KR20170122720A - 골관절염의 치료를 위한 에이디에이엠티에스 억제제로서 5-[(피페라진-1-일)-3-옥소-프로필]-이미다졸리딘-2,4-디온 유도체 - Google Patents

골관절염의 치료를 위한 에이디에이엠티에스 억제제로서 5-[(피페라진-1-일)-3-옥소-프로필]-이미다졸리딘-2,4-디온 유도체 Download PDF

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루크 조나단 앨비
데이비드 아만티니
피에르 마르크 마리에 조세피 드프레즈
로메인 룩 마리에 고스미니
헬레네 마리에 제리
크리스토프 페이쇼투
마리에 로렌스 클레어 바린
프레데릭 안드레 드 세우니닉
일루리아나 에카테리나 팝-포테즈
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갈라파고스 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I에 따르는 화합물을 개시한다:
Figure pct00386

상기 식에서, R, R2, R3a, R3b 및 Cy는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 발명은 ADAMTS를 억제하는 화합물, 그의 생성 방법, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 염증 상태, 및/또는 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 방법을 개시한다.

Description

골관절염의 치료를 위한 에이디에이엠티에스 억제제로서 5-[(피페라진-1-일)-3-옥소-프로필]-이미다졸리딘-2,4-디온 유도체{5-[(PIPERAZIN-1-YL)-3-OXO-PROPYL]-IMIDAZOLIDINE-2,4-DIONE DERIVATIVES AS ADAMTS INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF OSTEOARTHRITIS}
본 발명은 히단토인 화합물, 및 염증 상태, 및/또는 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질병의 예방 및/또는 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다. 특정 태양에서, 본 발명의 화합물은 ADAMTS 억제제, 및 보다 특히 ADAMTS-5이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 생성 방법, 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물, 본 발명의 화합물의 투여에 의한 염증 상태, 및/또는 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질병의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다.
연골은 연골세포가 주요 세포 성분인 무혈관성 조직이다. 관절에서 연골의 기능적 역할들 중 하나는 뼈가 서로 매끄럽게 관절로 이어지게 하는 것이다. 따라서 관절 연골의 손실은 상기 뼈가 서로에 대해 마찰을 일으키게 하여 통증 및 운동성 상실에 이르게 하며, 상기 손실은 다양한 질병들의 특징이고, 이들 질병 중 류마티스성 관절염 및 골관절염이 가장 두드러진다.
정상 관절 연골 중 연골세포는 상기 조직 부피의 대략 5%를 차지하는 반면 세포외 기질은 상기 조직의 나머지 95%를 구성한다. 상기 연골세포는 상기 기질의 성분, 주로 프로테오글리칸(아그레칸 포함) 및 콜라겐을 분비하며, 이들은 차례로 상기 연골세포에, 기계적 응력하에서 그들의 생존에 적합한 환경을 공급한다. IX형 콜라겐과 함께 II형 콜라겐은 고형 피브릴-유사 구조로 배열되며, 연골에 높은 기계적 강도 성질을 제공하는 반면, 아그레칸 및 다른 프로테오글리칸은 수분을 흡수할 수 있고 상기 연골의 탄성 및 충격-흡수 성질을 제공할 수 있다.
생리적 조건하에서, 연골 항상성은 아그레칸과 콜라겐의 생성(동화작용) 및 분해(이화작용)간의 균형에 의해 유지된다. 그러나, OA 및 다른 관절 질환에서, 상기 균형은 이화작용 쪽으로 이동한다. 아그레칸의 손실은 연골 파괴의 발병 초기에, 처음에는 관절 표면에서 발생하고, 이어서 보다 진행된 병기에서 보다 심부로 확산된다(Pond and Nuki, 1973).
골관절염(또한 OA, 또는 반복자극 관절염)이 가장 흔한 형태의 관절염이며, 관절 연골의 손실을 특징으로 하고, 종종 연골하 골 재형성 및 통증과 관련된다. 상기 질병은 주로 손, 등뼈 및 체중부하 관절, 예를 들어 무릎 및 고관절에 영향을 미친다. 상기 질병이 진행하는 동안, 연골은 점진적으로 열화되며, 이의 등급을 매길 수 있다. 보다 진행된 병기에서, 연골의 보다 심부층이 영향을 받아, 연골하 골의 석회화 및 노출에 이르게 된다(Wieland et al., 2005).
상기 골관절염 상태의 발달의 임상적 표시는 관절의 증가된 부피, 통증, 염발음 및 관절의 통증 및 감소된 운동성을 유도하는 기능 장애를 포함한다. 질병이 더욱 발달하면, 휴식시에도 통증이 발생한다. 상기 상태가 교정 및/또는 치료 없이 지속되면, 상기 관절이 파괴되어 장애에 이른다.
골관절염은 치료가 어렵다. 현재, 완치는 이룰 수 없으며 치료는 통증의 경감 및 병든 관절이 불구가 되는 것을 예방하는데 초점을 두고 있다. 통상적인 치료는 현재 스테로이드성 및 비-스테로이드성 소염 약물(NSAID)로 제한되며, 이는 통증 및 염증의 징후적 경감을 제공하나 상기 질병의 진행을 저지하거나 늦추지 못한다(Mobasheri, 2013).
상기 골관절염 질병 중에 나타나는 관절 연골 병변의 교정을 위한 치료학적 방법들이 개발되었으나, 지금까지 상기 방법들 중 어느 것도 상기 질병 진행을 늦추거나 원위치 및 생체내에서의 관절 연골의 재생을 촉진할 수 없었다.
콘드로이친 및 글루코사민 설페이트와 같은 일부 식이성 보충제가 골관절염의 치료에 안전하고 유효한 선택권으로서 주장되어 왔지만, 임상 시험은 상기 두 치료 모두 골관절염과 관련된 통증을 감소시키지 못함을 밝혀내었다(Clegg et al., 2006).
심한 경우에, 관절 교체가 필요할 수도 있다. 이는 특히 고관절 및 무릎의 경우 그렇다. 관절이 매우 고통스럽고 교체될 수 없는 경우, 상기를 융합시킬 수도 있다. 상기 시술은 통증은 중단시키지만, 영구적인 관절 기능의 상실을 발생시켜 걷기 및 굽힘을 어렵게 한다.
또 다른 가능한 치료는 배양된 자가 연골세포의 이식이다. 이때 연골 세포 물질을 환자로부터 채취하여 실험실로 보내고 여기에서 상기를 확대시킨다. 이어서 상기 물질을 손상된 조직에 이식하여 상기 조직의 결함을 덮는다.
더욱 또 다른 치료는, 활막액의 유동학을 일시적으로 개선시켜 거의 즉각적인 자유이동 감각 및 현저한 통증 감소를 생성시키는 물질인 하이란(Hylan) G-F 20(신비스크(Synvisc), 하이알간(Hyalgan), 알츠(Artz) 등)의 관절내 주입을 포함한다.
다른 방법은 힘줄, 골막, 안면, 근육 또는 연골막 이식편의 적용; 피브린 도는 배양된 연골세포의 이식; 합성 기질, 예를 들어 콜라겐, 탄소섬유의 이식; 및 전자기장의 투여를 포함한다. 이들은 모두 최소이면서 불완전한 효과를 보고하였으며, 체중 부하를 지지할 수도 없고 정상 이동과 함께 관절 기능의 회복을 허용할 수도 없는 불량한 질의 조직을 생성시켰다.
분비된 아연 금속프로테이나제의 ADAMTS 과는 연골외 기질(ECM) 성분에 결합하여 상기 성분을 분해시키는 것으로 공지된 19개의 구성원을 포함한다(Shiomi et al., 2010). 상기 ADAMTS 과의 다수의 구성원들은 연골의 주요 프로테오글리칸 성분인 아그레칸을 절단하는 것으로 밝혀졌다: ADAMTS-1, -4, -5, -8, -9, -15, -16 및 -18. ADAMTS-1, -8, -9, -15, -16 및 -18의 발현 및/또는 아그레카나제 분해 활성은 매우 낮기 때문에, ADAMTS-4(아그레카나제-1) 및 ADAMTS-5(아그레카나제-2)가 2개의 주요 기능성 아그레카나제인 것으로 여겨진다(Tortorella and Malfait, 2008).
ADAMTS-5는 1999년에 확인되었다(Abbaszade et al., 1999). 2005년에 2개의 독립적인 그룹이 ADAMTS-5를 마우스 연골 중 주 아그레카나제로서 확인하였다(Glasson et al., 2005; Stanton et al., 2005). ADAMTS-5에 의한 아그레칸의 단백질분해는 상이한 부위에서 발생하지만: Glu373-Ala374 결합(아그레칸 IGD)에서의 완전성 상실은 전체 아그레칸 분자의 손실을 발생시키고 이는 연골 완전성 및 기능에 대단히 유해하기 때문에(Little et al., 2007), 상기 결합의 절단이 골관절염 및 염증성 관절염의 병인에 더 중요한 듯하다.
유전공학 마우스 모델(GeMM)에서의 연구는 ADAMTS-5 제거가, 내측 반월(DMM)의 수술적 불안정성을 통한 골관절염 유도 후 연골 손상 및 아그레칸 손실을 보호함을 입증하였다(Glasson et al., 2005). 더욱이 DMM 모델에서 ADAMTS-5 녹아웃 마우스는 감소된 연골하 골 변화를 보였으며(Botter et al., 2009) 골관절염-관련된 기계적 이질통을 발생시키지 않았다(Malfait et al., 2010). 전임상 증거 외에, 임상적 증거가 또한 골관절염에 대한 표적으로서 ADAMTS-5의 중요성 및 관심을 가리킨다. 최근에, ADAMTS-5를 표적화하는 항체에 대한 연구(Chiusaroli et al., 2013)가 보고되었다. 설치류에서부터 인간까지의 혈액뿐만 아니라 활막액 중 아그레카나제-유래된 연골 네오-에피토프 수준의 측정을 허용하는 ELISA가 개발되었다. 상기 방법은 ADAMTS-5의 증가된 수준이, 반월상 연골 파열에 의해 연골 퇴화가 유도된 래트의 관절뿐만 아니라 골관절염 환자의 관절에서 네오-에피토프 수준을 유도함을 밝혀내었으며, 이에 의해 골관절염의 발생에서 상기 프로테아제의 중요성에 대한 추가의 중개적 증거가 제공되었다(Chockalingam et al., 2011; Larsson et al., 2014).
이러한 발견은 골관절염 병리에서 핵심 표적으로서 ADAMTS-5 및 상기 관절 연골을 충분한 수준에 도달하게 할 수 있는 ADAMTS-5 억제제의 중심 역할에 대한 강한 증거를 제공한다.
기질 금속프로테이나제(MMP)는 ADAMTS과 구성원과 공통의 다수의 구조 요소를 갖는 23개의 아연 금속프로테이나제의 또 다른 과를 구성한다(Georgiadis and Yiotakis, 2008). 종양학에서 광범위한 MMP 억제제에 대한 임상 연구는 특정 MMP의 억제가 보다 불량한 예후 및 바람직하지 못한 부작용과 관련됨을 밝혀내었다. 특히, MMP8 및 MMP12는 생체내 동물 연구를 근거로 반표적으로서 분류되었다(Dufour and Overall, 2013). 따라서, 구조적으로 관련된 MMP, 및 보다 특히 MMP-8 및 -12의 활성에 영향을 미치지 않으면서 선택적인 ADAMTS 및 특히 ADAMTS-5 억제제가 필요하다.
따라서 ADAMTS, 특히 ADAMTS-5의 신규의 억제제의 확인이 연골 퇴화를 수반하는 질병, 특히 골관절염 및/또는 류마티스성 관절염의 예방 및/또는 치료에 바람직한 도구를 제공할 수 있었다.
따라서 본 발명의 목적은 염증 상태, 및/또는 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 화합물 및 그의 용도를 제공하는 것이다. 특히 본 발명의 화합물은 ADAMTS, 및 보다 특히 ADAMTS-5의 억제제이다.
발명의 요약
본 발명은 염증 상태, 및/또는 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질병의 예방 및/또는 치료에 유용할 수 있는 신규의 히단토인 화합물의 확인을 기본으로 한다. 특정 태양에서, 본 발명의 화합물은 ADAMTS-5의 억제제이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 생성 방법, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 본 발명의 화합물의 투여에 의한 염증 상태, 및/또는 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질병의 치료 방법을 제공한다.
상응하게, 본 발명의 첫 번째 태양에서, 하기 화학식 I을 갖는 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물, 또는 용매화물의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은
- H,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 R4 기로 임의로 치환된 C1 -4 알킬,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 R4 기로 임의로 치환된 C3 -7 모노사이클릭 사이클로알킬,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1 -4 알킬, -C(=O)C1-4 알킬 또는 -C(=O)OC1-4 알킬로 임의로 치환된, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 R5 기로 임의로 치환된 페닐,
- N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬에 융합된 페닐(상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 =O로 임의로 치환된다),
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 R5 기로 임의로 치환된, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴
이고;
R2는
- H,
- OH,
- C1 -4 알콕시, 및
- 하나의
·OH,
·CN,
·하나의 페닐로 임의로 치환된 C1 -4 알콕시, 또는
·하나 이상의 독립적으로 선택된 C1 -4 알킬로 임의로 치환된, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴
로 임의로 치환된 C1-4 알킬
중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R3a 및 R3b는
- H, 및
- C1-4 알킬
중에서 독립적으로 선택되고;
Cy는
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 R6 기로 임의로 치환된 6 내지 10원 모노사이클릭 또는 축합된 비사이클릭 아릴,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 R6 기로 임의로 치환된, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 모노사이클릭 또는 축합된 비사이클릭 헤테로아릴
이고;
R4는
- 할로,
- OH,
- CN,
- C1 -4 알킬,
- 하나의 C1 -4 알콕시 또는 페닐로 임의로 치환된 C1 -4 알콕시,
- C1 -4 티오알콕시,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 또는 -C(=O)OC1 -4 알킬로 임의로 치환된, N, S 및 O 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬,
- 페닐,
- -S(=O)2C1 -4 알킬,
- -C(=O)OR7a,
- -C(=O)NR7bR7c,
- -NHC(=O)OR7d,
- -NHC(=O)R7e, 또는
- -NR8aR8b
이고;
각각의 R5는
- 할로,
- OH,
- CN,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, -NR9aR9b, 또는 -C(=O)NR9cR9d로 임의로 치환된 C1 -4 알킬,
- 하나의 -NR9eR9f로 임의로 치환된 C1 -4 알콕시, 또는
- -S(=O)2C1 -4 알킬
이고;
각각의 R6은
- 할로,
- -CN,
- -NO2,
- -CH3,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로 임의로 치환된, N, S 및 O 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 모노사이클릭 또는 축합된 비사이클릭 헤테로아릴, 또는
- -NR9gR9h
이고;
각각의 R7a, R7b, R7c, R7d, 또는 R7e는
- H, 또는
- 하나의 OH, C1 -4 알콕시로 임의로 치환된 C1 -4 알킬
이고;
각각의 R8a, 또는 R8b는
- H, 및
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 OH, C1-4 알콕시, 또는 페닐로 임의로 치환된 C1 -4 알킬
중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R9a, R9b, R9c, R9d, R9e, R9f, R9g, 및 R9h는 H 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택되나; 단
- R1 및 R2는 동시에 H가 아니고,
- R1이 Me일 때, Cy는
Figure pct00002
가 아니다.
특정 태양에서, 본 발명의 화합물은 ADAMTS 프로테아제 과에 대해서, 특히 ADAMTS-5에 대해서 선택성을 나타낼 수 있다. 추가의 특정 태양에서, 본 발명의 화합물은 MMP 과 구성원, 특히 MMP8 및/또는 MMP12에 대해 낮은 활성을 나타낼 수 있다. 상기와 같은 선택성은 개선된 약물 안전성을 생성시키고/시키거나 표적-외 결합 위험을 감소시킬 수 있다. 또 다른 보다 특정한 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 놀랍게도, 구조적으로 관련된 밀접한 유사체들에 비해 ADAMTS-5에 대해 활성을 나타낸다.
추가의 태양에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 및 약학 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정 태양에서, 상기 약학 조성물은 본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 추가의 치료 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다. 보다 특정한 태양에서, 상기 추가의 치료 활성 성분은 염증 상태, 및/또는 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 작용제이다.
더욱이, 본 명세서에 개시된 약학 조성물 및 치료 방법에 유용한 본 발명의 화합물은 제조 및 사용시 약학적으로 허용 가능하다.
본 발명의 추가의 태양에서, 본 발명은 본 명세서에 나열된 것들 중에서 서택된 상태, 및 특히 염증 상태, 및/또는 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질병에 걸린 포유동물, 특히 인간의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 약학 조성물 또는 화합물을 투여함을 포함한다.
본 발명은 또한 약제에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 및 적합한 약학 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정한 태양에서, 상기 약학 조성물은 염증 상태, 및/또는 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 것이다.
특정한 태양에서, 본 발명의 화합물을 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위해 제공한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 본 명세서에서 나중에 개시하는 전형적인 합성 프로토콜 및 경로로 합성하기 위한 방법을 제공한다.
다른 목적 및 이점들은 이어지는 상세한 설명을 고려하여 당해 분야의 숙련가들에게 자명할 것이다.
본 발명의 화합물은 대사되어 생물학적으로 활성인 대사산물을 제공할 수 있음을 알 것이다.
정의
하기의 용어들은 하기에 함께 제공된 의미를 갖고자 하며 본 발명의 개시 및 의도된 범위를 이해하는데 유용하다.
화합물, 상기와 같은 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 상기와 같은 화합물 및 조성물의 사용 방법을 포함할 수 있는 본 발명을 개시할 때, 하기의 용어들(존재하는 경우)은 달리 나타내지 않는 한 하기의 의미를 갖는다. 본 발명에 개시될 때 이후 하기에 정의되는 부분들 중 임의의 부분은 다양한 치환체들로 치환될 수 있으며, 각각의 정의가 하기에 설명되는 바와 같은 그의 범위내에 상기와 같은 치환된 부분들을 포함하고자 함은 또한 물론이다. 달리 서술되지 않는 한, "치환된"이란 용어는 하기에 설명되는 바와 같이 정의되어야 한다. "기" 및 "라디칼"이란 용어들은 본 발명에서 사용시 호환 가능한 것으로 간주될 수 있음도 또한 물론이다.
"하나의"란 관사는 본 발명에서 상기 관사의 문법적 대상의 하나 또는 하나보다 많은(즉 적어도 하나)을 지칭하는데 사용될 수 있다. 예로서 "하나의 유사체"는 하나의 유사체 또는 하나보다 많은 유사체를 의미한다.
'알킬'은 명시된 탄소수를 갖는 직쇄 또는 분지된 지방족 탄화수소를 의미한다. 특정한 알킬기는 탄소수 1 내지 8을 갖는다. 보다 특히 저급 알킬은 탄소수 1 내지 6을 갖는다. 추가의 특정기는 탄소수 1 내지 4를 갖는다. 예시적인 직쇄기는 메틸, 에틸, n-프로필 및 n-부틸을 포함한다. 분지된은 하나 이상의 저급 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이 선형 알킬쇄에 부착됨을 의미하며, 예시적인 분지쇄기는 이소프로필, 이소-부틸, t-부틸 및 이소아밀을 포함한다.
'알콕시'는 -OR20 기를 지칭하며, 이때 R20은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬이다. 특정한 알콕시기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, 2급-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 및 1,2-디메틸부톡시이다. 특정한 알콕시기는 저급 알콕시, 즉 탄소수 1 내지 6을 갖는 알콕시다. 추가의 특정한 알콕시기는 탄소수 1 내지 4를 갖는다.
'알킬렌'은 명시된 탄소 원자의 수를 갖는, 특히 탄소수 1 내지 6 및 보다 특히 탄소수 1 내지 4를 갖는, 직쇄이거나 또는 분지될 수 있는 2가 알켄 라디칼 기를 지칭한다. 상기 용어는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2-CH2-) 또는 -CH(CH3)- 등과 같은 기에 의해 예시된다.
'알케닐'은 명시된 탄소 원자의 수를 갖는 1가 올레핀형 (불포화) 탄화수소기를 지칭한다. 특정한 알케닐은 직쇄 또는 분지될 수 있는 탄소수 2 내지 8, 및 보다 특히 탄소수 2 내지 6을 가지며 하나 이상 및 특히 1 내지 2개의 올레핀 불포화 부위를 갖는다. 특정한 알케닐기는 에테닐(-CH=CH2), n-프로페닐(-CH2CH=CH2), 이소프로페닐(-C(CH3)=CH2) 등을 포함한다.
'아미노'는 라디칼 -NH2를 지칭한다.
'아릴'은 모 방향족 고리 시스템의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 1가 방향족 탄화수소기를 지칭한다. 특히 아릴은 명시된 고리 원자의 수를 갖는, 모노사이클릭 또는 축합된 폴리사이클릭 방향족 고리 구조를 지칭한다. 구체적으로, 상기 용어는 6 내지 10개의 고리 구성원을 포함하는 기를 포함한다. 상기 아릴기가 모노사이클릭 고리 시스템인 경우 상기는 우선적으로는 탄소수 6을 함유한다. 특히 아릴기는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
'사이클로알킬'은 명시된 고리 원자의 수를 갖는, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 비-방향족 하이드로카빌 고리 구조를 지칭한다. 사이클로알킬은 탄소수 3 내지 10, 및 보다 특히 탄소수 3 내지 7을 가질 수 있다. 상기와 같은 사이클로알킬기는 예로서 단일 고리 구조, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.
'시아노'는 라디칼 -CN을 지칭한다.
'할로' 또는 '할로겐'은 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br) 및 요오도(I)를 지칭한다. 특정한 할로기는 플루오로 또는 클로로이다.
'헤테로'는 화합물 또는 화합물상에 존재하는 기를 개시하는데 사용될 때 상기 화합물 또는 기 중의 하나 이상의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황 헤테로원자에 의해 치환되었음을 의미한다. 헤테로를 상술한 하이드로카빌기 중 어느 하나, 예를 들어 1 내지 4, 및 특히 1, 2 또는 3개의 헤테로원자, 보다 전형적으로는 1 또는 2개의 헤테로원자, 예를 들어 단일 헤테로원자를 갖는 알킬, 예를 들어 헤테로알킬, 사이클로알킬, 예를 들어 헤테로사이클로알킬, 아릴, 예를 들어 헤테로아릴 등에 적용할 수 있다.
'헤테로아릴'은 O, N 및 S 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자 및 명시된 고리 원자의 수를 포함하는, 모노사이클릭 또는 축합된 폴리사이클릭 방향족 고리 구조를 의미한다. 특히, 상기 방향족 고리 구조는 5 내지 9개의 고리원을 가질 수 있다. 상기 헤테로아릴기는 예를 들어 축합된 5원 및 6원 고리 또는 2개의 축합된 6원 고리, 또는 추가의 예로서 2개의 축합된 5원 고리로부터 형성되는 5원 또는 6원 모노사이클릭 고리 또는 축합된 바이사이클릭 구조일 수 있다. 각각의 고리는 전형적으로 질소, 황 및 산소 중에서 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 전형적으로 상기 헤테로아릴 고리는 4개 이하, 보다 전형적으로는 3개 이하, 보다 대개는 2개 이하의 헤테로원자, 예를 들어 단일 헤테로원자를 함유할 것이다. 하나의 실시태양에서, 상기 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 고리 질소 원자를 함유한다. 상기 헤테로아릴 고리 중 질소 원자는 이미다졸 또는 피리딘의 경우에서와 같이 염기성이거나, 또는 인돌 또는 피롤 질소의 경우에서와 같이 필수적으로 비-염기성일 수 있다. 일반적으로 상기 헤테로아릴기 중에 존재하는 염기성 질소 원자의 수는 상기 고리의 임의의 아미노기 치환체를 포함하여, 5 미만일 것이다.
5원 모노사이클릭 헤테로아릴기의 예는 비제한적으로 피롤릴, 퓨라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 퓨라자닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴기를 포함한다.
6원 모노사이클릭 헤테로아릴기의 예는 비제한적으로 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 트리아지닐을 포함한다. 또 다른 5원 고리에 축합된 5원 고리를 함유하는 바이사이클릭 헤테로아릴기의 특정한 예는 비제한적으로 이미다조티아졸릴 및 이미다조이미다졸릴을 포함한다. 5원 고리에 축합된 6원 고리를 함유하는 바이사이클릭 헤테로아릴기의 특정한 예는 비제한적으로 벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 이소벤즈옥사졸릴, 벤즈아이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이소벤조퓨라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 퓨리닐(예를 들어 아데닌, 구아닌), 인다졸릴, 피라졸로피리미디닐, 트리아졸로피리미디닐, 및 피라졸로피리디닐기를 포함한다. 2개의 축합된 6원 고리를 함유하는 바이사이클릭 헤테로아릴기의 특정한 예는 비제한적으로 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리도피리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐 및 프테리디닐기를 포함한다. 특정한 헤테로아릴기는 티오페닐, 피롤릴, 벤조티오페닐, 벤조퓨라닐, 인돌릴, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴 및 피라지닐로부터 유도된 것들이다.
전형적인 헤테로아릴의 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00003
상기에서, 각각의 Y는 >C(=O), NH, O 및 S 중에서 선택된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, '헤테로사이클로알킬'이란 용어는 O, N 및 S 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자 및 명시된 고리 원자의 수를 포함하는, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭의 안정한 비-방향족 고리 구조를 의미한다. 상기 헤테로사이클로알킬 고리 구조는 4 내지 10개의 고리 구성원, 및 특히 4 내지 7개의 고리 구성원을 가질 수 있다. 축합된 헤테로사이클릭 고리 시스템은 카보사이클릭 고리를 포함할 수 있으며 단지 하나의 헤테로사이클릭 고리를 포함하는 것만이 필요할 수 있다. 헤테로사이클릭 고리의 예는 비제한적으로 모폴린, 피페리딘(예를 들어 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐 및 4-피페리디닐), 피롤리딘(예를 들어 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐 및 3-피롤리디닐), 피롤리돈, 피란, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 디옥산, 테트라하이드로피란(예를 들어 4-테트라하이드로 피라닐), 이미다졸린, 이미다졸리디논, 옥사졸린, 티아졸린, 2-피라졸린, 피라졸리딘, 피페라진, 및 N-알킬 피페라진, 예를 들어 N-메틸 피페라진을 포함한다. 추가의 예는 티오모폴린 및 그의 S-옥사이드 및 S,S-디옥사이드(특히 티오모폴린)를 포함한다. 더욱 추가의 예는 아제티딘, 피페리돈, 피페라존 및 N-알킬 피페리딘, 예를 들어 N-메틸 피페리딘을 포함한다. 헤테로사이클로알킬기의 특정한 예를 하기 예시적인 예로 나타낸다:
Figure pct00004
상기에서, 각각의 W는 CH2, NH, O 및 S 중에서 선택되고; 각각의 Y는 NH, O, C(=O), SO2 및 S 중에서 선택된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, '헤테로사이클로알케닐'이란 용어는 '고리의 하나의 결합이 환원되고, 따라서 상기 고리가 이중 결합을 포함하는 헤테로사이클로알킬'을 의미한다. 헤테로사이클로알케닐기의 특정한 예는 하기의 예시적인 예들로 나타낸다:
Figure pct00005
상기에서, 각각의 Z는 =CH- 또는 =N-이고; W는 -CH2-, -NH-, -O- 및 -S- 중에서 선택되고; 각각의 Y는 -NH-, -O-, -C(=O)-, -SO2- 및 -S- 중에서 선택된다.
'하이드록실'은 라디칼 -OH를 지칭한다.
'옥소'는 라디칼 =O를 지칭한다.
'치환된'은 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 치환체(들)로 각각 독립적으로 치환된 기를 지칭한다.
'설포' 또는 '설폰산'은 -SO3H와 같은 라디칼을 지칭한다.
'티올'은 -SH 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, '하나 이상으로 치환된'이란 용어는 1 내지 4개의 치환체를 지칭한다. 하나의 실시태양에서 상기는 1 내지 3개의 치환체를 지칭한다. 추가의 실시태양에서 상기는 1 또는 2개의 치환체를 지칭한다. 더욱 추가의 실시태양에서 상기는 하나의 치환체를 지칭한다.
'티오알콕시'는 -SR20 기를 지칭하며, 이때 R20은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬 및 특히 C1-C8 알킬이다. 특정한 티오알콕시기는 티오메톡시, 티오에톡시, n-티오프로폭시, 이소티오프로폭시, n-티오부톡시, 3급-티오부톡시, 2급-티오부톡시, n-티오펜톡시, n-티오헥속시, 및 1,2-디메틸티오부톡시이다. 보다 특정한 티오알콕시기는 저급 티오알콕시, 즉 탄소수 1 내지 6을 갖는 티오알콕시다. 추가의 특정한 알콕시기는 탄소수 1 내지 4를 갖는다.
유기 합성 분야의 통상적인 숙련가는 안정한, 화학적으로 가능한 헤테로사이클릭 고리 중의 헤테로원자의 최대수는, 상기가 방향족이든 비방향족이든 간에, 상기 고리의 크기, 불포화도 및 헤테로원자의 원자가에 의해 결정됨을 알 것이다. 일반적으로, 헤테로사이클릭 고리는 상기 헤테로방향족 고리가 화학적으로 가능하고 안정한 한 1 내지 4개의 헤테로원자를 가질 수 있다.
'약학적으로 허용 가능한'은 연방 정부 또는 주 정부의 규제 기관 또는 미국 이외 국가의 해당 당국에 의해 승인되거나 승인 가능함, 또는 동물, 및 보다 특히 인간에의 사용에 대해 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정된 약전에 나열됨을 의미한다.
'약학적으로 허용 가능한 염'은 약학적으로 허용 가능하고 모 화합물의 목적하는 약물학적 활성을 갖는 화합물의 염을 지칭한다. 특히, 상기와 같은 염은 무독성이며 무기 또는 유기 산 부가염 및 염기 부가염일 수 있다. 구체적으로, 상기와 같은 염은 (1) 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 형성된 산 부가염; 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 퓨마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물 중에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 치환되거나; 또는 유기 염기, 예를 들어 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등과 배위하는 경우 형성된 염을 포함한다. 염은 단지 예로서, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등; 및 상기 화합물이 염기성 작용기를 함유하는 경우, 무독성 유기 또는 무기산의 염, 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말리에이트, 옥살레이트 등을 추가로 포함한다. '약학적으로 허용 가능한 양이온'이란 용어는 산성 작용기의 허용 가능한 양이온성 대이온을 지칭한다. 상기와 같은 양이온은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 양이온 등에 의해 예시된다.
'약학적으로 허용 가능한 비히클'은 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 담체를 지칭한다.
'전구약물'은, 절단 가능한 기를 가지며 가용매분해에 의해서 또는 생리학적 조건 하에서 생체 내에서 약학적으로 활성인 본 발명의 화합물로 되는, 본 발명 화합물의 유도체를 포함한 화합물을 지칭한다. 상기와 같은 예는 비제한적으로 콜린 에스터 유도체 등, N-알킬모폴린 에스터 등을 포함한다.
'용매화물'은 용매와, 대개는 가용매분해 반응에 의해 회합되는 화합물의 형태를 지칭한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 통상적인 용매는 물, EtOH, 아세트산 등을 포함한다. 본 발명의 화합물을 예를 들어 결정성 형태로 제조할 수 있으며 용매화 또는 수화시킬 수 있다. 적합한 용매화물은 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 예를 들어 수화물을 포함하며, 화학량론적 용매화물 및 비-화학량론적 용매화물을 모두 추가로 포함한다. 몇몇 예에서, 상기 용매화물은, 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 상기 결정성 고체의 결정 격자 중에 통합된 경우 단리될 수 있을 것이다. '용매화물'은 용액-상 및 단리 가능한 용매화물 모두를 포함한다. 전형적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트 및 메탄올레이트를 포함한다.
'피실험자'는 인간을 포함한다. '인간', '환자' 및 '피실험자'란 용어들은 본 발명에서 호환적으로 사용된다.
'유효량'은 질병의 치료를 위해 환자에게 투여 시, 상기 질병에 대해 상기와 같은 치료를 수행하기에 충분한 본 발명 화합물의 양을 의미한다. '유효량'은 상기 화합물, 상기 질병 및 그의 중증도, 및 치료하려는 환자의 연령, 체중 등에 따라 변할 수 있다.
'예방하는' 또는 '예방'은 질병 또는 질환을 얻거나 상기가 발병할 위험을 감소시킴(즉 질병 유발제에 노출되거나 또는 질병 개시에 앞서 상기 질병의 소인이 있을 수 있는 환자에게서 상기 질병의 임상적인 증상들 중 하나 이상이 발생하지 않게 함)을 지칭한다.
'예방학'이란 용어는 '예방'과 관련되며, 질병의 치료 또는 치유보다는 예방을 목적으로 하는 조치 또는 시술을 지칭한다. 예방학적 조치의 비제한적인 예는 백신의 투여; 예를 들어 고정화에 기인하여 혈전증의 위험이 있는 입원 환자에 대한 저 분자량 헤파린의 투여; 및 말라리아가 풍토병이거나 또는 말라리아와 접촉할 위험성이 높은 지리학적 지역의 방문에 앞서 항-말라리아제, 예를 들어 클로로퀸의 투여를 포함할 수 있다.
하나의 실시태양에서, 임의의 질병 또는 질환을 '치료하는' 또는 '치료'는 상기 질병 또는 질환을 개선시킴(즉 상기 질병을 억제하거나 상기 질병의 임상적 증상들 중 하나 이상의 징후, 정도 또는 중증도를 감소시킴)을 지칭한다. 또 다른 실시태양에서 '치료하는' 또는 '치료'는 환자가 알아차릴 수 없는 하나 이상의 물리적 매개변수의 개선을 지칭한다. 더욱 또 다른 실시태양에서, '치료하는' 또는 '치료'는 상기 질병 또는 질환을 물리적으로(예를 들어 알아차릴 수 있는 증상의 안정화), 생리적으로(예를 들어 물리적 매개변수의 안정화), 또는 이들 둘 다에 의해 완화시킴을 지칭한다. 추가의 실시태양에서, "치료하는" 또는 "치료"는 상기 질병의 진행을 늦춤에 관한 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 '염증성 질병(들)'이란 용어는 류마티스성 관절염, 골관절염, 아동 특발성 관절염, 건선, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식, 비염), 만성 폐쇄성 폐 질병(COPD), 염증성 장 질환(예를 들어 크론병, 궤양성 대장염), 내독소-구동된 질병 상태(예를 들어 우회술 후 합병증 또는 예를 들어 만성 심부전에 기여하는 만성 내독소 상태), 및 연골 관련된 질병, 예를 들어 관절 질병을 포함하는 상태들의 그룹을 지칭한다. 특히 상기 용어는 류마티스성 관절염, 골관절염, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식), 만성 폐쇄성 폐 질병(COPD) 및 염증성 장 질병을 지칭한다. 보다 특히 상기 용어는 류마티스성 관절염, 및 골관절염(OA)을 지칭한다. 가장 특히, 상기 용어는 골관절염(OA)을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 '연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질병'이란 용어는 골관절염, 건선성 관절염, 소아 류마티스성 관절염, 통풍성 관절염, 패혈성 또는 감염성 관절염, 반응성 관절염, 반사성 교감신경 장애, 동통성 발육이상, 연골형성부전증, 파제트병, 티체 증후군 또는 늑골 연골염, 섬유근육통, 골연골염, 신경성 또는 신경병성 관절염, 관절증, 유육종증, 곡분증, 관절수증, 주기적 질병, 류마티스성 척추염, 풍토성 변형성 골관절염과 같은 토종 관절염, 므셀레니병 및 한디고두병; 섬유근육통으로부터 발생하는 퇴행, 전신 홍반성 루푸스, 경피증 및 강직성 척추염과 같은 상태를 포함한다. 보다 특히, 상기 용어는 골관절염(OA)을 지칭한다.
'본 발명의 화합물(들)' 및 동등한 표현들은 본 발명에 개시된 바와 같은 화학식(들)의 화합물을 포함함을 의미하며, 상기 표현은 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 예를 들어 수화물, 및 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물(문맥상 그렇게 허용되는 경우)을 포함한다. 유사하게, 중간체에 대한 언급은, 상기 중간체 자체의 청구 여부에 관계 없이, 상기 중간체의 염, 용매화물(문맥상 그렇게 허용되는 경우)을 포함함을 의미한다.
본 발명에서 범위를 언급하는 경우, 예를 들어 비제한적으로 C1-8 알킬의 경우, 범위의 인용은 상기 범위의 각 구성원들을 나타내는 것으로 간주해야 한다.
본 발명 화합물의 다른 유도체는 그의 산 및 산 유도체 형태 모두의 활성을 갖지만, 산 민감성 형태로 종종, 포유동물 유기체에 대한 용해도, 조직 적합성 또는 지연된 방출의 이점을 제공한다(Bundgard, 1985). 전구약물은 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지된 산 유도체, 예를 들어 모 산과 적합한 알콜과의 반응에 의해 제조된 에스터, 또는 모 산 화합물과 치환되거나 비치환된 아민과의 반응에 의해 제조된 아미드, 또는 산 무수물 또는 혼합된 무수물을 포함한다. 본 발명의 화합물 상에 매달린 산성 그룹으로부터 유도된 간단한 지방족 또는 방향족 에스터, 아미드 및 무수물이 특히 유용한 전구약물이다. 일부의 경우에 이중 에스터 유형의 전구약물, 예를 들어 (아실옥시)알킬 에스터 또는 ((알콕시카보닐)옥시)알킬에스터를 제조하는 것이 바람직할 수 있다. 특정한 상기와 같은 전구약물은 본 발명 화합물의 C1 내지 C8 알킬, C2 내지 C8 알케닐, C6-10 임의로 치환된 아릴, 및 (C6-10 아릴)-(C1-4 알킬) 에스터이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, '동위원소 변체'란 용어는 화합물을 구성하는 원자들 중 하나 이상에서 비천연 비율의 동위원소를 함유하는 상기와 같은 화합물을 지칭한다. 예를 들어 화합물의 '동위원소 변체'는 하나 이상의 비-방사성 동위원소, 예를 들어 중소수(2H 또는 D), 탄소-13(13C), 니트로(15N) 등을 함유할 수 있다. 상기와 같은 동위원소 치환이 이루어지는 화합물에서, 하기의 원자들(존재하는 경우)은 다양할 수 있으며, 따라서 예를 들어 임의의 수소는 2H/D일 수 있거나, 임의의 탄소는 13C일 수 있거나, 또는 임의의 질소는 15N일 수 있고, 상기와 같은 원자의 존재 및 위치는 당해 분야의 기술 내에서 측정될 수 있음을 알 것이다. 마찬가지로, 본 발명은, 예를 들어 생성되는 화합물을 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 사용할 수 있는 경우, 방사성동위원소를 갖는 동위원소 변체의 제조를 포함할 수 있다. 방사성 동위원소인 삼중소수, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C가 그들의 통합 용이성 및 편리한 검출 수단에 비추어 상기 목적에 특히 유용하다. 더욱이, 양전자 방출 동위원소, 예를 들어 11C, 18F, 15O 및 13N으로 치환된 화합물을 제조할 수 있으며, 이는 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용할 것이다.
본 발명에 제공된 화합물의 모든 동위원소 변체는, 방사성이든 아니든, 본 발명의 범위 내에 포함된다.
동일한 분자식을 갖지만 원자들의 결합 성질 또는 순서 또는 상기 원자들의 공간 배열이 상이한 화합물을 '이성질체'라 칭함을 또한 알아야 한다. 원자들의 공간 배열이 상이한 이성질체를 '입체이성질체'라 칭한다.
서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 '부분입체이성질체'라 칭하며 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 이성질체를 '거울상 이성질체'라 칭한다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어 4 개의 상이한 그룹에 결합되는 경우, 한 쌍의 거울상 이성질체가 가능하다. 거울상 이성질체는 그의 비대칭 중심의 절대 배열을 특징으로 할 수 있으며, 이는 칸과 프레로그(Cahn and Prelog)의 R- 및 S-서열화 법칙에 의해서 또는 분자가 편광면을 회전하는 방식에 의해 개시되고 우회전성 또는 좌회전성(즉 각각 (+) 또는 (-)-이성질체)으로 표시된다. 키랄 화합물은 개별적인 거울상 이성질체로서 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 같은 비율의 거울상 이성질체를 함유하는 혼합물을 '라세미 혼합물'이라 칭한다.
'토오토머'는 특정한 화합물 구조의 상호전환 가능한 형태이고 수소 원자 및 전자의 치환이 다양한 화합물을 지칭한다. 따라서, 2 개의 구조는 π 전자 및 원자(대개는 H)의 이동을 통해 평형으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 에놀과 케톤은 산 또는 염기에 의한 처리에 의해 신속하게 상호전환되기 때문에 토오토머이다. 토오토머화의 또 다른 예는 산 또는 염기에 의한 처리에 의해 마찬가지로 형성되는 페닐니트로메탄의 산- 및 질소-형태이다.
토오토머 형태는 관심 화합물의 최적의 화학 반응성 및 생물 활성의 획득에 적합할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며; 따라서 상기와 같은 화합물은 개별적인 (R)- 또는 (S)-입체이성질체로서 또는 이들의 혼합물로서 생성될 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 청구의 범위에서 특정 화합물의 기술 또는 명칭은 개별적인 거울상 이성질체 및 이들의 라세미 또는 다른 혼합물 모두를 포함함을 의미한다. 입체이성질체의 입체화학의 결정 및 분리를 위한 방법은 당해 분야에 널리 공지되어 있다.
본 발명의 화합물이 대사되어 생물학적으로 활성인 대사산물을 제공할 수 있음을 알 것이다.
본 발명
본 발명은 염증 상태, 및/또는 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질병의 예방 및/또는 치료에 유용할 수 있는 신규의 히단토인 화합물의 확인을 기본으로 한다. 특정 태양에서, 본 발명의 화합물은 ADAMTS-5의 억제제이다.
본 발명은 또한 상기 화합물의 생성 방법, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 본 발명의 화합물의 투여에 의한 염증 상태, 및/또는 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질병에 대한 방법을 제공한다.
상응하게, 본 발명의 첫 번째 태양에서, 하기 화학식 I을 갖는 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물, 또는 용매화물의 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 그의 생물학적으로 활성인 대사산물을 제공한다:
화학식 I
Figure pct00006
상기 식에서,
R1은
- H,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 R4 기로 임의로 치환된 C1 -4 알킬,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 R4 기로 임의로 치환된 C3 -7 모노사이클릭 사이클로알킬,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬, -C(=O)C1-4 알킬 또는 -C(=O)OC1 -4 알킬로 임의로 치환된, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 R5 기로 임의로 치환된 페닐,
- N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬에 융합된 페닐(상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 =O로 임의로 치환된다),
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 R5 기로 임의로 치환된, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴
이고;
R2는
- H,
- OH,
- C1 -4 알콕시, 및
- 하나의
·OH,
·CN,
·하나의 페닐로 임의로 치환된 C1 -4 알콕시, 또는
·하나 이상의 독립적으로 선택된 C1 -4 알킬로 임의로 치환된, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴
로 임의로 치환된 C1-4 알킬
중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R3a 및 R3b는
- H, 및
- C1-4 알킬
중에서 독립적으로 선택되고;
Cy는
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 R6 기로 임의로 치환된 6 내지 10원 모노사이클릭 또는 축합된 비사이클릭 아릴,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 R6 기로 임의로 치환된, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 모노사이클릭 또는 축합된 비사이클릭 헤테로아릴
이고;
R4는
- 할로,
- OH,
- CN,
- C1 -4 알킬,
- 하나의 C1 -4 알콕시 또는 페닐로 임의로 치환된 C1 -4 알콕시,
- C1 -4 티오알콕시,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 또는 -C(=O)OC1-4 알킬로 임의로 치환된, N, S 및 O 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬,
- 페닐,
- -S(=O)2C1 -4 알킬,
- -C(=O)OR7a,
- -C(=O)NR7bR7c,
- -NHC(=O)OR7d,
- -NHC(=O)R7e, 또는
- -NR8aR8b
이고;
각각의 R5는
- 할로,
- OH,
- CN,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, -NR9aR9b, 또는 -C(=O)NR9cR9d로 임의로 치환된 C1 -4 알킬,
- 하나의 -NR9eR9f로 임의로 치환된 C1 -4 알콕시, 또는
- -S(=O)2C1 -4 알킬
이고;
각각의 R6은
- 할로,
- -CN,
- -NO2,
- -CH3,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, C1 -4 알킬 또는 C1 -4 알콕시로 임의로 치환된, N, S 및 O 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 모노사이클릭 또는 축합된 비사이클릭 헤테로아릴, 또는
- -NR9gR9h
이고;
각각의 R7a, R7b, R7c, R7d, 또는 R7e는
- H, 또는
- 하나의 OH, C1-4 알콕시로 임의로 치환된 C1-4 알킬
이고;
각각의 R8a, 또는 R8b는
- H, 및
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 OH, C1-4 알콕시, 또는 페닐로 임의로 치환된 C1-4 알킬
중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R9a, R9b, R9c, R9d, R9e, R9f, R9g, 및 R9h는 H 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택되나; 단
- R1 및 R2는 동시에 H가 아니고,
- R1이 Me일 때, Cy는
Figure pct00007
가 아니다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 II에 따른다:
[화학식 II]
Figure pct00008
상기 식에서,
R1, R2, R3a, R3b 및 Cy는 상기에 정의된 바와 같다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R1이 H인 화학식 I 또는 II에 따른다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R1이 C1-4 알킬인 화학식 I 또는 II에 따른다. 특정한 실시태양에서, R1은 Me, Et, Pr, iPr, 또는 tBu이다. 보다 특정한 실시태양에서, R1은 Me 또는 Et이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R1이 하나 이상의 독립적으로 선택된 R4 기로 치환된 C1-4 알킬인 화학식 I 또는 II에 따른다. 또 다른 실시태양에서, R1은 Me, 또는 Et이고, 이들은 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 R4 기로 치환된다. 특정한 실시태양에서, R1은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R4 기로 치환된 C1-4 알킬이다. 또 다른 특정한 실시태양에서, R1은 Me, 또는 Et이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R4 기로 치환된다. 보다 특정한 실시태양에서, R1은 하나의 R4 기로 치환된 C1-4 알킬이다. 또 다른 보다 특정한 실시태양에서, R1은 Me, 또는 Et이고, 이들은 각각 하나의 R4 기로 치환된다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R1이 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬인 화학식 I 또는 II에 따른다. 특정한 실시태양에서, R1은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 보다 특정한 실시태양에서, R1은 사이클로프로필이다. 또 다른 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R1이 하나 이상의 독립적으로 선택된 R4 기로 치환된 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬인 화학식 I 또는 II에 따른다. 또 다른 실시태양에서, R1은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, 이들은 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 R4 기로 치환된다. 특정한 실시태양에서, R1은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R4 기로 치환된 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이다. 또 다른 특정한 실시태양에서, R1은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R4 기로 치환된다. 보다 특정한 실시태양에서, R1은 하나의 R4 기로 치환된 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬이다. 또 다른 보다 특정한 실시태양에서, R1은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, 이들은 각각 하나의 R4 기로 치환된다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R4가 할로, OH 및 CN인 화학식 I 또는 II에 따른다. 보다 특정한 실시태양에서, 각각의 R4는 F, Cl, OH 및 CN 중에서 독립적으로 선택된다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R4가 C1 -4 알킬인 화학식 I 또는 II에 따른다. 특정한 실시태양에서, R4는 -CH3, -CH2CH3 또는 -CH(CH3)2이다. 보다 특정한 실시태양에서, R4는 -CH3이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R4가 C1-4 알콕시인 화학식 I 또는 II에 따른다. 특정한 실시태양에서, R4는 OMe, OEt 또는 OiPr이다. 보다 특정한 실시태양에서, R4는 OMe이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R4가 하나의 C1-4 알콕시 또는 페닐로 치환된 C1-4 알콕시인 화학식 I 또는 II에 따른다. 특정한 실시태양에서, R4는 OMe, OEt 또는 OiPr이고, 이들은 각각 하나의 C1-4 알콕시 또는 페닐로 치환된다. 보다 특정한 실시태양에서, R4는 하나의 OMe, OEt 또는 페닐로 치환된 C1-4 알콕시이다. 또 다른 보다 특정한 실시태양에서, R4는 OMe, OEt 또는 OiPr이고, 이들은 각각 하나의 OMe, OEt 또는 페닐로 치환된다. 가장 특정한 실시태양에서, R4는 -OCH2-CH2-OCH3, -OCH2-Ph이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R4가 C1-4 티오알콕시인 화학식 I 또는 II에 따른다. 특정한 실시태양에서, R4는 -SCH3 또는 -SCH2CH3이다. 보다 특정한 실시태양에서, R4는 -SCH3이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R4가 N, S 및 O 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬인 화학식 I 또는 II에 따른다. 특정한 실시태양에서, R4는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 또는 디옥사닐이다. 보다 특정한 실시태양에서, R4는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모폴리닐이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R4가 하나 이상의 할로, -C(=O)OC1-4 알킬로 치환된, N, S 및 O 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬인 화학식 I 또는 II에 따른다. 특정한 실시태양에서, R4는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 F, Cl, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3 또는 -C(=O)OC(CH3)3로 치환된, N, S 및 O 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이다. 또 다른 특정한 실시태양에서, R4는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐 또는 디옥사닐이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 F, Cl, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3 또는 -C(=O)OC(CH3)3로 치환된다. 보다 특정한 실시태양에서, R4는 하나의 F, Cl, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3 또는 -C(=O)OC(CH3)3로 치환된, N, S 및 O 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이다. 또 다른 특정한 실시태양에서, R4는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐 또는 디옥사닐이고, 이들은 각각 하나의 F, Cl, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3 또는 -C(=O)OC(CH3)3로 치환된다. 가장 특정한 실시태양에서, R4는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모폴리닐이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 F, Cl로 치환된다. 또 다른 가장 특정한 실시태양에서, R4는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모폴리닐이고, 이들은 각각 하나의 -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3 또는 -C(=O)OC(CH3)3로 치환된다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R4가 페닐인 화학식 I 또는 II에 따른다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R4가 -S(=O)2C1 -4 알킬인 화학식 I 또는 II에 따른다. 특정한 실시태양에서, R4는 -S(=O)2CH3 또는 -S(=O)2CH2CH3이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R4가 -C(=O)OR7a이고, R7a가 앞서 기재된 바와 같은 화학식 I 또는 II에 따른다. 특정한 실시태양에서, R7a는 H이다. 또 다른 특정한 실시태양에서, R7a는 C1-4 알킬이다. 더욱 또 다른 특정한 실시태양에서, R7a는 하나의 OH, C1-4 알콕시로 치환된 C1-4 알킬이다. 보다 특정한 실시태양에서, R7a는 Me, Et, iPr 또는 tBu이다. 또 다른 보다 특정한 실시태양에서, R7a는 Me, Et, iPr 또는 tBu이고, 이들은 각각 하나의 OH, C1-4 알콕시로 치환된다. 더욱 또 다른 보다 특정한 실시태양에서, R7a는 Me, Et, iPr 또는 tBu이고, 이들은 각각 하나의 OH, -OCH3로 치환된다. 가장 특정한 실시태양에서, R4는 -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3 또는 -C(=O)OC(CH3)3이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R4가 -C(=O)NR7bR7c이고, 각각의 R7b 또는 R7c가 앞서 기재된 바와 같은 화학식 I 또는 II에 따른다. 특정한 실시태양에서, R7b 및 R7c는 H이다. 또 다른 특정한 실시태양에서, R7b 또는 R7c 중 하나는 H이고, 다른 하나는 C1-4 알킬이다. 더욱 또 다른 특정한 실시태양에서, R7b 또는 R7c 중 하나는 H이고, 다른 하나는 하나의 OH, C1-4 알콕시로 치환된 C1-4 알킬이다. 추가의 특정한 실시태양에서, R7b 및 R7c는 C1-4 알킬이다. 보다 특정한 실시태양에서, R7b 또는 R7c 중 하나는 H이고, 다른 하나는 Me, Et, iPr 또는 tBu이다. 또 다른 보다 특정한 실시태양에서, R7b 또는 R7c 중 하나는 H이고, 다른 하나는 Me, Et, iPr 또는 tBu이고, 이들은 각각 하나의 OH, C1-4 알콕시로 치환된다. 더욱 또 다른 보다 특정한 실시태양에서, R7b 또는 R7c 중 하나는 H이고, 다른 하나는 Me, Et, iPr 또는 tBu이고, 이들은 각각 하나의 OH, -OCH3로 치환된다. 가장 특정한 실시태양에서, R4는 -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NHCH2CH3, -C(=O)NHCH2CH2-OH 또는 -C(=O)NHCH2CH2-OCH3이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R4가 -NHC(=O)OR7d이고, R7d가 앞서 기재된 바와 같은 화학식 I 또는 II에 따른다. 특정한 실시태양에서, R7d는 H이다. 또 다른 특정한 실시태양에서, R7d는 C1-4 알킬이다. 더욱 또 다른 특정한 실시태양에서, R7d는 하나의 OH, C1-4 알콕시로 치환된 C1-4 알킬이다. 보다 특정한 실시태양에서, R7d는 Me, Et, iPr 또는 tBu이다. 또 다른 보다 특정한 실시태양에서, R7d는 Me, Et, iPr 또는 tBu이고, 이들은 각각 하나의 OH, C1-4 알콕시로 치환된다. 더욱 또 다른 보다 특정한 실시태양에서, R7d Me, Et, iPr 또는 tBu이고, 이들은 각각 하나의 OH, -OCH3로 치환된다. 가장 특정한 실시태양에서, R4는 -NHC(=O)OCH3, -NHC(=O)OCH2CH3, 또는 -NHC(=O)OC(CH3)3이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R4가 -NHC(=O)R7e이고, R7e가 앞서 기재된 바와 같은 화학식 I 또는 II에 따른다. 특정한 실시태양에서, R7e는 H이다. 또 다른 특정한 실시태양에서, R7e는 C1-4 알킬이다. 더욱 또 다른 특정한 실시태양에서, R7e는 하나의 OH, C1-4 알콕시로 치환된 C1-4 알킬이다. 보다 특정한 실시태양에서, R7e는 Me, Et, iPr 또는 tBu이다. 또 다른 보다 특정한 실시태양에서, R7e는 Me, Et, iPr 또는 tBu이고, 이들은 각각 하나의 OH, C1-4 알콕시로 치환된다. 더욱 또 다른 보다 특정한 실시태양에서, R7e는 Me, Et, iPr 또는 tBu이고, 이들은 각각 하나의 OH, -OCH3로 치환된다. 가장 특정한 실시태양에서, R4는 -NHC(=O)CH3, -NHC(=O)CH2CH3, 또는 -NHC(=O)C(CH3)3이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R4가 -NR8aR8b이고, 각각의 R8a 또는 R8b가 앞서 기재된 바와 같은 화학식 I 또는 II에 따른다. 특정한 실시태양에서, R8a 및 R8b는 H이다. 또 다른 특정한 실시태양에서, R8a 또는 R8b 중 하나는 H이고, 다른 하나는 C1-4 알킬이다. 더욱 또 다른 특정한 실시태양에서, R8a 또는 R8b 중 하나는 H이고, 다른 하나는 하나의 OH, C1-4 알콕시 또는 페닐로 치환된 C1-4 알킬이다. 추가의 특정한 실시태양에서, R8a 및 R8b는 C1-4 알킬이다. 보다 특정한 실시태양에서, R8a 또는 R8b 중 하나는 H이고, 다른 하나는 Me, Et, iPr 또는 tBu이다. 또 다른 보다 특정한 실시태양에서, R8a 또는 R8b 중 하나는 H이고, 다른 하나는 Me, Et, iPr 또는 tBu이고, 이들은 각각 하나의 OH, C1-4 알콕시, 또는 페닐로 치환된다. 더욱 또 다른 보다 특정한 실시태양에서, R8a 또는 R8b 중 하나는 H이고, 다른 하나는 Me, Et, iPr 또는 tBu이고, 이들은 각각 하나의 OH, -OCH3, 또는 페닐로 치환된다. 가장 특정한 실시태양에서, R4는 -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2페닐, 또는 -NHCH2CH2-OCH3이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R1이 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬인 화학식 I 또는 II에 따른다. 특정한 실시태양에서, R1은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 또는 디옥사닐이다. 보다 특정한 실시태양에서, R1은 아제티디닐이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R1이 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬, -C(=O)C1-4 알킬 또는 -C(=O)OC1 -4 알킬로 치환된, N, S 및 O 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬인 화학식 I 또는 II에 따른다. 또 다른 실시태양에서, R1은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐 또는 디옥사닐이고, 이들은 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬, -C(=O)C1-4 알킬 또는 -C(=O)OC1 -4 알킬로 치환된다. 특정한 실시태양에서, R1은 하나의 C1-4 알킬, -C(=O)C1-4 알킬 또는 -C(=O)OC1 -4 알킬로 치환된, N, S 및 O 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이다. 또 다른 특정한 실시태양에서, R1은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐 또는 디옥사닐이고, 이들은 각각 하나의 C1-4 알킬, -C(=O)C1-4 알킬 또는 -C(=O)OC1 -4 알킬로 치환된다. 보다 특정한 실시태양에서, R1은 하나 이상의 독립적으로 선택된 -CH3, -C(=O)CH3 또는 -C(=O)OC(CH3)3로 치환된, N, S 및 O 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이다. 또 다른 보다 특정한 실시태양에서, R1은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐 또는 디옥사닐이고, 이들은 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 -CH3, -C(=O)CH3, -C(=O)OCH3 또는 -C(=O)OC(CH3)3로 치환된다. 더욱 또 다른 보다 특정한 실시태양에서, R1은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐 또는 디옥사닐이고, 이들은 각각 하나의 -C(=O)CH3 , -C(=O)OCH3 또는 -C(=O)OC(CH3)3로 치환된다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R1이 페닐인 화학식 I 또는 II에 따른다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R1이 하나 이상의 독립적으로 선택된 R5 기로 치환된 페닐인 화학식 I 또는 II에 따른다. 특정한 실시태양에서, R1은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R5 기로 치환된 페닐이다. 또 다른 특정한 실시태양에서, R1은 하나의 R5 기로 치환된 페닐이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R1이 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴인 화학식 I 또는 II에 따른다. 특정한 실시태양에서, R1은 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R1이 하나 이상의 독립적으로 선택된 R5 기로 치환된, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴인 화학식 I 또는 II에 따른다. 또 다른 실시태양에서, R1은 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐이고, 이들은 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 R5 기로 치환된다. 특정한 실시태양에서, R1은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R5 기로 치환된, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 또 다른 특정한 실시태양에서, R1은 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R5 기로 치환된다. 보다 특정한 실시태양에서, R1은 하나의 R5 기로 치환된, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 또 다른 보다 특정한 실시태양에서, R1은 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐이고, 이들은 각각 하나의 R5 기로 치환된다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R5가 할로, OH 또는 CN인 화학식 I 또는 II에 따른다. 특정한 실시태양에서, R5는 F, Cl, OH 또는 CN이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R5가 C1-4 알킬인 화학식 I 또는 II에 따른다. 특정한 실시태양에서, R5는 Me, Et 또는 iPr이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R5가 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, -NR9aR9b, -C(=O)NR9cR9d로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기에서 R9a, R9b, R9c 또는 R9d는 앞서 기재된 바와 같은 화학식 I 또는 II에 따른다. 또 다른 실시태양에서, R5는 Me 또는 Et이고, 이들은 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, -NR9aR9b, -C(=O)NR9cR9d로 치환된다. 특정한 실시태양에서, R5는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로, -NR9aR9b, -C(=O)NR9cR9d로 치환된 C1-4 알킬이다. 또 다른 특정한 실시태양에서, R5는 Me 또는 Et이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로, -NR9aR9b, 또는 -C(=O)NR9cR9d로 치환된다. 보다 특정한 실시태양에서, R5는 하나의 할로, -NR9aR9b, 또는 -C(=O)NR9cR9d로 치환된 C1-4 알킬이다. 또 다른 보다 특정한 실시태양에서, R5는 Me 또는 Et이고, 이들은 각각 하나의 할로, -NR9aR9b, 또는 -C(=O)NR9cR9d로 치환된다. 하나의 실시태양에서, 각각의 R9a, R9b, R9c 또는 R9d는 H, Me 및 Et 중에서 독립적으로 선택된다. 가장 특정한 실시태양에서, R5는 -CF3, -CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2, -CH2C(=O)NH2, -CH2C(=O)NHMe, 또는 -CH2C(=O)NMe2이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R5가 C1-4 알콕시인 화학식 I 또는 II에 따른다. 특정한 실시태양에서, R5는 -OMe, -OEt 또는 -OiPr이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R5가 하나의 -NR9eR9f로 치환된 C1-4 알콕시인 화학식 I 또는 II에 따르고, 여기에서 R9e 및 R9f는 앞서 기재된 바와 같다. 또 다른 실시태양에서, R5는 하나의 -NR9eR9f로 치환된 -OEt이다. 하나의 실시태양에서, 각각의 R9e 및 R9f는 H, Me 및 Et 중에서 독립적으로 선택된다. 가장 특정한 실시태양에서, R5는 -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NHMe, 또는 -OCH2CH2NMe2이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R5가 -S(=O)2C1 -4 알킬인 화학식 I 또는 II에 따른다. 특정한 실시태양에서, R5는 -S(=O)2CH3이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IIIa 또는 IIIb에 따른다:
[화학식 IIIa]
Figure pct00009
[화학식 IIIb]
Figure pct00010
상기 식들에서,
R2, R3a, R3b 및 Cy는 상술한 바와 같다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R2가 H인 화학식 I 내지 IIIb 중 어느 하나에 따른다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R2가 -OH인 화학식 I 내지 IIIb 중 어느 하나에 따른다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R2가 C1-4 알콕시인 화학식 I 내지 IIIb 중 어느 하나에 따른다. 특정한 실시태양에서, R2는 -OMe, -OEt 또는 -OiPr이다. 보다 특정한 실시태양에서, R2는 -OMe이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R2가 C1-4 알킬인 화학식 I 내지 IIIb 중 어느 하나에 따른다. 특정한 실시태양에서, R2는 Me, Et 또는 iPr이다. 보다 특정한 실시태양에서, R2는 Me 또는 Et이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R2가 하나의 OH 또는 CN으로 치환된 C1-4 알킬인 화학식 I 내지 IIIb 중 어느 하나에 따른다. 특정한 실시태양에서, R2는 Me 또는 Et이고, 이들은 각각 하나의 OH 또는 CN으로 치환된다. 보다 특정한 실시태양에서, R2는 -CH2-OH 또는 -CH2-CN이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R2가 하나의 페닐로 임의로 치환된 하나의 C1-4 알콕시로 치환된 C1-4 알킬인 화학식 I 내지 IIIb 중 어느 하나에 따른다. 또 다른 실시태양에서, R2는 Me 또는 Et이고, 이들은 각각 하나의 페닐로 임의로 치환된 하나의 C1-4 알콕시로 치환된다. 특정한 실시태양에서, R2는 하나의 -OMe, -OEt로 치환된 C1-4 알킬이고, 이들은 각각 하나의 페닐로 임의로 치환된다. 또 다른 특정한 실시태양에서, R2는 Me 또는 Et이고, 이들은 각각 하나의 -OMe, -OEt로 치환되고, 이들은 각각 하나의 페닐로 임의로 치환된다. 보다 특정한 실시태양에서, R2는 -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH2CH2OCH3, 또는 -CH2OCH2페닐이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R2가 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환된, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 하나의 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴로 치환된 C1-4 알킬인 화학식 I 내지 IIIb 중 어느 하나에 따른다. 또 다른 실시태양에서, R2는 Me 또는 Et이고, 이들은 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환된, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 하나의 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴로 치환된다. 특정한 실시태양에서, R2는 하나의 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴로 치환된 C1-4 알킬이고, 이들은 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환된다. 또 다른 특정한 실시태양에서, R2는 Me 또는 Et이고, 이들은 각각 하나의 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴로 치환되고, 이들은 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환된다. 보다 특정한 실시태양에서, R2는 하나의 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴로 치환된 C1-4 알킬이고, 이들은 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 Me 또는 Et로 임의로 치환된다. 또 다른 특정한 실시태양에서, R2는 Me 또는 Et이고, 이들은 각각 하나의 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴로 치환되고, 이들은 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 Me 또는 Et로 임의로 치환된다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IVa 또는 IVb에 따른다:
[화학식 IVa]
Figure pct00011
[화학식 IVb]
Figure pct00012
상기 식들에서,
R3a, R3b, X 및 Cy는 상술한 바와 같다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R3a 및 R3b가 모두 H인 화학식 I 내지 IVb 중 어느 하나에 따른다. 또 다른 실시태양에서, R3a 및 R3b 중 하나는 H이고, 다른 하나는 C1-4 알킬이다. 특정한 실시태양에서, R3a 및 R3b 중 하나는 H이고, 다른 하나는 Me 또는 Et이다. 보다 특정한 실시태양에서, R3a 및 R3b 중 하나는 H이고, 다른 하나는 Me 또는 Et이다. 가장 특정한 실시태양에서, R3a 및 R3b 중 하나는 H이고, 다른 하나는 Me이다. 또 다른 가장 특정한 실시태양에서, R3a 및 R3b는 모두 Me이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Va 또는 Vb에 따른다:
[화학식 Va]
Figure pct00013
[화학식 Vb]
Figure pct00014
상기 식에서, Cy는 상술한 바와 같다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 Cy가 6 내지 10원 모노사이클릭 또는 축합된 비사이클릭 아릴인 화학식 I 내지 Vb 중 어느 하나에 따른다. 특정한 실시태양에서, Cy는 페닐 또는 나프틸이다. 보다 특정한 실시태양에서, Cy는 페닐이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 Cy가 하나 이상의 독립적으로 선택된 R6기로 치환된 6 내지 10원 모노사이클릭 또는 축합된 비사이클릭 아릴인 화학식 I 내지 Vb 중 어느 하나에 따른다. 또 다른 실시태양에서, Cy는 페닐 또는 나프틸이고, 이들은 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 R6기로 치환된다. 특정한 실시태양에서, Cy는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R6기로 치환된 6 내지 10원 모노사이클릭 또는 축합된 비사이클릭 아릴이다. 또 다른 실시태양에서, Cy는 페닐 또는 나프틸이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R6기로 치환된다. 보다 특정한 실시태양에서, Cy는 하나의 R6기로 치환된 6 내지 10원 모노사이클릭 또는 축합된 비사이클릭 아릴이다. 또 다른 실시태양에서, Cy는 페닐, 또는 나프틸이고, 이들은 각각 하나의 R6기로 치환된다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 Cy가 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 모노사이클릭 또는 축합된 비사이클릭 헤테로아릴인 화학식 I 내지 Vb 중 어느 하나에 따른다. 특정한 실시태양에서, Cy는 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐, 또는 벤조퓨라닐이다. 보다 특정한 실시태양에서, Cy는 피리디닐이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 Cy가 하나 이상의 독립적으로 선택된 R6기로 치환된, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 모노사이클릭 또는 축합된 비사이클릭 헤테로아릴인 화학식 I 내지 Vb 중 어느 하나에 따른다. 또 다른 실시태양에서, Cy는 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐, 또는 벤조퓨라닐이고, 이들은 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 R6기로 치환된다. 특정한 실시태양에서, Cy는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R6기로 치환된, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 모노사이클릭 또는 축합된 비사이클릭 헤테로아릴이다. 또 다른 실시태양에서, Cy는 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐, 또는 벤조퓨라닐이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R6기로 치환된다. 보다 특정한 실시태양에서, Cy는 하나의 R6기로 치환된, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 모노사이클릭 또는 축합된 비사이클릭 헤테로아릴이다. 또 다른 실시태양에서, Cy는 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐, 또는 벤조퓨라닐이고, 이들은 각각 하나의 R6기로 치환된다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R6이 할로, -CN 또는 -NO2인 화학식 I 내지 Vb 중 어느 하나에 따른다. 특정한 실시태양에서, R6은 F, Cl, -CN 또는 -NO2이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R6이 -CH3인 화학식 I 내지 Vb 중 어느 하나에 따른다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R6이 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시로 임의로 치환된, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 모노사이클릭 또는 축합된 비사이클릭 헤테로아릴인 화학식 I 내지 Vb 중 어느 하나에 따른다. 또 다른 실시태양에서, R6은 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 또는 피리미디닐이고, 이들은 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시로 임의로 치환된다. 특정한 실시태양에서, R6은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시로 임의로 치환된, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 모노사이클릭 또는 축합된 비사이클릭 헤테로아릴이다. 또 다른 특정한 실시태양에서, R6은 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 또는 피리미디닐이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시로 임의로 치환된다. 보다 특정한 실시태양에서, R6은 하나의 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시로 임의로 치환된, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 모노사이클릭 또는 축합된 비사이클릭 헤테로아릴이다. 또 다른 보다 특정한 실시태양에서, R6은 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 또는 피리미디닐이고, 이들은 각각 하나의 할로, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시로 임의로 치환된다. 가장 특정한 실시태양에서, R6은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 F, Cl, Me, Et, -OMe 또는 -OEt로 임의로 치환된, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 모노사이클릭 또는 축합된 비사이클릭 헤테로아릴이다. 또 다른 보다 특정한 실시태양에서, R6은 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 또는 피리미디닐이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 F, Cl, Me, Et, -OMe 또는 -OEt로 임의로 치환된다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R6이 -NR9gR9h이고, 여기에서 R9g 및 R9h가 앞서 기재된 바와 같은 화학식 I 내지 Vb 중 어느 하나에 따른다. 특정한 실시태양에서, R9g 및 R9h는 모두 H이다. 또 다른 특정한 실시태양에서, R9g 및 R9h는 모두 C1-4 알킬이다. 더욱 또 다른 특정한 실시태양에서, R9g 및 R9h 중 하나는 H이고, 다른 하나는 C1-4 알킬이다. 보다 특정한 실시태양에서, R6은 -NH2, -NHMe 또는 -NMe2이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 VIa 또는 VIb 중 어느 하나에 따른다:
[화학식 VIa]
Figure pct00015
[화학식 VIb]
Figure pct00016
상기 식들에서,
R6a, R6b 및 R6c는 각각 H, 할로, -CN 및 -CH3 중에서 독립적으로 선택된다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R6a, R6b 및 R6c가 각각 H, 할로 및 -CH3 중에서 독립적으로 선택되는 화학식 VIa 또는 VIb에 따른다. 보다 특정한 실시태양에서, R6a, R6b 및 R6c는 각각 H, F, Cl 및 -CH3 중에서 독립적으로 선택된다.
또 다른 특정한 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R6b가 H이고, R6a 및 R6c가 각각 H, 할로 및 -CH3 중에서 독립적으로 선택되는 화학식 VIa 또는 VIb에 따른다. 특정한 실시태양에서, R6b는 H이고, R6a 및 R6c는 각각 H, F, Cl 및 -CH3 중에서 독립적으로 선택된다. 보다 특정한 실시태양에서, R6b는 H이고, R6a 및 R6c는 각각 H, F 및 Cl 중에서 독립적으로 선택된다.
또 다른 특정한 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 R6a가 H이고, R6b 및 R6c가 각각 H, 할로 및 -CH3 중에서 독립적으로 선택되는 화학식 VIa 또는 VIb에 따른다. 특정한 실시태양에서, R6a는 H이고, R6b 및 R6c는 각각 H, F, Cl 및 -CH3 중에서 독립적으로 선택된다. 보다 특정한 실시태양에서, R6a는 H이고, R6b 및 R6c는 각각 H, F 및 Cl 중에서 독립적으로 선택된다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 하기 중에서 선택된다:
Cpd 1 5-메틸-5-[3-옥소-3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 2 5-[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 3 5-[3-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 4 5-[3-옥소-3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필]-5-페닐-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 5 5-[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-페닐-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 6 5-[3-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-페닐-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 7 5-[3-[4-(o-톨릴)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-페닐-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 8 5-[3-[4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-페닐-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 9 5-[3-[4-(2-나프틸)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-페닐-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 10 5-[3-[4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-페닐-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 11 5-[3-[4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 12 5-메틸-5-[3-[4-(o-톨릴)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 13 5-[3-[4-(4-클로로-2-메틸-페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-페닐-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 14 5-[3-[4-(6-이소퀴놀릴)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-페닐-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 15 5-[3-옥소-3-[4-(2-퀴놀릴)피페라진-1-일]프로필]-5-페닐-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 16 5-[3-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 17 5-[3-[4-(4-클로로-2-메틸-페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 18 5-[3-[4-(3-클로로-2-메틸-페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 19 5-[3-[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 20 5-[3-[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-페닐-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 21 5-[3-[4-(3-클로로-2-메틸-페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-페닐-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 22 5-[3-[4-(2,6-디메틸페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-페닐-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 23 5-[3-[4-(3-메틸-4-니트로-페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-페닐-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 24 5-[3-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-페닐-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 25 5-[3-[4-(벤조퓨란-5-일)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-페닐-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 26 5-[3-[4-(1,3-벤조티아졸-5-일)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-페닐-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 27 (5S)-5-[3-[4-(o-톨릴)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-페닐-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 28 5-[3-[4-(4-브로모페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 29 2-[4-[3-(4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일)프로파노일]피페라진-1-일]벤조니트릴,
Cpd 30 5-[3-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 31 5-[3-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-페닐-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 32 5-이소프로필-5-[3-[4-(o-톨릴)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 33 5-[3-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-이소프로필-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 34 5-[3-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-사이클로프로필-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 35 5-사이클로프로필-5-[3-[4-(o-톨릴)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 36 5-[3-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-사이클로프로필-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 37 5-[3-[4-(3,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 38 5-[3-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 39 5-[3-[4-(2,5-디메틸페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 40 5-[3-[4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 41 5-[3-[4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 42 5-메틸-5-[3-옥소-3-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 43 5-메틸-5-[3-옥소-3-[4-(3-피리딜)피페라진-1-일]프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 44 5-[3-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(2-디메틸아미노에틸)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 45 5-[3-옥소-3-[4-(3-피리딜)피페라진-1-일]프로필]-5-페닐-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 46 5-[3-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(3-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 47 5-[3-[4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 48 5-[3-[4-(3-브로모페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 49 5-[3-[4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 50 5-[3-[4-[2-(디메틸아미노)페닐]피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 51 5-[3-[4-(5-플루오로-2-메틸-페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 52 5-[3-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 53 5-[3-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-이소프로필-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 54 5-[3-[4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-이소프로필-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 55 5-사이클로프로필-5-[3-[4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 56 5-[3-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(3-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 57 5-사이클로프로필-5-[3-[4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 58 5-[3-[4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(2-디메틸아미노에틸)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 59 5-메틸-5-[3-옥소-3-(4-티아졸-2-일피페라진-1-일)프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 60 5-[3-[4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 61 5-[3-[4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 62 5-[3-(3-메틸-4-페닐-피페라진-1-일)-3-옥소-프로필]-5-페닐-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 63 5-메틸-5-[3-(3-메틸-4-페닐-피페라진-1-일)-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 64 5-[3-[4-(o-톨릴)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(3-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 65 5-[3-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(2-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 66 5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 67 5-[3-[4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 68 5-[3-옥소-3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필]-5-(3-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 69 5-[3-[4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(3-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 70 5-[3-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-사이클로부틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 71 5-[3-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-사이클로부틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 72 5-[3-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-사이클로헥실-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 73 5-[3-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-사이클로헥실-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 74 5-(4-클로로페닐)-5-[3-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 75 5-[3-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(4-클로로페닐)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 76 5-[3-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(p-톨릴)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 77 5-[3-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(p-톨릴)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 78 5-[3-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(4-메톡시페닐)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 79 5-[3-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(4-메톡시페닐)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 80 5-[3-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-[4-(2-디메틸아미노에틸옥시)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 81 5-[4-(2-디메틸아미노에틸옥시)페닐]-5-[3-[4-(o-톨릴)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 82 5-[4-(디메틸아미노메틸)페닐]-5-[3-[4-(o-톨릴)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 83 5-[3-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-[4-(디메틸아미노메틸)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 84 5-[3-[4-(5-플루오로-3-피리딜)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 85 5-[3-[4-(5-클로로-3-피리딜)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 86 5-[3-[4-(5-브로모-3-피리딜)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 87 5-[3-[4-(2,5-디메틸페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(2-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 88 5-[3-[4-(2,5-디메틸페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(3-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 89 5-사이클로프로필-5-[3-[4-(2,5-디메틸페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 90 5-[3-[4-(3,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(3-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 91 5-[3-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(3-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 92 5-[3-[4-(5-플루오로-2-메틸-페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(3-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 93 5-[3-[4-(4-클로로-5-플루오로-2-메틸-페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 94 5-[3-[4-(4,5-디플루오로-2-메틸-페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 95 5-[3-[4-(3,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(2-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 96 5-[3-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(2-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 97 5-[3-[4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(3-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 98 5-[3-[4-(3-클로로-2-메틸-페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-사이클로프로필-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 99 5-사이클로프로필-5-[3-[4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 100 5-[3-[4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(2-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 101 5-[3-[4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(2-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 102 5-[3-[4-(3-클로로-2-메틸-페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(3-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 103 5-[3-[4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(2-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 104 5-[3-[4-(5-플루오로-2-메틸-페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(2-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 105 5-[3-(3-메틸-4-페닐-피페라진-1-일)-3-옥소-프로필]-5-(3-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 106 5-사이클로프로필-5-[3-(3-메틸-4-페닐-피페라진-1-일)-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 107 5-3급-부틸-5-[3-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 108 5-3급-부틸-5-[3-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 109 5-[3-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-사이클로펜틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 110 5-[3-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-사이클로펜틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 111 5-[3-[4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(3-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 112 5-[3-[4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(3-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 113 5-사이클로프로필-5-[3-[4-(3,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 114 5-[3-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-사이클로프로필-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 115 5-사이클로프로필-5-[3-[4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 116 5-사이클로프로필-5-[3-[4-(5-플루오로-2-메틸-페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 117 5-[3-[4-(3-클로로-5-플루오로-페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 118 5-[3-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(디메틸아미노메틸)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 119 5-(디메틸아미노메틸)-5-[3-[4-(o-톨릴)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 120 5-[3-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(디메틸아미노메틸)이미다졸리딘-2,4-디온,
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Cpd 183 2-[4-[3-[4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일]아세트산,
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Cpd 185 5-사이클로프로필-5-[3-[4-[2-(메틸아미노)페닐]피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 186 5-[3-[4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(메톡시메틸)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 187 2-[4-[3-[4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일]-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드,
Cpd 188 3급-부틸 2-[4-[3-[4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일]아세테이트,
Cpd 189 2-[4-[3-[4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일]-N-(2-하이드록시에틸)아세트아미드,
Cpd 190 5-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-4-(3-플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 191 5-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-4-(3,4-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 192 5-[3-[(3S)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]-5-사이클로프로필-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 193 5-[3-[(3S)-4-(4-클로로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]-5-사이클로프로필-이미다졸리딘-2,4-디온,
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Cpd 204 (5S)-5-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-4-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 205 (5S)-5-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-4-(3,4-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 206 5-사이클로프로필-5-[3-[4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일]-2-메톡시-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 207 (5S)-5-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-4-(3,4-디클로로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 208 5-[3-[4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]-5-(4-피페리딜메틸)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 209 5-사이클로프로필-5-[3-[4-[3-(디메틸아미노)페닐]피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 210 5-(2-아미노에틸)-5-[3-[4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 211 5-[3-[4-(3,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 212 (5S)-5-사이클로프로필-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3,4-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
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Cpd 214 5-[3-[(3S)-4-(3-클로로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 215 5-[3-[(3S)-4-(3-플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 216 5-[3-[(3S)-4-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 217 5-메틸-5-[2-메틸-3-[(3S)-3-메틸-4-페닐-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
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Cpd 220 5-[3-[4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일]-2-(하이드록시메틸)-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 221 5-[3-[(3S)-4-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]-5-(2-메톡시에톡시메틸)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 222 5-[3-[4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]-5-(메톡시메틸)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 223 N-[[4-[3-[4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일]메틸]아세트아미드,
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Cpd 225 5-[3-[(3S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]-5-(메톡시메틸)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 226 5-[3-[(S)-4-(3,4-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]-5-(메톡시메틸)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 227 5-[3-[(3S)-4-(3,5-디클로로-2-메틸-페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]-5-(메톡시메틸)이미다졸리딘-2,4-디온,
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Cpd 270 5-[3-[(3S)-4-(3-브로모페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-사이클로프로필-이미다졸리딘-2,4-디온,
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Cpd 310 5-[3-[(3S)-4-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(6-메틸-2-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 311 5-[3-[(3S)-4-(3-클로로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(6-메틸-2-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 312 5-[3-[(3S)-4-(4-클로로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(6-메틸-2-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 313 5-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-4-(5-플루오로-3-피리딜)-3-메틸-피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 314 5-[3-[(3S)-4-(5-클로로-3-피리딜)-3-메틸-피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]-5-사이클로프로필-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 315 5-[3-[(3S)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(3-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온,
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Cpd 325 5-[3-[(3S)-4-(4-클로로-2-피리딜)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-사이클로프로필-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 326 5-[3-[(3S)-4-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-피라진-2-일-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 327 5-[3-[(3S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-피라진-2-일-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 328 5-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-3-메틸-4-(1-메틸인돌-4-일)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 329 5-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-3-메틸-4-[3-(2-메틸-4-피리딜)페닐]피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 330 5-[(2S)-4-[3-(4-사이클로프로필-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일)프로파노일]-2-메틸-피페라진-1-일]피리딘-3-카보니트릴,
Cpd 331 (S)-5-((S)-3-((S)-4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸피페라진-1-일)-2-메틸-3-옥소프로필)-5-(메톡시메틸)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 332 5-[3-[(3S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-피리미딘-5-일-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 333 5-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-3-메틸-4-(1-메틸인다졸-4-일)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 334 3-[(2S)-4-[3-(4-사이클로프로필-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일)프로파노일]-2-메틸-피페라진-1-일]-5-플루오로-벤조니트릴,
Cpd 335 5-[3-[(3S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 336 5-[3-[(3S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(6-메톡시-2-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 337 5-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-3-메틸-4-(1-메틸피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 338 5-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-4-[3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)페닐]-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 339 5-사이클로프로필-5-[(2S)-2-메틸-3-[(3S)-3-메틸-4-[3-(1H-피라졸-4-일)페닐]피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 340 5-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-4-[4-플루오로-3-(1H-피라졸-4-일)페닐]-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 341 5-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-3-메틸-4-(1-메틸인다졸-6-일)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 342 5-사이클로프로필-5-[2-메틸-3-[(3S)-3-메틸-4-(5-메틸-3-피리딜)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 343 5-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 344 5-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-3-메틸-4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 345 5-[3-[(3S)-4-(3-플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(2-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 346 5-[3-[(3S)-4-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(2-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 347 5-[3-[(3S)-4-(3,4-디클로로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(2-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 348 5-[3-[(3S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(2-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 349 5-[3-[(3S)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-피라진-2-일-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 350 5-[3-[(3S)-4-(3-플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-피라진-2-일-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 351 5-사이클로프로필-5-[2-메틸-3-[(3S)-3-메틸-4-(3-피리딜)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 352 5-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-3-메틸-4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 353 5-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-4-[3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 354 5-[3-[(3S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 355 5-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-3-메틸-4-[3-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 356 5-[3-[(3S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(6-메톡시-3-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 357 (5S)-5-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-4-[3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)페닐]-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 358 5-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-3-메틸-4-[3-(1H-피라졸-3-일)페닐]피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 359 5-[(2S)-3-[4-(5-클로로-3-피리딜)-3-메틸-피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]-5-에틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 360 5-에틸-5-[3-[(3S)-4-(5-플루오로-3-피리딜)-3-메틸-피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 361 5-[3-[(3S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(1-메틸이미다졸-4-일)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 362 5-[3-[(3S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-옥사졸-4-일-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 363 5-[3-[(3S)-4-(5-클로로-3-피리딜)-3-메틸-피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]-5-(메톡시메틸)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 364 5-[3-[(3S)-4-(5-플루오로-3-피리딜)-3-메틸-피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]-5-(메톡시메틸)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 365 5-[3-[(3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 366 5-[3-[(3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]-5-(메톡시메틸)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 367 5-[3-[(3S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(2-메틸-4-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 368 5-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-3-메틸-4-[3-(2-메틸피라졸-3-일)페닐]피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 369 5-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-4-[3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐]-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 370 5-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-4-[3-(1-이소프로필피라졸-4-일)페닐]-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 371 5-메틸-5-[(2-메틸-3-[(3S)-3-메틸-4-[3-(1H-피라졸-4-일)페닐]피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 372 5-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-3-메틸-4-(3-피라진-2-일페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 373 5-[3-[(3S)-4-(6-클로로피리다진-4-일)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-사이클로프로필-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 374 5-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-3-메틸-4-(1-메틸피라졸-3-일)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 375 5-[3-[(3S)-4-[3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)페닐]-3-메틸-피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 376 5-[3-[(3S)-4-[3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)페닐]-3-메틸-피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]-5-(메톡시메틸)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 377 5-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-3-메틸-4-(3-피리미딘-5-일페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 378 5-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-4-[4-플루오로-3-(1H-피라졸-4-일)페닐]-3-메틸-피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 379 5-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-4-[3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)페닐]-3-메틸-피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 380 5-(메톡시메틸)-5-[2-메틸-3-[(3S)-3-메틸-4-[3-(1H-피라졸-4-일)페닐]피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 381 5-[3-[(3S)-4-[3-(6-클로로피리다진-3-일)페닐]-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-사이클로프로필-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 382 5-[3-[(3S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-피리미딘-2-일-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 383 5-[3-[(3S)-4-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(6-메틸-3-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 384 5-[3-[(3S)-4-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(6-메틸-3-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 385 5-[3-[(3S)-4-(3-플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(6-메틸-3-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 386 5-[3-[(3S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(6-메틸-3-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 387 5-[3-[(3S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(5-메틸이속사졸-3-일)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 388 5-[3-[(3S)-4-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-옥사졸-4-일-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 389 5-[3-[(3S)-4-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(1-메틸이미다졸-4-일)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 390 (5R)-5-[3-[4-(4-클로로-3-메틸-페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 391 (5R)-5-[3-[(3S)-4-[4-클로로-3-(디메틸아미노)페닐]-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 392 (5R)-5-[3-[(3S)-4-[4-클로로-3-(메틸아미노)페닐]-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 393 (5R)-5-메틸-5-[3-[4-(m-톨릴)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 394 5-[3-[(3S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(1-메틸피라졸-3-일)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 395 5-[3-[(3S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(2-메틸옥사졸-4-일)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 396 5-[3-[(3S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(2,5-디메틸옥사졸-4-일)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 397 5-[3-[(3S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(1-메틸피라졸-4-일)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 398 (5R)-5-[3-[(3S)-4-(2,5-디메틸페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 399 5-[3-[(3S)-4-(3,4-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]-5-(1-메틸아제티딘-3-일)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 400 (5R)-5-[3-[(3S)-4-(4-클로로-3,5-디메틸-페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 401 (5R)-5-[3-[4-(4-클로로-3,5-디메틸-페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 402 2-[4-[3-[4-(4-클로로-3-메틸-페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일]-N-(2-하이드록시에틸)아세트아미드,
Cpd 403 (5S)-5-사이클로프로필-5-[3-[(3R)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 404 5-[3-[(3S)-4-(4-클로로-3,5-디플루오로-페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 405 5-{3-[(S)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필}-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온, 및
Cpd 406 5-{3-[(S)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필}-5-메톡시메틸-이미다졸리딘-2,4-디온.
또 다른 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 하기 중에서 선택된다:
Cpd 407 5-(3-(4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-5-(피리딘-2-일)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 408 5-사이클로프로필-5-(3-((S)-4-(3,4-디클로로페닐)-3-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로필)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 409 5-사이클로프로필-5-(3-(4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일)-2-메틸-3-옥소프로필)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 410 5-(3-(4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일)-2-메틸-3-옥소프로필)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 411 5-(3-((S)-4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸피페라진-1-일)-2-메틸-3-옥소프로필)-5-사이클로프로필이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 412 5-(3-((S)-4-(4-클로로페닐)-3-메틸피페라진-1-일)-2-메틸-3-옥소프로필)-5-사이클로프로필이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 413 5-(3-((S)-4-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-메틸피페라진-1-일)-2-메틸-3-옥소프로필)-5-사이클로프로필이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 414 (R)-5-(3-((S)-4-(3,4-디클로로페닐)-3-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 415 5-(벤질옥시메틸)-5-(3-(4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일)-2-메틸-3-옥소프로필)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 416 5-사이클로프로필-5-(3-((S)-4-(3,4-디클로로페닐)-3-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로필)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 417 5-(3-(4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일)-2-메틸-3-옥소프로필)-5-(하이드록시메틸)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 418 5-(3-((S)-4-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-메틸피페라진-1-일)-2-메틸-3-옥소프로필)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 419 (R)-5-((S)-3-((S)-4-(3,4-디클로로페닐)-3-메틸피페라진-1-일)-2-메틸-3-옥소프로필)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 420 5-(3-((S)-4-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸피페라진-1-일)-2-메틸-3-옥소프로필)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 421 5-(3-((S)-4-(3,4-디플루오로페닐)-3-메틸피페라진-1-일)-2-메틸-3-옥소프로필)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 422 5-(3-((S)-4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸피페라진-1-일)-2-메틸-3-옥소프로필)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 423 5-(3-((S)-4-(3,5-디클로로-2-메틸페닐)-3-메틸피페라진-1-일)-2-메틸-3-옥소프로필)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 424 5-(2-(벤질옥시메틸)-3-(4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 425 5-(3-(4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일)-2-(하이드록시메틸)-3-옥소프로필)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 426 5-(3-((S)-4-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸피페라진-1-일)-2-메틸-3-옥소프로필)-5-((2-메톡시에톡시)메틸)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 427 5-(3-(4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일)-2-메틸-3-옥소프로필)-5-(메톡시메틸)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 428 5-(3-(4-(3,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)-2-메틸-3-옥소프로필)-5-(메톡시메틸)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 429 5-(3-((S)-4-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸피페라진-1-일)-2-메틸-3-옥소프로필)-5-(메톡시메틸)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 430 5-(3-((S)-4-(3,5-디클로로-2-메틸페닐)-3-메틸피페라진-1-일)-2-메틸-3-옥소프로필)-5-(메톡시메틸)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 431 5-(3-((S)-4-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-메틸피페라진-1-일)-2-메틸-3-옥소프로필)-5-(메톡시메틸)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 432 5-(3-((S)-4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸피페라진-1-일)-2-메틸-3-옥소프로필)-5-(메톡시메틸)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 433 5-(3-(4-(3-클로로-2-메틸페닐)피페라진-1-일)-2-메틸-3-옥소프로필)-5-(메톡시메틸)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 434 5-(3-(4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일)-2-메틸-3-옥소프로필)-5-(피리딘-2-일)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 435 5-(2-(4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-카보닐)부틸)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 436 5-(3-(4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일)-2-(메톡시메틸)-3-옥소프로필)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 437 5-(3-((S)-4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸피페라진-1-일)-2-메틸-3-옥소프로필)-5-(피리딘-2-일)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 438 5-(2-(4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-카보닐)-3-메틸부틸)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 439 5-(3-(4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일)-2-메톡시-3-옥소프로필)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 440 5-(3-(4-(4,5-디클로로-2-메틸페닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 441 5-(3-((S)-4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸피페라진-1-일)-2-메틸-3-옥소프로필)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 442 5-(3-((S)-4-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸피페라진-1-일)-2-메틸-3-옥소프로필)-5-(피리딘-2-일)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 443 5-(3-((S)-4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸피페라진-1-일)-2-(하이드록시메틸)-3-옥소프로필)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 444 5-(3-((S)-4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸피페라진-1-일)-2-메틸-3-옥소프로필)-5-에틸이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 445 5-(3-((S)-4-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-메틸피페라진-1-일)-2-메틸-3-옥소프로필)-5-에틸이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 446 5-(3-((S)-4-(3-클로로페닐)-3-메틸피페라진-1-일)-2-메틸-3-옥소프로필)-5-(피리딘-2-일)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 447 5-[3-[(3S)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(6-메틸-2-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 448 5-(3-(4-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)피페라진-1-일)-2-메틸-3-옥소프로필)-5-(메톡시메틸)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 449 5-(3-((S)-4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸피페라진-1-일)-2-(메톡시메틸)-3-옥소프로필)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 450 5-(3-((S)-4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸피페라진-1-일)-2-메톡시-3-옥소프로필)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 451 5-(3-((S)-4-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-메틸피페라진-1-일)-2-(메톡시메틸)-3-옥소프로필)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 452 5-[3-[(3S)-4-(3,4-디클로로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(6-메틸-2-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 453 5-[3-[(3S)-4-(3,4-디클로로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(3-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 454 5-[3-[(3S)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(6-메틸-2-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 455 (S)-5-{(S)-3-[(S)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필}-5-메톡시메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 456 5-사이클로프로필-5-(3-((S)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-메틸피페라진-1-일)-2-메틸-3-옥소프로필)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 457 5-[3-[(3S)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(2-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 458 5-[3-[(3S)-4-(3,4-디클로로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(2-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 459 5-[3-[(3S)-4-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(2-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 460 5-[3-[(3S)-4-(3,4-디클로로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-피라진-2-일-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 461 5-[3-[(3S)-4-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-피라진-2-일-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 462 5-[3-[(3S)-4-(3,4-디클로로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-피리미딘-2-일-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 463 5-[3-[(3S)-4-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-피리미딘-2-일-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 464 5-[3-[(3S)-4-(3,4-디클로로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(6-메틸-3-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 465 5-[3-[(3S)-4-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-옥사졸-4-일-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 466 5-[3-[(3S)-4-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(1-메틸이미다졸-4-일)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 467 5-[3-[(3S)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(1-메틸이미다졸-4-일)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 468 (5R)-5-[3-[(3S)-4-(4-클로로-3-이소프로필-페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 469 (5R)-5-[3-[(3S)-4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 470 (5R)-5-[3-[(3S)-4-(4-클로로-3,5-디메틸-페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 471 2-[4-[3-[(3S)-4-(4-클로로-3-에틸-페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일]아세트산,
Cpd 472 (5R)-5-[3-[(3S)-4-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 473 5-[3-[(3S)-4-(4-클로로-3-에틸-페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(6-메틸-2-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 474 (5R)-5-[3-[(3S)-4-[4-클로로-3-(디플루오로메틸)페닐]-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 475 3급-부틸 3-[4-[3-[(3S)-4-(4-클로로-3-에틸-페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일]프로파노에이트,
Cpd 476 (5R)-5-[3-[(3S)-4-[4-클로로-3-(플루오로메틸)페닐]-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 477 3-[4-[3-[(3S)-4-(4-클로로-3-에틸-페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일]프로판산,
Cpd 478 5-{3-[(S)-4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필}-5-메톡시메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 479 5-[3-[(3S)-4-(4-클로로-3,5-디플루오로-페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
Cpd 480 5-[3-[(3S)-4-(4-클로로-3,5-디플루오로-페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]-5-(메톡시메틸)이미다졸리딘-2,4-디온, 및
Cpd 481 5-[3-[(3S)-4-(4-클로로-3-에틸-페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]-5-(메톡시메틸)이미다졸리딘-2,4-디온.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 동위원소 변체가 아니다.
하나의 태양에서 본 발명에 개시된 실시태양들 중 어느 하나에 따른 본 발명의 화합물은 유리 염기로서 존재한다.
하나의 태양에서 본 발명에 개시된 실시태양들 중 어느 하나에 따른 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염이다.
하나의 태양에서 본 발명에 개시된 실시태양들 중 어느 하나에 따른 본 발명의 화합물은 상기 화합물의 용매화물이다.
하나의 태양에서 본 발명에 개시된 실시태양들 중 어느 하나에 따른 본 발명의 화합물은 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물이다.
각 실시태양의 명시된 그룹들을 별도로 상기에 일반적으로 나열하였지만, 본 발명의 화합물은 상기 화학식뿐만 아니라 본 발명에 제공된 다른 화학식들의 다수의 또는 각각의 실시태양이 각각의 변수에 대해서 각각 나타낸 특정한 구성원 또는 그룹들 중 하나 이상으로부터 선택되는 것이다. 따라서, 본 발명은 그의 범위내에 상기와 같은 실시태양들의 모든 조합을 포함하고자 한다.
각 실시태양에 대해 명시된 그룹들을 상기에 별도로 일반적으로 나열하였지만, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 변수(예를 들어 R 기)가 상기 나열된 화학식(들) 중 어느 하나에 따른 하나 이상의 실시태양들 중에서 선택된 것일 수 있다. 따라서, 본 발명은 그의 범위내에 개시된 실시태양들 중 어느 하나로부터의 변수들의 모든 조합을 포함하고자 한다.
한편으로, 그룹 또는 실시태양으로부터의 명시된 변수들 중 하나 이상, 또는 이들의 조합의 제외도 또한 본 발명에 의해 고려된다.
몇몇 태양에서, 본 발명은 상기 화학식들에 따른 화합물들의 전구약물 및 유도체를 제공한다. 전구약물은 대사적으로 절단가능한 그룹을 가지며 용매분해에 의해서 또는 생리학적 조건하에서 본 발명의 화합물로 되는, 생체내에서 약학적으로 활성인 본 발명 화합물의 유도체이다. 상기와 같은 예는 비제한적으로 콜린 에스터 유도체 등, N-알킬모폴린 에스터 등을 포함한다.
본 발명 화합물의 다른 유도체는 상기 화합물의 산 및 산 유도체 형태 모두에서 활성을 갖지만, 종종 산 민감성 형태가 용해도, 조직 적합성, 또는 포유동물 유기체에서 지연된 방출의 이점을 제공한다(Bundgard, 1985). 전구약물은 당해 분야의 전문가들에게 널리 공지된 산 유도체, 예를 들어 모산과 적합한 알콜과의 반응에 의해 제조된 에스터, 또는 모산 화합물과 치환되거나 비치환된 아민과의 반응에 의해 제조된 아미드, 또는 산 무수물, 또는 혼합된 무수물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 대해 펜던트인 산성 그룹으로부터 유도된 간단한 지방족 또는 방향족 에스터, 아미드 및 무수물이 바람직한 전구약물이다. 일부의 경우에 이중 에스터 유형의 전구약물, 예를 들어 (아실옥시)알킬 에스터 또는 ((알콕시카보닐)옥시)알킬에스터를 제조하는 것이 바람직하다. 본 발명의 화합물의 C1 내지 C8 알킬, C2-C8 알케닐, 아릴, C7-C12 치환된 아릴, 및 C7-C12 아릴알킬 에스터가 특히 유용하다.
조항
1. 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물, 또는 용매화물의 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 그의 생물학적으로 활성인 대사산물을 제공한다:
화학식 I
Figure pct00017
상기 식에서,
R1은
- H,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 R4 기로 임의로 치환된 C1 -4 알킬,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 R4 기로 임의로 치환된 C3 -7 모노사이클릭 사이클로알킬,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬, -C(=O)C1-4 알킬 또는 -C(=O)OC1 -4 알킬로 임의로 치환된, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 R5 기로 임의로 치환된 페닐,
- N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬에 융합된 페닐(상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 =O로 임의로 치환된다),
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 R5 기로 임의로 치환된, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴
이고;
R2는
- H,
- OH,
- C1 -4 알콕시, 및
- 하나의
·OH,
·CN,
·하나의 페닐로 임의로 치환된 C1 -4 알콕시, 또는
·하나 이상의 독립적으로 선택된 C1 -4 알킬로 임의로 치환된, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴
로 임의로 치환된 C1 -4 알킬
중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R3a 및 R3b는
- H, 및
- C1-4 알킬
중에서 독립적으로 선택되고;
Cy는
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 R6 기로 임의로 치환된 6 내지 10원 모노사이클릭 또는 축합된 비사이클릭 아릴,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 R6 기로 임의로 치환된, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 모노사이클릭 또는 축합된 비사이클릭 헤테로아릴
이고;
R4는
- 할로,
- OH,
- CN,
- C1 -4 알킬,
- 하나의 C1 -4 알콕시 또는 페닐로 임의로 치환된 C1 -4 알콕시,
- C1 -4 티오알콕시,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 또는 -C(=O)OC1-4 알킬로 임의로 치환된, N, S 및 O 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬,
- 페닐,
- -S(=O)2C1 -4 알킬,
- -C(=O)OR7a,
- -C(=O)NR7bR7c,
- -NHC(=O)OR7d,
- -NHC(=O)R7e, 또는
- -NR8aR8b
이고;
각각의 R5는
- 할로,
- OH,
- CN,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, -NR9aR9b, 또는 -C(=O)NR9cR9d로 임의로 치환된 C1 -4 알킬,
- 하나의 -NR9eR9f로 임의로 치환된 C1 -4 알콕시, 또는
- -S(=O)2C1-4 알킬
이고;
각각의 R6은
- 할로,
- -CN,
- -NO2,
- -CH3,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로 임의로 치환된, N, S 및 O 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 모노사이클릭 또는 축합된 비사이클릭 헤테로아릴, 또는
- -NR9gR9h
이고;
각각의 R7a, R7b, R7c, R7d, 또는 R7e는
- H, 또는
- 하나의 OH, C1 -4 알콕시로 임의로 치환된 C1 -4 알킬
이고;
각각의 R8a, 또는 R8b는
- H, 및
- OH, C1-4 알콕시, 또는 페닐로 임의로 치환된 C1-4 알킬
중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R9a, R9b, R9c, R9d, R9e, R9f, R9g, 및 R9h는 H 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택되나; 단
- R1 및 R2는 동시에 H가 아니고,
- R1이 Me이고 X가 N일 때, Cy는
Figure pct00018
가 아니며,
또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물, 또는 상기 용매화물의 염.
2. 제 1 항에 있어서,
하기 화학식 II에 따르는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
화학식 II
Figure pct00019
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R1이 H인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R1이 C1-4 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R1이 Me, Et, Pr, iPr, 또는 tBu인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R1이 하나 이상의 독립적으로 선택된 R4 기로 치환된 C1-4 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R1이 하나 이상의 독립적으로 선택된 R4 기로 치환된 Me, Et, Pr, iPr 또는 tBu인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R1이 하나의 R4 기로 치환된 C1-4 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R1이 하나의 R4 기로 치환된 Me, Et, Pr, iPr 또는 tBu인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R1이 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R1이 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R1이 사이클로프로필인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
13. 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
R4가 F, Cl, OH 및 CN 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
14. 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
R4가 C1-4 알콕시인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
15. 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
R4가 OMe, OEt 또는 OiPr인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
16. 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
R4가 하나의 C1-4 알콕시 또는 페닐로 치환된 C1-4 알콕시인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
17. 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
R4가 OMe, OEt 또는 OiPr이고, 이들이 각각 하나의 C1-4 알콕시 또는 페닐로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
18. 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
R4가 OMe, OEt 또는 OiPr이고, 이들이 각각 하나의 OMe, OEt 또는 페닐로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
19. 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
R4가 C1-4 티오알콕시인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
20. 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
R4가 -SMe인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
21. 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
R4가 N, S 및 O 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
22. 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
R4가 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 또는 디옥사닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
23. 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
R4가 하나 이상의 할로, 또는 -C(=O)OC1 -4 알킬로 치환된, N, S 및 O 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
24. 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
R4가 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐 또는 디옥사닐이고, 이들이 각각 하나 이상의 할로, 또는 -C(=O)OC1 - 4알킬로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
25. 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
R4가 페닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
26. 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
R4가 -S(=O)2C1 -4 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
27. 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
R4가 -S(=O)2Me 또는 -S(=O)2Et인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
28. 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
R4가 -C(=O)OR7a인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
29. 제 28 항에 있어서,
R7a가 H인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
30. 제 28 항에 있어서,
R7a가 C1-4 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
31. 제 28 항에 있어서,
R7a가 Me, Et, iPr 또는 tBu인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
32. 제 28 항에 있어서,
R7a가 하나의 OH, 또는 C1-4 알콕시로 치환된 C1-4 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
33. 제 28 항에 있어서,
R7a가 Me, Et, iPr 또는 tBu이고, 이들이 각각 하나의 OH, 또는 C1-4 알콕시로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
34. 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
R4가 -C(=O)NR7bR7c인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
35. 제 34 항에 있어서,
각각의 R7b 또는 R7c가 H, Me 및 Et 중에서 독립적으로 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
36. 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
R4가 -NHC(=O)OR7d인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
37. 제 36 항에 있어서,
R7d가 H, Me, Et, iPr 및 tBu 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
38. 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
R4가 -NHC(=O)R7e인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
39. 제 38 항에 있어서,
R7e가 H, Me, Et, iPr 및 tBu 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
40. 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
R4가 -NR8aR8b인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
41. 제 40 항에 있어서,
각각의 R8a 또는 R8b가 H, Me, Et, iPr 및 tBu 중에서 독립적으로 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
42. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R1이 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
43. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R1이 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 또는 디옥사닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
44. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R1이 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬, -C(=O)C1-4 알킬 또는 -C(=O)OC1-4 알킬로 치환된, N, S 및 O 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
45. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R1이 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐 또는 디옥사닐이고, 이들이 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 F, Cl, -CH3, -C(=O)Me, -C(=O)OMe, 또는 -C(=O)OEt로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
46. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R1이 페닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
47. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R1이 하나 이상의 독립적으로 선택된 R5 기로 치환된 페닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
48. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R1이 하나의 R5 기로 치환된 페닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
49. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R1이 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
50. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R1이 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
51. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R1이 하나 이상의 독립적으로 선택된 R5 기로 치환된, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
52. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R1이 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐이고, 이들이 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 R5 기로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
53. 제 47 항, 제 48 항, 제 51 항 및 제 52 항 중 어느 한 항에 있어서,
R5가 F, Cl, OH 또는 CN인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
54. 제 47 항, 제 48 항, 제 51 항 및 제 52 항 중 어느 한 항에 있어서,
R5가 C1-4 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
55. 제 47 항, 제 48 항, 제 51 항 및 제 52 항 중 어느 한 항에 있어서,
R5가 Me 또는 Et인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
56. 제 47 항, 제 48 항, 제 51 항 및 제 52 항 중 어느 한 항에 있어서,
R5가 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로로 치환된 C1-4 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
57. 제 47 항, 제 48 항, 제 51 항 및 제 52 항 중 어느 한 항에 있어서,
R5가 Me 또는 Et이고, 이들이 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 F 또는 Cl로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
58. 제 47 항, 제 48 항, 제 51 항 및 제 52 항 중 어느 한 항에 있어서,
R5가 하나의 -NR9aR9b로 치환된 C1-4 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
59. 제 47 항, 제 48 항, 제 51 항 및 제 52 항 중 어느 한 항에 있어서,
R5가 Me 또는 Et이고, 이들이 각각 하나의 -NR9aR9b로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
60. 제 58 항 또는 제 59 항에 있어서,
각각의 R9a 또는 R9b가 H, Me 및 Et 중에서 독립적으로 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
61. 제 47 항, 제 48 항, 제 51 항 및 제 52 항 중 어느 한 항에 있어서,
R5가 하나의 -C(=O)NR9cR9d로 치환된 C1-4 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
62. 제 47 항, 제 48 항, 제 51 항 및 제 52 항 중 어느 한 항에 있어서,
R5가 Me 또는 Et이고, 이들이 각각 하나의 -C(=O)NR9cR9d로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
63. 제 61 항 또는 제 62 항에 있어서,
각각의 R9c 또는 R9d가 H, Me 및 Et 중에서 독립적으로 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
64. 제 47 항, 제 48 항, 제 51 항 및 제 52 항 중 어느 한 항에 있어서,
R5가 C1-4 알콕시인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
65. 제 47 항, 제 48 항, 제 51 항 및 제 52 항 중 어느 한 항에 있어서,
R5가 OMe 또는 OEt인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
66. 제 47 항, 제 48 항, 제 51 항 및 제 52 항 중 어느 한 항에 있어서,
R5가 하나의 -NR9eR9f로 치환된 C1-4 알콕시인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
67. 제 47 항, 제 48 항, 제 51 항 및 제 52 항 중 어느 한 항에 있어서,
R5가 OMe 또는 OEt이고, 이들이 각각 하나의 -NR9eR9f로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
68. 제 66 항 또는 제 67 항에 있어서,
각각의 R9e 및 R9f가 H, Me 및 Et 중에서 독립적으로 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
69. 제 47 항, 제 48 항, 제 51 항 및 제 52 항 중 어느 한 항에 있어서,
R5가 -S(=O)2C1 -4 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
70. 제 47 항, 제 48 항, 제 51 항 및 제 52 항 중 어느 한 항에 있어서,
R5가 -S(=O)2CH3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
71. 제 1 항 내지 제 70 항 중 어느 한 항에 있어서,
하기 화학식 IIIa 또는 IIIb에 따르는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
화학식 IIIa
Figure pct00020
화학식 IIIb
72. 제 1 항 내지 제 71 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 H인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
73. 제 1 항 내지 제 71 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 -OH인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
74. 제 1 항 내지 제 71 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 C1-4 알콕시인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
75. 제 1 항 내지 제 71 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 -OMe, -OEt 또는 -OiPr인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
76. 제 1 항 내지 제 71 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 C1-4 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
77. 제 1 항 내지 제 71 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 Me, Et 또는 iPr인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
78. 제 1 항 내지 제 71 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 하나의 OH 또는 CN으로 치환된 C1-4 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
79. 제 1 항 내지 제 71 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 -CH2-OH 또는 -CH2-CN인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
80. 제 1 항 내지 제 71 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 하나의 페닐로 임의로 치환된 하나의 C1-4 알콕시로 치환된 C1-4 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
81. 제 1 항 내지 제 71 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 Me 또는 Et이고, 이들이 각각 하나의 페닐로 임의로 치환된 하나의 C1-4 알콕시로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
82. 제 1 항 내지 제 71 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 하나의 -OMe, -OEt 또는 -OCH2-페닐로 치환된 C1-4 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
83. 제 1 항 내지 제 71 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 -CH2-OMe, -CH2-OEt, 또는 -CH2-OCH2-페닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
84. 제 1 항 내지 제 71 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 하나의 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴로 치환된 C1-4 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
85. 제 1 항 내지 제 71 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 하나의 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴로 치환된 C1-4 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
86. 제 1 항 내지 제 71 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 Me 또는 Et이고, 이들이 각각 하나의 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
87. 제 1 항 내지 제 71 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 치환된, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 하나의 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴로 치환된 C1-4 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
88. 제 1 항 내지 제 71 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 하나의 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴로 치환된 C1-4 알킬이고, 이들이 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 Me 또는 Et로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
89. 제 1 항 내지 제 71 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 Me 또는 Et이고, 이들이 각각 하나의 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴로 치환되고, 이들이 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 Me 또는 Et로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
90. 제 1 항 내지 제 89 항 중 어느 한 항에 있어서,
하기 화학식 IVa 또는 IVb에 따르는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
화학식 IVa
Figure pct00022
화학식 IVb
Figure pct00023
91. 제 1 항 내지 제 90 항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 R3a 및 R3b가 H 및 CH3 중에서 독립적으로 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
92. 제 1 항 내지 제 90 항 중 어느 한 항에 있어서,
R3a가 H이고, R3b가 CH3 및 CF3 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
93. 제 1 항 내지 제 90 항 중 어느 한 항에 있어서,
R3a 및 R3b가 H인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
94. 제 1 항 내지 제 89 항 중 어느 한 항에 있어서,
하기 화학식 Va 또는 Vb에 따르는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
화학식 Va
Figure pct00024
화학식 Vb
Figure pct00025
95. 제 1 항 내지 제 94 항 중 어느 한 항에 있어서,
Cy가 6 내지 10원 모노사이클릭 또는 축합된 비사이클릭 아릴인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
96. 제 1 항 내지 제 94 항 중 어느 한 항에 있어서,
Cy가 페닐 또는 나프틸인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
97. 제 1 항 내지 제 94 항 중 어느 한 항에 있어서,
Cy가 하나 이상의 R6기로 치환된 6 내지 10원 모노사이클릭 또는 축합된 비사이클릭 아릴인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
98. 제 1 항 내지 제 94 항 중 어느 한 항에 있어서,
Cy가 하나 이상의 R6기로 치환된 페닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
99. 제 1 항 내지 제 94 항 중 어느 한 항에 있어서,
Cy가 1, 2 또는 3개의 R6기로 치환된 페닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
100. 제 1 항 내지 제 94 항 중 어느 한 항에 있어서,
Cy가 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 모노사이클릭 또는 축합된 비사이클릭 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
101. 제 1 항 내지 제 94 항 중 어느 한 항에 있어서,
Cy가 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐, 또는 벤조퓨라닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
102. 제 1 항 내지 제 94 항 중 어느 한 항에 있어서,
Cy가 하나 이상의 R6기로 치환된, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 모노사이클릭 또는 축합된 비사이클릭 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
103. 제 1 항 내지 제 94 항 중 어느 한 항에 있어서,
Cy가 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐, 또는 벤조퓨라닐이고, 이들이 각각 하나 이상의 R6기로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
104. 제 1 항 내지 제 94 항 중 어느 한 항에 있어서,
Cy가 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐, 또는 벤조퓨라닐이고, 이들이 각각 1, 2 또는 3개의 R6기로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
105. 제 97 항 내지 제 99 항 및 제 102 항 내지 제 104 항 중 어느 한 항에 있어서,
R6이 F, Cl, CN 또는 NO2인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
106. 제 97 항 내지 제 99 항 및 제 102 항 내지 제 104 항 중 어느 한 항에 있어서,
R6이 -CH3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
107. 제 97 항 내지 제 99 항 및 제 102 항 내지 제 104 항 중 어느 한 항에 있어서,
R6이 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 모노사이클릭 또는 축합된 비사이클릭 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
108. 제 97 항 내지 제 99 항 및 제 102 항 내지 제 104 항 중 어느 한 항에 있어서,
R6이 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 또는 피리미디닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
109. 제 97 항 내지 제 99 항 및 제 102 항 내지 제 104 항 중 어느 한 항에 있어서,
R6이 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시로 치환된, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 모노사이클릭 또는 축합된 비사이클릭 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
110. 제 97 항 내지 제 99 항 및 제 102 항 내지 제 104 항 중 어느 한 항에 있어서,
R6이 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 또는 피리미디닐이고, 이들이 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
111. 제 97 항 내지 제 99 항 및 제 102 항 내지 제 104 항 중 어느 한 항에 있어서,
R6이 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 또는 피리미디닐이고, 이들이 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 F, Cl, Me, Et, OMe 또는 OEt로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
112. 제 97 항 내지 제 99 항 및 제 102 항 내지 제 104 항 중 어느 한 항에 있어서,
R6이 -NR9gR9h인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
113. 제 113 항에 있어서,
각각의 R9g 또는 R9h가 H, Me 또는 Et 중에서 독립적으로 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
114. 제 1 항 내지 제 89 항 중 어느 한 항에 있어서,
하기 화학식 VIa 또는 VIb에 따르는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
화학식 VIa
Figure pct00026
화학식 VIb
Figure pct00027
상기 식들에서,
R6a, R6b 및 R6c는 각각 H, F, Cl 및 -CH3 중에서 독립적으로 선택된다.
115. 제 115 항에 있어서,
각각의 R9g 또는 R9h가 H, Me 및 Et 중에서 독립적으로 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
116. 제 115 항에 있어서,
R6b가 H이고, R6a 및 R6c가 각각 H, 할로 및 -CH3 중에서 독립적으로 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
117. 제 115 항에 있어서,
R6b가 H이고, R6a 및 R6c가 각각 H, F, Cl 및 -CH3 중에서 독립적으로 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
118. 제 115 항에 있어서,
R6b가 H이고, R6a 및 R6c가 각각 H, F 및 Cl 중에서 독립적으로 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
119. 약학적으로 허용 가능한 담체 및 약학적으로 유효한 양의 제 1 항 내지 제 119 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
120. 제 120 항에 있어서,
추가의 치료제를 포함하는 약학 조성물.
121. 약제에 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 119 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 120 항 또는 제 121 항에 따른 약학 조성물.
122. 염증 상태, 및/또는 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 119 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 120 항 또는 제 121 항에 따른 약학 조성물.
123. 골관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 119 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 120 항 또는 제 121 항에 따른 약학 조성물.
124. 제 123 항 또는 제 124 항에 있어서,
추가의 치료제와 함께 투여되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학 조성물.
125. 제 121 항 또는 제 125 항에 있어서,
추가의 치료제가 염증 상태, 및/또는 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 작용제인 약학 조성물 또는 용도.
126. 제 121 항 또는 제 125 항에 있어서,
추가의 치료제가 골관절염의 예방 및/또는 치료를 위한 작용제인 약학 조성물 또는 용도.
약학 조성물
본 발명의 화합물은 약제로서 사용될 때, 전형적으로는 약학 조성물의 형태로 투여된다. 상기와 같은 조성물은 제약 분야에 널리 공지된 방식으로 제조될 수 있으며 하나 이상의 화학식 I에 따른 본 발명의 활성 화합물을 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 화합물을 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 실제 투여되는 화합물의 양은 전형적으로는 의사에 의해, 관련된 상황, 예를 들어 치료하려는 질환, 선택된 투여 경로, 실제 투여되는 화합물, 개인 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등에 비추어 결정될 것이다.
본 발명의 약학 조성물을 경구, 직장, 경피, 피하, 관절-내, 정맥 내, 근육 내 및 비 내를 포함한 다양한 경로에 의해 투여할 수 있다. 의도하는 전달 경로에 따라, 본 발명의 화합물을 바람직하게는 주사성 또는 경구 조성물로서 또는 연고로서, 로션으로서 또는 모든 경피 투여의 경우 패치로서 제형화한다.
경구 투여용 조성물은 벌크 액체 용액 또는 현탁액, 또는 벌크 분말의 형태를 취할 수 있다. 그러나, 보다 통상적으로, 상기 조성물을 단위 투여형으로 제공하여 정확한 투여를 용이하게 한다. '단위 투여형'이란 용어는 인간 환자 및 다른 포유동물에 대해 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 목적하는 치료 효과를 생성시키도록 계산된 소정량의 활성 물질을, 적합한 약학 부형제, 비히클 또는 담체와 함께 함유한다. 전형적인 단위 투여형은 액체 조성물의 미리 충전되거나, 미리 측정된 앰풀 또는 주사기 또는 고체 조성물의 경우에 환제, 정제, 캡슐 등을 포함한다. 상기와 같은 조성물에서, 화학식 I에 따른 본 발명의 화합물은 대개 소량 성분(약 0.1 내지 약 50 중량% 또는 바람직하게는 약 1 내지 약 40 중량%)이며, 나머지는 다양한 비히클 또는 담체 및 목적하는 투여형의 형성에 도움이 되는 가공 보조제이다.
경구 투여용으로 적합한 액체 형태는 완충제, 현탁 및 분배제, 착색제, 풍미제 등과 함께 적합한 수성 또는 비수성 비히클을 포함할 수 있다. 고체 형태는 예를 들어 하기의 성분들 중 임의의 것 또는 유사한 성질의 화합물을 포함할 수 있다: 결합제, 예를 들어 미정질 셀룰로스, 검 트라가칸트 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들어 전분 또는 락토오스, 붕해제, 예를 들어 알긴산, 프리모젤, 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트; 활주제, 예를 들어 콜로이드성 이산화 규소; 감미제, 예를 들어 슈크로스 또는 사카린; 또는 풍미제, 예를 들어 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지향.
주사성 조성물은 전형적으로는 주사성 멸균 염수 또는 포스페이트-완충된 염수 또는 당해 분야에 공지된 다른 주사성 담체를 기본으로 한다. 이전과 같이, 상기와 같은 조성물 중의 화학식 I에 따른 본 발명의 활성 화합물은 전형적으로는 소량 성분(종종 약 0.05 내지 10 중량%)이며, 나머지는 주사성 담체 등이다.
경피 조성물을 전형적으로는 상기 활성 성분(들)을 일반적으로 약 0.01 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 중량%, 및 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 15 중량% 범위의 양으로 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 제형화한다. 연고로서 제형화 시, 상기 활성 성분을 전형적으로는 파라핀성 또는 수-혼화성 연고 베이스와 배합할 것이다. 한편으로, 상기 활성 성분을 예를 들어 수중 유적형 크림 베이스와 함께 크림으로 제형화할 수도 있다. 상기와 같은 경피 제형은 당해 분야에 널리 공지되어 있으며 일반적으로는 상기 활성 성분 또는 상기 제형의 피부 침투 안정성을 증대시키기 위해서 추가적인 성분들을 포함한다. 모든 상기와 같은 공지된 경피 제형 및 성분들은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물을 또한 경피 장치에 의해 투여할 수 있다. 따라서, 경피 투여를 수용조 또는 다공성 막 유형, 또는 고체 기질 잡동사니의 패치를 사용하여 수행할 수 있다.
경구 투여성, 주사성 또는 국소 투여성 조성물에 대한 상술한 성분들은 단지 예시적인 것이다. 다른 물질들뿐만 아니라 가공 기법 등이 본 발명에 참고로 인용된 문헌[Part 8 of Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania]에 나열되어 있다.
본 발명의 화합물을 또한 서방성 형태로 또는 서방성 약물 전달 시스템으로부터 투여할 수 있다. 전형적인 서방성 물질에 대한 명세를 문헌[Remington’s Pharmaceutical Sciences]에서 찾을 수 있다.
하기의 제형예들은 본 발명에 따라 제조될 수 있는 전형적인 약학 조성물들을 예시한다. 그러나, 본 발명을 하기의 약학 조성물들로 제한하지 않는다.
제형 1 - 정제
화학식 I에 따른 본 발명의 화합물을 대략 1:2 중량비로 건조 젤라틴 결합제와 함께 건조 분말로서 혼합할 수 있다. 소량의 마그네슘 스테아레이트를 윤활제로서 첨가할 수도 있다. 상기 혼합물을 정제 프레스에서 240 내지 270 ㎎ 정제(정제당 80 내지 90 ㎎의 화학식 I에 따른 본 발명의 활성 화합물)로 형성시킬 수 있다.
제형 2 - 캡슐
화학식 I에 따른 본 발명의 화합물을 대략 1:1 중량비로 전분 희석제와 함께 건조 분말로서 혼합할 수 있다. 상기 혼합물을 250 ㎎ 캡슐에 충전할 수 있다(캡슐당 125 ㎎의 화학식 I에 따른 본 발명의 활성 화합물).
제형 3 - 액체
본 발명의 화합물(125 ㎎)을 슈크로스(1.75 g) 및 잔탄 검(4 ㎎)과 혼합하고, 생성된 혼합물을 블렌딩하고, 10번 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 이어서 앞서 제조된 미정질 셀룰로스와 나트륨 카복시메틸 셀룰로스(11:89, 50 ㎎)의 수중 용액과 혼합할 수 있다. 나트륨 벤조에이트(10 ㎎), 풍미제 및 착색제를 물로 희석하고, 교반하면서 첨가할 수도 있다. 이어서 충분한 물을 교반하면서 가할 수 있다. 이어서 충분한 물을 가하여 총 5 ㎖의 부피를 생성시킬 수 있다.
제형 4 - 정제
화학식 I에 따른 본 발명의 화합물을 대략 1:2 중량비로 건조 젤라틴 결합제와 함께 건조 분말로서 혼합할 수 있다. 소량의 마그네슘 스테아레이트를 윤활제로서 첨가할 수 있다. 상기 혼합물을 정제 프레스에서 450 내지 900 ㎎ 정제(150 내지 300 ㎎의 화학식 I에 따른 본 발명의 활성 화합물)로 형성시킨다.
제형 5 - 주사액
화학식 I에 따른 본 발명의 화합물을 대략 5 ㎎/㎖의 농도로 완충된 멸균 염수 주사성 수성 매질에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다.
제형 6 - 국소용
스테아릴 알콜(250 g) 및 백색 바셀린(250 g)을 약 75 ℃에서 용융시키고 이어서 수(약 370 g) 중에 용해된 화학식 I에 따른 본 발명의 화합물(50 g), 메틸파라벤(0.25 g), 프로필파라벤(0.15 g), 나트륨 라우릴 설페이트(10 g), 및 프로필렌 글리콜(120 g)의 혼합물을 가하고, 생성되는 혼합물을 응결시까지 교반할 수 있다.
치료 방법
하나의 실시태양에서, 본 발명은 약제에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정한 실시태양에서, 본 발명은 염증 상태, 및/또는 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 염증 상태, 및/또는 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 또 다른 치료제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정한 실시태양에서, 상기 다른 치료제는 염증 상태, 및/또는 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질병의 예방 및/또는 치료제이다.
추가의 치료 방법의 태양에서, 본 발명은 염증 상태, 및/또는 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질병의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 상기 상태의 치료 또는 예방에 대해 본 명세서에 기재된 약학 조성물 중 하나 이상을 투여함을 포함한다.
추가의 치료 방법의 태양에서, 본 발명은 염증 상태, 및/또는 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질병에 걸린 포유동물의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 상기 상태의 치료 또는 예방에 대해 본 명세서에 기재된 약학 조성물 중 하나 이상을 투여함을 포함한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 염증성 질병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정한 실시태양에서, 상기 염증성 질병은 류마티스성 관절염 및 골관절염 중에서 선택된다. 보다 특히, 상기 염증성 질병은 골관절염이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 염증성 질병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정한 실시태양에서, 상기 염증성 질병은 류마티스성 관절염 및 골관절염 중에서 선택된다. 보다 특히, 상기 염증성 질병은 골관절염이다.
추가의 치료 방법의 태양에서, 본 발명은 염증성 질병에 걸린 포유동물의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 상기 상태의 치료 또는 예방에 대해 본 명세서에 기재된 약학 조성물 중 하나 이상을 투여함을 포함한다. 특정한 실시태양에서, 상기 염증성 질병은 류마티스성 관절염 및 골관절염 중에서 선택된다. 보다 특히, 상기 염증성 질병은 골관절염이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정한 실시태양에서, 상기 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질병은 골관절염, 건선성 관절염, 소아 류마티스성 관절염, 통풍성 관절염, 패혈성 또는 감염성 관절염, 반응성 관절염, 반사성 교감신경 장애, 동통성 발육이상, 연골형성부전증, 파제트병, 티체 증후군 또는 늑골 연골염, 섬유근육통, 골연골염, 신경성 또는 신경병성 관절염, 관절증, 유육종증, 곡분증, 관절수증, 주기적 질병, 류마티스성 척추염, 풍토성 변형성 골관절염과 같은 토종 관절염, 므셀레니병 및 한디고두병; 섬유근육통으로부터 발생하는 퇴행, 전신 홍반성 루푸스, 경피증 및 강직성 척추염 중에서 선택된다. 보다 특히, 상기 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질병은 골관절염(OA)이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정한 실시태양에서, 상기 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질병은 골관절염, 건선성 관절염, 소아 류마티스성 관절염, 통풍성 관절염, 패혈성 또는 감염성 관절염, 반응성 관절염, 반사성 교감신경 장애, 동통성 발육이상, 연골형성부전증, 파제트병, 티체 증후군 또는 늑골 연골염, 섬유근육통, 골연골염, 신경성 또는 신경병성 관절염, 관절증, 유육종증, 곡분증, 관절수증, 주기적 질병, 류마티스성 척추염, 풍토성 변형성 골관절염과 같은 토종 관절염, 므셀레니병 및 한디고두병; 섬유근육통으로부터 발생하는 퇴행, 전신 홍반성 루푸스, 경피증 및 강직성 척추염 중에서 선택된다. 보다 특히, 상기 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질병은 골관절염(OA)이다.
추가의 치료 방법 태양에서, 본 발명은 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질병에 걸린 포유동물의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 상기 상태의 치료 또는 예방에 대해 본 명세서에 기재된 약학 조성물 중 하나 이상을 투여함을 포함한다. 특정한 실시태양에서, 상기 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질병은 골관절염, 건선성 관절염, 소아 류마티스성 관절염, 통풍성 관절염, 패혈성 또는 감염성 관절염, 반응성 관절염, 반사성 교감신경 장애, 동통성 발육이상, 연골형성부전증, 파제트병, 티체 증후군 또는 늑골 연골염, 섬유근육통, 골연골염, 신경성 또는 신경병성 관절염, 관절증, 유육종증, 곡분증, 관절수증, 주기적 질병, 류마티스성 척추염, 풍토성 변형성 골관절염과 같은 토종 관절염, 므셀레니병 및 한디고두병; 섬유근육통으로부터 발생하는 퇴행, 전신 홍반성 루푸스, 경피증 및 강직성 척추염 중에서 선택된다. 보다 특히, 상기 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질병은 골관절염(OA)이다.
주사 용량 수준은 모두 약 1 내지 약 120 시간 및 특히 24 내지 96 시간 동안 약 0.1 ㎎/㎏/h 내지 적어도 10 ㎎/㎏/h의 범위이다. 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏ 이상의 프리로딩 일시주사를 또한 투여하여 적합한 정상 상태 수준을 성취할 수 있다. 최대 총 용량은 40 내지 80 ㎏ 인간 환자의 경우 약 1 g/일을 초과하지 않을 것으로 예상된다.
장기적인 상태, 예를 들어 퇴행 상태의 예방 및/또는 치료를 위해서, 상기 치료 섭생을 대개는 수개월 또는 수년에 걸쳐 늘릴 수 있으며 따라서 경구 투여가 환자의 편의성 및 허용성을 위해 바람직하다. 경구 투여의 경우, 매일 1 내지 4회, 특히 매일 1 내지 3회, 전형적으로 매일 1 내지 2회, 및 가장 전형적으로 매일 1회의 정규 용량이 전형적인 섭생이다. 한편으로 효과가 보다 오래 지속되는 약물에 대해서, 경구 투여의 경우, 2주일에 1회, 1주일에 1회, 및 하루에 1회가 전형적인 섭생이다. 특히 투여량 섭생은 1 내지 14일마다, 보다 특히 1 내지 10일마다, 훨씬 더 특히 1 내지 7일마다, 및 가장 특히 1 내지 3일마다일 수 있다.
이러한 투여 패턴을 사용하는 경우, 각각의 용량은 약 1 내지 약 1000 ㎎의 본 발명의 화합물을 제공하며, 특히 각각의 용량은 약 10 내지 약 500 ㎎ 및 특히 약 30 내지 약 250 ㎎을 제공한다.
경피 용량은 일반적으로 주사 용량을 사용하여 성취되는 것과 유사하거나 더 낮은 혈중 수준을 제공하도록 선택된다.
상태의 발병을 예방하기 위해 사용될 때, 본 발명의 화합물을 상기 상태가 발병할 위험이 있는 환자에게, 전형적으로는 의사의 충고 및 감독하에서, 상술한 투여량 수준으로 투여할 것이다. 특정 상태가 발병할 위험이 있는 환자는 일반적으로 상기 상태의 가족력이 있는 환자 또는 상기 상태의 발병에 특히 민감한 것으로 유전자 시험 또는 선별에 의해 확인된 환자를 포함한다.
본 발명의 화합물을 단독 활성제로서 투여하거나 또는 다른 치료제, 예를 들어 동일하거나 유사한 치료 활성을 나타내고 병행 투여에 대해 안전하고 효능 있는 것으로 결정된 다른 화합물과 함께 투여할 수 있다. 특정한 실시태양에서, 2 개(이상)의 작용제의 동시 투여는 각각 현저하게 더 낮은 용량의 사용을 허용하며, 이에 의해 나타나는 부작용이 감소된다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 약제로서 투여한다. 특정 실시태양에서, 상기 약학 조성물은 추가의 활성 성분을 추가로 포함한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물을 염증을 수반하는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며, 특정한 작용제는 비제한적으로 면역조절제, 예를 들어 아자티오프린, 코르티코스테로이드(예를 들어 프레드니솔론 또는 덱사메타손), 사이클로포스파미드, 사이클로스포린 A, 타크로리무스, 마이코페놀레이트 모페틸, 뮤로모냅-CD3(OKT3, 예를 들어 오르쏘콜론(Orthocolone)(등록상표)), ATG, 아스피린, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 나프록센 및 피록시캄을 포함한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물을 관절염(예를 들어 류마티스성 관절염)의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며, 특정한 작용제는 비제한적으로 진통제, 비-스테로이드성 소염 약물(NSAIDS), 스테로이드, 합성 DMARDS(예를 들어 비제한적으로 메토트렉세이트, 레플루노미드, 설파살라진, 아우라노핀, 나트륨 아우로티오말레이트, 페니실라민, 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 아자티오프린, 및 시클로스포린), 및 생물학적 DMARDS(예를 들어 비제한적으로 인플릭시맵, 에타너셉트, 아달리뮤맵, 리툭시맵, 및 아바타셉트)를 포함한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물을 SLE의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며, 특정한 작용제는 비제한적으로 인간 단클론 항체(벨리뮤맵(벤리스타)), 질병-변형 항류마티스 약물(DMARD), 예를 들어 항말라리아약(예를 들어 플라퀘닐, 하이드록시클로로퀸), 면역억제제(예를 들어 메토트렉세이트 및 아자티오프린), 사이클로포스파미드 및 마이코페놀산, 면역억제성 약물 및 진통제, 예를 들어 비스테로이드성 소염 약물, 오피에이트(예를 들어 덱스트로프로폭시펜 및 코-코다몰), 오피오이드(예를 들어 하이드로코돈, 옥시코돈, MS 콘틴, 또는 메타돈), 및 펜타닐 듀라제식 경피 패치를 포함한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물을 건선의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며, 특정한 작용제는 비제한적으로 국소 치료제, 예를 들어 입욕액, 보습제, 콜 타르를 함유하는 약물첨가된 크림 및 연고, 다이트라놀(안트랄린), 코르티코스테로이드 유사 데속시메타손(토피코트(Topicort)(상표)), 플루오시노니드, 비타민 D3 유사체(예를 들어 칼시포트리올), 아르간 오일 및 레티노이드(에트레티네이트, 아시트레틴, 타자로텐), 전신 치료제, 예를 들어 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 레티노이드, 티오구아닌, 하이드록시유레아, 설파살라진, 마이코페놀레이트 모페틸, 아자티오프린, 타크로리무스, 퓨마르산 에스터 또는 생물제, 예를 들어 아메비브(Amevive)(상표), 엔브렐(Enbrel)(상표), 휴미라(Humira)(상표), 레미케이드(Remicade)(상표), 라프티바(Raptiva)(상표) 및 유스테키누맵(IL-12 및 IL-23 차단제)을 포함한다. 추가로, 본 발명의 화합물을 다른 요법들, 예를 들어 비제한적으로 광선요법, 또는 광화학요법(예를 들어 프소랄렌 및 자외선 A 광선요법(PUVA))과 함께 투여할 수 있다.
동시 투여는 숙련가에게 자명한 바와 같이 2개 이상의 치료제를 동일한 치료 섭생의 부분으로서 환자에게 전달하는 임의의 수단을 포함한다. 2개 이상의 작용제를 단일 제형으로, 즉 단일 약학 조성물로서 동시에 투여할 수도 있지만, 이는 필수적인 것은 아니다. 상기 작용제들을 상이한 제형으로 상이한 시점에서 투여할 수도 있다.
화학 합성 과정
일반적인 내용
본 발명의 화합물을 하기의 일반적인 방법 및 과정을 사용하여 쉽게 입수할 수 있는 출발 물질로부터 제조할 수 있다. 전형적이거나 바람직한 공정 조건(즉 반응 온도, 시간, 반응물들의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 달리 나타내지 않는 한 다른 공정 조건들을 또한 사용할 수 있음을 알 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 변할 수 있지만, 상기와 같은 조건들은 통상적인 최적화 과정에 의해 당해 분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다.
추가로, 당해 분야의 숙련가들에게 자명한 바와 같이, 몇몇 작용기들이 바람직하지 못한 반응을 겪지 않도록 하기 위해서 통상적인 보호 그룹이 필요할 수 있다. 특정 작용기에 적합한 보호 그룹뿐만 아니라 보호 및 탈보호에 적합한 조건의 선택은 당해 분야에 널리 공지되어 있다(Wuts and Greene, 2012).
하기의 방법들을 본 발명에서 상기에 나열한 본 발명의 화합물의 제조에 관한 상세한 내용과 함께 제공한다. 본 발명의 화합물을 유기 합성 분야의 숙련가에 의해 공지되거나 상업적으로 입수할 수 있는 출발 물질 및 시약으로부터 제조할 수 있다.
모든 시약들은 상업적인 등급의 것들이었으며 달리 나타내지 않는 한 추가의 정제 없이 제공받은 대로 사용된다. 상업적으로 입수할 수 있는 무수 용매를 불활성 분위기 하에서 수행된 반응들에 사용한다. 달리 나타내지 않는 한 다른 모든 경우는 시약 등급 용매가 사용된다. 컬럼 크로마토그래피를 실리카젤 60(35 내지 70 ㎛) 상에서 수행한다. 박층 크로마토그래피를 사전-코팅된 실리카젤 60F-254 플레이트(두께 0.25 ㎜)를 사용하여 수행한다. 1H NMR 스펙트럼은 400 MHz 어밴드 브룩커(Avance Bruker) 분광계 또는 300 MHz DPX 브룩커 분광계상에 기록된다. 1H NMR 스펙트럼에 대한 화학 이동(δ)은 내부 기준으로서 테트라메틸실란(δ 0.00) 또는 적합한 잔류 용매 피크, 즉 CHCl3(δ 7.27)에 대한 백만당 부(ppm)로 보고된다. 다중도는 단일선(s), 이중선(d), 삼중선(t), 사중선(q), 오중선(quin), 다중선(m) 및 브로드(br)로서 제공된다. 전기분무 MS 스펙트럼을, 워터스 플랫폼(Waters platform) LC/MS 분광계 상에서 또는 워터스 액퀴티(Acquity) PDA 검출기 및 SQD 질량 분광계를 갖는 워터스 액퀴티 UPLC로 획득한다. 사용된 컬럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 ㎛, 2.1x30 ㎜ 컬럼 또는 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 ㎛, 2.1x50 ㎜ 컬럼과 함께 UPLC BEH C18 1.7 ㎛ 2.1x5 ㎜ 뱅가드(VanGuard) 예비-컬럼. 상기 방법들은 모두 MeCN/H2O 구배를 사용한다. MeCN 및 H2O는 0.1% 포름산 또는 0.05% NH3을 함유한다. 예비 LCMS: 사용된 컬럼은 워터스 엑스브리지 프렙(Waters XBridge Prep) C18 5 ㎛ ODB 30 ㎜ ID x 100 ㎜ L(예비 컬럼) 및 워터스 엑스브리지 C18 5 ㎛ 4.6 ㎜ ID x 100 ㎜ L(분석 컬럼)이다. 상기 방법들은 모두 MeOH/H2O 구배를 사용한다. MeCN 및 H2O는 0.1% 포름산 또는 0.1% 디에틸아민을 함유한다. 키랄 HPLC 분석을 워터스 2690 알리안스(Alliance) HPLC 시스템으로부터 획득한다. 극초단파 가열을 바이오테이지 이니시에이터(Biotage Initiator)로 수행한다. 광학 회전을 닥터 켄첸 프로폴(Dr. Kernchen Propol) 디지털 자동 분광계상에서 측정하였다.
실험 섹션에 사용된 약어들의 목록
약어 정의
㎕ 마이크로리터
AUC 곡선 아래 면적
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌
Bn 벤질
br. d 넓은 이중선
Boc 3급-부틸옥시-카보닐
BOP (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
br. s 넓은 단일선
br. t 넓은 삼중선
Cat. 촉매량
CDI 1,1'-카보닐디이미다졸
COCl2 포스젠
Cpd 화합물
d 이중선
DavePhos 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐
DCM 디클로로메탄
DEAD 디에틸 아조디카복실레이트
DIPE 디이소프로필에테르
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMA 디메틸아세트아미드
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DME 디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸폼아미드
DMPU 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논
DMSO 디메틸설폭사이드
dppf 1,1'- 비스(디페닐포스피노)페로센
EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드
EDC.HCl N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
eq. 당량
Et3N 트리에틸아민
Et2O 디에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
FBS 소 태아 혈청
g 그램
h 시간
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBt 하이드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HPLC/MS 고성능 액체 크로마토그래피/질량-분광분석
HRMS 고분해능 질량 분광분석
HRP 양고추냉이 퍼옥시다제
Int 중간체
JohnPhos (2-비페닐)디-3급-부틸포스핀
kg 킬로그램
L 리터
LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분광분석
LDA 리튬 디이소프로필아미드
LiHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
m 다중선
m-CPBA 3-클로로퍼벤조산
MeCN 아세토니트릴
MEK 메틸 에틸 케톤
멜드럼산(Meldrum's acid) 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온
MeOH 메탄올
mg 밀리그램
min 분
mL 밀리리터
mmol 밀리몰
MMP 기질 금속 프로테이나제
Ms'd LCMS에 의해 측정된 질량
Mtd 방법
무카이야마 시약(Mukaiyama reagent) 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드
MW 분자량
N.A. 입수할 수 없음
n/a 측정할 수 있는 활성이 없음
iPrOH 이소프로필 알콜
nBuOH n-부탄올
NMR 핵자기 공명
PBF 포스페이트 완충된 포르말린
PBS 포스페이트 완충된 염수
P(tBu)3 트리스3급부틸포스핀
P(Bu)3 트리부틸포스핀
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
Pd/C 탄소상 팔라듐 10%
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
PdCl2(dppf) [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
PdCl2[P(o-Tol)3]2 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐(II)
Pd(OAc)2 팔라듐(II) 아세테이트
Pd(OH)2/C 탄소상 팔라듐 하이드록사이드
PEG 폴리에틸렌 글리콜
PEPPSI(상표)-IPr [1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II) 디클로라이드
ppm 백만당 부
PS-CDI 중합체 지지된 1,1'-카보닐디이미다졸
PS-무카이야마 시약 중합체 지지된 무카이야마 시약
q 사중선
r.t. 실온
RNA 리보핵산
Rt 체류 시간
RuPhos 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐
s 단일선
SCX 바이오테이지 아이솔루트(Biotage Isolute)(등록상표) SCX(바이오테이지 파트 530)
SCX-2 바이오테이지 아이솔루트(등록상표) SCX-2 (바이오테이지 파트 532)
sept 칠중선
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
SM 출발 물질
Ster 입체화학
t 삼중선
TBAF 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
5(6)-TAMRA 5(6)-카복시테트라메틸로다민(CAS# 98181-63-6)
5-FAM 5-카복시플루오레세인(CAS# 76823-03-5)
t-BuOH 3급-부탄올
TBDPSCl 3급-부틸디페닐실릴 클로라이드
TBSCl 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로퓨란
TLC 박층 크로마토그래피
TIPS 트리이소프로필 실릴
UPLC/MS 초고성능 액체 크로마토그래피/질량 분광분석
XantPhos 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐
XPhos 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐
본 발명 화합물의 합성적 제조
실시예 1. 일반적인 합성 방법
1.1. 합성 방법 개요
Figure pct00028
C: 케토에스터의 제조
A: 아릴피페라진의 제조
D: 케토아미드의 제조
일반적인 방법 A: 아릴피페라진의 제조
방법 A1: NBoc 보호
방법 A2: NBoc-피페라진과의 부흐발트 반응
방법 A3: 스즈키 반응
방법 A4: NBoc-피페라진과 SNAr
방법 A5: NBoc 탈보호
방법 A6: TIPS 보호기와
방법 A7: NH-피페라진과의 부흐발트 반응
방법 A8: NH-피페라진과 SNAr
일반적인 방법 C: 케토에스터의 제조
방법 C1: 멜드럼산으로부터
방법 C2: 3급-부틸 브로모아세테이트와
방법 C3: 에스터화
방법 C4: 스테터(Stetter) 반응
방법 C5: 에폭사이드 개방을 통해
일반적인 방법 D: 케토아미드의 제조
방법 D1: 아크릴아미드의 제조
방법 D2: 스테터 반응
방법 D4: 산화적 절단
방법 D5: 퓨란 산화를 통해
방법 D6: a-브로모 케톤을 통해
방법 D7: 스즈키 커플링에 의한 케토아미드 작용화
일반적인 방법 E: g- 케토아미드의 작용화
일반적인 방법 F: 부헤러 베르그스 ( Bucherer Bergs ) 반응
일반적인 방법 G: 히단토인 프로피온산의 제조 방법
일반적인 방법 H: 아미드 결합 형성
방법 H1: EDC/HOBt
방법 H2: HATU
방법 H3: BOP
방법 H4: CDI
방법 H5: 무카이야마 시약
일반적인 방법 I: 최종 화합물의 작용화
방법 I1: 아세틸화
방법 I2: N-Boc 탈보호
방법 I3: 알킬화
방법 I4: O-탈벤질화
방법 I5: 스즈키 반응에 의한 2-단계 작용화
방법 I6: 스즈키 반응
1.2. 일반적인 방법
1.2.1. 일반적인 방법 A: 아릴피페라진의 제조
1.2.1.1. 방법 A1: NBoc 보호
Figure pct00029
1.2.1.2. 시스-3,5-디메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터의 예시적인 합성
Figure pct00030
0 ℃에서 DCM(200 ㎖) 중의 시스-2,6-디메틸-피페라진(2 g, 17.515 mmol, 1 eq.)의 용액에 DCM(20 ㎖) 중의 디-3급-부틸 디카보네이트 용액을 적가한다. 3.5h 후에, 반응 혼합물을 포화된 Na2CO3 용액에 의해 급냉시키고, 유기상을 분리하고, 수성층을 DCM으로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 100/0에서 90/10로 용출시키면서)에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다.
1.2.2. 방법 A2: NBoc -피페라진과의 부흐발트 반응
Figure pct00031
1.2.2.1. 방법 A2a(Pd2(dba)3/BINAP)
플라스크를 N-Boc 보호된 피페라진(1 eq.), 브로모유도체(0.5-2 eq.), BINAP(0.042-0.12 eq.), NaOtBu(0.7-1.4 eq.) 및 톨루엔으로 충전한다. 상기 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고 Pd2(dba)3(0.021-0.06 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 90-110 ℃에서 2h-20h 동안 가열한다. 상기 반응 혼합물을 물 또는 포화된 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 급냉시키고, DCM 또는 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(무수 Na2SO4 또는 MgSO4 상에서), 여과하고 진공하에서 농축시켜 예상된 아릴피페라진(그대로 사용하거나 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시킨다)을 제공한다.
(S)-3-메틸-4-(5-메틸-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터의 예시적인 합성
Figure pct00032
플라스크를 (S)-3-메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(291 ㎎, 1.453 mmol, 1 eq.), 3-브로모-5-메틸-피리딘(300 ㎎, 1.744 mmol, 1.2 eq.), BINAP(45 ㎎, 0.073 mmol, 0.05 eq.), NaOtBu(196 ㎎, 2.034 mmol, 1.4 eq.) 및 톨루엔(2 ㎖)으로 충전한다. 상기 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고 Pd2(dba)3(33 ㎎, 0.036 mmol, 0.025 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 밤새 가열하고, 물로 급냉시키고, EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 100/0에서 98/2로 용출시키면서)에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 291; m/z MW(실측치): 292(M+H).
(S)-4-(3,5-디플루오로-페닐)-3-메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터의 예시적인 합성
Figure pct00033
플라스크에 (S)-3-메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(75 g, 0.374 mol, 1 eq.) 및 무수 톨루엔(375 ㎖)을 부하한다. 상기 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고, 1-브로모-3,5-디플루오로-벤젠(47.3 ㎖, 0.412 mmol, 1.1 eq.), NaOtBu(50.4 g, 0.524 mol, 1.4 eq.) 및 BINAP(11.66 g, 0.019 g, 0.05 eq.)를 가한다. 상기 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고 Pd2(dba)3(5.14 g, 0.006 mol, 0.015 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 2.5h 동안 교반하고, 물 및 EtOAc로 급냉시키고, EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시켜 예상된 N-Boc-아릴피페라진을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 312; m/z MW(실측치): 313(M+H).
1.2.2.1.1 방법 A2b(Pd(OAc)2/JohnPhos)
플라스크를 N-Boc 보호된 피페라진(1 eq.), 할라이드 유도체(1.1-1.2 eq.), JohnPhos(0.1-0.12 eq.), NaOtBu(1.2-1.4 eq.) 및 톨루엔으로 충전한다. 상기 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고 Pd(OAc)2(0.06-0.1 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 2h-20h 동안 가열하고, 물 또는 포화된 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 급냉시키고, DCM 또는 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(무수 Na2SO4 또는 MgSO4상에서), 여과하고 진공하에서 농축시켜 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시킨 후에 예상된 아릴피페라진을 제공한다.
(S)-4-(4-클로로-피리딘-2-일)-3-메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터의 예시적인 합성
Figure pct00034
플라스크를 (S)-3-메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(1 g, 4.993 mmol, 1 eq.), 2,4-디클로로-피리딘(887 ㎎, 5.992 mmol, 1.2 eq.), JohnPhos(149 ㎎, 0.499 mmol, 0.1 eq.), NaOtBu(672 ㎎, 6.990 mmol, 1.4 eq.) 및 톨루엔(5 ㎖)으로 충전한다. 상기 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고 Pd(OAc)2(112 ㎎, 0.499 mmol, 0.1 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 밤새 가열하고, 물로 급냉시키고, EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 312; m/z MW(실측치): 312-314(M+H).
1.2.2.1.2 방법 A2c(PEPPSI)
(S)-2-메틸-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']비피라지닐-4-카복실산 3급-부틸 에스터의 예시적인 합성
Figure pct00035
플라스크를 (S)-3-메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(3 g, 14.979 mmol, 1 eq.), 2-클로로피라진(1.71 g, 14.979 mmol, 1 eq.), Cs2CO3(6.83 g, 20.97 mmol, 1.4 eq.) 및 DME(60 ㎖)으로 충전한다. 상기 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고, PEPPSI(상표)-IPr(0.2 g, 0.3 mmol, 0.02 eq.)을 가한다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 밤새 가열하고, 물로 급냉시키고, Et2O로 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 80/20에서 30/70으로 용출시키면서)에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 278; m/z MW(실측치): 279(M+H).
1.2.2.1.3 방법 A2d(Pd(OAc)2/P(tBu)3)
플라스크를 N-Boc 보호된 피페라진(1 eq.), 브로모 유도체(1.1 eq.), Pd(OAc)2(0.06 eq.), NaOtBu(1.5 eq.) 및 톨루엔으로 충전한다. 상기 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고 P(tBu)3(톨루엔 중의 1M 용액, 0.12 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 105 ℃에서 4h-20h 동안 가열하고, 셀퓨어 P65상에서 여과하고, EtOAc 및 DCM으로 세척한다. 여액을 진공하에서 농축시켜 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시킨 후에 예상된 아릴피페라진을 제공한다.
(S)-3-메틸-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터의 예시적인 합성
Figure pct00036
플라스크를 (S)-3-메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(50 ㎎, 0.25 mmol, 1 eq.), 5-브로모메틸인다졸(58 ㎎, 0.27 mmol, 1.1 eq.), Pd(OAc)2(3 ㎎, 0.015 mmol, 0.06 eq.), NaOtBu(36 ㎎, 0.38 mmol, 1.5 당량) 및 톨루엔으로 충전한다. 상기 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고, P(tBu)3(톨루엔 중의 1M 용액, 30 ㎕, 0.03 mmol, 0.12 eq.)을 가한다. 반응 혼합물을 105 ℃에서 밤새 가열하고, 셀퓨어 P65상에서 여과하고, EtOAc 및 DCM으로 세척한다. 여액을 진공하에서 농축시키고 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 100/0에서 70/30으로 용출시키면서)에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 330; m/z MW(실측치): 331(M+H).
1.2.2.1.4 방법 A2e(Pd2(dba)3/Xantphos)
플라스크를 N-Boc 보호된 피페라진(1 eq.), 브로모 유도체(0.67 eq. 내지 1.1 eq.), 염기(Cs2CO3, 2 eq. 또는 NaOtBu, 1.4 eq.), Xantphos(0.12 eq.) 및 용매(톨루엔 또는 디옥산)으로 충전한다. 상기 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고 Pd2(dba)3(0.06 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 115 ℃에서 4.5h 동안 가열하고, 셀퓨어 P65상에서 여과하거나 수/EtOAc 후처리한다. 여액을 진공하에서 농축시켜 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시킨 후에 예상된 아릴피페라진을 제공한다.
(S)-4-(3-시아노-5-플루오로-페닐)-3-메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터의 예시적인 합성
Figure pct00037
플라스크를 (S)-3-메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(100 ㎎, 0.50 mmol, 1 eq.), 3-브로모-5-플루오로-벤조니트릴(110 ㎎, 0.55 mmol, 1.1 eq.), NaOtBu(67 ㎎, 0.7 mmol, 1.4 eq.), Xantphos(35 ㎎, 0.06 mmol, 0.12 eq.) 및 톨루엔(2 ㎖)으로 충전한다. 상기 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고 Pd2(dba)3(27 ㎎, 0.03 mmol, 0.06 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 115 ℃에서 4.5h 동안 가열하고, 셀퓨어 P65상에서 여과한다. 여액을 진공하에서 농축시키고 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 100/0에서 80/20으로 용출시키면서)에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 319; m/z MW(실측치): 320(M+H).
1.2.2.1.5 방법 A2f(Pd2(dba)3/DavePhos)
플라스크를 N-Boc 보호된 피페라진(1 eq.), 브로모유도체(1.1 eq.), DavePhos(0.12 eq.), NaOtBu(1.2 eq.) 및 톨루엔으로 충전한다. 상기 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고 Pd2(dba)3(0.06 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 90-110 ℃에서 2h-20h 동안 가열하고, 셀퓨어 P65상에서 여과한다. 여액을 진공하에서 농축시켜 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시킨 후에 예상된 아릴피페라진을 제공한다.
(S)-3-메틸-4-퀴놀린-3-일-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터의 예시적인 합성
Figure pct00038
플라스크를 (S)-3-메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(100 ㎎, 0.50 mmol, 1 eq.), 3-브로모퀴놀레인(114 ㎎, 0.55 mmol, 1.1 eq.), DavePhos(24 ㎎, 0.06 mmol, 0.12 eq.), NaOtBu(58 ㎎, 0.60 mmol, 1.2 당량) 및 톨루엔(2 ㎖)으로 충전한다. 상기 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고, Pd2(dba)3(27 ㎎, 0.03 mmol, 0.06 eq.)을 가한다. 반응 혼합물을 95 ℃에서 밤새 가열하고, 셀퓨어 P65상에서 여과한다. 여액을 진공하에서 농축시키고 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 100/0에서 70/30으로 용출시키면서)에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 327; m/z MW(실측치): 328(M+H).
1.2.2.1.6 방법 A2g(Pd2(dba)3/Xphos)
(S)-3-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터의 예시적인 합성
Figure pct00039
플라스크를 (S)-3-메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(500 ㎎, 2.5 mmol, 1 eq.), 3-브로모-1-메틸-1H-피라졸(442 ㎎, 2.75 mmol, 1.1 eq.), NaOtBu(288 ㎎, 3 mmol, 1.2 당량), XPhos(143 ㎎, 0.3 mmol, 0.12 eq.) 및 톨루엔(15 ㎖)으로 충전한다. 상기 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고, Pd2(dba)3(137 ㎎, 0.15 mmol, 0.06 eq.)을 가한다. 반응 혼합물을 105 ℃에서 밤새 가열하고, 포화된 NaHCO3 용액으로 급냉시키고, EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 100/0에서 50/50으로 용출시키면서)에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 280; m/z MW(실측치): 281(M+H).
1.2.2.2. 방법 A3: 스즈키 반응
Figure pct00040
G1=H, C 또는 F
수중 Na2CO3(3 eq.)의 용액을 할로게노 유도체(1 eq., 임의의 방법 A2에 의해 수득됨), 보론산 에스터(2 eq.) 및 아르곤으로 탈기된 디옥산의 혼합물에 가한다. PdCl2(dppf)(0.2 eq.)를 가하고, 반응물을 극초단파 반응기에서 30min 내지 45min 동안 140 ℃에서 교반한다. 상기 반응 혼합물을 물 및 DCM에 붓는다. 유기층을 물로 세척하고 진공하에서 농축시켜 예상된 아릴피페라진(그대로 사용하거나 또는 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시킨다)을 제공한다.
(S)-4-[3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)-페닐]-3-메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터의 예시적인 합성
Figure pct00041
수(4 ㎖) 중 Na2CO3(771 ㎎, 4.02 mmol, 3 eq.)의 용액을 ((S)-4-(3-브로모-5-플루오로-페닐)-3-메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(500 ㎎, 1.34 mmol, 1 eq.), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(520 ㎎, 2.68 mmol, 2 eq.) 및 아르곤으로 탈기된 디옥산(8 ㎖)의 혼합물에 가한다. PdCl2(dppf)(219 ㎎, 0.27 mmol, 0.2 eq.)를 가하고, 반응물을 극초단파 반응기에서 40min 동안 140 ℃에서 교반한다. 상기 반응 혼합물을 물 50 ㎖ 및 DCM 50 ㎖에 붓고 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 진공하에서 농축시켜 예상된 생성물을 제공하고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용한다. LCMS: MW(계산치): 360; m/z MW(실측치): 361(M+H).
1.2.2.3. 방법 A4: NBoc-피페리딘과 SNAr
Figure pct00042
바이알을 아릴클로라이드 유도체(1 eq.), (S)-3-메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(1 내지 1.6 eq.), 염기(Et3N 또는 DIPEA, 1 내지 3 eq.) 및 용매(DCM, DMF, THF 또는 MeCN)로 충전한다. 반응 혼합물을 1.5h 내지 5일 동안 가열한다(60 ℃ 내지 120 ℃). 적합한 후처리(진공하에서 농축 또는 EtOAc로 추출하는 수성 후처리)에 이어서 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 예상된 아릴피페라진을 제공한다.
(S)-4-(6-클로로-피리미딘-4-일)-3-메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터의 예시적인 합성
Figure pct00043
바이알을 4,6-디클로로피리미딘(3.55 g, 23.83 mmol, 1 eq.), (S)-3-메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(5 g, 25.02 mmol, 1.05 eq.), Et3N(3.35 ㎖, 23.83 mmol, 1 eq.) 및 CH3CN(70 ㎖)으로 충전한다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 1.5h 동안 가열하고, 진공하에서 농축시키고 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 포화된 NH4Cl 용액, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 90/10 내지 80/20으로 용출시키면서)에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 323; m/z MW(실측치): 313-315(M+H).
1.2.2.4. 방법 A5: NBoc 탈보호
Figure pct00044
1.2.2.4.1 방법 A5a(HCl)
플라스크를 N-3급-부톡시카보닐 유도체(1 당량)로 충전하고, 디옥산 중의 4N HCl(10 내지 40 eq.)을 가한다. 반응 혼합물을 r.t.에서 1h 내지 2일 동안 교반한다. 침전물이 형성되는 경우 이를 여과하고 Et2O 또는 CH3CN으로 세척하며, 그렇지 않으면 반응 혼합물을 진공하에서 농축시킨다. 상기 두 후처리 모두 하이드로클로라이드 염으로서 예상된 아릴피페라진을 제공한다.
Int 198의 예시적인 합성
Figure pct00045
플라스크를 N-3급-부톡시카보닐 유도체(4.06 g, 12.35 mmol, 1 eq.)로 충전시키고, 디옥산 중의 4N HCl(100 ㎖, 400 mmol, 32 eq.)을 가한다. 반응 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반하고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 Et2O 중에서 연마시키고, 여과하고 진공하에서 건조시켜 하이드로클로라이드 염으로서 예상된 생성물을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 229; m/z MW(실측치): 229-231(M+H).
(2S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸-피페라진(Int 207)의 예시적인 합성
Figure pct00046
플라스크에 (S)-4-(3,5-디플루오로-페닐)-3-메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(64 g, 0.204 mol, 1 eq.) 및 아세토니트릴(191 ㎖)을 부하한다. 디옥산 중의 4N HCl(255 ㎖, 1.018 mol, 5 eq.)을 0 ℃에서 가하고 반응 혼합물을 0 ℃에서 1.5h, 이어서 r.t.에서 3.5h 동안 교반한다. 침전물을 여과하고, 아세토니트릴 및 Et2O로 세척하고, 아세토니트릴/Et2O(300 ㎖/100 ㎖)의 혼합물에 현탁시키고 r.t.에서 밤새 교반한다. 상기 현탁액을 여과하고; 침전물을 아세토니트릴 및 Et2O로 다시 세척하고 진공하에서 건조시켜 예상된 아릴피페라진 하이드로클로라이드 염을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 212; m/z MW(실측치): 213(M+H).
1.2.2.4.2 방법 A5b(HCl+염기성 후처리)
아세토니트릴 또는 DCM 중의 N-3급-부톡시카보닐 유도체(1 eq.)의 용액에 디옥산 중의 4N HCl(10 내지 40 eq.)을 가한다. 반응 혼합물을 r.t.에서 1h 내지 2일 동안 교반하고, 진공하에서 농축시키고 잔사를 물 및 EtOAc 또는 DCM에 용해시킨다. 수성층을 분리시키고 염기화하고(1N NaOH 용액 또는 포화된 Na2CO3 또는 NaHCO3 용액으로) EtOAc 또는 DCM으로 추출한다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4(또는 MgSO4) 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에서 농축시켜 예상된 아릴피페라진을 제공한다.
Int 278의 예시적인 합성
Figure pct00047
N-3급-부톡시카보닐 유도체(632 ㎎, 2.88 mmol, 1 eq.)를 실온에서 디옥산 중의 4N HCl(6 ㎖) 중에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 포화된 NaHCO3의 용액을 가하고 수성층을 DCM으로 수회 추출한다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시켜 예상된 생성물을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 224; m/z MW(실측치): 225-227(M+H).
1.2.2.4.3 방법 A5c(TFA + 염기성 후처리)
플라스크를 N-3급-부톡시카보닐 유도체(1 eq.) 및 DCM/TFA(5/1) 혼합물로 충전한다. 반응 혼합물을 r.t.에서 2h 내지 3h 동안 교반하고, 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 포화된 Na2CO3 용액에 용해시키고 EtOAc 및/또는 EtOAc/n-BuOH로 추출한다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에서 농축시켜 예상된 아릴피페라진을 제공한다.
Int 259의 예시적인 합성
Figure pct00048
플라스크를 N-3급-부톡시카보닐 유도체(320 ㎎, 0.97 mmol, 1 eq.), DCM(5 ㎖) 및 TFA(1 ㎖)로 충전한다. 반응 혼합물을 r.t.에서 2h 동안 교반하고, 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 포화된 Na2CO3 용액에 용해시키고 EtOAc 및 EtOAc/n-BuOH로 추출한다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에서 농축시켜 예상된 생성물을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 230; m/z MW(실측치): 231(M+H).
1.2.2.4.4 방법 A5e(H2SO4): Boc 및 아세트아미드 탈보호
Int 193의 예시적인 합성
Figure pct00049
플라스크를 N-3급-부톡시카보닐 유도체(60 ㎎, 0.16 mmol, 1.0 eq.) 및 물(1 ㎖)로 충전하고, 농축된 황산(0.2 ㎖)을 가한다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 16h 동안 교반한다. 2N 수성 NaOH 용액을 pH가 13에 도달할 때까지 가하고, 수성 상을 DCM으로 3회 추출한다. 합한 유기상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시켜 예상된 생성물을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 239; m/z MW(실측치): 240(M+H).
1.2.2.5. 방법 A6: TIPS 보호기와
Figure pct00050
상기에서, G2 = C 또는 N
단계 i)
0 ℃에서 THF 중의 브로모 헤테로아릴 유도체(1 eq.) 용액에 NaH(오일중 50%, 2 eq.)를 조금씩 나누어 가한다. 반응 혼합물을 r.t.에서 1h 동안 교반하고, 0 ℃로 냉각시키고, THF 중의 트리이소프로필실릴 클로라이드(1.2 eq.) 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 r.t.에서 교반하고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 물과 EtOAc 사이에 분배시키고, 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 예상된 트리이소프로필실릴 유도체를 제공한다.
단계 ii)
플라스크를 브로모유도체(1 eq.), (S)-3-메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(1.15 eq.), NaOtBu(1.7 eq.) 및 톨루엔으로 충전한다. 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고 PdCl2[P(o-Tol)3]2(0.05 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 밤새 110 ℃에서 가열하고, 물을 첨가하여 급냉시키고, EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 예상된 NBoc-아릴피페라진을 제공한다.
단계 iii)
DCM 중의 NBoc-아릴피페라진(1 eq.) 용액에 TFA(50 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반하고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 EtOAc 및 포화된 NaHCO3 용액에 용해시키고 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시켜 예상된 NH-아릴피페라진을 제공한다.
Int 257의 예시적인 합성
Figure pct00051
단계 i) 5-브로모-1-(트리이소프로필실릴)-1H-인돌
0 ℃에서 THF(80 ㎖) 중의 5-브로모-1H-인돌(1.96 g, 10 mmol, 1 eq.) 용액에 NaH(오일중 50%, 1 g, 20 mmol, 2 eq.)를 조금씩 나누어가한다. 반응 혼합물을 r.t.에서 1h 동안 교반하고, 0 ℃로 냉각시키고, THF(10 ㎖) 중의 트리이소프로필실릴 클로라이드(2.3 g, 12 mmol, 1.2 eq.) 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 r.t.에서 교반하고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 물 및 EtOAc 사이에 분배시키고, 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 100/0에서 50/50으로 용출시키면서)에 의해 정제시켜 예상된 트리이소프로필실릴 유도체를 제공한다. LCMS: MW(계산치): 352; m/z MW(실측치): 352-354(M+H).
단계 ii) (S)-3-메틸-4-(1-(트리이소프로필실릴)-1H-인돌-5-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터
플라스크를 브로모 트리이소프로필실릴 유도체(1.4 g, 3.5 mmol, 1 eq.), (S)-3-메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(800 ㎎, 4 mmol, 1.15 eq.), NaOtBu(576 ㎎, 6 mmol, 1.7 eq.) 및 톨루엔(25 ㎖)으로 충전한다. 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고, PdCl2[P(o-Tol)3]2(160 ㎎, 0.2 mmol, 0.05 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 밤새 가열하고, 물을 가하여 급냉시키고 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 100/0에서 50/50으로 용출시키면서)에 의해 정제시켜 예상된 NBoc-아릴피페라진을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 472; m/z MW(실측치): 473(M+H).
단계 iii) 5-((S)-2-메틸-피페라진-1-일)-1H-인돌
DCM(30 ㎖) 중의 NBoc-아릴피페라진(370 ㎎, 0.79 mmol, 1 eq.) 용액에 TFA(3 ㎖)를 가한다. 반응 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반하고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 EtOAc 및 포화된 NaHCO3 용액에 용해시키고 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시켜 예상된 생성물을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 215; m/z MW(실측치): 216(M+H).
1.2.2.6. 방법 A7: NH-피페라진과의 부흐발트 반응
Figure pct00052
플라스크를 브로모아릴 유도체(1 eq.), 피페라진(4-6 eq.), BINAP(0.06-0.22 eq.), NaOtBu(1.4-2.5 eq.) 및 톨루엔으로 충전한다. 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고 Pd2(dba)3(0.03-0.11 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 100-110 ℃에서 2h-20h 동안 가열한다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 추출한다. 수성층을 2N NaOH 용액으로 염기화하고 EtOAc 또는 DCM으로 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(무수 Na2SO4 또는 MgSO4 상에서), 여과하고 진공하에서 농축시켜 예상된 아릴피페라진을 제공하고 이를 추가의 정제 없이 사용한다.
Int 266의 예시적인 합성
Figure pct00053
플라스크를 1-브로모-3-플루오로-2-메틸-벤젠(189 ㎎, 1 mmol, 1 eq.), 피페라진(517 ㎎, 6 mmol, 6 eq.), BINAP(37 ㎎, 0.06 mmol, 0.06 eq.), NaOtBu(135 ㎎, 1.4 mmol, 1.4 eq.) 및 톨루엔(2 ㎖)으로 충전한다. 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고 Pd2(dba)3(27 ㎎, 0.03 mmol, 0.03 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 추출한다. 수성층을 2N NaOH 용액으로 염기화하고 DCM으로 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시켜 예상된 생성물을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 194; m/z MW(실측치): 195(M+H).
1.2.2.7. 방법 A8: NH-피페라진과 SNAr
Figure pct00054
바이알을 아릴플루오라이드 유도체(1 eq.), 피페라진(2-8 eq.), K2CO3(1.5-2.6 eq.) 및 용매(디옥산, DMSO)로 충전한다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 1-3일 동안 가열하고, 물로 희석하고 EtOAc 또는 DCM으로 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(무수 Na2SO4 또는 MgSO4 상에서), 여과하고 진공하에서 농축시켜 예상된 아릴피페라진을 제공하고 이를 추가의 정제 없이 사용한다.
Int 269의 예시적인 합성
Figure pct00055
바이알을 3-클로로-5-플루오로-피리딘(195 ㎎, 1.5 mmol, 1 eq.), 피페라진(1.03 g, 12.0 mmol, 8 eq.), K2CO3(553 ㎎, 4.0 mmol, 2.6 eq.) 및 용매 무수 디옥산(5 ㎖)으로 충전한다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 3일 동안 가열하고, 물로 희석하고 DCM으로 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시켜 예상된 생성물을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 198; m/z MW(실측치): 198-200(M+H).
1.2.3. 일반적인 방법 C: 케토에스터의 제조
1.2.3.1. 방법 C1: 멜드럼산으로부터
Figure pct00056
단계 i)
N2 분위기하에 0 ℃에서 DCM 중의 카복실산(1 eq.) 용액에 DMAP(1.5 eq.), 이어서 2,2-디메틸-[1,3]디옥산-4,6-디온(1.1 eq.), 이어서 EDC.HCl(1.2 eq.)를 조금씩 나누어 가한다. 0 ℃에서 10분 후에, 반응 혼합물을 r.t.로 가온하고 4h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 5% KHSO4 용액으로 급냉시킨다. 수성상을 DCM으로 추출하고, 합한 유기층을 5% KHSO4, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 상기 잔사를 무수 톨루엔에 용해시키고 벤질 알콜(1.1 eq.)을 가한다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 16h 내지 20h 동안 교반하고, 진공하에서 농축시키고 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 예상된 β-케토에스터를 제공한다.
단계 ii)
MEK 중의 β-케토에스터(1 eq.) 용액에 K2CO3(2 eq.), NaI(0.1 eq.) 및 브로모유도체(1 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 6h 내지 16h 동안 교반하고 r.t.로 냉각시킨다. 물을 가하고, 반응 혼합물을 pH 8로 산성화하고 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 예상된 γ-케토에스터를 제공한다.
단계 iii)
MeOH(또는 EtOH) 중의 γ-케토에스터의 용액에 Pd(OH)2/C(0.01 eq.) 및 사이클로헥센(10-50 eq.)을 가한다. 반응 혼합물을 70-80 ℃에서 19h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 셀퓨어 P65상에서 여과하고 여액을 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 그대로 사용하거나 또는 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 예상된 γ-케토에스터를 제공한다.
Int 158의 예시적인 합성
Figure pct00057
단계 i) 4-메톡시-3-옥소-부티르산 벤질 에스터
N2 분위기하에 0 ℃에서 DCM(160 ㎖) 중의 메톡시-아세트산(5.11 ㎖, 0.067 mol, 1 eq.) 용액에 DMAP(12.21 g, 0.100 mol, 1.5 eq.), 이어서 2,2-디메틸-[1,3]디옥산-4,6-디온(10.56 g, 0.073 mol, 1.1 eq.), 이어서 EDC.HCl(15.32 g, 0.080 mol, 1.2 eq.)을 조금씩 가한다. 0 ℃에서 10min 후에, 반응 혼합물을 r.t.로 가온하고 4h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 5% KHSO4 용액으로 급냉시킨다. 수성상을 DCM으로 추출하고 합한 유기층을 5% KHSO4의 용액, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 상기 잔사를 무수 톨루엔(220 ㎖)에 용해시키고 벤질 알콜(7.59 ㎖, 0.073 mol, 1.1 eq.)을 가한다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 16h 동안 교반하고, 진공하에서 농축시키고 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(100% DCM으로 용출시키면서)에 의해 정제시켜 예상된 β-케토에스터를 제공한다. LCMS: MW(계산치): 222; m/z MW(실측치): 245.3(M+Na).
단계 ii) 2-(2-메톡시-아세틸)-3-벤질-숙신산 4-3급-부틸 에스터 1-메틸 에스터
MEK(120 ㎖) 중의 β-케토에스터(8.96 g, 0.040 mol, 1 eq.) 용액에 K2CO3(11.14 g, 0.081 mol, 2 eq.), NaI(0.6 g, 0.004 mol, 0.1 eq.) 및 2-브로모-프로피온산 3급-부틸 에스터(6.69 ㎖, 0.040 mol, 1 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 6h 동안 교반하고 r.t.로 냉각시킨다. 물을 가하고, 반응 혼합물을 pH 8로 산성화하고 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 실리카젤 상에서 플래시 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 100/0에서 50/50으로 용출시키면서)에 의해 정제시켜 예상된 γ-케토에스터를 제공한다. LCMS: MW(계산치): 350; m/z MW(실측치): 373.4(M+Na).
단계 iii) 5-메톡시-2-메틸-4-옥소-펜탄산 3급-부틸 에스터
MeOH 중의 γ-케토에스터(6.42 g, 0.018 mol, 1 eq.) 용액에 Pd(OH)2/C(0.642 g, 0.002 mol, 0.01 eq.) 및 사이클로헥센(93 ㎖, 0.916 mol, 50 eq.)을 가한다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 19h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 셀퓨어 P65상에서 여과하고, MeOH로 세척하고, 여액을 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 100/0에서 70/30으로 용출시키면서)에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 216; m/z MW(실측치): 239.3(M+Na).
1.2.3.2. 방법 C2: 3급-부틸 브로모아세테이트와
Figure pct00058
G3 = C 또는 N
N2 분위기하에 0 ℃에서 THF 및 DMPU 중의 아세틸 유도체(1 eq.) 용액에 LiHMDS(THF 중의 1M 용액, 1.2 eq.)를 적가한다. 0 ℃에서 15min 후에, 3급-부틸 브로모아세테이트(1.5 eq.)를 적가하고 반응 혼합물을 0 ℃에서 3h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액에 의해 급냉시키고, 유기층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 예상된 γ-케토에스터를 제공한다.
Int 141의 예시적인 합성
Figure pct00059
N2 분위기하에 0 ℃에서 THF 및 DMPU 중의 2-아세틸 피리미딘(2 g, 16.38 mmol, 1 당량) 용액에 LiHMDS(THF 중의 1M 용액, 19.6 ㎖, 19.65 mmol, 1.2 eq.)를 적가한다. 0 ℃에서 15min 후에, 3급-부틸 브로모아세테이트(3.96 ㎖, 24.56 mmol, 1.5 eq.)를 적가하고 반응 혼합물을 0 ℃에서 3h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액에 의해 급냉시키고, 유기층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 80/20에서 50/50으로 용출시키면서)에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 236; m/z MW(실측치): 237(M+H).
1.2.3.3. 방법 C3: 에스터화
Figure pct00060
유리 압력 플라스크를 카복실산(1 eq.), DCM 및 농축된 H2SO4(0.1 eq.)로 충전한다. 상기를 캡핑하고 그대로 칭량한다. 이어서 상기를 -45 ℃로 냉각시키고, 상기 플라스크를 개봉하고 이소부텐을 대략 5min 동안 저온 반응 혼합물을 통해 발포시킨다. 상기 플라스크를 캡핑하고 칭량한다. 상기 과정을, 예상된 이소부텐 중량이 획득될 때까지(5 eq.) 반복한다. 상기 반응 혼합물을 r.t.에서 4일 동안 교반하고, 이어서 상기 플라스크를 개봉 전에 -45 ℃로 냉각시킨다. 포화된 NaHCO3 용액을 조금씩 나누어 가하고, 30min 동안 격렬한 교반을 계속한다. 유기층을 분리시키고; 수성층을 DCM으로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜(50 mbar의 최소 진공으로) 예상된 γ-케토에스터를 제공한다.
Int 171의 예시적인 합성
Figure pct00061
유리 압력 플라스크를 2-메틸-4-옥소-헥산산(Kato et al., 2003)(7.3 g, 50.6 mmol, 1 eq.), DCM(40 ㎖) 및 농축된 H2SO4(270 ㎕, 5.06 mmol, 0.1 eq.)로 충전한다. 상기 플라스크를 캡핑하고 그대로 칭량한다. 이어서 상기를 -45 ℃로 냉각시키고, 상기 플라스크를 개봉하고 이소부텐을 대략 5min 동안 저온 반응 혼합물을 통해 발포시킨다. 상기 플라스크를 캡핑하고 칭량한다(11 g의 이소부텐이 응축된다). 상기 과정을, 예상된 이소부텐 중량이 획득될 때까지(14.2 g, 253.2 mmol, 5 eq.) 반복한다. 상기 반응 혼합물을 r.t.에서 4일 동안 교반하고, 이어서 상기 플라스크를 개봉 전에 -45 ℃로 냉각시킨다. 포화된 NaHCO3 용액을 조금씩 나누어 가하고, 30min 동안 격렬한 교반을 계속한다. 유기층을 분리시키고; 수성층을 DCM으로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜(50 mbar의 최소 진공으로) 예상된 생성물을 제공한다.
1.2.3.4. 방법 C4: 스테터 반응
Figure pct00062
바이알을 알데히드(1 eq.), 3급-부틸 에스터 아크릴레이트(1 eq.), P(Bu)3(1 eq.) 및 무수 THF로 충전한다. 상기 바이알을 캡핑하고 70 ℃에서 2h 내지 16h 동안 가열한다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시킨다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시켜 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제 후에 예상된 γ-케토에스터를 제공한다.
Int 181의 예시적인 합성
Figure pct00063
THF(12 ㎖) 중의 1-메틸-1H-이미다졸-4-카브알데히드(1 g, 9.1 mmol, 1.1 eq.) 용액에 P(Bu)3(2.16 ㎖, 8.7 mmol, 1.05 eq.)를 가하고 반응 혼합물을 50 ℃에서 5min 동안 가열한다. 3급-부틸 에스터 아크릴레이트(1.2 ㎖, 8.3 mmol, 1 eq.)를 가하고 반응 혼합물을 80 ℃에서 3h 동안 교반한다. 3급-부틸 에스터 아크릴레이트(0.3 ㎖, 0.25 eq.)를 가하고 상기 과정(3h 가열 및 3급-부틸 에스터 아크릴레이트의 첨가)을 TLC(EtOAc) 및 UPLC/MS에 의해 진행 없음이 관찰될 때까지 반복한다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고 잔사를 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 100/0에서 0/100으로 용출시키면서)에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 238; m/z MW(실측치): 239(M+H).
1.2.3.5. 방법 C5: 에폭사이드 개방을 통해
Figure pct00064
단계 i)
0 ℃에서 DCM 중의 알켄(1 eq.) 용액에 m-CPBA(1.5 eq.)를 가하고 반응 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반한다. 백색 침전물을 여과하고 DCM으로 세척한다. 여액을 포화된 NaHCO3 용액, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 예상된 에폭사이드를 제공한다.
단계 ii)
밀봉된 튜브를 에폭사이드(1 eq.), EtOH 및 2차 아민(1.5 eq.)으로 충전한다. 3h30동안 환류하에서 가열한 후에, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 DCM에 용해시키고, 포화된 NH4Cl 용액으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시켜 예상된 아미노알콜을 제공하고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용한다.
단계 iii)
N2 분위기하에서 2목 플라스크를 무수 DCM 및 (COCl)2(1.1 eq.)로 충전한다. 반응 혼합물을 -70 ℃로 냉각시키고, 무수 DCM 중의 DMSO(2.4 eq.) 용액을 적가하고 반응 혼합물을 -70 ℃/-60 ℃에서 45min 동안 교반한다. 무수 DCM 중의 아미노알콜(1 eq.) 용액을 적가하고 반응 혼합물을 -60 ℃에서 1h 동안 교반한다. Et3N(5 eq.)을 적가한다. 반응 혼합물을 30min 동안 -40 ℃에서 교반하고 이어서 r.t.으로 가온하고 밤새 교반한다. 물을 가하고, 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 예상된 γ-케토에스터를 제공한다.
Int 188의 예시적인 합성
Figure pct00065
단계 i) 2-메틸-3-옥시라닐-프로피온산 3급-부틸 에스터
0 ℃에서 DCM(20 ㎖) 중의 Int 148(2 g, 11.8 mmol, 1 eq.) 용액에 m-CPBA(3.05 g, 17.7 mmol, 1.5 eq.)를 가하고 반응 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반한다. 백색 침전물을 여과하고 DCM으로 세척한다. 여액을 포화된 NaHCO3 용액, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 100/0에서 80/20으로 용출시키면서)에 의해 정제시켜 예상된 에폭사이드를 제공한다.
단계 ii) 4-하이드록시-2-메틸-5-모폴린-4-일-펜탄산 3급-부틸 에스터
밀봉된 튜브를 선행 단계에서 수득한 에폭사이드(0.19 g, 1.02 mmol, 1 eq.), EtOH(3 ㎖) 및 모폴린(0.134 ㎖, 1.53 mmol, 1.5 eq.)으로 충전한다. 3h30 동안 환류하에서 가열한 후에, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 DCM에 용해시키고, 포화된 NH4Cl 용액으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시켜 예상된 아미노알콜을 제공하고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용한다.
단계 iii) 2-메틸-5-모폴린-4-일-4-옥소-펜탄산 3급-부틸 에스터
N2 분위기하에서 2목 플라스크에 무수 DCM(5 ㎖) 및 (COCl)2(0.153 ㎖, 1.81 mmol, 1.1 eq.)를 충전한다. 반응 혼합물을 -70 ℃로 냉각시키고, 무수 DCM(0.5 ㎖) 중의 DMSO(0.281 ㎖, 3.96 mmol, 2.4 eq.) 용액을 적가하고 반응 혼합물을 -70 ℃/-60 ℃에서 45min 동안 교반한다. 무수 DCM(2 ㎖) 중의 선행 단계에서 수득한 아미노알콜(0.450 g, 1.65 mmol, 1 eq.) 용액을 적가하고 반응 혼합물을 -60 ℃에서 1h 동안 교반한다. Et3N(1.19 ㎖, 8.24 mmol, 5 eq.)을 적가한다. 반응 혼합물을 30min 동안 -40 ℃에서 교반하고 이어서 r.t.으로 가온하고 밤새 교반한다. 물을 가하고, 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM/아세톤 90/10으로 용출시키면서)에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다.
1.2.4. 일반적인 방법 D: 케토아미드의 제조
1.2.4.1. 방법 D1: 아크릴아미드의 제조
Figure pct00066
1.2.4.1 방법 D1a:
0 ℃에서 포화된 수성 EtOAc/NaHCO3(2/1 v/v) 중의 피페라진(1 eq.) 용액에 아크릴로일 클로라이드 유도체(1.1 eq.)를 적가한다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30min, 이어서 r.t.에서 1h 동안 교반한다. 유기층을 분리시킨다. 수성층을 EtOAc로 추출하고 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시켜 예상된 아크릴아미드를 제공한다(그대로 사용하거나 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한다).
Int 006의 예시적인 합성
Figure pct00067
0 ℃에서 포화된 수성 EtOAc/NaHCO3(60 ㎖/30 ㎖) 중의 (S)-1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-메틸-피페라진 디하이드로클로라이드(2 g, 6.63 mmol, 1 eq.) 용액에 아크릴로일 클로라이드(0.595 ㎖, 7.29 mmol, 1.1 eq.)를 적가한다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30min, 이어서 r.t.에서 1h 동안 교반한다. 유기층을 분리시킨다. 수성층을 EtOAc로 추출하고 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시켜 예상된 생성물을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 283; m/z MW(실측치): 283-285(M+H).
1.2.4.1.2 방법 D1b
0 ℃에서 DCM 중의 피페라진(1 eq.) 및 Et3N(1.5 eq.) 용액에 아크릴로일 클로라이드 유도체(1.5 eq.)를 적가한다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1h 동안 교반하고 r.t.에 도달하게 한다. 물 및 DCM을 가하고, 유기층을 분리시킨다. 수성층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시키고 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 예상된 아크릴아미드를 제공한다.
Int 009의 예시적인 합성
Figure pct00068
0 ℃에서 DCM 중의 1-(3-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진(2.06 g, 9.8 mmol, 1 eq.) 및 Et3N(1.5 ㎖, 14.7 mmol, 1.5 eq.) 용액에 2-메틸-아크릴로일 클로라이드(2.05 ㎖, 14.7 mmol, 1.5 eq.)를 적가한다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1h 동안 교반하고 r.t.에 도달하게 한다. 물 및 DCM을 가하고, 유기층을 분리시킨다. 수성층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 100/0에서 90/10으로 용출시키면서)에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 279; m/z MW(실측치): 279-281(M+H).
1.2.4.2. 방법 D2: 스테터 반응
Figure pct00069
1.2.4.2.1 방법 D2a(P(Bu)3)
바이알을 알데히드(1 eq.), 아크릴아미드(0.95 eq.), P(Bu)3(1 eq.) 및 무수 THF로 충전한다. 상기 바이알을 캡핑하고 70 ℃에서 2h 내지 3h 동안 가열한다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시킨다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시켜 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시킨 후에 예상된 γ-케토아미드를 제공한다.
Int 095의 예시적인 합성
Figure pct00070
바이알을 3-메틸-벤즈알데히드(0.141 ㎖, 1.2 mmol, 1 eq.), Int 005(0.300 g, 1.2 mmol, 1 eq.), P(Bu)3(0.242 ㎖, 1.2 mmol, 1 eq.) 및 무수 THF(2 ㎖)로 충전한다. 상기 바이알을 캡핑하고 70 ℃에서 2h 동안 가열한다. 추가적인 P(Bu)3(15 ㎕, 0.05 eq.) 및 3-메틸-벤즈알데히드(10 ㎕, 0.1 eq.)를 가하고, 상기 바이알을 캡핑하고 80 ℃에서 2h 동안 가열한다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시킨다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 100/0에서 0/100으로 용출시키면서)에 의해 정제시켜 에상된 생성물을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 370; m/z MW(실측치): 371-373(M+H).
1.2.4.2.2 방법 D2b(Rh 촉매)
바이알을 비스(1,5-사이클로옥타디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트(0.10 eq.), 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄(0.10 eq.), 무수 DCM으로 충전하고 격막으로 밀봉한다. 플라스크를 흡기하고 H2(3회)로 재충전하고 반응 혼합물을 H2의 분위기하에서 교반한다. 3h 후에, 휘발성 물질을 질소 스트림하에서 제거한다. 잔사를 N2 분위기하에서 바이알 중의 아크릴아미드(1 eq.), 알데히드(1.5 당량) 및 1,2-디클로로에탄과 합한다. 상기 바이알을 캡으로 밀봉하고 100 ℃에서 가열한다. 16h 후에, 상기 혼합물을 진공하에서 농축시키고 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 예상된 γ-케토아미드를 제공한다.
Int 021의 예시적인 합성
Figure pct00071
바이알을 비스(1,5-사이클로옥타디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트(0.054 g, 0.132 mmol, 0.10 eq.), 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄(0.056 g, 0.132 mmol, 0.10 eq.), 무수 DCM(2 ㎖)으로 충전하고 격막으로 밀봉한다. 플라스크를 흡기하고 H2(3회)로 재충전하고 반응 혼합물을 H2의 분위기하에서 교반한다. 3h 후에, 휘발성 물질을 질소 스트림하에서 제거한다. 잔사를 N2 분위기하에서 바이알 중의 Int 001(0.397 g, 1.328 mmol, 1 eq.), 3-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)-프로피온알데히드(0.406 g, 2.00 mmol, 1.5 당량) 및 1,2-디클로로에탄(2 ㎖)과 합한다. 상기 바이알을 캡으로 밀봉하고 100 ℃에서 가열한다. 2일 후에, 상기 혼합물을 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 100/0에서 0/100, 이어서 DCM/MeOH 90/10으로 용출시키면서)에 의해 정제시켜 Int 021을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 502; m/z MW(실측치): 502-504(M+H).
1.2.4.2.3 방법 D2c(NaCN)
바이알을 알데히드(3 eq.) 및 무수 DMF로 충전한다. NaCN(1.5 eq.)을 가하고 반응 혼합물을 r.t.에서 5min 동안 교반한다. 무수 DMF 중의 아크릴아미드(1 eq.) 용액을 가하고, 상기 바이알을 밀봉하고 120 ℃에서 3h30 동안 가열하고 r.t.로 냉각시킨다. 포화된 NaHCO3 용액 및 물을 상기 반응 혼합물에 가한 다음 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시키고 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 예상된 γ-케토아미드를 제공한다.
Int 060의 예시적인 합성
Figure pct00072
바이알을 피리딘-4-카브알데히드(0.227 g, 2.12 mmol, 3 eq.) 및 무수 DMF(4 ㎖)로 충전한다. NaCN(0.052 g, 1.06 mmol, 1.5 eq.)을 가하고 반응 혼합물을 r.t.에서 5min 동안 교반한다. 무수 DMF(2 ㎖) 중의 Int 006(0.200 g, 0.71 mmol, 1 eq.) 용액을 가하고, 상기 바이알을 밀봉하고 120 ℃에서 3h30 동안 가열하고 r.t.로 냉각시킨다. 포화된 NaHCO3 용액 및 물을 상기 반응 혼합물에 가한 다음 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 100/0에서 98/2로 용출시키면서)에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 390; m/z MW(실측치): 390-392(M+H).
1.2.4.3. 방법 D4: 산화적 절단
Figure pct00073
바이알을 알켄(1 eq.), 디옥산/수 또는 THF/수의 혼합물 및 OsO4(0.01-0.06 eq.)로 충전한다. 15min 후에, NaIO4(2-4 eq.)를 가하고 반응 혼합물을 r.t.에서 2h 내지 20h 동안 교반하고, 물 또는 NaHSO3 용액과 합하고 DCM으로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시키고 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 예상된 γ-케토아미드를 제공한다.
Int 055의 예시적인 합성
Figure pct00074
바이알을 알켄 Int 124(4.95 g, 15.1 mmol, 1 eq.), 디옥산(100 ㎖) 및 수(20 ㎖)의 혼합물 및 OsO4(t-BuOH 중의 2.5 중량%, 2.8 ㎖, 223 mmol, 0.015 eq.)로 충전한다. 15min 후에, 수(150 ㎖) 중의 NaIO4(6.61 g, 30.9 mmol, 2 eq.)의 용액을 10 분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반하고, 물(600 ㎖)과 합하고 CHCl3(250 ㎖)로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시키고 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(EtOAc/DCM 20/80으로 용출시키면서)에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 329; m/z MW(실측치): 329-331(M+H).
1.2.4.4. 방법 D5: 퓨란 산화를 통해
Figure pct00075
단계 i)
EtOH 중의 포스포네이트(1.1 eq.) 용액에 K2CO3(1.2 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 알데히드(1 eq.) 첨가 전에 2h 동안 r.t.에서 교반한다. 반응 혼합물을 r.t.에서 교반하고(1h 내지 3h), EtOAc로 희석하고 셀퓨어 P65상에서 여과한다. 여액을 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고 포화된 NH4Cl 용액, 포화된 NaHCO3 용액, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에서 농축시키고 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 예상된 α,β-불포화된 케톤을 제공한다.
단계 ii)
무수 MeOH 중의 선행 단계에서 수득된 α,β-불포화된 케톤(1 eq.) 용액에 PdCl2(0.1 eq.) 및 2-메틸퓨란(2 eq.)을 가한다. 반응 혼합물을 r.t.에서 3h 내지 24h 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고 셀퓨어 P65상에서 여과한다. 상기 여액을 진공하에서 농축시키고 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 예상된 케톤을 제공한다.
단계 iii)
헵탄/EtOAc/수(1/3/4) 중의 선행 단게에서 수득된 케톤(1 eq.) 용액에 NaIO4(7 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 10min 동안 교반하고 이어서 RuCl3·3H2O(0.02 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 30min 내지 1h30 동안 교반하고, 셀퓨어 P65상에서 여과하고, MeCN으로 세척하고, 여액을 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 예상된 γ-케토산을 제공한다.
Int 138의 예시적인 합성
Figure pct00076
단계 i)
EtOH(150 ㎖) 중의 포스포네이트(14.22 g, 73.24 mmol, 1.1 eq.) 용액에 K2CO3(11 g, 79.90 mmol, 1.2 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 벤질옥시-아세트알데히드(10 g, 66.59 mmol, 1 eq.)의 첨가 전에 2h 동안 r.t.에서 교반한다. 반응 혼합물을 3h 동안 r.t.에서 교반하고, EtOAc로 희석하고 셀퓨어 P65상에서 여과한다. 여액을 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고 포화된 NH4Cl 용액, 포화된 NaHCO3 용액, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시키고 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 100/0에서 80/20으로 용출시키면서)에 의해 정제시켜 예상된 α,β-불포화된 케톤을 제공한다.
단계 ii)
무수 MeOH(183 ㎖) 중의 선행 단계에서 수득된 α,β-불포화된 케톤(8.7 g, 45.73 mmol, 1 eq.) 용액에 PdCl2(0.811 g, 0.457 mmol, 0.1 eq.) 및 2-메틸퓨란(8.25 ㎖, 91.46 mmol, 2 eq.)을 가한다. 반응 혼합물을 r.t.에서 3h 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고 셀퓨어 P65상에서 여과한다. 여액을 진공하에서 농축시키고 헵탄/EtOAc 100/0에서 85/15로 용출시키면서 실리카젤상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 예상된 케톤을 제공한다.
단계 iii)
헵탄/EtOAc/수(6 ㎖/18 ㎖/24 ㎖) 중의 선행 단계에서 수득된 케톤(1 g, 3.67 mmol, 1 eq.) 용액에 NaIO4(5.48 g, 25.69 mmol, 7 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 10min 동안 교반하고 이어서 RuCl3·3H2O(0.019 g, 0.073 mmol, 0.02 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 1h15 동안 교반하고, 셀퓨어 P65상에서 여과하고, MeCN으로 세척하고 여액을 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 98/2에서 95/5로 용출시키면서)에 의해 정제시켜 예상된 생성물(4 ℃에서 보관)을 제공한다.
1.2.4.5. 방법 D6: α-브로모 케톤을 통해
Figure pct00077
단계 i)
MeOH 중의 레불린산(1 eq.) 용액에 브롬(1 eq.)을 적가한다. 반응 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반하고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 물과 Et2O 사이에 분배시키고, pH를 포화된 NaHCO3 용액을 사용하여 8로 조절한다. Et2O로 추출 후에, 합한 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시키고 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 메틸에스터로서 예상된 브로모 유도체를 제공한다.
단계 ii)
MeOH 중의 선행 단계에서 수득된 브로모 유도체(1 eq.) 용액에 Et3N(0 또는 1 eq.) 및 2차 아민(1 내지 2 eq.)을 가한다. 반응 혼합물을 r.t.에서 30 내지 120min 동안 교반하고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 그대로 사용하거나 또는 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 예상된 아미노 에스터 유도체를 제공한다.
단계 iii)
선행 단계에서 수득된 아미노 에스터(1 eq.)를 80 ℃에서 과잉의 1M NaOH 용액과 함께 2 내지 3h 동안 가열한다. 완전한 가수분해(이어서 HPLC/MS) 후에, 반응 혼합물을 산성화하고 증발 건조시키고 조 아미노산을 다음 단계에 그대로 사용하거나 또는 DMF 중에서 연마하여 염을 제거한다.
Int 130의 예시적인 합성
Figure pct00078
단계 i) 5-브로모-4-옥소-펜탄산 메틸 에스터
N2 분위기하에서 MeOH(103 ㎖) 중의 레불린산(5 g, 43.1 mmol, 1 eq.) 용액에 브롬(2.2 ㎖, 43.1 mmol, 1 eq.)을 적가한다. 반응 용액을 r.t.에서 밤새 교반하고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 물과 Et2O 사이에 분배시키고, pH를 포화된 NaHCO3 용액을 사용하여 8로 조절한다. Et2O로 추출 후에, 합한 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시키고 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(이소-헥산/EtOAc 100/0에서 50/50으로 용출시키면서)에 의해 정제시켜 메틸에스터로서 예상된 브로모 유도체를 제공한다.
단계 ii) 5-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-4-옥소-펜탄산 메틸 에스터
MeOH(12.5 ㎖) 중의 선행 단계에서 수득된 브로모 유도체(1 g, 4.78 mmol, 1 eq.) 용액에 Et3N(0.670 ㎖, 4.82 mmol, 1 eq.) 및 (2-메톡시-에틸)-메틸-아민(0.420 ㎖, 4.83 mmol, 1 eq.)을 가한다. 반응 혼합물을 r.t.에서 2h 동안 교반하고 진공하에서 농축시킨다. 예상된 아미노 에스터 유도체를 다음 단계에 그대로 사용한다.
단계 iii) 5-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-4-옥소-펜탄산
선행 단계에서 수득된 아미노 에스터(4.78 mmol로서 추정되는 1.75 g 조물질, 1 eq.)를 80 ℃에서 과잉의 1M NaOH 용액(15 ㎖, 15 mmol, 3 eq.)과 함께 2h 동안 가열한다. 완전한 가수분해(이어서 HPLC/MS) 후에, 반응 혼합물을 산성화하고 증발 건조시키고 조 아미노산을 그대로 사용한다.
1.2.4.6. 방법 D7: 스즈키 커플링에 의한 케토아미드 작용화
Figure pct00079
바이알을 브로마이드 유도체(1 eq.), Xphos(0.06-0.018 eq.), Pd(OAc)2(0.03-0.09 eq.), Cs2CO3(4-5 eq.), [(디메틸암모늄)메틸]트리플루오로보레이트 내부염(3 eq.), THF 및 물로 충전한다. 반응 혼합물을 완료가 UPLC/MS에 의해 관찰될 때까지(6-8일) 80 ℃에서 가열한다. Xphos, Pd(OAc)2, Cs2CO3, 및 [(디메틸암모늄)메틸]트리플루오로보레이트 내부염의 첨가를 24h 마다 수행하여 양호한 수준의 전환에 도달한다. 포화된 NaHCO3 용액을 상기 반응 혼합물에 가한 다음 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시키고 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 예상된 작용화된 γ-케토아미드를 제공한다.
Int 090의 예시적인 합성
Figure pct00080
바이알을 Int 118(300 ㎎, 0.69 mmol, 1 eq.), Xphos(59 ㎎, 0.0124 mmol, 0.018 eq.), Pd(OAc)2(14 ㎎, 0.062 mmol, 0.09 eq.), Cs2CO3(1.12 g, 3.44 mmol, 5 eq.), [(디메틸암모늄)메틸]트리플루오로보레이트 내부염(262 ㎎, 2.07 mmol, 3 eq.), THF(2.3 ㎖) 및 물(0.6 ㎖)로 충전한다. 반응 혼합물을 2일 동안 80 ℃에서 가열한다. Xphos(30 ㎎, 0.0062 mmol, 0.009 eq.), Pd(OAc)2(7 ㎎, 0.031 mmol, 0.045 eq.) 및 [(디메틸암모늄)메틸]트리플루오로보레이트 내부염(66 ㎎, 0.52 mmol, 0.75 eq.)을 가하고 반응 혼합물을 80 ℃에서 24h 동안 가열한다. Cs2CO3(440 ㎎, 1.35 mmol, 2 eq.) 및 [(디메틸암모늄)메틸]트리플루오로보레이트 내부염(80 ㎎, 0.63 mmol, 1 eq.)을 가하고 반응 혼합물을 80 ℃에서 2일 동안 가열한다. Xphos(30 ㎎, 0.0062 mmol, 0.009 eq.) 및 Pd(OAc)2(7 ㎎, 0.031 mmol, 0.045 eq.)를 가하고 반응 혼합물을 r.t.에서 3일 동안 교반한다. 포화된 NaHCO3 용액을 상기 반응 혼합물에 가한 다음 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시키고 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(헵탄/DCM 1/0에서 0/1, 이어서 DCM/MeOH 100/0에서 90/10으로 용출시키면서)에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 414; m/z MW(실측치): 414-416(M+H).
1.2.5. 일반적인 방법 E: γ- 케토아미드의 작용화
Figure pct00081
단계 i)
딘-스타크 기구에 톨루엔 중의 γ-케토아미드(1 eq.), 에틸렌 글리콜(1.2 내지 1.4 eq.) 및 p-톨루엔설폰산(0.06 내지 0.2 eq.)을 부하한다. 반응 혼합물을 2h 내지 4h 동안 가열 환류시킨다. 0.1N NaOH 및 EtOAc의 용액을 가하고, 유기층을 분리시키고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시켜 예상된 디옥솔란을 제공한다. 상기 잔사를 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시키거나 다음 단계에 그대로 사용한다.
단계 ii)
-78 ℃에서 무수 THF 중의 선행 단계에서 수득된 디옥솔란(1 eq.) 용액에 LDA 또는 LiHMDS(THF 중의 2M 용액, 1.1 eq.)를 적가한다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30min, 이어서 0 ℃에서 10min 동안 교반하고 이어서 무수 THF 중의 알킬 할라이드(1.4 eq.) 용액의 적가를 위해 -78 ℃로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 r.t.으로 가온시키고 포화된 NH4Cl 용액으로 급냉시킨다. 상기 THF의 증발 후에, 수성층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시키고 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 예상된 작용화된 디옥솔란을 제공한다.
단계 iii)
MeOH 중의 선행 단계에서 수득된 작용화된 디옥솔란(1 eq.) 용액에 6N HCl(6 eq.)의 수용액을 가한다. 반응 혼합물을 r.t.에서 3h 동안 교반하고, 포화된 NaHCO3 용액을 상기 반응 혼합물에 가한 다음 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시키고 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 예상된 작용화된 γ-케토아미드를 제공한다.
Int 066의 예시적인 합성
Figure pct00082
단계 i) 1-[(S)-4-(3-플루오로-페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로판-1-온
딘-스타크 기구에 Int 122(1 g, 3.4 mmol, 1 eq.), 톨루엔(50 ㎖), 에틸렌 글리콜(220 ㎕, 3.9 mmol, 1.2 eq.) 및 p-톨루엔설폰산(100 ㎎, 0.58 mmol, 0.17 eq.)을 부하한다. 반응 혼합물을 2h 동안 가열 환류시킨다. 0.1N NaOH 및 EtOAc의 용액을 가하고, 유기층을 분리시키고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시켜 예상된 디옥솔란을 제공하고 이를 다음 단계에 그대로 사용한다. LCMS: MW(계산치): 336; m/z MW(실측치): 337(M+H).
단계 ii) 1-[(S)-4-(3-플루오로-페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-2-메톡시메틸-3-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로판-1-온
-78 ℃에서 무수 THF(30 ㎖) 중의 선행 단계에서 수득된 디옥솔란(380 ㎎, 1.13 mmol, 1 eq.) 용액에 LDA(THF 중의 2M 용액, 0.6 ㎖, 1.2 mmol, 1.1 eq.)를 적가한다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30min, 이어서 0 ℃에서 10min 동안 교반하고 이어서 무수 THF(5 ㎖) 중의 브로모메틸에테르(137 ㎕, 1.5 mmol, 1.4 eq.) 용액의 적가를 위해 -78 ℃로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 r.t.으로 가온시키고 포화된 NH4Cl 용액으로 급냉시킨다. 상기 THF의 증발 후에, 수성층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시키고 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 100/0에서 50/50으로 용출시키면서)에 의해 정제시켜 예상된 작용화된 디옥솔란을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 380; m/z MW(실측치): 381(M+H).
단계 iii) 1-[(S)-4-(3-플루오로-페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-2-메톡시메틸-펜탄-1,4-디온
MeOH(5 ㎖) 중의 선행 단계에서 수득된 작용화된 디옥솔란(190 ㎎, 0.5 mmol, 1 eq.) 용액에 6N HCl(0.5 ㎖, 3 mmol, 6 eq.)의 수용액을 가한다. 반응 혼합물을 r.t.에서 3h 동안 교반하고, 포화된 NaHCO3 용액을 상기 반응 혼합물에 가한 다음 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시키고 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM/아세톤 100/0에서 90/10으로 용출시키면서)에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 336; m/z MW(실측치): 337(M+H).
1.2.6. 일반적인 방법 F: 부헤러 베르그스 반응
Figure pct00083
응축기가 구비된 압력 반응기 또는 개방 환저 플라스크를 수 중의 (NH4)2CO3 또는 (NH4)HCO3(8-12 eq.) 용액으로 충전한다. KCN(2 내지 4 eq.)을 조금씩 나누어 가하고 이어서 EtOH 중의 γ-케토에스터 또는 γ-케토아미드(1 eq.) 용액을 가한다. 용기를 밀봉시키고 60-90 ℃에서 1h 내지 2일 동안 가열한다. 반응 혼합물을 r.t.으로 냉각시키고, 물과 합하고 AcOEt 또는 10% CHCl3/nBuOH로 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(무수 Na2SO4 또는 MgSO4 상에서), 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 재결정화하거나 또는 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 예상된 히단토인 유도체를 제공한다.
(R)-5-메틸-5-((S)-2-메틸-3-옥소-부틸)-이미다졸리딘-2,4-디온 + (S)-5-메틸-5-((R)-2-메틸-3-옥소-부틸)-이미다졸리딘-2,4-디온의 예시적인 합성
Figure pct00084
압력 반응기를 수(400 ㎖) 중 (NH4)2CO3(79.4 g, 0.826 mol, 8 eq.)의 용액으로 충전한다. KCN(20 g, 0.307 mol, 3 eq.)을 조금씩 나누어 가하고 이어서 EtOH(400 ㎖) 중의 γ-케토에스터(19.15 g, 0.103 mol, 1 eq.) 용액을 가한다. 용기를 밀봉하고 90 ℃에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 r.t.으로 냉각시키고, 물과 합하고 10% CHCl3/nBuOH로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시킨다.
상기 반응을 2회 수행하고 2개의 조 잔사를 재결정화를 위해 모은다. 플라스크를 2개의 조 잔사로 충전하고, EtOH(250 ㎖)를 가하고 반응 혼합물을 가열 환류시킨다. 완전한 용해시, 반응 혼합물을 r.t.로 2일 동안 냉각시키고, 여과하고 결정성 고체를 EtOH(200 ㎖)와 합하고, 가열 환류시키고, r.t.로 밤새 냉각시키고 여과하여 트랜스-Me 라세믹 혼합물로서 예상된 히단토인을 제공한다(LCMS: >99% de, MW(계산치): 256; m/z MW(실측치): 257(M+H)).
Cpd 172의 예시적인 합성
Figure pct00085
압력 반응기를 (NH4)2CO3(0.645 g, 6.71 mmol, 10 eq.), KCN(0.175 g, 2.69 mmol, 4 eq.), Int 046(0.248 g, 0.671 mmol, 1 eq.), EtOH(4 ㎖) 및 물(4 ㎖)로 충전한다. 용기를 밀봉하고 60 ℃에서 40h 동안 가열한다. 반응 혼합물을 r.t.로 냉각시키고, 물과 합하고 DCM으로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시킨다. 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM/iPrOH 20/1로 용출시키면서)에 의해 정제시켜 2개의 부분입체이성질체를 제공하였으며, 이 중 보다 빨리 용출되는 화합물이 예상된 생성물이다(LCMS: MW(계산치): 439-441; m/z MW(실측치): 439-441(M+H)).
1.2.7. 일반적인 방법 G: 히단토인 프로피온산의 제조 방법
Figure pct00086
플라스크를 3급-부틸 에스터(1 eq.) 및 디옥산 중의 4N HCl(5 내지 40 eq.)로 충전한다. 일부의 경우에, 추가적인 용매, 예를 들어 DCM, 디옥산 또는 물을 가하여 용해도를 증가시킨다. 반응 혼합물을 r.t.에서 완전히 전환될 때까지 1h 내지 4일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키거나 또는 여과하고 Et2O로 세척하여 예상된 카복실산을 제공한다.
Int 169의 예시적인 합성
Figure pct00087
플라스크를 Int 170(3.6 g, 13.32 mmol, 1 eq.) 및 디옥산 중의 4N HCl(33.3 ㎖, 133 mmol, 10 eq.)로 충전한다. 반응 혼합물을 r.t.에서 2일 동안 교반하고 진공하에서 농축시켜 예상된 생성물을 제공한다.
1.2.8. 일반적인 방법 H: 아미드 결합 형성
Figure pct00088
1.2.8.1. 방법 H1: EDC/HOBt
DMF(또는 DCM) 중의 산(1 eq.), Et3N(3 내지 4 eq.), HOBt(0.1 내지 1.1 eq.) 용액을 r.t.에서 교반한다. EDC.HCl(1 내지 1.2 eq.)을 가하고, 이어서 아민(0.95 내지 2 eq.)을 가하고 반응 혼합물을 r.t.에서 5h 내지 2일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 DCM(또는 EtOAc) 및 물 사이에 분배하고, DCM(또는 EtOAc)으로 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4(또는 MgSO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시키고 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피 또는 예비 LCMS에 의해 정제시켜 예상된 아미드를 제공한다.
Cpd 052의 예시적인 합성
Figure pct00089
DMF(2 ㎖) 중의 3-(4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일)프로피온산(64 ㎎, 0.34 mmol, 1 eq.), Et3N(142 ㎕, 1.02 mmol, 3 eq.), HOBt(46 ㎎, 0.34 mmol, 1 eq.) 용액을 r.t.에서 교반한다. EDC.HCl(78 ㎎, 0.41 mmol, 1.2 eq.)을 가하고, 이어서 1-(3-클로로-4-플루오로페닐)피페라진 디하이드로클로라이드(150 ㎎, 0.52 mmol, 1.52 eq.)를 가하고 반응 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배시키고, DCM으로 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시키고 예비 LCMS에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 383; m/z MW(실측치): 383-385(M+H).
1.2.8.2. 방법 H2: HATU
플라스크를 산(1 eq.), 아민(0.85 내지 1.1 eq.), HATU(0.85 내지 1.1 eq.) 및 DMF(또는 THF)로 충전한다. DIPEA(2 내지 6 eq.)를 가하고 반응 혼합물을 r.t.에서 5h 내지 2일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시키고, EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(무수 Na2SO4, MgSO4 또는 소수성 컬럼상에서), 여과하고 진공하에서 농축시키고 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 또는 예비 LCMS에 의해 정제시켜 예상된 아미드를 제공한다.
Cpd 237(트랜스 이성질체의 혼합물)의 예시적인 합성
Figure pct00090
플라스크를 Int 165(70 ㎎, 0.35 mmol, 1.1 eq.), Int 216(95 ㎎, 0.32 mmol, 1 eq.), HATU(127 ㎎, 0.34 mmol, 1.05 eq.) 및 DMF(3 ㎖)로 충전한다. DIPEA(167 ㎕, 0.96 mmol, 3 eq.)를 가하고 반응 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시키고, EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 소수성 컬럼상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시키고 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 100/0에서 96/4로 용출시키면서)에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 407; m/z MW(실측치): 407-409(M+H).
1.2.8.3. 방법 H3: BOP
플라스크를 산(1 eq.), DMF(또는 DCM), DIPEA 또는 Et3N(2 내지 6 eq.) 및 BOP(0.77 내지 1.1 eq.)로 충전한다. 5-15min 후에, 아민(0.77 내지 1.5 eq.)을 가하고 반응 혼합물을 r.t.에서 5h 내지 2일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc(또는 DCM)와 물 사이에 분배하고, EtOAc(또는 DCM)로 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(무수 Na2SO4, MgSO4 또는 소수성 컬럼상에서), 여과하고 진공하에서 농축시키고 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 또는 예비 LCMS에 의해 정제시켜 예상된 아미드를 제공한다.
Int 034의 예시적인 합성
Figure pct00091
플라스크를 4-사이클로부틸-4-옥소-부티르산(104 ㎎, 0.67 mmol, 1 eq.), DMF(2 ㎖), Et3N(0.4 ㎖, 2.88 mmol, 4.3 eq.) 및 BOP(320 ㎎, 0.72 mmol, 1.1 eq.)로 충전한다. 5-15min 후에, 1-(3-클로로페닐)피페라진(157 ㎎, 0.67 mmol, 1 eq.)을 가하고 반응 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하고, DCM으로 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 진공하에서 농축시키고, 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM/EtOAc 90/10으로 용출시키면서)에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 335; m/z MW(실측치): 335-337(M+H).
1.2.8.4. 방법 H4: CDI
플라스크를 산(1 eq.), 아민(1 eq.) 및 DMF.HOBt(0.8 eq.)로 충전하고, DIPEA(1.5 eq.) 및 PS-CDI(1.25 mmol/g 부하, 1.3 eq.)를 가하고 반응 혼합물을 60 ℃에서 30-60min 동안 극초단파 반응기에서 교반한다. 반응 혼합물을 여과하여 PS-CDI를 제거하고, EtOAc로 세척하고, 여액을 EtOAc 및 염수로 추출한다. 합한 유기층을 진공하에서 농축시키고 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 또는 예비 LCMS에 의해 정제시켜 예상된 아미드를 제공한다.
Int 379의 예시적인 합성
Figure pct00092
플라스크를 Int 164(41 ㎎, 0.23 mmol, 1 eq.), Int 232(60 ㎎, 0.23 mmol, 1 eq.) 및 DMF(5 ㎖)로 충전한다. HOBt(28 ㎎, 0.18 mmol, 0.8 eq.), DIPEA(60 ㎕, 0.34 mmol, 1.5 eq.) 및 PS-CDI(1.25 mmol/g 부하, 237 ㎎, 0.29 mmol, 1.3 eq.)를 가하고 반응 혼합물을 60 ℃에서 30min 동안 극초단파 반응기에서 교반한다. 반응 혼합물을 여과하여 PS-CDI를 제거하고, EtOAc로 세척하고, 여액을 EtOAc 및 염수로 추출한다. 합한 유기층을 진공하에서 농축시키고 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 100/0에서 90/10으로 용출시키면서)에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 468; m/z MW(실측치): 469(M+H).
1.2.8.5. 방법 H5: 무카이야마 시약
플라스크를 산(1 eq.), 아민(1.5 eq.) 및 DMF/DCM으로 충전한다. Et3N(4 eq.) 및 PS-무카이야마 시약(1.17 mmol/g 부하, 2 eq.)을 가하고 반응 혼합물을 r.t.에서 24h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, DCM으로 세척하고 여액을 진공하에서 농축시키고 예비 LCMS에 의해 정제시켜 예상된 아미드를 제공한다.
Cpd 005의 예시적인 합성
Figure pct00093
플라스크를 3-(2,5-디옥소-4-페닐-이미다졸리딘-4-일)프로피온산(77 ㎎, 0.31 mmol, 1 eq.), 1-(4-클로로-페닐)-피페라진 디하이드로클로라이드(126 ㎎, 0.47 mmol, 1.5 eq.) 및 DMF/DCM(1 ㎖/4 ㎖)으로 충전한다. Et3N(169 ㎕, 1.25 mmol, 4 eq.) 및 PS-무카이야마 시약(1.17 mmol/g 부하, 540 m㎎, 0.63 mmol, 2 eq.)을 가하고 반응 혼합물을 r.t.에서 24h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, DCM으로 세척하고 여액을 진공하에서 농축시키고 예비 LCMS에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 427; m/z MW(실측치): 427-429(M+H).
1.2.9. 일반적인 방법 I: 최종 화합물의 작용화
1.2.9.1. 방법 I1: 아세틸화
Figure pct00094
피리딘 중의 아미노 유도체(1 eq.) 용액에 아세트산 무수물(1.02 eq.)을 가한다. 반응 혼합물을 r.t.에서 4h 내지 16h 동안 교반하고, 진공하에서 농축시키고 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 예상된 아세트아미드를 제공한다.
Cpd 223의 예시적인 합성
Figure pct00095
피리딘(2 ㎖) 중의 Cpd 180(150 ㎎, 0.33 mmol, 1 eq.) 용액에 아세트산 무수물(32 ㎕, 0.34 mmol, 1.02 eq.)을 가한다. 반응 혼합물을 r.t.에서 4h 동안 교반하고, 진공하에서 농축시키고, 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 100/0에서 90/10으로 용출시키면서)에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 456; m/z MW(실측치): 456-458(M+H).
1.2.9.2. 방법 I2: NBoc 탈보호
Figure pct00096
혼합물 DCM/MeOH 중의 N-3급-부톡시카보닐 유도체(1 eq.) 용액에 디옥산 중의 4N HCl(10 내지 20 eq.)을 가한다. 반응 혼합물을 r.t.에서 4h 내지 2일 동안 교반하고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 예비 HPLC에 의해 정제하거나 DCM/MeOH에 용해시키고, 염기(MeOH 중의 NH3(7N) 또는 NaHCO3)의 첨가에 의해 중화시키고 SCX 컬럼 또는 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 예상된 아민을 제공한다.
Cpd 241의 예시적인 합성
Figure pct00097
혼합물 DCM/MeOH(1.5 ㎖/1 ㎖) 중의 Cpd 235(39 ㎎, 0.076 mmol, 1 eq.) 용액에 디옥산 중의 4N HCl(0.37 ㎖, 1.51 mmol, 20 eq.)을 가한다. 반응 혼합물을 r.t.에서 16h 동안 교반하고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 DCM/MeOH에 용해시키고, MeOH 중의 NH3(7N, 110 ㎕, 0.75 mmol, 10 eq.)의 첨가에 의해 중화시키고 SCX-2 컬럼(DCM/MeOH/NH3: 8/1/1, 6/3/1 및 0/9/1로 연속적으로 용출시키면서)에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 409; m/z MW(실측치): 410(M+H).
1.2.9.3. 방법 I3: 알킬화
Figure pct00098
DMF 중의 아미노 유도체(1 eq.) 용액에 K2CO3(3 eq.), 이어서 벤질 브로마이드(1 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 r.t.에서 16h 내지 4일 동안 교반하고, 물의 첨가에 의해 급냉시키고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 소수성 컬럼상에서 여과에 의해 건조시키고, 진공하에서 농축시키고 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 예상된 벤질아민을 제공한다.
Cpd 181의 예시적인 합성
Figure pct00099
DMF(2 ㎖) 중의 Cpd 180(200 ㎎, 0.444 mmol, 1 eq.) 용액에 K2CO3(184 ㎎, 1.331 mmol, 3 eq.), 이어서 벤질 브로마이드(76 ㎎, 0.444 mmol, 1 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반하고, 물의 첨가에 의해 급냉시키고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 소수성 컬럼상에서 여과에 의해 건조시키고, 진공하에서 농축시키고 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM/이소프로필 알콜 100/0에서 90/10으로 용출시키면서)에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 504; m/z MW(실측치): 504-506(M+H).
1.2.9.4. 방법 I4: O-탈벤질화
Figure pct00100
아르곤 분위기하에서 무수 THF 또는 MeOH 중의 벤질옥시 유도체(1 eq.) 용액에 Pd(OH)2/C를 가한다. 반응 혼합물을 H2 분위기하에서 r.t.에서 5h 내지 2일 동안 교반하고 이어서 셀퓨어 P65상에서 여과한다. 여액을 진공하에서 농축시키고 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 예상된 알콜을 제공한다.
Cpd 268(트랜스 이성질체의 혼합물)의 예시적인 합성
Figure pct00101
아르곤 분위기하에서 무수 THF(75 ㎖) 중의 Int 062(70 ㎎, 0.15 mmol, 1 eq.) 용액에 Pd(OH)2/C(35 ㎎, 50% w/w)를 가한다. 반응 혼합물을 3 진공/수소 충전 주기에 의해 탈기시키고, H2 분위기하에서 r.t.에서 2일 동안 교반하고 이어서 셀퓨어 P65상에서 여과한다. 여액을 진공하에서 농축시키고 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 100/0에서 95/5로 용출시키면서)에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 392; m/z MW(실측치): 429-431(M+H).
1.2.9.5. 방법 I5: 스즈키 반응에 의한 2-단계 작용화
Figure pct00102
단계 i)
바이알에 브로모 유도체(1 eq.), 비스(피나콜레이토)디보론(1.2 eq.), KOAc(3 eq.) 및 N2로 탈기시킨 디옥산을 부하한다. PdCl2(dppf)(0.05 eq.)을 가하고, 상기 바이알을 밀봉시키고 90 ℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 셀퓨어 P65상에서 여과하고, EtOAc로 세척한다. 여액을 진공하에서 농축시키고 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 예상된 보론산 에스터를 제공한다.
단계 ii)
바이알에 선행 단계에서 수득된 보론산 에스터(1 eq.), 아릴 할라이드(1.1 내지 1.2 eq.), Na2CO3(3 eq.) 및 N2로 탈기시킨 디옥산/수(9/1) 혼합물을 부하한다. PdCl2(dppf)(0.05 내지 0.2 eq.)를 가하고, 상기 바이알을 밀봉하고 90 ℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 셀퓨어 P65상에서 여과하고, EtOAc로 세척한다. 여액을 진공하에서 농축시키고 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피 또는 예비 HPLC에 의해 정제시켜 예상된 화합물을 제공한다.
Cpd 372의 예시적인 합성
Figure pct00103
단계 i) 5-사이클로프로필-5-(3-{(S)-3-메틸-4-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-피페라진-1-일}-3-옥소-프로필)-이미다졸리딘-2,4-디온
바이알에 Cpd 270(90 ㎎, 0.200 mmol, 1 eq.), 비스(피나콜레이토)디보론(61 ㎎, 0.240 mmol, 1.2 eq.), KOAc(59 ㎎, 0.601 mmol, 3 eq.) 및 N2로 탈기시킨 디옥산(2 ㎖)을 부하한다. PdCl2(dppf)(7 ㎎, 0.010 mmol, 0.05 eq.)을 가하고, 상기 바이알을 밀봉시키고 90 ℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 셀퓨어 P65상에서 여과하고, EtOAc로 세척한다. 여액을 진공하에서 농축시키고 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 100/0에서 97/3으로 용출시키면서)에 의해 정제시켜 예상된 보론산 에스터를 제공한다. LCMS: MW(계산치): 496; m/z MW(실측치): 497(M+H).
단계 ii) 5-사이클로프로필-5-{3-[(S)-3-메틸-4-(3-피라진-2-일-페닐)-1-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필}-이미다졸리딘-2,4-디온
바이알에 선행 단계에서 수득된 보론산 에스터(86 ㎎, 0.173 mmol, 1 eq.), 요오도피라진(39 ㎎, 0.191 mmol, 1.1 eq.), Na2CO3(100 ㎎, 0.520 mmol, 3 eq.) 및 N2로 탈기시킨 디옥산/수(2.5 ㎖, 9/1) 혼합물을 부하한다. PdCl2(dppf)(7 ㎎, 0.009 mmol, 0.05 eq.)를 가하고, 상기 바이알을 밀봉하고 90 ℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 셀퓨어 P65상에서 여과하고, EtOAc로 세척한다. 여액을 진공하에서 농축시키고 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 100/0에서 95/5로 용출시키면서)에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 449; m/z MW(실측치): 450(M+H).
1.2.9.6. 방법 I6: 스즈키 반응
Figure pct00104
바이알에 브로모 유도체(1 eq.), 보론산 또는 보론산 에스터(1.3 내지 2 eq.), Na2CO3(3 eq.) 및 N2로 탈기시킨 디옥산/수(9/1) 혼합물을 부하한다. PdCl2(dppf)(0.05 내지 0.2 eq.)를 가하고, 상기 바이알을 밀봉하고 90 ℃에서 3h 내지 20h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(소수성 컬럼 또는 무수 MgSO4 상에서 여과), 진공하에서 농축시키고 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피 또는 예비 HPLC에 의해 정제시켜 예상된 화합물을 제공한다.
Cpd 281의 예시적인 합성
Figure pct00105
바이알에 Cpd 270(100 ㎎, 0.223 mmol, 1 eq.), 피리딘-4-보론산(55 ㎎, 0.445 mmol, 2 eq.), Na2CO3(128 ㎎, 0.668 mmol, 3 eq.) 및 N2로 탈기시킨 디옥산/수(2 ㎖, 9/1) 혼합물을 부하한다. PdCl2(dppf)(36 ㎎, 0.045 mmol, 0.2 eq.)를 가하고, 상기 바이알을 밀봉하고 90 ℃에서 3h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 포화된 NaHCO3 용액, 염수로 세척하고, 소수성 컬럼 상에서 여과에 의해 건조시키고, 진공하에서 농축시키고 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 100/0에서 94/6으로 용출시키면서)에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 448; m/z MW(실측치): 449(M+H).
실시예 2. 본 발명 화합물들의 제조
2.1. 메틸 2-[4-[3-[4-(3,5- 디클로로페닐 )피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일]아세테이트(Cpd 182) 및 2-[4-[3-[4-(3,5- 디클로로 페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-2,5- 디옥소 - 이미다졸리딘 -4-일]아세트산( Cpd 183)
Figure pct00106
바이알을 Cpd 188(1.61 g, 3.2 mmol, 1 eq.), 디옥산(5 ㎖) 및 디옥산 중의 4N HCl(5 ㎖)로 충전한다. 반응물을 80 ℃에서 20h 동안 가열하고, 진공하에서 농축시키고 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM/EtOAc 60/40에서 10/90, 이어서 DCM/MeOH 90/10으로 용출시키면서)에 의해 정제시켜 Cpd 182(LCMS: MW(계산치): 457; m/z MW(실측치): 457-459(M+H)) 및 Cpd 183(LCMS: MW(계산치): 443; m/z MW(실측치): 443-445(M+H))을 제공한다.
2.2. 3급-부틸 2-[4-[3-[4-(3,5- 디클로로페닐 )피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-2,5- 디옥소 - 이미다졸리딘 -4-일]아세테이트( Cpd 188)
Figure pct00107
단계 i) 4-[4-(3,5-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-4-옥소-부티르산
플라스크를 숙신산 무수물(2.38 g, 24 mmol, 1.1 eq.) 및 1-(3,5-디클로로페닐)-피페라진(5 g, 22 mmol, 1 eq.) 및 톨루엔(100 ㎖)으로 충전한다. 반응 혼합물을 밤새 가열 환류시키고, 진공하에서 농축시키고 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 100/0에서 80/20으로 용출시키면서)에 의해 정제시켜 카복실산 유도체를 제공한다.
단계 ii) 6-[4-(3,5-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-3,6-디옥소-헥산산 3급-부틸 에스터
DCM(125 ㎖) 중의 선행 단계에서 수득된 카복실산(7.29 g, 22 mmol, 1 eq.) 용액에 DMAP(0.537 g, 4.4 mmol, 0.2 eq.), EDC.HCl(5.06 g, 26.4 mmol, 1.2 eq.) 및 Et3N(9.2 ㎖, 66 mmol, 3 eq.)을 가한다. 반응 혼합물을 r.t.에서 15min 동안 교반하고 이어서 DCM(25 ㎖) 중의 2,2-디메틸-[1,3]디옥산-4,6-디온(3.8 g, 26.4 mmol, 1.2 eq.) 용액을 가하고 반응 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반한다. DMAP(1 g) 및 EDC.HCl(1.5 g)을 가하고 상기 RM을 40 ℃에서 2h 동안 교반하고, 진공하에서 농축시키고 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 100/0에서 90/10으로 용출시키면서)에 의해 정제시킨다. 잔사를 톨루엔(100 ㎖)에 용해시키고 t-BuOH(5.8 ㎖, 61 mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 4h 동안 가열환류시키고, 진공하에서 농축시키고 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc 70/30에서 30/70으로 용출시키면서)에 의해 정제시켜 예상된 β-케토에스터를 제공한다.
단계 iii) 3급-부틸 2-[4-[3-[4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일]아세테이트
상기 β-케토에스터로부터 출발하여, 예상된 생성물을 방법 F에 따라 수득한다. LCMS: MW(계산치): 499; m/z MW(실측치): 499-501(M+H).
2.3. 2-[4-[3-[4-(3,5- 디클로로페닐 )피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-2,5- 디 옥소-이미다졸리딘-4-일]-N-(2-하이드록시에틸)아세트아미드(Cpd 189)
Figure pct00108
바이알을 Cpd 182(150 ㎎, 0.32 mmol, 1 eq.), 2-아미노-에탄올(193 ㎕, 3.2 mmol, 10 eq.) 및 EtOH(2 ㎖)로 충전한다. 반응 혼합물을 극초단파 반응기에서 160 ℃에서 1h 동안 가열하고, 진공하에서 농축시키고, 예비 LCMS에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 486; m/z MW(실측치): 486-488(M+H).
2.4. 5-[3-[4-(3,5- 디클로로페닐 )피페라진-1-일]-2- 메틸 -3-옥소-프로필]-5-(2-메 틸설포닐에 틸) 이미다졸리딘 -2,4- 디온 ( Cpd 218)
Figure pct00109
0 ℃에서 DCM(2 ㎖) 중의 Cpd 197(40 ㎎, 0.084 mmol, 1 eq.) 용액에 메타-클로로퍼옥시벤조산(32 ㎎, 0.186 mmol, 2.2 eq.)을 가한다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 45min, 이어서 r.t.에서 24h 동안 교반하고, 포화된 NaHCO3 용액으로 급냉시키고, DCM으로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 소수성 컬럼상에서 여과에 의해 건조시키고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 100/0에서 98/2로 용출시키면서)에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 505; m/z MW(실측치): 505-507(M+H).
2.5. (5S)- 사이클로프로필 -5-[3-[(3S)-4-(3,5- 디플루오로페닐 )-3- 메틸 -피페라진-1-일]-3-옥소-프로필] 이미다졸리딘 -2,4- 디온 ( Cpd 255)
Figure pct00110
(S)-히단토인 프로피온산(Int 163, 50 g, 0.24 mol, 1.1 eq.)을 DMF(360 ㎖)에 용해시킨다. 아민 하이드로클로라이드(61 g, 0.21 mol, 1 eq.), DIPEA(148 ㎖, 0.84 mol, 4 eq., 2min에 걸쳐 유리 깔때기를 통해 첨가됨), EDC.HCl(45 g, 0.24 mol, 1.1 eq.) 및 HOBt 하이드레이트(4.95 g, 0.032 mol, 0.15 eq.)를 가하고 반응 혼합물을 r.t.에서 18h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 저온 교반수(1.8 L)에 붓고 45min 동안 교반한다. 약간의 침전물이 형성되며, 블랙 리본을 통해 여과한다. 여액을 EtOAc(2x650 ㎖ 및 300 ㎖)로 추출한다. 합한 유기층을 포화된 수성 NaHCO3(2x800 ㎖ 및 500 ㎖), 염수(2x500 ㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시킨다. 상기 잔사를 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH3 100/0/0 내지 90/5/0.5)에 의해 정제시켜 목적하는 화합물을 제공한다.
키랄 HPLC: ee≥99.4%; 상기 거울상 이성질체 과잉의 측정에 사용되는 조건은 하기와 같다:
- 컬럼: 키랄팩(Chiralpak) IC(250x4.6 ㎜), 5 ㎛, 실온에서
- 이동상: 헵탄/에탄올/DEA(70/30/0.1, v/v/v)
- 1 ㎖/min의 유량
2.7. 5- 사이클로프로필 -5-[3-[(3S)-3- 메틸 -4- 피리다진 -3-일-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필] 이미다졸리딘 -2,4- 디온 ( Cpd 302)
Figure pct00111
EtOH(3.7 ㎖) 및 DMF(0.7 ㎖) 중의 Cpd 285(72 ㎎, 0.177 mmol, 1 eq.) 용액에 Et3N(0.2 ㎖, 1.44 mmol, 8 eq.)을 가하고 반응 혼합물을 40 ℃에서 가열하여 용해도를 증가시킨다. Pd/C 10%(14 ㎎)를 가하고 반응 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반하고 여과한다. 여액을 진공하에서 농축시키고 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 100/0에서 94/6)에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 372; m/z MW(실측치): 373(M+H).
2.8. 5-[3-[(3S)-4-(3,4- 디플루오로페닐 )-3- 메틸 -피페라진-1-일]-2- 메틸 -3-옥소-프로필]-5-(1- 메틸아제티딘 -3-일) 이미다졸리딘 -2,4- 디온 ( Cpd 399)
Figure pct00112
MeCN(1 ㎖) 중의 Cpd 247(55 ㎎, 0.13 mmol, 1.0 eq.) 현탁액에 수 중 포름알데히드 용액(37 중량%, 37 ㎕, 0.51 mmol, 4.0 eq.)을 가하고 혼합물을 r.t.에서 10min 동안 교반한다. 나트륨 시아노보로하이드라이드를 가하고(16 ㎎, 0.25 mmol, 2.0 eq.) 반응 혼합물을 r.t.에서 1h 동안 교반한다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 가하고(53 ㎎, 0.25 mmol, 2.0 eq.) 반응 혼합물을 r.t.에서 2h 동안 교반한다. 수성 NaHCO3 용액(1 ㎖)을 가하고 상기 혼합물을 농축 건조시킨다. 잔사를 KP-NH 유형 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 100/0에서 95/5로 용출시키면서)에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 449; m/z MW(실측치): 450(M+H).
2.9. 2-[4-[3-[4-(4- 클로로 -3- 메틸 -페닐)피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-2,5-디옥소- 이미다졸리딘 -4-일]-N-(2-하이드록시에틸) 아세트아미드 ( Cpd 402)
Figure pct00113
단계 i) (4-{3-[4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필}-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일)-아세트산
플라스크를 Int 116(30 ㎎, 0.06 mmol 1.0 eq.) 및 디옥산 중의 HCl 용액(4.0M, 630 ㎕, 40 mmol, 2.5 eq.)으로 충전한다. 반응 혼합물을 r.t.에서 2h 동안 교반하고 이어서 물로 희석하고 DCM으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시켜 예상된 생성물을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 422; m/z MW(실측치): 423(M+H).
단계 ii)
카복실산(18 ㎎, 0.04 mmol, 1.0 eq.) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(18 ㎎, 0.05 mmol, 1.1 eq.)를 r.t.에서 DMF(0.5 ㎖) 중에서 교반한다. 30min 후에, 에탄올아민(2.6 ㎕, 0.04 mmol, 1.0 eq.)을 가하고; 반응 혼합물을 r.t.에서 2h 동안 교반하고; 이어서 물로 희석하고 DCM으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시키고 예비 HPLC에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 465; m/z MW(실측치): 466(M+H).
2.10. (5S)-5-[3-[4-(o- 톨릴 )피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-페닐- 이미다 졸리딘-2,4- 디온 ( Cpd 027): 키랄 HPLC 에 의한 키랄 분리
Figure pct00114
Cpd 007을 하기 조건을 사용하여 키랄 HPLC에 의해 정제한다:
- 컬럼: 키랄팩 AD 20 ㎛ 250x21.7 ㎜
- 이동상: 100% EtOH
- 유량: 20 ㎖/min
상기 정제는 단일 거울상 이성질체로서 예상된 생성물을 제공한다.
2.11. (5S)-5- 사이클로프로필 -5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3,4- 디플루오로페닐 )-3- 메 틸-피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온(Cpd 212): SFC에 의한 키랄 분리
Figure pct00115
Cpd 191을 하기 조건을 사용하여 SFC에 의해 정제한다:
- 장비: 워터스 타르(Waters Thar) SFC 프렙 100
- 컬럼: 키랄팩 IA(30x250 ㎜), 5 μM
- 이동상: 등용매성 25% iPrOH/DCM(80/20) 및 75% CO2,
- 유량: 100 ㎖/min
Cpd 191을 iPrOH(7 vol) 및 DCM(3 vol)(대략 50 ㎎/㎖)에 용해시키고, 주입 부피는 1500 ㎕이며 이는 주입당 컬럼상 75 ㎎의 부하와 동등하다. 상기 정제는 단일 거울상 이성질체로서 예상된 생성물을 제공한다.
2.12. (5R)-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3- 클로로 -4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸 -피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온(Cpd 265): SFC에 의한 키랄 분리
Cpd 405를 하기 조건을 사용하여 SFC에 의해 정제한다:
- 장비: 워터스 타르 SFC 프렙 100
- 컬럼: 키랄팩 IA(30x250 ㎜), 5 μM
- 이동상: 등용매성 20% iPrOH 및 80% CO2,
- 유량: 100 ㎖/min
Cpd 405를 iPrOH(2 vol) 및 아세토니트릴(1 vol)(대략 4.5 ㎎/㎖)에 용해시키고, 주입 부피는 1500 ㎕이며 이는 주입당 컬럼상 6.75 ㎎의 부하와 동등하다. 상기 정제는 단일 거울상 이성질체로서 예상된 생성물 Cpd 265를 제공한다.
2.13. (S)-5-((S)-3-((S)-4-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-3- 메틸피페라진 -1-일)-2-메틸-3-옥소프로필)-5-(메톡시메틸)이미다졸리딘-2,4-디온(Cpd 331): SFC에 의한 키랄 분리
Cpd 406을 하기 조건을 사용하여 SFC에 의해 정제한다:
- 장비: 워터스 타르 SFC 프렙 100
- 컬럼: 키랄팩 IA(20x250 ㎜), 5 μM
- 이동상: 등용매성 35% EtOH 및 65% CO2,
- 유량: 100 ㎖/min
Cpd 406을 EtOH(70 ㎖)(대략 20 ㎎/㎖)에 용해시키고, 주입 부피는 1500 ㎕이며 이는 주입당 컬럼상 30 ㎎의 부하와 동등하다, 스택의 총수: 49. 상기 정제는 단일 거울상 이성질체로서 예상된 생성물 Cpd 331을 제공한다.
2.14. Int 237의 (S)-3- 메틸 -4-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-피페라진-1-카 복실 산 3급-부틸 에스터-전구체
Figure pct00116
단계 i) (S)-4-시아노-3-메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터
(S)-3-메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(1 g, 4.99 mmol, 1 eq.)를 아세토니트릴(20 ㎖)에 현탁시키고, K2CO3(1.851 g, 13.4 mmol, 2.7 eq.)를 가하고 상기 현탁액을 BrCN(아세토니트릴 중의 5.0M, 1.248 ㎖, 6.24 mmol, 1.25 eq.)의 첨가 전에 10min 동안 교반한다. 반응물을 r.t.에서 3h 동안 교반하고 여과하고; 고체를 EtOAc로 세척하고 여액을 진공하에서 농축시켜 예상된 시아노 유도체를 제공한다. LCMS: MW(계산치): 225; m/z MW(실측치): 226(M+H).
단계 ii) (S)-4-(N-하이드록시카브아미미도일)-3-메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터
EtOH(10 ㎖) 중의 (S)-4-시아노-3-메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(500 ㎎, 2.22 nmol, 1 eq.) 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(261 ㎎, 3.75 mmol, 1.5 eq.) 및 Et3N(869 ㎕, 6.25 mmol, 2.5 eq.)을 가하고 반응 혼합물을 2h 동안 환류시키고 진공하에서 농축시켜 예상된 N-하이드록시 아미딘 유도체를 제공하고 이를 그대로 다음 반응 단계에 사용한다.
단계 iii) (S)-3-메틸-4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터
조 N-하이드록시 아미딘 유도체(2.22 mmol, 1 eq.)를 피리딘(10 ㎖)에 용해시키고 아세틸클로라이드(266 ㎕, 3.75 mmol, 1.5 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 1h 동안 교반하고, 물에 붓고, EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시켜 예상된 생성물(Int 237의 전구체)을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 282; m/z MW(실측치): 283(M+H).
2.15. 4- 사이클로프로필 -1-[4-(3,5- 디클로로페닐 )피페라진-1-일]-2- 하이드록 시-부탄-1,4-디온(Int 053) 및 벤질 2-( 사이클로프로판카보닐 )-4-[4-(3,5- 디클로로 페닐)피페라진-1-일]-3- 에톡시 -4-옥소- 부타노에이트 ( Int 054)
Figure pct00117
단계 i) 3-사이클로프로필-3-옥소-프로피온산 벤질 에스터 및 [4-(3,5-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-옥소-아세트알데히드
플라스크를 멜드럼산(50.3 g, 349 mmol, 1.0 eq.), DCM(300 ㎖) 및 피리딘(90 ㎖, 1.1 mol, 3.2 eq.)으로 충전하고 빙욕에서 냉각시킨다. 생성 용액에 사이클로프로판 카보닐 클로라이드(35.0 ㎖, 386 mmol, 1.1 eq.)를 적가한다. 2h 후에, 상기 저온 욕을 제거한다. 16h 후에, 상기 혼합물을 별도의 깔때기에서 수성 HCl(2N, 700 ㎖) 및 DCM(200 ㎖)과 합하고 교반한다. 유기상을 수집하고 수성 HCl(2N)(500 ㎖), 염수(500 ㎖)로 세척하고, MgSO4 및 활성화된 목탄상에서 건조시킨다. 여과 후에, 휘발성 물질을 회전 증발을 통해 제거한다. 잔사를 환류 응축기가 구비된 환저 플라스크에서 톨루엔(100 ㎖) 및 벤질 알콜(37 ㎖, 356 mmol, 1.02 eq.)과 합하고, 환류하에서 가열한다. 16h 후에, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 휘발성 물질을 회전 증발을 통해 제거하여 조 생성물을 제공한다.
단계 ii) 4-사이클로프로필-1-[4-(3,5-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-2-하이드록시-부탄-1,4-디온 및 2-사이클로프로판카보닐-4-[4-(3,5-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-3-에톡시-4-옥소-부티르산 벤질 에스터
바이알을 Int 149(127 ㎎, 0.44 mmol, 1.0 eq.), 단계 i)로부터의 β-케토 에스터(189 ㎎, 0.90 mmol, 2.0 eq.) 및 DCM(2 ㎖)으로 충전한다. 16h 후에, 휘발성 물질을 회전 증발을 통해 제거한다. 잔사를 환저 플라스크에서 Pd(OH)2/C(20%)(81 ㎎, 0.12 mmol, 0.26 eq.), 에탄올(8 ㎖) 및 사이클로헥센(2.0 ㎖, 20 mmol, 45 eq.)과 합하고, 환류하에서 가열한다. 1h 후에, 상기 혼합물을 프릿화된 깔때기상의 클라셀 플러그를 통해 여과한다. 휘발성 물질을 회전 증발을 통해 제거한다. 잔사를 실리카젤 컬럼상에 충전하고 EtOAc/DCM(1:9)으로 용출시켜 화합물 Int 053을 제공한다.
단계 iv)를 보다 높은 규모 및 농도로 수행하는 경우 부산물 Int 054가 수득된다:
환저 플라스크를 단계 iii)에서 합성된 알데히드(3.72 g, 12.9 mmol, 1.0 eq.), 단계 i)로부터의 β-케토 에스터(7.10 g, 32.5 mmol, 2.5 eq.) 및 DCM(10 ㎖)으로 충전하고, 공기 중에 개방한 채로 둔다. 16h 후에, 휘발성 물질을 회전 증발을 통해 제거하였다. 잔사를 환저 플라스크에서 Pd(OH)2/C(10%)(2.06 g, 1.47 mmol, 0.11 eq), 에탄올(100 ㎖) 및 사이클로헥센(25 ㎖, 250 mmol, 19 eq.)과 합하고, 16h 동안 환류하에서 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시킨다. 상기 혼합물을 필터 페이퍼를 통해 여과하고, 휘발성 물질을 회전 증발을 통해 제거한다. 잔사를 실리카젤 컬럼상에 충전하고 EtOAc/DCM(1/20)으로 용출시켜 Int 054(3.55 g)를 제공한다.
2.16. 4- 사이클로프로필 -1-[4-(3,5- 디클로로페닐 )피페라진-1-일]-2- 메톡시 -부탄-1,4- 디온 ( Int 056)
Figure pct00118
단계 i) 2-사이클로프로판카보닐-4-[4-(3,5-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-3-메톡시-4-옥소-부티르산 벤질 에스터
플라스크를 Int 054(289 ㎎, 0.54 mmol, 1.0 eq.) 및 MeOH(8 ㎖)로 충전하고, 60 ℃에서 가열한다. 16h 후에, 휘발성 물질을 회전 증발을 통해 여액으로부터 제거한다. 잔사를 실리카젤 컬럼상에 충전하고, EtOAc/DCM(1:20)으로 용출시켜 예상된 중간체를 제공한다.
단계 ii) 4-사이클로프로필-1-[4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일]-2-메톡시-부탄-1,4-디온(Int 056)
단계 i)로부터 중간체를 환저 플라스크에서 MeOH(20 ㎖), Pd(OH)2/C(10%)(45 ㎎, 0.032 mmol, 0.10 eq), 및 사이클로헥센(4 ㎖, 39.5 mmol, 120 eq.)과 교반하고, 가열 환류시킨다. 2h 후에, 혼합물을 필터 페이퍼를 통해 여과한다. 휘발성 물질을 회전 증발을 통해 여액으로부터 제거한다. 잔사를 실리카젤 컬럼상에 충전하고, EtOAc/DCM(1:9)으로 용출시켜 Int 056을 제공한다.
2.17. 6-3급- 부톡시 -4,6- 디옥소 - 헥산산 ( Int 129)
Figure pct00119
n-부틸 리튬(헥산 중 1.6M)(25 ㎖, 40 mmol, 2.0 eq.) 용액을 0 ℃에서 무수 THF(17 ㎖) 중의 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔(8.5 ㎖, 41 mmol, 2.04 eq)의 교반된 용액에 가한다. -78 ℃로 냉각시킨 후에, 3급부틸 아세테이트(5.44 ㎖, 40 mmol, 2.0 eq.)를 20min 이내에 상기 용액에 가하고 교반을 45min 동안 계속한다. 생성되는 α-리티오 아세트산 에스터 용액을 30분에 걸쳐 THF(24 ㎖) 중의 숙신산 무수물(2 g, 20 mmol, 1.0 eq.) 용액에 적가한다. 생성 혼합물을 메탄올/드라이아이스 욕에서 3h 동안 교반하며 이러는 동안 온도를 -20 ℃로 증가시킨다.
상기 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 이어서 농축된 HCl(4 ㎖) 및 물(25 ㎖)을 가한다. 유기 용매를 증발시키고, 생성되는 수성 용액을 pH = 2로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 예상된 생성물(추가의 정제 없이 다음 단계에 사용한다)을 제공한다.
2.18. 3급-부틸 2-( 벤질옥시메틸 )-4-옥소- 펜타노에이트 ( Int 137)
Figure pct00120
톨루엔(7 ㎖) 중의 Int 138(530 ㎎, 2.24 mmol, 1 eq.) 용액에 N,N-디메틸폼아미드 디-3급-부틸 아세탈(2.69 ㎖, 11.2 mmol, 5 eq.)을 가한다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 4.5h 동안 100 ℃에서 가열하고, 0 ℃에서 포화된 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 급냉시키고, EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 포화된 NaHCO3 용액, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시키고 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 100/0에서 60/40)에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 292; m/z MW(실측치): 315(M+Na).
2.19. (S)-4-(3,5- 디플루오로 -페닐)-3- 메틸 -피페라진-1- 카복실산 3급-부틸 에스터( Int 110)
Figure pct00121
γ-케토에스터 4-사이클로프로필-4-옥소-부티르산 3급-부틸 에스터(120 g, 605 mmol, 1 eq.), (NH4)2CO3(494 g, 5.15 mol, 8.5 eq.), NaCN(60 g, 1.45 mol, 2.4 eq.), H2O(600 ㎖) 및 에탄올(600 ㎖)의 혼합물을 밀봉된 반응기에서 60 ℃에서 18h 동안 가열한다. 반응 혼합물을 EtOAc(900 ㎖) 및 물(900 ㎖)의 혼합물에 붓고, 수성층을 EtOAc(3x600 ㎖)로 추가로 추출한다. 유기층을 단지 약 100 ㎖의 EtOAc만이 남을 때까지 농축시키고, 석유 에테르 500 ㎖을 적가하여 예상된 히단토인 유도체 Int 110을 제공한다.
2.20. 3급-부틸 N-[6-[4-(3,5- 디클로로페닐 )피페라진-1-일]-5- 메틸 -3,6- 디옥 소- 헥실 ] 카바메이트 ( Int 150)
Figure pct00122
단계 i) 6-아미노-1-[4-(3,5-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-2-메틸-헥산-1,4-디온
에탄올(27 ㎖) 중의 Int 021(341 ㎎, 0.68 mmol, 1.0 eq.) 용액에 메탈아민(수중 40%)(845 ㎕)을 가한다. 이어서 실온에서 밤새 교반을 계속한다. 이어서 유기 용매를 감압하에서 제거하고, 수성 잔사를 물 및 K2CO3(10%)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 수회 추출한다. 합한 유기층을 건조시키기 전에 물 및 염수로 세척하고, 여과하고 감압하에서 농축시켜 조 화합물을 제공하고 이를 다음 단계에 바로 사용한다.
단계 ii) 3급-부틸 N-[6-[4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일]-5-메틸-3,6-디옥소-헥실]카바메이트(Int 150)
단계 i)로부터의 조 물질을 THF/MeOH(1/1)(14 ㎖) 중에서 교반한다. 디-3급-부틸 디카보네이트(445 ㎎, 2.04 mmol, 3 eq)를 가하고 혼합물을 환류하에서 18h 동안 교반한다. 유기 용매를 제거하고, 조 물질을 플래시 크로마토그래피(DCM/Et2O 100/0에서 0/100 및 이어서 DCM/MeOH 100/0에서 90/10)에 의해 정제시켜 예상된 중간체를 제공한다. LCMS: MW(계산치): 472; m/z MW(실측치): 472-474-476(M+H).
2.21. 3급-부틸 2- 메틸 -4-옥소- 부타노에이트 ( Int 153)
Figure pct00123
3목 플라스크를 DCM 중의 알켄 Int 148(6.3 g, 37 mmol, 1 eq.) 및 수단 III(촉매) 용액으로 충전하고 -78 ℃에서 냉각시킨다. O3를 색상이 짙은 청색으로 될 때까지 상기 반응 혼합물을 통해 발포시킨다. 반응 혼합물을 N2로 30min 동안 퍼징하고, Me2S를 가하고 반응 혼합물을 r.t.로 밤새 가온시킨다. 반응 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 100/0에서 80/20)에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다.
2.22. 2- 메톡시 -4- 메틸 - 펜트 -4- 에노산 ( Int 154)
Figure pct00124
단계 i) 메톡시-아세트산 2-메틸-알릴 에스터
0 ℃에서 피리딘(100 ㎖) 중의 메톡시-아세트산(15.54 g, 173 mmol, 1.1 eq.) 및 2-메틸-프로프-2-엔-1-올(14.5 ㎖, 172 mmol, 1 eq.) 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(33.08 g, 173 mmol, 1 eq.)를 가한다. 1h 후에, 상기 저온 욕을 제거하고 반응 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고 EtOAc와 합하고 포화된 NaHCO3 용액을 가한다. 유기층을 수집하고, 1N HCl의 용액, 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시켜 예상된 에스터를 제공하고 이를 그대로 다음 단계에 사용한다. LCMS: MW(계산치): 144; m/z MW(실측치): 145(M+H); 167(M+Na).
단계 ii) 2-메톡시-4-메틸-펜트-4-에노산(Int 154)
무수 Et2O(10 ㎖) 중의 에스터(1 g, 6.94 mmol, 1 eq.) 용액에 Et3N(1 ㎖, 7.17 mmol, 1.03 eq.) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(1.3 ㎖, 7.18 mmol, 1.03 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반하고, 수(20 ㎖) 중의 K2CO3(5.45 g, 39.4 mmol, 5.68 eq.) 용액을 가한다. 30min 후에, 반응 혼합물을 Et2O와 합하고, 수성층을 수집하고, 빙욕에서 냉각시키고, pH를 H3PO4(85%)로 pH=2로 조절한다. 상기 용액을 NaCl로 포화시키고 Et2O로 추출한다. 합한 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시켜 예상된 생성물을 제공하고 이를 다음 단계에 그대로 사용한다. LCMS: MW(계산치): 144; m/z MW(실측치): 143(M-H).
2.23. 3-(4- 사이클로프로필 -2,5- 디옥소 - 이미다졸리딘 -4-일)프로판산( Int 162) 및 3-[(4S)-4- 사이클로프로필 -2,5- 디옥소 - 이미다졸리딘 -4-일]프로판산( Int 163)
Figure pct00125
단계 i) 3-(4-사이클로프로필-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일)프로판산(Int 162)
플라스크를 디옥산(100 ㎖) 중의 히단토인(200 g, 746 mmol, 1 eq.) 용액으로 충전하고 빙욕에서 냉각시키고, 디옥산(1 L) 중의 6N HCl을 서서히 가한다. 반응 혼합물을 r.t.에서 4h 동안 교반하고 진공하에서 농축시킨다. 생성 고체를 240 ㎖의 아세토니트릴에 현탁시키고, 이어서 환류하에서 1h 동안 교반하고, 교반하에서 r.t.로 냉각시킨다. 생성 고체를 여과에 의해 분리시키고, 아세토니트릴(2x30 ㎖)로 2회 세척하고, 최종적으로 45 ℃에서 진공하에서 건조시켜 예상된 카복실산을 제공한다.
단계 ii) 3-[(4S)-4-사이클로프로필-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일]프로판산(Int 163)
라세믹 히단토인 프로피온산을 SFC에 의해 분리시켜 빨리 용출되는 이성질체((R)-거울상 이성질체) 및 느리게 용출되는 이성질체((S)-거울상 이성질체)를 제공한다.
정제를 2 단계로 수행한다.
첫 번째 분리 조건: 예비 SFC, 컬럼: 키랄팩 AD-10 ㎛, 300x50 ㎜I.D., 이동상: CO2의 경우 A 및 에탄올의 경우 B, 구배: B 45%, 유량: 200 ㎖/min, 역압: 100 bar, 컬럼 온도: 38 ℃, 파장: 220 ㎚, 주기시간: ∼10.0 min. 화합물을 메탄올에 ∼120 ㎎/㎖로 용해시키고, 상기 컬럼상에 부하한다(16 ㎖/주입). 분리 후에, 분획들을 회전 증발기를 통해 건조시켜 목적하는 이성질체를 획득한다.
두 번째 분리 조건: 예비 HPLC, 컬럼: C18, 250x50 ㎜I.D., 이동상: H2O의 경우 A 및 아세토니트릴의 경우 B, 구배: B 15min 동안 5%-20% 선형, 유량: 80 ㎖/min, 파장: 220 ㎚. 화합물을 메탄올(∼100 ㎎/㎖)에 용해시키고, 상기 컬럼상에 부하한다(10 ㎖/주입). 분리 후에, 분획들을 회전 증발기를 통해 농축시키고 남은 수성 층을 동결건조시킨다.
2.24. 4- 사이클로프로필 -2- 메틸 -4-옥소-부탄산( Int 155)
Figure pct00126
단계 i) 3-사이클로프로필-3-옥소-프로피온산 에틸 에스터
0 ℃에서 DCM(500 ㎖) 및 피리딘(90 ㎖, 1.11 mol, 3.2 eq.) 중의 멜드럼산(2,2-디메틸-[1,3]디옥산-4,6-디온, 50.10 g, 0.347 mol, 1 eq.) 용액에 사이클로프로판카보닐 클로라이드(35 ㎖, 0.386 mol, 1.1 eq.)를 적가한다. 2h 후에, 저온 욕을 제거하고 반응 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반하고 2N HCl 용액과 합한다. 유기층을 수집하고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 활성화된 목탄상에서 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 상기 잔사를 에탄올(300 ㎖)에 용해시키고 환류하에서 밤새 교반하고 진공하에서 농축시키고 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 80/20)에 의해 정제시켜 예상된 β-케토에스터를 제공한다. LCMS: MW(계산치): 156; m/z MW(실측치): 157(M+H); 179(M+Na).
단계 ii) 2-사이클로프로판카보닐-3-메틸-숙신산 4-3급-부틸 에스터 1-에틸 에스터
MEK(200 ㎖) 중의 β-케토에스터(16.09 g, 0.103 mol, 1 eq.) 용액에 K2CO3(28.56 g, 0.207 mol, 2 eq.), NaI(1.65 g, 0.011 mol, 0.1 eq.) 및 2-브로모-프로피온산 3급-부틸 에스터(18 ㎖, 0.108 mol, 1.04 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 40h 동안 환류하에서 가열하고 r.t.으로 냉각시킨다. 물을 가하고, 반응 혼합물을 pH 8로 산성화하고 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시켜 예상된 γ-케토에스터를 제공하고 이를 다음 단계에 그대로 사용한다. LCMS: MW(계산치): 284; m/z MW(실측치): 307(M+Na).
단계 iii) 4-사이클로프로필-2-메틸-4-옥소-부탄산(Int 155)
EtOH(100 ㎖) 중의 γ-케토에스터(29.2 g, 0.103 mol, 1 eq.) 용액에 수(100 ㎖) 중 NaOH(12.6 g, 0.315 mol, 3 eq.) 용액을 가한다. 반응 혼합물을 16h 동안 환류하에서 가열하고, r.t.으로 냉각시키고 물(500 ㎖)로 희석하고 빙욕에서 냉각시킨다. 여기에 H3PO4(85%, 4 ㎖, 0.059 mol) 및 농 HCl(24 ㎖, 0.288 mol)을 적가하고, 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 r.t.에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고 수(50 ㎖) 중 NaOH(17 g, 0.425 mol) 용액을 가하여 pH를 8로 조절한다. 상기 용액을 DCM과 합하고, 수성층을 수집하고, 빙욕에서 냉각시키고 pH를 농 HCl로 pH=2로 조절한다. 상기 용액을 NaCl로 포화시키고 DCM으로 추출한다. 합한 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 예상된 생성물을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 156; m/z MW(실측치): 157(M+H); 179(M+Na).
2.25. 3-[(4R)-4- 메틸 -2,5- 디옥소 - 이미다졸리딘 -4-일]프로판산( Int 172)
Figure pct00127
라세미 3-(4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일)프로피온산(805 g)을 SFC에 의해 분리시켜 384 g의 보다 빨리 용출되는 이성질체 및 388 g의 보다 느리게 용출되는 이성질체를 제공한다. 분리 조건: 장비: 타르350 예비 SFC, 컬럼: 키랄팩 AD-10 ㎛, 300x50 ㎜I.D., 이동상: CO2의 경우 A 및 iPrOH의 경우 B(0.1% TFA), 구배: B 25%, 유량: 220 ㎖/min, 역압: 100bar, 컬럼 온도: 38 ℃, 파장: 210 ㎚, 주기시간: ∼3.8min, 샘플 제조: 화합물을 메탄올에 ∼80 ㎎/㎖로 용해시킨다, 주입: 1.0 ㎖/주입, 후처리: 분리 후에, 분획을 욕 온도 40 ℃에서 회전 증발기를 통해 건조시켜 목적하는 이성질체를 수득한다.
2.26. 5-(3급- 부톡시카보닐아미노 )-4-옥소- 펜탄산 ( Int 173)
Figure pct00128
단계 i) 5-아미노-4-옥소-펜탄산 메틸 에스터
0 ℃에서 MeOH(3 ㎖) 중의 5-아미노-4-옥소-펜탄산 하이드로클로라이드(0.5 g, 2.98 mmol, 1 eq.) 용액에 염화 티오닐(0.7 ㎖, 8.95 mmol, 3 eq.)을 가한다. 반응 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반하고 진공하에서 농축시켜 예상된 메틸 에스터(하이드로클로라이드 염)를 제공하고 이를 다음 단계에 그대로 사용한다.
단계 ii) 5-3급-부톡시카보닐아미노-4-옥소-펜탄산 메틸 에스터
0 ℃에서 무수 DMF(5 ㎖) 중의 메틸 에스터(0.54 g, 2.98 mmol, 1 eq.) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(1.3 g, 5.97 mmol, 2 eq.) 용액에 Et3N(0.8 ㎖, 5.97 mmol, 2 eq.)을 가한다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2h 동안, 이어서 r.t.에서 밤새 교반하고, 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 물에 용해시키고, EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 소수성 컬럼상에서 여과에 의해 건조시키고 진공하에서 농축시켜 예상된 NBoc 유도체를 제공한다.
단계 iii) 5-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-옥소-펜탄산(Int 173)
THF(4 ㎖) 중의 메틸 에스터(0.495 g, 2.02 mmol, 1 eq.) 용액에 1M LiOH(4 ㎖, 4 mmol, 2 eq.) 용액을 가한다. 반응 혼합물을 r.t.에서 3h 동안 교반하고, pH 5로 중화시키고, 진공하에서 농축시켜(톨루엔 공비증류) 예상된 생성물을 제공하고 이를 다음 단계에 그대로 사용한다.
2.27. 5- 메톡시 -4-옥소- 펜탄산 ( Int 177)
Figure pct00129
단계 i) 5-메톡시-4-옥소-펜탄산 메틸 에스터
N2 분위기하에서 0 ℃에서 DCM(200 ㎖) 중의 요오도실벤젠(4.75 g, 21.6 mmol, 1.5 eq.) 용액에 펜트-4-이노산(1.41 g, 14.4 mmol, 1 eq.)을 조금씩 나누어 가한다. BF3.OEt(3.65 ㎖, 28.8 mmol, 2 eq.)를 적가하고 반응 혼합물을 r.t.에서 30min 동안 교반한다. 생성되는 침전물을 여과에 의해 분리시키고, N2 하에서 건조시킨다. MeOH(100 ㎖)를 가하고, 반응 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반하고, 진공하에서 농축시키고 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc 700/30 내지 400/60)에 의해 정제시켜 예상된 메톡시 메틸 에스터 유도체를 제공하고 이를 다음 단계에 그대로 사용한다.
단계 ii) 5-메톡시-4-옥소-펜탄산(Int 177)
THF(6.6 ㎖), 수(4.4 ㎖) 및 MeOH(11 ㎖) 중의 메틸 에스터(500 ㎎, 3.1 mmol, 1 eq.) 및 NaOH(625 ㎎, 15 mmol, 5 eq.) 용액을 r.t.에서 2h 동안 교반한다. 이어서 pH를 농 HCl로 3.3으로 조절한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시켜 예상된 생성물을 제공하고 이를 다음 단계에 그대로 사용한다.
2.28. 5-(2- 메톡시에톡시 )-2- 메틸 -4-옥소- 펜탄산 ( Int 185)
Figure pct00130
단계 i) 4-(2-메톡시-에톡시)-3-옥소-부티르산 에틸 에스터
무수 THF(200 ㎖) 중의 모노에틸 말론산(5.9 ㎖, 50 mmol, 1.25 eq.) 용액에 마그네슘 에톡사이드(2.86 g, 25 mmol, 0.625 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 1.5h 동안 교반하고 진공하에서 농축시킨다. 또 다른 플라스크에, CDI(7.13 g, 44 mmol, 1.1 eq.)를 THF(200 ㎖) 중의 (2-메톡시-에톡시)-아세트산(4.6 ㎖, 40 mmol, 1 eq.) 용액에 가한다. r.t.에서 4h 후에, 상기 반응 혼합물을 상기 제조된 마그네슘염에 가한다. 상기 새로운 혼합물을 4h 동안 환류하에서 가열하고, r.t.에서 2일 동안 교반하고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 물 및 EtOAc에 용해시키고, 0.5N HCl 용액을 가하고, 유기층을 수집하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 100/0 내지 50/50)에 의해 정제시켜 예상된 β-케토에스터를 제공한다. LCMS: MW(계산치): 204; m/z MW(실측치): 205(M+H); 227(M+Na).
단계 ii) 2-[2-(2-메톡시-에톡시)-아세틸]-3-메틸-숙신산 4-3급-부틸 에스터 1-에틸 에스터
MEK(60 ㎖) 중의 β-케토에스터(3 g, 14.7 mmol, 1 eq.) 용액에 K2CO3(4.1 g, 29.5 mmol, 2 eq.), KI(0.32 g, 1.5 mmol, 0.1 eq.) 및 2-브로모-프로피온산 3급-부틸 에스터(2.4 ㎖, 14.7 mmol, 1 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 밤새 환류하에서 가열하고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 물 및 EtOAc에 용해시키고, EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시키고 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 100/0에서 0/100)에 의해 정제시켜 예상된 γ-케토에스터를 제공한다. LCMS: MW(계산치): 332; m/z MW(실측치): 333(M+H), 355(M+Na).
단계 iii)
EtOH(1.5 ㎖) 중의 γ-케토에스터(332 ㎎, 1 mmol, 1 eq.) 용액에 2N NaOH(1.5 ㎖) 용액을 가한다. 반응 혼합물을 환류하에서 16h 동안 가열하고, r.t.으로 냉각시키고, 물(2 ㎖)로 희석하고 빙욕에서 냉각시킨다. 여기에 H3PO4(85%, 16 ㎕) 및 농 HCl(180 ㎕)을 적가하고, 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 r.t.에서 30min 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고 2N NaOH 용액을 가하여 pH를 8로 조절한다. 상기 용액을 DCM과 합하고, 수성층을 수집하고, 빙욕에서 냉각시키고 pH를 농 HCl로 pH=2로 조절한다. 상기 용액을 NaCl로 포화시키고, DCM으로 추출한다. 합한 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시켜 예상된 생성물을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 248; m/z MW(실측치): 249(M+H); 271(M+Na).
2.29. 4-[4-(2- 디메틸아미노에틸옥시 ) 페닐 ]-4-옥소-부탄산( Int 189)
Figure pct00131
단계 i)
DMA(20 ㎖) 중의 4-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-부티르산(1 g, 5.1 mmol, 1 eq.) 용액에 2-디메틸아미노-에탄올(1.02 ㎖, 10.2 mmol, 2 eq.) 및 KOH(1.43 g, 25.5 mmol, 5 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 1h 동안 가열하고, 2-디메틸아미노-에탄올(1.02 ㎖, 2 eq.)을 가하고, 가열을 2h 동안 수행하고, 2-디메틸아미노-에탄올(4.08 ㎖, 8 eq.)을 가하고, 가열을 3h 동안 수행한다. 2N HCl 용액을 가하고 반응 혼합물을 EtOAc 및 n-BuOH로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 MeOH에 용해시키고 침전물을 여과한다. 침전물의 분석은 메틸 에스터 및 n-부틸 에스터로 오염된 예상된 카복실산의 혼합물을 나타낸다. 상기 혼합물을 다음 단계에 그대로 사용한다. LCMS: MW(계산치): 265(R=H); 279(R=Me); 321(R=n-Bu); m/z MW(실측치): 266(M+H, R=H), 280(M+H, R=Me), 322(M+H, R=n-Bu).
단계 ii)
MeOH(100 ㎖) 중의 카복실산, 메틸 에스터 및 n-부틸 에스터의 상기 혼합물 용액에 농 HCl(4 ㎖)을 가한다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 밤새 가열하고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 포화된 NaHCO3 용액으로 용해시키고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 100/0에서 80/20)에 의해 정제시켜 예상된 메틸 에스터 유도체를 제공한다. LCMS: MW(계산치): 279; m/z MW(실측치): 280(M+H).
단계 iii)
MeOH(16 ㎖) 중의 메틸 에스터(535 ㎎, 1.92 mmol, 1 eq.) 용액에 2N NaOH(1.15 ㎖, 2.3 mmol, 1.2 eq.) 용액을 가한다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 2h 동안 가열하고 진공하에서 농축시켜 예상된 생성물을 제공하고 이를 다음 단계에 그대로 사용한다. LCMS: MW(계산치): 265; m/z MW(실측치): 266(M+H).
2.30. 6-(3급- 부톡시카보닐아미노 )-2- 메틸 -4-옥소- 헥산산 ( Int 191)
Figure pct00132
단계 i) 5-3급-부톡시카보닐아미노-3-옥소-펜탄산 에틸 에스터
N2 분위기하에서 0 ℃에서 DCM(30 ㎖) 중의 3-3급-부톡시카보닐아미노-프로피온산(1 g, 5.29 mmol, 1 eq.) 용액에 DMAP(969 ㎎, 7.93 mmol, 1.5 eq.) 및 2,2-디메틸-[1,3]디옥산-4,6-디온(838 ㎎, 5.81 mmol, 1.1 eq.) 및 최종적으로 EDC.HCl(1.22 g, 6.34 mmol, 1.2 eq.)을 조금씩 나누어 가한다. 반응 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반하고, DCM으로 희석하고 5% KHSO4 용액, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 상기 잔사를 무수 에탄올(20 ㎖)에 용해시키고 반응 혼합물을 밤새 환류하에서 교반하고, 진공하에서 농축시키고 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM/EtOAc 100/0에서 50/50으로 용출시키면서)에 의해 정제시켜 예상된 β-케토에스터를 제공한다. LCMS: MW(계산치): 259; m/z MW(실측치): 282(M+Na).
단계 ii) 2-(3-3급-부톡시카보닐아미노-프로피오닐)-3-메틸-숙신산 4-3급-부틸 에스터 1-에틸 에스터
MEK 중의 β-케토에스터(919 ㎎, 3.54 mmol, 1 eq.) 용액에 K2CO3(980 ㎎, 7.09 mmol, 2 eq.), NaI(53 ㎎, 0.35 mmol, 0.1 eq.) 및 2-브로모-프로피온산 3급-부틸 에스터(588 ㎕, 3.54 mmol, 1 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 95 ℃에서 24h 동안 교반하고 r.t.으로 냉각시킨다. 물을 가하고, 반응 혼합물을 pH 8로 산성화하고 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(헵탄/EtoAc 100/0에서 80/20으로 용출시키면서)에 의해 정제시켜 예상된 γ-케토에스터를 제공한다. LCMS: MW(계산치): 387; m/z MW(실측치): 388(M+H).
단계 iii) 6-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-메틸-4-옥소-헥산산(Int 191)
EtOH(4.7 ㎖) 중의 γ-케토에스터(1.2 g, 3.1 mmol, 1 eq.) 용액에 2N NaOH(4.65 ㎖, 9.29 mmol, 3 eq.) 용액을 가한다. 반응 혼합물을 16h 동안 환류하에서 가열하고, r.t.으로 냉각시키고, 물(500 ㎖)로 희석하고 빙욕에서 냉각시킨다. 여기에 H3PO4(85%, 48 ㎕) 및 농 HCl(3.4 ㎖)을 적가하고, 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 r.t.에서 2일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 2N NaOH 용액을 가하여 pH를 8로 조절한다. 상기 용액을 DCM과 합하고, 수성층을 수집하고, 빙욕에서 냉각시키고 pH를 2N HCl로 pH=3-4로 조절한다. 상기 용액을 DCM으로 추출한다. 합한 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시켜 예상된 생성물을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 259; m/z MW(실측치): 260(M+H).
2.31. 3- 메틸 -5-[(2S)-2- 메틸피페라진 -1-일]-1,2,4- 옥사디아졸 ( Int 238)
Figure pct00133
단계 i) (S)-4-시아노-3-메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터
2.13, 단계 i)과 동일함
단계 ii) 3-메틸-5-[(2S)-2-메틸피페라진-1-일]-1,2,4-옥사디아졸(Int 238)
아르곤하에서 THF(10 ㎖) 및 EtOAc(10 ㎖) 중의 (S)-4-시아노-3-메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(617 ㎎, 2.74 mmol, 1 eq.) 및 N-하이드록시-아세트아미딘(304 ㎎, 4.11 mmol, 1.5 eq.) 용액에 ZnCl2(Et2O 중의 1M, 6.85 ㎖, 6.85 mmol, 2.5 eq.)를 서서히 가하고 반응 혼합물을 r.t.에서 3h 동안 교반하고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 에탄올(20 ㎖)에 용해시키고 농 HCl을 가한다(2.5 ㎖). 생성 용액을 100 ℃에서 4h 동안 교반하고, 냉각시키고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 물에 용해시키고 pH를 2M NaOH로 12로 조절한다. 백색 침전물을 여과하고 수 여액을 DCM 중의 10% MeOH로 추출한다. 합한 유기층을 진공하에서 증발시켜 예상된 생성물을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 182; m/z MW(실측치): 183(M+H).
2.32. 5- 브로모 -2- 클로로 -N,N-디메틸-아닐린( Int 285)
Figure pct00134
1-브로모-4-클로로-3-플루오로-벤젠(367 ㎕, 3.0 mmol, 1.0 eq.), 디메틸아민 하이드로클로라이드(489 ㎎, 6.0 mmol, 2.0 eq.) 및 DIPEA(1.6 ㎖, 9.0 mmol, 3.0 eq.)를 115 ℃에서 18h, 이어서 125 ℃에서 2일 동안 밀봉된 극초단파 바이알에서 DMA(5 ㎖)에서 가열한다. 디메틸아민 하이드로클로라이드(400 ㎎, 4.9 mmol, 1.6 eq.)를 반응 혼합물에 가하고 상기 바이알을 130 ℃에서 2일 동안 가열한다. 이어서 반응 혼합물을 물 및 염수에 붓는다. 수성층을 EtOAc로 3회 추출한다. 합한 유기상을 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 NaSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시키고 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 233; m/z MW(실측치): 234-236(M+H).
2.33. N-(5- 브로모 -2- 클로로 - 페닐 )-N- 메틸 - 아세트아미드 ( Int 286)
Figure pct00135
단계 i) N-(5-브로모-2-클로로-페닐)-아세트아미드
DCM(30 ㎖) 중의 3-브로모-6-클로로아닐린(2.0 g, 9.7 mmol, 1.0 eq.) 용액에 아세트산 무수물(1.1 ㎖, 11.6 mmol, 1.2 eq.)을 가한다. 반응 혼합물을 r.t.에서 22h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물 및 포화된 NaHCO3 용액으로 연속 세척한다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 조 잔사를 DCM 중에서 교반하고 Et2O를 가한다. 생성 현탁액을 여과하고 고체를 흡입하에서 건조시켜 예상된 아세트아미드를 제공한다. LCMS: MW(계산치): 247; m/z MW(실측치): 248-250(M+H).
단계 ii) N-(5-브로모-2-클로로-페닐)-N-메틸-아세트아미드(Int 286)
DMF(17 ㎖) 중의 3-브로모-6-클로로아세트아닐리드(1.53 g, 6.2 mmol, 1.0 eq.) 용액에 질소 분위기하에서 수소화 나트륨(322 ㎎, 8.1 mmol, 1.3 eq.)을 가한다. r.t.에서 10min 교반 후에, 메틸 요오다이드(502 ㎕, 8.1 mmol, 1.3 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에서 r.t.에서 18h 동안 교반한다. 혼합물을 물 및 염수에 붓고 EtOAc로 3회 추출한다. 합한 유기상을 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시키고 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 261; m/z MW(실측치): 262-264(M+H).
2.34. 1- 브로모 -3- 클로로 -5- 플루오로 -2- 메틸 -벤젠( Int 287)
Figure pct00136
황산(0.9 ㎖) 및 NBS(1.0 g, 6.0 mmol, 1.2 eq.)를 TFA(3 ㎖) 중의 2-클로로-4-플루오로톨루엔(604 ㎕, 5.0 mmol, 1.0 eq.) 용액에 가한다. 반응 혼합물을 r.t.에서 18h 동안 교반한다. 반응물을 0 ℃에서 염수로 급냉시키고, 이어서 DCM으로 2회 추출한다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시키고 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 혼합물로서 예상된 생성물을 제공하고, 이를 다음 단계에 그대로 사용한다.
2.35. 4-사이클로 프로필-4-옥소-부티르산 3급-부틸 에스터( Int 290)
Figure pct00137
THF(2.5 L) 중의 LDA(3.0 L, 5.98 mol, 1.17 eq.) 용액을 -78 ℃로 냉각시킨다. THF(0.5 L) 중의 1-사이클로프로필에탄온(460 g, 5.11 mol, 1 eq.) 용액을 적가하고, 이어서 -20 ℃로 가온하고 30min 동안 교반한다. 반응 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고, THF(0.5 L) 중의 3급-부틸 브로모아세테이트(997 g, 5.11 mol, 1 eq.)를 서서히 가한다. 반응물을 0 ℃에서 밤새 교반하고, 포화된 수성 NH4Cl(3.3 L)로 급냉시키고, EtOAc(0.5L x 3)로 추출하고, 물(0.5 L x 2), 포화된 수성 NH4Cl(1 L) 및 염수(1 L)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨다. 감압(5 mbar, 95 ℃)하에서 증류에 의해 정제시켜 예상된 γ-케토에스터를 제공한다.
2.36. 5- 사이클로프로필 -5-[3-[(3S)-3- 메틸 -4- 피리다진 -3-일-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필] 이미다졸리딘 -2,4- 디온 ( Cpd 302)
Figure pct00138
EtOH(1.7 ㎖) 및 DMF(0.7 ㎖) 중의 Cpd 285(72 ㎎, 0.177 mmol, 1.0 eq.) 현탁액에 Et3N(0.2 ㎖, 1.44 mmol, 8 eq.)을 가한다. 혼합물을 40-50 ℃에서 가열하고 Pd/C(14 ㎎)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반한다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 진공하에서 증발시킨다. 조 잔사를 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다.
2.37. Int 317
Figure pct00139
단계 i)
바이알을 1,6-디옥사스피로[4.4]노난-2,7-디온(47.4 ㎎, 0.30 mmol, 1 eq.), Int 313(79 ㎎, 0.29 mmol, 0.95 eq.), 무수 디옥산(2 ㎖), 및 트리에틸아민(0.2 ㎖, 1.4 mmol, 4.7 eq.)으로 충전한다. 16h 후에, 혼합물을 분리 깔때기에서 DCM(100 ㎖) 및 수성 H3PO4/NaH2PO4(1M, 100 ㎖)와 합한다. 유기상을 수집하고, 염수(100 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨다. 여과 후에, 휘발성 물질을 회전 증발을 통해 제거하여 예상된 생성물을 제공하고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용한다.
단계 ii)
압력 용기를 단계 i)에서 합성된 산(0.92 mol), DCM(10 ㎖)으로 충전하고 NaCl/빙욕(-20 ℃)에서 냉각시킨다. 이소부텐(3.06 g, 54.5 mmol, 59 eq.)을 저온 용액으로 응축시키고, 농축된 H2SO4(0.1 ㎖, 1.8 mmol, 2.0 eq.)를 가한다. 상기 용기를 용봉하고, 이어서 저온 욕을 제거한다. 16h 후에, 상기 용기를 NaCl/빙욕(-20 ℃)에서 냉각시키고 개방한다. Et3N(1.0 ㎖, 7.2 mmol, 7.8 eq)을 가하고 저온 욕을 제거한다. 일단 모든 휘발성 물질이 증발되었으면, 혼합물을 분리 깔때기에서 H2O(100 ㎖) 및 DCM(100 ㎖)과 합하고, 교반한다. 유기상을 수집하고, 염수(100 ㎖)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨다. 여과 후에, 휘발성 물질을 회전 증발을 통해 상기 여액으로부터 제거한다. 잔사를 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(EtOAc/DCM 1:4)에 의해 정제시켜 예상된 화합물 Int 317을 제공한다.
2.38. Int 318
Figure pct00140
단계 i)
나트륨 테트라보로하이드라이드(345 ㎎, 9.1 mmol, 2.0 eq.)를 EtOH(12.5 ㎖) 중의 5-브로모-2-클로로-벤즈알데히드(1.0 g, 4.6 mmol, 1.0 eq.) 용액에 조금씩 나누어 가한다. 반응 혼합물을 r.t.에서 40min 동안 교반한다. 물 및 EtOAc를 가하고 반응 혼합물을 EtOAc로 3회 추출한다. 유기상을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시켜 예상된 중간체를 제공한다.
단계 ii)
디에틸아미노황 트리플루오라이드(393 ㎕, 2.7 mmol, 2.0 eq.)를 0 ℃에서 DCM(2 ㎖) 중의 5-브로모-2-클로로벤질 알콜(200 ㎎, 1.4 mmol, 1.0 eq.) 용액에 서서히 가한다. 반응 혼합물을 r.t.로 1h45 동안 가온시킨다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고 DCM에 용해시킨다. 포화된 NaHCO3 용액을 조심스럽게 가하고 층들을 분리시킨다. 합한 유기층을 물로 3회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시켜 예상된 생성물을 제공하고 이를 다음 단계에 그대로 사용한다.
2.39. Cpd 471
Figure pct00141
플라스크를 Int 315(28 ㎎, 0.06 mmol, 1.0 eq.)로 충전하고 디옥산 중의 HCl(4N) 용액(1 ㎖)을 가하고, 실온에서 3h 동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, NaHCO3 용액을 가하고, DCM으로 추출한다. 유기층을 합하고 감압하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고 이를 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 100/0에서 92/8)에 의해 정제시켜 예상된 카복실산을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 450; m/z MW(실측치): 451-453(M+H).
2.40. Cpd 477
Figure pct00142
플라스크를 Cpd 475(68 ㎎, 0.013 mmol, 1.0 eq.) 및 디옥산 중의 HCl 용액(4.0 M, 10 ㎖, 40 mmol, 300 eq.)으로 충전한다. 상기 플라스크를 오일 발포기로 캡핑하고 N2의 스트림으로 서서히 플러싱시킨다. 64h 후에, 휘발성 물질을 회전 증발을 통해 제거하고, 잔사를 디옥산 중의 HCl 용액(4.0 M, 10 ㎖, 40 mmol, 300 eq.)에 용해시킨다. 반응 혼합물을 r.t.에서 40h 동안 교반한다. 휘발성 물질을 회전 증발을 통해 제거한다. 잔사를 DMSO에 용해시키고 예비 LC-MS에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다. LCMS: MW(계산치): 464; m/z MW(실측치): 465(M+H).
2.41. (5S)-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3- 클로로 -4- 플루오로 -페닐)-3- 메틸 -피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]-5-메톡시메틸-이미다졸리딘-2,4-디온(Cpd 455): SFC 에 의한 키랄 분리
Cpd 432를 하기 조건을 사용하여 SFC에 의해 정제한다:
- 장비: 워터스 타르 SFC 프렙 100
- 컬럼: 키랄팩 IA(20x250 ㎜), 5 μM
- 이동상: 등용매성 35% EtOH 및 65% CO2,
- 유량: 100 ㎖/min
Cpd 432(1.372 g)를 EtOH(70 ㎖)(대략 20 ㎎/㎖)에 용해시키고, 주입 부피는 1500 ㎕이며 이는 주입당 컬럼상 30 ㎎의 부하와 동등하다, 스택의 총수: 49. 상기 정제는 단일 거울상 이성질체로서 예상된 생성물 Cpd 455를 제공한다.
본 발명의 예시적인 화합물들의 합성을 위한 예시적인 중간체
트랜스:
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
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Figure pct00164
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Figure pct00170
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Figure pct00175
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Figure pct00183
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Figure pct00185
Figure pct00186
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Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
본 발명의 예시적인 화합물들
트랜스:
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
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Figure pct00334
Figure pct00335
Figure pct00336
Figure pct00337
Figure pct00338
Figure pct00339
본 발명의 예시적인 화합물들의 NMR
Figure pct00340
Figure pct00341
Figure pct00342
Figure pct00343
생물학적 실시예
실시예 3. 시험관내 분석
3.1. hADAMTS -1
상기 분석에 대한 기본은 인간 ADAMTS1에 의한 기질 5(6)-플루오레세인-NH-AELQGRPISIAK-5(6)-TAMRA(서열번호 1)의 절단이다.
용량 응답(10점)을 위해서, 4 ㎕의 일련의 화합물 희석물(2 mM 최고 농도, 20 μM의 최종 최고 농도에 상응하는 수중 1/10으로 추가로 희석된 DMSO 중에서 1/5 희석)을 384 웰 플루오트랙(Fluotrac) 200 플레이트(그레이너(Greiner), cat#781076)로 옮기고 hADAMTS1(0.38 ng/㎕, R&D 시스템스 인코포레이티드, Cat# 2197-AD)을 함유하는 26 ㎕ 완충 용액(50 mM MOPS pH 7; 50 mM NaCl; 5 mM CaCl2; 0.05% CHAPS; 5 μM ZnCl2)과 함께 30min 동안 실온에서 배양한다(숙련가는 효능 판독정보가 효소 농도와 무관함을 알 것이다).
상기 반응을, 상기 분석 플레이트에 동일한 완충제 중의 5(6)-플루오레세인-NH-AELQGRPISIAK-5(6)-TAMRA(서열번호 1)(10 ㎕, 7 μM, 아나스펙(Anaspec))를 가함으로써 개시시킨다.
최종적으로, 형광을 37 ℃에서 120min의 배양 후에 엔비젼(Envision)(퍼킨 엘머)상에서 판독한다(여기 485 ㎚, 방출 535).
3.2. hADAMTS -4
3.2.1. 프로토콜 1
상기 분석에 대한 기본은 인간 ADAMTS4에 의한 기질 TBIS-1(5-FAM-TEGEARGSVILLK(5TAMRA)K-NH2)(서열번호 2)의 절단이다.
용량 응답(10점)을 위해서, 4 ㎕의 일련의 화합물 희석물(2 mM 최고 농도, 20 μM의 최종 최고 농도에 상응하는 수중 1/10으로 추가로 희석된 DMSO 중에서 1/5 희석)을 384 웰 플루오트랙 200 플레이트(그레이너, cat#781076)로 옮기고 hADAMTS4(0.325 ng/㎕)을 함유하는 26 ㎕ 완충 용액(50 mM Hepes pH 7.5; 100 mM NaCl; 5 mM CaCl2; 0.1% CHAPS; 5 글리세롤)과 함께 30min 동안 실온에서 배양한다(숙련가는 효능 판독정보가 효소 농도와 무관함을 알 것이다).
상기 반응을, 상기 분석 플레이트에 동일한 완충제 중의 TBIS-1(10 ㎕, 4.5 μM, 아나스펙)을 가함으로써 개시시킨다.
최종적으로, 형광을 실온에서 60min의 배양 후에 엔비젼(퍼킨 엘머)상에서 판독한다(여기 485 ㎚, 방출 535).
3.2.2. 프로토콜 2
상기 분석에 대한 기본은 인간 ADAMTS4에 의한 기질 TBIS-1(5-FAM-TEGEARGSVILLK(5TAMRA)K-NH2)(서열번호 2)의 절단이다.
용량 응답(10점)을 위해서, 4 ㎕의 일련의 화합물 희석물(2 mM 최고 농도, 20 μM의 최종 최고 농도에 상응하는 수중 1/10으로 추가로 희석된 DMSO 중에서 1/5 희석)을 384 웰 플루오트랙 200 플레이트(그레이너, cat#781076)로 옮기고 hADAMTS4(0.38 ng/㎕)을 함유하는 26 ㎕ 완충 용액(50 mM Hepes pH 7.5; 100 mM NaCl; 5 mM CaCl2; 0.1% CHAPS)과 함께 30min 동안 실온에서 배양한다(숙련가는 효능 판독정보가 효소 농도와 무관함을 알 것이다).
상기 반응을, 상기 분석 플레이트에 동일한 완충제 중의 TBIS-1(10 ㎕, 4.5 μM, 아나스펙)을 가함으로써 개시시킨다.
최종적으로, 형광을 37 ℃에서 180min의 배양 후에 엔비젼(퍼킨 엘머)상에서 판독한다(여기 485 ㎚, 방출 535).
3.3. 래트 ADAMTS -5
상기 분석에 대한 기본은 rnADAMTS-5(1-564-6H)에 의한 기질 TBIS-1(5-FAM-TEGEARGSVILLK(5TAMRA)K-NH2)(서열번호 2)의 절단이다.
용량 응답(10점)을 위해서, 4 ㎕의 일련의 화합물 희석물(2 mM 최고 농도, 20 μM의 최종 최고 농도에 상응하는 수중 1/10으로 추가로 희석된 DMSO 중에서 1/5 희석)을 384 웰 플루오트랙 200 플레이트(그레이너, cat#781076)로 옮기고 rnADAMTS-5(0.5 ng/㎕)을 함유하는 26 ㎕ 완충 용액(50 mM 트리스 pH 7.5; 100 mM NaCl; 5 mM CaCl2; 0.1% CHAPS)과 함께 30min 동안 실온에서 배양한다(숙련가는 효능 판독정보가 효소 농도와 무관함을 알 것이다).
상기 반응을, 상기 분석 플레이트에 동일한 완충제 중의 TBIS-1(10 ㎕, 4.5 μM, 아나스펙)을 가함으로써 개시시킨다.
최종적으로, 형광을 37 ℃에서 120min의 배양 후에 엔비젼(퍼킨 엘머)상에서 판독한다(여기 485 ㎚, 방출 535).
본 발명의 예시적인 화합물들에 대해 측정된 IC50을 하기 표 5에 기록한다.
본 발명의 예시적인 화합물들의 래트 ADAMTS -5 효능
Figure pct00344
Figure pct00345
Figure pct00346
3.4. hADAMTS -5
3.4.1. 프로토콜 1
상기 분석에 대한 기본은 인간 ADAMTS-5에 의한 기질 TBIS-1(5-FAM-TEGEARGSVILLK(5TAMRA)K-NH2)(서열번호 2)의 절단이다.
용량 응답(10점)을 위해서, 4 ㎕의 일련의 화합물 희석물(2 mM 최고 농도, 20 μM의 최종 최고 농도에 상응하는 수중 1/10으로 추가로 희석된 DMSO 중에서 1/5 희석)을 384 웰 플루오트랙 200 플레이트(그레이너, cat#781076)로 옮기고 hADAMTS-5(0.5 ng/㎕)을 함유하는 26 ㎕ 완충 용액(50 mM Hepes pH 7.5; 100 mM NaCl; 5 mM CaCl2; 0.1% CHAPS; 5 글리세롤)과 함께 30min 동안 실온에서 배양한다(숙련가는 효능 판독정보가 효소 농도와 무관함을 알 것이다).
상기 반응을, 상기 분석 플레이트에 동일한 완충제 중의 TBIS-1(10 ㎕, 4.5 μM, 아나스펙)을 가함으로써 개시시킨다.
최종적으로, 형광을 실온에서 60min의 배양 후에 엔비젼(퍼킨 엘머)상에서 판독한다(여기 485 ㎚, 방출 535).
3.4.2. 프로토콜 2
상기 분석에 대한 기본은 인간 ADAMTS-5에 의한 기질 TBIS-1(5-FAM-TEGEARGSVILLK(5TAMRA)K-NH2)(서열번호 2)의 절단이다.
용량 응답(10점)을 위해서, 4 ㎕의 일련의 화합물 희석물(2 mM 최고 농도, 20 μM의 최종 최고 농도에 상응하는 수중 1/10으로 추가로 희석된 DMSO 중에서 1/5 희석)을 384 웰 플루오트랙 200 플레이트(그레이너, cat#781076)로 옮기고 hADAMTS-5(1 ng/㎕, 친화성 정제에 이어서 트롬빈에 의한 6His 태그의 밤샘 절단 및 투석)을 함유하는 26 ㎕ 완충 용액(50 mM Hepes pH 7.5; 100 mM NaCl; 5 mM CaCl2; 0.1% CHAPS 1)과 함께 30min 동안 실온에서 배양한다(숙련가는 효능 판독정보가 효소 농도와 무관함을 알 것이다).
상기 반응을, 상기 분석 플레이트에 동일한 완충제 중의 TBIS-1(10 ㎕, 4.5 μM, 아나스펙)을 가함으로써 개시시킨다.
최종적으로, 형광을 37 ℃에서 45min의 배양 후에 엔비젼(퍼킨 엘머)상에서 판독한다(여기 485 ㎚, 방출 530).
본 발명의 예시적인 화합물들에 대해 측정된 IC50을 하기 표 6에 기록한다.
본 발명의 예시적인 화합물들의 hADAMTS -5 효능
Figure pct00347
Figure pct00348
Figure pct00349
3.4.3. 프로토콜 3
상기 분석에 대한 기본은 인간 ADAMTS-5에 의한 기질 TBIS-1(5-FAM-TEGEARGSVILLK(5TAMRA)K-NH2)(서열번호 2)의 절단이다.
용량 응답(10점)을 위해서, 4 ㎕의 일련의 화합물 희석물(2 mM 최고 농도, 20 μM의 최종 최고 농도에 상응하는 수중 1/10으로 추가로 희석된 DMSO 중에서 1/5 희석)을 384 웰 플루오트랙 200 플레이트(그레이너, cat#781076)로 옮기고 hADAMTS-5(0.63 ng/㎕)을 함유하는 26 ㎕ 완충 용액(50 mM Hepes pH 7.5; 100 mM NaCl; 5 mM CaCl2; 0.1% CHAPS)과 함께 30min 동안 실온에서 배양한다(숙련가는 효능 판독정보가 효소 농도와 무관함을 알 것이다).
상기 반응을, 상기 분석 플레이트에 동일한 완충제 중의 TBIS-1(10 ㎕, 4.5 μM, 아나스펙)을 가함으로써 개시시킨다.
최종적으로, 형광을 37 ℃에서 90min의 배양 후에 엔비젼(퍼킨 엘머)상에서 판독한다(여기 485 ㎚, 방출 530).
본 발명의 예시적인 화합물들에 대해 측정된 IC50을 하기 표 7에 기록한다.
본 발명의 예시적인 화합물들의 hADAMTS -5 효능
Figure pct00350
Figure pct00351
Figure pct00352
Figure pct00353
Figure pct00354
3.5. hTACE
상기 분석에 대한 기본은 인간 TACE(R&D 시스템스 인코포레이티드, Cat#930-ADB)에 의한 기질 5FAM-LAQAVRSSSRK-5TAMRA(서열번호 3)(아나스펙, 주문 34891)의 절단이다.
용량 응답(10점)을 위해서, 4 ㎕의 일련의 화합물 희석물(2 mM 최고 농도, 20 μM의 최종 최고 농도에 상응하는 수중 1/10으로 추가로 희석된 DMSO 중에서 1/5 희석)을 384 웰 플루오트랙 200 플레이트(그레이너, cat#781076)로 옮기고 TACE(0.05 ng/㎕)을 함유하는 26 ㎕ 완충 용액(25 mM 트리스 pH 8.0, 2.5 μM ZnCl2, 0.01% CHAPS)과 함께 30min 동안 실온에서 배양한다(숙련가는 효능 판독정보가 효소 농도와 무관함을 알 것이다).
상기 반응을, 상기 분석 플레이트에 동일한 완충제 중의 5FAM-LAQAVRSSSRK-5TAMRA(5 ㎕, 5 μM, 아나스펙)을 가함으로써 개시시킨다.
최종적으로, 형광을 실온에서 75min의 배양 후에 엔비젼(퍼킨 엘머)상에서 판독한다(여기 485 ㎚, 방출 535).
본 발명의 예시적인 화합물들에 대해 측정된 IC50을 하기 표 8에 기록한다.
본 발명의 예시적인 화합물들의 TACE 효능
Figure pct00355
Figure pct00356
Figure pct00357
Figure pct00358
Figure pct00359
Figure pct00360
3.6. hMMP1
프로테아제 인간 MMP1의 억제를 형광 기재 생화학적 분석에서 REACTION BIOLOGY(리액션 바이올로지 코포레이션(Reaction Biology Corp.) 미국 펜실베니아주 19355 맬버른 스위트 2 그레이트 밸리 파크웨이 1 소재)에서 측정하였다. 상기 프로테아제 활성을 형광-표지된 펩티드 기질로부터의 형광 신호의 증가의 시간-과정 측정으로서 모니터하고, 기울기(신호/min)의 초기 선형 부분을 분석하였다.
IC50의 측정을 위해서, 화합물을 1/3 희석으로 100 nM(최고 희석)로부터 출발하여 시험한다.
본 발명의 예시적인 화합물들에 대해 측정된 IC50을 하기 표 9에 기록한다.
본 발명의 예시적인 화합물들의 hMMP -1 효능
Figure pct00361
3.7. hMMP2
3.7.1. 프로토콜 1
상기 분석에 대한 기본은 인간 MMP2(R&D 시스템스 인코포레이티드, 시스템스 인코포레이티드, Cat#902-MP)에 의한 기질 520 MMP 프렛 기질 XV(아나스펙, 카탈로그 #: AS-60582-01)의 절단이다.
용량 응답(10점)을 위해서, 4 ㎕의 일련의 화합물 희석물(2 mM 최고 농도, 20 μM의 최종 최고 농도에 상응하는 수중 1/10으로 추가로 희석된 DMSO 중에서 1/5 희석)을 384 웰 플루오트랙 200 플레이트(그레이너, cat#781076)로 옮기고 예비활성화된 MMP2(0.0125 ng/㎕)을 함유하는 26 ㎕ 완충 용액(50 mM 트리스 pH 7.5, 10 mM CaCl2, 150 mM NaCl, 0.05% 브리즈(Brij)35)과 함께 30min 동안 실온에서 배양한다(숙련가는 효능 판독정보가 효소 농도와 무관함을 알 것이다). 인간 MMP2를, 상기 효소를 37 ℃에서 1시간 동안 1 mM의 새로 제조된 p-아미노페닐머큐릭 아세테이트(AMPA)가 보충된 동일한 완충제 중에서 배양함으로써 예비활성화시킨다.
상기 반응을, 상기 분석 플레이트에 동일한 완충제 중의 520 MMP 프렛 기질 XV(10 ㎕, 4 μM, 아나스펙)을 가함으로써 개시시킨다.
최종적으로, 형광을 실온에서 30min의 배양 후에 엔비젼(퍼킨 엘머)상에서 판독한다(여기 485 ㎚, 방출 530).
본 발명의 예시적인 화합물들에 대해 측정된 IC50을 하기 표 10에 기록한다.
본 발명의 예시적인 화합물들의 hMMP -2 효능
Figure pct00362
Figure pct00363
3.7.2. 프로토콜 2
상기 분석에 대한 기본은 인간 MMP2(R&D 시스템스 인코포레이티드, Cat#902-MP)에 의한 기질 390 MMP 프렛 기질 I(아나스펙, 카탈로그 #: AS-27076)의 절단이다.
용량 응답(10점)을 위해서, 4 ㎕의 일련의 화합물 희석물(2 mM 최고 농도, 20 μM의 최종 최고 농도에 상응하는 수중 1/10으로 추가로 희석된 DMSO 중에서 1/5 희석)을 384 웰 플루오트랙 200 플레이트(그레이너, cat#781076)로 옮기고 MMP2(0.03 ng/㎕)을 함유하는 26 ㎕ 완충 용액(45 mM 트리스 pH 7.5, 9 mM CaCl2, 135 mM NaCl, 0.045% 브리즈35)과 함께 30min 동안 실온에서 배양한다(숙련가는 효능 판독정보가 효소 농도와 무관함을 알 것이다).
상기 반응을, 상기 분석 플레이트에 동일한 완충제 중의 390 MMP 프렛 기질 I(10 ㎕, 2.5 μM, 아나스펙)을 가함으로써 개시시킨다.
최종적으로, 형광을 실온에서 30min의 배양 후에 엔비젼(퍼킨 엘머)상에서 판독한다(여기 485 ㎚, 방출 530).
본 발명의 예시적인 화합물들에 대해 측정된 IC50을 하기 표 11에 기록한다.
본 발명의 예시적인 화합물들의 hMMP -2 효능
Figure pct00364
Figure pct00365
Figure pct00366
Figure pct00367
Figure pct00368
Figure pct00369
3.8. hMMP8
인간 MMP8 프로테아제의 억제를 형광 기재 생화학적 분석에서 REACTION BIOLOGY(리액션 바이올로지 코포레이션 미국 펜실베니아주 19355 맬버른 스위트 2 그레이트 밸리 파크웨이 1 소재; cat# MMP8)에서 측정한다. 상기 프로테아제 활성을 형광-표지된 펩티드 기질로부터의 형광 신호의 증가의 시간-과정 측정으로서 모니터하고, 초기 선형 부분의 기울기(신호/min)를 측정한다.
상기 분석에 대한 기본은 완충 용액(50 mM HEPES pH 7.5, 10 mM CaCl2, 0.01% 브리즈-35, 0.1 ㎎/㎖ BSA) 중의 인간 MMP8(엔조(Enzo)(등록상표), cat#SE-255)에 의한 기질 520 MMP 프렛 기질 XIV(아나스펙, cat# AS-60581)의 절단이다.
시험 화합물의 일련의 100% DMSO 희석물(30 μM의 최고 농도로부터 출발하는 10개의 최종 농도, 1/3 연속 희석)을 완충 용액 중의 MMP8에 가하고 실온에서 5-15min 동안 배양한다(숙련가는 효능 판독정보가 효소 농도와 무관함을 알 것이다). 이어서 상기 반응을, 동일한 완충제 중의 520 MMP 프렛 기질 XIV(5 μM 최종 농도)를 가함으로써 개시시킨다.
형광을 실온에서 엔비젼(퍼킨 엘머)으로 5min 간격으로 2h 동안 판독한다(여기 485 ㎚, 방출 520 ㎚). 이어서 상기 형광 신호 곡선의 초기 선형 부분의 기울기를 엑셀을 사용하여 계산한다. 프로테아제 활성 퍼센트를, 100% 활성으로서 한정된 개시제 없는 DMSO 대조용에 대해 계산한다. IC50 곡선 정합을 프리즘 소프트웨어를 사용하여 수행한다.
3.9. hMMP12
인간 MMP12 프로테아제의 억제를 형광 기재 생화학적 분석에서 REACTION BIOLOGY(리액션 바이올로지 코포레이션 미국 펜실베니아주 19355 맬버른 스위트 2 그레이트 밸리 파크웨이 1 소재; cat#MMP12)에서 측정하였다. 상기 프로테아제 활성을 형광-표지된 펩티드 기질로부터의 형광 신호의 증가의 시간-과정 측정으로서 모니터하고, 초기 선형 부분의 기울기(신호/min)를 측정한다.
상기 분석에 대한 기본은 완충 용액(50 mM HEPES pH 7.5, 10 mM CaCl2, 0.01% 브리즈-35, 0.1 ㎎/㎖ BSA) 중의 인간 MMP12(엔조(등록상표), cat#SE-138)에 의한 기질 520 MMP 프렛 기질 XIV(아나스펙, cat# AS-60581)의 절단이다.
시험 화합물의 일련의 100% DMSO 희석물(30 μM의 최고 농도로부터 출발하는 10개의 최종 농도, 1/3 연속 희석)을 완충 용액 중의 MMP12에 가하고 실온에서 5-15min 동안 배양한다(숙련가는 효능 판독정보가 효소 농도와 무관함을 알 것이다). 이어서 상기 반응을, 동일한 완충제 중의 520 MMP 프렛 기질 XIV(5 μM 최종 농도)를 가함으로써 개시시킨다.
형광을 실온에서 엔비젼(퍼킨 엘머)으로 5min 간격으로 2h 동안 판독한다(여기 485 ㎚, 방출 520 ㎚). 이어서 상기 형광 신호 곡선의 초기 선형 부분의 기울기를 엑셀을 사용하여 계산한다. 프로테아제 활성 퍼센트를, 100% 활성으로서 한정된 개시제 없는 DMSO 대조용에 대해 계산한다. IC50 곡선 정합을 프리즘 소프트웨어를 사용하여 수행한다.
3.10. hMMP13
3.10.1. 프로토콜 1
상기 분석에 대한 기본은 인간 MMP13(케미콘(Chemicon), Cat#CC068)에 의한 기질 390 MMP 프렛 기질 I(아나스펙, Cat# AS-27076)의 절단이다.
용량 응답(10점)을 위해서, 4 ㎕의 일련의 화합물 희석물(2 mM 최고 농도, 수중 1/5 희석)을 384 웰 플루오트랙 200 플레이트(그레이너, cat#781076)로 옮기고 MMP13(0.01 ng/㎕)을 함유하는 26 ㎕ 완충 용액(50 mM 트리스 pH 7.5, 150 mM NaCl, 10 mM CaCl2, 0.05% CHAPS, 5 μM ZnCl2)과 함께 30min 동안 실온에서 배양한다(숙련가는 효능 판독정보가 효소 농도와 무관함을 알 것이다). 인간 MMP13을, 상기 효소를 37 ℃에서 1시간 동안 1 mM의 새로 제조된 p-아미노페닐머큐릭 아세테이트(AMPA)가 보충된 동일한 완충제 중에서 배양함으로써 예비활성화시킨다.
상기 반응을, 상기 분석 플레이트에 동일한 완충제 중의 390 MMP 프렛 기질 I(10 ㎕, 2.5 μM)를 가함으로써 개시시킨다.
최종적으로, 형광을 실온에서 45min의 배양 후에 엔비젼(퍼킨 엘머)상에서 판독한다(여기 485 ㎚, 방출 530).
본 발명의 예시적인 화합물들에 대해 측정된 IC50을 하기 표 12에 기록한다.
본 발명의 예시적인 화합물들의 hMMP -13 효능
Figure pct00370
Figure pct00371
Figure pct00372
Figure pct00373
3.10.2. 프로토콜 2
상기 분석에 대한 기본은 인간 MMP13(케미콘, Cat# CC068)에 의한 기질 520 MMP 프렛 기질 XV(아나스펙, 카탈로그 #: AS-60582-01)의 절단이다.
용량 응답(10점)을 위해서, 4 ㎕의 일련의 화합물 희석물(2 mM 최고 농도, 20 μM의 최종 최고 농도에 상응하는 수중 1/10으로 추가로 희석된 DMSO 중에서 1/5 희석)을 384 웰 플루오트랙 200 플레이트(그레이너, cat#781076)로 옮기고 MMP13(6.25 10-6 ㎍/㎕)을 함유하는 26 ㎕ 완충 용액(50 mM 트리스 pH 7.5, 150 mM NaCl, 10 mM CaCl2, 0.05% CHAPS, 5 μM ZnCl2)과 함께 30min 동안 실온에서 배양한다(숙련가는 효능 판독정보가 효소 농도와 무관함을 알 것이다).
상기 반응을, 상기 분석 플레이트에 동일한 완충제 중의 520 MMP 프렛 기질 XV(10 ㎕, 4 μM)을 가함으로써 개시시킨다.
최종적으로, 형광을 실온에서 60min의 배양 후에 엔비젼(퍼킨 엘머)상에서 판독한다(여기 485 ㎚, 방출 530).
본 발명의 예시적인 화합물들에 대해 측정된 IC50을 하기 표 13에 기록한다.
본 발명의 예시적인 화합물들의 hMMP -13 효능
Figure pct00374
3.11. hMMP14
상기 분석에 대한 기본은 인간 MMP14(바이오몰(Biomol), Cat#SE-259)에 의한 기질 390 MMP 프렛 기질 I(아나스펙, 카탈로그 #: AS-27076)의 절단이다.
용량 응답(10점)을 위해서, 4 ㎕의 일련의 화합물 희석물(2 mM 최고 농도, 20 μM의 최종 최고 농도에 상응하는 수중 1/10으로 추가로 희석된 DMSO 중에서 1/5 희석)을 384 웰 플루오트랙 200 플레이트(그레이너, cat#781076)로 옮기고 MMP14(0.05 ng/㎕)을 함유하는 26 ㎕ 완충 용액(50 mM MOPS pH 7, 5 mM CaCl2, 1 μM ZnCl2, 0.1% 브리즈35)과 함께 30min 동안 실온에서 배양한다(숙련가는 효능 판독정보가 효소 농도와 무관함을 알 것이다).
상기 반응을, 상기 분석 플레이트에 동일한 완충제 중의 390 MMP 프렛 기질 I(10 ㎕, 2.5 μM)을 가함으로써 개시시킨다.
최종적으로, 형광을 실온에서 60min의 배양 후에 엔비젼(퍼킨 엘머)상에서 판독한다(여기 485 ㎚, 방출 530).
본 발명의 예시적인 화합물들에 대해 측정된 IC50을 하기 표 14에 기록한다.
본 발명의 예시적인 화합물들의 hMMP -14 효능
Figure pct00375
Figure pct00376
실시예 4. 세포 분석
4.1.1. 마우스 외식편 분석
상기 분석에서, 배양시 연골로부터 방출된 아그레칸 단편 형태의 글리코스아미노글리칸(GAG)의 정량분석을 사용하여 연골 이화의 예방에서 시험 화합물의 효능을 측정한다.
마우스 연골 외식편의 프로토콜은 문헌[Stanton et al., 2011]에 기재되어 있다. 안락사 후에, 3일 된 C57B16 수컷 마우스(장비에(Janvier), 7-10 g)의 우측 및 좌측 다리의 대퇴골두 연골을 48-웰 배양 플레이트에 놓았다. 인간 IL1α(1 ng/㎖) 및 시험 화합물(3 μM)을 함유하는 세포 배양 배지(400 ㎕)를 상기 대퇴골두 연골에 가하였다.
3일의 배양 후에, 상등액을 수확하고 분석시까지 -20 ℃에서 보관하고 상기 연골을 60 ℃에서 24h 동안 파파인 용액으로 절단한다. 용량 범위의 콘드로이친 설페이트로 작성된 표준 곡선을 사용하여, GAG의 농도를 상등액(supernatant) 및 용해물(lyasate) 상에서 디메틸메틸렌 블루 용액으로 측정한다(590 ㎚의 파장에서 판독).
GAG 방출의 비율을 하기와 같이 계산한다:
Figure pct00377
시험 화합물 효과를 하기식을 사용하여 억제의 퍼센트(PIN)로서 나타낸다:
Figure pct00378
4.2. 인간 외식편 분석
상기 분석에서, IL1β에 의해 유발된 아그레칸 분해에 대한 화합물의 활성을 평가하기 위해서 인간 관절 연골 외식편에서 상기 화합물을 시험한다. AGNx1은 아그레카나제-매개된 아그레칸 분해에 대한 에피토프이며; 다른 한편으로, AGNx2는 MMP-매개된 아그레칸 분해에 대한 에피토프이다. 따라서 AGNx1 및 AGNx2의 정량분석을 사용하여 시험 화합물의 활성을 평가할 수 있다.
이들 연구를 노르딕 바이오사이언스(Nordic Bioscience)(Herlev Hovedgade 207, DK-2730 Herlev, 덴마크 소재)에서 수행하였다.
인간 관절 연골 외식편을 기존의 윤리 위원회 어플리케이션하에 3개의 인근 병원으로부터 수집한다.
상이한 환자들로부터의 OA 연골의 전체-깊이 연골 외식편을, 다양하게 함유하는(0.1, 1 및 10 μM의 양성 대조용, 처리되지 않은, 및 시험 화합물) 배양 배지(0.5% FCS, 1% PS를 갖는 DMEM/F12)에서 21일 동안 배양한다.
각 환자로부터의 외식편을 200 ㎕/웰 PBS가 있는 별도의 96-웰 배양 플레이트에서 배양하고, 각 처리의 6개 반복물을 상기 플레이트상에 사선 패턴으로 분배한다. 각각의 실험 시점(5, 12 및 19일)에서, 상등액을 상기 외식편 배양물로부터 수확하고, 새로운 처리-배지를 가한다. 상등액을 나중의 생물마커 분석을 위해 -20 ℃에서 보관한다. 인간 IL1β(시그마-알드리치 SRP3083)를 10 ng/㎖의 농도로 사용한다.
4.3. 결과
상기 AGNx1 및 AGNx2 농도를 표준 곡선에 대해 측정하였다. 평균 및 SEM을 엑셀 소프트웨어를 사용하여 그래프로 작성하였다. 일원 ANOVA 플러스 듄네트의 다중 비교 사후 검정을 통계학적 분석을 위해 사용한다(프리즘 3.03 소프트웨어).
실시예 5. 생체내 분석
5.1. 생체내 반월연골절제된 ( MNX ) 래트 모델
5.1.1. 래트 MNX 모델에서 생체내 효능
생체내 효능을 암컷 루이스 반월연골절제된 래트(MNX) 모델에서 연구하였다. 상기 MNX 래트 모델은 충분히 입증된 골관절염 질병 모델이다(Bendele, 2001; Janusz et al., 2002; Pritzker et al., 2006).
5.1.2. 실험 과정
5.1.2.1. 수술 및 투여
골관절염을 0일째(D0)에 내부 측부 인대의 횡절단에 의해 각 래트의 우측 다리에서 반월연골절제에 의해 유도하고 4 ㎜의 인대를 제거한다. 상기 반월연골의 내부 부분을 2개의 플랩으로 수직으로 횡절단하고 이들을 활액강의 앞뒤로 밀어 넣는다. 모의 동물은 단지 마취만시켰으며, 피부 및 근육을 절개하고 이어서 봉합하였다. 1일째에, 래트를 균일한 분배를 위해서 그의 체중에 따라 처리 그룹(n=20/그룹)으로 무작위 할당한다. D2에서 D21까지, 래트에게 매일 1회(qd) 또는 하루에 2 회(bid) os로(po), 메틸셀룰로스(MC) 0.5% 또는 HPβCD 10% pH 3.0 중에서 제형화된 화합물을 투여한다.
5.1.2.2. 정상상태 PK 측정(ssPK)
적어도 7일의 처리 후에, 혈액을 정상상태 혈장 노출을 측정하기 위해서, 투여 후 4개의 시점: 0, 1, 3 및 6h(및 24h를 사전-투여 샘플과 같은 것으로 가정하여)에서 샘플링한다.
5.1.2.3. 조직학
희생시, 각 래트의 우측 경골을 수집하고 조직학적 분석을 위해 처리한다. 4% 포름알데히드에서 48h 고정 후, 경골을 7일 동안 오스테오소프트(Osteosoft)에서 칼슘제거하고, 2개의 절반으로 절단한 후에 파라핀에 마주보게 묻는다. 일련의 5개의 조각을 200 ㎛ 간격으로 절단하여, 상기 뼈의 가운데 부분 약 1.5 ㎜를 덮는다. 하나의 일련의 슬라이드를 형태 평가 및 OARSI 채점을 위해 사프라닌 O 및 밝은 녹색으로 염색한다. 다른 일련의 슬라이드를 연골세포 밀도 측정을 위해 DAPI와 함께 올려놓는다.
상기 경골 고평부 중의 골관절염을 반영하는 연골 손상의 정도를 평가하고 연골 병변의 등급 및 병기를 기준으로 OARSI 방법을 사용하여 채점한다(Pritzker et al, 2006). 상기 OARSI 채점을 2명의 상이한 독자에 의해 맹검 방식으로 평가한다. 각각의 경골에 대해서, 하나의 점수를 5개 절편의 OARSI 점수의 중간값으로서 간주한다.
통계학적 분석을 위해서, 그룹들의 중간값을 계층화된 크루스칼 왈리스(Kruskal-Wallis) 검정에 이어서 듄네트 다중 비교 사후 검정으로 비교한다.
유의수준: ns: 통계학적 유의수준 아님; *p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001 대 MNX-비히클. 통계학적 분석을 상기 연구의 모든 그룹에 대해 수행한다.
최종 소견
당해 분야의 숙련가들은 상기 설명이 사실상 예시적이고 설명적이며, 본 발명과 그의 바람직한 실시태양들을 예시하고자 함을 알 것이다. 통상적인 실험을 통해서, 숙련가는 본 발명의 진의로부터 이탈됨 없이 수행될 수 있는 명백한 변형 및 변화들을 인식할 것이다. 첨부된 청구의 범위 내에 있는 모든 상기와 같은 변형들을 포함시키고자 한다. 따라서, 본 발명을 상기 설명에 의해서가 아닌, 하기의 청구의 범위 및 그의 등가물들에 의해서 한정하고자 한다.
본 명세서에 인용된, 비제한적으로 특허 및 특허 출원을 포함한 모든 공보들은, 각각의 개별적인 공보가 마치 완전히 개시된 것처럼 본 발명에 참고로 인용됨을 구체적이고 개별적으로 가리키는 바와 같이 본 발명에 참고로 인용된다.
다양한 화합물들의 차별적인 세포 침투 능력과 같은 인자들이 시험관 내 생화학에서 화합물의 활성과 세포 분석 간의 불일치에 기여할 수도 있음은 물론이다.
본 출원에 제공되고 나타낸 바와 같은 본 발명 화합물들의 화학 명칭들 중 적어도 일부는 상업적으로 입수할 수 있는 화학물질 명명 소프트웨어 프로그램의 사용에 의해 자동화된 토대로 발생될 수 있으며 독립적으로 입증되지는 않았다. 이러한 기능을 수행하는 전형적인 프로그램은 오픈 아이 소프트웨어 인코포레이티드(Open Eye Software, Inc.)에 의해 판매되는 렉시켐(Lexichem) 명명 도구 및 MDL, Inc.에 의해 판매되는 오토놈(Autonom) 소프트웨어 도구를 포함한다. 상기 나타낸 화학물질 명칭 및 도시된 구조가 상이한 경우에, 상기 도시된 구조는 억제될 것이다.
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Claims (18)

  1. 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물, 또는 용매화물의 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 그의 생물학적으로 활성인 대사산물:
    화학식 I
    Figure pct00379

    상기 식에서,
    R1은
    - H,
    - 하나 이상의 독립적으로 선택된 R4 기로 임의로 치환된 C1 -4 알킬,
    - 하나 이상의 독립적으로 선택된 R4 기로 임의로 치환된 C3 -7 모노사이클릭 사이클로알킬,
    - 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1 -4 알킬, -C(=O)C1-4 알킬 또는 -C(=O)OC1-4 알킬로 임의로 치환된, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬,
    - 하나 이상의 독립적으로 선택된 R5 기로 임의로 치환된 페닐,
    - N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬에 융합된 페닐(상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 =O로 임의로 치환된다),
    - 하나 이상의 독립적으로 선택된 R5 기로 임의로 치환된, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴
    이고;
    R2는
    - H,
    - OH,
    - C1 -4 알콕시, 및
    - 하나의
    ·OH,
    ·CN,
    ·하나의 페닐로 임의로 치환된 C1 -4 알콕시, 및
    ·하나 이상의 독립적으로 선택된 C1 -4 알킬로 임의로 치환된, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴
    로 임의로 치환된 C1 -4 알킬
    중에서 독립적으로 선택되고;
    각각의 R3a 및 R3b는
    - H, 및
    - C1-4 알킬
    중에서 독립적으로 선택되고;
    Cy는
    - 하나 이상의 독립적으로 선택된 R6 기로 임의로 치환된 6 내지 10원 모노사이클릭 또는 축합된 비사이클릭 아릴,
    - 하나 이상의 독립적으로 선택된 R6 기로 임의로 치환된, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 모노사이클릭 또는 축합된 비사이클릭 헤테로아릴
    이고;
    R4는
    - 할로,
    - OH,
    - -CN,
    - C1 -4 알킬,
    - C1 -4 알콕시 또는 페닐로 임의로 치환된 C1 -4 알콕시,
    - C1 -4 티오알콕시,
    - 하나 이상의 할로 또는 -C(=O)OC1 -4 알킬로 임의로 치환된, N, S 및 O 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬,
    - 페닐,
    - -S(=O)2C1 -4 알킬,
    - -C(=O)OR7a,
    - -C(=O)NR7bR7c,
    - -NHC(=O)OR7d,
    - -NHC(=O)R7e,
    - -NR8aR8b
    이고;
    각각의 R5는
    - 할로,
    - OH,
    - -CN,
    - 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, -NR9aR9b, 또는 -C(=O)NR9cR9d로 임의로 치환된 C1-4 알킬,
    - -NR9eR9f로 임의로 치환된 C1 -4 알콕시, 또는
    - -S(=O)2C1 -4 알킬
    이고;
    각각의 R6은
    - 할로,
    - -CN,
    - -NO2,
    - -CH3,
    - 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, C1 -4 알킬 또는 C1 -4 알콕시로 임의로 치환된, N, S 및 O 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 모노사이클릭 또는 축합된 비사이클릭 헤테로아릴, 또는
    - -NR9gR9h
    이고;
    각각의 R7a, R7b, R7c, R7d, 또는 R7e는
    - H, 또는
    - OH, C1-4 알콕시로 임의로 치환된 C1-4 알킬
    이고;
    각각의 R8a, 또는 R8b는
    - H, 및
    - OH, C1 -4 알콕시, 또는 페닐로 임의로 치환된 C1 -4 알킬
    중에서 독립적으로 선택되고;
    각각의 R9a, R9b, R9c, R9d, R9e, R9f, R9g, 및 R9h는 H 및 C1 -4 알킬 중에서 독립적으로 선택되나; 단
    - R1 및 R2는 동시에 H가 아니고,
    - R1이 Me이고 R2가 H일 때, Cy는
    Figure pct00380
    가 아니며,
    또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물, 또는 상기 용매화물의 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 II에 따르는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 II
    Figure pct00381

    상기 식에서,
    R1, R2, R3a, R3b 및 Cy는 상기에 정의된 바와 같다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 H인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 C1-4 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 C3-7 모노사이클릭 사이클로알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IIIa 또는 IIIb에 따르는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 IIIa
    Figure pct00382

    화학식 IIIb
    Figure pct00383

    상기 식들에서,
    R2, R3a, R3b 및 Cy는 제 1 항에 기재된 바와 같다.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 C1-4 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IVa 또는 IVb에 따르는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 IVa
    Figure pct00384

    화학식 IVb
    Figure pct00385

    상기 식들에서,
    R3a, R3b 및 Cy는 제 1 항에 기재된 바와 같다.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R3a 및 R3b가 H 및 CH3 중에서 독립적으로 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Cy가 하나 이상의 독립적으로 선택된 R6기로 치환된 6 내지 10원 아릴인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Cy가 하나 이상의 독립적으로 선택된 R6기로 치환된 페닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서,
    각각의 R6이 F, Cl, CN, -CH3 또는 NO2인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제 1 항에 있어서,
    하기 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    5-[3-[(3S)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]-5-사이클로프로필-이미다졸리딘-2,4-디온,
    5-[3-[(3S)-4-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]-5-사이클로프로필-이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5S)-5-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-4-(3,4-디클로로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5S)-5-사이클로프로필-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3,4-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
    5-[3-[(3S)-4-(4-클로로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]-5-사이클로프로필-이미다졸리딘-2,4-디온,
    5-[3-[4-(3,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]-5-(메톡시메틸)이미다졸리딘-2,4-디온,
    5-[2-[4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-카보닐]부틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
    (S)-5-((S)-3-((S)-4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸피페라진-1-일)-2-메틸-3-옥소프로필)-5-(메톡시메틸)이미다졸리딘-2,4-디온,
    5-[3-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]-5-사이클로프로필-이미다졸리딘-2,4-디온,
    5-[3-[4-(3-클로로-2-메틸-페닐)피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]-5-사이클로프로필-이미다졸리딘-2,4-디온,
    3급-부틸 N-[2-[4-[3-[4-(3,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일]에틸]카바메이트,
    (5S)-5-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-4-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
    5-[3-[(3S)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]-5-(2-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온,
    5-사이클로프로필-5-[3-[4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5R)-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
    5-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-4-[3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)페닐]-3-메틸-피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
    5-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-4-(3,4-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
    5-[3-[4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일]-2-(하이드록시메틸)-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
    5-[3-[(3S)-4-(3,4-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]-5-(2-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온,
    5-[3-[(3S)-4-(3-클로로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]-5-(2-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온,
    5-[3-[(3S)-4-(4-클로로-3,5-디플루오로-페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
    5-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-4-(3,4-디클로로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
    5-[3-[4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]-5-(2-메틸설포닐에틸)이미다졸리딘-2,4-디온,
    5-[3-[4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]-5-(2-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온,
    (5S)-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
    5-[3-[(3S)-4-(3-플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]-5-(2-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온,
    5-[3-[4-(4-클로로-3,5-디플루오로-페닐)피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]-5-(메톡시메틸)이미다졸리딘-2,4-디온,
    5-사이클로프로필-5-[3-[4-(5-플루오로-2-메틸-페닐)피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온,
    5-[3-[4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]-5-(메톡시메틸)이미다졸리딘-2,4-디온, 및
    5-[3-[(3S)-4-(3,4-디클로로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]-5-(2-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온.
  14. 약학적으로 허용 가능한 담체 및 약학적으로 유효한 양의 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    추가의 치료제를 포함하는 약학 조성물.
  16. 약제에 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 14 항 또는 제 15 항에 따른 약학 조성물.
  17. 염증 상태, 및/또는 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 14 항 또는 제 15 항에 따른 약학 조성물.
  18. 제 15 항에 있어서,
    추가의 치료제가 염증 상태, 및/또는 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 작용제인 약학 조성물.
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