TWI687414B - 新穎化合物及其用於治療發炎病症及骨關節炎之醫藥組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示式I化合物：
Figure 104141953-A0202-11-0001-1
其中R1、R2、R3a、R3b及Cy如本文所定義。
本發明係關於抑制ADAMTS之化合物、其等生產方法、包含其等之醫藥組合物及使用其等之治療方法，藉由投與本發明化合物以預防及/或治療發炎病狀及/或涉及軟骨退化及/或軟骨內在恆定破壞之疾病。

Description

新穎化合物及其用於治療發炎病症及骨關節炎之醫藥組合物
本發明係關於乙內醯脲化合物及其在預防及/或治療發炎病狀及/或涉及軟骨退化及/或軟骨內在恆定破壞之疾病中之用途。在一特定態樣中，本發明化合物為ADAMTS抑制劑且更特定言之ADAMTS-5。本發明亦提供用於生產本發明化合物之方法、包含本發明化合物之醫藥組合物、藉由投與本發明化合物用於預防及/或治療發炎病狀及/或涉及軟骨退化及/或軟骨內在恆定破壞之疾病的方法。
軟骨為其中軟骨細胞為主要細胞組分之無血管組織。軟骨在關節中之一個功能作用為允許骨骼彼此平滑地用關節連接。因此，關節軟骨的損失導致骨骼彼此摩擦，從而引起疼痛及活動性喪失，且為各種疾病的標誌，其中類風濕性關節炎及骨關節炎為最突出的。
正常關節軟骨中之軟骨細胞佔據組織體積之大致5%，而細胞外基質構成該組織之剩餘95%。軟骨細胞分泌基質組分，主要為蛋白聚醣(包括聚集蛋白聚糖)及膠原蛋白，其繼而供給軟骨細胞適於其在機械應力下生存的環境。II型膠原蛋白連同IX型膠原蛋白排列成固體原纖維樣結構且使軟骨具備高機械強度特性，而聚集蛋白聚糖及其他蛋白聚醣可吸收水且提供軟骨之彈性及減震特性。
在生理條件下，軟骨內在恆定藉由聚集蛋白聚糖及膠原蛋白之產生(合成代謝)及退化(分解代謝)之間的平衡來維持。然而，在OA及其他關節病症中，此平衡移向分解代謝。聚集蛋白聚糖之損失出現在軟骨破壞發作早期，起初出現在關節表面，接著在較晚期階段更深地擴散(Pond及Nuki,1973)。
骨關節炎(亦稱為OA或磨損撕裂關節炎)為關節炎之最常見形式且其特徵在於關節軟骨之損失，常常與軟骨下骨重塑及疼痛相關聯。該疾病主要影響手、脊柱及承重關節(諸如膝部及髖部)。在疾病過程期間，軟骨進行性惡化，其可分級。在較晚期階段，影響更深層的軟骨，導致軟骨下骨骼鈣化及暴露(Wieland等人，2005)。
骨關節炎病狀發展之臨床表現包括：關節體積增加、疼痛、摩擦聲及引起關節疼痛及活動性減少之功能障礙。當疾病進一步發展時，在其餘部分出現疼痛。若該病狀持續而不修正及/或治療，則關節破壞，從而導致功能障礙。
骨關節炎難以治療。目前，無治癒措施可供使用且治療集中於緩解疼痛及預防患病關節變形。常用治療目前限制於類固醇及非類固醇消炎藥(NSAIDS)，其提供疼痛及發炎之症狀緩解，但並未遏制或減緩疾病進展(Mobasheri,2013)。
已開發用於修正在骨關節炎疾病期間出現之關節軟骨病變的治療性方法，但迄今為止其中無一者已能夠減緩疾病進展或促進原位及活體內關節軟骨再生。
儘管已提倡諸如軟骨素及硫酸葡糖胺之一些膳食補充劑作為治療骨關節炎之安全且有效的選項，但臨床試驗揭露兩種治療劑並未減少與骨關節炎相關聯之疼痛(Clegg等人，2006)。
在嚴重情況下，關節置換術可能為必需的。對髖部及膝部尤其如此。若關節極其疼痛且無法置換，則其可融合。此程序止痛，但導 致關節功能之永久喪失，從而使得行走及彎曲變得困難。
另一可能的治療為移植經培養的自體軟骨細胞。此處軟骨細胞材料取自於患者，發送至實驗室並在此對其進行擴增。該材料接著植入損傷組織以覆蓋組織缺陷。
另一治療包括關節內滴入Hylan G-F 20(Synvisc、Hyalgan、Artz等)，亦即暫時改良滑液流變性之物質，從而產生幾乎立即自由運動的感覺及明顯減小的疼痛。
其他方法包括應用腱、骨膜、面部、肌肉或軟骨膜移植物；植入纖維蛋白或經培養軟骨細胞；植入合成基質，諸如膠原蛋白、碳纖維；以及投與電磁場。此等方法全部已報導最低程度及不完全的作用，使得不良品質組織既無法支撐增重負荷亦無法使關節功能復原進行正常運動。
分泌性鋅金屬蛋白酶之ADAMTS家族包括十九個已知結合及降解軟骨外基質(ECM)組分之成員(Shiomi等人，2010)。已發現ADAMTS家族之數個成員裂解聚集蛋白聚糖，亦即軟骨之主要蛋白聚糖組分：ADAMTS-1、-4、-5、-8、-9、-15、-16及-18。由於ADAMTS-1、-8、-9、-15、-16及-18之表現及/或聚集蛋白聚糖酶降解活性相當低，故咸信ADAMTS-4(聚集蛋白聚糖酶-1)及ADAMTS-5(聚集蛋白聚糖酶-2)為兩種主要功能性聚集蛋白聚糖酶(Tortorella及Malfait,2008)。
ADAMTS-5在1999年經鑑別(Abbaszade等人，1999)。在2005年，兩個獨立群體將ADAMTS-5鑑別為小鼠軟骨中之主要聚集蛋白聚糖酶(Glasson等人，2005；Stanton等人，2005)。聚集蛋白聚糖藉由ADAMTS-5之蛋白分解發生在不同部位：然而，在Glu373-Ala374鍵(聚集蛋白聚糖IGD)處之裂解在骨關節炎及發炎性關節炎發病機制中可能更加重要，因為在此鍵處之完整性損失導致整個聚集蛋白聚糖分子損失，其對軟骨完整性及功能高度不利(Little等人，2007)。
在經遺傳工程改造小鼠模型(GeMM)中之研究已證實，在經由內半月板(DMM)之手術不穩定性誘發骨關節炎之後，ADAMTS-5去除避免軟骨損害及聚集蛋白聚糖損失(Glasson等人，2005)。此外，在DMM模型中，ADAMTS-5基因剔除小鼠顯示軟骨下骨變化減少(Botter等人，2009)且未出現骨關節炎相關機械性異常疼痛(Malfait等人，2010)。除臨床前跡象外，臨床跡象亦表明ADAMTS-5作為骨關節炎之目標的重要性及關注。近來，已報導對於靶向ADAMTS-5之抗體的研究(Chiusaroli等人，2013)。已開發允許量測嚙齒動物至人類之滑液以及血液中來源於聚集蛋白聚糖酶之軟骨新抗原決定基含量的ELISA。此方法揭露由半月板撕裂誘發軟骨退化之大鼠的關節中以及骨性關節炎患者的關節中來源於ADAMTS-5之新抗原決定基含量增加，由此提供此蛋白酶在骨關節炎發展中之重要性的其他平移證據(Chockalingam等人，2011；Larsson等人，2014)。
此等發現提供ADAMTS-5在骨關節炎病理學中作為關鍵目標之中心作用的有力證據且ADAMTS-5抑制劑能夠以足夠含量到達關節軟骨預期在骨關節炎患者中發揮對於軟骨的保護作用。
基質金屬蛋白酶(MMP)構成具有23種鋅金屬蛋白酶與許多與ADAMTS家族成員相同之結構要素的另一家族(Georgiadis及Yiotakis,2008)。腫瘤學中對於廣泛範圍MMP抑制劑之臨床研究揭露，特定MMP之抑制作用與較不良預後及不當副作用相關聯。特定言之，MMP8及MMP12已基於活體內動物研究分類為抗靶標(Dufour及Overall,2013)。因此，需要不影響結構上相關MMP及更特定言之MMP-8及-12之活性的選擇性ADAMTS及特定言之ADAMTS-5抑制劑。
因此，新穎ADAMTS(特定言之ADAMTS-5)抑制劑之鑑別可提供用於預防及/或治療涉及軟骨退化(特定言之骨關節炎)及/或類風濕性 關節炎之疾病的所需工具。
因此，本發明之目標為提供化合物及其在預防及/或治療發炎病狀及/或涉及軟骨退化及/或軟骨內在恆定破壞之疾病中之用途。特定言之，本發明化合物為ADAMTS且更特定言之ADAMTS-5之抑制劑。
本發明係基於可適用於預防及/或治療發炎病狀及/或涉及軟骨退化及/或軟骨內在恆定破壞之疾病之新穎乙內醯脲化合物的鑑別。在一特定態樣中，本發明化合物為ADAMTS-5之抑制劑。本發明亦提供用於生產此等化合物之方法、包含此等化合物之醫藥組合物及藉由投與本發明化合物用於治療發炎病狀及/或涉及軟骨退化及/或軟骨內在恆定破壞之疾病的方法。
因此，在本發明之第一態樣中，提供具有式(I)之本發明化合物：
Figure 104141953-A0202-12-0005-4
其中R1為：- H，- C1-4烷基，其視情況經一或多個獨立選擇的R4基團取代，- C3-7單環環烷基，其視情況經一或多個獨立選擇的R4基團取代，- 包含1至2個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-7員單環雜環烷基，其視情況經一或多個獨立選擇的C1-4烷基、-C(=O)C1-4烷基或-C(=O)OC1-4烷基取代， - 苯基，其視情況經一或多個獨立選擇的R5基團取代，- 稠合至包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-6員單環雜環烷基之苯基，該雜環烷基視情況經一或多個=O取代，或- 包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-6員單環雜芳基，其視情況經一或多個獨立選擇的R5基團取代；R2獨立地選自：- H，- OH，- C1-4烷氧基，及- C1-4烷基，其視情況經以下中之一者取代：○OH，○CN，○C1-4烷氧基，其視情況經一個苯基取代，或○包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-6員單環雜芳基，其視情況經一或多個獨立選擇的C1-4烷基取代；各R3a及R3b獨立地選自：- H，及- C1-4烷基；Cy為- 6-10員單環或稠合雙環芳基，其視情況經一或多個獨立選擇的R6基團取代，- 包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-10員單環或稠合雙環雜芳基，其視情況經一或多個獨立選擇的R6基團取代；R4為- 鹵基，- OH， - CN，- C1-4烷基，- C1-4烷氧基，其視情況經一個C1-4烷氧基或苯基取代，- C1-4硫代烷氧基，- 包含一或多個獨立地選自N、S及O之雜原子的4-7員單環雜環烷基，其視情況經一或多個獨立選擇的鹵基或-C(=O)OC1-4烷基取代，- 苯基，- -S(=O)2C1-4烷基，- -C(=O)OR7a，- -C(=O)NR7bR7c，- -NHC(=O)OR7d，- -NHC(=O)R7e，或- -NR8aR8b；各R5為- 鹵基，- OH，- CN，- C1-4烷基，其視情況經一或多個獨立選擇的鹵基、-NR9aR9b或-C(=O)NR9cR9d取代，- C1-4烷氧基，其視情況經一個-NR9eR9f取代，或- -S(=O)2C1-4烷基；各R6為- 鹵基，- -CN，- -NO2， - -CH3，- 包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-10員單環或稠合雙環雜芳基，其視情況經一或多個獨立選擇的鹵基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，或- -NR9gR9h；各R7a、R7b、R7c、R7d或R7e為- H，或- C1-4烷基，其視情況經一個OH、C1-4烷氧基取代；各R8a或R8b獨立地選自- H，及- C1-4烷基，其視情況經一或多個獨立選擇的OH、C1-4烷氧基或苯基取代；各R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、R9f、R9g及R9h獨立地選自H及C1-4烷基；或其醫藥學上可接受之鹽、或溶劑合物、或溶劑合物之醫藥學上可接受之鹽；其限制條件為：- R1及R2不同時為H，及- 當R1為Me時，則Cy不為
Figure 104141953-A0202-12-0008-5
在一特定態樣中，本發明化合物可展現對ADAMTS蛋白酶家族，特定言之對ADAMTS-5之選擇性。在另一特定態樣中，本發明化合物可展示對MMP家族成員，特定言之MMP8及/或MMP12之低活性。此類選擇性可產生改良的藥物安全性及/或減小脫靶相關風險。在另一更特定實施例中，本發明化合物與結構上相關接近類似物相比 意外展現針對ADAMTS-5之活性。
在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含本發明化合物及醫藥載劑、賦形劑或稀釋劑。在一特定態樣中，醫藥組合物可另外包含適於與本發明化合物組合之其他治療活性成分。在一更特定態樣中，其他治療活性成分為用於預防及/或治療發炎病狀及/或涉及軟骨退化及/或軟骨內在恆定破壞之疾病的藥劑。
此外，適用於本文揭示之醫藥組合物及治療方法的本發明化合物在製備及使用時為醫藥學上可接受的。
在本發明之另一態樣中，本發明提供一種治療罹患選自本文列出之彼等病狀及特定言之發炎病狀及/或涉及軟骨退化及/或軟骨內在恆定破壞之疾病的哺乳動物(特定言之人類)的方法，該方法包含投與有效量之如本文所述的醫藥組合物或本發明化合物。
本發明亦提供醫藥組合物，其包含本發明化合物及用於藥品中之適合醫藥載劑、賦形劑或稀釋劑。在一特定態樣中，該醫藥組合物適用於預防及/或治療發炎病狀及/或涉及軟骨退化及/或軟骨內在恆定破壞之疾病。
在一特定態樣中，提供適用於預防及/或治療骨關節炎之本發明化合物。
在額外態樣中，本發明提供使用本文隨後揭示之代表性合成方案及途徑合成本發明化合物之方法。
熟習此項技術者考慮隨後實施方式將顯而易知其他目標及優勢。
應瞭解，本發明化合物可代謝產生生物活性代謝物。
定義
以下術語意欲具有下文所呈現之含義且適用於理解本發明之描述及預期範疇。
當描述本發明時，其可包括化合物、含有此類化合物之醫藥組合物及使用此類化合物及組合物之方法，除非另外指明，否則以下術語若存在則具有以下含義。亦應理解，當在本文中描述時，下文定義之任何部分可經多種取代基取代，且各別定義欲將此類經取代之部分包括在其下文所述之範疇內。除非另外陳述，否則術語「經取代」應如下文所述定義。應進一步理解，術語「基團(group及radical)」在本文中使用時視為可互換的。
冠詞「一(a及an)」可在本文中用於指該冠詞之一個或一個以上(亦即至少一個)語法對象。舉例而言，「類似物」意謂一種類似物或一種以上類似物。
『烷基』意謂具有規定碳原子數之直鏈或分支鏈脂族烴。特定烷基具有1至8個碳原子。更特定為具有1至6個碳原子之低碳烷基。另一特定基團具有1至4個碳原子。例示性直鏈基團包括甲基、乙基、正丙基及正丁基。分支鏈意謂諸如甲基、乙基、丙基或丁基之一或多個低碳烷基連接至直鏈烷基鏈，例示性分支鏈基團包括異丙基、異丁基、第三丁基及異戊基。
『烷氧基』係指基團-OR20，其中R20為具有規定碳原子數之烷基。特定烷氧基為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲基丁氧基。特定烷氧基為低碳烷氧基，亦即具有1至6個碳原子。其他特定烷氧基具有1至4個碳原子。
『伸烷基』係指具有規定碳原子數之二價烯烴基團，特定言之具有1至6個碳原子且更特定言之1至4個碳原子，其可為直鏈或分支鏈 的。此術語由諸如亞甲基(-CH2-)、伸乙基(-CH2-CH2-)或-CH(CH3)-及其類似基團之基團例示。
『烯基』係指具有規定碳原子數之單價烯烴(不飽和)烴基。特定烯基具有2至8個碳原子，且更特定言之2至6個碳原子，其可為直鏈或分支鏈的且具有至少1個且特定言之1至2個烯烴不飽和位點。特定烯基包括乙烯基(-CH=CH2)、正丙烯基(-CH2CH=CH2)、異丙烯基(-C(CH3)=CH2)及其類似基團。
『胺基』係指基團-NH2。
『芳基』係指藉由自母芳環系統的單個碳原子移除一個氫原子衍生之單價芳族烴基。特定言之，芳基係指具有規定環原子數之單環或多環芳環結構。特定言之，該術語包括包含6至10個環成員之基團。若芳基為單環環系統，則其較佳含有6個碳原子。特定言之，芳基包括苯基及萘基。
『環烷基』係指具有規定環原子數之單環或多環非芳族烴基環結構。環烷基可具有3至10個碳原子，且特定言之3至7個碳原子。此類環烷基包括例如單環結構，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
『氰基』係指基團-CN。
『鹵基』或『鹵素』係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘(I)。特定鹵基為氟或氯。
『雜』當用於描述化合物或化合物上存在之基團時，意謂化合物或基團中之一或多個碳原子已置換為氮、氧或硫雜原子。雜可應用於上文所述之任何烴基，諸如烷基，例如雜烷基；環烷基，例如雜環烷基；芳基，例如雜芳基；及其類似基團，其具有1至4個且特定言之1、2或3個雜原子、更通常1或2個雜原子，例如單個雜原子。
『雜芳基』意謂包括一或多個獨立地選自O、N及S之雜原子及規 定碳原子數的單環或稠合多環芳環結構。特定言之，芳環結構可具有5至9個環成員。雜芳基可為例如五員或六員單環或由稠合五員及六員環或兩個稠合六員環或作為另一實例兩個稠合五員環形成的稠合雙環結構。各環可含有至多四個通常選自氮、硫及氧之雜原子。雜芳基環通常將含有至多4個雜原子，更通常至多3個雜原子，更通常至多2個，例如單個雜原子。在一個實施例中，雜芳基環含有至少一個環氮原子。雜芳基環中之氮原子可為鹼性的，如咪唑或吡啶之情形中，或基本上非鹼性的，如吲哚或吡咯氮之情形中。一般而言，雜芳基中存在之鹼性氮原子數(包括環之任何胺基取代基)將小於五。
五員單環雜芳基之實例包括(但不限於)吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋呫基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基及四唑基。
六員單環雜芳基之實例包括(但不限於)吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基及三嗪基。含有五員環稠合至另一五員環之雙環雜芳基之特定實例包括(但不限於)咪唑并噻唑基及咪唑并咪唑基。含有六員環稠合至五員環之雙環雜芳基之特定實例包括(但不限於)苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、異苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、異苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、吲除嗪基、嘌呤基(例如腺嘌呤、鳥嘌呤)、吲唑基、吡唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基及吡唑并吡啶基。含有兩個稠合六員環之雙環雜芳基之特定實例包括(但不限於)喹啉基、異喹啉基、吡啶并吡啶基、喹喏啉基、喹唑啉基、
Figure 104141953-A0202-12-0012-325
啉基、酞嗪基、
Figure 104141953-A0202-12-0012-327
啶基及喋啶基。特定雜芳基為衍生自噻吩基、吡咯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、吡啶基、喹啉基、咪唑基、噁唑基及吡嗪基之彼等雜芳基。
代表性雜芳基之實例包括以下：
Figure 104141953-A0202-12-0013-7
其中各Y係選自>C(=O)、NH、O及S。
如本文所用，術語『雜環烷基』意謂包括一或多個獨立地選自O、N及S之雜原子及規定碳原子數的單環或多環穩定非芳族環結構。非芳族環結構可具有4至10個環成員，及特定言之4至7個環成員。稠合雜環系統可包括碳環且僅需要包括一個雜環。雜環之實例包括(但不限於)嗎啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基及4-哌啶基)、吡咯啶(例如1-吡咯啶基、2-吡咯啶基及3-吡咯啶基)、吡咯啶酮、哌喃、四氫呋喃、四氫噻吩、二噁烷、四氫哌喃(例如4-四氫哌喃基)、咪唑啉、咪唑啶酮、噁唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑啶、哌嗪及N-烷基哌嗪，諸如N-甲基哌嗪。其他實例包括硫代嗎啉及其S-氧化物及S,S-二氧化物(特定言之，硫代嗎啉)。其他實例包括氮雜環丁烷、哌啶酮、哌嗪酮、及N-烷基哌啶，諸如N-甲基哌啶。雜環烷基之特定實例展示於以下說明性實例中：
Figure 104141953-A0202-12-0013-8
其中各W係選自CH2、NH、O及S；且各Y係選自NH、O、C(=O)、SO2及S。
如本文所用，術語『雜環烯基』意謂環的一個鍵被還原之『雜環烷基』，因此該環包含雙鍵。雜環烯基之特定實例展示於以下說明性實例中：
Figure 104141953-A0202-12-0014-9
其中各Z為=CH-或=N-；W係選自-CH2-、-NH-、-O-及-S-；且各Y係選自-NH-、-O-、-C(=O)-、-SO2-及-S-。
『羥基』係指基團-OH。
『側氧基』係指基團=O。
『經取代』係指基團的一或多個氫原子各自獨立地置換為相同或不同取代基。
『磺基』或『磺酸』係指諸如-SO3H之基團。
『硫醇』係指基團-SH。
如本文所用，術語『經一或多個……取代』係指一至四個取代基。在一個實施例中，其係指一至三個取代基。在其他實施例中，其係指一或兩個取代基。在另一實施例中，其係指一個取代基。
『硫代烷氧基』係指基團-SR20，其中R20具有規定碳原子數且尤其為C1-C8烷基。特定硫代烷氧基為硫代甲氧基、硫代乙氧基、硫代正丙氧基、硫代異丙氧基、硫代正丁氧基、硫代第三丁氧基、硫代第二丁氧基、硫代正戊氧基、硫代正己氧基及1,2-二甲基硫代丁氧基。特定硫代烷氧基為低碳硫代烷氧基，亦即具有1至6個碳原子。其他特定烷氧基具有1至4個碳原子。
一般熟習有機合成技術者應認識到，穩定化學可行雜環(不管是芳族還是非芳族)中之最大雜原子數由環尺寸、不飽和度及雜原子之化合價決定。一般而言，雜環可具有一至四個雜原子，只要雜芳環化學可行及穩定。
『醫藥學上可接受』意謂聯邦政府或州政府之監管機構或除美國 之外的國家的相應機構批准或可由其批准，或列在用於動物，且更特定言之人類的美國藥典(U.S.Pharmacopoeia)或其他一般公認藥典中。
『醫藥學上可接受之鹽』係指醫藥學上可接受且具有母體化合物之所要藥理學活性的本發明化合物之鹽。特定言之，此類鹽無毒，可為無機酸加成鹽或有機酸加成鹽及鹼加成鹽。特定言之，此類鹽包括：(1)與無機酸形成之酸加成鹽，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸；或與有機酸形成之酸加成鹽，該等有機酸諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及其類似酸；或(2)當存在於母體化合物中之酸性質子經金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)置換時；或與有機鹼(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺及其類似鹼)配位時形成之鹽。鹽另外包括(僅舉例而言)鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽、四烷基銨鹽及其類似鹽；且當化合物含有鹼性官能基時，包括無毒有機酸或無機酸之鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、乙二酸鹽及其類似鹽。術語『醫藥學上可接受之陽離子』係指酸性官能基之可接受陽離子相對離子。此類陽離子由鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨陽離子及其類似陽離子例示。
『醫藥學上可接受之媒劑』係指與本發明化合物一起投與之稀釋劑、佐劑、賦形劑或載劑。
『前藥』係指具有可裂解之基團且藉由溶劑分解或在生理條件下 變成在活體內具有醫藥活性之本發明化合物的化合物，包括本發明化合物之衍生物。此類實例包括(但不限於)膽鹼酯衍生物及其類似物、N-烷基嗎啉酯及其類似物。
『溶劑合物』係指通常藉由溶劑分解反應與溶劑締合之化合物的形式。此物理締合包括氫鍵結。習知溶劑包括水、乙醇、乙酸及其類似溶劑。本發明化合物可例如以結晶形式製備且可溶劑化或水化。適合的溶劑合物包括醫藥學上可接受之溶劑合物，諸如水合物，且另外包括化學計量溶劑合物與非化學計量溶劑合物兩者。在某些情況下，例如當一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格時，溶劑合物將能夠分離。『溶劑合物』涵蓋溶液相與可分離溶劑合物。代表性溶劑合物包括水合物、乙醇合物及甲醇合物。
『個體』包括人類。術語『人類』、『患者』及『個體』在本文中可互換使用。
『有效量』意謂當向個體投與以治療疾病時足以實現對疾病之該治療的本發明化合物之量。『有效量』可視化合物、疾病及其嚴重程度及待治療之個體之年齡、體重等而變化。
『預防(preventing或prevention)』係指減小獲得或罹患疾病或病症之風險(亦即在該疾病發作之前，使該疾病之臨床症狀中之至少一者不在可能暴露於致病劑或易患該疾病之個體體內出現。
術語『預防(prophylaxis)』與『預防(prevention)』相關，且係指目的為預防而非治療或治癒疾病之措施或程序。預防性措施之非限制性實例可包括投與疫苗；在歸因於例如不移動性之血栓症的風險下向住院患者投與低分子量肝素；及在至瘧疾為地方病或感染瘧疾之風險較高的地理區域遊覽之前投與抗瘧疾劑，諸如氯奎(chloroquine)。
在一個實施例中，『治療(treating或treatment)』任何疾病或病症係指改善疾病或病症(亦即遏制疾病或降低其至少一個臨床症狀之表 現、程度或嚴重程度)。在另一實施例中，『治療』係指改善至少一個不可由個體辨別之身體參數。在另一實施例中，『治療』係指在身體上(例如使可辨別之症狀穩定)、生理學上(例如使身體參數穩定)或在兩者上調節疾病或病症。在另一實施例中，「治療」係關於減緩疾病進展。
如本文所用，術語『發炎疾病』係指以下病狀之群，包括類風濕性關節炎、骨關節炎、青少年特發性關節炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、過敏性氣管疾病(例如哮喘、鼻炎)、慢性阻塞性肺病(COPD)、發炎性腸病(例如克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎)、內毒素驅動之疾病病況(例如在繞通手術後之併發症或導致例如慢性心臟衰竭之慢性內毒素病況)及涉及軟骨(諸如關節軟骨)之相關疾病。特定言之，該術語係指類風濕性關節炎、骨關節炎、過敏性氣管疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)及發炎性腸病。更特定言之，該術語係指類風濕性關節炎及骨關節炎(OA)。最特定言之，該術語係指骨關節炎(OA)。
如本文所用，術語『涉及軟骨退化及/或軟骨內在恆定破壞之疾病』包括以下病況，諸如骨關節炎、牛皮癬性關節炎、青少年類風濕性關節炎、痛風性關節炎、敗血性或感染性關節炎、反應性關節炎、反射性交感神經失養症、反射性交感神經營養不良症、軟骨發育不全、佩吉特氏病(Paget's disease)、蒂策症候群(Tietze syndrome)或肋軟骨炎(costal chondritis)、肌肉纖維疼痛、骨軟骨炎、神經性或神經病性關節炎、關節病、類肉瘤病、澱粉樣變性、關節變形、週期性疾病、類風濕性脊椎炎、如地方性變形性骨關節炎之關節炎之地方性形式、姆塞萊尼病(Mseleni disease)及漢迪格度病(Handigodu disease)；由肌肉纖維疼痛、全身性紅斑性狼瘡症、硬皮病及僵直性脊椎炎引起之退化。更特定言之，該術語係指骨關節炎(OA)。
『本發明化合物』及等效表述意欲涵蓋如本文所述之式(e)化合物，若上下文允許，則該表述包括醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物(例如水合物)，及醫藥學上可接受之鹽的溶劑合物。類似地，提及中間物，無論是否主張其本身，若上下文允許，則均意欲涵蓋其鹽及溶劑合物。
當本文中提及範圍時，例如(但不限於)C1-8烷基，範圍之引用應視為表示該範圍之各成員。
本發明化合物之其他衍生物的酸及酸衍生物形式皆具有活性，但酸敏感形式通常提供在哺乳動物生物體體內之溶解度、組織相容性或延緩釋放之優勢(Bundgaard,1985)。前藥包括此項技術從業人員熟知之酸衍生物，諸如藉由母體酸與適合醇反應製備之酯，或藉由母體酸化合物與經取代或未經取代之胺反應製備之醯胺，或酸酐或混合酸酐。衍生自本發明化合物側接之酸基的簡單脂族或芳族酯、醯胺及酸酐為尤其適用之前藥。在一些情況下，需要製備雙酯型前藥，諸如(醯氧基)烷基酯或((烷氧羰基)氧基)烷基酯。特定此類前藥為本發明化合物之C1-8烷基、C2-8烯基、視情況經取代之C6-10芳基及(C6-10芳基)-(C1-4烷基)酯。
如本文所用，術語『同位素變體』係指化合物在一或多個構成該化合物之原子處含有非天然比例之同位素。舉例而言，化合物之『同位素變體』可含有一或多個非放射性同位素，諸如氘(2H或D)、碳-13(13C)、氮-15(15N)或其類似物。應理解，在進行此類同位素取代之化合物中，以下原子(若存在)可變化，使得例如任何氫可為2H/D，任何碳可為13C，或任何氮可為15N，且此類原子之存在及位置可在此項技術之技能內確定。同樣，在例如所得化合物可用於藥物及/或受質組織分佈研究之情形中，本發明可包括具有放射性同位素之同位素變體的製備。放射性同位素氚(亦即3H)及碳-14(亦即14C)由於其易於併 入及現成偵測手段而尤其適用於此目的。此外，可製備經諸如11C、18F、15O及13N之正電子發射同位素取代之化合物且該等化合物將適用於正電子發射斷層攝影法(PET)研究以檢查受質受體佔有率。
本文所提供之化合物的所有同位素變體不論是否具有放射性，均欲涵蓋於本發明之範疇內。
亦應理解，具有相同分子式但在原子之鍵結性質或順序或原子之空間排列方面存在不同的化合物稱為『異構體』。原子空間排列方面存在不同之異構體稱為『立體異構體』。
彼此不為鏡像之立體異構體稱為『非對映異構體』且彼此為不可重疊之鏡像的立體異構體稱為『對映異構體』。當化合物具有不對稱中心時，例如，其與四個不同基團鍵結時，可能存在一對對映異構體。對映異構體可藉由其不對稱中心之絕對組態表徵且由Cahn及Prelog之R-定序規則及S-定序規則描述，或藉由分子繞偏振光平面旋轉之方式描述且指定為右旋或左旋(亦即，分別為(+)-異構體或(-)-異構體)。對掌性化合物可以個別對映異構體形式或以其混合物形式存在。含有相等比例之對映異構體之混合物稱為『外消旋混合物』。
『互變異構體』係指作為特定化合物結構之可互換形式且在氫原子及電子之位移方面存在變化的化合物。因此，兩個結構可經由π電子及原子(通常為H)之移動保持平衡。舉例而言，烯醇與酮為互變異構體，因為其可藉由用酸或鹼處理而快速互相轉化。互變異構之另一實例為同樣藉由酸或鹼處理形成的苯基硝基甲烷之酸性-及硝基-形式。
互變異構形式可與所關注化合物之最佳化學反應性及生物活性的達成有關。
本發明化合物可具有一或多個不對稱中心；此類化合物因此可以個別(R)-立體異構體或(S)-立體異構體形式製備或以其混合物形式 製備。
除非另外指明，否則本說明書及申請專利範圍中之特定化合物的描述或命名欲包括個別對映異構體及其混合物(外消旋或其他)。用於確定立體化學及分離立體異構體之方法為此項技術中熟知的。
應瞭解，本發明化合物可代謝產生生物活性代謝物。
本發明
本發明係基於可適用於預防及/或治療發炎病狀及/或涉及軟骨退化及/或軟骨內在恆定破壞之疾病之新穎乙內醯脲化合物的鑑別。在一特定態樣中，本發明化合物為ADAMTS-5之抑制劑。
本發明亦提供用於生產此等化合物之方法、包含此等化合物之醫藥組合物及藉由投與本發明化合物用於發炎病狀及/或涉及軟骨退化及/或軟骨內在恆定破壞之疾病的方法。
因此，在本發明之第一態樣中，提供具有式(I)之本發明化合物：
Figure 104141953-A0202-12-0020-328
其中R1為：- H，- C1-4烷基，其視情況經一或多個獨立選擇的R4基團取代，- C3-7單環環烷基，其視情況經一或多個獨立選擇的R4基團取代，- 包含1至2個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-7員單環雜環烷基，其視情況經一或多個獨立選擇的C1-4烷基、-C(=O)C1-4烷基或- C(=O)OC1-4烷基取代，- 苯基，其視情況經一或多個獨立選擇的R5基團取代，- 稠合至包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-6員單環雜環烷基之苯基，該雜環烷基視情況經一或多個=O取代，或- 包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-6員單環雜芳基，其視情況經一或多個獨立選擇的R5基團取代；R2獨立地選自：- H，- OH，- C1-4烷氧基，及- C1-4烷基，其視情況經以下中之一者取代：○OH，○CN，○C1-4烷氧基，其視情況經一個苯基取代，或○包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-6員單環雜芳基，其視情況經一或多個獨立選擇的C1-4烷基取代；各R3a及R3b獨立地選自：- H，及- C1-4烷基；Cy為- 6-10員單環或稠合雙環芳基，其視情況經一或多個獨立選擇的R6基團取代，- 包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-10員單環或稠合雙環雜芳基，其視情況經一或多個獨立選擇的R6基團取代；R4為- 鹵基， - OH，- CN，- C1-4烷基，- C1-4烷氧基，其視情況經一個C1-4烷氧基或苯基取代，- C1-4硫代烷氧基，- 包含一或多個獨立地選自N、S及O之雜原子的4-7員單環雜環烷基，其視情況經一或多個獨立選擇的鹵基或-C(=O)OC1-4烷基取代，- 苯基，- -S(=O)2C1-4烷基，- -C(=O)OR7a，- -C(=O)NR7bR7c，- -NHC(=O)OR7d，- -NHC(=O)R7e，或- -NR8aR8b；各R5為- 鹵基，- OH，- CN，- C1-4烷基，其視情況經一或多個獨立選擇的鹵基、-NR9aR9b或-C(=O)NR9cR9d取代，- C1-4烷氧基，其視情況經一個-NR9eR9f取代，或- -S(=O)2C1-4烷基；各R6為- 鹵基，- -CN， - -NO2，- -CH3，- 包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-10員單環或稠合雙環雜芳基，其視情況經一或多個獨立選擇的鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基取代，或- -NR9gR9h；各R7a、R7b、R7c、R7d或R7e為- H，或- C1-4烷基，其視情況經一個OH或C1-4烷氧基取代；各R8a或R8b獨立地選自：- H，及- C1-4烷基，其視情況經一或多個獨立選擇的OH、C1-4烷氧基或苯基取代；各R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、R9f、R9g及R9h獨立地選自H及C1-4烷基；或其醫藥學上可接受之鹽、或溶劑合物、或溶劑合物之醫藥學上可接受之鹽；或其生物活性代謝物；其限制條件為：- R1及R2不同時為H，及- 當R1為Me時，則Cy不為
Figure 104141953-A0202-12-0023-304
在一個實施例中，本發明化合物係根據式II：
Figure 104141953-A0202-12-0023-305
 II
其中R1、R2、R3a、R3b及Cy如上文所定義。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I或II，其中R1為H。
在另一實施例中，本發明化合物係根據式I或II，其中R1為C1-4烷基。在一特定實施例中，R1為Me、Et、Pr、iPr或tBu。在一更特定實施例中，R1為Me或Et。
在另一實施例中，本發明化合物係根據式I或II，其中R1為經一或多個獨立選擇的R4基團取代之C1-4烷基。在另一實施例中，R1為Me或Et，其中之每一者經一或多個獨立選擇的R4基團取代。在一特定實施例中，R1為經一個、兩個或三個獨立選擇的R4基團取代之C1-4烷基。在另一特定實施例中，R1為Me或Et，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇的R4基團取代。在一更特定實施例中，R1為經一個R4基團取代之C1-4烷基。在另一更特定實施例中，R1為Me或Et，其中之每一者經一個R4基團取代。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I或II，其中R1為C3-7單環環烷基。在一特定實施例中，R1為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在一更特定實施例中，R1為環丙基。
在另一實施例中，本發明化合物係根據式I或II，其中R1為經一或多個獨立選擇的R4基團取代之C3-7單環環烷基。在另一實施例中，R1為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其中之每一者經一或多個獨立選擇的R4基團取代。在一特定實施例中，R1為經一個、兩個或三個獨立選擇的R4基團取代之C3-7單環環烷基。在另一特定實施例中，R1為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇的R4基團取代。在一更特定實施例中，R1為經一個R4基團取代之C3-7單環環烷基。在另一更特定實施例中，R1為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其中之每一者經一個R4基團取代。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I或II，其中R4為鹵基、OH及CN。在一更特定實施例中，各R4獨立地選自F、Cl、OH及CN。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I或II，其中R4為C1-4烷基。在一特定實施例中，R4為-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在一更特定實施例中，R4為-CH3。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I或II，其中R4為C1-4烷氧基。在一特定實施例中，R4為OMe、OEt或OiPr。在一更特定實施例中，R4為OMe。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I或II，其中R4為經一個C1-4烷氧基或苯基取代之C1-4烷氧基。在一特定實施例中，R4為OMe、OEt或OiPr，其中之每一者經一個C1-4烷氧基或苯基取代。在一更特定實施例中，R4為經一個OMe、OEt或苯基取代之C1-4烷氧基。在另一更特定實施例中，R4為OMe、OEt或OiPr，其中之每一者經一個OMe、OEt或苯基取代。在一最特定實施例中，R4為-OCH2-CH2-OCH3、-OCH2-Ph。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I或II，其中R4為C1-4硫代烷氧基。在一特定實施例中，R4為-SCH3或-SCH2CH3。在一更特定實施例中，R4為-SCH3。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I或II，其中R4為包含一或多個獨立地選自N、S及O之雜原子的4-7員單環雜環烷基。在一特定實施例中，R4為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或二噁烷基。在一更特定實施例中，R4為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基或嗎啉基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I或II，其中R4為經一或多個鹵基、-C(=O)OC1-4烷基取代之包含一或多個獨立地選自N、S 及O之雜原子的4-7員單環雜環烷基。在一特定實施例中，R4為經一個、兩個或三個獨立選擇的F、Cl、-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2CH3或-C(=O)OC(CH3)3取代之包含一或多個獨立地選自N、S及O之雜原子的4-7員單環雜環烷基。在另一特定實施例中，R4為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或二噁烷基，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇的F、Cl、-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2CH3或-C(=O)OC(CH3)3取代。在一更特定實施例中，R4為經一個F、Cl、-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2CH3或-C(=O)OC(CH3)3取代之包含一或多個獨立地選自N、S及O之雜原子的4-7員單環雜環烷基。在另一特定實施例中，R4為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或二噁烷基，其中之每一者經一個F、Cl、-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2CH3或-C(=O)OC(CH3)3取代。在一最特定實施例中，R4為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基或嗎啉基，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇的F、Cl取代。在另一最特定實施例中，R4為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基或嗎啉基，其中之每一者經一個-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2CH3或-C(=O)OC(CH3)3取代。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I或II，其中R4為苯基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I或II，其中R4為-S(=O)2C1-4烷基。在一特定實施例中，R4為-S(=O)2CH3或-S(=O)2CH2CH3。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I或II，其中R4為-C(=O)OR7a且R7a如先前所述。在一特定實施例中，R7a為H。在另一特定實施例中，R7a為C1-4烷基。在另一特定實施例中，R7a為經一個OH、C1-4烷氧基取代之C1-4烷基。在一更特定實施例中，R7a為Me、 Et、iPr或tBu。在另一更特定實施例中，R7a為Me、Et、iPr或tBu，其中之每一者經一個OH、C1-4烷氧基取代。在另一更特定實施例中，R7a為Me、Et、iPr或tBu，其中之每一者經一個OH、-OCH3取代。在一最特定實施例中，R4為-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2CH3或-C(=O)OC(CH3)3。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I或II，其中R4為-C(=O)NR7bR7c且各R7b或R7c如先前所述。在一特定實施例中，R7b及R7c為H。在另一特定實施例中，R7b或R7c中之一者為H且另一者為C1-4烷基。在另一特定實施例中，R7b或R7c中之一者為H且另一者為經一個OH、C1-4烷氧基取代之C1-4烷基。在另一特定實施例中，R7b及R7c為C1-4烷基。在一更特定實施例中，R7b或R7c中之一者為H且另一者為Me、Et、iPr或tBu。在另一更特定實施例中，R7b或R7c中之一者為H且另一者為Me、Et、iPr或tBu，其中之每一者經一個OH、C1-4烷氧基取代。在另一更特定實施例中，R7b或R7c中之一者為H且另一者為Me、Et、iPr或tBu，其中之每一者經一個OH、-OCH3取代。在一最特定實施例中，R4為-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-C(=O)NHCH2CH3、-C(=O)NHCH2CH2-OH或-C(=O)NHCH2CH2-OCH3。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I或II，其中R4為-NHC(=O)OR7d且R7d如先前所述。在一特定實施例中，R7d為H。在另一特定實施例中，R7d為C1-4烷基。在另一特定實施例中，R7d為經一個OH、C1-4烷氧基取代之C1-4烷基。在一更特定實施例中，R7d為Me、Et、iPr或tBu。在另一更特定實施例中，R7d為Me、Et、iPr或tBu，其中之每一者經一個OH、C1-4烷氧基取代。在另一更特定實施例中，R7d為Me、Et、iPr或tBu，其中之每一者經一個OH、-OCH3取代。在一最特定實施例中，R4為-NHC(=O)OCH3、-NHC(=O)OCH2CH3或-NHC(=O)OC(CH3)3。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I或II，其中R4為-NHC(=O)R7e且R7e如先前所述。在一特定實施例中，R7e為H。在另一特定實施例中，R7e為C1-4烷基。在另一特定實施例中，R7e為經一個OH、C1-4烷氧基取代之C1-4烷基。在一更特定實施例中，R7e為Me、Et、iPr或tBu。在另一更特定實施例中，R7e為Me、Et、iPr或tBu，其中之每一者經一個OH、C1-4烷氧基取代。在另一更特定實施例中，R7e為Me、Et、iPr或tBu，其中之每一者經一個OH、-OCH3取代。在一最特定實施例中，R4為-NHC(=O)CH3、-NHC(=O)CH2CH3或-NHC(=O)C(CH3)3。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I或II，其中R4為-NR8aR8b且各R8a或R8b如先前所述。在一特定實施例中，R8a及R8b為H。在另一特定實施例中，R8a或R8b中之一者為H且另一者為C1-4烷基。在另一特定實施例中，R8a或R8b中之一者為H且另一者為經一個OH、C1-4烷氧基或苯基取代之C1-4烷基。在另一特定實施例中，R8a及R8b為C1-4烷基。在一更特定實施例中，R8a或R8b中之一者為H且另一者為Me、Et、iPr或tBu。在另一更特定實施例中，R8a或R8b中之一者為H且另一者為Me、Et、iPr或tBu，其中之每一者經一個OH、C1-4烷氧基或苯基取代。在另一更特定實施例中，R8a或R8b中之一者為H且另一者為Me、Et、iPr或tBu，其中之每一者經一個OH、-OCH3或苯基取代。在一最特定實施例中，R4為-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2苯基或-NHCH2CH2-OCH3。
在另一實施例中，本發明化合物係根據式I或II，其中R1為包含1至2個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-7員單環雜環烷基。在一特定實施例中，R1為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或二噁烷基。在一更特定實施例中，R1為氮雜環丁烷基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I或II，其中R1為經一或多個獨立選擇的C1-4烷基、-C(=O)C1-4烷基或-C(=O)OC1-4烷基取代之包含1至2個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-7員單環雜環烷基。在另一實施例中，R1為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或二噁烷基，其中之每一者經一或多個獨立選擇的C1-4烷基、-C(=O)C1-4烷基或-C(=O)OC1-4烷基取代。在一特定實施例中，R1為經一個C1-4烷基、-C(=O)C1-4烷基或-C(=O)OC1-4烷基取代之包含1至2個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-7員單環雜環烷基。在另一特定實施例中，R1為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或二噁烷基，其中之每一者經一個C1-4烷基、-C(=O)C1-4烷基或-C(=O)OC1-4烷基取代。在一更特定實施例中，R1為經一或多個獨立選擇的-CH3、-C(=O)CH3或-C(=O)OC(CH3)3取代之包含1至2個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-7員單環雜環烷基。在另一更特定實施例中，R1為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或二噁烷基，其中之每一者經一或多個獨立選擇的-CH3、-C(=O)CH3、-C(=O)OCH3或-C(=O)OC(CH3)3取代。在另一更特定實施例中，R1為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或二噁烷基，其中之每一者經一個-C(=O)CH3、-C(=O)OCH3或-C(=O)OC(CH3)3取代。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I或II，其中R1為苯基。
在另一實施例中，本發明化合物係根據式I或II，其中R1為經一或多個獨立選擇的R5基團取代之苯基。在一特定實施例中，R1為經一個、兩個或三個獨立選擇的R5基團取代之苯基。在另一特定實施例中，R1為經一個R5基團取代之苯基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I或II，其中R1為包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-6員單環雜芳基。在一特定實施例中，R1為咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。
在另一實施例中，本發明化合物係根據式I或II，其中R1為經一或多個獨立選擇的R5基團取代之包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-6員單環雜芳基。在另一實施例中，R1為咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其中之每一者經一或多個獨立選擇的R5基團取代。在一特定實施例中，R1為經一個、兩個或三個獨立選擇的R5基團取代之包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-6員單環雜芳基。在另一特定實施例中，R1為咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇的R5基團取代。在一更特定實施例中，R1為經一個R5基團取代之包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-6員單環雜芳基。在另一更特定實施例中，R1為咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其中之每一者經一個R5基團取代。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I或II，其中R5為鹵基、OH或CN。在一特定實施例中，R5為F、Cl、OH或CN。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I或II，其中R5為C1-4烷基。在一特定實施例中，R5為Me、Et或iPr。
在另一實施例中，本發明化合物係根據式I或II，其中R5為經一或多個獨立選擇的鹵基、-NR9aR9b、-C(=O)NR9cR9d取代之C1-4烷基，其中R9a、R9b、R9c或R9d如先前所述。在另一實施例中，R5為Me或Et，其中之每一者經一或多個獨立選擇的鹵基、-NR9aR9b、-C(=O)NR9cR9d取代。在一特定實施例中，R5為經一個、兩個或三個獨 立選擇的鹵基、-NR9aR9b、-C(=O)NR9cR9d取代之C1-4烷基。在另一特定實施例中，R5為Me或Et，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇的鹵基、-NR9aR9b、-C(=O)NR9cR9d取代。在一更特定實施例中，R5為經一個鹵基、-NR9aR9b、-C(=O)NR9cR9d取代之C1-4烷基。在另一更特定實施例中，R5為Me或Et，其中之每一者經一個鹵基、-NR9aR9b、-C(=O)NR9cR9d取代。在一個實施例中，各R9a、R9b、R9c或R9d獨立地選自H、Me或Et。在一最特定實施例中，R5為-CF3、-CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2、-CH2C(=O)NH2、-CH2C(=O)NHMe或-CH2C(=O)NMe2。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I或II，其中R5為C1-4烷氧基。在一特定實施例中，R5為-OMe、-OEt或-OiPr。
在另一實施例中，本發明化合物係根據式I或II，其中R5為經一個-NR9eR9f取代之C1-4烷氧基，其中R9e及R9f如先前所述。在另一實施例中，R5為經一個-NR9eR9f取代之-OEt。在一個實施例中，各R9e及R9f獨立地選自H、Me或Et。在一最特定實施例中，R5為-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2NHMe或-OCH2CH2NMe2。
在另一實施例中，本發明化合物係根據式I或II，其中R5為-S(=O)2C1-4烷基。在一特定實施例中，R5為-S(=O)2CH3。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式IIIa或IIIb：
Figure 104141953-A0202-12-0031-13
其中R2、R3a、R3b及Cy如上所述。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IIIb中之任一者，其中R2為H。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IIIb中之任一者，其中R2為-OH。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IIIb中之任一者，其中R2為C1-4烷氧基。在一特定實施例中，R2為-OMe、-OEt或-OiPr。在一更特定實施例中，R2為-OMe。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IIIb中之任一者，其中R2為C1-4烷基。在一特定實施例中，R2為Me、Et或iPr。在一更特定實施例中，R2為Me或Et。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IIIb中之任一者，其中R2為經一個OH或CN取代之C1-4烷基。在一特定實施例中，R2為Me或Et，其中之每一者經一個OH或CN取代。在一更特定實施例中，R2為-CH2-OH或-CH2-CN。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IIIb中之任一者，其中R2為經一個視情況經一個苯基取代之烷氧基取代之C1-4烷基。在另一實施例中，R2為Me或Et，其中之每一者經一個視情況經一個苯基取代之C1-4烷氧基取代。在一特定實施例中，R2為經一個-OMe、-OEt取代之C1-4烷基，-OMe、-OEt中之每一者視情況經一個苯基取代。在另一特定實施例中，R2為Me或Et，其中之每一者經一個-OMe、-OEt取代，-OMe、-OEt中之每一者視情況經一個苯基取代。在一更特定實施例中，R2為-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH2CH2OCH3或-CH2OCH2苯基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IIIb中之任一者，其中R2為經一個包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-6員單環雜芳基取代之C1-4烷基，該單環雜芳基視情況經一或多個獨立選擇的C1-4烷基取代。在另一實施例中，R2為Me或Et，其中之每一者經一個包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-6員單環雜芳基取代， 該單環雜芳基視情況經一或多個獨立選擇的C1-4烷基取代。在一特定實施例中，R2為經一個咪唑基、吡唑基、噁唑基取代之C1-4烷基，咪唑基、吡唑基、噁唑基中之每一者視情況經一或多個獨立選擇的C1-4烷基取代。在另一特定實施例中，R2為Me或Et，其中之每一者經一個咪唑基、吡唑基、噁唑基取代，咪唑基、吡唑基、噁唑基中之每一者視情況經一或多個獨立選擇的C1-4烷基取代。在一更特定實施例中，R2為經一個咪唑基、吡唑基、噁唑基取代之C1-4烷基，咪唑基、吡唑基、噁唑基中之每一者視情況經一或多個獨立選擇的Me或Et取代。在另一特定實施例中，R2為Me或Et，其中之每一者經一個咪唑基、吡唑基、噁唑基取代，咪唑基、吡唑基、噁唑基中之每一者視情況經一或多個獨立選擇的Me或Et取代。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式IVa或IVb：
Figure 104141953-A0202-12-0033-14
其中R3a、R3b、X及Cy如上所述。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IVb中之任一者，其中R3a及R3b皆為H。在另一實施例中，R3a及R3b中之一者為H且另一者為C1-4烷基。在一特定實施例中，R3a及R3b中之一者為H且另一者為Me或Et。在一更特定實施例中，R3a及R3b中之一者為H且另一者為Me或Et。在一最特定實施例中，R3a及R3b中之一者為H且另一者為Me。在另一最特定實施例中，R3a及R3b皆為Me。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式Va或Vb：
Figure 104141953-A0202-12-0033-15
 Va或Vb
其中Cy如上所述。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-Vb中之任一者，其中Cy為6-10員單環或稠合雙環芳基。在一特定實施例中，Cy為苯基或萘基。在一更特定實施例中，Cy為苯基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-Vb中之任一者，其中Cy為經一或多個獨立選擇的R6基團取代之6-10員單環或稠合雙環芳基。在另一實施例中，Cy為苯基或萘基，其中之每一者經一或多個獨立選擇的R6基團取代。在一特定實施例中，Cy為經一個、兩個或三個獨立選擇的R6基團取代之6-10員單環或稠合雙環芳基。在另一實施例中，Cy為苯基或萘基，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇的R6基團取代。在一更特定實施例中，Cy為經一個R6基團取代之6-10員單環或稠合雙環芳基。在另一實施例中，Cy為苯基或萘基，其中之每一者經一個R6基團取代。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-Vb中之任一者，其中Cy為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-10員單環或稠合雙環雜芳基。在一特定實施例中，Cy為吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基或苯并呋喃基。在一更特定實施例中，Cy為吡啶基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-Vb中之任一者，其中Cy為經一或多個獨立選擇的R6基團取代之包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-10員單環或稠合雙環雜芳基。在另一實施例中，Cy為吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基或苯并呋喃基，其中之每一者經一或多個獨立選擇的R6基團取代。在一特定實施例中，Cy為經一個、兩個或三個獨立選擇的R6基團取代之包含1、2或3個獨 立地選自N、O及S之雜原子的5-10員單環或稠合雙環雜芳基。在另一實施例中，Cy為吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基或苯并呋喃基，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇的R6基團取代。在一更特定實施例中，Cy為經一個R6基團取代之包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-10員單環雜芳基。在另一實施例中，Cy為吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基或苯并呋喃基，其中之每一者經一個R6基團取代。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-Vb中之任一者，其中R6為鹵基、-CN或-NO2。在一特定實施例中，R6為F、Cl、-CN或-NO2。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-Vb中之任一者，其中R6為-CH3。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-Vb中之任一者，其中R6為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-10員單環或稠合雙環雜芳基，其視情況經一或多個獨立選擇的鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基取代。在另一實施例中，R6為吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基或嘧啶基，其中之每一者視情況經一或多個獨立選擇的鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基取代。在一特定實施例中，R6為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-10員單環或稠合雙環雜芳基，其視情況經一個、兩個或三個獨立選擇的鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基取代。在另一特定實施例中，R6為吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基或嘧啶基，其中之每一者視情況經一個、兩個或三個獨立選擇的鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基取代。在一更特定實施例中，R6為包含1、2或3個獨 立地選自N、O及S之雜原子的5-10員單環或稠合雙環雜芳基，其視情況經一個鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基取代。在另一更特定實施例中，R6為吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基或嘧啶基，其中之每一者視情況經一個鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基取代。在一最特定實施例中，R6為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-10員單環或稠合雙環雜芳基，其視情況經一個、兩個或三個獨立選擇的F、Cl、Me、Et、-OMe或-OEt取代。在另一更特定實施例中，R6為吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基或嘧啶基，其中之每一者視情況經一個、兩個或三個獨立選擇的F、Cl、Me、Et、-OMe或-OEt取代。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-Vb中之任一者，其中R6為-NR9gR9h，其中R9g及R9h如先前所述。在一特定實施例中，R9g及R9h皆為H。在另一特定實施例中，R9g及R9h皆為C1-4烷基。在另一特定實施例中，R9g及R9h中之一者為H且另一者為C1-4烷基。在一更特定實施例中，R6為-NH2、-NHMe或-NMe2。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式VIa或VIb：
Figure 104141953-A0202-12-0036-16
其中R6a、R6b及R6c中之每一者獨立地選自H、鹵基、-CN及-CH3。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式VIa或VIb，其中R6a、R6b及R6c中之每一者獨立地選自H、鹵基及-CH3。在一更特定實施例中，R6a、R6b及R6c中之每一者獨立地選自H、F、Cl及-CH3。
在另一特定實施例中，本發明化合物係根據式VIa或VIb，其中R6b為H且R6a及R6c中之每一者獨立地選自H、鹵基及-CH3。在一特定實施例中，R6b為H且R6a及R6c中之每一者獨立地選自H、F、Cl及-CH3。在一更特定實施例中，R6b為H且R6a及R6c中之每一者獨立地選自H、F及Cl。
在另一特定實施例中，本發明化合物係根據式VIa或VIb，其中R6a為H且R6b及R6c中之每一者獨立地選自H、鹵基及-CH3。在一特定實施例中，R6a為H且R6b及R6c中之每一者獨立地選自H、F、Cl及-CH3。在一更特定實施例中，R6a為H且R6b及R6c中之每一者獨立地選自H、F及Cl。
在一個實施例中，本發明化合物係選自：化合物1 5-甲基-5-[3-側氧基-3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物2 5-[3-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物3 5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物4 5-[3-側氧基-3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙基]-5-苯基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物5 5-[3-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-苯基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物6 5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-苯基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物7 5-[3-[4-(鄰甲苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-苯基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物8 5-[3-[4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5- 苯基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物9 5-[3-[4-(2-萘基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-苯基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物10 5-[3-[4-(4-氯-3-氟-苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-苯基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物11 5-[3-[4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物12 5-甲基-5-[3-[4-(鄰甲苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物13 5-[3-[4-(4-氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-苯基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物14 5-[3-[4-(6-異喹啉基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-苯基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物15 5-[3-側氧基-3-[4-(2-喹啉基)哌嗪-1-基]丙基]-5-苯基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物16 5-[3-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物17 5-[3-[4-(4-氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物18 5-[3-[4-(3-氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物19 5-[3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物20 5-[3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-苯基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物21 5-[3-[4-(3-氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]- 5-苯基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物22 5-[3-[4-(2,6-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-苯基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物23 5-[3-[4-(3-甲基-4-硝基-苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-苯基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物24 5-[3-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-苯基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物25 5-[3-[4-(苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-苯基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物26 5-[3-[4-(1,3-苯并噻唑-5-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-苯基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物27 (5S)-5-[3-[4-(鄰甲苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-苯基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物28 5-[3-[4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物29 2-[4-[3-(4-甲基-2,5-二側氧基-咪唑啶-4-基)丙醯基]哌嗪-1-基]苯甲腈，化合物30 5-[3-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物31 5-[3-[4-(2,4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-苯基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物32 5-異丙基-5-[3-[4-(鄰甲苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物33 5-[3-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-異丙基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物34 5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-環丙基 -咪唑啶-2,4-二酮，化合物35 5-環丙基-5-[3-[4-(鄰甲苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物36 5-[3-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-環丙基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物37 5-[3-[4-(3,4-二氟苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物38 5-[3-[4-(2,4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物39 5-[3-[4-(2,5-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物40 5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物41 5-[3-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物42 5-甲基-5-[3-側氧基-3-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物43 5-甲基-5-[3-側氧基-3-[4-(3-吡啶基)哌嗪-1-基]丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物44 5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(2-二甲胺基乙基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物45 5-[3-側氧基-3-[4-(3-吡啶基)哌嗪-1-基]丙基]-5-苯基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物46 5-[3-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(3-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物47 5-[3-[4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基- 咪唑啶-2,4-二酮，化合物48 5-[3-[4-(3-溴苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物49 5-[3-[4-(4-氯-3-氟-苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物50 5-[3-[4-[2-(二甲胺基)苯基]哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物51 5-[3-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物52 5-[3-[4-(3-氯-4-氟-苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物53 5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-異丙基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物54 5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-異丙基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物55 5-環丙基-5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物56 5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(3-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物57 5-環丙基-5-[3-[4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物58 5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(2-二甲胺基乙基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物59 5-甲基-5-[3-側氧基-3-(4-噻唑-2-基哌嗪-1-基)丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物60 5-[3-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]- 5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物61 5-[3-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物62 5-[3-(3-甲基-4-苯基-哌嗪-1-基)-3-側氧基-丙基]-5-苯基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物63 5-甲基-5-[3-(3-甲基-4-苯基-哌嗪-1-基)-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物64 5-[3-[4-(鄰甲苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(3-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物65 5-[3-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(2-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物66 5-[3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物67 5-[3-[4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物68 5-[3-側氧基-3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙基]-5-(3-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物69 5-[3-[4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(3-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物70 5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-環丁基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物71 5-[3-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-環丁基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物72 5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-環己基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物73 5-[3-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]- 5-環己基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物74 5-(4-氯苯基)-5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物75 5-[3-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(4-氯苯基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物76 5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(對甲苯基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物77 5-[3-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(對甲苯基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物78 5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(4-甲氧基苯基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物79 5-[3-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(4-甲氧基苯基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物80 5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-[4-(2-二甲胺基乙氧基)苯基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物81 5-[4-(2-二甲胺基乙氧基)苯基]-5-[3-[4-(鄰甲苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物82 5-[4-(二甲胺基甲基)苯基]-5-[3-[4-(鄰甲苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物83 5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-[4-(二甲胺基甲基)苯基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物84 5-[3-[4-(5-氟-3-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物85 5-[3-[4-(5-氯-3-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物86 5-[3-[4-(5-溴-3-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5- 甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物87 5-[3-[4-(2,5-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(2-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物88 5-[3-[4-(2,5-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(3-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物89 5-環丙基-5-[3-[4-(2,5-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物90 5-[3-[4-(3,4-二氟苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(3-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物91 5-[3-[4-(3-氯-4-氟-苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(3-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物92 5-[3-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(3-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物93 5-[3-[4-(4-氯-5-氟-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物94 5-[3-[4-(4,5-二氟-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物95 5-[3-[4-(3,4-二氟苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(2-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物96 5-[3-[4-(3-氯-4-氟-苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(2-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物97 5-[3-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(3-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物98 5-[3-[4-(3-氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-環丙基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物99 5-環丙基-5-[3-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧 基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物100 5-[3-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(2-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物101 5-[3-[4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(2-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物102 5-[3-[4-(3-氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(3-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物103 5-[3-[4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(2-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物104 5-[3-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(2-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物105 5-[3-(3-甲基-4-苯基-哌嗪-1-基)-3-側氧基-丙基]-5-(3-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物106 5-環丙基-5-[3-(3-甲基-4-苯基-哌嗪-1-基)-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物107 5-第三丁基-5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物108 5-第三丁基-5-[3-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物109 5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-環戊基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物110 5-[3-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-環戊基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物111 5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(3-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物112 5-[3-[4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(3-吡 啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物113 5-環丙基-5-[3-[4-(3,4-二氟苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物114 5-[3-[4-(3-氯-4-氟-苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-環丙基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物115 5-環丙基-5-[3-[4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物116 5-環丙基-5-[3-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物117 5-[3-[4-(3-氯-5-氟-苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物118 5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(二甲胺基甲基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物119 5-(二甲胺基甲基)-5-[3-[4-(鄰甲苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物120 5-[3-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(二甲胺基甲基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物121 5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-環丙基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物122 5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-乙基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物123 5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(3-甲氧基苯基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物124 5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(4-甲磺醯基苯基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物125 4-[4-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-2,5- 二側氧基-咪唑啶-4-基]苯甲腈，化合物126 5-[3-[4-(4-氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(3-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物127 5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(3-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物128 5-環丙基-5-[3-[(3R)-3-甲基-4-苯基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物129 5-環丙基-5-[3-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物130 5-環丙基-5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物131 5-[3-[(3R)-3-甲基-4-苯基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-苯基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物132 5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物133 5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-5-[3-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物134 5-[3-[(3R)-3-甲基-4-苯基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(3-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物135 5-環丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-苯基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物136 5-[3-[(3S)-3-甲基-4-苯基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(3-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物137 5-[3-[(3S)-3-甲基-4-苯基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-苯基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物138 5-環丙基-5-[3-側氧基-3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙基]咪唑 啶-2,4-二酮，化合物139 5-[3-[4-(3,5-二氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物140 5-[3-[4-(3,5-二氟苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物141 5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(間甲苯基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物142 5-環丙基-5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物143 5-[3-[(3S)-4-(4-氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物144 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物145 5-[3-[(3S)-4-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物146 5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(2-甲氧基苯基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物147 5-[3-[(3S)-4-(4-氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-環丙基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物148 5-環丙基-5-[3-[(3S)-4-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物149 5-環丙基-5-[3-[4-(3-氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物150 5-[3-[4-(3-氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-環丙基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物151 5-環丙基-5-[3-[(3S)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]- 3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物152 5-[3-[(3S)-4-(3-氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-環丙基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物153 5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(2-側氧基吲哚啉-5-基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物154 5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-[[2-甲氧基乙基(甲基)胺基]甲基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物155 5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-((N-嗎啉基)甲基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物156 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物157 5-[3-[(3S)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物158 5-[3-[(3S)-4-(3-氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物159 (5R)-5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物160 5-環丙基-5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物161 5-環丙基-5-[3-[(3S)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物162 5-[3-[(3S)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-環丙基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物163 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-環丙基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物164 5-[3-[(3S)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側 氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物165 5-[3-[(3S)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物166 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物167 5-環丙基-5-[3-[(3S)-4-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物168 5-[3-[(3S)-4-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物169 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-5-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-環丙基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物170 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-5-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物171 5-(胺基甲基)-5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物172 5-環丙基-5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物173 (5S)-5-環丙基-5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物174 5-環丙基-5-[3-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物175 5-[3-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物176 5-[3-[4-(3-氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-環丙基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物177 5-環丙基-5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氯-2-甲基-苯基)-3-甲基- 哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物178 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氯-2-甲基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物179 5-[3-[4-(3-氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物180 5-(胺基甲基)-5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物181 5-[(苯甲基胺基)甲基]-5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物182 2-[4-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-4-基]乙酸甲酯，化合物183 2-[4-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-4-基]乙酸，化合物184 5-[(苯甲基胺基)甲基]-5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物185 5-環丙基-5-[3-[4-[2-(甲基胺基)苯基]哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物186 5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(甲氧基甲基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物187 2-[4-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-4-基]-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺，化合物188 2-[4-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-4-基]乙酸第三丁酯，化合物189 2-[4-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-4-基]-N-(2-羥乙基)乙醯胺，化合物190 5-環丙基-5-[3-[(3S)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]- 2-甲基-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物191 5-環丙基-5-[3-[(3S)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物192 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-環丙基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物193 5-[3-[(3S)-4-(4-氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-環丙基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物194 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-5-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-環丙基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物195 3-[4-[3-(4-環丙基-2,5-二側氧基-咪唑啶-4-基)丙醯基]哌嗪-1-基]苯甲腈，化合物196 5-(氮雜環丁-3-基)-53-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物197 5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-(2-甲硫基乙基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物198 4-[[4-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-4-基]甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯，化合物199 5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-四氫哌喃-4-基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物200 5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物201 5-環丙基-5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-羥基-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物202 5-[3-[(3S)-4-(4-氯-5-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物203 (5S)-5-環丙基-5-[3-[(3S)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1- 基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物204 (5S)-5-環丙基-5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物205 (5S)-5-環丙基-5-[3-[(3S)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物206 5-環丙基-5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲氧基-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物207 (5S)-5-環丙基-5-[3-[(3S)-4-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物208 5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-(4-哌啶基甲基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物209 5-環丙基-5-[3-[4-[3-(二甲胺基)苯基]哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物210 5-(2-胺基乙基)-5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物211 5-[3-[4-(3,4-二氟苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物212 (5S)-5-環丙基-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物213 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物214 5-[3-[(3S)-4-(3-氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物215 5-[3-[(3S)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物216 5-[3-[(3S)-4-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2- 甲基-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物217 5-甲基-5-[2-甲基-3-[(3S)-3-甲基-4-苯基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物218 5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-(2-甲磺醯基乙基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物219 5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物220 5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-(羥甲基)-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物221 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-(2-甲氧基乙氧基甲基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物222 5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-(甲氧基甲基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物223 N-[[4-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-4-基]甲基]乙醯胺，化合物224 5-[3-[4-(3,4-二氟苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-(甲氧基甲基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物225 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-(甲氧基甲基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物226 5-[3-[(S)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-(甲氧基甲基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物227 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氯-2-甲基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-(甲氧基甲基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物228 5-[3-[(3S)-4-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-(甲氧基甲基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物229 5-[3-[(3S)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3- 側氧基-丙基]-5-(甲氧基甲基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物230 5-[3-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-(甲氧基甲基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物231 5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-(2-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物232 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-2-甲基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-(甲氧基甲基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物233 5-[3-[(3S)-4-(3-氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-(甲氧基甲基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物234 3-[4-[3-[4-(3,4-二氟苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-4-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯，化合物235 N-[2-[4-[3-[4-(3,4-二氟苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-4-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯，化合物236 5-[2-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-羰基]丁基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物237 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-2-甲基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物238 5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-[(2,5-二甲基吡唑-3-基)甲基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物239 3-[4-[3-[(3S)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-4-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯，化合物240 5-(氮雜環丁-3-基)-5-[3-[4-(3,4-二氟苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物241 5-(2-胺基乙基)-5-[3-[4-(3,4-二氟苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮， 化合物242 5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-((N-嗎啉基)甲基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物243 5-[3-[(3R,5S)-4-(3,5-二氯苯基)-3,5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物244 5-[3-[(3R,5S)-4-(3,5-二氯苯基)-3,5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-(甲氧基甲基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物245 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-(2-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物246 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-((N-嗎啉基)甲基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物247 5-(氮雜環丁-3-基)-5-[3-[(3S)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物248 5-(1-乙醯基氮雜環丁-3-基)-5-[3-[4-(3,4-二氟苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物249 5-(1-乙醯基氮雜環丁-3-基)-5-[3-[(3S)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物250 5-[3-[4-(4,5-二氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物251 5-[3-[(3S)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物252 5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物253 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物254 4-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-3-[(4-甲基-2,5-二側氧基-咪唑啶-4-基)甲基]-4-側氧基-丁腈， 化合物255 (5S)-環丙基-5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物256 5-[3-[(3S)-4-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-環丙基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物257 5-環丙基-5-[3-[(3S)-4-(4,6-二氯-2-吡啶基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物258 5-環丙基-5-[3-[(3S)-4-(2,6-二氯-4-吡啶基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物259 5-環丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-(3-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物260 5-[3-[(3S)-4-(5-氯-3-吡啶基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-環丙基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物261 5-環丙基-5-[3-[(3S)-4-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物262 5-[3-[(3S)-4-(4,5-二氯-2-甲基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物263 5-[3-[(3S)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-(2-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物264 5-[3-[(3S)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-(2-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物265 (5R)-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物266 5-乙基-5-[3-[(3S)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物267 5-[3-[4-(4-氯-2-氟-5-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮， 化合物268 5-[3-[(3S)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-(羥甲基)-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物269 5-[3-[(3S)-4-(3-氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-(2-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物270 5-[3-[(3S)-4-(3-溴苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-環丙基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物271 5-[3-[(3S,5S)-4-(3,5-二氯苯基)-3,5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物272 5-[3-[(3S,5S)-4-(3,5-二氯苯基)-3,5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-(甲氧基甲基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物273 5-環丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-[3-(3-吡啶基)苯基]哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物274 5-環丙基-5-[3-[(3S)-4-(1H-吲哚-5-基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物275 5-甲基-5-[2-甲基-3-[(3S)-3-甲基-4-(3-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物276 5-[3-[(3S)-4-(5-氯-3-吡啶基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物277 5-[3-[(3S)-4-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物278 5-環丙基-5-[3-側氧基-3-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物279 5-[3-[4-(4-氯-3,5-二氟-苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-(甲氧基甲基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物280 5-[3-[(3S)-4-(苯并呋喃-7-基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-環丙基-咪唑啶-2,4-二酮， 化合物281 5-環丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-[3-(4-吡啶基)苯基]哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物282 5-環丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-[3-(1H-吡唑-4-基)苯基]哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物283 5-環丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-[3-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物284 5-[3-[(3S)-4-(4-氯嘧啶-2-基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-環丙基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物285 5-[3-[(3S)-4-(6-氯噠嗪-3-基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-環丙基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物286 5-環丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-吡嗪-2-基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物287 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物288 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(4-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物289 5-環丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-(3-喹啉基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物290 5-環丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-(1-甲基吲哚-5-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物291 5-環丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-(1-甲基吲哚-6-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物292 5-[3-[(3S)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-(甲氧基甲基)-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物293 5-[3-[4-(3-氯-5-氟-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮， 化合物294 5-[3-[(3S)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲氧基-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物295 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-5-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲氧基-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物296 5-環丙基-5-[3-[(3S)-4-(1H-吲唑-5-基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物297 5-環丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-(1-甲基吲唑-5-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物298 5-環丙基-5-[3-[(3S)-4-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物299 5-環丙基-5-[3-[(3S)-4-(3-氟-4-甲基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物300 5-環丙基-5-[3-[(3S)-4-(4-氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物301 5-[3-[(3S)-4-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-環丙基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物302 5-環丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-噠嗪-3-基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物303 5-環丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-(5-甲基-3-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物304 5-環丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-嘧啶-5-基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物305 5-[3-[(3S)-4-(1,3-苯并噻唑-6-基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-環丙基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物306 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-環丙基-咪唑啶-2,4-二酮， 化合物307 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-5-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(6-甲基-2-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物308 5-[3-[(3S)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(6-甲基-2-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物309 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(6-甲基-2-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物310 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(6-甲基-2-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物311 5-[3-[(3S)-4-(3-氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(6-甲基-2-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物312 5-[3-[(3S)-4-(4-氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(6-甲基-2-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物313 5-環丙基-5-[3-[(3S)-4-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物314 5-[3-[(3S)-4-(5-氯-3-吡啶基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-環丙基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物315 5-[3-[(3S)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(3-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物316 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(3-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物317 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-5-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(3-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物318 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(3-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物319 5-[3-[(3S)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(3-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮， 化合物320 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(3-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物321 5-環丙基-5-[3-[(3S)-4-[3-(2-甲氧基-4-吡啶基)苯基]-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物322 5-[3-[(3S)-4-[3-(5-氯-3-吡啶基)苯基]-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-環丙基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物323 5-環丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-[3-(2-甲基-3-吡啶基)苯基]哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物324 5-環丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-[3-(6-甲基-3-吡啶基)苯基]哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物325 5-[3-[(3S)-4-(4-氯-2-吡啶基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-環丙基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物326 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-5-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-吡嗪-2-基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物327 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-吡嗪-2-基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物328 5-環丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-(1-甲基吲哚-4-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物329 5-環丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-[3-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物330 5-[(2S)-4-[3-(4-環丙基-2,5-二側氧基-咪唑啶-4-基)丙醯基]-2-甲基-哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈，化合物331 (S)-5-((S)-3-((S)-4-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-側氧基丙基)-5-(甲氧基甲基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物332 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-嘧啶-5-基-咪唑啶-2,4-二酮， 化合物333 5-環丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-(1-甲基吲唑-4-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物334 3-[(2S)-4-[3-(4-環丙基-2,5-二側氧基-咪唑啶-4-基)丙醯基]-2-甲基-哌嗪-1-基]-5-氟-苯甲腈，化合物335 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物336 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物337 5-環丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-(1-甲基吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物338 5-環丙基-5-[3-[(3S)-4-[3-氟-5-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物339 5-環丙基-5-[(2S)-2-甲基-3-[(3S)-3-甲基-4-[3-(1H-吡唑-4-基)苯基]哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物340 5-環丙基-5-[3-[(3S)-4-[4-氟-3-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物341 5-環丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-(1-甲基吲唑-6-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物342 5-環丙基-5-[2-甲基-3-[(3S)-3-甲基-4-(5-甲基-3-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物343 5-環丙基-5-[3-[(3S)-4-(4-氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物344 5-環丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物345 5-[3-[(3S)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(2-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮， 化合物346 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-5-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(2-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物347 5-[3-[(3S)-4-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(2-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物348 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(2-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物349 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-吡嗪-2-基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物350 5-[3-[(3S)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-吡嗪-2-基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物351 5-環丙基-5-[2-甲基-3-[(3S)-3-甲基-4-(3-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物352 5-環丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物353 5-環丙基-5-[3-[(3S)-4-[3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物354 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物355 5-環丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-[3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物356 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物357 (5S)-5-環丙基-5-[3-[(3S)-4-[3-氟-5-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物358 5-環丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-[3-(1H-吡唑-3-基)苯基]哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮， 化合物359 5-[(2S)-3-[4-(5-氯-3-吡啶基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-乙基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物360 5-乙基-5-[3-[(3S)-4-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物361 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(1-甲基咪唑-4-基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物362 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-噁唑-4-基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物363 5-[3-[(3S)-4-(5-氯-3-吡啶基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-(甲氧基甲基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物364 5-[3-[(3S)-4-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-(甲氧基甲基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物365 5-[3-[(3S)-4-(4-氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物366 5-[3-[(3S)-4-(4-氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-(甲氧基甲基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物367 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物368 5-環丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-[3-(2-甲基吡唑-3-基)苯基]哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物369 5-環丙基-5-[3-[(3S)-4-[3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯基]-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物370 5-環丙基-5-[3-[(3S)-4-[3-(1-異丙基吡唑-4-基)苯基]-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物371 5-甲基-5-[(2-甲基-3-[(3S)-3-甲基-4-[3-(1H-吡唑-4-基)苯基]哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮， 化合物372 5-環丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-(3-吡嗪-2-基苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物373 5-[3-[(3S)-4-(6-氯噠嗪-4-基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-環丙基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物374 5-環丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-(1-甲基吡唑-3-基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物375 5-[3-[(3S)-4-[3-氟-5-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物376 5-[3-[(3S)-4-[3-氟-5-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-(甲氧基甲基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物377 5-環丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-(3-嘧啶-5-基苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物378 5-環丙基-5-[3-[(3S)-4-[4-氟-3-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物379 5-環丙基-5-[3-[(3S)-4-[3-氟-5-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物380 5-(甲氧基甲基)-5-[2-甲基-3-[(3S)-3-甲基-4-[3-(1H-吡唑-4-基)苯基]哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物381 5-[3-[(3S)-4-[3-(6-氯噠嗪-3-基)苯基]-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-環丙基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物382 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-嘧啶-2-基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物383 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-5-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物384 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮， 化合物385 5-[3-[(3S)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物386 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物387 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(5-甲基異噁唑-3-基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物388 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-5-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-噁唑-4-基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物389 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-5-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(1-甲基咪唑-4-基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物390 (5R)-5-[3-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物391 (5R)-5-[3-[(3S)-4-[4-氯-3-(二甲胺基)苯基]-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物392 (5R)-5-[3-[(3S)-4-[4-氯-3-(甲基胺基)苯基]-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物393 (5R)-5-甲基-5-[3-[4-(間甲苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物394 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(1-甲基吡唑-3-基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物395 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(2-甲基噁唑-4-基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物396 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(2,5-二甲基噁唑-4-基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物397 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑啶-2,4-二酮， 化合物398 (5R)-5-[3-[(3S)-4-(2,5-二甲基苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物399 5-[3-[(3S)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-(1-甲基氮雜環丁-3-基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物400 (5R)-5-[3-[(3S)-4-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物401 (5R)-5-[3-[4-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物402 2-[4-[3-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-4-基]-N-(2-羥乙基)乙醯胺，化合物403 (5S)-5-環丙基-5-[3-[(3R)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，化合物404 5-[3-[(3S)-4-(4-氯-3,5-二氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物405 5-{3-[(S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基}-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，及化合物406 5-{3-[(S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基}-5-甲氧基甲基-咪唑啶-2,4-二酮。
在另一實施例中，本發明化合物係選自：化合物407 5-(3-(4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙基)-5-(吡啶-2-基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物408 5-環丙基-5-(3-((S)-4-(3,4-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物409 5-環丙基-5-(3-(4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基)-2-甲基-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物410 5-(3-(4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基)-2-甲基-3-側氧基丙 基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，化合物411 5-(3-((S)-4-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮，化合物412 5-(3-((S)-4-(4-氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮，化合物413 5-(3-((S)-4-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-側氧基丙基)-5-環丙基咪唑啶-2,4-二酮，化合物414 (R)-5-(3-((S)-4-(3,4-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基丙基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，化合物415 5-(苯甲氧基甲基)-5-(3-(4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基)-2-甲基-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物416 5-環丙基-5-(3-((S)-4-(3,4-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物417 5-(3-(4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基)-2-甲基-3-側氧基丙基)-5-(羥甲基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物418 5-(3-((S)-4-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-側氧基丙基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，化合物419 (R)-5-((S)-3-((S)-4-(3,4-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-側氧基丙基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，化合物420 5-(3-((S)-4-(3,5-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-側氧基丙基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，化合物421 5-(3-((S)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-側氧基丙基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，化合物422 5-(3-((S)-4-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-側氧基丙基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，化合物423 5-(3-((S)-4-(3,5-二氯-2-甲基苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)- 2-甲基-3-側氧基丙基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，化合物424 5-(2-(苯甲氧基甲基)-3-(4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，化合物425 5-(3-(4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基)-2-(羥甲基)-3-側氧基丙基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，化合物426 5-(3-((S)-4-(3,5-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-側氧基丙基)-5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物427 5-(3-(4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基)-2-甲基-3-側氧基丙基)-5-(甲氧基甲基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物428 5-(3-(4-(3,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)-2-甲基-3-側氧基丙基)-5-(甲氧基甲基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物429 5-(3-((S)-4-(3,5-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-側氧基丙基)-5-(甲氧基甲基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物430 5-(3-((S)-4-(3,5-二氯-2-甲基苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-側氧基丙基)-5-(甲氧基甲基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物431 5-(3-((S)-4-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-側氧基丙基)-5-(甲氧基甲基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物432 5-(3-((S)-4-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-側氧基丙基)-5-(甲氧基甲基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物433 5-(3-(4-(3-氯-2-甲基苯基)哌嗪-1-基)-2-甲基-3-側氧基丙基)-5-(甲氧基甲基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物434 5-(3-(4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基)-2-甲基-3-側氧基丙基)-5-(吡啶-2-基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物435 5-(2-(4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-羰基)丁基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，化合物436 5-(3-(4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基)-2-(甲氧基甲基)-3- 側氧基丙基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，化合物437 5-(3-((S)-4-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-側氧基丙基)-5-(吡啶-2-基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物438 5-(2-(4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-羰基)-3-甲基丁基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，化合物439 5-(3-(4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基-3-側氧基丙基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，化合物440 5-(3-(4-(4,5-二氯-2-甲基苯基)哌嗪-1-基)-3-側氧基丙基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，化合物441 5-(3-((S)-4-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物442 5-(3-((S)-4-(3,5-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-側氧基丙基)-5-(吡啶-2-基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物443 5-(3-((S)-4-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-(羥甲基)-3-側氧基丙基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，化合物444 5-(3-((S)-4-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-側氧基丙基)-5-乙基咪唑啶-2,4-二酮，化合物445 5-(3-((S)-4-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-側氧基丙基)-5-乙基咪唑啶-2,4-二酮，化合物446 5-(3-((S)-4-(3-氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-側氧基丙基)-5-(吡啶-2-基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物447 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(6-甲基-2-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物448 5-(3-(4-(4-氯-3,5-二氟苯基)哌嗪-1-基)-2-甲基-3-側氧基丙基)-5-(甲氧基甲基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物449 5-(3-((S)-4-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-(甲氧 基甲基)-3-側氧基丙基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，化合物450 5-(3-((S)-4-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-3-側氧基丙基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，化合物451 5-(3-((S)-4-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-(甲氧基甲基)-3-側氧基丙基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，化合物452 5-[3-[(3S)-4-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(6-甲基-2-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物453 5-[3-[(3S)-4-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(3-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物454 5-[3-[(3S)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(6-甲基-2-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物455 (S)-5-{(S)-3-[(S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基}-5-甲氧基甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物456 5-環丙基-5-(3-((S)-4-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物457 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(2-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物458 5-[3-[(3S)-4-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(2-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物459 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(2-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物460 5-[3-[(3S)-4-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-吡嗪-2-基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物461 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-吡嗪-2-基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物462 5-[3-[(3S)-4-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧 基-丙基]-5-嘧啶-2-基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物463 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-5-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-嘧啶-2-基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物464 5-[3-[(3S)-4-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(6-甲基-3-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物465 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-噁唑-4-基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物466 5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(1-甲基咪唑-4-基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物467 5-[3-[(3S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(1-甲基咪唑-4-基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物468 (5R)-5-[3-[(3S)-4-(4-氯-3-異丙基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物469 (5R)-5-[3-[(3S)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物470 (5R)-5-[3-[(3S)-4-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物471 2-[4-[3-[(3S)-4-(4-氯-3-乙基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-4-基]乙酸，化合物472 (5R)-5-[3-[(3S)-4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物473 5-[3-[(3S)-4-(4-氯-3-乙基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(6-甲基-2-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，化合物474 (5R)-5-[3-[(3S)-4-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物475 3-[4-[3-[(3S)-4-(4-氯-3-乙基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]- 3-側氧基-丙基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-4-基]丙酸第三丁酯，化合物476 (5R)-5-[3-[(3S)-4-[4-氯-3-(氟甲基)苯基]-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物477 3-[4-[3-[(3S)-4-(4-氯-3-乙基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-4-基]丙酸，化合物478 5-{3-[(S)-4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基}-5-甲氧基甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物479 5-[3-[(3S)-4-(4-氯-3,5-二氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，化合物480 5-[3-[(3S)-4-(4-氯-3,5-二氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-(甲氧基甲基)咪唑啶-2,4-二酮，及化合物481 5-[3-[(3S)-4-(4-氯-3-乙基-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-(甲氧基甲基)咪唑啶-2,4-二酮。
在一個實施例中，本發明化合物不為同位素變體。
在一個態樣中，根據本文所述實施例中之任一者之本發明化合物以游離鹼形式存在。
在一個態樣中，根據本文所述實施例中之任一者之本發明化合物為醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，根據本文所述實施例中之任一者之本發明化合物為該化合物之溶劑合物。
在一個態樣中，根據本文所述實施例中之任一者之本發明化合物為化合物之醫藥學上可接受之鹽的溶劑合物。
雖然各實施例之指定基團已大體上在上文單獨列出，但本發明化合物包括上述化學式以及本文中呈現之其他化學式中之若干實施例或各實施例係選自各變數分別指明之一或多個特定成員或基團之化合物。因此，本發明意欲包括此類實施例之所有組合在其範疇內。
雖然各實施例之指定基團已大體上在上文單獨列出，但本發明化合物可為一或多個變數(例如R基團)係選自根據上文所列式(e)中之任一者之一或多個實施例的化合物。因此，本發明意欲包括來自所揭示實施例中之任一者之變數的所有組合在其範疇內。
或者，本發明亦涵蓋自基團或實施例或其組合排除一或多個指定變數。
在某些態樣中，本發明提供根據上述化學式之化合物的前藥及衍生物。前藥為具有可代謝裂解之基團且藉由溶劑分解或在生理條件下變成在活體內具有醫藥活性之本發明化合物的本發明化合物之衍生物。此類實例包括(但不限於)膽鹼酯衍生物及其類似物、N-烷基嗎啉酯及其類似物。
本發明化合物之其他衍生物的酸及酸衍生物形式皆具有活性，但酸敏感形式通常提供在哺乳動物生物體體內之溶解度、組織相容性或延緩釋放之優勢(Bundgaard,1985)。前藥包括此項技術從業人員熟知之酸衍生物，諸如藉由母體酸與適合醇反應製備之酯，或藉由母體酸化合物與經取代或未經取代之胺反應製備之醯胺，或酸酐或混合酸酐。衍生自本發明化合物側接之酸基的簡單脂族或芳族酯、醯胺及酸酐為較佳前藥。在一些情況下，需要製備雙酯型前藥，諸如(醯氧基)烷基酯或((烷氧羰基)氧基)烷基酯。本發明化合物之C1至C8烷基、C2-C8烯基、芳基、C7-C12經取代芳基及C7-C12芳基烷基酯尤其適用。
條項
1. 一種式I化合物，
Figure 104141953-A0202-12-0075-17
其中R1為：- H，- C1-4烷基，其視情況經一或多個獨立選擇的R4基團取代，- C3-7單環環烷基，其視情況經一或多個獨立選擇的R4基團取代，- 包含1至2個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-7員單環雜環烷基，其視情況經一或多個獨立選擇的C1-4烷基、-C(=O)C1-4烷基或-C(=O)OC1-4烷基取代；- 苯基，其視情況經一或多個獨立選擇的R5基團取代，- 稠合至包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-6員單環雜環烷基之苯基，該雜環烷基視情況經一或多個=O取代，或- 包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-6員單環雜芳基，其視情況經一或多個獨立選擇的R5基團取代，或R2獨立地選自：- H，- OH，- C1-4烷氧基，及- C1-4烷基，其視情況經以下中之一者取代：○OH，○CN，○C1-4烷氧基，其視情況經一個苯基取代，或○包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-6員單環雜芳基，其視情況經一或多個獨立選擇的C1-4烷基取代；各R3a及R3b獨立地選自：- H，及 - C1-4烷基；Cy為- 6-10員單環或稠合雙環芳基，其視情況經一或多個獨立選擇的R6基團取代，- 包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-10員單環或稠合雙環雜芳基，其視情況經一或多個獨立選擇的R6基團取代，R4為- 鹵基，- OH，- CN，- C1-4烷基，- C1-4烷氧基，其視情況經一個C1-4烷氧基或苯基取代，- C1-4硫代烷氧基，- 包含一或多個獨立地選自N、S及O之雜原子的4-7員單環雜環烷基，其視情況經一或多個鹵基或-C(=O)OC1-4烷基取代，- 苯基，- -S(=O)2C1-4烷基，- -C(=O)OR7a，- -C(=O)NR7bR7c，- -NHC(=O)OR7d，- -NHC(=O)R7e，或- -NR8aR8b，各R5為- 鹵基，- OH，- CN， - C1-4烷基，其視情況經一或多個獨立選擇的鹵基、-NR9aR9b、-C(=O)NR9cR9d取代，- C1-4烷氧基，其視情況經一個-NR9eR9f取代，或- -S(=O)2C1-4烷基；各R6為- 鹵基，- -CN，- -NO2，- -CH3，- 包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-10員單環或稠合雙環雜芳基，其視情況經一或多個獨立選擇的鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基取代；- -NR9gR9h各R7a、R7b、R7c、R7d或R7e為- H，或- C1-4烷基，其視情況經一個OH或C1-4烷氧基取代，各R8a或R8b獨立地選自- H，及- C1-4烷基，其視情況經OH、C1-4烷氧基或苯基取代各R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、R9f、R9g及R9h獨立地選自H及C1-4烷基；或其醫藥學上可接受之鹽、或溶劑合物、或溶劑合物之醫藥學上可接受之鹽；或其生物活性代謝物；其限制條件為：- R1及R2不同時為H，及- 當R1為Me，X為N時，則Cy不為
Figure 104141953-A0202-12-0079-18
 或其醫藥學上可接受之鹽、或溶劑合物、或該溶劑合物之鹽。
2. 如條項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係根據式II：
Figure 104141953-A0202-12-0079-306
3. 如條項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為H。
4. 如條項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為C1-4烷基。
5. 如條項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為Me、Et、Pr、iPr或tBu。
6. 如條項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為經一或多個獨立選擇的R4基團取代之C1-4烷基。
7. 如條項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為經一或多個獨立選擇的R4基團取代之Me、Et、Pr、iPr或tBu。
8. 如條項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為經一個R4基團取代之C1-4烷基。
9. 如條項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為經一個R4基團取代之Me、Et、Pr、iPr或tBu。
10. 如條項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為C3-7單環環烷基。
11. 如條項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為環 丙基、環丁基、環戊基或環己基。
12. 如條項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為環丙基。
13. 如條項6至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4係選自F、Cl、OH及CN。
14. 如條項6至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為C1-4烷氧基。
15. 如條項6至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為OMe、OEt或OiPr。
16. 如條項6至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為經一個C1-4烷氧基或苯基取代之C1-4烷氧基。
17. 如條項6至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為OMe、OEt或OiPr，其中之每一者經一個C1-4烷氧基或苯基取代。
18. 如條項6至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為OMe、OEt或OiPr，其中之每一者經一個OMe、OEt或苯基取代。
19. 如條項6至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為C1-4硫代烷氧基。
20. 如條項6至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為-SMe。
21. 如條項6至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為包含一或多個獨立地選自N、S及O之雜原子的4-7員單環雜環烷基。
22. 如條項6至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋 喃基、四氫哌喃基或二噁烷基。
23. 如條項6至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為經一或多個鹵基、-C(=O)OC1-4烷基取代之包含一或多個獨立地選自N、S及O之雜原子的4-7員單環雜環烷基。
24. 如條項6至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或二噁烷基，其中之每一者經一或多個鹵基、-C(=O)OC1-4烷基取代。
25. 如條項6至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為苯基。
26. 如條項6至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為-S(=O)2C1-4烷基。
27. 如條項6至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為-S(=O)2Me或-S(=O)2Et。
28. 如條項6至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為-C(=O)OR7a。
29. 如條項28之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7a為H。
30. 如條項28之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7a為C1-4烷基。
31. 如條項28之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7a為Me、Et、iPr或tBu。
32. 如條項28之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7a為經一個OH、C1-4烷氧基取代之C1-4烷基。
33. 如條項28之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7a為Me、Et、iPr或tBu，其中之每一者經一個OH或C1-4烷氧基取代。
34. 如條項6至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其 中R4為-C(=O)NR7bR7c。
35. 如條項34之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R7b或R7c獨立地選自H、Me及Et。
36. 如條項6至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為-NHC(=O)OR7d。
37. 如條項36之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7d係選自H、Me、Et、iPr及tBu。
38. 如條項6至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為-NHC(=O)R7e。
39. 如條項38之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7e係選自H、Me、Et、iPr及tBu。
40. 如條項6至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為-NR8aR8b。
41. 如條項40之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R8a或R8b獨立地選自H、Me、Et、iPr及tBu。
42. 如條項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為包含1至2個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-7員單環雜環烷基。
43. 如條項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或二噁烷基。
44. 如條項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為經一或多個獨立選擇的C1-4烷基、-C(=O)C1-4烷基或-C(=O)OC1-4烷基取代之包含1至2個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-7員單環雜環烷基。
45. 如條項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基、四 氫哌喃基或二噁烷基，其中之每一者經一或多個獨立選擇的F、Cl、-CH3、-C(=O)Me、-C(=O)OMe或-C(=O)OEt取代。
46. 如條項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為苯基。
47. 如條項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為經一或多個獨立選擇的R5基團取代之苯基。
48. 如條項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為經一個R5基團取代之苯基。
49. 如條項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-6員單環雜芳基。
50. 如條項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。
51. 如條項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為經一或多個獨立選擇的R5基團取代之包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-6員單環雜芳基。
52. 如條項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其中之每一者經一或多個獨立選擇的R5基團取代。
53. 如條項47、48、51或52之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為F、Cl、OH或CN。
54. 如條項47、48、51或52之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為C1-4烷基。
55. 如條項47、48、51或52之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為Me或Et。
56. 如條項47、48、51或52之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為經一或多個獨立選擇的鹵基取代之C1-4烷基。
57. 如條項47、48、51或52之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為Me或Et，其中之每一者經一或多個獨立選擇的F或Cl取代。
58. 如條項47、48、51或52之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為經一個-NR9aR9b取代之C1-4烷基。
59. 如條項47、48、51或52之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為Me或Et，其中之每一者經一個-NR9aR9b取代。
60. 如條項58或59之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R9a或R9b獨立地選自H、Me或Et。
61. 如條項47、48、51或52之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為經一個-C(=O)NR9cR9d取代之C1-4烷基。
62. 如條項47、48、51或52之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為Me或Et，其中之每一者經一個-C(=O)NR9cR9d取代。
63. 如條項61或62之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R9c或R9d獨立地選自H、Me或Et。
64. 如條項47、48、51或52之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為C1-4烷氧基。
65. 如條項47、48、51或52之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為OMe或OEt。
66. 如條項47、48、51或52之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為經一個-NR9eR9f取代之C1-4烷氧基。
67. 如條項47、48、51或52之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為OMe或OEt，其中之每一者經一個-NR9eR9f取代。
68. 如條項66或67之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R9e或R9f獨立地選自H、Me或Et。
69. 如條項47、48、51或52之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為-S(=O)2C1-4烷基。
70. 如條項47、48、51或52之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為-S(=O)2CH3。
71. 如條項1至70中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係根據式IIIa或IIIb：
Figure 104141953-A0202-12-0085-20
72. 如條項1至71中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為H。
73. 如條項1至71中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為-OH。
74. 如條項1至71中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為C1-4烷氧基。
75. 如條項1至71中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為-OMe、-OEt或-OiPr。
76. 如條項1至71中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為C1-4烷基。
77. 如條項1至71中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為Me、Et或iPr。
78. 如條項1至71中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為經一個OH或CN取代之C1-4烷基。
79. 如條項1至71中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為-CH2-OH或-CH2-CN。
80. 如條項1至71中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為經一個視情況經一個苯基取代之C1-4烷氧基取代之C1-4烷 基。
81. 如條項1至71中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為Me或Et，其中之每一者經一個視情況經一個苯基取代之C1-4烷氧基取代。
82. 如條項1至71中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為經一個-OMe、-OEt或-OCH2-苯基取代之C1-4烷基。
83. 如條項1至71中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為-CH2-OMe、-CH2-OEt或-CH2-OCH2-苯基。
84. 如條項1至71中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為經一個包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-6員單環雜芳基取代之C1-4烷基。
85. 如條項1至71中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為經一個咪唑基、吡唑基、噁唑基取代之C1-4烷基。
86. 如條項1至71中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為Me或Et，其中之每一者經一個咪唑基、吡唑基、噁唑基取代。
87. 如條項1至71中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為經一個包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-6員單環雜芳基取代之C1-4烷基，該單環雜芳基經一或多個獨立選擇的C1-4烷基取代。
88. 如條項1至71中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為經一個咪唑基、吡唑基、噁唑基取代之C1-4烷基，該咪唑基、吡唑基、噁唑基中之每一者經一或多個獨立選擇的Me或Et取代。
89. 如條項1至71中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為Me或Et，其中之每一者經一個咪唑基、吡唑基、噁唑基取 代，該咪唑基、吡唑基、噁唑基中之每一者經一或多個獨立選擇的Me或Et取代。
90. 如條項1至89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係根據式IVa或IVb：
Figure 104141953-A0202-12-0087-21
91. 如條項1至90中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R3a及R3b獨立地選自H及CH3。
92. 如條項1至90中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3a為H且R3b係選自CH3及CF3。
93. 如條項1至90中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3a及R3b為H。
94. 如條項1至89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係根據式Va或Vb：
Figure 104141953-A0202-12-0087-22
95. 如條項1至94中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy為6-10員單環或稠合雙環芳基。
96. 如條項1至94中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy為苯基或萘基。
97. 如條項1至94中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy為經一或多個R6基團取代之6-10員單環或稠合雙環芳基。
98. 如條項1至94中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy為經一或多個R6基團取代之苯基。
99. 如條項1至94中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy為經一個、兩個或三個R6基團取代之苯基。
100. 如條項1至94中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-10員單環或稠合雙環雜芳基。
101. 如條項1至94中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy為吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基或苯并呋喃基。
102. 如條項1至94中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy為經一或多個R6基團取代之包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-10員單環或稠合雙環雜芳基。
103. 如條項1至94中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy為吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基或苯并呋喃基，其中之每一者經一或多個R6基團取代。
104. 如條項1至94中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy為吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基或苯并呋喃基，其中之每一者經一個、兩個或三個R6基團取代。
105. 如條項97至99、102至104中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為F、Cl、CN或NO2。
106. 如條項97至99、102至104中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為-CH3。
107. 如條項97至99、102至104中任一項之化合物或其醫藥學上 可接受之鹽，其中R6為包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-10員單環或稠合雙環雜芳基。
108. 如條項97至99、102至104中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基或嘧啶基。
109. 如條項97至99、102至104中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為經一或多個獨立選擇的鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基取代之包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-10員單環或稠合雙環雜芳基。
110. 如條項97至99、102至104中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基或嘧啶基，其中之每一者經一或多個獨立選擇的鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基取代。
111. 如條項97至99、102至104中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基或嘧啶基，其中之每一者經一或多個獨立選擇的F、Cl、Me、Et、OMe或OEt取代。
112. 如條項97至99、102至104中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為-NR9gR9h。
113. 如條項113之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R9g或R9h獨立地選自H、Me或Et。
114. 如條項1至89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係根據式VIa或VIb：
Figure 104141953-A0202-12-0090-23
其中R6a、R6b及R6c中之每一者獨立地選自H、F、Cl及-CH3。
115. 如條項115之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R9g或R9h獨立地選自H、Me或Et。
116. 如條項115之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6b為H且R6a及R6c中之每一者獨立地選自H、鹵基及-CH3。
117. 如條項115之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6b為H且R6a及R6c中之每一者獨立地選自H、F、Cl及-CH3。
118. 如條項115之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6b為H且R6a及R6c中之每一者獨立地選自H、F及Cl。
119. 一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及醫藥學有效量之如條項1至119中任一項之化合物。
120. 如條項120之醫藥組合物，其包含另一治療劑。
121. 如條項1至119中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如條項120或121之醫藥組合物，其用於藥品中。
122. 如條項1至119中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如條項120或121之醫藥組合物，其用於預防及/或治療發炎病狀及/或涉及軟骨退化及/或軟骨內在恆定破壞之疾病。
123. 如條項1至119中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如條項120或121之醫藥組合物，其用於預防及/或治療骨關節炎。
124. 如條項123或124使用之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其中該化合物或醫藥組合物與另一治療劑組合投與。
125. 如條項121之醫藥組合物或如條項125之用途，其中該另一治療劑為用於預防及/或治療發炎病狀及/或涉及軟骨退化及/或軟骨內在恆定破壞之疾病的藥劑。
126. 如條項121之醫藥組合物或如條項125之用途，其中該另一治療劑為用於預防及/或治療骨關節炎之藥劑。
醫藥組合物
當用作醫藥時，本發明化合物通常係以醫藥組合物形式投與。此類組合物可以醫藥技術中熟知之方式製備且包含至少一種根據式I之本發明活性化合物。一般而言，本發明化合物係以醫藥學有效量投與。實際上投與之本發明化合物之量通常由醫師根據相關情況來決定，該等情況包括待治療之病狀、所選投與途徑、投與之實際本發明化合物、個別患者之年齡、體重及反應，及患者症狀之嚴重程度及其類似情況。
本發明之醫藥組合物可藉由多種途徑投與，包括經口、經直腸、經皮、皮下、關節內、靜脈內、肌肉內及鼻內。視預期傳遞途徑而定，本發明化合物較佳調配為可注射或口服組合物，或均用於經皮投與之油膏、洗劑或貼片。
用於經口投與之組合物可採取散裝液體溶液或懸浮液或散裝粉末之形式。然而，組合物更通常以單位劑型呈現以便於精確給藥。術語『單位劑型』係指適用作人類個體及其他哺乳動物之單位劑量的生理健康性地個別單元，各單位含有經計算產生所要治療作用的預定量之活性材料，其與適合醫藥賦形劑、媒劑或載劑結合。典型單位劑型包括液體組合物之預填充、預量測安瓿或注射器或在固體組合物情形中之丸劑、錠劑、膠囊或其類似物。在此類組合物中，根據式I之本發明化合物通常為微量組分(約0.1至約50重量%或較佳約1至約40重量%)，其餘為各種媒劑或載劑以及有助於形成所要劑型之加工助劑。
適於經口投與之液體形式可包括適合水性或非水性媒劑與緩衝劑、懸浮劑及分配劑、著色劑、調味劑及其類似物。固體形式可包括例如以下成分或具有類似性質之發明化合物中之任一者：黏合劑，諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉或乳糖；崩解劑，諸如褐藻酸、澱粉羥基乙酸鈉(Primogel)或玉米澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；滑動劑，諸如膠態二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如胡椒薄荷或橙味調味劑。
可注射組合物通常基於可注射無菌生理食鹽水或磷酸鹽緩衝生理食鹽水或此項技術中已知的其他可注射載劑。如前所述，此類組合物中根據式I之本發明活性化合物通常為微量組分，通常為約0.05至10重量%，其餘為可注射載劑及其類似物。
經皮組合物通常調配成含有一般約0.01至約20重量%，較佳約0.1至約20重量%，較佳約0.1至約10重量%且更佳約0.5至約15重量%之量之活性成分的局部軟膏或乳霜。當調配成軟膏時，活性成分通常將與石蠟或水可混溶性軟膏基劑組合。或者，活性成分可使用例如水包油乳霜基劑調配成乳霜。此類經皮調配物為此項技術中所熟知且一般包括額外成分以提高活性成分或調配物之真皮穿透穩定性。所有此類已知經皮調配物及成分均包括在本發明範疇內。
本發明化合物亦可藉由經皮裝置投與。因此，經皮投與可使用儲集層型或多孔膜型或固體基質類貼片來實現。
上述用於可經口投與、可注射或可局部投與組合物之組分僅為代表性的。其他材料以及加工技術及其類似物闡述於Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，1985,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania之第8部分，其以引用的方式併入本文中。
本發明化合物亦可以持續釋放形式投與或自持續釋放藥物傳遞系統投與。代表性持續釋放材料之描述可見於Remington's Pharmaceutical Sciences。
以下調配物實例說明可根據本發明製備之代表性醫藥組合物。然而，本發明不限於以下醫藥組合物。
調配物1-錠劑
根據式I之本發明化合物可以乾燥粉末形式與無水明膠黏合劑以約1：2重量比混合。可添加微量硬脂酸鎂作為潤滑劑。混合物可在製錠機中形成為240-270mg錠劑(每粒錠劑80-90mg根據式I之本發明活性化合物)。
調配物2-膠囊
根據式I之本發明化合物可以乾燥粉末形式與澱粉稀釋劑以約1：1重量比混合。可將混合物填充至250mg膠囊中(每粒膠囊125mg根據式I之本發明活性化合物)。
調配物3-液體
根據式I之本發明化合物(125mg)可與蔗糖(1.75g)及三仙膠(4mg)混合，且所得混合物可經摻合，通過10號網眼U.S.篩，接著與先前製備的微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉(11：89，50mg)於水中之溶液混合。苯甲酸鈉(10mg)、調味劑及著色劑可用水稀釋且在攪拌下添加。接著可在攪拌下添加足夠水。接著可再添加足夠水產生5mL之總體積。
調配物4-錠劑
根據式I之本發明化合物可以乾燥粉末形式與無水明膠黏合劑以約1：2重量比混合。可添加微量硬脂酸鎂作為潤滑劑。混合物可在製錠機中形成為450-900mg錠劑(150-300mg根據式I之本發明活性化合物)。
調配物5-注射液
根據式I之本發明化合物可溶解或懸浮於緩衝無菌生理食鹽水可 注射水性介質中，達到約5mg/mL之濃度。
調配物6-局部
硬脂醇(250g)及白凡士林(250g)可在約75℃下熔融，接著可添加根據式I之本發明化合物(50g)、對羥基苯甲酸甲酯(0.25g)、對羥基苯甲酸丙酯(0.15g)、月桂基硫酸鈉(10g)及丙二醇(120g)溶解於水(約370g)中之混合物，且可攪拌所得混合物直至其凝結。
治療方法
在一個實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於藥品中。在一特定實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療發炎病狀及/或涉及軟骨退化及/或軟骨內在恆定破壞之疾病。
在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於製造用於預防及/或治療發炎病狀及/或涉及軟骨退化及/或軟骨內在恆定破壞之疾病的藥品。
在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物及另一治療劑之醫藥組合物。在一特定實施例中，該另一治療劑為用於預防及/或治療發炎病狀及/或涉及軟骨退化及/或軟骨內在恆定破壞之疾病的藥劑。
在額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療發炎病狀及/或涉及軟骨退化及/或軟骨內在恆定破壞之疾病的方法，該等方法包含投與有效量之本文所述之本發明化合物或一或多種醫藥組合物用於治療或預防該病狀。
在額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療罹患發炎病狀及/或涉及軟骨退化及/或軟骨內在恆定破壞之疾病的哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效量之本文所述之本發明化合物或一或多種醫藥組合物用於治療或預防該病狀。
在一個實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療發炎疾病。在一特定實施例中，發炎疾病係選自類風濕性關節炎或骨關節炎。更特定言之，發炎疾病為骨關節炎。
在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於製造用於預防及/或治療發炎疾病之藥品。在一特定實施例中，發炎疾病係選自類風濕性關節炎或骨關節炎。更特定言之，發炎疾病為骨關節炎。
在額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療罹患發炎疾病之哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效量之本文所述之本發明化合物或一或多種醫藥組合物用於治療或預防該病狀。在一特定實施例中，發炎疾病係選自類風濕性關節炎或骨關節炎。更特定言之，發炎疾病為骨關節炎。
在一個實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療涉及軟骨退化及/或軟骨內在恆定破壞之疾病。在一特定實施例中，涉及軟骨退化及/或軟骨內在恆定破壞之疾病係選自如骨關節炎、牛皮癬性關節炎、青少年類風濕性關節炎、痛風性關節炎、敗血性或感染性關節炎、反應性關節炎、反射性交感神經失養症、反射性交感神經營養不良症、軟骨發育不全、佩吉特氏病、蒂策症候群或肋軟骨炎、肌肉纖維疼痛、骨軟骨炎、神經性或神經病性關節炎、關節病、類肉瘤病、澱粉樣變性、關節變形、週期性疾病、類風濕性脊椎炎、如地方性變形性骨關節炎之關節炎之地方性形式、姆塞萊尼病及漢迪格度病；由肌肉纖維疼痛、全身性紅斑性狼瘡症、硬皮病及僵直性脊椎炎引起之退化。更特定言之，涉及軟骨退化及/或軟骨內在恆定破壞之疾病為骨關節炎(OA)。
在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合 物之醫藥組合物，其用於製造用於預防及/或治療涉及軟骨退化及/或軟骨內在恆定破壞之疾病的藥品。在一特定實施例中，涉及軟骨退化及/或軟骨內在恆定破壞之疾病係選自如骨關節炎、牛皮癬性關節炎、青少年類風濕性關節炎、痛風性關節炎、敗血性或感染性關節炎、反應性關節炎、反射性交感神經失養症、反射性交感神經營養不良症、軟骨發育不全、佩吉特氏病、蒂策症候群或肋軟骨炎、肌肉纖維疼痛、骨軟骨炎、神經性或神經病性關節炎、關節病、類肉瘤病、澱粉樣變性、關節變形、週期性疾病、類風濕性脊椎炎、如地方性變形性骨關節炎之關節炎之地方性形式、姆塞萊尼病及漢迪格度病；由肌肉纖維疼痛、全身性紅斑性狼瘡症、硬皮病及僵直性脊椎炎引起之退化。更特定言之，涉及軟骨退化及/或軟骨內在恆定破壞之疾病為骨關節炎(OA)。
在額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療罹患涉及軟骨退化及/或軟骨內在恆定破壞之疾病的哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效量之本文所述之本發明化合物或一或多種醫藥組合物用於治療或預防該病狀。在一特定實施例中，涉及軟骨退化及/或軟骨內在恆定破壞之疾病係選自如骨關節炎、牛皮癬性關節炎、青少年類風濕性關節炎、痛風性關節炎、敗血性或感染性關節炎、反應性關節炎、反射性交感神經失養症、反射性交感神經營養不良症、軟骨發育不全、佩吉特氏病、蒂策症候群或肋軟骨炎、肌肉纖維疼痛、骨軟骨炎、神經性或神經病性關節炎、關節病、類肉瘤病、澱粉樣變性、關節變形、週期性疾病、類風濕性脊椎炎、如地方性變形性骨關節炎之關節炎之地方性形式、姆塞萊尼病及漢迪格度病；由肌肉纖維疼痛、全身性紅斑性狼瘡症、硬皮病及僵直性脊椎炎引起之退化。更特定言之，涉及軟骨退化及/或軟骨內在恆定破壞之疾病為骨關節炎(OA)。
注射劑量範圍介於約0.1mg/kg/h至至少10mg/kg/h，全部持續約 1至約120小時且尤其24至96小時。亦可投與約0.1mg/kg至約10mg/kg或10mg/kg以上之預負載大丸劑以達到充分穩態水準。對於40kg至80kg人類患者，最大總劑量預期不超過約1公克/天。
對於長期病狀(諸如退化性病狀)之預防及/或治療，治療方案通常延伸歷經多月或多年，因此經口給藥就患者便利性及耐受性而言較佳。就經口給藥而言，每天一至四次(1-4)規律給藥，尤其每天一至三次(1-3)規律給藥，通常每天一至兩次(1-2)規律給藥，且最通常每天一次(1)規律給藥為代表性方案。或者對於作用持續時間較長的藥物，就經口給藥而言，每隔一週一次、每週一次及一天一次為代表性方案。特定言之，給藥方案可為每1至14天，更特定言之1至10天，甚至更特定言之1至7天，且最特定言之1至3天。
使用此等給藥模式，各給藥提供約1至約1000mg本發明化合物，其中特定給藥各提供約10至約500mg且尤其約30至約250mg。
一般選擇經皮給藥以提供與使用注射給藥所達成的血液含量相比類似或較低的血液含量。
當用於預防病狀發作時，應通常根據醫師之建議且在醫師之監督下，以上文所述之劑量向處於罹患該病狀之風險下的患者投與本發明化合物。處於罹患特定病狀之風險下的患者一般包括具有該病狀之家族病史之彼等患者，或已藉由遺傳測試或篩檢經鑑別為尤其易於罹患該病狀之彼等患者。
本發明化合物可作為單獨活性劑投與或可與其他治療劑(包括展現相同或類似治療活性及經測定該組合投與安全且有效之其他發明化合物)組合投與。在一特定實施例中，共投與兩種(或兩種以上)藥劑允許顯著降低各待使用藥劑之劑量，由此減輕所見副作用。
在一個實施例中，本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物作為藥品投與。在一特定實施例中，該醫藥組合物另外包含另一 活性成分。
在一個實施例中，本發明化合物與另一治療劑共投與以用於治療及/或預防涉及發炎之疾病，特定藥劑包括(但不限於)免疫調節劑(例如硫唑嘌呤(azathioprine))、皮質類固醇(例如潑尼龍(prednisolone)或地塞米松(dexamethasone))、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環孢素A(cyclosporin A)、他克莫司(tacrolimus)、黴酚酸酯(mycophenolate)、莫非替克(mofetil)、莫羅莫那-CD3(muromonab-CD3)(OKT3，例如Orthocolone®)、ATG、阿司匹林(aspirin)、乙醯胺苯酚(acetaminophen)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)及吡羅昔康(piroxicam)。
在一個實施例中，本發明化合物與另一治療劑共投與以用於治療及/或預防關節炎(例如類風濕性關節炎)，特定藥劑包括(但不限於)鎮痛劑、非類固醇消炎藥(NSAIDS)、類固醇、合成DMARDS(例如(但不限於)甲胺喋呤(methotrexate)、來氟米特(leflunomide)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、金諾芬(Auranofin)、硫金蘋果酸鈉(sodium aurothiomalate)、青黴胺(penicillamine)、氯奎、羥基氯奎、硫唑嘌呤、托法替尼(tofacitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、福他替尼(fostamatinib)及環孢素)及生物DMARDS(例如(但不限於)英利昔單抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、阿達木單抗(adalimumab)、利妥昔單抗(rituximab)及阿巴西普(abatacept))。
在一個實施例中，本發明化合物與另一治療劑共投與以用於治療及/或預防SLE，特定藥劑包括(但不限於)：人類單株抗體(貝利單抗(belimumab)(Benlysta))；緩解疾病的抗風濕性藥物(DMARD)，諸如抗瘧疾藥(例如氯奎寧(plaquenil)、羥基氯奎)、免疫抑制劑(例如甲胺喋呤及硫唑嘌呤)、環磷醯胺及黴酚酸；免疫抑制性藥物及鎮痛劑，諸如非類固醇消炎藥、鴉片劑(例如右旋丙氧吩(dextropropoxyphene) 及可待醇(co-codamol))、類鴉片(例如氫可酮(hydrocodone)、氧可酮(oxycodone)、美施康定(MS Contin)或美沙酮(methadone))及芬太尼多瑞吉(fentanyl duragesic)經皮貼片。
在一個實施例中，本發明化合物與另一治療劑共投與以用於治療及/或預防牛皮癬，特定藥劑包括(但不限於)：局部治療劑，諸如浴溶液、保濕霜、含有柏油之藥用乳霜及軟膏、地蒽酚(dithranol)(蒽三酚(anthralin))、皮質類固醇，如去羥米松(desoximetasone)(TopicortTM)、氟西奈德(fluocinonide)、維生素D3類似物(例如鈣泊三醇(calcipotriol))、摩洛哥堅果油(argan oil)及類視黃素(依曲替酯(etretinate)、阿曲汀(acitretin)、他紮羅汀(tazarotene))；全身性治療劑，諸如甲胺喋呤、環孢黴素、類視黃素、硫鳥嘌呤、羥基脲、柳氮磺胺吡啶、黴酚酸嗎啉乙酯、硫唑嘌呤、他克莫司、反丁烯二酸酯或生物製劑，諸如AmeviveTM、EnbrelTM、HumiraTM、RemicadeTM、RaptivaTM及優西努單抗(ustekinumab)(IL-12及IL-23阻斷劑)。另外，本發明化合物可與其他療法組合投與，該等療法包括(但不限於)光療法或光化學療法(例如補骨脂素(psoralen)及紫外線A光療法(PUVA))。
如熟習此項技術者將顯而易見，共投與包括作為同一治療方案之部分向患者傳遞兩種或兩種以上治療劑之任何方式。儘管兩種或兩種以上藥劑可在單個調配物中同時投與(亦即作為單個醫藥組合物)，但此並非必需的。藥劑可在不同調配物中且在不同時間投與。
化學合成程序 綜述
本發明化合物可使用以下通用方法及程序由容易獲得之起始物質製備。應瞭解，除非另外陳述，否則當給定典型或較佳製程條件(亦即，反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)時，亦可使用其他製程條件。最優反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而變 化，但此類條件可由熟習此項技術者藉由常規最優化程序決定。
此外，如熟習此項技術者將顯而易知，習知保護基可為防止某些官能基進行非所要反應所必需的。此項技術中熟知針對特定官能基之適合保護基以及針對保護及脫除保護基之適合條件的選擇(Wuts及Greene,2012)。
以下方法呈現關於製備如上文所定義之本發明化合物及比較實例的詳情。本發明化合物可由熟習有機合成技術者自已知或市售起始物質及試劑製備。
除非另外陳述，否則所有試劑均為商品級且未經進一步純化即按原樣使用。在惰性氛圍下進行之反應使用市售無水溶劑。除非另外規定，否則所有其他情形中均使用試劑級溶劑。在矽膠60(35-70μm)上進行管柱層析。使用預先塗佈之矽膠60F-254盤(0.25mm厚)進行薄層層析。在400MHz Avance Bruker光譜儀或300MHz DPX Bruker光譜儀上記錄1H NMR譜。1H NMR譜之化學位移(δ)以相對於四甲基矽烷(δ 0.00)或作為內部參考之適當殘餘溶劑峰(亦即CHCl3(δ 7.27))的百萬分率(ppm)報導。多重性以單峰(s)、二重峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、五重峰(quin)、多重峰(m)及寬峰(br)形式給出。在Waters平台LC/MS光譜儀上或使用具有Waters Acquity PDA偵測器及SQD質譜儀之Waters Acquity UPLC獲得電噴MS譜。所用管柱：UPLC BEH C18 1.7μm2.1×5mm VanGuard前置柱與Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×30mm管柱或Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×50mm管柱。所有方法均使用MeCN/H2O梯度。MeCN及H2O含有0.1%甲酸或0.05% NH3。製備型LCMS：管柱使用Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 30mm ID×100mm L(製備型管柱)及Waters XBridge C18 5μm 4.6mm ID×100mm L(分析型管柱)。所有方法均使用MeCN/H2O梯度。MeCN及H2O含有0.1%甲酸或0.1%二乙胺。自Waters 2690 Alliance HPLC系 統獲得對掌性HPLC分析。使用Biotage Initiator進行微波加熱。在Dr.Kernchen Propol數位自動偏光計上測定旋光度。
Figure 104141953-A0202-12-0101-24
Figure 104141953-A0202-12-0102-25
Figure 104141953-A0202-12-0103-27
本發明化合物之合成製備 實例1. 通用合成方法 1.1. 合成方法概述
Figure 104141953-A0202-12-0104-28
通用方法A：製備芳基哌嗪
方法A1：NBoc保護
方法A2：使用NBoc-哌嗪之布赫瓦爾德反應(Buchwald reaction)
方法A3：鈴木反應(Suzuki reaction)
方法A4：使用NBoc-哌嗪之SNAr
方法A5：NBoc保護基脫除
方法A6：使用TIPS保護基
方法A7：使用NH-哌嗪之布赫瓦爾德反應
方法A8：使用NH-哌嗪之SNAr
通用方法C：製備酮酯
方法C1：始於米氏酸
方法C2：使用溴乙酸第三丁酯
方法C3：酯化
方法C4：施泰特爾反應(Stetter reaction)
方法C5：經由環氧化物開環
通用方法D：製備酮醯胺
方法D1：製備丙烯醯胺
方法D2：施泰特爾反應
方法D4：氧化裂解
方法D5：經由呋喃氧化
方法D6：經由a-溴酮
方法D7：藉由鈴木偶合之酮醯胺官能化
通用方法E：g-酮醯胺之官能化 通用方法F：布赫爾伯格反應(Bucherer Bergs reaction) 通用方法G：用於製備乙內醯脲丙酸之方法 通用方法H：醯胺鍵形成
方法H1：EDC/HOBt
方法H2：HATU
方法H3：BOP
方法H4：CDI
方法H5：向山試劑
通用方法I：最終化合物之官能化
方法I1：乙醯化
方法I2：N-Boc保護基脫除
方法I3：烷基化
方法I4：O-去苯甲基化
方法I5：藉由鈴木反應之兩步驟官能化
方法I6：鈴木反應
1.2. 通用方法 1.2.1. 通用方法A：製備芳基哌嗪 1.2.1.1. 方法A1：NBoc保護
Figure 104141953-A0202-12-0105-29
1.2.1.2. 順-3,5-二甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯之說明性合成
Figure 104141953-A0202-12-0106-30
在0℃下，向順-2,6-二甲基-哌嗪(2g，17.515mmol，1當量)於DCM(200mL)中之溶液中逐滴添加二碳酸二第三丁酯於DCM(20mL)中之溶液。在3.5小時之後，藉由飽和Na2CO3溶液淬滅反應混合物，分離有機層且用DCM萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(用DCM/MeOH 100/0至90/10溶離)純化得到預期產物。
1.2.2. 方法A2：使用NBoc-哌嗪之布赫瓦爾德反應
Figure 104141953-A0202-12-0106-31
1.2.2.1. 方法A2a(Pd 2 (dba) 3 /BINAP)
向燒瓶中裝入受N-Boc保護之哌嗪(1當量)、溴衍生物(0.5-2當量)、BINAP(0.042-0.12當量)、NaOtBu(0.7-1.4當量)及甲苯。用N2使反應混合物脫氣且添加Pd2(dba)3(0.021-0.06當量)。反應混合物在90-110℃下加熱2小時-20小時。反應混合物藉由添加水或飽和NaHCO3溶液淬滅，用DCM或EtOAc萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，乾燥(經無水Na2SO4或MgSO4)，過濾且真空濃縮，得到預期芳基哌嗪(原樣使用或藉由矽膠急驟層析純化)。
(S)-3-甲基-4-(5-甲基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯之說明性合成
Figure 104141953-A0202-12-0106-32
向燒瓶中裝入(S)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(291mg，1.453 mmol，1當量)、3-溴-5-甲基-吡啶(300mg，1.744mmol，1.2當量)、BINAP(45mg，0.073mmol，0.05當量)、NaOtBu(196mg，2.034mmol，1.4當量)及甲苯(2mL)。用N2使反應混合物脫氣且添加Pd2(dba)3(33mg，0.036mmol，0.025當量)。反應混合物在110℃下加熱隔夜，用水淬滅，用EtOAc萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(用DCM/MeOH 100/0至98/2溶離)純化得到預期產物。LCMS：MW(計算值)：291；m/z MW(觀測值)：292(M+H)。
(S)-4-(3,5-二氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯之說明性合成
Figure 104141953-A0202-12-0107-34
向燒瓶中裝入(S)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(75g，0.374mol，1eq.)及無水甲苯(375mL)。用N2使反應混合物脫氣，添加1-溴-3,5-二氟-苯(47.3mL，0.412mol，1.1當量)、NaOtBu(50.4g，0.524mol，1.4當量)及BINAP(11.66g，0.019g，0.05當量)。用N2使反應混合物脫氣且添加Pd2(dba)3(5.14g，0.006mol，0.015當量)。反應混合物在110℃下攪拌2.5小時，用水及EtOAc淬滅，用EtOAc萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到預期N-Boc-芳基哌嗪。LCMS：MW(計算值)：312；m/z MW(觀測值)：313(M+H)。
1.2.2.1.1 方法A2b(Pd(OAc) 2 /JohnPhos)
向燒瓶中裝入受N-Boc保護之哌嗪(1當量)、鹵化物衍生物(1.1-1.2當量)、JohnPhos(0.1-0.12當量)、NaOtBu(1.2-1.4當量)及甲苯。用N2使反應混合物脫氣且添加Pd(OAc)2(0.06-0.1當量)。反應混合物在 100℃下加熱2小時-20小時，藉由添加水或飽和NaHCO3溶液淬滅，用DCM或EtOAc萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，乾燥(經無水Na2SO4或MgSO4)，過濾且真空濃縮，在藉由矽膠急驟層析法純化之後得到預期芳基哌嗪。
(S)-4-(4-氯-吡啶-2-基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯之說明性合成
Figure 104141953-A0202-12-0108-307
向燒瓶中裝入(S)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1g，4.993mmol，1當量)、2,4-二氯-吡啶(887mg，5.992mmol，1.2當量)、JohnPhos(149mg，0.499mmol，0.1當量)、NaOtBu(672mg，6.990mmol，1.4當量)及甲苯(5mL)。用N2使反應混合物脫氣且添加Pd(OAc)2(112mg，0.499mmol，0.1當量)。反應混合物在100℃下加熱隔夜，藉由添加水淬滅，用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析純化得到預期產物。LCMS：MW(計算值)：312；m/z MW(觀測值)：312-314(M+H)。
1.2.2.1.2 方法A2c(PEPPSI) (S)-2-甲基-2,3,5,6-四氫-[1,2']聯吡嗪-4-甲酸第三丁酯之說明性合成
Figure 104141953-A0202-12-0108-36
向燒瓶中裝入(S)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(3g，14.979mmol，1當量)、2-氯吡嗪(1.71g，14.979mmol，1當量)、Cs2CO3(6.83g，20.97mmol，1.4當量)及DME(60mL)。用N2使反應混合物脫氣且添加PEPPSITM-IPr(0.2g，0.3mmol，0.02當量)。反應混合物在110℃下加熱隔夜，用水淬滅，用Et2O萃取。合併之有機層用水及鹽 水洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(用庚烷/EtOAc 80/20至30/70溶離)純化得到預期產物。LCMS：MW(計算值)：278；m/z MW(觀測值)：279(M+H)。
1.2.2.1.3 方法A2d(Pd(OAc) 2 /P(tBu) 3 )
向燒瓶中裝入受N-Boc保護之哌嗪(1當量)、溴衍生物(1.1當量)、Pd(OAc)2(0.06當量)、NaOtBu(1.5當量)及甲苯。用N2使反應混合物脫氣且添加P(tBu)3(1M於甲苯中之溶液，0.12當量)。反應混合物在105℃下加熱4小時-20小時，在celpure P65上過濾，用EtOAc及DCM洗滌。真空濃縮濾液，在藉由矽膠急驟層析純化之後得到預期芳基哌嗪。
(S)-3-甲基-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯之說明性合成
Figure 104141953-A0202-12-0109-37
向燒瓶中裝入(S)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(50mg，0.25mmol，1當量)、5-溴甲基吲唑(58mg，0.27mmol，1.1當量)、Pd(OAc)2(3mg，0.015mmol，0.06當量)、NaOtBu(36mg，0.38mmol，1.5當量)及甲苯。用N2使反應混合物脫氣且添加P(tBu)3(1M於甲苯中之溶液，30μL，0.03mmol，0.12當量)。反應混合物在105℃下加熱隔夜，在celpure P65上過濾，用EtOAc及DCM洗滌。真空濃縮濾液且藉由矽膠急驟層析(用庚烷/EtOAc 100/0至70/30溶離)純化，得到預期產物。LCMS：MW(計算值)：330；m/z MW(觀測值)：331(M+H)。
1.2.2.1.4 方法A2e(Pd 2 (dba) 3 /Xantphos)
向燒瓶中裝入受N-Boc保護之哌嗪(1當量)、溴衍生物(0.67當量至 1.1當量)、鹼(Cs2CO3，2當量或NaOtBu，1.4當量)、Xantphos(0.12當量)及溶劑(甲苯或二噁烷)。用N2使反應混合物脫氣且添加Pd2(dba)3(0.06當量)。反應混合物在115℃下加熱4.5小時且在celpure P65上過濾或提交至水/EtOAc處理。真空濃縮濾液，在藉由矽膠急驟層析純化之後得到預期芳基哌嗪。
(S)-4-(3-氰基-5-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯之說明性合成
Figure 104141953-A0202-12-0110-38
向燒瓶中裝入(S)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(100mg，0.50mmol，1當量)、3-溴-5-氟-苯甲腈(110mg，0.55mmol，1.1當量)、NaOtBu(67mg，0.7mmol，1.4當量)、Xantphos(35mg，0.06mmol，0.12當量)及甲苯(2mL)。用N2使反應混合物脫氣且添加Pd2(dba)3(27mg，0.03mmol，0.06當量)。反應混合物在115℃下加熱4.5小時且在celpure P65上過濾。真空濃縮濾液且藉由矽膠急驟層析(用庚烷/EtOAc 100/0至80/20溶離)純化，得到預期產物。LCMS：MW(計算值)：319；m/z MW(觀測值)：320(M+H)。
1.2.2.1.5 方法A2f(Pd 2 (dba) 3 /DavePhos)
向燒瓶中裝入受N-Boc保護之哌嗪(1當量)、溴衍生物(1.1當量)、DavePhos(0.12當量)、NaOtBu(1.2當量)及甲苯。用N2使反應混合物脫氣且添加Pd2(dba)3(0.06當量)。反應混合物在90-110℃下加熱2小時-20小時且在celpure P65上過濾。真空濃縮濾液，在藉由矽膠急驟層析純化之後得到預期芳基哌嗪。
(S)-3-甲基-4-喹啉-3-基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯之說明性合成
Figure 104141953-A0202-12-0111-39
向燒瓶中裝入(S)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(100mg，0.50mmol，1當量)、3-溴喹啉(114mg，0.55mmol，1.1當量)、DavePhos(24mg，0.06mmol，0.12當量)、NaOtBu(58mg，0.60mmol，1.2當量)及甲苯(2mL)。用N2使反應混合物脫氣且添加Pd2(dba)3(27mg，0.03mmol，0.06當量)。反應混合物在95℃下加熱隔夜且在celpure P65上過濾。真空濃縮濾液且藉由矽膠急驟層析(用庚烷/EtOAc 100/0至70/30溶離)純化，得到預期產物。LCMS：MW(計算值)：327；m/z MW(觀測值)：328(M+H)。
1.2.2.1.6 方法A2g(Pd 2 (dba) 3 /Xphos) (S)-3-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯之說明性合成
Figure 104141953-A0202-12-0111-41
向燒瓶中裝入(S)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(500mg，2.5mmol，1當量)、3-溴-1-甲基-1H-吡唑(442mg，2.75mmol，1.1當量)、NaOtBu(288mg，3mmol，1.2當量)、XPhos(143mg，0.3mmol，0.12當量)及甲苯(15mL)。用N2使反應混合物脫氣且添加Pd2(dba)3(137mg，0.15mmol，0.06當量)。反應混合物在105℃下加熱隔夜，用飽和NaHCO3溶液淬滅，用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(用庚烷/EtOAc 100/0至50/50溶離)純化殘餘物，得到預期產物。LCMS：MW(計算值)：280；m/z MW(觀測值)：281(M+H)。
1.2.2.2. 方法A3：鈴木反應
Figure 104141953-A0202-12-0112-42
G1=H、C或F
將Na2CO3(3當量)水溶液添加至鹵基衍生物(1當量，藉由任何方法A2獲得)、
Figure 104141953-A0202-12-0112-309
酸酯(2當量)及用氬氣脫氣之二噁烷之混合物中。添加PdCl2(dppf)(0.2當量)且反應物在140℃下在微波反應器中攪拌30分鐘至45分鐘。將反應混合物倒入水及DCM中。用水洗滌有機層且真空濃縮，得到預期芳基哌嗪(原樣使用或藉由矽膠急驟層析純化)。
(S)-4-[3-氟-5-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯之說明性合成
Figure 104141953-A0202-12-0112-43
將Na2CO3(771mg，4.02mmol，3當量)於水(4mL)中之溶液添加至((S)-4-(3-溴-5-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(500mg，1.34mmol，1當量)、4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼
Figure 104141953-A0202-12-0112-310
-2-基)-1H-吡唑(520mg，2.68mmol，2當量)及用氬氣脫氣之二噁烷(8mL)之混合物中。添加PdCl2(dppf)(219mg，0.27mmol，0.2當量)且反應物在140℃下在微波反應器中攪拌40分鐘。將反應混合物倒入50mL水及50mL DCM中並萃取。用水洗滌有機層且真空濃縮，得到預期產物，其未經進一步純化即用於下一反應步驟。LCMS：MW(計算值)：360；m/z MW(觀測值)：361(M+H)。
1.2.2.3. 方法A4：使用NBoc-哌嗪之SNAr
Figure 104141953-A0202-12-0113-44
向小瓶中裝入芳基氯衍生物(1當量)、(S)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1至1.6當量)、鹼(Et3N或DIPEA，1至3當量)及溶劑(DCM、DMF、THF或MeCN)。反應混合物加熱(60℃-120℃)1.5小時至5天。適當處理(真空濃縮或用EtOAc萃取之水性處理)，接著藉由矽膠急驟層析純化，得到預期芳基哌嗪。
(S)-4-(6-氯-嘧啶-4-基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯之說明性合成
Figure 104141953-A0202-12-0113-45
向小瓶中裝入4,6-二氯嘧啶(3.55g，23.83mmol，1當量)、(S)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(5g，25.02mmol，1.05當量)、Et3N(3.35mL，23.83mmol，1當量)及CH3CN(70mL)。反應混合物在120℃下加熱1.5小時，真空濃縮且將殘餘物溶解於EtOAC中，用飽和NH4Cl溶液、鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(用庚烷/EtOAc 90/10至80/20溶離)純化殘餘物，得到預期產物。LCMS：MW(計算值)：323；m/z MW(觀測值)：313-315(M+H)。
1.2.2.4. 方法A5：NBoc保護基脫除
Figure 104141953-A0202-12-0113-46
1.2.2.4.1 方法A5a(HCl)
向燒瓶中裝入N-第三丁氧基羰基衍生物(1當量)，添加含HCl 4N之二噁烷(10至40當量)。反應混合物在室溫下攪拌1小時至2天。若形成沈澱物，則將其過濾且用Et2O或CH3CN洗滌，否則真空濃縮反應混 合物。兩種處理皆得到呈鹽酸鹽形式之預期芳基哌嗪。
中間物198 之說明性合成
Figure 104141953-A0202-12-0114-47
向燒瓶中裝入N-第三丁氧基羰基衍生物(4.06g，12.35mmol，1當量)，添加含HCl 4N之二噁烷(100mL，400mmol，32當量)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜且真空濃縮。殘餘物在Et2O中濕磨，過濾且真空乾燥，得到呈鹽酸鹽形式之預期產物。LCMS：MW(計算值)：229；m/z MW(觀測值)：229-231(M+H)。
(2S)-1-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-哌嗪(中間物207)之說明性合成
Figure 104141953-A0202-12-0114-48
向燒瓶中裝入(S)-4-(3,5-二氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(64g，0.204mol，1當量)及乙腈(191mL)。在0℃下添加含HCl 4N之二噁烷(255mL，1.018mol，5當量)，且反應混合物在0℃下攪拌1.5小時，接著在室溫下攪拌3.5小時。將沈澱物過濾，用乙腈及Et2O洗滌，懸浮於混合物乙腈/Et2O(300mL/100mL)中且在室溫下攪拌隔夜。過濾懸浮液；沈澱物再用乙腈及Et2O洗滌且真空乾燥，得到預期芳基哌嗪鹽酸鹽。LCMS：MW(計算值)：212；m/z MW(觀測值)：213(M+H)。
1.2.2.4.2 方法A5b(HCl+鹼性處理)
向N-第三丁氧基羰基衍生物(1當量)於乙腈或DCM中之溶液中添加含HCl 4N之二噁烷(10至40當量)。反應混合物在室溫下攪拌1小時至2天，真空濃縮且將殘餘物溶解於水及EtOAc或DCM中。分離水層 且鹼化(用NaOH 1N溶液或用飽和Na2CO3或NaHCO3溶液)並用EtOAc或DCM萃取。合併之有機層經無水Na2SO4(或MgSO4)乾燥，過濾且真空濃縮，得到預期芳基哌嗪。
中間物278 之說明性合成
Figure 104141953-A0202-12-0115-49
N-第三丁氧基羰基衍生物(632mg，2.88mmol，1當量)在室溫下在含HCl 4N之二噁烷(6mL)中攪拌3小時。用水稀釋反應混合物，添加飽和NaHCO3溶液且用DCM萃取水層數次。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到預期產物。LCMS：MW(計算值)：224；m/z MW(觀測值)：225-227(M+H)。
1.2.2.4.3 方法A5c(TFA+鹼性處理)
向燒瓶中裝入N-第三丁氧基羰基衍生物(1當量)及混合物DCM/TFA(5/1)。反應混合物在室溫下攪拌2小時至3小時，真空濃縮。將殘餘物溶解於飽和Na2CO3溶液中且用EtOAc及/或EtOAc/n-BuOH萃取。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到預期芳基哌嗪。
中間物259 之說明性合成
Figure 104141953-A0202-12-0115-51
向燒瓶中裝入N-第三丁氧基羰基衍生物(320mg，0.97mmol，1當量)、DCM(5mL)及TFA(1mL)。反應混合物在室溫下攪拌2小時，真空濃縮。將殘餘物溶解於飽和Na2CO3溶液中且用EtOAc及EtOAc/n- BuOH萃取。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到預期產物。LCMS：MW(計算值)：230；m/z MW(觀測值)：231(M+H)。
1.2.2.4.4 方法A5e(H 2 SO 4 )：Boc及乙醯胺保護基脫除 中間物193 之說明性合成
Figure 104141953-A0202-12-0116-52
向燒瓶中裝入N-第三丁氧基羰基衍生物(60mg，0.16mmol，1.0當量)及水(1mL)，且添加濃硫酸(0.2mL)。反應混合物在80℃下攪拌16小時。添加NaOH 2N水溶液直至pH達到13為止，且用DCM萃取水相3次。合併之有機相經無水MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到預期產物。LCMS：MW(計算值)：239；m/z MW(觀測值)：240(M+H)。
1.2.2.5. 方法A6：使用TIPS保護基
Figure 104141953-A0202-12-0116-54
其中G2=C或N
步驟i)
在0℃下，向溴雜芳基衍生物(1當量)於THF中之溶液中逐份添加NaH(50%於油中，2當量)。反應混合物在室溫下攪拌1小時，冷卻至0℃且逐滴添加三異丙基矽烷氯(1.2當量)於THF中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌且真空濃縮。殘餘物分配於水與EtOAc之間，有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析純化得到預期三異丙基矽烷基衍生物。
步驟ii)
向燒瓶中裝入溴衍生物(1當量)、(S)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.15當量)、NaOtBu(1.7當量)及甲苯。用N2使反應混合物脫氣且添加PdCl2[P(o-Tol)3]2(0.05當量)。反應混合物在110℃下加熱隔夜，藉由添加水淬滅，用EtOAc萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到預期NBoc-芳基哌嗪。
步驟iii)
向NBoc-芳基哌嗪(1當量)於DCM中之溶液中添加TFA(50當量)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜且真空濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc及飽和NaHCO3溶液中且用EtOAc萃取。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到預期NH-芳基哌嗪。
中間物257 之說明性合成
Figure 104141953-A0202-12-0117-55
步驟i)5-溴-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吲哚
在0℃下，向5-溴-1H-吲哚(1.96g，10mmol，1當量)於THF(80mL)中之溶液中逐份添加NaH(50%於油中，1g，20mmol，2當量)。反應混合物在室溫下攪拌1小時，冷卻至0℃且逐滴添加三異丙基矽烷氯(2.3g，12mmol，1.2當量)於THF(10mL)中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌且真空濃縮。殘餘物分配於水與EtOAc之間，有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(用庚烷/EtOAc 100/0至50/50溶離)純化得到預期三異丙基矽烷基衍生物。LCMS：MW(計算值)：352；m/z MW(觀測值)：352-354(M+H)。
步驟ii)(S)-3-甲基-4-(1--(三異丙基矽烷基)--1H-吲哚-5-基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
向燒瓶中裝入溴三異丙基矽烷基衍生物(1.4g，3.5mmol，1當量)、(S)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(800mg，4mmol，1.15當量)、NaOtBu(576mg，6mmol，1.7當量)及甲苯(25mL)。用N2使反應混合物脫氣且添加PdCl2[P(o-Tol)3]2(160mg，0.2mmol，0.05當量)。反應混合物在110℃下加熱隔夜，藉由添加水淬滅，用EtOAc萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(用庚烷/EtOAc 100/0至50/50溶離)純化殘餘物，得到預期NBoc-芳基哌嗪。LCMS：MW(計算值)：472；m/z MW(觀測值)：473(M+H)。
步驟iii)5-((S)-2-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚
向NBoc-芳基哌嗪(370mg，0.79mmol，1當量)於DCM(30mL)中之溶液中添加TFA(3mL)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜且真空濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc及飽和NaHCO3溶液中且用EtOAc萃取。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到預期產物。LCMS：MW(計算值)：215；m/z MW(觀測值)：216(M+H)。
1.2.2.6. 方法A7：使用NH-哌嗪之布赫瓦爾德反應
Figure 104141953-A0202-12-0118-56
向燒瓶中裝入溴芳基衍生物(1當量)、哌嗪(4-6當量)、BINAP(0.06-0.22當量)、NaOtBu(1.4-2.5當量)及甲苯。用N2使反應混合物脫氣且添加Pd2(dba)3(0.03-0.11當量)。反應混合物在100-110℃下加熱2小時-20小時。用HCl 1N溶液萃取反應混合物。水層用NaOH 2N溶液鹼化且用EtOAc或DCM萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，乾燥(經無水Na2SO4或MgSO4)，過濾且真空濃縮，得到預期芳基哌嗪，其未經進一步純化即使用。
中間物266 之說明性合成
Figure 104141953-A0202-12-0119-57
向燒瓶中裝入1-溴-3-氟-2-甲基-苯(189mg，1mmol，1當量)、哌嗪(517mg，6mmol，6當量)、BINAP(37mg，0.06mmol，0.06當量)、NaOtBu(135mg，1.4mmol，1.4當量)及甲苯(2mL)。用N2使反應混合物脫氣且添加Pd2(dba)3(27mg，0.03mmol，0.03當量)。反應混合物在110℃下加熱隔夜。用HCl 1N溶液萃取反應混合物。水層用NaOH 2N溶液鹼化且用DCM萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到預期產物。LCMS：MW(計算值)：194；m/z MW(觀測值)：195(M+H)。
1.2.2.7. 方法A8：使用NH-哌嗪之SNAr
Figure 104141953-A0202-12-0119-58
向小瓶中裝入芳基氟衍生物(1當量)、哌嗪(2-8當量)、K2CO3(1.5-2.6當量)及溶劑(二噁烷、DMSO)。反應混合物在100℃下加熱1-3天，用水稀釋且用EtOAc或DCM萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，乾燥(經無水Na2SO4或MgSO4)，過濾且真空濃縮，得到預期芳基哌嗪，其未經進一步純化即使用。
中間物269 之說明性合成
Figure 104141953-A0202-12-0119-59
向小瓶中裝入3-氯-5-氟-吡啶(195mg，1.5mmol，1當量)、哌嗪(1.03g，12.0mmol，8當量)、K2CO3(553mg，4.0mmol，2.6當量)及溶劑無水二噁烷(5mL)。反應混合物在100℃下加熱3天，用水稀釋且用DCM萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到預期產物。LCMS：MW(計算值)：198；m/z MW (觀測值)：198-200(M+H)。
1.2.3. 通用方法C：製備酮酯 1.2.3.1. 方法C1：始於米氏酸
Figure 104141953-A0202-12-0120-61
步驟i)
在0℃下，在N2氛圍下，向羧酸(1當量)於DCM中之溶液中逐份添加DMAP(1.5當量)，接著添加2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4,6-二酮(1.1當量)接著添加EDC.HCl(1.2當量)。在0℃下10分鐘之後，使反應混合物升溫至室溫且攪拌4小時。用KHSO4 5%溶液淬滅反應混合物。水相用DCM萃取，合併之有機層用KHSO4 5%溶液、水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。將此殘餘物溶解於無水甲苯中且添加苯甲醇(1.1當量)。反應混合物在120℃下攪拌16小時至20小時，真空濃縮且藉由矽膠急驟層析純化，得到預期β-酮酯。
步驟ii)
向β-酮酯(1當量)於MEK中之溶液中添加K2CO3(2當量)、NaI(0.1當量)及溴衍生物(1當量)。反應混合物在90℃下攪拌6小時至16小時且冷卻至室溫，添加水，將反應混合物酸化至pH 8且用EtOAc萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到預期γ-酮酯。
步驟iii)
向γ-酮酯(1當量)於MeOH(或EtOH)中之溶液中添加Pd(OH)2/C(0.01當量)及環己烯(10-50當量)。反應混合物在70-80℃下攪拌19小 時。反應混合物在celpure P65上過濾且真空濃縮濾液。殘餘物原樣使用或藉由矽膠急驟層析純化，得到預期γ-酮酯。
中間物158 之說明性合成
Figure 104141953-A0202-12-0121-62
步驟i)4-甲氧基-3-側氧基-丁酸苯甲酯
在0℃下，在N2氛圍下，向甲氧基-乙酸(5.11mL，0.067mol，1當量)於DCM(160mL)中之溶液中逐份添加DMAP(12.21g，0.100mol，1.5當量)，接著添加2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4,6-二酮(10.56g，0.073mol，1.1當量)，接著添加EDC.HCl(15.32g，0.080mol，1.2當量)。在0℃下10分鐘之後，使反應混合物升溫至室溫且攪拌4小時。用KHSO4 5%溶液淬滅反應混合物。水相用DCM萃取，合併之有機層用KHSO4 5%溶液、水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。將此殘餘物溶解於無水甲苯(220mL)中且添加苯甲醇(7.59mL，0.073mol，1.1當量)。反應混合物在120℃下攪拌16小時，真空濃縮且藉由矽膠急驟層析(用DCM 100%溶離)純化，得到預期β-酮酯。LCMS：MW(計算值)：222；m/z MW(觀測值)：245.3(M+Na)
步驟ii)2-(2-甲氧基-乙醯基)-3-苯甲基-丁二酸4-第三丁酯1-甲酯
向β-酮酯(8.96g，0.040mol，1當量)於MEK(120mL)中之溶液中添加K2CO3(11.14g，0.081mol，2當量)、NaI(0.6g，0.004mol，0.1當量)及2-溴-丙酸第三丁酯(6.69mL，0.040mol，1當量)。反應混合物在90℃下攪拌6小時且冷卻至室溫。添加水，將反應混合物酸化至pH 8且用EtOAc萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(用庚烷/EtOAc 100/0至50/50溶離)純化殘餘物，得到預期γ-酮酯。LCMS：MW(計算值)：350； m/z MW(觀測值)：373.4(M+Na)
步驟iii)5-甲氧基-2-甲基-4-側氧基-戊酸第三丁酯
向γ-酮酯(6.42g，0.018mol，1當量)於MeOH中之溶液中添加Pd(OH)2/C(0.642g，0.002mol，0.01當量)及環己烯(93mL，0.916mol，50當量)。反應混合物在70℃下攪拌19小時。反應混合物在celpure P65上過濾，用MeOH洗滌且真空濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(用庚烷/EtOAc 100/0至70/30溶離)純化殘餘物，得到預期產物。LCMS：MW(計算值)：216；m/z MW(觀測值)：239.3(M+Na)。
1.2.3.2. 方法C2：使用溴乙酸第三丁酯
Figure 104141953-A0202-12-0122-63
G3=C或N
在0℃下，在N2氛圍下，向乙醯基衍生物(1當量)於THF及DMPU中之溶液中逐滴添加LiHMDS(1M於THF中之溶液，1.2當量)。在0℃下15分鐘之後，逐滴添加溴乙酸第三丁酯(1.5當量)且反應混合物在0℃下攪拌3小時。藉由飽和NH4Cl溶液淬滅反應混合物，分離有機層且用EtOAc萃取水層。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析純化得到預期γ-酮酯。
中間物141 之說明性合成
Figure 104141953-A0202-12-0122-64
在0℃下，在N2氛圍下，向2-乙醯基嘧啶(2g，16.38mmol，1當量)於THF及DMPU中之溶液中逐滴添加LiHMDS(1M於THF中之溶液，19.6mL，19.65mmol，1.2當量)。在0℃下15分鐘之後，逐滴添加溴乙酸第三丁酯(3.96mL，24.56mmol，1.5當量)且反應混合物在0℃下攪拌3小時。藉由飽和NH4Cl溶液淬滅反應混合物，分離有機層 且用EtOAc萃取水層。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(用庚烷/EtOAc 80/20至50/50溶離)純化得到預期產物。LCMS：MW(計算值)：236；m/z MW(觀測值)：237(M+H)。
1.2.3.3. 方法C3：酯化
Figure 104141953-A0202-12-0123-330
向玻璃耐壓燒瓶中裝入羧酸(1當量)、DCM及濃H2SO4(0.1當量)。將其加蓋且照此稱重。接著將其冷卻至-45℃，打開燒瓶且使異丁烯鼓泡通過冷的反應混合物約5分鐘。將燒瓶加蓋且稱重。重複該過程，直至獲得預期重量的異丁烯(5當量)為止。反應混合物在室溫下攪拌4天，接著將燒瓶在打開之前冷卻至-45℃。逐份添加飽和NaHCO3溶液且保持劇烈攪拌30分鐘。分離有機層；用DCM萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥且真空(在50毫巴之最小真空下)濃縮，得到預期γ-酮酯。
中間物171 之說明性合成
Figure 104141953-A0202-12-0123-66
向玻璃耐壓燒瓶中裝入2-甲基-4-側氧基-己酸(Kato等人，2003)(7.3g，50.6mmol，1當量)、DCM(40mL)及濃H2SO4(270μL，5.06mmol，0.1當量)。將燒瓶加蓋且照此稱重。接著將其冷卻至-45℃，打開燒瓶且使異丁烯鼓泡通過冷的反應混合物約5分鐘。將燒瓶加蓋且稱重(冷凝11g異丁烯)。重複該過程，直至獲得預期重量的異丁烯(14.2g，253.2mmol，5當量)為止。反應混合物在室溫下攪拌4天，接著將燒瓶在打開之前冷卻至-45℃。逐份添加飽和NaHCO3溶液且保持劇烈攪拌30分鐘。分離有機層；用DCM萃取水層。合併之有機層 用鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥且真空(在50毫巴之最小真空下)濃縮，得到預期產物。
1.2.3.4. 方法C4：施泰特爾反應
Figure 104141953-A0202-12-0124-67
向小瓶中裝入醛(1當量)、丙烯酸第三丁酯(1當量)、P(Bu)3(1當量)及無水THF。將小瓶加蓋且在70℃下加熱2小時至16小時。將反應混合物分配於EtOAc與水之間。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮，在藉由矽膠急驟層析純化之後得到預期γ-酮酯。
中間物181 之說明性合成
Figure 104141953-A0202-12-0124-68
向1-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(1g，9.1mmol，1.1當量)於THF(12mL)中之溶液中添加P(Bu)3(2.16mL，8.7mmol，1.05當量)且在50℃下加熱反應混合物5分鐘。添加丙烯酸第三丁酯(1.2mL，8.3mmol，1當量)且在80℃下攪拌反應混合物3小時。添加丙烯酸第三丁酯(0.3mL，0.25當量)且重複此過程(加熱3小時且添加丙烯酸第三丁酯)，直至藉由TLC(EtOAc)及UPLC/MS觀測到無逸出為止。真空濃縮反應混合物且藉由矽膠急驟層析(用庚烷/EtOAc 100/0至0/100溶離)純化殘餘物，得到預期產物。LCMS：MW(計算值)：238；m/z MW(觀測值)：239(M+H)。
1.2.3.5. 方法C5：經由環氧化物開環
Figure 104141953-A0202-12-0124-69
步驟i)
在0℃下，向烯烴(1當量)於DCM中之溶液中添加m-CPBA(1.5當量)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。過濾白色沈澱物且用DCM洗滌。濾液用飽和NaHCO3溶液、鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到預期環氧化物。
步驟ii)
向密封試管中裝入環氧化物(1當量)、EtOH及二級胺(1.5當量)。在回流加熱3小時30分鐘之後，真空濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於DCM中，用飽和NH4Cl溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到預期胺基醇，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟iii)
在N2氛圍下，向二頸燒瓶中裝入無水DCM及(COCl)2(1.1當量)。將反應混合物冷卻至-70℃，逐滴添加DMSO(2.4當量)於無水DCM中之溶液且在-70℃/-60℃下攪拌反應混合物45分鐘。逐滴添加胺基醇(1當量)於無水DCM中之溶液且在-60℃下攪拌反應混合物1小時。逐滴添加Et3N(5當量)。反應混合物在-40℃下攪拌30分鐘，接著升溫至室溫且攪拌隔夜。添加水，分離有機層且用鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到預期γ-酮酯。
中間物188 之說明性合成
Figure 104141953-A0202-12-0125-70
步驟i)2-甲基-3-環氧乙烷基-丙酸第三丁酯
在0℃下，向中間物148(2g，11.8mmol，1當量)於DCM(20mL)中之溶液中添加m-CPBA(3.05g，17.7mmol，1.5當量)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。過濾白色沈澱物且用DCM洗滌。濾液用飽和NaHCO3溶液、鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠 急驟層析(用庚烷/EtOAc 100/0至80/20溶離)純化殘餘物，得到預期環氧化物。
步驟ii)4-羥基-2-甲基-5-嗎啉-4-基-戊酸第三丁酯
向密封試管中裝入先前步驟中所獲得之環氧化物(0.19g，1.02mmol，1當量)、EtOH(3mL)及嗎啉(0.134mL，1.53mmol，1.5當量)。在回流加熱3小時30分鐘之後，真空濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於DCM中，用飽和NH4Cl溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到預期胺基醇，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟iii)2-甲基-5-嗎啉-4-基-4-側氧基-戊酸第三丁酯
在N2氛圍下，向二頸燒瓶中裝入無水DCM(5mL)及(COCl)2(0.153mL，1.81mmol，1.1當量)。將反應混合物冷卻至-70℃，逐滴添加DMSO(0.281mL，3.96mmol，2.4當量)於無水DCM(0.5mL)中之溶液且在-70℃/-60℃下攪拌反應混合物45分鐘。逐滴添加先前步驟中所獲得之胺基醇(0.450g，1.65mmol，1當量)於無水DCM(2mL)中之溶液且在-60℃下攪拌反應混合物1小時。逐滴添加Et3N(1.19mL，8.24mmol，5當量)。反應混合物在-40℃下攪拌30分鐘，接著升溫至室溫且攪拌隔夜。添加水，分離有機層且用鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(用DCM/丙酮90/10溶離)純化殘餘物，得到預期產物。
1.2.4. 通用方法D：製備酮醯胺 1.2.4.1. 方法D1：製備丙烯醯胺
Figure 104141953-A0202-12-0126-71
1.2.4.1.1 方法D1a：
在0℃下，向哌嗪(1當量)於EtOAc/NaHCO3飽和水溶液(2/1 v/v) 中之溶液中逐滴添加丙烯醯氯衍生物(1.1當量)。反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，接著在室溫下攪拌1小時。分離有機層。水層用EtOAc萃取且合併之有機層用水、鹽水洗滌且經無水MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到預期丙烯醯胺(原樣使用或藉由矽膠急驟層析純化)。
中間物006 之說明性合成
Figure 104141953-A0202-12-0127-72
在0℃下，向(S)-1-(3-氯-4-氟-苯基)-2-甲基-哌嗪二鹽酸鹽(2g，6.63mmol，1當量)於EtOAc/NaHCO3飽和水溶液(60mL/30mL)中之溶液中逐滴添加丙烯醯氯(0.595mL，7.29mmol，1.1當量)。反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，接著在室溫下攪拌1小時。分離有機層。水層用EtOAc萃取且合併之有機層用水、鹽水洗滌且經無水MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到預期產物。LCMS：MW(計算值)：283；m/z MW(觀測值)：283-285(M+H)。
1.2.4.1.2 方法D1b
在0℃下，向哌嗪(1當量)及Et3N(1.5當量)於DCM中之溶液中逐滴添加丙烯醯氯衍生物(1.5當量)。反應混合物在0℃下攪拌1小時且使其達到室溫。添加水及DCM，分離有機層。水層用DCM萃取，合併之有機層用鹽水洗滌且經無水Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮，在藉由矽膠急驟層析純化之後得到預期丙烯醯胺。
中間物009 之說明性合成
Figure 104141953-A0202-12-0127-73
在0℃下，向1-(3-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪(2.06g，9.8mmol，1當 量)及Et3N(1.5mL，14.7mmol，1.5當量)於DCM中之溶液中逐滴添加2-甲基-丙烯醯氯(2.05mL，14.7mmol，1.5當量)。反應混合物在0℃下攪拌1小時且使其達到室溫。添加水及DCM，分離有機層。水層用DCM萃取，合併之有機層用鹽水洗滌且經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(用DCM/MeOH 100/0至90/10溶離)純化殘餘物，得到預期產物。LCMS：MW(計算值)：279；m/z MW(觀測值)：279-281(M+H)。
1.2.4.2. 方法D2：施泰特爾反應
Figure 104141953-A0202-12-0128-74
1.2.4.2.1 方法D2a(P(Bu) 3 )
向小瓶中裝入醛(1當量)、丙烯醯胺(0.95當量)、P(Bu)3(1當量)及無水THF。將小瓶加蓋且在70℃下加熱2小時至3小時。將反應混合物分配於EtOAc與水之間。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮，在藉由矽膠急驟層析純化之後得到預期γ-酮酯。
中間物095 之說明性合成
Figure 104141953-A0202-12-0128-75
向小瓶中裝入3-甲基-苯甲醛(0.141mL，1.2mmol，1當量)、中間物005(0.300g，1.2mmol，1當量)、P(Bu)3(0.242mL，1.2mmol，1當量)及無水THF(2mL)。將小瓶加蓋且在70℃下加熱2小時。再添加P(Bu)3(15μL，0.05當量)及3-甲基-苯甲醛(10μL，0.1當量)且將小瓶加蓋並在80℃下加熱2小時。將反應混合物分配於EtOAc與水之間。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾且真空濃 縮。藉由矽膠急驟層析(用庚烷/EtOAc 100/0至0/100溶離)純化殘餘物，得到預期產物。LCMS：MW(計算值)：370；m/z MW(觀測值)：371-373(M+H)。
1.2.4.2.2 方法D2b(Rh催化劑)
向小瓶中裝入四氟硼酸雙(1,5-環辛二烯)銠(I)(0.10當量)、1,4-雙(二苯基膦基)丁烷(0.10當量)、無水DCM且用隔墊密封。將燒瓶抽空，用H2再填充(3次)且在H2氛圍下攪拌反應混合物。在3小時之後，在氮氣流下移除揮發物。殘餘物在小瓶中在N2氛圍下與丙烯醯胺(1當量)、醛(1.5當量)及1,2-二氯乙烷合併。小瓶用蓋密封且在100℃下加熱。在16小時之後，混合物真空濃縮且藉由矽膠急驟層析純化，得到預期γ-酮醯胺。
中間物021 之說明性合成
Figure 104141953-A0202-12-0129-76
向小瓶中裝入四氟硼酸雙(1,5-環辛二烯)銠(I)(0.054g，0.132mmol，0.10當量)、1,4-雙(二苯基膦基)丁烷(0.056g，0.132mmol，0.10當量)、無水DCM(2mL)且用隔墊密封。將燒瓶抽空，用H2再填充(3次)且在H2氛圍下攪拌反應混合物。在3小時之後，在氮氣流下移除揮發物。殘餘物在小瓶中在N2氛圍下與中間物001(0.397g，1.328mmol，1當量)、3-(1,3-二側氧基-1,3-二氫異吲哚-2-基)-丙醛(0.406g，2.00mmol，1.5當量)及1,2-二氯乙烷(2mL)合併。小瓶用蓋密封且在100℃下加熱。在2天之後，真空濃縮混合物。藉由矽膠急驟層析(用庚烷/EtOAc 100/0至0/100，接著DCM/MeOH 90/10溶離)純化殘餘物，得到中間物021。LCMS：MW(計算值)：502；m/z MW(觀測值)： 502-504(M+H)。
1.2.4.2.3 方法D2c(NaCN)
向小瓶中裝入醛(3當量)及無水DMF。添加NaCN(1.5當量)且在室溫下攪拌反應混合物5分鐘。添加丙烯醯胺(1當量)於無水DMF中之溶液，密封小瓶且在120℃下加熱3小時30分鐘且冷卻至室溫。將飽和NaHCO3溶液及水添加至反應混合物中，接著用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，真空濃縮且藉由矽膠急驟層析純化，得到預期γ-酮醯胺。
中間物060 之說明性合成
Figure 104141953-A0202-12-0130-77
向小瓶中裝入吡啶-4-甲醛(0.227g，2.12mmol，3當量)及無水DMF(4mL)。添加NaCN(0.052g，1.06mmol，1.5當量)且在室溫下攪拌反應混合物5分鐘。添加中間物006(0.200g，0.71mmol，1當量)於無水DMF(2mL)中之溶液，密封小瓶且在120℃下加熱3小時30分鐘並冷卻至室溫。將飽和NaHCO3溶液及水添加至反應混合物中，接著用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(用DCM/MeOH 100/0至98/2溶離)純化殘餘物，得到預期產物。LCMS：MW(計算值)：390；m/z MW(觀測值)：390-392(M+H)。
1.2.4.3. 方法D4：氧化裂解
Figure 104141953-A0202-12-0130-78
向小瓶中裝入烯烴(1當量)、二噁烷/水或THF/水之混合物及OsO4 (0.01-0.06當量)。在15分鐘之後，添加NaIO4(2-4當量)且反應混合物在室溫下攪拌2小時至20小時，與水或NaHSO3之溶液合併且用DCM萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，真空濃縮且藉由矽膠急驟層析純化，得到預期γ-酮醯胺。
中間物055 之說明性合成
Figure 104141953-A0202-12-0131-79
向小瓶中裝入烯烴中間物124(4.95g，15.1mmol，1當量)、二噁烷(100mL)及水(20mL)之混合物及OsO4(2.5wt%於t-BuOH中，2.8mL，223mmol，0.015當量)。在15分鐘之後，經10分鐘逐滴添加NaIO4(6.61g，30.9mmol，2當量)於水(150mL)中之溶液，且反應混合物在室溫下攪拌隔夜，與水(600mL)合併且用CHCl3(250mL)萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，真空濃縮且藉由矽膠急驟層析(用EtOAc/DCM 20/80溶離)純化，得到預期產物。LCMS：MW(計算值)：329；m/z MW(觀測值)：329-331(M+H)。
1.2.4.4. 方法D5：經由呋喃氧化
Figure 104141953-A0202-12-0131-80
步驟i)
向膦酸酯(1.1當量)於EtOH中之溶液中添加K2CO3(1.2當量)。反應混合物在室溫下攪拌2小時，隨後添加醛(1當量)。反應混合物在室溫下攪拌(1小時至3小時)，用EtOAc稀釋且在celpure P65上過濾。真空濃縮濾液。將殘餘物溶解於EtOAc中且用飽和NH4Cl溶液、飽和NaHCO3溶液、鹽水洗滌且經無水MgSO4乾燥，過濾，真空濃縮且藉 由矽膠急驟層析純化，得到預期α,β-不飽和酮。
步驟ii)
向先前步驟中所獲得之α,β-不飽和酮(1當量)於無水MeOH中之溶液中添加PdCl2(0.1當量)及2-甲基呋喃(2當量)。反應混合物在室溫下攪拌3小時至24小時，用EtOAc稀釋且在celpure P65上過濾。真空濃縮濾液且藉由矽膠急驟層析純化，得到預期酮。
步驟iii)
向先前步驟中所獲得之酮(1當量)於庚烷/EtOAc/水(1/3/4)中之溶液中添加NaIO4(7當量)。攪拌反應混合物10分鐘，接著添加RuCl3．3H2O(0.02當量)。反應混合物攪拌30分鐘至1小時30分鐘，在celpure P65上過濾，用MeCN洗滌且真空濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到預期γ-酮酸。
中間物138 之說明性合成
Figure 104141953-A0202-12-0132-81
步驟i)
向膦酸酯(14.22g，73.24mmol，1.1當量)於EtOH(150mL)中之溶液中添加K2CO3(11g，79.90mmol，1.2當量)。反應混合物在室溫下攪拌2小時，隨後添加苯甲氧基-乙醛(10g，66.59mmol，1當量)。反應混合物在室溫下攪拌3小時，用EtOAc稀釋且在celpure P65上過濾。真空濃縮濾液。將殘餘物溶解於EtOAc中且用飽和NH4Cl溶液、飽和NaHCO3溶液、鹽水洗滌且經無水MgSO4乾燥，過濾，真空濃縮且藉由矽膠急驟層析(用庚烷/EtOAc 100/0至80/20溶離)純化，得到預期α,β-不飽和酮。
步驟ii)
向先前步驟中所獲得之α,β-不飽和酮(8.7g，45.73mmol，1當量)於無水MeOH(183mL)中之溶液中添加PdCl2(0.811g，0.457mmol，0.1當量)及2-甲基呋喃(8.25mL，91.46mmol，2當量)。反應混合物在室溫下攪拌3小時，用EtOAc稀釋且在celpure P65上過濾。真空濃縮濾液且藉由矽膠急驟層析(用庚烷/EtOAc 100/0至85/15溶離)純化，得到預期酮。
步驟iii)
向先前步驟中所獲得之酮(1g，3.67mmol，1當量)於庚烷/EtOAc/水(6mL/18mL/24mL)中之溶液中添加NaIO4(5.48g，25.69mmol，7當量)。攪拌反應混合物10分鐘，接著添加RuCl3．3H2O(0.019g，0.073mmol，0.02當量)。反應混合物攪拌1小時15分鐘，在celpure P65上過濾，用MeCN洗滌且真空濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(用DCM/MeOH 98/2至95/5溶離)純化殘餘物，得到預期產物(儲存在4℃下)。
1.2.4.5. 方法D6：經由α-溴酮
Figure 104141953-A0202-12-0133-82
步驟i)
向乙醯丙酸(1當量)於MeOH中之溶液中逐滴添加溴(1當量)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜且真空濃縮。將殘餘物分配於水與Et2O之間，使用飽和NaHCO3溶液將pH調節至8。在用Et2O萃取之後，合併之有機層經無水MgSO4乾燥，過濾，真空濃縮且藉由矽膠急驟層析純化，得到呈甲酯形式之預期溴衍生物。
步驟ii)
向先前步驟中所獲得之溴衍生物(1當量)於MeOH中之溶液中添加 Et3N(0或1當量)及二級胺(1至2當量)。反應混合物在室溫下攪拌30至120分鐘且真空濃縮。殘餘物原樣使用或藉由矽膠急驟層析純化，得到預期胺基酯衍生物。
步驟iii)
先前步驟中所獲得之胺基酯(1當量)在80℃下與過量NaOH之1M溶液一起加熱2至3小時。在完全水解(接著HPLC/MS)之後，將反應混合物酸化且蒸發至乾，將粗物質胺基酸原樣用於下一步驟中或在DMF中濕磨以移除鹽。
中間物130 之說明性合成
Figure 104141953-A0202-12-0134-83
步驟i)5-溴-4-側氧基-戊酸甲酯
在N2氛圍下，向乙醯丙酸(5g，43.1mmol，1當量)於MeOH(103mL)中之溶液中逐滴添加溴(2.2mL，43.1mmol，1當量)。所得溶液在室溫下攪拌隔夜且真空濃縮。將殘餘物分配於水與Et2O之間，使用飽和NaHCO3溶液將pH調節至8。在用Et2O萃取之後，合併之有機層經無水MgSO4乾燥，過濾，真空濃縮且藉由矽膠急驟層析(用異己烷/EtOAc 100/0至50/50溶離)純化，得到呈甲酯形式之預期溴衍生物。
步驟ii)5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺基]-4-側氧基-戊酸甲酯
向先前步驟中所獲得之溴衍生物(1g，4.78mmol，1當量)於MeOH(12.5mL)中之溶液中添加Et3N(0.670mL，4.82mmol，1當量)及(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺(0.420mL，4.83mmol，1當量)。反應混合物在室溫下攪拌2小時且真空濃縮。預期胺基酯衍生物原樣用於下一步驟中。
步驟iii)5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺基]-4-側氧基-戊酸
先前步驟中所獲得之胺基酯(1.75g粗物質，假定為4.78mmol，1當量)在80℃下與過量NaOH之1M溶液(15mL，15mmol，3當量)一起加熱2小時。在完全水解(接著HPLC/MS)之後，將反應混合物酸化且蒸發至乾，原樣使用粗物質胺基酸。
1.2.4.6. 方法D7：藉由鈴木偶合之酮醯胺官能化
Figure 104141953-A0202-12-0135-84
向小瓶中裝入溴化物衍生物(1當量)、Xphos(0.06-0.018當量)、Pd(OAc)2(0.03-0.09當量)、Cs2CO3(4-5當量)、[(二甲基銨)甲基]三氟硼酸內鹽(3當量)、THF及水。反應混合物在80℃下加熱，直至藉由UPLC/MS觀測到完成為止(6-8天)。每24小時進行Xphos、Pd(OAc)2、Cs2CO3及[(二甲基銨)甲基]三氟硼酸內部鹽之添加以達到良好轉化水準。將飽和NaHCO3溶液添加至反應混合物中，接著用EtOAc萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，真空濃縮且藉由矽膠急驟層析純化，得到預期官能化γ-酮醯胺。
中間物090 之說明性合成
Figure 104141953-A0202-12-0135-85
向小瓶中裝入中間物118(300mg，0.69mmol，1當量)、Xphos(59mg，0.0124mmol，0.018當量)、Pd(OAc)2(14mg，0.062mmol，0.09當量)、Cs2CO3(1.12g，3.44mmol，5當量)、[(二甲基銨)甲基]三氟硼酸內鹽(262mg，2.07mmol，3當量)、THF(2.3mL)及水(0.6 mL)。反應混合物在80℃下加熱2天。添加Xphos(30mg，0.0062mmol，0.009當量)、Pd(OAc)2(7mg，0.031mmol，0.045當量)及[(二甲基銨)甲基]三氟硼酸內鹽(66mg，0.52mmol，0.75當量)且在80℃下加熱反應混合物24小時。添加Cs2CO3(440mg，1.35mmol，2當量)及[(二甲基銨)甲基]三氟硼酸內鹽(80mg，0.63mmol，1當量)且在80℃下加熱反應混合物2天。添加Xphos(30mg，0.0062mmol，0.009當量)及Pd(OAc)2(7mg，0.031mmol，0.045當量)且在室溫下攪拌反應混合物3天。將飽和NaHCO3溶液添加至反應混合物中，接著用EtOAc萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，真空濃縮且藉由矽膠急驟層析(用庚烷/DCM 1/0至0/1，接著DCM/MeOH 100/0至90/10溶離)純化，得到預期產物。LCMS：MW(計算值)：414；m/z MW(觀測值)：414-416(M+H)。
1.2.5. 通用方法E：γ-酮醯胺之官能化
Figure 104141953-A0202-12-0136-86
步驟i)
向迪恩-斯塔克設備(Dean-Starck apparatus)中裝入含γ-酮醯胺(1當量)之甲苯、乙二醇(1.2至1.4當量)及對甲苯磺酸(0.06至0.2當量)。反應混合物在回流下加熱2小時至4小時。添加NaOH 0.1N及EtOAc之溶液，分離有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，真空濃縮，得到預期二氧雜環戊烷。此殘餘物藉由矽膠急驟層析純化或原樣用於下一步驟中。
步驟ii)
在-78℃下，向先前步驟中所獲得之二氧雜環戊烷(1當量)於無水THF中之溶液中逐滴添加LDA或LiHMDS(2M於THF中之溶液，1.1當量)。反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘，接著在0℃下攪拌10分鐘， 接著冷卻至-78℃以便逐滴添加烷基鹵化物(1.4當量)於無水THF中之溶液。將反應混合物升溫至室溫且用飽和NH4Cl溶液淬滅。在THF蒸發之後，水層用EtOAc萃取，合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，真空濃縮且藉由矽膠急驟層析純化，得到預期官能化二氧雜環戊烷。
步驟iii)
向先前步驟中所獲得之官能化二氧雜環戊烷(1當量)於MeOH中之溶液中添加HCl 6N水溶液(6當量)。反應混合物在室溫下攪拌3小時，將飽和NaHCO3溶液添加至反應混合物中，接著用EtOAc萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，真空濃縮且藉由矽膠急驟層析純化，得到預期官能化γ-酮醯胺。
中間物066 之說明性合成
Figure 104141953-A0202-12-0137-87
步驟i)1-[(S)-4-(3-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-(2-甲基-[1,3]二氧雜環戊-2-基)-丙-1-酮
向迪恩-斯塔克設備中裝入中間物122(1g，3.4mmol，1當量)、甲苯(50mL)、乙二醇(220μL，3.9mmol，1.2當量)及對甲苯磺酸(100mg，0.58mmol，0.17當量)。反應混合物在回流下加熱2小時。添加NaOH 0.1N及EtOAc之溶液，分離有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾，真空濃縮，得到預期二氧雜環戊烷，其原樣用於下一步驟中。LCMS：MW(計算值)：336；m/z MW(觀測值)：337(M+H)。
步驟ii)1-[(S)-4-(3-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲氧基甲當-3-(2-甲基-[1,3]二氧雜環戊-2-基)-丙-1-酮
在-78℃下，向先前步驟中所獲得之二氧雜環戊烷(380mg，1.13mmol，1當量)於無水THF(30mL)中之溶液中逐滴添加LDA(2M於THF中之溶液，0.6mL，1.2mmol，1.1當量)。反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘，接著在0℃下攪拌10分鐘，接著冷卻至-78℃以便逐滴添加溴甲基醚(137μL，1.5mmol，1.4當量)於無水THF(5mL)中之溶液。將反應混合物升溫至室溫且用飽和NH4Cl溶液淬滅。在THF蒸發之後，水層用EtOAc萃取，合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，真空濃縮且藉由矽膠急驟層析(用庚烷/EtOAc 100/0至50/50溶離)純化，得到預期官能化二氧雜環戊烷。LCMS：MW(計算值)：380；m/z MW(觀測值)：381(M+H)。
步驟iii)1-[(S)-4-(3-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲氧基甲基-戊烷-1,4-二酮
向先前步驟中所獲得之官能化二氧雜環戊烷(190mg，0.5mmol，1當量)於MeOH(5mL)中之溶液中添加HCl 6N水溶液(0.5mL，3mmol，6當量)。反應混合物在室溫下攪拌3小時，將飽和NaHCO3溶液添加至反應混合物中，接著用EtOAc萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，真空濃縮且藉由矽膠急驟層析(用DCM/丙酮100/0至90/10溶離)純化，得到預期產物。LCMS：MW(計算值)：336；m/z MW(觀測值)：337(M+H)。
1.2.6. 通用方法F：布赫爾伯格反應
Figure 104141953-A0202-12-0138-88
G7=O-Alk1,Alk2-N-Alk3
向配備有冷凝器之加壓反應器或開放圓底燒瓶中裝入(NH4)2CO3或(NH4)HCO3(8-12當量)水溶液。逐份添加KCN(2至4當量)，接著添加γ-酮酯或γ-酮醯胺(1當量)於EtOH中之溶液。密封容器且在60-90℃下加熱1小時至2天。將反應混合物冷卻至室溫，與水合併且用AcOEt或CHCl3/nBuOH 10%萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，乾燥(經無水Na2SO4或MgSO4)，過濾且真空濃縮。殘餘物再結晶或藉由矽膠急驟層析純化，得到預期乙內醯脲衍生物。
(R)-5-甲基-5-((S)-2-甲基-3-側氧基-丁基)-咪唑啶-2,4-二酮+(S)-5-甲基-5-((R)-2-甲基-3-側氧基-丁基)-咪唑啶-2,4-二酮之說明性合成
Figure 104141953-A0202-12-0139-89
向加壓反應器中裝入(NH4)2CO3(79.4g，0.826mol，8當量)於水(400mL)中之溶液。逐份添加KCN(20g，0.307mol，3當量)，接著添加γ-酮酯(19.15g，0.103mol，1當量)於EtOH(400mL)中之溶液。密封容器且在90℃下加熱隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，與水合併且用CHCl3/nBuOH 10%萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，真空濃縮。
以上反應進行兩次且聚集兩次粗物質殘餘物以便再結晶。向燒瓶中裝入兩次粗物質殘餘物，添加EtOH(250mL)且在回流下加熱反應混合物。在完全溶解後，使反應混合物冷卻至室溫2天，將其過濾且結晶固體與EtOH(200mL)合併，加熱至回流，冷卻至室溫隔夜且過濾，得到呈反-Me外消旋混合物形式之預期乙內醯脲(LCMS：>99% de,MW(計算值)：256；m/z MW(觀測值)：257(M+H))。
化合物172 之說明性合成
Figure 104141953-A0202-12-0140-90
向加壓反應器中裝入(NH4)2CO3(0.645g，6.71mmol，10當量)、KCN(0.175g，2.69mmol，4當量)、中間物046(0.248g，0.671mmol，1當量)、EtOH(4mL)及水(4mL)。密封容器且在60℃下加熱40小時。將反應混合物冷卻至室溫，與水合併且用DCM萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(用DCM/iPrOH 20/1溶離)純化，得到兩種非對映異構體，其中較快溶離的化合物為預期產物。(LCMS：MW(計算值)：439-441；m/z MW(觀測值)：439-441(M+H))。
1.2.7. 通用方法G：用於製備乙內醯脲丙酸之方法
Figure 104141953-A0202-12-0140-91
向燒瓶中裝入第三丁酯(1當量)及含HCl 4N之二噁烷(5至40當量)。在一些情況下，添加諸如DCM、二噁烷或水之額外溶劑以增加溶解度。反應混合物在室溫下攪拌1小時至4天，直至完全轉化為止。將反應混合物真空濃縮或過濾且用Et2O洗滌，得到預期羧酸。
中間物169 之說明性合成
Figure 104141953-A0202-12-0141-92
向燒瓶中裝入中間物170(3.6g，13.32mmol，1當量)及含HCl 4N之二噁烷(33.3mL，133mmol，10當量)。反應混合物在室溫下攪拌2天且真空濃縮，得到預期產物。
1.2.8. 通用方法H：醯胺鍵形成
Figure 104141953-A0202-12-0141-94
1.2.8.1. 方法H1：EDC/HOBt
在室溫下攪拌酸(1當量)、Et3N(3至4當量)、HOBt(0.1至1.1當量)於DMF(或DCM)中之溶液。添加EDC.HCl(1至1.2當量)，接著添加胺(0.95至2當量)且在室溫下攪拌反應混合物5小時至2天。將反應混合物分配於DCM(或EtOAC)與水之間，用DCM(或EtOAc)萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4(或MgSO4)乾燥，過濾，真空濃縮且藉由矽膠急驟層析或製備型LCMS純化，得到預期醯胺。
化合物052 之說明性合成
Figure 104141953-A0202-12-0141-95
在室溫下攪拌3-(4-甲基-2,5-二側氧基-咪唑啶-4-基)丙酸(64mg，0.34mmol，1當量)、Et3N(142μL，1.02mmol，3當量)、HOBt(46mg，0.34mmol，1當量)於DME(2mL)中之溶液。添加EDC.HCl(78 mg，0.41mmol，1.2當量)，接著添加1-(3-氯-4-氟苯基)哌嗪二鹽酸鹽(150mg，0.52mmol，1.5 2當量)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物分配於DCM與水之間，用DCM萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，真空濃縮且藉由製備型LCMS純化，得到預期產物。LCMS：MW(計算值)：383；m/z MW(觀測值)：383-385(M+H)。
1.2.8.2. 方法H2：HATU
向燒瓶中裝入酸(1當量)、胺(0.85至1.1當量)、HATU(0.85至1.1當量)及DMF(或THF)。添加DIPEA(2至6當量)且在室溫下攪拌反應混合物5小時至2天。將反應混合物分配於EtOAc與水之間，用EtOAc萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，乾燥(經無水Na2SO4、MgSO4或疏水性管柱)，過濾，真空濃縮且藉由矽膠急驟層析或製備型LCMS純化，得到預期醯胺。
化合物237(反式異構體之混合物)之說明性合成
Figure 104141953-A0202-12-0142-96
向燒瓶中裝入中間物165(70mg，0.35mmol，1.1當量)、中間物216(95mg，0.32mmol，1當量)、HATU(127mg，0.34mmol，1.05當量)及DMF(3mL)。添加DIPEA(167μL，0.96mmol，3當量)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物分配於EtOAc與水之間，用EtOAc萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經疏水性管柱乾燥， 過濾，真空濃縮且藉由矽膠急驟層析(用DCM/MeOH 100/0至96/4溶離)純化，得到預期產物。LCMS：MW(計算值)：407；m/z MW(觀測值)：407-409(M+H)。
1.2.8.3. 方法H3：BOP
向燒瓶中裝入酸(1當量)、DMF(或DCM)、DIPEA或Et3N(2至6當量)及BOP(0.77至1.1當量)。在5-15分鐘之後，添加胺(0.77至1.5當量)且在室溫下攪拌反應混合物5小時至2天。將反應混合物分配於EtOAc(或DCM)與水之間，用EtOAc(或DCM)萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，乾燥(經無水Na2SO4、MgSO4或疏水性管柱)，過濾，真空濃縮且藉由矽膠急驟層析或製備型LCMS純化，得到預期醯胺。
中間物034 之說明性合成
Figure 104141953-A0202-12-0143-97
向燒瓶中裝入4-環丁基-4-側氧基-丁酸(104mg，0.67mmol，1當量)、DMF(2mL)、Et3N(0.4mL，2.88mmol，4.3當量)及BOP(320mg，0.72mmol，1.1當量)。在5-15分鐘之後，添加1-(3-氯苯基)哌嗪(157mg，0.67mmol，1當量)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物分配於DCM與水之間，用DCM萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，真空濃縮且藉由矽膠急驟層析(用DCM/EtOAc 90/10溶離)純化，得到預期產物。LCMS：MW(計算值)：335；m/z MW(觀測值)：335-337(M+H)。
1.2.8.4. 方法H4：CDI
向燒瓶中裝入酸(1當量)、胺(1當量)及DMF。添加HOBt(0.8當量)、DIPEA(1.5當量)及PS-CDI(負載1.25mmol/g，1.3當量)且反應混 合物在微波反應器中在60℃下攪拌30-60分鐘。過濾反應混合物以移除PS-CDI，用EtOAc洗滌且用EtOAc及鹽水萃取濾液。真空濃縮合併之有機層且藉由矽膠急驟層析或製備型LCMS純化，得到預期醯胺。
化合物379 之說明性合成
Figure 104141953-A0202-12-0144-98
向燒瓶中裝入中間物164(41mg，0.23mmol，1當量)、中間物232(60mg，0.23mmol，1當量)及DMF(5mL)。添加HOBt(28mg，0.18mmol，0.8當量)、DIPEA(60μL，0.34mmol，1.5當量)及PS-CDI(負載1.25mmol/g，237mg，0.29mmol，1.3當量)且反應混合物在微波反應器中在60℃下攪拌30分鐘。過濾反應混合物以移除PS-CDI，用EtOAc洗滌且用EtOAc及鹽水萃取濾液。真空濃縮合併之有機層且藉由急驟層析(用DCM/MeOH 100/0至90/10溶離)純化，得到預期產物。LCMS：MW(計算值)：468；m/z MW(觀測值)：469(M+H)。
1.2.8.5. 方法H5：向山試劑
向燒瓶中裝入酸(1當量)、胺(1.5當量)及DMF/DCM。添加Et3N(4當量)及PS-向山試劑(負載1.17mmol/g，2當量)且在室溫下攪拌反應混合物24小時。過濾反應混合物，用DCM洗滌且真空濃縮濾液並藉由製備型LCMS純化，得到預期醯胺。
化合物005 之說明性合成
Figure 104141953-A0202-12-0145-99
向燒瓶中裝入3-(2,5-二側氧基-4-苯基-咪唑啶-4-基)丙酸(77mg，0.31mmol，1當量)、1-(4-氯-苯基)-哌嗪二鹽酸鹽(126mg，0.47mmol，1.5當量)及DMF/DCM(1mL/4mL)。添加Et3N(169μL，1.25mmol，4當量)及PS-向山試劑(負載1.17mmol/g，540mmg，0.63mmol，2當量)且在室溫下攪拌反應混合物24小時。過濾反應混合物，用DCM洗滌且真空濃縮濾液並藉由製備型LCMS純化，得到預期產物。LCMS：MW(計算值)：427；m/z MW(觀測值)：427-429(M+H)。
1.2.9. 通用方法I：最終化合物之官能化 1.2.9.1. 方法I1：乙醯化
Figure 104141953-A0202-12-0145-100
向胺基衍生物(1當量)於吡啶中之溶液中添加乙酸酐(1.02當量)。反應混合物在室溫下攪拌4小時至16小時，真空濃縮且藉由矽膠急驟層析純化，得到預期乙醯胺。
化合物223 之說明性合成
Figure 104141953-A0202-12-0145-101
向化合物180(150mg，0.33mmol，1當量)於吡啶(2mL)中之溶液中添加乙酸酐(32μL，0.34mmol，1.02當量)。反應混合物在室溫下攪拌4小時，真空濃縮且藉由矽膠急驟層析(用DCM/MeOH 100/0至90/10溶離)純化，得到預期產物。LCMS：MW(計算值)：456；m/z MW(觀測值)：456-458(M+H)。
1.2.9.2. 方法I2：NBoc保護基脫除
Figure 104141953-A0202-12-0146-102
向N-第三丁氧基羰基衍生物(1當量)於混合物DCM/MeOH中之溶液中添加含HCl 4N之二噁烷(10至20當量)。反應混合物在室溫下攪拌4小時至2天且真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化或溶解於DCM/MeOH中，藉由添加鹼(含NH3之MeOH(7N)或NaHCO3)中和且藉由SCX管柱或矽膠急驟層析純化，得到預期胺。
化合物241 之說明性合成
Figure 104141953-A0202-12-0146-103
向化合物235(39mg，0.076mmol，1當量)於混合物DCM/MeOH(1.5mL/1mL)中之溶液中添加含HCl 4N之二噁烷(0.37mL，1.51mmol，20當量)。反應混合物在室溫下攪拌16小時且真空濃縮。將殘餘物溶解於DCM/MeOH中，藉由添加含NH3之MeOH(7N，110μL，0.75mmol，10當量)中和且藉由SCX-2管柱(依次用DCM/MeOH/NH3：8/1/1、6/3/1及0/9/1溶離)純化，得到預期產物。LCMS：MW(計算值)：409；m/z MW(觀測值)：410(M+H)。
1.2.9.3. 方法I3：烷基化
Figure 104141953-A0202-12-0147-104
向胺基衍生物(1當量)於DMF中之溶液中添加K2CO3(3當量)，接著添加苯甲基溴(1當量)。反應混合物在室溫下攪拌16小時至4天，藉由添加水淬滅且用EtOAc萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，藉由經疏水性管柱過濾而乾燥，真空濃縮且藉由矽膠急驟層析純化，得到預期苯甲胺。
化合物181 之說明性合成
Figure 104141953-A0202-12-0147-106
向化合物180(200mg，0.444mmol，1當量)於DMF(2mL)中之溶液中添加K2CO3(184mg，1.331mmol，3當量)，接著添加苯甲基溴(76mg，0.444mmol，1當量)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，藉由添加水淬滅且用EtOAc萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，藉由經疏水性管柱過濾而乾燥，真空濃縮且藉由矽膠急驟層析(用DCM/異丙醇100/0至90/10溶離)純化，得到預期產物。LCMS：MW(計算值)：504；m/z MW(觀測值)：504-506(M+H)。
1.2.9.4. 方法I4：O-去苯甲基化
Figure 104141953-A0202-12-0147-107
在氬氣氛圍下，向苯甲氧基衍生物(1當量)於無水THF或MeOH中之溶液中添加Pd(OH)2/C。反應混合物在H2氛圍下在室溫下攪拌5小時至2天，接著在celpure P65上過濾。真空濃縮濾液且藉由矽膠急驟層析純化，得到預期醇。
化合物268 (反式異構體之混合物)之說明性合成
Figure 104141953-A0202-12-0148-108
在氬氣氛圍下，向中間物062(70mg，0.15mmol，1當量)於無水THF(75mL)中之溶液中添加Pd(OH)2/C(35mg，50%w/w)。反應混合物藉由3次真空/氫氣填充循環而脫氣且在H2氛圍下在室溫下攪拌2天，接著在celpure P65上過濾。真空濃縮濾液且藉由矽膠急驟層析(用DCM/MeOH 100/0至95/5溶離)純化，得到預期產物。LCMS：MW(計算值)：392；m/z MW(觀測值)：429-431(M+H)。
1.2.9.5. 方法I5：藉由鈴木反應之兩步驟官能化
Figure 104141953-A0202-12-0148-109
G8=Ar,HetAr
步驟i)
向小瓶中裝入溴衍生物(1當量)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.2當量)、KOAc(3當量)及用N2脫氣之二噁烷。添加PdCl2(dppf)(0.05當量)，密封小瓶且在90℃下攪拌隔夜。反應混合物在celpure P65上過濾，用EtOAc洗滌。真空濃縮濾液且藉由矽膠急驟層析純化，得到預期
Figure 104141953-A0202-12-0148-311
酸酯。
步驟ii)
向小瓶中裝入先前步驟中所獲得之
Figure 104141953-A0202-12-0149-313
酸酯(1當量)、芳基鹵化物(1.1至1.2當量)、Na2CO3(3當量)及用N2脫氣之混合物二噁烷/水(9/1)。添加PdCl2(dppf)(0.05至0.2當量)，密封小瓶且在90℃下攪拌隔夜。反應混合物在celpure P65上過濾，用EtOAc洗滌。真空濃縮濾液且藉由矽膠急驟層析或製備型HPLC純化，得到預期化合物。
化合物372 之說明性合成
Figure 104141953-A0202-12-0149-110
步驟i)5-環丙基-5-(3-{(S)-3-甲基-4-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼
Figure 104141953-A0202-12-0149-314
-2-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-3-側氧基-丙基)-咪唑啶-2,4-二酮
向小瓶中裝入化合物270(90mg，0.200mmol，1當量)、雙(頻哪醇根基)二硼(61mg，0.240mmol，1.2當量)、KOAc(59mg，0.601mmol，3當量)及用N2脫氣之二噁烷(2mL)。添加PdCl2(dppf)(7mg，0.010mmol，0.05當量)，密封小瓶且在90℃下攪拌隔夜。反應混合物在celpure P65上過濾，用EtOAc洗滌。真空濃縮濾液且藉由矽膠急驟層析(用DCM/MeOH 100/0至97/3溶離)純化，得到預期
Figure 104141953-A0202-12-0149-315
酸酯。LCMS：MW(計算值)：496；m/z MW(觀測值)：497(M+H)。
步驟ii)5-環丙基-5-{3-[(S)-3-甲基-4-(3-吡嗪-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基}-咪唑啶-2,4-二酮
向小瓶中裝入先前步驟中獲得之
Figure 104141953-A0202-12-0149-316
酸酯(86mg，0.173mmol，1當量)、碘吡嗪(39mg，0.191mmol，1.1當量)、Na2CO3(100mg，0.520mmol，3當量)及用N2脫氣之混合物二噁烷/水(2.5mL，9/1)。添加PdCl2(dppf)(7mg，0.009mmol，0.05當量)，密封小瓶且在90℃下攪拌隔夜。反應混合物在celpure P65上過濾，用EtOAc洗滌。真空濃 縮濾液且藉由矽膠急驟層析(用DCM/MeOH 100/0至95/5溶離)純化，得到預期產物。LCMS：MW(計算值)：449；m/z MW(觀測值)：450(M+H)。
1.2.9.6. 方法I6：鈴木反應
Figure 104141953-A0202-12-0150-111
G8=Ar,HetAr
向小瓶中裝入溴衍生物(1當量)、
Figure 104141953-A0202-12-0150-317
酸或
Figure 104141953-A0202-12-0150-318
酸酯(1.3至2當量)、Na2CO3(3當量)及用N2脫氣之混合物二噁烷/水(9/1)。添加PdCl2(dppf)(0.05至0.2當量)，密封小瓶且在90℃下攪拌3小時至20小時。反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(經疏水性管柱或無水MgSO4過濾)，真空濃縮且藉由矽膠急驟層析或製備型HPLC純化，得到預期化合物。
化合物281 之說明性合成
Figure 104141953-A0202-12-0150-112
向小瓶中裝入化合物270(100mg，0.223mmol，1當量)、吡啶-4-
Figure 104141953-A0202-12-0150-320
酸(55mg，0.445mmol，2當量)、Na2CO3(128mg，0.668mmol，3當量)及用N2脫氣之混合物二噁烷/水(2mL，9/1)。添加PdCl2(dppf)(36mg，0.045mmol，0.2當量)，密封小瓶且在90℃下攪拌3小時。反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機層用飽和NaHCO3溶液、鹽水洗滌，藉由經疏水性管柱過濾而乾燥，真空濃縮且藉由矽膠急驟層析(用DCM/MeOH 100/0至94/6溶離)純化，得到預期產物。LCMS：MW(計算值)：448；m/z MW(觀測值)：449(M+H)。
實例2. 製備本發明化合物. 2.1. 2-[4-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-4-基]乙酸甲酯(化合物182)及2-[4-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-4-基]乙酸(化合物183)
Figure 104141953-A0202-12-0151-113
向小瓶中裝入化合物188(1.61g，3.2mmol，1當量)、二噁烷(5mL)及含HCl 4N之二噁烷(5mL)。反應物在80℃下加熱20小時，真空濃縮且藉由矽膠急驟層析(用DCM/EtOAc 60/40至10/90，接著DCM/MeOH 90/10溶離)純化，得到化合物182(LCMS：MW(計算值)：457；m/z MW(觀測值)：457-459(M+H))及化合物183(LCMS：MW(計算值)：443；m/z MW(觀測值)：443-445(M+H))。
2.2. 2-[4-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-4-基]乙酸第三丁酯(化合物188)
Figure 104141953-A0202-12-0151-114
步驟i)4-[4-(3,5-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-4-側氧基-丁酸
向燒瓶中裝入丁二酸酐(2.38g，24mmol，1.1當量)及1-(3,5-二氯-苯基)-哌嗪(5g，22mmol，1當量)及甲苯(100mL)。反應混合物在回流下加熱隔夜，真空濃縮且藉由矽膠急驟層析(用DCM/MeOH 100/0至 80/20溶離)純化，得到羧酸衍生物。
步驟ii)6-[4-(3,5-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-3，6-二側氧基-己酸第三丁酯
向先前步驟中所獲得之羧酸(7.29g，22mmol，1當量)於DCM(125mL)中之溶液中添加DMAP(0.537g，4.4mmol，0.2當量)、EDC.HCl(5.06g，26.4mmol，1.2當量)及Et3N(9.2mL，66mmol，3當量)。反應混合物在室溫下攪拌15分鐘，接著添加2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4,6-二酮(3.8g，26.4mmol，1.2當量)於DCM(25mL)中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加DMAP(1g)及EDC.HCl(1.5g)且反應混合物在40℃下攪拌2小時，真空濃縮且藉由矽膠急驟層析(用DCM/MeOH 100/0至90/10溶離)純化。將殘餘物溶解於甲苯(100mL)中且添加t-BuOH(5.8mL，61mmol)。反應混合物在回流下加熱4小時，真空濃縮且藉由矽膠急驟層析(用己烷/EtOAc 70/30至30/70溶離)純化，得到預期β-酮酯。
步驟iii)2-[4-[3-[4-(3，5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-4-基]乙酸第三丁酯
以上述β-酮酯為起始物質，根據方法F獲得預期產物。LCMS：MW(計算值)：499；m/z MW(觀測值)：499-501(M+H)。
2.3. 2-[4-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-4-基]-N-(2-羥乙基)乙醯胺(化合物189)
Figure 104141953-A0202-12-0152-115
向小瓶中裝入化合物182(150mg，0.32mmol，1當量)、2-胺基-乙醇(193μL，3.2mmol，10當量)及EtOH(2mL)。反應混合物在微波反應器中在160℃下加熱1小時，真空濃縮且藉由製備型LCMS純化， 得到預期產物。LCMS：MW(計算值)：486；m/z MW(觀測值)：486-488(M+H)。
2.4. 5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-(2-甲磺醯基乙基)咪唑啶-2,4-二酮(化合物218)
Figure 104141953-A0202-12-0153-116
在0℃下，向化合物197(40mg，0.084mmol，1當量)於DCM(2mL)中之溶液中添加間氯過氧苯甲酸(32mg，0.186mmol，2.2當量)。反應混合物在0℃下攪拌45分鐘，接著在室溫下攪拌24小時，用飽和NaHCO3溶液淬滅，用DCM萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，藉由經疏水性管柱過濾而乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(用DCM/MeOH 100/0至98/2溶離)純化殘餘物，得到預期產物。LCMS：MW(計算值)：505；m/z MW(觀測值)：505-507(M+H)。
2.5. (5S)-環丙基-5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮(化合物255)
Figure 104141953-A0202-12-0153-117
將(S)-乙內醯脲丙酸(中間物163，50g，0.24mol，1.1當量)溶解於DMF(360mL)中。添加胺鹽酸鹽(61g，0.21mol，1當量)、DIPEA (148mL，0.84mol，4當量，經由玻璃漏斗經2分鐘添加)、EDC.HCl(45g，0.24mol，1.1當量)及HOBt水合物(4.95g，0.032mol，0.15當量)且在室溫下攪拌反應混合物18小時。將反應混合物倒入冷的攪拌水(1.8L)中且攪拌45分鐘。形成少量沈澱物，經由黑色帶濾出。濾液用EtOAc(2×650mL及300mL)萃取。合併之有機層用飽和NaHCO3水溶液(2×800mL及500mL)、鹽水(2×500mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。此殘餘物藉由矽膠急驟層析(用DCM/MeOH/NH3 100/0/0至90/5/0.5溶離)純化，得到所需化合物。
對掌性HPLC：ee
Figure 104141953-A0202-12-0154-324
99.4%；用於測定對映異構體過量之條件如下：
- 管柱：Chiralpak IC(250×4.6mm)，5μm，在室溫下
- 移動相：庚烷/乙醇/DEA(70/30/0.1，v/v/v)
- 流動速率1mL/min
2.7. 5-環丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-噠嗪-3-基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮(化合物302)
Figure 104141953-A0202-12-0154-118
向化合物285(72mg，0.177mmol，1當量)於EtOH(3.7mL)及DMF(0.7mL)中之溶液中添加Et3N(0.2mL，1.44mmol，8當量)且在40℃下加熱反應混合物以增加溶解度。添加Pd/C 10%(14mg)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜並過濾。真空濃縮濾液且藉由矽膠急驟層析(DCM/MeOH 100/0至94/6)純化，得到預期產物。LCMS：MW(計算值)：372；m/z MW(觀測值)：373(M+H)。
2.8. 5-[3-[(3S)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-(1-甲基氮雜環丁-3-基)咪唑啶-2,4-二酮(化合物399)
Figure 104141953-A0202-12-0155-119
向化合物247(55mg，0.13mmol，1.0當量)於MeCN(1mL)中之懸浮液中添加甲醛水溶液(37wt%，37μL，0.51mmol，4.0當量)且在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加氰基硼氫化鈉(16mg，0.25mmol，2.0當量)且反應混合物在室溫下攪拌1小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(53mg，0.25mmol，2.0當量)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。添加NaHCO3水溶液(1mL)且將混合物濃縮至乾。藉由KP-NH型矽膠急驟層析(用DCM/MeOH 100/0至95/5溶離)純化殘餘物，得到預期產物。LCMS：MW(計算值)：449；m/z MW(觀測值)：450(M+H)。
2.9. 2-[4-[3-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-4-基]-N-(2-羥乙基)乙醯胺(化合物402)
Figure 104141953-A0202-12-0155-120
步驟i)(4-{3-[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基}-2,5-二側氧基-咪唑啶-4-基)-乙酸
向燒瓶中裝入中間物116(30mg，0.06mmol 1.0當量)及HCl於二噁烷中之溶液(4.0M，630μL，40mmol，2.5當量)。反應混合物在室 溫下攪拌2小時且接著用水稀釋並用DCM萃取3次。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到預期產物。LCMS：MW(計算值)：422；m/z MW(觀測值)：423(M+H)。
步驟ii)
在室溫下在DMF(0.5mL)中攪拌羧酸(18mg，0.04mmol，1.0當量)及六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物(18mg，0.05mmol，1.1當量)。在30分鐘之後，添加乙醇胺(2.6μL，0.04mmol，1.0當量)；在室溫下攪拌反應混合物2小時，接著用水稀釋且用DCM萃取3次。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾，真空濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到預期產物。LCMS：MW(計算值)：465；m/z MW(觀測值)：466(M+H)。
2.10. (5S)-5-[3-[4-(鄰甲苯基)哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-苯基-咪唑啶-2,4-二酮(化合物027)：藉由對掌性HPLC對掌性分離
Figure 104141953-A0202-12-0156-121
化合物007藉由使用如下條件之對掌性HPLC純化：- 管柱：Chiralpak AD 20μm 250×21.7mm，- 移動相：100% EtOH，- 流動速率：20mL/min。
此純化得到呈單一對映異構體形式之預期產物。
2.11. (5S)-5-環丙基-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮(化合物212)：藉由SFC對掌性分離
Figure 104141953-A0202-12-0157-122
化合物191藉由使用如下條件之SFC純化：
- 儀器：Waters Thar SFC prep100
- 管柱：Chiralpak IA(30×250mm),5μM
- 移動相：等度25% iPrOH/DCM(80/20)及75% CO2，
- 流動速率：100mL/min
將化合物191溶解於iPrOH(7體積)及DCM(3體積)中(大致50mg/mL)，注射體積1500μl等於管柱上每次注射75mg裝載量。此純化得到呈單一對映異構體形式之預期產物。
2.12. (5R)-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮(化合物265)：藉由SFC對掌性分離
化合物405藉由如下條件之SFC純化：
- 儀器：Waters Thar SFC prep100
- 管柱：Chiralpak IA(30×250mm),5uM
- 移動相：等度20% iPrOH及80% CO2，
- 流動速率：100mL/min
將化合物405溶解於iPrOH(2體積)及乙腈(1體積)中(大致4.5mg/mL)，注射體積1500μL等於管柱上每次注射6.75mg裝載量。此純化得到呈單一對映異構體形式之預期產物化合物265。
2.13. (S)-5-((S)-3-((S)-4-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-側氧基丙基)-5-(甲氧基甲基)咪唑啶-2,4-二酮(化合物331)：藉由SFC對掌性分離
化合物406藉由使用如下條件之SFC純化：
- 儀器：Waters Thar SFC prep100
- 管柱：Chiralpak IA(20×250mm),5uM
- 移動相：等度35% EtOH及65% CO2，
- 流動速率：100mL/min
將化合物406溶解於EtOH(70mL)中(大致20mg/mL)，注射體積1500μL等於管柱上每次注射30mg裝載量，堆疊總數：49。此純化得到呈單一對映異構體形式之預期產物化合物331。
2.14. (S)-3-甲基-4-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯-中間物237之前驅體
Figure 104141953-A0202-12-0158-123
步驟i)(S)-4-氰基-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
將(S)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1g，4.99mmol，1當量)懸浮於乙腈(20mL)中，添加K2CO3(1.851g，13.4mmol，2.7當量)且攪拌懸浮液10分鐘，隨後添加BrCN(5.0M於乙腈中，1.248mL，6.24mmol，1.25當量)。反應物在室溫下攪拌3小時且過濾；用EtOAc洗滌固體且真空濃縮濾液，得到預期氰基衍生物。LCMS：MW(計算值)：225；m/z MW(觀測值)：226(M+H)。
步驟ii)(S)-4-(N-羥基甲脒基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
向(S)-4-氰基-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(500mg，2.22nmol，1當量)於EtOH(10mL)中之溶液中添加羥胺鹽酸鹽(261mg，3.75mmol，1.5當量)及Et3N(869μL，6.25mmol，2.5當量)且反應混合物回流2小時，真空濃縮，得到預期N-羥基脒衍生物，其原樣用於下一反應步驟。
步驟iii)(S)-3-甲基-4-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
將粗物質N-羥基脒衍生物(2.22mmol，1當量)溶解於吡啶(10mL)中且添加乙醯氯(266μL，3.75mmol，1.5當量)。反應混合物在120℃下攪拌1小時，倒入水中，用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到預期產物(中間物237之前驅體)。LCMS：MW(計算值)：282；m/z MW(觀測值)：283(M+H)。
2.15. 4-環丙基-1-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-羥基-丁烷-1,4-二酮(中間物053)及2-(環丙羰基)-4-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-3-乙氧基-4-側氧基-丁酸苯甲酯(中間物054)
Figure 104141953-A0202-12-0159-124
步驟i)3-環丙基-3-側氧基-丙酸苯甲酯及[4-(3,5-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-側氧基-乙醛
向燒瓶中裝入米氏酸(50.3g，349mmol，1.0當量)、DCM(300 mL)及吡啶(90mL，1.1mol，3.2當量)且在冰浴中冷卻。向所得溶液中逐滴添加環丙羰基氯(35.0mL，386mmol，1.1當量)。在2小時之後，移除冷浴。在16小時之後，混合物在分液漏斗中與HCl水溶液(2N，700mL)及DCM(200mL)合併且攪拌。收集有機相且用HCl水溶液(2N)(500mL)、鹽水(500mL)洗滌且經MgSO4及活性炭乾燥。在過濾之後，經由旋轉蒸發移除揮發物。殘餘物在配備有回流冷凝器之圓底燒瓶中與甲苯(100mL)及苯甲醇(37mL，356mmol，1.02當量)合併且在回流下加熱。在16小時之後，使混合物冷卻至室溫。經由旋轉蒸發移除揮發物，得到粗產物。
步驟ii)4-環丙基-1-[4-(3,5-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羥基-丁烷-1,4-二酮及2-環丙羰基-4-[4-(3,5-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-3-乙氧基-4-側氧基-丁酸苯甲酯
向小瓶中裝入中間物149(127mg，0.44mmol，1.0當量)、步驟i)之β-酮酯(189mg，0.90mmol，2.0當量)及DCM(2mL)。在16小時之後，經由旋轉蒸發移除揮發物。殘餘物在圓底燒瓶中與Pd(OH)2/C(20%)(81mg，0.12mmol，0.26當量)、乙醇(8mL)及環己烯(2.0mL，20mmol，45當量)合併且在回流下加熱。在1小時之後，混合物經由燒結漏斗上之clarcel塞過濾。經由旋轉蒸發移除揮發物。將殘餘物填充於矽膠管柱上且用EtOAc/DCM(1：9)溶離，得到化合物中間物053。
當以較大規模進行步驟iv)且濃縮時，獲得副產物中間物054：向圓底燒瓶中裝入步驟iii)中合成之醛(3.72g，12.9mmol，1.0當量)、步驟i)之β-酮酯(7.10g，32.5mmol，2.5當量)及DCM(10mL)且敞開靜置於空氣。在16小時之後，經由旋轉蒸發移除揮發物。殘餘物在圓底燒瓶中與Pd(OH)2/C(10%)(2.06g，1.47mmol，0.11當量)、乙醇(100mL)及環己烯(25mL，250mmol，19當量)合併且在回流下加 熱16小時，並接著使其冷卻至室溫。混合物經由濾紙過濾且經由旋轉蒸發移除揮發物。將殘餘物填充於矽膠管柱上且用EtOAc/DCM(1/20)溶離，得到化合物中間物054(3.55g)。
2.16. 4-環丙基-1-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲氧基-丁烷-1,4-二酮(中間物056)
Figure 104141953-A0202-12-0161-125
步驟i)2-環丙羰基-4-[4-(3,5-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-3-甲氧基-4-側氧基-丁酸苯甲酯
向燒瓶中裝入中間物054(289mg，0.54mmol，1.0當量)及MeOH(8mL)且在60℃下加熱。在16小時之後，經由旋轉蒸發自濾液移除揮發物。將殘餘物填充於矽膠管柱上且用EtOAc/DCM(1：20)溶離，得到預期中間物。
步驟ii)4-環丙基-1-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲氧基-丁烷-1,4-二酮(中間物056)
步驟i)之中間物與MeOH(20mL)、Pd(OH)2/C(10%)(45mg，0.032mmol，0.10當量)及環己烯(4mL，39.5mmol，120當量)一起在圓底燒瓶中攪拌且加熱至回流。在2小時之後，混合物經由濾紙過濾。揮發物經由旋轉蒸發自濾液移除。將殘餘物填充於矽膠管柱上且用EtOAc/DCM(1：9)溶離，得到中間物056。
2.17. 6-第三丁氧基-4,6-二側氧基-己酸(中間物129)
Figure 104141953-A0202-12-0161-127
在0℃下，將正丁基鋰(1.6M於己烷中)之溶液(25mL，40mmol，2.0當量)添加至1,1,1,3,3,3-六甲基二矽氮烷(8.5mL，41mmol，2.04當量)於無水THF(17mL)中之攪拌溶液中。在冷卻至-78℃之後，將乙酸第三丁酯(5.44mL，40mmol，2.0當量)在20分鐘之內添加至溶液中且繼續攪拌45分鐘。所得α-鋰乙酸酯溶液經30分鐘逐滴添加至丁二酸酐(2g，20mmol，1.0當量)於THF(24mL)中之溶液中。所得混合物在甲醇/乾冰浴中攪拌3小時，同時使溫度升高至-20℃。
使反應混合物升溫至室溫，接著添加濃HCl(4mL)及水(25mL)。蒸發有機溶劑且將所得水溶液調節至pH=2，並隨後用乙酸乙酯萃取。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到預期產物(其未經進一步純化即用於下一步驟中)。
2.18. 2-(苯甲氧基甲基)-4-側氧基-戊酸第三丁酯(中間物137)
Figure 104141953-A0202-12-0162-128
向中間物138(530mg，2.24mmol，1當量)於甲苯(7mL)中之溶液中添加N,N-二甲基甲醯胺二第三丁基縮醛(2.69mL，11.2mmol，5當量)。反應混合物在密封試管中在100℃下加熱4.5小時，藉由在0℃下添加飽和NaHCO3溶液淬滅，用EtOAc萃取。合併之有機層用飽和NaHCO3溶液、鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，真空濃縮且藉由矽膠急驟層析(庚烷/EtOAc 100/0至60/40)純化，得到預期產物。LCMS：MW(計算值)：292；m/z MW(觀測值)：315(M+Na)
2.19. (S)-4-(3,5-二氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(中間物110)
Figure 104141953-A0202-12-0162-129
γ-酮酯4-環丙基-4-側氧基-丁酸第三丁酯(120g，605mmol，1當量)、(NH4)2CO3(494g，5.15mol，8.5當量)、NaCN(60g，1.45mol，2.4當量)、H2O(600mL)及乙醇(600mL)之混合物在60℃下在密封反應器中加熱18小時。將反應混合物倒入EtOAc(900mL)及水(900mL)之混合物中且另外用EtOAc(3×600mL)萃取水層。濃縮有機層，直至僅剩餘約100mL EtOAc為止且逐滴添加500mL石油醚，得到預期乙內醯脲衍生物中間物110。
2.20. N-[6-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-5-甲基-3,6-二側氧基-己基]胺基甲酸第三丁酯(中間物150)
Figure 104141953-A0202-12-0163-130
步驟i)6-胺基-1-[4-(3,5-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-己烷-1,4-二酮
向中間物021(341mg，0.68mmol，1.0當量)於乙醇(27mL)中之溶液中添加甲胺(40%於水中)(845μL)。接著在室溫下保持攪拌隔夜。接著在減壓下移除有機溶劑，且水性殘餘物用水及K2CO3(10%)稀釋且用乙酸乙酯萃取數次。合併之有機層用水及鹽水洗滌，在乾燥之前過濾且在減壓下濃縮，得到直接用於下一步驟之粗化合物。
步驟ii)N-[6-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-5-甲基-3,6-二側氧基-己基]胺基甲酸第三丁酯(中間物150)
在THF/MeOH(1/1)(14mL)中攪拌步驟i)之粗物質。添加二碳酸二第三丁酯(445mg，2.04mmol，3當量)且混合物在回流下攪拌18小 時。移除有機溶劑且粗物質藉由急驟層析(DCM/Et2O 100/0至0/100且隨後DCM/MeOH 100/0至90/10)純化，得到預期中間物。LCMS：MW(計算值)：472；m/z MW(觀測值)：472-474-476(M+H)。
2.21. 2-甲基-4-側氧基-丁酸第三丁酯(中間物153)
Figure 104141953-A0202-12-0164-131
向三頸燒瓶中裝入烯烴中間物148(6.3g，37mmol，1當量)及suddan III(催化劑)於DCM中之溶液且在-78℃下冷卻。O3鼓泡通過反應混合物，直至顏色變為深藍色為止。反應混合物用N2淨化30分鐘，添加Me2S且使反應混合物升溫至室溫隔夜。反應混合物用水及鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(庚烷/EtOAc 100/0至80/20)純化，得到預期產物。
2.22. 2-甲氧基-4-甲基-戊-4-烯酸(中間物154)
Figure 104141953-A0202-12-0164-132
步驟i)甲氧基-乙酸2-甲基-烯丙酯
在0℃下，向甲氧基-乙酸(15.54g，173mmol，1.1當量)及2-甲基-丙-2-烯-1-醇(14.5mL，172mmol，1當量)於吡啶(100mL)中之溶液中添加對甲苯磺醯氯(33.08g，173mmol，1當量)。在1小時之後，移除冷浴且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。真空濃縮反應混合物且與EtOAc合併，並添加飽和NaHCO3溶液。收集有機層，用HCl 1N溶液、水、鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到預期酯，其原樣用於下一步驟中。LCMS：MW(計算值)：144；m/z MW(觀測值)：145(M+H)；167(M+Na)
步驟ii)2-甲氧基-4-甲基-戊-4-烯酸(中間物154)
向該酯(1g，6.94mmol，1當量)於無水Et2O(10mL)中之溶液中 添加Et3N(1mL，7.17mmol，1.03當量)及三氟甲磺酸三甲基矽烷酯(1.3mL，7.18mmol，1.03當量)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，添加K2CO3(5.45g，39.4mmol，5.68當量)於水(20mL)中之溶液。在30分鐘之後，反應混合物與Et2O合併，收集水層，冷卻於冰浴中且用H3PO4(85%)將pH調節至pH=2。溶液用NaCl飽和且用Et2O萃取。合併之有機層經無水MgSO4乾燥，過濾，真空濃縮，得到預期產物，其原樣用於下一步驟中。LCMS：MW(計算值)：144；m/z MW(觀測值)：143(M-H)。
2.23. 3-(4-環丙基-2,5-二側氧基-咪唑啶-4-基)丙酸(中間物162)及3-[(4S)-4-環丙基-2,5-二側氧基-咪唑啶-4-基]丙酸(中間物163)
Figure 104141953-A0202-12-0165-133
步驟i)3-(4-環丙基-2,5-二側氧基-咪唑啶-4-基)丙酸(中間物162)
向燒瓶中裝入乙內醯脲(200g，746mmol，1當量)於二噁烷(100mL)中之溶液且在冰浴中冷卻，緩慢添加含HCl 6N之二噁烷(1L)。反應混合物在室溫下攪拌4小時且真空濃縮。將所得固體懸浮於240mL乙腈中，接著在回流下攪拌1小時且使其在攪拌下冷卻至室溫。所得固體藉由過濾分離，用乙腈(2×30mL)洗滌兩次且最終在45℃下真空乾燥，得到預期羧酸。
步驟ii)3-[(4S)-4-環丙基-2,5-二側氧基-咪唑啶-4-基]丙酸(中間物163)
外消旋乙內醯脲丙酸藉由SFC分離，得到快速溶離的異構體((R)- 對映異構體)及緩慢溶離的異構體((S)-對映異構體)。
純化分2階段進行。
第一分離之條件：製備型SFC，管柱：ChiralPak AD-10μm,300×50mmI.D.，移動相：A為CO2且B為乙醇，梯度：B 45%，流動速率：200mL/min，背壓：100巴，管柱溫度：38℃，波長：220nm，循環時間：~10.0min。將化合物溶解於甲醇中至~120mg/mL，且負載於管柱上(每次注射16mL)。在分離之後，經由旋轉蒸發器乾燥去除溶離份，得到所需異構體。
第二分離之條件：製備型HPLC，管柱：C18,250×50mm I.D.，移動相：A為H2O且B為乙腈，梯度：B在15分鐘內5%-20%(線性)，流動速率：80mL/min，波長：220nm。將化合物溶解於甲醇中(~100mg/mL)且負載於管柱上(每次注射10mL)。在分離之後，經由旋轉蒸發器濃縮溶離份且凍乾剩餘水層。
2.24. 4-環丙基-2-甲基-4-側氧基-丁酸(中間物155)
Figure 104141953-A0202-12-0166-134
步驟i)3-環丙基-3-側氧基-丙酸乙酯
在0℃下，向米氏酸(2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4,6-二酮，50.10g，0.347mol，1當量)於DCM(500mL)及吡啶(90mL，1.11mol，3.2當量)中之溶液中逐滴添加環丙羰基氯(35mL，0.386mol，1.1當量)。在2小時之後，移除冷浴且反應混合物在室溫下攪拌隔夜並與HCl 2N溶液合併。收集有機層，用鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥，經活性炭過濾且真空濃縮。將此殘餘物溶解於乙醇(300mL)中且在回流下攪拌隔夜，真空濃縮並藉由矽膠急驟層析(庚烷/EtOAc 80/20)純化，得到預期β-酮酯。LCMS：MW(計算值)：156；m/z MW(觀測值)：157(M+H)；179(M+Na)
步驟ii)2-環丙羰基-3-甲基-丁二酸4-第三丁酯1-乙酯
向β-酮酯(16.09g，0.103mol，1當量)於MEK(200mL)中之溶液中添加K2CO3(28.56g，0.207mol，2當量)、NaI(1.65g，0.011mol，0.1當量)及2-溴-丙酸第三丁酯(18mL，0.108mol，1.04當量)。反應混合物在回流下加熱40小時且冷卻至室溫。添加水，將反應混合物酸化至pH 8且用EtOAc萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到預期γ-酮酯，其原樣用於下一步驟中。LCMS：MW(計算值)：284；m/z MW(觀測值)：307(M+Na)
步驟iii)4-環丙基-2-甲基-4-側氧基-丁酸(中間物155)
向γ-酮酯(29.2g，0.103mol，1當量)於EtOH(100mL)中之溶液中添加NaOH(12.6g，0.315mol，3當量)於水(100mL)中之溶液。反應混合物在回流下加熱16小時，冷卻至室溫，用水(500mL)稀釋且在冰浴中冷卻。向其中逐滴添加H3PO4(85%，4mL，0.059mol)及濃HCl(24mL，0.288mol)，移除冰浴且在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。反應混合物在冰浴中冷卻且添加NaOH(17g，0.425mol)於水(50mL)中之溶液以將pH調節至8。溶液與DCM合併，收集水層，在冰浴中冷卻且用濃HCl將pH調節至pH=2。溶液用NaCl飽和且用DCM萃取。合併之有機層經無水MgSO4乾燥，過濾，真空濃縮，得到預期產物。LCMS：MW(計算值)：156；m/z MW(觀測值)：157(M+H)；179(M+Na)。
2.25. 3-[(4R)-4-甲基-2,5-二側氧基-咪唑啶-4-基]丙酸(中間物172)
Figure 104141953-A0202-12-0167-135
外消旋3-(4-甲基-2,5-二側氧基-咪唑啶-4-基)丙酸(805g)藉由SFC分離，得到384g較快溶離的異構體及388g較慢溶離的異構體。分離 條件：儀器：Thar350製備型SFC，管柱：ChiralPak AD-10μm,300×50mmI.D.，移動相：A為CO2且B為iPrOH(0.1% TFA)，梯度：B 25%，流動速率：220mL/min，背壓：100巴，管柱溫度：38℃，波長：210nm，循環時間：~3.8min，樣品製備：將化合物溶解於甲醇中至~80mg/mL，注射：每次注射1.0mL，處理：在分離之後，在浴溫40℃下經由旋轉蒸發器乾燥去除溶離份，得到所需異構體。
2.26. 5-(第三丁氧基羰基胺基)-4-側氧基-戊酸(中間物173)
Figure 104141953-A0202-12-0168-136
步驟i)5-胺基-4-側氧基-戊酸甲酯
在0℃下，向5-胺基-4-側氧基-戊酸鹽酸鹽(0.5g，2.98mmol，1當量)於MeOH(3mL)中之溶液中添加亞硫醯氯(0.7mL，8.95mmol，3當量)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜且真空濃縮，得到預期甲酯(鹽酸鹽)，其原樣用於下一步驟中。
步驟ii)5-第三丁氧基羰基胺基-4-側氧基-戊酸甲酯
在0℃下，向甲酯(0.54g，2.98mmol，1當量)及二碳酸二第三丁酯(1.3g，5.97mmol，2當量)於無水DMF(5mL)中之溶液中添加Et3N(0.8mL，5.97mmol，2當量)。反應混合物在0℃下攪拌2小時，接著在室溫下攪拌隔夜，真空濃縮。將殘餘物溶解於水中，用EtOAc萃取。合併之有機層藉由經疏水性管柱過濾而乾燥且真空濃縮，得到預期NBoc衍生物。
步驟iii)5-(第三丁氧基羰基胺基)-4-側氧基-戊酸(中間物173)
向甲酯(0.495g，2.02mmol，1當量)於THF(4mL)中之溶液中添加LiOH 1M溶液(4mL，4mmol，2當量)。反應混合物在室溫下攪拌3小時，中和至pH 5且真空濃縮(甲苯共沸物)，得到預期產物，其原樣用於下一步驟中。
2.27. 5-甲氧基-4-側氧基-戊酸(中間物177)
Figure 104141953-A0202-12-0169-137
步驟i)5-甲氧基-4-側氧基-戊酸甲酯
在0℃下，在N2氛圍下，向氧碘基苯(4.75g，21.6mmol，1.5當量)於DCM(200mL)中之溶液中逐份添加戊-4-炔酸(1.41g，14.4mmol，1當量)。逐滴添加BF3.OEt(3.65mL，28.8mmol，2當量)且在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。所得沈澱藉由過濾分離且在N2下乾燥。添加MeOH(100mL)，反應混合物在室溫下攪拌隔夜，真空濃縮且藉由矽膠急驟層析(己烷/EtOAc 700/30至400/60)純化，得到預期甲氧基甲酯衍生物，其原樣用於下一步驟中。
步驟ii)5-甲氧基-4-側氧基-戊酸(中間物177)
甲酯(500mg，3.1mmol，1當量)及NaOH(625mg，15mmol，5當量)於THF(6.6mL)、水(4.4mL)及MeOH(11mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。接著，用濃HCl將pH調節至3.3。用EtOAc萃取反應混合物，合併之有機層經無水MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到預期產物，其原樣用於下一步驟中。
2.28. 5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-4-側氧基-戊酸(中間物185)
Figure 104141953-A0202-12-0169-138
步驟i)4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-側氧基-丁酸乙酯
向單乙基丙二酸(5.9mL，50mmol，1.25當量)於無水THF(200mL)中之溶液中添加乙醇鎂(2.86g，25mmol，0.625當量)。反應混合 物攪拌1.5小時且真空濃縮。在另一燒瓶中，將CDI(7.13g，44mmol，1.1當量)添加至(2-甲氧基-乙氧基)-乙酸(4.6mL，40mmol，1當量)於THF(200mL)中之溶液中。在4小時之後在室溫下，將此反應混合物添加至以上製備之鎂鹽中。此新混合物在回流下加熱4小時，在室溫下攪拌2天且真空濃縮。將殘餘物溶解於水及EtOAc中，添加HCl 0.5N溶液，收集有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(庚烷/EtOAc 100/0至50/50)純化，得到預期β-酮酯。LCMS：MW(計算值)：204；m/z MW(觀測值)：205(M+H)；227(M+Na)
步驟ii)2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙醯基]-3-甲基-丁二酸4-第三丁酯1-乙酯
向β-酮酯(3g，14.7mmol，1當量)於MEK(60mL)中之溶液中添加K2CO3(4.1g，29.5mmol，2當量)、KI(0.32g，1.5mmol，0.1當量)及2-溴-丙酸第三丁酯(2.4mL，14.7mmol，1當量)。反應混合物在回流下加熱隔夜且真空濃縮。將殘餘物溶解於水及EtOAc中，用EtOAc萃取。合併之有機層經無水MgSO4乾燥，過濾，真空濃縮且藉由矽膠急驟層析(庚烷/EtOAc 100/0至0/100)純化，得到預期γ-酮酯。LCMS：MW(計算值)：332；m/z MW(觀測值)：333(M+H),355(M+Na)。
步驟iii)
向γ-酮酯(332mg，1mmol，1當量)於EtOH(1.5mL)中之溶液中添加NaOH 2N溶液(1.5mL)。反應混合物在回流下加熱16小時，冷卻至室溫，用水(2mL)稀釋且在冰浴中冷卻。向其中逐滴添加H3PO4(85%，16μL)及濃HCl(180μL)，移除冰浴且在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。反應混合物在冰浴中冷卻，添加NaOH 2N溶液以調節pH至8。溶液與DCM合併，收集水層，在冰浴中冷卻且用濃HCl將pH調 節至pH=2。溶液用NaCl飽和且用DCM萃取。合併之有機層經無水MgSO4乾燥，過濾，真空濃縮，得到預期產物。LCMS：MW(計算值)：248；m/z MW(觀測值)：249(M+H)；271(M+Na)。
2.29. 4-[4-(2-二甲胺基乙氧基)苯基]-4-側氧基-丁酸(中間物189)
Figure 104141953-A0202-12-0171-139
步驟i)
向4-(4-氟-苯基)-4-側氧基-丁酸(1g，5.1mmol，1當量)於DMA(20mL)中之溶液中添加2-二甲胺基-乙醇(1.02mL，10.2mmol，2當量)及KOH(1.43g，25.5mmol，5當量)。反應混合物在120℃下加熱1小時，添加2-二甲胺基-乙醇(1.02mL，2當量)，繼續加熱2小時，添加2-二甲胺基-乙醇(4.08mL，8當量)，繼續加熱3小時。添加2N HCl溶液且用EtOAc及n-BuOH萃取反應混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中且過濾沈澱物。沈澱物分析展示混雜有甲酯及正丁酯之預期羧酸混合物。混合物原樣用於下一步驟。LCMS：MW(計算值)：265(R=H)；279(R=Me)；321(R=n-Bu)；m/z MW(觀測值)：266(M+H,R=H),280(M+H,R=Me),322(M+H,R=n-Bu)。
步驟ii)
向以上羧酸、甲酯及正丁酯之混合物於MeOH(100mL)中之溶液中添加濃HCl(4mL)。反應混合物在70℃下加熱隔夜且真空濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3溶液溶解，用EtOAc萃取，合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析 (DCM/MeOH 100/0至80/20)純化，得到預期甲酯衍生物。LCMS：MW(計算值)：279；m/z MW(觀測值)：280(M+H)。
步驟iii)
向甲酯(535mg，1.92mmol，1當量)於MeOH(16mL)中之溶液中添加NaOH 2N溶液(1.15mL，2.3mmol，1.2當量)。反應混合物在70℃下加熱2小時且真空濃縮，得到預期產物，其原樣用於下一步驟中。LCMS：MW(計算值)：265；m/z MW(觀測值)：266(M+H)。
2.30. 6-(第三丁氧基羰基胺基)-2-甲基-4-側氧基-己酸(中間物191)
Figure 104141953-A0202-12-0172-140
步驟i)5-第三丁氧基羥基胺基-3-側氧基-戊酸乙酯
在0℃下，在N2氛圍下，向3-第三丁氧基羰基胺基-丙酸(1g，5.29mmol，1當量)於DCM(30mL)中之溶液中逐份添加DMAP(969mg，7.93mmol，1.5當量)及2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4,6-二酮(838mg，5.81mmol，1.1當量)及最終EDC.HCl(1.22g，6.34mmol，1.2當量)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，用DCM稀釋且用KHSO4 5%溶液、鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。將此殘餘物溶解於無水乙醇(20mL)中且反應混合物在回流下攪拌隔夜，真空濃縮且藉由矽膠急驟層析(用DCM/EtOAc 100/0至50/50溶離)純化，得到預期β-酮酯。LCMS：MW(計算值)：259；m/z MW(觀測值)：282(M+Na)。
步驟ii)2-(3-第三丁氧基羰基胺基-丙醯基)-3-甲基-丁二酸4-第三丁酯1-乙酯
向β-酮酯(919mg，3.54mmol，1當量)於MEK中之溶液中添加K2CO3(980mg，7.09mmol，2當量)、NaI(53mg，0.35mmol，0.1當量)及2-溴-丙酸第三丁酯(588μL，3.54mmol，1當量)。反應混合物在95℃下攪拌24小時且冷卻至室溫。添加水，將反應混合物酸化至pH 8且用EtOAc萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(用庚烷/EtOAc 100/0至80/20溶離)純化殘餘物，得到預期γ-酮酯。LCMS：MW(計算值)：387；m/z MW(觀測值)：388(M+H)。
步驟iii)6-(第三丁氧基羰基胺基)-2-甲基-4-側氧基-己酸(中間物191)
向γ-酮酯(1.2g，3.1mmol，1當量)於EtOH(4.7mL)中之溶液中添加NaOH 2N溶液(4.65mL，9.29mmol，3當量)。反應混合物在回流下加熱16小時，冷卻至室溫，用水(500mL)稀釋且在冰浴中冷卻。向其中逐滴添加H3PO4(85%，48μL)及濃HCl(3.4mL)，移除冰浴且在室溫下攪拌反應混合物2天。反應混合物在冰浴中冷卻，添加NaOH 2N溶液以調節pH至8。溶液與DCM合併，收集水層，在冰浴中冷卻且用HCl 2N將pH調節至pH=3-4。用DCM萃取溶液。合併之有機層經無水MgSO4乾燥，過濾，真空濃縮，得到預期產物。LCMS：MW(計算值)：259；m/z MW(觀測值)：260(M+H)。
2.31. 3-甲基-5-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]-1,2,4-噁二唑(中間物238)
Figure 104141953-A0202-12-0173-141
步驟i)(S)-4-氰基-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
與2.13步驟i)相同
步驟ii)3-甲基-5-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]-1,2,4-噁二唑(中間物238)
在氬氣下，向(S)-4-氰基-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(617mg，2.74nmol，1當量)及N-羥基-乙脒(304mg，4.11mmol，1.5當量)於THF(10mL)及EtOAc(10mL)中之溶液中緩慢添加ZnCl2(1M於Et2O中，6.85mL，6.85mmol，2.5當量)且反應混合物在室溫下攪拌3小時並真空濃縮。將殘餘物溶解於乙醇(20mL)中且添加濃HCl(2.5mL)。所得溶液在100℃下攪拌4小時，冷卻且真空濃縮。將殘餘物溶解於水中且用2M NaOH調節pH至12。濾出白色沈澱物且用含10% MeOH之DCM萃取水濾液。真空蒸發合併之有機層，得到預期產物。LCMS：MW(計算值)：182；m/z MW(觀測值)：183(M+H)。
2.32. 5-溴-2-氯-N,N-二甲基-苯胺(中間物285)
Figure 104141953-A0202-12-0174-142
1-溴-4-氯-3-氟-苯(367μL，3.0mmol，1.0當量)、二甲胺鹽酸鹽(489mg，6.0mmol，2.0當量)及DIPEA(1.6mL，9.0mmol，3.0當量)在密封微波小瓶中之DMA(5mL)中在115℃下加熱18小時，接著在125℃下加熱2天。將二甲胺鹽酸鹽(400mg，4.9mmol，1.6當量)添加至反應混合物中且在130℃下加熱小瓶2天。接著將反應混合物倒入水及鹽水中。水層用EtOAc萃取3次。合併之有機相依次用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，真空濃縮且藉由矽膠急驟層析純化，得到預期產物。LCMS：MW(計算值)：233；m/z MW(觀測值)：234-236(M+H)。
2.33. N-(5-溴-2-氯-苯基)-N-甲基-乙醯胺(中間物286)
Figure 104141953-A0202-12-0174-143
步驟i)N-(5-溴-2-氯-苯基)-乙醯胺
向3-溴-6-氯苯胺(2.0g，9.7mmol，1.0當量)於DCM(30mL)中之溶液中添加乙酸酐(1.1mL，11.6mmol，1.2當量)。反應混合物在室溫下攪拌22小時。反應混合物依次用水及飽和NaHCO3溶液洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗殘餘物在DCM中攪拌且添加Et2O。過濾所得懸浮液且在抽吸下乾燥固體，得到預期乙醯胺。MW(計算值)：247；m/z MW(觀測值)：248-250(M+H)。
步驟ii)N-(5-溴-2-氯-苯基)-N-甲基-乙醯胺(中間物286)
在氮氣氛圍下，向3-溴-6-氯乙醯苯胺(1.53g，6.2mmol，1.0當量)於DMF(17mL)中之溶液中添加氫化鈉(322mg，8.1mmol，1.3當量)。在室溫下攪拌10分鐘之後，添加碘代甲烷(502μL，8.1mmol，1.3當量)。使反應混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌18小時。將混合物倒入水及鹽水中且用EtOAc萃取3次。合併之有機相依次用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，真空濃縮且藉由矽膠急驟層析純化，得到預期產物。LCMS：MW(計算值)：261；m/z MW(觀測值)：262-264(M+H)。
2.34. 1-溴-3-氯-5-氟-2-甲基-苯(中間物287)
Figure 104141953-A0202-12-0175-144
將硫酸(0.9mL)及NBS(1.0g，6.0mmol，1.2當量)添加至2-氯-4-氟甲苯(604μL，5.0mmol，1.0當量)於TFA(3mL)中之溶液中。使反應混合物在室溫下攪拌18小時。反應物在0℃下用鹽水淬滅，接著用DCM萃取兩次。合併之有機相用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，真空濃縮且藉由矽膠急驟層析純化，得到呈混合物形式之預期產物，其原樣用於下一步驟中。
2.35. 4-環丙基-4-側氧基-丁酸第三丁酯(中間物290)
Figure 104141953-A0202-12-0176-145
將LDA(3.0L，5.98mol，1.17當量)於THF(2.5L)中之溶液冷卻至-78℃。逐滴添加1-環丙基乙酮(460g，5.11mol，1當量)於THF(0.5L)中之溶液，接著升溫至-20℃且攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至-78℃且緩慢添加含溴乙酸第三丁酯(997g，5.11mol，1當量)之THF(0.5L)。反應物在0℃下攪拌隔夜，用飽和NH4Cl水溶液(3.3L)淬滅，用EtOAc(0.5L×3)萃取，用水(0.5L×2)、飽和NH4Cl水溶液(1L)及鹽水(1L)洗滌，經無水Na2SO4乾燥。藉由在減壓(5毫巴，95℃)下蒸餾純化，得到預期γ-酮酯。
2.36. 5-環丙基-5-[3-[(3S)-3-甲基-4-噠嗪-3-基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮(化合物302)
Figure 104141953-A0202-12-0176-146
向化合物285(72mg，0.177mmol，1.0當量)於EtOH(1.7mL)及DMF(0.7mL)中之懸浮液中添加Et3N(0.2mL，1.44mmol，8當量)。混合物在40-50℃下加熱且添加Pd/C(14mg)。反應混合物在室溫下攪拌21小時。混合物經由矽藻土過濾且在真空下蒸發。藉由矽膠急驟層析純化粗殘餘物，得到預期產物。
2.37. 中間物317
Figure 104141953-A0202-12-0176-147
步驟i)
向小瓶中裝入1,6-二氧雜螺[4.4]壬烷-2,7-二酮(47.4mg，0.30 mmol，1當量)、中間物313(79mg，0.29mmol，0.95當量)、無水二噁烷(2mL)及三乙胺(0.2mL，1.4mmol，4.7當量)。在16小時之後，混合物在分液漏斗中與DCM(100mL)及H3PO4/NaH2PO4水溶液(1M，100mL)合併。收集有機相，用鹽水(100mL)洗滌且經MgSO4乾燥。在過濾之後，經由旋轉蒸發移除揮發物，得到預期產物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟ii)
向壓力容器中裝入步驟i)中所合成之酸(0.92mol)、DCM(10mL)且在NaCl/冰浴(-20℃)中冷卻。將異丁烯(3.06g，54.5mmol，59當量)冷凝至冷溶液中且添加濃H2SO4(0.1mL，1.8mmol，2.0當量)。氣密密封器皿且接著移除冷浴。在16小時之後，在NaCl/冰浴(-20℃)中冷卻容器且打開。添加Et3N(1.0mL，7.2mmol，7.8當量)且移除冷浴。在所有揮發物已蒸發後，混合物在分液漏斗中與H2O(100mL)及DCM(100mL)合併且攪拌。收集有機相，用鹽水(100mL)洗滌且經MgSO4乾燥。在過濾之後，經由旋轉蒸發自濾液移除揮發物。藉由矽膠急驟層析(EtOAc/DCM 1：4)純化殘餘物，得到預期化合物中間物317。
2.38. 中間物318
Figure 104141953-A0202-12-0177-148
步驟i)
將四硼氫化鈉(345mg，9.1mmol，2.0當量)逐份添加至5-溴-2-氯-苯甲醛(1.0g，4.6mmol，1.0當量)於EtOH(12.5mL)中之溶液中。使反應混合物在室溫下攪拌40分鐘。添加水及EtOAc且反應混合物用EtOAc萃取3次。合併有機相，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到預期中間物。
步驟ii)
在0℃下，將三氟化二乙基胺基硫(393μL，2.7mmol，2.0當量)緩慢添加至5-溴-2-氯苯甲醇(200mg，1.4mmol，1.0當量)於DCM(2mL)中之溶液中。使反應混合物升溫至室溫持續1小時45分鐘。將反應混合物濃縮至乾且溶解於DCM中。小心添加飽和NaHCO3溶液且分離各層。合併之有機層用水洗滌3次，經無水Na2SO4乾燥，過濾，真空濃縮，得到預期產物，其原樣用於下一步驟中。
2.39. 化合物471
Figure 104141953-A0202-12-0178-149
向燒瓶中裝入中間物315(28mg，0.06mmol，1.0當量)且添加HCl於二噁烷中之溶液(4N)(1mL)，並在室溫下保持攪拌3小時。反應混合物用水稀釋，添加NaHCO3溶液且用DCM萃取。合併有機層且在減壓下蒸發以獲得粗產物，其藉由矽膠急驟層析(DCM/MeOH 100/0至92/8)純化，得到預期羧酸。LCMS：MW(計算值)：450；m/z MW(觀測值)：451-453(M+H)。
2.40. 化合物477
Figure 104141953-A0202-12-0178-150
向燒瓶中裝入化合物475(68mg，0.013mmol，1.0當量)及HCl於二噁烷中之溶液(4.0M，10mL，40mmol，300當量)。燒瓶用油鼓泡器加蓋且用N2流緩慢吹掃。在64小時之後，經由旋轉蒸發移除揮發物且將殘餘物溶解於HCl於二噁烷中之溶液(4.0M，10mL，40mmol，300當量)中。使反應混合物在室溫下攪拌40小時。經由旋轉蒸發移除揮發物。將殘餘物溶解於DMSO中且藉由製備型LC-MS純化，得到預 期產物。LCMS：MW(計算值)：464；m/z MW(觀測值)：465(M+H)。
2.41. (5S)-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-甲氧基甲基-咪唑啶-2,4-二酮(化合物455)：藉由SFC對掌性分離
化合物432藉由使用如下條件之SFC純化：
- 儀器：Waters Thar SFC prep100
- 管柱：Chiralpak IA(20×250mm),5uM
- 移動相：等度35% EtOH及65% CO2，
- 流動速率：100mL/min
將化合物432(1.372g)溶解於EtOH(70mL)中(大致20mg/mL)，注射體積1500μL等於管柱上每次注射30mg裝載量，堆疊總數：49。此純化得到呈單一對映異構體形式之預期產物化合物455。
Figure 104141953-A0202-12-0179-151
Figure 104141953-A0202-12-0180-152
Figure 104141953-A0202-12-0181-153
Figure 104141953-A0202-12-0182-154
Figure 104141953-A0202-12-0183-155
Figure 104141953-A0202-12-0184-156
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Figure 104141953-A0202-12-0186-158
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Figure 104141953-A0202-12-0188-160
Figure 104141953-A0202-12-0189-161
Figure 104141953-A0202-12-0190-162
Figure 104141953-A0202-12-0191-163
Figure 104141953-A0202-12-0192-164
Figure 104141953-A0202-12-0193-165
Figure 104141953-A0202-12-0194-166
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Figure 104141953-A0202-12-0203-175
Figure 104141953-A0202-12-0204-176
Figure 104141953-A0202-12-0205-179
Figure 104141953-A0202-12-0206-180
Figure 104141953-A0202-12-0207-181
Figure 104141953-A0202-12-0208-182
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Figure 104141953-A0202-12-0211-185
Figure 104141953-A0202-12-0212-186
Figure 104141953-A0202-12-0213-187
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Figure 104141953-A0202-12-0263-238
Figure 104141953-A0202-12-0264-239
Figure 104141953-A0202-12-0265-240
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Figure 104141953-A0202-12-0268-243
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Figure 104141953-A0202-12-0270-245
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Figure 104141953-A0202-12-0279-254
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Figure 104141953-A0202-12-0282-257
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Figure 104141953-A0202-12-0284-259
Figure 104141953-A0202-12-0285-260
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Figure 104141953-A0202-12-0287-262
Figure 104141953-A0202-12-0287-263
Figure 104141953-A0202-12-0288-264
Figure 104141953-A0202-12-0289-265
生物實例 實例3. 活體外分析 3.1. hADAMTS-1
分析基礎為受質5(6)-螢光素-NH-AELQGRPISIAK-5(6)-TAMRA(SEQ ID N°1)由人類ADAMTS1裂解
對於劑量反應(10個點)，將4μL化合物之連續稀釋液(2mM最高濃度，DMSO中之1/5稀釋液以1/10進一步稀釋於水中，相當於最終最高濃度為20μM)轉移至384孔Fluotrac 200培養盤(Greiner，目錄號781076)且在室溫下與含有hADAMTS1(0.38ng/μL，R&D SYSTEMS INC.，目錄號2197-AD)之26μL緩衝溶液(50mM MOPS pH7；50mM NaCl；5mM CaCl2；0.05% CHAPS；5μM ZnCl2)一起培育30分鐘(熟習此項技術者應瞭解，效力讀數與酶濃度無關)。
反應藉由將含5(6)-螢光素-NH-AELQGRPISIAK-5(6)-TAMRA(SEQ ID N°1)(10μL，7μM，Anaspec)之相同緩衝液添加至分析培養盤來起始。
最後，在37℃下培育120分鐘之後，在Envision(Perkin Elmer)上讀取螢光(激發485nm，發射535)。
3.2. hADAMTS-4 3.2.1. 方案1
分析基礎為受質TBIS-1(5-FAM-TEGEARGSVILLK(5TAMRA)K-NH2)(SEQ ID N°2)由人類ADAMTS4裂解
對於劑量反應(10個點)，將4μL化合物之連續稀釋液(2mM最高濃度，DMSO中之1/5稀釋液以1/10進一步稀釋於水中，相當於最終最高濃度為20μM)轉移至384孔Fluotrac 200培養盤(Greiner，目錄號781076)且在室溫下與含有hADAMTS4(0.325ng/μL)之26μL緩衝溶液(50mM Hepes pH7.5，100mM NaCl，5mM CaCl2，0.1% CHAPS，5%丙三醇)一起培育30分鐘(熟習此項技術者應瞭解，效力讀數與酶濃度無關)。
反應藉由將含TBIS-1(10μL，4.5μM，Anaspec)之相同緩衝液添加至分析培養盤來起始。
最後，在室溫下培育60分鐘之後，在Envision(Perkin Elmer)上讀取螢光(激發485nm，發射535)。
3.2.2. 方案2
分析基礎為受質TBIS-1(5 FAM-TEGEARGSVILLK(5TAMRA)K-NH2)(SEQ ID N°2)由人類ADAMTS4裂解
對於劑量反應(10個點)，將4μL化合物之連續稀釋液(2mM最高濃度，DMSO中之1/5稀釋液以1/10進一步稀釋於水中，相當於最終最高濃度為20μM)轉移至384孔Fluotrac 200培養盤(Greiner，目錄號 781076)且在室溫下與含有hADAMTS4(0.38ng/μL)之26μL緩衝溶液(50mM Hepes pH7.5，100mM NaCl，5mM CaCl2，0.1% CHAPS)一起培育30分鐘(熟習此項技術者應瞭解，效力讀數與酶濃度無關)。
反應藉由將含TBIS-1(10μL，4.5μM，Anaspec)之相同緩衝液添加至分析培養盤來起始。
最後，在37℃下培育180分鐘之後，在Envision(Perkin Elmer)上讀取螢光(激發485nm，發射535)。
3.3. 大鼠ADAMTS-5
分析基礎為受質TBIS-1(5 FAM-TEGEARGSVILLK(5TAMRA)K-NH2)(SEQ ID N°2)由rnADAMTS-5(1-564-6H)裂解。
對於劑量反應(10個點)，將4μL化合物之連續稀釋液(2mM最高濃度，DMSO中之1/5稀釋液以1/10進一步稀釋於水中，相當於最終最高濃度為20μM)轉移至384孔Fluotrac 200培養盤(Greiner，目錄號781076)且在室溫下與含有rnADAMTS-5(0.5ng/μL)之26μL緩衝溶液(50mM TRIS pH7.5，100mM NaCl，5mM CaCl2，0.1% CHAPS)一起培育30分鐘(熟習此項技術者應瞭解，效力讀數與酶濃度無關)。
反應藉由將含TBIS-1(10μL，4.5μM，Anaspec)之相同緩衝液添加至分析培養盤來起始。
最後，在37℃下培育120分鐘之後，在Envision(Perkin Elmer)上讀取螢光(激發485nm，發射535)。
說明性本發明化合物所量測之IC50報導於下表V中。
Figure 104141953-A0202-12-0291-266
Figure 104141953-A0202-12-0292-267
Figure 104141953-A0202-12-0293-268
3.4. hADAMTS-5 3.4.1. 方案1
分析基礎為受質TBIS-1(5 FAM-TEGEARGSVILLK(5TAMRA)K-NH2)(SEQ ID N°2)由人類ADAMTS-5裂解。
對於劑量反應(10個點)，將4μL化合物之連續稀釋液(2mM最高濃度，DMSO中之1/5稀釋液以1/10進一步稀釋於水中，相當於最終最高濃度為20μM)轉移至384孔Fluotrac 200培養盤(Greiner，目錄號781076)且在室溫下與含有hADAMTS-5(0.5ng/μL)之26μL緩衝溶液 (50mM Hepes pH7.5，100mM NaCl，5mM CaCl2，0.1% CHAPS，5%丙三醇)一起培育30分鐘(熟習此項技術者應瞭解，效力讀數與酶濃度無關)。
反應藉由將含TBIS-1(10μL，4.5μM，Anaspec)之相同緩衝液添加至分析培養盤來起始。
最後，在室溫下培育60分鐘之後，在Envision(Perkin Elmer)上讀取螢光(激發485nm，發射530)。
3.4.2. 方案2
分析基礎為受質TBIS-1(5 FAM-TEGEARGSVILLK(5TAMRA)K-NH2)(SEQ ID N°2)由人類ADAMTS-5裂解。
對於劑量反應(10個點)，將4μL化合物之連續稀釋液(2mM最高濃度，DMSO中之1/5稀釋液以1/10進一步稀釋於水中，相當於最終最高濃度為20μM)轉移至384孔Fluotrac 200培養盤(Greiner，目錄號781076)且在室溫下與含有hADAMTS-5(1ng/μL，經親和純化，接著藉由凝血酶及透析隔夜分解6His標籤)之26μL緩衝溶液(50mM Hepes pH7.5，100mM NaCl，5mM CaCl2，0.1% CHAPS 1)一起培育30分鐘(熟習此項技術者應瞭解，效力讀數與酶濃度無關)。
反應藉由將含TBIS-1(10μL，4.5μM，Anaspec)之相同緩衝液添加至分析培養盤來起始。
最後，在37℃下培育45分鐘之後，在Envision(Perkin Elmer)上讀取螢光(激發485nm，發射530)。
說明性本發明化合物所量測之IC50報導於下表VI中。
Figure 104141953-A0202-12-0294-269
Figure 104141953-A0202-12-0295-270
Figure 104141953-A0202-12-0296-271
3.4.3. 方案3
分析基礎為受質TBIS-1(5 FAM-TEGEARGSVILLK(5TAMRA)K-NH2)(SEQ ID N°2)由人類ADAMTS-5裂解。
對於劑量反應(10個點)，將4μL化合物之連續稀釋液(2mM最高濃度，DMSO中之1/5稀釋液以1/10進一步稀釋於水中，相當於最終最高濃度為20μM)轉移至384孔Fluotrac 200培養盤(Greiner，目錄號781076)且在室溫下與含有hADAMTS-5(0.63ng/μL)之26μL緩衝溶液(50mM Hepes pH7.5，100mM NaCl，5mM CaCl2，0.1% CHAPS)一起培育30分鐘(熟習此項技術者應瞭解，效力讀數與酶濃度無關)。
反應藉由將含TBIS-1(10μL，4.5μM，Anaspec)之相同緩衝液添加至分析培養盤來起始。
最後，在37℃下培育90分鐘之後，在Envision(Perkin Elmer)上讀取螢光(激發485nm，發射530)。
說明性本發明化合物所量測之IC50報導於下表VII中。
Figure 104141953-A0202-12-0297-272
Figure 104141953-A0202-12-0298-273
Figure 104141953-A0202-12-0299-274
Figure 104141953-A0202-12-0300-275
3.5. hTACE
分析基礎為受質5FAM-LAQAVRSSSRK-5TAMRA(SEQ ID N°3)(Anaspec,custom 34891)由人類TACE(R&D SYSTEMS INC.，目錄號 930-ADB)裂解。
對於劑量反應(10個點)，將4μL化合物之連續稀釋液(2mM最高濃度，DMSO中之1/5稀釋液以1/10進一步稀釋於水中，相當於最終最高濃度為20μM)轉移至384孔Fluotrac 200培養盤(Greiner，目錄號781076)且在室溫下與含有TACE(0.05ng/μL)之26μL緩衝溶液(25mM Tris pH8.0，2.5μM ZnCl2，0.01% CHAPS)一起培育30分鐘(熟習此項技術者應瞭解，效力讀數與酶濃度無關)。
反應藉由將含5FAM-LAQAVRSSSRK-5TAMRA(5μL，5μM，Anaspec)之相同緩衝液添加至分析培養盤來起始。
最後，在室溫下培育75分鐘之後，在Envision(Perkin Elmer)上讀取螢光(激發485nm，發射530)。
說明性本發明化合物所量測之IC50報導於下表VIII中。
Figure 104141953-A0202-12-0301-276
Figure 104141953-A0202-12-0302-277
Figure 104141953-A0202-12-0303-278
Figure 104141953-A0202-12-0304-279
Figure 104141953-A0202-12-0305-280
3.6. hMMP1
蛋白酶人類MMP1之抑制在REACTION BIOLOGY(Reaction Biology Corp.1 Great Valley Parkway,Suite 2 Malvern,PA 19355,USA)以基於螢光之生物化學分析來測定。蛋白酶活性在時程量測螢光標記之肽受質之螢光信號增加時來監測，且分析斜率(信號/分鐘)之初始線性部分。
為測定IC50，自100nM(最高稀釋度)起始在1/3稀釋下測試化合物。
說明性本發明化合物所量測之IC50報導於下表IX中。
Figure 104141953-A0202-12-0306-281
3.7. hMMP2 3.7.1. 方案1
分析基礎為受質520 MMP fret受質XV(Anaspec，目錄號：AS-60582-01)由人類MMP2(R&D SYSTEMS INC.Systems Inc.，目錄號902-MP)裂解。
對於劑量反應(10個點)，將4μL化合物之連續稀釋液(2mM最高濃度，DMSO中之1/5稀釋液以1/10進一步稀釋於水中，相當於最終最高濃度為20μM)轉移至384孔Fluotrac 200培養盤(Greiner，目錄號781076)且在室溫下與含有預活化MMP2(0.0125ng/μL)之26μL緩衝溶液(50mM Tris pH 7.5，10mM CaCl2，150mM NaCl，0.05% Brij35)一起培育30分鐘(熟習此項技術者應瞭解，效力讀數與酶濃度無關)。人類MMP2藉由使酶在補充有1mM新鮮製備之對胺基苯乙酸汞(AMPA)之相同緩衝液中在37℃下培育1小時來預活化。
反應藉由將含520 MMP fret受質XV(10μL，4μM，Anaspec)之相同緩衝液添加至分析培養盤來起始。
最後，在室溫下培育30分鐘之後，在Envision(Perkin Elmer)上讀取螢光(激發485nm，發射530)。
說明性本發明化合物所量測之IC50報導於下表X中。
Figure 104141953-A0202-12-0307-282
3.7.2. 方案2
分析基礎為受質390 MMP FRET受質I(Anaspec，目錄號：AS-27076)由人類MMP2(R&D SYSTEMS INC.，目錄號902-MP)裂解。
對於劑量反應(10個點)，將4μL化合物之連續稀釋液(2mM最高濃度，DMSO中之1/5稀釋液以1/10進一步稀釋於水中，相當於最終最高濃度為20μM)轉移至384孔Fluotrac 200培養盤(Greiner，目錄號781076)且在室溫下與含有MMP2(0.03ng/μL)之26μL緩衝溶液(45 mM Tris pH 7.5，9mM CaCl2，135mM NaCl，0.045% Brij35)一起培育30分鐘(熟習此項技術者應瞭解，效力讀數與酶濃度無關)。
反應藉由將含390 MMP FRET受質I(10μL，2.5μM，Anaspec)之相同緩衝液添加至分析培養盤來起始。
最後，在室溫下培育30分鐘之後，在Envision(Perkin Elmer)上讀取螢光(激發485nm，發射530)。
說明性本發明化合物所量測之IC50報導於下表XI中。
Figure 104141953-A0202-12-0308-283
Figure 104141953-A0202-12-0309-284
Figure 104141953-A0202-12-0310-285
Figure 104141953-A0202-12-0311-286
Figure 104141953-A0202-12-0312-287
3.8. hMMP8
人類MMP8蛋白酶之抑制在REACTION BIOLOGY(Reaction Biology Corp.1 Great Valley Parkway,Suite 2 Malvern,PA 19355,USA；目錄號MMP8)以基於螢光之生物化學分析來測定。蛋白酶活性在時程量測螢光標記之肽受質之螢光信號增加時來監測，且量測初始線性部分之斜率(信號/分鐘)。
分析基礎為受質520 MMP FRET受質XIV(Anaspec，目錄號AS-60581)在緩衝溶液(50mM HEPES pH 7.5，10mM CaCl2，0.01% Brij-35，0.1mg/mL BSA)中由人類MMP8(Enzo®，目錄號SE-255)裂解。
將測試化合物之100% DMSO連續稀釋液(自30μM最高濃度起始在1/3連續稀釋下之10個最終濃度)添加至含MMP8之緩衝溶液中且在室溫下培育5-15分鐘(熟習此項技術者應瞭解，效力讀數與酶濃度無關)。反應接著藉由添加含520 MMP FRET受質XIV(5μM最終濃度)之相同緩衝液來起始。
在室溫下，使用Envision(Perkin Elmer)在5分鐘間隔下讀取螢光2小時(激發485nm，發射520nm)。接著藉由使用Excel計算螢光信號曲線之初始線性部分的斜率。相對於定義為100%活性之無抑制劑DMSO對照計算蛋白酶活性百分比。使用Prism軟體進行IC50曲線擬合。
3.9. hMMP12
人類MMP12蛋白酶之抑制在REACTION BIOLOGY(Reaction Biology Corp.1 Great Valley Parkway,Suite 2 Malvern,PA 19355,USA；目錄號MMP12)以基於螢光之生物化學分析來測定。蛋白酶活性在時程量測螢光標記之肽受質之螢光信號增加時來監測，且量測初始線性部分之斜率(信號/分鐘)。
分析基礎為受質520 MMP FRET受質XIV(Anaspec，目錄號AS 60581)在緩衝溶液(50mM HEPES pH 7.5，10mM CaCl2，0.01% Brij-35，0.1mg/mL BSA)中由人類MMP12(Enzo®，目錄號SE-138)裂解。
將測試化合物之100% DMSO連續稀釋液(自30μM最高濃度起始在1/3連續稀釋下之10個最終濃度)添加至含MMP12之緩衝溶液中且在室溫下培育5-15分鐘(熟習此項技術者應瞭解，效力讀數與酶濃度無關)。反應接著藉由添加含520 MMP FRET受質XIV(5μM最終濃度)之相同緩衝液來起始。
在室溫下，使用Envision(Perkin Elmer)在5分鐘間隔下讀取螢光2小時(激發485nm，發射520nm)。接著藉由使用Excel計算螢光信號曲線之初始線性部分的斜率。相對於定義為100%活性之無抑制劑DMSO對照計算蛋白酶活性百分比。使用Prism軟體進行IC50曲線擬合。
3.10. hMMP13 3.10.1. 方案1
分析基礎為受質390 MMP FRET受質I(Anaspec目錄號AS-27076)由人類MMP13(Chemicon，目錄號CC068)裂解。
對於劑量反應(10個點)，將4μL化合物之連續稀釋液(20μM最高濃度，1/5稀釋於水中)轉移至384孔Fluotrac 200培養盤(Greiner，目錄號781076)且在室溫下與含有MMP13(0.01ng/μL)之26μL緩衝溶液(50mM Tris pH7.5，150mM NaCl，10mM CaCl2，0.05% CHAPS，5μM ZnCl2)一起培育30分鐘(熟習此項技術者應瞭解，效力讀數與酶濃度無關)。人類MMP13藉由使酶在補充有1mM新鮮製備之對胺基苯乙酸汞(AMPA)之相同緩衝液中在37℃下培育1小時來預活化。
反應藉由將含390 MMP FRET受質I(10μL，2.5μM)之相同緩衝液添加至分析培養盤來起始。
最後，在室溫下培育45分鐘之後，在Envision(Perkin Elmer)上讀取螢光(激發485nm，發射530)。
說明性本發明化合物所量測之IC50報導於下表XII中。
Figure 104141953-A0202-12-0314-288
Figure 104141953-A0202-12-0315-289
Figure 104141953-A0202-12-0316-290
3.10.2. 方案2
分析基礎為受質520 MMP-fret受質XV(Anaspec，目錄號：AS-60582-01)由人類MMP13(Chemicon，目錄號CC068)裂解。
對於劑量反應(10個點)，將4μL化合物之連續稀釋液(2mM最高濃度，DMSO中之1/5稀釋液以1/10進一步稀釋於水中，相當於最終最高濃度為20μM)轉移至384孔Fluotrac 200培養盤(Greiner，目錄號781076)且在室溫下與含有MMP13(6.25 10-6μg/μL)之26μL緩衝溶液(50mM Tris pH7.5，150mM NaCl，10mM CaCl2，0.05% CHAPS，5μM ZnCl2)一起培育30分鐘(熟習此項技術者應瞭解，效力讀數與酶濃 度無關)。
反應藉由將含520 MMP-fret受質XV(10μL，4μM)之相同緩衝液添加至分析培養盤來起始。
最後，在室溫下培育60分鐘之後，在Envision(Perkin Elmer)上讀取螢光(激發485nm，發射530)。
說明性本發明化合物所量測之IC50報導於下表XIII中。
Figure 104141953-A0202-12-0317-291
3.11. hMMP14
分析基礎為受質390 MMP FRET受質I(Anaspec目錄號AS-27076)由人類MMP14(Biomol，目錄號SE-259)裂解。
對於劑量反應(10個點)，將4μL化合物之連續稀釋液(2mM最高濃度，DMSO中之1/5稀釋液以1/10進一步稀釋於水中，相當於最終最高濃度為20μM)轉移至384孔Fluotrac 200培養盤(Greiner，目錄號781076)且在室溫下與含有MMP14(0.05ng/μL)之26μL緩衝溶液(50mM MOPS pH7，5mM CaCl2，1μM ZnCl2，0.1% Brij-35)一起培育30分鐘(熟習此項技術者應瞭解，效力讀數與酶濃度無關)。
反應藉由將含390 MMP FRET受質I(10μL，2.5μM)之相同緩衝液添加至分析培養盤來起始。
最後，在室溫下培育60分鐘之後，在Envision(Perkin Elmer)上讀取螢光(激發485nm，發射530)。
說明性本發明化合物所量測之IC50報導於下表XIV中。
Figure 104141953-A0202-12-0318-292
Figure 104141953-A0202-12-0319-293
實例4. 細胞分析 4.1.1. 小鼠外植體分析
在此分析中，定量培養物中自軟骨釋放之呈聚集蛋白聚糖片段形式之葡糖胺聚糖(GAG)用於測定測試化合物在預防軟骨分解代謝方面之功效。
小鼠軟骨外植體之方案由Stanton(Stanton等人，2011)描述。在安樂死之後，將3天大的C57B16雄性小鼠(Janvier，7-10g)的右腿及左腿的股骨頭軟骨置於48孔培養盤中。將含有人類IL1α(1ng/mL)及測試化合物(3μM)之細胞培養基(400μL)添加至股骨頭軟骨中。
在3天培育之後，收集清液層且儲存在-20℃下直至分析為止，且軟骨在60℃下用木瓜蛋白酶溶液消化24小時。使用以硫酸軟骨素劑量範圍表現之標準曲線，使用二甲基亞甲基藍溶液測定清液層中及溶解物上之GAG濃度(在590nm波長下讀取)。
GAG釋放百分比計算如下：
Figure 104141953-A0202-12-0319-294
測試化合物效應表示為使用下式之抑制百分比(PIN)：
Figure 104141953-A0202-12-0320-308
4.2. 人類外植體分析
在此分析中，化合物在人類關節軟骨外植體中加以測試以評估其對於由IL1β誘導之聚集蛋白聚糖退化的活性。AGNx1為聚集蛋白聚糖酶介導之聚集蛋白聚糖退化的抗原決定基；另一方面，AGNx2為MMP介導之聚集蛋白聚糖退化的抗原決定基。因此，定量AGNx1及AGNx2可用於評估測試化合物之活性。
此等研究在Nordic Bioscience(Herlev Hovedgade 207,DK-2730 Herlev,Denmark)中進行。
在現有倫理委員會申請下，自附近3所醫院收集人類關節軟骨外植體。
來自不同患者之OA軟骨的全深軟骨外植體在含有以下各物(陽性對照、未處理及0.1、1及10μM之測試化合物)的培養基(具有0.5% FCS、1% PS之DMEM/F12)中培養21天。
各患者之外植體在具有每孔200μL PBS之另一96孔培養盤中培養且在培養盤上以對角線圖案分佈各處理之6個複本。在各實驗時間點(5、12及19天)，自外植體培養物收集清液層且添加新的處理培養基。清液層儲存在-20℃下以用於隨後的生物標誌物分析。人類IL1β(Sigma-Aldrich SRP3083)以10ng/mL的濃度使用。
4.3. 結果
相對於標準曲線確定AGNx1及AGNx2濃度。使用excel軟體圖示平均值及SEM。使用單因子變異數分析加鄧尼特多重比較事後檢驗(Dunnett's multiple comparisons post-hoc test)進行統計學分析(Prism 3.03軟體)。
實例5. 活體內分析 5.1. 活體內半月板切除術(MNX)大鼠模型 5.1.1. 大鼠MNX模型中之活體內功效
在雌性路易(Lewis)半月板切除術大鼠(MNX)模型中研究活體內功效。MNX大鼠模型為經充分驗證之骨關節炎疾病模型(Bendele,2001；Janusz等人，2002；Pritzker等人，2006)。
5.1.2. 實驗程序 5.1.2.1. 手術及給藥
骨關節炎藉由在第0天(D0)在各大鼠右腿藉由橫切內側側韌帶且移除4mm韌帶之半月板切除術來誘發。半月板內部垂直橫切成兩個瓣狀，其推送至滑膜腔體前部及背部。假處理組動物僅經歷麻醉、皮膚及肌肉切開，接著縫合。在第1天，大鼠根據其體重隨機指派至處理組(每組n=20)以便具有均勻分佈。自D2至D21，大鼠經口(po)給藥以調配於甲基纖維素(MC)0.5%或HPβCD 10% pH3.0中之化合物，每天一次(qd)或一天兩次(bid)。
5.1.2.2. 穩態PK測定(ssPK)
在至少7天處理之後，在投與後4個時間點取樣血液：0、1、3及6小時(且假定24小時等於給藥前樣品)以便測定穩態血漿暴露。
5.1.2.3. 組織學
在處死下，收集各大鼠之右脛骨且經處理以用於組織學分析。在4%甲醛中固定48小時之後，使脛骨在Osteosoft中脫鈣7天且在面對面包埋於石蠟中之前切成2個半份。以200μm間隔切割五個系列部分，覆蓋骨骼中間部分之約1.5mm。一系列載片用番紅O及淺綠色染色以用於形態評估及OARSI評分。其他系列載片與DAPI安放在一起以用於軟骨細胞密度量測。
反映脛骨平台中之骨關節炎的軟骨損傷程度係使用基於軟骨病灶之分級及分期的OARSI方法來評估及評分(Pritzker等人，2006)。OARSI評分以盲法方式藉由兩種不同讀取器評定。對於各脛骨，一個評分歸結為5個部分OARSI評分之中位值。
對於統計學分析，使用分層克魯斯凱-沃利斯檢驗(stratified Kruskal-Wallis test)，隨後鄧尼特多重比較事後檢驗比較各組的中位值。
顯著性水準：ns：統計學上不顯著；相較於MNX-媒劑*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001。對該等研究之所有組進行統計學分析。
最終註解
熟習此項技術者應瞭解，前述描述本質上為例示性及說明性的，且意欲說明本發明及其較佳實施例。經由常規實驗，技術人員將瞭解可作出明顯修改及變化而不背離本發明之精神。在隨附申請專利範圍之範疇內的所有此類修改均意欲包括於其中。因此，本發明意欲並非由上述描述，而由以下申請專利範圍及其等效物定義。
本說明書中所引用之所有公開案(包括(但不限於)專利及專利申請案)均以引用的方式併入本文中，如同各個別公開案特定地且個別地指出就像充分闡述一般以引用的方式併入本文中。
應理解，諸如不同化合物之分化細胞滲透能力之因素可造成活體外生物化學分析及細胞分析中化合物活性之間的差異。
本申請案中給出及闡述的本發明化合物的至少一些化學名稱已藉由使用市售化學命名軟體程式自動產生，且尚未獨立驗證。執行此功能之代表性程式包括Open Eye Software,Inc.出售之Lexichem命名工具及MDL,Inc.出售之Autonom軟體工具。在所指示化學名稱與所描述結構存在差異的情形中，以所描述結構為準。
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AMIDATION
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Figure 104141953-A0202-12-0327-296
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AMIDATION
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Figure 104141953-A0202-12-0328-298
Figure 104141953-A0202-11-0003-3

Claims (18)

  1. 一種式I化合物：
    Figure 104141953-A0305-02-0332-9
     或其醫藥學上可接受之鹽、或溶劑合物、或溶劑合物之醫藥學上可接受之鹽，其中R1為：H，C1-4烷基，其視情況經一或多個獨立選擇的R4基團取代，C3-7單環環烷基，其視情況經一或多個獨立選擇的R4基團取代，4-7員單環雜環烷基，其包含1至2個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜環烷基視情況經一或多個獨立選擇的C1-4烷基、-C(=O)C1-4烷基或-C(=O)OC1-4烷基取代，苯基，其視情況經一或多個獨立選擇的R5基團取代，苯基，其稠合至包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-6員單環雜環烷基，該雜環烷基視情況經一或多個=O取代，或5-6員單環雜芳基，其包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，該單環雜芳基視情況經一或多個獨立選擇的R5基團取代； R2獨立地選自：H，OH，C1-4烷氧基，及C1-4烷基，其視情況經以下中之一者取代：OH，-CN，C1-4烷氧基，其視情況經一個苯基取代，或5-6員單環雜芳基，其包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，該單環雜芳基視情況經一或多個獨立選擇的C1-4烷基取代；各R3a及R3b獨立地選自：H，及C1-4烷基；或Cy為6-10員單環或稠合雙環芳基，其視情況經一或多個獨立選擇的R6基團取代，或5-10員單環或稠合雙環雜芳基，其包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子，該單環或稠合雙環雜芳基視情況經一或多個獨立選擇的R6基團取代，R4為鹵基，OH，-CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基，其視情況經C1-4烷氧基或苯基取代， C1-4硫代烷氧基，4-7員單環雜環烷基，其包含一或多個獨立地選自N、S及O之雜原子，該單環雜環烷基視情況經一或多個鹵基或-C(=O)OC1-4烷基取代，苯基-S(=O)2C1-4烷基-C(=O)OR7a-C(=O)NR7bR7c-NHC(=O)OR7d-NHC(=O)R7e，或-NR8aR8b各R5為鹵基，OH，-CN，C1-4烷基，其視情況經一或多個獨立選擇的鹵基、-NR9aR9b或-C(=O)NR9cR9d取代，C1-4烷氧基，其視情況經-NR9eR9f取代，或-S(=O)2C1-4烷基；各R6為鹵基，-CN，-NO2，-CH3，5-10員單環或稠合雙環雜芳基，其包含1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子，該單環或稠合雙環雜芳基視情況經一 或多個獨立選擇的鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基取代；-NR9gR9h各R7a、R7b、R7c、R7d或R7e為H，或C1-4烷基，其視情況經OH或C1-4烷氧基取代，各R8a或R8b獨立地選自H，及C1-4烷基，其視情況經OH、C1-4烷氧基或苯基取代；各R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、R9f、R9g及R9h獨立地選自H及C1-4烷基；其限制條件為：R1及R2不同時為H，及當R1為Me且R2為H時，則Cy不為
    Figure 104141953-A0305-02-0335-3
  2. 如請求項1之化合物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係根據式II：
    Figure 104141953-A0305-02-0335-10
     其中R1、R2、R3a、R3b及Cy如上文所定義。
  3. 如請求項1或2之化合物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1為H。
  4. 如請求項1或2之化合物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1為C1-4烷基。
  5. 如請求項1或2之化合物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1為C3-7單環環烷基。
  6. 如請求項1之化合物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係根據式IIIa或IIIb：
    Figure 104141953-A0305-02-0336-7
     其中R2、R3a、R3b及Cy如請求項1中所述。
  7. 如請求項1、2及6中任一項之化合物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2為C1-4烷基。
  8. 如請求項1之化合物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係根據式IVa或IVb：
    Figure 104141953-A0305-02-0336-8
     其中R3a、R3b及Cy如請求項1中所述。
  9. 如請求項1、2、6及8中任一項之化合物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R3a及R3b獨立地選自H及CH3。
  10. 如請求項1、2、6及8中任一項之化合物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Cy為經一或多個獨立選擇的R6基團取代之6-10員芳基。
  11. 如請求項1、2、6及8中任一項之化合物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Cy為經一或多個獨立選擇的R6基團取代之苯基。
  12. 如請求項10之化合物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中 各R6為F、Cl、CN、-CH3或NO2。
  13. 如請求項11之化合物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R6為F、Cl、CN、-CH3或NO2。
  14. 如請求項1之化合物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係選自5-[3-[(3S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-環丙基-咪唑啶-2,4-二酮，5-[3-[(3S)-4-(3-氯-5-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-環丙基-咪唑啶-2,4-二酮，(5S)-5-環丙基-5-[3-[(3S)-4-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，(5S)-5-環丙基-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，5-[3-[(3S)-4-(4-氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-環丙基-咪唑啶-2,4-二酮，5-[3-[4-(3,4-二氟苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-(甲氧基甲基)咪唑啶-2,4-二酮，5-[2-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-羰基]丁基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，(S)-5-((S)-3-((S)-4-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-側氧基丙基)-5-(甲氧基甲基)咪唑啶-2,4-二酮，5-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-環丙基-咪唑啶-2,4-二酮，5-[3-[4-(3-氯-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-環丙基-咪唑啶-2,4-二酮，N-[2-[4-[3-[4-(3,4-二氟苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙 基]-2,5-二側氧基-咪唑啶-4-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯，(5S)-5-環丙基-5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，5-[3-[(3S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-(2-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，5-環丙基-5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，(5R)-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，5-環丙基-5-[3-[(3S)-4-[3-氟-5-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，5-環丙基-5-[3-[(3S)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-(羥甲基)-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，5-[3-[(3S)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-(2-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，5-[3-[(3S)-4-(3-氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-(2-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，5-[3-[(3S)-4-(4-氯-3,5-二氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮，5-環丙基-5-[3-[(3S)-4-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-(2-甲磺醯基乙基)咪唑啶-2,4-二酮，5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-(2- 吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，(5S)-環丙基-5-[3-[(3S)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，5-[3-[(3S)-4-(3-氟苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-(2-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮，5-[3-[4-(4-氯-3,5-二氟-苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-(甲氧基甲基)咪唑啶-2,4-二酮，5-環丙基-5-[3-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]咪唑啶-2,4-二酮，5-[3-[4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-3-側氧基-丙基]-5-(甲氧基甲基)咪唑啶-2,4-二酮，及5-[3-[(3S)-4-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-3-側氧基-丙基]-5-(2-吡啶基)咪唑啶-2,4-二酮。
  15. 一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及醫藥學有效量之如請求項1至14中任一項之化合物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  16. 如請求項15之醫藥組合物，其包含另一治療劑。
  17. 如請求項16之醫藥組合物，其中該另一治療劑為用於預防及/或治療發炎病狀及/或涉及軟骨退化及/或軟骨內在恆定破壞之疾病的藥劑。
  18. 一種如請求項1至14中任一項之化合物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或如請求項15至17中任一項之醫藥組合物之用途，其係用以製備預防及/或治療發炎病狀及/或涉及軟骨退化及/或軟骨內在恆定破壞之疾病。
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