ketoester‏ أعلاه؛ يتم الحصول على المنتج المتوقع وفقا للطريقة . ‎LCMS: MW (calcd): 499; m/z MW (obsd): 499-501 (M+H).‏ ‎2-[4-[3-[4-(3,5-dichlorophenyl)piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]-2,5- .2.3‏ ‎dioxo-imidazolidin—-4-yl]-N-(2-hydroxyethyl)acetamide‏ (المركب 189( © خب ال 0 ‎HO‏
Neg Neg : ‎oe Dae ™ ~‏ | >" 8 صر : ‎a=,‏ ‏ار ‎~My H NO hl‏ 0 3 أت ‎HO™™‏ 0~ ‎I 8 N‏ ىا ‎of‏ ‏[0316] يتم تعبئة قارورة ب المركب 182 )150 ‎(ale‏ 0.32 مليمول» 1 مكافئ)» -2-8100100 ‎ethanol‏ )193 ميكرولتر؛ 3.2 مليمول» 10 مكافئ) 5 ‎ETOH‏ (2مل). يتم تسخين خليط التفاعل إلى درجة حرارة 160 ‎Luge‏ لمدة ساعة واحدة في مفاعل ميكروويف» وتركيزه في الفراغ وتنقيته بواسطة ‎LOMS‏ التحضيري يتم الحصول على المنتج المتوقع. ‎LCMS: MW (calcd):‏ ‎m/z MW (obsd): 486-488 (M+H) 5‏ :486. ‎5-[3-[4-(3,5-dichlorophenyl)piperazin—1-yl]-2-methyl-3-oxo- .2.4‏ ‎propyl]-5—-(2-methylsulfonylethyl)imidazolidine-2,4-dione‏ (المركب 218 (
" م انم بم " م 0ه قا ‎Neg” 0 ٍ‏ ] ل ‎NEN |‏ صل لأسن حب ا صل سن ‎MEA Bh | YOR |‏ ‎Ne Ln N=]‏ 8 الي قا 8_4 ‎I‏ ‏ٍ 0 1 ب ‎Sul 1 pl Ses‏ ‎Lo 5 To‏ ; إٍْ ‎Ci‏ إْ ‎Of‏ : إْ + م ا ْ و ‎LN 1 Hoo‏ إٍْ : ‎mar, \ Rin‏ الجا إْ ‎NT‏ لحري ال ْ ال 1 ‎Oy‏ ‎N : J‏ | ل لجس الا ‎EN‏ : : ‎١‏ لل حص ‎H ~ So! op or ! N L : L_‏ ; 2 حل إْ ْ إْ 6 ‎of‏ : إْ 0 : ]0317[ إلى محلول المركب 197 )40 ملغ؛ 0.084 ‎(sake‏ 1 مكافئ) في ‎(Je 2( DCM‏ عند درجة حرارة صفر مثوية يضاف حمض ‎meta—chloroperoxybenzoic‏ )32 ملغ؛ 6 مليمول» 2.2 مكافئ). يقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة صفر ‎Liste‏ لمدة 45دقيقة ثم فى درجة حرارة الغرفة لمدة 24ساعة؛ يخمد الخليط بمحلول 03د المشبع 6 ويستخلص مع ‎.DCM‏ يتم غسل الطبقات العضوية المدمجة باستخدام محلول ‎ale‏ أو تجفيفها عن ‎Gib‏ ‏الترشيح خلال عمود كاره للماء وتركيزها في الفراغ. يتم تنقية البقايا بواسطة الاستشراب الومضي على هلام السيليكا (تخفيف مع ‎DCM/MeOH‏ 0/100 إلى 2/98( يتم الحصول على المنتج المتوقع. ‎MW (calcd): 505; m/z MW (obsd): 505-507 (M+H)‏ :01/5 ا ‎(5S)-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorophenyl)-3-methyl- .2.5 0‏ ‎piperazin—1-yl]-3-oxo—propyllimidazolidine-2,4-dione‏ (المركب 255( ‎a HEA a .‏ ‎Cr ey i‏ اص ‎oO‏ 7 احص ل نا 8 1 ‎HY‏ أل اس ‎an‏ ‎Nh a Ap 1 Ar‏ لأ روي ‎Ps on ٠‏ ‎LIN 1 <<‏ 1 م ]0318[ يتم تذويب حمض ‎(S)-Hydantoin propionic‏ (المركب الوسيط 163 50 غرام؛ 4 مول» 1.1 مكافئ) في ‎DMF‏ )360 مل). وأضيف ‎amine hydrochloride‏ )61 غرام؛ 5 0.21 مول؛ 1 مكافئ)؛ و ‎DIPEA‏ (148مل؛ 0.84 مول؛ 4 مكافئ من خلال قمع زجاج على
مدار دقيقتين)» و ‎EDC.HCI‏ (45 غرام» 0.24 مول»؛ 1.1 مكافئ.) و أضيفت هيدرات ‎HOBt‏ ‏)4.95 غرام»؛ 0.032 ‎«Use‏ 0.15 مكافئ) ويقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة 8 ساعة. يسكب خليط التفاعل فى الماء البارد )8. 1 ‎(L‏ ثم يقلب لمدة 45 دقيقة. وتتكون كمية ‎aul)‏ صغيرة» تصفى من خلال شريط أسود. يتم استخراج المادة الراشحة مع ‎EtOAC‏ )650%2 مل و 300 مل). يتم غسل الطبقات العضوية المدمجة باستخدام 1811003 مشبعة مكافئ (800*2 مل و 500 مل)؛ محلول ملحي (500*2مل)»؛ وتجفف على 1182504 ‎aig‏ تركيزها في الفراغ. يتم تنقية هذه البقايا بواسطة استشراب ومضي على هلام سيليكا (تخفيف مع ‎DCM/MeOH/NH3‏ 0/0/100 في 5/90 / 0.5) لينتج المركب المطلوب.
[0319] كان ظرف ‎HPLC‏ الكيرالى: ‎ee‏ > 799.4. المستخدم لتحديد فائض التماثل الصوري ‎enantiomeric 10‏ هو ما يلى: - عمود ‎x 250) Chiralpak ١0:‏ 6.إملم)؛ 5ميك ‎seg‏ في درجة حرارة الغرفة - طور متحرك: ‎«DEA/ethanol/Heptane‏ )30/70 | 0.1 حجم إحجم/حجم) - معدل التدفق 1 مل/دقيقة ‎5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-3-methyl-4-pyridazin-3-yl-piperazin—-1- .2.7‏ ‎yl]-3-oxo—-propyllimidazolidine-2,4—-dione 5‏ (المركب 302( - ب 88 ‎AN‏ 1 اد | يح ب 8 بحا ص صن 8 اسمخ ‎I‏ ات ‎H J‏ يبدا أي ‎BoA‏ ‏5 : ب ‎PY t REN‏ 0 1 حالم 1 ‎EE i‏ ]0320[ إلى محلول المركب 285 )72 ملغ؛ 0.177 مليمول؛ 1 مكافئ) في ‎ETOH‏ )3.7 ‎DMF 5 (Je‏ )0.7 مل) يضاف ‎Et3N‏ )0.2 مل؛ 1.44 ملمول؛ 8 مكافئ) ويتم تسخين خليط التفاعل في درجة حرارة 40 ‎Augie‏ لزيادة قابلية الذوبان. يضاف ‎Pd/C‏ 710 )14 ملغ) ويقلب 0 خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة وصفى بين عشية وضحاها ويتم تركيز المادة الراشحة في الفراغ وتنقيتها عن طريق استشراب ومضي على هلام السيليكا ‎DCM/MeOH)‏ 0/100 إلى
‏ا‎ 01/5: MW (calcd): 372; m/z MW ‏يتم الحصول على المنتج المتوقع.‎ )4 (obsd): 373 (M+H) 5-[3-[(3S)-4~-(3,4-difluorophenyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-2- .2.8 methyl-3—oxo—-propyl]-5-(1-methylazetidin-3-yl)imidazolidine-2,4—dione (CPD399) 5
OND | | pee a= SN ye ‏صل لا ْ ْ نت‎ A NT a ‏عم'فة لل‎ Col ‏اع لا‎ “72 ‏ل لا ~~ / ال‎ 1 ‏ابيا‎ Co “he — go © Coad
J a NP EN A PR NP wi ‏ل‎ ١ | ‏ب الل‎
H FN ١ “OY EF 1 1 H PA " ‏ب‎ a oF ٍْ
Ad H i NF i
N ‏تيا‎ = 8 LL 5 1) MeCN ‏إلى تعليق من المركب 274 )55 ملغ؛ 0.13 مليمول» 1.0 مكافئ.) في‎ [0321] 4.0 ‏في محلول مائي (737 وزن؛ 37 ميكرولترء؛ 0.51 ملمول»‎ formaldehyde ‏يضاف‎ (da
Sodium ‏مكافئ) ويقلب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة 10 دقائق. يضاف‎ ‎cyanoborohydride 0‏ )16 ملغ؛ 0.25 مليمول» 2.0 مكافئ.) ثم يقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة. يضاف ‎triacetoxyborohydride‏ )53 ملغ؛ 0.25 مليمول» 2.0 مكافئ.) ويقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة 2 ساعة. يضاف محلول ‎NaHCO3‏ ‏المائي (1 ‎(de‏ ويتركز هذا المزيج ليجف. يتم تنقية البقايا بواسطة الاستشراب الومضي على -©)») ‎NH‏ نوع هلام السيليكا (تخفيف مع ‎DCM/MeOH‏ 0/100 إلى 5/95( يتم الحصول على ‎LCMS: MW (calcd): 449; m/z MW (obsd): 450 (M+H) ‏المنتج المتوقع.‎ 5 2-[4-[3-[4-(4-chloro-3-methyl-phenyl)piperazin—1-yl]-3—-oxo- .2.9 propyl]-2,5-dioxo-imidazolidin—-4-yl]-N-(2-hydroxyethyl)acetamide (402 ‏(المركب‎
‎H H 5 Nu‏ ‎a‏ اب م ‎bid a‏ 8 ب ‎oO‏ 0 تجلا ‎MN‏ و ‎Go‏ ‏تمك 1 5 ‎i‏ ن 7 ‎AN ra A BB A‏ ‎N—‏ : ٍ ها ) : نما © ‎Ao JE ' : Fam NT 3 ٍ 7 4 ; 3‏ اه ما ‎A Sd‏ لا ¢ الا اا 8 ب " الخطوة ‎(i‏ حمض ‎(4-{3-[4-(4-Chloro-3-methyl-phenyl)-piperazin—1-yl]-3—‏ ‎oxo—propyl}-2,5-dioxo-imidazolidin—4-yl)-acetic‏ ‏]0322[ تم تعبئة قارورة ب المركب الوسيط 116 )30 ملغ؛ 0.06 مليمول 1.0 مكافئ.) ومحلول ‎«Je 4.0) dioxane HCl 5‏ 630 ميكرولتر» 40 ملمول» 2.5 مكافئ). يقلب خليط التفاعل فى درجة حرارة الغرفة لمدة 2 ساعة؛ ثم يخفف بالماء وستخرج 3 مرات مع /(ا. تجفف على المنتج المتوقع. ‎LCMS: MW (calcd): 422; m/z MW (obsd): 423 (M+H)‏ الخطوة ‎(ii‏ ‏0 [0323] يتم تقليب حمض ‎carboxylic‏ )18 ملغ؛ 0.04 مليمول؛ 1.0 مكافئ) و 1-1 ‎[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3~triazolo-[4,5-b]pyridinium-3-‏ ‎oxyde hexafluorophosphate‏ )18 ملغ؛ 0.05 مليمول» 1.1 مكافئ) في ‎DMF‏ )0.5 مل) في درجة حرارة الغرفة. بعد 30 دقيقة يضاف ‎sly Sw 2.6) ethanolamine‏ « 0.04 ملمول» 1.0 مكافئ)؛ ويقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة 2 ساعة؛ ثم يخفف بالماء وستخرج 3 مرات مع ‎DCM‏ تجفف الطبقات العضوية مجتمعة على 182504" لامائية؛ وتصفى 3 ودتم تركيزها في الفراغ وتنقى بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري ليتم الحصول على المنتج المتوقع. ‎.LCMS: MW (calcd): 465; m/z MW (obsd): 466 (M+H)‏ ‎(5S)-5-[3-[4—(o-tolyl)piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]-5-phenyl- .2.10‏ ‎imidazolidine-2,4-dione‏ (المركب 027(: فصل 202 التَناظِر الْمِزآتِيْ بواسطة ‎HPLC‏ كيرالي
]0324[ تم تنقية المركب 007 بواسطة ‎HPLC‏ كيرالى باستخدام الظروف التالية: ~ عمود ‎Chiralpak AD:‏ 20 ميكرولتر 250 ‎tale 21.7 x‏ ‎ —‏ طور متحرك: 96100 ‎EtOH‏ ‏- معدل التدفق: 20 مل/دقيقة
[0325] ينتج عن هذه التنقية المنتج المتوقع كمصاوغ مرآتي واحد. ‎(5S)-5-[3-[4-(o-tolyl)piperazin—1-yl]-3-oxo-propyl]-5-phenyl- .2.11‏ ‎imidazolidine-2,4-dione‏ (المركب 212): فصل 222 التناظر المِزَآتِئ بواسطة ‎SFC‏ ‎PY G‏ ‎Coane Ba‏ ‎i 8 3‏ ااي الم لحن ف بصا للزلا ‎wo A 3 9‏ ) ٍْ ‎HNN el A ew‏ صر + إ ‎os Ay 1 NOY‏ ْ سر اح الا اا ‎I‏ ات 5 ‎iS‏ ْ ‎UY‏ حل م اال جه ا ‎A : oH YY F ١‏ 3 7 ‎REN F‏ ]0326[ يتم تنقية المركب 191 بواسطة ‎SFC‏ باستخدام الظروف التالية: - الأداة: ‎Waters Thar SFC prep100‏ — العمود: ها ‎x30) Chiralpak‏ 250 ملم)؛ 5 ميكرومولار - طور متحرك: ‎iPrOH/DCM 9625 Isocratic‏ )20/80( و 7175 ‎«C02‏ ‏- معدل التدفق: 100 مل/دقيقة
]0327[ يتم تذويب المركب 191 في ‎IPFOH‏ (7 حجم) و0601 )3 حجم) (حوالي 50ملغ/مل)؛ وحجم حفن 1500 ميكرولتر وهو ما يعادل تحميل 75 ملغ على عمود لكل حقن . هذه التنقية تعطي المنتج كما هو متوقع على مصاوغ مرآتي ‎enantiomer‏ واحد. 2 . -الاط3-0081- (الا1161م-3-01010-4-110010)-4- (3-1)35-(25)]-5-( ا3) ‎piperazin—1-yl]-2-methyl-3-oxo—-propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4- 5‏ 6 (المركب 265): فصل ‎iBall LLU ae‏ بواسطة ‎SFC‏ ‏]0328[ يتم تنقية 405 المركب بواسطة ‎SFC‏ باستخدام الظروف التالية: — الأداة: ‎Waters Thar SFC prep100‏ - العمود: ها ‎x30) Chiralpak‏ 250 ملم)؛ 5 ميكرومولار 10 - طور متحرك: ‎lsocratic 2096 iPrOH‏ و 780 002.؛. . معدل التدفق: 100 مل/دقيقة
[0329] يتم تذويب المركب 405 في ‎iIPrOH‏ (2 حجم) و ‎acetonitrile‏ )1 حجم) (حوالي 4.5 ملغ/مل)؛ وحجم حفن 500 1[ميكلولتر وهو ما يعادل تحميل 5 ملع على عمود لكل حفن . هذه التنقية تعطي المنتج المتوقع المركب 265 باعتباره مصاوغ مرآتي واحد. 2.13. -3-(الا3-0100-4-100100080)-4-(5))-3-(5))-5-(5) ‎methylpiperazin—1-yl)-2-methyl-3-oxopropyl)-5-‏ ‎(methoxymethyl)imidazolidine-2,4-dione‏ (المركب 331): فصل عَدِيُمْ ‎BUEN‏ ‏المِزْآتِيّ بواسطة ‎SFC‏ ‏[0330] يتم تنقية المركب 406 بواسطة ‎SFC‏ باستخدام الظروف التالية:
Waters Thar SFC prep100 ‏الأداة:‎ - 20 ‏ملم)؛ 5 ميكرومولار‎ 250 x30) Chiralpak ‏العمود: ها‎ —
- طور متحرك: ‎Isocratic‏ 1001735 و 765 ‎«CO2‏ ‏- معدل التدفق: 100 مل/دقيقة ]0331[ يتم تذويب المركب 406 في ‎(de 70) ETOH‏ (حوالي 20 ملغ/مل)؛ وحجم حقن 500 1ميكرولتر وهو ما يعادل تحميل 0ملغ على عمود لكل حفن ¢ وعدد التراكمات : 49 . هذه التتنقية تعطي المنتج المتوقع المركب 331 باعتباره مصاوغ مرآتي واحد. ‎(S)—-3-Methyl-4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-piperazine-1- .2.14‏ ‎Cidlu—carboxylic acid tert-butyl ester—‏ من 237 المركب الوسيط ‎YY 0‏ } 2 ل ‎J‏ 5 ب ا ال وخ ييح 0 0 +0 م له “0ح اد ‎Ny‏ ادا ْ مح ‎—N‏ ً ب لب ب ‎La 1 ed‏
‎IS!‏ يا \ ا
‎N HN OH i (S)-4-Cyano-3-methyl-piperazine—1-carboxylic acid tert-butyl (i ‏الخطوة‎
‎ester 10‏ ‎(S)-3-Methyl-piperazine—]1-carboxylic acid tert-butyl ester [0332]‏ (1غم؛ 9 مليمول» 1 مكافئ). ويتم تعليقه في ‎acetonitrile‏ )20 مل)ء ‎«abe 1.851) K2CO3‏ 4 مليمول؛ 2.7 مكافئ) يضاف ويقلب التعليق لمدة 10 دقائق قبل إضافة ‎BrCN‏ )5.0 مول في ‎«Js 1.248 acetonitrile‏ 6.24 ملمول»؛ 1.25 مكافئ) . ‎laa g‏ خليط التفاعل في درجة 5 حرارة الغرفة. ل3 ساعات ويصفى. يتم غسل المادة الصلبة مع ‎EtOAC‏ وتركيز المادة الراشح في الفراغ لينتج مشتق ‎Cyano‏ المتوقع. ‎MW (calcd): 225; m/z MW (obsd):‏ :01/5 ا ‎(M+H)‏ 226 الخطوة ‎(S)—4-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-3-methyl-piperazine—1- (ii‏ ‎carboxylic acid tert-butyl ester‏
]0333[ إلى محلول من ‎(S)-4-Cyano-3-methyl-piperazine-1-carboxylic acid‏ ‎tert-butyl ester‏ )500 ملغ؛ 2.22 نانومول» 1 مكافئ) في ‎«(Je 10( ETOH‏ ‎hydroxylamine hydrochloride‏ ( 261 ملغ؛ 3.75 ملمول» 1.5 مكافئ.) وأضيف ‎Et3N‏ ‏)869 ميكرولتر» 6.25 ملمول» 2.5 مكافئ) وتم ‎ha‏ خليط التفاعل لمدة 2 ساعة وتركيزه في الفراغ لينتج مشتق ‎N-hydroxy amidine‏ المتوقع ويستخدم على هذا النحو في خطوة التفاعل المقبلة. الخطوة ‎(S)-3-Methyl-4—(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-piperazine— (iii‏ ‎1—carboxylic acid tert-butyl ester‏
[0334] تم تذويب مشتق 80010106 ‎N-hydroxy‏ خام )2.22 ملمول؛ 1مكافئ) يذوب في ‎(Je 10) pyridine 0‏ ويضاف ‎acetylchloride‏ )266 ميكرولتر؛ 3.75 مليمول؛ 1.5 مكافئ). يقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة 120 ‎Lge‏ لمدة ساعة واحدة؛ يصب فيه الماء ؛» ويستخرج مع ‎.EtOAC‏ يتم غسل الطبقات العضوية المدمجة باستخدام محلول ملحي وتجفيفها على ‎Na2804‏ ‏لا مائية وتصفيتها وتركيزها في الفراغ ليتم الحصول على المنتج المتوقع (سلائف من المركب الوسيط 237). ‎MW (calcd): 282; m/z MW (obsd): 283 (M+H)‏ :01/5 ا ‎4-Cyclopropyl—-1-[4—(3,5-dichlorophenyl)piperazin-1-yl}-2- .2.15 5 benzyl 2- ‏(المركب الوسيط 054( و‎ hydroxy-butane—-1,4-dione (cyclopropanecarbonyl)-4-[4-(3,5-dichlorophenyl)piperazin—1-yl]-3- (054 ‏(المركب الوسيط‎ ethoxy—4-oxo-butanoate i yp Ci ‏اام لتنا‎ 0 + ‏أ‎ a 5 co os 0 ‏اا‎ ‎oy © on ‏ال يح الأ‎ ‏حش للف‎ IN & ao) + © SN NEN Be 1 1 + 1 ‏ا لمي‎ ‏ف‎ 1 Na
Of Lay ENE ‏اصن‎ ‎& ‏سن‎ 5 LL N ge ‏ب‎ ‎ٍِ ‎Cf ‎3-Cyclopropyl-3—oxo—propionic acid benzyl ester and ]4-)3,5- (i ‏الخطوة‎ ‎Dichloro—phenyl)—piperazin—1-yl]-oxo-acetaldehyde ‏مكافئ.)؛‎ 1.0 «sake 349 ‏غرام»‎ 50.3) Meldrum’s ‏تم تعبئة قارورة بحمض‎ [0335] ‎300)DCM 5‏ مل) ‎«de 90) pyridinedls‏ 1.1 مول؛ 3.2 مكافئ)؛ ويبرد في حمام ثلج. يضاف إلى المحلول الناتج بطريقة قطرة قطرة ‎«Js 35.0) cyclopropane carbonyl‏ 386 ملمول؛ 1.1 مكافئ). بعد ساعتين؛ تتم إزالة الحمام البارد. ‎day‏ 16 ساعة؛ يتم دمج هذا الخليط مع ‎HOI‏ ماني (2 عيازي « 700 ‎(Ua‏ و0014 )200 مل) في قمع فصل وتحريكها. يتم جمع المرحلة العضوية وغسلها ‎N2) Sle HCI‏ ) (500 مل)؛ محلول ملحي )500 مل)؛ وتجفف ‏0 فوق 009504 والفحم المنشط. بعد الترشيح» يتم إزالة المواد المتطايرة عبر تبخر دوار. يتم دمج البقايا مع ‎(Je 100) toluene)‏ وكحول ‎«a 37) benzyl‏ 356 ملمول» 1.02 مكافئ) في قارورة ذات قاع مستدير مجهزة بمكثف جزر ؛ وبسخن عند درجة حرارة الترجيع. بعد 16 ساعة يسمح لخليط التفاعل أن يبرد إلى درجة حرارة الغرفة. تتم إزالة المواد المتطايرة عبر تبخر دوار لإعطاء المنتج الخام. الخطوة ‎4-Cyclopropyl-1-[4-(3,5-dichloro—phenyl)-piperazin—1-yl]-2- (ii‏ ‎hydroxy-butane-1,4-dione‏ و ‎2-Cyclopropanecarbonyl-4-[4-(3,5-‏ dichloro—-phenyl)-piperazin—1-yl]-3-ethoxy-4-oxo-butyric acid benzyl ester
]0336[ يتم تعبئة قارورة ب المركب الوسيط 149 )127 ملغ؛ 0.44 مليمول؛ 1.0 مكافئ)؛ و
‎ester‏ 8-610 من الخطوة ‎(i‏ )189 ملغ؛ 0.90 ملمول؛ 2.0 مكافئ)؛ 5 ‎DCM‏ (2 مل). بعد
‏5 16 ساعة؛ تتم إزالة المواد المتطايرة عبر تبخر دوار. يتم دمج ‎Wall‏ مع ‎PA(OH)2/C‏ (720)
‏)81 ملغ؛ 0.12 مليمول» 0.26 مكافئ)»؛ وا11800© )8 ‎«Je 2.0) cyclohexene 4 «(Js‏
‏20 ملمول» 45 مكافئ) في قارورة مستديرة القاع يسخن عند درجة حرارة الترجيع. بعد ساعة واحدة
‏يتم تصفية الخليط من خلال مكونات ‎clarcel‏ على قمع مجهز بالحرارة. تتم إزالة المواد المتطايرة
‏عبر تبخر دوار. وتعباً البقايا على عمود من هلام السيليكا وتخفف مع ‎:1)EtOAC/DCM‏ 9)؛ 0 لينتج مركب المركب الوسيط 053 .
‏]0337[ يتم الحصول على منتجات المركب الوسيط 054 فرعية عند تنفيذ الخطوة ‎(IV‏ بدرجة
‏أعلى ويتم تركيزها:
‏]0338[ يتم تعبئة قارورة ذات قاع مستدير ب ‎aldehyde‏ تم تخليقه في الخطوة ‎(iii‏ )3.72 غرام؛
‏9 مليمول»؛ 1.0 مكافئ).و ‎f-keto ester‏ من الخطوة ‎(i‏ )7.10 غرام» 32.5 مليمول؛ 2.5 مكافئ)؛ ‎DCM‏ )10 مل)؛ وترك فتحه للهواء. بعد 16 ساعة أزبلت المواد المتطايرة عبر
‎A‏ دوار. يتم دمج البقايا مع 710(00)011(2/6) (2.06 ‎can‏ 1.47 ملمول» 0.11 مكافئ)؛
‎«Je 25) cyclohexene 5 «(Je 100) ethanol‏ 250 ملمول» 19 مكافئ) في قارورة
‏مستديرة القاع» ويسخن عند حرارة الترجيع 160 ‎del‏ ثم يترك ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة. يتم
‏تصفية الخليط من خلال ورقة ترشيح» ويتم إزالة المواد المتطايرة عبر تبخر دوار. تعباً البقايا على 0 عمود من هلام السيليكا ويخفف مع ‎EtOAC/DCM‏ (1/20)؛ لينتج المركب الوسيط 054
‏(3.55 غم).
‎4-Cyclopropyl-1-[4-(3,5-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]-2- .2.16
‎(056 ‏(المركب الوسيط‎ methoxy-butane-1,4-dione
: 0 0 ‎NTN‏ لحك ‎ik‏ ]8[ نا 0 ‎iy‏ ب مه 0 محا دة ان ‎ATL A.‏ ‎Frwy TYR TY LJ‏ ص ‎NH oO‏ لاسن © لاا رحس ‎NL‏ ‏5 1 لمآ 1 98[ الخطوة ‎2-Cyclopropanecarbonyl-4-[4—(3,5-dichloro—phenyl)-piperazin— (i‏ ‎1-yl]-3—-methoxy—-4-oxo—butyric acid benzyl ester‏ ]0339[ يتم ‎das‏ قارورة ب المركب الوسيط 054 )289 ملغ» 0.54 مليمول» 1.0 مكافئ)؛
‎MEOH; 5‏ )8 مل)ء وتسخن إلى درجة حرارة 60 مثوية. بعد 16 ساعة تتم إزالة المواد المتطايرة من الراشح عبر تبخير دوار. يتم تعبئة البقايا على عمود من هلام السيليكا؛ وتخفف مع ‎(01:20)EtOAC/DCM‏ لينتج الوسيط المتوقع. الخطوة ‎4-Cyclopropyl-1-[4-(3,5-dichlorophenyl)piperazin—1-yl]-2- (ii‏ ‎methoxy—-butane-1,4-dione‏ (المركب الوسيط 056(
‏10 ]0340[ يتم تقليب المركب الوسيط الذي تم الحصول عليه من الخطوة ‎(i‏ مع ‎MeOH‏ )20 مل)؛ ‎Pd(OH)2/C‏ )710( )45 ملغ؛ 0.032 مليمول» 0.10 مكافئ)؛ و ‎cyclohexene‏ )4 مل؛ 5 . 39 ملمول 3 20 1 مكافئ) في قارورة ذات قاع مستدير ‘ وتسخينها إلى درجة حرارة الترجيع ‎٠‏ بعد ساعتين» يتم تصغية الخليط من خلال ورقة ترشيح. تتم إزالة المواد المتطايرة من الترشيح عن طريق تبخر دوارة. تعباً البقايا على عمود من هلام السيليكا؛ وتخفف مع ‎EtOAC/DCM‏ (1: 9( لينتج المركب الوسيط 056. ‎6-tert-butoxy—4,6-dioxo—hexanoic .2.17‏ (المركب الوسيط 129) 0 1 ‎i J 1 ٍ‏ 1 اها 9 ‎H ae WW. 0‏ ل 0 ‎Sage haa + a‏ ‎AN 0 AN‏ _
]0341[ يضاف محلول من ‎lithium‏ الا0-8 )1.6 مول في هكسان) (25مل؛ 40 ملمول؛ 0 مكافئ) عند درجة صفر مثئوية إلى محلول تم تقليبه من -1,1,1,3,3,3 ‎hexamethyldisilazane‏ )8.5 مل؛ 41 ملمول» 2.04 مكافئ) في ‎THF‏ لا مائي (17 مل). بعد التبريد إلى -78 درجة مئوية؛ وتضاف ‎<a 5.44) tertbutyl acetate‏ 40 ملمول؛ 2.0 مكافئ) خلال 20 دقيقة إلى محلول مع مواصلة التقليب ل45 دقيقة. يضاف محلول ‎a-lithio‏ ‎acetic ester‏ الناتج بطريقة قطرة قطرة على مدار فترة 30 دقيقة إلى محلول ‎succinic‏ ‏(2غم20 ملمول؛ 1.0 مكافئ) في ‎THF‏ )24 مل). يقلب الخليط الناتج لمدة 3 ساعات في حمام ‎afi‏ جاف/ميثانول في حين يسمح لدرجة الحرارة الارتفاع إلى -20 درجة ‎Agia‏ ‏]0342[ يتم تدفئة خليط التفاعل ليصل إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم يضاف ‎HOI‏ المركز ‎(dod)‏ ‏0 والماء )25 ‎(de‏ يبخر المذيب العضوي؛ ‎hg‏ ضبط درجة حموضة المحلول المائي الناتج لتكون 2< ويتبع الاستخراج مع ‎ethyl acetate‏ يتم دمج الطبقات العضوية؛ وتجفيفها على 4 تصفيتهاء وتركيزها تحت ضغط منخفض لإعطاء المنتج المتوقع (المستخدم في الخطوة التالية دون مزيد من التنقية). ‎tert-butyl 2—(benzyloxymethyl)-4-oxo-pentanoate .2.18‏ (المركب الوسيط 5 137( ‎GO £3‏ ‎IN J Tay te, A Je‏ ‎Yo 3 0 1 ao‏ 0 ‎So 0 — i Ma 0‏ 3 با ا أي“ حي
[0343] إلى محلول من المركب الوسيط 138 (530 ملغ؛ 2.24 مليمول؛ 1 مكافئ) في ‎toluene‏ )7 مل) يضاف ‎«Je 2.69) N,N-dimethylformamide di-tert-butyl acetal‏ 2 ملمول» 5 مكافئ) ‎٠.‏ يسخن خليط التفاعل إلى 100 درجة مثوية في أنبوب مغلق ]4.5 ساعة يخمد الخليط عن طريق إضافة محلول ‎NaHCO?3‏ المشبع فى درجة حرارة صفر ‎REP‏ ‏يستخلص مع 10/©6. يتم غسل الطبقات العضوية المدمجة باستخدام محلول ‎NaHCO3‏
المشبع؛ ومحلول ملحي وتجفيفها على 2182504 لا مائية وتصفيتها» وتركيزها في الفراغ وتنقيتها عن طريق استشراب ومضي على هلام السيليكا ‎0/100EtOAC [Heptane)‏ إلى40/60) يتم الحصول على المنتج المتوقع. 315 ‎LCMS: MW (calcd): 292; m/z MW (obsd):‏ ‎(M+Na)‏ ‎(S)—4-(3,5-Difluoro—-phenyl)-3-methyl-piperazine-1-carboxylic .2.19 5‏ ‎acid tert-butyl ester‏ (المركب الوسيط 110( ‎A 0 va 8‏ ال رضلا 1 ‎a‏ اال ‎ER‏ ‎AN a” TN A‏ 0
]0344[ يتم تسخين مزيج من حمض ‎y—ketoester 4-Cyclopropyl-4-oxo-butyric‏ ل ‎tert-butyl ester‏ (120غم؛ 605 ملمول» 1 مكافئ)» ‎(NH4)2CO3‏ (494غم؛ 5.15 مولء
0 8.5 مكافئ.)؛ ‎NaCN‏ (60غم؛ 1.45 مول 2.4 مكافئ)؛ ‎H20‏ (600مل) 5 ‎ethanol‏ ‏(600مل) إلى درجة حرارة 60 مئوية لمدة 8[ساعة في مفاعل مغلق. يسكب خليط التفاعل في خليط من 900(10/6مل) وماء (900مل)؛ وبتم كذلك استخراج الطبقة المائية مع ‎EtOAC‏ ‏(600*3مل). وتتركز الطبقة العضوية حتى يبقى فقط حوالي 100 مل من ‎(EtOAC‏ وبضاف 0 مل من ‎cu)‏ اثير قطرة قطرة لينتج مشتق ‎hydantoin‏ المتوقع المركب الوسيط 110.
tert-butyl N-[6-[4—(3,5-dichlorophenyl)piperazin—1-yl]-5-methyl- .2.20 5 (150 ‏(المركب الوسيط‎ 3,6—dioxo-hexyl]carbamate
3 م ‎NH >| 3 AL NH‏ ب ‎A 6 X N pe 7 0 L‏ 8 الي ‎a‏ ‏1 0 \ 75 7 1 أ سر 2 ‎aD‏ 0 ) وج © يت ا حت - هيار " 0 8 ( ‎NL‏ ‏| ا لي ‎SN‏ 1 ‎FN a 0 0 IR‏ يق" © ”اما 1 ‎I‏ ‏ين ا ا الخطوة ‎6-Amino-1-[4-(3,5—dichloro—phenyl)-piperazin—-1-yl]-2-methyl- (i‏ ‎hexane-1,4-dione‏ ‏]0345[ إلى محلول من المركب الوسيط 021 )341 ملغ؛ 0.68 مليمول» 1.0 مكافئ) في ‎ethanol 5‏ )27 مل) يضاف ‎methylamine‏ (740 في الماء) )845 ميكرولتر). يتمر التقليب فى درجة حرارة الغرفة بين عشية وضحاها. ثم تتم إزالة المذيبات العضوية تحت ضغط منخفض؛ وتخفف البقايا المائية بالماء 5 ‎K2CO3‏ (710)؛ وتستخرج مع ‎ethyl acetate‏ عدة مرات. يتم غسل الطبقة العضوية المدمجة باستخدام الماء ومحلول ملحي؛ قبل أن يتم تجفيفها وتصفيتهاء وتتركز تحت ضغط منخفض» لينتج المركب الخام المستخدم مباشرة في الخطوة التالية. 0 الخطوة ‎tert-butyl N-[6-[4—(3,5-dichlorophenyl)piperazin—1-yl]-5- (ii‏ ‎methyl-3,6-dioxo—hexyllcarbamate‏ (المركب الوسيط 150( ]0346[ يقلب الخام من الخطوة ‎(i‏ في ‎MeOH [THF‏ )1/1( )14 مل). ويضاف ‎Di-tert—‏ ‎butyl dicarbonate‏ )445 ملغ؛ 2.04 ملمول؛ 3 مكافئ)؛ ويقلب الخليط تحت الترجيع ‎dela] 8J‏ تتم إزاتة المذيبات العضوية؛ ودتم تنفية الخام بواسطة استشراب ومضى ‎DCM/Et20) 5‏ 0/100 إلى 100/0 ثم ‎DCM/MeOH‏ 0/100 إلى 10/90( لينتج المركب الوسيط المتوقع. 472-474-476 ‎LCMS: MW (calcd): 472; m/z MW (obsd):‏ ‎(M+H)‏
‎tert-butyl 2-methyl-4-oxo-butanoate .2.21‏ (المركب الوسيط 153( ‎Fo Q 7‏ 0 سوا ا كج 0 ‎A‏ ‏- 1 | 1 ‎a! 0‏ ]0347[ 25 تعبئة قارورة ثلاثية العنئق بمحلول ‎alkene‏ المركب الوسيط 148 )6.3 غرام» 37 ميلمول؛ 1 مكافئ) و(.681) ‎Ill‏ 500080 في ‎DCM‏ وتبريده إلى -78 درجة ‎gis‏ ويفور خلال خليط التفاعل حتى يصبح اللون أزرق غامق. يتم إزالة خليط التفاعل باستخدام النتروجين لمدة 30 ‎(dad)‏ يضاف 5م16 وسمح لخليط ‎Je tal)‏ ليسخن إلى درجة حرارة الغرفة بين عشية وضحاها. يتم غسل خليط التفاعل بالماء ومحلول ‎ale‏ وتجفيفه على 0019504 اللامائية وتصفيته وتركيزه في الفراغ. يتنقى بواسطة استشراب ومضي على هلام السيليكا ‎EtOAc/Heptane)‏ 0/100 إلى 20/80( ليعطي المنتج المتوقع. 0 2.22. حمض ‎2-methoxy—-4-methyl-pent-4-enoic‏ (المركب الوسيط 154( 5 احا ا ‎i‏ 0 § > ب ‎a‏ ‎JL GH‏ مهتت عاص .9 هج ‎OL 0 + HO hd‏ ‎ta OH § = . 0‏ = الخطوة ‎(i‏ حمض ‎2-methyl-allyl ester 1 Methoxy—-acetic‏ ]0348[ إلى محلول حامض ‎methoxy-acetic‏ )15.54 غرام» 173 ملمول؛ 1.1 مكافئ) و ‎«Js 14.5) 2-methyl-prop-2-en-1-ol‏ 172 ملمول»؛ 1 مكافئ) في ‎pyridine‏ ( 100 5 مل) عند درجة حرارة صفر مثئوية؛ يضاف ‎p—toluenesulfonyl chloride‏ )33.08 غرام؛ 3 ملمول؛ 1 مكافئ). بعد ساعة واحدة؛ يتم إزالة الحمام البارد ويقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة بين عشية وضحاها . ويتركز خليط ‎Je tal)‏ فى الفراغ ولدمج مع ‎Slang EtOAc‏ إلى محلول 1811003" المشبع. يتم جمع الطبقة العضوية؛ وغسلها بمحلول مكون من ‎HCI‏ 1 عياري + والماء؛ ومحلول ملحي وتجفيفها على 109504 اللإمائية وتصفيتها وتركيزها في الفراغ لينتج 0 الاستر المتوقع ويستخدم على هذا النحو في الخطوة التالية. ;144 ‎MW (calcd):‏ :01/15 ا ‎m/z MW (obsd): 145 (M+H); 167 (M+Na)‏
الخطوة ‎(ii‏ حمض ‎2-methoxy—-4-methyl-pent-4—enoic‏ (المركب الوسيط 154( ]0349[ إلى محلول من ‎cole 1( ester‏ 6.94 ملمول؛ 1 مكافئ) في ‎(Je 10) Gils E20‏ يضاف ‎«Js 1) Et3N‏ 7.17 مليمول» 1.03 مكاقئ) ى ‎trimethylsilyl‏ ‎trifluoromethanesulfonate‏ )1.3 ملء 7.18 ملمولء 1.03 مكافئ). يقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة بين عشية وضحاها 3 ‎Slag‏ محلول ‎K2CO3‏ (45. 5 غرام؛ 39.4 مليمول + 5.68 مكافئ) في الماء )20 مل) ‎٠.‏ بعد 30 دقيقة يتم دمج خليط التفاعل مع ‎Et20‏ ‎alg‏ جمع الطبقة المائية وتبريدها في حمام ثلج ‎ding‏ ضبط درجة الحموضة لتكون 2 بإضافة ‎H3PO4‏ )785( يتم إشباع المحلول مع ‎NaCl‏ ويستخرج مع ‎E120‏ تجفف الطبقات العضوية المدمجة على 109904 ‎(ASLO‏ تصفى» وتركز في الفراغ ليتم الحصول على المنتج المتوقع؛ 0 وستخدم على هذا النحو فى الخطوة التالية. ‎LCMS: MW (calcd): 144; m/z MW (obsd): 143 (M-H)‏ 2.23. حمض ‎3—(4-cyclopropyl-2,5-dioxo-imidazolidin—4-yl)propanoic‏ ‏(المركب الوسيط 162(¢ و حمض ‎cyclopropyl-2,5-dioxo—‏ -4-(45)]-3 ‎imidazolidin—4-yl]propanoic‏ (المركب الوسيط 163( ‎Ve 1‏ ‎on‏ الى ال ‎he a ha 0 “HA‏ ‎ON SN. x‏ اب لالض ‎A AT I av - i‏ ‎i A Pa Q‏ = ا 8 5 ‎Hb A a, 0‏ 0 ‎A © OH‏ ال إلا 0 ‎HL 15‏ الخطوة ‎(i‏ حمض ‎3—(4-cyclopropyl-2,5-dioxo-imidazolidin—4-yl)propanoic‏ ‏(المركب الوسيط 162( ]0350[ يتم تعبئة قارورة بمحلول مكون من ‎hydantoin‏ )200 غرام» 746 ملمول» 1 مكافئ) في ‎dioxane‏ (100 مل) وبتم تبريده في حمام ثلج؛ يضاف ‎ge 6 HOI chy‏ في ‎dioxane‏
(1لتر). يقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات ويتم تركيزه في الفراغ. ويتم تعليق المادة الصلبة الناتجة في 240 مل من ‎cacetonitrile‏ ثم يقلب عند حرارة الترجيع لمدة 1 ساعة؛ وبترك ليبرد وصولا إلى درجة حرارة الغرفة تحت التقليب. يتم فصل المادة الصلبة الناتجة عن طريق الترشيح؛ وغسلها مرتين مع ‎x 2( acetonitrile‏ 30 مل)؛ وتجفف أخيرا في ظل فراغ في درجة حرارة 45 مئوية لينتج الحمض ‎carboxylic)‏ المتوقع. الخطوة ‎(iil‏ حمض (المركب الوسيط 163( ]0351[ يتم فصل حمض ‎hydantoin propionic‏ الراسمي بواسطة ‎SFC‏ لينتج مصاوغ تخفيف سريع ‎(R))‏ -مصاوغ مرآتي)؛ ومصاوغ تخفيف بطيء (( 5-مصاوغ مرآتي)). ]0352[ يتم تنفيذ التنقية في مرحلتين. ]0353[ ظروف الفصل الأول : ‎SFC‏ تحضيري؛ عمود: ‎PAAR pe‏ المزآتي- نام ‎Pak‏ ‎x 50mm 1.D 10pm‏ 300« الطور المتحرك: م ال 602 ‎Bj‏ تلا1800ع؛ التدرج: 8 5 معدل التدفق: 0 مل /دقيقة؛ الضغط : 100 بارء درجة حرارة العمود: 38 مثوية؛ الطول الموجى: ‎M220‏ مدة الدورة: 10 دقائق. يذوب المركب في ‎methanol‏ إلى - 120ملغ/مل, ويتم التحميل على العمود (16مل لكل 5 1 حقن) ‎٠.‏ بعد الفصل ¢ يتم تجفيف الكسور بواسطة تبخير دوار للحصول على المصاوغات المطلوية . ]0354[ ظروف الفصل الثاني: ‎HPLC‏ تحضيري؛ العمود: ‎x 50MM 1.D., (C18‏ 250؛ طور متحرك: م لل ‎H20‏ و 8 ‎Acetonitrile‏ التدرج: 80 مل/دقيقة؛ الطول الموجي: 8 75 إلى 720 في 15 دقيقة ‎Lhd‏ معدل التدفق: 220 نانومتر. يتم تذويب المركب في ‎methanol‏ ‏(- 100ملغ/مل) وتحميلها على العمود (10مل لكل حقن). بعد الفصل؛ يتم تركيز الكسر عن 0 طريق تبخير دوار ويجفف بتجميد الطبقة المائية المتبقية. 4. حمض ‎4-cyclopropyl-2-methyl-4-oxo-butanoic‏ (المركب الوسيط 155( ‎T 3 o‏ 0 ~ .0 ملي 00 ‎TS SE‏ ‎ve Fr.
Sar AT‏ يح ع ا ل ل مهتت ‎A + TG‏ ب" ‎va 5‏ ما ‎I Yd ha‏ يخ
الخطوة ‎(i‏ حمض 3-0*0-010810016- الام3-01/0610010 ل ‎ethyl ester‏ ]0355[ إلى محلول حمض ‎«(2,2-dimethyl-[1,3]dioxane-4,6-dione Meldrum’s‏ 0 غام» 0.347 مول» 1 مكافئ). في ‎«Je 90) pyridine 5 (Je 500) DCM‏ 1.11 مول»؛ 3.2 مكافئ) عند درجة حرارة صفر مئوية يضاف ‎cyclopropanecarbonyl chloride‏ ‎«Je 35( 5‏ 0.386 مول»؛ 1.1 مكافئ) بطريقة قطرة قطرة. بعد 2 ساعة يتم إزالة الحمام البارد ويقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة بين عشية وضحاها وتدمج مع محلول مكون من ‎HCl‏ ‏2 عياري . يتم جمع الطبقة العضوية ‘ وغسلها مع محلول ملحي ‘ وتجفيفها على ‎MgSO4‏ ‏اللامائية وتصفيتها على الفحم المنشط وتركيزها في الفراغ. يتم ‎aad‏ هذه البقايا في ‎ethanol‏ )300 مل)؛ وتقلب عند ‎Hla‏ الترجيع بين عشية وضحاهاء ويتم تركيزها في الفراغ وتنقيتها بواسطة 0 الاستشراب الومضي على هلام السيليكا ‎EtOAc/Heptane)‏ 20/80( لينتج ‎B-ketoester‏ ‏المتوقع. ‎LCMS: MW (calcd): 156; m/z MW (obsd): 157 (M+H); 179 (M+Na)‏ الخطوة ‎(ii‏ حمض ‎4-tert-butyl 12-Cyclopropanecarbonyl-3-methyl-succinic‏ ‎ester ]1-ethyl ester‏ ]0356[ إلى محلول من ‎B-ketoester‏ )16.09 غرام» 0.103 مول» 1 مكافئ) في ‎MEK‏ ‎(Je 200( 5‏ أضيف ‎K2CO3‏ (28.56 غرام» 0.207 مول» 2 مكافئ)» ‎abe 1.65) Nal‏ 1 مول 0.1 مكافئ) وحمض ‎2-Bromo-propionic‏ ل ‎«Js 18) tert-butyl ester‏ 8 مول»؛ 1.04 مكافئ). يسخن خليط التفاعل عند حرارة الترجيع لمدة40 ساعة ويبرد إلى درجة حرارة الغرفة. يضاف الماء ؛ يتم تحميض خليط التفاعل لدرجة حموضة 8 ويستخرج مع ‎EtOAC‏ يتم غسل الطبقات العضوية المدمجة باستخدام الماء ومحلول ‎ale‏ وتجفيفها على 0 009504 اللامائية وتصفيتها وتركيزها في الفراغ لينتج ‎y—ketoester‏ المتوقع ويستخدم على هذا النحو فى الخطوة التالية. ‎LCMS: MW (calcd): 284; m/z MW (obsd): 307 (M+Na)‏ الخطوة ‎(iii‏ حمض ‎4-cyclopropyl-2-methyl-4-oxo—butanoic‏ (المركب الوسيط 155(
]0357[ إلى محلول من ‎y—ketoester‏ )29.2 غرام» 0.103 مول» 1 مكافئ) في ‎EtOH‏ ‎(Je 100)‏ يضاف محلول ‎«ale 12.6( NaOH‏ 0.315 مول؛ 3 مكافئ) في الماء )100 مل ). يسخن خليط التفاعل عند حرارة الترجيع ل16 ساعة؛ يتم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة؛ يخفف بالماء (500 ‎(de‏ ويبرد في حمام ثلج. لهذا يضاف قطرة قطرة ‎H3PO4‏ (785؛ 4 ‎«Je‏ 0.059 مول) و ‎HOI‏ مركز (24 ‎«de‏ 0.288 مول)» يتم إزالة ‎ales‏ الثلج ويقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة ل30 دقيقة. يتم تبريد خليط التفاعل في حمام ثلج ويضاف محلول ‎NaOH‏ (17غم؛ 5 مول) في الماء )50 ‎ging (Ue‏ ضبط درجة الحموضة إلى 8. يتم دمج المحلول مع ‎«(DCM‏ يتم جمع الطبقة المائية؛ وتبرد في حمام ثلج ويتم تعديل درجة الحموضة 2 مع ‎HOI‏ ‏مركز. وبتم إشباع المحلول مع ‎NaCl‏ وستخرج مع /001. يتم تجفيف الطبقات العضوية 0 المدمجة على 149504 اللامائية؛ وتصفى» وبتم تركيزها في الفراغ ليتم الحصول على المنتج المتوقع. 179 ‎MW (calcd): 156; m/z MW (obsd): 157 (M+H);‏ :01/5 ا ‎(M+Na).‏ ‏2.25. حمض ‎3-[(4R)-4-methyl-2,5-dioxo-imidazolidin—-4-yl]propanoic‏ ‏(المركب الوسيط 172( 1 ا ين 0 : ‎I Ad‏ 0 أب ‎JEN Nal 7 © 7 JEN vs Son 7 IES ge © os‏ ]2 ماصع )1 ‎gran © {enantio‏ 0 ]0358[ يتم فصل حمض ‎3-(4-Methyl-2,5-dioxo-imidazolidin—4-yl)propionic‏ ‏الراسمي )805 ‎(ae‏ من خلال ‎SFC‏ لينتج 384 غرام من مصاوغ تخفيف أسرع و 388 غرام من مصاوغ تخفيف أبطأً. شروط الفصل: الأداة: ‎Thar350 SFC‏ تحضيري؛ العمود: ‎300x50mml.D.‏ ,0ر10 -طه ‎(ChiralPak‏ الطور المتحرك: ‎JIA‏ 602 و 8 لل ‎iPrOH‏ ‎(TFA 70.1( 0‏ التدرج: 8 £25 ومعدل التدفق: 220 مل/دقيقة؛ ضغط : 100 بارء درجة حرارة العمود: 38 درجة مئوية؛ الطول الموجي: 210 نانومتر؛ مدة الدورة: تقريبا 3.8 دقيقة؛ تحضير العينة: يتم تذويب المركب في الميثانول إلى - 50ملغ/مل؛ الحقن: 1.0 مل لكل حقن؛
العمل : بعد الفصل»؛ يتم تجفيف الكسور بواسطة تبخير دوار فى درجة حرارة حمام من 40 درجة ‎Lge‏ للحصول على المصاوغات المطلوية . 2.26. حمض ‎5—(tert-butoxycarbonylamino)-4-oxo-pentanoic‏ (المركب الوسيط 173( 1 اا ‎H i Ci‏ .7 1 اح 1 ‎i‏ 0 ل 0 ريم“ = ‎aw 5 il: To [oJ a if‏ 8 باصي رين ‎ER. 5‏ الخاض 8 < الخطوة ‎(i‏ لحمض ‎5-Amino—4-oxo-pentanoic‏ ل ‎methyl ester‏ ]0359[ إلى ‎hydrochloride‏ حمض ‎S—amino-4-oxo-pentanoic acid‏ )0.5 غرام؛ 58 ملمول» 1 مكافئ) في ‎(Jo 3) MeOH‏ عند درجة حرارة صفر مثوية )0.7 ‎«Js‏ 8.95 ملمول» 3 مكافئ). يقلب خليط التفاعل في درجة ‎Bla‏ الغرفة. يتم تركيزه بين عشية وضحاها في 0 الففراغ لينتج ‎methyl ester‏ المتوقع (ملح ‎(hydrochloride‏ يستخدم على هذا النحو في الخطوة التالية. الخطوة ‎(ii‏ حمض ‎5-tert-Butoxycarbonylamino-4-oxo—pentanoic‏ ل ‎methyl‏ ‎ester‏ ‏[0360] إلى محلول من ‎methyl ester‏ )0.54 جم؛ 2.98 ملمول؛ 1 مكافئ) و ‎di-tert—‏ ‎butyl dicarbonate 5‏ (1.3 غرام؛ 5.97 مليمول؛ 2 مكافئ) في ‎DMF‏ جاف )5 مل) عند درجة حرارة صفر مئوية أضيف ‎<a 0.8( Et3N‏ 5.97 ملمول» 2 مكافئ). يقلب خليط التفاعل في درجة حرارة صفر ‎Lidia‏ لمدة ساعتين ثم في درجة ‎Hla‏ الغرفة بين عشية وضحاهاء؛ ‎pug‏ ‏تركيزه في الفراغ. تذاب البقايا في الماء؛ وتستخلص مع 10/8. تجفف الطبقات العضوية المدمجة عن طريق الترشيح على عمود كاره للماء وتركيزها في الفراغ لينتج مشتق ‎NBoc‏ ‏0 المتوقعة. الخطوة ‎(iii‏ حمض ‎5—(tert-butoxycarbonylamino)-4-oxo—pentanoic‏ (المركب الوسيط 173)
[0361] إلى محلول من ‎methyl ester‏ )0.495 غرام؛ 2.02 ملمول» 1 مكافئ) في ‎THF‏ )4 مل) يضاف محلول ‎LIOH IM‏ )4 مل؛ 4 مليمول» 2 مكافئ). يقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة ل3 ساعات؛ يتم تحييد درجة الحموضة إلى 5 و تركيزه في الفراغ ‎toluene)‏ ثابت الغليان) يتم الحصول على المنتج المتوقع ويستخدم على هذا النحو في الخطوة التالية. 2.27. حمض ‎S-methoxy—-4-oxo-pentanoic‏ (المركب الوسيط 177( 3 0 ف 2 ا ا ا 8 | ‎HO om A { NE‏ ‎NN on‏ هاستت ‎SE— oy rl Ei‏ ~ 3 ‎x 3 i 5‏ الخطوة ‎(i‏ حمض ‎5-Methoxy—4-oxo-pentanoic‏ ل ‎methyl ester‏ ]0362[ إلى محلول ‎iodosylbenzene‏ )4.75 غرام»؛ 21.6 مليمول» 1.5 مكافئ) في ‎DCM‏ ‎(Je 200)‏ في درجة حرارة صفر مئوية في ظل جو من النتروجين يضاف ‎pent-4-ynoic‏ ‏0 (1.41 غرام» 14.4 مليمول» 1مكافئ) بطريقة مجزأة 853.084 . )3.65 ‎«Je‏ 28.8 مليمول؛ 2 مكافئ) تضاف قطرة قطرة ‎(lig‏ خليط التفاعل فى درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة. يتم فصل المادة المترسبة الناتجة عن طريق الترشيح» وتجفف في ظل جو من النتروجين. يضاف ‎MeOH‏ )100 مل)؛ يقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة بين عشية وضحاهاء ويتم تركيزه في الفراغ وتنقيته بواسطة الاستشراب الومضي على هلام السيليكا ‎Hexanes/EtOAC)‏ 30/700 5 إلى 60/400) لينتج مشتق ميثوكسي ميثيل استر المتوقع وستخدم على هذا النحو في الخطوة التالية. الخطوة ‎(ii‏ حمض ‎S—-methoxy—-4-oxo—-pentanoic‏ (المركب الوسيط 177( ]0363[ محلول ‎methyl ester‏ )500 ملغ؛ 3.1 ملمول؛ 1 مكافئ) 5 ‎NaOH‏ )625 ملغ؛ 15 مليمول» 5 مكافئ) في ‎THF‏ )6.6 مل)» والماء )4.4 ‎(Je‏ و ‎(de 11) MeOH‏ يقلب في درجة 0 حرارة الغرفة لمدة 2 ساعة. ثم يتم ضبط درجة الحموضة إلى 3.3 مع ‎HO‏ مركز . يتم استخراج خليط التفاعل مع ‎(EtOAC‏ يتم تجفيف الطبقات العضوية المدمجة على ‎MgSO4‏ اللامائية؛ ويتم
تصفيتها وتركيزها في ‎Shall‏ ليتم الحصول على المنتج المتوقع وستخدم على هذا النحو في الخطوة التالية. 2.28. حمض ‎5—-(2-methoxyethoxy)-2-methyl-4-oxo-pentanoic‏ (المركب الوسيط 185) ‎i 0 0 i‏ يهو ° ال المح جم ‎AON OH‏ أ إ 0 : 0 0 ص رص للم مار 0 7 0 الخطوة ‎(i‏ حمض ‎4-(2-Methoxy—ethoxy)-3-oxo-butyric‏ ل ‎ethyl ester‏ ]0364[ إلى محلول حمض ‎monoethyl malonic‏ )5.9 مل؛ 50 ملمول؛ 1.25 مكافئ) في ‎THF‏ الجاف )200 ‎(Je‏ يضاف ‎magnesium ethoxide‏ )2.86 غرام» 25 ميليمول؛ 5 مكافئ). يقلب خليط التفاعل لمدة 5. [ساعة ‎ang‏ تركيزه في الفراغ. في قارورة أخرى؛
‎CDI 0‏ )7.13 غم؛ 44 ملمول؛ 1.1 مكافئ.) يضاف إلى محلول حمض ‎(2-methoxy—‏ ‎«Js 4.6) ethoxy)-acetic‏ 40 ملمول» 1مكافئ) في ‎THF‏ )200 مل). بعد 4ساعات في درجة حرارة ‎edd pall‏ يضاف خليط التفاعل إلى ملح المغنيسيوم ‎magnesium‏ الذي تم تحضيره أعلاه. يتم تسخين هذا الخليط الجديد عند حرارة الترجيع لمدة 4 ساعات؛ ويقلب في درجة حرارة الغرفة لمدة يومين»؛ ودتم تركيزه فى ‎Fall‏ تذاب البقايا فى الماء ‎EtOAc‏ ويضاف محلول ‎HCI‏
‎NO . 5 1 5‏ يتم جمع الطبقة العضوية وتجفيفها على 0504 ‎M‏ اللامائية وتصغفيتها وتركيزها في الفراغ . التنقية بواسطة استشراب ومضي على هلام السيليكا ‎EtOAc [ Heptane)‏ 0/100 إلى 0 ) ليعطي ‎B—ketoester‏ المتوقع.
‎LCMS: MW (calcd): 204; m/z MW (obsd): 205 (M+H); 227 (M+Na) 2-[2-(2-Methoxy—-ethoxy)-acetyl]-3-methyl-succinic acid 4-tert— (ii ‏الخطوة‎
‎butyl ester 1-ethyl ester 20
]0365[ إلى محلول من ‎p—ketoester‏ )3 غرام» 14.7 مليمول» 1 مكافئ) في ‎MEK‏ )60 مل) يضاف ‎«ale 4.1) K2CO3‏ 29.5 مليمول» 2 مكافئ)» ‎KI‏ )0.32 غرام» 1.5 ملمول؛ 1 مكافئ) و ‎2-bromo-—propionic acid tert-butyl ester‏ )2.4 ملء 14.7 ملمول»؛ 1 مكافئ). يسخن خليط التفاعل عند حرارة الترجيع بين عشية وضحاها يتم تركيزه في الفراغ. تذاب البقايا في الماء و ‎(ETOAC‏ ويستخلص مع 510/86. تجفف الطبقات العضوية المدمجة 4 اللامائية وتصفى وبتم تركيزها في الفراغ وتنقيتها عن طريق استشراب ومضي على هلام السيليكا ‎0/100EtOAc / Heptane)‏ إلى 100/0( لينتج ‎y—ketoester‏ المتوقع. ‎LCMS:‏ ‎MW (calcd): 332; m/z MW (obsd): 333 (M+H), 355 (M+Na)‏ الخطوة ‎(iii‏ ‏0 ]0366[ إلى محلول من ‎y—ketoester‏ )332 ملغ؛ 1 مليمول» 1 مكافئ) في ‎EtOH‏ )1.5 مل) يضاف محلول ‎NaOH‏ 2 عياري (1.5 مل). يتم تسخين خليط التفاعل عند حرارة الترجيع لمدة 16 ساعة؛ ثم يتم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتخفيفه بالماء (2 ‎(de‏ وتبريده في حمام ثلج. يضاف للخليط بطريقة قطرة قطرة ‎H3PO4‏ (785؛ 16 ميكرولتر) 5 ‎HCI‏ مركز )180 ‎oily Soe‏ تتم ‎AU)‏ حمام الثلج ويقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة ل30 دقيقة. يتم تبريد 5 خليط التفاعل في حمام ثلج؛ ويضاف محلول ‎NaOH‏ 2 عياري لضبط درجة الحموضة إلى 8. يتم دمج المحلول مع ‎(DOM‏ ويتم جمع الطبقة المائية؛ والتبريد في حمام ثلج ويتم تعديل درجة الحموضة إلى 2 مع ‎HC‏ مركز. يتم إشباع المحلول مع ‎NaCl‏ وستخرج مع ‎DCM‏ تجفف الطبقات العضوية المدمجة على 109504 ‎SLOW‏ وتصفى» وبتم تركيزها في الفراغ ليتم الحصول على المنتج المتوقع. 249 ‎LCMS: MW (calcd): 248: m/z MW (obsd):‏ ‎(M+H); 271 (M+Na) 0‏ 2.29. حمض ‎4-[4-(2-dimethylaminoethyloxy)phenyl]-4-oxo-butanoic‏ ‏(المركب الوسيط 189(
0 | 0 ‎or SCH i _N 1 jones‏ + ‎F © 0 0‏ ‎R=H, Me, n-Bu‏ 0 إ 9 ‎_N oY Me _N or‏ ‎i ii‏ ‎LOY LOY‏ الخطوة ‎(i‏ ‏]0367[ إلى محلول حمض ‎4-(4-fluoro—phenyl)-4-oxo-butyric‏ (1غم؛ 5.1 مليمول؛ 1 مكافئ) فى ‎2—-dimethylamino-ethanol (Je 20) DMA‏ (02. 1 مل؛ 10.2 مليمول» 2 مكافئ) ‎KOH‏ (43. 1غم؛ 5 مليمول»؛ 5 مكافئ) . يسخن خليط التفاعل إلى درجة حرارة 0 مئثوية لمدة ساعة واحدة؛ ويضاف ‎«Je 1.02) 2-dimethylamino-ethanol‏ 2 مكافئ) يتواصل التسخين لمدة ساعتين» ويضاف ‎2-dimethylamino—ethanol‏ )4.08 مل؛ 8 مكافئ) ويبتواصل التسخين لمدة 3 ساعات. ‎Slang‏ محلول ‎HCI‏ 2 عياري ودتم استخراج خليط التفاعل مع ‎EtOAC‏ و ‎.n-BUOH‏ يتم غسل الطبقات العضوية المدمجة بمحلول ملحي وتجفيفها 0 على 182504 لا مائية وتصفيتها وتركيزها في الفراغ. تذاب البقايا في ‎MeOH‏ ويتم تصفية الراسب. يظهر تحليل المادة المترسبة خليط من حمض ‎carboxylic‏ المتوقع ملوث مع ‎methyl‏ ‎ester‏ و ‎n-butyl ester‏ يتم استخدام الخليط على هذا النحو في الخطوة التالية. ‎LCMS:‏ ‎MW (calcd): 265 (R=H); 279 (R=Me); 321 (R=n-Bu); m/z MW (obsd):‏ ‎(M+H, R=H), 280 (M+H, R=Me), 322 (M+H, R=n-Bu).‏ 266 5 الخطوة ‎(ii‏ ‏]0368[ إلى محلول من الخليط أعلاه من حمض ‎n-butyl methyl ester 4 carboxylic‏ ‎ester‏ في ‎(Jo 100) MeOH‏ يضاف ‎HCI‏ مركز (4 مل). يسخن خليط التفاعل إلى 70 درجة مئوية بين عشية وضحاها ويتم تركيزه في الفراغ. تذاب البقايا مع محلول مشبع ‎NaHCO3‏ ؛ يستخلص مع ‎EtOAc‏ يتم غسل الطبقات العضوية المدمجة باستخدام ومحلول ملحى وتجفيفها 0 على 2182504 لامائية وتصفيتها وتركيزها في الفراغ وتتم تنقيتها بواسطة استشراب ومضي على
هلام السيليكا ( ‎0/100DCM/MeOH‏ إلى20/80) ليعطي مشتقات ‎methyl ester‏ المتوقعة. ‎LCMS: MW (calcd): 279; 0/2 MW (obsd): 280 (M+H)‏ الخطوة ‎(iii‏ ‏]0369[ إلى محلول من ‎methyl ester‏ )535 ملغ؛ 1.92 مليمول؛ 1 مكافئ) في ‎MeOH‏ ‏5 (16 مل) يضاف محلول ‎NaOH‏ 2 عياري )1.15 ‎«da‏ 2.3 ملمول؛ 1.2 مكافئ). يسخن خليط التفاعل إلى 70 درجة مئوية لمدة ساعتين ويتم تركيزه في الفراغ ليتم الحصول على المنتج المتوقع ويستخدم على هذا النحو في الخطوة التالية. ‎MW (calcd): 265; m/z MW‏ :01/15 ا ‎.(obsd): 266 (M+H)‏ 2.30. 6حمض ‎(tert-butoxycarbonylamino)-2-methyl-4-oxo-hexanoic‏ 6 0 (لمركب الوسيط 191( ‎o , 0 0 0‏ وو للحن . ‎iN on‏ ‎RAR X‏ ‎i 0 0 i 0‏ ‎OH‏ انال ‎HN 08 HN‏ © مض ‎“K‏ مخض ‎A‏ 11 الخطوة ‎(i‏ حمض ‎5-tert-Butoxycarbonylamino—3-oxo-pentanoic‏ ل ‎ethyl ester‏ ]0370[ إلى محلول حمض ‎3-tert-butoxycarbonylamino—propionic‏ (1غم؛ 5.29 مليمول» 1 مكافئ) في ‎DOM‏ )30 مل) في درجة حرارة صفر مئوية في ظل جو من النتروجين يضاف بطريقة مجزأة ‎DMAP‏ )969 ملغ؛ 7.93 ملمول» 1.5 مكافئ) و ‎2,2-dimethyl-‏ ‎«ile 838) [1,3]dioxane-4,6-dione‏ 5.81 ملمول» 1.1 مكافئ) وأخيرا ‎EDC.HCI‏ ‏(1.22غم؛ 6.34 ملمول» 1.2 مكافئ). يقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة. بين عشية وضحاها 3 ويخفف مع ‎DCM‏ ودتم غسله بمحلول مكون من 504 ‎KH‏ 5 / 3 ومحلول ملحي
وتجفيفه على 1182504 لا مائية وتصفيته وتركيزه في الفراغ. تذاب البقايا في ‎ethanol‏ جاف )20 مل) ويقلب خليط التفاعل عند حرارة الترجيع بين ‎dude‏ وضحاهاء ويتم تركيزه في الفراغ وتنقيته بواسطة الاستشراب الومضي على هلام السيليكا (تخفيف مع ‎DCM / EtOAC‏ إلى 50/50( لينتج ‎10656٠‏ ا-] المتوقع. ‎LCMS: MW (calcd): 259; mjz MW (obsd):‏ ‎(M+Na) 5‏ 282. الخطوة ‎(ii‏ لحمض - ‎2-(3-tert-Butoxycarbonylamino—propionyl)-3-methyl—‏ ‎succinic‏ ل ‎4-tert-butyl ester 1-ethyl ester‏ ]0371[ إلى محلول من ‎«ile 919) P—ketoester‏ 3.54 مليمول» 1 مكافئ) في ‎MEK‏ ‏تضاف ‎K2CO3‏ )980 ملغ؛ 7.09 مليمول؛ 2 مكافئ)؛ ‎Nal‏ )53 ملغ؛ 0.35 مليمول»؛ 0.1 0 مكافئ.) و حمض ‎2—-bromo-propionic‏ ل ‎tert-butyl ester‏ )588 ميكرولترء 3.54 ملمول» 1 مكافئ). يقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة 95 درجة ‎gic‏ لمدة 24ساعة ويبرد إلى درجة حرارة الغرفة. ويضاف الماء ويتم تحميض خليط التفاعل لدرجة حموضة 8 و يستخرج مع 0/0اح. يتم غسل الطبقات العضوية المدمجة باستخدام الماء ومحلول ملحي وتجفيفها على 4 ا لا مائية وتصفيتها وتركيزها في الفراغ. يتم تنقية البقايا بواسطة استشراب ومضي على هلام السيليكا (التخفيف مع ‎EtOAc / Heptane‏ 0/100 ل20/80) لينتج المتوقع ‎MW (obsd): 388 (M+H) .[}—ketoester‏ 2/ده ;387 ‎LCMS: MW (calcd):‏ الخطوة ‎(iii‏ حمض ‎6—(tert-butoxycarbonylamino)-2-methyl-4-oxo-hexanoic‏ ‏(المركب الوسيط 191(
[0372] إلى محلول من ‎«sale 3.1 «al 1.2( y—ketoester‏ 1 مكافئ) في ‎EtOH‏ )4.7 مل) يضاف محلول ‎NaOH‏ 2 عياري (4.65 ‎«(Jk‏ 9.29 ملمول؛ 3 مكافئ). يسخن خليط التفاعل عند حرارة الترجيع لمدة 16 ساعة»؛ يتم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة؛ يخفف بالماء (500 ‎(da‏ وببرد في حمام ثلج. يضاف بطريقة قطرة قطرة ‎H3PO4‏ (785؛ 48 ميكرولتر) ‎HCI;‏ ‏مركز )3.4 مل)ء تتم إزالة حمام الثلج ويتم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة يومين. يتم تبريد خليط التفاعل في حمام ثلج؛ يضاف محلول ‎NaOH‏ 2 عياري لضبط درجة
الحموضة إلى 8. يتم دمج المحلول مع ‎«DCM‏ يتم جمع الطبقة المائية؛ وتبريدها فى حمام تلج ودتم ضبط درجة الحموضة لدرجة - 4-3 مع ‎Sle 2 HCI‏ . يتم استخراج المحلول مع ‎.DCM‏ تجفف الطبقات العضوية المدمجة على 1/9504 اللامائية؛ ويتم تصفيتها وتركيزها في الفراغ ليتم الحصول على المنتج المتوقع. 260 ‎MW (calcd): 259: m/z MW (obsd):‏ :01/15 ا (M+H) 5 3-methyl-5-[(28)-2-methylpiperazin—1-yl]-1,2,4—-oxadiazole .2.31 (238 ‏(المركب الوسيط‎ 0 | 0 HN oA oo Ans tn eo 7 ‏بج ا‎ Ant tert— ‏ل‎ (S)-4-Cyano-3-methyl-piperazine—1-carboxylic ‏حمض‎ (i ‏الخطوة‎ ‎butyl ester 10 ]0373[ نفس الإجراء 2.13 في الخطوة ‎(i‏ (3—methyl-5-[(2S)-2-methylpiperazin—1-yl]-1,2,4-oxadiazole (ii ‏الخطوة‎ (المركب الوسيط 238(
[0374] إلى محلول من حمض ‎(S)-4-cyano-3-methyl-piperazine—1-carboxylic‏ ‏5 ل ‎tert-butyl ester‏ )617 ملغ؛ 2.74 نانومول» 1 مكافئ) ر ‎N-hydroxy-acetamidine‏ )304 ملغ؛ 4.11 مليمول» 1.5 مكافئ) في ‎EtOAc; (Je 10) THF‏ )10 مل) في ظل جو من غاز ‎cargon‏ يضاف ببطء 2002 (1مول في ‎«Je 6.85 E20‏ 6.85 ملمول؛ 5مكافئ) ويقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة ل3 ساعات ويتم تركيزه في الفراغ. يتم تذويب البقايا في ‎(Je 20) ethanol‏ و يضاف ‎HOI‏ مركز (2.5 ‎(de‏ يقلب المحلول الناتج في 0 درجة حرارة 100 مئوية لمدة 4 ساعات وببرد ويركز في الفراغ. يذوب في الماء وبتم تعديل حموضة البقايا إلى 12 مع ‎NaOH M2‏ يتم تصفية المادة الراسبة البيضاء وبتم استخراج راشح
‎sll‏ مع 710 ‎MeOH‏ في /001. يتم تبخير الطبقات العضوية المدمجة في الفراغ ليتم الحصول على المنتج المتوقع. ‎.LCMS: MW (calcd): 182; m/z MW (obsd): 183 (M+H)‏ ‎5-bromo—2-chloro—-N,N-dimethyl-aniline .2.32‏ (المركب الوسيط 285( لا ‎Br TX F Br Tr‏ ‎Cl Cl‏ ‎slg Sw 367) 1-bromo—-4-chloro-3-fluoro-benzene [0375] 5‏ « 3.0 ملمول؛ 1.0 مكافئ)؛ ‎«zl 489) dimethylamine hydrochloride‏ 6.0 ملمول» 2.0 مكائ) 5 ‎DIPEA‏ ‎«da 1.6)‏ 9.0 ملمول» 3.0 مكافئ) يتم تسخينه في ‎(Ue 5) DMA‏ في قارورة ميكروويف مغلقة في درجة حرارة 115 مثوية لمدة 8 [ساعة؛ ثم إلى درجة حرارة 25 ‎Bal dsl‏ يومين. ‎Slang‏ ‎Dimethylamine hydrochloride‏ )400 ملغ؛ 4.9 ملمول؛ 1.6 مكافئ.) إلى خليط التفاعل 0 وبتم تسخين القارورة إلى درجة حرارة 130 مئوية لمدة يومين. ثم يسكب خليط التفاعل في الماء ومحلول ملحي. يتم استخراج الطبقة المائية 3 مرات مع ‎(EtOAC‏ وتغسل المراحل العضوية المدمجة تباعا مع الماء ومحلول ملحي وتجفف على 4 لا مائية وتصفيتهاء وتركيزها في الفراغ وتنقيتها عن طريق استشراب ومضي على هلام السيليكا ليتم الحصول على المنتج المتوقع. ‎.LCMS: MW (calcd): 233; m/z MW (obsd): 234-236 (M+H)‏ ‎N=(5-bromo-2-chloro—phenyl)-N-methyl-acetamide .2.33 5‏ (المركب الوسيط 286( ‎Reali ots 04‏ ‎Cl Cl Cl‏ الخطوة ‎N-(5-Bromo-2-chloro—phenyl)-acetamide (i‏ ]0376[ إلى محلول من ‎3-bromo-6-chloroaniline‏ )2.0 غم و 9.7 ملمول»؛ 1.0 مكافئ) في ‎DCM‏ )30 مل) يضاف ‎«Je 1.1) acetic anhydride‏ 11.6 ملمول» 1.2 مكافئ). يقلب
خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ويتم غسل خليط التفاعل تباعا بالماء ومحلول ‎NaHCO3‏ المشبعة. تجفف الطبقة العضوية على 2182504 لا ‎ddl‏ تصفى وتركز في الفراغ. تقلب البقايا الخام في ‎DCM‏ ويضاف ‎E120‏ يتم تصفية المعلق الناتج عنهاء وتجفف المادة الصلبة تحت الفراغ لينتج ‎acetamide‏ المتوقع. ‎MW (calcd): 247; m/z MW (obsd):‏ ‎(M+H) 5‏ 248-250. الخطوة ‎N=(5—bromo-2-chloro—phenyl)-N-methyl-acetamide (ii‏ (المركب الوسيط 286( ]0377[ إلى محلول من ‎3-bromo-6-chloroacetanilide‏ )1.53 غرام» 6.2 ملمول؛ 1.0 مكافئ). في ‎(Je 17) DMF‏ يضاف ‎NaH‏ )322 ملغ؛ 8.1 ملمول؛ 1.3 مكافئ) في جو من 0 النتروجين ‎nitrogen‏ بعد 10 دقائق يتم تقليب في درجة حرارة ‎«ddl‏ ويضاف ‎methyl iodide‏ )502 ميكرولترء 8.1 ملمول؛ 1.3 مكافئ). يسمح بتقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة في جو من النتروجين لمدة 18 ساعة. يسكب الخليط في الماء ومحلول ملحي ويستخرج 3 مرات مع 10/6 . تغسل المراحل العضوية المدمجة تباعا مع الماء ومحلول ملحى وتجفف على 4 لا مائية وتصفى» وبتم تركيزها في الفراغ وتنقى عن طريق استشراب ومضي على هلام السيليكا ليتم الحصول على المنتج ‎MW (calcd): 261; m/z MW. adgidl‏ :01/5 ا ‎.(obsd): 262-264 (M+H)‏ ‎1-bromo-3-chloro—-5-fluoro-2-methyl-benzene .2.34‏ (المركب الوسيط 287( ‎Cl O°‏ : ‎F F‏
[0378] يضاف حمض اذ ‎NBS 5 (Je 0.9) sulfuric‏ )1.0 غرام؛ 6.0 ملمول» 1.2 مكافئ) إلى محلول ‎2-chloro-4-fluorotoluene‏ )604 ميكرولتر و 5.0 ملمول؛ 1.0 مكافئ) في ‎TFA‏ )3 مل). يسمح بتقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ساعة ويخمد التفاعل
مع محلول ملحي في درجة حرارة صفر مئوية؛ ثم يستخرج مرتين مع ‎.DOM‏ تغسل المراحل العضوية المدمجة باستخدام محلول ملحي وتجفف على 8182504 لا مائية وتصفى؛ وبتم تركيزها في الفراغ وتنقيتها عن طريق استشراب ومضي على هلام السيليكا ليتم الحصول على المنتج المتوقع على شكل مزيج, والذي يستخدم على هذا ‎sail)‏ في الخطوة التالية. 2.35. حمض ‎4-Cyclo propyl-4-oxo-butyric‏ ل ‎tert-butyl ester‏ (المركب الوسيط 290( مك 9 1 مس ‎ek‏ ‏0 0 ]0379[ يتم تبريد محلول من ‎LDA‏ )3.0 لترء 5.98 مولء 1.17 مكافئ) في ‎THF‏ (2.5 لتر) إلى -78 درجة متوية. ويضاف محلول من ‎1-cyclopropylethanone‏ )460 غرام؛ 5.11 0 مولء 1 مكافئ) في ‎THE‏ (0.5لتر) قطرة قطرة؛ ثم يتم تدفئته إلى -20 درجة مئوية و يقلب لمدة 0 دقيقة. يتم تبريد خليط التفاعل إلى -78 درجة مئوية و يضاف ببطء ‎tert-butyl‏ ‎bromoacetate‏ )997 غرام» 5.11 مول» 1 مكافئ) في ‎THF‏ (0.5لتر). يقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة صفر مئوية بين عشية وضحاهاء يتم إخماده مع ‎NHAC‏ مشبع مكافئ )3.3 لتر)؛ وستخرج مع ‎EtOAC‏ (0.5لتر ‎x‏ 2)؛ ويغسل مع الماء (0.5 لتر ‎x‏ 2) و ١140لا‏ 5 مكافئ (1لتر)؛ ومحلول ملحي (1 ‎(J‏ ويجفف على 182504 لا مائية. تتم التنقية عن طريق التقطير تحت ضغط منخفض (5 ملي بارء 95 درجة مئوية) لينتج ‎y-ketoester‏ المتوقع. ‎5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-3-methyl-4-pyridazin-3-yl-piperazin-1- .2.36‏ ‎yl]-3-oxo—propyllimidazolidine-2,4—dione‏ (المركب 302(
HN NN 0 0 : ‏ص‎ N ‏بد يه يلال نما‎ NY
H N 07 N LUNN, cl 2 0 ]0380[ إلى تعليق المركب 285 )72 ‎«ahs‏ 0.177 مليمول» 1.0 مكافئ) في ‎EtOH‏ )1.7 مل) و ‎(Ue 0.7) DMF‏ يضاف ‎Et3N‏ )0.2 مل؛ 1.44 ملمول؛ 8 مكافئ). يتم تسخين الخليط
إلى درجة حرارة 50-40 مئوية»؛ ويتم إضافة ‎Pd/C‏ )14 ملغ). يقلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة 21 ساعة. يتم تصفية الخليط من خلال 018100116 ويبخر تحت فراغ. يتم تنقية 7. المركب الوسيط 317 مخض ا اال اد و ا ًَ 9 2, (i ‏الخطوة‎ ]0381[ يتم تعبئة قارورة ب ‎«le 47.4) 1,6-dioxaspiro[4.4]nonane-2,7-dione‏ 0 مليمول» 1 مكافئ)؛ المركب الوسيط 313 )79 ‎Fan‏ 9 مليمول» 0.95 مكافئ)ء؛ 16 ‏ملمول؛ 4.7 مكافئ). بعد‎ 1.4 «Je 0.2) triethyl amine ‏جاف )2 مل)ء و‎ dioxane 0 ساعة؛ يتم دمج هذا الخليط مع ‎DCM‏ )100 مل) و ‎H3PO4‏ مائي / ‎NaH2PO4‏ (1مول ؛ 0 مل) في قمع فصل. يتم جمع المرحلة العضوية؛ وغسلها مع محلول ملحي (100 مل)؛ وتجفف فوق 19504/. بعد الترشيح يتم إزالة المواد المتطايرة عبر تبخر دوار لإعطاء المنتج المتوقع الذي يستخدم في الخطوة التالية دون مزيد من التنقية. الخطوة ‎(ii‏
[0382] يتم تعبئة قارورة ضغط بحمض تم تخليقه في الخطوة ‎(i‏ )0.92 مول)؛ ‎DCM‏ )10 ‎(Je‏ وتبريده في ‎NaCl‏ /إحمام ثلج (-2 درجة مئوية). يتم تكثيف ‎isobutene‏ )3.00 غرام؛ 5 مليمول» 59 مكافئ) في محلول بارد؛ ويضاف حمض ‎sulfuric‏ مركز )0.1 ‎«Je‏ 1.8 ملمول» 2.0 مكافئ). يتم إحكام إغلاق الوعاء؛ وبعد ذلك يتم إزالة الحمام البارد بعد 16 ساعة يتم تبريد الوعاء في 80ل//حمام ثلج (-2درجة مئوية ) وتفتح. يضاف ‎«Je 1.0( Et3N‏ 7.2 0 ملمول» 7.8 مكافئ)؛ وتتم إزالة الحمام البارد. حالما تتبخر كل المواد المتطايرة؛ يتم دمج هذا الخليط مع ‎(Je 100) DCM 5 (Je 100( H20‏ في قمع فصل؛ وتحريكه. يتم دمج المرحلة العضوية؛ وغسلها مع محلول ملحي (100 مل) وتجفف فوق 1/019504. بعد الترشيح يتم إزالة
المواد المتطايرة من الترشيح عن طريق تبخر دوار. يتم تنقية البقايا بواسطة الاستشراب الومضي على هلام السيليكا ‎:1EtOAC/DCM)‏ 4)؛ لينتج مركب المركب الوسيط 317 المتوقع. 8. المركب الوسيط 318 ‎Cl Cl Cl‏ الخطوة ‎(i‏ ‏]0383[ يضاف ‎Sodium tetraborohydride‏ )345 ملغ؛ 9.1 ملمول»؛ 2.0 مكافئ) بطريقة مجزأة إلى محلول من ‎5-bromo-2-chloro-benzaldehyde‏ (0. 1غرام» 4.6 ‎«Jsake‏ 1.0 مكافئ) في ‎EtOH‏ )12.5 مل). يسمح بتقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة 40 دقيفة. يضاف الماء و ‎EtOAc‏ ودتم استخراج خليط ‎Je tal)‏ 3 مرات مع ‎EtOAc‏ يتم دمج
0 المراحل العضوية؛ وتجفيفها على 2182504 لا ماثية وتصفيتها وتركيزها في الفراغ لينتج المركب الوسيط المتوقع. الخطوة ‎(ii‏ ‏]0384[ يضاف ‎ily Kis 393) Diethylaminosulfur trifluoride ¢ lay‏ « 2.7 ملمول؛ 2.0 مكافئ) إلى محلول كحول ‎S—bromo-2-chlorobenzyl‏ )200 ملغ؛ 1.4 ملمول؛ 1.0
5 1 مكافئ) في ‎DCM‏ )2 مل) عند درجة حرارة صفر مثوية . يترك خليط ‎Je tal)‏ لترتفع درجة حرارته إلى درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة 45. وبتركز خليط التفاعل ليجف وبذاب فى ‎DCM‏ يضاف محلول ‎NaHCO3‏ المشبعة بحذر ويتم فصل الطبقات العضوية المدمجة وغسلها 3 مرات بالماء وتجفيفها على 882504 لا مائية؛ وتصفى» وبتم تركيزها في الفراغ ليتم الحصول على المنتج المتوقع والذي يستخدم على هذا النحو في الخطوة التالية.
0 2.39. المركب 471
م ‎o‏ 0 لم هم 0 ب ‎NN \ NY‏ 0 ‎‘oe Ser — Non ~ AO‏ 0 ‎cl‏ 0 0 ]0385[ يتم تعبئة قارورة ب المركب الوسيط 315 (28ملغ؛ 0.06 ملمول؛ 1.0 مكافئ) ويضاف محلول من ‎HCI‏ في ‎(N4) dioxane‏ (1مل)؛ ويتم مواصلة التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات. يتم تخفيف خليط ‎Je tall‏ مع الماء ويضاف محلول ‎NaHCO3‏ وستخرج مع ‎DCM 5‏ يتم دمج الطبقات العضوية وتبخيرها تحت ضغط منخفض للحصول على المنتج الخام الذي يتم تتقيته بواسطة استشراب ومضي على هلام السيليكا ‎DCM/MeOH)‏ 0/100 إلى 2 ) لينتج الحمض ‎carboxylic)‏ المتوقع. //ااا ‎LCMS: MW (calcd): 450; m/z‏ ‎(obsd): 451-453 (M+H)‏ 2.40 المركب 477 ‎H,0 © 2 0 0 ~‏ ‎o= Ne o=X NN‏ ‎i Ser H _ No © a‏ ‎cl‏ 0 ‎cl OH‏ 0 ‎0K 10‏ ]0386[ يتم تعبئة قارورة ب المركب 475 )68 ملغ؛ 0.013 مليمول؛ 1.0 مكافئ) وبضاف محلول ‎HCI‏ في ‎dioxane‏ (4.0مولء؛ 10 مل؛ 40 ‎(J gala‏ 300 مكافئ). يتم وضع غطاء تفوير ‎cu)‏ على القارورة وتدفق ببطء مع تيار من النتروجين. بعد 64 ساعة» يتم إزالة المواد المتطايرة عن طريق تبخير دوارء وتذوب البقايا في محلول ‎dioxane AHCI‏ (4.0مول؛ 10 ملء 40 ملمول» 300 مكافئ). يسمح بتقليب خليط التفاعل في درجة ‎la‏ الغرفة. لمدة40 ساعة. تتم إزالة المواد المتطايرة عبر تبخر دوار. تذوب البقايا فى ‎DMSO‏ وتنقى بواسطة ‎LC—‏ ‎MS‏ تحضيري ليتم الحصول على المنتج المتوقع.
‎(58)-5-[(28)-3-[(3S)-4-(3-Chloro-4-fluoro—phenyl)-3-methyl- .2.41‏ ‎piperazin—1-yl]-2-methyl-3-oxo—propyl]-5-methoxymethyl-‏ ‎imidazolidine—2,4-dione‏ (المركب 455): فصل حَدِيِمْ التنَاظِر ‎(iBall‏ بواسطة ‎SFC‏ ‏]0387[ يتم تنقية المركب 432 بواسطة ‎SFC‏ باستخدام الظروف التالية: - الأداة: ‎Waters Thar SFC prep100‏ - العمود: ‎«(ake 250 x20) Chiralpak IA‏ 5 ميكرومولار — الطور المتحرك: ‎EtOH 90635 Isocratic‏ و 965 ‎CO2‏ ‏- معدل التدفق: 100 مل/دقيقة ]0388[ يتم تذويب المركب 432 )1.372 غم) في ‎(Je 70( ETOH‏ (حوالي 20 ملغ/مل)؛ 0 1 حجم الحقن 500 1ميكرولتر وهو ما يعادل تحميل 30ملغ على عمود لكل حفن ¢ وعدد أكداس : 9. هذه التنقية تعطي المنتج المركب 455 المتوقع باعتباره مصاوغ مرآتي واحد. الجدول ‎WI‏ وسيط توضيحي لتخليق مركبات توضيحية من الاختراع عبر: 6 ٍ 6 0 سرض + ابرض ‎NR R?‏ ك0 ‎oO NR R? Ls.‏
الكتلة
المركب آٍّ ‎١‏ المادة | الوزن | المقاسة
‎IE‏ ال لدم | ‎[a‏ الجزيني | بواسلة
‎LCMS ‎2- ‎Meth ‏-الا‎ ‎acrylo 1-[4- yl (3.5- chlori dichloroph
‎299 d enyl)piper o
‎. 299 | 4 1- Dla | azine-1- 7 ‏ممت‎ 001
‎301 )3,5- ‏-2-ز[الا‎ - dichlo methyl- ro prop—2- phen 6960-1-6 yl )piper azine
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن | المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ 2-
Meth ‏-الا‎ ‎acrylo 1-[4- yl )3,4- chlori difluoroph 0 d+ en)piperaz ae 267 266 Dla | LN F 002 1- ine—1-yl]- TX )3,4- 2-methyl- F difluo prop—2- rophe 60-1-0686 n )piper azine
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن | المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ 2- 1-[(3S)-
Meth 4-)3,4- ‏-الا‎ difluoroph acrylo en )-3- 0 yl methyl- ‏مطح‎ ‎281 280 Dla| LN F 003 chlori piperazine I d+ ‏-2-[ال-1-‎ 1 ‏المركب‎ methyl- ‏الوسيط‎ prop-2- 199 en—]1-one 1-[(3S)-
Acryl 4-(3,5- oyl difluoroph chlori en )-3- He 267| 266 |de+ | Dia |methyi- (Un ‏اع‎ 004 ‏المركب‎ piperazine 18 ‏الوسيط‎ -1- i 207 yllprop—2- 6960-1-6
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ eal | ‏الوسيط البادئة‎
LCMS
Acryl oyl chlori 1-[4-(3~ de chlorophe + 1- nyl Ps > : : N ‏لا يوجد‎ 251)3- 018١ 7 - ol 005 chlor e-1- Cr ophe yl]prop—2- nyl en—1-one )piper azine 1-])35(- 4-)3-
Acryl chloro—4- oyl fluoro- 0 chlori -283 phenyl (- SAA 283 | de + Dla LUN 0 285 3-methyl- ‏المركب‎ ‎piperazine F ‏الوسيط‎ ‎— 1 — 198 yllprop—-2- 60-1-0686
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن | المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ | all | ‏الوسيط البادئة‎ 1-[(3S)-
Acryl 4-)3- oyl chloro-5- chlori fluoro— A = 283 ae Dla Phen!) 0 ‏ب‎ F 007 285 + 3-methyl- 18 ‏المركب‎ piperazine Cl ‏الوسيط‎ -1- 206 yllprop—2- 6960-1-6 1-[(3S)-
Acryl 4-(3,5- oyl dichloro ‏ووم‎ chlori phenyl (- He 299 | de + Dla | 3—-methyl- (nN Cl 008 301 ‏المركب‎ piperazine ‏رآ‎ ‏الوسيط‎ -1- 7 197 yllprop-2- 6960-1-6
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎2— ‎Meth ‎1-[4-(3~ ‎- ‏لا‎ chloro-2- acrylo methyl- ‏لا‎ phenyl -9 chlori N 279 D1b | )piperazin - ol 281 d ‏-[ال-6-1‎ ‎+ 2-methyl- rop—2- ‏المركب‎ prop en—-1-one ‏الوسيط‎ ‎196
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏الجزيني | بواسلة‎ [a | ‏ال لدم‎ IE
LCMS
2-
Meth ‏-الا‎ ‎acrylo ‎yl 1-[4-(3~ chlori chlorophe d+ nyl : ‏الايوجد‎ 17 p1a| 27 YO ‏ان‎ 010 (3- e—1-vyl]- Or chlor 2-methyl- 0 prop-2- en—-1-one phen yl) piper azine
الكتلة المركب المادة | الوزن المقاسة البنية الاسم الطريقة الوسيط ‎١‏ البادئة | الجزيئي | بواسطة ‎LCMS‏ ‏—2 ‏-5)-4]-1 ‎Meth‏ ‎fluoro—2-‏ ‏-الا ‎methyl-‏ ‎acrylo‏ ‎phenyl‏ ‎yl Ng‏ ‎Dla | )piperazin 011‏ 262 لا يوجد ‎chlori ) ~ DOI 1‏ -[ال-6-1 ‎d+‏ ‎2-methyl-‏ ‏المركب ‏-100-2م ‏الوسيط ‎en—]-one‏ ‏204
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن | المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئى | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎2- 1-])33(- meth 4-)3,5- ‏الا‎ difluoroph 1Himi en )-3- dazol methyl- e—4- piperazine 7 ~ .
Na carba ‏-4-[الإ-1-‎ ‎377 6 D2a 7 ‏لاا‎ "1 02 2- ( HN methyl- ‏اجر‎ F ‏ديهايد‎ ‎1H- ‎+ ‎imidazol- ‏المركب‎ 5- ‏الوسيط‎ yl)butane— 004 1,4-dione
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‏المركب‎ ‏الوسيط‎ ‏لوسد‎ 1-]4-)3- 178 chlorophe + nyl 1- : : )piperazin (3- e-1-yIp i <<
N
‏لا يوجد‎ 338 | chlor H2 5 PER ol 013 ; ‏رآ ض‎ (dimethyla phen mino)pent yl ) ane—1,4- ] dione piper azine
الكتلة المركب المادة | الوزن | المقاسة البنية الاسم الطريقة
الوسيط البادئة | الجزيني | بواسطة المركب -5)-4]-1 الوسيط ‎chloro-2-‏ + 178 ‎methyl-‏ -1 ‎phenyl‏ -5( ‎chlor )piperazin 0‏
‎i o| O14‏ |]-الا-8-1 | ‎H2‏ 352/97 الايوجد ال | -5 ‎meth‏ ‎(dimethyla‏ الا ‎phen mino)pent‏ -806-1,4 -( الا ‎piper dione‏ ‎azine‏
الكتلة المركب المادة | الوزن | المقاسة البنية الاسم الطريقة
الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة المركب > الوسيط ‎(dimethyla‏ + 178 ‎1~(o- mino)-1-‏ صلم 6 ‎tolyl)‏
015 يباب ‎H2 | tolyl)piper_‏ 317 الايوجد ‎piper azine—1- |‏ ‎azine yllpentane‏ ‎dihyd -1,4-‏ ‎rochl dione‏ ‎oride‏
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‏المركب‎ ‏مرك‎ 1-]4-)3- ‏الوسيط‎ ‎- chlorophe 130 + nyl 1- : )piperazin 3— ( e-1-yl}- o chlor P ‏الايوجد‎ 2 H2|5-12- 0 o| 016 0 ‏رآ‎ ‎methoxyk ‎phen hyl(methyl ‏الا‎ ( yamino]pe ] ntane- piper } 1,4-dione azine
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‏المركب‎ ‏الوسيط‎ ‎131 1-[4-(3~ chlorophe + nyl 1- )piperazin 0 )3- e-1-ylP ‏الايهجد‎ 0 Ho ‏مص‎ | 7 chlor 5- @ or 0 0 morpholin 0 _ phen pentane- yl) 1,4-dione piper azine
الكتلة المركب المادة | الوزن المقاسة البنية الاسم الطريقة الوسيط ‎١‏ البادئة | الجزيئي | بواسطة
LCMS tert— butyIN— ]]4-]3-]4- (3- chlorophe nyl )piperazin لين المركب e-1-yip=< | NY ‎F N (UN al 018‏ الوسيط | 480 الا يوجد ‎3-ox0- A Tr‏ ‎127 0 oA propyl} 2,5- dioxo— imidazolidi n—-4- yllmethyl]c arbamate
الكتلة المركب المادة | الوزن المقاسة البنية الاسم الطريقة الوسيط البادئة | ‎all‏ بواسطة
LCMS tert- butyIN— ]]4-]3-]4- )3,5- dichloro phenyl piperazin ‎kK, 0 0‏ ) المركب ‎e-1-ylf NY ‏09 ا لهات بن ‎OF‏ |لوسيطا 514 الا يوجد ‎A A 17‏ -3-0«*»0 ‎128 0 0 propyl]- cl 2,5- dioxo— imidazolidi n—-4- yllmethyl]c arbamate
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة‎
LCMS
‏المركب‎ ‎1-]4- ‏الوسيط‎ ‎)3,5- ‎177 + dichloro 1 — phenyl 0 3,5- 0 -9 ( )piperazin NY 359 | dichlo | H2 LN ه١‎ 000 361 e-1-yilt J ro 5- of phen methoxy— yl pentane- )piper 1,4-dione azine
الكتلة المركب المادة | الوزن | المقاسة البنية الاسم الطريقة الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة المركب الوسيط -4]-6]-2 + 001 -3,5) -3 ‎dichloro‏ -1,3( ‎dioxo phenyl‏ ‎)piperazin i 0 ~‏ -1,3- 509 ‎Lon cl‏ -[الإ-6-1 ‎dihyd‏ ‎Doa 1 18 021‏ | سد ال ‎roisoi 5-0671 0‏ 0 4 م ‎ol‏ 506 -و»روال0 -2 ‎hexyl]isoin‏ -(الا ‎propi doline-‏ ‎onald 1,3—dione‏ ‎ehyd‏ ‎e‏
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‏المركب‎ ‎1-])35(- ‏الوسيط‎ ‎4-)3,5- ‎004 + difluoroph 1 — en )-3- meth methyl- 0 ‏ل 0 -الا‎ piperazin 4 N ™ 371 376 | 1H- D2a pi (oN F 022 —-1-yl]-4- pyraz / (1- F ole— methylpyr 3— azol-3- carba yl)butane— dehy 1,4-dione de
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة‎
LCMS
1-])35(- ‏المركب‎ ‎4-)3,5- ‏الوسيط‎ ‎difluoroph ‎004 + en )-3- 2— methyl- 0 meth 0 w piperazin 4 ‏لا‎ ‎378| 377 ‏-الاا‎ D2a ew ‏اع‎ 023 “od ‏بآ‎ ‎0.20 ‎)2- F le-4- methyloxa carba zol-4- dehy yl)butane— de 1,4-dione
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ SN ‏الوسيط البادئة‎
LCMS
1 -])35(- ‏المركب‎ ‎4-)3,5- ‏الوسيط‎ ‎difluoroph ‎004 + en )-3- 6- methyl- meth 0 piperazine a
NY
OXy— 404 | 403 D2a | -1-yl]-¢ { NI F 024 pyridi UN (6- ‏وم‎ 9 F methoxy— 3— 3— carba pyridyl)but dehy ane—1,4- de dione
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ eal | ‏الوسيط البادئة‎
LCMS acid 4- 0«*»0- 4- 1-]4-)5- pyridi chloro-2- ne- methyl- 3-yl- phenyl 0 butyri 0 -2 )piperazin ) NY 372 |ct+ 1- H1 (oN 025 374 ‏-[الإ-6-1‎ 2 (5 4-)3- Cl chlor pyridyl)but 0-2- 806-1,4- meth dione ylphe nyl (- piper azine
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئى | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎4- ‎Oxo- ‎4- ‎pyridi 1-[4-(3~ n-3- chlorophe yl- nyl butyri )piperazin Q -358 0 NT 358 | c acid H1 | e-1-yl]- | ‏ب‎ cl 026 360 Bi Or + 1- 4-)3- N )3- pyridyl)but chlor ane—1,4- ophe dione nyl )piper azine
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎4- ‎Oxo- ‎4- ‎pyridi ‎n-3- 1-]4-)0- ‏-الا‎ tolyl) butyri piperazine 0 c acid ~-1-yl]-4-Ox N 338| 7 H1 ) - 027 ‏م‎ ‎N ‎)0- pyridyl)but tolyl)p ane-1,4- ipera dione zine dihyd rochl oride
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎4- ‎Oxo— ‎4- ‎pyridi ‎1-]4-)5- ‎n-2- ‎chloro-2- ‏-الا‎ ‎methyl- ‎butyri ‎phenyl 0 © acid 0 -2 )piperazin ) NY 372 | + 1- H1 (oN 028 374 ety ‏را‎ ‎(5- ‎4-)2- Cl chlor pyridyl)but 0-2- ane—1,4- meth dione ylphe nyl (- piper azine
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ) ) ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ eal | ‏الوسيط البادئة‎
LCMS
5-
Meth ‏-4-الا‎ ‎oxoh ‎5-methyl- ‎exan ‎1-]4-)0- ‎06 ‎tolyl) ‎acid 0 piperazine© NT ‏الاييجد‎ 302|+1- | H3 ) 029 -1- ‏اا‎ ‎Ch ‎yllhexane ‎tolyl)p ‎— 1 ,4- ipera dione zine dihyd rochl oride
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ SN ‏الوسيط البادئة‎
LCMS
5-
Meth ‏-4-الا‎ ‎oxoh ‎1 -]4-)5- exan chloro-2- oic methyl- acid 0 phenyl ‏مم‎ ‎+ 1- ] NY ‏لا يوجد‎ 337 H3 | )piperazin LUN 030 (5- e—1-vyl]- chlor Cl 5-methyl- 0-2- hexane-— meth 1,4—dione ylphe nyl (- piper azine
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏الجزيني | بواسلة‎ [a | ‏ال لدم‎ IE
LCMS
4-
Cyclo propy 1-[4-(3~ ‏-4-ا‎ chlorophe oxob nyl utyric )piperazin ° ‏لا يوجد‎ 321 acl H3 emp iQ 0 031 + 1- 4- /\ Or )3- cycloprop chlor yl - ophe butane- nyl 1,4—dione )piper azine
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎4- ‎Cyclo ‎propy ‏-4-ا‎ ‎1 — oxob cycloprop utyric yl -4-]4- acid Q (o- . N ‏لا يوجد‎ 300 | + 1- H3 2) 032 tolyl)piper ‏خا‎ ‎(o- ‎azine—1- ‎tolyl)p ‎yllbutane— ‎ipera ‎1,4-dione ‎zine ‎dihyd ‎rochl ‎oride
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎4- ‎Cyclo ‎propy ‎1-]4-)5- ‏-4-ا‎ ‎chloro-2- ‎oxob ‎methyl- ‎utyric ‎phenyl ‎acid 0 piperazin g + 1- NY ‏لا يوجد‎ 335 H3 | ‏-زال-1-ة‎ |/\ (UN 033 (5- 4- chlor Cl cycloprop 0-2- ‏الا‎ - meth butane- ylphe 1,4-dione nyl (- piper azine
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎4- ‎Cyclo ‎butyl ‎-4- 1-]4-)3-
OXO— chlorophe butyri nyl
Cc )piperazin 0 -5 0 ‏حص‎ ‎335 | acid+ H3 | e-1-Vyl]- ln 0 034 337 0 1- 4- )3- Cyclobutyl chlor —butane- ophe 1,4—dione nyl )piper azine
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ eal | ‏الوسيط البادئة‎
LCMS
4-
Cyclo butyl -4- 1-]4-)5- 0«*»0- chloro-2- butyri methyl- 6 phenyl 0 8010+ 0. -9 )piperazin ) NY 349 | 1- H3 5 (AN 035 351 e-1-yl]- (5- 4- Cl chlor
Cyclobutyl 0-2- —butane- meth 1,4-dione ylphe nyl (- piper azine
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎4- ‎Cyclo ‎propy ‎1-[4-(3~ ‏-4-ا‎ ‎chloro-2- ‎oxob ‎methyl- ‎utyric ‎phenyl ‎acid ‎)piperazin Q + 1- 0 ™
N
‏لا يوجد‎ 335 H3 | e-1-yl]- 036 (3- A IN Cl 4- chlor cycloprop 0-2- ‏الا‎ - meth butane— ylphe 1,4-dione nyl (- piper azine
الكتلة المركب المادة | الوزن المقاسة البنية الاسم الطريقة
الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة -4 ‎Cyclo‏ ‎propy‏ ‏-1 -4-ا ‎oxob cycloprop‏ ‎utyric yl -4-]4-‏ ‎acid (3—fluoro—- :‏
‎tr H3 =m Cy 037‏ 318 الايوجد خ/ ‎phenyl‏ -3( ‎fluoro )piperazin‏ ‎e-1-‏ -2- ‎meth yllbutane—‏ ‎ylphe 1,4-dione‏ ‎nyl (-‏ ‎piper‏ ‎azine‏
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ all | ‏البادئة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎4- ‎Oxo- ‎4- ‎pyridi ‎1 -]4-)3- 0-2- fluoro—2- ‏-الا‎ ‎methyl- ‎butyri ‎phenyl ‎c acid 0 ‏امم(‎ N ‏لا يوجد‎ 355١+ 1- 3 | - ‏ح‎ 038 e-1-yIN 1 (3- 4-)2- fluoro pyridyl)but 2- 806-1,4- meth dione ylphe nyl (- piper azine
‏الكتلة‎ ‏المادة | الوزن | المقاسة‎ ١ ‏المركب آٍّ‎ ‏الجزيني | بواسلة‎ [a | ‏ال لدم‎ IE
LCMS
4-
Oxo- 4- pyridi 1-[4- n-2- (2,3 yl- dimethylp butyri henyl 0 ‏الايوجد‎ 1 © ack H3 pipers 5 ‏ل"‎ 039 + 1- e=1-yily ) or (2,3 4-)2- dimet pyridyl)but hyl— ane-1,4- phen dione ‏الا‎ (- piper azine
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎1-[4-(3~ ‏المركب‎ ‎chlorophe ‏الوسيط‎ ‎nyl ‎010 ‎)piperazin ‎+ ‎e-1-yl]- Q -335 cyclo 0 N 335 D2b | 4- - 0 040 227 propa /\ cycloprop necar yl -2- boxal methyl- dehy butane— de 1,4-dione 1-[4-(3~ chlorophe ‏المركب‎ ‎nyl ‎005 Q )pipera2ig, NT ‏لا يوجد‎ 309 | + D2b 041 ‏نأ -1-ج‎ Cl propa yllhexane nal — 1 ,4- dione
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة‎
LCMS
1-[4-(3~ ‏المركب‎ ‎chlorophe ‎005 ‎nyl ‎+ ‎)piperazin ‎3- : 1 -7 e—1-yl N 387 | meth D2b | - 0 042 389 4-(3- CJ 191 oxy 0 methoxy benz phenyl aldeh )butane— yde 1,4-dione ‏المركب‎ ‎1-]4-)3- ‎005 + chlorophe 4- nyl meth 5 )piperazin I yl © 1 NY -435 e-1-yll- LUN cl 435| Meth | D2b © ‏رز‎ 043 437 ul 4-(4- ylsulp ‏ب‎ ‎methylsulf © honyl onylpheny benz
Ybutane- aldeh 1,4-dione yde
الكتلة المركب المادة | الوزن المقاسة البنية الاسم الطريقة الوسيط ‎١‏ البادئة | الجزيئي | بواسطة ‎LCMS‏ ‏-4[-4[-4 ‏المركب ‏-3( ‏+ 005 ‎chlorophe‏ ‎NS‏ -4 ‎nyl N‏ 0 ل | ‎Cyan‏ 382— 044 رآ ‎D2a Jpiperadf‏ 382 0 384 -[ال-6-1 ‎benz 4‏ ‎4-oxo-‏ ‎aldeh‏ ‎butanoyl]b‏ ‎yde‏ ‎enzonitrile‏
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎4- ‎Cyclo ‎propy ‎1 — ‏-4-ا‎ ‎cycloprop ‎oxob ‎yl -4-]4- utyric )3,5- 0 acid 0 dichloro NT ‏لا يوجد‎ 355 | + 1- H3 AN (UN Cl 045 phenyl )3,5- )piperazin Cl dichlo e-1- ro yllbutane— phen 1,4-dione yl )piper azine
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن | المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ 4- ‏المركب‎ cycloprop ‏الا الوسيط‎ -1-]4- 001 + )3,5- 0 ‏و6‎ cyclo dichlorg NT 369 | propa D2b | phenyl A LN Cl 046 3/1 necar )piperazin 18 boxal ‏-[ال-6-1‎ 5 dehy 2-methyl- de butane— 1,4-dione
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن | المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ 4- ‏المركب‎ cycloprop ‏الوسيط‎ yl -1-]4- 011 + (5—fluoro—- cyclo 2-methyl- 0 333 332 | propa D2b | phenyl A ig ‏ح‎ 047 necar )piperazin J 9 boxal ‏-[ال-6-1‎ ‎dehy 2-methyl- de butane— 1,4-dione 1-]4-)5- ‏المركب‎ fluoro—2- ‏الوسيط‎ methyl- 011 phenyl : 0 307 306 | + D2b | )piperazin iQ ‏ح‎ 048 acetal ‏-[ال-6-1‎ 01 dehy 2-methyl- de pentane— 1,4-dione
الكتلة المركب المادة | الوزن | المقاسة البنية الاسم الطريقة الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة -4 ‎cycloprop‏ ‎yl -1-‏ -4-(35)] المركب 0 الوسيط ‎fluorophen 0 :‏ 155 ‎A Cy 049‏ -3- ل ‎H3 | yl‏ + | 332 333 ‎methyl-‏ المركب ‎piperazine‏ الوسيط ص 202 ‎methyl-‏ ‎butane—‏ ‎1,4-dione‏
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن | المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ 1-[(3S)- 4-)3- chloro-4- ‏المركب‎ fluoro— ‏الوسيط‎ phenyl (- 155 3-m ethyl ~ 0 . -367 NY ro 367 | + H3 piperazing “Or 050 ‏-4-زال-1- المركب‎ i ‏الوسيط‎ cycloprop 198 yl -2- methyl- butane— 1,4-dione
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ eal | ‏البادئة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎1-])35(- ‎4-)4- ‎chlorophe ‏المركب‎ ‎nyl ( -3- ‏الوسيط‎ ‎methyl- 0 155 . -349 piperaZitie NT 349 | + H3 LN 051 351 ~1-yIl-4A\ TL ‏المركب‎ cl cycloprop ‏الوسيط‎ ‎yl -2- 205 methyl- butane— 1,4-dione
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎1-])35(- ‎4-)3- ‎chloro-5- ‏المركب‎ fluoro— ‏الوسيط‎ phenyl (- 0 1 55 3—-methy. - NT 367 367 | + H3 | piperazing\ Lon F 052 369 ‏-4-[ال-1- المركب‎
Cl ‏الوسيط‎ cycloprop 206 yl -2- methyl- butane— 1,4-dione
Cyclo propa ne carbo nyl chlori de + 4-
Meldr cycloprop um’s yl -1-]4- acid (3.5- + dichloro 0 benzy phenyl 0 ‏بن‎ ‏لا يوجد‎ 371 2.14 A| OH N Cl 053 )piperazin 18 ‏-[ال-6-1 الكحول‎ Cl + 2- croto hydroxy- nyl butane— chlori 1,4-dione de + 3,5- dichlo ro phen yl
الكتلة المركب المادة | الوزن المقاسة البنية الاسم الطريقة الوسيط ‎١‏ البادئة | الجزيئي | بواسطة ‎LCMS‏ ‎piper‏ ‎azine‏
Cyclo propa ne carbo nyl chlori de + benzyl 2-
Meldr (cycloprop um’s anecarbon acid ‏زالا‎ -4-]4- + (3.5- 0. ‎AE A 054‏ لا ‎gg‏ الا ا ‎phenyl °° or‏ ‎)piperazin cl‏ الكحول ‎e—1-vyl]-‏ + ‎croto 3—-ethoxy-‏ ‎nyl 4-0«*0-‏ ‎chlori butanoate‏ ‎de +‏ -3,5 ‎dichlo‏ ‎ro‏ ‎phen‏ ‎yl‏
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئى | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎piper ‎azine ‎4-]4- ‎)3,5- ‎dichloro ‏المركب‎ phenyl ~329 NY 329 | Lush | D4 | )piperazin (UN o| 5 331 J 124 e-1-yl]-
Cl 3-methyl- 4—-0xo— butane
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎4- ‎cycloprop ‎yl -1-]4- )3,5- dichloro 0 ‏المركب‎ 0 phenyl NY ‏الوسيط | 385 لا يوجد‎ 2.15 Al 0 (AN Cl 056 )piperazin 054 e—1-vyl]- Cl 2— methoxy— butane— 1,4—dione
الكتلة المركب المادة | الوزن المقاسة البنية الاسم الطريقة الوسيط البادئة | ‎eal‏ بواسطة ‎LCMS‏ ‏-(35)]-1 ‏-3)-4 ‎fluorophen‏ ‏-3-) الا 0 | المركب ب 0 ‎methyl-‏ ‏057 ح ل ‎D4‏ الوسيط | 322 لا يوجد ‎piperazine‏ ‏0 125 ‎—-1-yl]-2-‏ ‎methoxy—‏ ‎pentane-‏ ‎1,4—dione‏ ‏-(35)]-1 ‏-3)-4 ‎chloro-5-‏ ‎fluoro—‏ ‏0 ‎h I - “‏ ا كب ‎phenyl )- 6 NY‏ لمركب 058 اع ‎D4|3-methyl- NP‏ الوسيط 357 الايوجد ‎piperazine ©‏ 126 ‎Cl‏ ‎—-1-yl]-2-‏ ‎methoxy—‏ ‎pentane-‏ ‎1,4—dione‏
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن | المقاسة‎ ‏الاسم | الطريقة‎ il ‏الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ‏المركب‎ 1-])35(- ‏الوسيط‎ 4-)3- 006 chloro—-4- + fluoro— 6- phenyl (- 0 0 meth me | NN 404 | yl- D2c | piperazine (UN Cl 059 406 0 ‏ب‎ CI pyridi -1-yl]-4 F ne- )6- 3- methyl-3- carba pyridyl)but
Idehy ane-1,4- de dione
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ all | ‏البادئة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎1 -])35(- 4-)3- ‏المركب‎ ‎chloro—4- ‏الوسيط‎ ‎fluoro- ‎006 + phenyl (- pyridi ) 0 -0 3-0061 NY 390 | ne- D2c { (UN 0 392 piperazifie | TX 4- SN . -1-yl]-4- carba (4- dehy pyridyl)but de ane—1,4- dione
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن | المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ | Anal | ‏البادئة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‏المركب‎ ‏الوسيط‎ 1-]4- 190 + )3,5- 1- dichloro 0) )3,5- phenyl ‏م‎ ‎-7 ‏ل‎ ‎357 |dichlo | H2 | )piperazin GY ol 061 359 ro e-1-vyl]-
Cl phen 2-ethyl- yl pentane- )piper 1,4-dione azine
الكتلة المركب المادة | الوزن | المقاسة البنية الاسم | لطريقة الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة -2]-5 ‎(benzyl‏ ‎oxy‏ ‎methyl)-‏ ‏-(35)]-3 ‏-3)-4 المركب 0 نا ‎fluorophen‏ الوسيط ‎HN w‏ اط ‎A‏ -3-ز الا 135 062 رآ ‎H2 | methyl-‏ + | 483 لا يوجد ‎piperazine oO F‏ المركب ‎~1-yl]-3- trans‏ الوسيط -0*0 202 ‎propyl]-5-‏ ‎methyl-‏ ‎imidazolidi‏ ‎ne-2,4-‏ ‎dione‏
الكتلة المركب المادة | الوزن المقاسة البنية الاسم الطريقة الوسيط ‎١‏ البادئة | الجزيئي | بواسطة ‎LCMS‏ ‏-(35)]-1 ‏-3,5)-4 ‎dichloro‏ ‎phenyl (-‏ المركب ‎3-methyl- |‏ الوسيط ‎piperazine :‏ 185 0 © 1- ‎H2 | -1-yl]-5- | ON 063‏ + | 431 433 -2) المركب ‎methoxyet 1 Ong”‏ الوسيط ‎hoxy)-2-‏ 197 ‎methyl-‏ ‎pentane-‏ ‎1,4-dione‏
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئى | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‏المركب‎ ‏الوسيط‎ 1-]4- 121 )3,5- + dichloro 5- phenyl
Cl chlor )piperazin 0 -7 omet e-1-yl]- Q ‏ل‎ ol 437 E ‏2ن‎ 064 439 hyl- 2-[(2,5- 1,3- dimethylp _ N—
N dimet yrazol-3- hyl- yl(methyl] 1H- pentane— pyraz 1,4-dione ole
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎3-[4- ‏المركب‎ )3,5- ‏الوسيط‎ dichloro 121 phenyl 0 0 -368 + )piperazin ) ١١ 368 E (oN Cl 065 370 brom e-1- N 0- ‏-[الإكاريون‎ Cl aceto 5-oxo-— nitrile hexane ‏نيتر‎ ‏يل‎ ‎1-])35(- ‏المركب‎ ‎4-)3- ‏الوسيط‎ ‎fluorophen ‎122 ‏الا‎ )-3- + methyl- 7 brom 0 ‏مح‎ ‎: : N 337 336 0 E | piperazine 8 LN F -1-yi-2- |! ‏رآ‎ ‎meth ‎(methoxy ‎OXy— ‎methyl)pe ‎meth ‎ntane— ‎ane ‎1,4—-dione
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ tert ‏المركب‎ butyl3-[4- ‏الوسيط‎ ]4-)3,4- 002 difluoroph + en 1- )piperazin 0
Boc-— 6-1-0 { NY 453 452 D2b (AN F 067 3- 3-methyly CI azetid 4-ox0-O A ] ineca butanoyl]a rboxa zetidine—
Idehy 1- de carboxylat e
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ tert butyl3-[4- ‏المركب‎ ])35(-4- ‏الوسيط‎ )3,4- 003 difluoroph + en )-3- 1- methyl- 0
Boc- viperazin A NY 467 466 D2b ‏سس‎ N F 068 3- -1-yl]-3%y IX ‏ض‎ 1 azetid methyl-f- © ineca OX0— rboxa butanoyl]a dehy zetidine— de 1- carboxylat e
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ all | ‏البادئة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‏المركب‎ tert— ‏الوسيط‎ butylN- 191 ]6-]4- + )3,4- difluoroph 1- 0 34 7 ) VY 441 440 3 H2 | ‏6827م(‎ 6
N e-1-yl]- A F . 0 0 0 5-methyl- h rophe 3.6- nyl) dioxo— piper hexyl]carb azine amate
الكتلة المركب المادة | الوزن المقاسة البنية الاسم الطريقة الوسيط ‎١‏ البادئة | ‎all‏ بواسطة
LCMS
‏المركب‎ 1 -])35(- ‏الوسيط‎ 4-5-7 004 difluoroph + en )-3- 6- methyl- 0 meth iperazine a
P P 0 NY 404 403 | oxy- D2a | ‏ضط-زالا-1-‎ ٠ (UN F 070 pyridi )6- 0
F ne— methoxy— 2- 2- carba pyridyl)but
Idehy ane-1,4- de dione
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‏المركب‎ 1-])35(- ‏الوسيط‎ 4-357 004 difluoroph + en )-3- 6- methyl- - - 0 meth pipera 51 NY 404 | 403 | oxy- D2a | -1-yll-¢= oN 1 071 ‏ل‎ uN pyridi )6- 0 F ne- methoxy— 3- 3- carba pyridyl)but
Idehy ane-1,4- de dione
‏الكتلة‎ ‏المادة | الوزن | المقاسة‎ ١ ‏المركب آٍّ‎ ‏الجزيني | بواسلة‎ [a | ‏ال لدم‎ IE
LCMS
‏المركب‎ 1-])35(- ‏الوسيط‎ 4-)3,5- 004 + difluoroph 6- en (-3-
Triflu methyl- orom piperazine 0 ethyl -1 ‏الا‎ A E 442 441 } D2a 0 © 18 072 [6 N pyridi (Trifluofe 0 F ne- methyl)- 3- 3- carba pyridyl]but
Idehy ane-1,4- de dione
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن | المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ | Anal | ‏البادئة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‏المركب‎ 1-])35(- ‏الوسيط‎ 4-)3,5- 004 + difluoroph 2- en (-3- meth methyl- 0 0 RON yl- piperazin | ‏لا‎ ‎388 387 D2a = (oN F 073 pyridi ‏--زلا-1-‎
N ne- (2- F 4- methyl-4- carba pyridyl)but
Idehy ane-1,4- de dione
الكتلة المركب آٍّ ‎١‏ المادة | الوزن | المقاسة ‎IE‏ ال لدم | ‎[a‏ الجزيني | بواسلة ‎LCMS‏ 5-
Meth yl-4- oxoh 1-[4-(3~ exan chlorophe oic nyl 0 074 1 ب 1 ‎acid 3 )pipera?‏ 293 323- رآ ك[الا-1-ع -1 + 325 )3- 5-methyl- chlor hexane- ophe 1,4-dione nyl )piper azine
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ all | ‏البادئة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎5- ‎Meth ‏-4-الا‎ ‎oxoh 1-[4- exan )3,5- oic dichloro 0 acid phenyl ‏م‎ ‎-7 1 NY 357 | + 1- H3 | )piperazi NE Cl 075 359 )3,5- ‏-[ا/-1-ع‎ ‎Cl ‎dichlo 5—-methyl- ro hexane- phen 1,4-dione yl )piper azine
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎4- ‎Oxo— ‎4- ‎1-]4- ‎pyridi ‎(2,5- ‎0-2- ‎dimethylp ‏-الا‎ ‎henyl 0 butyri )piperazin 0 NY 352] 351 |cacid| HI 2 ‏اا‎ 076 ‏-[الإ-6-1‎ + 1- 4-)2- )2,5- pyridyl)but dimet ane—1,4- hylph dione enyl )piper azine
الكتلة المركب المادة | الوزن | المقاسة البنية الاسم الطريقة
الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة -4 ‎Cyclo‏ ‎propy 1-‏ ‎cycloprop‏ -4-ا ‎0XO0— yl -4-]4-‏ ‎butyri (2,5- 0‏ ‎acid dimethylp 0 NY‏ 6
315| 314 H1 A ae 077 + 1- henyl (2,5- )piperazin dimet e-1- hylph yllbutane— enyl 1,4—dione )piper azine
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن | المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ 4- )2- meth oxyph 1-[4-(3~ enyl) chlorophe -4- nyl oxob )piperazin 0 -387 287 re Ho ol 0 : MN ] 078 389 acid 4-(2- 0 ry + 1- methoxy )3- phenyl chlor )butane— ophe 1,4—dione nyl )piper azine
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة‎
LCMS
1-])35(- ‏المركب‎ ‎4-)3,5- ‏الوسيط‎ ‎difluoroph ‎004 + en )-3- 5- methyl- 0
Meth 0 a piperazin J NY 378 377 |ylisox | 8 2 ‏ا‎ F 079 ~1-yi-4- 4 ‏رآ‎ ‎azole ‎)5- F -3- methylisox carbo azol-3- xalde yl)butane— hyde 1,4-dione
‏الكتلة‎ ‏المادة | الوزن | المقاسة‎ ١ ‏المركب آٍّ‎ ‏الجزيني | بواسلة‎ [a | ‏ال لدم‎ IE
LCMS
4- cyclo hexyl -4- 1-]4-)5- oxob chloro-2- utyric methyl- acid+ phenyl : -7 7 1- 3 JpipereB ig 080 379 )5- ‏[ال-6-1‎ © ry chlor 4- 0-2- cyclohexyl meth —butane- ylphe 1,4-dione nyl (- piper azine
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ) ) ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ SN ‏الوسيط البادئة‎
LCMS croto nyl chlori (E)-1-[4- de + )3,5- 3,5- dichloro 0 >> dichlo phenyl . ‏لا يوجد‎ 299 D1 N Cl 081 ro )piperazin e-1- Cl phen yllbut-2- yl en—1-one piper azine
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة‎
LCMS
4-
Cyclo propy 5 -4- cycloprop 0X0— yl -4-]4- butyri (2.3- ] 0 c acid dimethyly NN ‏الايوجد‎ 314 H1 0 082 + 1- phenyl / (2.3- )piperazin dimet e—1- hylph ylbutane- enyl 1,4-dione )piper azine
‏الكتلة‎ ‏المادة | الوزن المقاسة‎ oy " 0 ‏المركب‎ ‎da ‏ب‎ ‏البادئة | الجزيئى | بواسطة‎ ١ = ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎4- ‎Oxo- ‎4 1-[4- pyridi (3.4- n-2- difluoroph ‏“الا‎ en ( butyri Q [ erazing NY 360| 359 |cacid| Hi |PP { (Un =| 3 ‏ل‎ MTs ‏يا‎ ‎2 F )3,4- ( difluo pyridyl)but ane—1,4- rophe n dione )piper azine
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن | المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ 4-
Oxo- 4- pyridi n-2- yl- 1-[4-(3~ butyri chloro-4- c acid fluoro— + 1- phenyl ) : -6 276 )3- HI piperaziy’ ‏ب‎ : 084 378 chlor yi) TX 0-4- )2- 1 fluoro pyridyl)but phen ane—1,4- yl dione )piper azine dihyd rochl oride
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ) ) ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ SN ‏الوسيط البادئة‎
LCMS
1 -])35(- 4-)3- ‏المركب‎ ‎chloro-5- ‏الوسيط‎ ‎fluoro— ‎007 ‎phenyl (- 0 + 0 a -380 3-methyi NY 380 | oxazo| 8 72 ‏ا‎ Cl 085 382 piperazi Ls le—4- -1-yl]-4- F carba oxazole— ‏لاا‎ ‎4-yl- ‎de ‎butane- ‎1,4-dione
الكتلة المركب آٍّ ‎١‏ المادة | الوزن | المقاسة ‎IE‏ ال لدم | ‎[a‏ الجزيني | بواسلة ‎LCMS‏
6—
dimet hylam ino—
4-
ketoh 1-[4-
exan (3.5-
oic dichloro acid phenyl ) 0 —-386 ‏امات‎ | wy |PPeraned ‏نا‎ oll 06 290 chlori ~1-yl]-6- ‏ير‎ d+ (dimethyla | ‏حلا‎ 0
1- mino)hexa
)3,5- 06-1,4-
dichlo dione ro phen yl
)piper azine
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎1-[4- ‎(dimethyla ‎mino ‎methyl)ph 0 ‏المركب‎ enyl [-4- Jones
N
395( 394 [Le | D7| M0" [ ] [ل١‎ 07 1 N 117 tolyl) . : piperazine ‏[ال-1-‎ ‎butane— ‎1,4-dione
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ) ) ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة‎
LCMS
1-[4-(3~ chloro ‏المركب‎ ‏الوسيط‎ phenyl 189 + )piperazin 1- e-1-yll- or -4 )3- 4-]4-)2- | N 444 H1 dimethvl C 1 088 446 chlor Imetnyle N ophe mino ~N ©
Cl nyl ethyloxy)p ‏مم‎ henyl [ azine butane- 1,4-dione
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن | المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ‏المركب‎ 1-]4-)2- ‏الوسيط‎ dimethyl 189 + amino 1-)0- ethyloxy)p or tolyl)p henyl ]-4- | 4 N 425 424] HI CJ) | 089 ipera ]4-)0- N zine tolyl)pipef~ 7. of dihyd azine-1- rochl yllbutane— oride 1,4-dione
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎1-[4-(3~ ‎chlorophe ‎nyl ‎)piperazin ‎9 ‎e—1-vyl]- 0 ‏زر المركب‎ -4 4-]4- N 414 | ‏الوسيط‎ D7 C ) 416 (dimethyl > ١ 7 N 118 amino
Cl methyl)ph enyl
Jbutane- 1,4-dione
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن | المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ | all | ‏الوسيط البادئة‎ 5,5-
Dimet hyl- 4- 1-[4-(3~
OXO— chlorophe hexa nyl noic )piperazin 2 3 337 | acid HI | e-1-yl]- ‏ل‎ 7 091 339 + 1- 5,5- 0° )3- dimethyl- chlor hexane- ophe 1,4—dione nyl )piper azine
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ) ) ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ SN ‏الوسيط البادئة‎
LCMS
5,5-
Dimet hyl- 4 1-[4-(5- 00 chloro-2- hexa methyl- noic phenyl acid 9 ‏تتا ا ا‎ Ne ‏دونه‎ ‎353 ‏ب" الإ-1-‎ (5- 0 chlor 5.5- ‏دجن‎ dimethyl- hexane- meth yiphe 1,4-dione nyl (- piper azine
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن | المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ 4-
Cyclo pentyl 1-[4-(3~ -4- chlorophe
OXO— nyl butyri )piperazin
J Jew | QL 349 24 c acid Hi e—1-yl] : 0 0 093 351 + 1- 4- ) 0 )3- Cyclopent chlor yl- ophe butane- nyl 1,4—dione )piper azine
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎4- ‎Cyclo ‎pentyl ‎-4- 1-]4-)5- 0«*»0- chloro-2- butyri methyl-
Cc phenyl acid+ )piperazin 0 0 © ‏ل‎ ‎363 | 1- HI | e-1-yl]- ‏كى‎ N cl 094 365 ©. )5- 4- 0 chlor Cyclopent 0-2- ‏-الا‎ ‎meth butane- ylphe 1,4-dione nyl (- piper azine
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ eal | ‏الوسيط البادئة‎
LCMS
‏المركب‎ 1-]4-)3- 005 chlorophe + nyl 3- )piperazin 0 31 371 | meth D2a | e-1-yl]- 5 AA 095 373 Ne yl- 4-(m- 0 benz tolyl)butan aldeh e-1,4- yde dione
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ all | ‏البادئة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎tert- ‎butyl3-[4- ‎]3-]4- ‎)3,5- ‎dichloro ‎phenyl ‎)piperazin ‎e-1-yll- N° © o= |] NY ‏المركب‎ 2-0-0 Ln o -554 N 554 | ‏الوسيط‎ F | 3—oxo- 556 Ty 0 119 propyl]- 2,5- trans dioxo— imidazolidi n—4- yllazetidin e-1- carboxylat e
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎1-[4- ‏المركب‎ )3,5- ‏الوسيط‎ dichloro 001 + phenyl
Tetra )piperazin 0 hydro ‏ج[الا-6-1‎ ‎-3 | NY 413 | - D2b | 2-methyt NAY ه١‎ 097 415 pyran 4- 0
Cl -4- tetrahydro carba pyran—4- dehy yl- de butane- 1,4—-dione
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎1-[4- ‏المركب‎ )3,5- ‏الوسيط‎ dichloro 001 + phenyl 3- )piperazin 0 0 -3 (Meth e-1-yl]- NY 403 D2b (AN ه١‎ 08 405 ylthio) 2—methyl- ‏وب‎ ‎propi 6- 0 onald methylsulf ehyd anyl- e hexane- 1,4-dione
الكتلة المركب المادة | الوزن | المقاسة البنية الاسم الطريقة الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة المركب الوسيط ‎tert—‏ 001 ‎butyl4-[5-‏ + -3,5)-4] -4 ‎dichloro‏ -2) ‎O0X0— phenyl Read‏ ‎ethyl) )piperazin 1‏ -7 - ‏-[ا/-1-ع‎ o 527 D2b NY 0 529 SPY 4-methyl- 1 7 dine- 2,5- (oN Cl 1- dioxo- 18
Cl carbo pentyl] -p xylic yridine—1- acid carboxylat tert- e butyl ester
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ) ) ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ SN ‏الوسيط البادئة‎
LCMS tert- butyIN— ]2-]4-]3- ]4-)3,5- dichloro phenyl iperazitiN © ‏م010‎ 0 ‏المركب‎ e—1 ‏-[الا-‎ ١ -2 “meth NH NI 542 | ‏الوسيط‎ F | 2-methyb ‏ان‎ 0 544 3-0«*»0- 0 150 \ ol propyl]- trans 2,5- dioxo— imidazolidi n—-4- yllethyl] carbamate
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئى | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎1-[4-(3~ ‏المركب‎ chloro-2- ‏الوسيط‎ methyl- 009 phenyl + )piperazin 0 -349 cyclo e-1-yIP 349 D2b 5 cl 101 351 propa 4- /\ necar cycloprop boxal yl -2- dehy methyl- de butane- 1,4-dione 1-[4-(3~ chloro-2- ‏المركب‎ ‎methyl- ‏الوسيط‎ ‎phenyl 0 -323 003 + 0 NT 323 D2b | )piperazin (nN 0 102 325 Aceta ‏-[ال-6-1‎ ‏ا‎ ‎2-methyl- ‎de ‎pentane- ‎1,4-dione
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ eal | ‏الوسيط البادئة‎
LCMS
4- 1-])35(- 0«*»0- 4-)3- 4- fluorophen pyridi ‏الا‎ )-3- ne- methyl- 0 2yl 0 a 356 355 H3 piperazing | ig E 103 butyri N — 1 ‏-[ال-‎ — 6 (2- acid+ pyridyl)but ‏المركب‎ ‎806-1,4- ‏الوسيط‎ ‎dione ‎202
الكتلة المركب المادة | الوزن | المقاسة البنية الاسم الطريقة الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة ‎1-[(3S)-‏ -4 ‎OXO0- 4-)3-‏ ‎chloro—5-‏ -4 ‎pyridi fluoro—‏ ‎ne- phenyl (- 0‏ م أء ‎ON‏ 1 3-0181 5 )09 رآ 1 ‎butyri piperaziie‏ 392 0 -4-[الا-1- 6 -2) +8010 ‎pyridyl)but‏ المركب ‎ane—1,4-‏ الوسيط ‎dione‏ 206
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ eal | ‏الوسيط البادئة‎
LCMS
4- 1-])35(- 0«*»0- 4-)3,4- 4- dichloro pyridi phenyl (- ne- 3-methyl- Q -406 2vl NY 406 H3 piperazind. LN 0 105 408 butyri NY CI — 1 —yl]-4 — 7 0 (2- acid+ pyridyl)but ‏المركب‎ ‎806-1,4- ‏الوسيط‎ ‎dione ‎201
الكتلة المركب المادة | الوزن المقاسة البنية الاسم الطريقة الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة ‎LCMS‏ ‏-4 ‏-(35)]-1 ‏-0«*»0 ‏-3,5)-4 ‏-4 ‎difluoroph‏ ‎pyridi‏ ‎en )-3-‏ ‎ne- 0‏ بم ‎methylo‏ ‏لا 1 ‎2vl‏ ‎H3 | piperazipes (oN Fl 106‏ 3 |374 ‎butyri ]‏ و ا( ‎F‏ 0 2( ‎acid+‏ ‎pyridyl)but‏ ‏المركب ‏-806-1,4 ‏الوسيط ‎dione‏ ‏207
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎1-])35(- ‎4-)3,5- ‏المركب‎ ‎difluoroph ‏الوسيط‎ ‎en )-3- 004 + 0 methyl on oxazo NY 364] 63 D2a | piperazine LN ‏اع‎ 107 le—4- / -1-1-4 carba 5 oxazole— dehy 4-yl- de butane- 1,4—-dione
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن | المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ | Anal | ‏البادئة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‏المركب‎ 1-])35(- ‏الوسيط‎ 4-)3,5- 004 + difluoroph 1- en (-3- meth methyl- 0 0 ‏لحي‎ ‎yl- piperazing NY 377 6 028 2 ‏اع انأ‎ 08 1Himi -1-yl]-4- 4 / dazol (1- F e—4- methylimi carba dazol-4- dehy yl)butane— de 1,4-dione
الكتلة المركب المادة | الوزن المقاسة البنية الاسم الطريقة
الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة -6 ‎dimet‏ ‎hylam‏ ‎ino—‏ ‏-3)-4]-1 -4 ‎ketoh chlorophe‏ ‎exan nyl‏ ‎oic )piperazin‏
352 0
_ 352 acl H1 eve ig al 109 hydro 6- ‏رز‎
354 chlori (dimen d+ 1- mino)hexa )3- ne-1,4- chlor dione ophe nyl )piper azine
الكتلة المركب المادة | الوزن المقاسة البنية الاسم الطريقة الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة ‎(S)=4-‏ ‎(3,5-Di‏ ‎fluoro—‏ ‎phenyl )‏ 0 0 -3- المركب 110 م2 -الا080 | 2.18 | الوسيطا 268 الا يوجد ‎N‏ 07 ‎piperazine H‏ 290 -1- ‎carboxylic‏ ‎acid tert-‏ ‎butyl ester‏
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎4- ‎cyclo ‎hexyl ‎1-[4-(3~ ‎-4- ‎chlorophe ‎oxob ‎nyl ‎utyric ‎)piperazin 0 -3 acid+ 0 363 H3 | e-1-y- | ‏ل‎ 111 365 1- N 0 4 (3 cyclohexyl chlor —butane- ophe 1,4-dione nyl )piper azine
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎4- ‎0«*»0- ‎4- ‎pyridi ‎1-[4-(3~ ‎ne- ‎fluorophen ‎2yl ‎yl ‎butyri ‎)piperazin Q 0 0 3427 1 41 ‏-1ل-1-ة‎ | ig 32 8010+ N 4-(2- ‏ا‎ ‎1- ‎pyridyl)but ‎(3 ‎ane—1,4- ‎fluoro ‎dione ‎phen ‎yl ‎)piper ‎azine
‏الكتلة‎ ‏المادة | الوزن | المقاسة‎ ١ ‏المركب آٍّ‎ ‏الجزيني | بواسلة‎ [a | ‏ال لدم‎ IE
LCMS
4- 0«0- 1-]4-)5- 4- fluoro—2- pyridi methyl- ne- phenyl : 356 355 21 | HI 00 ‏طق‎ ig S| 113 butyri e=1-ylhy ry
Cc 4-)2- acid+ pyridyl)but ‏المركب‎ ane-1,4- ‏الوسيط‎ dione 204
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة‎
LCMS
‏المركب‎ ‎1-])35(- ‏الوسيط‎ ‎4-)3,5- ‎004 + difluoroph 1 — en )-3- meth methyl- 0 ‏-الا‎ 9 5 piperazin J NY 371 376 | 1H- D2a 2 ‏لال‎ F 114 ‏ج4-الا-1-‎ 7 pyraz / (1- F ole— methylpyr 4- azol-4- carba yl)butane— dehy 1,4-dione de
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة‎
LCMS
1-])35(- ‏المركب‎ ‎4-)3,5- ‏الوسيط‎ ‎difluoroph ‎004 + en )-3- 2,5- methyl- 0 dimet 0 ‏ب‎ ‎piperazin { NY 392| 391 |hy- | D2a on ‏أع‎ 5 “oye 18 oxazo (2,5- F le-4- dimethylo carba xazol-4- dehy yl)butane— de 1,4-dione
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن | المقاسة‎ ‏البنية الاسم | الطريقة‎ ‏الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ tert- butyl2-[4- ]3-]4-)4- chloro-3- methyl- phenyl ‏المركب‎ )piperazin K 479| 479 ‏الوسيط|‎ F ‏الك‎ of ‏بحسن‎ 116 120 3-oxo- "No 66 propyl]- 7 2,5- dioxo— imidazolidi n—-4- yllacetate
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئى | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎4- ‎(4- ‎brom ‏-0ن‎ ‎phen ‎yl (- 1-)4- 4- bromophe
Br
O0X0— nyl ( -4- -5 butyri [4—(o- 415 H1 bg 117 417 0 tolyl)piper |g ON
N acid+ azine—1- ‏ب‎ ‎0 ‎1-)0- ‏-001806[الا‎ ‎tolyl)p 1,4-dione ipera zine dihyd rochl oride
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن | المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ | Anal | ‏البادئة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎4- ‎(4- ‎brom ‏-0ن‎ ‎phen 1-)4- ‏الا‎ (- bromophe 4- nyl ( -4-
Br 0XO0— [4-(3- -435 butyri chioropno 436 H1 | 2 118 437 c nyl 0 ON ci oo ‏ب«‎ ‎acid+ )piperazin 0 1- e-1- )3- ‏-1806ن0[الا‎ ‎chlor 1,4-dione ophe nyl )piper azine
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ all | ‏الوسيط البادئة‎
LCMS
‏المركب‎ ‎tert- ‏الوسيط‎ ‏الجأناط‎ 3-]4- 001 + [4-(3 5- 3— dichloro
Form phenyl ‏-الا‎ ‎)piperazin 0 azetid 0 N ™ -484 e-1-yl]- { LUN cl 484 |ine- | D2b < ‏رآ‎ 119 486 3-methy 1- Ab Cl 4-0«*»0- carbo butanoyl]a xylic zetidine— acid 1 — tert- carboxylat butyl e ester
الكتلة المركب المادة | الوزن المقاسة البنية الاسم الطريقة الوسيط ‎١‏ البادئة | الجزيئي | بواسطة ‎LCMS‏ ‎tert‏ ‎butyl6-[4-‏ ‏-4( ‏المركب ‎chloro-3-‏ ‏0 الوسيط ‎methyl- N‏ ا ‎od,‏ +129 120 و" ‎H2 | phenyl‏ 09 409 0 0 المركب ‎)piperazin 0‏ يكلا الوسيط -[ال-6-1 284 -3,6 ‎dioxo-‏ ‎hexanoate‏
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ eal | ‏البادئة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎levuli ‎nic 1-[4- acid )3,5- + 1- dichloro 0 3,5- phenyl ‏ن‎ ‎-9 ١ NY 329 | dichlo H2 | )piperazin Ln Cl 121 331 ro e-1-
Cl phen yllpentane yl -1,4- )piper dione azine 1-])35(- 4-)3- levuli fluorophen nic ‏الا‎ )-3- acid Q methyl-© ‏ب‎ ‎293 2927+ H2 iQ E 122 piperazine ‏المركب‎ ‎-1- ‏الوسيط‎ ‎yllpentane ‎202 ‎-1 ,4- dione
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎3— ‎meth ‏-4-الا‎ ‎1-]4- ‎pente ‎)3,5- ‎noic ‎dichloro ‎acid 0 phenyl ‏بح‎ ‎+ 1- NY ‏لا يوجد‎ 327 H3 | )piperazin (UN Cl 123 )3,5- ‏-[ال-6-1‎ ‎dichlo Cl 3—-methyl- ro pent—4- phen en—]1-one yl )piper azine
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎2— ‎meth ‏-4-الا‎ ‎1-]4- ‎pente ‎)3,5- ‎noic ‎dichloro ‎acid 0 phenyl ‏بح‎ ‎-327 + 1- NY 327 H3 | )piperazin (UN Cl 124 329 )3,5- ‏-[ال-6-1‎ ‎dichlo Cl 2-methyl- ro pent-4- phen en—]1-one yl )piper azine
الكتلة المركب المادة | الوزن | المقاسة البنية الاسم الطريقة الوسيط ‎١‏ البادئة | الجزيئى | بواسطة ‎LCMS‏ ‏-(35)]-1 ‏-3)-4 ‎fluorophen‏ ‏المركب ‏-3-) الا الوسيط ‎methyl- 0‏ ب +154 ‎H3 | piperazine 5 iQ = 125‏ 320 321 ~ المركب ‎OY‏ الوسيط ‎methoxy—‏ ‏202 ‎4-methyl-‏ ‎pent—4-‏ ‎en—-1-one‏
الكتلة المركب المادة | الوزن | المقاسة البنية الاسم الطريقة الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة ‎1-[(3S)-‏ ‏-3)-4 ‎chloro-5-‏ ‎fluoro—‏ المركب ‎phenyl (- 0‏ الوسيط ‎3-methylS NY‏ +154 355- 6 اع ‎H3 on Nun‏ 355 ‎piperazine 18‏ المركب 357 ‎—-1-yl]-2- Cl‏ الوسيط ‎methoxy-‏ 206 ‎4-methyl-‏ ‎pent-4-‏ ‏6960-1-6
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎tert ‏المركب‎ ‎butyIN— ‏الوسيط‎ ‎]5-]4-)3- ‎173+ ‎chlorophe ‎1 0 0 nyl od, 0 See ‏لا يوجد‎ 410 H2 | )piperaziny N Cl 127 chlor No e—1-vyl ophe LQ 2,5- nyl dioxo- )piper pentyl]car azine bamate
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎tert— ‏المركب‎ ‎butyIN— ‏الوسيط‎ ‎]5-]4- ‎173+ ‎)3,5- ‎1 — dichloro 0 3,5- 0 ( phenyl ig ‏الا يوجد‎ 444 |dichlo H2 H N Cl 128 )piperazin ‏ب‎ ‎ro 0 © e-1- ‏كا‎ : phen 2,5- yl dioxo— )piper pentyl]car azine bamate
الكتلة المركب المادة | الوزن المقاسة البنية الاسم الطريقة
الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة ‎Succi‏ ‎nic‏ ‎anhy 6-1611-‏ ‎dride butoxy-‏ 0 -4,6 +
129 حرص ْ 2.16 216 لا يوجد م 0 ‎tertbu dioxo‏ ‎tyl hexanoic‏ ‎aceta acid‏ ‎teace‏ ‎tate‏
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎levuli ‎nic ‎acid ‎5-[2- ‎+ (2- methoxyet meth hyl(methyl 0
OXy— 0 OH ‏لا يوجد‎ 203 (800100[- - 130 ethyl) N 4-0xo— ‏.صا‎ ‎pentanoic ‎meth ‎acid ‏-الا‎ ‎amin ‎e ‎levuli 5- nic morpholin 0 acid ‏و‎ -4- 0 OH ‏لا يوجد‎ 201 131 + 0X0— . 0 morp pentanoic holine acid
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎3-[2,5- ‎dioxo—4- ‎3— ‎HN 0 0 ‏المركب‎ pyridyl)imi ‏كه 6 9 الايوجد‎ 00+ 2 133 dazolidin- HZ ~_N 4-yl] propanoic acid tert— butyl3- [2,5- dioxo—4- ‏المركب‎ 125 )3- HN A 306 | 305 | ‏الوسيط‎ F ‏رض‎ 0 133 pyridyl)imi 7a 134 ~_N dazolidin— 4- ‏[الر‎ 100300 ate
الكتلة المركب المادة | الوزن المقاسة البنية ا لاسم الطريقة الوسيط البادئة ‎all‏ بواسطة
LCMS pyridi ‏وم‎ ‎3 — carba tert—
Idehy butyl4- 0 de + oxo—4- 0 ‏ل‎ ‎236 235 C4 134
Acryli )3- 2 ‏لاا.<‎ ‎Cc pyridyl)but acid anoate tert— butyl ester
الكتلة المركب المادة | الوزن المقاسة البنية الاسم الطريقة الوسيط ‎١‏ البادئة | الجزيئي | بواسطة ‎LCMS‏ ‏—2 ‎(benzyl‏ ‎oxy‏ ‎methyl)- 0 :‏ ‎HN‏ -4)-3 ‎os ( bao‏ ‎methyl- H‏ ‎G 135‏ الوسيط | 306 307 -2,5 136 ‎dioxo—‏ ‏مقا ‏بل ‎imidazolidi‏ ‏)ال-0-4 ‎propanoic‏ ‎acid‏
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎tert ‎butyl2- ‎(benzyl ‎oxy ‎thyl)- ? 0 lJ ‏رض -4)-3 المركب‎ ‏الوسيط | 362 لا يوجد‎ F | methyl- 0 136 137 2,5- dioxo- ‏مقابل‎ ‎imidazolidi ‎n—4- ‎yl(propano ‎ate ‎tert ‎butyl2- ‎(benzyl ‎315 ‏المركب‎ 0 A oxy © (M+N 292 | ‏ا الوسيط‎ 7 0 137 methyl)- a) 138 4-0«*0- pentanoat e
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎2— ‎benzy ‎(benzyl ‎Oxy 0 oxy— ‏لب‎ ‏لا يوجد‎ 236 D5 | methyl)- 0 138
Aceta 4—oxo- dehy pentanoic de acid 3-)2,5- ‏-4-مموزل0‎ ‎pyrimidin— H ‏ا لمركب‎ 6 N._0 2-yl- ox 251 250 | ‏الوسيط‎ + HN 0 139 imidazolidi NPN 140 H20 | OH n-4-yl( ‏لحا‎ ‎propanoic ‎acid
الكتلة المركب المادة | الوزن | المقاسة البنية الاسم الطريقة الوسيط ‎١‏ البادئة | الجزيئى | بواسطة
LCMS tert butyl3- (2,5- dioxo—4- المركب pyrimidin— | HN Ne 307| 306 ‏الوسيط|‎ An © 140 2-yl- H N__) 141 — imidazolidi n—4- yl(propano ate
الكتلة المركب المادة | الوزن المقاسة البنية | لاسم الطريقة الوسيط البادئة ‎all‏ بواسطة
LCMS
1 — pyrimi din- 2-yl- ethan tert— one butyl4- 0 + 0«0-4- 0 ‏ل‎ ‎237 236 02 141
Brom pyrimidin— ‏ل لا‎ ‏لحا‎ ‎0- 2-yl- acetic butanoate acid tert— butyl ester
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ) y ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏الوسيط البادئة الجزبئي بواسطة‎
LCMS
3-)2,5- ‏-4-مموزل0‎ ‎pyrazin-— H ‏المركب‎ ١. 249 2-yl- 0 250 | ‏الوسيط‎ G HN 0 142 (M-H) imidazolidi ‏حكن‎ ‎143 OH n—4-yl( A propanoic acid tert— butyl3- (2,5- dioxo—4- ‏م المركب‎ pyrazin- HN Ne 307١ 306 | ‏الوسيط‎ F ‏س_‎ 0 143 2-yl- H / > 144 N=/ imidazolidi n—4- yl(propano ate
الكتلة المركب المادة | الوزن المقاسة البنية الاسم الطريقة الوسيط ‎١‏ البادئة | الجزيئي | بواسطة
LCMS
1 — pyrazi n-2- ‏-الا‎ ‎ethan tert one butyl4- 0 + 0«0-4- 0 ‏ل‎ ‎237 236 C2 144
Brom pyrazin-— NE oN 0- 2-yl- acetic butanoate acid tert— butyl ester
الكتلة المركب المادة | الوزن المقاسة البنية الاسم الطريقة الوسيط ‎١‏ البادئة | الجزيئي | بواسطة ‎LCMS‏ ‏-4[-3 ‏-3,3([ ‎difluoropyr‏ ‎rolidin—1- 0‏ ‎HN‏ ‎ylymethyl] OH‏ بذك المركب ‎HN‏ -2,5- ‎G 145‏ الوسيط | 305 لا يوجد ‎dioxo- -‏ ‎F‏ 146 ‎imidazolidi‏ ‏مقابل ‎n—4-yl]-‏ ‎2-methyl-‏ ‎propanoic‏ ‎acid‏
الكتلة المركب المادة | الوزن المقاسة البنية الاسم الطريقة الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة ‎tert‏ ‎butyl3—[4-‏ ‏-3,3([ ‎difluoropyr‏ ‏4 م | ‎rolidin-1-‏ ‎yl)methyl] Jer‏ المركب 146 ب -2,5- اح الوسيط | 361 لا يوجد ‎FF‏ -ومروزل 147 ‎imidazolidi trans‏ ‎n—4-yl]-‏ ‎2-methyl-‏ ‎propanoat‏ ‎e‏
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ all ‏الوسيط البادئة‎
LCMS
‏المركب‎ ‎tert— ‏الوسيط‎ ‏الجأناط‎ 5- 148 + )3,3- 2,2- difluoropyr Q
Difluo Pa rolidin—-1- 0 292 291 | ro— C5 147 yh-2- N pyrrol methyl-4- | F ‏ع‎ ‎idine ‎0XO0— ‎hydro ‎pentanoat ‎chlori ‎e ‎de ‎2— ‎meth tert— yl- butyl2- 0 ‏لا يوجد‎ 170 | pent- C3 | methyl sorts 148 4- pent-4- enoic enoate acid
الكتلة المركب المادة | الوزن | المقاسة البنية الاسم الطريقة الوسيط ‎١‏ البادئة | الجزيئى | بواسطة ‎LCMS‏ ‏-4]-2 ‏-3,5) ‎dichloro‏ ‏0 ‎phenyl =‏ المركب ‎١ 7‏ ‎D4 | )piperazin | © NG Cl 149‏ الوسيط | 287 للا يوجد رآ ‎e-1-yl]-‏ 081 ‎Cl‏ ‎2—-0X0—‏ ‎Acetaldeh‏ ‎yde‏
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ eal | ‏البادئة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎tert ‎butylN- ‎]6-]4- ‎)3,5- ‎dichloro ‎0 ‎- ‏المركب‎ henyl 472 Sal phenylo NN -474| 472 | Led | 2.19] )piperazi or 150 8 476 021 6-1-1 0 IN Cl 5-methyl- 3,6- dioxo- hexyl]carb amate 3-)2,5- dioxoimid 0 ‏المركب‎ azolidin- ‏مضا‎ ‏الوسيط | 186 | ¥ يوجد‎ G | 4-yl(-2- 6- ‏ان ا‎ 1 152 methyl ‏مقابل‎ ‎propanoic ‎acid
الكتلة المركب المادة | الوزن | المقاسة البنية الاسم الطريقة الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة ‎tert-‏ ‎butyl3-‏ ‏0 -2,5( ‎dioxoimid Lye‏ المركب يح كج ‎F | azolidin- 1 oH 152‏ الوسيط | 242 الا يوجد -2-) ال-4 153 مقابل ‎methyl-‏ ‎propanoat‏ ‎e‏ ‎tert-‏ ‎butyl2- :‏ المركب ‎methyl-4- shots 153‏ | 2.20 | لوسيط| 172 الايوجد ‎OX0—‏ 148 ‎butanoate‏
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ eal | ‏البادئة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎meth ‎OXy— ‎acid ‎2— ‎+ 2- methoxy— 143 meth 0 ‏ب‎ 144 2.21 | 4-methyi- NOY or 154 _ yl- 5 pent-4— ~ prop- enoic acid 2— en-— 1-ol
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ eal | ‏البادئة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎cyclo ‎propa ‎necar ‎bonyl ‎4- ‎chlori ‎cycloprop ‎de + yl -2- 155 2,2- 0 156 2.23 | methyl-4- Aon 155 (M-H) dimet fo
OXO— hyl- butanoic [1,3]d acid ioxan e— 4,6— dione
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ eal | ‏البادئة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎3-[4- ‎(methoxy ‎methyl)- ‎2,5- 2 ‏المركب‎ HN dioxo- ‏وض‎ OH 231 230 | ‏الوسيط‎ G Ho 156 imidazolidi > 157 n-4-yl]- ‏مقابل‎ ‎2-methyl- ‎propanoic ‎acid ‎tert ‎butyl3-[4- ‎(methoxy ‎methyl)- 0 309 ‏المركب‎ 2,5- raat
N
(MN | 286 | ‏الوسيط‎ F|dioxo- |" ‏م‎ 157 \ a) 158 imidazolidi ‏مقابل‎ ‎n—4-yl]- ‎2-methyl- ‎propanoat ‎e
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ mld | ‏البنية الاسم‎ ‏الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ meth
OXy— acetic acid tert- + butyl5- 239 2,2- methoxy— (M+N 216 | dimet C1 | 2-methyl- oA ore 158 a) hyl- 4-0xo0— © [1,3]d pentanoat ioxan e e— 4,6— dione
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن | المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ | all | ‏الوسيط البادئة‎ 3-]2,5- dioxo—4- (2- H ‏المركب‎ pyridyl)imi o=" ١ 0 264 263 | ‏الوسيط‎ G | dazolidin— = N 159 160 4-yl-2- > methyl- ‏مقابل‎ ‎propanoic ‎acid ‎tert- ‎butyl3- ‎[2,5- ‎dioxo—4- ‏لله‎ ‏المركب‎ )2- 01 2 320 319 | das F | pyridyl)imi CN = 160 161 dazolidin— 4-yl]-2- ‏مقابل‎ ‎methyl- ‎propanoat ‎e
0«*»0- 3- pyridi ne— 2-yl- ‏-الا‎ ‎propi ‎onic tert- acid C1 | butyl2- 272 benzy | ‏خطوة‎ | methyl-4- 0 IN (M+N| 249 ١ ii | oxo-4- Lr 161 a) benzy +1 (2- a) liisslad | pyridyl)but ester anoate +
Brom o— acetic acid tert butyl ester
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ eal | ‏البادئة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎3-)4- ‎cycloprop ‎yl -2,5- ‏المركب‎ : 0 0 211 dioxo— HN ‏ا الوسيط212‎ 2 A OH 162 (M-H) imidazolidi 0 N 110 n-4-yl( propanoic acid 3-])45(- 4- cycloprop ‏الا المركب‎ -2,5- 0 0 ‏الوسيط 212 لا يوجد‎ ١ 2.22 | dioxo- ‏مارك ل‎ 163 0 ‏ا‎ 5 162 imidazolidi HD n—4-yl] propanoic acid
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ : : ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ eal | ‏الوسيط البادئة‎
LCMS
3-)4- cycloprop yl -2,5- 0 0 ‏المركب‎ dioxo— HN 225 C3 + Ay OH 226 | ‏الوسيط‎ imidazolidi 0 N 164 (M-H) F+G 155 n—4-yl(- Li 2-methyl- propanoic acid 2-methyl- 3-)4- methyl-
Oo ‏هم‎ ‏المركب‎ 2,5- HN
A OH
201 200 | ‏الوسيط‎ G | dioxo- 0 N 165 289 imidazolidi ‏مقابل‎ ‏)ال-0-4‎ ‎propanoic ‎acid
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ eal | ‏البادئة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎3-]4-)6- ‎methyl-2- ‎pyridyl)— ‎3 H ‏"بده 2,5 المركب‎ 0 264 263 | ‏الوسيط‎ G | dioxo- HN 166
ZN
167 imidazolidi J OH n—4-yl] propanoic acid tert— butyl3-[4- (6- methyl-2- ‏المركب‎ pyridyl)— ‏مر‎ ‏كه‎ 0 320 319 | ‏الوسيط‎ Fl25- N A 167
HN © 168 dioxo— J imidazolidi n—-4- yl]propano ate
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ 6- meth ‏-الا‎ ‎pyridi ‎ne-— tert 2- butyl4- carba )6- 0 0 oA 250 249 | Idehy C4 | methyl-2- Py 168 de + pyridyl)— 7
Acryl 4-0«*0- 0 butanoate acid tert butyl ester
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن | المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ 3-)4- ethyl-2,5- dioxo— 0 = imidazolidi Lalas H 215 214 | ‏الوسيط‎ G H 169 n-4-yl(-
Ho 2-methyl- ‏مقابل‎ ‎propanoic ‎acid ‎tert- ‎butyl3- ‎(4-ethyl- ‎2,5- 6 = dioxo— Enotes 271 270 | ‏الوسيط‎ F H 170 imidazolidi 171 =~ ‏مقابل‎ ‎2-methyl- ‎propanoat ‎e
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ all ‏الوسيط البادئة‎
LCMS
2— meth ‏-4-الا‎ ‎0XO0— ‎hexa ‎noic ‎tert— ‎acid ‎butyl2- ‎[ref J. 0 ‏الايوجد‎ 0 C3 | methyl-4- K 171
Org. . 0XO0—
Chem hexanoate 2003, 68, 7983 7989]
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎3— ‎(4- ‎meth ‏-الا‎ ‎2,5- 3-[(4R)- dioxo 4-methyl- — 2,5- 373 0 imida dioxo— HN 0
M+2( 186 2.24 A» OH 172 zolidi imidazolidi ‏م0‎ ‎H) H n-4- n—4-yl] ‏-الا)الا‎ propanoic propi acid onic acid benzy
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎5- 5—(tert- amin butoxycar 0—4- bonylamin 0 ‏لا يوجد‎ 231 | oxo-— 2.25 | 0(-4- BAP 173 " penta OXO0— noic pentanoic acid acid 3-]4-)6- methyl-3- pyridyl)—
H
‏الهم -2,5 المركب‎
HN
264 | 263 | ‏الوسيط‎ G | dioxo- py 0 174 ١ 175 imidazolidi oN OF n-4-yl] propanoic acid
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎tert— ‎butyl3-[4- ‎(6- ‎methyl-3- ‎NO ‏المركب‎ pyridyl)= | o=
HN oO 320 319 | ‏الوسيط‎ Fl2,5- 2 175 \ ok 176 dioxo- ~N imidazolidi n—4- yl]propano ate
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎6- ‎meth ‏-الا‎ ‎pyridi ‎ne— tert— 3- ‏-4الجأناط‎ ‎b (6 1 carba - 0 A 250 249 | Idehy D2c | methyl-3- 2 176 de + pyridyl)— SAN
Acryl 4-0«*0-
Cc butanoate acid tert— butyl ester 5- pent- methoxy— 4- 0 ‏محص -4-0«*0 | 2.26 146 لا يوجد‎ 177 ynoic 0 pentanoic acid acid
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎levuli ‎5- ‎nic ‎(dimethyla ‎acid 0 mino)—4- 0 ‏الايوجد‎ 159+ OH 178 0*0- >N dimet pentanoic hylam acid ine 3-]4-)1- methylimi dazol-4- ‏مل -2,5-)الا المركب‎ 0 oH 253 252 | ‏الوسيط‎ G | dioxo— N 179 7 ‏ل‎ ‎180 imidazolidi NY n—4-yl] propanoic acid
الكتلة المركب المادة | الوزن المقاسة البنية الاسم الطريقة الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة ‎tert‏ ‎butyl3—[4-‏ ‏-1( ‎methylimi‏ ‎dazol-4- NO‏ المركب ‎A‏ ك0 ‎Flyl(-2,5- S88 180‏ الوسيط | 308 309 ‎dioxo- NN‏ 181 ‎imidazolidi‏ ‎n—-4-‏ ‎yl]propano‏ ‎ate‏
الكتلة المركب المادة | الوزن المقاسة البنية الاسم الطريقة الوسيط ‎١‏ البادئة | الجزيئي | بواسطة
LCMS
1 — meth ‏-الا‎ ‎1H- ‎imida tert zole- butyl4- 4- )1- o carba methylimi 0 A 239 238 C4 2 181 dehy dazol-4- ‏ز©‎ ‎de + ‏-4-)الا‎ /
Acryli OXO—
Cc butanoate acid tert— butyl ester
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎3-)2,5- ‏-4-مموزل0‎ ‎pyrimidin— H ‏المركب‎ ١. 5-yl- ox ‏الوسيط | 250 لا يوجد‎ 6 HN 0 182 imidazolidi = 183 OH n-4-yl( NAN propanoic acid tert— butyl3- (2,5- dioxo—4- ‏المركب‎ 0 pyrimidin— | HN Ne 307| 306 ‏الوسيط‎ F ‏هله‎ 0 183 5-yl- H J “\ 184 N= imidazolidi n—4- yl(propano ate
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ SN ‏البادئة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎1 — pyrimi din— 5-yl- ethan tert- one butyl4- 0 + 00-4- 0 ‏ل‎ ‎237 236 C2 184
Brom pyrimidin— Z
NaN 0- 5-yl- acetic butanoate acid tert- butyl ester (2- 5-(2- meth methoxyet 0
OoXy— hoxy)-2- OH 203 AA 204 | ethox 2.27 | methyl-4- 0 0 185 (=H) J ‏-(لا‎ 0«*0- Q acid pentanoic acetic acid
الكتلة المركب المادة | الوزن المقاسة البنية الاسم الطريقة الوسيط ‎١‏ البادئة | الجزيئى | بواسطة ‎LCMS‏ ‎2-methyl-‏ ‏-4[-3 ‎(morpholin‏ ‏0 0 ‎HN‏ ‎OH‏ كه | ‎methyl)-‏ المركب ‎H‏ ‎١| 2,5- a 186‏ © الوسيط | 285 الا يوجد ‎ot‏ ‎dioxo—‏ 187 مقابل ‎imidazolidi‏ ‎n—4-yl]‏ ‎propanoic‏ ‎acid‏
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ eal | ‏الوسيط البادئة‎
LCMS tert butyl2- methyl-3- ]4- (morpholin 0
HN
‏المركب‎ 0 0
H
342 341 | ‏الوسيط‎ F | methyl)- N 187 » 188 2,5- dioxo— trans imidazolidi n—4- yl]propano ate tert butyl2- ‏المركب‎ ‎methyl-5- ‏الوسيط‎ A morpholin 0 ‏الايوجد‎ 2711148 + C5 0 188 0 -4- morp NY
OXO— ‏ما‎ ‎holine ‎pentanoat ‎e
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ all | ‏البادئة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎4- ‎(4- ‎fluoro ‎phen ‎4-]4-)2- ‏الا‎ (- : dimethyl 4- amino ‏ور‎ o ethyloxy)p 266 265 | butyri 2.28 ~ 189 henyl 1-4- OH c 0 (0) (ou acid+ butanoic 2— acid dimet hylam ino— ethan ol propi 2-ethyl- onald 4-o0xo- 0 ‏لا يوجد‎ 144 D5 OH 190 ehyd pentanoic o e acid
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎3— ‎tert— ‎butox ‎ycarb ‎6—(tert- ‎onyla ‎butoxycar ‎mino ‎bonylamin ‎-yl- ‎0(-2- H 0 260 259 | propi 2.29 N° ‏محر‎ 191 ‏إ:‎ methyl-4- 0 0 onic
OXO— acid hexanoic benzy acid +
Meldr um’s acid
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎(5 ‎3- ‎meth ‏-الا‎ ‎piper ‎azine 2—chloro- -1- N,N- carbo dimethyl-
Ala \ xylic 5-[(28)- 5 — 254 254 + /\ 192 acid 2-methyl HN ~~ N Cl ‏,م‎ ‎tert piperazine acid- -1- butyl yllaniline ester + ‏المركب‎ ‏الوسيط‎ ‎285
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ) ) ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ SN ‏الوسيط البادئة‎
LCMS
(S)- 3— meth ‏-الا‎ ‎piper ‎2—chloro— ‎azine ‎N- ‎tert ‎methyl-5- ‎acid Ala \ [(2S)-2- 5 NH 240 240 | -1- + ‏اها‎ 193 methyl HN — ‏م(‎ ‎carbo ASe ‏ل‎ ‎piperazine ‎xylic ‎— 1 — butyl yllaniline ester + ‏المركب‎ ‏الوسيط‎ ‎286
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ all ‏الوسيط البادئة‎
LCMS piper azine — 1 — carbo xylic acid
Ala 1-)0- tert— / \ 177 176 + | tolyl) HNN 194 butyl
AS5a | piperazine ester + 3— brom 0 tolue ne meth ‏-الا‎ ‎piper ‎azine ‎-1- ‎carbo ‎xylic )25(-1- tert (2,5-
Ala| 5 205 204 aed” + ‏شاط‎ Or 195 butyl henyl (- 7 ‏حم‎ ‎ester 2-methyl- + piperazine 2- brom o— 1,4- dimet hyl benz ene piper 1-(3- —\ 211 211 azine AT] chloro-2- HQ 196
الكتلة المركب المادة | الوزن المقاسة البنية الاسم الطريقة
الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة ‎brom phenyl‏ ‎)piperazin‏ -0-3 ‎chlor e‏ -0-2 ‎meth‏ ‏-الا ‎benz‏ ‎ene‏
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ) ) ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ SN ‏الوسيط البادئة‎
LCMS
(S)- 3— meth ‏-الا‎ ‎piper ‎azine ‎— 1 — carbo )25(- 1- xylic )3,5- acid Ala 2 Cl -245 dichloro am 245 | tert- + HN N 197 247 phenyl (- ‏و‎ ‎butyl ‏حم‎ Cl 2-methyl- ester piperazine + 1- brom ‏-0ن‎ ‎3,5- ‎dichlo ‎ro— ‎benz ‎ene meth ‏-الا‎ ‎piper ‎azine ‎— 1 — carbo )25(-1- xylic (3- acid
A2a | chloro—4- tert- 5 Cl 229| 229 + | fluoro- ave 198 butyl ‏رذ“‎ ‏58م‎ | phenyl (- ester 2-methyl- + 4- piperazine brom 0-2- chlor o-1- fluoro benz ene _ Ala -1- 8 (28)-1 ‏عاج‎ ‎214 2124 + ‏دي‎ aver 199 meth ASD difluoroph
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ yl- en )-2- piper methyl- azine piperazine -1- carbo xylic acid tert butyl ester + 4- brom o— 1,2-
Difluo ro— benz ene
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎(S)- ‎3— ‎meth ‏-الا‎ ‎piper ‎azine ‎— 1 — carbo )25(-1- xylic )3-
Ala acid chlorophe 5 0 2111 1 + ore 200 tert— ‏الا‎ )-2- “ ‏,م‎ ‎butyl methyl- ester piperazine + 1- brom 0-3- chlor ‏-0ن‎ ‎benz ‎ene
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ) ) ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ SN ‏الوسيط البادئة‎
LCMS
(S)- 3— meth ‏-الا‎ ‎piper ‎azine ‎— 1 — carbo )25(- 1- xylic )3,4- acid Ala dichloro 5 cl 245 245 | tert- + /\ 201 phenyl (- HN, N Ci butyl ‏حم‎ ‎2-methyl- ‎ester ‎piperazine ‎+ ‎1,2- ‎dichlo ‎ro—4- ‎liodo ‎benz ‎ene
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎(5 ‎3- ‎meth ‏-الا‎ ‎piper ‎azine ‎-1- ‎carbo )25(-1- xylic )3-
Ala acid fluorophen 59 F 195 194 + /\ 202 tert- ‏تاد -2-( الا‎
A5b butyl methyl- ester piperazine + 1- brom 0-3- fluoro benz ene
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ) ) ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ SN ‏الوسيط البادئة‎
LCMS piper azine + 5- 1 -)4- brom chloro- o—2- 3,5- F chlor : / 233 233 A7 | Difluoro- HN Cp 203 0 ‏نا‎ ‎phenyl F 1,3- )piperazin
Difluo e ro— benz ene
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ) ) ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ SN ‏الوسيط البادئة‎
LCMS piper azine + 4- 1 -)5- fluoro fluoro-2- 2- ‏ح‎ ‎methyl- ‏يح‎ ‎195 194 | brom AT HN 204 phenyl —/ o-1- )piperazin meth e ‏-الا‎ ‎benz ‎ene
الكتلة المركب المادة | الوزن المقاسة البنية الاسم الطريقة الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة 8( -3 ‎meth‏ ‏-الا ‎piper‏ ‎azine‏ ‏-1- ‎carbo )25(-1-‏ ‎xylic (4-‏
Ala 1 acid chlorophe —~ 211 211 ort + yl )-2- w= ‏مل‎ 205 ‏حم‎ ‎butyl methyl- ester piperazine + 1- brom 0—4- chlor o— benz ene meth ‏-الا‎ ‎piper ‎azine ‎— 1 — carbo )25(- 1- xylic (3- acid
A2a | chloro-5- IS = -229 tert— 9 229 + | fluoro- ERY 206 231 butyl ‏يحب‎ ‏58م‎ | phenyl (- Cl ester 2-methyl- + 1- piperazine brom 0-3- chlor 0-5- fluoro benz ene
S)- | 828 )28(-1- 3 F / 213 212 3- + (3,5-Di oO 207 meth ASa | fiyorophen F
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ yl- ‏الا‎ ( -2- piper methyl- azine piperazine -1- carbo xylic acid tert butyl ester + 1- brom o— 3,5-
Difluo ro— benz ene
(S)- 3 — meth ‏-الا‎ ‎piper ‎azine ‎— 1 — ‏كاريوك‎ ‏سي‎ ‎)25(- 1- ‏ليك‎ ‎(5—fluoro- ‎tert Ala - = 2-methyl- — ‏لا يوجد‎ 208 | acid— + HN N 208 phenyl (- ‏ويب‎ ‎butyl ‏حم‎ ‎2-methyl- ‎ester ‎piperazine ‎+ 2- brom 0-4- fluoro — 1 — meth ‏-الا‎ ‎benz ‎ene
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎(5 ‎3- ‎meth ‏-الا‎ ‎piper ‎azine ‎-1- ‎carbo )25(-1- xylic (4-
Ala acid fluorophen a 195 194 + HN \ 209 tert— ‏الا‎ (-2- A i
A5b butyl methyl- ester piperazine + 1- brom 0-4- fluoro benz ene meth ‏-الا‎ ‎piper ‎azine ‎-1- ‎carbo ‎xylic (28)-1- tert (4-fluoro—
A2a 1 8010- 3-methyl- 5 209 208 + ove" 210 butyl phenyl )- ‏بؤا“‎
ASb ester 2-methyl- + 4- piperazine brom o-1- fluoro 2 meth ‏-الا‎ ‎benz ‎ene ‎S)- | 828 )28(-1- 5 0 261 2595 + (3.5- WO 211 meth ‏58م‎ | gichloro- Cl
الكتلة المركب المادة | الوزن المقاسة ‎IE‏ ال لدم | ‎[a‏ الجزيني | بواسلة ‎LCMS‏ yl- 2-methyl- piper phenyl (- azine 2-methyl- -1- piperazine carbo xylic tert acid-
butyl ester
+ 1-
brom o—
3,5-
dichlo ro-2-
meth
-الا benz ene
الكتلة المركب المادة | الوزن المقاسة البنية الاسم الطريقة
الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة 8( -3 ‎meth‏ ‏-الا ‎piper‏ ‎azine‏ ‏-1- ‎carbo )25(-2-‏
ٍ 8م ‎xylic methyl-1- 5‏ ‎ort + Sheryl - wv) 212‏ 176 177 ‎A5b‏ ‎acid— piperazine‏ ‎butyl‏ ‎ester‏ ‏+ ‎brom‏ ‎o—‏ ‎benz‏ ‎ene‏ meth ‏-الا‎ ‎piper ‎azine ‎— 1 — carbo )25(- 1- xylic (4- tert
A2a | chloro-3- acid- 5 F 229 229 + | fluoro—- / 213 butyl HN N Cl ‏58م‎ | phenyl (- ester 2-methyl- + 4- piperazine brom o-1- chlor 0-2- fluoro benz ene
Ala 8
S)- S)-1- 5 8 )28(-1 JEN 196] 195او‎ + | (5-fluoro- LEW 214 meth ‏8م‎ 3- 1
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ‏-الا‎ pyridyl)— piper 2-methyl- azine piperazine -1- carbo xylic acid tert butyl ester + 3- brom 0-5- fluoro pyridi ne
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ (8 3- meth ‏-الا‎ ‎piper ‎azine ‎-1- ‎carbo )25(-1- xylic )5-
Ala 5 acid chloro-3- /\ ‏لاح‎ ‎212 212 ort + pyridyl) LOW, 215 ‏حم‎ Cl butyl 2-methyl- ester piperazine + 3- brom 0-5- chlor o— pyridi ne meth ‏-الا‎ ‎piper ‎azine ‎— 1 — carbo )25(- 1- xylic (3- acid
A2a | chloro-2- tert- 5 Cl 225 225 + | methyl- /\ 216 butyl HNN ‏58م‎ | phenyl (- ester 2-methyl- + 1- piperazine brom 0-3- chlor 0-2- meth ‏-الا‎ ‎benz ‎ene ‎3- ‏28م‎ 1-)5- / F 209 208 | meth * | fluoro-2- LOS 217 yl- ASD methyl-
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ piper phenyl (- azine 2-methyl- -1- piperazine carbo xylic acid tert butyl ester + 2- brom 0-4- fluoro -1- meth ‏-الا‎ ‎benz ‎ene
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎3— ‎meth ‏-الا‎ ‎piper ‎azine ‎— 1 — carbo xylic 1-(3,5- acid
A2a | dichloro Cl -245 tert— ~~ 245 + | phenyl (- HN N 218 247 butyl J
A5a | 2-methyl- Cl ester piperazine + 1- brom ‏-0ن‎ ‎3,5- ‎dichlo ‎ro— ‎benz ‎ene
الكتلة المركب المادة | الوزن المقاسة البنية الاسم الطريقة الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة 0( -3 ‎meth‏ ‏-الا ‎piper‏ ‎azine‏ ‏-1- ‎carbo (2R)-2-‏
Ala 177 176 oe + mei” ~~ -) 219 acid phenyl - AN
A5b tert piperazine butyl ester + brom o— benz ene
الكتلة المركب المادة | الوزن المقاسة البنية الاسم الطريقة
الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة -3 ‎meth‏ ‏-الا ‎piper‏ ‎azine‏ ‏-1- ‎carbo‏ ‎xylic 1-)4-‏ ‎acid A2a | chlorophe‏
211 211 | tert- + | nyl (-2- oe" 220 butyl A5b | methyl- ‏ب‎ ‎ester piperazine + 1- brom 0—4- chlor o— benz ene
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ all ‏الوسيط البادئة‎
LCMS
(S)- 3— meth ‏-الا‎ ‎piper ‎azine ‎— 1 — )25(-2- carbo
A2a | methyl-1- xylic 5 N 178 177 + | (3- 7 \ -+ 2 221 acid ( HNC NTN ‏بر‎ ‏58م‎ | pyridyl)pip tert— erazine butyl ester + 3- brom ‏-0ن‎ ‎pyridi ‎ne
الكتلة المركب المادة | الوزن المقاسة البنية الاسم الطريقة الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة 8( -3 ‎meth‏ ‏-الا ‎piper‏ ‎azine‏ ‏-1- ‎carbo )25(-2-‏ ‎xylic methyl-1-‏
Ala 5 ‎acid + Ss OA 222‏ 191 لا يوجد ‎tert— methyl-3- ‏ما‎ ‏حم‎ ‎butyl pyridyl)pip ester erazine + 3- brom 0-5- meth ‏-الا‎ ‎pyridi ‎ne
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ (8 3- meth ‏-الا‎ ‎piper ‎azine ‎-1- 5-])25(- carbo 2-methyl oe Arar piperazine OC 203| 202 acid -1- ٠من ‏نما‎ 223 ‏حم‎ ‎tert yllpyridine AN butyl -3- ester ‏كاريونيتريل‎ ‎+ 5- brom o— nicoti nonitr ile meth -الا piper azine — 1 — carbo xylic (28)-1- acid (3—fluoro—-
Ala tert- 4-methyl- 5 F 209 208 + /\ 224 butyl phenyl (- HNN
A5b ester 2-methyl- + 4- piperazine brom 0-2- fluoro — 1 — meth -الا benz ene -5 )5)- ‏+وعم‎ )25(-1- 5 0 225 3- )3- / 225 227 ‏ماحم‎ HNN meth chloro—4-
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ‏-الا‎ methyl- piper phenyl (- azine 2-methyl- -1- piperazine carbo xylic acid tert butyl ester + 4- brom 0-2- chlor o-1- meth ‏-الا‎ ‎benz ‎ene
الكتلة المركب المادة | الوزن المقاسة البنية الاسم الطريقة
الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة 5( -3 ‎meth‏ ‏-الا ‎piper‏ ‎azine‏ ‎4~-chloro-‏ -1- ‎carbo 2-])25(-‏ ‎xylic A4 | 2—-methyl 1 :‏
213 213 | acid + | piperazine ») ‏ول‎ 226 tert ASa|-1- ‏ب‎ ١ butyl yllpyrimidi ester n + 2,4- dichlo ro— pyrimi din
الكتلة المركب المادة | الوزن المقاسة البنية الاسم الطريقة
الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة 5( -3 ‎meth‏ ‏-الا ‎piper‏ ‎azine‏ ‏-3-0010+0 -1- ‎carbo 6-])25(-‏ ‎xylic A4 | 2—-methyl _‏
213 213 | acid + | piperazine w= po 227 tert ASa|-1- butyl yllpyridazi ester ne + 3,6- dichlo ro— pyrid azine
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية | لاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ all ‏الوسيط البادئة‎
LCMS
(S)- 3— meth ‏-الا‎ ‎piper ‎azine ‎— 1 — 2-])25(- carbo
A2c | 2-methyl . xylic 5 N 179 178 + | piperazine 7 \ 0 228 acid LOS,
AS5a | -1- tert— yllpyrazin butyl ester + 2- chlor ‏-0ن‎ ‎pyrazi ‎n
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎(S)- ‎3— ‎meth ‏-الا‎ ‎piper ‎azine ‎— 1 — )25(-1- carbo (4- xylic ‏طحم‎ 5 chloro-2- ‏حر‎ N= ‏لا يوجد‎ 212 | acid + HN N 229 pyridyl)— — ‏نما‎ ‎tert ‏8م‎ Cl 2-methyl- butyl piperazine ester + 2,4- dichlo ro— pyridi ne
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ) ) ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ SN ‏الوسيط البادئة‎
LCMS
(S)- 3— meth ‏-الا‎ ‎piper ‎azine ‎— 1 — carbo 1-methyl- xylic 4-])25(- acid A2d N 2-methyl s ¢ NT 231 230 | tert- +) ‏اها إ:‎ 230 piperazine HN N butyl A5b ‏ما‎ ‎— 1 — ester yllindazole + 4- brom o-1- meth ‏-الا‎ ‎1H- ‎indaz ‎ole meth ‏-الا‎ ‎piper ‎azine ‎-1- ‎carbo ‎xylic 1-methyl- acid 6-])25(- tert— 2-methyl
‎١‏ إ: 20م ‎butyl piperazine 5 N‏
‎231 0 + ‏سر‎ CH 231 ester ASH -1- HNC NTN . + 6- ‏ماه لام [الا‎ brom 3,2- o-1- blpyridine meth ‏-الا‎ ‎1H- ‎pyrrol ‎012 ‎blpyri ‎dine meth ‏-الا‎ ‎piper ‎azine ‎— 1 — 28)-1- carbo 9) [3-fluoro- xylic
Ala | 5-(1H- acid - + | pyrazole- — tert HN N 261 260 A3 | 4- ‏ما‎ 22 butyl == + | yl(phenyl < _NH ester N
A5b | 1-2- + methyl- 1,3- piperazine
Dibro mo-— 5- fluoro benz ene (S)- | A2a|(28)-2- /
HN ‏ار‎ ‎243 242 | 5_ + | methyl-1- 233 meth A3 | [3-(1H- SNH
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ‏-الا‎ + | pyrazole- piper A5b | 4- azine yl(phenyl -1- Jpiperazin carbo e xylic acid tert butyl ester + 1,3-
Dibro mo-— benz ene meth ‏-الا‎ ‎piper ‎azine ‎— 1 — 25(-1- carbo ( ) [4-fluoro- xylic
Ala 3—-(1H- acid N + | pyrazole- I tert- HN N F 261 260 ‏ما -4 | 3م‎ 224 butyl SS + | yl(phenyl <> _NH ester N
A5a|]-2- + 4- methyl- brom piperazine 0-2- chlor o-1- fluoro benz ene (8)- | 38 )28(-2- 9
N N=0 222 221 3- + methyl-1- ‏أ‎ 0 235 meth ASb )3- —
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ‏-الا‎ nitropheny piper azine )piperazin -1- e carbo xylic acid tert butyl ester + 1- brom 0-3- nitro— benz ene
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ piper azine -1- carbo xylic acid tert— 1-(3,5- butyl A2a | difluoroph F 199 198 | ester + | en OR, 236 + 1- ASb | )piperazin F brom e o— 3,5-
Difluo ro— benz ene
الكتلة المركب المادة | الوزن المقاسة البنية الاسم الطريقة الوسيط ‎١‏ البادئة | الجزيئي | بواسطة ‎LCMS‏ ‏5( ‏-3 ‎meth‏ ‏-الا ‎5-methyl-‏ ‎piper‏ ‏-(25)]-3 ‎azine‏ ‎2-methyl‏ ‏. 2.13 -1- ‎piperazine 9 N‏ 237 9 هرم لي + ‎carbo‏ | 182 لا يوجد حك ات -[ال-1- حم ‎xylic‏ ‏-1,2,4 ‎tert‏ ‎oxadiazol‏ ‎acid—‏ ‎e‏ ‎butyl‏ ‎ester‏ ‏+ ‎BrCN‏
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ all ‏الوسيط البادئة‎
LCMS
(S)- 3— meth ‏-الا‎ ‎3-methyl- ‎piper ‎5-])25(- ‎azine ‎2-methyl ‎-1- ‎piperazine 5 0 183 182 | carbo 2.30 UN ‏جلا‎ N 238 ‏لد بت -[ال-1-‎ xylic 1,2,4- tert oxadiazol acid- e butyl ester +
BrCN
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ) ) ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ SN ‏الوسيط البادئة‎
LCMS
(S)- 3— meth ‏-الا‎ ‎piper ‎azine ‎-1- ‎carbo ‎1-methyl- ‎xylic ‎6-])25(- ‎tert A2d 2 2-methyl / 231 230 | acid— +) ‏إ:‎ HNN 1 239 piperazine NN butyl ‏وحم‎ / -1- ester yllindazole + 6- brom o-1- meth ‏-الا‎ ‎1H- ‎indaz ‎ole
الكتلة المركب المادة | الوزن المقاسة البنية الاسم الطريقة
الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة -3 ‎meth‏ ‏-الا ‎piper‏ ‎azine‏ ‏-1- ‎carbo‏ ‎xylic 1-(3-‏ ‎tert A2a | fluorophen :‏
195| 194 | acid- + ‏اناا‎ (-2- ore 240 butyl ‏58م‎ | methyl- ester piperazine + 1- brom 0-3- fluoro benz ene
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ 3- meth ‏-الا‎ ‎piper ‎azine ‎-1- ‎carbo ‎xylic 1-(3- ol er A2a | chlorophe pv 213 211 | acid- + | ‏الا‎ )-2- LOW 241 butyl ‏58م‎ | methyl- Cl ester piperazine + 1- brom 0-3- chlor o— benz ene
الكتلة المركب المادة | الوزن المقاسة البنية الاسم الطريقة الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة ‎piper‏ ‎azine‏ ‏-1 + ‎brom 1-(3,5-‏ ‎dichloro—‏ -0 ‎—methyl- 0‏ -2, - م اهز م لامي الا ‎dichlo phenyl‏ 247 ‎ro-2- )piperazin .‏ ‎meth e‏ -الا ‎benz‏ ‎ene‏
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎cis— ‎2,6- ‎dimet ‎hyl- (25,6R)- piper 1-(3,5-
Al azine dichloro Cl -259 + ~~ 259 | + phenyl (- HN 243 261 A2a+ ‏و‎ ‎3,5- 2,0- Cl ‏,م‎ ‎dichlo dimethyl- ro piperazine brom oben zene
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ . ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ SN ‏الوسيط البادئة‎
LCMS
(S)- 3— meth ‏-الا‎ ‎piper ‎azine ‎— 1 — )25(-1- carbo (3- xylic -5 A2a+ | bromophe 9 Br 255 | acid =e 244 257 ‏58م‎ | nyl )-2- a; tert— methyl- butyl piperazine ester + 1,3-
Dibro mo-— benz ene
(38,5
S)- 3,5- dimet hyl- piper azine — 1 — )25,65(- carbo 1 -)3,5- xylic
A2a | dichloro : Cl -259 acid ‏احا‎ ‎259 + | phenyl (- HN 245 261 tert— ‏بم‎ ‎AS5a | 2,6- Cl butyl dimethyl- ester piperazine + 1- brom ‏-0ن‎ ‎3,5- ‎dichlo ‎ro— ‎benz ‎ene ‎piper Ale 1- ‏لا يوجد‎ 202 azine + (benzofur ave 246 ‏نا‎ ‎-1- ASa an-5-
الكتلة المركب المادة | الوزن المقاسة البنية الاسم الطريقة
الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة ‎carbo yl(piperazi‏ ‎xylic ne‏ ‎acid‏ ‎tert‏ ‎butyl‏ ‎ester‏ ‏-5 + ‎brom‏ ‎o—‏ ‎benz‏ ‎ofura‏ ‎n‏
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎piper ‎azine ‎— 1 — carbo xylic 5- acid piperazine tert— Ale _ 1 -yl- NS ‏لا يوجد‎ 219 | butyl + / ١ 5 247 1,3- HN N ester ASa benzothia + 5- zole brom ‏-0ن‎ ‎benz ‎othiaz ‎ole
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎(5 ‎3- ‎meth ‏-الا‎ ‎piper ‎azine ‎-1- 5-])25(- carbo 2-methyl
Ala . xylic piperazine So ‏الايوجد‎ 178 + INN 248
HN N= 2 acid -1- \__/ N
A5b tert yllpyrimidi butyl n ester + 5- brom ‏-0ن‎ ‎pyrimi ‎din
الكتلة المركب المادة | الوزن المقاسة البنية الاسم الطريقة
الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة 5( -3 ‎meth‏ ‏-الا ‎piper‏ ‎azine‏ ‏-1- ‎carbo )25(-1-‏ ‎xylic A2f | (benzofur PEN‏
217 216 | acid + | ‏-)الا-80-7‎ 3 249 tert— A5a | 2-methyl- ‏ذا‎ ‎butyl piperazine ester + 7- brom o— benz ofura n
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ (8 3- meth ‏-الا‎ ‎piper ‎azine ‎-1- 3-])25(- carbo 2-methyl xylic At piperazine 9 228 227 ‏نه دا*‎ 250 ‏حم‎ ‎tert yllquinolin butyl e ester + 3- brom o— quinol ine
الكتلة المركب المادة | الوزن المقاسة البنية الاسم الطريقة الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة 5( -3 ‎meth‏ ‏-الا ‎piper‏ ‎azine‏ ‏-1- ‎carbo 1-methyl-‏ ‎xylic 5-[(28)-‏
A2b R acid 2-methyl 5 >> 230 = tert— ١ piperazine H ‘SG: Cn 251 ‏حم‎ ‎butyl -1- ester yllindole + 5- brom o-1- meth ‏-الا‎ ‎1H- ‎indole
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎(5 ‎3- ‎meth ‏-الا‎ ‎piper ‎azine ‎-1- ‎carbo 1-methyl- xylic 6-])25(-
A2d 5 acid 2-methyl / 0“ 230| 9 + ‏ال لاا‎ ١ 252 tert piperazine N ‏ميخم‎ / butyl -1- ester yllindole + 6- brom o-1- meth ‏-الا‎ ‎1H- ‎indole
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ (5 3- meth ‏-الا‎ ‎piper ‎azine ‎-1- 6-])25(- carbo 2-methyl xylic A2d | piperazine 5 234 233 | acid + | =1-yl]- ‏كات"‎ 253 ‏ل ب‎ tert— ASa | 1,3- 5 butyl benzothia ester zole + 6- brom o— benz othiaz ole
الكتلة المركب المادة | الوزن المقاسة البنية الاسم الطريقة الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة 8( -3 ‎meth‏ ‏-الا ‎piper‏ ‎azine‏ ‏-1- ‎carbo 1-methyl-‏ ‎xylic 4-[(28)-‏
A2d acid 2-methyl 5 8 7 230 229 + /\ 254 tert- ASC piperazine HNN butyl -1- ester yllindole + 4- brom o-1- meth ‏-الا‎ ‎1H- ‎indole
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ (5 3- meth ‏-الا‎ ‎piper ‎azine ‎-1- ‎carbo 3—fluoro- xylic 5-[(28)- acid A2e | 2—-methyl 5 F / 0“ 220 219 | tert- + | piperazine OQ 255 butyl Asa | -1- AN ester yllbenzoni + 3- trile brom 0-5- fluoro benz onitril e
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ (8 3- meth ‏-الا‎ ‎piper ‎azine ‎-1- ‎carbo )25(-2- xylic methyl-1- acid A2g9 | (1- 1 181| 180 |tert- + | methylpyr CL 256 butyl AS5a | azol-3- ester yl(piperazi + 3- ne brom o-1- meth ‏-الا‎ ‎1H- ‎pyraz ‎ole
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن | المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة‎
LCMS
5- 5-1(2S)- brom 2-methyl . s > 216 215 | o- AG | piperazine /\ yet 257
HN. N NH 1H- ‏-[ال-1-‎ ‎indole 1H-indole 5- 5-1(2S)- brom 2-methyl 0- piperazine 9 XN ‏للا يوجد‎ 216 A6 / \ ge 258 1H- -1-yi- | NN indaz 1H- ole indazole
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ all ‏الوسيط البادئة‎
LCMS
(S)- 3— meth ‏-الا‎ ‎piper ‎azine ‎— 1 — carbo 1-methyl- xylic 5-])25(- tert A2d 2-methyl 5 <١ 231 230 | acid— + / ! 259 piperazine | MN et butyl ‏وحم‎ ‏[ال-1-‎ ‎ester ‎indazole ‎+ 5- brom o-1- meth ‏-الا‎ ‎1H- ‎indaz ‎ole
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ) ) ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ SN ‏الوسيط البادئة‎
LCMS
(S)- 3— meth ‏-الا‎ ‎piper ‎azine ‎-1- ‎4-chloro— ‎carbo ‎6-])25(- ‎xylic A4 5 2-methyl — N= 213 213 | tert + HN N= N 260 piperazine ~~ RY acid- Asa Cl ‏[ال-1-‎ ‎butyl ‎pyrimidin ‎ester ‎+ ‎4,6- ‎dichlo ‎ro— ‎pyrimi ‎din
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎(S)- ‎3— ‎meth ‏-الا‎ ‎piper ‎azine ‎— 1 — )25(-1- carbo )4,6- xylic
A4 | dichloro- 8 cl tert — N= 246 246 +] 2- HN NN / 261 acid— ‏وب‎ ‏-(الا10/ام | 58م‎ Cl butyl 2-methyl- ester piperazine + 26
Trichl oro-— pyridi ne
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ all ‏الوسيط البادئة‎
LCMS
(S)- 3— meth ‏-الا‎ ‎piper ‎azine ‎— 1 — )25(- 1- carbo )2,6- xylic
A4 | dichloro- 8 Cl tert — ‏ب‎ ‎246 246 + | 4- HN NN 262 acid- ‏نا‎ ‎ASa pyridyl)- Cl butyl 2-methyl- ester piperazine + 26
Trichl oro— pyridi ne
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ) ) ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ SN ‏الوسيط البادئة‎
LCMS
(S)- 3— meth ‏-الا‎ ‎piper ‎azine ‎-1- ‎3—chloro— ‎carbo ‎5-])25(- ‎xylic A4 5 2-methyl am =N, 213 213 | acid + HN N= N 263 piperazine ~~ ‏ب‎ ‎tert— Asa Cl ‏[ال-1-‎ ‎butyl ‎pyridazine ‎ester ‎+ ‎3,5- ‎dichlo ‎ro— ‎pyrid ‎azine
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ) ) ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ SN ‏الوسيط البادئة‎
LCMS
(S)- 3— meth ‏-الا‎ ‎piper ‎azine ‎-1- ‎2—chloro— ‎carbo ‎4-])25(- ‎xylic Ad 2-methyl 5 0 213 213 | tert +] /\ N=( 264 piperazine HN, NN acid- ASa ‏[ال-1-‎ ‎butyl ‎pyrimidin ‎ester ‎+ ‎2,4- ‎dichlo ‎ro— ‎pyrimi ‎din
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ all ‏الوسيط البادئة‎
LCMS piper azine + (2-
N,N- brom dimethyl- ‏-0ن‎ ‎/ ‎2- —N ‏لا يوجد‎ 205 | phen ‏رم‎ /\ 265 piperazine HN N yl )- ‏نا‎ ‎dimet ‎aniline ‎hyl- ‎amin ‎e
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ) ) ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ eal | ‏الوسيط البادئة‎
LCMS piper azine + 1- 1-(3- brom fluoro-2- 0-3- methyl F 195| 194 |fuoro | A7 oS 266 oe phenyl \ / )piperazin meth e ‏-الا‎ ‎benz ‎ene
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ all ‏الوسيط البادئة‎
LCMS piper azine + 1- 1 -)4- brom fluoro-2- 0-4- methyl- 195 194 | fluoro A7 an IN 267 phenyl ‏مذ“‎ F 2- )piperazin meth e ‏-الا‎ ‎benz ‎ene
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎piper ‎azine ‎-1- ‎carbo ‎xylic ‎acid ‎tert— 1-(5-
Ala butyl fluoro—3- /\ /=N ‏الايوجد‎ 1 + HNC NTN 7 268 ester pyridyl)pip = ‏,م‎ ‎+ 3- erazine brom 0-5- fluoro pyridi ne
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ all | ‏الوسيط البادئة‎
LCMS piper azine + 3- 1-(5- chlor -198 chloro-3- ‏الم‎ =N 198 | 0-5- ‏اقم‎ ١ ‏ار‎ 7 269 200 pyridyl)pip Gl fluoro erazine pyridi ne piper azine + 3- 1-(5- brom -2 bromo-3- aa 242 | 0-5- AS HNC NTN 7 270 244 pyridyl)pip Br fluoro erazine pyridi ne
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ piper azine -1- carbo xylic acid tert— 1-(3- butyl chloro-5-
Ala Cl -215 ois ester ‏ا‎ fluoro— op 71 217 + 1- phenyl ‏حم‎ F brom )piperazin 0-3- e chlor 0-5- fluoro benz ene
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎piper ‎azine ‎+ 1- brom 1 -)4- 0—4- chloro-5- chlor fluoro-2- -229 ‏اها‎ ‎229 | 0-5- A7 | methyl- HN N Cl 272 231 fluoro phenyl F -2- )piperazin meth e ‏-الا‎ ‎benz ‎ene
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ all ‏الوسيط البادئة‎
LCMS piper azine + 1- brom 1-(4,5- 0- Difluoro- 4,5- 2-methyl- /\ 213 212 ‏رم‎ HN ~ ‏هه‎ 273
Difluo phenyl ‏ما‎ ‎F ‎ro-2- )piperazin meth e ‏-الا‎ ‎benz ‎ene ‎piper ‎azine ‎3— ‎+ 3- piperazine /\ fluoro HN N ‏ب -1- ا 8م 7 الايوجد‎ 274 ylbenzonit N benz rile onitril e
(S)-
3—
meth
-الا piper azine
— 1 —
carbo )25(- 1-
xylic (4-
acid chloro-5-
tert- Ala 5 fluoro-2- /\
‎butyl + HN, N Cl 275‏ | 243 لا يوجد
‎methyl- ‏ما‎
‎ester ASa F phenyl (-
‎+ 1- 2-methyl-
‎brom ‎piperazine
‎o—2-
‎meth
‏-4-الا
‎chlor
‎0-5-
‎fluoro
‎benz
‎ene
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎(5 ‎3- ‎meth ‏-الا‎ ‎piper ‎azine ‎— 1 — carbo (2R)-1- xylic )3,5- acid Ala = difluoroph ~~ 213 212 | tert- + HN ~~ N 276 en )-2- ‏و‎ ‎butyl ‏8م‎ F methyl- ester piperazine + 1- brom ‏-0ن‎ ‎3,5- ‎Difluo ‎ro ‎benz ‎ene meth ‏-الا‎ ‎piper ‎azine ‎-1- ‎carbo )25(-1- xylic (4- tert chloro- : Ala 5 F
NEY A a= 2 277 butyl Difluoro- —/ ‏محم‎ F ester phenyl (- + 1- 2-methyl- brom piperazine o— 3,5-
Difluo ro—4- chlor oben zene 29s piper | 28 | 1-)4- — 07 225 | azine * | chloro- Or 278 -1- ‏تاقط‎ | 3 5_
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ carbo dimethyl- xylic phenyl acid )piperazin tert e butyl ester + 5- brom 0-2- chlor o— 1,4- dimet hyl benz ene
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ piper azine -1- carbo xylic acid 1-(4,5- tert- dichloro—
Ala butyl 2-methyl- /\ ‏لا يوج‎ 245 ester ١ phenyl OA 272 ‏حم‎ Cl + )piperazin 3,4- e dichlo ro—6- brom otolu ene
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ all ‏الوسيط البادئة‎
LCMS piper azine — 1 — carbo xylic acid 28)-1- tert— ( ) (4- butyl chloro- ester Ala R 3,5- — 239 239 | + 5- + HN N Cl 280 dimethyl- / brom ASa phenyl (- 0-2- 2-methyl- chlor piperazine ‏-0ن‎ ‎1,3- ‎dimet ‎hyl ‎benz ‎ene
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ٍ . ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ SN ‏الوسيط البادئة‎
LCMS
(S)- 3— meth ‏-الا‎ ‎piper ‎azine ‎— 1 — )25(- 1- carbo )4,5- xylic
A2a | dichloro- 5 acid ‏اع‎ ‏لا يوجد‎ 259 + | 2-methyl- HN, N Cl 281 tert- ‏ما‎ ‏58م‎ | phenyl (- Cl butyl 2-methyl- ester piperazine + 3,4- dichlo ro—6- brom otolu ene
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ all ‏الوسيط البادئة‎
LCMS piper azine — 1 — carbo xylic tert acid- 1 -)4- butyl chloro-2- ester Ala fluoro—5- ‏ير‎ ‏لا يوجد‎ 229 | + 1- + HN N Cl 282 methyl- ‏ما‎ ‎brom ‏مم‎ ‎phenyl ( 0-4- piperazine chlor 0-2- fluoro -5- meth ylben zene
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ piper azine -1- carbo 1-(3- xylic chloro—5- acid A2a | fluoro-2- F / “١ ‏لا يوجد‎ 229 | tert- + | methyl- Op 283 butyl ASc | phenyl Cl ester )piperazin + e ‏المركب‎ ‏الوسيط‎ ‎287
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ all ‏الوسيط البادئة‎
LCMS piper azine — 1 — carbo xylic acid 1-)4- tert— chloro-3-
Ala -211 butyl methyl- / 211 + HNN Cl 284 213 ester phenyl
ASa + 5- )piperazin brom e o—2- chlor 0 tolue ne
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ all ‏الوسيط البادئة‎
LCMS
1 — brom 0—4- 5—-bromo- chlor 2—chloro- 234 th 235|0-3- | 2.31 ‏لابلا‎ CI > 285 236 fluoro dimethyl- 0 - aniline benz ene
N-(5- 3— bromo-2- brom 262 chloro— 0 0-6- ‏حك‎ ‎-| 3 2.32 | phenyl (- Br AN 286 chlor 264 N- Cl oanili methyl- ne acetamide
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ all ‏الوسيط البادئة‎
LCMS
2— 1-bromo- chlor 3—chloro- o—4- Br Cl ‏لا يوجد‎ 223 2.33 | 5—fluoro- 287 fluoro 2-methyl- F tolue benzene ne 3—
O0X0— C1 | 2-methyl- butyri ‏خطوة‎ | 4—0OX0— 0 ‏لا يوجد‎ 1866 ii | pentanoic ‏لاد‎ 288 0 acidb + | acidtert— enzyl | iiisgha | butyl ester ester
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎2-methyl- ‎3-)4- ‎methyl- ‎2,5- ‎dioxo- H 0 0 ‏المركب‎ N
Imidazolidi > JAK ‏الوسيط | 256 ا لا يوجد‎ F H 289 n 288 . propionic tert acid- butyl ester 1- 4-Cyclo cyclo propyl-4- 0 propy OXO— ‏الايوجد‎ 8 234 AK 290 butyric 0 AN ethan acidtert- one butyl ester
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎4 —
O0X0— 4- pyridi 1-[4- 06-2 )3,5- ‏يل‎ ‎dichloro ‎butyri ‎phenyl 0 0 0 -2 )piperazin | NY 392 | acid+ ١ H3 NY cl 21 394 e-1-yil{ J 18 1 — 4-)2- Cl )3,5- pyridyl)but dichlo ane—1,4- ro dione phen y )piper azine
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ SN ‏البادئة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎1-[4- ‎)3,5- ‏المركب‎ ‎dichloro ‏الوسيط‎ 0 phenyl ‏ه‎ ‎-3 001+ NY 343 D2b | )piperazin (UN Cl 202 345 Aceta ‏-[ال-6-1‎ ‎dehy Cl 2-methyl- de pentane— 1,4—-dione 5-benzyl ‏المركب‎ ‎oxy—1-[4- ‏الوسيط‎ ‎)3,5- ‎001 + dichloro 0 benzy 0 -49 phenyl ‏بن‎ ‎449 || D2b o N 0 293 451 )piperazin » C e—1-vyl]- Cl
Aceta 2-methyl- dehy pentane— de 1,4—-dione
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎2— ‏المركب‎ (benzyl ‏الوسيط‎ oxy 138 + methyl)- 1- 1-[4- 0 )3,5- )3,5- © -9 ‏ب‎ ‎449 | dichlo H2 | dichloro | N Cl 294 451 ro phenyl
Cl phen )piperazin yl e-1- )piper yllpentane azine -1,4- dione
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ eal | ‏البادئة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎1-[4- ‎)3,5- ‏المركب‎ ‎dichloro ‏الوسيط‎ ‎phenyl ‎121 + 0 piperag -373 brom ) NY 373 Ele-l-yl-' [2 ‏ا‎ 0١ 25 375 0- 2- meth Cl (methoxy
OXy— methyl)pe ‏ايثان‎ ‎ntane— ‎1,4-dione ‎1-[4- ‏المركب‎ )3,5- ‏الوسيط‎ dichloro 121 + phenyl 0 0 -1 2- )piperazin NY 371 E (oN Cl 296 373 chlor ‏-[ال-6-1‎ ‎0- 2- 0 propa isopropyl- ne pentane— 1,4-dione
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‏المركب‎ 1-]4- ‏الوسيط‎ )3,5- 154+ dichloro 1- phenyl 0 3,5- piperaz -7 ّ , . NY 357 |dichlo | H3|e-1-yil- | | Ou NN c| 7 359 ro 2-
Cl phen methoxy— yl 4-methyl- )piper pent—4- azine 60-1-0686 1-]4- )3,5- dichloro phenyl 0 ‏المركب‎ 0 -9 )piperazin NY 359 | ‏الوسيط‎ D4 SN (oN Cl 298 361 ‏-[ال-6-1‎ ‎297 ‎2- 0 methoxy— pentane- 1,4-dione
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎5-[2- ‎(benzyl ‎oxy ‎methyl)- ‎3-])35(- ‎4-)3- ‏المركب‎ chloro-4- 2 6 ‏الوسيط‎ fluoro— HN > = ‏لود‎ A ig 135 + phenyl (- 0 Cr ‏لا يوجد‎ 517 H2 ِ 299 ‏المركب‎ 3-methyl- ‏الوسيط‎ piperazine
Trans 198 -1-yl]-3-
OXO— propyl]-5- methyl- imidazolidi ne-2,4- dione
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة‎
LCMS
1-])35(- ‏المركب‎ ‎4-)3- ‏الوسيط‎ ‎chloro—4- ‎006 + fluoro- 6- phenyl (- meth 3-methyl- 0 -4 ‏-الا‎ NY 404 D2a piperazing. | LUN cl 300 406 pyridi NT CI -1-y 6 06- ‏و‎ ‎6- ‎27 ( methyl-2- carba pyridyl)but dehy ane—1,4- de dione
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ all ‏الوسيط البادئة‎
LCMS
1 -])35(- 4-)3- levuli chloro—4- nic fluoro—
BN 0 acid phenyl 4
NY
327 | + H2 | 3—methyl LN cl 301 ‏المركب‎ piperazine TL ‏الوسيط‎ -1- 198 yl]Jpentane — 1 ,4- dione
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ all | ‏البادئة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎1 -])35(- 4-)3- ‏المركب‎ ‎chloro—4- ‏الوسيط‎ ‎fluoro- ‎301 + phenyl (- brom ) 0 -1 3-0021 ‏ا‎ NY 371 | o- E LN cl 302 373 piperazine PD meth ~1-yl-2- F
OXy— (methoxy meth methyl)pe ane ntane- 1,4-dione
الكتلة المركب المادة | الوزن | المقاسة البنية الاسم الطريقة الوسيط ‎١‏ البادئة | الجزيئي | بواسطة ‎LCMS‏ ‎1-[(3S)-‏ ‏-3)-4 ‎chloro—4-‏ ‎fluoro—‏ المركب م ‎phenyl (- ١‏ الوسيط ‎NY‏ 3-0117 +154 5- ‎H3 0 LN cl 303‏ 355 و > ‎piperazine‏ المركب 357 -2-[ل-1- الوسيط ‎methoxy—‏ 198 ‎4-methyl-‏ ‎pent—4-‏ ‎en—-1-one‏
الكتلة المركب المادة | الوزن | المقاسة البنية الاسم | الطريقة الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة -(35)]-1 -3)-4 ‎chloro-4-‏ ‎fluoro—‏ ‎phenyl (- 0 PN‏ المركب ‎IN 0 304‏ -الإ3-0061 | ‎D4‏ الوسيط | 357 لا يوجد ‎piperazine D TL‏ 303 ‎—1-yl]-2-‏ ‎methoxy—‏ ‎pentane-—‏ ‎1,4-dione‏
الكتلة المركب المادة | الوزن المقاسة البنية الاسم الطريقة الوسيط البادئة | ‎all‏ بواسطة ‎LCMS‏ ‏-(35)]- 1 -3)-4 ‎levuli chloro-5-‏ ‎nic fluoro—‏ 0 ب و( ‎phenyl‏ 8010 ‎NY‏ 327 305 اع ‎H2 | 3-methyl- LUN‏ + | 327 329 ‎piperazine‏ المركب ‎Cl‏ ‏-1- الوسيط ‎yllpentane‏ 206 -4, 1 — ‎dione‏
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎1-])35(- ‎4-)3- ‏المركب‎ ‎chloro—5- ‏الوسيط‎ ‎fluoro- ‎305 + phenyl (- 0 brom 0 ‏تت‎ ‎-1 3-08 NY 371 | o- E (oN F 306 373 piperazine 1 meth -1-yl]-2- Cl
OXy— (methoxy meth methyl)pe ane ntane— 1,4-dione
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن | المقاسة‎ ‏الجزيني | بواسلة‎ [a | ‏ال لدم‎ IE
LCMS
4- 1-[(3S)-
OXO0- 4-)3- 4- chloro-4- pyridi fluoro— ne- phenyl (- 0 -390 2yl 3-metty 5 NY 390 H3| LN cl 307 392 butyri piperazifie TX 0 ~1-yl]-4- F acid+ (2- ‏المركب‎ pyridyl)but ‏الوسيط‎ ane—1,4- 198 dione
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة‎
LCMS
4- 1-])35(- 0«»0- 4-)3,5- 4- dichloro pyridi phenyl (- ne- 0 3-methyl- w -6 oy ( NY 406 H3 | piperazjpex] LN Cl 308 408 butyri -1-yl]-4> 0 Cl (2- acid+ pyridyl)but ‏المركب‎ ‎806-1,4- ‏الوسيط‎ ‎dione ‎197
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ all | ‏الوسيط البادئة‎
LCMS
1 -])35(- 4-)3,5- ‏المركب‎ ‎dichloro ‏الوسيط‎ ‎phenyl (- 008 + 0 3-methyl- ‏بم‎ ‎-396 oxazo NY 396 D2a | piperazine NG Cl 309 398 le—-4- -1-yl]-4-= carba Cl oxazole— dehy 4-yl- de butane- 1,4-dione meth ‏-الا‎ ‎piper ‎azine ‎— 1 — carbo )25(- 1- xylic (4- acid chloro-3- tert— A2a+ 8 23 253 isopropyl- ‏احا‎ 310 butyl ‏حم‎ HN N Cl phenyl (- ester 2-methyl- + 1- piperazine brom 0-3- isopr opyl- 4- chlor oben zene -5 5( | ‏سر 7 (28) هوم‎ 225 3- )4- HN N Cl 311 227 ‏يحب ماحم‎ meth chloro-3-
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ‏-الا‎ methyl- piper phenyl (- azine 2-methyl- -1- piperazine carbo xylic acid tert butyl ester + 5- brom 0-2- chlor 0 tolue ne meth ‏-الا‎ ‎piper ‎azine ‎— 1 — carbo ( 25 ) -1- xylic (4- acid chloro—3- 8 tert— Ala+ I 239 239 ethyl- HN N Cl 312 butyl ‏حم‎ — phenyl (- ester 2-methyl- + 1- piperazine brom 0-3- ethyl — 4 — chlor 0 benz ene
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ all | ‏الوسيط البادئة‎
LCMS tert- butyl6- [(3S)-4- (4- ‏المركب‎ ‎chloro-3- ‏الوسيط‎ 1 ethyl- NTN -7 129+ 0 - 437 H2 | phenyl )= 1 313 439 ‏المركب‎ 0 al 3-methyl- S ‏الوسيط‎ A piperazine 312 ‏-[ال-1-‎ ‎3,6- ‎dioxo— ‎hexanoate
(S)- 3— meth ‏-الا‎ ‎piper ‎azine ‎— 1 — carbo )25(- 1- xylic [4-chloro- acid 3— tert— =
A2a+ | (Trifluoro 8 F 279 279 | butyl ‏حر‎ F 314
AS5a | methyl)ph HN N Cl ester enyl [-2- + 4- methyl- brom piperazine o-1- chlor 0-2-
Triflu orom ethyl benz ene
الكتلة المركب المادة | الوزن المقاسة البنية الاسم الطريقة الوسيط ‎١‏ البادئة | الجزيئي | بواسطة
LCMS tert— butyl2—-[4- [3-[(3S)- 4-)4- chloro-3- ethyl- phenyl (- ‎3-methyl- K‏ المركب 315 50 1 507- ‎F | piperazinen >‏ الوسيط | 507 مضي 0 ‎١ ©‏ -3-زالا-1- 313 . -0«»0 ‎propyl]-‏ ‏-2,5 ‎dioxo—‏ ‎imidazolidi‏ ‎n—-4-‏ ‎yllacetate‏ meth ‏-الا‎ ‎piper ‎azine ‎-1- ‎carbo ‎xylic ‎acid (25)-1- tert— [4—chloro- butyl 3- -261 ester | A2a+ | (Difluorom R 3 . 316 261 I 263 + 4- ‏58م‎ | ethyl)phen aed brom ‏الا‎ [1-2- 0-1- methyl- chlor piperazine 0-2- (Diflu orom ethyl) benz ene (CAS 6275 27-
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏البادئة | الجزيئي | بواسطة‎ ١ ‏الوسيط‎ ‎LCMS ‎07- ‎5) ‎tert— ‎1,6- ‎butyl7- ‎١ ])35(-4- ‏اوكس‎ ‎(4- ‏]اسبيرو‎ ‎chloro-3- ‎4.4]n ‎ethyl- 7 onan 0 ‏ب‎ ‎-1 phenyl ( 1 i 451 | e- 2.36 CT 317 453 ” 3-methyl> No o piperaziig dione ‏-[ال-1-‎ ‎+ ‎4,7- ‏المركب‎ ‎dioxo— ‏الوسيط‎ ‎Heptanoat ‎313 ‎e
‏الكتلة‎ ‏المركب المادة | الوزن المقاسة‎ ‏البنية الاسم الطريقة‎ ‏بواسطة‎ all ‏الوسيط البادئة‎
LCMS
5- brom 4-bromo- 0-2- 1—-chloro—- chlor 2- Br . ‏الايوجد‎ 3 227 CC 318 0- (fluoromet Cl benz hyl)benze aldeh ne yde meth ‏-الا‎ ‎piper ‎azine ‎— 1 — carbo )25(- 1- xylic [4-chloro- acid 3— tert- A
A2A+ (fluoromet 8 243 243 | butyl ‏يمحر‎ 319
A5b | hyl)phenyl HN N 0 ester ‏نا‎ ‎[-2- ‎+ 4- methyl- brom piperazine o-1- chlor 0-2- (fluor omet hyl)b enze ne
الكتلة المركب المادة | الوزن | المقاسة البنية الاسم الطريقة
الوسيط البادئة | الجزيئي | بواسطة المركب الوسيط 318 meth ‏-الا‎ ‎piper ‎azine ‎-1- ‎carbo )25(-1- xylic (4- acid chloro-
F any | 2ar|o | EY a= 2 320 butyl A5Db | Difluoro- —/ ester phenyl (- " + 1- 2-methyl- brom piperazine o— 3,5-
Difluo ro—4- chlor oben zene
‏مركبات توضيحية للاختراع مقابلة:‎ 0 0 0
HN AA N AK + HIN LN N 2 ‏ل‎ N AR R2 Le. ‏1ج بض‎ R2 ‏يا‎ ‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزي الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS ‎3-(4-methyl- ‎2.5—-dioxo- ‎imidazolidin— ‎yl=(yl-4 0 ropionic acid N
Prop Hs | 331 330 ig Roe 001 benzyl ‏ل‎ N 0 + 1-phenyl - piperazine
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزي الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS i) 3-(4-methyl- 2.5—-dioxo- imidazolidin— yl=(yl-4
Lo . Cl propionic acid 0 or benzyl HS 365 ah. 0 ‏م‎ 002 / ‏لي«‎ ‎"0 0 1-)4-00100- phenyl (- piperazine
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزي الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS i) 3-(4-methyl- 2.5—-dioxo- imidazolidin— yl=(yl-4 ropionic acid prop 365 ‏م حر‎ benzyl P; NN 0
HS -| 36 NH 003 + HN 367 0 1-)3- chlorophenyl ) piperazine
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزي الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS i) 3-)2,5- dioxo—4- phenyl - imidazolidin—
Va OR ‏-الا)-‎ N N yl=(yl-4 propionic acid H5 393 | 392 0 © 004 benzyl HN 0 + 1-phenyl - piperazine
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزي الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS i) 3-)2,5- 010*0-4- phenyl - imidazolidin— yl-(yl-4 4217 0 N\A He
N propionic acid (> ‏ب‎ ‎HS - | EN 005
NH benzyl 1 BY
N
429 H © + 1-)4-00100- phenyl (- piperazine
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزي الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS i) 3-)2,5- 010*0-4- phenyl - imidazolidin— yl=(yl-4 ‏م‎ : 427 propionic acid > . benzyl H3 -١ agg ‏ل‎ ‎NH LUN Y
HN
+ 429 0 1-)3- chlorophenyl ) piperazine
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزي الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS i) 3-)2,5- 010*0-4- phenyl - imidazolidin— yl=(yl-4 propionic acid ‏حر و‎
N N benzyl 1, ‏ب‎ ‎1 407 | 6 007 b= + ‏لا‎ 0 1-)0- tolyl)piperazin e dihydrochlorid e
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزي الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS i) 3-)2,5- 010*0-4- phenyl - imidazolidin— yl=(yl-4 propionic acid 2 . benzyl HL| 401 ‏دلي‎ NO 008 1 ‏له‎ LN + 0 1-)2,3- dimethylphen yl) piperazine
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزي الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS i) 3-)2,5- 010*0-4- phenyl - imidazolidin— yl=(yl-4 propionic acid $ benzyl 1
H1 443 | 4434 NT H
N
+ o N Re
NH
0 0 1-)2- naphthyl) piperazine dihydrochlorid e
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزي الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS i) 3-)2,5- 010*0-4- phenyl - imidazolidin— yl=(yl-4 propionic acid Q Oe ‏نك“‎ ‎benzyl H1 445 | ‏يها‎ F 010 { NH + ‏رحن‎ ‎1-)4-00100- ‎3- ‎fluorophenyl ( piperazine
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزي الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS i) 3-(4-methyl- 2.5—-dioxo- imidazolidin— yl=(yl-4 propionic acid benzyl ON
HI | 359| 8 Zo 2 011 ‏لي«‎ ‎+ ‎0 ‎1-)2,3- ‎dimethyl ‎phenyl ‎)piperazine
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزي الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS i) 3-(4-methyl- 2.5—-dioxo- imidazolidin— yl=(yl-4 propionic acid benzyl A
N
1 345 | 344 © 0 NH 012 ١ © 1 ‏م‎ ‎H ‎1-)0- ‎tolyl)piperazin ‎e ‎dihydrochlorid ‎e
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزي الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS i) 3-)2,5- 010*0-4- phenyl - imidazolidin— yl=(yl-4 propionic acid 441 o. /\ 0
N N benzyl ‏ب ل‎
H1 - | 013 1 x + 443 NO 1-(4-chloro- 2— methylphenyl )piperazine hydrochloride
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزي الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS i) 3-)2,5- 010*0-4- phenyl - imidazolidin— yl=(yl-4 propionic acid 0 benzyl H1 444 | 444 4 NH 014
ASR © ‏له‎ ‎: Xp Ts 6-)1- piperazineyl) —isoquinoline hydrochloride
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزي الطريقة | المادة البادئة تي
LCMS i) 3-)2,5- 010*0-4- phenyl - imidazolidin— yl=(yl-4 propionic acid J N benzyl "01 444 44 ‏مب ل‎ 015 ‏ب‎ 7
NH
+ 0 & 2— piperazine— 1-yl- quinoline
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزي الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS i) 3-(4-methyl- 2.5—-dioxo- imidazolidin— yl=(yl-4 propionic acid 379 / \ 0 benzyl 1) NN 0
H1 -| 379 ‏يا‎ 016
Cl {" + HN 381 0 1-(5-chloro- 2-methyl- phenyl ) piperazine
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزي الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS i) 3-(4-methyl- 2.5—-dioxo- imidazolidin— yl=(yl-4 propionic acid benzyl 379 Cl 0
H2 - 1 o ‏م‎ 017 + 7 ‏لبي«‎ ‎0 ‎1-)4-00100- 381 2-methyl phenyl )piperazine hydrochloride
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزي الطريقة | المادة البادئة تي ‎LCMS .‏ ‎3-(4-methyl-‏ ‎2.5—-dioxo-‏ ‎imidazolidin—‏ ‎yl=(yl-4‏ ‎propionic acid 379‏ 0 ‎benzyl‏ ‎0١ 08‏ , م محر ايه |- زم 0 ‎A‏ ‎NS‏ 7 + 0 381 -3-00100)-1 -2 ‎methylphenyl‏ ‎)—Ppiperazine‏
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزي الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS i) 3-(4-methyl- 2.5—-dioxo- imidazolidin— yl=(yl-4 propionic acid benzyl Ios
ON
1 365 | 5 0 NH 019
N ot Ts
H
1-(2- chlorophenyl ) piperazine hydrochloride
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزي الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS i) 3-)2,5- 010*0-4- phenyl - imidazolidin— yl=(yl-4 ropionic acid
Prop Q Ny benzyl (> ‏نلا‎ ‎H1 427 | 4 Cl 020 ‏لا‎ ~o 1-(2- chlorophenyl ) piperazine hydrochloride
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزي الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS i) 3-)2,5- 010*0-4- phenyl - imidazolidin— 441 ‏4-الا)-الا‎ & Q
SRN ‏يا‎ -١ ag) ٠ 7 021 propionic acid NH ye 1 | HN enzy 443 5 + ‏المركب الوسيط‎ 196
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزي الطريقة | المادة البادئة تي
LCMS i) 3-)2,5- 010*0-4- phenyl - imidazolidin— yl=(yl-4 propionic acid 4 0 benzyl | HI| 421 42bk> ‏ا‎ 022 ‏الله‎ ‎+ 0 1-)2,6- dimethyl phenyl )piperazine
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزي الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS i) 3-)2,5- 010*0-4- phenyl - imidazolidin— yl=(yl-4 propionic acid ) oO 1 benzyl H ASIN ‏لا‎ ‏لا‎ 1 452 : 1 LUN 023 ‏ا بلا‎ 1 + 0 ‏تب‎ ‎1-(3-methyl- ‎4-070 ‎phenyl ‎)piperazine
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزي الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS i) 3-)2,5- 010*0-4- phenyl - imidazolidin— yl=(yl-4 ‏م‎ : 441 propionic acid > . benzyl 1 -١ ‏لهي‎ 7 024
NH ‏اورداب‎ ‎HN ‎+ 443 0 1-(5-chloro- 2-methyl phenyl (- piperazine
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزي الطريقة | المادة البادئة بواسطة تي ‎LCMS }‏ -2,5)-3 ‎dioxo—4-‏ ‎phenyl -‏ ‎imidazolidin—‏ ‏0 ‎yl-(yl-4 0 7‏ ‎ON‏ 0 ( 025 لب« ,4325 | 433 ‎propionic acid H1‏ { ‎benzyl ) 0‏ + المركب الوسيط 246
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة تي ‎LCMS .‏ -2,5)-3 -010*0-4 ‎phenyl -‏ ‎imidazolidin—‏ ‎Cy‏ ‎yl=(yl-4 0 2‏ 1 7ه ‎١‏ ‏026 لي« ب430 | 450 01" ‎propionic acid‏ { ‎benzyl ) 0‏ + المركب الوسيط 247 ‎o. /‏ ‎N N‏ ‎A. 027‏ 408 | 407 2.9 المركب 007 ‎NH‏ ‎D‏ ‏م
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزي الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS i) 3-(4-methyl- 2.5—-dioxo- imidazolidin— yl=(yl-4 ropionic acid prop 409 8 benzyl ON ry
H1 - 407 ‏ل‎ 028 1 Ny, ‏ب«‎ ‎411 0 1-)4- bromophenyl ) piperazine
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزي الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS i) 3-(4-methyl- 2.5—-dioxo- imidazolidin— yl=(yl-4 propionic acid
N 0 benzyl Il ON 1 356١ 5 ‏بي«‎ 0 x 029 + ® ‏لا‎ 0
H
1-(2-
Cyanophenyl ) piperazine
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزي الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS i) 3-(4-methyl- 2.5—-dioxo- imidazolidin— yl=(yl-4 propionic acid 0
F N benzyl 1 34956 8 © ‏ماح‎ 030
N
C ‏لس لل‎
H
+ 1-)2- fluorophenyl ( piperazine
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS ) 3-)2,5- 010*0-4- phenyl - imidazolidin— yl=(yl-4 propionic acid Q KEY ‏زح“ بويا‎ benzyl H1 421 | ‏برك‎ 031 [NH + ‏رن‎ ‎1-)2,4- ‎dimethylphen ‎yl) ‎piperazine ‏المركب الوسيط‎
F 373 | 372 i$ Lh 032 029 B® No 407 ‏المركب الوسيط‎ F 9 H 033 = N © 409 o JM
‏الكتلة‎ ‎{EPA ‏الوزن‎ ‎Ll ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة‎ 1 ‏بواسطة‎ | © ‏تي‎ ‎LCMS | ~ 391 ‏م حر‎ ‏المركب الوسيط‎ : SV lie - [ NH 031
HN
393 0 0 ‏المركب الوسيط‎
F| 371] 0 © o= NH 035 032 C NN,
H
405 ‏المركب الوسيط‎ 1 NN 4 3 0
F -١ 403 ‏يا‎ 036 033 Cl ig
HN
407 0
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزي الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS ) 3-(4-methyl- 2.5—-dioxo- imidazolidin— yl=(yl-4 propionic acid F oul 1X
N benzyl HL| 367] 360 =o [ N Fl 037
No + 0 1-)3,4- difluorophen ( piperazine
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزي الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS i) 3-(4-methyl- 2.5—-dioxo- imidazolidin— yl=(yl-4 propionic acid benzyl OxlNH 41١ 359] 358 ‏لاا‎ ٍ 038 ‏لب«‎ ‎+ ‎0 ‎1-)2,4- ‎dimethyl ‎phenyl ‎)piperazine
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزي الطريقة | المادة البادئة تي
LCMS i) 3-(4-methyl- 2.5—-dioxo- imidazolidin— yl=(yl-4 propionic acid 0 benzyl
N
1 359 | 8 i$ “hy 039 + ‏لا زر‎ +0
H
1-(2,5- dimethyl phenyl )piperazine
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزي الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS ‎3-(4-methyl- ‎2.5—-dioxo- ‎imidazolidin— ‎yl=(yl-4 ‎propionic acid 399 benzyl AP
H1 -١ ‏ل > ب رحلووة‎ 040 ‏زا‎ ‎+ ‎401 0 1-)3,5- dichloro phenyl )piperazine
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزي الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS ‎3-(4-methyl- ‎2.5—-dioxo- ‎imidazolidin— ‎yl=(yl-4 ‎propionic acid 399 benzyl 0 12
H1 ‏او‎ WY er oa y ‏لي«‎ 0 + 401 0 1-)2,3- dichloro phenyl (- piperazine
‏الكتلة‎ ‎Lal) ‏الوزن‎ ‏قاسة‎ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS i) 3-(4-methyl- 2,5-dioxo- imidazolidin— yl=(yl-4 : propionic acid SRY 1 ‏ا332‎ 1 0 NH 042 benzyl 7 | ‏ب"‎ No + 1-(2-pyridyl) piperazine 3-(4-methyl- 2,5-dioxo- imidazolidin— yl=(yl-4 ‏م‎ : N propionic acid 5 2
NA LL benzyl H1| 332] 331 22 ‏لم‎ 043 0 + 1-pyridine— 3-yl- piperazine
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS . 422 ‏المركب الوسيط‎ OH a 2 : N Cl
F -| 4885 PN 044 109 424 \ 3-)2,5- 010*0-4- phenyl - imidazolidin— yl-(yl-4 =N
ORY, propionic acid D ‏لا‎ ‎H1 394 | 39 045 benzyl 5 NH
EN
H 0 + 1-pyridine— 3-yl- piperazine 442 | 4 ‏ب" المركب الوسيط‎ J — ‏ا هه - د"‎ cl 046 025 ow or 44 0
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزي الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS i) 3-(4-methyl- 2.5—-dioxo- imidazolidin— yl=(yl-4 propionic acid / ١“ 9
Va OLE benzyl Hi 349 348 NH 047
HN— + 0 1-)3- fluorophenyl ( piperazine
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزي الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS i) 3-(4-methyl- 2.5—-dioxo- imidazolidin— yl=(yl-4 propionic acid 409 benzyl ON LL
H1 | aghD=o 7 Br 048 ‏لب«‎ ‎+ ‎411 0 1-)3- bromophenyl ) piperazine
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزي الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS i) 3-(4-methyl- 2.5—-dioxo- imidazolidin— yl=(yl-4 ‏م‎ id propionic aci 383 0 benzyl 0 ‏ل‎ ‎H1 - ash. o [TN ‏اع‎ 049 7 ‏اب«‎ ‎+ ‎385 0 1-)4-00100- 3- fluorophenyl ( piperazine
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS " 3-(4-methyl- 2,5-dioxo- imidazolidin— yl=(yl-4 0 ropionic acid 7
Prop H1| 375 373) 0 ‏اج‎ 050 benzyl N ‏لا‎ B® No + ‏المركب الوسيط‎ 265 3-(4-methyl- 2,5-dioxo- imidazolidin— yl=(yl-4 /\ 0 ropionic acid N 0
Prop HI| 3 $7 A 051 benzyl
HN
AY
+ ‏المركب الوسيط‎ 204
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS i) 3-(4-methyl- 2,5-dioxo- imidazolidin— yl=(yl-4 propionic acid benzyl ‏لا‎ 383 5 0 ‏م‎ 1 +
H1 - 38h. 0 ١ 0| 2 / ‏لب(«‎ ‎1-(3-chloro— 385 0 4-1000 phenyl )piperazine dihydrochlorid e 393 ‏المركب الوسيط‎ © 12
F | ‏رالود‎ © cl 053 074 1 N 395 ©
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة : تي © |0105 ل 427 ‎NH‏ © المركب الوسبط 054 ل ‎0X‏ ب“ 9 ‎F -١‏ لمركب الوه ‎So‏ لا ‎N‏ 075 & 429 0 425 ‎NH‏ بم المركب الوسيط ‎F -| a NS OXI 055‏ ‎i» No‏ 045 & 427 م | 428 ‎J‏ ب" المركب الوسيط {— ‎cl 056‏ 07 هو ‎adh F -١‏ نا ‎te‏ = 0 430 ‎ON‏ المركب الوسيط ‎o [TN 057‏ 384 ]385 اع ‎TT‏ ‎NA‏ 082 0 }4 456 ‎SNP‏ ‎Co» |‏ المركب الوسيط 058 لا ‎F - 4 o‏ "أ 086 458
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS } 3-(4-methyl- 2,5-dioxo- imidazolidin— yl=(yl-4 / A propionic acid 5 ‏لا‎ H
H3| ‏ا|338‎ 7 ١". 059
N benzyl ~ aay 0 0 + 1-Thiazol-2- yl-piperazine 3-(4-methyl- 2,5-dioxo- imidazolidin— yl=(yl-4 //\ ‏ل‎ ‎ropionic acid AARNE
PIoP HL | 36| 2 fr A, benzyl HN 0 + ‏المركب الوسيط‎ 266
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزي الطريقة | المادة البادئة تي ‎LCMS 0:‏ ‎3-(4-methyl-‏ ‎2.5—-dioxo-‏ ‎imidazolidin—‏ ‎ropionic acid 0‏ 061 : يصو 3 63 ‎prop HI|‏ ب« ‎benzyl‏ ‏0 ‏+ ‏المركب الوسيط 267
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزي الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS i) 3-)2,5- 010*0-4- phenyl - imidazolidin— oo ‏ل(‎ ‎propionic acid > 1 407 6 0 062 benzyl NH
HN—( 0 + 2-methyl-1- phenyl piperazine
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS i) 3-(4-methyl- 2,5-dioxo- imidazolidin— yl=(yl-4 propionic acid 0 benzyl H1 345 | 4 0 063 ‏ل‎ >
H
+ 2-methyl-1- phenyl piperazine
Nx ‏أ ال" 8 المركب الوسيط‎
F| 408 7 0 7 064 027 NH ‏محلا‎ ‎0 ‎442 0 ‏ل "0 المركب الوسيط‎
F -| 42 ١7 065
LN 0 025 7 0 N \ 444 =
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزي الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS ‎3-(4-methyl- ‎2.5—-dioxo- ‎imidazolidin— ‎yl=(yl-4 ‎propionic acid F ‏اليه‎ Io}
N benzyl H3| 349] 348] =o 4 ‏بي«‎ ‎+ 0 1-)4- fluorophenyl ( piperazine
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS i) 3-(4-methyl- 2,5-dioxo- imidazolidin— yl=(yl-4 propionic acid benzyl 399 jo 0
H3 - 1 o [TN cll 067 + / ‏لي«‎ ‎0 ‎1-)3,4- 401 dichloro phenyl )piperazine hydrochloride ‏المركب الوسيط‎ 132 //\ ‏م‎ N
DO ‏م‎ ‎_/ © + 1 394 393 ‏للب‎ 068
HN NH
1-phenyl - ~ piperazine
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة بواسطة 1 تي ‎LCMS }‏ المركب الوسيط 132 ‎O42‏ 3 2 1 نك“ ‎H1 422 | 483 ]‏ ‎hy‏ 1 -2,3(-1 0" لا ‎dimethyl-‏ ‎phenyl (-‏ ‎piperazine‏ ‏405 ‎ONAN CL‏ المركب الوسيط ‎hg o © cl 070‏ 0 ح لمركب الوسي ‎N‏ 7 034 ب ا نس 419 ل ‎١“‏ / ‎CIN ٠‏ المركب الوسيط 071 بي 419 ‎F -١‏ ‎Cl NH‏ 035 محلا 0 421 ‎JS‏ 433 0 ‎hg N cl‏ المركب الوسيط 072 ل د43 ‎-١‏ لبن 0 0 ‎CD‏ 435
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS i)
Cl ‏المركب الوسيط‎ ©
F 393 | 4477 ON H 073 080 2) "0
NH
0 0 3-]4-)4- chloro- phenyl (- 2,5-dioxo- imidazolidin— 4-yl 4-y 461| oH JO
Lo 0 ON Cl -propionic HN ‏الا‎ 08 HI -١ 7 ‏لب"‎ 074 acid benzyl a) 0 463 + Cl 1-(3- chlorophenyl ) piperazine
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS i) 3-[4-(4- chloro- phenyl (- 2,5-dioxo- imidazolidin— 4-yll-yl- 475 J propionic acid 0 ‏لي«‎ ‎1 —-| 5 075 benzyl 0
Cl NH 471 ; ‏مح‎ ‎1 H 1-(5-chloro- 2— methylphenyl )—Ppiperazine
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة تي ‎LCMS i)‏ -2,5)-3 ‎dioxo—4-p—‏ ‎tolyl-‏ ‎imidazolidin—‏ ‏1 ن 441 -الا) ال-4 ‎propionic acid I © "> 0‏ 076 بي" 4317 |- ‎HI‏ ‏0 هه ‎benzyl‏ ‏443 ‏+ ‏3-0)-1 ‎phenyl‏ ‎)piperazine‏
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزي الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS . 3-)2,5- dioxo—4-p— tolyl- imidazolidin— ‏الا‎ 4 cl propionic acid 0 00
N benzyl HI 455 455 ‏ب‎ 077 [> NH
OF BY
+ N 0 1-(5-chloro- 2— methylphenyl )—Ppiperazine
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزي الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS i) 3-[4-(4- methoxy— phenyl (- 2.5—-dioxo- imidazolidin— ‏-الا-[الإ-4‎ 1 JS
ON propionic acid HN 0 © Cl
HL | 457 451) N 078 benzyl a) 0 + —0 1-(3- chlorophenyl ) piperazine
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS i) 3-[4-(4- methoxy— phenyl (- 2,5-dioxo- imidazolidin— 4-yll-yl- 471 0 . . id 0 9 0-40 ropionic aci
PIoP H1 - 7 ‏ب‎ 079 benzyl NH
MAVEN
473 No + 1-(5-chloro- 2— methylphenyl )—Ppiperazine ~. 7
N
: J ‏المركب الوسيط‎ / ١ 0
F 514 ‏دي‎ NON 080 088 0 in 0
الكتلة الوزن الما ‎i‏ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة 1 تي ‎LCMS i‏ / نت 0 ‎N‏ المركب الوسيط ‎doa) ) 081‏ بوه ‎Fl‏ ‎od NH‏ © 089 م ! 2 ل \/ ‎NN \‏ 5 المركب الوسيط 082 0 464 اح ‎i"‏ 087 0 ‎N Cl‏ ‎NL 9‏ المركب الوسيط ‎F| 484 484 083‏ 0 1 090 \ ‎N‏
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS i) 3-(4-methyl- 2,5-dioxo- imidazolidin— yl=(yl-4 N propionic acid ON LL
H3| 350| 34d] =o 7 ‏اع‎ 084
N NA benzyl 0 + ‏المركب الوسيط‎ 268 3-(4-methyl- 2,5-dioxo- imidazolidin—
I-(yl-4 ‏لا الا‎ 366 N ropionic acid © LL
PIoP H3 | 38 =0 ‏الام‎ ©0١٠١ 05 benzyl / ‏ب“‎ ‎368 0 + ‏المركب الوسيط‎ 269
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة تي ‎LCMS }‏ ‎3-(4-methyl-‏ ‎2,5-dioxo-‏ ‎imidazolidin—‏ ‎I-(yl-4‏ ‏, ار :5 410 لا الا لهل ياج ‎ropionic acid‏ ‎8١ 6‏ ا م دحر ‎PIoP H3 - a‏ ب« / ‎benzyl‏ ‏5 412 + المركب الوسيط 270 ‎OA‏ ‏0 ‏ب ‎HN‏ المركب الوسيط ‎F 422 | 42 087‏ لا ‎KERN‏ 076 © ~~ 1
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS i) ‏المركب الوسيط‎ 132 ّ ‏مص‎ ‎N N 2 ‏للا“‎ ‎1-)2,5- 3 422 nt 088
NH dimethylphen q EN 0] 0 yl) piperazine 0 ‏المركب الوسيط‎
F 386 | 384 © 0 NH 089 077 32 EN ( ir ‏المركب الوسيط‎ 132 + oN LU
N N
= ‏ب“‎ ‎2 F 1-(3,4- H1 430 Nj 7 NH 0
Difluoro ‏مين‎ ‎phenyl ‎)piperazine
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة تي ‎LCMS }‏ المركب الوسيط 132 + كب“ 446 نيلا 2 ‎1-(3—chloro-‏ ‎H1 - |N446 Cl 091‏ بريم- تر -4 ‎OTN‏ اعم ‎fluorophenyl H ©‏ ‎)piperazine‏ ‎dihydrochlorid‏ ‎e‏ ‏المركب الوسيط = 132 بآ 092 0 #33 426 01م |+ ‎NH ~My‏ : ‎HN‏ ‏0 المركب الوسيط 204
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS i) 3-(4-methyl- 2,5-dioxo- imidazolidin— yl=(yl-4 Cl propionic acid © XI 01١ 397| 397 >=0 [N ‏اع‎ 093 benzyl / ‏ب«‎ ‎0 ‎+ ‏المركب الوسيط‎ 272 3-(4-methyl- 2,5-dioxo- imidazolidin— yl=(yl-4 F
H ropionic acid ONHN XX prop H1| 381] 38Q o [ON F 094 benzyl ‏ب"‎ ‎0 ‎+ ‏المركب الوسيط‎ 273
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة تي ‎LCMS i)‏ ‎OA‏ ‏© لاي المركب الوسيط ‎F 430 | 429 FO 095‏ ‎NERY NA‏ 083 0 لا ‎F‏ ‎H‏ ‎ON‏ 446 ‎HN 4‏ 446 - المركب الوسيط 7 1 \/ 084 ‎sas HO,‏ المركب الوسيط 132 ‎oe O42‏ 1 ‎F‏ | نزي ‎H‏ ‎NH 097‏ نان 426 3 ‎1-(3-fluoro—‏ ‏م ‎N‏ -2 ‎methylphenyl‏ ‎)—Ppiperazine‏ ‏0 405 المركب الوسيط 098 0 2 ° 4 ْْ ح لمركب الوسد بي" 036 0 4 407
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة‎ ِ ‏بواسطة‎ | © ‏تي‎ ‎LCMS } ‏المركب الوسيط‎ SNJAt
TT ‏اوعد اح‎ 388 0 © 037 7 N 4 0
OA
‏المركب الوسيط‎ HN 0
F 426 425 2 | 100 038 I \ Nx
N N
8 — 0
OA
‏بان المركب الوسيط‎ ©
F 422 | 422 27 | 101 039 ‏خخ‎ Na
N N
‏نأ‎ — © ‏المركب الوسيط‎ 132 + 442 ‏اب“‎ ١ ol TT
H -١ 4 1-(3-chloro— 3 H > NH 102 2” 444 ‏من‎ ‎methylphenyl ‎)—Ppiperazine
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة ِ تي ‎LCMS }‏ ‎OA‏ ‎HN 0‏ المركب الوسيط ‎F| 412] 1 Ny 103‏ صلا \/ 112 ‎N N‏ © لا 0 3 ‎\H‏ رز المركب الوسيط 104 اط ا 8 ]426 اح ( 113 ‎N‏ 0 المركب الوسيط 132 ‎N‏ 2 ثم 0-04 105 > ليله 7 408 ‎H3|‏ ‎2-methyl-1- N=‏ ‎phenyl 0‏ ‎piperazine‏
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة تي ‎LCMS | ©‏ المركب الوسيط 162 0 + ‎H1| 371 0 © o~ I" 106‏ ‎No‏ ب 0 ‎2-methyl-1-‏ ‎phenyl‏ ‎piperazine‏ ‏12 © المركب الوسيط ‎cl 07‏ © 0 47 407 احج ‎N‏ ) 091 0 م“ 00 المركب الوسيط ‎OTN NH 108‏ ب 1 421 اع ا ‎N‏ 092 0 ‎N 2,‏ المركب الوسيط 109 ل 2 مويه ]419 ‎FI‏ ‎١‏ 093 © (ا ‎H 110‏ ل 3 اع المركب الوسيط ‎N‏ ‎NO‏ )2 094 ‎NH‏ ‏0 ©
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة تي ‎LCMS i)‏ المركب الوسيط 132 7 ~ § ب“ 462 + ‎N‏ د ‎RQ Cl‏ — 111 آل ‎H1 oy NH‏ -3,5(-1 ‎dichloro 464 0‏ ‎Cl‏ ‎phenyl‏ ‎)piperazine‏ ‏المركب الوسيط 132 7 ‎N _J 6‏ 7 32 اع ا يرم ]412 1ه ‎NH‏ ‎1-(3-fluoro HN 2‏ 0 ‎phenyl‏ ‎)piperazine‏
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة تي ‎LCMS }‏ المركب الوسيط 162 ‎F‏ + ‎N F‏ 113 ل 0 ل 393 ‎1-(Ga-| HL‏ ‎Difluoro 4 0‏ ‎phenyl‏ ‎)piperazine‏ ‏المركب الوسيط 162 + ‎F‏ ‎1-(3—chloro- 409 0 Cr‏ ‎cll 4‏ 0ه 407 - ‎HI‏ | 4 لي« / 0 له 411 ( ‎fluorophenyl‏ ‎piperazine‏ ‎dihydrochlorid‏ ‎e‏
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة تي ‎LCMS i)‏ المركب الوسيط 162 ‎١“ 9‏ / ‎NN 0‏ !1 1 ‎NH 115‏ 374 375 1 ‎HN—‏ -1-3 0 ‎fluorophenyl (‏ ‎piperazine‏ ‏المركب الوسيط 162 دده 0 116 حي 383 |2389 ‎H1|‏ |+ ف ‎F‏ ‎HN‏ ‏0 المركب الوسيط 204
‏الكتلة‎ ‏الوزن المقا‎ li ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة‎ 1 ‏بواسطة‎ ‏تي‎ ‎LCMS } 3-(4-methyl- 2,5-dioxo- imidazolidin— yl=(yl-4 propionic acid ‏اصرح تن‎
H3 -| 8 N EN 117 benzyl © H © 385
F
+ ‏المركب الوسيط‎ 271 ‏المركب الوسيط‎ ON 12 he F| 408 48 =O © cl 8 013 Ni 1
A 0 0 ‏م المركب الوسيط‎ \
F 388 | 387 ‏بي«‎ 0 NH 119 015 0 NS 422 ‏اها‎ 0 ‏ار إلا المركب الوسيط‎ 0
F - SY ~~ SL, 120 014 424 ‏اللي‎
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة 1 تي ‎Lcms |‏ 0 0 )/ ‎N‏ ‎A ) NY‏ 405 ‎No AC‏ يض المركب الوسيط 121 زر ب > | 405 ‎F -١‏ 040 407 مقابل ‎JS‏ 379 المركب الوسيط م اطاحم يز . ‎N‏ ْ 041 1 381 12 يه 457 ‎N cl‏ | المركب الوسيط ‎F -| asmi~d 2 © 123‏ 042 ‎459A) ©‏ ‎Cl oN 0‏ ‎oS‏ 505 1( المركب الوسيط 124 ا بر 50 ‎F -١‏ 043 ‎r‏ = 507 0 0 ‎Cl N‏ ‎N\‏ ‎A‏ 452 ل المركب الوسيط ‎F -١ 43 ds 125‏ 044 8 ب 454 0 0
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة بواسطة ‎A‏ ‏تي ‎LCMS|‏ ‏المركب الوسيط م442 132 ‎N 9‏ ‎-١ ag 1 126‏ 1م |+ الف لمان © 0 444 المركب الوسيط 220 المركب الوسيط 8" 132 برل ‎ang‏ ‎N‏ \ ‎HI E210 of 127‏ |+ ‎HN‏ ‏478 ‏0 0 المركب الوسيط 218 0 المركب الوسيط بم 162 0 128 , 370 371 1 + ‎NY‏ 0 0 اا المركب الوسيط 219
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة بواسطة تي ‎LCMS | ©‏ المركب الوسيط 162 م << / ‎dha i‏ 129 مر 0 ]403 |01 |+ ‎F 5 H‏ ‎HN‏ ‏0 المركب الوسيط 217 المركب الوسيط 0 162 439 ‎NH‏ من "ع ‎NN, 130‏ ب" 1 ‎H1 -| a‏ + 1 441 ‎cl‏ المركب الوسيط 218
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة تي ‎LCMS }‏ -2,5)-3 -010*0-4 ‎phenyl‏ ‎imidazolidin—‏ ‏1 ‏4-ا ‎NH‏ لين 0 ‎propanoic H1 407 | 6 0 ALO 131‏ لب" ‎acid‏ ‏0 ‏+ ‏المركب الوسيط 219
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS i) 3-]4-)5- chloro-2- methoxy— phenyl (- 2,5-dioxo- imidazolidin— 491] ‏زليه‎ JS 4-yl]-yl- | N Cl
SIA ‏زيم‎ -١ ‏ل 2 اضرو‎ 132 ropionic acid
Prop 493 | | yo © benzyl + 1-)3- chlorophenyl )piperazine
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS i) 3-]4-)5- chloro-2- methoxy— phenyl (- 2,5-dioxo— imidazolidin—
H
0 4-yl]-yl- 505 ol ‏ل‎ NN : N~¢
NH propionic acid HI —-| 505 (on ‏-م‎ 133 0 benzyl 507
Cl + 1-(5-chloro- 2— methylphenyl )—Ppiperazine ‏المركب الوسيط‎ 132 1 ‏لال‎ ‏نحللا ين‎ + ‏1م‎ 408 7 A Ig 134 0 N ‏للا‎ ‏المركب الوسيط‎ o 219
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة بواسطة ِ تي ‎LCMS }‏ المركب الوسيط 1 162 ‎NH‏ كين 135 59 0 371 1 + ‎AO‏ ‏لب“ ‏0 المركب الوسيط 212 المركب الوسيط 1 132 ‎NH ©‏ لين ‎H1 408 | 407 5 136‏ + ‎JON 0‏ ° أل“ 0 المركب الوسيط 212
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS . 3-)2,5- dioxo—4- phenyl - imidazolidin— 1 yl=(yl-4 an NH propionic acid "01 407 406 5 137 0 ‏رهام‎ ‎benzyl ‏نل‎ ‎0 ‎+ ‏المركب الوسيط‎ 212 ‏المركب الوسيط‎ 162 ‏ل‎ ‎N ‎+ H1 357 | 6 © NH 138
N 0 ‏أن‎ rs
H
1-phenyl - piperazine
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS " 3-(4-methyl- 2,5-dioxo- imidazolidin— [-(yl-4 yl=(y 413 A As ropionic acid NH
Prop H1 - 9 10 ‏ارج ب‎ 9 benzyl H ‏ا‎ 415
Cl + ‏المركب الوسيط‎ 22 3-(4-methyl- 2,5-dioxo- imidazolidin— yl-(yl-4 0 ropionic acid Oy
Prop HL 367] FoerseNe’ OX A | 140 benzyl i» H ©
F
+ ‏المركب الوسيط‎ 236
الكتلة الوزن المما ‎li‏ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة تي ‎LCMS i‏ نل 0 بت« 0م المركب الوسيط ‎Cl 141‏ 44 |4441 اح ‎hy‏ 2 095 ‎~o‏ لا المركب الوسيط 162 ‎Cl‏ ل 439 ‎HI -١ 439 1 142‏ |+ ‎AQ)‏ 0 ‎ci‏ لل 441 0 المركب الوسيط 197 ‎3-(4-methyl-‏ ‎2,5-dioxo-‏ ‎imidazolidin—‏ ‎I-(yl-4‏ ‏أل | 379 ل الا ‎ropionic acid 9‏ ‎prop Hil - 37 A re 143‏ الب" 0 ‎benzyl‏ ‏381 ‏0 ‏+ ‏المركب الوسيط 205
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS i) 3-(4-methyl- 2,5-dioxo- imidazolidin—
I-(yl-4 rv 413 3 propionic acid NH 8
H1 -١ 418 2 0 144 benzyl 0 N A 415 0 + ‏المركب الوسيط‎ 197 3-(4-methyl- 2,5-dioxo- imidazolidin— yl=(yl-4 F
Q - propionic acid YN 8 1 377١+ 376 | HN 20 145 benzyl 0 ‏اب«‎ ‎0 ‎+ ‏المركب الوسيط‎ 208
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة 1 تي ‎LcMs| *‏ ‎Log ١ LQ‏ 457 ب - المركب الوسيط ‎F | A 0 146‏ ‎NH‏ 2 078 ‎VEN‏ 459 ‎H 0‏ المركب الوسيط 162 ‎or‏ ٍِ 405 0 ‎HI - 405 o [ON 147‏ |+ لي« 7 م 4ه 7 المركب الوسيط 205 المركب الوسيط ‎F‏ 162 5 لاب<0 ‎HL| 403| 402] A 148‏ + لبي« 0 0 المركب الوسيط 208
الكتلة الوزن الما ‎yp‏ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة لط تي © |0105 المركب الوسيط 162 لد ال ‎i 149‏ نل 0 8 9 ‎ H1|‏ + ل المركب الوسيط 240 المركب الوسيط 162 حل م 405 ‎H _ 3 0 N Cl‏ 150 ل : 1 + ‎oo‏ 4 01 المركب الوسيط 241 المركب الوسيط 162 ‎AML‏ بال 151 © ل 0 ‎HL‏ 389 ام + ل المركب الوسيط 202
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS } ‏المركب الوسيط‎ 162 ّ 405 ‏اع م‎ + - 40 0 N Cl 1 ‏ب«‎ 152 ‏المركب الوسيط‎ 07 >44 oo 200 3-[2,5- dioxo—4—(2- oxo0—-2,3—
Dihydro—-1H- —(yl-indole-5 imidazolidin— Q ‏د‎ ‎QQ NN 4-yl]-yl- HN NN
MY hn] ase 48 |) ‏ب‎ 153 propionic acid NH ‏رز‎ ‎benzyl No + 1-)3- chlorophenyl )piperazine
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة‎ ِ ‏بواسطة‎ | © ‏تي‎ ‎LCMS "
NE JON
‏و‎ [°N cl ‏المركب الوسيط‎ HN N
Fl as2| ‏ممه‎ ~ 154 016 § 0
EN
0 Q
NH
‏المركب الوسيط‎ oN ‏وح‎ ‎F| 4504 7 ‏ل لب“‎ 155 017 4 ‏ب‎ ‎0 ‎3-(4-methyl- ‎2,5-dioxo- ‎imidazolidin— ‎yl=(yl-4 F ropionic acid 3
Prop HI| 381 7 “0 156 benzyl HN ‏للا‎ F 0 0 + ‏المركب الوسيط‎ 207
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS } 3-(4-methyl- 2,5-dioxo- imidazolidin— yl=(yl-4
Oy LH - 1 propionic acid N 9
H1 363 | 36g / \ 157 benzyl NJ © 0 + ‏المركب الوسيط‎ 202 3-(4-methyl- 2,5-dioxo- imidazolidin—
I-(yl-4 ‏لا الا‎ 379+ © NH propionic acid 5 0 ‏ا‎ H1 -| 37 ae 158 enz d 381 " ‏نما ل‎ + ‏المركب الوسيط‎ 200
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة بواسطة - تي ‎LCMS }‏ المركب الوسيط 172 0 ‎NH‏ 399 + ‎HN{ 7 Cl :‏ 1 159 ب * ]3991 ‎-|١‏ 1 ‎St ١ )‏ 60 -3,5)-1 رت“ 0 401 : ‎dichloro cl‏ ‎phenyl‏ ‎)piperazine‏ ‏المركب الوسيط = 162 </ 0 ‎HI| 7 "3 N 160‏ + ‎F‏ لل 1 8" المركب الوسيط 207 المركب الوسيط . ل 162 ‎A KK‏ ال ‎HL| 7 406 0 1 1 161‏ |+ ب« ‎J ©‏ المركب الوسيط 199
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة 0 تي * |0005 المركب الوسيط 162 6 ٍِ 1 423 ‎N A‏ 0 ‎HI - 42 0 N 1 162‏ |+ بي« / 5 ىز اكات المركب الوسيط 213 المركب الوسيط ‎F‏ 162 ‎Lr‏ : 423 8 0 ‎HI | ahl=o م7١‎ 0١ 163‏ + بي« ات المركب الوسيط 198
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS i) 3-(4-methyl- 2,5-dioxo- imidazolidin— (yl-4 ] cl -propionic 0 : LX ‏الا‎ 8 HL ‏دود‎ 31 p=o ‏اام‎ F 164 acid benzyl ‏لبي«‎ ‎0 ‎+ ‏المركب الوسيط‎ 213 3-(4-methyl- 2,5-dioxo- imidazolidin— (yi-4 i F —-propionic 0 : Lx his H1| 381 30 o [ON F 165 acid benzyl ‏ب«‎ ‎0 ‎+ ‏المركب الوسيط‎ 199
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة تي ‎LCMS }‏ ‎3-(4-methyl-‏ ‎2,5-dioxo-‏ ‎imidazolidin—‏ ‎(v4 F‏ ‎|—-propionic 0 : LX‏ 166 0 لام حاص ]397 ‎0١‏ 08 الا ب" ‎acid benzyl‏ 0 + المركب الوسيط 198 المركب الوسيط 162 ‎jo‏ ٍِ 439 0 ‎0١ 6‏ ام ااه | ‎HI‏ + لي« / ‎wed oo‏ المركب الوسيط 201
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة تي ‎LCMS }‏ ‎3-(4-methyl-‏ ‎2,5-dioxo-‏ ‎imidazolidin—‏ ‏1-4 ‎(y 413 : : Cr‏ ‎|-propionic :‏ ‎H1 - 4% o [TN cll 168‏ 0 الا ب« / ‎acid benzyl‏ 415 0 + المركب الوسيط 201 المركب الوسيط ا 423 162 </ 0 ‎HI 5 ~~ 169‏ + ‎HN NN‏ ‎F‏ ~~ 0 0 425 المركب الوسيط 206
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة تي ‎LCMS }‏ ‎3-(4-methyl-‏ ‎2,5-dioxo-‏ ‎imidazolidin—‏ ‎-yl-(yl-4‏ ‎yy 397 0‏ 0 : ا ‎propionic acid :‏ 170 3 37 "» 1 = للا ‎benzyl‏ ‏0 0 399 + المركب الوسيط 206 ‎LL‏ مجه المركب الوسيط ‎3s0| sghl=o [ ١ 0| 1‏ |2 ب« ٍ 018 ‎HoN 0‏ 0 7 يط ‎wo THOT‏ ‎HI N 0‏ المركب الوسيط ‎F —-| 439 172‏ 046 ‎Cl‏ 441 مقابل
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة بواسطة 1 تي ‎LCMS 1‏ المركب الوسيط 163 ‎Cl‏ ‎jel‏ 425 ¥ ‎c| 173‏ ل > ان 1 ‎Hl‏ |-1-3.5 ‎N‏ 2 ‎dichloro 427 HN 7‏ 0 0 ‎phenyl (‏ ‎piperazine‏ ‏0 6 ‎HN‏ ‏ل ‎J‏ | 403 ‎NY F‏ 0 المركب الوسيط ‎F -| 402 © ry 174‏ 047 404 مقابل ‎"١‏ ‎HN‏ ‎N‏ ‎F‏ - المركب الوسيط ‎J 175‏ 376 ]377 اع 048 مقابل
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة 0 تي 0105 ‎Cl‏ ‏)3% ‏بن“ : 419 المركب الوسيط ‎F -١ 419 176‏ ‎H‏ لاسر 101 1 421 مقابل المركب الوسيط ‎to= 453‏ </ 0 ‎HI - 5 oN 177‏ |+ ‎HN N‏ © ب ) 455 0 المركب الوسيط 211
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS } 3-(4-methyl- 2,5-dioxo- imidazolidin—
I-(yl-4 0 ‏لا الا‎ 427 NH propionic acid HN 5 Cl
H1 - 427 ‏أده‎ 178 benzyl 0 NN ‏ا‎ 429 o
Cl + ‏المركب الوسيط‎ 211 0 9
HN I
3931 ‏لبر‎ NY ‏المركب الوسيط‎ 0 N
F -١ 393 ~ or 179 102 395 ‏مقابل‎ ‎0 ‎414 ‏ص6‎ ‏المركب الوسيط‎ NH 2 - oa NS © YN 180 019 1 ‏و‎ ‎416 ‎00
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة‎ 1 ‏بواسطة‎ | © ‏تي‎ ‎LCMS ‎© a! 504 0 NEY 180 ‏المركب‎ 3 -١ 5040 ‏لا‎ 5 181 506 ok "4 ‏لا‎ "0
Cl \ p 0 457 . IN ‏فيه‎ ‎_/ ‎188 ‏المركب‎ 2.1 -| 457 o 182
NH
459 HN 0 0 443 2)
N
188 ‏المركب‎ 2.1 -١ 443 a o NH 183 i 0 ‏رخن ب‎ 445 H
I
© ‏0م‎ ‎N N 171 ‏نا 470 470 ]13 المركب‎ 5 184
NH
TNA
‏لا‎ ~o
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS } ‏المركب الوسيط‎ 162 ٍ (= \__/ H
H1 380 | 385 ‏مب بها‎ 185
N-methyl-2- NH 0 piperazine— 1-ylaniline 0 / 429 0 ‏المركب الوسيط‎ ON NH
F -| arg NS OX 186 020 0 ‏وم‎ ‎431 ‎Cl ‎183 ‏المركب‎ 7 500 | ©! o J + / ١ NH
H1 - 001 ‏ا م‎ 187 0 2-methoxy— 502 | © NH
HN ethylamine ~
‏الكتلة‎ ‎{EPA ‏الوزن‎ ‏قاسة‎ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS " succininc anhydride + cl 499 a ‏م حر‎
NN
2.2 - 45% ٠" 0 188 1-)3,5- cl ‏حب‎ HA
NH O dichloro 501 "NS phenyl )piperazine 182 ‏المركب‎ H 486| © — ‏و‎ ‎+ Oxy \H 2.3 - ep, AN 189 2—amino- 488 0 0 NH
HN ethanol ~ "”
HN \ KN
NN
‏ا المركب الوسيط‎ ©. F
Fl 403] 40 ‏م‎ © 190 049 ‏مقابل‎
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة 0 تي 0105 المركب الوسيط ‎O 0‏ ‎i Ny‏ 164 ‎PY F‏ > 0 191 ل 420 ]421 ‎H2|‏ ا+ ‎F‏ ‏مقابل المركب الوسيط 199 ‎O 0‏ لك" ‎HN‏ ‎NY‏ 437 ‎cl‏ © > المركب الوسيط 192 ل 7 ‎F -١‏ 1 050 439 مقابل 0 8 ‎HN KN‏ ‎I NY‏ 419 © > رض المركب الوسيط ‎F -١ 419 TL 193‏ ‎(of‏ 051 421 مقابل 0 0 ‎HN >‏ ‎N 0‏ ميلا الكت اد حأ ‎Ho‏ المركب الوسيط ‎F -١ 7 194‏ 052 ‎cl‏ 439 مقابل
الكتلة الوزن الما ‎Ll‏ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة : تي ‎LcMs | ©‏ المركب الوسيط ‎N‏ ‏1 162 ‎J 195‏ | 38 ]382 ارم ]+ ‎N‏ ‏المركب الوسيط 0 274 0 0 ‎HN‏ ‎N‏ ‎Le 434 a 2) Cl‏ المركب الوسدٍ ‎-١ 4547 196‏ 2 ‎H‏ 096 ‎Cl‏ 456 مقابل 9 0 ‎HN‏ ‏ا ‎H‏ المركب الوسيط ‎F -١ 473] 5 197‏ / 098 0 475 مقابل
‏الكتلة‎ ‏الوزن الما‎
Ll ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة‎ 0 ‏بواسطة‎ | © ‏تي‎ ‎0005| © 0
HN I
A ) NY 596 | 0 NO) Ln ol ‏المركب الوسيط‎
F -١ 597 198 099 ol ‏ب‎ cl 598 0 ‏مقابل‎ ‎0 0
HN
483 | A NN ‏ب المركب الوسيط‎ 0
F -١ 3 199 097 0 1
I
485 ‏مقابل‎ ‎399 0 ‏م المركب الوسيط‎ AA H
F ER ‏الحلا ا سس‎ 200 055 LC] 5 401 c
ON
441 Si
H
‏المركب الوسيط‎ Nb
F -١ 1 © 1 201 053 N 443| cl QC)
Cl
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة تي ‎LCMS }‏ ‎3-(4-methyl-‏ ‎2,5-dioxo-‏ ‎imidazolidin—‏ ‎cl‏ ل ‎yl-(yl-4‏ ‎propionic acid © : XI‏ 202 اع ب ‎H2| 1 41 o‏ ب« / ‎benzyl‏ ‏0 ‏+ ‏المركب الوسيط 275 المركب الوسيط 0 163 ‎—NH A‏ ‎H2| 2389| 388N" ~~ F 203‏ + 0 ‎OO‏ ‏المركب الوسيط 202
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة يا لطن تي © |0105 المركب الوسيط هم م 439 163 ‎HN "0‏ ‎NY‏ 22 خض ‎H3 - U3 > MSS 204‏ |+ & 441 المركب الوسيط 197 المركب الوسيط - 163 ‎oH 2‏ ] ‎2١ 407] 0 0 20‏ + ل ‎N‏ )0 ا المركب الوسيط 199 ‎cl‏ 455 ل المركب الوسيط 206 1 ~ لا ‎F -| 4b‏ 2 يلأ 056 ‎NH‏ ‏0 0 457
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS . ‏المركب الوسيط‎ 163 + 439 Cl of ‏الكل‎ ‎H ‎($)-1-34-| H2 - 437 o [TN 0] 207 ‏ل‎ ‎dichloro— ‏ابه‎ Qo phenyl )-2- methyl- piperazine 0 O
HN
796 N oP 5 © 0 198 ‏المركب‎ 12 -| 496 : 208
N Cl
H
798 ‏مقابل‎
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS ) ‏المركب الوسيط‎ 162 + ‏ل‎ 0 JO
H he o [ON N dimethyl-3- ! 4001 82 NS | 209 piperazine— 4 0 1-anilineyl
Trihydrochlori de 2 6
HN
442 AP ‏حصن‎ ‏المركب الوسيط‎ H = “ 12 =| 442 | Nh, 210 100 i 444 ‏مقابل‎
‏الكتلة‎ ‎Lal) ‏الوزن‎ ‏قاسة‎ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS i) ‏المركب الوسيط‎ 165 0) 9
HN I
+ JN .
N F
‏يي‎ H2| 381] 380 I 211
F
Difluoro ‏مقابل‎ ‎phenyl ‎)piperazine ‎Se ‏مص كه‎
N =
N
191 ‏المركب‎ 2.10 421 | 420 bs ym 212
N
Or
F
‏المركب الوسيط‎ 0 0
HN
165 A N Sh + H2 395 | 4 ‏رآ‎ 213
F
‏المركب الوسيط‎ ‏مقا‎ ‎207 ‏بل‎
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة 1 تي ‎Lcms| ©‏ المركب الوسيط 0 5 ‎HN 8‏ | 393 165 ‎A D NY‏ ‎ON (UN 0‏ ‎-١ 393 19 214‏ ديم + قل 395 المركب الوسيط 200 المركب الوسيط 0 9 ‎HN .‏ 165 ‎F‏ ا و 215 2 6 ]377 ادم + مقابل المركب الوسيط 202 المركب الوسيط 0 5 ‎HN .‏ 165 ‎Shera‏ ‎ry 216‏ 390 ]391 ادم ]+ مقابل المركب الوسيط 208
الكتلة الوزن الما ‎li‏ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة بواسطة ِ تي ‎LCMS }‏ المركب الوسيط 0 2 ‎N .‏ 165 ‎y Sh an‏ ‎°N LUN‏ 07 217 12 " ]358 ]359 ادم ]+ مقابل المركب الوسيط 212 9 59 ‎HN‏ ‎J |b NN‏ 505 ‎NY 0‏ 0 218 و 52° 5 ‎-١‏ 4 المركب 197 0 0 507 مقابل المركب الوسيط 151 ‎ul 0‏ ‎HN‏ ‏ل 399 ‎N‏ + ‎Cl‏ - 0 ‎H2 - 399 18 219‏ -3,5(-1 0 : ‎dichloro 401‏ مقابل ‎phenyl‏ ‎)piperazine‏
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS i) ‏المركب الوسيط‎ 138 oO 0
HN
+ 429 A NY
H2 + oy _ _ -| 429 220 1-(3:5 F+14 dichloro 431 cl ‏مقابل‎ ‎phenyl ‎)piperazine ‎ou! ‎HN 2“ > NT YT
S01 | Ah, . :
H
‏المركب الوسيط‎ 0
F -١ 1 1 221 063 Cl
Pp 503 ‏مقابل‎
‏الكتلة‎ ‎Lal) ‏الوزن‎ ‏قاسة‎ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS i) ‏المركب الوسيط‎ 156 o 5
HN
443 A N
H2 -١ ‏“اده‎ 222 1-)3,5-
Cl dichloro 445 ‏مقا‎ ‎phenyl ‏بل‎ ‎)piperazine ‎456 — ‏م‎ ‎ae 1 180 ‏المركب‎ 1 - 4 o NT SO 223
N NH H
458 . ‏المركب الوسيط‎ 156 0 9
HN
+ A NY © Lon F 1-Ga-| H2| ‏الل‎ 410] o CI 224
F
Difluoro ‏مقابل‎ ‎phenyl ‎)piperazine
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة بواسطة = تي ‎LCMS | ©‏ 0 0 المركب الوسيط ‎HN‏ ‎A NY‏ 156 ‎AN F‏ 0 225 رآ ]424 ]425 ادم ا+ ‎F‏ ‏المركب الوسيط مقا بل 207 المركب الوسيط 6 2 ‎HN .‏ 156 ‎hero‏ ‎TI 226‏ 4247 5د ‎H2|‏ + ‎F‏ ‏مقابل المركب الوسيط ى| 199 المركب الوسيط هن لمركب الوسد ‎NN‏ ا 156 ‎NG cl‏ : ا 0 ‎H2 471 471 | ٠“ xX 227‏ + ‎Cl‏ ‏المركب الوسيط مقا بل 211
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة 1 تي ‎LcMs |‏ المركب الوسيط 0 0 ‎HN 8‏ 156 ‎NY‏ ب ‎IN F‏ ‎H2| 421420 + ry 228‏ + مقابل المركب الوسيط 208 المركب الوسيط 0 5 ‎HN “‏ 156 ‎oA NY‏ ‎LUN F‏ ‎H2| 407 406'f of 19 229‏ + مقابل المركب الوسيط 202 المركب الوسيط 0 59 ‎HN‏ 156 ‎NY‏ خض ‎LUN F‏ ‎H2| 407] 4067 o ry 230‏ + مقابل المركب الوسيط 204
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة تي ‎LCMS i)‏ المركب الوسيط ° 159 ‎ATA‏ ‏476 ‎N‏ 0 + ‎N LN cl‏ ‎H2 - 476 | 7 N 18 231‏ -3,5(-1 ‎dichloro 478 0‏ مقابل ‎phenyl‏ ‎)piperazine‏ ‏0 المركب الوسيط ‎N‏ ‎NTN‏ ’ 437 156 232 2 + اده |“ ديم + ‎Cl‏ ‏439 المركب الوسيط مقا بل 216 . 0 المركب الوسيط ‎N‏ ‏حب صل ‎J‏ 423 156 را أ رلا 233 رآ > 423 |- ‎H2‏ + ‎Cl‏ ‏425 المركب الوسيط مقا بل 200
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة لطن تي ‎LCMS }‏ )0 0 ‎HN‏ ‎A NY‏ ‎LUN F‏ 0 ‎CI‏ المركب الوسيط 234 اج ل 522 522 ع ‎ja‏ 7 067 مقابل 9 5 ‎HN‏ ‎iQ F‏ خض ‎I‏ 0 \ المركب الوسيط 235 اع ‎Fl 510] 0 X‏ ب 069 مقابل ‎O 9‏ ‎HN‏ ‎AD NY‏ 427 0 ب ‎H‏ المركب الوسيط ‎F -١ 7 236‏ 061 ‎Cl‏ ‏429 ‏مقابل
الكتلة الوزن المقا ‎or‏ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة 1 تي ‎LCMS 1‏ 0 المركب الوسيط ‎N‏ ‎Ne‏ ; 407 165 أ 2 ‎H2 -١ 7 12 237‏ |+ ‎Cl‏ ‏409 المركب الوسيط مقا بل 216 ‎cl 0‏ ‎١‏ 2 ( ل ‎NN‏ 9‘ 507 0 المركب الوسيط ‎F -| 507 0 238‏ ‎in"‏ 064 0 509 مقابل مال لم 0 ‎I‏ 0 المركب الوسيط ‎F 536 | 536 ps F 239‏ ‎S pa‏ 068 مقابل
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة‎ 1 ‏بواسطة‎ | © ‏تي‎ ‎LCMS }
ON F fo IX 1 ON F 234 ‏لبي« 441 ]422 ]12 المركب‎ 240 0 ‏مقابل‎ ‎HN 9
AST
235 ‏المركب‎ 12] 410] 409 CI 241
NH» E ‏مقابل‎ ‏المركب الوسيط‎ 186 H 0 o=<X BA 498 + N
VQ
1-(3.5- H2 - 498 ore 242 dichloro 500 Cl phenyl ‏مقابل‎ ‎)piperazine
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة بواسطة : تي ‎LCMS }‏ المركب الوسبط هم م 0 لمركب الوسدٍ ‎JD NN‏ 165 ‎cl‏ ب ا 243 رآ 441 | 441 ‎H2‏ + ‎Cl‏ ‏المركب الوسيط مقا بل 243 0 0 المركب الوسيط ‎HN‏ ‎JD NN‏ 156 ‎oN Ny cl‏ 0 ‎H2 471 | 471 | © 18 244‏ + ‎Cl‏ ‏المركب الوسيط مقا بل 243 المركب الوسيط ‎HN 7‏ ‎Na‏ | اه 59 1 245 7 [ )474 |474 22 + ‎F‏ ‏مقابل المركب الوسيط 198
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة ‎AE‏ : تي ‎Lcms| ©‏ مح ‎H‏ المركب الوسيط 0 بحص 512 186 ‎١‏ ‏26 م ®51 ‎H2 -١‏ + 0 514 المركب الوسيط مقابل 197 ‎o‏ مال لحني 0 ‎WTO‏ ‎I2| 436 4354 CI 247‏ المركب 239 ‎H F‏ مقابل م اين ‎NY‏ ا ‎LN F‏ ‎11١ 464] 463 y TC 248‏ اركب 240 0 مقابل ‎i‏ له ‎LX‏ ‎N :‏ ‎F‏ 20 249 لب" ‎١1١ 478] ATS‏ المركب 247 0 مقابل
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS } 3-(4-methyl- 2,5-dioxo- imidazolidin— 412 yl-(yl-4 - cl propionic acid © XI
H2| 4 4% o [ON 0| 250 benzyl / ‏ب«‎ ‎— 0 + 416 ‏المركب الوسيط‎ 279 ‏المركب الوسيط‎ 2 0 151 HN I 6
AL NY
© NY : +| H2| 381 380 Cr 251
F
‏المركب الوسبط‎ us) ‏لمركب‎ Le 199
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة بواسطة 1 تي ‎LCMS|‏ ‏المركب الوسيط 145 9 0 ‎HN‏ ‎oA NT‏ 518 + ‎H N NAY Cl‏ 252 يبآ ]514 |- 8 | ‎a5‏ ‎F| F‏ ‎dichloro 520 cl‏ مقابل ‎phenyl (‏ ‎piperazine‏ ‏هم © المركب الوسيط ‎AN‏ ذل ]516 145 مص ‎(UN cl‏ ل 5 ‎H2 -١ 514] TL 253‏ |+ ‎F‏ 1 518 المركب الوسيط مقابل 198 9 0 ‎NN‏ 1 أل |438 0 . ااي المركب الوسيط ‎F -١ 438 N 254‏ 1 065 440 مقابل
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة 1 تي 1015 المركب الوسيط ‎LQ 0‏ 163 ‎١ F‏ لم 255 )هما 4 46 7 2.56 7 0 المركب الوسيط 207 المركب الوسيط هم © 1 407 162 ‎NY‏ ‎-١ 487|N 70 256‏ ديم ‎PAN‏ ‏0 409 المركب الوسيط 260 المركب الوسيط م ‎Oo‏ 440 162 ‎Ol‏ ا( 257 © هلالا ا 4401 - 2م |+ ‎U‏ ‎iy‏ 442 المركب الوسيط 261
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة : تي ‎LCMS }‏ المركب الوسيط هل ‎“ol‏ 162 ‎A POY‏ ‎H2 - | %Gady > or 258‏ |+ ‎ZN‏ ‎i!‏ 442 المركب الوسيط 262 المركب الوسيط ‎N‏ 162 ‎H2| 372] 1 0 ١ 259‏ + ابش" 0 المركب الوسيط 221 المركب الوسيط ذم 406 162 ‎ng o [TN cll 260‏ - 2م |+ لي« / © 4< 408 المركب الوسيط 215
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة تي ‎LCMS }‏ المركب الوسيط ‎ON‏ 162 ‎38d] =o [ON Fl 261‏ ]390 ادم + ‎IA‏ ‏0 4 المركب الوسيط 214 ‎3-(4-methyl-‏ ‎2,5-dioxo-‏ ‎imidazolidin— 426‏ ‎yl-(yl-4 - ] 0‏ ‎propionic acid © : XI‏ ‎cll 22‏ ب ‎H2| 8 427 o‏ ب« / ‎benzyl‏ ‏0 — + 430 المركب الوسيط 281
الكتلة الوزن ‎{EPA‏ ‎i‏ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة 2 تي © |0105 المركب الوسيط 0 ‎OPP R‏ 159 ‎HN i‏ ‎N‏ ‎H2| 440] 4397 108 263‏ + المركب الوسيط مقابل 202 المركب الوسيط ‎oO | .‏ 159 ‎HN NY‏ ‎nF‏ § ‎H2| 458 45777 I 264‏ + ‎F‏ ‏المركب الوسيط مقابل 199 411 نل ‎N a‏ } 0 265 : ل 34 ‎-١‏ 1 المركب 405 0 413
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة تي ‎LCMS i‏ المركب الوسيط 0 ‎HN‏ ‏تم دو 69 1 ‎N F‏ 266 رآ ب 0 ]391 ادم |« مقابل المركب الوسيط 202 ‎3-(4-methyl-‏ ‎2,5-dioxo-‏ ‎imidazolidin—‏ ‎yl=(yl-4 397 F.
Cl‏ و © ‎propionic acid‏ ‎[N 26‏ و 397 - م ل ‎benzyl / N‏ 0 399 + المركب الوسيط 282 ‎F‏ 5 ك7 ‎AQ‏ ‎HOO‏ 0 ‎OH‏ المركب الوسيط ‎A 268‏ 397 |393 |14 ‎K {‏ 062 مقابل
الكتلة الوزن الما ‎Ll‏ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة 1 تي ‎LcMs| *‏ المركب الوسيط . مح بده |456 159 صلا ‎HN]‏ ‎cl‏ الأ ‎H2 - 45 N Or 269‏ ]+ مقابل 458 المركب الوسيط ى| 200 المركب الوسيط 449 162 الح ال ‎N Br‏ 0 _ 270 ل ‎hs‏ دم ‎+١‏ ‏0 > 451 المركب الوسيط 244 م ‎o‏ المركب الوسيط ‎HN‏ ‎NN‏ ) 165 ‎cl‏ نا راض 271 بآ 441 ]441 ‎H2|‏ + ‎Cl‏ ‏المركب الوسيط مقا بل 245
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة بواسطة تي ‎LCMS }‏ هم ‎oO‏ المركب الوسيط ‎HN I \‏ ‎J NN‏ 156 ‎١ d Na cl‏ 0 ‎H2 471 471 | © 18 272‏ + ‎Cl‏ ‏المركب الوسيط مقابل 245 المركب 270 0 0 6 لاي + لاا ‎NY‏ ل 38 الك را كاقل 9ه ‎pyridine—3-‏ ‎acid boronic‏ المركب الوسيط ‎pg‏ 162 ‎HN 0‏ 274 ب ون 410 2م + من ‎٠١‏ ‎N‏ المركب الوسيط 257
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة 1 تي ‎LCMS | ~‏ المركب الوسيط 0 0 . 1 165 ‎١ N Ne A‏ 07 ‎H2| 360] 359|H 12 275‏ + ا مقابل المركب الوسيط 221 0 0 المركب الوسيط 8 محر ‎١"‏ |394 165 ‎-١ 4 1 276‏ 2م |+ ‎Cl‏ ‏936 المركب الوسيط مقا بل 215 0 المركب الوسيط ‎SE‏ ‎H2| 378] 377 1 277‏ |+ ‎F‏ ‏المركب الوسيط مقا بل 214
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة بواسطة ِ تي ‎LCMS )‏ المركب الوسيط 162 ‎ir‏ ‎N NH‏ + ‎H2| 358| 357 i$ = | 8‏ ‎J i‏ ‎1-(4-pyridyl) N H‏ ‎piperazine‏ ‏0 المركب الوسيط 9 ‎HN I‏ حصن ‎J‏ |445 156 ‎Ng :‏ لج ‎H2 -١ 445 + CL 279‏ |+ ‎F‏ ‏447 المركب الوسيط مقا بل 203 المركب الوسيط ‎pe‏ 162 ‎+١ HL| 411 419] H 2 280‏ ب" 0 0 المركب الوسيط 249
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS , 270 ‏المركب‎ oad 1 ‏آ:‎ ‎449 448 | (7) 281 ‏ثرا‎ ‏-4هوزل:‎ ‎pyridine—4 o= 5 : : N acid boronic A 270 ‏المركب‎ $C NH 2 =N i + 437 7 0 282
Nk 20 pyrazole—4- 0. ] 7
HN acid boronic /\ 270 ‏المركب‎ ‎$y ‎2 1 =N 1-methyl- 451 | 45K © 283 ‏به‎ 7 oO N 1H- HN] 5 pyrazole—4- A acid boronic
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة ‎x‏ ‏تي ‎LCMS| 7‏ المركب الوسيط ‎o‏ 407 162 ‎NH /\‏ ‎HI -١ 7 9 cll 24‏ |+ ‎N=‏ ‎OAD‏ ‎N‏ 0 409 المركب الوسيط 226 المركب الوسيط 0 مام 407 162 ‎N‏ 0 ‎H N ETAL‏ ‎HI -١ 407 OY 285‏ |+ ‎N N‏ ‎١‏ / - 409 المركب الوسيط ‎Cl‏ ‏227 ‏المركب الوسيط ‎o‏ 162 ‎P—NH‏ ‏286 دير ~~ 372 |373 1م |+ ‎HL)‏ © ‎N‏ 0 المركب الوسيط 228
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة 1 تي *” |0005 ‎F‏ ‎[x‏ ; | ى 474 ‎ci‏ م ‎“eo‏ المركب الوسيط 287 ب“ 7 ‎TT F -١‏ ‎ie‏ 059 اب" 476 ‎Q - F‏ 400 ‎NI,‏ = المركب الوسيط ‎F - [gol Cl 288‏ ‎Ja‏ 060 0 ‎No‏ 462 المركب الوسيط ° 162 ‎PNA‏ ‏289 59 احا 422 ‎H1|‏ + ‎N N ®‏ 0 بط لا 8 المركب الوسيط 250 المركب الوسيط / 162 ‎p‏ 0 ‎HI 5 20 ° © 290‏ + ‎N‏ [/ 0 > المركب الوسيط 251
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS ” ‏المركب الوسيط‎ 162 ّ ‏جه‎ : 0
N
H o [ON + 1 425 | 424 ‏ب«‎ \ 291 ‏ب المركب الوسيط‎ 252 0 Q R
HN N F
‏المركب الوسيط‎ ٍ LN J
F 407 6 5 292 066 ‏مقابل‎ ‎3-(4-methyl- ‎2,5-dioxo- ‎imidazolidin— ‎yl-(yl-4 397 0 ropionic acid © "8 H4 HE ‏لح ال‎ 293 0 benzyl 0 H 399 F + ‏المركب الوسيط‎ 283
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة : تي ‎LcMs | ©‏ ‎O 0‏ ‎HN on‏ ‎NY‏ ‏: 1 خض المركب الوسيط ‎F| 393] 392 NAN 19 294‏ 057 مقابل 0 > 7 ‎HN XY‏ حصن ل 427 ‎N ١ 6 Ln Cl‏ 0 المركب الوسيط ‎F -١ 7 295‏ ‎f‏ 058 429 مقابل المركب الوسيط : 162 ‎A JS;‏ ع ‎D=o N 296‏ 410 ]411 ادم |+ بي« ‎HN~—4‏ ‏© | المركب الوسيط 258
الكتلة الوزن الما ‎i‏ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة 0 تي ‎LCMS }‏ المركب الوسيط / 162 ل ِ ‎OT‏ اب 297 :0 452 ادم + ‎ro 10‏ 0 < المركب الوسيط 259 المركب الوسيط - ل 162 ‎aq =o [TN 298‏ ]403 ادم + ‎IAG a‏ ‎qo‏ المركب الوسيط 210 المركب الوسيط 162 ‎out 2 ICC‏ 299 |" ل 0 ‎H2| 3 OR‏ + ل المركب الوسيط 224
الكتلة الوزن الما ‎yp‏ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة ‎a ©‏ ; تي ‎Lems| *‏ المركب الوسيط - ِّ 162 ‎H2| 389] 3 o [ON 300‏ |« ‎wy NJ‏ ‎qo‏ المركب الوسيط 209 المركب الوسيط ف 407 162 ‎HN 0‏ ‎iQ 301‏ وم - دم + ‎N N Cl‏ يا - 2 409 المركب الوسيط 264 ‎_N‏ ‎NN IJ‏ ‎HIS 302‏ 372 ]373 ]2.35 المركب 285 0
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة بواسطة : تي ‎Lcms| ©‏ المركب الوسيط ‎CN‏ 162 ‎=o ] ١ 303‏ 383 |386 ادم + بي« ل المركب الوسيط 222 المركب الوسيط ‎N‏ 162 كل ‎gi‏ ‏ازا اا ‎amafl =o [TN 304‏ |73 ادم + ب« 0 4ه المركب الوسيط 248 المركب الوسيط 1 ِ:ِ 162 ل 0 ‎N‏ 0 305 ل 1 428 ‎HI|‏ ]+ 0 4 المركب الوسيط 253
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة 0 تي الا المركب الوسيط ] 419 162 ‎Fd‏ : ‎H - 3 0 N Cl‏ + ‎I) 306‏ 4494 2 > اله المركب الوسيط 225 المركب الوسيط م ° ‎un‏ 474 166 ‎0X, 1 NY‏ ‎or 307‏ حم 47# ‎HI -١‏ |+ } 476 المركب الوسيط 206 المركب الوسيط ٍِ 166 اح ال ‎N F‏ ‎DN 308‏ 439 440 |1 + ‎N‏ ‏0 7 / المركب الوسيط 202
الكتلة الوزن الما ‎Ll‏ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة 1 تي ‎LCMS | ~‏ المركب الوسيط نه مرلا 166 ا ‎o= |] NT‏ ‎HL| 458 45H J~y Maes 309‏ ]+ \ 1 المركب الوسيط 207 المركب الوسيط و ‎Ho‏ 490 166 ‎NY‏ إ ا 0 ‎HI -١ 490] }~y MASS 310‏ |+ \ ‎L‏ 492 المركب الوسيط 197 المركب الوسيط _ 1 456 166 ‎N 31‏ 0 ‎N Cl‏ ‎HI -| asp ©. 311‏ + ‎N‏ ‎N 0‏ 4 458 المركب الوسيط 200
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © أ بواسطة ٍ تي ‎LcMs| *‏ المركب الوسيط ‎oo‏ 456 166 0 لا ‎H —‏ ‎LA 312‏ 5 456 1 + 0 . = 458 المركب الوسيط 205 المركب الوسيط ‎H‏ 0 ‎A‏ ٍِ 164 الملل ‎Le‏ ‎N F‏ ‎403W NA 313‏ اعم ادم + 0 المركب الوسيط مقابل 214 المركب الوسيط ‎od _H \‏ ‎o = JGR‏ 420 164 ‎H AN‏ ‎ON cl‏ 314 ب" 4205 ‎-١‏ دم ‎+١‏ ‏0 ‏422 المركب الوسيط مقابل 215
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة بواسطة 1 تي ‎LCMS|‏ ‏المركب الوسيط 3 46 132 ‎Q / Cl‏ 0 نا 2 ‎H2 - 460 F 315‏ + ‎Y NH‏ 1 من 462 المركب الوسيط 213 المركب الوسيط 3 460 132 ‎Q 00a‏ ل“ = ‎H2 - py dol cl 316‏ + ‎NH‏ ‎A‏ ده 0 لا 462 المركب الوسيط 198 المركب الوسيط 460 132 ‎Ny p 1 ~~‏ ‎N‏ ف ‎H2 -١ BT WN 0 317‏ |+ ‎HN‏ ‎Si‏ 0 462 المركب الوسيط 206
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة 0 تي الح المركب الوسيط « م 476 132 ~~ 1 { \ ‎١ N‏ ‎WN Cll 318‏ ان 476 |- ‎H2‏ |+ 0 © 478 المركب الوسيط 197 المركب الوسيط 9 132 ‎Q Ee‏ نر“ 2 ‎Fl 9‏ اكه امد ادم + ‎NH‏ يجن رحن المركب الوسيط 202 المركب الوسيط ب 1 : 9 ‎N‏ 2 3 : ‎١‏ لا \ 320 0 “را نك ل اعم |2م + ‎HN‏ ‎L‏ 0 المركب الوسيط 207
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS . 270 ‏المركب‎ o
Mam + N ‏أ‎ 0 2- a 479 | 478 3 NN 321 methoxypyridi 06-4-0006 ١ DD - N acid 0 270 ‏المركب‎ ‎0 ‎+ 482 wn ‏هباي‎ = /\ -١ 2 ‏ا‎ 322 ‏اط‎ idi 0 chloropyridine 484 7 \ —3-boronic —
Cl acid
‏الكتلة‎ ‏الوزن المقا‎ la ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS } 270 ‏المركب‎ ‎0 H
Oo N 0 2-methyl-3- H 6 )4,4,5,5- 462 | 2 ‏.ع‎ 323 tetramethyl- N [1.3,2]Dioxab ‏حجن‎ ‎—(yl-orolan-2 ‎pyridine ‎270 ‏المركب‎ 1
NH
N
+ \/ 0 8 ‏سم‎ ‎N ‎2 methyl-5- 462 | 462 J NN 324 pyridineyl = \ boronic acid ‏ا‎ ‏المركب الوسيط‎ 162 406 1 ‏ا‎ ‎+ H2 -١ 408] N LN Ny 325 © ‏المركب الوسيط‎ 4058 0 229
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة ‎PRE‏ ‏تي ‎Lems| ©‏ المركب الوسيط © حلمم ‎461١‏ 142 ‎N an‏ ال ‎+l H2 - 461 J (nN o| 326‏ رآ “با ; 463 المركب الوسيط 206 المركب الوسيط ‎INI‏ 142 ‎N ~~‏ دو 327 اع با ضر ‎dds] aaa‏ |2 + رآ “لأ : المركب الوسيط 207 المركب الوسيط 162 ‎NH‏ ‎A A‏ 328 : ل اعد ‎HI|‏ + هيب / 0 المركب الوسيط 254
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS } 270 ‏المركب‎ ‎+ Q
H PH
2-methyl-4- Vv. 6 R )4,4,5,5- 462 | 2 NO 329 0 ‏يا‎ ‎tetramethyl- ‎[1,3,2]Dioxab \ 7
N
—(yl-orolan-2 pyridine ‏المركب الوسيط‎ 162 i _N
H 5 + ‏ادم‎ 397 6) o [ON S| 330 ‏لب«‎ ‏اله المركب الوسيط‎ o 223 0 o 441 N ‏كدو‎ 1 NY 406 ‏ات - 2 المركب‎ LN 0 331 443 1 by
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة : تي © |0105 المركب الوسيط ‎a :‏ 182 ‎NY‏ ل ‎WN of 332‏ اله ضح )445 |2 + ‎HN‏ ‎E‏ 0 المركب الوسيط 207 المركب الوسيط م - 162 ‎ON :‏ ا ‎N oY —N‏ 1 333 ما 4256428 |2 + المركب الوسيط 230 المركب الوسيط 1 162 334 الك حل ]41% ]414 1م + 0 ب« ‎NX)‏ ‎Yo‏ المركب الوسيط 255
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © أ بواسطة تي ‎Lcms | ©‏ عل اع 7 ‎OL)‏ ‏7 1 المركب الوسيط ‎NN 335‏ 59% ا512 احج ‎NH‏ 072 ‎HN (Ln _‏ , ’ ‎F‏ ‎O 0‏ ‎HN “‏ ا يبب المركب الوسيط ‎F 336‏ ا “7 473 474 اع ‎NG |S‏ 070 ‎F‏ 2 المركب الوسيط جار 0 162 1 0 337 ل ‎o [ON‏ 3 5 ادم + ل ‎N‏ / 4 المركب الوسيط 221
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة 0 تي ‎LCMS |‏ المركب الوسيط 9 0 ‎HN o‏ 162 ‎"ee‏ ‎ ass| asst V 338‏ ادم + ® المركب الوسيط ‎N—NH‏ ‏232 ‎O‏ ‏بيجلل المركب الوسيط ‎H‏ ‎o‏ 75 164 ‎Yam‏ ‎H2| 451| 451) 4 NN 339‏ + اللاي المركب الوسيط ‎Lie‏ 233 1 المركب الوسيط ‎N NH‏ 162 ‎vio 0‏ 340 اف 455 455 ‎ H2|‏ |+ ‎_N‏ 0 ‎F‏ ‏, المركب الوسيط ‎NH‏ 234
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة ‎TE‏ : تي ‎Lcms | ©‏ المركب الوسيط ] 162 ‎A CO‏ 0 ‎N‏ ‎N‏ حر 8 ‎H‏ ‏341 \ ل ‎2١ 425] ahs)‏ + 0° اله المركب الوسيط 239 المركب الوسيط ‎H‏ 0 ‎_N‏ ْ لا ‎o 3 Jol‏ 164 ‎N : <<‏ © 342 لبس ‎399N‏ ]400 ادم + 0 المركب الوسيط مقابل 220 المركب الوسيط ‎OR 3‏ ‎rr‏ ع ‎I =o‏ 164 ‎ON‏ ‎Ne 343‏ كد ]403 ادم ]+ 0 المركب الوسيط مقابل 209
‏الكتلة‎ ‏الوزن الما‎ i ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة‎ : ‏بواسطة‎ | © ‏تي‎ ‎Loms| © ‏المركب الوسيط‎ 162 ‏م0 م‎
H \
NTN
‏ا أ أ‎ eas GN ‏ب‎ ‏المركب الوسيط‎ 8 237 2 0 ‏المركب الوسيط‎ HN 8
F| 6 NY 345 wT Vy 40١ 1p ٠ ‏المركب الوسيط‎ ANY”
F -١ 600 7 Lon Fl 6 104 _ 18 462 1 476 0 7 ١ ‏المركب الوسيط‎ HO NN
F - 347 105 Ay NN Cr 478 0 cl
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة 0 تي 0005 0 9 ‎HN .‏ ‎NY‏ ب المركب الوسيط ‎Baal) JN Sono F | 348‏ امه اع 18 _ 106 ‎F‏ ‏المركب الوسيط هم م 461 142 ‎HN \‏ ‎NTN‏ ‎H2 | ofr - - o| 9‏ |+ ‎N—/ CI‏ ‎F‏ 463 المركب الوسيط 198 المركب الوسيط 2 142 ‎NY‏ لحمل ‎Now 350‏ كدان ‎aR]‏ لس اس ‎ol‏ ‎F‏ المركب الوسيط 202
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة بواسطة ِ تي ‎LCMS i‏ المركب الوسيط \ يب لهل = ‎o‏ 27 164 ‎HN ~ 8‏ ‎N‏ ‎NS 351‏ 385 ]386 ادم ]+ 0 المركب الوسيط مقابل 221 المركب الوسيط 0 16 ‎H W‏ ‎N 0‏ 352 : ل 325 |377 ‎H2|‏ + 0 ‎A‏ المركب الوسيط 238 المركب 270 + 1 ‎NH‏ ‎H‏ -3,5 : يا الم ‎dimethyl 95‏ ‎an 353‏ 465 466 الإ ‎oo he‏ 3 ‎4-boronic SA‏ ‎acid , pinacol‏ ‎ester‏
‏الكتلة‎ ‏الوزن المقا‎ li ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS } 2 6
HN “ ‏ل المركب الوسيط‎ NY © 47 446 ry Son ‏اع‎ 354 012 18
F
270 ‏المركب‎ ‎H ‎+ N 0 0
HN | 0 3-methyl- N
N
452 | 451 ‏سب‎ 355
IH- CC pyrazole—4- 0 =N acid boronic pinacol ester 2 6
HN “ ‏ل ب المركب الوسيط‎ ‏مح م )%73 | 474 اع‎ Low F 356 024 _ 18 ‏رن‎ ‎F
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS i ‏المركب الوسيط‎ 163 5 F
AQ 7 ‏ح‎ ‎0 N N + H2| 455 485 ‏و‎ : 357 ‏كلم‎ Ye —
NH ‏بك‎ “> _NH ‏المركب الوسيط‎ 0 N 232 270 ‏المركب‎ H ox" 0 + HN 0 438 | 437 A 7 358 1H- TY - pyrazole—3- ‏حمر‎ ‎A ‎boronic acid ‏الام‎ ‏المركب الوسيط‎ 0
H
169 NY © Sr NINN + H2 408 | 408 © 359
Cl ‏المركب الوسيط‎ ‏مقا‎ ‎215 ‏بل‎
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة 0 تي © |0008 0 المركب الوسيط ‎H‏ ‎NN‏ 169 ‎Meg (Ny,‏ 0 360 1 391 ]392 ادم ]+ 3 المركب الوسيط مقا بل 214 0 9 ‎HN I "8‏ ‎IN NY‏ المركب الوسيط ‎ol ]1 on Fl 361‏ 47 © ‎y 18‏ 108 ‎F‏ ‏0 9 ‎HN “‏ ل ل المركب الوسيط ‎Fl 362‏ ها ‎7١‏ 9330 ]434 اح رآ ل 107 3 ° المركب الوسيط ‎H‏ ‎piel N 7 . an‏ / 56 1 ‎N N‏ 0 يرك | 0 ‎H‏ ‏363 5 + ]424 ]424 ادم ا|+ ‎Cl‏ ‏المركب الوسيط مقا بل 215
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة 1 تي *” |0005 0 المركب الوسيط ‎H‏ ‎Shy‏ 156 ‎hy TULA,‏ 364 رآ + ]407 ]408 ادم |+ ‎F‏ ‏المركب الوسيط مقا بل 214 المركب الوسيط 9 9 ‎HN o‏ 165 ‎JEN N ah‏ ‎GY‏ ‎H2| 377] 376 TL 365‏ |+ ‎F‏ ‏مقابل المركب الوسيط ى| 209 المركب الوسيط )0 0 ‎HN I 8‏ 156 ‎A N RK‏ .© : ‎H2| 407 406 O TL 366‏ ا+ ‎F‏ ‏مقابل المركب الوسيط ى| 209
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة تي ‎LCMS }‏ ‎R F‏ ‎SNIVERY 0‏ المركب الوسيط ‎i N‏ 67 آم ب [457 458 اح 073 0 لا المركب 270 + 0 9 ‎1-methyl-5- 0 >‏ يا خض 368 1 451 44557 ‎tetramethyl-‏ ‏24 ‎[1,3,2]Dioxab =\‏ ‎—(yl-orolan-2‏ ‎1H-pyrazole‏
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة تي ‎LCMS .‏ المركب 270 + 0 ‎HN 0 :‏ 35 “حم ل > خض ‎dimethyl-4-‏ ‏369 466 | 466 4.4.5.5( ‎tetramethyl- 75‏ ‎O—N‏ ‎[1,3,2]Dioxab‏ ‎—(yl-orolan-2‏ ‎isoxazole‏ ‏المركب 270 : 0 + ‎N 2 8‏ ل 02 ‎1-isopropyl-‏ ‏0 - 370 479 | 479 -4.4.5.5(-4 ‎tetramethyl- 2‏ / ا ‎[1,3,2]Dioxab‏ ‎—(yl-orolan-2‏ ‎1H-pyrazole‏
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة تي ‎LCMS }‏ ‎pov‏ 1 المركب الوسيط ‎NY‏ ‎N LUN‏ 0 165 ‎H2 425| 425 371‏ + ‎ON‏ ‎N—NH‏ المركب الوسيط مقابل 233 0 1 المركب 270 ‎N SS‏ 1 372 449 | 449 15 ‎2-iodo-‏ ‎N™‏ ‎pyrazin LL N‏ المركب الوسيط 0 0 1 407 162 ‎NY‏ ‎(Nyy | 3‏ ل 7 ‎H2 -١‏ |+ ‎C ,‏ لا 0 409 المركب الوسيط 263
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة 1 تي ‎LCMS }‏ المركب الوسيط حم 200 162 ‎pw.‏ > 374 لبي« 9741 375 1 + ‎HN‏ ‏0 0 المركب الوسيط 226 ‎we ١‏ المركب الوسيط ‎i‏ ل ا 165 ‎H4 443 | 442 375‏ + © ‎HN—N‏ المركب الوسيط مقابل 232 ‎١‏ لبن المركب الوسيط ‎E‏ ب خض 156 9 376 3 | 473 4 + @ امياد المركب الوسيط مقابل 232
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة تي ‎LCMS }‏ ‎O 0‏ 1 المركب 270 ‎N a‏ 377 449 | 449 15 ‎5-bromo-‏ ‏© ‎pyrimidin NN‏ الى المركب الوسيط ‎AN” NY‏ ا _ > 0 164 ‎H4 469 | 469 F 378‏ + © ‎HN=N‏ المركب الوسيط مقابل 234 0 0 المركب الوسيط ‎APY‏ ‎N F‏ _ ™ 0 164 ‎H4 469 | 469 379‏ + / 26 اسيل المركب الوسيط مقابل 232
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة تي ‎LCMS 7‏ 0 مر المركب الوسيط ‎H 7 NTN‏ ‎°N‏ 07 156 / أ 08 ‎H4 455 | 455 380‏ + 2 محلا المركب الوسيط مقابل 233 0 0 المركب 270 ‎HIN 8‏ لا 0 381 483 | 483 15 ‎3—chloro—6-‏ ‏بح ‎iodo— 0 P‏ ‎pyridazine 0‏ المركب الوسيط م لبن 139 ‎N‏ 0 382 اع 2 ‎H2| 445) 7 \ NPN‏ + 3 المركب الوسيط 207
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة 0 تي © |0005 المركب الوسيط ‎HN 7 i‏ 174 0 لض 383 و 8 7 4749774 ‎H2|‏ + ‎F‏ المركب الوسيط 206 المركب الوسيط "م 490 174 ‎HN >‏ لا ل ‎A‏ ‏384 0 ا 8 7 90 | - ‎H2‏ + ا 492 المركب الوسيط 197 المركب الوسيط 0 174 ‎N a‏ ‎J Na‏ 385 "م ‎4B] N JN‏ امع ‎H2|‏ |+ ‎F‏ المركب الوسيط 202
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © أ بواسطة 0 تي الا المركب الوسيط ‎HN dg 1‏ 174 ‎NY”‏ خض 386 أ »“ 7 ل457 458 ‎H2|‏ + المركب الوسيط 207 ‎o Q 1‏ عر ‎١‏ ل ‎HY‏ المركب الوسيط ‎LN 387‏ حمل ]448 اح ‎aA‏ 079 0 ‎F‏ ‏3 0 450 ‎HY NY oF‏ المركب الوسيط ‎F | amo Ney SN 388‏ ‎B®)‏ 085 0 ‎Cl‏ 452 المركب الوسيط هم م 463 179 ‎Py ) NY‏ 389 ١ه‏ الأ 1 7 %6 - ‎HI‏ |+ > ا : 465 المركب الوسيط 206
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة بواسطة تي ‎LCMS }‏ المركب الوسيط ‎o‏ 379 172 ‎N 5‏ ‎-١ 379 rr NA H 390‏ 2م |+ ‎Oo Tr‏ © 381 المركب الوسيط 284 المركب الوسيط ‎o‏ +422 172 ‎NH‏ ‎HN‏ ‏391 سيل 5 ~ 4227 |- ‎H2‏ + مل 0 424 المركب الوسيط 192 المركب الوسيط ن |408 172 بل 392 الل ‎SE.
CN‏ 2م |+ 0 ‎preted‏ ‏410 المركب الوسيط 193
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة 0 تي © |0008 المركب الوسيط 0 172 ار وال “لاي ‎pL 393‏ 344 345 ادم + حر 0 بن ‎J‏ المركب الوسيط 194 ‎O 0‏ © 2 ‎NY‏ المركب الوسيط 394 اع ‎Fl 447] Yael =n Lon‏ ‎N= 18‏ 022 ‎F‏ ‏0 5 ~~ 2 المركب الوسيط ‎٠ N ١‏ 395 اع “با ام( (447 ]448 اح 7 ل 023 ‎F‏ ‎O 0‏ ‎HN “‏ لا ‎A‏ المركب الوسيط 396 اع “أ لام 4618 ]462 ‎FI‏ ‏7 سل 115 ‎F‏
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة تي ‎Lcms | ©‏ 9 0 ‎HN I "0‏ ‎A NY‏ المركب الوسيط 397 اع با +7 ‎U6)‏ 447 اح ‎oN 17‏ 114 ‎F‏ ‏المركب الوسيط 172 = 9 ‎P—NH 5‏ 398 يي جل 378 |2373 ‎H2|‏ + نه 0 0 المركب الوسيط 195 هم ‎O‏ ‎HN‏ ‎EN NY‏ ‎LUN F‏ 399 1 + ]450 450 |27 المركب 247 ‎F‏ \ مقابل المركب الوسيط 9 407 172 ‎HN NH‏ ‎H2 -| 467 9 400‏ + ‎pe an‏ ‎NON Cl‏ 0 409 المركب الوسيط 280
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة 1 تي ‎LcMS | 7‏ المركب الوسيط 393 172 ‎or‏ ‎B93 7 < "١ 1‏ | 2م |+ ‎N‏ ‎Sr‏ 0 395 المركب الوسيط 278 ‎HO‏ ‏! 466 ‎ot‏ المركب الوسيط ‎-١ 6 £29 402‏ 2.8 ‎N‏ 116 بحن 0 468 ‎H‏ ‎Cl‏ ‏المركب الوسيط ‎Q‏ 163 ‎SNH‏ ‎N F‏ 403 ب © ‎H1| 407] 406|X‏ ]+ ‎N NCA‏ : 0 المركب الوسيط 276
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة بواسطة . تي ‎LCMS }‏ المركب الوسيط لما يمسج 165 ‎HN Cre‏ 404 1 ل“ 7 428 اود ادم + مقابل المركب الوسيط 277 المركب الوسيط ‎r 0‏ 8 احلا 165 لم ‎N LUN cl‏ ل 405 1 410 الله ادم + ‎F‏ ‏المركب الوسيط مقابل لمركب الوسد 229 المركب الوسيط 0 "بللا لكأي 36 1 ‎NY‏ | ال 441 ‎H LUN cl‏ ‎-١ 44-0 1 406‏ دم + ‎F‏ ‏443 ‏المركب الوسيط مقابل لمركب الوسد 229
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة 1 تي ‎0005١‏ ‏1 المركب الوسيط اا ‎NT |‏ 2- ‎N 407‏ 462 = 291 -ء 0 464 ‎Cl‏ نلا 0 المركب الوسيط : 162 0 ‎H / 9 al‏ 9- ‎HI LON Or 408‏ |+ ب 1 441 0 المركب الوسيط 201 ‎Oo 0‏ ‎HN—4‏ ‎oA \ NY‏ 3.439 ‎N‏ ‏© “ا ‎MT‏ أيه المركب الوسيط ‎F 439 409‏ ‎oi‏ 3.441 046 7 مقابل 0 5 ‎HN‏ | 3.413 ‎AT)‏ ‎٠ 1 ©‏ 6- المركب الوسيط ‎F 413 410‏ 3.415 292 ‎Cl‏ ‏6 ‏مقابل
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة - تي ‎LCMS }‏ 0 5 1 يري ‎Ni‏ ) ‎Cl‏ . > ركه 7- المركب الوسيط 411 ل 437 ‎F‏ ‎F‏ 439 050 مقابل 0 ‎i ~~‏ 2 4.419 ‎NTN‏ ‏ا 58 المركب الوسيط ‎F 419 TL 412‏ ‎cl‏ 4.421 051 مقابل 2 ‎QO 0‏ ‎HN KA]‏ ‎A \ NY‏ ‎F‏ بأ لا 0 ا أل 7- المركب الوسيط ‎F 437 413‏ 439 052 ‎cl‏ ‏مقابل ‏المركب الوسيط ‎jo o‏ 172 ‎HN \ NN‏ 413- ‎HI AL 414‏ + ‎H (oN 0‏ 415 ‎Cl‏ المركب الوسيط 201
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة 0 تي ‎LCMS | ©‏ 0 0 ‎HN NT‏ ‎oN un cl‏ 0 519- المركب الوسيط ‎F 519 415‏ ‎so1| [J] 0‏ 293 مقابل المركب الوسيط م م 163 ‎HNTN NN‏ | 439- ‎NE 416‏ دم + ‎HD (oN 106‏ 441 ‎Cl‏ المركب الوسيط 201 ‎HN g 0‏ ‎APT)‏ ‏ان ‎H N‏ 9- ‎OH 417‏ |429 4 المركب 415 1 431 مقابل
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة 1 تي ‎LCMS }‏ هم 0م المركب الوسيط ‎HN‏ ‎A Na‏ 165 0 ‎N Cl‏ 4 1- ‎H2 411 418‏ + 413 ‎F‏ ‏المركب الوسيط مقا بل 206 المركب الوسيط 0 0 ‎HN R‏ 165 ‎AY‏ ‎N Ln cl‏ 7- ‎TI 419‏ 427 دم ‎cl‏ 429 مقابل المركب الوسيط ى| 201 4 © المركب الوسيط ‎HN .‏ ‎A NY‏ 165 ‎BN © N _ N cl‏ 427 ‎H2 427 420‏ + 429 ‎Cl‏ ‏المركب الوسيط مقا بل 197
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة ‎TE‏ : تي ‎lems | ©‏ المركب الوسيط ‎O 0‏ ‎HN R‏ 165 ‎eter‏ ‎CI 421‏ 394 ]395 ادم + ‎F‏ ‏مقابل المركب الوسيط 199 المركب الوسيط ‎O 0‏ ‎HN 8‏ 165 محص 7 ‎N ©. cl‏ 4119 ‎CI 422‏ 411 دم : 413 مقابل المركب الوسيط 198 . 0 المركب الوسيط ‎HN \‏ ‎AD NN‏ 165 0 بأ ا رمي 423 441 ديم + 443 ‎Cl‏ ‏المركب الوسيط مقا بل 211
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة 1 تي ‎Lcms| ©‏ 0 0 ‎HN‏ ‏. ضح . 1 0 519- المركب الوسيط ‎F 519 424‏ 521 294 ‎Cl‏ ‏مقابل ‏0 9 ‎HN‏ ‎ATC‏ ‏0 اب بن 9- 425 429 4 المركب 424 431 ‎Cl‏ ‏مقابل ‎Oo 0‏ ‎HN .‏ ‎A‏ ‏0 1- المركب الوسيط ‎F 501 1 426‏ ! . 503 063 / مقابل
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة‎ ‏تي‎ ‎LCMS i) ‏المركب الوسيط‎ 156 ‏ل‎ 0 ° + ‏ال‎ 0 -3 Hl N cl
H2 443 | ٠“ 427 1=(3.5- 445
Cl dichloro ‏مقا‎ ‎phenyl ‏بل‎ ‎)piperazine ‏المركب الوسيط‎ 156 0 0
HN
A NY
+ 0 ‏نا‎ N F
H2| 411] ‏فور‎ I 428 1-(3,4- i difluorophen ‏مقابل‎ ‎)piperazine ‏المركب الوسيط‎ 0 0
HN x 156 A \ NY
N
-457| ‏ب ل‎ © + H2 457 | ٠“ 429 459 o ‏المركب الوسيط‎ ‏مقابل‎ ‎197
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة 0 تي © |0005 المركب ‎Jas ll‏ م ص لمركب ‎sll‏ ‎AD NTN‏ 156 ‎AN : NAY cl‏ 9 ‎H2| 471] 471 | XJ 430‏ + ‎Cl‏ ‏المركب الوسيط مقا بل 211 ‎o‏ 0 المركب الوسيط ‎NTN‏ لانو 156 0 0 ا : 1- 431 441 2م + 1 443 المركب الوسيط مقا ب 206 المركب الوسيط 2 156 ‎HN ot‏ ‎NY‏ ) ‎NAY 0‏ مض 441- 432 106 ل 4417 ديم |+ ‎F‏ \ 443 مقابل المركب الوسيط 198
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة - تي ‎LCMS }‏ المركب الوسيط " 156 ‎HN‏ ‎AP NY‏ ‎0١‏ نالأ ‎١‏ 0 423- ‎oy 433‏ 422 2م |+ 425 مقابل المركب الوسيط 196 المركب الوسيط 0 159 0 1 ‎ATO)‏ : ‎١ 0‏ 7 476 ‎H2 476 | \— 434‏ 478 -1=(3.5 ‎Cl‏ ‎dichloro‏ ‏مقابل ‎phenyl‏ ‎)piperazine‏ ‏0 5 ‎HN]‏ ‎A > Ng‏ د ب + دده المركب الوسيط ‎F 427 435‏ 429 061 ‎Cl‏ ‏مقابل
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة 0 تي 01015 0 0 يزب ‎N‏ > ‎cl‏ ل ‎oh N‏ ‎Ho‏ اديه المركب الوسيط ‎F 443 | | 436‏ 445 295 ‎Cl‏ ‏مقابل ‎r 0‏ ‎HN \ NY‏ المركب | ‎Jae‏ ‎N (A 7‏ ٍ ذه ‎ae‏ ‏437 بر" ‎H2| 474 4746 ١‏ 159 + المركب الوسيط 198 مقابل 0 0 ‎HN‏ ‎oA NY‏ | 441 المركب الوسيط ‎F 441 NA c| 8‏ ‎J‏ 443 296 ‎Cl‏ ‏0 0 474 ‎HN‏ ‏ل ‎ATO‏ ‏“ ابح ‎On‏ |0 اوده المركب الوسيط ‎F 429 439‏ 431 298 ‎Cl‏ ‏مقابل
الكتلة الوزن المقا ‎la‏ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة تي ‎LCMS }‏ ‎3-(4-methyl-‏ ‎2,5-dioxo-‏ ‎imidazolidin—‏ ‏5 ب 2- ‎(yl-4‏ ‎Nan 0 440‏ "علا" 414- | ‎H2‏ ‎yl-propionic 0 _N‏ 0 416 ‎acid benzyl‏ +المركب الوسيط 279 المركب الوسيط 1 7 151 ‎NY‏ ‎AY cl‏ الل 2397 ‎ow 38 CL] a‏ ‎F‏ 399 مقابل المركب الوسيط 198 المركب الوسيط ا 1 ص ‎i)‏ ‏حصن 1 ‎HN‏ 159 ‎N _ N Cl‏ 490- 442 ب ‎H2 190 J‏ + 492 ‎Cl‏ ‏المركب الوسيط مقابل 197
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة 0 تي 0005 ‎O 0‏ ‎HN KS‏ ‎A N KS‏ 0 ل © | 427- المركب الوسيط ‎OH 19 443‏ 427 4 - 429 299 مقابل 0 0 ممح ل المركب الوسيط ‎NY‏ ب ‎ssl)‏ ‎LUN cl‏ © | 425- ‎H2 425 TX 444‏ 169 + المركب . 427 الوسيط 198 مقابل 0 0 ‎HN \‏ ‎NY‏ 2 المركب الوسيط ‎PY 0‏ 0 5 لمركب الوسدٍ ‎H2 425 445‏ 169 + المركب 427 1 الوسيط 206 مقابل مر ‎Ho o\‏ : المركب الوسيط ‎N‏ 0 159 ص ا 6- 446 لحا | 456 ‎H2‏ |+ م 8 المركب الوسيط مقابل 200
‏الكتلة‎ ‏الوزن‎ ‏المقاسة‎ ‏المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة‎ 1 a © ‏تي‎ ‎lems ‏المركب الوسيط‎ -4 Ja
F 474 ‏الأ‎ ه١‎ 7 300 476 ‏رح باضه‎ CI
H / \ F ‏هم © المركب الوسيط‎
HN
156 A ) NY
N
4450 Hg “oN +| ‏دم‎ 445 | +“ 448 447 oe ‏المركب الوسيط‎ ‏مقا‎ ‎203 ‏ب‎ ‎HN d 7
A. ) NY ‏المركب الوسيط‎ -441 °° ١ PY cl
F 441" 0 TI 449 203 443 - ‏مقابل‎ ‎HN a 1
A a ‏المركب الوسيط‎ -427| © Ow - cl
F 427 ‏.ا‎ 450 304 429 1 ‏مقابل‎
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة 0 تي ‎LCMS |‏ ‎Oo 0‏ ‎HN‏ ‏= ‎al‏ ب ‎N‏ خض 0 0 1- المركب الوسيط ‎F 441 | 451‏ 443 306 ‎F‏ ‏مقابل ‏المركب الوسيط م م 166 ‎HN \ NN‏ 490- 452 ب ‎H1‏ + ‎N Cl‏ ‎J ~~ 0‏ 492 = المركب الوسيط 201 ‎Af‏ المركب الوسيط ‎NN‏ \ 476- ‎H2 453‏ 132+ المركب ‎a 478 7 IN ©‏ = الوسيط 201 ‎Cl‏ ‏المركب الوسيط م م 166 ‎"IN NN‏ 474 ‎H1 454‏ + بجنا طلم 0 = المركب الوسيط 213
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة 0 تي © |0008 = 9 0 0 ص 1- ‎pi (CL 455‏ 0 المركب 432 ‎2M F‏ | 443 ‎Ho‏ ‏> ‏المركب الوسيط 0 0 ‎HN .‏ 164 ‎A N 8‏ ‎N _ N‏ 0 ‎TC 456‏ 7 417 ادم + ‎F‏ ‏مقابل المركب الوسيط ى| 210 ‎O 0)‏ ا ‎HN‏ | 460 المركب الوسيط 7 ان - يحت قفي ‎F‏ ‎TX‏ 7 462 307 ‎F‏ 0 0 0 ا ذ ‎HN NN‏ |476- المركب الوسيط ‎ol 8‏ ا ‎F HANS‏ ‎TIL‏ \ / 478 105 ‎Cl‏ — 0 2 ‎HN -‏ ‎NY‏ يلي 476 المركب الوسيط 9 ١ه‏ ب ‎F 76 Da‏ رآ _ 478 308 ‎Cl‏
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة 0 تي * |0005 المركب الوسيط 4 م 142 0 ل ل ‎A‏ 77ه 460 بن ره دم ‎I‏ ‎N Cl‏ 7 ‎CI‏ 1 479 0 ~ المركب الوسيط 201 المركب الوسيط 0 142 ‎HN ow‏ ‎ae‏ 2 461 ١ه ‎=n Kon‏ | 477 ادم + ‎Ww, 18‏ 0 المركب الوسيط 197 المركب الوسيط 139 ا 0 477- 462 :0 . يهلا !477 دم ‎+١‏ ‏74 ‏و ‎mH‏ ‏0 = المركب الوسيط 201
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة بواسطة 1 تي ‎LCMS }‏ المركب الوسيط م لبن 139 محمد كدو 1- ‎LN F 463‏ باص 4611 ‎H2‏ + ‎wT Mo‏ ‎Cl‏ المركب الوسيط 206 المركب الوسيط م 0 174 ‎"VN NN‏ | 490- ‎H2 AON cl 464‏ + ‎H / SN “OY‏ 492 ‎cl‏ المركب الوسيط 201 ‎HN 1 0 0‏ ‎NY‏ 9 466- المركب الوسيط ‎NA 0١ 5‏ بص 4606 ‎F‏ ‏17 8 468 309 0
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة : تي ‎LCMS }‏ المركب الوسيط ‎IP 0‏ 179 ‎HN 5‏ ‎NY‏ > 9- ‎N N Cl 466‏ / اه 1 + رآ ‎pe‏ 481 0 | المركب الوسيط 197 المركب الوسيط 0 0 179 ‎HN 1 : OY‏ | 463- ‎H1 HOH N N of 467‏ + ‎CI‏ ا / " )465 ‎N‏ ‎i‏ ا المركب الوسيط 198 المركب الوسيط 172 ‎i cl‏ : 1- 468 0 21م ‎+l H2‏ . 423 0 5 المركب الوسيط 310
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة تي 05اها المركب الوسيط 7 172 ‎HN [NH‏ | 393- ‎H2 39 58 469‏ |+ ير © |395 ‎N N Cl‏ ‎J 0‏ المركب الوسيط 311 المركب الوسيط 0 172 ار ‎HN NH‏ 7- ‎H2 407) —~ 470‏ + ‎NAN Cl‏ 409 0 المركب الوسيط 280 ‎HO‏ ‎wed‏ ال المركب الوسيط ‎Ad] NYT 471‏ 8 ‎NN SN‏ 4537 315 ‎Cl‏
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة تي ‎LcMs| *‏ المركب الوسيط زا 172 ‎HN [ NH‏ 447- ‎H2 445 . Bp 472‏ |+ 449 ‎١ F‏ ص ‎ALN‏ 9 المركب الوسيط ‎Cl‏ ‏314 ‏المركب الوسيط 0 166 ‎"NH =‏ ا + 4- ‎H2 434 N . 473‏ + ‎I~‏ 486 ‎oo of‏ المركب الوسيط ‎Cl‏ ‏312 ‏المركب الوسيط ابا 172 © : 29- ‎H2 429 474‏ ]+ 2 0 ل ‎Y‏ 431 0 0 | المركب الوسيط 316
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة 0 تي * |0005 0 > ‎Naan‏ ‎NY‏ 521- المركب الوسيط 475 يال 0521 ‎F‏ ‏2 1 523 317 ‎i‏ 0 المركب الوسيط : 172 ‎NH‏ ‏476 9 ~~ -بالظا'ا411 ‎H2|‏ + 0 ‎Cl‏ حل 0 المركب الوسيط 319 0 ‎HO 0‏ 0 5- 477 لا 465 9 المركب 475 يا لها 46 مج 277 ‎Cl‏ ‏° المركب الوسيط ‎NY E‏ \ 156 ‎F‏ 0 ‎N‏ ‎N ~ F‏ 478 104 در )49 ]491 ‎H2|‏ + ‎N Cl‏ 0 ‎H‏ ‏المركب ‎Jas ll‏ مقابل لمركب الوسد 314
الكتلة الوزن المقاسة المركب البنية الجزى الطريقة | المادة البادئة © | بواسطة 0 تي * |0005 0 المركب الوسيط ‎NY‏ 165 ‎N F‏ _ ‎N‏ ‎H2| 429) 429 78 CL 479‏ |+ المركب الوسيط مقابل 320 0 المركب الوسيط ‎vi N 7 0‏ \ 156 ‎N F‏ نا ‎N‏ ‎H2| 459] 459) =o TX 480‏ + ‎N Cl‏ 0 ‎H F‏ المركب الوسيط مقابل 320 المركب الوسيط 0 ‎NY‏ \ 156 ‎ny LUN‏ 481 106 هر )451 |45 ادم + ‎N Cl‏ 0 ‎H‏ ‏المركب ‎Jas ll‏ مقابل لمركب الوسد 312 الجدول ‎NMR LIV‏ للمركبات التوضيحية من الاختراع
7.91 «(s H1) 10.61 § ppm (6d-DMSO « MHz400)H NMR 1
«(dd H1) 6.90 «(m H1) 6.94-6.97 «(t H1) 7.22 «(m (HI) 003
-2.42 (m Hd) 3.10-3.24 «(m (H4) 3.49-3.60 «(dd H1) 6.80
(s <H3) 1.27 «(t H2) 1.82 «(m (HI) 2.16-2.27 «(m (H1) 2.31
8.69 «(s <H1) 10.81 ppm (6d-DMSO « MHz400)H NMR 1
7.31-7.36 «(m H2) 7.38-7.44 «(m H2) 7.48-7.53 «(s Hl)
«(dd (H1) 6.89 «(m H1- 6.93-6.96 «(t H1) 7.22 «(m (HI)
-2.40 «(Mm Hd) 3.08-3.21 «(m (H4) 3.40-3.58 «(dd H1) 6.80
(m H4) 2.11
7.70 «(s H1) 10.60 ‏ة‎ ppm (6d-DMSO « MHz400)H NMR 1
«(dd H1) 6.90 «(m H1) 6.94-6.98 «(t H1) 7.22 «(m (HI)
-2.47 (mM Hd) 3.10-3.25 «(m (H4) 3.49-3.60 «(dd H1) 6.80 034
~1.14 )0 H2) 1.89-2.00 «(m (H1) 2.21-2.33 «(m (H1) 2.36
-0.15 «(m H2) 0.27-0.41 «(m H1) 0.41-0.50 «(m (H1) 1.05
(m H1) 0.06
7.91 «(s H1) 10.61 § ppm (6d-DMSO « MHz400)H NMR 1
-3.59 «(dd H1) 6.79 «(dd H1) 6.97 «(t H1) 7.35 «(m HI) 049
2.27 (mM H1) 2.31-2.42 ‏سا‎ H4) 3.10-3.27 (m Hd) 3.47
(s <H3) 1.27 «(t H2) 1.81 (m (HI) 2.15
«(t 1( 7.04 «(s <H1) 8.40 § ppm (3CDCI « MHz400)H NMR 1
3.68-3.82 ¢(s <H1) 6.15 «(H,m1) 6.74-6.79 «(dd H1) 6.92 052
2.35-2.41 ¢(m H4) 3.03-3.12 «(m H2) 3.54-3.64 ¢(m H2)
(s ¢H3) 1.48 ‏صا‎ H2) 2.08-2.25 ‏هي‎ H2)
7.85 «(s <H1) 10.63 6 ppm (6d-DMSO « MHz400)H NMR 1
«(m «H4) 3.46-3.58 «(t HI) 6.87 ‏ف‎ H2) 6.94 «(s HI) 054
«(m ¢H1) 2.09-2.20 «(m HI) 2.25-2.36 «(m H4) 3.16-3.30
(d <H3) 0.81 ¢(d <H3) 0.89 ¢(m H3) 1.75-1.96
«H1) 7.22 (s H1) 8.56 ‏ة‎ ppm (3CDCI « MHz400)H NMR 1
-3.75 ¢(m H1) 3.75-3.83 «(s <H1) 6.30 ¢(d HI) 6.62 ‏م‎ ‎059
2.39 «(m (H2) 3.42-3.48 ‏ص‎ H4) 3.50-3.63 «(m (H1) 3.67
(s H3) 1.48 ¢(m H2) 2.08-2.25 «(t H2)
7.91 «(s «H1) 10.61 & ppm (6d-DMSO « MHz400)H NMR 1
-3.62 «(dd ¢H1) 6.94 «(d H1) 7.14 «(d H1) 7.41 «(m (HI) 067
-2.26 «(m (H1) 2.30-2.43 ¢(m H4) 3.10-3.26 «(m H4) 3.46
(s «H3) 1.27 ) ¢H2) 1.81 ¢(m ¢HI) 2.15
8.80 «(s <H1) 11.0 6 ppm (6d-DMSO « MHz400)H NMR 1
«(m HI) 7.89-7.94 «(dd HI) 8.57 «(d <H1) 8.71 ¢(s HI) 3.43-3.60 «(m H2) 6.76-6.82 «(d ‏بلدا‎ 7.04 «(dd «H1) 7.56 | 088
«H3) 2.23 ¢(m H4) 2.16-2.42 ((m H4) 2.68-2.84 «(m H4)
(s «H3) 2.20 «(s
7.70 «(s HI) 10.60 6 ppm (6d-DMSO ‘ MHz400)H NMR 1 «(Mm HI) 6.69-6.79 «(ddd HI) 7.02 «(9 HI) 7.26 «(s HI) «(Mm HI) 2.34-2.48 «(Mm «H4) 3.01-3.19 «(Mm «H4) 3.47-3.62| 113 «(Mm HI) 1.03-1.15 «(Mm «H2) 1.87-2.00 «(Mm HI) 2.19-2.34 (m HI) 0.03-0.15 «(Mm «H3) 0.25-0.51 7.72 «(s HI) 10.59 6 ppm (6d-DMSO ‘ MHz400)H NMR 1 «(s HI) 6.88 «(s H2) 6.94 «(Mm H5) 7.12-7.39 «(s HI) «(Mm «H4) 3.12-3.29 «(Mm «H4) 3.42-3.59 «(Mm «H2) 3.62-3.74 181 «(Mm «H2) 2.205 «(Mm HI) 2.27-2.40 «(Mm «H2) 2.67-2.75 (m «H2) 1.69-1.88 7.92 «(s HI) 10.66 6 ppm (6d-DMSO ‘ MHz400)H NMR 1 «(Mm H4) 3.45-3.59 ot HI) 6.88 «(d «H2) 6.95 «(s HI) 2.32-2.44 «(d HI) 2.48 «(d HI) 2.7 «(Mm «H4) 3.15-3.30| 188
H9) 1.36 «(Mm H2) 1.72-1.88 «(Mm HI) 2.16-2.28 «(Mm HI) (s
7.60 «(s <H1) 10.61 5 ppm (6d-DMSO « MHz400)H NMR 1
¢(m H1) 6.91-7.02 «(q H1) 7.25 ¢(s HO0.6) 7.56 «(s HO.4)
«HO.4) 3.97-4.04 «((m HO.6) 4.16-4.24 «(m ‏بلا‎ 6.65-6.74
3.38-3.47 ¢(m H0.6) 3.67-3.75 «(m H1.4) 3.82-3.97 ¢(m -3.00 «(m «HO.4) 3.08-3.16 «(m H1.4) 3.21-3.37 «(m 0.6 212
-1.10 «(dd «H1) 1.70 ¢(m ‏صه) 2.25-2.42 بللا‎ H2.6) 3
--0.12 ¢(m ¢H3) 0.21-0.47 «(dd ‏رقت‎ 0.90 «(m H4) 4
(m ‏بل‎ ).3
4:6Rotamers ratio :
«(t H1) 6.83 ‏قا‎ HI) 8.71 & ppm (3CDCI « MHz400)H NMR 1
-3.70 ¢(m «H1) 3.77-3.90 ¢(br.s ‏بلا‎ 6.20 «(d H2) 6.74 2.91 ¢(m H1) 2.94-3.07 ¢(m HS) 3.08-3.26 ¢(m ¢H3) 3.49 | 218
«H1) 1.85 ¢(m «H2) 2.13-2.35 ¢(m H2) 2.49-2.73 «(s H3)
(d <H3) 1.13 «(d
7.91 «(s «H1) 10.66 5 ppm (6d-DMSO « MHz400)H NMR 1
3.42-3.60 «(s <H1) 6.88 «(s H2) 6.95 (m HI) 7.67 «(t HI) 223
2.12-2.26 ¢(m (HI) 2.28-2.44 «(m H6) 3.10-3.42 «(m ‏ركنا‎
(m H5) 1.74-1.88 «(Mm HI)
‎H1) 7.4-7.9 § ppm (6d-DMSO « MHz400)H NMR 1‏ 5 .:ط)؛ ‎H1) 7.26‏ وي 7.00 ‎«(m H1) 6.70-6.77 «(ddd H1)‏ 3.41-3.72 ‎H4) | 1‏ ص) 3.00-3.20 ‎«(m H1) 2.61-2.72 «(m H4)‏ 2.45-2.55 ‎(H3) 1.50-1.70 «(dd (H1) 2.23 «(m H1) 2.34-2.43 (m H1)‏
‎(d ¢H3) 0.96 «(m
‎«(H1 am) 0.14-0.06 (ppm): 5 (6d-DMSO « MHz400)H NMR 1
‎((H1.5 «d) 0.91 ((H1 am) 0.49-0.42 «(H2 «m) 0.40-0.28
‎((H2 «m) 2.03-1.88 «(H1 «m) 1.14-1.04 «(H1.5 «d) 0.97
‎((H2 am) 3.05-2.81 «(H1 «m) 2.52-2.37 ‏لل‎ «m) 2.33-2.20 «(H0.5 «d) 3.65 «(H1.5 am) 3.49-3.40 «(H0.5 am) 3.29-3.21 3
‎«d) 4.29 «(HO.5 «d) 4.17 (HI ‏عط‎ s.) 4.10 «(HO.5 «d) 3.80
‎«(HO.5 «s) 7.70 «(H2 cm) 6.60-6.50 «(H1 ‏رن‎ 6.44 «(HO.5
‎(H1 «br. s.) 10.61 «(HO.5 cs) 7.74
‎«(br. 5 H1) 10.62 § ppm (6d-DMSO « MHz400)H NMR 1
‎«(s H1) 7.24 «(t H1) 7.36 (mM H3) 7.64-7.78 «(H.s2) 8.62
‎«(m (HO.5) 4.23-4.32 «(m ‏بلكل‎ 6.98-7.05 «(d H1) 7.17
‎3.60-3.68 «(m HO.5) 3.78-3.87 «(m H1.5) 4.10-4.20 -3.14 «(m <HO.5) 3.30-3.37 «(m (H1.5) 3.41-3.54 (m HO.5) 4
‎-1.16 «(mM H2) 1.92-2.02 ‏سا‎ (H2) 2.18-2.48 «(m H2) 2.90
‎0.41-0.50 «(d <H1.5) 0.89 «(d H1.5) 0.96 «(m HI) 1.06
‎(Mm H1) 0.05-0.15 «(m H2) 0.27-0.41 «(m (HI)
7.93 «(s «H1) 10.62 6 ppm (6d-DMSO ‘ MHz400)H NMR 1 «(Mm Hd) 3.53-3.63 «(dd H1) 6.89 «(dd H1) 7.11 «(s HI) 293 -2.26 «(s H3) 2.26 ) H1) 2.34-2.42 «(m H4) 2.76-2.88 (s <H3) 1.27 «(t (H2) 1.82 «(m H1) 2.16 -8.56 «(s <H1) 10.62 & ppm (6d-DMSO « MHz400)H NMR 1 «H1) 7.20 «(dd HI) 7.39 «(Mm HI) 7.71-7.78 «(Mm HI) 8.54 (d HO.5) 4.23 «(Mm HO.5) 4.28-4.37 «(m ‏بللا‎ 4.52-4.66 «(d
H0.5) 3.67-3.75 «(m HO.5) 3.83-3.90 ) ‏بللا‎ 4.05-4.18 302 «(Mm HI) 2.95-3.12 «(Mm HI) 3.13-3.32 «(dd «HO.5) 3.45 «(Mm (H2) 1.88-2.05 «(mM H2) 2.21-2.49 «(m (HO.5) 2.80-2.91 «(d <H1.5) 1.00 «(d H1.5) 1.08 «(m H1) 1.05-1.15 «(m (Mm H1) 0.05-0.14 «(m H2) 0.26-0.40 «(m H1) 0.40-0.50 9.25 «(s «H1) 10.62 6 ppm (6d-DMSO ‘ MHz400)H NMR 1 (t H1) 7.70-7.76 «(d H1) 8.60 «(m H1) 8.69-8.71 «(d H1) 7.03-7.09 «(t ¢H1) 7.39 «(d H1) 7.53 (m H1) 7.61-7.65 -3.88 «(Mm H1.5) 4.11-4.20 «(Mm «HO.5) 4.26—-4.33 «(Mm HI) 372 )0 H2) 3.36-3.55 «(m HO.5) 3.60~3.70 «(m HO.5) 3.80 «(mM (H2) 1.91-2.05 «(m H2) 2.20-2.48 «(m H2) 2.90-3.14 -0.51 «(d <H1.5) 0.90 «(d <H1.5) 0.97 «(m ‏بللا‎ 1.03-1.17 (Mm H1) 0.05-0.16 «(m (H2) 0.27-0.41 «(m H1) 0.41 ‏أمثلة بيولوجية‎ ‏المتال3: مقايسات في المختبر‎
‎hADAMTS-1 .3.1‏ ]0389[ الأساس للمقايسة هو انشقاق الركيزة ‎5(6)-Fluorescein—-NH-‏ ‎AELQGRPISIAK-5(6)-TAMRA‏ (هوية متوالية رقم 1) من خلال ‎ADAMTST‏ بشري ]0390[ بالنسبة للإستجابة للجرعة )10 نقطة)؛ يتم نقل 4 ميكرولتر من سلسلة تخفيف لمركب (2 مليمول تركيز ‎ef‏ تم تخفيفه 5/1 في دي.أم.50 خفف كذلك 1 في 10 في الماء مقابل تركيز نهائي أعلى من 20 ‎«(UM‏ إلى وعاء 384 لوحة 200 ‎(Greiner, cat# Fluotrac‏ )076 781 ودتم التحضين في درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة مع محلول داري 26 ميكرولتر )50 ملمول ‎MOPS‏ درجة حموضة ¢7 0كملمول من ‎(NaCl‏ 5 ملمول ‎.CaCl2‏ 70.05 ‎«CHAPS‏ 5 الا 20012) يحتوي على 10/80/1151 )0.38 نانوغرام/ميكرولتر» ‎R&D‏ ‎SYSTEMS INC., Cat# 2197-80 0‏ )) (وسيدرك الشخص من ‎Jal‏ المهنة أن نتيجة قراءة ‎dll‏ هي مستقلة عن تركيز الإنزيم). ]0391[ يبدأ التفاعل عن طريق الإضافة إلى لوحة المقايسة ‎5(6)-Fluorescein—-NH-‏ ‎AELQGRPISIAK-5(6)-TAMRA‏ (هوية متوالي رقم 1) (10ميكرولتن 7 ‎(Anasp UM‏ في نفس الدارئ . 5 [0392] وأخيراء تتم قراءة التألق على تصور (بيركن إلمر) بعد التحضين لمدة 120 دقيقة في درجة حرارة 37 ‎gia‏ (استثارة 485 نانومتر»؛ وانبعاثت 535). ‎hADAMTS-4 .3.2‏ ‎J<gig 0.3.2.1‏ 1 ]0393[ الأساس للمقايسة هو انشقاق الركيزة ‎TBIS-1 (5-FAM-TEGEARGSVILLK‏ ‎(STAMRA)K-NH2) 0‏ من خلال ‎ADAMTS4‏ بشري ]0394[ بالنسبة للإستجابة للجرعة )10 نقطة)؛ يتم نقل 4 ميكرولتر من سلسلة تخفيف لمركب )2 ملمول تركيز ‎Aol‏ تم تخفيفه 5/1 في دي.أم.50 خفف كذلك 1 في 10 في الماء مقابل تركيز نهائي أعلى من 20 ‎«(UM‏ إلى وعاء 384 لوحة 200 ‎(Greiner, cat# Fluotrac‏
)076 781 ودتم التحضين في درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة مع محلول داري 26 ميكرولتر )50 ملمول ‎Hepes‏ درجة حموضة ¢7.5 100ملمول من ‎NaCl‏ 5 ملمول ‎.CaCl2‏ 70.1 ‎«CHAPS‏ 965 جليسيرول) يحتوي على ‎hADAMTS]‏ )0.325 نانوغرام/ميكرولتر) (وسيدرك الشخص من ‎dal‏ المهنة أن نتيجة قراءة الفعّالية هي مستقلة عن تركيز الإنزيم).
[0395] يبدا التفاعل عن طريق الإضافة إلى لوحة المقايسة 1815-1 )10 ميكرولتن ‎(UM4.5‏ ‏6) في نفس الدارئ. ]0396[ وأخيراء تتم قراءة التألق على تصور (بيركن ‎(al)‏ بعد التحضين لمدة 60 دقيقة في درجة حرارة الغرفة (استثارة 485 نانومتر؛ انبعاث 535). 2 ‏بروتوكول‎ .2 0 [0397] أساس المقايسة هو انشقاق الركيزة ‎FAM-TEGEARGSVILLK‏ 5( 5-1ا18 ‎(STAMRA)K-NH2)‏ (هوية متوالية رقم 2) من خلال 10/1/1154 بشري ]0398[ بالنسبة للاستجابة للجرعة (10 نقطة)؛ يتم نقل 4 ميكرولتر من سلسلة تخفيف لمركب )2 ملمول تركيز ‎Aol‏ تم تخفيفه 5/1 في دي.أم.50 خفف كذلك 1 في 10 في الماء مقابل تركيز نهائي أعلى من 20 ‎«(UM‏ إلى وعاء 384 لوحة 200 ‎(Greiner, cat# Fluotrac‏ 5 1 (076 1 78 ودتم التحضين في درجة حرارة الغرفة ‎Bal‏ 30 دقيقة مع محلول داري 26 ميكرولتر )50 ملمول ‎Hepes‏ درجة حموضة 7.5؛ 100ملمول من ‎NaCl‏ 5 ملمول 2ا080. 70.1 ‎(CHAPS‏ يحتوي على 80/0/1151 )0.38 نانوغرام/ميكرولتر) (وسيدرك الشخص من ‎dal‏ ‏المهنة أن نتيجة قراءة الفعّالية هي مستقلة عن تركيز الإنزيم). ‎fay [0399]‏ التفاعل عن طريق الإضافة إلى لوحة المقايسة 1815-1 (10 ميكرولتن ‎(UM4.5‏ ‎(Anaspec 0‏ في نفس الدارئ. ‏]0400[ وأخيراء تتم قراءة التألق على تصور (بيركن ‎(Lal)‏ بعد التحضين لمدة 180 دقيقة في درجة حرارة 37 متوية (استثارة 485 نانومتر؛ انبعاث 535). ‎ADAMTS-5 .3‏ فأري
]0401[ أساس المقايسة هو انشقاق الركيزة ‎FAM-TEGEARGSVILLK‏ 5( 5-1ا18 ‎(STAMRA)K-NH2)‏ (هوية متوالية رقم 2( من خلال ‎.(1-564-6H) mADAMTS-5‏ ‎dually [0402]‏ للاستجابة للجرعة (10 نقطة)» يتم نقل 4 ميكرولتر من سلسلة تخفيف لمركب )2 ملمول تركيز ‎Aol‏ تم تخفيفه 5/1 في دي.أم.50 خفف كذلك 1 في 10 في الماء مقابل تركيز نهائي أعلى من 20 ‎«(MM‏ إلى وعاء 384 لوحة 200 ‎(Greiner, cat# Fluotrac‏
)076 781 ودتم التحضين في درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة مع محلول داري 26 ميكرولتر )50 ملمول ‎TRIS‏ درجة حموضة 7.5؛ 100ملمول من ‎(NaCl‏ 5 ملمول ‎«CaCl2‏ 70.1 ‎(CHAPS‏ يحتوي على ‎MADAMTS-5‏ )0.5 نانوغرام/ميكرولتر) (وسيدرك الشخص من ‎dal‏ ‏المهنة أن نتيجة قراءة الفعّالية هي مستقلة عن تركيز الإنزيم).
0 [0403] يبدأ التفاعل عن طريق الإضافة إلى لوحة المقايسة 1815-1 )10 ميكرولتن ‎(UM4.5‏ ‏6) في نفس الدارئ. ]0404[ وأخيراء تتم قراءة التألق على تصور (بيركن إلمر) بعد التحضين لمدة 120 دقيقة في درجة حرارة 37 متوية (استثارة 485 نانومتر؛ انبعاث 535). ]0405[ تم ذكر 1050 التي تم قياسها لمركبات توضيحية من الاختراع في الجدول ‎V‏ أدناه.
5 الجدول ‎V‏ فعالية ‎ADAMTS=5‏ فأري لمركبات توضيحية من الاختراع له
‏ب‎ ‏م‎ ‎EE ‎EE
ب ا ا ‎Ea‏
م ب 7 ت- ا بح
ت--
EE
EE
‎hADAMTS-5 4‏ 1 بروتوكول 1 ]0406[ أساس المقايسة هو انشقاق الركيزة ‎FAM-TEGEARGSVILLK‏ 5( 5-1ا18 ‎(STAMRA)K-NH2)‏ (هوية متوالية رقم 2) من خلال ‎ADAMTS-5‏ بشري.
[0407] بالنسبة للاستجابة للجرعة (10 ‎(Aas‏ يتم نقل 4 ميكرولتر من سلسلة تخفيف لمركب )2 ملمول تركيز ‎Aol‏ تم تخفيفه 5/1 في دي.أم.50 خفف كذلك 1 في 10 في الماء مقابل تركيز نهائي أعلى من 20 ‎«(UM‏ إلى وعاء 384 لوحة 200 ‎(Greiner, cat# Fluotrac‏ )076 781 ودتم التحضين في درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة مع محلول داري 26 ميكرولتر )50 ملمول ‎Hepes‏ درجة حموضة $7.5 100ملمول من ‎(NaCl‏ 5 ملمول ‎«CaCl2‏ 70.1 ‎«CHAPS 10‏ %5 جليسيرول) يحتوي على ‎MADAMTS-5‏ )0.5 نانوغرام/ميكرولتر) (وسيدرك الشخص من ‎dal‏ المهنة أن نتيجة قراءة الفعّالية هي مستقلة عن تركيز الإنزيم). ]0408[ يبداً التفاعل عن طريق الإضافة إلى لوحة المقايسة 1815-1 )10 ميكرولتن ‎uM4.5‏ 6) في نفس الدارئ. ]0409[ وأخيراء تتم قراءة التألق على تصور (بيركن إلمر) بعد التحضين لمدة 60 دقيقة في درجة 5 حرارة الغرفة (استثارة 485 نانومتر؛ انبعاث 530). 2 بروتوكول 2 ]0410[ أساس المقايسة هو انشقاق الركيزة ‎FAM-TEGEARGSVILLK‏ 5( 5-1ا18 ‎(STAMRA)K-NH2)‏ (هوية متوالية رقم 2) من خلال ‎ADAMTS-5‏ بشري. ‏]0411[ بالنسبة للاستجابة للجرعة (10 نقطة)» يتم نقل 4 ميكرولتر من سلسلة تخفيف لمركب 0 (2 ملمول تركيز ‎«el‏ تم تخفيفه 5/1 في دي.أم.50 خفف كذلك 1 في 10 في الماء مقابل
تركيز نهائي أعلى من 20 ‎«(MM‏ إلى وعاء 384 لوحة 200 ‎(Greiner, cat# Fluotrac‏ )076 781 ودتم التحضين في درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة مع محلول داري 26 ميكرولتر )50 ملمول ‎Hepes‏ درجة حموضة ¢7.5 100ملمول من ‎(NaCl‏ 5 ملمول ‎«CaCl2‏ 70.1 ‎(CHAPSI‏ يحتوي على ‎ADAMTS-5‏ )1 نانوغرام/ميكرولتر؛ تم تثقيته بالانجذاب متبوعا بتهضيم بين عشية وضحاها من 6 ساعات يتم وسمها بواسطة ثرومبين والدإيال (وسيدرك الشخص من ‎Jal‏ المهنة أن نتيجة قراءة الفعّالية هي مستقلة عن تركيز الإنزيم). ]0412[ يبدا التفاعل عن طريق الإضافة إلى لوحة المقايسة 1815-1 (10 ميكرولتن ‎(UM4.5‏ ‏6) في نفس الدارئ. ]0413[ أخيراء تتم قراءة التألق على تصور (بيركن إلمر) بعد التحضين لمدة 45 دقيقة في درجة 0 حرارة 37 مثوية (استثارة 485 نانومتر؛ انبعاث 530).
[0414] تم ذكر 1050 التي تم قياسها لمركبات توضيحية من الاختراع في الجدول ‎VI‏ أدناه. الجدول ‎VI‏ فغالية 110/1/115-5 لمركبات توضيحية من الاختراع م
مت بت
‏ب‎ ‏بت‎ ‎a ‎I a a
‏بت‎ ‎EE
ات
‏بح‎ ‎EE
3 بروتوكول 3 ]0415[ أساس المقايسة هو انشقاق الركيزة ‎FAM-TEGEARGSVILLK‏ 5( 5-1ا18 ‎(STAMRA)K-NH2)‏ (هوية متوالية رقم 2( من خلال ‎ADAMTS-5‏ بشري.
[0416] بالنسبة للاستجابة للجرعة (10 نقطة)» يتم نقل 4 ميكرولتر من سلسلة تخفيف لمركب (2 ملمول تركيز أعلى؛ تم تخفيفه 5/1 في دي.أم.50 ؛ خفف كذلك 1 في 10 في الماء مقابل تركيز نهائي أعلى من 20 ‎«(UM‏ إلى وعاء 384 لوحة 200 ‎(Greiner, cat# Fluotrac‏ )076 781 ودتم التحضين في درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة مع محلول داري 26 ميكرولتر )50 ملمول ‎Hepes‏ درجة حموضة $7.5 100ملمول من ‎(NaCl‏ 5 ملمول ‎«CaCl2‏ 70.1 ‎(CHAPS]‏ يحتوي على ‎hADAMTS-5‏ )0.63 نانوغرام/ميكرولتر) (وسيدرك الشخص من 0 أهل المهنة أن نتيجة قراءة ‎GAN‏ هي مستقلة عن تركيز الإنزيم). ]0417[ يبدا التفاعل عن طريق الإضافة إلى لوحة المقايسة 1815-1 (10 ميكرولتن ‎(UM4.5‏ ‏6) في نفس الدارئ. ]0418[ أخيراء تتم قراءة التألق على تصور (بيركن إلمر) بعد التحضين لمدة 90 دقيقة في درجة حرارة 37 مثوية (استثارة 485 نانومتر؛ انبعاث 530). 5 ]0419[ [ تم ذكر 1050| التي تم قياسها لمركبات توضيحية من الاختراع في الجدول ‎VIE‏ أدناه. الجدول ‎VII‏ فغالية 180//115-5 لمركبات توضيحية من الاختراع
بح ت-- ت-"-
تح
يح
بح
بح
‎hTACE .3.5‏ ]0420[ أساس المقايسة هو انشقاق الركيزة ‎FAM-LAQAVRSSSRK-5TAMRAS‏ (هوية متوالية رقم 3( )34891 ‎(Anaspec, custom‏ عن طريق ‎TACE (R&D SYSTEMS‏ ‎(INC., Cat#930-ADB‏ بشري. ]0421[ بالنسبة للإستجابة للجرعة )10 نقطة)؛ يتم نقل 4 ميكرولتر من سلسلة تخفيف لمركب )2 ملمول تركيز أعلى؛ تم تخفيفه 5/1 في دي.أم.50 خفف كذلك 1 في 10 في الماء؛ تقابل تركيز نهائي أعلى من 20 ‎«(MM‏ إلى وعاء 384 لوحة 200 ‎(Greiner, cat# Fluotrac‏ )076 781 ودتم التحضين في درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة مع محلول داري 26 ميكرولتر )50 ملمول ‎Tris‏ درجة حموضة ¢8.0 2.5 20012 ‎(CHAPS 70.1 (pM‏ يحتوي على ‎TACE 0‏ )0.05 نانوغرام/ميكرولتر) (وسيدرك الشخص من أهل المهنة أن نتيجة قراءة الفعالية هي مستقلة عن تركيز الإنزيم). ]0422[ يبدا التفاعل عن طريق الإضافة إلى لوحة المقايسة ‎SFAM-LAQAVRSSSRK-‏ ‎STAMRA‏ )5 ميكرولتر ‎(Anaspec (MS‏ في نفس الدارئ. ]0423[ أخيراء تتم قراءة التألق على تصور (بيركن إلمر) بعد التحضين لمدة 75 دقيقة في درجة 5 حرارة الغرفة (استثارة 485 نانومتر؛ انبعاث 530). ]0424[ تم ذكر 1050 التي تم قياسها لمركبات توضيحية من الاختراع في الجدول ‎VIE‏ أدناه. الجدول ‎VIII‏ فعالية ‎TACE‏ لمركبات توضيحية من الاختراع
SE
ب تت a ‏تب‎
EE
‎hMMP1 6‏
[425] تم تحديد تثبيط الإنزيمات البروتينية ‎MMPI‏ البشرية في تفاعل بيولوجي ‎(Reaction‏ ‎Biology Corp. 1 Great Valley Parkway, Suite 2 Malvern, PA 19355, USA)‏ في مقايسات كيمياء حيوية قائمة على التألق. تم رصد أنشطة أنزيم بروتياز كمقياس دورة زمنية لزيادة في إشارة ركائز ببتيد ‎Glade‏ » وتم تحليل جزء أولي خطي ‎Hall‏ (إشارة/دقيقة). ]426[ لتحديد 050 يتم اختبار المركب بدءا من 100 ‎ef) NM‏ تخفيف) بنسبة تخفيف 3/1. ]427[ تم ذكر 1050 التي تم قياسها لمركبات توضيحية من الاختراع في الجدول ‎IX‏ أدناه. الجدول ذا £463 ‎AMMP-1‏ لمركبات توضيحية من الاختراع
‎IC50‏ ‏المركب ‏(نانومولار) ‎hMMP2 7‏ 3.7.1 . بروتوكول 1 ]428[ أساس المقايسة هو انشقاق الركيزة 520 ‎MMP‏ ركيزة ‎(Anaspec, Catalog XV Js‏ ‎AS-60582-01) 5‏ :# من خلال ‎MMP2‏ بشري -902 ‎(R&D SYSTEMS INC.
Cat#‏ ‎MP)‏ ‏]420[ بالنسبة للاستجابة للجرعة )10 نقطة)؛ يتم نقل 4 ميكرولتر من سلسلة تخفيف لمركب )2 ملمول تركيز ‎clef‏ تم تخفيفه 5/1 في دي.أم.50 خفف كذلك 1 في 10 في ‎celal)‏ تقابل تركيز نهائي أعلى من 20 ‎«(MM‏ إلى وعاء 384 ‎(Greiner, cat# 781076) Fluotrac 200 das!‏ 10 وبتم التحضين في درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة مع محلول دارئ 26 ميكرولتر )50 ملمول درجة حموضة 7.5؛ 10 ملمول 2ا080؛ 150 ملمول ‎(BIij35 960.05 (NaCl‏ يحتوي على ‎MMP2‏ مفعل مسبقا )0.0125 نانوغرام/ميكرولتر) (وسيدرك الشخص من أهل المهنة أن نتيجة قراءة الفعّالية هي مستقلة عن تركيز الإنزيم). ]430[ يبدا التفاعل عن طريق الإضافة إلى لوحة المقايسة ‎MMP‏ 520 ركيزة تآكل ‎XV‏ )10 5 ميكرولتر» 4االبر» ‎(Anaspec‏ في نفس الدارئ.
]431[ أخيراء تتم قراءة التألق على تصور ‎(Sm)‏ إلمر) بعد التحضين لمدة 30 دقيقة في درجة حرارة الغرفة (استثارة 485 نانومتر؛ انبعاث 530).
[432] تم ذكر 1050 التي تم قياسها لمركبات توضيحية من الاختراع في الجدول )ل أدناه. الجدول ‎X‏ فغالية ‎AMMP-2‏ لمركبات توضيحية من الاختراع ا ب اس ااا
Ii 2 ‏بروتوكول‎ 3.7.2
]433[ أساس المقايسة هو انشقاق الركيزة ‎MMP FRET‏ 390 ركيزة ‎(Anaspec, Catalog‏ ‎AS-27076)‏ :0# من خلال ‎MMP2‏ بشري -902 08# ‎(R&D SYSTEMS INC.‏ ‎MP)‏ ‏]434[ بالنسبة للاستجابة للجرعة )10 نقطة)؛ يتم نقل 4 ميكرولتر من سلسلة تخفيف لمركب )2 ملمول تركيز أعلى؛ تم تخفيفه بنسبة 5/1 في دي.أم.50 خفف كذلك 1 في 10 في الماء؛ تقابل تركيز نهائي أعلى من 20 ‎«(UM‏ إلى وعاء 384 لوحة 200 ‎(Greiner, cat# Fluotrac‏ )076 781 ودتم التحضين في درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة مع محلول داري 26 ميكرولتر (45 ملمول ‎Tris‏ درجة حموضة 7.5 9 ملمول 802 135 ملمول ‎«NaCl‏ %0.045 5 ) يحتوي على ‎MMP2‏ (0.03 نانوخرام/ميكرولتر) (وسيدرك الشخص من ‎Jal‏ المهنة أن 0 تتيجة قراءة ‎AD‏ هي مستقلة عن تركيز الإنزيم). ]435[ يبدا التفاعل عن طريق الإضافة إلى لوحة المقايسة ‎MMP FRET‏ 390 ركيزة | )10 ميكرولترء ‎(Anaspec (uM2.5‏ في نفس الدارئ. ]436[ أخيرا؛ تتم قراءة التألق على تصور (بيركن إلمر) بعد التحضين لمدة 30 دقيقة في درجة حرارة الغرفة (استثارة 485 نانومتر؛ انبعاث 530). 5 [437] تم ذكر 1050 التي تم قياسها لمركبات توضيحية من الاختراع في الجدول ‎XI‏ أدناه. الجدول ‎XI‏ فعّالية ‎hMMP-2‏ لمركبات توضيحية من الاختراع
بت 0 0
0 7
I
I hMMPS8 .3.8
]438[ تم تحديد تثبيط الإنزيمات البروتينية ‎MMPS‏ البشرية في تفاعل بيولوجي ‎(Reaction‏ ‎Biology Corp. 1 Great Valley Parkway, Suite 2 Malvern, PA 19355, USA;‏ ‎MM P8)‏ 81# في مقايسات كيمياء حيوية قائمة على التألق ‎٠‏ تم رصد أنشطة أنزيم بروتياز
كمقياس دورة زمنية للزيادة في إشارة من ركائز ببتيد ‎Glide‏ وتم تحليل جزء أولي خطي للتحَدّر (إشارة/دقيقة). ]439[ أساس المقايسة هو انشقاق الركيزة ‎(Anaspec, 520 MMP FRET Substrate XIV‏ ‎cat# AS-60581)‏ من خلال ‎MMPS‏ بشري ‎(Enzo®, cath SE-255)‏ في محلول دارئ )50 ملمول ‎HEPES‏ درجة حموضة 7.5( 10 ملمول ‎«Brij-35 70.01 «CaCl2‏ 0.1
0 ملغ/مل ‎(BSA‏ ‏]440[ أضيفت سلسلة تخفيف 7100 دي.أم.50 من مركب اختبار (10 تركيزات نهائية بدءا من ‎pM 30‏ تركيز أعلى» مع تخفيفات متسلسلة بنسبة 3/1) إلى ‎MMP8‏ في محلول دارئ وحضنت
في درجة حرارة الغرفة لمدة من 5 إلى 15 دقيقة (وسيدرك الشخص من ‎Jal‏ المهنة أن نتيجة قراءة الفغالية هي مستقلة عن تركيز الإنزيم). ثم يبدا التفاعل من خلال إضافة 520 ‎MMP FRET‏ الركيزة ‎UM 5( XIV‏ تركيز نهائي) في نفس الدارئ. ]441[ 5 قراءة التألق بفترات زمنية لمدة 2 ساعة مع فاصل من 5 دقائق بتصور (بيركن إلمر) في درجة حرارة الغرفة (الإستثارة 485 نانومتر» والانبعاث 520 نانومتر). ثم يتم احتساب التحدر للجزء الخطي الأولي لمنحنى إشارة التألق باستخدام ‎(Excel‏ يتم احتساب النسبة المئوية لنشاط الأنزيم البروتيني بالنسبة إلى عنصر تحكم غير مثبط دي.أم.50 الذي يحدد بأنه نشاط 7100 يتم تنفيذ منحنى ‎IC50‏ ملائم باستخدام برنامج ‎Prism‏ ‎hMMP12 .3.9‏
[442] يتم تحديد تثبيط الأنزيم البروتيني 1/1/0012 البشري في تفاعل بيولوجي ‎(Reaction‏ ‎Biology Corp. 1 Great Valley Parkway, Suite 2 Malvern, PA 19355, USA;‏ ‎cath MMP12)‏ في مقايسات كيميائية حيوية قائمة على التألق. . تم رصد أنشطة أنزيم بروتياز كمقياس دورة زمنية للزيادة في إشارة من ركائز ببتيد مرقمة- كلقي » وتم تحليل جزءِ أولي خطي ‎ial‏ (إشارة/دقيقة). 5 [443] أساس المقايسة هو انشقاق الركيزة ‎MMP FRET Substrate XIV (Anaspec,‏ 520 ‎AS 60581(‏ 81# من خلال ‎MMP12‏ بشري ‎(Enzo®, cath SE-138)‏ في محلول دارئ )50 ملمول ‎HEPES‏ درجة حموضة 7.5( 10 ملمول ‎«Brij-35 70.01 «CaCl2‏ 0.1 ملغ/مل ‎(BSA‏ ‏]444[ أضيفت سلسلة تخفيف 7100 دي.أم.50 من مركب اختبار )10 تركيزات نهائية بدءا من ‎pM 30 0‏ تركيز أعلى؛ مع تخفيفات متسلسلة بنسبة 3/1) إلى 1/1/0012 في محلول دارئ وحضنت في درجة حرارة الغرفة لمدة من 5 إلى 15 دقيقة (وسيدرك الشخص من أهل المهنة أن نتيجة قراءة الفعّالية هي مستقلة عن تركيز الإنزيم). ثم يبدا التفاعل من خلال إضافة 520 ‎MMP FRET‏ الركيزة ‎XIV‏ (5 ال تركيز نهائي) في نفس الدارئ.
[145] تم قراءة التألق بفترات زمنية لمدة 2 ساعة مع فاصل من 5 دقائق بتصور (بيركن إلمر) في درجة حرارة الغرفة (الإستثارة 485 نانومتر؛ والانبعاث 520 نانومتر). ثم يتم احتساب التحدر ‎gall‏ الخطي الأولى لمنحنى إشارة التألق باستخدام ا©0*. يتم احتساب النسبة المئوية لنشاط الأنزيم البروتيني بالنسبة إلى عنصر تحكم غير مثبط دي.أم.50 الذي يحدد بأنه نشاط 7100 يتم تنفيذ منحنى ‎[C50‏ ملائم باستخدام برنامج ‎Prism‏ ‎hMMP13 .3.10‏ 1 . بروتوكول 1 ]446[ أساس المقايسة هو انشقاق الركيزة ‎MMP FRET Substrate | (Anaspec‏ 390 ‎AS-27076)‏ 81# من خلال ‎MMP13‏ بشري ‎.(Chemicon, Cat#CC068)‏
[447] بالنسبة للإستجابة للجرعة )10 نقطة)؛ يتم نقل 4 ميكرولتر من سلسلة تخفيف لمركب ‎UM 20)‏ تركيز أعلى» تم تخفيفه بنسبة 5/1) إلى وعاء 384 لوحة 200 ‎Fluotrac‏ ‎(Greiner, 81# 781076)‏ وبتم التحضين في درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ 30 دقيقة مع محلول داري 26 ميكرولتر (50 ملمول ‎Tris‏ درجة حموضة 7.5 50 1 ملمول ‎«NaCl‏ 10 ملمول ‎«CHAPS 960.05 «CaCl2‏ 5ا/انا 20012) يحتوي على ‎MMP13‏ )0.01 5 نانوغرام/ميكرولتر) (وسيدرك الشخص من ‎Jal‏ المهنة أن نتيجة قراءة الفعّالية هي مستقلة عن تركيز الإنزيم). يتم تفعيل مسبق لل 1/0/4013 بشري عن طريق تحضين الأنزيم في نفس الدارئ يستكمل ب1 ملمول ‎phenyl amine—p‏ ميركوريك اسيتات تم تحضيره ‎(AMPA) gill‏ لمدة 1 ساعة فى درجة حرارة 37 ‎EP‏ ‏]448[ يبدأ التفاعل عن طريق الإضافة إلى ‎dag‏ المقايسة | ‎MMP FRET Substrate‏ 390 )0 1 ميكرولتر » 2.5 ميكرومولار) في نفس المحلول المنظم . ]449[ أخيراء تتم قراءة التألق على تصور (بيركن إلمر) بعد التحضين ‎sad‏ 45 دقيقة في درجة حرارة الغرفة (الاستثارة 485 نانومتر؛ الانبعاثت 530).
[450] تم ذكر 1050 التي تم قياسها لمركبات توضيحية من الاختراع في الجدول ‎XII‏ أدناه.
الجدول ‎XI‏ فعالية ‎AIMMP-13‏ لمركبات توضيحية من الاختراع
‏ب‎ ‎0 ‎a
‏ب‎ ‎EE
2 بروتوكول 2
520 MMP—fret substrate XV (Anaspec, ‏أساس المقايسة هو انشقاق الركيزة‎ [451] .(Chemicon, Cat#CC068) ‏بشري‎ MMP13 ‏من خلال‎ Catalog #: AS-60582-01)
]452[ بالنسبة للاستجابة للجرعة )10 نقطة)؛ يتم نقل 4 ميكرولتر من سلسلة تخفيف لمركب )2 ملمول تركيز أعلى؛ تم تخفيفه بنسبة 5/1 في دي.أم.50 مخفف كذلك 1 في 10 في الماء؛ يقابل التركيز النهائي الأعلى من ‎(MM20‏ إلى وعاء 384 لوحة 200 ‎(Greiner, cat# Fluotrac‏ )076 781 ودتم التحضين في درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة مع محلول داري 26 ميكرولتر )50 ملمول ‎Tris‏ درجة حموضة ¢7.5 150 ملمول ‎(NaCl‏ 10 ملمول ‎«CaCl2‏ 960.05
‎(ZnCI2 pM5 (CHAPS 0‏ يحتوي على ‎MMP13‏ )6.25 نانوغرام/ميكرولتر) (وسيدرك الشخص من ‎dal‏ المهنة أن نتيجة قراءة الفعّالية هي مستقلة عن تركيز الإنزيم). ]453[ يبدا التفاعل عن طريق الإضافة إلى لوحة المقايسة ‎substrate XV‏ 111/10-08 520 ‎pL, 4pM)‏ 10) في نفس الدارئ.
]454[ أخيراء تتم قراءة التألق على تصور ‎(Sm)‏ إلمر) بعد التحضين لمدة 60 دقيقة في درجة حرارة الغرفة (الاستثارة 485 نانومتر؛ الانبعاث 530). ]455[ ] تم ذكر ‎IC50‏ التي تم قياسها لمركبات توضيحية من الاختراع في الجدول ‎XII‏ أدناه. الجدول ‎XIE‏ فعالية 11/0/0-13 لمركبات توضيحية من الاختراع hMMP14 .3.11 390 MMP FRET Substrate | (Anaspec ‏أساس المقايسة هو انشقاق الركيزة‎ [456] .(Biomol, Cat#SE-259) ‏بشري‎ MMP14 ‏من خلال‎ 81# AS-27076)
]457[ بالنسبة للإستجابة للجرعة )10 نقطة)؛ يتم نقل 4 ميكرولتر من سلسلة تخفيف لمركب )2 ملمول تركيز ‎lel‏ تم تخفيفه بنسبة 5/1 في دي.أم.50 مخفف كذلك 1 في 10 في الماء؛ يقابل التركيز النهائي الأعلى من ‎(MM20‏ إلى وعاء 384 لوحة 200 ‎(Greiner, cat# Fluotrac‏ )076 781 ودتم التحضين في درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة مع محلول داري 26 ميكرولتر )50 ملمول ‎MOPS‏ درجة حموضة ¢7.5 5 ملمول 08012 20012 ‎Briji-%0.1 « M1‏
35( يحتوي على 14 ‎MMP‏ )05 .0 نانوغرام/ميكرولتر) (وسيدرك الشخص من أهل المهنة أن نتيجة قراءة الفعّالية هي مستقلة عن تركيز الإنزيم). ]458[ يبدأ التفاعل عن طريق الإضافة إلى ‎dag‏ المقايسة | ‎MMP FRET Substrate‏ 390 ‎pL, 2.5 pM)‏ 10) في نفس الدارئ. ]459[ أخيرا؛ تتم قراءة التألق على تصور (بيركن إلمر) بعد التحضين لمدة 60 دقيقة في درجة 5 حرارة الغرفة (الاستثارة 485 نانومتر؛ الاتبعاثت 530). ]460[ تم ذكر ‎IC50‏ التي تم قياسها لمركبات توضيحية من الاختراع في الجدول ‎XIV‏ أدناه.
الجدول ‎XIV‏ فعالية 11/0/0-14 لمركبات توضيحية من الاختراع
المتال 4. مقايسات خلوية 1 مقايسة ازدراع فأري
]461[ في هذه المقايسة؛ يتم استخدام كميات من جليكوس3801106وجليكانات ‎(GAGS)‏ في شكل كسور أغريكان أطلق من غضروف في مستنبت لتحديد مدى فعالية مركب اختبار في منع تآكل
الغضروف.
]462[ يتم وصف بروتوكول ازدراع غضروف الفأر من قبل ستانتون (ستانتون ‎cg Aly‏ 2011).
بعد القتل الرحيم» يتم وضع غضروف الفخذ الأيمن والساق الأيسر من فأر ذكر 057816 ذكر
‎an‏ 3 أيام (جانفييه» 910-7)؛ في لوحة زراعة وعاء -48. أضيف وسط مستنبت خلية
‎(L400)‏ يحتوي على © 1اا بشري (1 نانوغرام/مل) ومركب اختبار ‎(M3)‏ إلى غضروف رأس الفخذ. ]463[ بعد 3 أيام من الحضانة؛ يتم حصاد الطاف وتخزينه في درجة حرارة -20 مئوية حتى تحليل وفضم الغضاريف مع محلول بابايين عند درجة حرارة 60 مثوية لمدة 24 ساعة. باستخدام المنحنى القياسي الذي يتم تنفيذه مع مجموعة مدى جرعة من كبربتات شوندروتن؛ يتم تحديد تركيز 6 في الطاف على المحللة باستخدام ثنائي ميثيل ميثيلين محلول أزرق (القراءة في طول موجة من 590 نانوميتر).
[464] يتم احتساب النسبة المئوية لإطلاق ‎GAG‏ على النحو التالي: ‎GAGY% = [GAG] supernatant‏ مور ‎[GAG] supernatant + [GAG]‏ 0 [465] يتم التعبير عن تأثير مركب الاختبار كنسبة مئوية من تثبيط ‎(PIN)‏ باستخدام الصيغة التالية: ‎PIN = mean %[GAG]yenicie+iLia — mean %[GAG] compound+itia +100‏ ‎mean % [GAG] yenicie+iL1a — mean % [GAG] compound‏ 2 مقايسة ازدراع بشري
[466] في هذه المقايسة؛ يتم اختبار المركبات في ازدراع غضروف مفصلي بشري من أجل تقييم 5 ششاطها على تدهور الاغريكان الناجم عن ‎LIB. AGNXI‏ هو المحدد المستضدي لتدهور اغريكان متواسط بالاغريكاناز؛ ومن ناحية أخرى؛ فإن ‎AGNX2‏ هو المحدد المستضدي لتدهور أغريكان متواسط ‎MMPOG‏ بالتاليى يمكن استخدام تقدير كمي لل ‎AGNXT‏ و ‎AGNX2‏ لتقييم نشاط مركب الاختبار. ]467[ أجريت هذه الدراسات في -6ا0] ,207 ‎Nordic Bioscience (Herlev Hovedgade‏ ‎Herlev, Denmark) 20‏ 2730 ]468[ يتم جمع | لازدراع الغضروف المفصلي البشري من 3 مستشفيات قريبة بموجب طلب اللجنة الأخلاقية القائمة.
]469[ يتم استنبات ازدراع غضروف كامل العمق من غضروف ‎OA‏ من مرضى مختلفين وذلك لمدة 21 يوما في وسط استنبات ‎DMEM/F12)‏ مع 70.5 ‎FCS‏ 0571) يحتوي على ‎Luz)‏ ‏إيجابي؛ وغير معالج؛ ومركب اختبار عند 10.1 و 10 ‎(LM‏ ‏]470[ يتم استتبات كل ‎f‏ لإزدراعات من كل مريض في لوحة استنبات وعاء -96 منفصلة مع وعاء ‎PBS) ily £4200 5‏ يتم توزيع 6 مكررات لكل معالجة في نمط قطري على اللوحة. في كل نقطة زمنية تجريبية (5 و 12 و 19 يوما)؛ يتم حصاد الطافي من مستنبتات الإزدراعات»؛ ويتم إضافة وسائط معالجة جديدة. يتم تخزين الطافي في درجة حرارة -20 مئوية لتحليل العلامات البيولوجية لاحقا. يتم استخدام ‎١11]‏ البشري (سيغما الدريتش ‎(SRP3083‏ بتركيز 10 نانوغرام/مل. 3 النتائج 0 [471] تم تحديد تركيزات ‎AGNXT‏ و8612 مقابل منحنى قياسي. وتم تمثيل بياني للوسيط و ‎SEM‏ باستخدام برنامج اكسل. وقد استخدم ‎One-way ANOVA plus Dunnett’s lis)‏ ‎post-hoc‏ متعدد المقارنات من أجل التحليل الإحصائي (برمجيات بريزم 3.03( المثال 5. المقايسات فى الجسم الحي 1 نموذج فأر ‎(MNX)‏ مستأصل الهلالة 1 الفعالية في الجسم ‎all‏ في نموذج قتران ‎MNX‏ ‏]472[ تم دراسة الفعالية في الجسم الحي في نموذج فأر ‎(MNX)‏ لويس انثى مستأصلة الهلالة. إن نموذج فئران ‎MINX‏ هو نموذج مرض لفصَالٌ عَظْمِيَ تم التحقق منه بشكل جيد (بينديلي؛ £2001 يانوش وآخرون» 2002؛ بريتزكر وأخرون» 2006). 2 إجراءات تجريبية 1 الجراحة والجرعات
[473] تم إحداث خشونة في المفصل عن طريق استتئصال الهلالة في اليوم صفر ‎(DO)‏ في الساق الأيمن من كل فأر عن طريق قطع مستعرض للرباط الجانبي الوسطي وتتم إزالة 4 ملم من
الرياط. ودتم قطع مستعرض للجزء الداخلي من الغضروف المفصلي عموديا إلى اثنين من الجنيحات التي تدفع إلى الأمام والخلف من التجويف الزليلي. تخضع حيوانات صورية للتخدير فقط ومن ثم يتم خياطة شق الجلد والعضلات . في اليوم 1 3 يتم تخصيص عشوائي للفئران إلى مجموعة علاج ‎N)‏ = 20 لكل مجموعة) وفقا لوزن الجسم؛ من أجل الحصول على توزيع متجانس. يتم إعطاء جرعة للفئران من ‎D2‏ إلى 021 في 05 ‎(pO)‏ مرة واحدة يوميا ‎(Ad)‏ أو مرتين في اليوم ‎(bid)‏ باستخدام مركبات تم تركيبها في ميثيل سيلولوز 70.5 ‎(MC)‏ أو في ‎A 10 HPBCD‏ بدرجة حموضة 3.0 2 تقرير ‎PK‏ حالة مستقرة ‎(ssPK)‏ ‏]474[ بعد 7 أيام على الأقل من العلاج؛ أخذت عينات ‎al)‏ عند 4 نقاط زمنية بعد الإعطاء 0 للجرعات: 0 1< 3 و 6 ساعات (وعلى افتراض أن 24 ساعة تساوي العينة قبل إعطاء الجرعة)؛ من أجل تحديد تعرض البلازما لحالة مستقرة. 3 التحليل النسيجي ]475[ عند الذبح؛ يتم جمع الساق الأيمن من كل ‎hall‏ ومعالجتها للتحليل النسيجي. بعد 48 ساعة من التثبيت في 74 ‎formaldehyde‏ نزع كالسيوم قصبة الساق في 051605011 لمدة 7 5 أيام؛ وقطع إلى نصفين قبل إسجائها وجها لوجه في البارافين. يتم قطع خمسة سلاسل من المقاطع عند فواصل من 1101200 ؛ ويغطي حوالي 1.5 ملم من ‎gall‏ الأوسط من العظم. وتلطخ سلسلة واحدة من الشرائح ب © ‎Safranin‏ وضوءٍ أخضر لتقييم تشكلي و تدرج ‎(OARS‏ يتم تثبيت سلسلة أخرى من الشرائح مع ‎DAPI‏ لقياس كثافة الخلايا الغضروفية. ]476[ يتم تقييم مدى إصابة الغضروف التي تعكس ‎Gland‏ العَظْمِيَ في الهَضَبَةُ ‎gill‏ وتدرج 0 باستخدام طريقة ا45ا0/8 استنادا إلى التصنيف والتدريج لآفة الغضروف (بريتزكر وآخرون» 06). يتم تقييم تدريج ‎OARSI‏ بطريقة مموهة عن طريق قارئين مختلفين. بالنسبة لكل ساق؛ فإن الدرجة ‎Jai‏ كوسيط من تدرج ‎OARSI‏ لخمسة أقسام . [ بالنسبة للتحليل الإحصائي؛ تتم مقارنة متوسطات للمجموعات مع اختبار ‎Kruskal-‏ ‎Wallis‏ مطبقى يليه اختبار ‎Dunnett‏ مقارنة متعددة ‎hoc‏ 0051.
]478[ مستويات الأهمية: 05: لا دلالة إحصائية. ‎*p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001‏ مقابل ناقل-18076/ا. تم إجراء التحليلات الإحصائية على جميع الفئات من الدراسات.
[479] سيدرك الأشخاص من ‎Jal‏ الحرفة أن الوصف المذكور أعلاه هو وصف مثالي وتفسيري في طبيعته؛ ويهدف إلى توضيح الاختراع والتجسيدات المفضلة. يمكن للمختصين من أهل الحرفة ومن خلال التجارب الروتينية أن يتعرفوا على تعديلات وتغيرات واضحة يمكن أن تتم دون الخروج عن روح الاختراع. تهدف مثل هذه التعديلات والتي تدخل ضمن نطاق عناصر الحماية الملحقة إلى أن يتم تضمينها في الاختراع. بالتالي؛ فإن المقصود أن لا يتم تحديد نطاق الاختراع عن ‎Gob‏ ‏الوصف أعلاه؛ ولكن عن طريق عناصر الحماية التالية وما هو فى حكمها. 0 ]480[ إن جميع المنشورات؛ بما في ذلك ولكن لا تقتصر على براءات الاختراع وطلبات براءات الاختراع المذكورة في هذه المواصفات يتم إدراجها بالإحالة كما لو كانت قد أشير إلى كل منها على وجه التحديد وبشكل فردي لتضمينها بالإحالة كما لو أنها منشورات مذكورة بالكامل.
[481] ينبغي أن يكون مفهوما أن عوامل مثل القدرة التفاضلية على اختراق الخلية للمركبات المختلفة يمكن أن تسهم في التفاوت بين نشاط المركبات في المقايسات البيوكيميائية والخلوية في المختبر .
[482] على الأقل فإن بعض الأسماء الكيميائية للمركب من الاختراع على النحو الوارد والمنصوص عليه في هذا الطلب؛ قد تم إنشاؤها على أساس آلي باستخدام برنامج حاسويي للتسمية الكيميائية المتاح تجاريا؛ والتي لم يتم التحقق منها بشكل مستقل. وتشمل البرامج التمثيلية التي تقوم بتنفيذ ‎Jie‏ هذه الوظيفة برنامج أداة تسمية ‎Lexichem‏ يباع من قبل ‎Open Eye Software,‏ 0 .106 وبرنامج ‎Autonom‏ يباع من قبل ام. ‎Inc. go‏ ,ا. في الحالة التي يتم فيها ذكر اسم المادة الكيميائية المشار إليها ويختلف فيها الهيكل المصورء فإن الهيكل المصور هو المرجح لضبط الاسم. المراجع
المرجع 1): أباسزاد أي ‎»٠‏ ليوء أر. -كيو.؛ يانغ؛ ‎cal‏ روزنفيلد» اس. ايه.» ‎cong)‏ أو. أتش.
لينك؛ جى.أرء ‎pm]‏ دي .أم.؛ تورتوربللاء ام. دي .6 براتاء ام. ايه.؛ ‎coud gd‏ جى. ‎«(Rs coal‏ آر.؛
ديوك؛ جى. ‎oJ‏ جورج؛ اتش .جى.؛ هيلمان؛ ام. سي.؛ ميرفي؛ ‎GS‏ وبسوولء؛ بي.اتش.؛
كويلاند؛ آرءايه.؛ ديسيكوء؛ سى .بى .6 بروكنر»؛ أر. 3 ‎(elas‏ اتش. إيتوء واي ‎»٠‏ نيوتن؛ أر.سى.؛ ماغولدا »ارءال.؛ ترزاسكوس؛ جى. ‎col gd cal‏ جى.اف.؛ آرنرء إي.سي.؛ بيرنء تي.سي.؛
9. الاستنساخ وتوصيف 80/0/1511 ‎jl el‏ من فصيلة 00/0/115. جى.
.23450-23443 274 ‏.كيم.‎ Jon
المرجع 2( : بينديلي؛ ايه.» 2001. النماذج الحيوانية من مرض التهاب المفاصل الروماتويدي .
جى. موسكيولوسكيليت. التفاعل العصبي 1« 385-377.
المرجع 6 بوتترء اس ‎al.‏ جلاسون»؛ اس .أس. ‘ هويكنز بي. ‎a lS Ic‏ أس. ‘ ‎plug‏ ¢ اتش .؛ فان ليوين؛ جى .بي .تي .أم. فان أوسشء جى.جي .في .أم. 2009. فأر ‎ADAMTSS‏ -/— له تغييرات في عظم تحت غضروفية أقل بعد تحريض فُصَالٌ ‎(ab‏ من خلال عدم الاستقرار الجراحي: الآثار المترتبة على وجود صلة بين تغييرات الغضروف والعظم تحت الغضروفي. فُصَالَ عَظْمِيَ غضروفي 17« 645-636. دوى: 10.1016 ‎oof‏ .جوسا.2008.09.018.
5 المرجع 4): بوندغارد؛ ‎(ul‏ 1985. تصميم طلائع الأدوية. إلسفير. المرجع 5): شيوسارولي؛ آر.؛ فيسينتين؛ ام. كاسيللي؛ جى.؛ روفاتي؛ ال.سي. 2013. أجسام مضادة ضد- ‎Adamts—5‏ المشتقات واستخداماتها. ‎(Al)‏ 1/02013153189ا. المرجع 6( : شوكالينغام؛ بي.أس. ؛ سن دبليو.؛ ريغيراء برموديزء ام. ايه.؛ تسنغ؛ دبليو.» دوفيلد؛ دي ‎Co Oh‏ لارسون»؛ ‎co‏ لوهماندرء ال .أس. 13 ‎ot‏ سي.آر . جلاسون اس.أس ‎Co‏ جورجياديس؛
كى ‎٠ sl‏ موريس؛ إي .أيه. « 2011 يتم تخفيض نشاط أنزيم اغريكانات مرتفع في جراحة مفصل في نموذج فأر عن طريق انزيم اغريكانات مثبط معين. فُصَالٌ عَظْمِي غضروفي 19( 323-315. دوى: 10.1016 /جى.جوكا. 004.12.2010 المرجع 7(: ‎ls‏ دي .أو. رضاء دي ‎Cole‏ هاريس؛ ‎TN ppt‏ كلاين؛ ام. ايه.؛ ‎cal‏ جى.أر.؛ هويرء أم.أم. ؛» برادلى»؛ جى .دي.؛ بينغهام؛ سى.أو. » وايزمان»؛ ‎of‏ .اتش .؛ جاكسون»؛ سى.جى.؛ لين؛
أن ‎sl‏ » كوش؛ جى.جى. ¢ مورلائد؛ ال .دبليو.» شوماخر» اتش ‎Cdl ‘ Oh‏ سى.فى. » وولف؛
أف. » موليتورء جى.أيه؛ يوكوم؛ دي ‎c sl‏ شنيتزرء تى.جى.؛ ‎(Cad‏ دي «إي؛ ‎ed ysl‏
ايه .دي 2 ‎fe‏ اتش. 1 برانئدت؛ كى .دي 2 موسكوفيتش؛ آر.دبليو. 1 وليامزء اتش == « 2006
جلوكوز ‎amine‏ كبريت شوندروبتين» الاثنين في توليفة ‎Jal‏ عَظْمِيَ ‎AS)‏ مؤلمة. ان. إنجل. ميد. 354« 806-795. درى: 10.1056/ ‎NEJMoa‏ 0582771
المرجع 8): دوفورء ايه.؛ افرول سي.أم.؛ 2013. أخطاً الهدف: مصفوفة بروتيناز متمعدن في
في الالتهابات والسرطان. الاتجاهات في ‎ale‏ الأدوية 34 242-233. دوى: 10.1016/جي.
تيبس 004. 02. 2013
المرجع 9): جورجياديس؛ دي.؛ بيوتاكيز؛ ايه. 2008. الاستهداف النوعي لأعضاء فصيلة
0 ميتزينسين مع مثبطات جزيء صغير: التقدم نحو التحدي متعدد الاشكال. بيوأورغ. ميد. كيم. 16( 8794-1. دوى: 10.1016 / جي. بي ام سي. 2008.08.058 المرجع 10(: جلاسون»؛ اس أس. اسكيوء آر.؛ شيبارد؛ ‎Coe‏ كاريتو؛ بى.؛ بلانشيه؛ تى.؛ ‎al‏ أيه اتش. -أل. فلانري؛ سى.أر. ببلوسوء دي.؛ كانكى؛ ‎GS‏ يانغ» زد.؛ ماجومدانء ام.كى. موريس» إي .ايه.2005. ‎ADAMTSS ads‏ نشط يمنع تدهور الغضروف في نموذج ‎CLAN‏ من
‎abe JLab 5‏ الطبيعة 434( 648-644. درى: ‎nature03369/10.1038‏ ‏المرجع 1 0 يانوش؛ ام .جى. ؛ بينديلى؛ ايه .أم. براون» كى.كى.؛ تايوء واي .أو. ¢ ‎J Aad‏ هايتماير» اس.ايه. 2002. إحداث فُصَالَ ‎abe‏ في الفئران عن طريق خرق جراحي للغضروف المفصلي: تثبيط تلف المفصل عن طريق مثبط مصفوفة بروتبناز متمعدن. ‎Jad‏ عَظْمِيَ غضروفي 10 791-785. دوى: 10.1053 / جوكا 2002.0823
‏0 المرجع 12): كاتو؛ أي.؛ هيغاشيموتو» ام.؛ تاموراء أو.؛ إيشيباشي؛ ‎«inh‏ 2003. إجمالي توليف مابيسين كيتون (نوثابوديتين بي) من خلال وسائل تحلق ‎aryl‏ جذري 5-إكسو انتقائي على إناميدز جى. أورغ. ‎aS‏ 68( 7989-7983. دوى: 10.1021 / جو030177 ام.
المرجع 13): لارسون» اس» لوهماندر ال.أس. سترغليكس» ايه.؛ مقايسة اغريكان ‎ARGS-‏ ‏4. للتحليل في الدم والسائل الزليلي. ‎cake Jud‏ غضروفي 22( 249-242. دوى: 6 إجى .جوكا. 2013.12.010 المرجع 14): ليتل؛ سي ‎Cog‏ ميكرء سي.تي.؛ غولوب»؛ اس .«بي.؛ لولرء كى .إي.؛ فارمرء؛
بي.جي.؛ سميث؛ اس.ام. فوسانغ؛ ايه. جى.؛ 2007. إعاقة انشقاق اغريكانات في مجال اغريكان بين الكريات يلغي تأكل الغضروف ويعزز إصلاح الغضروف. جى. كلين. إنفست. 117؛ 1636-7. دوى : 10.1172 [ جي سي اي30765 المرجع 15): مالفايت؛ أيه. ‎cal‏ ريتشي؛ جي.؛ ‎cas‏ ايه.أس.؛ أوستنء جي.-اأس.؛ هارتك؛ جى.؛ تشين؛ دبليو. 1 تورتوريللاتء ام. دي.؛ ‎(age‏ جى.أس 2010. الفئران التي تعاني من نقصض
0 0/1/15-5هلا تطور آلام جلدية ميكانيكية ترتبط مع ‎cake Iliad‏ يلي زعزعة الاستقرار الهلالي الوسطي. فُصَانَ عَظْمِيٌ غضروفي 18» 580-572. دوى: 10.1016 / جي. جوكا. 2009.11.013 المرجع 16): موباشيري» ايه.» 2013 مستقبل علاج القُصَانٌ العَظْمِي: علاج دوائي مستهدف.كيور . رهيوماتول. ريب. 15. دوى: 10.1007 / اس 9-0364-013-11926
5 المرجع 17): بوند؛ أم.جي.؛ نوكي» 1973. ‎Ola‏ عَظْمِيٌ يتم إحداثه تجريبيا في الكلب. آن. رهيوم. ديس. 32 388-387. المرجع 18(: بريتزكرء كى .بي .أتش ‎ce‏ جاي؛ اس. جيمينيز»؛ اس .ايه.؛ أوسترغارد كى.؛ بلاتير؛ جي. بي. ‎Co‏ ربغيل؛ بي .ايه. سالترء دي ‎Co‏ فان دن بيرغ؛ دبليو.بي. 3 2006 التشريح المرضي ‎lal‏ العَظْمِي الغضروفي: التصنيف والتدريج. فُصَالَ عَظْمِي غضروفي 14( 29-13. دوى:
0 10.1016 إجي .جوكا. 2005.07.014 المرجع 19): شيومي؛ تي.؛ ليمايترء في.؛ دي ؛أرمينتو > اوكاداء واي .؛ 2010. مصفوفة بروتيناز متمعدن؛ ديسإنتيجرين و بروتيناز متمعدن مع بواعث بروتين ثرومبوسبوندين في الأمراض غير الورمية. باثول. إنت. 60» 496-477. دوى: 10.1111 [ جي. 1440- 6.7
المرجع 20( : ستائنتون» اتش.» غولوب»؛ اس «بي. روجرسون؛ اف.ام. ‎٠»‏ لاست»؛ كى. » ‎eid‏ ‏سي .بي. فوسانغ؛ ايه.جي. « 2011 تحري اغريكانوليسيس بوساطة-5 ‎١!‏ ا/الخرنام في غضروف فأر. نات. بروتوك.6, 404-388. دوى: 10.1038 / نبروت. 2010.179 المرجع 21): ستانتون؛ اتش.؛ روجرسون؛ اف .أم. ؛ إيست؛ سي.جي. ؛» غولوب؛ أس.بي.؛ لولرء كى .إي.؛ ميكرء سي.تي.؛ ليتل؛ سي .بي.؛ ‎Scan‏ فارمرء بي .جي.؛ ‎TETAS‏ أي .كى.؛ فوري؛ ايه.ام.؛ فوسانغ؛ ايه.جي.»؛ 2005. ‎ADAMTSS‏ هو اغريكاناز رئيسي في غضاريف فأر في الجسم الحي وفي المختبر. ناتشر 434( 652-648. دوى: 10.1038 / ناتشور 03417 المرجع 22): تورتوربللا» ام. ‎ga‏ فالفايت» ايه.ام.» 2008. هل ستزداد الأغريكانات الحقيقية: تقييم المعايير التي تحدد نشاط الأغريكانات في الفُصَالٌ العَظْمِيئ. كيور . فارم. بيوتيكنول. 9؛ 0 23-16. المرجع 23(: فيلائد؛ اتش ‎val.‏ 1 ميخائيل؛ ‎cal‏ كيرشباوم؛ بي .جي. رودولفي؛ كى.ايه. « 2005. فُصَالٌ ‎(abe‏ - مرض غير قابل للعلاج؟ نات. ريف. درغ ديسكوف. 4 344-331. دوى: 10.1038 ترد1693 المرجع 24(: ‎Yigg‏ ¢ بي .جى .ام. جرين؛ تي. دبليو. 3 2 201 غرينز مجموعات واقية في تخليق عضوي »؛ طبعة 4 طبعة . ايلي - إنترسينس .

Claims (1)

  1. عناصر الحماية 1( مركب وفقا للصيغة ا: ا ‎=n RR‏ ‎R* >‏ 1جاهو: ‎«H -‏ ‎alkyl -‏ ,© مستبدل اختياريا بمجموعة 44 واحدة أو أكثر منتقاة بشكل مستقل؛ ‎cycloalkyl -‏ بو وحيد الحلقة مستبدل اختياريا ‎RA de ganar‏ واحدة أو أكثر منتقاة بشكل مستقل؛ ‎heterocycloalkyl - 10‏ أحادي الحلقة به 7-4 أعضاء يشتمل على ذرة إلى ذرتين مغايرتين يتم انتقاء هما بشكل مستقل من لا 0؛ و5؛ مستبدل اختياريا بواحد أو أكثر من ‎Cygalkyl‏ ‎~C(=0)C, , alkyl‏ أى ‎C(=0)OC, , alkyl‏ - ‎phenyl -‏ مستبدل اختياريا بمجموعة 45 واحدة أو أكثر منتقاة بشكل مستقل؛ ‎phenyl —‏ مندمج مع ‎heterocycloalkyl‏ أحادي الحلقة به 6-5 أعضاء يشتمل على 1 5 أو 2 أو 3 ذرات مغايرة يتم انتقاءها بشكل مستقل من ‎NN‏ 0؛ و5؛ وبتم استبدال ‎heterocycloalkyl‏ اختياريا مع واحد أو أكثر من = 0؛ ‎heteroaryl —‏ وحيد الحلقة به 6-5 أعضاء يشتمل على ذرة أو ذرتين مغايرتين يتم انتقاء هما بشكل مستقل من لا 0؛ و5؛ وستبدل اختياريا بمجموعة ‎RS‏ واحدة أو أكثر منتقاة بشكل مستقل؛ يتم اختيار ‎R2‏ بشكل مستقل من: ‎«H -‏ ‎«OH -‏ ‎«C4 alkoxy -‏ و
    ‎Cp alkyl 5‏ مستبدل اختياريا بواحد ‎«OH -‏ ‎«CN -‏ ‎Cy alkoxy‏ مستبدل اختياريا ب ‎phenyl‏ واحد؛ أو ‎heteroaryl 5‏ أحادي الحلقة به 6-5 أعضاء يتضمن ذرة إلى ذرتين مغايرتين يتم انتقاءهما بشكل مستقل من لا © و 5 مستبدل اختياريا مع واحد أو أكثر من ‎(Cg alkyl‏ كل من 438 و ‎R3b‏ يتم انتقائها بشكل مستقل من: = ١و‏ ‎«C4 alkyl —-‏ أو 0 لان عبارة عن ‎aryl —‏ أحادي الحلقة أو ثنائي الحلقة مندمج به 10-6 أعضاء مستبدل اختياريا بمجموعة 6 واحدة أو أكثر منتقاة بشكل مستقلء ‎heteroaryl —‏ أحادي الحلقة أو ثنائي الحلقة مندمج به 10-5 أجزاء يشتمل على 1؛ 2 أو 3 ذرات مغايرة منتقاة بشكل مستقل من لا © و 5؛ ومستبدل اختياريا بمجموعة ‎RO‏ واحدة أو أكثر منتقاة بشكل مستقل؛ ‎R4‏ عبارة عن - هالو ‎«OH -‏ ‎«CN -‏ ‎alkyl - 0‏ يرث ‎alkoxy -‏ ب © مستبدل اختياريا ب ‎alkoxy‏ ير ‎«phenyl sf‏ ‎«C4 thioalkoxy -‏ ‎heterocycloalkyl -‏ أحادي الحلقة به 7-4 أعضاء يتضمن ذرة مغايرة واحدة أو أكثر يتم انتقاء ها بشكل مستقل من !ا © و 5 مستبدل اختياريا مع ‎halo‏ واحد أو أكثر أو ‎C(=0)OC,_‏ ‎alkyl 5‏ 4 يتم انتقاءه بشكل مستقل؛ ‎phenyl -‏
    ~S(=0),C, 4 alkyl ~~ ~C(=O)OR7a 0 - ~C(=O)NRTbR7c ~~ - -NHC(=O)ORTd - -NHC(-O)R7e ~~ - 5 -NR8aR8b - ‏عبارة عن‎ RS ‏كل‎ ‎halo - «OH -
    ‎«—CN - 10‏ ‎Cp g alkyl —‏ مستبدل اختياريا ببديل واحد أو أكثر يتم اختياره بشكل مستقل من 7810 أو ‎~NR9aR9b‏ أ 0(014906590-)0- ‎Cy alkoxy -‏ مستبدل اختياريا مع واحد ‎“NRYeRIf‏ أو ‎-S(=0),C, , alkyl ~~ -‏
    ‏5 كل 46 عبارة عن - 0
    ‎«—CN - «—NO2 - «—CH3 -
    ‎heteroaryl - 20‏ أحادي الحلقة أو ثنائي الحلقة مندمج به 10-5 أعضاء يشتمل على 1؛ 2 أو 3 ذرات مغايرة منتقاة بشكل مستقل من لا © و 5 مستبدل اختياريا مع واحدة أو أكثر منتقاة بشكل مستقل من ‎alkyl halo‏ :© أو ‎alkoxy‏ هر أو ‎~NR9gROh ~~ -‏ كل ‎(R7d (R7c (R7b (R7a‏ أو ‎R7e‏ عبارة عن
    ‏5 - ا أو ‎Cy 4 alkyl —-‏ مستبدل اختياريا مع واحد ‎«OH‏ أو ‎(Cy 4 alkoxy‏
    كل ‎R8a‏ أو مقع يتم انتقائهم يبشكل مستقل من ‎9H -‏ ‎alkyl -‏ © مستبدل اختياريا مع واحد أو أكثر منتقاة بشكل مستقل ‎«Cy alkoxy (OH‏ أى ‎«phenyl‏ ‏5 يتم اختيار كل من ‎(Ra‏ طق ا مقا ‎(R9e (R9d‏ أو ا ‎ROg‏ 6و 90م ‎Jeu‏ مستقل من با و ‎$C 4 alkyl‏ أو ملح مقبول صيدلانياء أو ذوابة؛ أو ملح مقبول صيدلانيا لذوابة منه؛ شربطة أن: = 1+ و ‎R2‏ لا يكونان ‎AH‏ نفس الوقت؛ و - عندما يكون ‎RT‏ عبارة عن ‎(Me‏ و ‎R2‏ عبارة عن ‎١‏ فإن ‎Cy‏ لا تكون لاخ ‎Sm‏ ‎Te‏ ‏أو ملح مقبول صيدلانيا أو ذوابة أو ملح لذوابة منه. 2( مركب أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانيا؛ وفقا لعنصر الحماية 1؛ حيث يكون المركب ‎Wy‏ ‏5 للصيغة ‎dl‏ ‎H 0‏ 3ج ‎hd‏ السام ‎N‏ ¥ 0 ‎Hi R Ne‏ ‎Ra y‏ 8 ‎I‏ ‏حيث يكون ‎Cy 4 (R3B (R3A (R2 (R1‏ على النحو المحدد أعلاه. ‎$e (3 20‏ أو ملح منه مقبول صيدلانيا؛ ‎Wy‏ لعنصر الحماية 1 أو 2 حيث ‎Ble RL‏ عن ‎H‏
    4( مركب أو ملح منه مقبول صيدلانيا؛ وفقا لعنصر الحماية 1 أو 2؛ حيث 1» عبارة عن
    ‎.C,_4 alkyl‏ 5( مركب أو ملح منه مقبول صيدلانيا؛ وفقا لعنصر الحماية 1 أو 2 حيث 1» عبارة عن ‎cycloalkyl 5‏ وحيد الحلقة بمن. 6( مركب أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانيا؛ وفقا لعنصر الحماية 1؛ حيث يكون المركب ‎Wy‏ ‏للصيغة ‎lla‏ أو ‎Mlb‏ ‏0 ‎HN R3b HN pe R3b‏ ‎PN NY A 7 ١‏ ‎R2 N 0- 'N + N‏ م 0 ‎H “Cy H “Cy‏ ‎R3a 8‏ ‎Illa 10‏ أو ‎lb‏ ‏حيث ‎R3b (R3a (R2‏ ولا هم على النحو الموصوف فى عنصر الحماية 1. 7( مركب أو ملح منه مقبول صيد لانيا وفقا لعنصري الحماية 1 أو 6« ‎R2 Cua‏ هو
    ‎.C, 4 alkyl‏ 8( مركب أو ملح منه مقبول صيدلانيا؛ وفقا لعنصر الحماية 1؛ حيث يكون المركب وفقا للصيغة ‎IVa‏ أى ‎IVb‏ ‏0 0 ‎HN R3b HN + A R3b‏ ‎NY EN Re ١‏ نمل ‎“Cy‏ ابا ا ‎“Cy H‏ با ‎H‏ ‎R3a 8‏ ‎IVa‏ أو ‎IVb‏ ‏20 حيث يكون 8 ‎Cy R3b‏ على النحو الموضح في عنصر الحماية 1
    9( مركب أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانيا؛ وفقا لعنصر الحماية 8؛ حيث يتم اختيار كل ‎(R3a‏ ‏و3“ بشكل مستقل من ‎.CH3 «H‏ 0) مركب أو ملح منه مقبول صيدلانياء وفقا لعنصر الحماية 8؛ حيث يكون ‎CY‏ عبارة عن
    ‎aryl 5‏ به 10-6 أعضاء؛ مستبدل مع مجموعة ‎RO‏ واحدة أو أكثر منتقاة بشكل مستقل. 11( مركب أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانيا؛ وفقا لعنصر الحماية 8؛ حيث يكون ‎CY‏ عبارة عن
    ‎phenyl‏ يستبدل مع مجموعة ‎RG‏ واحدة أو أكثر منتقاة بشكل مستقل. 0 12 ( مركب أو ملح ‎die‏ مقبول ‎(Lidia‏ وفقا لعنصر الحماية 8( حيث يكون ‎RO‏ عبارة عن اا ‎—-CH3 (CN‏ أو ‎.NO2‏ ‏13( مركب أو ملح منه مقبول صيدلانيا وفقا لعنصر الحماية 1؛ حيث يتم انتقاء المركب من: ‎5-[3-[(3S)~4~(3-chloro-4-fluoro—phenyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-2-‏ ‎cmethyl-3-oxo—propyl]-5-cyclopropyl-imidazolidine-2,4-dione 5‏ المركب 192 ‎5-[3-[(3S)~4~(3—chloro-5-fluoro—phenyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-2-‏ ‎cmethyl-3-oxo—propyl]-5-cyclopropyl-imidazolidine-2,4-dione‏ المركب 194 ‎(5S)-5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)—4-(3,4-dichlorophenyl)-3-methyl-‏
    ‎207 ‏المركب‎ ¢piperazin—1-yl]-3-oxo—propyllimidazolidine-2,4-dione (5S)-5-cyclopropyl-5-[(2S)-3-[(3S)-4~-(3,4-difluorophenyl)-3-methyl- - 0 ‏المركب‎ «piperazin—1-yl]-2-methyl-3—-oxo—propyl]imidazolidine-2,4-dione
    ‎212 ‎5-[3-[(3S)—4-(4-chlorophenyl)-3-methyl-piperazin—1-yl]-2-methyl-3- ‎193 ‏المركب‎ coxo—propyl]-5—-cyclopropyl-imidazolidine-2,4-dione 5-[3-[4-(3,4—difluorophenyl)piperazin—1-yl]-2-methyl-3—-oxo-propyl]-5- 5 224 ‏المركب‎ ((methoxymethyl)imidazolidine-2,4-dione
    5-[2-[4-(3,5—dichlorophenyl)piperazine—1-carbonyl]outyl]-5-methyl-
    236 ‏المركب‎ dimidazolidine-2,4-dione (S)=5-((S)—3~((S)—4-(3—chloro-4-fluorophenyl)-3-methylpiperazin-1- «yl)—-2-methyl-3-oxopropyl)-5-(methoxymethyl)imidazolidine-2,4—-dione
    المركب 331
    5-[3-[4~(3—chlorophenyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-3-oxo—-propyl]-5- 121 ‏المركب‎ ccyclopropyl-imidazolidine-2,4-dione 5-[3-[4—(3—chloro—2-methyl-phenyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-3-oxo- 176 ‏المركب‎ <propyl]-5-cyclopropyl-imidazolidine-2,4-dione tert-butyl N-[2-[4-[3-[4-(3,4-difluorophenyl)piperazin—1-yl]-2-methyl- - 0 235 ‏المركب‎ «(3—oxo-propyl]-2,5-dioxo-imidazolidin—4-yllethylJcarbamate (5S)-5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)—4-(3,5-dichlorophenyl)-3-methyl- 204 ‏المركب‎ ¢piperazin—1-yl]-3-oxo—propyllimidazolidine-2,4-dione 5-[3-[(3S)~4~(3-chloro-4-fluoro—phenyl)-3-methyl-piperazin-1-yl]-2-
    245 ‏المركب‎ émethyl-3-oxo—propyl]-5-(2-pyridyl)imidazolidine-2,4—-dione 5 5-cyclopropyl-5-[3-[4—-(3,5-dichlorophenyl)piperazin—1-yl]-2-methyl-3- 172 ‏المركب‎ coxo-propyllimidazolidine-2,4-dione (5R)-5-[(28)-3-[(3S)-4-(3—chloro-4-fluoro-phenyl)-3-methyl- piperazin—1-yl]-2-methyl-3-oxo—-propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4-
    265 ‏المركب‎ «dione 20 5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-4-[3-fluoro-5-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]-3- «methyl-piperazin—1-yl]-2-methyl-3-oxo—propyl]imidazolidine-2,4—dione 379 ‏المركب‎ ‎5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-4-(3,4-difluorophenyl)-3-methyl-piperazin-1-
    191 ‏المركب‎ yl]-2-methyl-3-oxo-propyl]imidazolidine-2,4-dione 5
    5-[3-[4-(3,5—dichlorophenyl)piperazin—1-yl]-2-(hydroxymethyl)-3-oxo- 220 ‏المركب‎ cpropyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4—-dione 5-[3-[(3S)-4~-(3,4~difluorophenyl)-3-methyl-piperazin—1-yl]-2-methyl- 264 ‏المركب‎ (3-oxo-propyl]-5—(2-pyridyljimidazolidine-2,4-dione 5-[3-[(3S)-4~(3-chlorophenyl)-3-methyl-piperazin—1-yl]-2-methyl-3- 5 269 ‏المركب‎ coxo—propyl]-5-(2-pyridyl)imidazolidine-2,4—dione 5-[3-[(3S)~4~(4-chloro-3,5-difluoro—phenyl)-3-methyl-piperazin—1-yl]- 404 ‏المركب‎ (2-methyl-3—oxo—propyl]-5-methyl-imidazolidine-2,4—dione 5-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-4-(3,4-dichlorophenyl)-3-methyl-piperazin-1- 167 ‏المركب‎ «yl]-3—oxo-propyllimidazolidine-2,4-dione 0 5-[3-[4-(3,5—dichlorophenyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-3—-oxo—propyl]-5- 218 ‏المركب‎ ¢(2-methylsulfonylethyl)imidazolidine-2,4—-dione 5-[3-[4-(3,5—dichlorophenyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-3—-oxo—propyl]-5- 231 ‏المركب‎ (2-pyridyl)imidazolidine-2,4-dione (5S)-cyclopropyl-5-[3-[(3S)-4—(3,5—difluorophenyl)-3-methyl-piperazin—- 5 255 ‏المركب‎ ¢1-yl]-3-oxo—propyl]limidazolidine-2,4-dione 5-[3-[(3S)-4~-(3—fluorophenyl)-3-methyl-piperazin—1-yl]-2-methyl-3- 263 ‏المركب‎ coxo—propyl]-5-(2-pyridyl)imidazolidine-2,4—dione 5-[3-[4-(4-chloro-3,5-difluoro—phenyl)piperazin—1-yl]-2-methyl-3-oxo- 279 ‏المركب‎ propyl]-5-(methoxymethyl)imidazolidine-2,4-dione 0 5-cyclopropyl-5-[3-[4-(5-fluoro—2-methyl-phenyl)piperazin-1-yl]-2- 174 ‏المركب‎ cmethyl-3-oxo—propyllimidazolidine-2,4-dione 5-[3-[4-(3,5—dichlorophenyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-3—-oxo—propyl]-5- 222 ‏والمركب‎ ¢(methoxymethyljimidazolidine-2,4—dione 5-[3-[(3S)-4~-(3,4-dichlorophenyl)-3-methyl-piperazin—-1-yl]-3-oxo- 5 347 ‏المركب‎ .propyl]-5—(2-pyridyl)imidazolidine-2,4—-dione
    4 1 ( مركب صيد لانى يتضمن مادة ناقلة مقبولة صيد ‎Lay‏ وكمية فعالة دوائيا من مركب وفقا لعنصر الحماية 1
    لاله الهيلة السعودية الملضية الفكرية ا ‎Sued Authority for intallentual Property‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § 8 ‎Ss o‏ + < م ‎SNE‏ اج > عي كي الج ‎TE I UN BE Ca‏ ‎a‏ ةا ‎ww‏ جيثة > ‎Ld Ed H Ed - 2 Ld‏ وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. ‎Ad‏ ‏صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > فهذا ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ v=‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏
SA517381743A 2014-12-22 2017-06-15 مركبات مشتقة من5-[(بيبيرازين-1-يل)]-3-أوكسو-بروبيل]-إيميدازوليدين-2، 4-ديون بصفتها مثبطات adamts لمعالجة الفصال العظمي SA517381743B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14307129 2014-12-22
PCT/EP2015/080430 WO2016102347A1 (en) 2014-12-22 2015-12-18 5-[(piperazin-1-yl)-3-oxo-propyl]-imidazolidine-2,4-dione derivatives as adamts inhibitors for the treatment of osteoarthritis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA517381743B1 true SA517381743B1 (ar) 2021-01-28

Family

ID=52345014

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA517381743A SA517381743B1 (ar) 2014-12-22 2017-06-15 مركبات مشتقة من5-[(بيبيرازين-1-يل)]-3-أوكسو-بروبيل]-إيميدازوليدين-2، 4-ديون بصفتها مثبطات adamts لمعالجة الفصال العظمي

Country Status (50)

Country Link
US (4) US9926281B2 (ar)
EP (2) EP3237406B1 (ar)
JP (2) JP6636539B2 (ar)
KR (1) KR20170122720A (ar)
CN (1) CN107108579B (ar)
AR (1) AR103170A1 (ar)
AU (1) AU2015371400B2 (ar)
BR (1) BR112017013258B1 (ar)
CA (1) CA2971110C (ar)
CL (1) CL2017001650A1 (ar)
CO (1) CO2017006174A2 (ar)
CR (1) CR20170248A (ar)
CU (1) CU20170085A7 (ar)
CY (1) CY1121692T1 (ar)
DK (1) DK3237406T3 (ar)
DO (1) DOP2017000139A (ar)
EA (1) EA030637B1 (ar)
EC (1) ECSP17046848A (ar)
ES (1) ES2724989T3 (ar)
GE (1) GEP20197043B (ar)
GT (1) GT201700107A (ar)
HK (1) HK1245793B (ar)
HR (1) HRP20190514T1 (ar)
HU (1) HUE042840T2 (ar)
IL (1) IL252981B (ar)
JO (1) JO3501B1 (ar)
LT (1) LT3237406T (ar)
MA (1) MA41238B1 (ar)
MD (1) MD3237406T2 (ar)
ME (1) ME03374B (ar)
MX (1) MX2017008048A (ar)
MY (1) MY189764A (ar)
NI (1) NI201700081A (ar)
NZ (1) NZ732909A (ar)
PE (1) PE20171099A1 (ar)
PH (1) PH12017501160A1 (ar)
PL (1) PL3237406T3 (ar)
PT (1) PT3237406T (ar)
RS (1) RS58617B1 (ar)
RU (1) RU2693459C2 (ar)
SA (1) SA517381743B1 (ar)
SG (1) SG11201705030SA (ar)
SI (1) SI3237406T1 (ar)
TN (1) TN2017000213A1 (ar)
TR (1) TR201904158T4 (ar)
TW (1) TWI687414B (ar)
UA (1) UA122065C2 (ar)
UY (1) UY36470A (ar)
WO (1) WO2016102347A1 (ar)
ZA (1) ZA201703905B (ar)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3501B1 (ar) * 2014-12-22 2020-07-05 Servier Lab مشتقات 5-{(بيبرازين - 1-يل)-3-أوكسو - بروبيل}- إيميدازوليدين-2، 4 - دايون كمثبطات ل adamts لمعالجة هشاشة العظام)
GB201610056D0 (en) * 2016-06-09 2016-07-27 Galapagos Nv And Laboratoires Servier Les Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders and osteoarthritis
GB201610055D0 (en) * 2016-06-09 2016-07-27 Galapagos Nv And Laboratoires Servier Les Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders and osteoarthritis
CN107540648A (zh) * 2017-08-09 2018-01-05 江苏工程职业技术学院 一种达格列净的制备方法
CN107652277A (zh) * 2017-08-09 2018-02-02 江苏工程职业技术学院 一种依帕列净的制备方法
WO2021011723A1 (en) * 2019-07-18 2021-01-21 Avidence Therapeutics, Inc. Anti-osteoarthritis hydantoin compounds and related compositions and methods
JP2023513121A (ja) * 2020-02-04 2023-03-30 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 Ａｄａｍｔｓ阻害剤、その製造および医薬用途
WO2021204185A1 (zh) * 2020-04-10 2021-10-14 深圳信立泰药业股份有限公司 一种苯并[d]氮杂卓类衍生物蛋白聚糖酶2抑制剂及其制备方法和医药用途
CN113735825A (zh) * 2020-05-27 2021-12-03 成都康弘药业集团股份有限公司 1,2,3,6-四氢吡啶类化合物及其制备方法和用途
CN113754635A (zh) * 2020-06-02 2021-12-07 成都康弘药业集团股份有限公司 稠环类化合物及其制备方法和用途
WO2022007866A1 (zh) * 2020-07-09 2022-01-13 深圳信立泰药业股份有限公司 并三环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
KR20230121762A (ko) 2020-12-15 2023-08-21 갈라파고스 엔.브이. (5s)-사이클로프로필-5-[3-[(3s)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온의 고체 형태
TW202304886A (zh) * 2021-04-02 2023-02-01 中國大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 Adamts抑制劑的前藥及其製備方法與醫藥用途
TW202321221A (zh) * 2021-08-03 2023-06-01 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 抑制adamts-5和/或adamts-4功能的化合物的晶型及其製備方法和應用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4556670A (en) * 1982-12-06 1985-12-03 Pfizer Inc. Spiro-3-hetero-azolones for treatment of diabetic complications
US4680306A (en) * 1984-07-20 1987-07-14 Pfizer Inc. Sprio-imidazolones for treatment of diabetes complications
US5043447A (en) * 1987-04-24 1991-08-27 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
SE0100902D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
ATE445400T1 (de) 2001-05-25 2009-10-15 Bristol Myers Squibb Co Hydantion-derivate als hemmer von matrix- metalloproteinasen
GB0405101D0 (en) 2004-03-06 2004-04-07 Astrazeneca Ab Compounds
US7504424B2 (en) * 2004-07-16 2009-03-17 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
EP2650310B1 (en) 2012-04-13 2016-06-08 Rottapharm Biotech S.r.l. Anti-ADAMTS-5 antibody, derivatives and uses thereof
AR092971A1 (es) * 2012-10-26 2015-05-06 Lilly Co Eli Inhibidores de agrecanasa
WO2014121884A1 (en) 2013-02-06 2014-08-14 Merck Patent Gmbh Substituted carboxylic acid derivatives as aggrecanase inhibitors for the treatment of osteoarthritis
JO3501B1 (ar) 2014-12-22 2020-07-05 Servier Lab مشتقات 5-{(بيبرازين - 1-يل)-3-أوكسو - بروبيل}- إيميدازوليدين-2، 4 - دايون كمثبطات ل adamts لمعالجة هشاشة العظام)

Also Published As

Publication number Publication date
PL3237406T3 (pl) 2019-07-31
MD3237406T2 (ro) 2019-05-31
SG11201705030SA (en) 2017-07-28
HUE042840T2 (hu) 2019-07-29
HK1245793B (zh) 2020-01-03
SI3237406T1 (sl) 2019-04-30
TR201904158T4 (tr) 2019-05-21
EP3237406B1 (en) 2019-02-06
AU2015371400B2 (en) 2019-07-25
JP6636539B2 (ja) 2020-01-29
JP2020063278A (ja) 2020-04-23
CO2017006174A2 (es) 2017-09-11
AR103170A1 (es) 2017-04-19
JP2018502906A (ja) 2018-02-01
RU2017126187A3 (ar) 2019-01-24
IL252981A0 (en) 2017-08-31
US20210309614A1 (en) 2021-10-07
NZ732909A (en) 2020-08-28
ZA201703905B (en) 2022-03-30
KR20170122720A (ko) 2017-11-06
GEP20197043B (en) 2019-11-25
HRP20190514T1 (hr) 2019-05-03
BR112017013258B1 (pt) 2023-02-07
PH12017501160A1 (en) 2017-12-11
RS58617B1 (sr) 2019-05-31
EP3575294A1 (en) 2019-12-04
EP3237406A1 (en) 2017-11-01
GT201700107A (es) 2019-08-07
PT3237406T (pt) 2019-03-19
DOP2017000139A (es) 2017-10-31
LT3237406T (lt) 2019-03-25
MA41238A (fr) 2017-11-01
CU20170085A7 (es) 2017-10-05
EA201791451A1 (ru) 2017-11-30
US11718588B2 (en) 2023-08-08
US20200216397A1 (en) 2020-07-09
JO3501B1 (ar) 2020-07-05
US20180258052A1 (en) 2018-09-13
CY1121692T1 (el) 2020-07-31
MY189764A (en) 2022-03-03
US20180002293A1 (en) 2018-01-04
TWI687414B (zh) 2020-03-11
PE20171099A1 (es) 2017-08-07
MA41238B1 (fr) 2019-04-30
CN107108579B (zh) 2019-12-17
BR112017013258A2 (pt) 2018-02-06
ME03374B (me) 2020-01-20
RU2017126187A (ru) 2019-01-24
ECSP17046848A (es) 2017-10-31
US9926281B2 (en) 2018-03-27
ES2724989T3 (es) 2019-09-18
TW201629041A (zh) 2016-08-16
CA2971110A1 (en) 2016-06-30
MX2017008048A (es) 2017-10-19
US10941117B2 (en) 2021-03-09
IL252981B (en) 2019-07-31
CA2971110C (en) 2023-05-16
US10487060B2 (en) 2019-11-26
EA030637B1 (ru) 2018-09-28
NI201700081A (es) 2017-09-08
UA122065C2 (uk) 2020-09-10
DK3237406T3 (da) 2019-05-06
WO2016102347A1 (en) 2016-06-30
UY36470A (es) 2016-07-29
CR20170248A (es) 2017-07-19
TN2017000213A1 (en) 2018-10-19
CN107108579A (zh) 2017-08-29
BR112017013258A8 (pt) 2022-08-16
CL2017001650A1 (es) 2018-01-26
RU2693459C2 (ru) 2019-07-03
AU2015371400A1 (en) 2017-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA517381743B1 (ar) مركبات مشتقة من5-[(بيبيرازين-1-يل)]-3-أوكسو-بروبيل]-إيميدازوليدين-2، 4-ديون بصفتها مثبطات adamts لمعالجة الفصال العظمي
US11992531B2 (en) C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
CN110506039A (zh) 用于雄激素受体靶向降解的化合物和方法
EA009920B1 (ru) Соединения пиримидотиофена
US10550100B2 (en) 5-[3-[piperzin-1-yl]-3-oxo-propyl]-imidazolidine-2,4-dione derivatives as ADAMTS 4 and 5 inhibitors for treating E.G. osteoarthritis
EA016301B1 (ru) Пирролопиримидины и их применение
US10829478B2 (en) 5-[3-[piperazin-1-yl]-3-oxo-propyl]-imidazolidine-2,4-dione derivatives as ADAMTS 4 and 5 inhibitors for treating e.g. osteoarthritis
WO1998008802A1 (en) Inhibitors of cysteine protease
EA029827B1 (ru) Производные бензимидазола и их фармацевтические композиции для лечения воспалительных заболеваний
CN103402995B (zh) 吲哚、吲唑衍生物或其盐
WO2016065461A1 (en) Ripk2 inhibitors and method of treating cancer with same
KR20080046226A (ko) 제약상 활성인 테트라히드로-피롤로[1,2-β]이소티아졸1,1-디옥시드
RU2782469C2 (ru) Апоптоз-индуцирующие агенты
JPS6013787A (ja) 新規なアゼチジノン誘導体およびその塩類
CZ2000877A3 (cs) Pyrrolopyrrolonové deriváty