EA030637B1 - 5-[(пиперазин-1-ил)-3-оксопропил]имидазолидин-2,4-дионовые производные в качестве ингибиторов adamts для лечения остеоартрита - Google Patents

5-[(пиперазин-1-ил)-3-оксопропил]имидазолидин-2,4-дионовые производные в качестве ингибиторов adamts для лечения остеоартрита Download PDF

Info

Publication number
EA030637B1
EA030637B1 EA201791451A EA201791451A EA030637B1 EA 030637 B1 EA030637 B1 EA 030637B1 EA 201791451 A EA201791451 A EA 201791451A EA 201791451 A EA201791451 A EA 201791451A EA 030637 B1 EA030637 B1 EA 030637B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
dione
piperazin
compound
propyl
Prior art date
Application number
EA201791451A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201791451A1 (ru
Inventor
Франк Лоран Бребьон
Льюк Джонатан Элви
Давид Амантини
Пьер Марк Мари Жозеф Депре
Ромен Люк Мари Госмини
Элен Мари Жари
Кристоф Пексото
Мари Лоранс Клер Варен
Фредерик Андре Де Сененк
Юлиана Екатерина Поп-Боте
Original Assignee
Галапагос Нв
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Галапагос Нв, Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Галапагос Нв
Publication of EA201791451A1 publication Critical patent/EA201791451A1/ru
Publication of EA030637B1 publication Critical patent/EA030637B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение раскрывает соединения в соответствии с формулой (I), где R, R, R, Rи Cy имеют значения, определенные в описании. Изобретение раскрывает соединения, ингибирующие ADAMTS, способы их получения, фармацевтические композиции, включающие такие соединения, и способы для профилактики и/или лечения воспалительных состояний и/или заболеваний, связанных с деградацией хряща и/или нарушением гомеостаза хрящевой ткани.

Description

Настоящее изобретение относится к гидантоиновым соединениям и их применению в профилактике и/или лечении воспалительных состояний и/или заболеваний, связанных с дегенерацией хряща и/или нарушением хрящевого гомеостаза. В конкретном аспекте соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами ΑΌΑΜΤδ и, более конкретно, ΑΌΑΜΤδ-5. Настоящее изобретение также обеспечивает способы для получения соединения по настоящему изобретению, фармацевтические композиции, включающие соединение по настоящему изобретению, способы профилактики и/или лечения воспалительных состояний и/или заболеваний, связанных с дегенерацией хряща и/или нарушением хрящевого гомеостаза, путем введения соединения по настоящему изобретению.
Предпосылки создания изобретения
Хрящ представляет собой лишенную сосудов ткань, где хондроциты являются основным клеточным компонентом. Одна из функциональных ролей хряща в суставе заключается в том, чтобы кости могли гладко сочленяться друг с другом. Потеря суставного хряща поэтому вызывает трение костей друг о друга, приводя к боли и потере подвижности, и является признаком различных заболеваний, среди которых наиболее показательными являются ревматоидный артрит и остеоартрит.
Хондроциты в нормальном суставном хряще занимают приблизительно 5% объема ткани, тогда как внеклеточный матрикс составляет остальные 95% ткани. Хондроциты секретируют компоненты матрикса, преимущественно протеогликаны (в том числе аггрекан) и коллагены, которые, в свою очередь, снабжают хондроциты средой, подходящей для их выживания в условиях механического стресса. Коллаген II типа вместе с коллагеном IX типа организован в виде твердых фибрилл-подобных структур и придает хрящу свойства механической прочности, тогда как аггрекан и другие протеогликаны могут абсорбировать воду и придают упругие и амортизационные свойства хрящу.
В физиологических условиях хрящевой гомеостаз поддерживается посредством баланса между продукцией (анаболизм) и разрушением (катаболизм) аггрекана и коллагена. Однако при остеоартрите (ОА) и других суставных расстройствах этот баланс сдвигается в сторону катаболизма. Потеря аггрекана происходит рано, в начале процесса разрушения хряща, сначала на поверхности сустава, затем распространяясь глубже на более поздних стадиях (Роиб аиб Ννι1<ί„ 1973).
Остеоартрит (который также называют ОА или обусловленным изнашиванием и старением артритом) является наиболее распространенной формой артрита и характеризуется потерей суставного хряща, часто ассоциированной с ремоделированием субхондральной кости и болью. Это заболевание преимущественно поражает руки, спину и испытывающие весовые нагрузки суставы, такие как колени и бедра. В процессе развития заболевания хрящ постепенно разрушается, что может происходить по степени возрастания интенсивности. На более поздних стадиях поражаются более глубокие слои хряща, приводя к кальцификации и незащищенности субхондральной кости (\М1е1апН е! а1., 2005).
Клинические проявления развития остеоартритного состояния включают следующие: увеличенный объем сустава, боль, хруст и функциональная ограниченность, что приводит к боли и пониженной подвижности суставов. Когда заболевание далее прогрессирует, возникают боли в состоянии покоя. Если такое заболевание продолжает развиваться без коррекции и/или терапии, сустав разрушается, приводя к инвалидности.
Остеоартрит является трудноизлечимым заболеванием. В настоящее время не существует никакого средства для полного излечения этого заболевания, и лечение сфокусировано на облегчении боли и предотвращении деформации пораженного сустава. Традиционные лечения в настоящее время ограничиваются стероидными и нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (ΝδΑΙΌδ), которые обеспечивают симптоматическое облегчение боли и воспаления, но не останавливают и не замедляют прогрессирование заболевания (МоЪакйеп, 2013).
Были разработаны терапевтические методы для коррекции поражений суставного хряща, которые возникают при остеоартритном заболевании, но на настоящий момент ни один из таких методов не способен замедлять прогрессирование заболевания или стимулировать регененацию суставного хряща ίη δίΐιι и ίη νίνο.
Хотя некоторые пищевые добавки, такие как хондроитин и глюкозамин сульфат, были рекомендованы как безопасные и эффективные средства для лечения остеоартрита, клинические испытания показали, что оба средства не уменьшали боли, ассоциированные с остеоартритом (С1едд е! а1., 2006).
В тяжелых случаях может потребоваться замена сустава. Это особенно касается бедренных и коленных суставов. Если сустав является чрезмерно болезненным и не может быть заменен, можно осуществить его сращивание. Эта процедура останавливает боль, но приводит к необратимой потере суставной функции, делая трудным хождение и сгибание.
Другим возможным лечением является трансплантация культивированных аутологичных хондроцитов. В этом случае хондральный клеточный материал берут у пациента, направляют в лабораторию, где осуществляют рост этих клеток. Материал затем имплантируют в поврежденные ткани для покрытия дефектов ткани.
Еще один способ лечения включает интраартикулярную инстилляцию Гилана О-Р 20 (δνηνίδο, Нуа1даи, Ατίζ е!с.), вещества, которое временно улучшает реологию синовиальной жидкости, давая почти
- 1 030637 мгновенное ощущение свободы движения и заметного ослабления боли.
Другие способы включают использование сухожильных, надкостничных, фациальных, мышечных или перихондральных трансплантатов; имплантацию фибрина или культивированных хондроцитов; имплантацию синтетических матриц, таких как коллаген, углеродная нить; и применение электромагнитных полей. Все эти способы показали минимальные и неполные эффекты, приводящие к плохому качеству ткани, которая не может нести усиливающиеся нагрузки и не обеспечивает возможность восстановления суставной функции с нормальным движением.
ΑΌΑΜΤδ семейство секретируемых цинк-металлопротеиназ включает 19 членов, которые известны как связывающие и разрушающие компоненты внеклеточного матрикса (ЕСМ) (§Ыот1 е! а1., 2010). Было обнаружено, что некоторые члены ΑΌΑΜΤδ семейства расщепляют аггрекан, основной протеогликановый компонент хряща: ΑΌΑΜΤδ-1, -4, -5, -8, -9, -15, -16 и -18. Поскольку экспрессия и/или аггреканазная разрушающая активность ΑΌΑΜΤδ-1, -8, -9, -15, -16 и -18 являются очень низкими, считают, что ΑΌΑΜΤδ-4 (аггреканаза-1) и ΑΌΑΜΤδ-5 (аггреканаза-2) являются двумя основными функциональными аггреканазами (ΤογΙοιό11η апб ΜαΙΓαίΙ. 2008).
ΑΌΑΜΤδ-5 была идентифицирована в 1999 году (ДЬЬа8/абе е! а1, 1999). В 2005 году две независимые группы идентифицировали ΛΒΛΜΤδ-5 как основную аггреканазу в хрящевой ткани мышей (С1а88оп с1 а1., 2005; 81ап1оп е! а1., 2005). Протеолиз аггрекана посредством ΑΒΛΜΤδ-5 происходит на разных участках, однако расщепление по С1и373-А1а374 связи (аггрекан ΙΟΌ), вероятно, играет более важную роль в патогенезе остеоартрита и воспалительного артрита, поскольку потеря целостности на участке этой связи приводит к потере всей молекулы аггрекана, что является чрезвычайно вредным для целостности и функции хряща (ЬйНе е! а1., 2007).
Исследования на созданных методами генетической инженерии мышиных моделях (СеΜΜδ) продемонстрировали, что абляция ΑΌΛΜΤδ-5 защищает от поражения хряща и потери аггрекана после индукции остеоартрита хирургическим путем, вызывая нестабильность внутреннего мениска (ΌΜΜ) (С1а88оп е! а1., 2005). Более того, в ΌΜΜ модели мыши с ΑΌΛΜΤδ-5 нокаутом показали меньше изменений субхондральной кости (Во!!ег е! а1., 2009), и у них не развивалась остеоартрит-ассоциированная механическая аллодиния (ΜπΙΓηιΙ е! а1., 2010). Помимо предклинических данных, клинические данные также указывают на важность и особое значение ΑΌΑΜΤδ-5 в качестве мишени для остеоартрита. Недавно появились сообщения об исследованиях с использованием антитела, таргетирующего ΑΌΑΜΤδ-5 (СЫизагой е! а1., 2013). Были разработаны анализы ΕΟδΑ, позволяющие измерять уровни образовавшихся под воздействием аггреканазы неоэпитопов в синовиальной жидкости, а также в крови у млекопитающих от грызунов до человека. Этот способ выявил повышенные уровни ΑΌΑΜΤδ-5-образованных неоэпитопов в суставах крыс, в которых деградация хряща была индуцирована разрывом мениска, а также в суставах пациентов с остеоартритом, обеспечивая, таким образом, дополнительные доказательства важности этой протеазы в развитии остеоартрита (СйоекаПпдат е! а1., 2011; Ьаг88оп е! а1., 2014).
Эти данные являются убедительным доказательством центральной роли ΑΌΑΜΤδ-5 в патологии остеоартрита как ключевой мишени, и ожидают, что ингибитор ΑΒΑΜΤδ-5, способный достигать суставного хряща на достаточных уровнях, будет проявлять защитное действие на хрящ у пациентов с остеоартритом.
Металлопротеиназы матрикса (ΜΜΡ8) образуют еще одно семейство, состоящее из 23 цинкметаллопротеиназ, имеющих много общих структурных элементов с членами ΑΌΑΜΤδ семейства (Сеог§1аб18 апб ¥ю!ак18, 2008). Клинические исследования широкого спектра ингибиторов ММР в онкологии показали, что ингибирование определенных ΜΜΡ8 было связано с плохим прогнозом и нежелательными побочными эффектами. В частности, ММР8 и ММР12 были классифицированы как нежелательные мишени на основании исследований на животных ш νίνο (ΌιιΓοιιγ апб Оуега11, 2013). Поэтому существует потребность в селективных ингибиторах ΑΌΑΜΤδ и, в частности, ΑΌΑΜΤδ-5, не воздействуя при этом на активность структурно родственных ΜΜΡ8 и, более конкретно, ММР-8 и -12.
Поэтому идентификация новых ингибиторов ΑΌΑΜΤδ, в частности ΑΌΑΜΤδ-5, могла бы обеспечить желательные инструменты для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с деградацией хряща, в частности остеоартрита и/или ревматоидного артрита.
Поэтому целью настоящего изобретения является обеспечение соединений и их применение в профилактике и/или лечении воспалительных состояний и/или заболеваний, связанных с дегенерацией хряща и/или нарушением хрящевого гомеостаза. В частности, соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами ΑΌΑΜΤδ и, более конкретно, ΑΌΑΜΤδ-5.
- 2 030637
Сущность изобретения
Настоящее изобретение основано на идентификации новых гидантоиновых соединений, которые могут быть полезными для профилактики и/или лечения воспалительных состояний и/или заболеваний, связанных с дегенерацией хряща и/или нарушением хрящевого гомеостаза. В конкретном аспекте соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами ΑΌΑΜΤδ-5. Настоящее изобретение также обеспечивает способы для получения этих соединений, фармацевтические композиции, включающие эти соединения, и способы для лечения воспалительных состояний и/или заболеваний, связанных с дегенерацией хряща и/или нарушением хрящевого гомеостаза, путем введения соединений по настоящему изобретению.
Соответственно, в первом аспекте настоящего изобретения обеспечивается соединение по настоящему изобретению, имеющее формулу I
где К1 представляет собой Н, С1-4алкил, необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами К4, С3-7моноциклический циклоалкил, необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами К4, 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, включающий от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и δ, необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами С1-4алкил, -С(=О)С1-4алкил или -С(=О)ОС1-4алкил, фенил, необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами К5, фенил, конденсированный с 5-6-членным моноциклическим гетероциклоалкилом, включающим 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и δ, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими =О, или 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и δ, необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами К5;
К2 независимо выбран из Н, ОН, С1-4алкокси и С1-4алкила, необязательно замещенного одной группой: ОН, ΌΝ, С1-4алкокси, необязательно замещенный одной фенильной группой, или 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и δ, необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными С1-4алкильными группами;
каждый К3а и К3Ь независимо выбран из групп: Н и С1-4алкил;
Су представляет собой 6-10-членный моноциклический или конденсированный бициклический арил, необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами К6, 5-10-членный моноциклический или конденсированный бициклический гетероарил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и δ, необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами К6;
К4 представляет собой галоген, ОН, ΌΝ, С1-4алкил, С1-4алкокси, необязательно замещенный одной С1-4алкокси или фенильной группой, С1-4тиоалкокси, 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, включающий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из Ν, δ и О, необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами; галоген или -С(=О)ОС1-4алкил, фенил, ^(=О)2Смалкил, -С(=О)ОК7а,-С(=ОЯК7ЬК7с, - ^НС(=О)ОК™ ^НС(=О)К7е или -МКк':
каждый К5 представляет собой галоген, ОН, ΟΝ, С1-4алкил, необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами галоген, -ХЧК’ХК’1' или -С( О)\К9с1Км, С1-4алкокси, необязательно замещенный одной группой -\К9еК91', или ^(=О)2С1-4алкил;
каждый К6 представляет собой галоген, -ΟΝ, -ΝΘ2, -СН3, 5-10-членный моноциклический или конденсированный бициклический гетероарил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и δ, необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами галоген, С1-4алкил или С1-4алкокси, или -ХЧК’ЧК’1';
каждый К7а, К7Ь, К7с, К7а или К7е представляет собой Н или С1-4алкил, необязательно замещенный одной группой ОН, С1-4алкокси;
каждый К8а или К8Ь независимо выбран из Н и С1-4алкила, необязательно замещенного одной или несколькими независимо выбранными группами ОН, С1-4алкокси или фенил;
каждый К9а, К9Ь, К9с, К9а, К9е, К9Г, К9д и К9Ь независимо выбран из Н и С1-4алкила;
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват или фармацевтически приемлемая соль сольвата;
при условии, что К1 и К2 одновременно не могут представлять собой Н, когда К1 представляет собой Ме, тогда Су не является
- 3 030637
В конкретном аспекте соединения по настоящему изобретению могут проявлять селективность в отношении протеаз семейства ΆΌΆΜΤδ, в частности в отношении ΑΌΑΜΤδ-5. В более конкретном аспекте соединения по настоящему изобретению могут проявлять низкую активность в отношении членов ММР семейства, в частности ММР8 и/или ММР12. Такая селективность может приводить к лучшей безопасности лекарственного средства и/или меньшим рискам побочных эффектов. Еще в одном более конкретном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению, к удивлению, демонстрируют активность против ΑΌΑΜΤδ-5 по сравнению со структурно родственными близкими аналогами.
Еще в одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, включающие соединение по настоящему изобретению и фармацевтический носитель, эксципиент или разбавитель. В конкретном аспекте фармацевтическая композиция может также включать дополнительные терапевтически активные ингредиенты, подходящие для использования в комбинации с соединениями по настоящему изобретению. В более конкретном аспекте дополнительный терапевтически активный ингредиент представляет собой средство для профилактики и/или лечения воспалительных состояний и/или заболеваний, связанных с дегенерацией хряща и/или нарушением хрящевого гомеостаза.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению, полезные в фармацевтических композициях и способах лечения, раскрытых в настоящем изобретении, являются фармацевтически приемлемыми в том виде, как они получены и используются.
Еще в одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения млекопитающего, в частности человека, страдающего состоянием, выбранным из тех, которые перечислены в настоящем описании, и особенно из воспалительных состояний и/или заболеваний, связанных с дегенерацией хряща и/или нарушением хрящевого гомеостаза, при этом способ включает введение эффективного количества фармацевтической композиции или соединений по настоящему изобретению, описанных в настоящем документе.
Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, включающие соединение по настоящему изобретению и подходящий фармацевтический носитель, эксципиент или разбавитель для применения в медицине. В конкретном аспекте фармацевтическая композиция предназначена для применения в профилактике и/или лечении воспалительных состояний и/или заболеваний, связанных с дегенерацией хряща и/или нарушением хрящевого гомеостаза.
В конкретном аспекте обеспечиваются соединения по настоящему изобретению для применения в профилактике и/или лечении остеоартрита.
В дополнительных аспектах настоящее изобретение обеспечивает способы синтеза соединений по настоящему изобретению, и соответствующие протоколы и пути синтеза раскрыты далее в настоящем описании.
Другие цели и преимущества будут очевидны специалистам в данной области при рассмотрении представленного ниже подробного описания изобретения.
Должно быть понятно, что соединения по настоящему изобретению могут метаболизироваться с образованием биологически активных метаболитов.
Подробное описание изобретения Определения
Предполагается, что следующие термины имеют значения, представленные ниже, и являются полезными для понимания описания и предполагаемого объема настоящего изобретения.
При описании изобретения, которое может включать соединения, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы применения таких соединений и композиций, следующие термины, если они присутствуют, имеют следующие значения, если не указано иное. Также должно быть понятно, что описанная в настоящем документе любая из групп, определенных ниже, может быть замещена различными заместителями, и что соответствующие определения, как предполагается, включают такие замещенные группы в свой объем, как определено ниже. Если не указано иное, термин замещенный должен иметь значение, определенное ниже. Также должно быть понятно, что термины группы и радикалы можно рассматривать как взаимозаменяемые, когда они используются в настоящем описании.
Используемые в настоящем описании формы в единственном числе включают также ссылки на них во множественном числе, если контекст не указывает ясно иное, т.е. относящиеся к одному или более чем к одному (т.е. по меньшей мере одному) из грамматических объектов статьи. В качестве примера аналог означает один аналог или более чем один аналог.
Алкил означает линейный или разветвленный алифатический углеводород с конкретно указанным количеством атомов углерода. Предпочтительные алкильные группы содержат от 1 до 8 атомов углерода. Более предпочтительным является низший алкил, который содержит от 1 до 6 атомов углерода. Еще более предпочтительная группа содержит от 1 до 4 атомов углерода. Примеры групп с линейной цепью включают метил, этил н-пропил и н-бутил. Разветвленный означает, что одна или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил, пропил или бутил, присоединены к линейной алкильной цепи, примеры групп с разветвленной цепью включают изопропил, изобутил, трет-бутил и изоамил.
- 4 030637
Алкокси относится к группе -ОК20, где К20 представляет собой алкил с конкретно указанным количеством атомов углерода. Конкретные алкоксигруппы представляют собой метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси, н-гексокси и 1,2-диметилбутокси. Предпочтительные алкоксигруппы представляют собой низший алкокси, т.е. содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Более предпочтительные алкоксигруппы содержат от 1 до 4 атомов углерода.
Алкилен относится к двухвалентным алкеновым радикалам, содержащим конкретно указанное количество атомов углерода, в частности содержащим от 1 до 6 атомов углерода и, более конкретно, от 1 до 4 атомов углерода, которые могут быть линейными или разветвленными. Этот термин может быть проиллюстрирован такими группами, как метилен (-СН2-), этилен (-СН2-СН2-) или -СН(СН3)- и т.п.
Алкенил относится к одновалентным олефиновым (ненасыщенным) углеводородным группам с конкретно указанным количеством атомов углерода. Конкретный алкенил содержит от 2 до 8 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода и может быть линейным или разветвленным и содержать по меньшей мере 1 и, в частности, от 1 до 2 участков олефиновой ненасыщенности. Конкретные алкенильные группы включают этенил (-СН=СН2), н-пропенил (-СН2СН=СН2), изопропенил (-С(СН3)=СН2) и т.п.
Амино относится к радикалу -ΝΉ2.
Арил относится к одновалентной ароматической углеводородной группе, образованной путем удаления одного водородного атома от единственного углеродного атома исходной ароматической кольцевой системы. В частности, арил относится к ароматической кольцевой структуре, моноциклической или полициклической, с конкретно указанным количеством кольцевых атомов. В частности, термин включает группы, которые включают от 6 до 10 кольцевых членов. Когда арильная группа представляет собой моноциклическую кольцевую систему, она преимущественно содержит 6 атомов углерода. В частности, арильные группы включают фенил и нафтил.
Циклоалкил относится к неароматической углеводородной кольцевой структуре, моноциклической или полициклической, с конкретно указанным количеством кольцевых атомов. Циклоалкил может содержать от 3 до 10 атомов углерода и, в частности, от 3 до 7 атомов углерода. Такие циклоалкильные группы включают в качестве примера однокольцевые структуры, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Циано относится к радикалу -ΟΝ.
Гало или галоген относится к фтору (Р), хлору (С1), брому (Вг) и йоду (I). Предпочтительные галогеновые группы представляют собой либо фтор, либо хлор.
Гетеро, когда используется для описания соединения или группы, присутствующей в соединении, означает, что один или несколько атомов углерода в соединении или группе замещены гетероатомом азота, кислорода или серы. Гетеро может быть применим к любым углеводородным группам, описанным выше, таким как алкил, например гетероалкил, циклоалкил, например гетероциклоалкил, арил, например гетероарил и т.п., содержащим от 1 до 4 и, в частности, от 1, 2 или 3 гетероатомов, более типично 1 или 2 гетероатома, например один гетероатом.
Гетероарил означает ароматическую кольцевую структуру, моноциклическую или конденсированную полициклическую, которая включает один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из О, N и 8, и конкретно указанное количество кольцевых атомов. В частности, ароматическая кольцевая структура может содержать от 5 до 9 кольцевых членов. Гетероарильная группа может представлять собой, например, 5-членное или 6-членное моноциклическое кольцо или конденсированную бициклическую структуру, образованную из конденсированных 5- и 6-членных колец, или двух конденсированных 6-членных колец, или в качестве еще одного примера двух конденсированных 5-членных колец. Каждое кольцо может содержать до четырех гетероатомов, типично выбранных из азота, серы и кислорода. Типично гетероарильное кольцо будет содержать до 4 гетероатомов, более типично до 3 гетероатомов, более типично до 2, например один гетероатом. В одном варианте осуществления гетероарильное кольцо содержит по меньшей мере одие кольцевой атом азота. Атомы азота в гетероарильных кольцах могут быть основными, как в случае имидазола или пиридина, или по существу неосновными, как в случае азота индола или пиррола. Как правило, количество основных атомов азота, присутствующих в гетероарильной группе, включая любые заместители аминогруппы кольца, должно быть меньше чем пять.
Примеры 5-членных моноциклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются этим, пирролильную, фуранильную, тиофенильную, имидазолильную, фуразанильную, оксазолильную, оксадиазолильную, оксатриазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, изотиазолильную, пиразолильную, триазолильную и тетразолильную группы.
Примеры 6-членных моноциклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются этим, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил и триазинил. Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих 5-членное кольцо, конденсированное с другим 5-членным кольцом, включают, но не ограничиваются этим, имидазотиазолил и имидазоимидазолил. Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих 6-членное кольцо, конденсированное с
- 5 030637
5-членным кольцом, включают, но не ограничиваются этим, бензфуранильную, бензтиофенильную, бензимидазолильную, бензоксазолильную, изобензоксазолильную, бензизоксазолильную, бензотиазолильную, бензизотиазолильную, изобензофуранильную, индолильную, изоиндолильную, индолизинильную, пуринильную (например, адениновую, гуаниновую), индазолильную, пиразолопиримидинильную, триазолопиримидинильную и пиразолопиридинильную группы. Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих два конденсированных 6-членных кольца, включают, но не ограничиваются этим, хинолинильную, изохинолинильную, пиридопиридинильную, хиноксалинильную, хиназолинильную, циннолинильную, фталазинильную, нафтиридинильную и птеридинильную группы. Конкретные гетероарильные группы представляют собой такие, которые образованы из тиофенила, пирролила, бензотиофенила, бензофуранила, индолила, пиридинила, хинолинила, имидазолила, оксазолила и пиразинила.
Примеры соответствующих гетероарилов включают следующие:
где каждый Υ выбран из >С(=О), ΝΗ, О и δ.
Как используется в настоящем описании, термин гетероциклоалкил означает стабильную неароматическую кольцевую структуру, моноциклическую или полициклическую, которая включает один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из О, N и δ, и конкретно указанное количество кольцевых атомов. Неароматическая кольцевая структура может содержать от 4 до 10 кольцевых членов и, в частности, от 4 до 7 кольцевых членов. Конденсированная гетероциклическая кольцевая система может включать карбоциклические кольца и только обязательно должна включать одно гетероциклическое кольцо. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются этим, морфолин, пиперидин (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пирролидин (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), пирролидон, пиран, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, диоксан, тетрагидропиран (например, 4-тетрагидропиранил), имидазолин, имидазолидинопе, оксазолин, тиазолин, 2-пиразолин, пиразолидин, пиперазин и Ν-алкилпиперазины, такие как Ν-метилпиперазин. Другие примеры включают тиоморфолин и его δ-оксид и δ,δ-диоксид (в частности, тиоморфолин). Еще некоторые примеры включают азетидин, пиперидон, пиперазон и Ν-алкилпиперидины, такие как Ν-метилпиперидин. Конкретные примеры гетероциклоалкильных групп показаны в следующих иллюстративных примерах:
где каждый выбран из СН2, ΝΗ, О и δ; каждый Υ выбран из ΝΗ, О, С(=О), δθ2 и δ.
Как используется в настоящем описании, термин гетероциклоалкенил означает гетероциклоалкил, где одна связь кольца восстановлена, таким образом, кольцо включает двойную связь. Конкретные примеры гетероциклоалкенильных групп показаны в следующих иллюстративных примерах:
где каждый Ζ представляет собой =СН- или =Ν-; выбран из -СН2-, -ΝΗ-, -О- и -δ-; и каждый Υ выбран из -ΝΗ-, -О-, -С(=О)-, -δθ2- и -δ-.
Гидроксил относится к радикалу -ОН.
Оксо относится к радикалу =О.
Замещенный относится к группе, в которой один или несколько водородных атомов, каждый независимо, замещены одинаковыми или отличными друг от друга заместителями.
Сульфо или сульфоновая кислота относится к радикалу, такому как ^О^.
- 6 030637
Тиол относится к группе -8Н.
Как используется в настоящем описании, термин замещенный одним или несколькими относится к одному-четырем заместителям. В одном варианте осуществления он относится к одному-трем заместителям. В других вариантах осуществления он относится к одному или двум заместителям. В некоторых других вариантах осуществления осуществления он относится к одному заместителю.
Тиоалкокси относится к группе -8К20, где К20 содержит конкретно указанное количество атомов углерода и, в частности, представляет собой С1-С8-алкил. Конкретные тиоалкоксигруппы представляют собой тиометокси, тиоэтокси, н-тиопропокси, изотиопропокси, н-тиобутокси, трет-тиобутокси, втортиобутокси, н-тиопентокси, н-тиогексокси и 1,2-диметилтиобутокси.
Предпочтительные тиоалкоксигруппы представляют собой низший тиоалкокси, т.е. содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Более предпочтительные алкоксигруппы содержат от 1 до 4 атомов углерода.
Среднему специалисту в области органического синтеза будет понятно, что максимальное количество гетероатомов в стабильном химически достижимом гетероциклическом кольце, независимо от того является оно ароматическим или неароматическим, определяется размером кольца, степенью ненасыщенности и валентностью гетероатомов. Как правило, гетероциклическое кольцо может содержать от одного до четырех гетероатомов, при условии, что гетероароматическое кольцо является химически достижимым и стабильным.
Фармацевтически приемлемый означает одобренный или заслуживающий одобрение регуляторным органом федерального правительства или правительства штата или соответствующим органом в других странах, кроме США, или который указан в Фармакопее США или другой общепризнанной фармакопее для применения для животных, и особенно для человека.
Фармацевтически приемлемая соль относится к соли соединения по настоящему изобретению, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает желаемой фармакологической активностью исходного соединения. В частности, такие соли являются нетоксичными и могут представлять собой кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими или органическими кислотами, и основно-аддитивные соли. В частности, такие соли включают:
(1) кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пирувиновая кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п.; или (2) соли, образованные, когда кислотный протон, присутствующий в исходном соединении, либо замещается металлическим ионом, например ионом щелочного металла, ионом щелочно-земельного металла или ионом алюминия; либо находится в координационной связи с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, Ν-метилглюкамин и т.п., соли, кроме того, включают только в качестве примера соли натрия, калия, кальция, магния, аммония, тетраалкиламмония и т.п.; и когда соединение содержит щелочную функциональную группу, соли нетоксичных органических или неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, тартрат, мезилат, ацетат, малеат, оксалат и т.п.
Термин фармацевтически приемлемый катион относится к приемлемому катионному противоиону кислотной функциональной группы. Примерами таких катионов являются катионы натрия, калия, кальция, магния, аммония, тетраалкиламмония и т.п.
Фармацевтически приемлемый носитель относится к разбавителю, адъюванту, эксципиенту или носителю, с которым вводят соединение по настоящему изобретению.
Термин пролекарства относится к соединениям, включая производные соединений по настоящему изобретению, которые содержат отщепляемые группы и преобразуются в результате сольволиза или в физиологических условиях в соединения по настоящему изобретению, которые являются фармацевтически активными ίη νίνο. Такие примеры включают, но не ограничиваются этим, сложноэфирные производные холина и т.п., Ν-алкилморфолиновые сложные эфиры и т.п.
Сольват относится к формам соединения, которые находятся в ассоциации с растворителем, обычно в результате реакции сольволиза. Эта физическая ассоциация включает образование водородных связей. Традиционно используемые растворители включают воду, этанол, уксусную кислоту и т.п. Соединения по настоящему изобретению могут быть получены, например, в кристаллической форме и могут быть сольватированы или гидратированы. Подходящие сольваты включают фармацевтически прием- 7 030637 лемые сольваты, такие как гидраты и, кроме того, включают как стехиометрические сольваты, так и нестехиометрические сольваты. В некоторых случаях сольват может представлять собой выделяемый сольват, например, когда одно или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Сольват охватывает как сольваты в фазе раствора, так и выделяемые сольваты. Соответствующие сольваты включают гидраты, этаноляты и метаноляты.
Субъект включает человека. Термины человек, пациент и субъект используются взаимозаменяемо в настоящем описании.
Эффективное количество означает количество соединения по настоящему изобретению, которое при введении субъекту для лечения заболевания является достаточным для осуществления такого лечения заболевания. Эффективное количество может варьироваться в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести и возраста, массы тела и т.д. субъекта, подлежащего лечению.
Предотвращать или предотвращение относится к снижению риска приобретения или развития заболевания или расстройства (т.е. приводя к тому, что по меньшей мере один из клинических симптомов заболевания не развивается у субъекта, который может подвергаться воздействию агента, вызывающего заболевание, или предрасположенного к заболеванию, заранее до начала проявления заболевания.
Термин профилактика относится к предотвращению и относится к мерам или процедуре, целью которых является предотвращение, а не лечение или излечение заболевания. Неограничивающие примеры профилактических мер включают введение вакцин; введение низкомолекулярного гепарина госпитализированным пациентам с риском тромбоза из-за, например, иммобилизации; и введение антималярийного средства, такого как хлорохин, предварительно до посещения географического региона, где зарегистрирована эпидемия малярии или где велик риск заражения малярией.
Лечить или лечение любого заболевания или расстройства относится, в одном варианте осуществления изобретения, к облегчению заболевания или расстройства (т.е. купированию заболевания или уменьшению проявления, степени или тяжести по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления изобретения лечить или лечение относится к улучшению по меньшей мере одного физического параметра, что может не проявляться как выраженный симптом и не быть различимым для самого субъекта. Еще в одном варианте осуществления изобретения лечить или лечение относится к модуляции заболевания или расстройства либо физически (например, стабилизация различимого симптома), либо физиологически (например, стабилизация физического параметра), либо и тем и иным образом. В следующем варианте воплощения изобретения лечить или лечение относится к замедлению прогрессирования заболевания.
Как используется в настоящем описании, термин воспалительные заболевания относится к группе заболеваний, включающих ревматоидный артрит, остеоартрит, ювенильный идиопатический артрит, псориаз, псориатический артрит, аллергические заболевания дыхательных путей (например, астма, ринит), хроническое обструктивное легочное заболевание (СОРЭ). воспалительные заболевания кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит), связанные с эндотоксином болезненные состояния (например, осложнения после шунтирования или хроническая эндотоксиновая агрессия, способствующие, например, хронической сердечной недостаточности) и соответствующие состояния, затрагивающие хрящ, например, суставный хрящ. В частности, этот термин относится к ревматоидному артриту, остеоартриту, аллергическому заболеванию дыхательных путей (например, астме), хроническому обструктивному легочному заболеванию (СОРЭ) и воспалительному заболеванию кишечника. Более конкретно, этот термин относится к ревматоидному артриту и остеоартриту (ОА). Особенно этот термин относится к остеоартриту (ОА).
Как используется в настоящем описании, термин заболевания, сопровождающиеся деградацией хряща и/или нарушением хрящевого гомеостаза, включает состояния, такие как остеоартрит, псориатический артрит, ювенильный ревматоидный артрит, подагрический артрит, септический или инфекционный артрит, реактивный артрит, рефлекторная симпатическая дистрофия, альгодистрофия, ахондроплазия, болезнь Педжета, синдром Титце или реберный хондрит, фибромиалгия, остеохондроз, нейрогенный или нейропатический артрит, артропатия, саркоидоз, амилоз, гидрартроз, периодическая болезнь, ревматоидный спондилит, эндемичные формы артрита, такие как эндемический деформирующий остеоартрит, болезнь Мселени и болезнь Хандигоду; дегенерация в результате фибромиалгии, системная красная волчанка, склеродерма и анкилозирующий спондилит. Более конкретно, этот термин относится к остеоартриту (ОА).
Предполагается, что соединение(я) по настоящему изобретению и эквивалентные выражения охватывают соединения формулы(формул), приведенной в настоящем описании, и это выражение включает фармацевтически приемлемые соли и сольваты, например гидраты и сольваты фармацевтически приемлемых солей, где контекст это допускает. Подобным образом, предполагается, что ссылка на промежуточные соединения, независимо от того, заявлены они сами или нет, охватывает их соли и сольваты, где контекст это допускает.
Когда в настоящем описании указываются диапазоны, например, но без ограничения, С^алкил, указанный диапазон следует рассматривать как представление каждого члена указанного диапазона.
- 8 030637
Другие производные соединений по настоящему изобретению обладают активностью как в их кислотных формах, так и в формах кислотных производных, но кислотно-чувствительная форма часто имеет такие преимущества, как растворимость, совместимость с тканями или замедленное высвобождение в организме млекопитающего (ВииДдаатД, 1985). Пролекарства включают кислотные производные, хорошо известные специалистам в данной области, такие как, например, сложные эфиры, полученные путем взаимодействия исходной кислоты с подходящим спиртом, или амиды, полученные путем взаимодействия исходного кислотного соединения с замещенным или незамещенным амином, или ангидриды кислот или смешанные ангидриды. Простые алифатические или ароматические сложные эфиры, амиды и ангидриды, образованные из кислотных групп, присутствующих в соединениях по настоящему изобретению, являются особенно полезными пролекарствами. В некоторых случаях желательно получить тип пролекарства с двумя эфирными группами, например (ацилокси)алкиловые сложные эфиры или ((алкоксикарбонил)окси)алкиловые сложные эфиры. Конкретные пролекарства такого типа представляют собой С1-8алкил, С2-8алкенил, С6-10 необязательно замещенный арил и (С6-10арил)-(С1-4алкил) сложные эфиры соединений по настоящему изобретению.
Как используется в настоящем описании, термин изотопный вариант относится к соединению, которое содержит неестественные пропорции изотопов на одном или нескольких атомах, которые составляют такое соединение. Например, изотопный вариант соединения может содержать один или несколько нерадиоактивных изотопов, таких как, например, дейтерий (2Н или Ό), углерод-13 (13С), азот-15 (15Ν) или т.п. Должно быть понятно, что в соединении, где осуществляется такое изотопное замещение, следующие атомы, если они присутствуют, могут отличаться таким образом, что, например, любой водород может быть 2Н/О, любой углерод может быть 13С или любой азот может быть 15Ν и что присутствие и размещение таких атомов могут определяться специалистами на основании их знаний и навыков. Кроме того, изобретение может включать получение изотопных вариантов с радиоизотопами в случае, например, когда полученные соединения могут быть использованы для исследований распределения лекарственного средства и/или тканей субстрата. Радиоактивные изотопы тритий, т.е. 3Н, и углерод-14, т.е. 14С, особенно полезны для этой цели ввиду простоты их включения и легкости их детекции. Кроме того, можно получить соединения, которые замещены позитрон-испускающими изотопами, такими как 11С, 18Р, 15О и 13Ν, и они будут полезны в исследованиях с использованием позитрон-эмиссионной топографии (РЕТ) для изучения занятости рецепторов субстратом.
Предполагается, что все изотопные варианты соединений, представленные в настоящем описании, радиоактивные или нет, охватываются объемом настоящего изобретения.
Также должно быть понятно, что соединения, которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но различаются по природе или последовательности связывания их атомов или расположением их атомов в пространстве, называются изомерами. Изомеры, которые различаются расположением их атомов в пространстве, называются стереоизомерами.
Стереоизомеры, которые не являются зеркальным отображением друг друга, называются диастереоизомерами, а те, которые являются несовпадающим при наложении зеркальным отображением друг друга, называются энантиомерами. Когда соединение имеет асимметрический центр, например он связан с четырьмя различными группами, возможна пара энантиомеров.
Энантиомер может быть охарактеризован абсолютной конфигурацией его асимметрического центра и описывается правилом К- и δ-последовательности Кана и Прелога или на основании того, как молекула вращает плоскость поляризованного света и обозначается как правовращающий или левовращающий (т.е. как (+)- или (-)изомеры соответственно). Хиральное соединение может существовать либо как индивидуальный энантиомер, либо как их смесь. Смесь, содержащая равные пропорции энантиомеров, называется рацемической смесью.
Таутомеры относятся к соединениям, которые являются взаимозаменяемыми формами определенной структуры соединения и которые различаются по перемещению атомов водорода и электронов. Таким образом, две структуры могут находиться в равновесии за счет движения π-электронов и атома (обычно Н). Например, енолы и кетоны являются таутомерами, поскольку они быстро взаимопревращаются при обработке либо кислотой, либо основанием. Другим примером таутомерии является аци- и нитроформы фенилнитрометана, которые также образуются путем обработки кислотой или основанием.
Таутомерные формы могут быть полезны для достижения оптимальной химической реакционной способности и биологической активности соединений, представляющих интерес.
Соединения по настоящему изобретению могут иметь один или несколько асимметрических центров; такие соединения поэтому могут быть получены в виде индивидуальных (К)- или (8)-стереоизомеров или в виде их смесей.
Если не указано иное, описание и название конкретного соединения в описании и формуле изобретения включает как индивидуальные энантиомеры, так и их смеси, рацемические или другие. Способы определения стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны в данной области техники.
Должно быть понятно, что соединения по настоящему изобретению могут метаболизироваться с образованием биологически активных метаболитов.
- 9 030637
Описание изобретения
Настоящее изобретение основано на идентификации новых гидантоиновых соединений, которые могут быть полезными для профилактики и/или лечения воспалительных состояний и/или заболеваний, связанных с дегенерацией хряща и/или нарушением хрящевого гомеостаза. В конкретном аспекте соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами ΑΌΑΜΤδ-5.
Настоящее изобретение также обеспечивает способы для получения этих соединений, фармацевтические композиции, включающие эти соединения, и способы для лечения воспалительных состояний и/или заболеваний, связанных с дегенерацией хряща и/или нарушением хрящевого гомеостаза, путем введения соединений по настоящему изобретению.
Соответственно, в первом аспекте настоящего изобретения обеспечивается соединение по настоящему изобретению, имеющее формулу I
I где К1 представляет собой Н, С1-4алкил, необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами К4, С3-7моноциклический циклоалкил, необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами К4, 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, включающий от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и δ, необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами С1-4алкил, -С(=О)С1-4алкил или -С(=О)ОС1-4алкил, фенил, необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами К5, фенил, конденсированный с 5-6-членным моноциклическим гетероциклоалкилом, включающим 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и δ, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими =О, или 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и δ, необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами К5;
К2 независимо выбран из Н, ОН, С1-4алкокси и С1-4алкил, необязательно замещенный одной группой: ОН, СН С1-4алкокси, необязательно замещенный одной фенильной группой, или 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и δ, необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными С1-4алкильными группами;
каждый К3а и К3Ь независимо выбран из групп: Н и С1-4алкил;
Су представляет собой 6-10-членный моноциклический или конденсированный бициклический арил, необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами К6, 5-10-членный моноциклический или конденсированный бициклический гетероарил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и δ, необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами К6;
К4 представляет собой галоген, ОН, СН, С1-4алкил, С1-4алкокси, необязательно замещенный одной С1-4алкокси или фенильной группой, С1-4тиоалкокси, 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, включающий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из Ν, δ и О, необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами галоген или -С(=О)ОС1-4алкил, фенил, ^(=О)2Смалкил, -С(=О)ОК7а, -С(=О)НК7ЬК7с, -ННС(=О)ОК74, -ННС(=О)К7е или -НК8аК8Ь;
каждый К5 представляет собой галоген, ОН, СН С1-4алкил, необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами галоген, -НК9аК9Ь или -С(=О)НК9сК94, С1-4алкокси, необязательно замещенный одной группой НК9еК9Г, или ^(=О)2С1-4алкил;
каждый К6 представляет собой галоген, -СН -ΝΌ2, -СН3, 5-10-членный моноциклический или конденсированный бициклический гетероарил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и δ, необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами галоген, С1-4алкил или С1-4алкокси, или -НКН<91’;
каждый К7а, К7Ь, К7с, К74 или К7е представляет собой Н или С1-4алкил, необязательно замещенный одной группой ОН, С1-4алкокси;
каждый К8а или К8Ь независимо выбран из Н и С1-4алкила, необязательно замещенного одной или несколькими независимо выбранными группами ОН, С1-4алкокси или фенил;
каждый К9а, К9Ь, К9с, К94, К9е, К9Г, К9д и К9Ь независимо выбран из Н и С1-4алкила;
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват или фармацевтически приемлемая соль сольвата;
при условии, что К1 и К2 одновременно не могут представлять собой Н, когда К1 представляет собой Ме, тогда Су не является
- 10 030637
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы II
и33
II где К1, К2, К3а, К3Ь и Су имеют значения, определенные выше.
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где К1 представляет собой Н.
В другом варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где К1 представляет собой С1-4алкил. В конкретном варианте осуществления К1 представляет собой Ме, ΕΙ, Рг, 1Рг или 1Ви. В более конкретном вариант осуществления К1 представляет собой Ме или ΕΙ.
В другом варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где К1 представляет собой С1-4алкил, замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами К4. В другом варианте осуществления К1 представляет собой Ме или ΕΙ, каждый из которых замещен одной или несколькими независимо выбранными группами К4. В конкретном варианте осуществления К1 представляет собой С1-4алкил, замещенный одной, двумя или тремя независимо выбранными группами К4. В другом конкретном варианте осуществления К1 представляет собой Ме или ΕΙ, каждый из которых замещен одной, двумя или тремя независимо выбранными группами К4. В более конкретном варианте осуществления К1 представляет собой С1-4алкил, замещенный одной группой К4. Еще в одном более конкретном варианте осуществления К1 представляет собой Ме или ΕΙ, каждый из которых замещен одной группой К4.
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где К1 представляет собой С3-7моноциклический циклоалкил. В конкретном варианте осуществления К1 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В более конкретном варианте осуществления К1 представляет собой циклопропил.
В другом варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где К1 представляет собой С3-7моноциклический циклоалкил, замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами К4. В другом варианте осуществления К1 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, каждый из которых замещен одной или несколькими независимо выбранными группами К4. В конкретном варианте осуществления К1 представляет собой С3-7моноциклический циклоалкил, замещенный одной, двумя или тремя независимо выбранными группами К4. В другом конкретном варианте осуществления К1 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, каждый из которых замещен одной, двумя или тремя независимо выбранными группами К4. В более конкретном варианте осуществления К1 представляет собой С3-7моноциклический циклоалкил, замещенный одной группой К4. Еще в одном более конкретном варианте осуществления К1 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, каждый из которых замещен одной группой К4.
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где К4 представляет собой галоген, ОН и СК В более конкретном варианте осуществления каждый К4 независимо выбран из Е, С1, ОН и СК
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где К4 представляет собой С1-4алкил. В конкретном варианте осуществления К4 представляет собой -СН3, -СН2СН3 или -СН(СН3)2. В более конкретном варианте осуществления К4 представляет собой -СН3.
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где К4 представляет собой С1-4алкокси. В конкретном варианте осуществления К4 представляет собой ОМе, ΟΕΙ или ΟϊΡγ. В более конкретном варианте осуществления К4 представляет собой ОМе.
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где К4 представляет собой С1-4алкокси, замещенный одной С1-4алкокси или фенильной группой. В конкретном варианте осуществления К4 представляет собой ОМе, ΟΕΙ или ΟϊΡγ, каждый из которых замещен одной С1-4алкокси или фенильной группой. В более конкретном варианте осуществления К4 представляет собой С1-4алкокси, замещенный одной ОМе, ΟΕί или фенильной группой. Еще в одном более конкретном варианте осуществления К4 представляет собой ОМе, ΟΕί или О1Рг, каждый из которых замещен одной ОМе, ΟΕί или фенильной группой. В особо предпочтительном варианте осуществления К4 представляет собой -ОСН2-СН2-ОСН3, ОСН2-Рй.
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где К4 представляет собой С1-4тиоалкокси. В конкретном варианте осуществления К4
- 11 030637 представляет собой -§СН3 или -§СН2СН3. В более конкретном варианте осуществления К4 представляет собой -§СН3.
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где К4 представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, включающий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из Ν, δ и О. В конкретном варианте осуществления К4 представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или диоксанил. В более конкретном варианте осуществления К4 представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил или морфолинил.
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где К4 представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, включающий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из Ν, δ и О, замещенный одной или несколькими группами галоген, -С(=О)ОС1-4алкил. В конкретном варианте осуществления К4 представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, включающий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из Ν, δ и О, замещенный одной, двумя или тремя независимо выбранными группами Р, С1, -С(=О)ОСН3, -С(=О)ОСН2СН3 или -С(=О)ОС(СН3)3. В другом конкретном варианте осуществления К4 представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или диоксанил, каждый из которых замещен одной, двумя или тремя независимо выбранными группами Р, С1, -С(=О)ОСН3, -С(=О)ОСН2СН3 или -С(=О)ОС(СН3)3. В более конкретном варианте осуществления К4 представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, включающий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из Ν, δ и О, замещенный одной Р, С1, -С(=О)ОСН3, -С(=О)ОСН2СН3 или С(=О)ОС(СН3)3. В другом конкретном варианте осуществления К4 представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или диоксанил, каждый из которых замещен одним заместителем Р, С1, -С(=О)ОСН3, -С(=О)ОСН2СН3 или -С(=О)ОС(СН3)3. В особо предпочтительном варианте осуществления К4 представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил или морфолинил, каждый из которых замещен одной, двумя или тремя независимо выбранными группами Р, С1. В другом наиболее типичном варианте осуществления К4 представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил или морфолинил, каждый из которых замещен одним заместителем -С(=О)ОСН3; -С(=О)ОСН2СН3 или -С(=О)ОС(СН3)3.
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где К4 представляет собой фенил.
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где К4 представляет собой ^(=О)2С1-4алкил. В конкретном варианте осуществления К4 представляет собой ^(=О)2СН3 или δ(=О)2СН2СН3.
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где К4 представляет собой -С(=О)ОК7а, и К7а имеет значение, определенное выше. В конкретном варианте осуществления К7а представляет собой Н. В другом конкретном варианте осуществления К7а представляет собой С1-4алкил. Еще в одном конкретном варианте осуществления К7а представляет собой С1-4алкил, замещенный одной группой ОН, С1-4алкокси. В более конкретном варианте осуществления К7а представляет собой Ме, Εΐ, ίΡτ или !Би. Еще в одном более конкретном варианте осуществления К7а представляет собой Ме, Εΐ, ίΡτ или !Би, каждый из которых замещен одной группой ОН, С1-4алкокси. Еще в одном более конкретном варианте осуществления К7а представляет собой Ме, Εΐ, ίΡτ или !Ви, каждый из которых замещен одной группой ОН, -ОСН3. В особо предпочтительном варианте осуществления К4 представляет собой -С(=О)ОСН3, -С(=О)ОСН2СН3 или -С(=О)ОС(СН3)3.
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где К4 представляет собой -С(=О)NК7ЬК7с, и каждый К7Ь или К7с имеет значение, определенное выше. В конкретном варианте осуществления К7Ь и К7с представляют собой Н. В другом конкретном варианте осуществления один из К7Ь или К7с представляет собой Н, а другой представляет собой С1-4алкил. Еще в одном конкретном варианте осуществления один из К7Ь или К7с представляет собой Н, а другой представляет собой С1-4алкил, замещенный одной группой ОН, С1-4алкокси. Еще в одном конкретном варианте осуществления К7Ь и К7с представляют собой С1-4алкил. В более конкретном варианте осуществления один из К7Ь или К7с представляет собой Н, а другой представляет собой Ме, Εΐ, ίΡτ или 1Ви. Еще в одном более конкретном варианте осуществления один из К7Ь или К7с представляет собой Н, а другой представляет собой Ме, Εΐ, ίΡτ или !Ви, каждый из которых замещен одной группой ОН, С1-4алкокси. Еще в одном более конкретном варианте осуществления один из К7Ь или К7с представляет собой Н, а другой представляет собой Ме, Εΐ, ίΡτ или !Ви, каждый из которых замещен одной группой ОН, -ОСН3. В особо предпочтительном варианте осуществления К4 представляет собой -С(=О^НСН3, -С(=ОЖСНзЪ, -С(=О)1МНСН2СНз, С( О)\11С1РС1Р-О11 или -С( О)\11С1РС1Р-ОС11;.
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где К4 представляет собой -ЖС(=О)ОК74, и К74 имеет значение, определенное выше. В конкретном варианте осуществления К74 представляет собой Н. В другом конкретном варианте осуществления К74 представляет собой С1-4алкил. Еще в одном конкретном варианте осуществления К74 пред- 12 030637 ставляет собой С1-4алкил, замещенный одной ОН, С1-4алкокси. В более конкретном варианте осуществления К70 представляет собой Ме, Εΐ, ίΡτ или 1Ви. Еще в одном более конкретном варианте осуществления К70 представляет собой Ме, Εΐ, ίΡτ или 1Ви, каждый из которых замещен одной группой ОН, Οι. 4алкокси. Еще в одном более конкретном варианте осуществления К70 представляет собой Ме, Εΐ, ίΡτ или 1Ви. каждый из которых замещен одной группой ОН, -ОСН3. В особо предпочтительном варианте осуществления К4 представляет собой -ЫНС(=О)ОСН3, -ННС(=О)ОСН2СН3 или -ННС(=О)ОС(СН3)3.
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где К4 представляет собой -ННС(=О)К7е, и К7е имеет значение, определенное выше. В конкретном варианте осуществления К7е представляет собой Н. В другом конкретном варианте осуществления К7е представляет собой С1-4алкил. Еще в одном конкретном варианте осуществления К7е представляет собой С1-4алкил, замещенный одной ОН, С1-4алкокси. В более конкретном варианте осуществления К7е представляет собой Ме, Εΐ, ίΡτ или 1Ви. Еще в одном более конкретном варианте осуществления К7е представляет собой Ме, Εΐ, ίΡτ или 1Ви, каждый из которых замещен одной группой ОН, С14алкокси. Еще в одном более конкретном варианте осуществления К7е представляет собой Ме, Εΐ, ίΡτ или 1Ви, каждый из которых замещен одной группой ОН, -ОСН3. В особо предпочтительном варианте осуществления К4 представляет собой -ЫНС(=О)СН3, -ЫНС(=О)СН2СН3 или -ННС(=О)С(СН3)3.
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где К4 представляет собой -ЫК8аК8Ь, и каждый К8а или К8Ь имеет значение, определенное выше. В конкретном варианте осуществления К8а и К8Ь представляют собой Н. В другом конкретном варианте осуществления один из К8а или К8Ь представляет собой Н, а другой представляет собой С1-4алкил. Еще в одном конкретном варианте осуществления один из К8а или К8Ь представляет собой Н, а другой представляет собой С1-4алкил, замещенный одной группой ОН, С1-4алкокси или фенил. Еще в одном конкретном варианте осуществления К8а и К8Ь представляют собой С1-4алкил. В более конкретном варианте осуществления один из К8а или К8Ь представляет собой Н, а другой представляет собой Ме, Εΐ, ίΡτ или 1Ви. Еще в одном более конкретном варианте осуществления один из К8а или К8Ь представляет собой Н, а другой представляет собой Ме, Εΐ, ίΡτ или 1Ви, каждый из которых замещен одной группой ОН, С1-4алкокси или фенил. Еще в одном более конкретном варианте осуществления один из К8а или К8Ь представляет собой Н, а другой представляет собой Ме, Εΐ, ίΡτ или 1Ви, каждый из которых замещен одной группой ОН, -ОСН3 или фенил. В особо предпочтительном варианте осуществления К4 представляет собой -ΝΉ2, -ННСН3, -Ы(СН3)2, 1МНСН2-фенил или ^СН2СН2-ОСН3.
В другом варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где К1 представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, включающий от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8. В конкретном варианте осуществления К1 представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или диоксанил. В более конкретном варианте осуществления К1 представляет собой азетидинил.
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где К1 представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, включающий от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8, замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами С1-4алкил, -С(=О)С1-4алкил или -С(=О)ОС1-4алкил. В другом варианте осуществления К1 представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или диоксанил, каждый из которых замещен одной или несколькими независимо выбранными группами С1-4алкил, -С(=О)С1-4алкил или -С(=О)ОС1-4алкил. В конкретном варианте осуществления К1 представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, включающий от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8, замещенный одной группой С1-4алкил, -С(=О)С1-4алкил или -С(=О)ОС1-4алкил. В другом конкретном варианте осуществления К1 представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или диоксанил, каждый из которых замещен одной группой С1-4алкил, С(=О)С1-4алкил или -С(=О)ОС1-4алкил. В более конкретном варианте осуществления К1 представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, включающий от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8, замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами СН3, -С(=О)СН3 или -С(=О)ОС(СН3)3. Еще в одном более конкретном варианте осуществления К1 представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или диоксанил, каждый из которых замещен одной или несколькими независимо выбранными группами -СН3, -С(=О)СН3, -С(=О)ОСН3 или -С(=О)ОС(СН3)3. Еще в одном более конкретном варианте осуществления К1 представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или диоксанил, каждый из которых замещен одной группой -С(=О)СН3, -С(=О)ОСН3 или С(=О)ОС(СН3)3.
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где К1 представляет собой фенил.
- 13 030637
В другом варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где К1 представляет собой фенил, замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами К5. В конкретном варианте осуществления К1 представляет собой фенил, замещенный одной, двумя или тремя независимо выбранными группами К5. В другом конкретном варианте осуществления К1 представляет собой фенил, замещенный одной группой К5.
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где К1 представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8. В конкретном варианте осуществления К1 представляет собой имидазолил, пиразолил, тиазолил, оксазолил, пиридинил, пиримидинил или пиразинил.
В другом варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где К1 представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8. замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами К5. В другом варианте осуществления К1 представляет собой имидазолил, пиразолил, тиазолил, оксазолил, пиридинил, пиримидинил или пиразинил, каждый из которых замещен одной или несколькими независимо выбранными группами К5. В конкретном варианте осуществления К1 представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, замещенный одной, двумя или тремя независимо выбранными группами К5. В другом конкретном варианте осуществления К1 представляет собой имидазолил, пиразолил, тиазолил, оксазолил, пиридинил, пиримидинил или пиразинил, каждый из которых замещен одной, двумя или тремя независимо выбранными группами К5. В более конкретном варианте осуществления К1 представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, замещенный одной группой К5. Еще в одном более конкретном варианте осуществления К1 представляет собой имидазолил, пиразолил, тиазолил, оксазолил, пиридинил, пиримидинил или пиразинил, каждый из которых замещен одной группой К5.
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где К5 представляет собой галоген, ОН или ΟΝ. В конкретном варианте осуществления К5 представляет собой Р, С1, ОН или ΟΝ.
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где К5 представляет собой С1-4алкил. В конкретном варианте осуществления К5 представляет собой Ме, ΕΙ или ίΡτ.
В другом варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где К5 представляет собой С1-4алкил, замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами галоген, -НК9аК9Ь, С (=О)НК9сК9<1, где К9а, К9Ь, К9с или К90 имеет значение, определенное выше. В другом варианте осуществления К5 представляет собой Ме или ΕΙ, каждый из которых замещен одной или несколькими независимо выбранными группами галоген, НК9аК9Ь, -С(=О)НК9оКм В конкретном варианте осуществления К5 представляет собой С1-4алкил, замещенный одной, двумя или тремя независимо выбранными группами галоген, -НК9аК9Ь или С(=О)НК9сК9,1. В другом конкретном варианте осуществления К5 представляет собой Ме или ΕΙ, каждый из которых замещен одной, двумя или тремя независимо выбранными группами галоген, -НК9аК9Ь или -С(=О)НК9оКм В более конкретном варианте осуществления К5 представляет собой С1-4алкил, замещенный одной группой галоген, -НК9аК9Ь или -С(=О)НК9сКм Еще в одном более конкретном варианте осуществления К5 представляет собой Ме или ΕΙ, каждый из которых замещен одной группой галоген, -НК9аК9Ь или С(=О)НК9сК9Н. В одном варианте осуществления каждый К9а, К9Ь, К9с или К90 независимо выбран из Н, Ме и ΕΙ. В особо предпочтительном варианте осуществления К5 представляет собой -СР3, -ΟΗ2ΝΗ2, -СН2ЯНМе, -СН2ММе2, -СН2С(=О)ЯН2, -СН2С(=О)ЯНМе или -СН2С(=О)ММе2.
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где К5 представляет собой С1-4алкокси. В конкретном варианте осуществления К5 представляет собой -ОМе, -ОБ1 или -О!Рг.
В другом варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где К5 представляет собой С1-4алкокси, замещенный одной группой -ЫК9еК9Г, где К9е и К9Г имеют значения, определенные выше. В другом варианте осуществления К5 представляет собой -ОБ!, замещенный одной группой -НК9еК9Г. В одном варианте осуществления каждый К9е и К9Г независимо выбран из Н, Ме и Ε!. В особо предпочтительном варианте осуществления К5 представляет собой -ОСН2СН2НН2, -ОСН2СН^НМе или -ОСН2СН2ММе2.
В другом варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где К5 представляет собой -8(=О)2С1-4алкил. В конкретном варианте осуществления К5 представляет собой -8(=О)2СН3.
- 14 030637
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы 111а или ШЬ:
где К2, К3а, К3Ь и Су имеют значения, определенные выше.
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение в соответствии с любой из формул 1-111Ь, где К2 представляет собой Н.
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение в соответствии с любой из формул 1-111Ь, где К2 представляет собой -О^
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение в соответствии с любой из формул 1-111Ь, где К2 представляет собой С1.4алкокси. В конкретном варианте осуществления К2 представляет собой -ОМе, -ОЕ! или -О1Рг. В более конкретном варианте осуществления К2 представляет собой -ОМе.
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение в соответствии с любой из формул 1-111Ь, где К2 представляет собой С1-4алкил. В конкретном варианте осуществления К2 представляет собой Ме, Εί или ιΡγ. В более конкретном варианте осуществления К2 представляет собой Ме или Εί.
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение в соответствии с любой из формул 1-111Ь, где К2 представляет собой С1-4алкил, замещенный одной группой ОΗ или ΟΝ. В конкретном варианте осуществления К2 представляет собой Ме или Εί, каждый из которых замещен одной группой ОΗ или ΟΝ. В более конкретном варианте осуществления К2 представляет собой ^Η2^Η или -СЩ-СК
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение в соответствии с любой из формул 1-111Ь, где К2 представляет собой С1-4алкил, замещенный одним С1-4алкокси, необязательно замещенным одной фенильной группой. В другом варианте осуществления К2 представляет собой Ме или Εί, каждый из которых замещен одним С1-4алкокси, необязательно замещенным одной фенильной группой. В конкретном варианте осуществления К2 представляет собой С1-4алкил, замещенный одной -ОМе, -ОЕ!, каждый из которых необязательно замещен одной фенильной группой. В другом конкретном варианте осуществления К2 представляет собой Ме или Εί, каждый из которых замещен одним -ОМе, -ОЕ!, каждый из которых необязательно замещен одной фенильной группой. В более конкретном варианте осуществления К2 представляет собой СЩОСЩ, -СΗ2ОСΗ2СΗ3, -СЩОСЩСЩОС^ или -СЩОСЩ-фенил.
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение в соответствии с любой из формул 1-111Ь, где К2 представляет собой С1-4алкил, замещенный одним 5-6-членным моноциклическим гетероарилом, включающим 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и δ, необязательно замещенным одной или несколькими независимо выбранными С1-4алкильными группами. В другом варианте осуществления К2 представляет собой Ме или Εί, каждый из которых замещен одним 5-6-членным моноциклическим гетероарилом, включающим 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и δ, необязательно замещенным одной или несколькими независимо выбранными С1-4алкильными группами. В конкретном варианте осуществления К2 представляет собой С1-4алкил, замещенный одним имидазолилом, пиразолилом, оксазолилом, каждый из которых необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными С1-4алкильными группами. В другом конкретном варианте осуществления К2 представляет собой Ме или Εί, каждый из которых замещен одним имидазолилом, пиразолилом, оксазолилом, каждый из которых необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными С1-4алкильными группами. В более конкретном варианте осуществления К2 представляет собой С1-4алкил, замещенный одним имидазолилом, пиразолилом, оксазолилом, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими независимо выбранными группами Ме или Εί. В другом конкретном варианте осуществления К2 представляет собой Ме или Εί, каждый из которых замещен одним имидазолилом, пиразолилом, оксазолилом, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими независимо выбранными группами Ме или Εί.
- 15 030637
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы 1Уа или 1УЬ:
к33 к3а
1Уа или ГУЬ где К3а, К3Ь, X и Су имеют значения, определенные выше.
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение в соответствии с любой из формул 1-1УЬ, где К3а и К3Ь, оба, представляют собой Н. В другом варианте осуществления один из К3а и К3Ь представляет собой Н, а другой представляет собой С1-4алкил. В конкретном варианте осуществления один из К3а и К3Ь представляет собой Н, а другой представляет собой Ме или Εΐ. В более конкретном варианте осуществления один из К3а и К3Ь представляет собой Н, а другой представляет собой Ме или Εΐ. В особо предпочтительном варианте осуществления один из К3а и К3Ь представляет собой Н, а другой представляет собой Ме. Еще в одном наиболее предпочтительном варианте осуществления К3а и К3Ь, оба, представляют собой Ме.
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы Уа или УЬ:
где Су имеет значение, определенное выше.
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение в соответствии с любой из формул Ι-УЬ, где Су представляет собой 6-10-членный моноциклический или конденсированный бициклический арил. В конкретном варианте осуществления Су представляет собой фенил или нафтил. В более конкретном варианте осуществления Су представляет собой фенил.
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение в соответствии с любой из формул Ι-УЬ, где Су представляет собой 6-10-членный моноциклический или конденсированный бициклический арил, замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами К6. В другом варианте осуществления Су представляет собой фенил или нафтил, каждый из которых замещен одной или несколькими независимо выбранными группами К6. В конкретном варианте осуществления Су представляет собой 6-10-членный моноциклический или конденсированный бициклический арил, замещенный одной, двумя или тремя независимо выбранными группами К6 В другом варианте осуществления Су представляет собой фенил или нафтил, каждый из которых замещен одной, двумя или тремя независимо выбранными группами К6. В более конкретном варианте осуществления Су представляет собой 6-10-членный моноциклический или конденсированный бициклический арил, замещенный одной группой К6. В другом варианте осуществления Су представляет собой фенил или нафтил, каждый из которых замещен одной группой К6.
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение в соответствии с любой из формул Ι-УЬ, где Су представляет собой 5-10-членный моноциклический или конденсированный бициклический гетероарил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8. В конкретном варианте осуществления Су представляет собой пиразолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, индолил, индазолил, пирролопиридинил или бензофуранил. В более конкретном варианте осуществления Су представляет собой пиридинил.
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение в соответствии с любой из формул Ι-УЬ, где Су представляет собой 5-10-членный моноциклический или конденсированный бициклический гетероарил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами К6. В другом варианте осуществления Су представляет собой пиразолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, индолил, индазолил, пирролопиридинил или бензофуранил, каждый из которых замещен одной или несколькими независимо выбранными группами К6. В конкретном варианте осуществления Су представляет собой 5-10-членный моноциклический или конденсированный бициклический гетероарил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, замещенный одной, двумя или тремя независимо выбранными группами К6. В другом варианте осуществления Су представляет собой пиразолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, индолил, индазолил, пирролопиридинил или бензофуранил, ка- 16 030637 ждый из которых замещен одной, двумя или тремя независимо выбранными группами К6. В более конкретном варианте осуществления Су представляет собой 5-10-членный моноциклический гетероарил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, замещенный одной группой К6. В другом варианте осуществления Су представляет собой пиразолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, индолил, индазолил, пирролопиридинил или бензофуранил, каждый из которых замещен одной группой К6.
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение в соответствии с любой из формул Ι-УЬ, где К6 представляет собой галоген, -ΟΝ или -ΝΟ2. В конкретном варианте осуществления К6 представляет собой Р, С1, -ΟΝ или -ΝΟ2.
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение в соответствии с любой из формул Ι-УЬ, где К6 представляет собой -СН3.
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение в соответствии с любой из формул Ι-УЬ, где К6 представляет собой 5-10-членный моноциклический или конденсированный бициклический гетероарил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами галоген, С1-4алкил, С1-4алкокси. В другом варианте осуществления К6 представляет собой пиразолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил или пиримидинил, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими независимо выбранными группами галоген, С1-4алкил, С1-4алкокси. В конкретном варианте осуществления К6 представляет собой 5-10членный моноциклический или конденсированный бициклический гетероарил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, необязательно, замещенный одной, двумя или тремя независимо выбранными группами галоген, С1-4алкил или С1-4алкокси. В другом конкретном варианте осуществления К6 представляет собой пиразолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил или пиримидинил, каждый из которых необязательно замещен одной, двумя или тремя независимо выбранными группами галоген, С1-4алкил или С1-4алкокси. В более конкретном варианте осуществления К6 представляет собой 5-10-членный моноциклический или конденсированный бициклический гетероарил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, необязательно, замещенный одной группой галоген, С1-4алкил, С1-4алкокси. Еще в одном более конкретном варианте осуществления К6 представляет собой пиразолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил или пиримидинил, каждый из которых необязательно замещен одной группой галоген, С1-4алкил или С1-4алкокси. В особо предпочтительном варианте осуществления К6 представляет собой 5-10-членный моноциклический или конденсированный бициклический гетероарил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, необязательно, замещенный одной, двумя или тремя независимо выбранными группами Р, С1, Ме, Е1, -ОМе или -ОЕ1. Еще в одном более конкретном варианте осуществления К6 представляет собой пиразолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил или пиримидинил, каждый из которых необязательно замещен одной, двумя или тремя независимо выбранными группами Р, С1, Ме, Е1, -ОМе или -ОЕ1.
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение в соответствии с любой из формул Ι-УЬ, где К6 представляет собой -МК9ёК9Ь, где К9д и К9Ь имеют значения, определенные выше. В конкретном варианте осуществления К9д и К91', оба, представляют собой Н. В другом конкретном варианте осуществления К9д и К91', оба, представляют собой С1-4алкил. Еще в одном конкретном варианте осуществления один из К9д и К9Ь представляет собой Н, а другой представляет собой С1-4алкил. В более конкретном варианте осуществления К6 представляет собой -ΝΗ2, -МНМе или -ΝΜό2.
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы У1а или У1Ь:
к6с к6с
У1а или УТЬ где каждый из К6а, К6Ь и К6с независимо выбран из Н, галогена, -ΟΝ и -СН3.
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы У1а или У1Ь, где каждый из К6а, К6Ь и К6с независимо выбран из Н, галогена и -СН3. В более конкретном варианте осуществления каждый из К6а, К6Ь и К6с независимо выбран из Н, Р, С1 и -СН3.
В другом конкретном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы У1а или У1Ь, где К6Ь представляет собой Н, и каждый из К6а и К6с независимо выбран из Н, галогена и -СН3. В конкретном варианте осуществления К6Ь представляет собой Н, и каждый из К6а и К6с независимо выбран из Н, Р, С1 и -СН3. В более конкретном варианте осуществления К6Ь представляет собой Н, и каждый из К6а и К6с независимо выбран из Н, Р и С1.
- 17 030637
В другом конкретном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы У1а или У1Ь, где К6а представляет собой Н, и каждый из К6Ь и К6с независимо выбран из Н, галогена и -СН3. В конкретном варианте осуществления К6а представляет собой Н, и каждый из К6Ь и К6с независимо выбран из Н, Р, С1 и -СН3. В более конкретном варианте осуществления К6а представляет собой Н, и каждый из К6Ь и К6с независимо выбран из Н, Р и С1.
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению выбрано из следующих:
Соед.1 5-метил-5-[З-оксо-З-(4-фенилпиперазин-1ил)пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.2 5-[3-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.3 5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед. 4 5-[3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропил]-5-фенилимидазолидин-2,4-дион,
Соед.5 5-[3-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]5-фенил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.6 5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]5-фенил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.7 5-[3-[4-(о-толил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5фенил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.8 5—[3—[4—(2,3-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксопропил] -5-фенил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.9 5-[3-[4-(2-нафтил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5фенил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.10 5-[3-[4-(4-хлор-З-фтор-фенил)пиперазин-1-ил]-3оксо-пропил]-5 -фенил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.11 5—[3—[4—(2,3-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксопропил] -5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
- 18 030637
Соед.12 5-метил-5-[3-[4-(о-толил)пиперазин-1-ил]-3-оксо пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.13 5-[3-[4-(4-хлор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3 оксо-пропил]-5-фенил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.14 5—[3 —[4 —(б-изохинолил)пиперазин-1-ил]-3-оксо пропил]-5 -фенил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.15 5-[З-оксо-З-[4-(2-хинолил)пиперазин-1-ил]пропил]-5 фенил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.16 5—[3 —[4 —(5-хлор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3 оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.17 5-[3-[4-(4-хлор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3 оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.18 5—[3—[4—(3-хлор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3 оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.19 5-[3-[4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.20 5-[3-[4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо пропил]-5-фенил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.21 5-[3-[4-(З-хлор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3 оксо-пропил]-5-фенил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.22 5-[3-[4-(2,б-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо пропил]-5-фенил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.23 5-[3-[4-(3-метил-4-нитро-фенил)пиперазин-1-ил]-3 оксо-пропил]-5-фенил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.24 5—[3 —[4 —(5-хлор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3 оксо-пропил]-5-фенил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.25 5-[3-[4-(бензофуран-5-ил)пиперазин-1-ил]-3-оксо пропил]-5-фенил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.26 5—[3—[4—(1,3-бензотиазол-5-ил)пиперазин-1-ил]-3 оксо-пропил]-5-фенил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.27 (53)-5-[3-[4-(о-толил)пиперазин-1-ил]-3-оксо пропил]-5-фенил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.28 5-[3-[4-(4-бромфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.29 2-[4-[3-(4-метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4 ил)пропаноил]пиперазин-1-ил]бензонитрил,
- 19 030637
Соед.30 5-[3-[4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.31 5—[3—[4—(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо пропил]-5-фенил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.32 5-изопропил-5-[3-[4-(о-толил)пиперазин-1-ил]-3 оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.33 5—[3 —[4 —(5-хлор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3 оксо-пропил]-5-изопропил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.34 5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.35 5-циклопропил-5-[3-[4-(о-толил)пиперазин-1-ил]-3 оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.36 5-[3-[4-(5-хлор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3 оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.37 5-[3-[4-(3,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.38 5-[3-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.39 5—[3—[4—(2,5-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.40 5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.41 5-[3-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.42 5-метил-5-[3-оксо-3-[4-(2-пиридил)пиперазин-1 ил]пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.43 5-метил-5-[3-оксо-3-[4-(3-пиридил)пиперазин-1 ил]пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.44 5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо пропил]-5-(2-диметиламиноэтил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.45 5-[3-оксо-3-[4-(3-пиридил)пиперазин-1-ил]пропил]-5 фенил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.46 5—[3—[4—(5-хлор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3 оксо-пропил]-5-(3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.47 5-[3-[4-(3-фторфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
- 20 030637
Соед.48 5-[3-[4-(3-бромфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо· пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.49 5—[3—[4—(4-хлор-3-фтор-фенил)пиперазин-1-ил]-3· оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.50 5-[3-[4-[2-(диметиламино)фенил]пиперазин-1-ил]-3· оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.51 5—[3 —[4 —(5-фтор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3· оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.52 5-[3-[4-(3-хлор-4-фтор-фенил)пиперазин-1-ил]-3· оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.53 5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо· пропил]-5-изопропил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.54 5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо· пропил]-5-изопропил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.55 5-циклопропил-5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1· ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.56 5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо· пропил]-5-(3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.57 5-циклопропил-5-[3-[4-(2,3-диметилфенил)пиперазин· 1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.58 5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо· пропил]-5-(2-диметиламиноэтил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.59 5-метил-5-[3-оксо-3-(4-тиазол-2-илпиперазин-1· ил)пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.60 5-[3-[4-(3-фтор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3· оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.61 5—[3 —[4 —(4-фтор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3· оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.62 5-[3-(3-метил-4-фенил-пиперазин-1-ил)-3-оксо· пропил]-5-фенил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.63 5-метил-5-[3-(3-метил-4-фенил-пиперазин-1-ил)-3· оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.64 5-[3-[4-(о-толил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5· (3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.65 5—[3 —[4 —(5-хлор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3· оксо-пропил]-5-(2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
- 21 030637
Соед.бб 5-[3-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.67 5—[3—[4—(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.68 5-[3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропил]-5-(3 пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.69 5—[3—[4—(2,3-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо пропил]-5-(3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.70 5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо пропил]-5-циклобутил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.71 5-[3-[4-(5-хлор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3 оксо-пропил]-5-циклобутил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.72 5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо пропил]-5-циклогексил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.73 5—[3—[4—(5-хлор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3 оксо-пропил]-5-циклогексил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.74 5-(4-хлорфенил)-5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1 ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.75 5—[3—[4—(5-хлор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3 оксо-пропил]-5-(4-хлорфенил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.76 5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо пропил]-5-(п-толил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.77 5—[3—[4—(5-хлор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3 оксо-пропил]-5-(п-толил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.78 5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо пропил]-5-(4-метоксифенил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.79 5—[3 —[4 —(5-хлор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3 оксо-пропил]-5-(4-метоксифенил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.80 5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо пропил]-5-[4-(2-диметиламиноэтилокси)фенил]имидазолидин-2,4дион,
Соед.81 5-[4-(2-диметиламиноэтилокси)фенил]-5-[3-[4-(о толил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.82 5-[4-(диметиламинометил)фенил]-5-[3-[4-(о толил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.83 5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо
- 22 030637 пропил]-5-[4-(диметиламинометил)фенил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.84 5—[3—[4—(5-фтор-3-пиридил)пиперазин-1-ил]-3-оксо· пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.85 5—[3—[4—(5-хлор-3-пиридил)пиперазин-1-ил]-3-оксо· пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.86 5—[3—[4—(5-бром-3-пиридил)пиперазин-1-ил]-3-оксо· пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.87 5—[3—[4—(2,5-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо· пропил]-5-(2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.88 5—[3—[4—(2,5-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо· пропил]-5-(3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.8 9 5-циклопропил-5-[3-[4-(2,5-диметилфенил)пиперазин·
1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.90 5-[3-[4-(3,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо· пропил]-5-(3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.91 5-[3-[4-(3-хлор-4-фтор-фенил)пиперазин-1-ил]-3· оксо-пропил]-5-(3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.92 5—[3 —[4 —(5-фтор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3· оксо-пропил]-5-(3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.93 5-[3-[4-(4-хлор-5-фтор-2-метил-фенил)пиперазин-1· ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.94 5-[3-[4-(4,5-дифтор-2-метил-фенил) пиперазин-1-ил]
3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.95 5-[3-[4-(3,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо· пропил]-5-(2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.96 5-[3-[4-(3-хлор-4-фтор-фенил)пиперазин-1-ил]-3· оксо-пропил]-5-(2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.97 5-[3-[4-(3-фтор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3· оксо-пропил]-5-(3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.98 5-[3-[4-(3-хлор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3· оксо-пропил]-5-цтклопропил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.99 5-циклопропил-5-[3-[4-(З-фтор-2-метил· фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.100 5-[3-[4-(З-фтор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3· оксо-пропил]-5-(2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.101 5-[3-[4-(2,3-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо·
- 23 030637 пропил]-5-(2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.102 5-[3-[4-(З-хлор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3оксо-пропил]-5-(3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.103 5- [3-[4-(3-фторфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксопропил] -5-(2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.104 5-[3-[4-(5-фтор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3оксо-пропил]-5-(2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.105 5-[3-(3-метил-4-фенил-пиперазин-1-ил)-3-оксопропил] -5-(3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.106 5-циклопропил-5-[3-(З-метил-4-фенил-пиперазин-Г ил)-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.107 5-трет-бутил-5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]
3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.108 5-трет-бутил-5-[3-[4-(5-хлор-2-метил фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.109 5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксопропил] -5-циклопентил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.110 5—[3—[4—(5-хлор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3оксо-пропил]-5-циклопентил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.111 5— [3— [4 — (3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксопропил] -5-(3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.112 5-[3-[4-(3-фторфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксопропил] -5-(3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.113 5-циклопропил-5-[3-[4-(3,4-дифторфенил)пиперазин1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.114 5-[3-[4-(3-хлор-4-фтор-фенил)пиперазин-1-ил]-3оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.115 5-циклопропил-5-[3-[4-(3-фторфенил)пиперазин-1ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.116 5-циклопропил-5-[3-[4-(5-фтор-2-метил фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.117 5-[3-[4-(3-хлор-5-фтор-фенил)пиперазин-1-ил]-3оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.118 5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксопропил] -5-(диметиламинометил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.119 5-(диметиламинометил)-5-[3-[4-(о-толил)пиперазин- 24 030637
1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.120 5—[3—[4—(5-хлор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3· оксо-пропил]-5-(диметиламинометил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.121 5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-З· оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.122 5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо· пропил]-5-этил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.123 5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо· пропил]-5-(3-метоксифенил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.124 5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо· пропил]-5-(4-метилсульфонилфенил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.125 4-[4-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо· пропил]-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]бензонитрил,
Соед.126 5-[3-[4-(4-хлорфенил)-З-метил-пиперазин-1-ил]-3· оксо-пропил]-5-(3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.127 5—[3—[4—(3,5-дихлорфенил)-З-метил-пиперазин-1-ил]
3-оксо-пропил]-5-(3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.12 8 5-циклопропил-5-[3-[ (ЗН)-3-метил-4-фенил· пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.12 9 5-циклопропил-5-[3-[4-(5-фтор-2-метил-фенил)-3· метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.130 5-циклопропил-5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)-3-метил· пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.131 5- [3- [ (ЗН)-3-метил-4-фенил-пиперазин-1-ил]-3-оксо· пропил]-5-фенил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.132 5-(5-хлор-2-метокси-фенил)-5-[3-[4-(3· хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.133 5-(5-хлор-2-метокси-фенил)-5-[3-[4-(5-хлор-2· метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион, Соед.134 5- [3-[ (ЗН)-3-метил-4-фенил-пиперазин-1-ил]-3-оксо· пропил]-5-(3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.135 5-циклопропил-5-[3-[(33)-З-метил-4-фенил· пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.136 5-[3-[(33)-3-метил-4-фенил-пиперазин-1-ил]-3-оксо· пропил]-5-(3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.137 5-[3-[(33)-3-метил-4-фенил-пиперазин-1-ил]-3-оксо·
- 25 030637 пропил]-5-фенил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.138 5-циклопропил-5-[З-оксо-З-(4-фенилпиперазин-1· ил)пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.139 5—[3—[4—(3,5-дихлор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]
3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.140 5-[3-[4-(3,5-дифторфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо· пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.141 5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо· пропил]-5-(м-толил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.142 5-циклопропил-5-[3-[(33)-4-(3,5-дихлорфенил)-3· метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.143 5-[3-[(33)-4-(4-хлорфенил)-З-метил-пиперазин-1· ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.144 5- [3- [ (33)-4-(3,5-дихлорфенил)-3-метил-пиперазин·
1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.145 5—[3—[(33)—4—(5-фтор-2-метил-фенил)-3-метил· пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.146 5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо· пропил]-5-(2-метоксифенил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.147 5-[3-[(33)-4-(4-хлорфенил)-З-метил-пиперазин-1· ил]-3-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.148 5-циклопропил-5-[3-[ (33)-4-(5-фтор-2-метил-фенил)
З-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.149 5-циклопропил-5-[3-[4-(3-фторфенил)-3-метил· пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.150 5-[3-[4-(3-хлорфенил)-З-метил-пиперазин-1-ил]-3· оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.151 5-циклопропил-5-[3-[(33)-4-(3-фторфенил)-3-метил· пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.152 5—[3—[(33)—4—(3-хлорфенил)-З-метил-пиперазин-1· ил]-3-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.153 5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо· пропил]-5-(2-оксоиндолин-5-ил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.154 5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо· пропил]-5-[[2-метоксиэтил(метил)амино]метил]имидазолидин-2,4дион,
- 26 030637
Соед.155 5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксопропил] -5-(морфолинометил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.156 5- [3- [ (33)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.157 5-[3-[(33)-4-(3-фторфенил)-3-метил-пиперазин-1ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.158 5-[3-[(33)-4-(3-хлорфенил)-3-метил-пиперазин-1ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.159 (5Н)-5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.160 5-циклопропил-5-[3-[(33)-4-(3,5-дифторфенил)-3метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.161 5-циклопропил-5-[3-[(33)-4-(3,4-дифторфенил)-3метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.162 5-[3-[(33)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-3-метил пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4дион,
Соед.163 5-[3-[(33)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-метил пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4дион,
Соед.164 5-[3-[(33)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-3-метил пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.165 5- [3- [ (33)-4-(3,4-дифторфенил)-3-метил-пиперазин1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.166 5-[3-[(33)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-метил пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.167 5-циклопропил-5-[3-[(33)-4-(3,4-дихлорфенил)-3метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.168 5- [3- [ (33)-4-(3,4-дихлорфенил)-3-метил-пиперазин1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.169 5-[3-[(33)-4-(3-хлор-5-фтор-фенил)-3-метил пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4дион,
Соед.170 5-[3-[(33)-4-(3-хлор-5-фтор-фенил)-3-метил пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.171 5-(аминометил)-5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1- 27 030637 ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.172 5-циклопропил-5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин·
1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.173 (55)-5-циклопропил-5-[3-[4-(3,5· дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.174 5-циклопропил-5-[3-[4-(5-фтор-2-метил· фенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил]имидазолидин-2,4дион,
Соед.175 5—[3—[4—(5-фтор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-2· метил-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.176 5-[3-[4-(3-хлор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-2· метил-3-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.177 5-циклопропил-5-[3-[(33)-4-(3,5-дихлор-2-метил· фенил)-З-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4дион,
Соед.178 5- [3- [ (33)-4-(3,5-дихлор-2-метил-фенил)-3-метил· пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.179 5-[3-[4-(3-хлор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-2· метил-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.180 5-(аминометил)-5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин·
1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.181 5-[(бензиламино)метил]-5-[3-[4-(3,5· дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.182 метил 2-[4-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил] 3-оксо-пропил]-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]ацетат,
Соед.183 2-[4-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3· оксо-пропил]-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]уксусная кислота,
Соед.184 5-[(бензиламино)метил]-5-[3-[4-(3· хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.185 5-циклопропил-5-[3-[4-[2· (метиламино)фенил]пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин2,4-дион,
Соед.186 5—[3—[4—(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо· пропил]-5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.187 2—[4—[3—[4—(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3· оксо-пропил]-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]-Ν-(2- 28 030637 метоксиэтил)ацетамид,
Соед.188 трет-бутил 2-[ 4-[ 3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин1-ил]-3-оксо-пропил]-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]ацетат,
Соед.189 2- [4-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3оксо-пропил]-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]-Ν-(2гидроксиэтил)ацетамид,
Соед.190 5-циклопропил-5-[3-[ (33)-4-(3-фторфенил)-3-метил пиперазин-1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.191 5-циклопропил-5-[3-[ (33)-4-(3,4-дифторфенил)-3метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил]имидазолидин-2,4дион,
Соед.192 5-[3-[(33)-4-(З-хлор-4-фтор-фенил)-3-метилпиперазин-1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил]-5-циклопропилимидазолидин-2,4-дион,
Соед.193 5- [3- [ (33)-4-(4-хлорфенил)-З-метил-пиперазин-1ил]-2-метил-З-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.194 5- [3- [ (33)-4-(З-хлор-5-фтор-фенил)-3-метилпиперазин-1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил]-5-циклопропилимидазолидин-2,4-дион,
Соед.195 3-[4-[3-(4-циклопропил-2,5-диоксо-имидазол1о^п-4ил)пропаноил]пиперазин-1-ил]бензонитрил,
Соед.196 5-(азетидин-3-ил)-53-[4-(3,5дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил]имидазолидин2,4-дион,
Соед.197 5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-метилЗ-оксо-пропил] -5-(2-метилсульфанилэтил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.198 трет-бутил 4-[[ 4-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил]-2,5-диоксо-имидазолидин-4ил]метил]пиперидин-1-карбоксилат,
Соед.199 5—[3—[4—(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-метилЗ-оксо-пропил] -5-тетрагидропиран-4-ил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.200 5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-метилЗ-оксо-пропил] имидазолидин-2,4-дион,
Соед.201 5-циклопропил-5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин1-ил]-2-гидрокси-З-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.202 5-[3-[ (33)-4-(4-хлор-5-фтор-2-метил-фенил)-3- 29 030637 метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4дион,
Соед.203 (5 3)-5-циклопропил-5-[3-[(33)-4-(3-фторфенил)-3· метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.204 (53)-5-циклопропил-5-[3-[ (33)-4-(3,5-дихлорфенил)
З-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.205 (53)-5-циклопропил-5-[3-[ (33)-4-(3,4-дифторфенил)
З-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.206 5-циклопропил-5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин· 1-ил]-2-метокси-З-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.207 (53)-5-циклопропил-5-[3-[ (33)-4-(3,4-дихлорфенил)
З-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.208 5—[3—[4—(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил·
3-оксо-пропил]-5-(4-пиперидилметил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.2 09 5-циклопропил-5-[3-[4-[3· (диметиламино)фенил]пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин2,4-дион,
Соед.210 5-(2-аминоэтил)-5-[3-[4-(3,5· дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил]имидазолидин2,4-дион,
Соед.211 5—[3—[4—(3,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил·
3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.212 (53)-5-циклопропил-5-[ (23)— 3 — [ (33)-4-(3,4· дифторфенил)-З-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-З-оксопропил] имидазолидин-2,4-дион,
Соед.213 5- [3- [ (33)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин·
1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.214 5-[3-[(33)-4-(3-хлорфенил)-З-метил-пиперазин-1· ил]-2-метил-З-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.215 5-[3-[(33)-4-(3-фторфенил)-З-метил-пиперазин-1· ил]-2-метил-З-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.216 5—[3—[(33)—4—(5-фтор-2-метил-фенил)-3-метил· пиперазин-1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4дион,
Соед.217 5-метил-5-[2-метил-3-[(33)-3-метил-4-фенил· пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
- 30 030637
Соед.218 5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил·
3-оксо-пропил]-5-(2-метилсульфонилэтил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.219 5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил·
3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.220 5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2· (гидроксиметил)-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.221 5- [3- [ (33)-4-(3,5-дихлорфенил)-3-метил-пиперазин·
1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил]-5-(2метоксиетоксигпэтил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.222 5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил· 3-оксо-пропил]-5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.223 Ν-[[4-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3· оксо-пропил]-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]метил]ацетамид,
Соед.224 5-[3-[4-(3,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил·
3-оксо-пропил]-5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.225 5- [3- [ (33)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин· 1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил]-5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4дион,
Соед.226 5- [3- [ (3)-4-(3,4-дифторфенил)-З-метил-пиперазин-Г ил]-2-метил-З-оксо-пропил]-5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4дион,
Соед.227 5—[3—[(33)—4—(3,5-дихлор-2-метил-фенил)-3-метил· пиперазин-1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил]-5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.228 5—[3—[(33)—4—(5-фтор-2-метил-фенил)-3-метил· пиперазин-1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил]-5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.229 5-[3-[(33)-4-(3-фторфенил)-3-метил-пиперазин-1· ил]-2-метил-З-оксо-пропил]-5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4дион,
Соед.230 5—[3 —[4 —(5-фтор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-2· метил-3-оксо-пропил]-5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.231 5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил· 3-оксо-пропил]-5-(2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.232 5-[3-[(33)-4-(3-хлор-2-метил-фенил)-3-метил· пиперазин-1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил]-5-(метоксиметил)- 31 030637 имидазолидин-2,4-дион,
Соед.233 5-[3-[(33)-4-(3-хлорфенил)-3-метил-пиперазин-1ил]-2-метил-З-оксо-пропил]-5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4дион,
Соед.234 трет-бутил 3-[4-[3-[4-(3,4-дифторфенил)пиперазин1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил]-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил] азетидин-1-карбоксилат,
Соед.235 трет-бутил Ν-[2-[4-[3-[4-(3,4дифторфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил]-2,5-диоксоимид азолидин- 4 -ил ] этил]карбамат,
Соед.236 5-[2-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1карбонил]бутил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.237 5-[3-[(33)-4-(3-хлор-2-метил-фенил)-3-метил пиперазин-1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4дион,
Соед.238 5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-[(2,5диметилпиразол-3-ил)метил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин2,4-дион,
Соед.239 трет-бутил 3-[4-[3-[(33)-4-(3,4-дифторфенил)-3метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил]-2,5-диоксоимид азолидин- 4 -ил ] азетидин-1-карбоксилат,
Соед.240 5-(азетидин-3-ил)-5-[3-[4-(3,4дифторфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил]имидазолидин2,4-дион,
Соед.241 5-(2-аминоэтил)-5-[3-[4-(3,4дифторфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил]имидазолидин2,4-дион,
Соед.242 5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-метилЗ-оксо-пропил] -5-(морфолинометил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.243 5- [3-[ (ЗН,53)-4-(3,5-дихлорфенил)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4дион,
Соед.244 5- [3- [ (ЗН,53)-4-(3,5-дихлорфенил)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил]-5(метоксиметил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.245 5-[3-[(33)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-метил- 32 030637 пиперазин-1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил]-5-(2пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.246 5- [3- [ (33)-4-(3,5-дихлорфенил)-3-метил-пиперазин·
1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил]-5-(морфолинометил)имидазолидин-2,4дион,
Соед.247 5-(азетидин-3-ил)-5-[3-[ (33)-4-(3,4-дифторфенил)
З-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил]имидазолидин-2,4дион,
Соед.24 8 5-(1-ацетилазетидин-З-ил)-5-[3-[4-(3,4· дифторфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил]имидазолидин2,4-дион,
Соед.249 5-(1-ацетилазетидин-З-ил)-5-[3-[ (33)-4-(3,4· дифторфенил)-З-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-З-оксопропил] имидазолидин-2,4-дион,
Соед.250 5—[3—[4—(4,5-дихлор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]
3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.251 5- [3- [ (33)-4-(3,4-дифторфенил)-3-метил-пиперазин·
1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.252 5—[3—[4—(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил·
3-оксо-пропил]-5-[(3,З-дифторпирролидин-1-ил)метил]имидазолидин2.4- дион,
Соед.253 5-[3-[(33)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-метил· пиперазин-1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил]-5-[(3,3-дифторпирролидин1-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.254 4 —[4 —(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-[ (4-метил·
2.5- диоксо-имидазолидин-4-ил)метил]-4-оксо-бутаннитрил,
Соед.255 (53)-циклопропил-5-[3-[(33)-4-(3,5-дифторфенил)-3· метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.256 5—[3—[(33)—4—(6-хлорпиримидин-4-ил)-3-метил· пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4дион,
Соед.257 5-циклопропил-5-[3-[(33)-4-(4,6-дихлор-2-пиридил) З-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.2 58 5-циклопропил-5-[3-[(33)-4-(2,6-дихлор-4-пиридил)
З-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.259 5-циклопропил-5-[3-[(33)-3-метил-4-(3·
- 33 030637 пиридил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.260 5-[3-[(33)-4-(5-хлор-З-пиридил)-3-метил-пиперазин·
1-ил]-3-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.2 61 5-циклопропил-5-[3-[ (33)-4-(5-фтор-3-пиридил)-3· метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.2 62 5—[3—[(35)—4—(4,5-дихлор-2-метил-фенил)-3-метил· пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.263 5-[3-[(33)-4-(3-фторфенил)-З-метил-пиперазин-1· ил]-2-метил-З-оксо-пропил]-5-(2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.264 5- [3- [ (33)-4-(3,4-дифторфенил)-3-метил-пиперазин·
1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил]-5-(2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.265 (5Н)-5-[ (23)-3- [ (33)-4-(З-хлор-4-фтор-фенил)-3· метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион,
Соед.2 66 5-этил-5-[3-[ (33)-4-(3-фторфенил)-3-метил· пиперазин-1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.267 5-[3-[4-(4-хлор-2-фтор-5-метил-фенил)пиперазин-1· ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.268 5-[3-[(33)-4-(3-фторфенил)-З-метил-пиперазин-1· ил]-2-(гидроксиметил)-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4дион,
Соед.269 5-[3-[(33)-4-(3-хлорфенил)-З-метил-пиперазин-1· ил]-2-метил-З-оксо-пропил]-5-(2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.270 5-[3-[(33)-4-(3-бромфенил)-З-метил-пиперазин-1· ил]-3-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.271 5- [3- [ (33,53)-4-(3,5-дихлорфенил)-3,5-диметил· пиперазин-1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4дион,
Соед.272 5-[3-[(33,53)-4-(3,5-дихлорфенил)-3,5-диметил· пиперазин-1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил]-5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.273 5-циклопропил-5- [3- [ (33)-3-метил-4-[3-(3· пиридил)фенил]пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4дион,
Соед.274 5-циклопропил-5-[3-[(33)-4-(1Н-индол-5-ил)-3· метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
- 34 030637
Соед.275 5-метил-5-[2-метил-3-[(33)-3-метил-4-(3· пиридил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.27 6 5- [3- [ (33)-4-(5-хлор-З-пиридил)-3-метил-пиперазин·
1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.277 5- [3- [ (33)-4-(5-фтор-3-пиридил)-3-метил-пиперазин·
1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.278 5-циклопропил-5-[З-оксо-З-[4-(4-пиридил)пиперазин·
1- ил]пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.279 5-[3-[4-(4-хлор-3,5-дифтор-фенил)пиперазин-1-ил]
2- метил-З-оксо-пропил]-5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.280 5-[3-[ (33)-4-(бензофуран-7-ил)-3-метил-пиперазин·
1-ил]-3-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.2 81 5-циклопропил-5-[3-[ (33)-3-метил-4-[3-(4· пиридил)фенил]пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4дион,
Соед.2 82 5-циклопропил-5-[3-[ (33)-3-метил-4-[3-(1Н-пиразол·
4-ил)фенил]пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.2 83 5-циклопропил-5-[3-[ (33)-3-метил-4-[3-(1· метилпиразол-4-ил)фенил]пиперазин-1-ил]-3-оксопропил] имидазолидин-2,4-дион,
Соед.284 5-[3-[(33)-4-(4-хлорпиримидин-2-ил)-3-метил· пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4дион,
Соед.285 5—[3—[(33)—4—(6-хлорпиридазин-З-ил)-3-метил· пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4дион,
Соед.2 8 6 5-циклопропил-5-[3-[ (33)-3-метил-4-пиразин-2-ил· пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.287 5-[3-[(33)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-метил· пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(6-метил-Зпиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.288 5-[3-[(33)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-метил· пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(4-пиридил)имидазолидин-2,4дион,
Соед.2 8 9 5-циклопропил-5-[3-[ (33)-3-метил-4-(3· хинолил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
- 35 030637
Соед.2 90 5-циклопропил-5-[3-[ (33)-3-метил-4-(1-метилиндол·
5- ил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.2 91 5-циклопропил-5-[3-[ (33)-3-метил-4-(1-метилиндол·
6- ил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.292 5-[3-[(33)-4-(3-фторфенил)-З-метил-пиперазин-1· ил]-2-(метоксиметил)-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4дион,
Соед.293 5-[3-[4-(3-хлор-5-фтор-2-метил-фенил)пиперазин-1· ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.294 5-[3-[(33)-4-(3-фторфенил)-З-метил-пиперазин-1· ил]-2-метокси-З-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.295 5-[3-[(33)-4-(3-хлор-5-фтор-фенил)-3-метил· пиперазин-1-ил]-2-метокси-З-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин2,4-дион,
Соед.296 5-циклопропил-5-[3-[ (33)-4-(1Н-индазол-5-ил)-3· метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.2 97 5-циклопропил-5-[3-[ (33)-3-метил-4-(1· метилиндазол-5-ил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин2,4-дион,
Соед.298 5-циклопропил-5-[3-[ (33)-4-(4-фтор-3-метил-фенил)
З-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.299 5-циклопропил-5-[3-[ (33)-4-(3-фтор-4-метил-фенил)
З-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.300 5-циклопропил-5-[3-[(33)-4-(4-фторфенил)-3-метил· пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.301 5-[3-[(33)-4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-метил· пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4дион,
Соед.302 5-циклопропил-5-[3-[(33)-З-метил-4-пиридазин-З-ил· пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.303 5-циклопропил-5-[3-[(33)-3-метил-4-(5-метил-З· пиридил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.304 5-циклопропил-5-[3-[(33)-3-метил-4-пиримидин-5-ил· пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.305 5—[3—[(33)—4—(1,3-бензотиазол-б-ил)-3-метил· пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4- 36 030637
ДИОН,
Соед.ЗОб 5-[3-[(33)-4-(3-хлор-4-метил-фенил)-3-метил· пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4дион,
Соед.307 5-[3-[(33)-4-(3-хлор-5-фтор-фенил)-3-метил· пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(6-метил-2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.308 5-[3-[(33)-4-(3-фторфенил)-З-метил-пиперазин-1· ил]-3-оксо-пропил]-5-(6-метил-2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.309 5- [3- [ (33)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин·
1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(6-метил-2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.310 5- [3-[ (33)-4-(3,5-дихлорфенил)-3-метил-пиперазин·
1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(6-метил-2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.311 5-[3-[(33)-4-(3-хлорфенил)-З-метил-пиперазин-1· ил]-3-оксо-пропил]-5-(6-метил-2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.312 5-[3-[(33)-4-(4-хлорфенил)-З-метил-пиперазин-1· ил]-3-оксо-пропил]-5-(6-метил-2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.313 5-циклопропил-5-[3-[(33)-4-(5-фтор-3-пиридил)-3· метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил]имидазолидин-2,4дион,
Соед.314 5- [3- [ (33)-4-(5-хлор-З-пиридил)-3-метил-пиперазин·
1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4дион,
Соед.315 5-[3-[(33)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-3-метил· пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(3-пиридил)имидазолидин-2,4дион,
Соед.316 5-[3-[(33)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-метил· пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(3-пиридил)имидазолидин-2,4дион,
Соед.317 5-[3-[(33)-4-(3-хлор-5-фтор-фенил)-3-метил· пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(3-пиридил)имидазолидин-2,4дион,
Соед.318 5- [3- [ (33)-4-(3,5-дихлорфенил)-3-метил-пиперазин·
1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.319 5-[3-[(33)-4-(3-фторфенил)-З-метил-пиперазин-1· ил]-3-оксо-пропил]-5-(3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
- 37 030637
Соед.320 5- [3- [ (33)-4-(3,5-дифторфенил) -3-метил-пиперазин1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.321 5-циклопропил-5-[3-[(33)-4-[3-(2-метокси-4пиридил)фенил]-З-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.322 5—[3—[(33)—4—[3—(5-хлор-З-пиридил)фенил]-3-метил пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4дион,
Соед.323 5-циклопропил-5-[3-[(33)-3-метил-4-[3-(2-метил-Зпиридил)фенил]пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4дион,
Соед.324 5-циклопропил-5-[3-[(33)-3-метил-4-[3-(6-метил-Зпиридил)фенил]пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4дион,
Соед.325 5- [3- [ (33)-4-(4-хлор-2-пиридил)-3-метил-пиперазин1-ил]-3-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.326 5-[3-[(33)-4-(3-хлор-5-фтор-фенил)-3-метил пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-пиразин-2-ил-имидазолидин-2,4дион,
Соед.327 5- [3- [ (33)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин1-ил]-3-оксо-пропил]-5-пиразин-2-ил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.32 8 5-циклопропил-5-[3-[ (33)-3-метил-4-(1-метилиндол4-ил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.32 9 5-циклопропил-5-[3-[ (33)-3-метил-4-[3-(2-метил-4пиридил)фенил]пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4дион,
Соед.330 5-[(23)-4-[3-(4-циклопропил-2,5-диоксоимид азолидин- 4 -ил ) пропаноил]-2-метил-пиперазин-1-ил]пиридин-3карбонитрил,
Соед.331 (3)-5-((3)-3-((3)-4-(З-хлор-4-фторфенил)-3метилпиперазин-1-ил)-2-метил-З-оксопропил)-5(метоксиметил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.332 5- [3- [ (33)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин1-ил]-3-оксо-пропил]-5-пиримидин-5-ил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.333 5-циклопропил-5-[3-[(33)-3-метил-4-(1метилиндазол-4-ил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин- 38 030637
2,4-дион,
Соед.334 3-[(23)-4-[3-(4-циклопропил-2,5-диоксо· имидазолидин-4-ил)пропаноил]-2-метил-пиперазин-1-ил]-5-фторбензонитрил,
Соед.335 5- [3- [ (33)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин· 1-ил]-3-оксо-пропил]-5-[б-(СгФфторметил)-3-пиридил]имидазолидин2,4-дион,
Соед.ЗЗб 5- [3- [ (33)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин· 1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(б-метокси-2-пиридил)имидазолидин-2,4дион,
Соед.337 5-циклопропил-5-[3-[(33)-3-метил-4-(1· метилпирроло[3,2-Ь]пиридин-б-ил)пиперазин-1-ил]-3-оксопропил] имидазолидин-2,4-дион,
Соед.338 5-циклопропил-5-[3-[(33)-4-[З-фтор-5-(1Н-пиразол·
4-ил)фенил]-З-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин2,4-дион,
Соед.339 5-циклопропил-5-[(23)-2-метил-З-[(33)-3-метил-4· [3-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил] имидазолидин-2,4-дион,
Соед.34 0 5-циклопропил-5-[3-[ (33)-4-[4-фтор-З-(1Н-пиразол·
4-ил)фенил]-З-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин2,4-дион,
Соед.341 5-циклопропил-5-[3-[(33)-3-метил-4-(1· метилиндазол-б-ил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин2.4- дион,
Соед.342 5-циклопропил-5-[2-метил-З-[(33)-3-метил-4-(5· метил-3-пиридил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4дион,
Соед.343 5-циклопропил-5-[3-[(33)-4-(4-фторфенил)-3-метил· пиперазин-1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.344 5-циклопропил-5-[3-[(33)-З-метил-4-(5-метил·
1.2.4- оксадиазол-З-ил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.345 5-[3-[(33)-4-(3-фторфенил)-З-метил-пиперазин-1· ил]-3-оксо-пропил]-5-(2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.346 5-[3-[(33)-4-(3-хлор-5-фтор-фенил)-3-метил·
- 39 030637 пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(2-пиридил)имидазолидин-2,4дион,
Соед.347 5-[3-[(33)-4-(3,4-дихлорфенил)-3-метил-пиперазин·
1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.348 5-[3-[(33)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин·
1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.349 5-[3-[(33)-4-(З-хлор-4-фтор-фенил)-3-метил· пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-пиразин-2-ил-имидазолидин-2,4дион,
Соед.350 5-[3-[(33)-4-(3-фторфенил)-3-метил-пиперазин-1· ил]-3-оксо-пропил]-5-пиразин-2-ил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.351 5-циклопропил-5-[2-метил-З-[(33)-З-метил-4-(3· пиридил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.352 5-циклопропил-5-[3-[(33)-З-метил-4-(3-метил·
1.2.4- оксадиазол-5-ил)пиперазин-1-ил]-3-оксопропил] имидазолидин-2,4-дион,
Соед.353 5-циклопропил-5-[3-[(33)-4-[3-(3,5-диметил-1Н· пиразол-4-ил)фенил]-З-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксопропил] имидазолидин-2,4-дион,
Соед.354 5-[3-[(33)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин·
1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(2-метил-1Н-имидазол-4-ил)имидазолидин2.4- дион,
Соед.355 5-циклопропил-5-[3-[(33)-З-метил-4-[3-(3-метил-1Н· пиразол-4-ил)фенил]пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин2,4-дион,
Соед.356 5-[3-[(33)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин·
1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(6-метокси-З-пиридил)имидазолидин-2,4дион,
Соед.357 (53)-5-циклопропил-5-[3-[(33)-4-[3-фтор-5-(1Н· пиразол-4-ил)фенил]-З-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксопропил] имидазолидин-2,4-дион,
Соед.358 5-циклопропил-5-[3-[(33)-З-метил-4-[3-(1Н-пиразол· 3-ил)фенил]пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.359 5-[(23)-3-[4-(5-хлор-3-пиридил)-3-метил-пиперазин·
1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил]-5-этил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.360 5-этил-5-[3-[(33)-4-(5-фтор-З-пиридил)-3-метил·
- 40 030637 пиперазин-1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.361 5- [3- [ (33)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(1-метилимидазол-4-ил)имидазолидин-2,4дион,
Соед.362 5- [3- [ (33)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин1-ил]-3-оксо-пропил]-5-оксазол-4-ил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.363 5-[3-[(33)-4-(5-хлор-З-пиридил)-3-метил-пиперазин1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил]-5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4дион,
Соед.364 5- [3- [ (33)-4-(5-фтор-3-пиридил)-3-метил-пиперазин1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил]-5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4дион,
Соед.365 5-[3-[(33)-4-(4-фторфенил)-З-метил-пиперазин-1ил]-2-метил-З-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.366 5-[3-[(33)-4-(4-фторфенил)-З-метил-пиперазин-1ил]-2-метил-З-оксо-пропил]-5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4дион,
Соед.367 5- [3- [ (33)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(2-метил-4-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.3 68 5-циклопропил-5-[3-[ (33)-3-метил-4-[3-(2метилпиразол-3-ил)фенил]пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.369 5-циклопропил-5-[3-[(33)-4—[3—(3,5диметилизоксазол-4-ил)фенил]-З-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксопропил] имидазолидин-2,4-дион,
Соед.370 5-циклопропил-5-[3-[(33)-4-[3-(1-изопропилпиразол4-ил)фенил]-З-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин2,4-дион,
Соед.371 5-метил-5-[(2-метил-3-[(33)-3-метил-4-[3-(1Нпиразол-4-ил)фенил]пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин2,4-дион,
Соед.372 5-циклопропил-5-[3-[(33)-3-метил-4-(3-пиразин-2илфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.373 5—[3—[(33)—4—(6-хлорпиридазин-4-ил)-3-метил пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4дион,
- 41 030637
Соед.374 5-циклопропил-5-[3-[(33)-З-метил-4-(1· метилпиразол-3-ил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин2,4-дион,
Соед.375 5- [3- [ (33)-4-[3-фтор-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]-3· метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион,
Соед.376 5- [ 3- [ (33)-4-[3-фтор-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]-3· метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил]-5(метоксиметил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.377 5-циклопропил-5-[3- [ (33)-З-метил-4-(3-пиримидин-5· илфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.378 5-циклопропил-5-[3- [ (33)-4-[4-фтор-З-(1Н-пиразол· 4-ил)фенил]-З-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-З-оксопропил] имидазолидин-2,4-дион,
Соед.379 5-циклопропил-5-[3-[(33)-4-[З-фтор-5-(1Н-пиразол· 4-ил)фенил]-З-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-З-оксопропил] имидазолидин-2,4-дион,
Соед.38 0 5-(метоксиметил)-5-[2-метил-3-[ (33)-З-метил-4-[3· (1Н-пиразол-4-ил)фенил]-пиперазин-1-ил]-3-оксопропил] имидазолидин-2,4-дион,
Соед.381 5—[3—[(33)—4—[3—(6-хлорпиридазин-З-ил)фенил]-3· метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин2,4-дион,
Соед.382 5- [3- [ (33)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин·
1-ил]-3-оксо-пропил]-5-пиримидин-2-ил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.383 5—[3—[(33)—4—(3-хлор-5-фтор-фенил)-3-метил· пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(6-метил-З-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.384 5- [3- [ (33)-4-(3,5-дихлорфенил)-3-метил-пиперазин·
1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(6-метил-З-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.385 5-[3-[(33)-4-(3-фторфенил)-З-метил-пиперазин-1· ил]-3-оксо-пропил]-5-(6-метил-З-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.386 5- [3- [ (33)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин·
1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(6-метил-З-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.387 5- [3- [ (33)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин·
1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(5-метилизоксазол-З-ил)имидазолидин-2,4- 42 030637
ДИОН,
Соед.388 5-[3-[(33)-4-(З-хлор-5-фтор-фенил)-3-метил· пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-оксазол-4-ил-имидазолидин-2,4дион,
Соед.389 5-[3-[(33)-4-(З-хлор-5-фтор-фенил)-3-метил· пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(1-метилимидазол-4ил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.390 (5Н)-5-[3-[4-(4-хлор-3-метил-фенил)пиперазин-1· ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.391 (5Н)-5-[3-[ (33)-4-[4-хлор-З-(диметиламино)фенил]
З-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4дион,
Соед.392 (5Н)-5-[3-[(33)-4-[4-хлор-З-(метиламино)фенил]-3· метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4дион,
Соед.393 (5Н)-5-метил-5-[3-[4-(т-толил)пиперазин-1-ил]-3· оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.394 5- [3- [ (33)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин·
1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(1-метилпиразол-З-ил)имидазолидин-2,4дион,
Соед.395 5-[3-[(33)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин·
1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(2-метилоксазол-4-ил)имидазолидин-2,4дион,
Соед.396 5- [3- [ (33)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин·
1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(2,5-диметилоксазол-4-ил)имидазолидин2,4-дион,
Соед.397 5- [3- [ (33)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин·
1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(1-метилпиразол-4-ил)имидазолидин-2,4дион,
Соед.398 (5Н)-5-[3-[(33)-4-(2,5-диметилфенил)-3-метил· пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.399 5- [3- [ (33)-4-(3,4-дифторфенил)-3-метил-пиперазин·
1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил]-5-(1-метилазетидин-Зил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.400 (5Н)-5-[3-[(33)-4-(4-хлор-З,5-диметил-фенил)-3· метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4- 43 030637
ДИОН,
Соед.401 (5Н)-5-[3-[4-(4-хлор-З,5-диметил-фенил)пиперазин1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.402 2-[4-[3-[4-(4-хлор-3-метил-фенил)пиперазин-1-ил]3-оксо-пропил]-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]-Ν-(2-гидроксиэтил)ацетамид,
Соед.403 (53)-5-циклопропил-5-[3-[(ЗН)-4-(3,5-дифторфенил)З-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,
Соед.404 5- [3- [ (33)-4-(4-хлор-З,5-дифтор-фенил)-3-метилпиперазин-1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4дион,
Соед.405 5—{3—[(3)—4—(3-Хлор-4-фтор-фенил)-3-метилпиперазин-1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил}-5-метил-имидазолидин-2,4дион и
Соед.406 5—{3—[(3)—4—(3-Хлор-4-фтор-фенил)-3-метилпиперазин-1-ил ] -2-метил-З-оксо-пропил}-5-метоксиметилимидазолидин-2,4-дион.
В другом варианте осуществления соединение по настоящему изобретению выбрано из следующих:
Соед.407 5-(3-(4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)-3оксопропил)-5-(пиридин-2-ил)имидазолидин-дион,
Соед.4 08 5-циклопропил-5-(3-((3)-4-(3,4-дихлорфенил)-3метилпиперазин-1-ил)-3-оксопропил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.409 5-циклопропил-5-(3-(4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин1-ил)-2-метил-З-оксопропил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.410 5-(3-(4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)-2-метилЗ-оксопропил) -5-метилимидазолидин-2,4-дион,
Соед.411 5-(3-((3)-4-(З-хлор-4-фторфенил)-3-метилпиперазин1- ил)-2-метил-З-оксопропил)-5-циклопропилимидазолидин-2,4-дион,
Соед.412 5-(3-((3)-4-(4-хлорфенил)-З-метилпиперазин-1-ил)2- метил-З-оксопропил)-5-циклопропилимидазолидин-2,4-дион,
Соед.413 5-(3-((3)-4-(З-хлор-5-фторфенил)-3-метилпиперазин1-ил)-2-метил-З-оксопропил)-5-циклопропилимидазолидин-2,4-дион,
Соед.414 (Н)- 5-(3-((3)-4-(3,4-дихлорфенил)-3метилпиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион,
Соед.415 5-(бензилоксиметил)-5-(3-(4-(3,5- 44 030637 дихлорфенил)пиперазин-1-ил)-2-метил-З-оксопропил)имидазолидин2,4-дион,
Соед.416 5-циклопропил-5-(3-((3)-4-(3,4-дихлорфенил)-3метилпиперазин-1-ил)-3-оксопропил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.417 5-(3-(4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)-2-метилЗ-оксопропил) -5-(гидроксиметил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.418 5-(3-((3)-4-(З-хлор-5-фторфенил)-3-метилпиперазин1-ил)-2-метил-З-оксопропил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион,
Соед.419 (К)-5-( (3)-3- ( (3)-4-(3,4-дихлорфенил)-3метилпиперазин-1-ил)-2-метил-З-оксопропил)-5-метилимидазолидин2,4-дион,
Соед.420 5-(3-( (3)-4-(3,5-дихлорфенил)-З-метилпиперазин-1ил)-2-метил-З-оксопропил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион,
Соед.421 5-(3-((3)-4-(3,4-дифторфенил)-З-метилпиперазин-1ил)-2-метил-З-оксопропил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион,
Соед.422 5-(3-((3)-4-(З-хлор-4-фторфенил)-3-метилпиперазин1-ил)-2-метил-З-оксопропил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион,
Соед.423 5-(3-((3)-4-(3,5-дихлор-2-метилфенил)-3метилпиперазин-1-ил)-2-метил-З-оксопропил)-5-метилимидазолидин2,4-дион,
Соед.424 5-(2-(бензилоксиметил)-3-(4-(3,5дихлорфенил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-5-метилимидазолидин2,4-дион,
Соед.425 5-(3-(4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)-2(гидроксиметил)-3-оксопропил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион,
Соед.426 5-(3-((3)-4-(3,5-дихлорфенил)-З-метилпиперазин-1ил)-2-метил-З-оксопропил)-5-((2метоксиэтокси)метил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.427 5-(3-(4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)-2-метилЗ-оксопропил) -5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.428 5-(3-(4-(3,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил)-2-метилЗ-оксопропил) -5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.429 5-(3-((3)-4-(3,5-дихлорфенил)-З-метилпиперазин-1ил)-2-метил-З-оксопропил)-5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.430 5-(3-((3)-4-(3,5-дихлор-2-метилфенил)-3метилпиперазин-1-ил)-2-метил-З-оксопропил)-5- 45 030637 (метоксиметил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.431 5-(3-( (3)-4-(З-хлор-5-фторфенил)-3-метилпиперазин1-ил)-2-метил-З-оксопропил)-5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4дион,
Соед.432 5-(3-((3)-4-(З-хлор-4-фторфенил)-3-метилпиперазин1-ил)-2-метил-З-оксопропил)-5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4дион,
Соед.433 5-(3-(4-(З-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил)-2метил-3-оксопропил)-5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.434 5- (3-(4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)-2-метилЗ-оксопропил) -5-(пиридин-2-ил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.435 5-(2-(4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1карбонил)бутил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион,
Соед.436 5-(3-(4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)-2(метоксиметил)-3-оксопропил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион,
Соед.437 5-(3-((3)-4-(З-хлор-4-фторфенил)-3-метилпиперазин1-ил)-2-метил-З-оксопропил)-5-(пиридин-2-ил)имидазолидин-2,4дион,
Соед.438 5-(2-(4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-карбонил)-3метилбутил)-5-метилимидазолидин-дион,
Соед.439 5-(3-(4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)-2метокси-3-оксопропил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион,
Соед.440 5-(3-(4-(4,5-дихлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил)
3-оксопропил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион,
Соед.441 5-(3-( (3)-4-(З-хлор-4-фторфенил)-3-метилпиперазин1-ил)-2-метил-З-оксопропил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.442 5-(3-((3)-4-(3,5-дихлорфенил)-З-метилпиперазин-1ил)-2-метил-З-оксопропил)-5-(пиридин-2-ил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.443 5-(3-((3)-4-(З-хлор-4-фторфенил)-3-метилпиперазин1-ил)-2-(гидроксиметил)-3-оксопропил)-5-метилимидазолидин-2,4дион,
Соед.444 5-(3-((3)-4-(З-хлор-4-фторфенил)-3-метилпиперазин1-ил)-2-метил-З-оксопропил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион,
Соед.445 5-(3-((3)-4-(З-хлор-5-фторфенил)-3-метилпиперазин1-ил)-2-метил-З-оксопропил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион,
Соед.446 5-(3-((3)-4-(3-хлорфенил)-З-метилпиперазин-1-ил)
- 46 030637
2-метил-З-оксопропил)-5-(пиридин-2-ил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.447 5-[3-[(33)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-метилпиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(6-метил-2пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.448 5-(3-(4-(4-хлор-З,5-дифторфенил)пиперазин-1-ил)-2метил-3-оксопропил)-5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.449 5-(3-((3)-4-(З-хлор-4-фторфенил)-3-метилпиперазин
-ил)-2-(метоксиметил)-3-оксопропил)-5-метилимидазолидин-2,4дион,
Соед.450 5-(3-((3)-4-(З-хлор-4-фторфенил)-3-метилпиперазин1-ил)-2-метокси-З-оксопропил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион,
Соед.451 5-(3-((3)-4-(З-хлор-5-фторфенил)-3-метилпиперазин1-ил)-2-(метоксиметил)-3-оксопропил)-5-метилимидазолидин-2,4дион,
Соед.452 5- [3- [ (33)-4-(3,4-дихлорфенил)-3-метил-пиперазин1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(6-метил-2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.453 5- [3- [ (33)-4-(3,4-дихлорфенил)-3-метил-пиперазин1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.454 5-[3-[(33)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-3-метилпиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(6-метил-2пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.455 (3)—5—{ (3)—3— [ (3)—4—(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-метилпиперазин-1-ил ] -2-метил-З-оксо-пропил}-5-метоксиметилимид азолидин- 2 , 4-дион,
Соед.456 5-циклопропил-5-(3-((3)-4-(4-фтор-З-метилфенил)-3метилпиперазин-1-ил)-2-метил-З-оксопропил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.457 5-[3-[(33)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-метилпиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(2-пиридил)имидазолидин-2,4дион,
Соед.458 5-[3- [ (33)-4-(3,4-дихлорфенил)-3-метил-пиперазин1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.459 5- [3- [ (33)-4-(3,5-дихлорфенил)-3-метил-пиперазин1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.460 5- [3- [ (33)-4-(3,4-дихлорфенил)-3-метил-пиперазин1-ил]-3-оксо-пропил]-5-пиразин-2-ил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.461 5- [3- [ (33)-4-(3,5-дихлорфенил)-3-метил-пиперазин- 47 030637
1-ил]-3-оксо-пропил]-5-пиразин-2-ил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.4 62 5—[3—[(35)—4—(3,4-дихлорфенил)-3-метил-пиперазин1-ил]-3-оксо-пропил]-5-пиримидин-2-ил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.463 5-[3-[(33)-4-(3-хлор-5-фтор-фенил)-3-метил пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-пиримидин-2-ил-имидазолидин2,4-дион,
Соед.464 5-[3-[(33)-4-(3,4-дихлорфенил)-3-метил-пиперазин1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(6-метил-З-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.465 5—[3—[(33)—4—(3,5-дихлорфенил)-3-метил-пиперазин1-ил]-3-оксо-пропил]-5-оксазол-4-ил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.4 66 5- [3- [ (33)-4-(3,5-дихлорфенил)-3-метил-пиперазин1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(1-метилимидазол-4-ил)имидазолидин-2,4дион,
Соед.467 5-[3-[(33)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-метил пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(1-метилимидазол-4ил)имидазолидин-2,4-дион,
Соед.468 (5Н)-5-[3-[(33)-4-(4-хлор-3-изопропил-фенил)-3метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4дион,
Соед.469 (5Н)-5-[3-[ (33)-4-(4-хлор-3-метил-фенил)-3-метил пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,
Соед.470 (5Н)-5-[3-[(33)-4-(4-хлор-3,5-диметил-фенил)-3метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4дион,
Соед.471 2-[4-[3-[(33)-4-(4-хлор-3-этил-фенил)-3-метил пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил] уксусная кислота,
Соед.472 (5Н)-5-[3-[ (33)-4-[4-хлор-З-(СгФфторметил)фенил]
З-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4дион,
Соед.473 5-[3-[(33)-4-(4-хлор-3-этил-фенил)-3-метил пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(6-метил-Зпиридил) имидазолидин-2,4-дион,
Соед.474 (5Н)-5-[3-[(33)-4-[4-хлор-З-(дифторметил)фенил]-3метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4дион,
- 48 030637
Соед.475 трет-бутил 3-[4-[3-[(33)-4-(4-хлор-З-этил-фенил)3- метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-2,5-диоксо-имидазолидин4- ил]пропаноат,
Соед.476 (5Н)-5-[3-[(33)-4-[4-хлор-3-(фторметил)фенил]-3метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4дион,
Соед.477 3-[4-[3-[(33)-4-(4-хлор-З-этил-фенил)-3-метилпиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-2,5-диоксо-имидазолидин-4ил]пропановая кислота,
Соед.478 5—{3—[(3)—4—(4-Хлор-3-бгФфторметил-фенил)-3-метилпиперазин-1-ил ] -2-метил-З-оксо-пропил}-5-метоксиметилимид азолидин- 2 , 4-дион,
Соед.479 5-[3-[(33)-4-(4-хлор-3,5-дифтор-фенил)-3-метилпиперазин-1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4дион,
Соед.480 5- [3-[ (33)-4-(4-хлор-З,5-дифтор-фенил)-3-метилпиперазин-1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил]-5(метоксиметил)имидазолидин-2,4-дион и
Соед.481 5-[3-[(33)-4-(4-хлор-З-этил-фенил)-3-метилпиперазин-1-ил]-2-метил-З-оксо-пропил]-5(метоксиметил)имидазолидин-2,4-дион.
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению не является изотопным вариантом.
В одном аспекте соединение по настоящему изобретению в соответствии с любым из вариантом осуществления, описанных в настоящем документе, присутствует в виде свободного основания.
В одном аспекте соединение по настоящему изобретению в соответствии с любым из вариантом осуществления, описанных в настоящем документе, представляет собой фармацевтически приемлемую соль.
В одном аспекте соединение по настоящему изобретению в соответствии с любым из вариантом осуществления, описанных в настоящем документе, представляет собой сольват такого соединения.
В одном аспекте соединение по настоящему изобретению в соответствии с любым из вариантом осуществления, описанных в настоящем документе, представляет собой сольват фармацевтически приемлемой соли такого соединения.
Хотя группы, определенные для каждого варианта осуществления, в основном были перечислены по отдельности выше, соединение по настоящему изобретению включает такое, в котором некоторые или каждый вариант осуществления в представленной выше формуле, а также в других формулах, представленных в настоящем описании, выбран из одного или нескольких конкретных членов или групп, специально определенных соответственно для каждой переменной. Поэтому предполагается, что настоящее изобретение охватывает своим объемом все комбинации таких вариантов осуществления.
Хотя группы, определенные для каждого варианта осуществления, в основном были перечислены по отдельности выше, соединение по настоящему изобретению может представлять собой такое, для которого одна или несколько переменных (например, К группы) выбраны из одного или нескольких вариантов осуществления в соответствии с любой из формул, описанных выше. Поэтому предполагается, что настоящее изобретение охватывает своим объемом все комбинации переменных из любого из раскрытых вариантов осуществления.
Альтернативно, исключение одной или нескольких специально определенных переменных из группы или варианта осуществления или их комбинаций также предусматривается настоящим изобретением.
В некоторых аспектах настоящее изобретение обеспечивает пролекарства и производные соединений в соответствии с формулами, представленными выше. Пролекарства представляют собой производные соединений по настоящему изобретению, которые содержат метаболически отщепляемые группы и становятся в результате сольволиза или в физиологических условиях соединениями по настоящему изобретению, которые являются фармацевтически активными ΐπ νΐνο. Такие примеры включают, но не ограничиваются этим, сложноэфирные производные холина и т.п., сложные эфиры Ν-алкилморфолина и т.п.
Другие производные соединений по настоящему изобретению обладают активностью как в их кислотной форме, так и в форме кислотных производных, но кислотно-чувствительная форма часто имеет
- 49 030637 такие преимущества, как растворимость, совместимость с тканями или замедленное высвобождение в организме млекопитающего (Випбдаагб, 1985). Пролекарства включают кислотные производные, хорошо известные специалистам в данной области, такие как, например, сложные эфиры, полученные путем взаимодействия исходной кислоты с подходящим спиртом, или амиды, полученные путем взаимодействия исходного кислотного соединения с замещенным или незамещенным амином, или ангидриды кислот или смешанные ангидриды. Простые алифатические или ароматические сложные эфиры, амиды и ангидриды, образованные из кислотных групп, присутствующих в соединениях по настоящему изобретению, являются полезными пролекарствами. В некоторых случаях желательно получить тип пролекарства с двумя эфирными группами, например (ацилокси)алкиловые сложные эфиры или ((алкоксикарбонил)окси)алкиловые сложные эфиры. Особенно полезными являются С1-8алкиловые, С2-8алкениловые, С6-10 необязательно замещенные ариловые и (С6-10арил)-(С1-4алкил) сложные эфиры соединений по настоящему изобретению.
Фармацевтические композиции
Когда оно используется в качестве фармацевтического средства, соединение по настоящему изобретению обычно вводят в форме фармацевтической композиции. Такие композиции могут быть получены способом, хорошо известным в фармацевтике, и включают по меньшей мере одно активное соединение по настоящему изобретению в соответствии с формулой I. Как правило, соединение по изобретению вводят в фармацевтически эффективном количестве. Конкретное количество соединения по изобретению для введения, как правило, будет определяться лечащим врачом в свете соответствующих обстоятельств, включая состояние, подлежащее лечению, выбранный путь введения, конкретное вводимое соединение по изобретению, возраст, массу тела и реакцию конкретного пациента, тяжесть симптомов пациента, и тому подобное.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить различными путями, включая пероральный, ректальный, трансдермальный, подкожный, внутрисуставный, внутривенный, внутримышечный и интраназальный. В зависимости от предполагаемого пути поставки, соединение по изобретению предпочтительно формулируют в виде композиций для инъекций или для перорального введения либо в виде мази, в виде лосьонов или пластырей - все для трансдермального введения.
Композиции для перорального введения могут принимать форму жидких растворов или суспензий или сыпучих порошков. Однако чаще эти композиции представляют в виде дозированной лекарственной формы для облегчения точного дозирования.
Термин дозированная лекарственная форма означает физически дискретные единицы, подходящие в качестве унитарных доз для человека и других млекопитающих, при этом каждая единица содержит предварительно определенное количество активного вещества, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, в ассоциации с подходящим фармацевтическим эксципиентом, наполнителем или носителем. Типичные дозированные лекарственные формы включают предварительно заполненные ампулы или шприцы, содержащие предварительно отмеренные количества жидких композиций, или пилюли, таблетки, капсулы или т.п. в случае твердых композиций. В таких композициях соединение по изобретению в соответствии с формулой I обычно является минорным компонентом (составляющим от около 0,1 до до 50 мас.%, или предпочтительно от около 1 до около 40 мас.%), при этом остальное количество составляют различные наполнители или носители и технологические добавки, полезные для формирования желаемой лекарственной формы.
Жидкие формы, подходящие для перорального введения, могут включать подходящий водный или неводный носитель с буферами, суспендирующие и диспергирующие агенты, красители, ароматизаторы и т.п. Твердые формы могут включать, например, любой из следующих ингредиентов или соединение по настоящему изобретению подобного рода: связующие, такие как микрокристаллическая целлюлоза, камедь трагаканта или желатин; эксципиент, такой как крахмал или лактоза, разрыхлитель, такой как альгиновая кислота, Рптоде1 или кукурузный крахмал; смазывающее вещество, такое как стеарат магния; вещество, предотвращающее слипание, такое как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или отдушка, такая как мятная или апельсиновая отдушка.
Композиции для инъекций обычно основаны на стерильном физиологическом растворе или фосфатно-солевом буферном растворе для инъекций или других подходящих для инъекций носителях, известных в данной области техники. Также как в композициях, описанных выше, активное соединение по изобретению в соответствии с формулой I в такой композиции обычно является второстепенным компонентом, часто составляющим от около 0,05 до 10 мас.%, а остальное количество составляет используемый для инъекций носитель и т.п.
Трансдермальные композиции, как правило, формулируют в виде мази или крема, содержащих активный ингредиент(ы), как правило, в количестве от около 0,01 до около 20 мас.%, предпочтительно от около 0,1 до около 20 мас.%, предпочтительно от около 0,1 до около 10% мас., и более предпочтительно от около 0,5 до около 15 мас.%. Когда композиции формулируют в виде мази, активные ингредиенты обычно объединяют либо с парафиновой, либо со смешиваемой с водой основой для мази. Альтернативно, активные ингредиенты могут быть сформулированы в виде крема, например, с основой для крема типа масло-в-воде. Такие трансдермальные препараты хорошо известны в данной области техники и, как
- 50 030637 правило, включают дополнительные ингредиенты для усиления проникновения в кожу, стабильности активных ингредиентов или лекарственной формы. Все эти известные трансдермальные лекарственные формы и ингредиенты включены в объем настоящего изобретения.
Соединение по настоящему изобретению также можно вводить с использованием устройства для трансдермальной доставки. Соответственно, трансдермальное введение можно осуществить с использованием пластыря либо типа резервуара, либо пористой мембраны, или различных твердых матриц.
Описанные выше компоненты для вводимых перорально, путем инъекции или вводимых местным путем композиций являются просто репрезентативными. Другие вещества, а также процедуры обработки и т.п. описаны в части 8 КетшдХоп'к РЬагтасеийса1 δ<^η<χ5. 17* еШ11оп, 1985, Маек РиЬИкЫпд Сотрапу, ΕαΗοη. Репп8у1уата, который включен в настоящее описание посредством ссылки.
Соединение по настоящему изобретению также можно вводить в формах замедленного высвобождения или из систем доставки с замедленным высвобождением лекарственного средства. Описание соответствующих веществ, обеспечивающих замедленное высвобождение, можно найти в КепипдЮп! РЬагтасеийса1 δ^ι^5.
Следующие примеры композиций иллюстрируют соответствующие фармацевтические композиции, которые можно получить в соответствии с настоящим изобретением. Настоящее изобретение, однако, не ограничивается следующими фармацевтическими композициями.
Композиция 1. Таблетки.
Соединение по настоящему изобретению в соответствии с формулой I можно смешать в виде сухого порошка с сухим желатиновым связующим в массовом соотношении приблизительно 1:2. Можно добавить небольшое количество стеарата магния в качестве смазывающего вещества. Смесь можно формовать в 240-270 мг таблетки (80-90 мг активного соединения по настоящему изобретению в соответствии с формулой I на таблетку) в таблетировочном прессе.
Композиция 2. Капсулы.
Соединение по настоящему изобретению в соответствии с формулой I можно смешать в виде сухого порошка с крахмальным разбавителем в массовом соотношении приблизительно 1:1. Смесью можно заполнять 250 мг капсулы (125 мг активного соединения по настоящему изобретению в соответствии с формулой I на капсулу).
Композиция 3. Жидкость.
Соединение по настоящему изобретению в соответствии с формулой I (125 мг) можно смешать с сахарозой (1,75 г) и ксантановой камедью (4 мг), и полученную смесь можно перемешать, пропустить через сито № 10 меш υ.δ. и затем смешать с заранее приготовленным раствором микрокристаллической целлюлозы и натрий карбоксиметилцеллюлозы (11:89, 50 мг) в воде. Бензоат натрия (10 мг), отдушку и краситель можно разбавить водой и добавить при перемешивании. Затем можно добавить достаточное количество воды при перемешивании. Затем еще можно добавить достаточное количество воды до получения общего объема 5 мл.
Композиция 4. Таблетки.
Соединение по настоящему изобретению в соответствии с формулой I можно смешать в виде сухого порошка с сухим желатиновым связующим в массовом соотношении приблизительно 1:2. Можно добавить небольшое количество стеарата магния в качестве смазывающего вещества. Смесь можно формовать в 450-900 мг таблетки (150-300 мг активного соединения по настоящему изобретению в соответствии с формулой I) в таблетировочном прессе.
Композиция 5. Инъекция.
Соединение по настоящему изобретению в соответствии с формулой I можно растворить или суспендировать в забуференном стерильном солевом растворе или водной среде для инъекций до концентрации приблизительно 5 мг/мл.
Композиция 6. Для местного введения.
Стеарил спирт (250 г) и белый вазелин (250 г) можно расплавить при около 75°С и затем можно добавить смесь соединения по настоящему изобретению в соответствии с формулой I (50 г), метилпарабена (0,25 г), пропилпарабена (0,15 г), лаурилсульфата натрия (10 г) и пропиленгликоля (120 г), растворенных в воде (около 370 г), и полученную смесь можно перемешивать до ее застывания.
Способы лечения
В одном варианте осуществления изобретение обеспечивает соединения по настоящему изобретению или фармацевтические композиции, включающие соединение по настоящему изобретению, для применения в медицине. В конкретном варианте осуществления изобретение обеспечивает соединения по настоящему изобретению или фармацевтические композиции, включающие соединение по настоящему изобретению, для применения в профилактике и/или лечении воспалительных состояний и/или заболеваний, связанных с дегенерацией хряща и/или нарушением хрящевого гомеостаза.
В другом варианте осуществления изобретение обеспечивает соединения по настоящему изобретению или фармацевтические композиции, включающие соединение по настоящему изобретению, для использования в изготовлении лекарственного средства для применения в профилактике и/или лечении воспалительных состояний и/или заболеваний, связанных с дегенерацией хряща и/или нарушением хря- 51 030637 щевого гомеостаза.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, включающие соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство. В конкретном варианте осуществления другое терапевтическое средство представляет собой средство для профилактики и/или лечения воспалительных состояний и/или заболеваний, связанных с дегенерацией хряща и/или нарушением хрящевого гомеостаза.
В дополнительных аспектах способа лечения настоящее изобретение обеспечивает способы профилактики и/или лечения воспалительных состояний и/или заболеваний, связанных с дегенерацией хряща и/или нарушением хрящевого гомеостаза, включающие введение эффективного количества соединения по настоящему изобретению или одной или нескольких фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, для лечения или профилактики указанного состояния.
В дополнительных аспектах способа лечения настоящее изобретение обеспечивает способы профилактики и/или лечения млекопитающих, страдающих воспалительными состояниями и/или заболеваниями, связанными с дегенерацией хряща и/или нарушением хрящевого гомеостаза, включающие введение эффективного количества соединения по настоящему изобретению или одной или нескольких фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, для лечения или профилактики указанного состояния.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединения по настоящему изобретению или фармацевтические композиции, включающие соединение по настоящему изобретению, для применения в профилактике и/или лечении воспалительных заболеваний. В конкретном варианте осуществления воспалительное заболевание выбрано из ревматоидного артрита и остеоартрита. Более конкретно, воспалительное заболевание представляет собой остеоартрит.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединения по настоящему изобретению или фармацевтические композиции, включающие соединение по настоящему изобретению, для применения в изготовлении лекарственного средства для применения в профилактике и/или лечении воспалительных заболеваний. В конкретном варианте осуществления воспалительное заболевание выбрано из ревматоидного артрита и остеоартрита. Более конкретно, воспалительное заболевание представляет собой остеоартрит.
В дополнительных аспектах способа лечения настоящее изобретение обеспечивает способы профилактики и/или лечения млекопитающих, страдающих воспалительными заболеваниями, включающие введение эффективного количества соединения по настоящему изобретению или одной, или нескольких фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, для лечения или профилактики указанного состояния. В конкретном варианте осуществления воспалительное заболевание выбрано из ревматоидного артрита и остеоартрита. Более конкретно, воспалительное заболевание представляет собой остеоартрит.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединения по настоящему изобретению или фармацевтические композиции, включающие соединение по настоящему изобретению, для применения в профилактике и/или лечении заболеваний, связанных с дегенерацией хряща и/или нарушением хрящевого гомеостаза. В конкретном варианте осуществления заболевания, связанные с дегенерацией хряща и/или нарушением хрящевого гомеостаза, выбраны из остеоартрита, псориатического артрита, ювенильного ревматоидного артрита, подагрического артрита, септического или инфекционного артрита, реактивного артрита, рефлекторной симпатической дистрофии, альгодистрофии, ахондроплазии, болезни Педжета, синдрома Титце или реберного хондрита, фибромиалгии, остеохондроза, нейрогенного или нейропатического артрита, артропатии, саркоидоза, амилоза, гидрартроза, периодической болезни, ревматоидного спондилита, эндемичных форм артрита, таких как эндемический деформирующий остеоартрит, болезни Мселени и болезни Хандигоду; дегенерации в результате фибромиалгии, системной красной волчанки, склеродермы и анкилозирующего спондилита. Более конкретно, заболевание, связанное с дегенерацией хряща и/или нарушением хрящевого гомеостаза, представляет собой остеоартрит.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединения по настоящему изобретению или фармацевтические композиции, включающие соединение по настоящему изобретению, для применения в изготовлении лекарственного средства для применения в профилактике и/или лечении заболеваний, связанных с дегенерацией хряща и/или нарушением хрящевого гомеостаза. В конкретном варианте осуществления заболевания, связанные с дегенерацией хряща и/или нарушением хрящевого гомеостаза, выбраны из остеоартрита, псориатического артрита, ювенильного ревматоидного артрита, подагрического артрита, септического или инфекционного артрита, реактивного артрита, рефлекторной симпатической дистрофии, альгодистрофии, ахондроплазии, болезни Педжета, синдрома Титце или реберного хондрита, фибромиалгии, остеохондроза, нейрогенного или нейропатического артрита, артропатии, саркоидоза, амилоза, гидрартроза, периодической болезни, ревматоидного спондилита, эндемичных форм артрита, таких как эндемический деформирующий остеоартрит, болезни Мселени и болезни Хандигоду; дегенерации в результате фибромиалгии, системной красной волчанки, склеродермы и анкилозирующего спондилита. Более конкретно, заболевание, связанное с дегенерацией хряща и/или нарушени- 52 030637 ем хрящевого гомеостаза, представляет собой остеоартрит.
В дополнительных аспектах способа лечения настоящее изобретение обеспечивает способы профилактики и/или лечения млекопитающего, страдающего заболеванием, связанным с дегенерацией хряща и/или нарушением хрящевого гомеостаза, включающие введение эффективного количества соединения по настоящему изобретению или одной или нескольких фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, для лечения или профилактики указанного состояния. В конкретном варианте осуществления заболевания, связанные с дегенерацией хряща и/или нарушением хрящевого гомеостаза, выбраны из остеоартрита, псориатического артрита, ювенильного ревматоидного артрита, подагрического артрита, септического или инфекционного артрита, реактивного артрита, рефлекторной симпатической дистрофии, альгодистрофии, ахондроплазии, болезни Педжета, синдрома Титце или реберного хондрита, фибромиалгии, остеохондроза, нейрогенного или нейропатического артрита, артропатии, саркоидоза, амилоза, гидрартроза, периодической болезни, ревматоидного спондилита, эндемичных форм артрита, таких как эндемический деформирующий остеоартрит, болезни Мселени и болезни Хандигоду; дегенерации в результате фибромиалгии, системной красной волчанки, склеродермы и анкилозирующего спондилита. Более конкретно, заболевание, связанное с дегенерацией хряща и/или нарушением хрящевого гомеостаза, представляет собой остеоартрит.
Уровни доз для инъекций находятся в диапазоне от примерно 0,1 до не менее 10 мг/кг/ч, все в течение от около 1 до около 120 ч и особенно от 24 до 96 ч. Предварительную болюсную нагрузку от около 0,1 до около 10 мг/кг и более можно вводить для достижения адекватных стационарных уровней. Максимальная общая доза не должна превышать 1 г/день для пациента, такого как человек с массой тела от 40 до 80 кг.
Для профилактики и/или лечения длительных хронических состояний, например, дегенеративных заболеваний, режим лечения обычно продолжается в течение многих месяцев или лет, поэтому пероральное введение является предпочтительным для удобства пациента и переносимости им лечения. При пероральном введении репрезентативные схемы введения включают от одной до четырех регулярных доз в день, особенно от одной до трех регулярных доз в день, обычно одну-две регулярные дозы в день и чаще всего одну регулярную дозу ежедневно. Альтернативно, для лекарственных средств с длительным эффектом, вводимых перорально, репрезентативные схемы включают введение один раз в две недели, раз в неделю и один раз в день. В частности, схема введения может включать каждые 1-14 дней, в частности 1-10 дней, более предпочтительно 1-7 дней и особенно предпочтительно 1-3 дня.
С использованием этих схем введения каждая доза обеспечивает от около 1 до около 1000 мг соединения по настоящему изобретению, при этом некоторые дозы обеспечивают, каждая, от около 10 до около 500 мг и особенно от около 30 до около 250 мг.
Дозы для трансдермального введения обычно выбирают так, чтобы они обеспечивали аналогичные или более низкие уровни в крови, чем те, которые достигаются при использовании инъекций.
При использовании для предотвращения возникновения состояния соединение по настоящему изобретению вводят пациенту, у которого имеется риск развития такого состояния, как правило, по рекомендации и под наблюдением лечащего врача, при дозах, описанных выше. Пациенты, имеющие риск развития конкретного состояния, как правило, включают тех, которые имеют семейную историю такого состояния, или тех, которые были определены путем генетического тестирования или скрининга как особенно подверженные риску развития такого состояния.
Соединение по настоящему изобретению можно вводить в качестве единственного активного средства, или его можно вводить в комбинации с другими терапевтическими средствами, включая другое соединение по настоящему изобретению, которые демонстрируют такую же или аналогичную терапевтическую активность и которые считаются безопасными и эффективными для такого комбинированного введения. В специальном варианте осуществления совместное введение двух (или более) средств позволяет значительно снизить дозы каждого используемого средства, тем самым уменьшая побочные эффекты.
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению или фармацевтическую композицию, включающую соединение по настоящему изобретению, вводят в виде лекарственного средства. В специальном варианте осуществления указанная фармацевтическая композиция дополнительно включает дополнительный активный ингредиент.
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению вводят совместно с другим терапевтическим средством для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с воспалением, и конкретные средства включают, но не ограничиваются этим, иммунорегуляторные средства, например азатиоприн, кортикостероиды (например, преднизолон или дексаметазон), циклофосфамид, циклоспорин А, такролимус, микофенолат, мофетил, муромонаб-СО3 (ΟΚΤ3, например Ортоколон®), ΑΤΟ, аспирин, ацетаминофен, ибупрофен, напроксен и пироксикам.
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению вводят совместно с другим терапевтическим средством для лечения и/или профилактики артрита (например, ревматоидного артрита), и конкретные средства включают, но не ограничиваются этим, анальгетики, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НСПВЛС), стероиды, синтетические ^ΜΑК^8 (например,
- 53 030637 но без ограничения, метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин, ауранофин, ауротиомалат натрия, пеницилламин, хлорохин, гидроксихлорохин, азатиоприн, тофацитиниб, барицитиниб, фостаматиниб и циклоспорин), и биологическими ΩΜΑΡΩδ (например, но без ограничения, инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб, ритуксимаб и абатацепт).
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению вводят совместно с другим терапевтическим средством для лечения и/или профилактики δΕΕ, и конкретные средства включают, но не ограничиваются этим, человеческие моноклональные антитела (булимумаб (Веп1у81а)), базисные препараты для лечения ревматоидного артрита (ΩΜΑΡΌ8), такие как противомалярийные препараты (например, плаквенил, гидроксихлорохин), иммунодепрессанты (например, метотрексат, азатиоприн), циклофосфан и микофеноловая кислота, иммуносупрессивные лекарственные средства и анальгетики, такие как нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, опиаты (например, декстропропоксифен и ко-кодамол), опиоиды (например, гидрокодон, оксикодон, Μδ Контин или метадон) и трансдермальный пластырь, содержащий фентаниловый препарат Дюрогестик.
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению вводят совместно с другим терапевтическим средством для лечения и/или профилактики псориаза, и конкретные средства включают, но не ограничиваются этим, средства для местного применения, такие как омывающие жидкости, увлажняющие средства, лечебные кремы и мази, содержащие каменноугольный деготь, дитранол (антралин), кортикостероиды, как дезоксиметазон (Торюой™), флуоцинонид, аналоги витамина Ω3 (например, кальципотриол), аргановое масло и ретиноиды (этретинат, ацитретин, тазаротен), средства для системного лечения, такие как метотрексат, циклоспорин, ретиноиды, тиогуанин, гидроксимочевина, сульфасалазин, микофенолат мофетил, азатиоприн, такролимус, сложные эфиры фумаровой кислоты или биологические препараты, такие как Амевив™, Энбрел™, Хумира™, Ремикейд™, Раптива™ и устекинумаб (блокатор 1Ь-12 и 1Ь-23). Кроме того, соединение по настоящему изобретению можно вводить в комбинации с другими видами лечения, включая, но не ограничиваясь этим, фототерапию или фотохимиотерапию (например, псорален и ультрафиолет А фототерапия (РИУА)).
Совместное введение включает любые средства доставки двух или более терапевтических средств пациенту как часть одного и того же режима лечения, как должно быть очевидно специалистам в данной области. В то же время два или более средств можно вводить одновременно в одной композиции, т.е. в виде единой фармацевтической композиции, это не является существенно важным. Такие средства можно вводить в разных композициях и в разное время.
Процедуры химического синтеза
Общие процедуры.
Соединение по настоящему изобретению можно получить из легко доступных исходных веществ с использованием следующих общих способов и процедур. Должно быть понятно, что, когда указаны типичные или предпочтительные условия процесса (т.е. температуры реакции, время, мольные соотношения реагентов, растворители, давление и т.п.), другие условия процессов также можно использовать, если не указано иное. Оптимальные реакционные условия могут варьироваться в зависимости от конкретных используемых реагентов или растворителей, но такие условия сможет определить специалист в данной области путем рутинной оптимизации процедур.
Кроме того, как должно быть понятно специалистам в данной области, традиционно используемые защитные группы могут потребоваться для предотвращения нежелательных взаимодействий некоторых функциональных групп. Выбор подходящей защитной группы для конкретной функциональной группы, а также подходящие условия для введения защиты и удаления защиты хорошо известны из уровня техники (\УШ8 ап4 Сгееие, 2012).
Ниже подробно описаны следующие способы для получения соединений по настоящему изобретению, определенных в настоящем описании выше, и сравнительные примеры. Соединение по настоящему изобретению сможет получить специалист в области органического синтеза из известных или коммерчески доступных исходных веществ и реагентов.
Все реагенты имеют торговое качество, и их использовали в том виде, как они были получены, без дополнительной очистки, если не указано иное. Коммерчески доступные безводные растворители использовали для реакций, осуществляемых в инертной атмосфере. Химически чистые растворители использовали во всех остальных случаях, если специально не указано иное. Колоночную хроматографию осуществляли на силикагеле 60 (35-70 мкм). Тонкослойную хроматографию осуществляли с использованием предварительно покрытых силикагелем 60Р-254 пластинок (толщина 0,25 мм). Спектры 1Н ЯМР регистрировали на 400 МГц Ауаисе Вгикег спектрометре или 300 МГц ΩΡΧ Вгикег спектрометре. Химические сдвиги (δ) для 1Н ЯМР спектров указаны в миллионных долях (м.д.) относительно тетраметилсилана (δ 0,00) или соответствующего пика остаточного растворителя, т.е. СНС13 (δ 7,27), в качестве внутреннего стандарта. Мультиплетности указаны как синглет (8), дублет (4), триплет (1), квартет (с|), квинтет (с|шп). мультиплет (т) и широкий (Ьг). МС спектры с использованием электрораспыления получали на ЖХ/МС спектрометре ^а1ег8 или на системе ^а1ег8 АссцЩу ИРЬС с детектором ^а1ег8 АссцШу ΡΩΑ и масс-спектрометром δφΩ. Используемые колонки: ИРЬС ВЕН С18 1,7 мкм 2,1x5 мм УаиСиагб предко- 54 030637 лонка с ЛсдиНу ОТЬС ВЕН С18 1,7 мкм 2,1x30 мм колонкой или ЛсдиНу ОТЬС ВЕН С18 1,7 мкм 2,1x50 мм колонкой. Все способы осуществляли с использованием МеС'^/Н2О градиентов. МеСN и Н2О содержали либо 0,1% муравьиной кислоты, либо 0,05% ΝΉ3. Препаративная ЖХМС: колонка \Уа1ег5 ХВп4де Ггер С18 5 мкм ОЭВ 30 мм в.д. х 100 мм дл. (препаративная колонка) и \Уа1ег5 ХВг14де С18 5 мкм 4,6 мм в.д. х 100 мм дл. (аналитическая колонка). Все способы осуществляли с использованием МеС'%/Н2О градиентов. МеСN и Н2О содержали либо 0,1% муравьиной кислоты, либо 0,1% диэтиламина. Для анализа методом хиральной ВЭЖХ использовали систему \Уа1ег5 2690 ЛШапсе НГЬС. Микроволновой нагрев осуществляли с использованием Вю1аде !п111а1ог. Оптическое вращение определяли на цифровом автоматическом поляриметре Όγ. КегпсЬеп Ρίοροΐ.
- 55 030637
Таблица I
Перечень аббревиатур, используемых в экспериментальном разделе
Аббревиатур Определение
мкл микролитр
лис Площадь под кривой
ΒΙΝΑΡ 2,2'-бис (дифенилфосфино) -1, 1'-бинафталин
Вп бензил
Ьг. а Широкий дублет
Вое трет-Бутилокси-карбонил
ВОР (Бензотриазол-1- илокси)трис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат
Ьг . 5 Широкий синглет
Ьг. Ь Широкий триплет
Кат. Каталитическое количество
ΟϋΙ 1,1’-Карбонилдиимидазол
СОС12 Фосген
Соед. Соединение
а Дублет
ОачеРЬоз 2-Дициклогексилфосфино-2'-(Ν,Ν- диметиламино)бифенил
ΏΟΜ Дихлорметан
ϋΕΑϋ Диэтил азодикарбоксилат
ϋΙΡΕ Диизопропиловый эфир
ϋΙΡΕΑ Ν,Ν-диизопропилэтиламин
ϋΜΑ Диметилацетамид
ΌΜΑΡ 4-Диметиламинопиридин
ΏΜΕ Диметоксиэтан
ΏΜΕ Ν,Ν-диметилформамид
ϋΜΡυ 1,З-Диметил-З,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)- пиримидинон
ΏΜ3Ο Диметилсульфоксид
ϋρρ£ 1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен
ΕϋΟ 1-этил-З-(3- диметиламинопропил)карбодиимид)
ЕОС.НС1 Ν-(З-Диметиламинопропил)-Ν'- этилкарбодиимид гидрохлорид
ЭКВ . Эквивалент
ΕΕ3Ν Триэтиламин
ЕЬ2О Диэтиловый эфир
ЕЬОАс Этилацетат
ЕЬОН Этанол
ЕВЗ Фетальная бычья сыворотка
- 56 030637
г грамм
ч час
нлти 0-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ν,Ν,Ν',Ν' - тетраметилуроний гексафторфосфат
НОВб Гидроксибензотриазол
вэжх Высоко-эффективная жидкостная хроматография
вэжх/мс Высоко-эффективная жидкостная хроматография/масс-спектрометрия
нкмз Масс-спектрометрия высокого разрешения
НИР Пероксидаза хрена
1пб Промежуточное соединение
ЗоЬпРЬоз (2-Бифенил)ди-трет-бутилфосфин
кг килограмм
л литр
жхмс Жидкостная хроматография/масс- спектрометрия
ЬБА Диизопропиламид лития
ынмоз Бис(триметилсилил)амид лития
т мультиплет
т-СРВА З-Хлорпербензойная кислота
МеСЫ Ацетонитрил
МЕК Метилэтилкетон
Ме1бгит' з кислота 2,2-диметил-1,З-диоксан-4,6-дион
МеОН Метанол
мг миллиграмм
мин минуты
мл миллилитр
ммоль миллимоли
ММР Металлопротеиназа матрикса
Мз'б Масса, измеренная методом ЖХМС
моа Метод
реагент 2-Хлор-1-метилпиридиний иодид
- 57 030637
Мукаяма
МИ Молекулярная масса
Ν.Α. Данные отсутствуют
п/а Отсутствие измеряемой активности
ФРгОН Изопропиловый спирт
пВиОН н-Бутанол
ЯМР Ядерный магнитный резонанс
РВЕ Забуференный фосфатом формалин
РВЗ Фосфатно-буферный солевой раствор
Р(ЕВи)3 Тристетрабутилфосфин
Р(Ви)3 Трибутилфосфин
Ρά(РРПЗ)4 Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)
Ρά/С Палладий на углероде 10%
Ρά2(бЬа)3 Трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)
Р0С12(άρρ£) [1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладий(II)
Р6С12[Р(о — То1)3]2 Дихлорбис(три-о- толилфосфин)палладий(II)
Ρά(ОАс)2 Ацетат палладия(II)
Ρά(ΟΗ)2/С Гидроксид палладия на углероде
РЕС Полиэтиленгликоль
ΡΕΡΡ3Ι™- 1рг [1,3-Бис(2,6- Диизопропилфенил)имидазол-2-илиден](3- хлорпиридил)палладий(II) дихлорид
ррт Частей на миллион
РЗ-СО1 1,1'-Карбонилдиимидазол на полимерной подложке
РЗ-реагент Мукаяма реагент Мукаяма на полимерной подложке
Ч квадруплет
г.Е. комнатная температура
ΗΝΑ Рибонуклеиновая кислота
НЕ Время удерживания
НиРПоз 2-Дициклогексилфосфино-2' , 6 ' - диизопропоксибифенил
- 58 030637
3 Синглет
ЗСХ ВгоЕаде 1зо1иЕе® ЗСХ(ВФоЕаде РагЕ 530)
ЗСХ-2 ВтоЕаде 1зо1иЕе® ЗСХ-2 (ВтоЕаде РагЕ 532)
ЗерЕ септуплет
5 ЕС Сверхкритическая жидкостная хроматография
ЗМ Исходное вещество
ЗЕег Стереохимия
Е Триплет
ТВАЕ Тетра-н-бутиламмоний фторид
5(6)-ТАМИА 5(6)-Карбокситетраметилродамин (САЗ# 98181-63-6)
5-ЕАМ 5-карбоксифлуоресцеин (САЗ# 76823-035)
Е-ВиОН Трет-бутанол
ТВОРЗС1 Трет-бутилдифенилсилилхлорид
ТВЗС1 Трет-бутилдиметилсилилхлорид
ТЕА Триэтиламин
ТЕА Трифторуксуснаякислота
ТГФ Тетрагидрофуран
тех Тонкослойная хроматография
ΤΙΡ3 Триизопропилсилил
СВЭЖХ/МС Сверхэффективная жидкостная хроматография/ масс-спектрометрия
ХапЕРЬоз 4,5-Бис(дифенилфосфино)-9,9- диметилксантен
ХРЬоз 2-Дициклогексилфосфино-2',4',6'- триизопропилбифенил
Синтетическое получение соединения по изобретению
Пример 1. Общие способы синтеза.
1.1. Обзор способов синтеза.
Общие способы А. Получение арилпиперазина. Способ А1: Ν-Вос защита.
Способ А2: реакция Бухвальда с Ν-Вос-пиперазином. Способ А3: реакция Сузуки.
Способ А4: δΝΑτ с Ν-Вос-пиперазином.
Способ А5: удаление защитной группы Ν-Вос. Способ А6: с ΤΣΡδ защитной группой.
- 59 030637
Способ А7: реакция Бухвальда с ΝΗ-пиперазином.
Способ А8: 3ΝΆγ с ΝΗ-пиперазином.
Общие способы С. Получение кетоэфира.
Способ С1: из кислоты Мельдрума.
Способ С2: с трет-бутилбромацетатом.
Способ С3: этерификация.
Способ С4: реакция Стеттера.
Способ С5: через раскрытие эпоксида.
Общий способ Ό. Получение кетоамида.
Способ Ό1: получение акриламида.
Способ Ό2: реакция Стеттера.
Способ Ό4: Окислительное расщепление.
Способ Ό5: через окисление фурана.
Способ Ό6: через α-бромкетон.
Способ Ό7: функционализация кетоамида путем реакции сочетания Сузуки. Общий способ Е. Функционализация д-кетоамида.
Общий способ Е: реакция Бухерера-Бергса.
Общий способ О. Способ для получения гидантоин-пропионовых кислот. Общий способ Н: Образование амидной связи.
Способ Н1: ЕИС/НОВ^.
Способ Н2: НАТи.
Способ Н3: ВОР.
Способ Н4: СЭ1.
Способ Н5: реагент Мукаяма.
Общий способ I. Функционализация конечного соединения.
Способ 11: ацетилирование.
Способ 12: удаление защитной группы Ν-Вос.
Способ 13: алкилирование.
Способ 14: О-дебензилирование.
Способ 15: двухстадийная функционализация путем реакции Сузуки. Способ 16: реакция Сузуки.
1.2. Общие способы.
1.2.1. Общие способы А. Получение арилпиперазина.
1.2.1.1. Способ А1: Ν-Вос защита
1.2.1.2. Иллюстративный синтез трет-бутилового эфира цис-3,5-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты
К раствору цис-2,6-диметилпиперазина (2 г, 17,515 ммоль, 1 экв.) в ИСМ (200 мл) при 0°С добавляют по каплям раствор ди-трет-бутилдикарбоната в ИСМ (20 мл). Через 3,5 ч реакционную смесь гасят насыщенным раствором Να2ί'Ό3. органический слой отделяют и водный слой экстрагируют при помощи ИСМ. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Να23()4. фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя при помощи ИСМ/МеОН от 100/0 до 90/10) дает ожидаемый продукт.
1.2.2. Способ А2: реакция Бухвальда с Ν-Вос-пиперазином
1.2.2.1. Способ А2а ^(аВа^/ВШАР).
В колбу загружают Ν-Вос-защищенный пиперазин (1 экв.), бромпроизводн (0,5-2 экв.), ВШАР (0,042-0,12 экв.), ХаОШи (0,7-1,4 экв.) и толуол. Реакционную смесь дегазируют при помощи Ν2 и добавляют Ра2(аЬа)3 (0,021-0,06 экв.). Реакционную смесь нагревают при 90-110°С в течение 2-20 ч. Реакционную смесь гасят путем добавления воды или насыщенного раствора ΝαΙ 1СО3. экстрагируют при помощи
- 60 030637 □СМ или ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат (над безводным Ж^О4 или М^О4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого арилпиперазин (используют как таковой или очищают флэш-хроматографией на силикагеле).
Иллюстративный синтез трет-бутилового эфира ^)-3-метил-4-(5-метилпиридин-3-ил)пиперазин-1карбоновой кислоты
В колбу загружают трет-бутиловый эфир ^)-3-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты (291 мг, 1,453 ммоль, 1 экв.), 3-бром-5-метилпиридин (300 мг, 1,744 ммоль, 1,2 экв.), ВШАР (45 мг, 0,073 ммоль, 0,05 экв.), ХОВи (196 мг, 2,034 ммоль, 1,4 экв.) и толуол (2 мл). Реакционную смесь дегазируют при помощи Ν2 и добавляют Рб2(бЪа)3 (33 мг, 0,036 ммоль, 0,025 экв.). Реакционную смесь нагревают при 110°С в течение ночи, гасят водой, экстрагируют при помощи ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным №^О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя при помощи Г)СМ/МеОН от 100/0 до 98/2) дает ожидаемый продукт.
ЖХМС: М^ (рассчитанная): 291; т/ζ М^ (наблюдаемая): 292 (М+Н).
Иллюстративный синтез трет-бутилового эфира ^)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метилпиперазин-1карбоновой кислоты
В колбу загружают трет-бутиловый эфир ^)-3-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты (75 г, 0,374 моль, 1 экв.) и безводный толуол (375 мл). Реакционную смесь дегазируют при помощи Ν2, добавляют 1-бром-3,5-дифторбензол (47,3 мл, 0,412 моль, 1,1 экв.), ЫаОШи (50,4 г, 0,524 моль, 1,4 экв.) и ВЕ ΝΑΡ (11,66 г, 0,019 г, 0,05 экв.). Реакционную смесь дегазируют при помощи Ν2 и добавляют Рб2(бЪа)3 (5,14 г, 0,006 моль, 0,015 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 110°С в течение 2,5 ч, гасят водой и ЕЮАс, экстрагируют при помощи ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным №^О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого Ν-Вос-арилпиперазина.
ХМС: М^ (рассчитанная): 312; т/ζ М^ (наблюдаемая): 313 (М+Н).
1.2.2.1.1. Способ А2Ъ (Рб(ОАс)2/1оЬпРЬоз).
В колбу загружают Ν-Вос-защищенный пиперазин (1 экв.), галогенидное производное (1,1-1,2 экв.), ДоЬпРЬоз (0,1-0,12 экв.), ЯаОВи (1,2-1,4 экв.) и толуол. Реакционную смесь дегазируют при помощи Ν2 и добавляют Рб(ОАс)2 (0,06-0,1 экв.). Реакционную смесь нагревают при 100°С в течение 2-20 ч, гасят путем добавления воды или насыщенного раствора №НСХК экстрагируют при помощи Г)СМ или ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат (над безводным №^О4 или М^О4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого арилпиперазина после очистки флэш-хроматографией на силикагеле.
Иллюстративный синтез трет-бутилового эфира ^)-4-(4-хлорпиридин-2-ил)-3-метилпиперазин-1карбоновой кислоты
В колбу загружают трет-бутиловый эфир ^)-3-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты (1 г, 4,993 ммоль, 1 экв.), 2,4-дихлорпиридин (887 мг, 5,992 ммоль, 1,2 экв.)/1оЬпРЬоз (149 мг, 0,499 ммоль, 0,1 экв.), ЫаОШи (672 мг, 6,990 ммоль, 1,4 экв.) и толуол (5 мл). Реакционную смесь дегазируют при помощи Ν2 и добавляют Рб(ОАс)2 (112 мг, 0,499 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь нагревают при 100°С в течение ночи, гасят путем добавления воды, экстрагируют при помощи ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным №^О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле дает ожидаемый продукт.
ЖХМС: М^ (рассчитанная): 312; т/ζ М^ (наблюдаемая): 312-314 (М+Н).
- 61 030637
1.2.2.1.2. Способ А2с (ΡΕΡΡδΙ).
Иллюстративный синтез трет-бутилового эфира (3)-2-метил-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2 ]бипиразинил4-карбоновой кислоты
В колбу загружают трет-бутиловый эфир (3)-3-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты (3 г, 14,979 ммоль, 1 экв.), 2-хлорпиразин (1,71 г, 14,979 ммоль, 1 экв.), С§2СО3 (6,83 г, 20,97 ммоль, 1,4 экв.) и ΌΜΕ (60 мл). Реакционную смесь дегазируют при помощи Ν2 и добавляют РЕРРЗГ™-1Рг (0,2 г, 0,3 ммоль, 0,02 экв.). Реакционную смесь нагревают при 110°С в течение ночи, гасят водой, экстрагируют при помощи НвО. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным М§ЗО4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка флэшхроматографией на силикагеле (элюируя смесью гептан/ЕЮЛс 80/20 до 30/70) дает ожидаемый продукт.
ЖХМС: МА (рассчитанная): 278; т/ζ МА (наблюдаемая): 279 (Μ+Н).
1.2.2.1.3. Способ Л2б (Ра(ОАс)2/Р(!Ви)3).
В колбу загружают Ν-Вос-защищенный пиперазин (1 экв.), бром-производное (1,1 экв.), Рй(ОЛс)2 (0,06 экв.), ΝαΟίΒιι (1,5 экв.) и толуол. Реакционную смесь дегазируют при помощи Ν2 и добавляют Р(!Ви)3 (1 М раствор в толуоле, 0,12 экв.). Реакционную смесь нагревают при 105°С в течение 4-20 ч, фильтруют на се1риге Р65, промывают при помощи ЕЮАс и БСМ. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением ожидаемого арилпиперазина после очистки флэш-хроматографией на силикагеле.
Иллюстративный синтез трет-бутилового эфира (3)-3-метил-4-(1-метил-1Н-индазол-5ил)пиперазин-1 -карбоновой кислоты
В колбу загружают трет-бутиловый эфир (3)-3-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты (50 мг, 0,25 ммоль, 1 экв.), 5-бромметилиндазол (58 мг, 0,27 ммоль, 1,1 экв.), Рй(ОЛс)2 (3 мг, 0,015 ммоль, 0,06 экв.), ШОЯВи (36 мг, 0,38 ммоль, 1,5 экв.) и толуол. Реакционную смесь дегазируют при помощи Ν2 и добавляют Р(!Ви)3 (1 М раствор в толуоле, 30 мкл, 0,03 ммоль, 0,12 экв.). Реакционную смесь нагревают при 105°С в течение ночи, фильтруют на се1риге Р65, промывают при помощи ЕЮЛс и БСМ. Фильтрат концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью гептан/ЕЮАс от 100/0 до 70/30) с получением ожидаемого продукта.
ЖХМС: МА (рассчитанная): 330; т/ζ МА (наблюдаемая): 331 (М+Н).
1.2.2.1.4. Способ А2е (Ра2(аЬа)3/Хаи1рйо§).
В колбу загружают Ν-Вос-защищенный пиперазин (1 экв.), бром-производное (0,67-1,1 экв.), основание (С§2СО3, 2 экв. или ШОЯВи, 1,4 экв.), Хаи1рйо§ (0,12 экв.) и растворитель (толуол или диоксан). Реакционную смесь дегазируют при помощи Ν2 и добавляют Рй2(бЬа)3 (0,06 экв.). Реакционную смесь нагревают при 115°С в течение 4,5 ч и либо фильтруют на се1риге Р65, либо подвергают обработке водой/ЕЮАс. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением ожидаемого арилпиперазина после очистки флэш-хроматографией на силикагеле.
Иллюстративный синтез трет-бутилового эфира (3)-4-(3-циано-5-фторфенил)-3-метилпиперазин-1карбоновой кислоты
Р
В колбу загружают трет-бутиловый эфир (3)-3-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты (100 мг, 0,50 ммоль, 1 экв.), 3-бром-5-фтор-бензонитрил (110 мг, 0,55 ммоль, 1,1 экв.), №О1Ви (67 мг, 0,7 ммоль,
1,4 экв.), ХаШрИоз (35 мг, 0,06 ммоль, 0,12 экв.) и толуол (2 мл). Реакционную смесь дегазируют при помощи Ν2 и добавляют Рй2(бЬа)3 (27 мг, 0,03 ммоль, 0,06 экв.). Реакционную смесь нагревают при 115°С в течение 4,5 ч и фильтруют на се1риге Р65. Фильтрат концентрируют в вакууме и очищают флэшхроматографией на силикагеле (элюируя смесью гептан/ЕЮЛс от 100/0 до 80/20) с получением ожидаемого продукта.
ЖХМС: МА (рассчитанная): 319; т/ζ МА (наблюдаемая): 320 (М+Н).
- 62 030637
1.2.2.1.5. Способ А2Г ^(аЬа^ауеРЬоз).
В колбу загружают Ν-Вос-защищенный пиперазин (1 экв.), бром-производное (1,1 экв.), БауеРйоз (0,12 экв.), ΝϋΟίΒιι (1,2 экв.) и толуол. Реакционную смесь дегазируют при помощи Ν2 и добавляют Рб2(бЬа)3 (0,06 экв.). Реакционную смесь нагревают при 90-110°С в течение 2-20 ч и фильтруют на се1риге Р65. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением ожидаемого арилпиперазина после очистки флэш-хроматографией на силикагеле.
Иллюстративный синтез трет-бутилового эфира (3)-3-метил-4-хинолин-3-илпиперазин-1карбоновой кислоты
В колбу загружают трет-бутиловый эфир (3)-3-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты (100 мг, 0,50 ммоль, 1 экв.), 3-бромхинолин (114 мг, 0,55 ммоль, 1,1 экв.)/ВауеРйо§ (24 мг, 0,06 ммоль, 0,12 экв.), ΝϋΟίΒιι (58 мг, 0,60 ммоль, 1,2 экв.) и толуол (2 мл). Реакционную смесь дегазируют при помощи Ν2 и добавляют Рб2(бЬа)3 (27 мг, 0,03 ммоль, 0,06 экв.). Реакционную смесь нагревают при 95°С в течение ночи и фильтруют на се1риге Р65. Фильтрат концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью гептан/БЮАс от 100/0 до 70/30) с получением ожидаемого продукта.
ЖХМС: МУ (рассчитанная): 327; т/ζ МУ (наблюдаемая): 328 (М+Н).
1.2.2.1.6. Способ А2д ^(бЬаД/ХрШ).
Иллюстративный синтез трет-бутилового эфира (3)-3-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-3ил)пиперазин-1 -карбоновой кислоты
В колбу загружают трет-бутиловый эфир (3)-3-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты (500 мг,
2,5 ммоль, 1 экв.), 3-бром-1-метил-1Н-пиразол (442 мг, 2,75 ммоль, 1,1 экв.), ШОЯВи (288 мг, 3 ммоль, 1,2 экв.), ХРйоз (143 мг, 0,3 ммоль, 0,12 экв.) и толуол (15 мл). Реакционную смесь дегазируют при помощи Ν2 и добавляют Рб2(бЬа)3 (137 мг, 0,15 ммоль, 0,06 экв.). Реакционную смесь нагревают при 105°С в течение ночи, гасят насыщенным раствором NаНСОз, экстрагируют при помощи БЮАс. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Ν23Ο4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью гептан/БЮАс от 100/0 до 50/50) с получением ожидаемого продукта.
ЖХМС: МУ (рассчитанная): 280; т/ζ МУ (наблюдаемая): 281 (М+Н).
1.2.2.2. Способ А3: реакция Сузуки
где О1=Н, С или Р.
Раствор №2СХО (3 экв.) в воде добавляют к смеси галогенового производного (1 экв., получено любым способом А2), боронового эфира (2 экв.) и диоксана дегазируют аргоном. Добавляют РбС12(брр1) (0,2 экв.) и реакционную смесь перемешивают при 140°С в микроволновом реакторе в течение 30-45 мин. Реакционную смесь выливают в воду и БСМ. Органический слой промывают водой и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого арилпиперазина (используют как таковой или очищают флэш-хроматографией на силикагеле).
Иллюстративный синтез трет-бутилового эфира (3)-4-[3-фтор-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]-3метилпиперазин-1 -карбоновой кислоты
Раствор №2СХО (771 мг, 4,02 ммоль, 3 экв.) в воде (4 мл) добавляют к смеси трет-бутилового эфира ((3)-4-(3-бром-5-фторфенил)-3-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты (500 мг, 1,34 ммоль, 1 экв.), 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (520 мг, 2,68 ммоль, 2 экв.) и диоксана
- 63 030637 (8 мл), дегазируемой аргоном. Добавляют Р0С12(0рр1) (219 мг, 0,27 ммоль, 0,2 экв.) и реакционную смесь перемешивают при 140°С в микроволновом реакторе в течение 40 мин. Реакционную смесь выливают в 50 мл воды и 50 мл 1)СМ и экстрагируют. Органический слой промывают водой и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого продукта, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС: МШ (рассчитанная): 360; т/ζ МШ (наблюдаемая): 361 (М+Η).
1.2.2.3. Способ А4: δΝΆί с Ν-Вос-пиперазином
В сосуд загружают арилхлоридное производное (1 экв.), трет-бутиловый эфир (δ)-3-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты (1-1,6 экв.), основание (Εί3Ν или Ώ^ΕΆ, от 1 до 3 экв.) и растворитель (ЭСМ, ЭМР, ТГФ или МеСИ). Реакционную смесь нагревают (60-120°С) в течение
1,5 ч - 5 дней. Соответствующая обработка (концентрирование в вакууме или водная обработка с экстрагированием при помощи ΕίΘΆ^ с последующей очисткой флэш-хроматографией на силикагеле дает ожидаемый арилпиперазин.
Иллюстративный синтез трет-бутилового эфира (δ)-4-(6-хлорпиримидин-4-ил)-3-метилпиперазин1-карбоновой кислоты
В сосуд загружают 4,6-дихлорпиримидин (3,55 г, 23,83 ммоль, 1 экв.), трет-бутиловый эфир (δ)-3-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты (5 г, 25,02 ммоль, 1,05 экв.), Εί3Ν (3,35 мл, 23,83 ммоль, 1 экв.) и СΗ3СN (70 мл). Реакционную смесь нагревают при 120°С в течение 1,5 ч, концентрируют в вакууме и остаток поглощают в ΕίΘΑС, промывают насыщенным раствором ΝΗ4Ο, насыщенным солевым раствором, сушат над безводным М§ЗО4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью гептан/МОАс 90/10 до 80/20) с получением ожидаемого продукта.
ЖХМС: МШ (рассчитанная): 323; т/ζ МШ (наблюдаемая): 313-315 (М+Η).
1.2.2.4. Способ А5: удаление Ν-Вос защитной группы
1.2.2.4.1. Способ А5а (Ж1).
В колбу загружают Ν-трет-бутоксикарбонильное производное (1 экв.), добавляют ΗΟ 4н. в диоксане (10-40 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч - 2 дней. Если образуется осадок, его фильтруют и промывают при помощи ΕΐΑ) или ΟΗ3ΟΝ, в ином случае реакционную смесь концентрируют в вакууме. Обе такие обработки дают ожидаемый арилпиперазин в виде гидрохлоридной соли.
Иллюстративный синтез промежуточного соединения 198
В колбу загружают Ν-трет-бутоксикарбонильное производное (4,06 г, 12,35 ммоль, 1 экв.), 11С1 4н. в диоксан (100 мл, 400 ммоль, 32 экв.) добавляют. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют в вакууме. Остаток растирают в порошок в 1+2О- фильтруют и сушат в вакууме с получением ожидаемого продукта в виде гидрохлоридной соли.
ЖХМС: МШ (рассчитанная): 229; т/ζ МШ (наблюдаемая): 229-231 (М+Η).
Иллюстративный синтез (2δ)-1-(3,5-дифторфенил)-2-метилпиперазин (промежуточное соединение
207)
- 64 030637
В колбу загружают трет-бутиловый эфир (8)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты (64 г, 0,204 моль, 1 экв.) и ацетонитрил (191 мл). Добавляют НС1 4н. в диоксане (255 мл, 1,018 моль, 5 экв.) при 0°С и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1,5 ч, затем при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Осадок фильтруют, промывают ацетонитрилом и Εΐ2Ο, суспендируют в смеси ацетонитрил/Е12О (300 мл/100 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Суспензию фильтруют; осадок снова промывают ацетонитрилом и Εΐ2Ο и сушат в вакууме с получением ожидаемого арилпиперазина в виде гидрохлоридной соли.
ЖХМС: МУ (рассчитанная): 212; т/ζ МУ (наблюдаемая): 213 (М+Н).
1.2.2.4.2. Способ А5Ь (НС1+щелочная обработка).
К раствору Ν-трет-бутоксикарбонильного производного (1 экв.) в ацетонитриле или ОСМ добавляют НС1 4н. в диоксане (10 до 40 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч - 2 дней, концентрируют в вакууме и остаток поглощают в воду и ΕΐΟΆο или БСМ. Водный слой отделяют и подщелачивают (либо 1н. раствором Νί-ιΟΙ I, либо насыщенным раствором №2СО3, либо раствором №НСО3) и экстрагируют при помощи ΕΐΟΆο или БСМ. Объединенные органические слои сушат над безводным Ν28Ο4 (или М§8Ο4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого арилпиперазина.
Иллюстративный синтез промежуточного соединения 278
Ν-трет-Бутоксикарбонильное производное (632 мг, 2,88 ммоль, 1 экв.) перемешивают в НС1 4н. в диоксане (6 мл) при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют водой, добавляют насыщенный раствор NаНСΟ3 и водный слой экстрагируют при помощи ОСМ несколько раз. Объединенные органические слои сушат над безводным №28Ο4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого продукта.
ЖХМС: МУ (рассчитанная): 224; т/ζ МУ (наблюдаемая): 225-227 (М+Н).
1.2.2.4.3. Способ А5с (ТРЛ+щелочная обработка).
В колбу загружают Ν-трет-бутоксикарбонильное производное (1 экв.) и смесь ОСМ/ТРА (5/1). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2-3 ч, концентрируют в вакууме. Остаток поглощают в насыщенный раствор Ν^Ο3 и экстрагируют при помощи ΕΐΟΑο и/или ΕΐΟΑΑη-ΒιιΟΙ I. Объединенные органические слои сушат над безводным Ν28Ο4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого арилпиперазина.
Иллюстративный синтез промежуточного соединения 259
В колбу загружают Ν-трет-бутоксикарбонильное производное (320 мг, 0,97 ммоль, 1 экв.), ОСМ (5 мл) и ТРА (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, концентрируют в вакууме. Остаток поглощают в насыщенный раствор Ν^Ο3 и экстрагируют при помощи ΕΐΟΑο и ΕΐΟΑΑη-ΒιιΟΙ I. Объединенные органические слои сушат над безводным №28Ο4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого продукта.
ЖХМС: МУ (рассчитанная): 230; т/ζ МУ (наблюдаемая): 231 (М+Н).
1.2.2.4.4. Способ А5е (^8Ο4): удаление Вое и ацетамидной защитной группы.
Иллюстративный синтез промежуточного соединения 193
В колбу загружают Ν-трет-бутоксикарбонильное производное (60 мг, 0,16 ммоль, 1,0 экв.) и воду (1 мл) и добавляют концентрированную серную кислоту (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение 16 ч. Добавляют 2н. водный раствор NаΟН до достижения рН 13 и водную фазу экстрагируют 3 раза при помощи БСМ. Объединенные органические фазы сушат над безводным М§8Ο4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого продукта.
ЖХМС: МУ (рассчитанная): 239; т/ζ МУ (наблюдаемая): 240 (М+Н).
- 65 030637
Способ А6: с ΤΓΡ8 защитной группой.
где С2=С или N
Стадия ΐ).
К раствору бромгетероарильного производного (1 экв.) в ТГФ при 0°С добавляют NаН по порциям (50% в масле, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, охлаждают до 0°С и добавляют по каплям раствор триизопропилсилилхлорида (1,2 экв.) в ТГФ. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре и концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между водой и 1МОАс, органический слой сушат над безводным №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле дает ожидаемое триизопропилсилильное производное.
Стадия ΐΐ).
В колбу загружают бром-производное (1 экв.), трет-бутиловый эфир (8)-3-метилпиперазин-1карбоновой кислоты (1,15 экв.), ШОЯВи (1,7 экв.) и толуол. Реакционную смесь дегазируют при помощи Ν2 и добавляют ΡάΟ2[Ρ(ο-Το1)3]2 (0,05 экв.). Реакционную смесь нагревают при 110°С в течение ночи, гасят путем добавления воды, экстрагируют при помощи ΕΏΑο. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемого Ν-Вос-арилпиперазина.
Стадия ΐΐΐ).
К раствору Ν-Вос-арилпиперазина (1 экв.) в ОСМ добавляют ТРА (50 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют в вакууме. Остаток поглощают в ΕίОΑс и насыщенный раствор NаНСО3 экстрагируют при помощи ΕΏΑο. Объединенные органические слои сушат над безводным №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого ΝΉ-арилпиперазина.
Иллюстративный синтез промежуточного соединения 257
Стадия ΐ). 5-Бром-1-(триизопропилсилил)-1Н-индол.
К раствору 5-бром-1Н-индола (1,96 г, 10 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (80 мл) при 0°С добавляют NаН по порциям (50% в масле, 1 г, 20 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, охлаждают до 0°С и добавляют по каплям раствор триизопропилсилилхлорида (2,3 г, 12 ммоль, 1,2 экв.) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре и концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между водой и ΕΏΑο, органический слой сушат над безводным №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью гептан/ΕίОΑс от 100/0 до 50/50) дает ожидаемое триизопропилсилильное производное.
ЖХМС: МА (рассчитанная): 352; т/ζ МА (наблюдаемая): 352-354 (М+Н).
Стадия ΐΐ). трет-Бутиловый эфир (8)-3-метил-4-(1-(триизопропилсилил)-1Н-индол-5-ил)пиперазин1-карбоновой кислоты.
В колбу загружают бромтриизопропилсилильное производное (1,4 г, 3,5 ммоль, 1 экв.), третбутиловый эфир (8)-3-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты (800 мг, 4 ммоль, 1,15 экв.), ШОЯВи (576 мг,6 ммоль, 1,7 экв.) и толуол (25 мл). Реакционную смесь дегазируют при помощи Ν2 и добавляют ΡάΟ2[Ρ(ο-Το1)3]2 (160 мг, 0,2 ммоль, 0,05 экв.). Реакционную смесь нагревают при 110°С в течение ночи, гасят путем добавления воды, экстрагируют при помощи ΕΐΌΑ^ Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью гептан/ΕίОΑс от 100/0 до 50/50) с получением ожидаемого N-Вοс-арилпиперазина.
ЖХМС: МА (рассчитанная): 472; т/ζ МА (наблюдаемая): 473 (М+Н).
Стадия ΐΐΐ). 5-((8)-2-Метилпиперазин-1-ил)-1Н-индол.
К раствору N-Вοс-арилпиперазина (370 мг, 0,79 ммоль, 1 экв.) в ОСМ (30 мл) добавляют ТРА (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют в вакууме. Остаток поглощают в ΕίОАс и насыщенный раствор NаНСОз экстрагируют при помощи ΕΐΌΑ^ Объединенные органические слои сушат над безводным №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого продукта.
- 66 030637
ЖХМС: ΜΑ (рассчитанная): 215; т/ζ ΜΑ (наблюдаемая): 216 (Μ+Η).
1.2.2.6. Способ А7: реакция Бухвальда с ΝΗ-пиперазином
В колбу загружают бромарильное производное (1 экв.), пиперазин (4-6 экв.), ΒΙΝΑΡ (0,06-0,22 экв.), №О1Ви (1,4-2,5 экв.) и толуол. Реакционную смесь дегазируют при помощи Ν2 и добавляют Рб2(бЪа)3 (0,03-0,11 экв.). Реакционную смесь нагревают при 100-110°С в течение 2-20 ч. Реакционную смесь экстрагируют 1н. раствором НС1. Водный слой подщелачивают 2н. раствором №О11 и экстрагируют при помощи ΕΐΟΑο или ^СΜ. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат (над безводным Νίκδί), или ΜβδΟ4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого арилпиперазина, который используют без дополнительной очистки.
Иллюстративный синтез промежуточного соединения 266
В колбу загружают 1-бром-3-фтор-2-метилбензол (189 мг, 1 ммоль, 1 экв.), пиперазин (517 мг, 6 ммоль, 6 экв.), ΒΙΝΑΡ (37 мг, 0,06 ммоль, 0,06 экв.), №О1Ви (135 мг, 1,4 ммоль, 1,4 экв.) и толуол (2 мл). Реакционную смесь дегазируют при помощи Ν2 и добавляют Рб2(бЪа)3 (27 мг, 0,03 ммоль, 0,03 экв.). Реакционную смесь нагревают при 110°С в течение ночи. Реакционную смесь экстрагируют 1н. раствором НС1. Водный слой подщелачивают 2н. раствором №ОН и экстрагируют при помощи ^СΜ. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Μβδί4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого продукта.
ЖХМС: ΜΑ (рассчитанная): 194; т/ζ ΜΑ (наблюдаемая): 195 (Μ+Η).
1.2.2.7. Способ А8: δΝΑί с ΝΗ-пиперазином
В сосуд загружают арилфторидное производное (1 экв.), пиперазин (2-8 экв.), К2СО3 (1,5-2,6 экв.) и растворитель (диоксан, ΏΜδί). Реакционную смесь нагревают при 100°С в течение 1-3 дней, разбавляют водой и экстрагируют при помощи ΕΐΟΑο или ^СΜ. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат (над безводным Νίκδί)) или Μβδί4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого арилпиперазина, который используют без дополнительной очистки.
Иллюстративный синтез промежуточного соединения 269
В сосуд загружают 3-хлор-5-фтор-пиридин (195 мг, 1,5 ммоль, 1 экв.), пиперазин (1,03 г, 12,0 ммоль, 8 экв.), К2СО3 (553 мг, 4,0 ммоль, 2,6 экв.) и растворитель безводный диоксан (5 мл). Реакционную смесь нагревают при 100°С в течение 3 дней, разбавляют водой и экстрагируют при помощи ^СΜ. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным ΜβδΟ4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого продукта.
ЖХМС: ΜΑ (рассчитанная): 198; т/ζ ΜΑ (наблюдаемая): 198-200 (Μ+Η).
1.2.3. Общие способы С. Получение кетоэфира.
Способ С1: из кислоты Мельдрума
Стадия ΐ).
К раствору карбоновой кислоты (1 экв.) в Γ)ί'Μ при 0°С в атмосфере Ν2 добавляют по порциям ΟΜΑΡ (1,5 экв.), затем 2,2-диметил[1,3]диоксан-4,6-дион (1,1 экв.), затем ΕΏΟΗΟ (1,2 экв.). Через 10 мин при 0°С реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 ч. Реакционную смесь гасят раствором ΚΗδΟ4 5%. Водную фазу экстрагируют при помощи Γ)ί'Μ, объединенные органические слои промывают раствором ΚΗδΟ4 5%, водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Νίκδί),, фильтруют и концентрируют в вакууме. Этот остаток поглощают
- 67 030637 в безводный толуол и добавляют бензиловый спирт (1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 120°С в течение 16-20 ч, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемого β-кетоэфира.
Стадия ΐΐ).
К раствору β-кетоэфира (1 экв.) в МΕΚ добавляют К2СО3 (2 экв.), Να! (0,1 экв.) и бром-производное (1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 90°С в течение 6-16 ч и охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду, реакционную смесь подкисляют до рН 8 и экстрагируют при помощи 1МОАс. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемого γ-кетоэфира.
Стадия ΐΐΐ).
К раствору γ-кетоэфира (1 экв.) в МеОН (или ΕΐΏ^ добавляют Рй(ОН)2/С (0,01 экв.) и циклогексен (10-50 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 70-80°С в течение 19 ч. Реакционную смесь фильтруют на се1риге Р65 и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток используют как таковой или очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемого γ-кетоэфира.
Иллюстративный синтез промежуточного соединения 158
Стадия ΐ). Бензиловый эфир 4-метокси-3-оксомасляной кислоты
К раствору метокси-уксусной кислоты (5,11 мл, 0,067 моль, 1 экв.) в ЭСМ (160 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляют по порциям ИМЛР (12,21 г, 0,100 моль, 1,5 экв.), затем 2,2-диметил[1,3]диоксан-4,6дион (10,56 г, 0,073 моль, 1,1 экв.), затем Ε^С·НС1 (15,32 г, 0,080 моль, 1,2 экв.). Через 10 мин при 0°С реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 ч. Реакционную смесь гасят раствором КН8О4 5%. Водную фазу экстрагируют при помощи ЭСМ, объединенные органические слои промывают раствором КН8О4 5%, водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Этот остаток поглощают в безводный толуол (220 мл) и добавляют бензиловый спирт (7,59 мл, 0,073 моль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 120°С в течение 16 ч, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя при помощи ЭСМ 100%) с получением ожидаемого β-кетоэфира.
ЖХМС: МУ (рассчитанная): 222; т/ζ МУ (наблюдаемая): 245,3 (М+№)
Стадия ΐΐ). 1-Метиловый эфир 4-трет-бутиловый эфир 2-(2-метоксиацетил)-3-бензил-янтарной кислоты.
К раствору β-кетоэфира (8,96 г, 0,040 моль, 1 экв.) в МΕК (120 мл) добавляют К2СО3 (11,14 г, 0,081 моль, 2 экв.), Nа! (0,6 г, 0,004 моль, 0,1 экв.) и трет-бутиловый эфир 2-бром-пропионовой кислоты (6,69 мл, 0,040 моль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 90°С в течение 6 ч и охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду, реакционную смесь подкисляют до рН 8 и экстрагируют при помощи ΕΐΏΑ^ Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэшхроматографией на силикагеле (элюируя смесью гептан/ΕίΟΑс от 100/0 до 50/50) с получением ожидаемого γ-кетоэфира.
ЖХМС: МУ (рассчитанная): 350; т/ζ МУ (наблюдаемая): 373,4 (М+№).
Стадия ΐΐΐ). трет-Бутиловый эфир 5-метокси-2-метил-4-оксопентановой кислоты.
К раствору γ-кетоэфира (6,42 г, 0,018 моль, 1 экв.) в МеОН добавляют Рй(ОН)2/С (0,642 г, 0,002 моль, 0,01 экв.) и циклогексен (93 мл, 0,916 моль, 50 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение 19ч. Реакционную смесь фильтруют на се1риге Р65, промывают при помощи МеОН и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью гептан/ΕίΟΑс от 100/0 до 70/30) с получением ожидаемого продукта.
ЖХМС: МУ (рассчитанная): 216; т/ζ МУ (наблюдаемая): 239,3 (М+Να).
Способ С2: с трет-бутилбромацетатом
где О3=С или Ν.
К раствору ацетильного производного (1 экв.) в ТГФ и ЭМРИ при 0°С в атмосфере Ν2 добавляют ЫНМЭЗ (1 М раствор в ТГФ, 1,2 экв.) по каплям. Через 15 мин при 0°С добавляют по каплям третбутилбромацетат (1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 3 ч. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором ΝΙ 1.|С1, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют при помощи ΕΐΏΑ^ Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым рас- 68 030637 твором, сушат над безводным Μ§8Ο4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка флэшхроматографией на силикагеле дает ожидаемый γ-кетоэфир.
Иллюстративный синтез промежуточного соединения 141
О О О
К раствору 2-ацетилпиримидина (2 г, 16,38 ммоль, 1 экв.) в ТГФ и ΌΜΡϋ при 0°С в атмосфере Ν2 добавляют Ь1НМВ8 (1 М раствор в ТГФ, 19,6 мл, 19,65 ммоль, 1,2 экв.) по каплям. Через 15 мин при 0°С добавляют по каплям трет-бутилбромацетат (3,96 мл, 24,56 ммоль, 1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 3 ч. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором Ν^Ο, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют при помощи ΕίΟΑ^ Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Μ§8Ο4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью гептан/ЕίΟΑс 80/20 до 50/50) дает ожидаемый продукт.
ЖХМС: \Ι\Υ' (рассчитанная): 236; т/ζ \Ί\Υ' (наблюдаемая): 237 (М+Н).
1.2.3.3. Способ С3: этерификация о о
В стеклянную колбу высокого давления загружают карбоновую кислоту (1 экв.), ЭСМ и концентрированную Η28Ο4 (0,1 экв.). Сосуд закрывают крышкой и взвешивают в таком виде. Затем охлаждают до -45°С, колбу открывают и через холодную реакционную смесь барботируют изобутеном примерно 5 мин. Колбу закрывают и взвешивают. Этот процесс повторяют, пока не получат ожидаемую массу изобутена (5 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней, затем колбу охлаждают до -45°С, затем ее открывают. Добавляют по порциям насыщенный раствор NаΗСΟз и интенсивно перемешивают еще в течение 30 мин. Органический слой отделяют; водный слой экстрагируют при помощи ЭСМ. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным \-Ιμ8Ο.ι и концентрируют в вакууме (с минимальным вакуумом 50 мбар) с получением ожидаемого γ-кетоэфира.
Иллюстративный синтез промежуточного соед. 171
В стеклянную колбу высокого давления загружают 2-метил-4-оксогексановую кислоту (Ка!о е! а1., 2003) (7,3 г, 50,6 ммоль, 1 экв.), ЭСМ (40 мл) и концентрированную Η28Ο4(270 мкл, 5,06 ммоль, 0,1 экв.). Колбу закрывают крышкой и взвешивают в таком виде. Затем охлаждают до -45°С, колбу открывают и изобутен барботируют через холодную реакционную смесь приблизительно в течение 5 мин. Колбу закрывают крышкой и взвешивают (конденсация 11 г изобутена). Способ повторяют до получения ожидаемой массы изобутена (14,2 г, 253,2 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней, затем колбу охлаждают до -45°С перед открытием. Добавляют по порциям насыщенный раствор NаΗСΟз и продолжают интенсивное перемешивание в течение 30 мин. Органический слой отделяют; водный слой экстрагируют при помощи ЭСМ. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным \-Ιμ8Ο.ι и концентрируют в вакууме (минимальный вакуум 50 мбар) с получением ожидаемого продукта.
1.2.3.4. Способ С4: реакция Стеттера
В сосуд загружают альдегид (1 экв.), трет-бутилакрилат (1 экв.), Р(Ви)3 (1 экв.) и безводный ТГФ. Сосуд закрывают крышкой и нагревают при 70°С в течение 2-16 ч. Реакционную смесь распределяют между ЕίΟΑс и водой. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным \Ιμ8Ο.ι, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого γ-кетоэфира после очистки флэш-хроматографией на силикагеле.
Иллюстративный синтез промежуточного соединения 181
К раствору 1-метил-1Н-имидазол-4-карбальдегида (1 г, 9,1 ммоль, 1,1 экв.) в ТГФ (12 мл) добавляют Р(Ви)3 (2,16 мл, 8,7 ммоль, 1,05 экв.) и реакционную смесь нагревают при 50°С в течение 5 мин. Добавляют трет-бутилакрилат (1,2 мл, 8,3 ммоль, 1 экв.) и реакционную смесь перемешивают при 80°С в
- 69 030637 течение 3 ч. Добавляют трет-бутилакрилат (0,3 мл, 0,25 экв.) и этот процесс (нагревание 3 ч и добавление трет-бутилакрилата) повторяют до тех пор, пока не прекратиться выделение газа по данным ТСХ (ИОЛс) и СВЭЖХ/МС. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают флэшхроматографией на силикагеле (элюируя смесью гептан/ΕΐОΑс от 100/0 до 0/100) с получением ожидаемого продукта.
ЖХМС: МД (рассчитанная): 238; т/ζ МД (наблюдаемая): 239 (М+Н).
1.2.3.5. Способ С5: через раскрытие эпоксида
Стадия ΐ).
К раствору алкена (1 экв.) в ИСМ при 0°С добавляют т-СРВА (1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Белый осадок фильтруют и промывают при помощи ИСМ. Фильтрат промывают насыщенным раствором \а11СО3, насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемого эпоксида.
Стадия ϊϊ).
В герметично закрываемую пробирку загружают эпоксид (1 экв.), ΕΐОН и вторичный амин (1,5 экв.). После нагревания при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч 30 мин, реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток поглощают в ИСМ, промывают насыщенным раствором Ν^Ο, сушат над безводным Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого аминоспирта, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия ΐΐΐ).
В двухгорлую колбу, в атмосфере Ν2, загружают безводный ИСМ и (СОС1)2 (1,1 экв.). Реакционную смесь охлаждают до -70°С, добавляют по каплям раствор ИМ8О (2,4 экв.) в безводном ИСМ и реакционную смесь перемешивают при -70°С/-60°С в течение 45 мин. Добавляют по каплям раствор аминоспирта (1 экв.) в безводном ИСМ и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при -60°С. Добавляют по каплям Εΐ3Ν (5 экв.). Реакционную смесь перемешивают при -40°С в течение 30 мин, затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Добавляют воду, органический слой отделяют и промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемого γ-кетоэфира.
Иллюстративный синтез промежуточного соединения 188
Стадия ΐ). трет-Бутиловый эфир 2-метил-3-оксиранилпропионовой кислотыб
К раствору промежуточного соединения 148 (2 г, 11,8 ммоль, 1 экв.) в ИСМ (20 мл) при 0°С добавляют т-СРВА (3,05 г, 17,7 ммоль, 1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Белый осадок фильтруют и промывают при помощи ИСМ. Фильтрат промывают насыщенным раствором №НСО3, насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью гептан/ΕΐОΑс от 100/0 до 80/20) с получением ожидаемого эпоксида.
Стадия ϊϊ). трет-Бутиловый эфир 4-гидрокси-2-метил-5-морфолин-4-илпентановой кислоты.
В герметично закрываемую пробирку загружают эпоксид, полученный на предыдущей стадии (0,19 г, 1,02 ммоль, 1 экв.), ΕΐОН (3 мл) и морфолин (0,134 мл, 1,53 ммоль, 1,5 экв.). После нагревания при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч 30 мин реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток поглощают в ИСМ, промывают насыщенным раствором ΝΙΙΑ'Ί, сушат над безводным Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого аминоспирта, который используют на следующей стадия без дополнительной очистки.
Стадия ΐΐΐ). трет-Бутиловый эфир 2-метил-5-морфолин-4-ил-4-оксопентановой кислоты.
В двухгорлую колбу, в атмосфере Ν2, загружают безводный ИСМ (5 мл) и (СОС1)2 (0,153 мл, 1,81 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь охлаждают до -70°С, раствор добавляют по каплям ИМ8О (0,281 мл, 3,96 ммоль, 2,4 экв.) в безводном ИСМ (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивают при -70°С/-60°С в течение 45 мин. Добавляют по каплям раствор аминоспирта, полученного на предыдущей стадии (0,450 г, 1,65 ммоль, 1 экв.), в безводном ИСМ (2 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при -60°С. Добавляют по каплям Εΐ3Ν (1,19 мл, 8,24 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь перемешивают при -40°С в течение 30 мин, затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Добавляют воду, органический слой отделяют и промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью ИСМ/ацетон 90/10) с получением ожидаемого продукта.
- 70 030637
1.2.4. Общий способ Ό. Получение кетоамида
1.2.4.1. Способ Ό1: получение акриламида
1.2.4.1.1. Способ Ша:
К раствору пиперазина (1 экв.) в ΕΐОΑс/NаНСО3 нас. водн. (2/1 об./об.) при 0°С добавляют по каплям акрилоилхлоридное производное (1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют при помощи ΕΐОΑс и объединенные органические слои промывают водой, насыщенным солевым раствором и сушат над безводным М^О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого акриламида (используют как таковой или очищают флэш-хроматографией на силикагеле).
Иллюстративный синтез промежуточного соединения 006
К раствору ^)-1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-метилпиперазина дигидрохлорида (2 г, б,63 ммоль, 1 экв.) в ΕΐОΑс/NаНСОз нас. водн. (60 мл/30 мл) при 0°С добавляют по каплям акрилоилхлорид (0,595 мл, 7,29 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют при помощи ΕΐОΑс и объединенные органические слои промывают водой, насыщенным солевым раствором и сушат над безводным М^О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого продукта.
ЖХМС: М^ (рассчитанная): 283; т/ζ М^ (наблюдаемая): 283-285 (М+Н).
1.2.4.1.2. Способ Ό1Κ
К раствору пиперазина (1 экв.) и Εΐ3Ν (1,5 экв.) в Г)СМ при 0°С добавляют по каплям акрилоилхлоридное производное (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и дают нагреться до комнатной температуры. Добавляют воду и Г)СМ. органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют при помощи Г)СМ. объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным Nа2δО4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого акриламида после очистки флэш-хроматографией на силикагеле.
Иллюстративный синтез промежуточного соединения 009
К раствору 1-(3-хлор-2-метилфенил)пиперазина (2,06 г, 9,8 ммоль, 1 экв.) и Εΐ3Ν (1,5 мл, 14,7 ммоль, 1,5 экв.) в Г)СМ при 0°С добавляют по каплям 2-метилакрилоилхлорид (2,05 мл, 14,7 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и дают нагреться до комнатной температуры. Добавляют воду и Г)СМ. органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют при помощи Г)СМ. объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным Nа2δО4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя при помощи ИСМ/МеОН от 100/0 до 90/10) с получением ожидаемого продукта.
ЖХМС: М^ (рассчитанная): 279; т/ζ М^ (наблюдаемая): 279-281 (М+Н).
1.2.4.2. Способ Ό2: реакция Стеттера
1.2.4.2.1. Способ И2а (Ρ^).
В сосуд загружают альдегид (1 экв.), акриламид (0,95 экв.), Ρφπ)3 (1 экв.) и безводный ТГФ. Сосуд закрывают крышкой и нагревают при 70°С в течение 2-3 ч. Реакционную смесь распределяют между ΕΐОΑс и водой. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным М^О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого γ-кетоамида после очистки флэш-хроматографией на силикагеле.
- 71 030637
Иллюстративный синтез промежуточного соединения 095
В сосуд загружают 3-метилбензальдегид (0,141 мл, 1,2 ммоль, 1 экв.), промежуточное соединение 005 (0,300 г, 1,2 ммоль, 1 экв.)/Р(Ви)3 (0,242 мл, 1,2 ммоль, 1 экв.) и безводный ТГФ (2 мл). Сосуд закрывают крышкой и нагревают при 70°С в течение 2 ч. Добавляют дополнительное количество Р(Ви)3 (15 л, 0,05экв.) и 3-метилбензальдегида (10 л, 0,1 экв.) и сосуд закрывают крышкой и нагревают при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяют между ЕЮАс и водой. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным МдЗО4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью гептан/ЕЮАс, от от 100/0 до 0/100) с получением ожидаемого продукта.
ЖХМС: (рассчитанная): 370; т/ζ (наблюдаемая): 371-373 (М+Н).
1.2.4.2.2. Способ Р)2Ь (КЬ катализатор).
В сосуд загружают бис-(1,5-циклооктадиен)родий(1) тетрафторборат (0,10 экв.), 1,4-бис-(дифенилфосфино)бутан (0,10 экв.), безводный Г)СМ и герметично закрывают перегородкой. Колбу вакуумируют и снова заполняют Н2 (3 раза) и реакционную смесь перемешивают в атмосфере Н2. Через 3 ч летучие вещества удаляют под потоком азота. Остаток объединяют с акриламидом (1 экв.), альдегидом (1,5 экв.) и 1,2-дихлорэтаном в сосуде в атмосфере Ν2. Сосуд герметично закрывают крышкой и нагревают при 100°С. Через 16 ч смесь концентрируют в вакууме и очищают флэшхроматографией на силикагеле с получением ожидаемого γ-кетоамида.
Иллюстративный синтез промежуточного соединения 021
В сосуд загружают бис-(1,5-циклооктадиен)родий(1) тетрафторборат (0,054 г, 0,132 ммоль, 0,10 экв.), 1,4-бис-(дифенилфосфино)бутан (0,056 г, 0,132 ммоль, 0,10 экв.), безводный Г)СМ (2 мл) и герметично закрывают перегородкой. Колбу вакуумируют и снова заполняют Н2 (3 раза) и реакционную смесь перемешивают в атмосфере Н2. Через 3 ч летучие вещества удаляют под потоком азота. Остаток объединяют с промежуточным соединением 001 (0,397 г, 1,328 ммоль, 1 экв.), 3-(1,3-диоксо-1,3дигидроизоиндол-2-ил)пропиональдегидом (0,406 г, 2,00 ммоль, 1,5 экв.) и 1,2-дихлорэтаном (2 мл) в сосуде в атмосфере Н2. Сосуд герметично закрывают крышкой и нагревают при 100°С. Через 2 дня смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью гептан/ЕЮАс от от 100/0 до 0/100, затем БСМ/МеОН 90/10) с получением промежуточного соединения 021.
ЖХМС: (рассчитанная): 502; т/ζ (наблюдаемая): 502-504 (М+Н).
1.2.4.2.3. Способ Б2с (ЫаСЫ).
В сосуд загружают альдегид (3 экв.) и безводный ИМР. Добавляют ЫаСЫ (1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. Добавляют раствор акриламида (1 экв.) в безводном БМР, сосуд герметично закрывают и нагревают при 120°С в течение 3,5 ч и охлаждают до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор ЫаНСО3 и воду с последующим экстрагированием при помощи ЕЮАс. Объединенный органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным МдЗО4, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемого γ-кетоамида.
Иллюстративный синтез промежуточного соединения 060
В сосуд загружают пиридин-4-карбальдегид (0,227 г, 2,12 ммоль, 3 экв.) и безводный ОМЕ (4 мл). Добавляют ЫаСЫ (0,052 г, 1,06 ммоль, 1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. Добавляют раствор промежуточного соединения 006 (0,200 г, 0,71 ммоль, 1 экв.) в безводном ОМЕ (2 мл), сосуд герметично закрывают и нагревают при 120°С в течение 3,5 ч и охлаждают до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор ЫаНСО3 и воду с последующим экстрагированием при помощи ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным МдЗО4, фильтруют, концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя при помощи Е)СМ МеОН от
- 72 030637
100/0 до 98/2) с получением ожидаемого продукта.
ЖХМС: Μ\Υ (рассчитанная): 390; т/ζ Μ\Υ (наблюдаемая): 390-392 (Μ+Н).
1.2.4.3. Способ Ό4: окислительное расщепление
В сосуд загружают алкен (1 экв.), смесь диоксан/вода или ТГФ/вода и ΟδΟ4 (0,01-0,06 экв.). Через 15 мин добавляют №Ю4 (2-4 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2-20 ч, объединяют с водой или раствором Ν/ΠΥΟ и экстрагируют при помощи ИСМ. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Мд8О4, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемого γ-кетоамида.
Иллюстративный синтез промежуточного соединения 055
В сосуд загружают алкеновое промежуточное соединение 124 (4,95 г, 15,1 ммоль, 1 экв.), смесь диоксана (100 мл) и воды (20 мл) и ΟδΟ4 (2,5 мас.%, в ΐ-ВиОН, 2,8 мл, 223 ммоль, 0,015 экв.). Через 15 мин добавляют по каплям раствор ΝίίΚλ (6,61 г, 30,9 ммоль, 2 экв.) в воде (150 мл) в течение 10 мин и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, объединяют с водой (600 мл) и экстрагируют при помощи СНС13 (250 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Μ§δΟ4, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэшхроматографией на силикагеле (элюируя при помощи ЕЮАс/ИСМ 20/80) с получением ожидаемого продукта.
ЖХМС: Μ\Υ (рассчитанная): 329; т/ζ Μ\Υ (наблюдаемая): 329-331 (М+Н).
К раствору фосфоната (1,1 экв.) в ЕЮН добавляют Κ2СΟз (1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч перед добавлением альдегида (1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре (1 ч -3 ч), разбавляют при помощи ЕЮАс и фильтруют на се1риге Ρ65. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток поглощают в ЕЮАс и промывают насыщенным раствором Ν^Ο, насыщенным раствором NаНСΟз, насыщенным солевым раствором и сушат над безводным Μ§δΟ4, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемого α, β-ненасыщенного кетона.
Стадия ϊϊ).
К раствору α,β-ненасыщенного кетона, полученного на предыдущей стадии (1 экв.), в безводном ΜеΟН добавляют РбС12 (0,1 экв.) и 2-метилфуран (2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3-24 ч, разбавляют при помощи ЕЮАс и фильтруют на се1риге Р65. Фильтрат концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемого кетона.
Стадия ΐΐΐ).
К раствору кетона, полученного на предыдущей стадии (1 экв.), в гептане/ЕЮАс/воде (1/3/4) добавляют ΝίίΚλ (7 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин, затем добавляют ΚиС1з·3Н2Ο (0,02 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин - 1,5 ч, фильтруют на се1риге Р65, промывают при помощи ΜеСN и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэшхроматографией на силикагеле с получением ожидаемой γ-кетокислоты.
Иллюстративный синтез промежуточного соединения 138
- 73 030637
Стадия ΐ).
К раствору фосфоната (14,22 г, 73,24 ммоль, 1,1 экв.) в ЕЮН (150 мл) добавляют К2СО3 (11 г, 79,90 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч перед добавлением бензилоксиацетальдегида (10 г, 66,59 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, разбавляют при помощи ЕЮЛс и фильтруют на се1риге Р65. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток поглощают в ЕЮЛс и промывают насыщенным раствором ΝΙΙ.ιίΊ, насыщенным раствором Х'а11СО3, насыщенным солевым раствором и сушат над безводным Мд8О4, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью гептан/ЕЮЛс от 100/0 до 80/20) с получением ожидаемого α,β-ненасыщенного кетона.
Стадия ΐΐ).
К раствору α, β-ненасыщенного кетона, полученного на предыдущей стадии (8,7 г, 45,73 ммоль, 1 экв.), в безводном МеОН (183 мл) добавляют РбС12 (0,811 г, 0,457 ммоль, 0,1 экв.) и 2-метилфуран (8,25 мл, 91,46 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, разбавляют при помощи ЕЮЛс и фильтруют на се1риге Р65. Фильтрат концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле(элюируя смесью гептан/ЕЮЛс от 100/0 до 85/15) с получением ожидаемого кетона.
Стадия ΐΐΐ).
К раствору кетона, полученного на предыдущей стадии (1 г, 3,67 ммоль, 1 экв.), в гептане/ЕЮЛс/воде (6 мл/18 мл/24 мл) добавляют Ν;·ιΙΟ: (5,48 г, 25,69 ммоль, 7 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин, затем добавляют КиС13-3Н2О (0,019 г, 0,073 ммоль, 0,02 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч 15 мин, фильтруют на се1риге Р65, промывают при помощи МеСN и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя при помощи ИСМ/МеОН от 98/2 до 95/5) с получением ожидаемого продукта (хранят при 4°С).
К раствору левулиновой кислоты (1 экв.) в МеОН, добавляют по каплям бром (1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между водой и ЕьО, рН доводят до 8 с использованием насыщенного раствора Х’а11СО3. После экстрагирования при помощи ГЕО объединенный органический слой сушат над безводным Мд8О4, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемого бром-производного в виде метилового эфира.
Стадия ΐΐ).
К раствору бром-производного, полученного на предыдущей стадии (1 экв.), в МеОН добавляют ΠβΝ (0 или 1 экв.) и вторичный амин (1-2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30-120 мин и концентрируют в вакууме. Остаток используют как таковой или очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемого аминоэфирного производного.
Стадия ΐΐΐ).
Аминоэфир, полученный на предыдущей стадии (1 экв.), нагревают при 80°С с избытком 1 М раствора Х’аОН в течение 2-3 ч. После завершения гидролиза (по данным ВЭЖХ/МС) реакционную смесь подкисляют и упаривают досуха и неочищенную аминокислоту используют как таковую на следующей стадии или растирают в порошок в ОМЕ для удаления солей.
Иллюстративный синтез промежуточного соединения 130
Стадия ΐ). Метиловый эфир 5-бром-4-оксопентановой кислоты.
К раствору левулиновой кислоты (5 г, 43,1 ммоль, 1 экв.) в МеОН (103 мл) в атмосфере Ν2 добавляют по каплям бром (2,2 мл, 43,1 ммоль, 1 экв.). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между водой и Е12О, рН доводят до 8 с использованием насыщенного раствора Х’а11СО3. После экстрагирования при помощи 1т2О объединенные органические слои сушат над безводным Мд8О4, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью изогексан/ЕЮЛс от 100/0 до 50/50) с получением ожидаемого бром-производного в виде метилового эфира.
Стадия ΐΐ). Метиловый эфир 5-[(2-метоксиэтил)метиламино]-4-оксопентановой кислоты.
К раствору бром-производного, полученного на предыдущей стадии (1 г, 4,78 ммоль, 1 экв.), в МеОН (12,5 мл) добавляют η3Ν (0,670 мл, 4,82 ммоль, 1 экв.) и (2-метоксиэтил)метиламин (0,420 мл,
- 74 030637
4,83 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрируют в вакууме. Ожидаемое аминоэфирное производное используют как таковое на следующей стадии.
Стадия ΐΐΐ). 5-[(2-Метоксиэтил)метиламино]-4-оксопентановая кислота.
Аминоэфир, полученный на предыдущей стадии (1,75 г неочищенный, предполагают 4,78 ммоль, 1 экв.), нагревают при 80°С с избытком 1 М раствора НаОН (15 мл, 15 ммоль, 3 экв.) в течение 2 ч. После завершения гидролиза (по данным ВЭЖХ/МС) реакционную смесь подкисляют и упаривают досуха и неочищенную аминокислоту используют как таковую.
1.2.4.6. Способ 07: функционализация кетоамида путем реакции сочетания Сузуки
В сосуд загружают бромидное производное (1 экв.), Хрйо8 (0,06-0,018 экв.), Р4(ОАс)2 (0,03-0,09 экв.), С82СО3 (4-5 экв.), [(диметиламмоний)метил]трифторборат внутреннюю соль (3 экв.), ТГФ и воду. Реакционную смесь нагревают при 80°С до завершения реакции, согласно данным СВЭЖХ/МС (6-8 дней). Добавления Хрйо8, Р4(ОАс)2, С82СО3 и [(диметиламмоний)метил]трифторбората внутренней соли осуществляют через каждый 24 ч для достижения хорошего уровня конверсии. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор \аНСО3 с последующим экстрагированием при помощи Е1ОАс. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Μ§δΘ4, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемого функционализированного γ-кетоамида.
Иллюстративный синтез промежуточного соединения 090
В сосуд загружают промежуточное соединение 118 (300 мг, 0,69 ммоль, 1 экв.), Хрйо8 (59 мг, 0,0124 ммоль, 0,018 экв.), Р4(ОАс)2 (14 мг, 0,062 ммоль, 0,09 экв.), С82СО3 (1,12 г, 3,44 ммоль, 5 экв.), [(диметиламмоний)метил]трифторборат внутреннюю соль (262 мг, 2,07 ммоль, 3 экв.), ТГФ (2,3 мл) и воду (0,6 мл). Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 2 дней. Добавляют Хрйо8 (30 мг, 0,0062 ммоль, 0,009 экв.), Р4(ОАс)2 (7 мг, 0,031 ммоль, 0,045 экв.) и [(диметиламмоний)метил]трифторборат внутреннюю соль (66 мг, 0,52 ммоль, 0,75 экв.) и реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 24 ч. Добавляют С82СО3 (440 мг, 1,35 ммоль, 2 экв.) и [(диметиламмоний)метил]трифторборат внутреннюю соль (80 мг, 0,63 ммоль, 1 экв.) и реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 2 дней. Добавляют Хрйо8 (30 мг, 0,0062 ммоль, 0,009 экв.) и Р4(ОАс)2 (7 мг, 0,031 ммоль, 0,045 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор \аНСО3 с последующим экстрагированием при помощи Е1ОАс. Объединенный органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным М^О4, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэшхроматографией на силикагеле (элюируя смесью гептан/ЭСМ от 1/0 до 0/1, затем ОСМ-МеОН от 100/0 до 90/10) с получением ожидаемого продукта.
ЖХМС: МА (рассчитанная): 414; т/ζ МА (наблюдаемая): 414-416 (М+Н).
1.2.5. Общий способ Е: функционализация γ-кетоамида
Стадия ΐ).
В аппарат Дина-Старка загружают γ-кетоамид (1 экв.) в толуоле, этиленгликоль (1,2-1,4 экв.) и п-толуолсульфоновую кислоту (0,06-0,2 экв.). Реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2-4 ч. Добавляют 0,1н. раствор НаОН и Е1ОАс, органический слой отделяют, сушат над безводным М^О4, фильтруют, концентрируют в вакууме с получением ожидаемого диоксолана. Этот остаток либо очищают флэш-хроматографией на силикагеле, либо используют как таковой на следующей стадии.
- 75 030637
Стадия ΐΐ).
К раствору диоксолана, полученного на предыдущей стадии (1 экв.), в безводном ТГФ при -78°С добавляют по каплям 1.ОА или БИМОВ (2 М раствор в ТГФ, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 30 мин, затем при 0°С в течение 10 мин, затем охлаждают до -78°С для добавления по каплям раствора алкилгалогенида (1,4 экв.) в безводном ТГФ. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и гасят насыщенным раствором ΝΗ4Ο. После выпаривания ТГФ водный слой экстрагируют при помощи ΕίΘАс, объединенные органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным М§ЗО4, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемого функционализированного диоксолана.
Стадия ΐΐΐ).
К раствору функционализированного диоксолана, полученного на предыдущей стадии (1 экв.), в МеΘΗ добавляют водный раствор 6н. 11С1 (6 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, к реакционной смеси добавляют насыщенный раствор NаΗСΘ3 с последующим экстрагированием при помощи ΕίΘАс. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным М§ЗО4, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемого функционализированного γ-кетоамида.
Иллюстративный синтез промежуточного соединения 066
Стадия ΐ). 1-[(δ)-(3-Фторфенил)-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(2-метил[1,3]диоксолан-2-ил)пропан-1он.
В аппарат Дина-Старка загружают промежуточное соединение 122 (1 г, 3,4 ммоль, 1 экв.), толуол (50 мл), этиленгликоль (220 мкл, 3,9 ммоль, 1,2 экв.) и п-толуолсульфоновую кислоту (100 мг, 0,58 ммоль, 0,17 экв.). Реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляют 0,1н. раствор NаΘΗ и ΕίΘАс, органический слой отделяют, сушат над безводным М§ЗО4, фильтруют, концентрируют в вакууме с получением ожидаемого диоксолана, который используют как таковой на следующей стадии.
ЖХМС: МШ (рассчитанная): 336; т/ζ МШ (наблюдаемая): 337 (М+Η).
Стадия ΐΐ). 1-[(δ)-(3-Фторфенил)-3-метилпиперазин-1-ил]-2-метоксиметил-3-(2метил[1,3]диоксолан-2-ил)пропан-1 -он.
К раствору диоксолана, полученного на предыдущей стадии (380 мг, 1,13 ммоль, 1 экв.), в безводном ТГФ (30 мл) при -78°С добавляют по каплям 1.ОА (2 М раствор в ТГФ, 0,6 мл, 1,2 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 30 мин, затем при 0°С в течение 10 мин, затем охлаждают до -78°С для добавления по каплям раствора бромметилового эфира (137 мкл, 1,5 ммоль, 1,4 экв.) в безводном ТГФ (5 мл). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и гасят насыщенным раствором ΝΗ4Ο. После выпаривания ТГФ водный слой экстрагируют при помощи ΕίΘАс, объединенный органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным М§ЗО4, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью гептан/НЮАс от 100/0 до 50/50) с получением ожидаемого функционализированного диоксолана.
ЖХМС: МШ (рассчитанная): 380; т/ζ МШ (наблюдаемая): 381 (М+Η).
Стадия ΐΐΐ). 1-[(δ)-4-(3-Фторфенил)-3-метилпиперазин-1-ил]-2-метоксифенилпентан-1,4-дион.
К раствору функционализированного диоксолана, полученного на предыдущей стадии (190 мг, 0,5 ммоль, 1 экв.), в МеΘΗ (5 мл) добавляют водный раствор 6н. 11С1 (0,5 мл, 3 ммоль,6 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, к реакционной смеси добавляют насыщенный раствор NаΗСΘз, с последующим экстрагированием при помощи ΕίΘАс. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным М§ЗО4, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя при помощи БСМ/ацетон от 100/0 до 90/10) с получением ожидаемого продукта.
ЖХМС: МШ (рассчитанная): 336; т/ζ МШ (наблюдаемая): 337 (М+Η).
- 76 030637
1.2.6. Общий способ Р: реакция Бухерера-Бергса
где О7=О-А1к15 А1к2-\-А1к3
В реактор высокого давления или в открытую круглодонную колбу, снабженную холодильником, загружают раствор (\Н4)2СО3 или (\Н4)НСО3 (8-12 экв.) в воде. Добавляют по порциям ΚСN (2-4 экв.), затем добавляют раствор γ-кетоэфира или γ-кетоамида (1 экв.) в ЕЮН. Сосуд герметично закрывают и нагревают при 60-90°С в течение 1 ч - 2 дней. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, объединяют с водой и экстрагируют при помощи АсОЕ! или СНС13/пВиОН 10%. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат (над безводным №2ЗО4 или М§ЗО4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток либо перекристаллизовывают, либо очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемого гидантоинового производного.
Иллюстративный синтез (К)-5-метил-5-((3)-2-метил-3-оксобутил)имидазолидин-2,4-диона + (8)-5-метил- 5-((К)-2-метил-3-оксобутил)имидазолидин-2,4-диона
В реактор высокого давления загружают раствор (\Н4)2СО3 (79,4 г, 0,826 моль, 8 экв.) в воде (400 мл). Добавляют по порциям КС\ (20 г, 0,307 моль, 3 экв.), затем добавляют раствор γ-кетоэфира (19,15 г, 0,103 моль, 1 экв.) в ЕЮН (400 мл). Сосуд герметично закрывают и нагревают при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, объединяют с водой и экстрагируют при помощи СНС13/пВиОН 10%. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным М§ЗО4, фильтруют, концентрируют в вакууме.
Описанную выше реакцию осуществляют два раза и два неочищенных остатка объединяют для перекристаллизаци. В колбу загружают два неочищенных остатка, добавляют ЕЮН (250 мл) и реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником. Когда растворение завершается, реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры в течение 2 дней, смесь фильтруют и кристаллическое твердое вещество объединяют с ЕЮН (200 мл), нагревают до температуры кипения с обратным холодильником, охлаждают до комнатной температуры в течение ночи и фильтруют с получением ожидаемого гидантоина в виде транс-Ме рацемической смеси (ЖХМС: >99% ди (диастереомерный избыток), МУ (рассчитанная): 256; т/ζ МУ (наблюдаемая): 257 (М+Н)).
Иллюстративный синтез Соед. 172
В реактор высокого давления загружают (\Н4)2СО3 (0,645 г, 6,71 ммоль, 10 экв.), КС\ (0,175 г, 2,69 ммоль, 4 экв.), промежуточное соединение 046 (0,248 г, 0,671 ммоль, 1 экв.), ЕЮН (4 мл) и воду (4 мл). Сосуд герметично закрывают и нагревают при 60°С в течение 40 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, объединяют с водой и экстрагируют при помощи ЭСМ. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным М§ЗО4, фильтруют, концентрируют в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя при помощи ЭСМЛРгОН 20/1) дает два диастереоизомера, из которых более быстро элюируемое соединение является ожидаемым продуктом.
ЖХМС: МУ (рассчитанная): 439-441; т/ζ МУ (наблюдаемая): 439-441 (М+Н).
1.2.7. Общий способ О: способ для получения гидантоинпропионовых кислот
В колбу загружают трет-бутиловый эфир (1 экв.) и НС1 4н. в диоксане (5-40 экв.). В некоторых слу- 77 030637 чаях добавляют дополнительный растворитель, такой как ЭСЫ, диоксан или вода, для повышения растворимости. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч - 4 дней до полной конверсии. Реакционную смесь концентрируют в вакууме или фильтруют и промывают при помощи Ε!2Ο с получением ожидаемой карбоновой кислоты.
Иллюстративный синтез промежуточного соединения 169
В колбу загружают промежуточное соединение 170 (3,6 г, 13,32 ммоль, 1 экв.) и ΗΟ 4н. в диоксане (33,3 мл, 133 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого продукта.
1.2.8. Общий способ Н: образование амидной связи
О
1.2.8.1. Способ Η1: Εϋϋ/ΗΟΒί.
Раствор кислоты (1 экв.), Ε!3Ν (3-4 экв.), ΗΟΒ! (0,1-1,1 экв.) в ΏΜΡ (или ОСИ) перемешивают при комнатной температуре. Добавляют ΕΏΟΗΟ (1-1,2 экв.), затем добавляют амин (0,95-2 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч - 2 дней. Реакционную смесь распределяют между ЭСЫ (или ΕΐΟΑ^ и водой, экстрагируют при помощи ЭСЫ (или ΕΐΟΑο). Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Ν2δΟ4 (или Μ§δΟ4), фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле или препаративной ЖХМС с получением ожидаемого амида.
Иллюстративный синтез Соед. 052
Раствор 3-(4-метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил) пропионовой кислоты (64 мг, 0,34 ммоль, 1 экв.), Ε!3Ν (142 мкл, 1,02 ммоль, 3 экв.), ΗΟΒ! (46 мг, 0,34 ммоль, 1 экв.) в ΏΜΡ (2 мл) перемешивают при комнатной температуре. Добавляют ΕϋΟΗΟ (78 мг, 0,41 ммоль, 1,2 экв.), затем добавляют 1-(3-хлор-4-фторфенил)пиперазин дигидрохлорид (150 мг, 0,52 ммоль, 1,5-2 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между ЭСЫ и водой, экстрагируют при помощи ЭСЫ. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Μ§δΟ4, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают препаративной ЖХМС, с получением ожидаемого продукта.
ЖХМС: ΜΑ (рассчитанная): 383; т/ζ ΜΑ (наблюдаемая): 383-385 (Μ+Η).
1.2.8.2. Способ Η2: ΗΑΤυ.
В колбу загружают кислоту (1 экв.), амин (0,85 !о 1,1 экв.), ΗΑΤυ (0,85-1,1 экв.) и ΏΜΡ (или ТГФ). Добавляют ΏΙΡΕΑ (2-6 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч - 2 дней. Реакционную смесь распределяют между ΕΐΟΑο и водой, экстрагируют при помощи ΕΐΟΑο. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат (над безводным №2δΟ4, Μ§δΟ4 или на гидрофобной колонке), фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле или препаративной ЖХМС с получением ожидаемого амида.
- 78 030637
Иллюстративный синтез Соед. 237 (смесь транс изомеров)
В колбу загружают промежуточное соединение 165 (70 мг, 0,35 ммоль, 1,1 экв.), промежуточное соединение 216 (95 мг, 0,32 ммоль, 1 экв.), НАТи (127 мг, 0,34 ммоль, 1,05 экв.) и ЭМР (3 мл). Добавляют Э1РЕА (167 мкл, 0,96 ммоль, 3 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между ЕЮАс и водой, экстрагируют при помощи ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над гидрофобной колонкой, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя при помощи ЭСМ/МеОН от 100/0 до 96/4) с получением ожидаемого продукта.
ЖХмС: МА (рассчитанная): 407; т/ζ МА (наблюдаемая): 407-409 (М+Н).
1.2.8.3. Способ Н3: ВОР.
В колбу загружают кислоту (1 экв.), ЭМР (или ЭСМ), Э1РЕА или Е^ (2-6 экв.) и ВОР (0,77-1,1 экв.). Через 5-15 мин добавляют амин (0,77-1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч - 2 дней. Реакционную смесь распределяют между ЕЮАс (или ЭСМ) и водой, экстрагируют при помощи ЕЮАс (или ЭСМ). Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат (над безводным №2ЗО4, МдЗО4 или гидрофобной колонкой), фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле или препаративной ЖХМС с получением ожидаемого амида.
Иллюстративный синтез промежуточного соединения 034
В колбу загружают 4-циклобутил-4-оксомасляную кислоту (104 мг, 0,67 ммоль, 1 экв.), ЭМР (2 мл), Е^ (0,4 мл, 2,88 ммоль, 4,3 экв.) и ВОР (320 мг, 0,72 ммоль, 1,1 экв.). Через 5-15 мин добавляют 1-(3-хлорфенил)пиперазин (157 мг, 0,67 ммоль, 1 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между ΙΧΑ1 и водой, экстрагируют при помощи ЭСМ. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя при помощи ЭСМ/ЕЮАс 90/10) с получением ожидаемого продукта.
ЖХМС: МА (рассчитанная): 335; т/ζ МА (наблюдаемая): 335-337 (М+Н).
1.2.8.4. Способ Н4: СЭ1.
В колбу загружают кислоту (1 экв.), амин (1 экв.) и ЭМР.НОВ! (0,8 экв.), добавляют Э1РЕА (1,5 экв.) и Р8-СЭ1 (нагрузка 1,25 ммоль/г, 1,3 экв.) и реакционную смесь перемешивают в микроволновом реакторе при 60°С в течение 30-60 мин. Реакционную смесь фильтруют для удаления Р8-СЭ1, промывают при помощи ЕЮАс и фильтрат экстрагируют ЕЮАс и насыщенным солевым раствором. Объединенные органические слои концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле или препаративной ЖХМС с получением ожидаемого амида.
Иллюстративный синтез Соед. 379
р
- 79 030637
В колбу загружают промежуточное соединение 164 (41 мг, 0,23 ммоль, 1 экв.), промежуточное соединение 232 (60 мг, 0,23 ммоль, 1 экв.) и ОМЕ (5 мл). Добавляют НОВ! (28 мг, 0,18 ммоль, 0,8 экв.), ГИРНА (60 мкл, 0,34 ммоль, 1,5 экв.) и Ρδ-С^I (нагрузка 1,25 ммоль/г, 237 мг, 0,29 ммоль, 1,3 экв.) и реакционную смесь перемешивают в микроволновом реакторе при 60°С в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтруют для удаления Ρδ-С^I, промывают при помощи Е!ОАс и фильтрат экстрагируют Е!ОАс и насыщенным солевым раствором. Объединенные органические слои концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией (элюируя при помощи ПСМ/МеОН от 100/0 до 90/10) с получением ожидаемого продукта.
ЖХМС: МХ (рассчитанная): 468; т/ζ МХ (наблюдаемая): 469 (М+Н).
1.2.8.5. Способ Н5: реагент Мукаяма.
В колбу загружают кислоту (1 экв.), амин (1,5 экв.) и ИМЕ/ЛСМ. Добавляют Е!зN (4 экв.) и Ρδ-реагент Мукаяма (нагрузка 1,17 ммоль/г, 2 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтруют, промывают при помощи ИСМ и фильтрат концентрируют в вакууме и очищают препаративной ЖХМС с получением ожидаемого амида.
Иллюстративный синтез Соед. 005
В колбу загружают 3-(2,5-диоксо-4-фенилимидазолидин-4-ил)пропионовую кислоту (77 мг, 0,31 ммоль, 1 экв.), 1-(4-хлорфенил)пиперазин дигидрохлорид (126 мг, 0,47 ммоль, 1,5 экв.) и ОМЕ ИСМ (1 мл/4 мл). Добавляют Е!зN (169 мкл, 1,25 ммоль, 4 экв.) и Ρδ-реагент Мукаяма (нагрузка 1,17 ммоль/г, 540 ммг, 0,63 ммоль, 2 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтруют, промывают при помощи ИСМ и фильтрат концентрируют в вакууме и очищают препаративной ЖХМС с получением ожидаемого продукта.
ЖХМС: МХ (рассчитанная): 427; т/ζ МХ (наблюдаемая): 427-429 (М+Н).
1.2.9. Общий способ I: функционализация конечного соединения.
Способ Н:ацетилирование
К раствору аминопроизводного (1 экв.) в пиридине добавляют уксусный ангидрид (1,02 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4-16 ч, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемого ацетамида.
Иллюстративный синтез Соед. 223
К раствору Соед. 180 (150 мг, 0,33 ммоль, 1 экв.) в пиридине (2 мл) добавляют уксусный ангидрид (320,34 ммоль, 1,02 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя при помощи ПСМ/МеОН от 100/0 до 90/10) с получением ожидаемого продукта.
ЖХМС: МХ (рассчитанная): 456; т/ζ МХ (наблюдаемая): 456-458 (М+Н).
Способ П: удаление защитной группы Ν-Вос
К раствору Ν-трет-бутоксикарбонильного производного (1 экв.) в смеси ПСМ/МеОН добавляют НС1 4н. в диоксане (от 10 до 20 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч - 2 дней и концентрируют в вакууме. Остаток либо очищают препаративной ВЭЖХ, либо растворяют в ПСМ/МеОН, нейтрализуют путем добавления основания (ΝΙ13 в МеОН (7н.) или №11СО3) и очищают на δСX колонке или флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемого амина.
- 80 030637
Иллюстративный синтез Соед. 241
К раствору Соед. 235 (39 мг, 0,076 ммоль, 1 экв.) в смеси ^СΜ/ΜеΟΗ (1,5мл/1мл) добавляют НС1 4н. в диоксане (0,37 мл, 1,51 ммоль, 20 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ^СΜ/ΜеΟΗ, нейтрализуют путем добавления МН3 в ΜеΟΗ (7н., 110 мкл, 0,75 ммоль, 10 экв.) и очищают на 8СХ-2 колонке (элюируя последовательно при помощи ^СΜ/ΜеΟΗ/NΗз: 8/1/1, 6/3/1 и 0/9/1) с получением ожидаемого продукта.
ЖХМС: (рассчитанная): 409; т/ζ (наблюдаемая): 410 (М+Н).
1.2.9.3. Способ Ι3: алкилирование
К раствору аминопроизводного (1 экв.) в ЭМР добавляют Κ:ίΌ3 (3 экв.), затем бензилбромид (1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч - 4 дней, гасят путем добавления воды и экстрагируют при помощи ΗΐΟΑί'. Органические слои объединяют, промывают насыщенным солевым раствором, сушат путем фильтрования на гидрофобной колонке, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемого бензиламина.
Иллюстративный синтез Соед. 181
К раствору Соед. 180 (200 мг, 0,444 ммоль, 1 экв.) в ЭМР (2 мл) добавляют К:СО3 (184 мг, 1,331 ммоль, 3 экв.), затем бензилбромид (76 мг, 0,444 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, гасят путем добавления воды и экстрагируют при помощи ΗΐΟΑί'. Органические слои объединяют, промывают насыщенным солевым раствором, сушат путем фильтрования на гидрофобной колонке, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью ЭСМ/изопропиловый спирт от 100/0 до 90/10) с получением ожидаемого продукта.
ЖХМС: (рассчитанная): 504; т/ζ (наблюдаемая): 504-506 (М+Н).
1.2.9.4. Способ Ι4: О-дебензилирование
К раствору бензилокси-производного (1 экв.) в безводном ТГФ или ΜеΟΗ в атмосфере аргона добавляют Ρά(ΟΠ)2/Ο Реакционную смесь перемешивают в атмосфере Н2 при комнатной температуре в течение 5 ч - 2 дней, затем фильтруют на се1риге Р65. Фильтрат концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемого спирта.
- 81 030637
Иллюстративный синтез Соед. 268 (смесь транс-изомеров)
К раствору промежуточного соединения 062 (70 мг, 0,15 ммоль, 1 экв.) в безводном ТГФ (75 мл) в атмосфере аргона добавляют Рс1(()11)2/С (35 мг, 50% мас./мас.). Реакционную смесь дегазируют с использованием 3 циклов вакуум/заполнение водородом и перемешивают в атмосфере Н2 при комнатной температуре в течение 2 дней затем фильтруют на се1риге Р65. Фильтрат концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя при помощи ^СМ/МеΟН от 100/0 до 95/5) с получением ожидаемого продукта.
ЖХМС: МУ (рассчитанная): 392; т/ζ МУ (наблюдаемая): 429-431 (М+Н).
1.2.9.5. Способ 15: двухстадийная функционализация путем реакции Сузуки
О8=Аг, 11е1Аг.
Стадия ΐ).
В сосуд загружают бром-производное (1 экв.), бис-(пинаколато)дибор (1,2 экв.), 1<()Ас (3 экв.) и диоксан, дегазируют при помощи Ν2. Добавляют ΡύΟ2(ύρρί) (0,05 экв.), сосуд герметично закрывают и перемешивают при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют на се1риге Р65, промывают при помощи ΕΐΟΑ^ Фильтрат концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемого боронового эфира.
Стадия ΐΐ).
В сосуд загружают бороновый эфир, полученный на предыдущей стадии (1 экв.), арилгалогенид (1,1-1,2 экв.), №2С(')3 (3 экв.) и смесь диоксан/вода (9/1), дегазируемую при помощи Ν2. Добавляют ΡύΟ2(ύρρί) (0,05-0,2 экв.), сосуд герметично закрывают и перемешивают при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют на се1риге Р65, промывают при помощи ΕΐΟΑ^ Фильтрат концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле или препаративной ВЭЖХ с получением ожидаемого соединения.
Иллюстративный синтез Соед. 372
Стадия ΐ). 5-Циклопропил-5-(3-{(8)-3-метил-4-[3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2ил)фенил]пиперазин-1-ил}-3-оксопропил)имидазолидин-2,4-дион.
В сосуд загружают Соед. 270 (90 мг, 0,200 ммоль, 1 экв.), бис-(пинаколато)дибор (61 мг, 0,240 ммоль, 1,2 экв.), ΚΟΑс (59 мг, 0,601 ммоль, 3 экв.) и диоксан (2 мл), дегазируемый при помощи Ν2. Добавляют Р0С12(дрр1) (7 мг, 0,010 ммоль, 0,05 экв.), сосуд герметично закрывают и перемешивают при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют на се1риге Р65, промывают при помощи ΕΐΟΑ^ Фильтрат концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя при помощи ОСМ МеΟН от 100/0 до 97/3) с получением ожидаемого боронового эфира.
ЖХМС: МУ (рассчитанная): 496; т/ζ МУ (наблюдаемая): 497 (М+Н).
Стадия ΐΐ). 5 -Циклопропил-5-{3-[(8)-3 -метил-4-(3 -пиразин-2-илфенил)пиперазин-1 -ил] -3 оксопропил}имидазолидин-2,4-дион.
В сосуд загружают бороновый эфир, полученный на предыдущей стадии (86 мг, 0,173 ммоль, 1 экв.), йодпиразин (39 мг, 0,191 ммоль, 1,1 экв.), Νη2ΟΟ3 (100 мг, 0,520 ммоль, 3 экв.) и смесь диоксан/вода (2,5 мл, 9/1), дегазируемую при помощи Ν2. Добавляют РдС12(дрр!) (7 мг, 0,009 ммоль, 0,05 экв.), сосуд герметично закрывают и перемешивают при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют на се1риге Р65, промывают при помощи ΕΐΟΑ^ Фильтрат концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя при помощи ^СМ/МеΟН от 100/0 до 95/5) с получением ожидаемого продукта.
- 82 030637
ЖХМС: МА (рассчитанная): 449; т/ζ МА (наблюдаемая): 450 (М+Н). 1.2.9.6. Способ 16: реакция Сузуки
где О8=Аг, Не!Аг.
В сосуд загружают бром-производное(1 экв.), бороновую кислоту или бороновый эфир (1,3-2 экв.), №ъСХ')3 (3 экв.) и смесь диоксан/вода (9/1), дегазируемую при помощи Ν2. Добавляют ΡάΟ2(άρρί) (0,050,2 экв.), сосуд герметично закрывают и перемешивают при 90°С в течение 3-20 ч. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют при помощи ΕΏΑο. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат (фильтрование над гидрофобной колонкой или безводным Мд8О4), концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле или препаративной ВЭЖХ с получением ожидаемого соединения.
Иллюстративный синтез Соед. 281
В сосуд загружают Соед. 270 (100 мг, 0,223 ммоль, 1 экв.), пиридин-4-бороновую кислоту (55 мг, 0,445 ммоль, 2 экв.), №2СО3 (128 мг, 0,668 ммоль, 3 экв.) и смесь диоксан/вода (2 мл, 9/1), дегазируемую при помощи Ν2. Добавляют ΡάΟ2(άρρί) (36 мг, 0,045 ммоль, 0,2 экв.), сосуд герметично закрывают и перемешивают при 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют при помощи ΕΏΑο. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором NаНСО3, насыщенным солевым раствором, сушат путем фильтрования на гидрофобной колонке, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя при помощи ИСМ/МеОН от 100/0 до 94/6) с получением ожидаемого продукта.
ЖХМС: МА (рассчитанная): 448; т/ζ МА (наблюдаемая): 449 (М+Н).
Пример 2. Получение соединений по настоящему изобретению.
2.1. Метил 2-[4-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксопропил]-2,5-диоксоимидазолидин-4ил]ацетат (Соед. 182) и 2-[4-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксопропил]-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил]уксусная кислота (Соед. 183)
В сосуд загружают Соед. 188 (1,61 г, 3,2 ммоль, 1 экв.), диоксан (5 мл) и НС1 4н. в диоксане (5 мл). Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 20 ч, концентрируют в вакууме и очищают флэшхроматографией на силикагеле (элюируя при помощи ОСМ/ЮОАс 60/40 до 10/90, затем ИСМ/МеОН 90/10) с получением Соед. 182 (ЖХМС: МА (рассчитанная): 457; т/ζ МА (наблюдаемая): 457-459 (М+Н)) и Соед. 183 (ЖХМС: МА (рассчитанная): 443; т/ζ МА (наблюдаемая): 443-445 (М+Н)).
2.2. трет-Бутил 2-[4-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксопропил]-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил]ацетат (Соед. 188)
Стадия ΐ). 4-[4-(3,5-Дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-4-оксомасляная кислота.
В колбу загружают янтарный ангидрид (2,38 г, 24 ммоль, 1,1 экв.) и 1-(3,5-дихлорфенил)пиперазин (5 г, 22 ммоль, 1 экв.) и толуол (100 мл). Реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя при помощи ОСМ/МеОН от 100/0 до 80/20) с получением карбоновокислотного производного.
- 83 030637
Стадия ΐΐ). трет-Бутиловый эфир 6-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3,6-диоксогексановой кислоты.
К раствору карбоновой кислоты, полученной на предыдущей стадии (7,29 г, 22 ммоль, 1 экв.), в □СМ (125 мл) добавляют ОМАО (0,537 г, 4,4 ммоль, 0,2 экв.), ΕϋΟ4Ο (5,06 г, 26,4 ммоль, 1,2 экв.) и Εΐ3Ν (9,2 мл,66 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, затем добавляют раствор 2,2-диметил[1,3]диоксан-4, 6-диона (3,8 г, 26,4 ммоль, 1,2 экв.) в ОСМ (25 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют □МАО (1 г) и ΕϋΟ4Ο (1,5 г) и реакционную смесь перемешивают при 40°С в течение 2 ч, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя при помощи БСМ/МеОН от 100/0 до 90/10). Остаток поглощают в толуоле (100 мл) и добавляют ΐ-ВиОН (5,8 мл,61 ммоль). Реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью гексан/БЮАс 70/30 до 30/70) с получением ожидаемого β-кетоэфира.
Стадия ΐΐΐ). трет-Бутил 2-[4-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксопропил]-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил]ацетат.
Исходя из указанного выше β-кетоэфира, ожидаемый продукт получают в соответствии со способом Р.
ЖХМС: (рассчитанная): 499; т/ζ (наблюдаемая): 499-501 (М+Н).
2.3. 2-[4-[3-[4-(3,5-Дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксопропил]-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил]-Ы(2-гидроксиэтил)ацетамид (Соед. 189)
В сосуд загружают Соед. 182 (150 мг, 0,32 ммоль, 1 экв.), 2-аминоэтанол (193 мкл, 3,2 ммоль, 10 экв.) и ΕίОН (2 мл). Реакционную смесь нагревают при 160°С в течение 1 ч в микроволновом реакторе, концентрируют в вакууме и очищают препаративной ЖХМС с получением ожидаемого продукта.
ЖХМС: М^ (рассчитанная): 486; т/ζ М^ (наблюдаемая): 486-488 (М+Н).
2.4. 5-[3-[4-(3,5-Дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксопропил]-5-(2-метилсульфонилэтил)имидазолидин-2,4-дион (Соед. 218)
К раствору Соед. 197 (40 мг, 0,084 ммоль, 1 экв.) в ОСМ (2 мл) при 0°С добавляют метахлорпероксибензойную кислоту (32 мг, 0,186 ммоль, 2,2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 45 мин, затем при комнатной температуре в течение 24 ч, гасят насыщенным раствором NаНСО3, экстрагируют при помощи БСМ. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат путем фильтрования на гидрофобной колонке и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя при помощи БСМ/МеОН от 100/0 до 98/2) с получением ожидаемого продукта.
ЖХМС: М^ (рассчитанная): 505; т/ζ М^ (наблюдаемая): 505-507 (М+Н).
2.5. ^)-Циклопропил-5- [3 - [^)-4-(3,5-дифторфенил)-3 -метилпиперазин-1 -ил]-3оксопропил]имидазолидин-2,4-дион (Соед. 255)
- 84 030637 (З)-Гидантоинпропионовую кислоту (промежуточное соединение 163, 50 г, 0,24 моль, 1,1 экв.) растворяют в ЭМР (360 мл). Добавляют амингидрохлорид (61 г, 0,21 моль, 1 экв.), ЭРРЕА (148 мл, 0,84 моль, 4 экв., добавляют через стеклянную воронку в течение 2 мин), ЕЭС-НС1 (45 г, 0,24 моль, 1,1 экв.) и НОВ! гидрат (4,95 г, 0,032 моль, 0,15 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь выливают в холодную перемешиваемую воду (1,8 л) и перемешивают в течение 45 мин. Образовавшийся небольшой осадок отфильтровывают через черную ленту. Фильтрат экстрагируют при помощи Е!ОАс (2x650 мл и 300 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (2x800 мл и 500 мл), насыщенным солевым раствором (2x500 мл), сушат над Ыа2ЗО4 и концентрируют в вакууме. Этот остаток очищают флэшхроматографией на силикагеле (элюируя при помощи ЭСМ МеОНМН3 100/0/0 до 90/5/0,5) с получением желаемого соединения.
Хиральная ВЭЖХ: эи > 99,4%.
Условия, используемые для определения энантиомерного избытка, следующие: колонка: С1ига1Рак 1С (250x4,6 мм), 5 мкм, при комнатной температуре; подвижная фаза: гептан/этанол ЭЕА (70/30/0,1, об./об./об.);
скорость потока 1 мл/мин.
2.7. 5-Циклопропил-5-[3-[(33)-3-метил-4-пиридазин-3-илпиперазин-1-ил]-3-оксопропил]имидазолидин-2,4-дион (Соед. 302)
К раствору Соед. 285 (72 мг, 0,177 ммоль, 1 экв.) в Е!ОН (3,7 мл) и ЭМР (0,7 мл) добавляют Е!3Ы (0,2 мл, 1,44 ммоль, 8 экв.) и реакционную смесь нагревают при 40°С для повышения растворимости. Добавляют Ра/С 10% (14 мг) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (ЭСМ/МеОН от 100/0 до 94/6) с получением ожидаемого продукта.
ЖХМС: МШ (рассчитанная): 372; т/ζ МШ (наблюдаемая): 373 (М+Н).
2.8. 5-[3-[(33)-4-(3,4-Дифторфенил)-3 -метилпиперазин-1 -ил] -2-метил-3-оксопропил] -5-(1метилазетидин-3-ил)имидазолидин-2,4-дион (Соед. 399)
К суспензии Соед. 247 (55 мг, 0,13 ммоль, 1,0 экв.) в МеСЫ (1 мл) добавляют формальдегид в водном растворе (37 мас.%, 37 мкл, 0,51 ммоль, 4,0 экв.) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляют цианоборогидрид натрия (16 мг, 0,25 ммоль, 2,0 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют триацетоксиборогидрид натрия (53 мг, 0,25 ммоль, 2,0 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют водный раствор ИаНСО3 (1 мл) и смесь концентрируют досуха. Остаток очищают флэшхроматографией на силикагеле КР-ΝΙI типа (элюируя при помощи ЭСМ/МеОН от 100/0 до 95/5) с получением ожидаемого продукта.
ЖХМС: МШ (рассчитанная): 449; т/ζ МШ (наблюдаемая): 450 (М+Н).
2.9. 2-[4-[3-[4-(4-Хлор-3-метилфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксопропил]-2,5-диоксоимидазолидин-4ил]-И-(2-гидроксиэтил)ацетамид (Соед. 402)
- 85 030637
Стадия ΐ). (4-{3-[4-(4-Хлор-3 -метилфенил)пиперазин-1 -ил] -3 -оксопропил] -2,5-диоксоимидазолидин-4-ил] уксусная кислота.
В колбу загружают промежуточное соединение 116 (30 мг, 0,06 ммоль 1,0 экв.) и раствор НС1 в диоксане (4,0 М, 630 мкл, 40 ммоль, 2,5 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем разбавляют водой и экстрагируют 3 раза при помощи БСМ. Объединенные органические слои сушат над безводным №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого продукта.
ЖХМС: МУ (рассчитанная): 422; т/ζ МУ (наблюдаемая): 423 (М+Н).
Стадия ΐΐ).
Карбоновую кислоту (18 мг, 0,04 ммоль, 1,0 экв.) и 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3триазоло[4,5-Ь]пиридиний-3-оксид гексафторфосфат (18 мг, 0,05 ммоль, 1,1 экв.) перемешивают в ОМЕ (0,5 мл) при комнатной температуре. Через 30 мин добавляют этаноламин (2,6 мкл, 0,04 ммоль, 1,0 экв.); реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем разбавляют водой и экстрагируют 3 раза при помощи БСМ. Объединенные органические слои сушат над безводным №28О4, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают препаративной ВЭЖХ с получением ожидаемого продукта.
ЖХМС: МУ (рассчитанная): 465; т/ζ МУ (наблюдаемая): 466 (М+Н).
2.10. (58)-5-[3-[4-(о-Толил)пиперазин-1-ил]-3-оксопропил]-5-фенил-имидазолидин-2,4-дион (Соед. 027): хиральное разделение методом хиральной ВЭЖХ
Соед. 007 очищают методом хиральной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: СЫга1Рак ΑΌ (250x21,7 мм), 20 мкм; подвижная фаза: 100% БЮН;
скорость потока: 20 мл/мин.
Эта очистка дает ожидаемый продукт в виде единственного энантиомера.
2.11. (5 8)-5-Циклопропил-5-[(28)-3- [(3 8)-4-(3,4-дифторфенил)-3-метилпиперазин-1 -ил] -2-метил-3 оксопропил]имидазолидин-2,4-дион (Соед. 212): хиральное разделение при помощи 8ЕС
Соед. 191 очищают при помощи 8ЕС с использованием следующих условий: оборудование: Уа1егз ТНаг 8ЕС ргер 100; колонка: СЫга1Рак ΓΑ (30x250 мм), 5 мкм;
подвижная фаза: изократический режим 25% 1РгОН/БСМ (80/20) и 75% СО2; скорость потока: 100 мл/мин.
Соед. 191 растворяют в 1РгОН (7 об.) и БСМ (3 об.) (приблизительно 50 мг/мл), объем вводимой пробы 1500 мкл, который соответствует нагрузке на колонку 75 мг на одну инжекцию. Эта очистка дает ожидаемый продукт в виде единственного энантиомера.
2.12. (5К)-5-[(28)-3-[(38)-4-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-метилпиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксопропил]5-метилимидазолидин-2,4-дион (Соед. 265): хиральное разделение при помощи 8ЕС.
Соед. 405 очищают при помощи 8ЕС, используя следующие условия:
оборудование: Уа1егз ТНаг 8ЕС ргер 100;
колонка: СЫга1Рак ΓΑ (30x250 мм), 5 мкм;
подвижная фаза: изократический режим 20% 1РгОН и 80% СО2;
скорость потока: 100 мл/мин.
Соед. 405 растворяют в 1РгОН (2 об.) и ацетонитриле (1 об.) (приблизительно 4,5 мг/мл). Объем вводимой пробы 1500 мкл, который соответствует нагрузке 6,75 мг на колонку на одну инжекцию. Эта очистка дает ожидаемый продукт Соед. 265 в виде единственного энантиомера.
- 86 030637
2.13. (З)-5-((З)-3-((З)-4-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-метил-3-оксопропил)-5(метоксиметил)имидазолидин-2,4-дион (Соед. 331): хиральное разделение при помощи ЗРС.
Соед. 406 очищают при помощи ЗРС с использованием следующих условий:
оборудование: Ша1егз ТИаг ЗРС ргер 100;
колонка: СЫга1Рак 1А (20x250 мм), 5 мкм;
подвижная фаза: изократический режим 35% ЕЮН и 65% СО2;
скорость потока: 100 мл/миню
Соед. 406 растворяют в ЕЮН (70 мл) (приблизительно 20 мг/мл). Объем вводимой пробы 1500 мкл, который соответствует нагрузке 30 мг на колонку на одну инжекцию, общее количество загружаемых проб: 49. Эта очистка дает ожидаемый продукт Соед. 331 в виде единственного энантиомера.
2.14. трет-Бутиловый эфир (З)-3-метил-4-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты - предшественник промежуточного соединения 237
Стадия ΐ). трет-Бутиловый эфир (З)-4-циано-3-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты. трет-Бутиловый эфир (З)-3-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты (1 г, 4,99 ммоль, 1 экв.) суспендируют в ацетонитриле (20 мл), добавляют Κ2ί'Ό3 (1,851 г, 13,4 ммоль, 2,7 экв.) и суспензию перемешивают в течение 10 мин, затем добавляют ΒγΡ'Ν (5,0 М в ацетонитриле, 1,248 мл,6,24 ммоль, 1,25 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и фильтруют; твердое вещество промывают при помощи ЕЮАс и фильтрат концентрируют в вакууме с получением ожидаемого циано-производного.
ЖХМС: МШ (рассчитанная): 225; т/ζ МШ (наблюдаемая): 226 (М+Н).
Стадия ϊϊ). трет-Бутиловый эфир (З)-4-(№гидроксикарбамимидоил)-3-метилпиперазин-1карбоновой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира (З)-4-циано-3-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты (500 мг, 2,22 нмоль, 1 экв.) в ЕЮН (10 мл), добавляют гидроксиламин гидрохлорид (261 мг, 3,75 ммоль, 1,5 экв.) и Е!3К (869 мкл,6,25 ммоль, 2,5 экв.) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, концентрируют в вакууме с получением ожидаемого Ν-гидроксиамидинового производного, которое используют как таковое на следующей стадии реакции.
Стадия ΐΐΐ). трет-Бутиловый эфир (З)-3-метил-4-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиперазин-1карбоновой кислоты.
Неочищенное Ν-гидроксиамидиновое производное (2,22 ммоль, 1 экв.) растворяют в пиридине (10 мл) и добавляют ацетилхлорид (266 мкл, 3,75 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 120°С в течение 1 ч, выливают в воду, экстрагируют при помощи ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным ^^Ο^ фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого продукта (предшественник промежуточного соединения 237).
ЖХМС: МШ (рассчитанная): 282; т/ζ МШ (наблюдаемая): 283 (М+Н).
2.15. 4-Циклопропил-1-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидрокси-бутан-1,4-дион (промежуточное соединение 053) и бензил 2-(циклопропанкарбонил)-4-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3этокси-4-оксобутаноат (промежуточное соединение 054)
- 87 030637
Стадия ΐ). Бензиловый эфир 3-циклопропил-3-оксопропионовой кислоты и [4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]оксоацетальдегид.
В колбу загружают кислоту Мельдрума (50,3 г, 349 ммоль, 1,0 экв.), ЭСМ (300 мл) и пиридин (90 мл, 1,1 моль, 3,2 экв.) и охлаждают на ледяной бане. К полученному раствору добавляют по каплям циклопропанкарбонилхлорид (35,0 мл, 386 ммоль, 1,1 экв.). Через 2 ч охлаждающую баню удаляют. Через 16 ч смесь объединяют с водным раствором НС1 (2н., 700 мл) и ЭСМ (200 мл) в делительной воронке и перемешивают. Органическую фазу собирают и промывают водным раствором НС1 (2н.) (500 мл), насыщенным солевым раствором (500 мл) и сушат над Мд8О4 и активированном угле. После фильтрования летучие вещества удаляют на роторном испарителе. Остаток объединяют с толуолом (100 мл) и бензиловым спиртом (37 мл, 356 ммоль, 1,02 экв.) в круглодонной колбе, снабженной обратным холодильником, и нагревают при кипячении с обратным холодильником. Через 16 ч смеси дают охладиться до комнатной температуры. Летучие вещества удаляют на роторном испарителе с получением неочищенного продукта.
Стадия ίί). 4-Циклопропил-1-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидрокси-бутан-1, 4-дион и бензиловый эфир 2-циклопропанкарбонил-4-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-этокси-4оксомасляной кислоты.
В сосуд загружают промежуточное соединение 149 (127 мг, 0,44 ммоль, 1,0 экв.), β-кетоэфир со стадии ΐ) (189 мг, 0,90 ммоль, 2,0 экв.) и ЭСМ (2 мл). Через 16 ч летучие вещества удаляют на роторном испарителе. Остаток объединяют с Р0(ОН)2/С (20%) (81 мг, 0,12 ммоль, 0,26 экв.), этанолом (8 мл) и циклогексеном (2,0 мл, 20 ммоль, 45 экв.) в круглодонной колбе и нагревают при кипячении с обратным холодильником. Через 1 ч смесь фильтруют через пробку с1агсе1 на воронке из спекшегося стекла. Летучие вещества удаляют на роторном испарителе. Остаток загружают на колонку с силикагелем и элюируют при помощи ΕίОΑс ЭСМ (1:9) с получением промежуточного соединения 053.
Побочный продукт промежуточного соединения 054 получают, когда стадию ΐν) осуществляют в большем масштабе и концентрации:
В круглодонную в колбу загружают альдегид, синтезированный на стадии ΐΐΐ) (3,72 г, 12,9 ммоль, 1,0 экв.), β-кетоэфир со стадии ΐ) (7,10 г, 32,5 ммоль, 2,5 экв.) и ЭСМ (10 мл) и оставляют на открытом воздухе. Через 16 ч летучие вещества удаляют на роторном испарителе. Остаток объединяют с Р0(ОН)2/С (10%) (2,06 г, 1,47 ммоль, 0,11 экв.), этанолом (100 мл) и циклогексеном (25 мл, 250 ммоль, 19 экв.) в круглодонной колбе и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч и затем дают охладиться до комнатной температуры. Смесь фильтруют через фильтровальную бумагу и летучие вещества удаляют на роторном испарителе. Остаток загружают на колонку с силикагелем и элюируют при помощи ΕίОΑс/^СМ (1/20) с получением промежуточного соединения 054 (3,55 г).
2.16. 4-Циклопропил-1-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-метоксибутан-1,4-дион (промежуточное соединение 05б)
Стадия ΐ). Бензиловый эфир 2-циклопропанкарбонил-4-[4-(3,5-дихлофенил)пиперазин-1-ил]-3метокси-4-оксомасляной кислоты.
В колбу загружают промежуточное соединение 054 (289 мг, 0,54 ммоль, 1,0 экв.) и МеОН (8 мл) и нагревают при 60°С. Через 16 ч летучие вещества удаляют из фильтрата на роторном испарителе. Остаток загружают на колонку с силикагелем и элюируют при помощи ΕίОΑс/^СМ (1:20) с получением ожидаемого промежуточного соединения.
Стадия ΐΐ) 4-Циклопропил-1-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-метокси-бутан-1,4-дион (промежуточное соединение 056).
Промежуточное соединение со стадии ΐ) перемешивают с МеОН (20 мл), Р0(ОН)2/С (10%) (45 мг, 0,032 ммоль, 0,10 экв.) и циклогексеном (4 мл, 39,5 ммоль, 120 экв.) в круглодонной колбе и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. Через 2 ч смесь фильтруют через фильтровальную бумагу. Летучие вещества удаляют из фильтрата на роторном испарителе. Остаток загружают на колонку с силикагелем и элюируют при помощи ΕίОΑс/^СМ (1:9) с получением промежуточного соединения 056.
- 88 030637
2.17. 6-трет-Бутокси-4,6-диоксогексановая кислота (промежуточное соединение 129)
Раствор н-бутиллития (1,6М в гексане) (25 мл, 40 ммоль, 2,0 экв.) добавляют при 0°С к перемешиваемому раствору 1, 1, 1, 3,3,3-гексаметилдисилазана (8,5 мл, 41 ммоль, 2,04 экв.) в безводном ТГФ (17 мл). После охлаждения до -78°С к раствору добавляют трет-бутилацетат (5,44 мл, 40 ммоль, 2,0 экв.) в течение 20 мин и перемешивание продолжают в течение 45 мин. Полученный раствор α-литиоуксусного эфира добавляют по каплям в течение 30 мин к раствору янтарного ангидрида (2 г, 20 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (24 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 3 ч на бане метанол/сухой лед, при этом температуре дают повыситься до -20°С. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, затем добавляют концентрированную НС1 (4 мл) и воду (25 мл). Органический растворитель упаривают и полученный водный раствор доводят до рН 2 и затем экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, сушат над №28Ο4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением ожидаемого продукта (используют на следующей стадии без дополнительной очистки).
2.18. трет-Бутил 2-(бензилоксиметил)-4-оксопентаноат (промежуточное соединение 137)
К раствору промежуточного соединения 138 (530 мг, 2,24 ммоль, 1 экв.) в толуоле (7 мл) добавляют Ν,Ν-диметилформамид ди-трет-бутилацеталь (2,69 мл, 11,2 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь нагревают при 100°С в герметично закрытой пробирке в течение 4,5 ч, гасят путем добавления насыщенного раствора NаΗСΟ3 при 0°С, экстрагируют при помощи ΕΐΟΑ^ Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором NаΗСΟ3, насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Ν28Ο4, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/ЕЮ^ от 100/0 до 60/40) с получением ожидаемого продукта.
ЖХМС: ММ (рассчитанная): 292; т/ζ ММ (наблюдаемая): 315 (М+№)
2.19. трет-Бутиловый эфир (8)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 110)
Смесь γ-кетоэфира трет-бутилового эфира 4-циклопропил-4-оксомасляной кислоты (120 г, 605 ммоль, 1 экв.), (ΝΙΙ.ιΥίΧΟ (494 г, 5,15 моль, 8,5 экв.), NаСN (60 г, 1,45 моль, 2,4 экв.), IΙ2Ο (600 мл) и этанола (600 мл) нагревают при 60°С в течение 18 ч в герметично закрытом реакторе. Реакционную смесь выливают в смесь βίΟΑο (900 мл) и воды (900 мл) и водный слой дополнительно экстрагируют при помощи βίΟΑο (3х60О мл). Органический слой концентрируют, пока не останется только около 100 мл ЕЮ^, и добавляют 500 мл петролейного эфира по каплям с получением ожидаемого гидантоинового производного промежуточного соединения 110.
2.20. трет-Бутил Ν-[6-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]-5-метил-3,6-диоксогексил]карбамат (промежуточное соединение 150)
Стадия ΐ). 6-Амино- 1-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]-2-метилгексан-1,4-дион.
К раствору промежуточного соединения 021 (341 мг, 0,68 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (27 мл) добавляют метиламин (40% в воде) (845 мкл). Перемешивание затем продолжают при комнатной температуре в течение ночи. Органический растворитель затем удаляют при пониженном давлении и водный остаток разбавляют водой и Κ^Ο3 (10%) и экстрагируют этилацетатом несколько раз. Объединенный органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, затем сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, с получением неочищенного соединения, используемого непосредст- 89 030637 венно на следующей стадии.
Стадия ΐΐ). трет-Бутил \-[6-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-5-метил-3,6-диоксогексил]карбамат (промежуточное соединение 150).
Неочищенный продукт со стадии ΐ) перемешивают в ТГФ/МеОН (1/1) (14 мл). Добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (445 мг, 2,04 ммоль, 3 экв.) и смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч. Органические растворители удаляют и неочищенное вещество очищают флэш-хроматографией (ЭСМ/Е12О от 100/0 до 0/100 и затем ЭСМ/МеОН от 100/0 до 90/10) с получением ожидаемого промежуточного соединения.
ЖХМС: МУ (рассчитанная): 472; т/ζ МУ (наблюдаемая): 472-474-476 (М+Н).
2.21. трет-Бутил 2-метил-4-оксобутаноат (промежуточное соед.153)
В трехгорлую колбу загружают раствор алкенового промежуточного соединения 148 (6,3 г, 37 ммоль, 1 экв.) и Судана III (кат.) в Г)СМ и охлаждают при -78°С. 03 барботируют через реакционную смесь, пока цвет не станет темно-синим. Реакционную смесь продувают Ν2 в течение 30 мин, добавляют Ме23 и реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным М§ЗО4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/ЕЮАс от 100/0 до 80/20) дает ожидаемый продукт.
2.22. 2-Метокси-4-метилпент-4-еновая кислота (промежуточное соединение 154)
Стадия ΐ). 2-Метилаллиловый эфир метокси-уксусной кислоты.
К раствору метокси-уксусной кислоты (15,54 г, 173 ммоль, 1,1 экв.) и 2-метилпроп-2-ен-1-ола (14,5 мл, 172 ммоль, 1 экв.) в пиридине (100 мл) при 0°С добавляют п-толуолсульфонилхлорид (33,08 г, 173 ммоль, 1 экв.). Через 1 ч охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и объединяют с ЕЮАс и добавляют насыщенный раствор №11СО3. Органический слой собирают, промывают 1н. раствором НС1, водой, насыщенным солевым раствором, сушат над безводным М§ЗО4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого сложного эфира, который используют как таковой на следующей стадии.
ЖХМС: МУ (рассчитанная): 144; т/ζ МУ (наблюдаемая): 145 (М+Н); 167 (М+№).
Стадия ΐΐ). 2-Метокси-4-метилпент-4-еновая кислота (промежуточное соединение 154).
К раствору сложного эфира (1 г, 6,94 ммоль, 1 экв.) в безводном Е12О (10 мл) добавляют Βΐ3Ν (1 мл, 7,17 ммоль, 1,03 экв.) и триметилсилилтрифторметансульфонат (1,3 мл, 7,18 ммоль, 1,03 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, добавляют раствор К2СО3 (5,45 г, 39,4 ммоль, 5,68 экв.) в воде (20 мл). Через 30 мин реакционную смесь объединяют с Е12О, водный слой собирают, охлаждают на ледяной бане и рН доводят до 2 при помощи Н3РО4 (85%). Раствор насыщают №С1 и экстрагируют при помощи Е12О. Объединенные органические слои сушат над безводным М§ЗО4, фильтруют, концентрируют в вакууме с получением ожидаемого продукта, который используют как таковой на следующей стадии.
ЖХМС: МУ (рассчитанная): 144; т/ζ МУ (наблюдаемая): 143 (М-Н).
2.23. 3-(4-Циклопропил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)пропановая кислота (промежуточное соединение 162) и 3-[(43)-4-циклопропил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил]пропановая кислота (промежуточное соединение 163)
Стадия ΐ). 3-(4-Циклопропил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)пропановая кислота (промежуточное соединение 162).
В колбу загружают раствор гидантоина (200 г, 746 ммоль, 1 экв.) в диоксане (100 мл) и охлаждают на ледяной бане, медленно добавляют НС1 6н. в диоксане (1 л). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и концентрируют в вакууме. Полученное твердое вещество суспен- 90 030637 дируют в 240 мл ацетонитрила, затем перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч и дают охладиться до комнатной температуры при перемешивании. Полученное твердое вещество выделяют путем фильтрования, промывают два раза ацетонитрилом (2x30 мл) и в завершение сушат в вакууме при 45°С с получением ожидаемой карбоновой кислоты.
Стадия ίί). 3-[(48)-4-Циклопропил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил]пропановая кислота (промежуточное соединение 163).
Рацемическую гидантоин-пропионовую кислоту разделяют при помощи 8РС с получением быстро элюируемого изомера ((К)-энантиомер) и медленно элюируемого изомера ((8)-энантиомер). Очистку осуществляют в 2 стадии.
Условия первого разделения: препаративная 8РС;
колонка: СЫта1Рак ΆΌ (300x50 мм в.д.), 10 мкм; подвижная фаза: А для СО2 и В для этанола; градиент: В 45%;
скорость потока: 200 мл/мин; обратное давление: 100 бар; температура колонки: 38°С; длина волны: 220 нм; время цикла: -10,0 мин.
Соединение растворяют в метаноле до ~120 мг/мл и загружают в колонку (16 мл на одну инжекцию). После разделения фракции сушат на роторном испарителе с получением желаемых изомеров.
Условия второго разделения:
препаративная ВЭЖХ;
колонка: С18 (250x50 мм в.д.);
подвижная фаза: А для Н2О и В для ацетонитрила;
градиент: В 5-20% за 15 мин линейно;
скорость потока: 80 мл/мин;
длина волны: 220 нм.
Соединение растворяют в метаноле (~100 мг/мл) и загружают в колонку (10 мл на одну инжекцию). После разделения фракцию концентрируют на роторном испарителе и оставшийся водный слой лиофилизируют.
2.24. 4-Циклопропил-2-метил-4-оксобутановая кислота (промежуточное соединение 155)
Стадия ί). Этиловый эфир 3-циклопропил-3-оксопропионовой кислоты.
К раствору кислоты Мельдрума (2,2-диметил[1,3]диоксан-4,6-дион, 50,10 г, 0,347 моль, 1 экв.) в ЭСМ (500 мл) и пиридине (90 мл, 1,11 моль, 3,2 экв.) при 0°С добавляют по каплям циклопропанкарбонилхлорид (35 мл, 0,386 моль, 1,1 экв.).
Через 2 ч охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и объединяют с раствором НС1 2н. Органический слой собирают, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Мд8О4, фильтруют над активированным углем и концентрируют в вакууме. Этот остаток поглощают в этанол (300 мл) и перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/ЕЮЛс 80/20) с получением ожидаемого β-кетоэфира.
ЖХМС: МЛ (рассчитанная): 156; т/ζ МЛ (наблюдаемая): 157 (М+Н); 179 (М+Να).
Стадия ίί). 1-Этиловый эфир 4-трет-бутиловый эфир 2-циклопропанкарбонил-3-метил-янтарной кислоты.
К раствору β-кетоэфира (16,09 г, 0,103 моль, 1 экв.) в МЕК (200 мл) добавляют К2СО3 (28,56 г, 0,207 моль, 2 экв.), Να1 (1,65 г, 0,011 моль, 0,1 экв.) и трет-бутиловый эфир 2-бром-пропионовой кислоты (18 мл, 0,108 моль, 1,04 экв.). Реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 40 ч и охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду, реакционную смесь подкисляют до рН 8 и экстрагируют при помощи ЕЮЛс. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого γ-кетоэфира, который используют как таковой на следующей стадии.
ЖХМС: МЛ (рассчитанная): 284; т/ζ МЛ (наблюдаемая): 307 (М+Ν).
Стадия ίίί). 4-Циклопропил-2-метил-4-оксобутановая кислота (промежуточное соединение 155).
К раствору γ-кетоэфира (29,2 г, 0,103 моль, 1 экв.) в ЕЮН (100 мл) добавляют раствор Х'аО11 (12,6 г, 0,315 моль, 3 экв.) в воде (100 мл). Реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (500 мл) и охлаждают на
- 91 030637 ледяной бане. Добавляют по каплям Н3РО4 (85%, 4 мл, 0,059 моль) и конц. НС1 (24 мл, 0,288 моль), ледяную баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и добавляют раствор №ОН (17 г, 0,425 моль) в воде (50 мл) для доведения рН до 8. Раствор объединяют с ОСМ, водный слой собирают, охлаждают на ледяной бане и рН доводят до 2 концентрированной НС1. Раствор насыщают \аС1 и экстрагируют при помощи ОСМ. Объединенные органические слои сушат над безводным М^О4, фильтруют, концентрируют в вакууме с получением ожидаемого продукта.
ЖХМС: МХ (рассчитанная): 156; т/ζ МХ (наблюдаемая): 157 (М+Н); 179 (М+№).
2.25. 3-[(4К)-4-Метил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил]пропановая кислота (промежуточное соединение 172)
Рацемическую 3-(4-метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовую кислоту (805 г) разделяют при помощи δЕС с получением 384 г более быстро элюируемого изомера и 388 более медленно элюируемого изомера.
Условия разделения: оборудование: Тйаг350 препаративная δΙΧ'; колонка: СЫга1Рак АО-10 мкм, 300x50 мм в.д.; подвижная фаза: А для СО2 и В для 1РгОН (0,1%ТЕА); градиент: В 25%;
скорость потока: 220 мл/мин; обратное давление: 100 бар; температура колонки: 38°С; длина волны: 210 нм; время цикла: ~3,8 мин.
Получение образца: соединение растворяют в метаноле до ~80 мг/мл.
Объем вводимой пробы: 1,0 мл на одну инжекцию.
Обработка: после разделения фракции сушат на роторном испарителе при температуре бани 40°С с получением желаемых изомеров.
2.26. 5-(трет-Бутоксикарбониламино)-4-оксопентановая кислота (промежуточное соединение 173)
Стадия ΐ). Метиловый эфир 5-амино-4-оксопентановой кислоты.
К раствору гидрохлорида 5-амино-4-оксопентановой кислоты (0,5 г, 2,98 ммоль, 1 экв.) в МеОН (3 мл) при 0°С добавляют тионилхлорид (0,7 мл, 8,95 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого метилового эфира (гидрохлоридная соль), который используют как таковой на следующей стадии.
Стадия ΐΐ). Метиловый эфир 5-трет-бутоксикарбониламино-4-оксопентановой кислоты.
К раствору метилового эфира (0,54 г, 2,98 ммоль, 1 экв.) и ди-трет-бутилдикарбоната (1,3 г, 5,97 ммоль, 2 экв.) в безводном ОМЕ (5 мл) при 0°С добавляют Е!Ш (0,8 мл, 5,97 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч, затем при комнатной температуре в течение ночи, концентрируют в вакууме. Остаток поглощают в воду, экстрагируют при помощи ЕЮАс. Объединенные органические слои сушат путем фильтрования на гидрофобной колонке и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого Ν-Вос производного.
Стадия ΐΐΐ). 5-(трет-Бутоксикарбониламино)-4-оксопентановая кислота (промежуточное соединение
173).
К раствору метилового эфира (0,495 г, 2,02 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (4 мл) добавляют раствор ЫОН 1 М (4 мл, 4 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, нейтрализуют до рН 5 и концентрируют в вакууме (азеотроп с толуолом) с получением ожидаемого продукта, который используют как таковой на следующей стадии.
2.27. 5-Метокси-4-оксопентановая кислота (промежуточное соединение 177)
Стадия ΐ). Метиловый эфир 5-метокси-4-оксопентановой кислоты.
К раствору йодосилбензола (4,75 г, 21,6 ммоль, 1,5 экв.) в ОСМ (200 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляют пент-4-иновую кислоту (1,41 г, 14,4 ммоль, 1 экв.) по порциям. Добавляют по каплям ВЕ3-ОЕ! (3,65 мл, 28,8 ммоль, 2 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение
- 92 030637 мин. Полученный осадок выделяют путем фильтрования и сушат под Ν2. Добавляют МеОН (100 мл), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (гексан/ЕЮАс от 700/30 до 400/60) с получением ожидаемого метоксиметил эфирного производного, которое используют как таковое на следующей стадии.
Стадия ίί). 5-Метокси-4-оксопентановая кислота (промежуточное соединение 177).
Раствор метилового эфира (500 мг, 3,1 ммоль, 1 экв.) и \аО11 (625 мг, 15 ммоль, 5 экв.) в ТГФ (6,6 мл), воде (4,4 мл) и МеОН (11 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем рН доводят до 3,3 концентрированной НС1. Реакционную смесь экстрагируют при помощи ЕЮАс, объединенные органические слои сушат над безводным М§ДО4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого продукта, который используют как таковой на следующей стадии.
2.28. 5-(2-Метоксиэтокси)-2-метил-4-оксопентановая кислота (промежуточное соединение 185)
Стадия ί). Этиловый эфир 4-(2-метоксиэтокси)-3-оксомасляной кислоты.
К раствору моноэтил малоновой кислоты (5,9 мл, 50 ммоль, 1,25 экв.) в безводном ТГФ (200 мл) добавляют этоксид магния (2,86 г, 25 ммоль, 0,625 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч и концентрируют в вакууме. В другой колбе, СЭ1 (7,13 г, 44 ммоль, 1,1 экв.) добавляют к раствору (2-метоксиэтокси)уксусной кислоты (4,6 мл, 40 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (200 мл). По прошествии 4 ч при комнатной температуре эту реакционную смесь добавляют к магниевой соли, полученной выше. Эту новую смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч, перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней и концентрируют в вакууме. Остаток поглощают в воду и ЕЮАс, добавляют 0,5н. раствор НС1, органический слой собирают, сушат над безводным М§ДО4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/ЕЮАс от 100/0 до 50/50) дает ожидаемый β-кетоэфир.
ЖХМС: МА (рассчитанная): 204; т/ζ МА (наблюдаемая): 205 (М+Н); 227 (М+Νη).
Стадия ίί). 1-Этиловый эфир 4-трет-бутиловый эфир 2-[2-(2-метоксиэтокси)ацетил]-3-метилянтарной кислоты.
К раствору β-кетоэфира (3 г, 14,7 ммоль, 1 экв.) в МЕК (60 мл) добавляют К2СО3 (4,1 г, 29,5 ммоль, 2 экв.), К1 (0,32 г, 1,5 ммоль, 0,1 экв.) и трет-бутиловый эфир 2-бром-пропионовой кислоты (2,4 мл, 14,7 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи и концентрируют в вакууме. Остаток поглощают в воду и ЕЮАс, экстрагируют при помощи ЕЮАс. Объединенные органические слои сушат над безводным М§ДО4, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/ЕЮАс от 100/0 до 0/100) с получением ожидаемого γ-кетоэфира.
ЖХМС: МА (рассчитанная): 332; т/ζ МА (наблюдаемая): 333 (М+Н), 355 (М+Νη).
Стадия ίίί).
К раствору γ-кетоэфира (332 мг, 1 ммоль, 1 экв.) в ЕЮН (1,5 мл) добавляют 2н. раствор \аО11 (1,5 мл). Реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (2 мл) и охлаждают на ледяной бане. Добавляют по каплям Н3РО4 (85%, 16 мкл) и конц. НС1 (180 мкл), ледяную баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане, добавляют 2н. раствор NаОН для доведения рН до 8. Раствор объединяют с ЭСМ, водный слой собирают, охлаждают на ледяной бане и рН доводят до 2 концентрированной НС1. Раствор насыщают NаС1 и экстрагируют при помощи ЭСМ. Объединенные органические слои сушат над безводным М§ДО4, фильтруют, концентрируют в вакууме с получением ожидаемого продукта.
ЖХМС: МА (рассчитанная): 248; т/ζ МА (наблюдаемая): 249 (М+Н); 271 (М+Νη).
- 93 030637
2.29. 4-[4-(2-Диметиламиноэтилокси)фенил]-4-оксобутановая кислота (промежуточное соединение
189)
Стадия ΐ).
К раствору 4-(4-фторфенил)-4-оксомасляной кислоты (1 г, 5,1 ммоль, 1 экв.) в ОМА (20 мл) добавляют 2-диметиламиноэтанол (1,02 мл, 10,2 ммоль, 2 экв.) и КОН (1,43 г, 25,5 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь нагревают при 120°С в течение 1 ч, добавляют 2-диметиламиноэтанол (1,02 мл, 2 экв.), нагревание продолжают в течение 2 ч, добавляют 2-диметиламиноэтанол (4,08 мл, 8 экв.), нагревание продолжают в течение 3 ч. Добавляют 2н. раствор НС1 и реакционную смесь экстрагируют при помощи ЕЮАс и η-ВиОН. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Νίυδί)), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток поглощают в МеОН и осадок фильтруют. Анализ осадка показывает смесь ожидаемой карбоновой кислоты с примесями метилового эфира и н-бутилового эфира. Смесь используют как таковую для следующей стадии.
ЖХМС: МА (рассчитанная): 265 (К=Н); 279 (К=Ме); 321 (К=п-Ви); т/ζ МА (наблюдаемая): 266 (М+Н, К=Н), 280 (М+Н, К=Ме), 322 (М+Н, К=п-Ви).
Стадия ΐΐ).
К раствору полученной смеси карбоновой кислоты, метилового эфира и н-бутилового эфира в МеОН (100 мл) добавляют конц. НС1 (4 мл). Реакционную смесь нагревают при 70°С в течение ночи и концентрируют в вакууме. Остаток поглощают в насыщенный раствор №11СО3, экстрагируют при помощи ЕЮАс, объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным №:ЗО.), фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (ЭСМ/МеОН от 100/0 до 80/20) дает ожидаемое метилэфирное производное.
ЖХМС: МА (рассчитанная): 279; т/ζ МА (наблюдаемая): 280 (М+Н).
Стадия ίίί).
К раствору метилового эфира (535 мг, 1,92 ммоль, 1 экв.) в МеОН (16 мл) добавляют 2н. раствор №О11 (1,15 мл, 2,3 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь нагревают при 70°С в течение 2 ч и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого продукта, который используют как таковой на следующей стадии.
ЖХМС: МА (рассчитанная): 265; т/ζ МА (наблюдаемая): 266 (М+Н).
2.30. 6-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-метил-4-оксогексановая кислота (промежуточное соединение 191
Стадия ΐ). Этиловый эфир 5-трет-бутоксикарбониламино-3-оксопентановой кислоты.
К раствору 3-трет-бутоксикарбониламино-пропионовой кислоты (1 г, 5,29 ммоль, 1 экв.) в Г)СМ (30 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляют по порциям ОМАР (969 мг, 7,93 ммоль, 1,5 экв.) и 2,2-диметил[1,3]диоксан-4,6-дион (838 мг, 5,81 ммоль, 1,1 экв.) и в завершение ЕЭС-НС1 (1,22 г, 6,34 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, разбавляют при помощи Г)СМ и промывают раствором КН5О4 5%, насыщенным солевым раствором, сушат над безводным №25О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Этот остаток поглощают в безводный этанол (20 мл) и реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя при помощи ЭСМ/ЕЮАс от 100/0 до 50/50) с получением ожидаемого β-кетоэфира.
ЖХМС: МА (рассчитанная): 259; т/ζ МА (наблюдаемая): 282 (М+№).
- 94 030637
Стадия ΐΐ). 1-Этиловый эфир 4-трет-бутиловый эфир 2-(3-трет-бутоксикарбониламино-пропионил)3-метил-янтарной кислоты.
К раствору β-кетоэфира (919 мг, 3,54 ммоль, 1 экв.) в МБК добавляют К2СО3 (980 мг, 7,09 ммоль, 2 экв.), NаI (53 мг, 0,35 ммоль, 0,1 экв.) и трет-бутиловый эфир 2-бромпропионовой кислоты (588 мкл, 3,54 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 95°С в течение 24 ч и охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду, реакционную смесь подкисляют до ρН 8 и экстрагируют при помощи БЮАс. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью гептан/БЮАс от 100/0 до 80/20) с получением ожидаемого γ-кетоэфира.
ЖХМС: МА (рассчитанная): 387; т/ζ МА (наблюдаемая): 388 (М+Н).
Стадия ΐΐΐ). 6-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-метил-4-оксогексановая кислота (промежуточное соединение 191).
К раствору γ-кетоэфира (1,2 г, 3,1 ммоль, 1 экв.) в БΐОН (4,7 мл) добавляют 2н. раствор №О11 (4,65 мл, 9,29 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (500 мл) и охлаждают на ледяной бане. Добавляют по каплям Н3БО4 (85%, 48 мкл) и конц. НС1 (3,4 мл), ледяную баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане, добавляют 2н. раствор №О11 для доведения ρН до 8. Раствор объединяют с БСМ, водный слой собирают, охлаждают на ледяной бане и ρН доводят до 3-4 раствором 2н. НС1. Раствор экстрагируют при помощи БСМ. Объединенные органические слои сушат над безводным Мд8О4, фильтруют, концентрируют в вакууме с получением ожидаемого продукта.
ЖХМС: МА (рассчитанная): 259; т/ζ МА (наблюдаемая): 260 (М+Н).
2.31. 3-Метил-5-[(28)-2-метилпиперазин-1-ил]-1,2,4-оксадиазол (промежуточное соединение 238)
Стадия ΐ). трет-Бутиловый эфир (8)-4-циано-3-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты.
Стадия ΐ), так же, как 2.13.
Стадия ΐΐ). 3-Метил-5-[(28)-2-метилпиперазин-1-ил]-1,2,4-оксадиазол (промежуточное соединение
238).
К раствору трет-бутилового эфира (8)-4-циано-3-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты (617 мг, 2,74 нмоль, 1 экв.) и Ν-гидроксиацетамидина (304 мг, 4,11 ммоль, 1,5 экв.) в ТГФ (10 мл) и БΐОΑс (10 мл) в атмосфере аргона медленно добавляют БпС12 (1 М в 1'БО, 6,85 мл,6,85 ммоль, 2,5 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (20 мл) и добавляют конц. НС1 (2,5 мл). Полученный раствор перемешивают при 100°С в течение 4 ч, охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в воде и ρН доводят до 12 при помощи 2 М №О11. Белый осадок отфильтровывают и водный фильтрат экстрагируют раствором 10% МеОН в БСМ. Объединенные органические слои упаривают в вакууме с получением ожидаемого продукта.
ЖХМС: МА (рассчитанная): 182; т/ζ МА (наблюдаемая): 183 (М+Н).
2.32. 5-Бром-2-хлор-Н^диметиланилин (промежуточное соединение 285)
1-Бром-4-хлор-3-фтор-бензол (367 мкл, 3,0 ммоль, 1,0 экв.), диметиламин гидрохлорид (489 мг, 6,0 ммоль, 2,0 экв.) и ^IΡБΑ (1,6 мл, 9,0 ммоль, 3,0 экв.) нагревают в БМА (5 мл) в герметично закрытом микроволновом сосуде при 115°С в течение 18 ч, затем при 125°С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляют диметиламин гидрохлорид (400 мг, 4,9 ммоль, 1,6 экв.) и сосуд нагревают при 130°С в течение 2 дней. Реакционную смесь затем выливают в воду и насыщенный солевой раствор. Водный слой экстрагируют 3 раза при помощи БΐОΑс. Объединенные органические фазы промывают последовательно водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным №28О4, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемого продукта.
ЖХМС: МА (рассчитанная): 233; т/ζ МА (наблюдаемая): 234-236 (М+Н).
2.33. ^(5-Бром-2-хлорфенил)-И-метилацетамид (промежуточное соединение 286)
- 95 030637
Стадия ΐ). N-(5-Бром-2-хлорфенил)ацетамид.
К раствору 3-бром-6-хлоранилина (2,0 г, 9,7 ммоль, 1.0 экв.) в ОСМ (30 мл) добавляют уксусный ангидрид (1,1 мл, 11,6 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 22 ч. Реакционную смесь промывают последовательно водой и насыщенным раствором NаΗСΘ3. Органический слой сушат над безводным №2ЗО4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток перемешивают в ОСМ и добавляют Εί^. Полученную суспензию фильтруют и твердое вещество сушат в вакууме с получением ожидаемого ацетамида.
ЖХМС: МШ (рассчитанная): 247; т/ζ МШ (наблюдаемая): 248-250 (М+Η).
Стадия ΐΐ). N-(5-Бром-2-хлорфенил)-N-метилацетамид (промежуточное соединение 286).
К раствору 3-бром-6-хлорацетанилида (1,53 г, 6,2 ммоль, 1,0 экв.) в БМР (17 мл) добавляют гидрид натрия (322 мг, 8.1 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота. После 10 мин перемешивания при комнатной температуре добавляют метилйодид (502 мкл, 8,1 ммоль, 1,3 экв.). Реакционную смесь оставляют для перемешивания при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 18 ч. Смесь выливают в воду и насыщенный солевой раствор и экстрагируют 3 раза при помощи ΕίΘАс. Объединенные органические фазы промывают последовательно водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным №2ЗО4, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемого продукта.
ЖХМС: МШ (рассчитанная): 261; т/ζ МШ (наблюдаемая): 262-264 (М+Η).
2.34. 1-Бром-3-хлор-5-фтор-2-метилбензол (промежуточное соединение 287)
Серную кислоту (0,9 мл) и ΝΒδ (1,0 г, 6,0 ммоль, 1,2 экв.) добавляют к раствору 2-хлор-4фтортолуола (604 мкл, 5,0 ммоль, 1,0 экв.) в ТРА (3 мл). Реакционную смесь оставляют для перемешивания при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасят насыщенным солевым раствором при 0°С, затем экстрагируют два раза при помощи БСМ. Объединенные органические фазы промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным №2ЗО4, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемого продукта в виде смеси, которую используют как таковую на следующей стадии.
2.35. трет-Бутиловый эфир 4-циклопропил-4-оксомасляной кислоты (промежуточное соединение
290)
Раствор РОД (3,0 л, 5,98 моль, 1,17 экв.) в ТГФ (2,5 л) охлаждают до -78°С. Добавляют по каплям раствор 1-циклопропилэтанона (460 г, 5,11 моль, 1 экв.) в ТГФ (0,5 л), затем нагревают до -20°С и перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до -78°С и медленно добавляют третбутилбромацетат (997 г, 5,11 моль, 1 экв.) в ТГФ (0,5 л). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение ночи, гасят насыщенным водным раствором ΝΗ4Ο (3,3 л), экстрагируют при помощи ΕίΘАс (3x0,5 л), промывают водой (2x0,5 л), насыщенным водным раствором ΝΗ4Ο (1 л) и насыщенным солевым раствором (1 л), сушат над безводным №2ЗО4. Очистка путем дистилляции при пониженном давлении (5 мбар, 95°С) дает ожидаемый γ-кетоэфир.
2.36. 5 -Циклопропил-5- [3 - [(3δ)-3 -метил-4-пиридазин-3 -илпиперазин-1 -ил] -3 -оксопропил] имидазолидин-2,4-дион (Соед. 302)
К суспензии Соед. 285 (72 мг, 0,177 ммоль, 1,0 экв.) в ΕίΘΗ (1,7 мл) и БМР (0,7 мл) добавляют Εί3Ν (0,2 мл, 1,44 ммоль, 8 экв.). Смесь нагревают при 40-50°С и добавляют Рд/С (14 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 21 ч. Смесь фильтруют через диатомовую землю и упаривают в вакууме. Неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемого продукта.
2.37. Промежуточное соединение 317
Стадия ΐ).
В сосуд загружают 1,6-диоксаспиро[4.4]нонан-2, 7-дион (47,4 мг, 0,30 ммоль, 1 экв.), промежуточное соединение 313 (79 мг, 0,29 ммоль, 0,95 экв.), безводный диоксан (2 мл) и триэтиламин (0,2 мл, 1,4 ммоль, 4,7 экв.). Через 16 ч смесь объединяют с ΙΧ'Μ (100 мл) и водным Η3ΡΟ4/NаΗ2ΡΟ4 (1 Μ, 100 мл) в делительной воронке. Органическую фазу собирают, промывают насыщенным солевым раствором (100 мл) и сушат над Μ^δΟ4. После фильтрования летучие вещества удаляют на роторном испарителе с получением ожидаемого продукта, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия ΐΐ).
В сосуд высокого давления загружают кислоту, синтезированную на стадии ΐ) (0,92 моль), ΙΧ'Μ (10 мл) и охлаждают на бане ЫаС1/лед (-20°С). Изобутен (3,06 г, 54,5 ммоль, 59 экв.) конденсируют в холодный раствор и добавляют концентрированную Η2δΟ4 (0,1 мл, 1,8 ммоль, 2,0 экв.). Сосуд герметично закрывают и затем охлаждающую баню удаляют. Через 16 ч сосуд охлаждают на бане ЫаС1/лед (-20°С) и открывают. Добавляют Εΐ3Ν (1,0 мл, 7,2 ммоль, 7,8 экв.) и охлаждающую баню удаляют. После того, как все летучие вещества испаряются, смесь объединяют с Η2Ο (100 мл) и ΙΧ'Μ (100 мл) в делительной воронке и перемешивают. Органическую фазу собирают, промывают насыщенным солевым раствором (100 мл) и сушат над Μ^δΟ4. После фильтрования летучие вещества удаляют из фильтрата на роторном испарителе. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (ΕΐΟΛс/^СΜ 1:4), с получением ожидаемого промежуточного соединения 317.
2.38. Промежуточное соединение 318
Стадия ΐ).
Тетраборогидрид натрия (345 мг, 9,1 ммоль, 2,0 экв.) добавляют по порциям к раствору 5-бром-2-хлорбензальдегида (1,0 г, 4,6 ммоль, 1,0 экв.) в ΕΐΟΗ (12,5 мл). Реакционную смесь оставляют для перемешивания при комнатной температуре в течение 40 мин. Добавляют воду и ΕΐΟΑο и реакционную смесь экстрагируют 3 раза при помощи ΕΐΟΑο. Органические фазы объединяют, сушат над безводным Ыа^О4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого промежуточного соединения.
Стадия ΐΐ).
Трифторид диэтиламиносеры (393 мкл, 2,7 ммоль, 2,0 экв.) добавляют медленно к раствору 5-бром-2-хлорбензилового спирта (200 мг, 1,4 ммоль, 1,0 экв.) в ΙΧ'Μ (2 мл) при 0°С. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение 1 ч 45 мин. Реакционную смесь концентрируют досуха и поглощают в ^СΜ. Осторожно добавляют насыщенный раствор ΝΟΊΟί и слои разделяют. Объединенные органические слои промывают 3 раза водой, сушат над безводным Ыа^О4, фильтруют, концентрируют в вакууме с получением ожидаемого продукта, который используют как таковой на следующей стадии.
2.39. Соед. 471
В колбу загружают промежуточное соединение 315 (28 мг, 0,06 ммоль, 1,0 экв.) и добавляют раствор ΗΟ1 в диоксане (4н.) (1 мл) и перемешивают при комнатной температур в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют водой, добавляют раствор Ν3ΗΟΟ3 и экстрагируют при помощи ^СΜ. Органические слои объединяют и упаривают при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищают флэш-хроматографией на силикагеле (^СΜ/ΜеΟΗ от 100/0 до 92/8), с получением ожидаемой карбоновой кислоты.
ЖХМС: ΜΑ (рассчитанная): 450; т/ζ ΜΑ (наблюдаемая): 451-453 (Μ+Η).
В колбу загружают Соед. 475 (68 мг, 0,013 ммоль, 1,0 экв.) и раствор 11С1 в диоксане (4,0 М, 10 мл, 40 ммоль, 300 экв.). Колбу закрывают устройством для барботирования и медленно продувают потоком Ν2. Через 64 ч летучие вещества удаляют на роторном испарителе и остаток растворяют в растворе 11С1 в диоксане (4,0 М, 10 мл, 40 ммоль, 300 экв.). Реакционную смесь оставляют для перемешивания при ком- 97 030637 натной температуре в течение 40 ч. Летучие вещества удаляют на роторном испарителе. Остаток растворяют в ОМ8О и очищают препаративной ЖХ-МС с получением ожидаемого продукта.
ЖХМС: МШ (рассчитанная): 464; т/ζ МШ (наблюдаемая): 465 (М+Н).
2.41. (58)-5-[(28)-3-[(38)-4-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-метилпиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксопропил]5-метоксиметил-имидазолидин-2,4-дион (Соед. 455): хиральное разделение при помощи 8РС.
Соед. 432 очищают при помощи 8РС с использованием следующих условий:
оборудование: Ша!ег§ ТЬаг 8РС ргер 100;
колонка: СЫга1рак 1А (20x250 мм), 5 мкм;
подвижная фаза: изократический режим 35% ЕЮН и 65% СО2;
скорость потока: 100 мл/мин.
Соед. 432 (1,372 г) растворяют в ЕЮН (70 мл) (приблизительно 20 мг/мл), объем вводимой пробы 1500 мкл, который соответствует нагрузке на колонку 30 мг на одну инжекцию, общее количество загружаемых проб: 49. Эта очистка дает ожидаемый продукт Соед. 455 в виде единственного энантиомера.
Таблица II
Иллюстративное промежуточное соединение для синтеза иллюстративных соединений по настоящему изобретению транс:
Пром. соед. Структура Название Способ Исходное вещество Мол. масса Измере иная мол. масса
001 1-[4- (3,5 — дихлорфе нил)пипе 01а 2-Метил- акрилоил хлорид+1- 299 299 -
V С1 разин-1- ил]-2- метил- проп-2- (3,5- дихлорфенил )пиперазин 301
- 98 030637
- 99 030637
- 100 030637
- 101 030637
- 102 030637
018 ΗΝ-γ° ° Η Μη , сАоЛ' третбутил Ν- [[4-[3- [4-(3- хлорфени л)пипера зин-1- ил]-3- оксопропил]- 2,5- диоксо- имидазол идин-4- ил]метил ]карбама т Г Пром.соед.1 27 480 Ν.Α.
019 XV1 С1 третбутил Ν- [[4-[3- [4-(3,5- дихлорфе нил)пипе разин-1- ил]-3- оксопропил]- 2,5- диоксо- имидазол идин-4- ил]метил ]карбама т Г Пром.соед.1 28 514 Ν.Α.
020 ск А ΡΎϊ 1 V С1 1-[4- (3,5- дихлорфе нил)пипе разин-1- ил]-5- метокси- пентан- Н2 Пром.соед. 177+1-(3,5- дихлорфенил )пиперазин 359 359- 361
- 103 030637
1,4-дион
021 ΎΫό ο..· ρ· ,,-.ο р ο α 2-[6-[4- (3,5 — дихлорфе нил)пипе разин-1- ил]-5- метил- 3,6- диоксо- гексил]и зоиндоли н-1,3- дион 02а Пром.соед. 001+3-(1,3- Диоксо-1,3- дигидроизои ндол- 2-ил)- пропиональд егид 502 502- 504- 506
022 о .X ,ο Т θ' Д ''θ’ Р 1-[ (33)- 4-(3,5- дифторфе нил) - 3- метил- пиперази н-1-ил]- 4- (1- метилпир азол-3- ил)бутан -1,4- дион 02а Пром.соед. 004+1- Метил-1Н- пиразол-3- карбальдеги Д 376 377
023 о Т^О мА ^Νγ-γΡ л° V Р 1-[ (33)- 4-(3,5- дифторфе нил) - 3- метил- пиперази н-1-ил]- 4- (2- метилокс азол-4- ил)бутан -1,4- дион 02а Пром.соед. 004+2- Метил- оксазол-4- карбальдеги Д 377 378
- 104 030637
- 105 030637
- 106 030637
1- ил]бутан -1,4- дион толил)пипер азин дигидрохлор ид
033 С1 1-[4-(5- хлор-2- метил- фенил)пи перазин- 1-ил]-4- циклопро пил- бутан- 1,4-дион НЗ 4- Циклопропил -4- оксомасляна я кислота+1- (5-хлор-2- метилфенил) -пиперазин 335 Ν.Α.
034 о 1-[4-(3- хлорфени л)пипера зин-1- ил]-4- циклобут ил- бутан- 1,4-дион НЗ 4- Циклобутил- 4-оксо- масляная кислота + 1—(3 — хлорфенил)п иперазин 335 335- 337
035 О о νψ С1 1-[4-(5- хлор-2- метил- фенил)пи перазин- 1-ил]-4- циклобут ил- бутан- 1,4-дион НЗ 4- Циклобутил- 4-оксо- масляная кислота+1- (5-хлор-2- метилфенил) -пиперазин 349 349- 351
036 1-[4-(3- хлор-2- метил- фенил)пи перазин- 1-ил]-4- циклопро пил- бутан- НЗ 4- Циклопропил -4- оксомасляна я кислота+1- (З-хлор-2- метилфенил) -пиперазин 335 Ν.Α.
- 107 030637
1,4-дион
037 Роу- 1- циклопро пил-4- [4-(3- фтор-2- метил- фенил)пи перазин- 1- ил]бутан -1,4- дион НЗ 4- Циклопропил -4- оксомасляна я кислота+1- (З-фтор-2- метилфенил) -пиперазин 318 Ν.Α.
038 Ο^θτό 1-[4-(3- фтор-2- метил- фенил)пи перазин- 1-ил]-4- (2- пиридил) бутан- 1,4-дион НЗ 4-Оксо-4- пиридин-2- ил-масляная кислота+1- (З-фтор-2- метилфенил) -пиперазин 355 Ν.Α.
039 1-[4- (2,3- диметилф енил)пип еразин- 1-ил]-4- (2- пиридил) бутан- 1,4-дион НЗ 4-Оксо-4- пиридин-2- ил-масляная кислота+1- (2,3- Диметил— фенил)- пиперазин 351 Ν.Α.
040 νΡο А 1-(4-(3- хлорфени л)пипера зин-1- ил]-4- циклопро пил-2- метил- бутан- 02Ь Пром.соед.0 10 + циклопропан карбоксальд егид 335 335- 337
- 108 030637
- 109 030637
045 0 (О Д к/Мх/^/С! V С1 1- циклопро пил-4- [4-(3,5- дихлорфе нил)пипе разин-1- ил]бутан -1,4- дион НЗ 4- Циклопропил -4- оксомасляна я кислота + 1-(3,5- дихлорфенил )пиперазин 355 Ν.Α.
046 γ/ο А С1 4- циклопро пил-1- [4-(3,5- дихлорфе нил)пипе разин-1- ил]-2- метил- бутан- 1,4-дион 02Ь Пром.соед. 001+циклопр опанкарбокс альдегид 369 369- 371
047 Ткр А ^N-0^ 4- циклопро пил-1- [4-(5- фтор-2- метил- фенил)пи перазин- 1-ил]-2- метил- бутан- 1,4-дион 02Ь Пром.соед.0 11+циклопро панкарбокса льдегид 332 333
048 °ν^ο ^ХУ 1-[4-(5- фтор-2- метил- фенил)пи перазин- 1-ил]-2- метил- пентан- 1,4-дион 02Ь Пром.соед.0 11 + ацетальдеги Д 306 307
- 110 030637
049 А 4- циклопро пил-ΙΕ (35)-4- (3- фторфени л) -3- метил- пиперази н-1-ил]- 2-метил- бутан- 1,4-дион НЗ Пром.соед.1 55 + Пром.соед. 202 332 333
050 А 1-((35)- 4-(3- хлор-4- фторфенил)- 3-метил- пиперази н- 1- ил]-4- циклопро пил-2- метил- бутан- 1,4-дион НЗ Пром.соед.1 55 + Пром.соед.1 98 367 367- 369
051 1-((35)- 4— (4 — хлорфени л) -3- метил- пиперази н-1-ил]- 4- циклопро пил-2- метил- бутан- 1,4-дион НЗ Пром.соед.1 55 + Пром.соед. 205 349 349- 351
- 111 030637
- 112 030637
055 Ν С1 4- [4- (3,5 — дихлорфе нил)пипе разин-1- ил]-3- метил-4- оксо- бутаналь ϋ4 Пром.соед.1 24 329 329- 331
056 хДл Д СК к/Νγ^ΟΙ V С1 4- циклопро пил-1- [4-(3,5- дихлорфе нил)пипе разин-1- ил]-2- метокси- бутан- 1,4-дион 2.15 Пром.соед. 054 385 Ν.Α.
057 Ск τ Ο' Υ ~ΎΧ [(35)-4- (3- фторфени л) -3- метил- пиперази н-1-ил]- 2- метокси- пентан- 1,4-дион Ώ4 Пром.соед.1 25 322 Ν.Α.
058 1 0 7 Ο γ С1 [ (35)-4- (3-хлор- 5-фторфенил)- 3-метил- пиперази н- 1- ил]-2- метокси- пентан- 1,4-дион ϋ4 Пром.соед.1 26 357 Ν.Α.
- 113 030637
- 114 030637
метил- пиперази н-1-ил]- 3-оксопропил]- 5-метил- имидазол идин- 2,4-дион
063 С1 д Д ( N С1 ΟγΝ^> ζ 1- [ (33)- 4- (3,5- дихлорфе нил)-3- метил- пиперази н-1-ил]- 5- (2- метоксиэ токси)- 2- метилпентан- 1,4-дион Н2 Пром.соед.1 85 + Пром.соед.1 97 431 431 - 433
064 С1 / νΖΖ^Ζ У у Ν\__' οι к -Ν_ /^ή 1-[4- (3,5- дихлорфе нил)пипе разин-1- ил]-2- [(2,5- диметилп иразол- 3- у1)метил ]пентан- 1,4-дион Е Пром.соед.1 21 + 5- Хлорметил- 1,3- диметил-1Н- пиразол 437 437- 439
065 θτζ^Ο Ν ψ С1 3- [4- (3,5- дихлорфе нил)пипе разин-1- карбонил ]-5- Е Пром.соед.1 21 + Бром- ацетонитрил 368 368- 370
- 115 030637
ОКСО- гексанни трил
066 Ύ^Ο 1-[ (35)- 4-(3- фторфени л) -3- метил- пиперази н- 1-ил]-2- (метокси метил) пентан- 1,4-дион Е Пром.соед.1 22 + Бром- метокси- метан 336 337
067 οΜ ^Ρ третбутил 3 — [4-[4- (3,4- дифторфе нил)пипе разин-1- ил]-3- метил-4- оксо- бутаноил ] азетидин -1- карбокси лат Б2Ь Пром.соед. 002 + 1-Вос-З- азетидинкар боксальдеги Д 452 453
068 Λ οΛΙ ^ρ третбутил 3- [4- [ (35)-4- (3,4- дифторфе нил) - 3-метил- пиперази н-1-ил]- 3- Б2Ь Пром.соед. 003 + 1-Вос-З- азетидинкар боксальдеги Д 466 467
- 116 030637
метил-4- оксо- бутаноил ] азетидин -1- карбокси лат
069 0 Тт О оАЛ третбутил Ν- [6-[4- (3,4- дифторфе нил)пипе разин-1- ил]-5- метил- 3,6- диоксо- гексил]к арбамат Н2 Пром.соед.1 91 + 1- (3,4- дифтор фенил) пиперазин 440 441
070 о V 1 Р 1- [ (35)- 4-(3,5- дифторфе нил) - 3- метил- пиперази н-1-ил]- 4— (6— метокси- 2- пиридил) бутан- 1,4-дион 02а Пром.соед. 004 + 6-Метокси- пиридин-2- карбальдеги Д 403 404
071 О ррш /0 Р 1-[ (35)- 4- (3,5- дифторфе нил) - 3- метил- пиперази н-1-ил]- 4- (6- 02а Пром.соед. 004 + 6-Метокси- пиридин-3- карбальдеги Д 403 404
- 117 030637
метокси- 3- пиридил) бутан- 1,4-дион
072 0 °υΑυ А г 1-[ (33)- 4-(3,5- дифторфе нил) - 3- метил- пиперази н-1-ил]- 4- [6- (трифтор метил)- 3- пиридил] бутан- 1,4-дион 02а Пром.соед. 004+6- Трифтормети л-пиридин- 3- карбальдеги Д 441 442
073 °Т^А' Α-Νγ^/Ρ ‘-А у Р 1-[ (33)- 4-(3,5- дифторфе нил) - 3- метил- пиперази н-1-ил]- 4- (2- метил-4- пиридил) бутан- 1,4-дион 02а Пром.соед. 004+2- Метил- пиридин-4- карбальдеги Д 387 388
074 о р А\ А- Ν^^/С! 1-(4-(3- хлорфени л)пипера зин-1- ил]-5- метил- гексан- 1,4-дион НЗ 5-Метил-4- оксогексано вая кислота + 1-(3- хлорфенил)п иперазин 323 323- 325
- 118 030637
075 Δ ? С1 -С1 1-[4- (3,5 — дихлорфе нил)пипе разин-1- ил]-5- метил- гексан- 1,4-дион нз 5-Метил-4- оксогексано вая кислота + 1-(3,5- дихлорфенил )пиперазин 357 357- 359
1-[4-
(2,5- 4-Оксо-4-
диметилф пиридин-2-
Υχ енил)пип ил-масляная
1 еразин- кислота
076 Н1 351 352
Ν Π 1 η 1-ил]-4- + 1-(2,5-
ΔΔ ι. τ (2- Диметилфени
пиридил) л)
бутан- пиперазин
1,4-дион
1-
циклопро 4-
пил-4- Циклопропил
[4-(2,5- -4-оксо-
\с I диметилф масляная
077 Δ ^Νν енил)пип Н1 кислота 314 315
1 Ί -Ρ еразин- + 1-(2,5-
τ 1- Диметилфени
ил]бутан л)
-1,4- пиперазин
ДИОН
1-[4-(3-
хлорфени 4-(2-
л)пипера метоксифени
зин-1- л) -4-
Δρ ил]-4- оксомасляна 387 -
078 /ΟΎιΐ </Ν> ΔΔ /С1 (2- Н2 я кислота 387 389
метоксиф + 1-(3-
енил)бут хлорфенил)п
ан-1,4- иперазин
ДИОН
- 119 030637
- 120 030637
-1,4- ДИОН
083 0 Г Ο Όζ 1-[4- (3,4- дифторфе НИЛ ) пиперази н-1-ил]- 4- (2- пиридил) бутан- 1,4-дион Н1 4-Оксо-4- пиридин-2- ил-масляная кислота + 1-(3,4- дифторфенил ) пиперазин 359 360
084 О А ГРС 1-(4-(3- хлор-4- фторфенил) пиперази н-1-ил]- 4- (2- пиридил) бутан- 1,4-дион Н1 4-Оксо-4- пиридин-2- ил-масляная кислота+1- (З-Хлор-4- фторфенил) пиперазин дигидрохлор ид 376 376- 378
085 О γ р' ^Νχγ^γει V ψ Ρ 1-( (35)- 4— (3 — хлор-5- фторфенил)- 3- метил- пиперази н- 1- ил]-4- оксазол- 4- ил- бутан- 1,4-дион 02а Пром.соед. 007+Оксазол -4- карбальдеги Д 380 380- 382
086 0 Λρ X V /Ι'Κ С1 1-[4- (3,5- дихлорфе НИЛ ) пиперази н-1-ил]- 6- Н1 гидрохлорид 6- диметиламин о-Д- кетогексано вой кислоты + 386 386- 388- 390
- 121 030637
- 122 030637
- 123 030637
094 ΥΧ (Г) ν'^^οι π О 1-[4-(5- хлор-2- метил- фенил)пи перазин- 1-ил]-4- циклопен тил- бутан- 1,4-дион Н1 4- Циклопентил -4-оксо- масляная кислота+1- (5-хлор-2- метилфенил) -пиперазин 363 363- 365
095 У г......α О > Г N С1 π Νχ^ о 1-[4-(3- хлорфени л)пипера зин-1- ил]-4- (т- толил)бу тан-1,4- дион 02а Пром.соед. 005 + З-Метил- бензальдеги Д 371 371- 373
096 1 к/Νγ^ΟΙ X Τ Μ С| транс третбутил 3- [4-[3- [4-(3,5- дихлорфе нил)пипе разин-1- ил]-2- метил-3- оксопропил]- 2,5- диоксо- имидазол идин-4- ил]азети дин-1- карбокси лат Г Пром.соед.1 19 554 554- 556
- 124 030637
- 125 030637
100 1 М-Ду ο третбутил Ν- [2-[4- [3-[4- (3,5- дихлорфе нил)пипе разин-1- ил]-2- метил-3- оксопропил]- 2,5- диоксо- имидазол идин-4- ил] этил] карбамат Г Пром.соед.1 50 542 542- 544
101 1-[4-(3- хлор-2- метил- фенил)пи перазин- 1-ил]-4- циклопро пил-2- метил- бутан- 1,4-дион 02Ь Пром.соед. 009 + циклопропан карбоксальд егид 349 349- 351
102 1-[4-(3- хлор-2- метил- фенил)пи перазин- 1-ил]-2- метил- пентан- 1,4-дион 02Ь Пром.соед. 009+Ацеталь дегид 323 323- 325
- 126 030637
103 О О X 1-[(33)- 4- (3- фторфени л) -3- метил- пиперази н-1-ил]- 4- (2- пиридил) бутан- 1,4-дион НЗ 4-ОКСО-4- пиридин-2- илмасляная кислота+Про м. соед. 202 355 356
104 0 о V С1 1-[ (33)- 4— (3 — хлор-5- фторфенил)- 3- метил- пиперази н-1-ил]- 4- (2- пиридил) бутан- 1,4-дион НЗ 4-оксо-4- пиридин-2- илмасляная кислота+Про м. соед. 206 390 309- 392
105 0 Υ^Ο νΧ, 4/Ν\Χ^α 1-[ (33)- 4-(3,4- дихлорфе нил)-3- метил- пиперази н-1-ил]- 4- (2- пиридил) бутан- 1,4-дион НЗ 4-оксо-4- пиридин-2- илмасляная кислота+Про м. соед.201 406 406- 408
106 О Дх. ..'' ν^Ο О X Р 1-[ (33)- 4-(3,5- дифторфе нил)-3- метил- пиперази н-1-ил]- 4- (2- НЗ 4-оксо-4- пиридин-2- илмасляная кислота+Про м.соед. 207 373 374
- 127 030637
пиридил) бутан- 1,4-дион
107 О Г Р' А ν Р 1-[ (35)- 4-(3,5- дифторфе нил)-3- метил- пиперази н-1-ил]- 4- оксазол- 4-ил- бутан- 1,4-дион 02а Пром.соед. 004+Оксазол -4- карбальдеги Д 363 364
108 о Г Р' р Ψ Р 1-[ (35)- 4-(3,5- дифторфе нил)-3- метил- пиперази н-1-ил]- 4- (1- метилими дазол-4- ил)бутан -1,4- дион 02а Пром.соед. 004+ 1- Метил-1Н- имидазол-4- карбальдеги Д 376 377
109 0 γ^Ο Р Рх Ν С| 1-[4-(3- хлорфени л)пипера зин-1- ил]-6- (диметил амино)ге ксан- 1,4-дион Н1 6- диметиламин о-Д- кетогексано вая кислота гидрохлорид +1- (3- хлорфенил)п иперазин 352 352 - 354
110 ри трет- бутиловы й эфир (3)-4- (3,5- 2.18 Пром.соед. 290 268 Ν.Α.
- 128 030637
- 129 030637
н-1-ил]- 4-(1- метилпир азол-4- ил)бутан -1,4- дион
115 О °Υ---Ч^|· /г '“ν' Р 1-[(35)- 4-(3,5- дифторфе нил) - 3- метил- пиперази н-1-ил]- 4- (2,5- диметило ксазол- 4- ил)бутан -1,4- дион 02а Пром.соед. 004+2,5- Диметил- оксазол-4- карбальдеги Д 391 392
116 л ^с, третбутил 2- [4-[3- [4-(4- хлор-3- метил- фенил)пи перазин- 1-ил]-3- оксопропил]- 2,5- диоксо- имидазол идин-4- ил ] ацетат Г Пром.соед.1 20 479 479
- 130 030637
117 Вг X /.Ό °А < Ψ 0 1- (4- бромфени л)-4- [4- (о- толил)пи перазин- 1- ил]бутан -1,4- дион Н1 4- (4-Бром- фенил)-4- оксо- масляная кислота+1- (о- толил)пипер азин дигидрохлор ид 415 415- 417
118 Вг 2 ^<ι 0 > \ N С1 ΑνΑ 0 1- (4- бромфени л) -4- [4-(3- хлорфени л)пипера зин-1- ил]бутан -1,4- дион Н1 4- (4-Бром- фенил)-4- оксо- масляная кислота+1- (3- хлорфенил)п иперазин 436 435- 437
119 о СХ/\ X. А О А ΑΝγ^/С! х V °л 01 третбутил 3 — [4-[4- (3,5- дихлорфе нил)пипе разин-1- ил]-3- метил-4- оксо- бутаноил ] азетидин -1- карбокси лат Б2Ь Пром.соед. 001+трет- бутиловый эфир 3- Формил- азетидин-1- карбоновой кислоты 484 484- 486
120 О Λθ у-0 4χί^οι °л третбутил 6- [4- (4- хлор-3- метил- фенил)пи Н2 Пром.соед. 129+Пром.со ед. 284 409 409
- 131 030637
- 132 030637
125 1- [ ( 33)- 4- (3- фторфени л) -3- метил- пиперази н-1-ил]- 2- метокси- 4-метил- пент-4- ен-1-он НЗ Пром.соед. 154 +Пром.соед. 202 320 321
126 V С1 1- [ (35)- 4-(3- хлор-5- фторфенил)- 3- метил- пиперази н-1-ил]- 2- метокси- 4- метил- пент-4- ен-1-он НЗ Пром.соед. 154+Пром.со ед. 206 355 355- 357
127 °^п Нг/ ΜΝγ^Ο Μ” ν третбутил Ν- [5-[4- (3- хлорфени л)пипера зин-1- ил]—2,5— диоксо- пентил]к арбамат Н2 Пром.соед. 173+1-(3- хлорфенил)п иперазин 410 Ν.Α.
128 0 Чн %Νγ^Α' Л V третбутил Ν- [5-[4- (3,5- дихлорфе нил)пипе Н2 Пром.соед. 173+1-(3,5- дихлорфенил )пиперазин 444 Ν.Α.
- 133 030637
разин-1- ил]-2,5- диоксо- пентил]к арбамат
129 О о о 1 6-трет- бутокси- 4,6- диоксо- гексанов ая кислота 2.16 Янтарный ангидрид+тр ет- бутилацетат 216 Ν.Α.
130 о °^м<он Ν 5- [2- метоксиэ тил(мети л)амино] -4-оксо- пентанов ая кислота ϋ6 левулиновая кислота+(2- метоксиэтил)- метил-амин 203 Ν.Α.
131 У'А,Н ко Ч/О 5- морфолин 0-4- оксо- пентанов ая кислота ϋ6 левулиновая кислота+мор фолин 201 Ν.Α.
132 т О о=/ 4 21 о 3- [2,5- диоксо- 4- (3- пиридил) имидазол идин-4- ил]пропа новая кислота С Пром.соед.1 33 249 Ν.Α.
133 -е о о=( / λ^Ζ о третбутил 3 — [2,5- диоксо- 4- (3- пиридил) Г Пром.соед.1 34 305 306
- 134 030637
имидазол идин-4- ил]пропа ноат
134 третбутил 4- оксо- 4- (3- пиридил) бутаноат С4 Пиридин-3- карбальдеги д+трет- бутиловый эфир акриловой кислоты 235 236
135 τΑΛ Η 0 А транс 2- (бензило ксиметил )-3-(4- метил- 2,5- диоксо- имидазол идин-4- ил)пропа новая кислота С Пром.соед.1 36 306 307
136 сАА4 А транс третбутил 2- (бензило ксиметил )-3-(4- метил- 2,5- диоксо- имидазол идин-4- ил)пропа ноат Г Пром.соед.1 37 362 Ν.Α.
137 °γ^04 о Ό третбутил 2- (бензило КСИ метил)- 4-оксо- пентаноа 2.17 Пром.соед.1 38 292 315 (М+ Ыа)
- 135 030637
- 136 030637
- 137 030637
- 138 030637
150 0 рт О ρ \А\рАрС ΗΝγ°Υ V 0 1 С1 третбутил Ν- [6-[4- (3,5- дихлорфе нил)пипе разин-1- ил]-5- метил- 3,6- диоксо- гексил]к арбамат 2.19 Пром.соед.0 21 472 472- 474- 476
151 0 ТУа ρ (Λ Μ Η / он транс 3- (2,5 — диоксоим идазолид ин-4- ил)-2- метил- пропанов ая кислота С Пром.соед.1 52 186 Ν.Α.
152 ρ ην «Λ л/1 °Γ транс третбутил 3 — (2,5- диоксоим идазолид ин-4- ил)-2- метил- пропаноа т Г Пром.соед.1 53 242 Ν.Α.
153 °-ρΑ третбутил 2- метил-4- оксо- бутаноат 2.20 Пром.соед.1 48 172 Ν.Α.
154 ο ^р^рУон 1 2- метокси- 4-метил- пент-4- еновая 2.21 Метокси- уксусная кислота+2- Метил-проп- 2-ен-1-ол 144 143 (М-Н)
- 139 030637
кислота
155 4- циклопро пил-2- метил-4- оксо- бутанова я кислота 2.23 циклопропан карбонил хлорид+2,2- Диметил- [1,3]диокса н-4,6-дион 156 155 (М-Н)
156 транс 3-[4- (метокси метил)- 2,5- диоксо- имидазол идин-4- ил]-2- метил- пропанов ая кислота С Пром.соед.1 57 230 231
157 ΧιύΜ ч транс третбутил 3- [4- (метокси метил)- 2,5- диоксо- имидазол идин-4- ил]-2- метил- пропаноа т Г Пром.соед.1 58 286 309 (М+ Ыа)
158 /О^Чг°У о 1 третбутил 5- метокси- 2-метил- 4-оксо- пентаноа т С1 Метокси- уксусная кислота+2,2 -Диметил- [1,3]диокса н-4,6-дион 216 239 (М+ Ыа)
- 140 030637
159 Н \ η ο^ΜΟ0 ΗΝ'Τ-' ОН Л N транс 3- [2,5- диоксо- 4- (2- пиридил) имидазол идин-4- ил]-2- метил- пропанов ая кислота с Пром.соед.1 60 263 264
160 η н 1 /=о I о Ох4 транс третбутил 3 — [2,5- диоксо- 4- (2- пиридил) имидазол идин-4- ил]-2- метил- пропаноа т г Пром.соед.1 61 319 320
161 о третбутил 2- метил-4- оксо-4- (2- пиридил) бутаноат С1 стадия ϋ + стадия ίϋ З-Оксо-З- пиридин-2- ил- пропионовая кислота бензиловый эфир+трет- бутиловый эфир бромуксусной кислоты 249 272 (М+ Ыа)
162 43» 3- (4- циклопро пил- 2,5- диоксо- имидазол идин-4- ил)пропа 2.22 Пром.соед.1 10 212 211 (М-Н)
- 141 030637
новая кислота
163 //° 0 0 И > 3- [ (45)- 4- циклопро пил-2,5- диоксо- имидазол идин-4- ил]пропа новая кислота 2.22 Пром.соед.1 62 212 Ν.Α.
164 .V транс 3- (4- циклопро пил- 2,5- диоксо- имидазол идин-4- ил)-2- метил- пропанов ая кислота СЗ+Г+С Пром.соед.1 55 226 225 (М-Н)
165 н транс 2- метил- 3- (4- μθ тил— 2,5- диоксо- имидазол идин-4- ил)пропа новая кислота С Пром.соед. 289 200 201
166 Аа он 3-[4-(6- Μθ тил — 2 — пиридил) -2,5- диоксо- имидазол идин-4- ил]пропа С Пром.соед.1 67 263 264
- 142 030637
новая кислота
167 Νγ° АУ третбутил 3- [4-(6- метил-2- пиридил) -2,5- диоксо- имидазол идин-4- ил]пропа ноат г Пром.соед.1 68 319 320
168 θ^ΑΛ ик третбутил 4- (6- метил-2- пиридил) -4-оксо- бутаноат С4 6-Метил- пиридин-2- карбальдеги д+трет- бутиловый эфир акриловой кислоты 249 250
169 транс 3- (4- этил- 2,5- диоксо- имидазол идин-4- ил)-2- метил- пропанов ая кислота С Пром.соед.1 70 214 215
170 УА транс третбутил 3- (4-этил- 2,5- диоксо- имидазол идин-4- ил)-2- метил- пропаноа Г Пром.соед.1 71 270 271
- 143 030637
т
171 О 1 третбутил 2- метил-4- оксо- гексаноа т СЗ 2-Метил-4- оксо- гексановая кислота [см. Я. Огд. СНет. 2003, 68, 7983-7989] 200 Ν.Α.
172 //° 0 ДЛ о N '' Н 3- [(4К)- 4- метил- 2,5- диоксо- имидазол идин-4- ил]пропа новая кислота 2.24 3-(4-Метил- 2,5- диоксо- имидазолиди н-4- ил)пропионо вая кислота 186 373 (2М+ Н)
173 >Αν^^Α0Η н О 5- (трет- бутоксик арбонила мино)-4- оксо- пентанов ая кислота 2.25 5-Амино-4- оксо- пентановая кислота 231 Ν.Α.
174 н ΟΧ Ν^° ΗΝΧΑ/) ό он 3-[4-(6- Μθ тил — 3 — пиридил) -2,5- диоксо- имидазол идин-4- ил]пропа новая кислота С Пром.соед.1 75 263 264
175 н „ ζΝ^>0 °А нм-К/Р рс третбутил 3- [4-(6- метил-3- пиридил) -2,5- Е Пром.соед.1 76 319 320
- 144 030637
диоксо- имидазол идин-4- ил]пропа ноат
176 θρςΑΛ третбутил 4- (6- метил-3- пиридил) -4-оксо- бутаноат 02с 6-Метил- пиридин-3- карбальдеги д+трет- бутиловый эфир акриловой кислоты 249 250
177 хуЛн 0 5- метокси- 4-оксо- пентанов ая кислота 2.26 пент-4- иновая кислота 146 Ν.Α.
178 °р^он Δ 5- (диметил амино)- 4-оксо- пентанов ая кислота ϋ6 левулиновая кислота+дим етиламин 159 Ν.Α.
179 Δ° 0 °Δ^°η ρ 3- [4-(1- метилими дазол-4- ил)-2,5- диоксо- имидазол идин-4- ил]пропа новая кислота С Пром.соед.1 80 252 253
180 Хр-л Μ третбутил 3- [4- (1- метилими дазол-4- ил)-2,5- Г Пром.соед.1 81 308 309
- 145 030637
диоксо- имидазол идин-4- ил]пропа ноат
181 °уЛЛ А третбутил 4- (1- метилими дазол-4- ил)-4- оксо- бутаноат С4 1-Метил-1Н- имидазол-4- карбальдеги д+трет- бутиловый эфир акриловой кислоты 238 239
182 ΗΝΛ4° к, к, 0Н Ν^Ν 3- (2,5 — диоксо- 4- пиримиди н-5-ил- имидазол идин-4- ил)пропа новая кислота С Пром.соед.1 83 250 Ν.Α.
183 /Р 0 Η третбутил 3- (2,5- диоксо- 4- пиримиди н-5-ил- имидазол идин-4- ил)пропа ноат Г Пром.соед.1 84 306 307
184 о 1 рХЧР Ν^/Ν третбутил 4- оксо-4- пиримиди н-5-ил- бутаноат С2 1- Пиримидин- 5-у 1- этаноат+тре т-бутиловый эфир бромуксусной кислоты 236 237
- 146 030637
185 —О 1 о I 5- (2- метоксиэ токси)- 2-метил- 4-оксо- пентанов ая кислота 2.27 (2-метоксиэтокси) - уксусная кислота 204 203 (М-Н)
186 ΛγΑ 0 транс 2- метил- 3- [4- (морфоли нотэтил) -2,5- диоксо- имидазол идин-4- ил]пропа новая кислота С Пром.соед.1 87 285 Ν.Α.
187 о транс третбутил 2- метил-3- [4- (морфоли нотэтил) -2,5- диоксо- имидазол идин-4- ил]пропа ноат Г Пром.соед.1 88 341 342
188 ктк о к/0 третбутил 2- метил-5- морфолин 0-4- оксо- пентаноа т С5 Пром.соед.1 4 8+морфолин 271 Ν.Α.
- 147 030637
189 АХАХ 1 0 4- [4- (2- диметила миноэтил окси)фен ил]-4- оксо- бутанова я кислота 2.28 4- (4-фтор- фенил)-4- оксо- масляная кислота+2- диметиламин о-этанол 265 266
190 о с о 2-этил- 4-оксо- пентанов ая кислота ϋ5 пропиональд егид 144 Ν.Α.
191 н ? ¥ ^¥гт °н О О 1 6-(трет- бутоксик арбонила мино)-2- метил-4- оксо- гексанов ая кислота 2.29 З-трет- бутоксикарб ониламинопропионовая кислота+кис лота Мельдрума 259 260
192 \ Н|/ \|—^^-С1 2-хлор- Ν,Ν- диметил- 54 (23) - 2- метилпип еразин- 1-ил ] анилин А2а + А5а трет- бутиловый эфир (3)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты+Про м. соед. 285 254 254
193 \ ? ΝΗ ΗΝ^^Ν—С^~С1 2-хлор- Ν-метил- 5-[ (23)- 2- метилпип еразин- 1-ил] анилин А2а + А5е трет- бутиловый эфир (3)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты+Про м. соед. 286 240 240
- 148 030637
194 1- (μ- ТОЛИЛ) пиперази Η А2а + А5а трет- бутиловый эфир пиперазин- 1- карбоновой кислоты+3- бром толуол 176 177
195 Ηΐ/ /Ν~ (25)-1- (2,5- диметилф енил)-2- метил- пиперази Η А2а + А5а трет- бутиловый эфир (5)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты+2- бром-1,4- диметил бензол 204 205
196 ηνΟν_^ 1-(3- хлор-2- метил- фенил)пи перазин А7 Пиперазин+1 -Бром-3- хлор-2- метил- бензол 211 211
197 нгСМц> С1 (25)-1- (3,5- дихлорфе нил)-2- метил- пиперази н А2а + А5а (3)-з- Метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты трет- бутиловый эфир+1- Бром-3,5- дихлор- бензол 245 245- 247
198 Ηρ_/Ν—— Ρ (25)-1- (3-хлор- 4-фторфенил)- 2-метил- пиперази А2а + А5а трет- бутиловый эфир ( 3)-3- метил- пиперазин- 1- 229 229
- 149 030637
Η карбоновой кислоты + 4-Бром-2- хлор-1- фтор-бензол
199 ΗΝ^ /Ν~^ — Ρ (25)-1- (3,4 — дифторфе нил)-2- метил- пиперази Η А2а + А5Ь трет- бутиловый эфир (5)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты + 4-Бром-1,2- дифтор- бензол 212 214
200 ην3νηΟ (25)-1- (3- хлорфени л) -2- метил- пиперази н А2а + А5а трет- бутиловый эфир (5)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты + 1-Бром-З- хлор-бензол 211 211
201 Ηΐ/^Ν—^“С1 (25)-ΙΟ, 4- дихлорфе нил)-2- метил- пиперази н А2а + А5а трет- бутиловый эфир (5)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты + 1,2-Дихлор- 4-иод- бензол 245 245
202 ΗίΌ43/ (25)-1- (3- фторфени л) -2- метил- А2а + А5Ь трет- бутиловый эфир ( 3)— 3 — метил- пиперазин- 194 195
- 150 030637
пиперази н 1- карбоновой кислоты + 1-Бром-З- фтор-бензол
203 Р Н|/ С Р 1— (4 — хлор- 3,5- дифтор- фенил)пи перазин А7 Пиперазин+5 -Бром-2- хлор-1,3- дифтор- бензол 233 233
204 нгОЧЭ 1— (5 — фтор-2- метил- фенил)пи перазин А7 Пиперазин+4 -Фтор-2- бром-1- метил- бензол 194 195
205 нг/ (25)-1- (4- хлорфени л) -2- метил- пиперази н А2а + А5а трет- бутиловый эфир (5)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты+1- Бром- 4- хлорбензол 211 211
206 ? Р нгОЧЭ С1 (25)-1- (3-хлор- 5-фторфенил)- 2-метил- пиперази н А2а + А5а трет- бутиловый эфир (5)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты+1- Бром- З-хлор-5- фторбензол 229 229- 231
- 151 030637
207 н(Х^ Е (23)-1- (3,5- дифторфе нил)-2- метил- пиперази н А2а + А5а трет- бутиловый эфир ( 3)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты+1- Бром-3,5- дифторбензо л 212 213
208 (23)-1- (5-фтор- 2-метилфенил)- 2-метил- пиперази н А2а + А5а трет- бутиловый эфир ( 3)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты+2- Бром- 4-фтор-1- метил- бензол 208 Ν.Α.
209 А_/Ν~— Е (23)-1- (4- фторфени л)-2- метил- пиперази н А2а + А5Ь трет- бутиловый эфир ( 3)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты+1- Бром- 4- фторбензол 194 195
210 Η γ /Ν—— Е (23)-1- (4-фтор- 3-метилфенил)- 2-метил- пиперази н А2а + А5Ь трет- бутиловый эфир ( 3)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты+4- 208 209
- 152 030637
Бром- 1-фтор-2- метил- бензол
211 н<у4 (23)-1- (3,5 — дихлор- 2-метилфенил)- 2-метил- пиперази н А2а + А5а трет- бутиловый эфир (3)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты+1- Бром-3,5- дихлор-2- метил- бензол 259 261
212 (23)-2- метил-1- фенил- пиперази н А2а + А5Ь трет- бутиловый эфир (3)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты+Бро м- бензол 176 177
213 нмЧчЧс| (23)-1- (4-хлор- 3-фторфенил)- 2-метил- пиперази н А2а + А5а трет- бутиловый эфир (3)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты+4- Бром- 1-хлор-2- фтор-бензол 229 229
214 Р (23)-1- (5-фтор- 3- пиридил) -2- А2а + А5а трет- бутиловый эфир (3)—3— метил- пиперазин- 195 196
- 153 030637
метил- пиперази н 1- карбоновой кислоты + З-Бром-5- фтор- пиридин
215 и'О'Зз С1 (25)-1- (5-хлор- 3- пиридил) -2- метил- пиперази н А2а + А5а трет- бутиловый эфир (5)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты + З-Бром-5- хлор- пиридин 212 212
216 (25)-1- (3-хлор- 2-метилфенил)- 2-метил- пиперази н А2а + А5а трет- бутиловый эфир (5)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты + 1-Бром-З- хлор-2- метил- бензол 225 225
217 ИЗ Ην4ϊ 1- (5- фтор-2- метилфенил)- 2- метил- пиперази н А2а + А5Ь трет- бутиловый эфир 3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты + 2-Бром-4- фтор-1- метил- бензол 208 209
- 154 030637
218 А А С1 1- (3,5- дихлорфе нил)-2- метил- пиперази н А2а + А5а трет- бутиловый эфир 3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты + 1-Бром-З,5- дихлор- бензол 245 245- 247
219 пууМА (2К)-2- метил-1- фенил- пиперази н А2а + А5Ь трет- бутиловый эфир (К)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты+Бро м-бензол 176 177
220 А /=\ ΗΝ\_χ Ν 01 1- (4- хлорфени л)-2- метил- пиперази н А2а + А5Ь трет- бутиловый эфир 3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты + 1-Бром-4- хлор-бензол 211 211
221 ηΟΆ? (25)-2- метил-1- (3- пиридил) пиперази н е А2а + А5а трет- бутиловый эфир (5)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты+3- Бр ом- пиридин 177 178
- 155 030637
222 /-\ /=Ν (25)-2- метил-1- (5- метил-3- пиридил) пиперази н е А2а + А5а трет- бутиловый эфир (5)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты + З-Бром-5- метил- пиридин 191 Ν.Α.
223 /—( /=Ν ΗΝν^Ν V? 5-[ (25)- 2- метилпип еразин- 1- ил]пирид ин-3- карбонит рил А2а + А5а трет- бутиловый эфир (5)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты+5- Бром- никотинонит рил 202 203
224 (25)-1- (3-фтор- 4-метилфенил)- 2-метил- пиперази н А2а + А5Ь трет- бутиловый эфир (5)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты + 4-Бром-2- фтор-1- метил- бензол 208 209
225 к к' [ (25)-1- (3-хлор- 4- метилфен ил)-2- метил- пиперази н А2а + А5Ь трет- бутиловый эфир (5)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты+4- 225 225- 227
- 156 030637
Бром-2- хлор-1- метил- бензол
226 4-хлор- 2-- [ (23)-2- метилпип еразин- 1- ил]пирим идин А4 + А5а трет- бутиловый эфир (5)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты+2,4 -дихлор- пиримидин 213 213
227 Нг/ /Ν—С1 1-3- хлор- 6- [ (23)-2- метилпип еразин- 1- ил]пирид азин А4 + А5а трет- бутиловый эфир ( 5)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты+3,6 - дихлор- пиридпзин 213 213
228 /—\ Ν=\ 2-[(23)- 2- метилпип еразин- 1- ил]пираз ин А2с + А5а трет- бутиловый эфир ( 5)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты+2- хлор- пиразин 178 179
229 С1 1- метил- 4-[ (23)- 2- метилпип еразин- 1- ил]индаз ол А2Ь + А5а трет- бутиловый эфир (3)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты+2,4 212 Ν.Α.
- 157 030637
-дихлор- пиридин
трет- бутиловый
(23)-1-
(4-хлор- эфир (3) -3-
метил-
2-
Ν пиридил) А2с1 пиперазин-
у
230 ΗΝ Ν- /X -2- + А5Ь 1- 230 231
метил- карбоновой
кислоты+4-
пиперази Бром-1-
Η метил-1Н-
индазол
трет-
1-метил- бутиловый
6-[(23)- эфир (3)-3-
2- метил-
\ метилпип пиперазин-
еразин- А2с1 1-
231 /=\ Η 230 231
ΗΝ _/Ν_ 1- + А5Ь карбоновой
^Ν ил]пирро кислоты+6-
ло[3,2- Бром-1-
Ь]пириди метил-1Н-
н пирроло[3,2
-Ь]пиридин
(23)-1- трет-
[ 3-фтор- бутиловый
5-(1Н- эфир (3)-3-
у Ρ
ΗΝ Ν- /=( пиразол- А2а метил-
V/ 4- пиперазин-
232 ил)фенил + 1- 260 261
АЗ+А56
Vм ]-2- карбоновой
метил- кислоты+1,3
пиперази -Дибром-5-
н фтор-бензол
(23)-2- трет-
У метил-1- бутиловый
ΗΝ Ν- V/ [3-(1Н- А2а эфир (3)-3-
233 пиразол- + метил- 242 243
/А 4- АЗ+А56 пиперазин-
,ΝΗ ил)фенил 1-
Ν
]пипераз карбоновой
- 158 030637
ИН кислоты+1,3 -Дибром- бензол
234 ΗΝ\ /Ν~ρ ,ΝΗ Ν (25)-1- [ 4-φτορ- 3- (1Η- пиразол- 4- ил)фенил 1-2- метил- пиперази Η А2а + А3+А5а трет- бутиловый эфир (5)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты + 4-Бром-2- хлор-1- фтор-бензол 260 261
235 °с ? Ν=Ο (25)-2- метил-1- (3- нитрофен ил)пипер азин А2а + А5Ь трет- бутиловый эфир (5)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты+1- Бром-3- нитро бензол 221 222
236 Ρ 1-(3,5- дифторфе нил)пипе разин А2а + А5Ь трет- бутиловый эфир пиперазин- 1- карбоновой кислоты + 1-Бром-З,5- дифтор- бензол 198 199
237 ηΟ4Δ 5-метил- 3-[ (25)- 2- метилпип еразин- 1-ил]- 1,2,4- 2.13 + А5а трет- бутиловый эфир (5)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой 182 Ν.Α.
- 159 030637
оксадиаз ОЛ кислоты + ВгСЫ
238 / \ /°Ν ΗΝ Ν—(\ II З-метил- 5-((25)- 2- метилпип еразин- 1-ил]- 1,2,4- оксадиаз ол 2.30 (5)-3- Метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты трет- бутиловый эфир + ВгСЫ 182 183
239 НГО^МА νν / 1- метил- 6-[ (25)- 2- метилпип еразин- 1- ил]индаз ол А2б + А5с (5)-3- Метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты трет- бутиловый эфир+6- Бром-1- метил-1Н- индазол 230 231
240 А А ΗνΛ? 1- (3- фторфени л)-2- метил- пиперази н А2а + А5а трет- бутиловый эфир 3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты+1- Бром-3- фтор-бензол 194 195
241 X /=\ Ηνρ С1 1- (3- хлорфени л)-2- метил- пиперази н А2а + А5а трет- бутиловый эфир 3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты+1- 211 211- 213
- 160 030637
Бром-3- хлор-бензол
242 С1 1- (3,5- дихлор- 2- метил- фенил)пи перазин А7 Пиперазин+1 -Бром-3,5- дихлор-2- метил- бензол 245 245- 247
243 дх * С1 (25,6К)- 1- (3,5- дихлорфе нил) - 2,6- диметил- пиперази н А1 + А2а + А5а цис-2,6- Диметил- пиперазин+3 ,5-дихлор бромбензол 259 259- 261
244 нмСЗмнс5 (25)-1- (3- бромфени л)-2- метил- пиперази н А2а + А5а трет- бутиловый эфир (5)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты+1,3 -Дибром- бензол 255 255- 257
245 нгО^0 * С1 (25,65)- 1- (3,5- дихлорфе нил) - 2,6- диметил- пиперази н А2а + А5а трет- бутиловый эфир (35,55)- 3,5- диметил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты + 1-Бром-З,5- дихлор- бензол 259 259- 261
- 161 030637
246 Ηί/ 1- (бензофу ран-5- ил)пипер азин А2е + А5а Трет- бутиловый эфир пиперазин- 1- карбоновой кислоты+5- Бр ом- бензофуран 202 Ν.Α.
247 ηΌΆΡ 5- пиперази н-1-ил- 1,3- бензотиа зол А2е + А5а Трет- бутиловый эфир пиперазин- 1- карбоновой кислоты+5- Бр ом- бензотиазол 219 Ν.Α.
248 нАЛ-А /) 5-((25)- 2- метилпип еразин- 1- ил]пирим ИДИН А2а + А5Ь трет- бутиловый эфир (5)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты+5- Бр ом- пиримидин 178 Ν.Α.
249 °\Α Нг/ /Ν (25)-1- (бензофу ран-7- ил)-2- метил- пиперази н А2£ + А5а трет- бутиловый эфир (5)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты+7- Бр ом- бензофуран 216 217
- 162 030637
250 ш/ # 3-[ (25)- 2- метилпип еразин- 1- ил]хинол ин А2£ + А5а трет- бутиловый эфир ( 5)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты+3- Бр ом- хинолин 227 228
251 1- метил- 5-[ (25)- 2- метилпип еразин- 1- ил]индол А2Ь + А5а трет- бутиловый эфир ( 5)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты + 5-Бром-1- метил-1 Н- индол 229 230
252 нО<Ъ 1 1- метил- 6-[ (25)- 2- метилпип еразин- 1- ил]индол А2б + А5Ь (3)-3- Метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты трет- бутиловый эфир+6- Бром-1- метил-1 Н- индол 229 230
253 8^ 6-[ (25)- 2- метилпип еразин- 1-ил]- 1,3- бензотиа зол А2б + А5а трет- бутиловый эфир ( 5)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты+6- Бром- 233 234
- 163 030637
бензотиазол
254 ? /Ν^ ΗίΖ 1- метил- 4-[ (25)- 2- метилпип еразин- 1- ил]индол А2б + А5с трет- бутиловый эфир (5)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты + 4-Бром-1- метил-1 Н- индол 229 230
255 ΧΝ 3-фтор- 5-((25)- 2- метилпип еразин- 1- ил]бензо нитрил А2е + А5а трет- бутиловый эфир (5)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты+3- Бром-5- фтор- бензонитрил 219 220
256 н/ \|— \-Ν^ (25)-2- метил-1- (1- метилпир азол-3- ил)пипер азин А2д + А5а трет- бутиловый эфир (5)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты+3- Бром-1- метил-1Н- пиразол 180 181
257 5-[ (25)- 2- метилпип еразин- 1-ил]- 1Н-индол А6 5-Бром-1Н- индол 215 216
- 164 030637
258 иОззри 5-[ (25) — 2- метилпип еразин- 1-ил]- 1Н- индазол А6 5-Бром-1Н- индазол 216 Ν.Α.
259 1- метил- 5-[ (25)- 2- метилпип еразин- 1-ил] индазол А2б + А5с трет- бутиловый эфир (5)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты+5- Бром-1- метил-1Н- индазол 230 231
260 Н|/ \|~ С1 4-хлор- б-[ (23)- 2- метилпип еразин- 1-ил] пиримиди н А4+А5а трет- бутиловый эфир (5)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты+4,6 -Дихлор- пиримидин 213 213
261 / Ν /С| ηνΟν4^ С1 (25)-1- (4,6— дихлор- 2- пиридил) -2- метил- пиперази н А4+А5а трет- бутиловый эфир (5)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты+2,4 ,6-Трихлорпиридин 246 246
- 165 030637
262 С1 (23)-1- (2,6- дихлор- 4- пиридил) -2- метил- пиперази н А4+А5а трет- бутиловый эфир (3)—3— метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты+2,4 ,6-Трихлорпиридин 246 246
263 С1 3-хлор- 5- [ (23)- 2- метилпип еразин- 1-ил] пиридази н А4+А5а трет- бутиловый эфир (3)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты+3,5 -Дихлор- пиридазин 213 213
264 УС1 У\ /Ν=\ ΗνΛ? 2-хлор- 4-[ (23)- 2- метилпип еразин- 1-ил ] пиримиди н А4+А5а трет- бутиловый эфир (3)—3— метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты+2,4 -Дихлор- пиримидин 213 213
265 / ΗνΌ Ν,Ν- диметил- 2- пиперази н-1-ил- анилин А7 пиперазин!( 2-Бром- фенил ) - диметил- амин 205 Ν.Α.
266 1- (3- фтор-2- метил- фенил)пи перазин А7 пиперазин+1 -Бром-3- фтор-2- метил- бензол 194 195
- 166 030637
267 ηι/ г 1— (4 — φτορ-2- метил- фенил)пи перазин А7 пиперазин+1 -Бром-4- фтор-2- метил- бензол 194 195
268 /-\ /=Ν Ην ν? Ρ /—\ /=Ν Ην ν? Ρ 1-(5- фтор-3- пиридил) пиперази н А2а + А5а Трет- бутиловый эфир пиперазин- 1- карбоновой кислоты + З-Бром-5- фтор- пиридин 181 Ν.Α.
269 /—\ /=Ν ην^αν V? С1 1- (5- хлор-3- пиридил) пиперази н А8 пиперазин+3 -Хлор-5- фтор- пиридин 198 198- 200
270 /—\ /=Ν Ην Вг 1- (5- бром-3- пиридил) пиперази н А8 пиперазин+3 -Бром-5- фтор- пиридин 242 242- 244
271 Ρ 1— (3 — хлор-5- фтор- фенил)пи перазин А2а + А5а Трет- бутиловый эфир пиперазин- 1- карбоновой кислоты + 1-Бром-З- хлор-5- фтор-бензол 215 215- 217
272 Ηΐ/ Ρ 1- (4- хлор-5- фтор-2- метил- фенил)пи перазин А7 Пиперазин+1 -Бром-4- хлор- 5-фтор-2- метил- бензол 229 229- 231
- 167 030637
273 нг/ /*—ρ Р 1- (4,5- дифтор- 2- метил- фенил)пи перазин А7 Пиперазин+1 -Бром-4,5- дифтор-2- метил- бензол 212 213
274 3- пиперази н-1- илбензон итрил А8 Пиперазин+3 -Фтор- бензонитрил 187 Ν.Α.
275 НгЧ С1 Р (23)-1- (4-хлор- 5-фтор- 2-метилфенил)- 2-метил- пиперази н А2а + А5а трет- бутиловый эфир (3)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты + 1-бром-2- метил-4- хлор-5-фтор бензол 243 Ν.Α.
276 ИИ ΗΝν^Ν V? Р (2г)-1- (3,5- дифторфе нил)-2- метил- пиперази н А2а + А5а трет- бутиловый эфир (3)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты + 1-бром-З,5- дифтор бензол 212 213
277 ? Р н/ С1 Р (23)-1- (4-хлор- 3,5- дифторфенил)- 2-метил- пиперази н А2а + А5Ь трет- бутиловый эфир (3)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты+1- 247 Ν.Α.
- 168 030637
бром-3,5- дифтор-4- хлорбензол
278 н/ С1 1- (4- хлор- 3,5- диметил- фенил)пи перазин А2а + А5Ь Трет- бутиловый эфир пиперазин- 1- карбоновой кислоты+5- бром-2- хлор-1,4- диметил бензол 225 225- 227
279 С1 С1 1- (4,5- дихлор- 2- метил- фенил)пи перазин А2а + А5а Трет- бутиловый эфир пиперазин- 1- карбоновой кислоты+3,4 -дихлор-6- бромтолуол 245 Ν.Α
280 нмС1/м^С^_с| (25)-1- (4-хлор- 3,5- диметилфенил)- 2-метил- пиперази н А2а + А5а Трет- бутиловый эфир пиперазин- 1- карбоновой кислоты+5- бром-2- хлор-1,3- диметил бензол 239 239
281 С1 С1 (25)-1- (4,5- дихлор- 2-метилфенил)- 2-метил- пиперази н А2а + А5а трет- бутиловый эфир (5)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты+3,4 259 Ν.Α.
- 169 030637
-дихлор-6- бромтолуол
282 нг/ С Р 1-(4- хлор-2- фтор-5- метилфенил) пиперази н А2а + А5а Трет- бутиловый эфир пиперазин- 1- карбоновой кислоты+1- Бром-4- хлор- 2-фтор-5- метилбензол 229 Ν.Α.
283 Р ηνΟν_^ 1- (3- хлор-5- фтор-2- метил- фенил)пи перазин А2а + А5с Трет- бутиловый эфир пиперазин- 1- карбоновой кислоты+Про м. соед. 287 229 Ν.Α.
284 ΡΙ_/Ν —— С1 1- (4- хлор-3- метил- фенил)пи перазин А2а + А5а Трет- бутиловый эфир пиперазин- 1- карбоновой кислоты+5- бром-2-хлор толуол 211 211- 213
285 С1 5-бром- 2-хлор- Ν,Ν- диметил- анилин 2.31 1-бром-4- хлор-3- фтор-бензол 235 234- 236
286 Ν- (5- бром-2- хлорфенил)- Ν-метил- ацетамид 2.32 3-бром-б- хлоранилин 263 262 264
- 170 030637
287 00 О 1- бром- 3-хлор- 5-φτορ- 2- метилбензол 2.33 2-хлор-4- фтортолуол 223 Ν.Α.
288 0 1 трет- бутиловы й эфир 2-метил- 4-оксо- пентанов ой кислоты С1 стадия ϋ + стадия ίϋ З-Оксо- масляная кислота бензиловый эфир 186 Ν.Α.
289 оУАаЛ Ν | υ н 1 транс трет- бутиловы й эфир 2- метил- 3- (4- метил- 2,5- диоксо- имидазол идин-4- ил) - пропионо вой кислоты г Пром.соед. 288 256 Ν.Α.
290 Άι 0 трет- бутиловы й эфир 4- циклопро пил-4- оксо- масляной кислоты 2.34 1- циклопропил этанон 198 Ν.Α.
291 0 ο ν С1 1-[4- (3,5- дихлорфе нил)пипе разин-1- ил]-4- НЗ 4-оксо-4- пиридин-2- илмасляная кислота + 1-(3,5- дихлорфенил 392 392- 394
- 171 030637
(2- пиридил) бутан- 1,4-дион )пиперазин
292 °ν0Δ V С1 1-[4- (3,5- дихлорфе нил)пипе разин-1- ил]-2- метил- пентан- 1,4-дион 02Ь Пром.соед. 001+ацеталь дегид 343 343- 345
293 о μΔ О 5- бензилок си-1- [4- (3,5- дихлорфе нил)пипе разин-1- ил]-2- метил- пентан- 1,4-дион 02Ь Пром.соед. 001+Бензило ксиацетальд егид 449 449- 451
294 ρ <τΔ о 2- (бензило ксиметил )-1-[4- (3,5- дихлорфе нил)пипе разин-1- ил]пента н-1,4- дион Н2 Пром.соед. 138+1-(3,5- дихлорфенил )пиперазин 449 449- 451
295 τΔ ν С1 1-[4- (3,5- дихлорфе нил)пипе разин-1- ил]-2- Е Пром.соед. 121+Бром- метокси- метан 373 373- 375
- 172 030637
(метокси метил) пентан- 1,4-дион
296 V С1 1-[4- (3,5- дихлорфе нил)пипе разин-1- ил]-2- изопропи л- пентан- 1,4-дион Е Пром.соед. 121+2-Хлор- пропан 371 371- 373
297 V С1 1-[4- (3,5- дихлорфе нил)пипе разин-1- ил]-2- метокси- 4-метил- пент-4- ен-1-он НЗ Пром.соед. 154+ Ι- Ο,5- дихлорфенил )пиперазин 357 357- 359
298 Ο\ Α/Νχζ-^/α V С1 1-[4- (3,5- дихлорфе нил)пипе разин-1- ил]-2- метокси- пентан- 1,4-дион ϋ4 Пром.соед. 297 359 359- 361
299 Μρ Ό ΙΑ транс 5-[2- (бензило ксиметил )-з- [ (33)-4- (3-хлор- 4-фторфенил)- 3-метил- Н2 Пром.соед. 135+Пром.со ед. 198 517 Ν.Α.
- 173 030637
пиперази н-1-ил]- 3-оксопропил] - 5- метил- имидазол идин- 2,4-дион
300 1-((35)- 4— (3 — хлор-4- фторфенил)- 3- метил- пиперази н-1-ил]- 4- (6- метил-2- пиридил) бутан- 1,4-дион 02а Пром.соед. 006+6- Метил- пиридин-2- карбальдеги Д 404 404- 406
301 0 ррр 1-((35)- 4-(3- хлор-4- фторфенил)- 3-метил- пиперази н-1- ил]пента н-1,4- дион Н2 левулиновая кислота+Про м.соед.198 327
302 °уЛр у ^N^0^01 1- ((35)- 4-(3- хлор-4- фторфенил)- 3-метил- пиперази н-1-ил]- 2- Е Пром.соед. 301+Бром- метокси- метан 371 371- 373
- 174 030637
- 175 030637
306 С1 ΐ-[(33)- 4-(3- хлор-5- φτορ- фенил)- 3-метил- пиперази н-1-ил]- 2- (метокси метил) пентан- 1,4-дион Е Пром.соед. 305+Бром- метокси- метан 371 371- 373
307 0 и 1ДР 1-[ (33)- 4-(3- хлор-4- фторфенил)- 3- метил- пиперази н-1-ил]- 4- (2- пиридил) бутан- 1,4-дион НЗ 4-ОКСО-4- пиридин-2- илмасляная кислота+Про м.соед.198 390 390- 392
308 0 ^Νγ%Χα м φ С1 1- [ (33)- 4-(3,5- дихлорфе нил) - 3- метил- пиперази н-1-ил]- 4- (2- пиридил) бутан- 1,4-дион НЗ 4-оксо-4- пиридин-2- илмасляная кислота+Про м.соед.197 406 406- 408
309 0 V ψ С1 1-[ (33)- 4-(3,5- дихлорфе нил) - 3-метил- пиперази 02а Пром.соед. 008+Оксазол -4- карбальдеги Д 396 396- 398
- 176 030637
н-1-ил]- 4- оксазол- 4-ил- бутан- 1,4-дион
310 (25)-1- (4-хлор- 3- изопропи л- фенил)- 2-метил- пиперази н А2а + А5а трет- бутиловый эфир (5)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты+1- бром-3- изопропил- 4- хлорбензол 253 253
311 нО<^с| (25)-1- (4-хлор- 3-метилфенил)- 2-метил- пиперази н А2а + А5Ь трет- бутиловый эфир (5)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты+5- бром-2-хлор толуол 225 225- 227
312 ΗΝ^ΝΧγ^-С! (25)-1- (4-хлор- 3-этилфенил)- 2-метил- пиперази н А2а + А5а трет- бутиловый эфир (5)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты+1- бром-3- этил-4-хлор бензол 239 239
- 177 030637
- 178 030637
ил] ацетат
316 л А 1Д_χΝ—С1 (25)-1- [4-хлор- 3- (дифторм етил)фен ил]-2- метил- пиперази н А2а + А5а трет- бутиловый эфир (5)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты+4- бром-1- хлор-2- (дифтормети л)бензол (СА5 627527-07- 5) 261 261- 263
317 О Ό третбутил 7- [ (35)-4- (4-хлор- 3-этилфенил)- метил- пиперази н-1-ил]- 4,7- диоксо- гептаноа т 2.36 1,6- диоксаспиро [4.4]нонан- 2,7- дион+Пром.с оед.313 451 451- 453
318 ТС? 4-бром- 1- хлор- 2- (фтормет ил)бензо л 2.37 5-бром-2- хлор- бензальдеги Д 223 Ν.Α
319 л Л ΗΝ^_/ΝΑΑ— С1 (25)-1- [4-хлор- 3- (фтормет ил)фенил А2А + А5Ь трет- бутиловый эфир (5)-3- метил- пиперазин- 243 243
- 179 030637
]-2- метил- пиперази Η 1- карбоновой кислоты+4- бром-1- хлор-2- (фторметил) бензол Пром.соед. 318
320 ΗΝ\_/Ν—С1 Ρ (23)-1- (4-хлор- 3,5- дифторфенил) - 2-метил- пиперази н А2А + А5Ь трет- бутиловый эфир (3)-3- метил- пиперазин- 1- карбоновой кислоты+1- бром-3,5- дифтор-4- хлорбензол 247 Ν.Α.
- 180 030637
Таблица III
Иллюстративные соединения по настоящему изобретению транс:
- 181 030637
006 су и1 о 427 427- 429 Η3 3-(2,5-Диоксо-4- фенил- имидазолидин—4- ил)пропионовая кислота + 1-(3-хлорфенил) пиперазин
007 °4а0 η υ 406 407 Η1 3-(2,5-Диоксо-4- фенил- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота + 1- (о — толил)пиперазин дигидрохлорид
008 ο ° Ανηι ОиуЦф ην4 V1 ο 421 421 Η1 3-(2,5-Диоксо-4- фенил- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота + 1- (2,3- Диметилфенил) пиперазин
009 Г Π Ζ^ΝΗ Ο ο 443 443 Η1 3-(2,5-Диоксо-4- фенил- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота + 1- (2-нафтил) пиперазин дигидрохлорид
- 182 030637
010 0. / \ ΓΊ 2/ Р/ ΝΗ °Рр н ° 445 445 Н1 3-(2,5-Диоксо-4- фенил- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота + 1-(4-Хлор-З- фторфенил) пиперазин
011 Ύρ0 г ГР О 358 359 Н1 3-(4-Метил-2,5- диоксо- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота + 1-(2,3-Диметил фенил)пиперазин
012 1 Р дР Р <4 344 345 Н1 3-(4-Метил-2,5- диоксо- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота + 1- (о — толил)пиперазин дигидрохлорид
013 О / \.рР^РС1 И лР Р/ ΝΗ °РАО н ° 441 441- 443 Н1 3-(2,5-Диоксо-4- фенил- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота + 1-(4-хлор-2- метилфенил)пипера зин гидрохлорид
- 183 030637
014 о йло 444 444 Н1 3- (2,5-Диоксо-4- фенил- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота+6-(1- пиперазинил)- изохинолин гидрохлорид
015 г Π λΝΗ 0 0 444 444 Н1 3-(2,5-Диоксо-4- фенил- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота+2- пиперазин-1-ил- хинолин
016 С1 ΝΗ нмЦ, 0 379 379- 381 Н1 3-(4-Метил-2,5- диоксо- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота+1-(5- хлор-2-метил- фенил) пиперазин
017 Ύν° 0 379 379- 381 Н2 3-(4-Метил-2,5- диоксо- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота+1-(4- хлор-2-метил фенил)пиперазин гидрохлорид
018 Ύν0 Г%^?-С1 ^70X^0 1 0 379 379- 381 Н1 3-(4-Метил-2,5- диоксо- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота+1-(3-
- 184 030637
хлор-2- метилфенил)- пиперазин
019 О ΐ1 А “А 365 365 Н1 3-(4-Метил-2,5- диоксо- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота + 1- (2- хлорфенил)пипераз ин гидрохлорид
020 С| _/ ΝΗ °%А0 Η υ 427 427 Н1 3-(2,5-Диоксо-4- фенил- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота + 1- (2- хлорфенил)пипераз ин гидрохлорид
021 рХооу» нм V1 о 441 441- 443 Н1 3-(2,5-Диоксо-4- фенил- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота + Пром.соед.196
022 %?СА ™Ч ДА о 421 421 Н1 3-(2,5-Диоксо-4- фенил- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота +
- 185 030637
1-(2,6-Диметил фенил)пиперазин
023 451 452 Η1 3-(2,5-Диоксо-4- фенил- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота + 1-(З-метил-4- нитро фенил)пиперазин
024 нмч /Μ ο 441 441- 443 Η1 3- (2,5-Диоксо-4- фенил- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота + 1-(5-хлор-2- метилфенил)- пиперазин
025 η ΓΥ°\ °νΝ\ Τ >0 Си 0 432 433 Η1 3- (2,5-Диоксо-4- фенил- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота + Пром.соед. 246
026 ΎΗ рмЧЧ нчн Си 0 450 450 Η1 3- (2,5-Диоксо-4- фенил- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота + Пром.соед. 247
- 186 030637
027 θ ΝΗ ° νΧο Η ° 406 407 2,9 Соед. 007
028 о н ΡΓ ν>0 0 409 409- 411 Η1 3-(4-Метил-2,5- диоксо- имидазолидин—4- ил)пропионовая кислота + 1-(4-бромфенил) пиперазин
029 1 ο-Άχ Α-1 χ% 355 356 Η1 3- (4-Метил-2,5- диоксо- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота + 1- (2-цианофенил) пиперазин
030 ι οΆ'ϊ С 5° 348 349 Η1 3- (4-Метил-2,5- диоксо- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота + 1- (2-фторфенил) пиперазин
031 оУеих ΝΗ °ΧΑ0 Η υ 421 421 Η1 3- (2,5-Диоксо-4- фенил- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота +
- 187 030637
1- (2,4- Диметилфенил) пиперазин
032 ΐ 0^4^ а- А 372 373 Г Пром.соед. 029
033 С1 5ΰ Π ΑΝΗ 0 0 407 407- 409 Г Пром.соед. 030
034 <р^См, о С1 ΝΗ ν нмЦ, 0 391 391- 393 Г Пром.соед.031
035 0 Р* 1 ? λΑ ΝΗ 370 371 Г Пром.соед. 032
036 0-νΑ ί С1 уАн 0 405 405- 407 Г Пром.соед. 033
037 о н Ύν>0 О 366 367 Н1 3-(4-Метил-2,5- диоксо- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота + 1- (3,4- дифторфенил) пиперазин
- 188 030637
038 0 358 359 Н1 3-(4-Метил-2,5- диоксо- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота + 1- (2,4-Диметил фенил)пиперазин
039 А У 358 359 Н1 3- (4-Метил-2,5- диоксо- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота + 1- (2,5-Диметил фенил)пиперазин
040 с|^у °Ао С1 399 399 401 Н1 3- (4-Метил-2,5- диоксо- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота + 1-(3,5-дихлор фенил)пиперазин
041 °Ди>о а^?^С1 ИИ/АуУ С1 0 399 399 401 Н1 3-(4-Метил-2,5- диоксо- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота + 1- (2,3- дихлорфенил)- пиперазин
- 189 030637
042 О О'' ν-ο 331 332 Н1 3-(4-Метил-2,5- диоксо- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота + 1- (2-пиридил) пиперазин
043 о н ν>0 О 331 332 Н1 3-(4-Метил-2,5- диоксо- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота + 1-Пиридин-3-ил- пиперазин
044 о н Ύ>0 0 422 422- 424 Г Пром.соед.109
045 ΝΗ °кл0 н и 393 394 Н1 3-(2,5-Диоксо-4- фенил- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота + 1-Пиридин-3-ил- пиперазин
046 НМ ЛЧ О 442 442- 44 Г Пром.соед. 025
- 190 030637
047 о Е Д4 ΝΗ ΗΝ^ 0 348 349 Η1 3-(4-Метил-2,5- диоксо- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота + 1-(3-фторфенил) пиперазин
048 о н ГУ гр п^вг 0 409 409- 411 Η1 3-(4-Метил-2,5- диоксо- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота + 1-(3-бромфенил) пиперазин
049 ΎΥο +А 0 383 383- 385 Η1 3-(4-Метил-2,5- диоксо- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота + 1- (4-Хлор-З- фторфенил) пиперазин
050 Υ ΟΑΥ 373 375 Η1 3-(4-Метил-2,5- диоксо- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота+Пром.соед . 265
- 191 030637
051 рС р р у Р ΝΗ ηνΑ о 362 363 Η1 3-(4-Метил-2,5- диоксо- имидазолидин—4- ил)пропионовая кислота+Пром.соед . 204
052 О н ΗΝ7ΜρΑ о 383 383- 385 Η1 3-(4-Метил-2,5- диоксо- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота+1-(3- Хлор-4- фторфенил)пипераз ин дигидрохлорид
053 О н •ту, гЛА, РА 393 393- 395 Γ Пром.соед. 074
054 АР р-·' А С1 427 427- 429 Π Пром.соед. 075
055 ρΑ’ζπ “р- С1 425 425- 427 Γ Пром.соед. 045
056 Ν\ ? С1 ^Г4 νη ^'-Ά'Ά'Ά ΗΝ4 Μ 0 428 428- 430 Γ Пром.соед. 026
- 192 030637
057 Ύ ΗΝ- Н =0 384 385 Г Пром.соед. 082
Д
058 г С1 > -Δ -д О νΔ О. ΗΝ \ \ ΝΗ Ч О 456 456- 458 Г Пром.соед. 086
3-(4-Метил-2,5-
диоксо-
л имидазолидин-4-
059 δ ΧΝ ί с 'У οΔ' 0 6 н ζΝγ^Ο ^ΝΗ 337 338 НЗ ил)пропионовая кислота + 1-Тиазол-2-ил- пиперазин
3-(4-Метил-2,5-
€ У -д 0 νΔ О диоксоимид азолидин- 4 -
060 /~ Р \ ΝΗ 362 363 Н1 ил)пропионовая
ΗΝ0 О кислота +
Пром.соед. 266
3-(4-Метил-2,5-
061 Ύ ΗΝ- Л >=О γΟ 0 362 363 Н1 диоксоимид азолидин- 4 - ил)пропионовая кислота + Пром.соед. 267
- 193 030637
062 1 ΝΗ нЧ О 406 407 Н1 3-(2,5-Диоксо-4- фенил- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота + 2-Метил-1-фенил пиперазин
063 Ор4~ α6 Р 344 345 Н1 3- (4-Метил-2,5- диоксо- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота + 2-Метил-1-фенил пиперазин
064 С^РЦв, Р) Ύ ΝΗ ΗΝ4 О 407 408 Г Пром.соед. 027
065 Г5 ~ С “^оро» О ΝΖ X 442 442- 444 Г Пром.соед. 028
Обб νμ ОР' О 348 349 НЗ 3- (4-Метил-2,5- диоксо- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота + 1- (4- фторфенил)пипераз ин
- 194 030637
067 у>0 гА 0 399 399- 401 Η3 3-(4-Метил-2,5- диоксо- имидазолидин—4- ил)пропионовая кислота + 1- (3,4- дихлорфенил)пипер азин гидрохлорид
068 см I ΝΗ ΗΝ4 0 393 394 Η1 Пром.соед.132 + 1-Фенил-пиперазин
069 Чх л Хн °Αο 422 422 Η1 Пром.соед.132 + 1-(2,З-Диметил- фенил)-пиперазин
070 °Υ>ο Γ^α 0 ° 405 405- 407 Γ Пром.соед. 034
071 ЧСИ л С1 Гу^\ ΝΗ Μ ηνΗ^ 0 419 419- 421 Γ Пром.соед. 035
072 ΎΥο Χν^Α, / \ ο 433 433- 435 Γ Пром.соед. 111
- 195 030637
073 7=- 0 0 447 393 Г Пром.соед. 080
074 °ΥΡ0 ρ'Ν%4α у/РРЕр /А ° С1 461 461- 463 Н1 3-[4-(4-Хлор- фенил)-2,5- диоксо- имидазолидин-4- ил] пропионовая кислота + 1-(3-хлорфенил) пиперазин
075 С1—V уХ X СУ N ° н 475 475- 477 Н1 3-[4-(4-Хлор- фенил)-2,5- диоксо- имидазолидин-4- ил]-пропионовая кислота + 1-(5-хлор-2- метилфенил)- пиперазин
076 ΎΡο рм^с, уРРР Зу ° 441 441- 443 Н1 3- (2,5-Диоксо-4- р-толил- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота + 1-(3-хлор фенил)пиперазин
- 196 030637
077 °Ч1Н Ро 455 455 Н1 3-(2,5-Диоксо-4- р-толил- имидазолидин-4- ил)-пропионовая кислота + 1-(5-хлор-2- метилфенил)- пиперазин
078 О н [Г4] ΥΝ>ο Су ° —о 457 457 Н1 3- [4-(4-Метокси- фенил)-2,5- диоксо- имидазолидин-4- ил]-пропионовая кислота + 1-(3-хлорфенил) пиперазин
079 ΤΙ θ=ρϊΗ Ν^ο н υ 471 471- 473 Н1 3- [ 4-(4-Метокси- фенил)-2,5- диоксо- имидазолидин-4- ил]-пропионовая кислота + 1-(5-хлор-2- метилфенил)- пиперазин
080 У Х-ρ ГУ ™У О 514 514 Г Пром.соед. 088
- 197 030637
- 198 030637
+ Пром.соед. 270
087 Ω Η 1 У ΗΝ ΛΑ л а Ο'αΛ 422 422 Γ Пром.соед. 076
088 у УО'^ Νχ/к/ /ун °λα0 Η 0 422 422 Η3 Пром.соед.132 + 1- (2,5- Диметилфенил) пиперазин
089 0 Α τΟΧ А у 384 386 Γ Пром.соед. 077
090 ууу νΑα ρ „Ανη °Μ Η υ 429 430 Η1 Пром.соед.132 + 1- (3,4- дифторенил)пипера ЗИН
091 ΑΟΧΧ Ν^Λχ С| Об Τ νΛ 446 446- 448 Η1 Пром.соед.132 + 1-(З-Хлор-4- фторфенил)пипераз ин дигидрохлорид
092 аЛс .. г ία νη ζ^ναα< ΗΝ4 А ο 425 426 Η1 Пром.соед.132 + Пром.соед. 204
- 199 030637
093 о н ттС| Ύα0 нм7СумА 0 397 397 Н1 3-(4-Метил-2,5- диоксо- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота+Пром.соед . 272
094 О 380 381 Н1 3-(4-Метил-2,5- диоксо- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота+Пром.соед . 273
095 η н ΥΑο ην>4/-\ ,Ъ-СД 429 430 Г Пром.соед. 083
096 °ν>0 446 446- 448 Г Пром.соед. 084
097 ус-А Р °Хт N А) Η υ 425 426 НЗ Пром.соед.132+1- (З-фтор-2- метилфенил)- пиперазин
098 Ύν0 Χ' нм+сум <3 о 405 405- 407 Г Пром.соед. 036
- 200 030637
099 η н °γ\ А ^0 А 0^ρ 388 389 Γ Пром.соед. 037
η Η ΥΝ>0
ΗΝΑ /X.
100 Ρ. / ΑΑιΐ 425 426 Γ Пром.соед.038
1 ν<Α
ο —Νχ_/ 0
η Η ΥΥο
ην -У
101 \ / 7Α|1 422 422 Γ Пром.соед. 039
Μ —ί ν а
X/ -ν^ν 0
ο ΑΑ Пром.соед.132
χχ ν Α^ АЛЛА / С1 442- +
102 Αη 442 444 Η3 1-(З-хлор-2-
ο=<
νΑ Η υ метилфенил)- пиперазин
η Η ΥΝ>0
103 Лт Ί 411 412 Γ Пром.соед.112
>\ / ν А
ο —ν ’ 0
<Э
А Ан
1 ΗΝ Υ
104 Ρ А' 425 426 Γ Пром.соед.113
0 ΝΖ 'ν
α- -|/ \N Α χχ Пром.соед.132
У °<Ας^ +
105 407 408 Η3 2-метил-1-фенил
1 ΝΗ ΗΝ4 0
пиперазин
- 201 030637
106 р А 370 371 Н1 Пром.соед.162 + 2-метил-1- фенилпиперазин
107 о н ГУ ύν>0 гУс, ар 407 407 Г Пром.соед.091
108 С1-71Д „77° игА 421 421 Г Пром.соед. 092
109 о н ГУ °уро нуСрр С? ° 419 419 Г Пром.соед. 093
110 У-Да 0 О 433 433 Г Пром.соед. 094
111 НМ р С1 462 462- 464 Н1 Пром.соед.132 + 1-(3,5-дихлор фенил)пиперазин
112 оДУда Γνη υνΆ ΗΝ4 р) о 411 412 Н1 Пром.соед.132 + 1-(3-фтор фенил)пиперазин
- 202 030637
113 0 Н к”' 392 393 Н1 Пром.соед.162 + 1-(3,4-дифтор фенил)пиперазин
114 ύχ -,ρ, Тк 409 409- 411 Н1 Пром.соед.162 + 1-(З-Хлор-4- фторфенил) пиперазин дигидрохлорид
115 <Оккк? р скк 0 374 375 Н1 Пром.соед.162 + 1-(3-фторфенил) пиперазин
116 СкОЧ 9 р От о 388 389 Н1 Пром.соед.162 + Пром.соед. 204
117 οι^ΝΡ θή,к Р 383 383- 385 НЗ 3- (4-Метил-2,5- диоксо- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота + Пром.соед.271
118 “'Хо Г'-Ра рСук 408 408 Е Пром.соед.013
119 1 окк? о 387 388 Е Пром.соед.015
- 203 030637
120 РАЗА? С1 ΝΗ ί Η|Α ο 422 422- 424 Γ Пром.соед.014
121 4/0.^, транс 405 405- 407 Π Пром.соед. 040
122 о н ΡΡ ΥΝ>0 Г^с, 0 379 379- 381 Γ Пром.соед.041
123 °ν\_ XX 1 >—0 Д н ^С! 0 457 457- 459 Π Пром.соед. 042
124 С1 Οχ „0 А/Ъ ~ Τ 1 \χ/Ν>^0 Г Ιΐ Ανη 0 ο 505 505- 507 Γ Пром.соед. 043
125 α А Μ η [ 1 \χΝ^ο Π Ανη о ο 452 452- 454 Γ Пром.соед. 044
126 1?/7χ0 ηνΑ их, 442 442- 444 Η1 Пром.соед.132 + Пром.соед. 220
- 204 030637
127 ЧссАу» ΗΝ1 1 С1 476 476- 478 Н1 Пром.соед.132 + Пром.соед.218
128 0 ΗΝ ΝΗ „X 370 371 Н1 Пром.соед.162 + Пром.соед.219
129 О 402 403 Н1 Пром.соед.162 + Пром.соед.217
130 <-«χΖ„ °дХ X С1 439 439- 441 Н1 Пром.соед.162 + Пром.соед.218
131 УГА-О УХ о 406 407 Н1 3- (2,5-Диоксо-4- ф е нилимид азолидин -4-ил)пропановая кислота + Пром.соед.219
132 О н ГЧ °уу0 хСХмУ ° 491 491- 493 Н1 3- [4- (5-Хлор-2- метокси-фенил)- 2,5-диоксоимид азолидин- 4 - ил]-пропионовая кислота + 1- (3-
- 205 030637
хлорфенил)пипераз ин
133 ЛнуМуНо- С1 505 505- 507 Н1 3- [4- (5-Хлор-2- метокси-фенил)- 2,5-диоксоимид азолидин- 4 - ил]-пропионовая кислота + 1-(5-хлор-2- метилфенил)- пиперазин
134 оП дху ΥΝΛ О 407 408 Н1 Пром.соед.132 + Пром.соед.219
135 Ьэ - ,л ° и>м> о 370 371 Н1 Пром.соед.162 + Пром.соед.212
136 нуЮ уЗ--° о 407 408 Н1 Пром.соед.132 + Пром.соед.212
137 1 нгСхО ТсХ о 406 407 Н1 3-(2,5-Диоксо-4- фенил- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота + Пром.соед.212
- 206 030637
138 сХА- А 356 357 Н1 Пром.соед.162 + 1-Фенил-пиперазин
139 ΐ оДуАн αγγΝ^ °ЛА0 н С1 413 413- 415 Н1 3-(4-Метил-2,5- диоксо- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота + Пром.соед. 242
140 .· 'Л> X ° Р 366 367 Н1 3- (4-Метил-2,5- диоксо- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота + Пром.соед. 236
141 л >04 Ν-Κ Н ° 441 441 Е Пром.соед. 095
142 °Ч 1> о..... Во о 439 439- 441 Н1 Пром.соед.162 + Пром.соед.197
143 о н ГУ - УусоО 0 379 379- 381 Н1 3-(4-Метил-2,5- диоксо- имидазолидин- 4- ил)пропионовая кислота + Пром.соед. 205
- 207 030637
144 ν,~ : Λ η>Λ 0 413 413- 415 Η1 3-(4-Метил-2,5- диоксо- имидазолидин- 4- ил)пропионовая кислота + Пром.соед.197
145 Ρ °ν-ΝΗ Ξ Δ-Δ ο 376 377 Η1 3-(4-Метил-2,5- диоксо- имидазолидин- 4- ил)пропионовая кислота + Пром.соед. 208
146 1 4\ Δ^Κ1 0% 01 4α0 Η ° 457 457- 459 Π Пром.соед. 078
147 о н Ξ гг ν>0 Δ- 405 405- 407 Η1 Пром.соед.162 + Пром.соед. 205
148 Δ Δ ο 0 402 403 Η1 Пром.соед.162 + Пром.соед. 208
149 °νΚ τΔ 388 389 Η1 Пром.соед.162 + Пром.соед. 240
- 208 030637
- 209 030637
156 Р ηνλ —γΝΌ ρ 0 0 380 381 Η1 3-(4-Метил-2,5- диоксо- имидазолидин—4- ил)пропионовая кислота + Пром.соед. 207
157 0 0 362 363 Η1 3-(4-Метил-2,5- диоксо- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота + Пром.соед. 202
158 Υρ ; с, υα ο 379 379- 381 Η1 3- (4-Метил-2,5- диоксо- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота + Пром.соед. 200
159 Υνη Μ 0 ΥΎγΥρ С1 399 399- 401 Η1 Пром.соед.172 + 1- (3,5- дихлорфенил)пипер азин
160 ΥΥύΥ Ο ο 406 407 Η1 Пром.соед.162 + Пром.соед. 207
161 Ά αΥ ΥΥ 406 407 Η1 Пром.соед.162 + Пром.соед.199
- 210 030637
- 211 030637
168 ΎΡο ΗΝ7θγΡ 0 413 413- 415 Η1 3-(4-Метил-2,5- диоксо- имидазолидин—4- ил) пропионовая кислота + Пром.соед.201
169 Ο ο 423 423- 425 Η1 Пром.соед.162 + Пром.соед. 206
170 0 0 397 397- 399 Η1 3-(4-Метил-2,5- диоксо- имидазолидин-4- ил)-пропионовая кислота + Пром.соед. 206
171 0 Η Π ΎΝ>ο г^с, ™ О 380 380 12 Пром.соед.018
172 транс С| 439 439- 441 Π Пром.соед. 046
173 С1 л рП ίΡ ηνΡ Π о 0 425 425- 427 Η1 Пром.соед.163 + 1- (3,5- дихлорфенил) пиперазин
- 212 030637
174 ΑςΡρ транс 402 403- 404 Г Пром.соед. 047
175 транс 376 377 Г Пром.соед. 048
176 О Ηγ£ν о транс 419 419- 421 Г Пром.соед.101
177 АрдО^с, ° о 453 453- 455 Н1 Пром.соед.162 + Пром.соед.211
178 °^νη ΗΝγλΓ / /С1 0 ^0^7 ' С1 427 427- 429 Н1 3-(4-Метил-2,5- диоксо- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота + Пром.соед.211
179 „Рр , С| V транс 393 393- 395 Г Пром.соед.102
- 213 030637
180 ск 9 С1 Ρ /ΝΧ 3 ΡΝΗζ 3ϊΗ Ρο 414 414- 416 16 Пром.соед.019
у С1
о г зЧ
к ΝΗ / Ν\ ρΝ 504-
181 0 'ΝΗ \ С1 504 506 13 Соед. 180
>А н и
С|\
> |1 \|- 3 3° 457-
182 С1 °Ύ Зн 457 459 2.1 Соед. 188
ΗΝ 9
0
ο
о нор
Ρνη 443-
183 С1\ 9 ο 3αο η υ 443 445 2.1 Соед. 188
С1
У 'ΐΐ
т о. г 3Λ
к 'ΝΗ Ν'
184 о _/ \_ ΝΗ —! \ С1 470 470 13 Соед. 171
Ν^ο Η ϋ
Пром.соед.162
€ ЗУ 3 Η +
185 ΝΗ / ν ρ° 385 386 Η1 Ы-метил-2-
0 Ρνη пиперазин-1-
иланилин
- 214 030637
186 ЛХ7°„ С1 429 429- 431 Г Пром.соед. 020
187 0 о Хг ] ΝΗ НМ 0 500 500- 502 Н1 Соед. 183 + 2-Метокси- этиламин
188 У-зс < С1 °Х>< 1 ΝΗΟ НМ 0 499 499- 501 2,2 Янтарный ангидрид+1-(3,5— дихлор фенил)пиперазин
189 л 7 0 486 486- 488 2,3 Соед. 182 + 2-Амино-этанол
190 хААх 0 Й0 транс 402 403 Г Пром.соед. 049
191 ЗЧу транс 420 421 Н2 Пром.соед.164 + Пром.соед.199
- 215 030637
192 к транс о 437 437- 439 Е Пром.соед. 050
50'. А XI 'Р
О
193 к 5о к 419 419- 421 Е Пром.соед.051
транс к|
О
194 к 5о Р г 437 437- 439 Е Пром.соед. 052
транс С1
°γΝ А Пром.соед.162
195 ГС 381 382 Н1 + Пром.соед. 274
ч
196 к N Н к. о XI 454 454- 456 12 Пром.соед. 096
транс т С1
197 о шчкк^ сИк ) н / /5 О кр 1 к/Ν А С1 /С1 473 473- 475 Е Пром.соед. 098
транс
- 216 030637
198 Ч К ι ΐ 0 ίθ 1 к/Νγ^ΟΙ чу с| транс 597 596- 598 Г Пром.соед. 099
199 «Хо Ηθ к/Ν^ρ/ΟΙ С1 транс 483 483 485 Г Пром.соед. 097
200 с,^0ЛОдн V ° С1 399 399- 401 Г Пром.соед. 055
201 η Н уд ДУ ОнД- сЧд С1 441 441- 443 Г Пром.соед. 053
202 ДЧо Ч^р ηντ€04 О 411 411 Н2 3-(4-Метил-2,5- диоксо- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота + Пром.соед. 275
- 217 030637
203 Υνη Λ ° ο 4—' ' ' 388 389 Η2 Пром.соед.163 + Пром.соед. 202
204 /? 0 туЛу 0 Η '0 \^Ν.^χΟΙ Υ С1 439 439- 441 НЗ Пром.соед.163 + Пром.соед.197
205 Ύ% уДХ нААд <5 о 406 407 Н2 Пром.соед.163 + Пром.соед.199
206 о о °Ч / ° ζι ο 455 455- 457 Г Пром.соед. 056
207 0 н Ξ ί^γ01 Ύν0 гуу АУА <ί 0 439 439- 441 Н2 Пром.соед.163 + (3)-1-(3,4- Дихлор-фенил)-2- метил-пиперазин
208 ι\γ С1 Η транс 496 796- 798 12 Соед. 198
209 °гуо X 399 400 Н1 Пром.соед.162 + Ν,Ν-диметил-З- пиперазин-1-ил анилин тригидрохлорид
- 218 030637
210 //° о << А Т 1 ° Η ζ νη2 уй С1 транс 442 442- 444 12 Пром.соед.100
211 н Χ/ΝγΧγ-Ρ транс 380 381 Н2 Пром.соед.165 + 1-(3,4-дифтор фенил)пиперазин
212 н η °^Ху<0 н л Ад..... Р 420 421 2.10 Соед. 191
213 АЛз^, Р транс 394 395 Н2 Пром.соед.165 + Пром.соед. 207
214 •зАо^ транс 393 393- 395 Н2 Пром.соед.165 + Пром.соед. 200
215 χΑοιθ, транс 376 377 Н2 Пром.соед.165 + Пром.соед. 202
- 219 030637
216 лУ Η транс О' X 7 390 391 Н2 Пром.соед.165 + Пром.соед. 208
лУ н 9
217 Л X 358 359 Н2 Пром.соед.165 +
транс Пром.соед.212
218 оА транс у ? С1 ^С1 505 505- 507 2.4 Соед. 197
219 .зУ н транс у р С1 XI 399 399- 401 Н2 Пром.соед.151 + 1- (3,5- дихлорфенил)пипер азин
220 лУ транс У С1 XI 429 429- 431 Н2 + Г + 14 Пром.соед.138 + 1- (3,5- дихлорфенил)пипер азин
/Р 0
221 су Р л X, ф С1 XI 501 501- 503 Г Пром.соед. 063
/ транс
- 220 030637
222 Утр С1 транс 443 443- 445 Н2 Пром.соед.156 + 1- (3,5- дихлорфенил)пипер азин
223 С|\ θ У К С1 °У N О \ ΝΗΗ ΗΝ4 о 456 456- 458 11 Соед. 180
224 УСр транс 410 411 Н2 Пром.соед.156 + 1-(3,4-дифтор фенил)пиперазин
225 Уер 4 Υ Р транс 424 425 Н2 Пром.соед.156 + Пром.соед. 207
226 Ур. транс 424 425 Н2 Пром.соед.156 + Пром.соед.199
227 Ар 4 У С1 транс 471 471 Н2 Пром.соед.156 + Пром.соед.211
- 221 030637
228 „Аут а транс 4' 4 У χΡ 420 421 Н2 Пром.соед.156 + Пром.соед. 208
ΗΝ 4° о
Аду л Ά Пром.соед.156
229 ° АТ А хР 406 407 Н2 +
\ транс Пром.соед. 202
230 „А а ^0 4 У хР 406 407 Н2 Пром.соед. 156 + Пром.соед. 204
транс
231 0 ηνΑ ох р N \ Н \ О 0 Ά ? хС1 476 476- 478 Н2 Пром.соед.159 + 1-(3,5-дихдор
транс С1 фенил)пиперазин
/Р о
232 уА А л О' 4 437 437- 439 Н2 Пром.соед.156 + Пром.соед.216
транс С1
о
233 уА А л О' У 423 423- 425 Н2 Пром.соед.156 + Пром.соед. 200
транс С1
- 222 030637
234 0 Ν Ор А 522 522 Г Пром.соед. 067
С транс
А 5 А
235 ί Ч, 510 510 Г Пром.соед. 069
транс ч
/Р о
ΗΝ0 00 А 0 /4^01 427-
236 А 427 429 Г Пром.соед.061
транс С1
0 о
ΗΝ0
О0 н 4ΥΥ 407- Пром.соед.165
237 н η 407 Н2 +
т 409 Пром.соед.216
транс С1
Ск
р ( \ / /
р- Х_/' 507-
238 С1 о. \ ΝΗ 507 509 Г Пром.соед. 064
ΗΝ4
транс О
- 223 030637
239 ηνΑ° (? Рргр' Η К 1 °Ρ транс 536 536 Γ Пром.соед. 068
240 Ργχ Ο транс 421 422 12 Соед. 234
241 //° ο ηνα _ 0 _ Λ λΥα ° Η^ νη2 транс 409 410 12 Соед. 235
242 °ϊΡ 0 РЭ οΡ XVе1 С1 транс 498 498- 500 Η2 Пром.соед.186 + 1-(3,5-дихлор фенил)пиперазин
243 С1 транс 441 441 Η2 Пром.соед.165 + Пром.соед. 243
- 224 030637
244 .А А X г С1 А' 471 471 Н2 Пром.соед.156 + Пром.соед. 243
транс \
245 ΗΝ%° А X с; А „С1 474 474 Н2 Пром.соед.159 +
транс А Пром.соед.198
246 ΗΝ— °А 0 X о..... νΝ4 Ас| 512 512- 514 Н2 Пром.соед.186 + Пром.соед.197
транс С1
247 н Ν- А д А А Л 435 436 12 Соед. 239
транс N Н 1! А А
248 ΗΝ— А X N А X А 5 А 463 464 И Соед. 240
транс
249 η н А о о А 5 л 478 478 И Соед. 247
транс
- 225 030637
250 ο Η Ύ^Τ01 0 413 412- 414 416 Η2 3-(4-Метил-2,5- диоксо- имидазолидин—4- ил)пропионовая кислота + Пром.соед. 279
251 «Ρ-ο- Η ρν^ρ^ρ транс 380 381 Η2 Пром.соед.151 + Пром.соед.199
252 •Ρ 2-ν Χγ^νθ' 5 V Ρ ρ С1 транс 518 518 520 Η2 Пром.соед.145 + 1-(3,5- дихлорфенил) пиперазин
253 Ρρ 9 α- Ρ ρ транс 516 516- 518 Η2 Пром.соед.145 + Пром.соед.198
254 4Ρ С1 транс 438 438- 440 Γ Пром.соед. 065
255 Ρ'Ρ' Ρ 406 407 2.5 Пром.соед.163 + Пром.соед. 207
- 226 030637
- 227 030637
263 Η 0 ^Χ' транс 439 440 Н2 Пром.соед.159 + Пром.соед. 202
264 °ААр'' ό ^·χ; транс 457 458 Н2 Пром.соед.159 + Пром.соед.199
265 ΗΝ^° 9 N 1 г 1 н Ξ 1 411 411- 413 2.11 Соед. 405
266 ηνΥ° 9 ..... н у к/Ν^θ/Ρ транс 390 391 Н2 Пром.соед.169 + Пром.соед. 202
267 о н РААС| ΎΧο О 397 397- 399 Н2 3-(4-Метил-2,5- диоксо- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота + Пром.соед. 282
268 ΗΝ у ^ОН Ανη О транс 392 393 14 Пром.соед. 062
- 228 030637
269 ά 'С” транс 456 456- 458 Н2 Пром.соед.159 + Пром.соед. 200
270 кг 449 449- 451 Н2 Пром.соед.162 + Пром.соед. 244
271 С1 транс 441 441 Н2 Пром.соед.165 + Пром.соед. 245
272 ’кчдг С1 транс 471 471 Н2 Пром.соед.156 + Пром.соед. 245
273 Н > к/ΝχθΛ^ 448 449 16 Соед. 270 + Пиридин-3- бороновая кислота
274 //° ° Дкк Р νΌ5 409 410 Н2 Пром.соед.162 + Пром.соед. 257
275 .Ак-х, н ΧζΝγ^Ν транс 359 360 Н2 Пром.соед.165 + Пром.соед.221
- 229 030637
276 Рр V С1 транс 394 394- 936 Η2 Пром.соед.165 + Пром.соед.215
277 ;|р Ύ Ε транс 377 378 Η2 Пром.соед.165 + Пром.соед.214
278 Ρ ρ 357 358 Η2 Пром.соед.162 + 1-(4-пиридил) пиперазин
279 γΒρ 4 ρ3 Ε транс 445 445- 447 Η2 Пром.соед.156 + Пром.соед. 203
280 = °Ο\ °Ρ Λ 4ρ Ο Ο 410 411 Η1 Пром.соед.162 + Пром.соед. 249
281 <Γ θ' ρρ 448 449 16 Соед. 270 + Пиридин-4- бороновая кислота
- 230 030637
282 Η .N^0 °=< Τ ί „ у ь 1\Ч 0 у _0νη Αν 437 437 16 Соед. 270 + Пиразол-4- бороновая кислота
ηνΑ 2 2
ч С /~Ν у -<< \=Ν Соед. 270 +
283 °4 ΗΝΪ у 451 451 16 1-Метил-1Н- пиразол-4- бороновая кислота
284 ΥνηΛ 0 Αΐ/ \ у АД ι4 407 407- 409 Η1 Пром.соед.162 + Пром.соед. 226
285 ΗΝ~ °Α 'с Аз Ν 407 407- 409 Η1 Пром.соед.162 + Пром.соед. 227
С1
286 Уд Ν=\ 372 373 Η1 Пром.соед.162 +
0 θ' Уу_/Ν Ο '-Ν Пром.соед. 228
287 η Η °γΝ ΗΝ0 ΝΧ =0 О ¥Νχ^ 0 л ХС| 474 474- 476 Γ Пром.соед. 059
- 231 030637
288 о. А ЧА/ С| ΝΗ як 460 460- 462 Γ Пром.соед. 060
289 X л> 0 4-' 422 422 Η1 Пром.соед.162 + Пром.соед. 250
290 --хч \7 .....ο η 424 425 Η1 Пром.соед.162 + Пром.соед.251
291 °γν0 Л-АО УЧ ' 424 425 Η1 Пром.соед.162 + Пром.соед. 252
292 транс 406 407 Γ Пром.соед. 066
293 1 о\Хн с|ЛА ο XX Η Ρ 397 397- 399 Η4 3-(4-Метил-2,5- диоксо- имидазолидин-4- ил)пропионовая кислота + Пром.соед. 283
294 ιΧΑύ 0 Μ °- ΑΝχθ/Ρ транс 392 393 Γ Пром.соед. 057
- 232 030637
295 λΑΑ' ° Η °\ V Ρ транс 427 427- 429 Ε Пром.соед. 058
296 °Ύ αΆ> ΥΓ 410 411 Η2 Пром.соед.162 + Пром.соед. 258
297 / °ν\ Α 425 425 Η2 Пром.соед.162 + Пром.соед. 259
298 402 403 Η2 Пром.соед.162 + Пром.соед.210
299 °гу0 Ал 402 403 Η2 Пром.соед.162 + Пром.соед. 224
300 ύΑ αΛ “Αλ 388 389 Η2 Пром.соед.162 + Пром.соед. 209
301 407 407- 409 Η2 Пром.соед.162 + Пром.соед. 264
- 233 030637
- 234 030637
309 Η η „ νΡ 0 ο=\ XX ,.ο N-3^0' Ηχ/ Ν Ρ-Νγ-'^Ρ из φ Ρ 457 458 Н1 Пром.соед.166 + Пром.соед. 207
310 ху у° С1 490 490 492 Н1 Пром.соед.166 + Пром.соед.197
311 0 Η Ξ ГС Ύρ унЗХ НМ7СЗР ν4 Η _(/ У о 456 456- 458 Н1 Пром.соед.166 + Пром.соед. 200
312 з >&,, 456 456- 458 Н1 Пром.соед.166 + Пром.соед. 205
313 ХроА о транс 403 404 Н2 Пром.соед.164 + Пром.соед.214
314 ЗХо . А р уХА, ХА 0 транс 420 420- 422 Н2 Пром.соед.164 + Пром.соед.215
- 235 030637
315 0 / РДУаС! у рУ Ч ыУУ Р /АН °АА0 Η ϋ 460 460- 462 Н2 Пром.соед.132 + Пром.соед.213
316 оч У, /у муу с| ДАн °уо Η ϋ 460 460- 462 Н2 Пром.соед.132 + Пром.соед.198
317 Уср нр р С1 460 460- 462 Н2 Пром.соед.132 + Пром.соед. 206
318 УУсу, \ νη ДМУТ ΗΝ4 V С1 476 476- 478 Н2 Пром.соед.132 + Пром.соед.197
319 у-с-А мДр Е ΛνΗ ° νΛο н ° 425 426 Н2 Пром.соед.132 + Пром.соед. 202
320 Уу Р 443 444 Н2 Пром.соед.132 + Пром.соед. 207
- 236 030637
321 1 ΗΝ Г ч -+ О 478 479 16 Соед. 270 + 2-Метоксипиридин- 4-бороновая кислота
322 кн Xм С1 482 482- 484 16 Соед.270+5- Хлорпиридин-3- бороновая кислота
323 н ™1Ч° сьъ 462 462 16 Соед.270+2-Метил- 3- (4,4,5,5- тетраметил- [ 1,3,2] диоксаборолан-2- ил)-пиридин
324 1 ИНУ Ч 462 462 16 Соед. 270 + 2-метил-5- пиридинилборонова я кислота
325 0АА\у и у Уу% У С1 406 406 408 Н2 Пром.соед.162 + Пром.соед. 229
- 237 030637
326 ηνΑ 9 Αλα О Αν ^С1 Ρ 461 461 463 Η2 Пром.соед.142 + Пром.соед. 206
327 ΗΝ А 9 υΑο ο ρ Ρ 444 445 Η2 Пром.соед.142 + Пром.соед. 207
328 А π ρ· ° ΑΑΥυ 424 424 Η1 Пром.соед.162 + Пром.соед. 254
329 1 ηνΎ Ά Ά /Р 462 462 16 Соед. 270 + 2-Метил-4- (4,4,5, 5- тетраметил- [1,3,2] диоксаборолан-2- ил)-пиридин
330 °Αο Α^ΧΝ ΙΥ 396 397 Η2 Пром.соед.162 + Пром.соед. 223
331 γ 1 ΑγγΥ 0 ΙΑ 441 441- 443 2.12 Соед. 406
- 238 030637
332 Ανχ, ΗΝ4 0 ) \Α Ауд Ρ Υ 444 445 Η2 Пром.соед.182 + Пром.соед. 207
333 А Уу Ν 425 425 Η2 Пром.соед.162 + Пром.соед. 230
Ρ
334 χΑ Αχ 0 к °6 Ο..... ь Αν 413 414 Η1 Пром.соед.162 + Пром.соед. 255
Π
335 °Χχ\ ΗτίγΝΗ 0 χ..... А 'Ρ 511 512 Γ Пром.соед. 072
1 Ρ
336 0 ηνΑ <Α \Ην 5 Λ \α У/Νγ+χ Ύ Ρ ζ 473 474 Π Пром.соед. 070
337 η Η хь Ύ ξ Λ ,νΧ \ 425 425 Η2 Пром.соед.162 + Пром.соед.231
- 239 030637
338 А ίΓΎρ 30 ό Ν-ΝΗ 455 455 Н2 Пром.соед.162 + Пром.соед. 232
<э 0ΝΗ ТА Пром.соед.164
339 N Л-Л 451 451 Н2 +
О Пром.соед. 233
транс А ,ΝΗ N
X
Ас ЧО Пром.соед.162
340 0' <χ Д-р 455 455 Н2 + Пром.соед. 234
¥
341 η н °ΥΝ нмУб О 0 0А ,Ν 0Ν \ 425 425 Н2 Пром.соед.162 +
0 ¥ Пром.соед. 239
η н ныур О д¥ ,N0 1 Пром.соед.164
342 транс О 399 400 Н2 + Пром.соед. 222
- 240 030637
343 о транс 402 403 Н2 Пром.соед.164 + Пром.соед. 209
344 ДА 376 377 Н2 Пром.соед.162 + Пром.соед. 237
345 //° о А /\ ΐ ° к θ 425 426 Г Пром.соед.103
346 А 0 С1 460 460- 462 Г Пром.соед.104
347 0 о ηνΛ/\Ρ I л Υ 1 ° Η θ Μν^0χΟ 476 476- 478 Г Пром.соед.105
348 0 ΗΝ ν^Α 0 й θ Р 443 444 Г Пром.соед.106
349 /Р 0 АдАО' й О ^МАСС1 461 461- 463 Н2 Пром.соед.142 + Пром.соед.198
- 241 030637
350 ην¥ οΑ Ο ^Ν' 9 Ρ 426 427 Η2 Пром.соед.142 + Пром.соед. 202
η Η °¥Ν\ ην-Α 1 1 I Пром.соед.164
351 385 386 Η2 +
0 Пром.соед.221
транс
352 ζΡ о 376 377 Η2 Пром.соед.162 +
η .14 Пром.соед.238
1 ΗΝ Г Соед. 270 +
>4 χο г 3,5-
353 сАЗрэ 465 466 16 диметилпиразол-4- бороновая
ν'νη кислота,
пинаколовый эфир
354 1 Ην¥ Η Ρ ο АА-Д νΑ г4 4ν. Ά4 446 447 Ε Пром.соед.012
φ
Ρ
Η лк °¥ 4 ΗΝ ρ° “Λ 0 Соед. 270 + 3-метил-1Н-
355 3 4+..... 451 452 16 пиразол-4- бороновая
Ρ кислота,
Αν пинаколовый эфир
- 242 030637
- 243 030637
362 ο ς> Η/Ν ν-А /χχ к 1 ° Ηθ Ρ 433 434 Г Пром.соед.107
363 А ,. С1 транс 424 424 Н2 Пром.соед.156 + Пром.соед.215
364 кку н °; γ Ρ транс 407 408 Н2 Пром.соед.156 + Пром.соед.214
365 /к/ η и, транс 376 377 Н2 Пром.соед.165 + Пром.соед. 209
366 лксх н < 4 и, транс 406 407 Н2 Пром.соед.156 + Пром.соед. 209
367 к .....0 /к/2·1· кА ° 457 458 Г Пром.соед. 073
- 244 030637
368 Αχ ^0 'θΥΊ Ρ 451 451 16 Соед. 270 + 1-Метил-5- (4,4,5,5- тетраметил- [1,3,2] диоксаборолан-2- ил)-1Н-пиразол
Соед. 270
0 +
369 ΗΝ сИ'Х X X Όη 466 466 16 3,5-Диметил-4- (4,4,5, 5-
тетраметил-
ΡρΡ [1,3,2]
0-Ν диоксаборолан-2-
ил)-изоксазол
ηι\Η X τγ Соед. 270 + 1-Изопропил-4-
370 479 479 16 (4,4,5,5-
τ тетраметил-
χίι [1,3,2]
Ν-Ν диоксаборолан-2-
\ ил)-1Н-пиразол
ί ρ 0
ηνΧ οΧ- Η V 9 Ο”' Пром.соед.165
371 425 425 Η2 +
Ν-ΝΗ Пром.соед. 233
транс
- 245 030637
- 246 030637
- 247 030637
382 ° νΛ_ν О' НЪ ^Νχ^Γ Р 444 445 Н2 Пром.соед.139 + Пром.соед. 207
383 0 0 ηνΡ и л лру ° А ^Νρ^τα Р 474 474 Н2 Пром.соед.174 + Пром.соед. 206
384 о Р ην А л Ν 1 0 » £Л Μνχ^-Ч^С! С1 490 490- 492 Н2 Пром.соед.174 + Пром.соед. 197
385 0 0 ХуЛу 0 РР ^Νγ^) Р 439 440 Н2 Пром.соед.174 + Пром.соед. 202
386 0 0 лЛз „Ύ 0 И <Р Р 457 458 Н2 Пром.соед.174 + Пром.соед. 207
387 0 0 уЧ нИ/Р\А р р>у Р 447 448 Г Пром.соед. 079
388 о 9 Ηί Г^О' р (Τ'ν'Υ-Ν н /Г} С1 450 450- 452 Г Пром.соед. 085
- 248 030637
389 хх- ° Ν 0^ Χν^,ΟΙ ΐ1 у Ρ 463 463- 465 Η1 Пром.соед.179 + Пром.соед. 206
390 χΧ =3 379 379- 381 Η2 Пром.соед.172 + Пром.соед. 284
391 к ке-ХЗ 422 422- 424 Η2 Пром.соед.172 + Пром.соед.192
392 οκ Χη ΗΝ\Α ί ΗΝ- 408 408- 410 Η2 Пром.соед.172 + Пром.соед.193
393 ί ΗΗ / кмОЧЭ 344 345 Η2 Пром.соед.172 + Пром.соед.194
394 χχ.-γ ° ΧΧ-ψ’ Ρ 446 447 Γ Пром.соед. 022
395 ΧΑΑχ ° Ч к Ρ 447 448 Ε Пром.соед. 023
- 249 030637
396 о о А ν-Д Ч л ν ι ° От у Р 461 462 Г Пром.соед.115
397 0 0 0 X ^Νγρ Ρ 446 447 Г Пром.соед.114
398 УдсУ 372 373 Н2 Пром.соед.172 + Пром.соед.195
399 ч Ч транс 450 450 2.7 Соед. 247
400 0 л ΗΝ ΝΗ 0АА / У чУ у> с| 0 '—/ 4—К 407 407- 409 Н2 Пром.соед.172 + Пром.соед. 280
401 Уо-сЧ° 0 393 393- 395 Н2 Пром.соед.172 + Пром.соед. 278
402 1 уУ „ΧΑ у 466 466- 468 2.8 Пром.соед.116
- 250 030637
403 <э Ένη ΗΝΑο 0 ΛΑ Ρ 406 407 Η1 Пром.соед.163 + Пром.соед. 276
404 ο. Λα ΗΝγ^ транс ΛΑ ο Γ 'С1 429 429 Η2 Пром.соед.165 + Пром.соед. 277
405 А Η Ал' ΛΙ 410 411 Η2 Пром.соед.165 +
транс Λ Пром.соед. 229
406 н ο А —ο транс Λ°Τ: .01 441 441- 443 Η2 Пром.соед.156 + Пром.соед. 229
407 ΑΑ Ν Ο / \--Ι Ο Μ, 462 462- 464 Ε Пром.соед.291
408 °умн/ ΗΝ^/Α- Ο С1 439 439- 441 Η1 Пром.соед.162 + Пром.соед.201
/Р Ο
409 А /Су 1 г 439 439, 3 8- 441,3 Ε Пром.соед. 046
С1 7
транс
- 251 030637
410 Ρ Η транс о 413 413,3 6415, 3 6 Г Пром.соед. 292
т !? р С1 /С1
411 3 транс 'с с 437 437- 439 Г Пром.соед. 050
412 3 транс Асу Р 419 419, 5- 421, 2 4 4 Г Пром.соед.051
413 3 /су г 437 437- 439 Г Пром.соед.052
транс 1 С1
414 X 0 й - Α-γ X с, С1 413 413- 415 Н1 Пром.соед.172 + Пром.соед.201
415 Р (У Ау р С1 С1 519 519- 521 Г Пром.соед. 293
транс
- 252 030637
416 τΥ -¼ Ά д XI ХС1 439 439- 441 Н2 Пром.соед.163 + Пром.соед.201
417 X он р хС1 429 429- 431 14 Срс1415
транс С1
418 дЧ н транс О ? Р XI 411 411- 413 Н2 Пром.соед.165 + Пром.соед. 206
419 дЧ н транс ^0 •ρ··· □ XI Χι 427 427- 429 Н2 Пром.соед.165 + Пром.соед.201
420 дЧ транс р' ? С1 XI 427 427- 429 Н2 Пром.соед.165 + Пром.соед.197
421 дЧ Р А X 394 395 Н2 Пром.соед.165 +
транс ч ч Пром.соед.199
- 253 030637
422 У Η транс о 411 411- 413 Н2 Пром.соед.165 + Пром.соед.198
Лу X
0 0
423 У Ау' у ? С1 XI 441 441- 443 Н2 Пром.соед.165 + Пром.соед.211
транс
0 0
424 У Н 0 с Ус п 1 ? XI 519 519- 521 Г Пром.соед. 294
С1
транс
425 у Су ? XI 429 429- 431 14 Соед. 424
С1
транс
426 У Су ? XI 501 501- 503 Г Пром.соед. 063
о / С1
транс
- 254 030637
427 А ч транс Г С1 хС1 443 443- 445 Н2 Пром.соед.156 + 1- (3,5- дихлорфенил)пипер азин
Пром.соед.156
Дм +
428 0 й > хР 410 411 Н2 1- (3,4-
—о 7 ч. дифторфенил)пипер
транс азин
/Р О
Ά А хС1 457- Пром.соед.156
429 °ч | 457 Н2 +
\ 1! 7 С1 459 Пром.соед.197
транс
О
А А А ХС1 Пром.соед.156
430 С> 471 471 Н2 +
\ д т Пром.соед.211
С1
транс
0 л О
А \ Да 1 Су С1 441- Пром.соед.156
431 I 7 441 443 Н2 +
т Пром.соед. 206
транс Р
о О
432 А А ХС1 441 441- Н2 Пром.соед.156 +
н 0 и 443
\ А Пром.соед.198
транс
- 255 030637
433 ρ а транс о ХС1 423 423- 425 Н2 Пром.соед.156 + Пром.соед.196
434 н А νΑ οΑγ н N \\ О р С1 476 476- 478 Н2 Пром.соед.159 + 1- (3,5- дихлорфенил)пипер
транс С1 азин
435 У 3 с /С1 427 427- 429 Г Пром.соед.061
транс 1 С1
436 Р н ох 1 о р Р 443 443- 445 Г Пром.соед. 295
транс т С1
437 0 ΗΝ оА4д Ό О р АР Ό хС| А 474 474 Н2 Пром.соед. 159+Пром.соед. 198
транс
438 о ηνΡ •А А ΑχΝ> П ,С1 441 441- 443 Г Пром.соед. 296
С1
- 256 030637
439 лко Й Οχ ’χχΝγ'Χ/ΟΙ У С1 транс 429 429- 431 Е Пром.соед. 298
440 У-ΝΗ 0 ррз-к 413 412- 414- 416 Н2 3-(4-Метил-2,5- диоксо- имидазолидин-4- ил) пропионовая кислота+Пром.соед . 279
441 γΝΗ 1 Τχ'ΝχΧΧ/ΟΙ ° и> транс 397 397- 399 Н2 Пром.соед.151 + Пром.соед.198
442 ό к° С1 транс 490 490- 492 Н2 Пром.соед.159 + Пром.соед.197
443 ккт транс 427 427- 429 14 Пром.соед. 299
444 транс 425 425- 427 Н2 Пром.соед. 169+Пром.соед. 198
- 257 030637
445 Ч 0-т X Р 425 425- 427 Н2 Пром.соед. 169+Пром.соед. 206
транс
446 Η °0 У ΗΓ0- (X Ν и \ /° 0..... <Хл_ -С1 456 456- 458 Н2 Пром.соед + Пром.соед 159 200
транс
447 А Δ А' Х0 0 й гу А 474 474- 476 Г Пром.соед 300
448 0 н О7 \ 0Ί А 445 445- 447 Н2 Пром.соед + Пром.соед 156 203
транс Р
449 0 0' V' 441 441- 443 Г Пром.соед 302
транс 1 и. Ά
450 „А н А-д Οχ А 427 427- 429 Г Пром.соед 304
транс
- 258 030637
451 0 м к Амуу 1 V Р транс 441 441- 443 Г Пром.соед. 306
452 У/° 0 ΗΝ νΧ Ά ·' X Л У 1 0 ЙЛ ДА УкС| 490 490- 492 Н1 Пром.соед.166 + Пром.соед.201
453 л° 0 X Λ Ν 1 ° «<Х Ауу 476 476- 478 Н2 Пром.соед. 132+Пром.соед. 201
454 0 0 ΗΝ АХ У л ι1 ΐ 0 ΚΧν Α/Νγ^Ρ хЛ- ХЛС| 474 474- 476 Н1 Пром.соед.166 + Пром.соед.213
455 УкДу ° н 6х 441 441- 443 2.40 Соед. 432
456 Х'Х транс 417 417 Н2 Пром.соед.164 + Пром.соед.210
457 0 ρ А \У\X /\ У N у 0 н Χν^Α}Α 460 460- 462 Г Пром.соед. 307
- 259 030637
458 о Р τ>ΑΧα· 0 н θ 476 476- 478 Г Пром.соед.105
459 Λ° ° А л ? ΐ ° Η θ С1 476 476- 478 Г Пром.соед. 308
460 °Ρθ^ϋ ΗνΑ ΜΝ^γΟ! Ά 477 477- 479 Н2 Пром.соед.142 + Пром.соед.201
461 Λ° 0 ην А л Υ ι Α ψ С1 477 477 Н2 Пром.соед.142 + Пром.соед.197
462 ηνΑ5 9 Αν Α нр ^ΝΌΧ 477 477- 479 Н2 Пром.соед.139 + Пром.соед.201
463 ηνΑ5 9 °ΑΑΛα' Η ΑΝ А I/ С1 461 461- 463 Н2 Пром.соед.139 + Пром.соед. 206
464 Ο 0 ην А Л Ν 1 0 Η Αν %Νηθ/ει 490 490- 492 Н2 Пром.соед.174 + Пром.соед.201
- 260 030637
465 нА ? ο3 χΧνΑ' ν \ 7 1 Η ЗРуХуС! С1 466 466- 468 Г Пром.соед. 309
466 3° 0 χΥΛχ' ° й Ο ΧΝγγει Ν У С1 479 479- 481 Н1 Пром.соед.179 + Пром.соед.197
467 ϋ 0 Χλ^νΥ ° й Ο ΧΝγγει Ν ΑΑρ 463 463- 465 Н1 Пром.соед.179 + Пром.соед.198
468 = Ру01 °ρ г А о о 421 421- 423 Н2 Пром.соед.172 + Пром.соед.310
469 л ΗΝ /ΝΗ 4^νΟν4Α7 С1 о 4—' х—' 393 393- 395 Н2 Пром.соед.172 + Пром.соед.311
470 О л ΗΝ ΝΗ ΐ^~Λ^-Ν С1 о 4—/ '— 407 407- 409 Н2 Пром.соед.172 + Пром.соед. 280
471 р> „С О 1 Ро МмуА 451 451- 453 2.38 Пром.соед.315
- 261 030637
472 1 ΗΝ ΝΗ ДЛ 0 447 447- 449 Η2 Пром.соед.172 + Пром.соед. 314
473 Λ ΗΝ ΝΗ Υ\ Я0Л •Ύ 484 484- 486 Η2 Пром.соед.166 + Пром.соед.312
474 0 0 429 429- 431 Η2 Пром.соед.172 + Пром.соед.316
475 0 0 Ηί^ νχΛ χ.- X ЗЦ 521 521- 523 Ε Пром.соед.317
476 04 V ΝΗ “X π' χ 0 X Ν\ /Ν X у С| 411 411 Η2 Пром.соед.172 + Пром.соед.319
477 Ο ΗΟΑ Ο ηνΑ2; Ο' Α ‘-•ιχ 465 465- 467 2.39 Соед. 475
- 262 030637
478 0А>° СЛС| ° н транс 491 491 Н2 Пром.соед.156 + Пром.соед. 314
479 У” у транс 429 429 Н2 Пром.соед.165 + Пром.соед. 320
480 °Хо' ΗΝΎ νίΧτρ оЧ X транс 459 459 Н2 Пром.соед.156 + Пром.соед. 320
481 Усу нм Λ ΪΤ Ϊ До чч» υ н транс 451 451 Н2 Пром.соед.156 + Пром.соед.312
- 263 030637
Таблица IV
ЯМР иллюстративных соединений по настоящему изобретению
Соед. ЯМР
003 006 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο-ά6) δ м.д. 10,61 (1Н, с), 7,91 (1Н, м) , 7,22 (1Н, т), 6, 97-6, 94 (1Н, м) , 6,90 (1Н, дд) , 6,80 (1Н, дд), 3,60-3,49 (4Н, м), 3,24-3,10 (4Н, м), 2,42-2,31 (1Н, м), 2,27-2,16 (1Н, м), 1,82 (2Н, т), 1,27 (ЗН, с) 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο-ά6) δ м.д. 10,81 (1Н, с), 8,69 (1Н, с), 7,53-7,48 (2Н, м) , 7,44-7,38 (2Н, м) , 7,36-7,31 (1Н, м) , 7,22 (1Н, т), 6, 96-6, 93-1Н, м) , 6,89 (1Н, дд) , 6,80 (1Н, дд) , 3,58-3,40 (4Н, м) , 3,21-3,08 (4Н, м) , 2,40-2,11 (4Н, м)
034 1Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ3Ο-ά6) δ м.д. 10,60 (1Н, с), 7,70 (1Н, м) , 7,22 (1Н, т), 6, 98-6, 94 (1Н, м) , 6,90 (1Н, дд) , 6,80 (1Н, дд) , 3, 60-3,49 (4Н, м) , 3,25-3,10 (4Н, м) , 2,47-2,36 (1Н, м) , 2,33-2,21 (1Н, м) , 2,00-1,89 (2Н, м) , 1,14-1,05 (1Н, м) , 0,50-0,41 (1Н, м) , 0,41-0,27 (2Н, м) , 0,15-0,06 (1Н, м)
049 1Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ3Ο-ά6) δ м.д. 10,61 (1Н, с), 7,91 (1Н, м) , 7,35 (1Н, т), 6,97 (1Н, дд) , 6,79 (1Н, дд) , 3,59-3,47 (4Н, м) , 3,27-3,10 (4Н, м) , 2,42-2,31 (1Н, м) , 2,27-2,15 (1Н, м), 1,81 (2Н, т), 1,27 (ЗН, с)
052 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 8,40 (1Н, с), 7,04 (1Н, т), 6,92 (1Н, дд) , 6, 79-6, 74 (1Н, м) , 6,15 (1Н, с), 3,82-3,68 (2Н, м) , 3, 64-3,54 (2Н, м) , 3,12-3,03 (4Н, м) , 2,41-2,35 (2Н, м), 2,25-2,08 (2Н, м), 1,48 (ЗН, с)
054 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο-ά6) δ м.д. 10,63 (1Н, с), 7,85 (1Н, с), 6,94 (2Н, д) , 6,87 (1Н, т), 3, 58-3,46 (4Н, м) , 3,303,16 (4Н, м), 2,36-2,25 (1Н, м), 2,20-2,09 (1Н, м), 1,961,75 (ЗН, м), 0,89 (ЗН, д), 0,81 (ЗН, д)
059 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 8,56 (1Н, с), 7,22 (1Н, д), 6,62 (1Н, д) , 6,30 (1Н, с), 3, 83-3,75 (1Н, м) , 3,75-3,67 (1Н, м) , 3, 63-3,50 (4Н, м) , 3,48-3,42 (2Н, м) , 2,39 (2Н, т), 2,25-2,08 (2Н, м), 1,48 (ЗН, с)
067 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο-ά6) δ м.д. 10,61 (1Н, с), 7,91 (1Н, м) , 7,41 (1Н, д), 7,14 (1Н, д) , 6,94 (1Н, дд) , 3,62-3,46 (4Н, м) , 3,26-3,10 (4Н, м) , 2,43-2,30 (1Н, м) , 2,26-2,15 (1Н, м), 1,81 (2Н, т), 1,27 (ЗН, с)
088 1Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ3Ο-ά6) δ м.д. 11,0 (1Н, с), 8,80 (1Н, с), 8,71 (1Н, д), 8,57 (1Н, дд) , 7,94-7,89 (1Н, м) , 7,56 (1Н, дд) , 7,04 (1Н, д) , 6, 82-6, 76 (2Н, м) , 3, 60-3,43 (4Н, м) , 2,84-2, 68 (4Н, м) , 2,42-2,16 (4Н, м) , 2,23 (ЗН, с), 2,20 (ЗН, с)
113 1Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ3Ο-ά6) δ м.д. 10,60 (1Н, с), 7,70 (1Н, с), 7,26 (1Н, кв.), 7,02 (1Н, ддд) , 6, 79-6, 69 (1Н, м) , 3, 62-3, 47 (4Н, м) , 3,19-3,01 (4Н, м) , 2,48-2,34 (1Н, м) ,
- 264 030637
2,34-2,19 (1Н, м), 2,00-1, 87 (2Н, м) , 1,15-1,03 (1Н, м) , 0,51-0,25 (ЗН, м), 0,15-0,03 (1Н, м)
181 1Н ЯМР (400 МГц, РМЗО-άβ) δ м.д. 10,59 (1Н, с), 7,72 (1Н, с), 7,39-7,12 (5Н, м) , 6,94 (2Н, с), 6,88 (1Н, с), 3,743,62 (2Н, м) , 3,59-3,42 (4Н, м) , 3,29-3,12 (4Н, м) , 2,752,67 (2Н, м) , 2,40-2,27 (1Н, м) , 2,25-2,20 (2Н, м), 1,88- 1,69 (2Н, м)
188 1Н ЯМР (400 МГц, РМЗО-άβ) δ м.д. 10,бб (1Н, с), 7,92 (1Н, с), 6,95 (2Н, д) , 6,88 (1Н, т), 3,59-3,45 (4Н, м) , 3,303,15 (4Н, м) , 2,77 (1Н, д) , 2,48 (1Н, д) , 2,44-2,32 (1Н, м) , 2,28-2,16 (1Н, м) , 1, 88-1,72 (2Н, м) , 1,36 (9Н, с)
212 1Н ЯМР (400 МГц, РМЗО-άβ) δ м.д. 10,61 (1Н, с), 7,60 (0,4Н, с), 7,56 (0,бН, с), 7,25 (1Н, кв.), 7,02-6,91 (1Н, м) , 6,74-6, 65 (1Н, м) , 4,24-4,16 (0,бН, м) , 4,04-3,97 (0,4Н, м) , 3, 97-3, 82 (1,4Н, м) , 3,75-3, 67 (0,бН, м) , 3,473,38 (0,бН, м) , 3,37-3,21 (1,4Н, м) , 3,16-3,08 (0,4Н, м) , 3, 00-2,73 (2,бН, м) , 2,42-2,25 (1Н, м) , 1,70 (1Н, дд) , 1,10-0,94 (4Н, м) , 0,90 (ЗН, дд) , 0,47-0,21 (ЗН, м) , 0,12- 0,03 (1Н, м) Отношение ротамеров: 6:4
218 1Н ЯМР (400 МГц, СРС13) δ м.д. 8,71 (1Н, с), 6,83 (1Н, т), 6,74 (2Н, д) , 6,20 (1Н, шир.с), 3, 90-3,77 (1Н, м) , 3,703,49 (ЗН, м) , 3,26-3, 08 (5Н, м) , 3, 07-2,94 (1Н, м) , 2,91 (ЗН, с), 2,73-2,49 (2Н, м) , 2,35-2,13 (2Н, м) , 1,85 (1Н, д), 1,13 (ЗН, д)
223 1Н ЯМР (400 МГц, РМЗО-άβ) δ м.д. 10,бб (1Н, с), 7,91 (1Н, т), 7,67 (1Н, м) , 6,95 (2Н, с), 6,88 (1Н, с), 3,60-3,42 (4Н, м) , 3,42-3,10 (6Н, м) , 2,44-2,28 (1Н, м) , 2,26-2,12 (1Н, м), 1,88-1,74 (5Н, м)
241 1Н ЯМР (400 МГц, РМЗО-άβ) δ м.д. 7,9-7,4 (1Н, шир.с), 7,26 (1Н, кв.), 7,00 (1Н, ддд) , 6, 77-6, 70 (1Н, м) , 3,72-3,41 (4Н, м) , 3,20-3, 00 (4Н, м) , 2,72-2,61 (1Н, м) , 2,55-2,45 (1Н, м) , 2,43-2,34 (1Н, м) , 2,23 (1Н, дд) , 1,70-1,50 (ЗН, м) , 0,96 (ЗН, д)
255 1Н ЯМР (400 МГц, РМЗО-άβ): δ м.д. 0,06-0,14 (м, 1Н), 0,28-
- 265 030637
0,40 (м, 2Н) , 0,42-0,49 (м, 1Н) , 0,91 (д, 1,5Н), 0,97 (д, 1,5Н), 1,04-1,14 (м, 1Н), 1,88-2,03 (м, 2Н), 2,20-2,33 (м, 1Н) , 2,37-2,52 (м, 1Н) , 2,81-3,05 (м, 2Н) , 3,21-3,29 (м, 0,5Н), 3,40-3,49 (м, 1,5Н), 3,65 (д, 0,5Н), 3,80 (д, 0,5Н), 4,10 (шир.с,1Н), 4,17 (д, 0,5Н), 4,29 (д, 0,5Н), 6,44 (τ, 1Н) , 6, 50-6, 60 (м, 2Н) , 7,70 (с, 0,5Н), 7,74 (с, 0,5Н), 10,61 (шир.с,1Н)
281 1Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ3Ο-ά6) δ м.д. 10,62 (1Н, шир.с), 8,62 (2Н, с), 7,78-7, 64 (ЗН, м) , 7,36 (1Н, т), 7,24 (1Н, с), 7,17 (1Н, д) , 7,05-6, 98 (1Н, м) , 4,32-4,23 (0,5Н, м) , 4,20-4,10 (1,5Н, м) , 3, 87-3,78 (0,5Н, м) , 3, 68-3, 60 (0,5Н, м) , 3,54-3,41 (1,5Н, м) , 3,37-3,30 (0,5Н, м) , 3,14-2,90 (2Н, м) , 2,48-2,18 (2Н, м) , 2,02-1,92 (2Н, м) , 1,16-1,06 (1Н, м) , 0,96 (1,5Н, д), 0,89 (1,5Н, д) , 0,50-0,41 (1Н, м) , 0,41-0,27 (2Н, м) , 0,15-0,05 (1Н, м)
293 1Н ЯМР (400 МГц ϋΜ3Ο-ά6) δ м.д. 10,62 (1Н, с), 7,93 (1Н, с), 7,11 (1Н, дд), 6,89 (1Н, дд), 3,63-3,53 (4Н, м), 2,882,76 (4Н, м) , 2,42-2,34 (1Н, м) , 2,26 (ЗН, с), 2,26-2,16 (1Н, м), 1,82 (2Н, т), 1,27 (ЗН, с)
302 1Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ3Ο-ά6) δ м.д. 10,62 (1Н, с), 8,56-8,54 (1Н, м) , 7,78-7,71 (1Н, м) , 7,39 (1Н, дд) , 7,20 (1Н, д) , 4, 66-4,52 (1Н, м) , 4,37-4,28 (0,5Н, м) , 4,23 (0,5Н, д) , 4,18-4,05 (1Н, м) , 3, 90-3, 83 (0,5Н, м) , 3,75-3, 67 (0,5Н, м) , 3,45 (0,5Н, дд), 3,32-3,13 (1Н, м) , 3,12-2,95 (1Н, м) , 2,91-2,80 (0,5Н, м) , 2,49-2,21 (2Н, м) , 2,05-1, 88 (2Н, м) , 1,15-1,05 (1Н, м) , 1,08 (1,5Н, д) , 1,00 (1,5Н, д) , 0,50- 0,40 (1Н, м) , 0,40-0,26 (2Н, м) , 0,14-0,05 (1Н, м)
372 1Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ3Ο-ά6) δ м.д. 10,62 (1Н, с), 9,25 (1Н, д) , 8,71-8,69 (1Н, м) , 8,60 (1Н, д) , 7,76-7,70 (1Н, т), 7,65-7,61 (1Н, м) , 7,53 (1Н, д) , 7,39 (1Н, т), 7,09-7,03 (1Н, м) , 4,33-4,26 (0,5Н, м) , 4,20-4,11 (1,5Н, м) , 3,88- 3,80 (0,5Н, м) , 3,70-3, 60 (0,5Н, м) , 3,55-3,36 (2Н, м) , 3,14-2,90 (2Н, м) , 2,48-2,20 (2Н, м) , 2,05-1,91 (2Н, м) , 1,17-1,03 (1Н, м) , 0,97 (1,5Н, д) , 0,90 (1,5Н, д) , 0,51-
0,41 (1Н, м), 0,41-0,27 (2Н, м) , 0,16-0,05 (1Н, м)
Биологические примеры
Пример 3. Ιη νΐίΓΟ анализы.
3.1. ЬАБАМТ8-1.
Основой для анализа является расщепление субстрата 5(6)-флуоресцеин-ХН-АЕЬрОКР181АК-8(6)ТАМКА (8ЕР ΙΌ N0: 1) человеческим АОАМТ8-1.
Для определения зависимости доза-ответ (10 точек) 4 мкл серии разведений соединения (2 мМ наивысшая концентрация, 1/5 разведение в ΌΜ80, далее разбавленное 1:10 в воде, что соответствует конечной наивысшей концентрации 20 мкМ) переносят в 384-луночный Е1ио1гас 200 планшет (Огетег, Са1 # 781076) и инкубируют при комнатной температуре в течение 30 мин с 26 мкл буферного раствора (50 мМ М0Р8 рН 7; 50 мМ №С1; 5 мМ СаС12; 0,05% СНАР8; 5 мкМ ΖηΟ2), содержащего ЙАПАМТ8-1 (0,38 нг/мл, Κ&Ό 8У8ТЕМ8 ΙΝΟ, Са1 # 2197-АО)) (специалистам в данной области должно быть понятно, что получаемые данные активности не зависят от концентрации фермента).
Реакцию инициируют путем добавления в аналитический планшет 5(6)-флуоресцеин^НАЕЕрОКР181АК-5(6)-ТАМКА (8ЕР ΙΌ N0: 1) (10 мкл, 7 мкМ, Апазрес) в таком же буфере.
В завершение, флуоресценцию считывают на ΚηνΑοη (Регкт Е1тег) после инкубации 120 мин при
- 266 030637
37°С (возбуждение 485 нм, эмиссия 535).
3.2. ΙιΑΙλΑΜΤδ-4.
3.2.1. Протокол 1.
Основой для анализа является расщепление субстрата ΤΒΙδ-1 (5-РАМ-ТЕОЕАКО8У1ЬЬК (5ΤΑΜΚΑ)Κ-ΝΗ2) (8Е0 ΙΌ N0: 2) человеческим ΑΟΑΜΤδ-4.
Для определения зависимости доза-ответ (10 точек) 4 мкл серии разведений соединения (2 мМ наивысшая концентрация, 1/5 разведение в ΌΜ80, далее разбавленное 1:10 в воде, что соответствует конечной наивысшей концентрации 20 мкМ) переносят в 384-луночный Р1ио1гае 200 планшет (Отешет, Са1 # 781076) и инкубируют при комнатной температуре в течение 30 мин с 26 мкл буферного раствора (50 мМ Нерек рН 7,5, 100 мМ №С1, 5 мМ СаС12, 0,1% ί,ΉΑΡδ. 5% глицерина), содержащего ΗΑΩΑΜΤδ-4 (0,325 нг/мкл) (специалистам в данной области должно быть понятно, что получаемые данные активности не зависят от концентрации фермента).
Реакцию инициируют путем добавления в аналитический планшет ΤΒΙδ-1 (10 мкл, 4,5 мкМ, Αηηκрес) в таком же буфере.
В завершение, флуоресценцию считывают на Εηνίδίοη (Регкш Е1тег) после инкубации 60 мин при комнатной температуре (возбуждение 485 нм, эмиссия 535).
3.2.2. Протокол 2.
Основой для анализа является расщепление субстрата ΤΒΙδ-1 (5 ΡΑΜ-ΤΕОΕΑΚОδVI^^К (5ΤΑΜΚΑ)Κ-ΝΗ2) (8Е0 ΙΌ N0: 2) человеческим ΑΟΑΜΤδ-4.
Для определения зависимости доза-ответ (10 точек) 4 мкл серии разведений соединения (2 мМ наивысшая концентрация, 1/5 разведение в ΌΜδΟ, далее разбавленное 1:10 в воде, что соответствует конечной наивысшей концентрации 20 мкМ) переносят в 384-луночный Р1ио1гас 200 планшет (Огешег, Са I# 781076) и инкубируют при комнатной температуре в течение 30 мин с 26 мкл буферного раствора (50 мМ Нерек рН 7,5, 100 мМ №С1, 5 мМ СаС12, 0,1% ΟΗΑΡδ), содержащего ΙιΑΩΑΜΤδ-4 (0,38 нг/мкл) (специалистам в данной области должно быть понятно, что получаемые данные активности не зависят от концентрации фермента).
Реакцию инициируют путем добавления в аналитический планшет ΤΒΙδ-1 (10 мкл, 4,5 мкМ, Αηηκрес) в таком же буфере.
В завершение, флуоресценцию считывают на Епикюп (Регкш Е1тег) после инкубации 180 мин при 37°С (возбуждение 485 нм, эмиссия 535).
3.3. ΑΟΑΜΤδ-5 крысы.
Основой для анализа является расщепление субстрата ΤΒΙδ-1 (5 ΡΑΜ-ΤΕОΕΑΚОδVI^^К (5ΤΑΜΚΑ)Κ-ΝΗ2) (δΙ'Γ) ГО N0: 2) посредством ΓηΑΟΑΜΤδ-5 (1-564-6Н).
Для определения зависимости доза-ответ (10 точек) 4 мкл серии разведений соединения (2 мМ наивысшая концентрация, 1/5 разведение в ΏΜδ0, далее разбавленное 1:10 в воде, что соответствует конечной наивысшей концентрации 20 мкМ) переносят в 384-луночный Р1ио1гас 200 планшет (Огешег, Са1. # 781076) и инкубируют при комнатной температуре в течение 30 мин с 26 мкл буферного раствора (50 мМ Трис рН 7,5, 100 мМ №С1, 5 мМ СаС12, 0,1% ΟΗΑΡδ), содержащего ΓηΑΟΑΜΤδ-5 (0,5 нг/мкл) (специалистам в данной области должно быть понятно, что получаемые данные активности не зависят от концентрации фермента).
Реакцию инициируют путем добавления в аналитический планшет ΤΒΙδ-1 (10 мкл, 4,5 мкМ, Αηηκрес) в таком же буфере.
В завершение, флуоресценцию считывают на Е^1кюп (Регкш Е1тег) после инкубации 120 мин при 37°С (возбуждение 485 нм, эмиссия 535).
Ю50 значение, измеренное для иллюстративных соединений по настоящему изобретению, указано в табл. V.
- 267 030637
Таблица V
Активность иллюстративных соединений по настоящему изобретению в отношении Ка1 АОЛМТ8-5
Соед. № 1С50 (НМ)
1 730
2 361
3 323
Соед. № 1С50 (нМ)
4 66
5 101
6 107
7 272 76 102
8 157 77 169
9 331 78 96
10 41 79 53
11 1170 80 429
12 1160 81 827
13 966 82 2090
14 784 83 436
15 >4000 84 637
16 329 85 1110
17 >3940 86 1790
18 930 87 113
19 >4000 88 119
20 1270 89 72
21 162 90 70
22 3900 91 69
23 158 92 64
24 132 93 >4000
27 124 94 3020
33 178 95 40
34 41 96 57
35 103 97 148
36 29 98 82
40 234 99 116
46 42 100 163
47 236 101 165
49 141 102 94
51 508 103 24
53 179 104 41
54 91 105 162
55 37 106 222
56 72 107 147
57 117 108 410
64 165 109 182
65 65 по 299
66 1370 111 46
68 200 112 39
69 185 113 91
70 205 114 62
71 198 115 38
72 282 116 29
73 489 121 24
74 106 124 37
75 141 135 125
- 268 030637
3.4.1. Протокол 1.
Основой для анализа является расщепление субстрата ΤΒΙ8-1 (5 РЛМ-ТЕОЕЛКОЗУШЬК (5ΤΆΜΚΆ)Κ-ΝΗ2) (8ЕО ΙΌ N0: 2) человеческим ΆΌΆΜΤ8-5.
Для определения зависимости доза-ответ (10 точек) 4 мкл серии разведений соединения (2 мМ наивысшая концентрация, 1/5 разведение в ΌΜ80, далее разбавленное 1:10 в воде, что соответствует конечной наивысшей концентрации 20 мкМ) переносят в 384-луночный Р1ио!гае 200 планшет (Огетег, Са1 # 781076) и инкубируют при комнатной температуре в течение 30 мин с 26 мкл буферного раствора (50 мМ Нерез рН 7,5, 100 мМ №С1, 5 мМ СаС12, 0,1% СНАР8, 5% глицерина), содержащего ΗΆΏΆΜΤ8-5 (0,5 нг/мкл) (специалистам в данной области должно быть понятно, что получаемые данные активности не зависят от концентрации фермента).
- 269 030637
Реакцию инициируют путем добавления в аналитический планшет ΤΒΙ8-1 (10 мкл, 4,5 мкМ, Лиакрее) в таком же буфере.
В завершение, флуоресценцию считывают на Εηνίκίοη (Реткш Е1тег) после инкубации 60 мин при комнатной температуре (возбуждение 485 нм, эмиссия 530).
3.4.2. Протокол 2.
Основой для анализа является расщепление субстрата ΤΒΙ8-1 (5 РАМ-ТЕОЕАКО8У1ЕЕК (5ΤΑΜΚΑ)Κ-ΝΗ2) (8ЕО ΙΌ N0: 2) человеческим АЭАМТ8-5.
Для определения зависимости доза-ответ (10 точек) 4 мкл серии разведений соединения (2 мМ наивысшая концентрация, 1/5 разведение в ΌΜ80, далее разбавленное 1:10 в воде, что соответствует конечной наивысшей концентрации 20 мкМ) переносят в 384-луночный Р1ио1тас 200 планшет (Отешет, Са1 # 781076) и инкубируют при комнатной температуре в течение 30 мин с 26 мкл буферного раствора (50 мМ Нерек рН 7,5, 100 мМ №С1, 5 мМ СаС12, 0,1% СНАР8 1), содержащего ЬАЭАМТ8-5 (1 нг/мкл, аффинно очищенный, с последующим отщеплением в течение ночи 6Ηίκ метки тромбином и диализом) (специалистам в данной области должно быть понятно, что получаемые данные активности не зависят от концентрации фермента).
Реакцию инициируют путем добавления в аналитический планшет ΤΒΙ8-1 (10 4,5 мкМ, Апакрес) в таком же буфере.
В завершение, флуоресценцию считывают на Εηνίκίοη (Реткш Е1тег) после инкубации 45 мин при 37°С (возбуждение 485 нм, эмиссия 530).
1С50 значение, измеренное для иллюстративных соединений по настоящему изобретению, указано в табл. VI.
- 270 030637
Таблица VI
Активность иллюстративных соединений по настоящему изобретению в отношении ΗΆΏΆΜΤδ-5
Сра 1С50 (нМ)
1 694
2 274
3 233
4 114
Сра Про (нМ)
5 78
6 79
7 272
8 142
9 316
10 56
11 988
12 1300
13 836
14 897
15 >4000
16 301
17 2840
18 675
19 >4000
20 1280
21 166
22 >3790
23 157
24 93
25 138
26 706
27 90
28 209
29 >12000
30 >4000
31 1060
32 385
33 134
34 39
35 99
36 34
37 229
38 >4000
39 570
40 186
41 2660
42 >3980
43 1530
44 553
45 204
46 35
47 186
48 391
49 127
50 >4000
51 282
52 281
53 118
54 61
55 36
56 38
57 93
58 >20000
59 >20000
60 1160
61 2940
62 293
63 1240
64 125
65 50
66 1310
67 152
68 169
69 178
70 253
71 200
72 264
73 382
74 89
75 73
76 91
77 107
78 79
79 53
80 257
81 681
82 1740
83 423
84 815
85 1270
86 1700
- 271 030637
Основой для анализа является расщепление субстрата.
ΤΒΙ8-1 (5 ΡΑΜ-ΤΕΟΕΑΚΟ8νΐΕΕΚ (5ΤΑΜΚΑ)Κ-ΝΗ2) (8Ερ ΙΌ N0: 2) человеческим ΑΏΑΜΤ8-5. Для определения зависимости доза-ответ (10 точек) 4 мкл серии разведений соединения (2 мМ наивысшая концентрация, 1/5 разведение в ΏΜ80, далее разбавленное 1:10 в воде, что соответствует конечной наивысшей концентрации 20 мкМ) переносят в 384-луночный Р1ио1тас 200 планшет (Отешет, Са1 # 781076) и инкубируют при комнатной температуре в течение 30 мин с 26 мкл буферного раствора (50 мМ Нерез рН 7,5, 100 мМ №С1, 5 мМ СаС12, 0,1% ΟΗΑΡ8), содержащего ΗΑΏΑΜΤ8-5 (0,63 нг/мкл) (специалистам в данной области должно быть понятно, что получаемые данные активности не зависят от концентрации фермента).
Реакцию инициируют путем добавления в аналитический планшет ΤΒΙ8-1 (10 мкл, 4,5 мкМ, Αηазрес) в таком же буфере.
В завершение, флуоресценцию считывают на Εηνί3ΐοη (Ретктп Е1тег) после инкубации 90 мин при 37°С (возбуждение 485 нм, эмиссия 530).
- 272 030637
1С50 значение, измеренное для иллюстративных соединений по настоящему изобретению, указано в табл. VII.
Таблица VII
Активность иллюстративных соединений по настоящему изобретению в отношении ΗΆΏΆΜΤδ-5
- 273 030637
163 40 209 836
164 236 210 108
165 207 211 48
166 264 212 12
167 19 213 30
168 76 214 61
169 30 215 37
170 170 216 305
171 305 217 59
172 17 218 20
173 22 219 41
174 21 220 18
175 25 221 ПО
176 16 222 20
177 78 223 70
178 577 224 14
179 94 225 28
180 177 226 22
181 97 227 105
182 104 228 109
183 235 229 31
184 272 230 24
185 >4000 231 20
186 ПО 232 47
187 456 233 27
188 53 234 28
189 256 235 16
190 22 236 15
191 20 237 106
192 11 238 141
193 23 239 46
194 11 240 194
195 318 241 232
196 102 242 66
197 26 243 >3890
198 52 244 2310
199 62 245 17
200 109 246 114
201 307 247 95
202 724 248 49
203 46 249 36
204 16 250 2150
205 26 251 94
206 60 252 67
207 12 253 35
208 126 254 71
- 274 030637
255 20 301 >20000
256 1410 302 776
257 1570 303 266
258 1530 304 >4000
259 224 305 674
260 126 306 67
261 165 307 44
262 >4000 308 59
263 19 309 31
264 19 310 50
265 18 311 57
266 28 312 40
267 3080 313 34
268 62 314 24
269 19 315 42
270 76 316 61
271 1300 317 52
272 623 318 59
273 322 319 94
274 >4000 320 48
275 266 321 199
276 115 322 237
277 152 323 1240
278 >20000 324 407
279 19 325 796
280 275 326 52
281 189 327 45
282 ПО 328 >4000
283 1080 329 134
284 >12000 330 >4000
285 892 331 14
286 >4000 332 61
287 52 333 3120
288 72 334 430
289 97 335 78
290 2850 336 74
291 453 337 764
292 48 338 60
293 294 339 33
294 134 340 155
295 115 341 264
296 >4000 342 39
297 >3620 343 22
298 192 344 >20000
299 114 345 50
300 140 346 37
- 275 030637
347 21 395 39
348 34 396 53
349 62 397 37
350 62 399 163
351 35 400 383
352 >20000 401 1120
353 1640 402 732
354 >20000 403 168
355 200 404 19
356 40 405 22
357 25 406 26
358 953 407 25
359 83 408 19
360 119 409 17
361 51 410 22
362 50 411 11
363 76 412 13
364 92 413 11
365 72 414 40
366 36 415 28
367 44 416 12
368 257 417 22
369 1080 418 33
370 532 419 23
371 42 420 32
372 2390 421 38
373 1530 422 21
374 3080 423 58
375 30 424 53
376 52 425 18
377 700 426 ПО
378 22 427 20
379 18 428 14
380 47 429 53
381 1970 430 105
382 39 431 30
383 43 432 26
384 60 433 21
385 71 434 20
386 48 435 15
387 37 436 22
388 57 437 17
389 40 438 56
391 >4000 439 43
392 567 440 2150
394 49 441 59
- 276 030637
Основой для анализа является расщепление субстрата 5ΡΑΜ-ΕΑρΑνΚ888ΚΚ-5ΤΑΜΚΑ (8ΕΡ II) N0: 3) ^пазрес, сизЮт 348 91) человеческим ТАСЕ (Κ&Ώ 8Υ8ΤΕΜ8 ΙΝΟ, Са1 #930-ΑΏΒ).
Для определения зависимости доза-ответ (10 точек) 4 мкл серии разведений соединения (2 мМ наивысшая концентрация, 1/5 разведение в ΏΜ80, далее разбавленное 1:10 в воде, что соответствует конечной наивысшей концентрации 20 мкМ) переносят в 384-луночный Р1ио1гас 200 планшет (Огетег, Са1 # 781076) и инкубируют при комнатной температуре в течение 30 мин с 26 мкл буферного раствора (25 мМ Трис рН 8,0, 2,5 мкМ Ζηί'Κ 0,01% СΗΑΡ8), содержащего ТАСЕ (0,05 нг/мкл.) (специалистам в данной области должно быть понятно, что получаемые данные активности не зависят от концентрации фермента).
Реакцию инициируют путем добавления в аналитический планшет 5ΡΑΜ-ΕΑρΑνΚ888ΚΚ5ΤΑΜΚΑ (5 мкл, 5 мкМ, Αηазрес) в таком же буфере.
В завершение, флуоресценцию считывают на Εηνί3ΐοη (Регкт Ε1те^) после инкубации 75 мин при комнатной температуре (возбуждение 485 нм, эмиссия 530).
1С50 значение, измеренное для иллюстративных соединений по настоящему изобретению, указано в табл. νΙΙΙ.
- 277 030637
Таблица VIII
Активность иллюстративных соединений по настоящему изобретению в отношении ТАСЕ
- 278 030637
123 1640 171 >20000
124 880 172 311
125 1800 173 3140
126 >4000 174 321
127 >4000 175 251
128 >20000 176 1230
129 >4000 177 1990
130 >4000 179 785
132 348 180 >4000
133 195 181 2860
134 >20000 182 >4000
135 >20000 183 >20000
136 >20000 186 4070
137 >20000 187 >20000
138 >20000 188 >4000
139 1320 189 >4000
140 >20000 190 >20000
142 >4000 191 >20000
143 >20000 192 >4000
144 >4000 193 >20000
145 >4000 194 >4000
146 1580 196 >3930
147 >4000 197 134
148 >4000 198 817
151 >20000 199 1050
152 >20000 200 1060
153 2270 201 >20000
154 >20000 203 >20000
155 >20000 204 3870
156 >20000 205 >20000
157 >20000 206 >4000
158 >20000 207 >4000
159 1870 208 >4000
160 >20000 209 >4000
161 >20000 210 1440
162 >20000 211 3740
163 >20000 212 >4000
164 >20000 213 >20000
165 >20000 214 >4000
166 >20000 215 >12000
167 >4000 216 >4000
168 >20000 217 >4000
169 >20000 218 272
170 η/а 219 441
- 279 030637
220 245 264 >4000
221 3200 265 >4000
222 337 266 >4000
223 >4000 267 >4000
224 >4000 268 >4000
225 >20000 269 840
226 >4000 270 >4000
227 >3510 271 >20000
228 >4000 272 >4000
229 >4000 273 >20000
230 207 274 >20000
231 106 275 >20000
232 >4000 276 >4000
233 >4000 277 >4000
234 >4000 278 >20000
235 1320 279 2990
236 225 280 >20000
237 >4000 281 >20000
238 3160 282 >20000
239 >4000 283 >20000
240 >20000 284 >20000
241 >12000 285 >4000
242 2520 286 >20000
243 >19500 287 >4000
244 >19500 288 >4000
245 2130 289 >4000
246 >19500 290 >20000
247 >19600 291 >20000
248 >3780 292 >4000
249 >19600 294 >20000
250 417 295 >20000
251 >12000 296 >20000
252 2690 297 >20000
253 >20000 298 >20000
254 1000 299 >20000
255 >20000 300 >20000
256 >20000 301 >20000
257 >4000 302 >20000
258 >20000 303 >20000
259 >20000 304 >20000
260 >20000 305 >20000
261 >20000 306 >4000
262 >4000 307 3590
263 2620 308 >4000
- 280 030637
309 >4000 353 >20000
310 1320 354 >20000
311 3070 355 >20000
312 3680 356 >4000
313 >20000 357 >4000
314 >4000 358 >20000
315 >4000 359 >12000
316 >4000 360 >20000
317 >4000 361 >20000
318 2190 362 >20000
319 >4000 363 >12000
320 >4000 364 >20000
321 >4000 365 >9330
322 >4000 366 >4000
323 >4000 367 >4000
324 >4000 368 >20000
325 >20000 369 >20000
326 >4000 370 >20000
327 >4000 371 >3730
328 >20000 372 >20000
329 >20000 373 >20000
330 >20000 374 >20000
331 >4000 375 ИЗО
332 >20000 376 2430
333 >20000 377 >20000
334 >20000 378 >4000
335 >4000 379 1490
336 >4000 380 >4000
337 >20000 381 >20000
338 >4000 382 >20000
339 >4000 383 >4000
340 >4000 384 2230
341 885 385 >4000
342 >4000 386 >4000
343 >20000 387 >4000
344 >20000 388 >4000
345 >4000 389 >4000
346 >4000 391 >4000
347 2380 392 >20000
348 >4000 394 >20000
349 >4000 395 >20000
350 >20000 396 >4000
351 >20000 397 >4000
352 >20000 400 2930
- 281 030637
3.6. ЬММР1.
Ингибирование протеаз ММР1 человека определяли на КЕАСТЮЫ ВЮЬООУ (Кеаейоп Вю1оду Согр. 1 Огеа! Уа11еу Рагк^ау, Зийе 2 МаКегп, РА 19355, ИЗА) во флуоресцентных биохимических анализах. Активности протеаз отслеживали путем измерения в течение времени увеличения сигнала флуоресценции от флуоресцентно-меченных пептидных субстратов и анализировали начальную линейную часть кривой (сигнал/мин).
Для определения 1С50 соединение испытывают, начиная с 100 нМ (наивысшее разведение) с 1/3 разбавлением.
1С50 значение, измеренное для иллюстративных соединений по настоящему изобретению, указано в табл. IX.
Таблица IX
Активность иллюстративных соединений по настоящему изобретению в отношении пММР-1
- 282 030637
3.7. РММР2.
3.7.1. Протокол 1.
Основой для анализа является расщепление субстрата 520 ММР £те! субстрата XV (Апазрее, Са£ # А8-60582-01) человеческой ММР2 (Ε&Ώ 8У8ТЕМ8 ΙΝΟ. 8уз1етз те., Са1 # 902-МР).
Для определения зависимости доза-ответ (10 точек) 4 мкл серии разведений соединения (2 мМ наивысшая концентрация, 1/5 разведение в РМ8О, далее разбавленное 1:10 в воде, что соответствует конечной наивысшей концентрации 20 мкМ) переносят в 384-луночный Р1ио1гае 200 планшет (Отешет, Са1 # 781076) и инкубируют при комнатной температуре в течение 30 мин с 26 мкл буферного раствора (50 мМ Трис рН 7,5, 10 мМ, СаС12, 150 мМ №С1, 0,05% Вту 35), содержащего предварительно активированную ММР2 (0,0125 нг/мкл) (специалистам в данной области должно быть понятно, что получаемые данные активности не зависят от концентрации фермента). Человеческую ММР2 предварительно активируют путем путем инкубации фермента в таком же буфере, дополненном 1 мМ свежеприготовленного ацетата п-аминофенилртути (АМРА) в течение 1 ч при 37°С.
Реакцию инициируют путем добавления в аналитический планшет 520 ММР £те! субстрата XV (10 мкл, 4 мкМ, Апазрее) в таком же буфере.
В завершение, флуоресценцию считывают на Εηνί3ίοη (Реткт Е1тег) после инкубации 30 мин при комнатной температуре (возбуждение 485 нм, эмиссия 530).
1С50 значение, измеренное для иллюстративных соединений по настоящему изобретению, указано в табл.X.
Таблица X
Активность иллюстративных соединений по настоящему изобретению в отношении пММР-2
Соед. № 1С50 (нМ) Соед. № 1С50 (нМ)
1 1570 7 >16700
2 250 8 >16700
3 1480 9 271
4 259 10 26
5 44 11 >20000
6 379 12 >20000
13 >20000 44 2950
14 38 45 >4000
16 >16700 46 >20000
18 >20000 47 550
20 >20000 49 83
21 >20000 51 п/а
24 >20000 52 2910
25 101 53 3930
26 111 54 п/а
27 >10000 55 >20000
32 >20000 56 140
33 >20000 57 п/а
34 220 60 >20000
35 >20000 62 >20000
36 >20000 63 >20000
37 914 64 >20000
39 >20000 65 >20000
40 >4000
3.7.2. Протокол 2.
Основой для анализа является расщепление субстрата 390 ММР РЕЕТ Субстрат I (Апазрее, Са£ # А8-27076) человеческим ММР2 (Ε&Ώ 8У8ТЕМ8 ΙΝΟ, Са1 # 902-МР).
Для определения зависимости доза-ответ (10 точек) 4 мкл серии разведений соединения (2 мМ наивысшая концентрация, 1/5 разведение в ЧМ8О, далее разбавленное 1:10 в воде, что соответствует конечной наивысшей концентрации 20 мкМ) переносят в 384-луночный Р1ио£гае 200 планшет (Стешет, Са1 # 781076) и инкубируют при комнатной температуре в течение 30 мин с 26 мкл буферного раствора (45 мМ Трис рН 7,5, 9 мМ СаС12, 135 мМ №С1, 0,045% Вту 35), содержащего ММР2 (0,03 нг/мкл) (специалистам в данной области должно быть понятно, что получаемые данные активности не зависят от концентрации фермента).
Реакцию инициируют путем добавления в аналитический планшет 390 ММР РЕЕТ Субстрат I (10 мкл, 2,5 мкМ, Апазрее) в таком же буфере.
- 283 030637
В завершение, флуоресценцию считывают на Εηνΐδΐοη (Регкш Е1тег) после инкубации 30 мин при комнатной температуре (возбуждение 485 нм, эмиссия 530).
1С50 значение, измеренное для иллюстративных соединений по настоящему изобретению, указано в табл. XI.
Таблица XI
Активность иллюстративных соединений по настоящему изобретению в отношении ЬММР-2
Соед. № 1С50 (нМ)
3 2560
5 212
17 >20000
28 192
34 489
35 >20000
Соед. № 1С50 (нМ)
36 >20000
40 >20000
43 >20000
46 >20000
47 1410
51 >20000
53 >4000
54 >20000
55 >20000
57 >20000
60 >20000
64 >20000
65 >20000
66 >4000
67 794
70 1950
74 1410
75 >20000
76 674
78 711
79 >20000
80 452
83 407
85 >20000
86 >20000
87 >20000
88 >20000
89 >20000
90 219
91 745
92 >20000
93 >20000
94 >20000
95 381
96 639
97 >20000
98 >20000
99 >20000
100 >20000
102 >20000
103 123
104 2560
105 212
106 >20000
107 192
109 489
111 >20000
112 >20000
113 >20000
114 >20000
115 >20000
116 1410
117 >20000
118 >4000
120 >20000
121 >20000
122 >20000
123 >20000
124 >20000
125 >20000
126 >4000
127 794
128 1950
129 1410
130 >20000
132 674
133 711
134 >20000
135 452
136 407
137 >20000
138 >20000
139 >20000
140 >20000
142 >20000
143 219
144 745
145 >20000
146 >20000
147 >20000
148 381
151 639
152 >20000
153 >20000
154 >20000
155 >20000
156 >20000
157 123
158 2560
159 212
160 >20000
161 192
162 489
163 >20000
164 >20000
165 >20000
166 >20000
167 >20000
- 284 030637
168 1410 219 1410
169 >20000 220 >20000
170 >4000 221 >4000
171 >20000 222 >20000
172 >20000 223 >20000
173 >20000 224 >20000
174 >20000 225 >20000
175 >20000 226 >20000
176 >20000 227 >20000
177 >4000 228 >4000
179 794 229 794
180 1950 230 1950
181 1410 231 1410
182 >20000 232 >20000
183 674 233 674
186 711 234 711
187 >20000 235 >20000
188 452 236 452
189 407 237 407
190 >20000 238 >20000
191 >20000 239 >20000
192 >20000 240 >20000
193 >20000 241 >20000
194 219 242 >20000
196 745 243 219
197 >20000 244 745
198 >20000 245 >20000
199 >20000 246 >20000
200 381 247 >20000
201 639 248 381
203 >20000 249 639
204 >20000 250 >20000
205 >20000 251 >20000
206 >20000 252 >20000
207 >20000 253 >20000
208 123 254 >20000
209 2560 255 123
210 212 256 2560
211 >20000 257 212
212 192 258 >20000
213 489 259 192
214 >20000 260 489
215 >20000 261 >20000
216 >20000 262 >20000
217 >20000 263 >20000
218 >20000 264 >20000
- 285 030637
265 >20000 312 >20000
266 1410 313 >20000
267 >20000 314 1410
268 >4000 315 >20000
269 >20000 316 >4000
270 >20000 317 >20000
271 >20000 318 >20000
272 >20000 319 >20000
273 >20000 320 >20000
274 >20000 321 >20000
275 >4000 322 >20000
276 794 323 >4000
277 1950 324 794
278 1410 325 1950
279 >20000 326 1410
280 674 327 >20000
281 711 328 674
282 >20000 329 711
283 452 330 >20000
284 407 331 452
285 >20000 332 407
286 >20000 333 >20000
287 >20000 334 >20000
288 >20000 335 >20000
289 >20000 336 >20000
290 219 337 >20000
291 745 338 219
292 >20000 339 745
294 >20000 340 >20000
295 >20000 341 >20000
296 381 342 >20000
297 639 343 381
298 >20000 344 639
299 >20000 345 >20000
300 >20000 346 >20000
301 >20000 347 >20000
302 >20000 348 >20000
303 123 349 >20000
304 2560 350 123
305 212 351 2560
306 >20000 352 212
307 192 353 >20000
308 489 354 192
309 >20000 355 489
310 >20000 356 >20000
311 >20000 357 >20000
- 286 030637
358 >20000 411 547
359 >20000 412 63
360 >20000 413 411
361 1410 414 2053
362 >20000 415 1390
363 >4000 416 990
364 >20000 417 1070
365 >20000 418 740
366 >20000 419 219
367 >20000 420 >14700
368 >20000 421 701
369 >20000 422 879
370 >4000 423 >20000
371 794 424 >20000
372 1950 425 2820
373 1410 426 >4000
374 >20000 427 >4000
375 674 428 38
376 711 429 >12000
377 >20000 430 >20000
378 452 431 501
379 407 432 581
380 >20000 433 >4000
381 >20000 434 1620
382 >20000 435 2590
383 >20000 436 >4000
384 >20000 437 225
385 219 438 3420
386 745 439 >3890
387 >20000 440 >20000
388 >20000 441 1530
389 >20000 442 >4000
391 381 443 1330
392 639 444 1440
394 >20000 445 945
395 >20000 446 119
396 >20000 447 >4000
397 >20000 448 2
400 >20000 449 1380
404 123 450 >3710
405 909 451 1100
406 581 452 1860
407 >20000 453 1540
408 1370 454 449
409 3020 455 209
410 >4000 456 279
457 3110 469 520
458 846 470 >4000
459 >20000 472 >4000
460 1040 474 3260
461 >20000 475 >4000
462 946 476 387
463 2430 477 >20000
464 848 478 1020
465 >20000 479 31
466 >20000 480 53
467 1860 481 3060
468 >20000
- 287 030637
3.8. ЫММР8.
Ингибирование человеческой ММР8 протеазы определяют на ΚΕΑΟΤΙΟΝ ВЮЬООУ (КеасИоп Βίοίορν Согр. 1 Огеа! ναΙΜν Рагк\\ау. 8ш1е 2 Макет, РА 19355, И8А; Са1 # ММР8) во флуоресцентных биохимических анализах. Протеазную активность отслеживают путем измерения в течение времени увеличения сигнала флуоресценции от флуоресцентно-меченых пептидных субстратов и измеряют угол наклона кривой (сигнал/мин) начальной линейной части.
Основой для анализа является расщепление субстрата 520 ММР РКЕТ Субстрат XIV (Апакрес, Са1 # А8-60581) человеческим ММР8 (Εηζο®, Са1 # 8Е-255) в буферном растворе (50 мМ НЕРЕ8 рН 7,5, 10 мМ СаС12, 0,01% Вгу 35, 0,1 мг/мл В8А).
Серийное разведение в 100% ИМ8О испытываемого соединения (10 конечных концентраций, начиная с 30 мкМ наивысшей концентрации, с 1/3 серийными разведениями) добавляют к ММР8 в буферном растворе и инкубируют при комнатной температуре в течение 5-15 мин (специалистам в данной области должно быть понятно, что получаемые данные активности не зависят от концентрации фермента). Затем инициируют реакцию путем добавления 520 ММР РКЕТ Субстрат XIV (конечная концентрация 5 мкМ) в таком же буфере.
Флуоресценцию считывают с 5 мин интервалами в течение 2 ч на Εηνίδίοη (Регкгп Е1тег) при комнатной температуре (возбуждение 485 нм, эмиссия 520 нМ). Угол наклона начальной линейной части кривой сигнала флуоресценции затем рассчитывают с использованием Ехсе1. Процент протеазной активности рассчитывают относительно ИМ8О контроля, не содержащего ингибитор, определенного как 100% активность. Подгонку кривой 1С50 осуществляют с использованием программы Рпкт.
3.9. ЬММРИ.
Ингибирование человеческой ММР 12 протеазы определяют на КΕΑСΤЮN ВЮЬООУ (КеасИоп Вю1о§у Согр. 1 Огеа! Vа11еу Рагктау, 8ш1е 2 Макет РА 19355, И8А; Са1. # ММР12) в флуоресцентных биохимических анализах. Протеазную активность отслеживают путем измерения в течение времени увеличения сигнала флуоресценции от флуоресцентно-меченных пептидных субстратов и измеряют угол наклона (сигнал/мин) начальной линейной части.
Основой для анализа является расщепление субстрата 520 ММР РКЕТ субстрат XIV (Апакрес, Са1 # А8 60581) человеческим ММР12 (Е^о®, Са1 # 8Е-138) в буферном растворе (50 мМ НЕРЕ8 рН 7,5, 10 мМ СаС12, 0,01% Вгу 35, 0,1 мг/мл В8А).
Серийные разведения в 100% ИМ8О испытываемого соединения (10 конечных концентраций, начиная с 30 мкМ наивысшей концентрации, с 1/3 серийными разведениями) добавляют к ММР 12 в буферном растворе и инкубируют при комнатной температуре в течение 5-15 мин (специалистам в данной области должно быть понятно, что получаемые данные активности не зависят от концентрации фермента). Затем инициируют реакцию путем добавления 520 ММР РКЕТ Субстрат XIV (конечная концентрация 5 мкМ) в таком же буфере.
Флуоресценцию считывают с 5 мин интервалами в течение 2 ч на Етакюп (Регкгп Е1тег) при комнатной температуре (возбуждение 485 нм, эмиссия 520 нМ). Затем рассчитывают угол наклона начальной линейной части кривой сигнала флуоресценции с использованием Ехсе1. Процент протеазной активности рассчитывают относительно ИМ8О контроля, не содержащего ингибитор, определеного как 100% активность. Подгонку кривой КУ, осуществляют с использованием программы Рпкт.
3.10. ЫММР13.
3.10.1. Протокол 1.
Основой для анализа является расщепление субстрата 390 ММР РКЕТ Субстрат I (Апакрес Са1 # А8-27076) человеческой ММР 13 (СЬетюоп, Са1 # СС068).
Для определения зависимости доза-ответ (10 точек), 4 серии разведений соединения (20 мкМ наивысшая концентрация, 1/5 разведение в воде) переносят в 384-луночный Р1ио1гас 200 планшет (Огешег, Са1 # 781076) и инкубируют при комнатной температуре в течение 30 мин с 26 мкл буферного раствора (50 мМ Трис рН 7,5, 150 мМ №С1, 10 мМ СаС12, 0,05% СНАР8, 5 мкМ 2пС12), содержащего ММР13 (0,01 нг/мкл) (специалистам в данной области должно быть понятно, что получаемые данные активности не зависят от концентрации фермента). Человеческую ММР13 предварительно активируют путем инкубации фермента в таком же буфере, дополненном 1 мМ свежеприготовленного ацетата п-аминофенилртути (АМРА) в течение 1 ч при 37°С.
Реакцию инициируют путем добавления в аналитический планшет 390 ММР РКЕТ Субстрат I (10 мкл, 2,5 мкМ) в таком же буфере.
В завершение, флуоресценцию считывают на Епикюп (Регкгп Е1тег) после инкубации 45 мин при комнатной температуре (возбуждение 485 нм, эмиссия 530).
Κ50 значение, измеренное для иллюстративных соединений по настоящему изобретению, указано в табл. XII.
- 288 030637
Таблица XII
Активность иллюстративных соединений по настоящему изобретению в отношении ЬММР-13
- 289 030637
162 >4000
163 >20000
164 >20000
165 >20000
166 >20000
167 >4000
168 >20000
169 >20000
170 >20000
171 >4000
172 2740
173 >20000
174 >20000
175 >20000
176 >20000
177 >20000
179 >20000
180 >20000
181 >20000
182 >20000
183 >20000
186 >20000
187 2610
188 2670
189 >20000
190 3060
191 1880
192 865
193 433
194 952
196 >20000
197 >4000
198 1940
199 >20000
200 >20000
201 >20000
203 >20000
204 >12000
205 >20000
206 >4000
207 2880
208 >20000
209 >20000
210 >14700
211 377
212 1040
213 >4000
214 >3510
215 >4000
216 >20000
217 >4000
218 2220
219 >4000
220 >4000
221 >4000
222 >4000
223 >20000
224 152
225 3940
226 3270
227 >20000
228 >4000
229 3850
230 >20000
231 766
232 >20000
233 1710
234 5.6
235 21.2
236 1220
242 >20000
247 >20000
249 >4000
250 >20000
255 >20000
262 >20000
405 2333
406 2042
407 >20000
408 >4000
409 2740
410 >4000
411 865
412 433
413 952
414 >4000
415 1300
416 2880
417 3130
418 >4000
419 663
420 >14000
421 >4000
422 2330
423 >20000
424 >20000
425 >4000
426 >4000
427 >4000
428 152
429 >20000
430 >20000
431 3280
432 2040
433 >20000
434 766
435 1220
436 >4000
438 1850
439 >4000
440 >20000
- 290 030637
3.10.2. Протокол 2.
Основой для анализа является расщепление субстрата 520 ММР ΡΚΕΤ Субстрат XV (Апазрес, Са1. # Л8-60582-01) человеческой ММР13 (СЕетюоп, Са1 # СС068).
Для определения зависимости доза-ответ (10 точек), 4 мкл серийного разведения соединения (2 мМ наивысшая концентрация, 1/5 разведение в ΏΜ8Ο, далее разбавленное 1:10 в воде, что соответствует конечной наивысшей концентрации 20 мкМ) переносят в 384-луночный Р1ио1гас 200 планшет (Сгетег Са1. # 781076) и инкубируют при комнатной температуре в течение 30 мин с 26 мкл буферного раствора (50 мМ Трис рН 7,5, 150 мМ ЖС1, 10 мМ СаС12, 0,05% СНЛР8, 5 мкМ 2пС12), содержащего ММР13 (6,25-10-6 мкг/мкл) (специалистам в данной области должно быть понятно, что получаемые данные активности не зависят от концентрации фермента).
Реакцию инициируют путем добавления в аналитический планшет 520 ММР ΡΚΕΤ Субстрат XV (10 мкл, 4 мкМ) в таком же буфере.
В завершение, флуоресценцию считывают на Εηνίδίοη (Регкт Е1тег) после инкубации 60 мин при комнатной температуре (возбуждение 485 нм, эмиссия 530).
1С50 значение, измеренное для иллюстративных соединений по настоящему изобретению, указано в табл. XII.
Таблица XIII
Активность иллюстративных соединений по настоящему изобретению в отношении ΕΜΜΡ-13
Соед. № 1С50 (нМ) Соед. № 1С50 (НМ)
1 >20000 10 285
2 2370 11 >20000
3 >4000 12 >20000
4 2520 13 >20000
5 76.4 14 366
6 2150 16 >20000
7 >20000 18 >20000
8 >20000 20 >20000
9 1480 21 >20000
3.11. ΕΜΜΡ14.
Основой для анализа является расщепление субстрата 390 ММР ΡΚΕΤ Субстрат I (Лпазрее Са1 # Л8-27076) человеческой ММР14 (Бюто1, Са1 # 8Е-259).
Для определения зависимости доза-ответ (10 точек) 4 мкл серии разведений соединения (2 мМ наивысшая концентрация, 1/5 разведение в ΏΜ8Ο, далее разбавленное 1:10 в воде, что соответствует конечной наивысшей концентрации 20 мкМ) переносят в 384-луночный Р1ио1гас 200 планшет (Сгетег, Са1. # 781076) и инкубируют при комнатной температуре в течение 30 мин с 26 мкл буферного раствора (50 мМ ΜΟΡ8 рН 7, 5 мМ СаС12, 1 мкМ 2пС12, 0,1% Вгу 35), содержащего ММР14 (0,05 нг/мкл) (специалистам в данной области должно быть понятно, что получаемые данные активности не зависят от концентрации фермента).
Реакцию инициируют путем добавления в аналитический планшет 390 ММР ΡΚΕΤ Субстрат I (10 мкл, 2,5 мкМ) в таком же буфере.
В завершение, флуоресценцию считывают на Еп^зюп (Регкт Е1тег) после инкубации 60 мин при комнатной температуре (возбуждение 485 нм, эмиссия 530).
ГС50 значение, измеренное для иллюстративных соединений по настоящему изобретению, указано в табл. XIV.
- 291 030637
Таблица XIV
Активность иллюстративных соединений по настоящему изобретению в отношении ЬММР-14
Соед. № КАо (нМ) Соед. № 1С50 (нМ)
27 >20000 232 >20000
36 >20000 233 384
40 >20000 234 7
51 >20000 235 26
55 >20000 236 1220
173 >20000 242 >20000
192 823 247 >4000
203 >4000 249 1230
204 >20000 251 >4000
205 >4000 255 3230
207 >4000 259 >20000
210 >20000 260 >20000
212 378 261 >20000
214 1230 265 2295
215 2600 266 3640
217 >4000 270 >4000
218 1310 276 >20000
220 3840 277 >20000
223 >20000 282 >20000
226 978 287 >4000
227 >20000 288 >4000
228 >20000 295 3460
229 682 307 >20000
230 >20000 308 >20000
231 549 309 >20000
- 292 030637
Пример 4. Клеточные анализы.
4.1.1. Анализ мышиного эксплантата.
В этом анализе количественное определение гликозаминогликанов (ОАО§) в виде фрагментов аггрекана, высвобождаемых из хряща в культуре, используют для определения эффективности испытываемого соединения для предотвращения катаболизма хряща.
Протокол эксплантатов хряща мыши описан δίαηΐοη (δίαηΐοη е! а1., 2011). После умерщвления животного хрящ головки бедра из правой и левой задней конечности самца мыши С57В16 3-дневного возраста (.1ап\Тег, 7-10 г) помещают в 48-луночный культуральный планшет. Клеточную культуральную среду (400 мкл), содержащую человеческий П.1а (1 нг/мл) и испытываемое соединение (3 мкМ), добавляют к хрящу головки бедра.
После 3 дней инкубации супернатант собирают и хранят при -20°С до анализа и хрящи подвергают обработке раствором папаина при 60°С в течение 24 ч. С использованием стандартной кривой, полученной для диапазона доз хондроитин сульфата, определяют концентрацию ОАО в супернатанте и в лизате с использованием раствора диметилметиленового синего (считывание при длине волны 590 нм).
Процент высвобождения ОАО рассчитывают следующим способом:
_ _ I иАи I супернатант САС% = гелей- + гелей1_О/АО_1 супернатант ' лизат
- 293 030637
Эффект испытываемого соединения выражают как процент ингибирования (ΡΙΝ) с использованием следующей формулы:
шлг среды. % [САС] +/£1а средн.%[САС]соединение
ΡΙΝ =-* 100 среди. %[САС]носитель+/Ма - среди.%[САС] соединение
4.2. Анализ человеческого эксплантата/
В этом анализе соединения испытывают в эксплантатых человеческого суставного хряща для оценки их активности на деградацию аггрекана, индуцируемую 1Ь1 β. ΑΟΝχ1 является эпитопом для аггреканаза-опосредованной деградации аггрекана; с другой стороны, ΑΟΝχ2 является эпитопом для ММР-опосредованной деградации аггрекана. Поэтому количественное определение ΑΟΝχ1 и ΑΟΝχ2 можно использовать для оценки активности испытываемого соединения.
Эти исследования осуществляют в ΝοΜία ВюДспсс (Нег1еу Ноуебдабе 207, ΌΚ-2730 Нег1еу, Эсптагк).
Эксплантаты суставного хряща человека собирали из трех расположенных поблизости больниц в соответствии с существующими правилами применения, установленными комиссией по этике.
Эксплантаты хрящей максимальной глубины из ОА хряща от разных пациентов культивируют в течение 21 дня в культуральной среде (ΌΜΕΜ Р12 с 0,5% РС8, 1% Ρ8), содержащей различные обработки (положительный контроль, необработанный и испытываемое соединение при 0,1, 1 и 10 мкМ).
Эксплантаты от каждого пациента культивируют в отдельном 96-луночном культуральном планшете с 200 мкл/лунка ΡΒ8 и 6 репликатов каждой обработки распределяют по диагонали в планшет. В каждой временной точке эксперимента (5, 12 и 19 дней) собирают супернатанты из культур эксплантатов и добавляют новые обработки-среды. Супернатанты хранят при -20°С для последующего анализа биомаркеров. Человеческий 1Ь1 β (8щта-Л14пс11 8ΡΡ3083) используют при концентрации 10 нг/мл.
4.3. Результаты
Концентрации ΑΟΝχ1 и ΑΟΝχ2 определяют с использованием стандартной кривой. Среднее значение и 8ΕΜ наносят на график с использованием программы еxсе1. Однофакторный дисперсионный анализ (ΑΝΟνΑ) плюс апосрериорный критерий множественного сравнения Даннетта используют для статистического анализа (программа Ρπδΐη 3.03).
Пример 5. Ιη νίνο анализы.
5.1. Ιη νίνο крысиная модель удаленного мениска (ΜΝΧ).
5.1.1. Ιη νίνο эффективность в крысиной ΜΝΧ модели.
Ιη νίνο эффективность исследовали в модели удаленного мениска (ΜΝΧ) с использованием самок крыс ЬеЮк. ΜΝΧ крысиная модель является общепринятой моделью остеоартрита (Всп4с1с. 2001; кит/ е1 а1., 2002; ΡπΙ/кег е1 а1, 2006).
5.1.2. Процедуры эксперимента.
5.1.2.1. Хирургическая операция и введение доз.
Остеоартрит индуцируют путем удаления мениска в день 0 (Ό0) в правой задней конечности каждой крысы путем рассечения медиальной коллатеральной связки и 4 мм связки удаляют. Внутреннюю часть мениска рассекают вертикально на две части, которые продвигают вперед и назад от синовиальной полости. Ложно-прооперированным животным только вводят анестезию, разрезают кожу и мышцы, затем накладывают швы. В день 1, крыс рандомизированно распределяют по группам обработки (η=20 на группу) в соответствии с их массой тела, чтобы получить однородное распределение. С Ό2 по Ό21 крысам вводят перорально (ро) один раз в день (цП) или два раза в день (Ыб) соединения, сформулированные в метилцеллюлозе (МС) 0,5% или в НР|3СЭ 10% рН 3,0.
5.1.2.2. Определение фармакокинетики в стационарном состоянии (δδΡΚ).
После по меньшей мере 7 дней обработки берут образцы крови в четырех временных точках после введения: 0, 1, 3 и 6 ч (и принимая 24 ч образец как равный образцу до введения), для определения стационарной концентрации вещества в плазме.
5.1.2.3. Гистология.
После умерщвления правую болыпеберцовую кость каждой крысы выделяют и обрабатывают для гистологического анализа. После 48 ч фиксации в 4% формальдегиде болыпеберцовые кости декальцифицируют в Ο8ΐеο8οй в течение 7 дней и разрезают на две половины, затем погружают лицом к лицу в парафин. Делают пять серий сечений с 200 мкм интервалами, охватывая около 1,5 мм средней части кости. Одну серию срезов окрашивают сафраниновым О и светло-зеленым для морфологической оценки и ΟΑΚ.8Ι балльной оценки. Остальные серии срезов закрепляют с использованием ΌΑΡΙ для измерения плотности хондроцитов.
Оценивают степень поражения хряща, отражающую остеоартрит в плато болыпеберцовой кости, и осуществляют балльную оценку с использованием ΟΑΚ.8Ι метода на основании размера и стадии поражения хряща (ΡπΙ/кег е1 а1, 2006). Балльная оценка методом ΟΑΚ.8Ι определяется слепым методом двумя разными лицами. Для каждой болыпеберцовой кости один балл считается средней ΟΑΚ.8Ι оценкой пяти срезов.
- 294 030637
Для статистического анализа средние показатели групп сравнивают с критерием стратификации Крускала-Уоллиса, затем с апосрериорным критерием множественного сравнения Даннетта.
Уровни значимости: пз: не являющийся статистически значимым; *р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001 против ΜΝΧ-носителя. Статистические анализы осуществляют во все группах испытаний. Заключительные комментарии
Специалистам в данной области должно быть понятно, что представленное выше описание является по сути иллюстративным и пояснительным и предназначено для иллюстрации изобретения и предпочтительных вариантов его осуществления. После рутинного экспериментирования специалисту будут очевидны модификации и варианты, которые могут быть осуществлены без отступления от сущности настоящего изобретения. Предполагается, что все такие модификации, подпадающие под объем прилагаемой формулы изобретения, включены в настоящее изобретение. Таким образом, изобретение должно определяться не приведенным выше описанием, а следующей далее формулой изобретения и ее эквивалентами.
Все публикации, включая, но не ограничиваясь этим, патенты и патентные заявки, указанные в описании изобретения, включены в настоящую заявку посредством ссылки, как если бы каждая отдельная публикация была специально и индивидуально указана как включенная в настоящее описание посредством ссылки во всей ее полноте.
Должно быть понятно, что факторы, такие как дифференциальная способность различных соединений к проникновению в клетку, могут вызывать расхождения в активности соединений в ίη νίίτο биохимических и клеточных анализах.
По меньшей мере, некоторые из химических названий соединений по настоящему изобретению, как они представлены и изложены в настоящем описании, могли быть получены автоматически с использованием коммерчески доступной программы наименований химических соединений и не были независимо верифицированы. Репрезентативные программы, осуществляющие такую функцию, включают Ьехюйет паттд !оо1 от 0реп Еуе 8оП\\аге. 1пс. и АпЮпот 8оП\уаге !оо1 от МОЙ, 1пс. В случае, когда указанное химическое название и показанная структура различаются, преимущество имеет показанная структура.
- 295 030637
Литература
Не£ 1) : АЬЬазгаДе, I., Ыи, Κ-ζ)., Уапд, Е., Козеп£е1Д, 5.А., Нозз, О.Н., Ыпк, Д.Н., Е1Пз, Ώ.Μ., ТогЕогеИа, Μ.Ώ., РгаЕЕа, М.А., Но1Пз, Д.М., Иупп, К., Оике, Д.Ь., беогде, Н.Д., НШтап, М.С., МигрЬу, К., И1зма11, В.Н., Соре1апД, К.А., ϋθοίοοο, СР., Вгискпег, К., Ыадазе, Н., 1ЕоЬ, Υ., ЫемЕоп, К.С., МадоДДа, Н.Ь., Тггазкоз, Д.М., Но1Пз, 6.Е., Агпег, Е.С., Вигп, Т.С., 1999. С1оп1пд апД СЬагасЕег1гаЕ1оп о£ АОАМТ311, ап Аддгесапазе £гот ЕЬе ΑΏΑΜΤ3 ЕатИу. Д. ΒίοΙ. СЬет. 274, 2344323450.
Не£ 2) : ВепДе1е, А., 2001. Ап1та1 тоДе1з о£ гЬеитаЕоДД агОЬгШз. Д. Мизси1озке1еЕ. ЫеигопаД 1пкегаск. 1, 377-385.
Не£ 3) : ВоЕЕег, З.М., 61аззоп, 3.3., Норк1пз, В.,
СДоскаегЕз, 3., ИеДпапз, Н., лап Ьееимеп, Д.Р.Т.М., лап ОзсЬ, б.Д.У.М., 2009. ΑΏΑΜΤ35-/- т1се кале 1езз зиЬскопДгаД Ьопе сЬапдез а£Еег ДпДисЕДоп о£ озЕеоагЕЬгДЕДз ЕЬгоидЬ зигд1са1 ДпзЕаЫИЕу: ДтрИсаЕДопз £ог а Ипк ЬеЕмееп сагЕИаде апД зиЬскопДгаД Ьопе сЬапдез. 0зЕеоагЕЬг1Е1з СагЕИаде 17, 636-645.
ДоД:10.ΙΟΙ6/3. 3 оса.2008.09.018
Не£ 4): ВипДдаагД, Н., 1985. 0ез1дп о£ ргоДгидз. Е1зел1ег.
Не£ 5): СЫизагоИ, К., νί3ίηΕίη, М., Сазе1П, 6., НолаЕД, Ь.С., 2013. АпЕ1-АДатЕз-5 АпЕДЬоДу, ОегДлаЕДлез апД ТДзез ТЬегеоЕ. ИО2013153189 (А1).
Не£ 6): СЬоскаИпдат, Р.З., Зип, И., Ылега-ВегтиДег, М.А., гепд, И., Ои£1е1Д, ϋ.Κ., Ьагззоп, 3., ЬоЬтапДег, Ь.З., Е1аппегу, С.К., 61аззоп, 3.3., 6еогд1аД1з, К.Е., Мотз, Е.А., 2011.
Е1елаЕеД аддгесапазе асЕ1л1Еу ίη а гаЕ тоДе1 о£ зоДпЕ Дпзигу 13 аЕЕепиаЕеД Ьу ап аддгесапазе зресДЕДс НЫЫЕог. 0зЕеоагЕЬг1Е1з СагЕИаде 19, 315-323. До1: 10.1016/д . з оса . 2 010.12.004
Не£ 7): С1едд, Ώ.Ο., НеДа, О.Д., НагЫз, С.И, К1еН, М.А., ОИеИ, Д.Н., Ноорег, М.М., ВгаД1еу, ДИ, ВНдЬат, СО., ИеДзтап, М.Н., Даскзоп, С.6., Ьапе, Ν.Ε., СизЬ, Д.Д., Моге1апД, ПИ., ЗсЬитасЬег, Н.Н., 0ДД1з, С .V. , Ио1£е, Е., МоИЕог, Д.А., Уосит, Ώ.Ε., ЗскпгЕгег, Т.Д., ЕигзЕ, Ώ.Ε., ЗаЫЕгке, Α.Ώ., ЗЫ,
- 296 030637
Н., ВгапЬк, КП., Мозком1кг, Η.И., ИППатз, НП., 2006. 61исозат1пе, ΟΗοηάΓοίΕίη Зи1каке, апЬ кЬе Тмо ίη СотМпаШп £ог Ра1пки1 Кпее 0зкеоагкЬг1к1з. Ν. Епд1. СТ. МеЬ. 354, 795-808.
άοί:10.1056/ЫЕЛ4оа052771
Нек 8): Оикоиг, А., ОмегаИ, СМ., 2013. М1зз1пд кЬе кагдек: такг1х те£а11орго£е1пазе апк1кагдекз ίη шПаттаИоп апб сапсег. Тгепбз РЬагтасо1. 3οί. 34, 233-242.
άοί:10.1016/3. Нрз . 2 013.02.004
Нек 9): 6еогд1а01з, ϋ., УкокаЫз, А., 2008. Зрес1к1с кагдек1пд ок πΗζίηοίη £атПу тетЬегз мкЬ зтаИ- то1еси1е 1пЫЫ£огз: Ргодгезз комагд а ти1к1каг1оиз сЬаИепде. ВНогд. Μθά. СЬет. 16, 8781- 8794. άοί:10.1016/д.Ьтс.2008.08.058
Нек 10) : 61аззоп, 3.3. , Азкем, К., ЗЬерраН, В., Саг1ко, В., В1апсЬек, Т., Ма, Н.-Ь., Е1аппегу, С.Н., Ре1изо, ϋ., Капк1, К., Уапд, Ζ. , МазипИаг, М.К., Могг1з, Е.А., 2005. Ое1ек1оп ок аск1ме ΑΏΑΜΤ35 ρτθνθηίβ сагкИаде άед^аάак^οη ίη а тиг1пе πιοάθΐ ок озкеоагкЬг1к1з. Ыакиге 434, 644- 648. άοί:10.1038/пакиге03369
Нек И) : Ьапизг, МП., ΒθηάθΠ, А.М., Вгомп, К.К., ТаНо,
Υ.Ο. , Нз1еЬ, Ь, ., НеПтеуег, З.А., 2002.
ΙηάυοΗοη ок озкеоагкЬИНз ίη кЬе гак Ьу зигд1са1 кеаг ок
кЬе тепгзсиз: ПЫЫНоп ок зогпк άΒίτ^ρθ Ьу а такНх
тека11оргоке1пазе гпМЫког. 0зкеоагкЬг1к1з СагкИаде 10, 785791. άοί:10.1053/зоса.2002.0823
Нек 12) : Како, I., ШдазЫтоко, М., Татига, О., 1зЫЬазЫ, Н., 2003. Тока1 ЗупкЬез1з ок Марр1с1пе Кекопе (NοкЬаροάук^ηе В)
Ьу Меапз ок ΒυΙίυΓ-ϋίΓθοίθά 5-ехо-Зе1ескНе Агу1 ΗΒάίοΒΐ СусПгаНоп опко Εη3ΐηίάθ3. ОТ. Огд. СЬет. 68, 7983-7989.
άοί:10.1021/уоОЗ0177т
Нек 13) : Ьагззоп, 3., ΕοάπίΒηάθΓ, Ь.З., ЗкгидИсз, А., 2014. Ап АНСЗ-аддгесап аззау ког апа1уз1з ίη άΐοοά ηηά зупом1а1 ίΐυίά. 0зкеоагкЬг1к1з СагкИаде 22, 242-249.
άοί:10.1016/3.3 оса .2013.12.010
Нек 14) : ЫШе, С.В., Меекег, С.Т., 6о1иЬ, З.В., Ьам1ог, К.Е., Еагтег, Р.1., ЗтПЬ, З.М., Еозапд, АП., 2007. ВНскНд аддгесапазе с1еамаде ίη кЬе аддгесап 1пкегд1оЬи1аг άοπ^Η аЬгодакез сагкИаде егозНп 3ηά рготокез сагкИаде гераП. Ь.
- 297 030637
СИп. ΙηνθΞί. 117, 1627-1636. άοί:10.1172/ЯС130765
Нек 15) : Ма1ка1к, А.М., КЕсМе, Я., СИ, А.3., АизЫп, ά.3., Нагкке, Я., ζ)ίη, И., ТогкогеИа, МЛ., МодИ, Я.З., 2010.
ΑΌΑΜΤ3-5 άθίίοίθηί т1се άο пок άθνθίορ тескап1са1 а11ойуп1а аззосМакеб »ίϋι озкеоагккгИЛз ко11ом1пд тесИа1 теп1зса1 ОзкеоагЬЬггЫз СагкИаде 18, 572-580.
ТЬе Никите ок ОзкеоагЬЬгтЫз
Υ., 2010 текаНоргокетпазез,
ЬезЬаЫИгаЫоп. άοί:10.1016/3 · ΞΙ оса . 2 009.11.013
Нек 16): МоЬазЬег1, А., 2013
ТЬегареиЫсз: Тагдекеб РЬагтасо1од1са1 ТЬегару. Сигг. НЬеитако1. Нер. 15. άοί:10.1007/з1 1926-013-0364-9
Нек 17) : Ροηά, МЛ., ЫиЫ, 6., 1973. Ехрег1тепЬа11у-1пс(исес1 озкеоагкЬЛЫз ίη кЬе Йод. Апп. НЬеит. ϋί3. 32, 387-388.
Нек 18) : РЛкгкег, К.Р.Н., <3ау, 3., Лтепег, З.А.,
Озкегдаагб, К., РеИеЫег, Я. -Ρ., Ηβνθίΐ, Р.А., За1кег, ϋ., мап άβη Вегд, М.В., 2006. ОзкеоагкЬЛЛз сагкИаде ЫзкоракЬо1оду:
дгасПпд апб зкад1пд. ОзкеоагкЬЛЛз СагкИаде 14, 13-29. άοί:10.1016/0. зоса.2 005.07.014
Нек 19) : ЗЫопи., Т., Ьетаткге, V., 0'Агт1епко, Я., ОкаЬа, Макгтх тека11оргоке1пазез, а Ь1з1пкедг1п апЬ апЬ а 01з1пЬедг1п апЬ тека11оргоке1пазез ЛЛ кЬготЬозропЬтп тоЫЕз ίη поп-пеор1азЫс Ь1зеазез. РакЬо1. 1пк. 60, 477-496. άοί : 10.1111/3.1440-1827.2010.02547 . х
Нек 20) : Зкапкоп, Н., 6о1иЬ, З.В., Нодегзоп, Е.М., Ьазк, К., ЫШе, С.В., Еозапд, А. Л, 2011. ЛезЕдаЕпд ΑΏΑΜΤ3ΐΐίθάίηίθά аддгесапо1уз1з ίη тоизе сагЫ1аде. Ыак. Ргокос. 6, 388404. άοί:10.1038/пргок.2010.179
Нек 21) : Зкапкоп, Н., Нодегзоп, Е.М., Еазк, С.1., 6о1иЬ, З.В., Ьам1ог, К.Е., Меекег, С.Т., Ыкк1е, С.В., Ьазк, К., Еагтег, Р.1., СатрЬеН, Ι.Κ., ЕоиЛе, А.М., Еозапд, АЛ., 2005. ΑΏΑΜΤ35 13 кЬе тазог аддгесапазе ίη тоизе сагЫ1аде ίη νίνο θηά ίη νίΕΓΟ. Ыакиге 434, 648-652. άοί:10.1038/пакиге03417
Нек 22) : ТогкогеИа, МЛ., Ма1ка1к, А.М., 2008. ИИ1 кЬе геа1 аддгесапазе (з) экер ир: емаЬиаЫпд кЬе сгЛеЛа кЬак άθίίηβ аддгесапазе аскЛЛу ίη озЛоаЛЬЛЛз. Сигг. РЬагт. В1окесЬпо1. 9, 16-23.
Нек 23) : Μίθίθηά, Н.А., МЕЬаеПз, М., КЛзсЬЪаит, ВЛ., ЛЛо1рЫ, К.А., 2005. ОзЛоа ЛЬЛЛз - ап ипЬеакаЫе άί3θ33θ?
Ыак. Ηβν. Огид ϋίΒΟον. 4, 331-344. άοί : 10.1038/пЛ1693
Нек 24): Иикз, Р.6.М., Сгеепе, Т.И., 2012. Сгеепе'з
РгоЛскЛе Сгоирз ίη Огдап1с ЗупкЬез1з, 4 θάίίίοη, θά. ИПеу1пкегзс1епсе.
- 298 030637

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение в соответствии с формулой I где К1 представляет собой Н; С1-4алкил, необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами К4; Сз-7моноциклический циклоалкил, необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами К4; 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, включающий от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8, необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами С1-4алкил, -С(=О)С1-4алкил или -С(=О)ОС1-4алкил; фенил, необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами К5; фенил, конденсированный с 5-6-членным моноциклическим гетероциклоалкилом, включающим 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими =О; 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами К5;
    К2 независимо выбран из группы Н; ОН; Сц4алкокси и Ср4алкил, необязательно замещенный одной группой, выбранной из ОН, С^ Сц4алкокси, необязательно замещенного одной фенильной группой, или 5-6-членного моноциклического гетероарила, включающего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, необязательно замещенного одной или несколькими независимо выбранными С1-4алкильными группами;
    каждый К3а и К3Ь независимо выбран из Н и Сц4алкила;
    Су представляет собой 6-10-членный моноциклический или конденсированный бициклический арил, необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами К6, и 5-10членный моноциклический или конденсированный бициклический гетероарил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами К6;
    К4 представляет собой галоген; ОН; С^ Сц4алкил; Сц4алкокси, необязательно замещенный С1-4алкокси или фенилом; С1-4тиоалкокси, 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, включающий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из Ν, 8 и О, необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами галоген или -С(=О)ОС1-4алкил; фенил, -З(=О)2С1-4алкил; -С(=О)ОК7а; -й О;ХК ; -КНС(=О)ОК7а; -КНС(=О)К7е или -\ИЧГ;
    каждый К5 представляет собой галоген; ОН; С^ Ср4алкил, необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами галоген, -ЛК9аК9Ь или -С(=О^К9сК9а; Сц4алкокси, необязательно замещенный группой -ЛК9еК9£; или -З(=О)2Сц4алкил;
    каждый К6 представляет собой галоген; -С^ -ЛО2; -СН3; 5-10-членный моноциклический или конденсированный бициклический гетероарил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами галоген, Сщалкил или Сц4алкокси; или -ИК9дК9Ь;
    каждый К7а, К7Ь, К7с, К70 или К7е представляет собой Н или Сщалкил, необязательно замещенный группой ОН или Ср4алкокси;
    каждый К8а или К8Ь независимо выбран из Н и Сц4алкила, необязательно замещенного ОН, С1-4алкокси или фенилом;
    каждый К9а, К9Ь, К9с, К90, К9е, К9£, К9д и К9Ь независимо выбран из Н и Ср4алкила, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват или фармацевтически приемлемая соль сольвата при условии, что К1 и К2 одновременно не могут представлять собой Н; и когда К1 представляет собой Ме, тогда Су не является
  2. 2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение является соединением формулы II
    - 299 030637
    Н.
    где Е1, Е2, Е3а, Е3Ь и Су имеют значения, определенные выше.
  3. 3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 или 2, где Е1 представляет собой
  4. 4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 или 2, где Е1 представляет собой
    С1-4алкил.
  5. 5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 или 2, где Е1 представляет собой С3-7моноциклический циклоалкил.
  6. 6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение является соединением формулы 111а или 111Ь:
    где Е2, Е3а, Е3Ь и Су имеют значения, определенные в п.1.
  7. 7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-6, где Е2 представляет собой С1-4алкил.
  8. 8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение является соединением формулы Ра или РЬ:
    ,р жзь
    ΗΝ
    Н 'Су
    1УЬ где Е3а, Е3Ь и Су имеют значения, определенные в п.1.
  9. 9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-8, где каждый Е3а и Е3Ь независимо выбран из Н и СН3.
  10. 10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-9, где Су представляет собой 6-10-членный арил, замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами Е6.
  11. 11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-9, где Су представляет собой фенил, замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами Е6.
  12. 12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.10 или 11, где каждый Е6 представляет собой Р, С1, ΟΝ, -СН3 или ΝΟ2.
  13. 13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение выбрано из 5-[3-(38)-4-(3-хлор-4-фторфенил)-3-метилпиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксопропил]-5циклопропилимидазолидин-2,4-диона,
    5-[3-[(38)-4-(3-хлор-5-фторфенил)-3-метилпиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксопропил]-5циклопропилимидазолидин-2,4-диона, (58)-5-циклопропил-5-[3-[(38)-4-(3,4-дихлорфенил)-3-метилпиперазин-1-ил]-3оксопропил]имидазолидин-2,4-диона, (58)-5-циклопропил-5-[(28)-3-[(38)-4-(3,4-дифторфенил)-3-метилпиперазин-1-ил]-2-метил-3оксопропил]имидазолидин-2,4-диона,
    5-[3-[(38)-4-(4-хлорфенил)-3-метилпиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксопропил]-5циклопропилимидазолидин-2,4-диона,
    5-[3-[4-(3,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксопропил]-5-(метоксиметил)имидазолидин2,4-диона,
    5-[2- [4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1 -карбонил] бутил] - 5-метилимидазолидин-2,4-диона, (8)-5-((8)-3-((8)-4-(3-хлор-4-фторфенил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-метил-3-оксопропил)-5(метоксиметил)имидазолидин-2,4-диона,
    5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксопропил]-5-циклопропилимидазолидин-2,4диона,
    5-[3-[4-(3-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксопропил]-5циклопропилимидазолидин-2,4-диона,
    - 300 030637 трет-бутил ^[2-[4-[3-[4-(3,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксопропил]-2,5диоксоимидазолидин-4-ил]этил]карбамата, (5 8)-5-циклопропил-5-[3-[(3 8)-4-(3,5-дихлорфенил)-3 -метилпиперазин-1 -ил] -3 оксопропил]имидазолидин-2,4-диона,
    5-[3-[(3 8)-4-(3 -хлор-4-фторфенил)-3 -метилпиперазин-1-ил] -2-метил-3 -оксопропил] -5-(2пиридил)имидазолидин-2,4-диона,
    5 -циклопропил-5-[3 - [4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил] -2-метил-3 -оксопропил] имидазолидин2.4- диона, (5К)-5-[(28)-3-[(3 8)-4-(3 -хлор-4-фторфенил)-3 -метилпиперазин-1-ил] -2-метил-3 -оксопропил] -5 метилимидазолидин-2,4-диона,
    5-циклопропил-5-[3-[(38)-4-[3-фтор-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]-3-метилпиперазин-1-ил]-2-метил-3оксопропил]имидазолидин-2,4-диона,
    5 -циклопропил-5-[3 -[(38)-4-(3,4-дифторфенил) -3 -метилпиперазин-1 -ил] -2-метил-3 оксопропил]имидазолидин-2,4-диона,
    5-[3-[4-(3,5 -дихлорфенил)пиперазин-1 -ил] -2-(гидроксиметил)-3 -оксопропил] -5 метилимидазолидин-2,4-диона,
    5-[3-[(38)-4-(3,4-дифторфенил)-3-метилпиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксопропил]-5-(2пиридил)имидазолидин-2,4-диона,
    5-[3-[(3 8)-4-(3 -хлорфенил)-3 -метилпиперазин-1 -ил] -2-метил-3 -оксопропил] -5-(2пиридил)имидазолидин-2,4-диона,
    5-[3-[(38)-4-(4-хлор-3,5-дифторфенил)-3-метилпиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксопропил]-5метилимидазолидин-2,4-диона,
    5 -циклопропил-5-[3 - [(38)-4-(3,4-дихлорфенил)-3 -метилпиперазин-1 -ил] -3оксопропил]имидазолидин-2,4-диона,
    5-[3-[4-(3,5 -дихлорфенил)пиперазин-1 -ил] -2-метил-3 -оксопропил] -5-(2метилсульфонилэтил)имидазолидин-2,4-диона,
    5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксопропил]-5-(2-пиридил)имидазолидин-2,4диона, (5 8)-циклопропил-5-[3 -[(38)-4-(3,5 -дифторфенил) -3 -метилпиперазин-1 -ил] -3 оксопропил]имидазолидин-2,4-диона,
    5-[3-[(38)-4-(3-фторфенил)-3-метилпиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксопропил]-5-(2пиридил)имидазолидин-2,4-диона,
    5-[3-[4-(4-хлор-3,5-дифторфенил)пиперазин-1 -ил] -2-метил-3 -оксопропил] -5 (метоксиметил)имидазолидин-2,4-диона,
    5-циклопропил-5-[3-[4-(5-фтор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-3оксопропил]имидазолидин-2,4-диона,
    5-[3-[4-(3,5 -дихлорфенил)пиперазин-1 -ил] -2-метил-3 -оксопропил] -5 -(метоксиметил)имидазолидин2.4- диона и
    5-[3-[(3 8)-4-(3,4-дихлорфенил)-3 -метилпиперазин-1 -ил] -3 -оксопропил] -5 -(2пиридил)имидазолидин-2,4-диона.
  14. 14. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и фармацевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-13.
  15. 15. Фармацевтическая композиция по п.14, включающая дополнительное терапевтическое средство, представляющее собой средство для профилактики и/или лечения воспалительных состояний и/или заболеваний, связанных с дегенерацией хряща и/или нарушением хрящевого гомеостаза.
  16. 16. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-13 в медицине.
  17. 17. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.14, 15 в медицине.
  18. 18. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-13 в профилактике и/или лечении воспалительных состояний и/или заболеваний, связанных с деградацией хряща и/или нарушением гомеостаза хрящевой ткани.
  19. 19. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.14, 15 в профилактике и/или лечении воспалительных состояний и/или заболеваний, связанных с деградацией хряща и/или нарушением гомеостаза хрящевой ткани.
EA201791451A 2014-12-22 2015-12-18 5-[(пиперазин-1-ил)-3-оксопропил]имидазолидин-2,4-дионовые производные в качестве ингибиторов adamts для лечения остеоартрита EA030637B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14307129 2014-12-22
PCT/EP2015/080430 WO2016102347A1 (en) 2014-12-22 2015-12-18 5-[(piperazin-1-yl)-3-oxo-propyl]-imidazolidine-2,4-dione derivatives as adamts inhibitors for the treatment of osteoarthritis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201791451A1 EA201791451A1 (ru) 2017-11-30
EA030637B1 true EA030637B1 (ru) 2018-09-28

Family

ID=52345014

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201791451A EA030637B1 (ru) 2014-12-22 2015-12-18 5-[(пиперазин-1-ил)-3-оксопропил]имидазолидин-2,4-дионовые производные в качестве ингибиторов adamts для лечения остеоартрита

Country Status (50)

Country Link
US (4) US9926281B2 (ru)
EP (2) EP3237406B1 (ru)
JP (2) JP6636539B2 (ru)
KR (1) KR20170122720A (ru)
CN (1) CN107108579B (ru)
AR (1) AR103170A1 (ru)
AU (1) AU2015371400B2 (ru)
BR (1) BR112017013258B1 (ru)
CA (1) CA2971110C (ru)
CL (1) CL2017001650A1 (ru)
CO (1) CO2017006174A2 (ru)
CR (1) CR20170248A (ru)
CU (1) CU20170085A7 (ru)
CY (1) CY1121692T1 (ru)
DK (1) DK3237406T3 (ru)
DO (1) DOP2017000139A (ru)
EA (1) EA030637B1 (ru)
EC (1) ECSP17046848A (ru)
ES (1) ES2724989T3 (ru)
GE (1) GEP20197043B (ru)
GT (1) GT201700107A (ru)
HK (1) HK1245793B (ru)
HR (1) HRP20190514T1 (ru)
HU (1) HUE042840T2 (ru)
IL (1) IL252981B (ru)
JO (1) JO3501B1 (ru)
LT (1) LT3237406T (ru)
MA (1) MA41238B1 (ru)
MD (1) MD3237406T2 (ru)
ME (1) ME03374B (ru)
MX (1) MX2017008048A (ru)
MY (1) MY189764A (ru)
NI (1) NI201700081A (ru)
NZ (1) NZ732909A (ru)
PE (1) PE20171099A1 (ru)
PH (1) PH12017501160A1 (ru)
PL (1) PL3237406T3 (ru)
PT (1) PT3237406T (ru)
RS (1) RS58617B1 (ru)
RU (1) RU2693459C2 (ru)
SA (1) SA517381743B1 (ru)
SG (1) SG11201705030SA (ru)
SI (1) SI3237406T1 (ru)
TN (1) TN2017000213A1 (ru)
TR (1) TR201904158T4 (ru)
TW (1) TWI687414B (ru)
UA (1) UA122065C2 (ru)
UY (1) UY36470A (ru)
WO (1) WO2016102347A1 (ru)
ZA (1) ZA201703905B (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3501B1 (ar) * 2014-12-22 2020-07-05 Servier Lab مشتقات 5-{(بيبرازين - 1-يل)-3-أوكسو - بروبيل}- إيميدازوليدين-2، 4 - دايون كمثبطات ل adamts لمعالجة هشاشة العظام)
GB201610056D0 (en) * 2016-06-09 2016-07-27 Galapagos Nv And Laboratoires Servier Les Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders and osteoarthritis
GB201610055D0 (en) * 2016-06-09 2016-07-27 Galapagos Nv And Laboratoires Servier Les Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders and osteoarthritis
CN107540648A (zh) * 2017-08-09 2018-01-05 江苏工程职业技术学院 一种达格列净的制备方法
CN107652277A (zh) * 2017-08-09 2018-02-02 江苏工程职业技术学院 一种依帕列净的制备方法
WO2021011723A1 (en) * 2019-07-18 2021-01-21 Avidence Therapeutics, Inc. Anti-osteoarthritis hydantoin compounds and related compositions and methods
JP2023513121A (ja) * 2020-02-04 2023-03-30 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 Ａｄａｍｔｓ阻害剤、その製造および医薬用途
WO2021204185A1 (zh) * 2020-04-10 2021-10-14 深圳信立泰药业股份有限公司 一种苯并[d]氮杂卓类衍生物蛋白聚糖酶2抑制剂及其制备方法和医药用途
CN113735825A (zh) * 2020-05-27 2021-12-03 成都康弘药业集团股份有限公司 1,2,3,6-四氢吡啶类化合物及其制备方法和用途
CN113754635A (zh) * 2020-06-02 2021-12-07 成都康弘药业集团股份有限公司 稠环类化合物及其制备方法和用途
WO2022007866A1 (zh) * 2020-07-09 2022-01-13 深圳信立泰药业股份有限公司 并三环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
KR20230121762A (ko) 2020-12-15 2023-08-21 갈라파고스 엔.브이. (5s)-사이클로프로필-5-[3-[(3s)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온의 고체 형태
TW202304886A (zh) * 2021-04-02 2023-02-01 中國大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 Adamts抑制劑的前藥及其製備方法與醫藥用途
TW202321221A (zh) * 2021-08-03 2023-06-01 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 抑制adamts-5和/或adamts-4功能的化合物的晶型及其製備方法和應用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014066151A1 (en) * 2012-10-26 2014-05-01 Eli Lilly And Company Aggrecanase inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4556670A (en) * 1982-12-06 1985-12-03 Pfizer Inc. Spiro-3-hetero-azolones for treatment of diabetic complications
US4680306A (en) * 1984-07-20 1987-07-14 Pfizer Inc. Sprio-imidazolones for treatment of diabetes complications
US5043447A (en) * 1987-04-24 1991-08-27 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
SE0100902D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
ATE445400T1 (de) 2001-05-25 2009-10-15 Bristol Myers Squibb Co Hydantion-derivate als hemmer von matrix- metalloproteinasen
GB0405101D0 (en) 2004-03-06 2004-04-07 Astrazeneca Ab Compounds
US7504424B2 (en) * 2004-07-16 2009-03-17 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
EP2650310B1 (en) 2012-04-13 2016-06-08 Rottapharm Biotech S.r.l. Anti-ADAMTS-5 antibody, derivatives and uses thereof
WO2014121884A1 (en) 2013-02-06 2014-08-14 Merck Patent Gmbh Substituted carboxylic acid derivatives as aggrecanase inhibitors for the treatment of osteoarthritis
JO3501B1 (ar) 2014-12-22 2020-07-05 Servier Lab مشتقات 5-{(بيبرازين - 1-يل)-3-أوكسو - بروبيل}- إيميدازوليدين-2، 4 - دايون كمثبطات ل adamts لمعالجة هشاشة العظام)

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014066151A1 (en) * 2012-10-26 2014-05-01 Eli Lilly And Company Aggrecanase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
PL3237406T3 (pl) 2019-07-31
MD3237406T2 (ro) 2019-05-31
SG11201705030SA (en) 2017-07-28
HUE042840T2 (hu) 2019-07-29
HK1245793B (zh) 2020-01-03
SI3237406T1 (sl) 2019-04-30
TR201904158T4 (tr) 2019-05-21
EP3237406B1 (en) 2019-02-06
AU2015371400B2 (en) 2019-07-25
JP6636539B2 (ja) 2020-01-29
JP2020063278A (ja) 2020-04-23
CO2017006174A2 (es) 2017-09-11
AR103170A1 (es) 2017-04-19
JP2018502906A (ja) 2018-02-01
RU2017126187A3 (ru) 2019-01-24
IL252981A0 (en) 2017-08-31
SA517381743B1 (ar) 2021-01-28
US20210309614A1 (en) 2021-10-07
NZ732909A (en) 2020-08-28
ZA201703905B (en) 2022-03-30
KR20170122720A (ko) 2017-11-06
GEP20197043B (en) 2019-11-25
HRP20190514T1 (hr) 2019-05-03
BR112017013258B1 (pt) 2023-02-07
PH12017501160A1 (en) 2017-12-11
RS58617B1 (sr) 2019-05-31
EP3575294A1 (en) 2019-12-04
EP3237406A1 (en) 2017-11-01
GT201700107A (es) 2019-08-07
PT3237406T (pt) 2019-03-19
DOP2017000139A (es) 2017-10-31
LT3237406T (lt) 2019-03-25
MA41238A (fr) 2017-11-01
CU20170085A7 (es) 2017-10-05
EA201791451A1 (ru) 2017-11-30
US11718588B2 (en) 2023-08-08
US20200216397A1 (en) 2020-07-09
JO3501B1 (ar) 2020-07-05
US20180258052A1 (en) 2018-09-13
CY1121692T1 (el) 2020-07-31
MY189764A (en) 2022-03-03
US20180002293A1 (en) 2018-01-04
TWI687414B (zh) 2020-03-11
PE20171099A1 (es) 2017-08-07
MA41238B1 (fr) 2019-04-30
CN107108579B (zh) 2019-12-17
BR112017013258A2 (pt) 2018-02-06
ME03374B (me) 2020-01-20
RU2017126187A (ru) 2019-01-24
ECSP17046848A (es) 2017-10-31
US9926281B2 (en) 2018-03-27
ES2724989T3 (es) 2019-09-18
TW201629041A (zh) 2016-08-16
CA2971110A1 (en) 2016-06-30
MX2017008048A (es) 2017-10-19
US10941117B2 (en) 2021-03-09
IL252981B (en) 2019-07-31
CA2971110C (en) 2023-05-16
US10487060B2 (en) 2019-11-26
NI201700081A (es) 2017-09-08
UA122065C2 (uk) 2020-09-10
DK3237406T3 (da) 2019-05-06
WO2016102347A1 (en) 2016-06-30
UY36470A (es) 2016-07-29
CR20170248A (es) 2017-07-19
TN2017000213A1 (en) 2018-10-19
CN107108579A (zh) 2017-08-29
BR112017013258A8 (pt) 2022-08-16
CL2017001650A1 (es) 2018-01-26
RU2693459C2 (ru) 2019-07-03
AU2015371400A1 (en) 2017-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA030637B1 (ru) 5-[(пиперазин-1-ил)-3-оксопропил]имидазолидин-2,4-дионовые производные в качестве ингибиторов adamts для лечения остеоартрита
KR101697982B1 (ko) 신규 피리미딘 및 피리딘 화합물 및 이들의 용도
US10550100B2 (en) 5-[3-[piperzin-1-yl]-3-oxo-propyl]-imidazolidine-2,4-dione derivatives as ADAMTS 4 and 5 inhibitors for treating E.G. osteoarthritis
KR20120049940A (ko) 키나제 억제제로서의 헤테로아릴 화합물
KR20110045020A (ko) 퇴행성 및 염증성 질병의 치료에 유용한 신규 화합물
EA028057B1 (ru) Производные аминопиримидина для применения в качестве модуляторов киназной активности
US10829478B2 (en) 5-[3-[piperazin-1-yl]-3-oxo-propyl]-imidazolidine-2,4-dione derivatives as ADAMTS 4 and 5 inhibitors for treating e.g. osteoarthritis
CN114478485A (zh) 作为vanin抑制剂的杂芳族化合物
AU2014318178B2 (en) Substituted 2, 3-dihydro-1H-inden-1-one retinoic acid-related orphan nuclear receptor antagonists for treating multiple sclerosis
WO2014181813A1 (ja) 複素環化合物
JP2010265216A (ja) 複素環化合物
JP2016528269A (ja) １ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体及び増殖性障害の治療のための当該誘導体の医薬組成物
CN117881669A (zh) 稠环杂芳基化合物及其用途