BR112017013258B1 - Derivados de 5-[(piperazin-1-il)-3-oxo-propil]-imidazolidina-2,4-diona como inibidores de adamts para o tratamento de osteoartrite e composição farmacêutica que os compreende - Google Patents

Derivados de 5-[(piperazin-1-il)-3-oxo-propil]-imidazolidina-2,4-diona como inibidores de adamts para o tratamento de osteoartrite e composição farmacêutica que os compreende Download PDF

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Abstract

DERIVADOS DE 5-[(PIPERAZIN-1-IL)-3-OXOPROPIL]-IMIDAZOLIDINA-2,4-DIONA COMO INIBIDORES DE ADAMTS PARA O TRATAMENTO DE OSTEOARTRITE. A presente invenção refere-se compostos de acordo com a Fórmula I, em que R, R2 , R3a, R3b e Cy são como aqui definido. A presente invenção refere-se a compostos de inibição de ADAMTS, métodos para sua produção, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos e métodos para a profilaxia e/ou tratamento de condições inflamatórias e/ou doenças envolvendo degradação de cartilagem e/ou rompimento de homeostase de cartilagem.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se a compostos hidantoína e seu uso na profilaxia e/ou tratamento de condições inflamatórias e/ou doenças envolvendo degradação de cartilagem e/ou rompimento de homeostase de cartilagem. Em um aspecto particular, os presentes compostos são inibidores de ADAMTS e, mais particularmente, ADAMTS-5. A presente invenção também provê métodos para a produção de um composto da invenção, composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção, métodos para a profilaxia e/ou tratamento de condições inflamatórias e/ou doenças envolvendo degradação de cartilagem e/ou rompimento de homeostase de cartilagem através da administração de um composto da invenção.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] A cartilagem é um tecido avascular cujos condrócitos são o principal componente celular. Um dos papéis funcionais da cartilagem na articulação é permitir que os ossos articulem um com o outro suavemente. Perda de cartilagem articular, desta maneira, faz com que os ossos esfreguem um contra o outro levando à dor e perda de mobilidade, e é a marca de várias doenças, dentre as quais artrite reumatoi- de e osteoartrite são as mais proeminentes.
[003] Os condrócitos em cartilagem articular normal ocupam aproximadamente 5% do volume de tecido, enquanto a matriz extrace- lular perfaz os 95% restantes do tecido. Os condrócitos secretam os componentes da matriz, principalmente proteoglicanos (incluindo agre- cano) e colágenos, que por sua vez fornecem aos condrócitos um am- biente adequado para sua sobrevivência sob estresse mecânico. Co- lágeno tipo II, junto com colágeno tipo IX, está disposto em estruturas do tipo fibrila sólidas e provê cartilagem com propriedades de resistência mecânica altas, enquanto agrecano e outros proteoglicanos podem absorver água e prover as propriedades resilientes e de absorção de choque da cartilagem.
[004] Sob condições fisiológicas, a homeostase da cartilagem é mantida por um equilíbrio entre a produção (anabolismo) e degradação (catabolismo) de agrecano e colágeno. No entanto, em OA e outros distúrbios de articulação, este equilíbrio muda em direção a catabolismo. Perda de agrecano ocorre logo no início da destruição da cartilagem, inicialmente na superfície da junta, então se espalhando mais profundamente em estágios mais avançados (Pond e Nuki, 1973).
[005] A osteoartrite (também referida como OA ou artrite degene rativa) é a forma mais comum de artrite e é caracterizada por perda de cartilagem articular, frequentemente associada com a remodelagem do osso subcondral e dor. A doença pode afetar principalmente as mãos, espinha e articulações que suportam peso tais como joelhos e quadris. Durante o processo da doença, a cartilagem deteriora progressivamente, o que pode ser graduado. Em estágios mais avançados, as camadas mais profundas da cartilagem são afetadas, levando à calcificação e exposição do osso subcondral (Wieland e outros, 2005).
[006] As manifestações clínicas do desenvolvimento da condição de osteoartrite incluem: volume aumentado da junta, dor, crepitação e incapacidade funcional que leva à dor e mobilidade reduzida das articulações. Quando a doença se desenvolve mais, dor em repouso emerge. Se a condição persistir sem correção e/ou terapia, a articulação é destruída levando à incapacidade.
[007] A osteoartrite é difícil de tratar. No momento, nenhuma cura está disponível e o tratamento foca no alívio da dor e prevenção da articulação afetada ser deformada. Tratamentos comuns são atualmente limitados a fármacos anti-inflamatórios esteroidais e não este- roidais (NSAIDS), que proveem alívio sintomático de dor e inflamação, mas não param ou deixam mais lenta a progressão da doença (Mo- basheri, 2013).
[008] Métodos terapêuticos para a correção das lesões de carti lagem articular que aparecem durante a doença osteoartrítica foram desenvolvidos, mas até agora nenhum deles foi capaz de deixar mais lenta a progressão da doença ou promover a regeneração de cartilagem articular in situ e in vivo.
[009] Embora alguns suplementos alimentares como sulfato de condroitina e glucosamina tenham sido defendidos como opções seguras e eficazes para o tratamento de osteoartrite, um teste clínico revelou que ambos os tratamentos não reduziram a dor associada com os- teoartrite (Clegg e outros, 2006).
[0010] Em casos severos, a substituição da articulação pode ser necessária. Isto é especialmente verdadeiro para quadris e joelhos. Se uma articulação estiver extremamente dolorida e não puder ser substituída, ela pode ser fundida. Este procedimento para a dor, mas resulta na perda permanente de função da articulação, tornando difícil andar e dobrar.
[0011] Um outro tratamento possível é o transplante de condróci- tos autólogos culturados. Aqui, material celular condral é retirado do paciente, mandado para um laboratório em que ele é expandido. O material é então implantado nos tecidos danificados para cobrir os defeitos do tecido.
[0012] Ainda um outro tratamento inclui a instilação intra-articular de Hylan G-F 20 (Synvisc, Hyalgan, Artz, etc), uma substância que melhora temporariamente a reologia do fluido sinovial, produzindo uma sensação quase que imediata de movimento livre e uma redução no-tável de dor.
[0013] Outros métodos incluem aplicação de enxertos tendinosos, periosteais, faciais, musculares ou pericondrais; implante de fibrina ou condrócitos culturados; implante de matrizes sintéticas, tais como co- lágeno, fibra de carbono; e administração de campos eletromagnéticos. Todos esses relataram efeitos mínimos e incompletos, resultando em um tecido de qualidade pobre que não pode nem suportar a carga pesada nem permitir a restauração de uma função articular com movimento normal.
[0014] A família ADAMTS de metaloproteinases de zinco secreta- das inclui dezenove membros que são conhecidos se ligar e degradar componentes da matriz de cartilagem extra (ECM) (Shiomi e outros, 2010). Vários membros da família ADAMTS foram verificados clivar agrecano, o principal componente proteoglicano de cartilagem: ADAMTS-1, -4, -5, -8, -9, -15, 1-6 e -18. Uma vez que a expressão e/ou atividade de degradação de agrecanase de ADAMTS-1, -8, -9, - 15, -16 e -18 são muito baixas, ADAMTS-4 (agrecanase-1) e ADAMTS-5 (agrecanase-2) são acreditadas ser as duas principais agrecanases funcionais (Tortorella e Malfait, 2008).
[0015] ADAMTS-5 foi identificada em 1999 (Abbaszade e outros, 1999). Em 2005, dois grupos independentes identificaram ADAMT-5 como a principal agrecanases em cartilagem de camundongo (Glasson e outros, 2005; Stanton e outros, 2005). Proteólise de agrecano por ADAMTS-5 ocorre em sítios diferentes, no entanto, clivagem na ligação Glu373-Ala374 (agrecano IGF) é provavelmente mais importante na patogênese de osteoartrite e artrite inflamatória uma vez que uma perda de integridade nesta ligação resulta na perda de uma molécula de agrecano inteira, que é altamente prejudicial para a integridade e função da cartilagem (Little e outros, 2007).
[0016] Estudos em modelos de camundongo geneticamente enge- nheirados (GeMMs) demonstraram que ablação de ADAMTS-5 protege contra dano à cartilagem e perda de agrecano após indução de os- teoartrite através de instabilidade cirúrgica do menisco médio (DMM) (Glasson e outros, 2005). Além disso, no modelo de DMM, camundongos com ADAMTS-5 inativada mostraram mudanças em osso subcon- dral reduzidas (Botter e outros, 2009) e não desenvolveram alodinia mecânica associada à osteoartrite (Malfait e outros, 2010). Além de evidência pré-clínica, evidência clínica também indica a importância de e interesse em ADAMTS-5 como um alvo para osteoartrite. Recentemente, estudos com um anticorpo se direcionando a ADAMTS-5 (Chiusaroli e outros, 2013) foram relatados. ELISAs foram desenvolvidos permitindo a medição de níveis de neo-epítopo de cartilagem derivados de agrecanases no fluido sinovial bem como sangue de roedores para humano. Este método revelou níveis aumentados de neo- epítopo derivado ADAMTS-5 nas articulações de ratos em que degradação de cartilagem foi induzida por rasgo meniscal bem como em juntas de pacientes com osteoartrite, desta maneira provendo evidência traducional adicional para a importância desta protease no desen- volivmento de osteoartrite (Chockalingam e outros, 2012; Larsson e outros, 2014).
[0017] Essas constatações proveem forte evidência para um papel central de ADAMTS-5 em patologia de osteoartrite como um alvo- chave e um inibidor de ADAMTS-5 capaz de atingir a cartilagem da articulação em níveis suficientes é esperado exercer um efeito protetor sobre cartilagem em pacientes osteoartríticos.
[0018] Metaloproteinases de matriz (MMPs) constituem uma outra família de metaloproteinases de zinco 23 com muitos elementos estruturais em comum com membros da família ADAMTS (Georgiadis e Yi- otakis, 2008). Estudos clínicos em inibidores de MMP de amplo espectro em oncologia revelaram que inibição de MMPs particulares foi as- sociada com prognóstico mais pobre e efeitos colaterais indesejáveis. Em particular, MMP8 e MMP12 foram categorizados como antialvos com base em estudos animais in vivo (Dufour e Overall, 2013). Desta maneira, há uma necessidade de ADAMTS seletivos e, em particular, inibidores de ADAMTS-5 que sem afetar a atividade de MMPs estruturalmente relacionadas e, mais particularmente, MMP-8 e -12.
[0019] Desta maneira, a identificação de novos inibidores de ADA- TMS, em particular ADAMTS-5, poderia prover ferramentas desejáveis para a profilaxia e/ou tratamento de doenças envolvendo degradação da cartilagem, em particular osteoartrite, e/ou artrite reumatoide.
[0020] Em então um objetivo da presente invenção prover com postos e seu uso na profilaxia e/ou tratamento de condições inflamatórias e/ou doenças envolvendo degradação de cartilagem e/ou rompimento de homeostase da cartilagem. Em particular os compostos da presente invenção são inibidores de ADAMTS e, mais particularmente, ADAMTS-5.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0021] A presente invenção é baseada na identificação de novos compostos hidantoína que podem ser úteis para a profilaxia e/ou tratamento de condições inflamatórias e/ou doenças envolvendo degradação de cartilagem e/ou rompimento de homeostase da cartilagem. Em um aspecto particular, os compostos da invenção são inibidores de ADAMTS-5. A presente invenção também provê métodos para a produção desses compostos, composições farmacêuticas compreendendo esses compostos e métodos para tratamento de condições inflamatórias e/ou doenças envolvendo degradação de cartilagem e/ou rompimento de homeostase da cartilagem através da administração dos compostos da invenção.
[0022] Desta maneira, em um primeiro aspecto da invenção, um composto da invenção é provido tendo a Fórmula (I):
Figure img0001
em que R1 é: — H, — C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais grupos R4 independentemente selecionados, — C3-7 cicloalquila monocíclica opcionalmente substituída com um ou mais grupos R4 independentemente selecionados, — hetero-cicloalquila monocíclica de 4-7 membros compreendendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituída com um ou mais C1-4 alquila, - C(=O)C1-4alquila ou -C(=O)OC1-4alquila, — fenila opcionalmente substituída com um ou mais grupos R5 independentemente selecionado, — fenila fundida a uma hetero-cicloalquila monocíclica de 5 -6 membros compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, hetero-cicloalquila que é opcionalmente substituída com um ou mais =O, ou — heteroarila monocíclica de 5-6 membros compreendendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituída com um ou mais grupos R5 independentemente selecionados; R2 é independentemente selecionado de: — H, — OH, — C1-4 alcóxi, e — C1-4 alquila opcionalmente substituída com um O OH, o CN, O C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com uma fenila, ou O heteroarila monocíclica de 5-6 membros compreendendo 1 ou 2 he- teroátomos independentemente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituída com uma ou mais C1-4 alquila independentemente selecionada; cada R3a e R3b é independentemente selecionado de: — H e — C1-4 alquila; Cy é — arila monocíclica ou bicíclica fundida de 6-10 membros opcionalmente substituída com um ou mais grupos R6 independentemente selecionados, — heteroarila monocíclica ou bicíclica fundida de 5-10 membros compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituída com um ou mais grupos R6 independentemente selecionados; R4 é — halo, — OH, — CN, — C1-4 alquila, — C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com um C1-4 alcóxi ou fenila, — C1-4 tioalcóxi, - hetero-cicloalquila monocíclica de 4-7 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, opcionalmente substituída com um ou mais halo ou - C(=O)OC1-4 alquila independentemente selecionada, — fenila, - S(=O)2Ci-4alquila, — C(=O)OR7a, — C(=O)NR7bR7c, — NHC(=O)OR7d, — NHC(=O)R7e ou — NR8aR8b; cada R5 é — halo, — OH, — CN, — C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais halo, -NR9aR9b ou -C(=O)NR9cR9d independentemente selecionado, — Ci-4alcóxi opcionalmente substituído com um -NR9eR9fou — S(=O)2C1-4alquila; cada R6 é — halo, — CN, — NO2, — CH3, — heteroarila monocíclica ou bicíclica fundida de 5-10 membros compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituída com um ou mais halo, C1-4 alquila ou C1-4 alcóxi independentemente selecionado ou — NR9gR9h; cada R7a, R7b, R7c, R7d ou R7e é — H ou — C1-4 alquila opcionalmente substituída com um OH, C1-4 alcóxi; cada R8a ou R8b é independentemente selecionado de — H e — C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais OH, C1-4 alcóxi ou fenila independentemente selecionado; cada R9a, R9b, R9c, R9d, R9e, R9f, R9g e R9h é independentemente selecionado de H e C1-4 alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato ou um sal far- maceuticamente aceitável de um solvato do mesmo; contanto que: — R1 e R2 não sejam simultaneamente H e — quando R1 for Me, então Cy não seja
Figure img0002
[0023] Em um aspecto particular, os compostos da invenção po dem exibir seletividade em relação à família de protease ADAMTS, em particular em relação a ADAMTS-5. Em um aspecto particular adicional, os compostos da invenção podem mostrar atividade baixa sobre membros da família MMP, em particular MMP8 e/ou MMP12. Tal seletividade por resultar em segurança de fármaco aperfeiçoada e/ou reduzir riscos associados a erro de alvo. Em uma outra modalidade mais particular, os compostos da invenção exibem surpreendentemente atividade contra ADAMTS-5 comparado com análogos próximos estruturalmente relacionados.
[0024] Em um aspecto adicional, a presente invenção provê com posições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção e um carreador, excipiente ou diluente farmacêutico. Em um aspecto particular, a composição farmacêutica pode compreender ainda ingredientes terapeuticamente ativos adicionais adequados para uso em combinação com os compostos da invenção. Em um aspecto mais particular, o ingrediente terapeuticamente ativo adicional é um agente para a profilaxia e/ou tratamento de condições inflamatórias e/ou doenças envolvendo degradação de cartilagem e/ou rompimento de ho- meostase de cartilagem.
[0025] Além disso, os compostos da invenção, úteis nas composições farmacêuticas e métodos de tratamento revelados aqui, são far- maceuticamente aceitáveis como preparados e usados.
[0026] Em um aspecto adicional da invenção, a presente invenção provê um método de tratamento de um mamífero, em particular humanos, afligidos com uma condição selecionada dentre aquelas listadas aqui, e particularmente condições inflamatórias e/ou doenças envolvendo degradação de cartilagem e/ou rompimento de homeostase de cartilagem, método que compreende administração de uma quantidade eficaz da composição farmacêutica ou compostos da invenção como aqui descrito.
[0027] A presente invenção também provê composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção e um carreador, exci- piente ou diluente farmacêutico adequado para uso em medicamento. Em um aspecto particular, a composição farmacêutica é para uso na profilaxia e/ou tratamento de condições inflamatórias e/ou doenças envolvendo degradação de cartilagem e/ou rompimento de homeostase de cartilagem.
[0028] Em um aspecto particular, os compostos da invenção são providos para uso na profilaxia e/ou tratamento de osteoartrite.
[0029] Em aspectos adicionais, a presente invenção provê méto dos para síntese dos compostos da invenção, com protocolos e cursos sintéticos representativos revelados mais tarde aqui.
[0030] Outros objetivos e vantagens se tornarão aparentes àqueles versados na técnica a partir da consideração da descrição detalhada subsequente.
[0031] Será compreendido que os compostos da invenção podem ser metabolizados para fornecer metabolitos biologicamente ativos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições
[0032] Os termos que seguem pretendem ter os significados apresentados com os mesmos abaixo e são úteis na compreensão da descrição e escopo pretendido da presente invenção.
[0033] Quando descrevendo a invenção, que pode incluir compostos, composições farmacêuticas contendo tais compostos e métodos de uso de tais compostos e composições, os termos que seguem, se presentes, têm os significados que seguem a menos que de outro modo indicado. Deve ser também compreendido que, quando descrevendo aqui qualquer uma das porções definidas abaixo pode ser substituída com uma variedade de substituintes e que as respectivas definições pretendem incluir tais porções substituídas dentro de seu escopo como mostrado abaixo. A menos que de outro modo declarado, o termo “substituído” deve ser definido como mostrado abaixo. Deve ser ainda compreendido que os termos “grupos” e “radicais” podem ser considerados intercomutáveis quando usados aqui.
[0034] Os artigos “um” e “uma” podem ser usados aqui para se refere a um ou mais de um (isto é, pelo menos um) dos objetos gramaticais do artigo. A título de exemplo, “um análogo” significa um análogo ou mais de um análogo.
[0035] ‘Alquila’ significa hidrocarboneto alifático reto ou ramificado com o número de átomos de carbono especificado. Grupos alquila particulares têm 1 a 8 átomos de carbono. Mais particular é alquila inferior que tem 1 a 6 átomos de carbono. Um grupo particular adicional tem 1 a 4 átomos de carbono. Grupos de cadeia reta exemplares incluem metila, etila, n-propila e n-butila. Ramificado significa que um ou mais grupos alquila inferior tal como metila, etila, propila ou butila é ligado a uma cadeia alquila linear, grupos de cadeia ramificada exemplares in- cluem isopropila, isobutila, t-butila e isoamila.
[0036] ‘Alcóxi’ se refere ao grupo -OR20 em que R20 é alquila com o número de átomos de carbono especificado. Grupos alcóxi particulares são metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, terc-butóxi, sec-butóxi, n-pentóxi, n-hexóxi e 1,2-dimetilbutóxi. Grupos alcóxi particulares são alcóxi inferior, isto é, com entre 1 e 6 átomos de carbono. Grupos alcóxi particulares adicionais têm entre 1 e 4 átomos de carbono.
[0037] ‘Alquileno’ se refere a grupos de radical alceno divalentes tendo um número de átomos de carbono especificado, em particular tendo 1 a 6 átomos de carbono e mais particularmente 1 a 4 átomos de carbono que podem ser de cadeia reta ou ramificados. Este termo é exemplificado por grupos tais como metileno (-CH2-), etileno (-CH2- CH2-) ou -CH(CH3)- e similar.
[0038] ‘Alquenila’ se refere a grupos hidrocarbonetos monovalen tes olefinicamente (insaturados) com o número de átomos de carbono especificado. Alquenila particular tem 2 a 8 átomos de carbono e, mais particularmente, de a partir de 2 a 6 átomos de carbono, que podem ser de cadeia reta ou cadeia ramificada e tendo pelo menos 1 e particularmente de a partir de 1 a 2 sítios de insaturação olefínica. Grupos alquenila particulares incluem etenila (-CH=CH2), n-propenila (- CH2CH=CH2), isopropenila (-C(CH3)=CH2) e similar.
[0039] ‘Amino’ se refere ao radical -NH2.
[0040] ‘Arila’ se refere a um grupo hidrocarboneto aromático mo novalente derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono único de um sistema de anel aromático de origem. Em particular arila se refere a uma estrutura de anel aromático, mono- cíclico ou policíclico, com o número de átomos no anel especificado. Especificamente, o termo inclui grupos que incluem de a partir de 6 a 10 membros no anel. Em que o grupo arila é um sistema de anel mo- nocíclico, ele contém preferivelmente 6 átomos de carbono. Particularmente grupos arila incluem fenila e naftila.
[0041] ‘Cicloalquila’ se refere a uma estrutura de anel hidrocarbilanão aromático, monocíclico ou policíclico, com o número de átomos de anel especificado. Uma cicloalquila pode ter de a partir de 3 a 10 átomos de carbono e, em particular, de a partir de 3 a 7 átomos de carbono. Tais grupos cicloalquila incluem, a título de exemplo, estruturas de anel único tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila.
[0042] ‘Ciano’ se refere ao radical -CN.
[0043] ‘Halo’ ou ‘halogênio’ se refere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) e iodo (I). Grupos halo particulares são ou flúor ou cloro.
[0044] ‘Hetero’ quando usado para descrever um composto ou um grupo presente em um composto significa que um ou mais átomos de carbono no composto ou grupo foram substituídos por um heteroátomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Hetero pode ser aplicado a qualquer um dos grupos hidrocarbila descritos acima tal como alquila, por exemplo, heteroalquila, cicloalquila, por exemplo, hetero-cicloalquila, arila, por exemplo, heteroarila e similar, tendo de a partir de 1 a 4 e particularmente de a partir de 1, 2 ou 3 heteroátomos, mais tipicamente 1 ou 2 heteroátomos, por exemplo, um heteroátomo único.
[0045] ‘Heteroarila’ significa uma estrutura de anel aromático, mo- nocíclico ou policíclico fundido, que inclui um ou mais heteroátomos independentemente selecionados de O, N e S e o número de átomos no anel especificado. Em particular, a estrutura de anel aromático pode ter de a partir de 5 a 9 membros no anel. O grupo heteroarila pode ser, por exemplo, um anel monocíclico de cinco membros ou seis membros ou uma estrutura bicíclica fundida formada de anéis de cinco e seis membros fundidos ou dois anéis de seis membros fundidos ou, a título de um exemplo adicional, dois anéis de cinco membros fundi- dos. Cada anel pode conter até quatro heteroátomos tipicamente selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Tipicamente o anel hetero- arila conterá até 4 heteroátomos, mais tipicamente até 3 heteroáto- mos, mais comumente até 2, por exemplo, um único heteroátomo. Em uma modalidade, o anel heteroarila contém pelo menos um átomo de nitrogênio no anel. Os átomos de nitrogênio nos anéis heteroarila podem ser básicos, como no caso de um imidazol ou piridina, ou essencialmente não básicos como no caso de um nitrogênio indol ou pirrol. Em geral, o número de átomos de nitrogênio básicos presentes no grupo heteroarila, incluindo quaisquer substituintes de grupo amino do anel, será menos do que cinco.
[0046] Exemplos de grupos heteroarila monocíclicos de cinco membros incluem, mas não estão limitados a, grupos pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila, furazanila, oxazolila, oxadiazolila, oxatirazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, triazolila e tetrazolila.
[0047] Exemplos de grupos heteroarila monocíclicos de seis mem bros incluem, mas não estão limitados a, piridinila, pirazinila, piridazini- la, pirimidinila e triazinila. Exemplos particulares de grupos heteroarila bicíclicos contendo um anel de cinco membros fundido a um outro anel de cinco membros incluem, mas não estão limitados a, imidazotiazolila e imidazoimidazolila. Exemplos particulares de grupos heteroarila bicí- clicos contendo um anel de seis membros fundido a um anel de cinco membros incluem, mas não estão limitados a, grupos benzofuranila, benzotiofenila, benzimidazolila, benzoxazolila, isobenzoxazolila, benzi- soxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, isobenzofuranila, indolila, isoindolila, indolizinila, purinila (por exemplo, adenina, guanina), in- dazolila, pirazolpirimidinila, triazolpirimidinila e pirazolpiridinila. Exemplos particulares de grupos heteroarila bicíclicos contendo dois anéis de seis membros fundidos incluem, mas não estão limitados a, grupos quinolinila, isoquinolinila, piridopiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, ftalazinila, naftiridinila e pteridinila. Grupos heteroarila particulares são aqueles derivados de tiofenila, pirrolila, benzotiofenila, benzofuranila, indolila, piridinila, quinolinila, imidazolila, oxazolila e pi- razinila.
[0048] Exemplos de heteroarilas representativas incluem o que segue:
Figure img0003
em queem que cada Y é selecionado de >C(=O), NH, O e S.
[0049] Como aqui usado, o termo ‘hetero-cicloalquila’ significa uma estrutura de anel não aromático, estável, monocíclica ou policíclica, que inclui um ou mais heteroátomos independentemente selecionados de O, N e S e o número de átomos no anel especificado. A estrutura de anel não aromático pode ter de a partir de 4 a 10 membros no anel e, em particular, de a partir de 4 a 7 membros no anel. Um sistema de anel heterocíclico fundido pode incluir anéis carbocíclicos e precisa apenas incluir um anel heterocíclico. Exemplos de anéis heterocíclicos incluem, mas não estão limitados a, morfolina, piperidina (por exemplo, 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila e 4-piperidinila), pirrolidina (por exemplo, 1-pirrolidina, 2-pirrolidina e 3-pirrolidina), pirrolidona, pi- rano, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, dioxana, tetra-hidropirano (por exemplo, 4-tetra-hidro piranila), imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazina e N-alquil pipera- zinas tal como N-metil piperazina. Exemplos adicionais incluem tiomor- folina e seu S-óxido e S,S-dióxido (particularmente tiomorfolina). Exemplos adicionais incluem azetidina, piperidona, piperazona e N- alquil piperidinas tal como N-metil piperidina. Exemplos particulares de grupos hetero-cicloalquila são mostrados nos exemplos ilustrativos que seguem:
Figure img0004
em queem que cada W é selecionado de CH2, NH, O e S; e cada Y é selecionado de NH, O, C(=O), SO2 e S.
[0050] Como aqui usado, o termo ‘hetero-cicloalquenila’ significa uma ‘hetero-cicloalquila’, em que uma ligação do anel é reduzida, então o anel compreende uma ligação dupla. Exemplos particulares de grupos hetero-cicloalquila são mostrados nos exemplos ilustrativos que seguem:
Figure img0005
em que cada Z é =CH- ou =N-; W é selecionado de -CH2-, -NH-, -O- e -S-; e cada Y é selecionado de -NH-, -O-, -C(=O)-, -SO2- e -S-.
[0051] ‘Hidroxila’ se refere ao radical -OH.
[0052] ‘Oxo’ se refere ao radical =O.
[0053] ‘Substituído’ se refere a um grupo em que um ou mais áto mos de hidrogênio são cada um independentemente substituídos com o(s) mesmo(s) substituinte(s) ou diferente(s).
[0054] ‘Sulfo’ ou ‘ácido sulfônico’ se refere a um radical tal como - SO3H.
[0055] ‘Tiol’ se refere ao grupo -SH.
[0056] Como aqui usado, o termo ‘substituído com um ou mais’ se refere a um a quatro substituintes. Em uma modalidade ele se refere a um a três substituintes. Em modalidades adicionais, ele se refere a um ou dois substituintes. Em uma modalidade adicional ele se refere a um substituinte.
[0057] ‘Tioalcóxi’ se refere ao grupo -SR20 em que R20 tem o nú mero de átomos de carbono especificado e particularmente C1-C8 alquila. Grupos tioalcóxi particulares são tiometóxi, tioetóxi, n-tiopropóxi, isotiopropóxi, n-tiobutóxi, terc-tiobutóxi, sec-tiobutóxi, n-tiopentóxi, n- tioexóxi e 1,2-dimetiltiobutóxi. Grupos tioalcóxi particulares são tioalcó- xi inferior, isto é, com entre 1 e 6 átomos de carbono. Grupos alcóxi particulares adicionais têm entre 1 e 4 átomos de carbono.
[0058] Um versado comum na técnica de síntese orgânica reco nhecerá que o número máximo de heteroátomos em um anel heterocí- clico, quimicamente possível, estável, seja ele aromático ou não aromático, é determinado pelo tamanho do anel, o grau de insaturação e a valência dos heteroátomos. Em geral, um anel heterocíclico pode ter um a quatro heteroátomos contanto que o anel heteroaromático seja quimicamente possível e estável.
[0059] ‘Farmaceuticamente aceitável’ significa aprovado ou apro-vável por uma agencia reguladora do governo federal ou estadual ou a agência correspondente em países outros que não os Estados Unidos ou que seja listado na U.S. Pharmacopoeia ou outra farmacopeia geralmente reconhecida para uso em animais e, mais particularmente, em humanos.
[0060] ‘Sal farmaceuticamente aceitável’ se refere a um sal de um composto da invenção que é farmaceuticamente aceitável e que possui a atividade farmacológica desejada do composto de origem. Em particular, tais sais são não tóxicos e podem ser sais de adição ácidos e sais de adição de base inorgânicos ou orgânicos. Especificamente, tais sais incluem: (1) sais de adição ácidos formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similar; ou formados com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4- hidroxibenzol)benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido meta- nossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etano-dissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4- clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4- toluenossulfônico, ácido canforsulfônicos, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]- oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoeptônico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico e similar; ou (2) sais formados quando um próton ácido presente no composto parental ou é substituído por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal alcalino, íon alcalina- terroso ou um íon de alumínio; ou coordena com uma base orgânica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina e similar. Sais incluem ainda, a título de exemplo apenas, sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio, tetraalquilamônio e similar; e quando o composto contém uma funcionalidade básica, sais de ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos, tais como cloridrato, bromidrato, tartra- to, mesilato, acetato, maleato, oxalato e similar. O termo ‘cátion farma- ceuticamente aceitável’ se refere a um contraíon catiônico aceitável de um grupo funcional ácido. Tais cátions são exemplificados por sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio, cátions de tetra-alquilamônio e similar.
[0061] ‘Veículo farmaceuticamente aceitável’ se refere a um dilu- ente, adjuvante, excipiente ou carreador com o qual um composto da invenção é administrado.
[0062] ‘Profármacos’ se refere a compostos, incluindo derivados dos compostos da invenção, que têm grupos cliváveis e se tornam através de solvólise ou sob condições fisiológicas os compostos da invenção que são farmaceuticamente ativos in vivo. Tais exemplos incluem, mas não estão limitados a, derivados de éster de colina e similar, ésteres de N-alquilmorfolina e similar.
[0063] ‘Solvato’ se refere a formas do composto que estão associ adas com um solvente, geralmente através de uma reação de solvóli- se. Esta associação física inclui ligação de hidrogênio. Solventes convencionais incluem água, etanol, ácido acético e similar. Os compostos da invenção podem ser preparados, por exemplo, em forma cristalina e podem ser solvatados ou hidratados. Solvatos adequados incluem solvatos farmaceuticamente aceitáveis, tais como hidratos, e incluem ainda ambos os solvatos estequiométricos e solvatos não estequiomé- tricos. Em certos casos o solvato será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas solventes são incorporadas no látice de cristal do sólido cristalino. ‘Solvato’ compreende ambos os solvatos de fase de solução e isoláveis. Solvatos representativos incluem hidratos, etanolatos e metanolatos.
[0064] ‘Indivíduo’ inclui seres humanos. Os termos ‘humano’, ‘paciente’ e ‘indivíduo’ são usados intercomutavelmente aqui.
[0065] ‘Quantidade eficaz’ significa a quantidade de um composto da invenção que, quando administrado a um indivíduo para tratamento de uma doença, é suficiente para realizar tal tratamento para a doença. A “quantidade eficaz” pode variar dependendo do composto, da doença e sua severidade, e da idade, peso, etc., do indivíduo a ser tratado.
[0066] “Prevenindo” ou “prevenção” se refere a uma redução emrisco de aquisição ou desenvolvimento de uma doença ou distúrbio (isto é, fazendo com que pelo menos um dos sintomas clínicos da do- ença não se desenvolva em um indivíduo que pode estar exposto a um agente causador de doença ou predisposto à doença antes do início da doença.
[0067] O termo ‘profilaxia’ se refere à ‘prevenção’ e se refere a uma medida ou procedimento cujo propósito é prevenir, ao invés de tratar ou curar uma doença. Exemplos não limitantes de medidas profiláticas podem incluir a administração de vacinas; a administração de heparina de baixo peso molecular a pacientes hospitalizados sob risco de trombose devido à, por exemplo, imobilização; e a administração de um agente antimalária tal como cloroquina, antes de uma visita a uma região geográfica em que a malária é endêmica ou o riso de contrair malária é alto.
[0068] ‘Tratando’ ou ‘tratamento’ de qualquer doença ou distúrbio se refere, em uma modalidade, à melhora da doença ou distúrbio (isto é, parada da doença ou redução da manifestação, grau ou severidade de pelo menos um dos sintomas clínicos da mesma). Em uma outra modalidade, ‘tratando’ ou ‘tratamento’ se refere à melhora de pelo menos um parâmetro físico, que pode não ser discernível pelo indivíduo. Em ainda uma outra modalidade, ‘tratando’ ou ‘tratamento’ se refere à modulação da doença ou distúrbio, ou fisicamente (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico) ou ambos. Em uma modalidade adicional, “tratando” ou “tratamento” se refere a deixar mais lenta a progressão da doença.
[0069] Como aqui usado o termo “doenças inflamatórias” se refere ao grupo de condições incluindo artrite reumatoide, osteoartrite, arterite idiopática juvenil, psoríase, artrite psoriática, doença da via área alérgica (por exemplo, asma, rinite), doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doenças inflamatórias do intestino (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa), estados de doença direcionados por en- dotoxina (por exemplo, complicações após cirurgia de desvio ou estados de endotoxina crônicos contribuindo para, por exemplo, falência cardíaca crônica) e doenças relacionadas envolvendo cartilagem, tais como aquelas das juntas. Particularmente o termo se refere à artrite reumatoide, osteoartrite, doença da via aérea alérgica (por exemplo, asma), doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e doenças inflamatórias do intestino. Mais particularmente o termo se refere à artrite reumatoide e osteoartrite (OA). Mais particularmente o termo se refere à osteoartrite (OA).
[0070] Como aqui usado, o termo ‘doenças envolvendo degrada ção de cartilagem e/ou rompimento de homeostase de cartilagem’ inclui condições tais como osteoartrite, artrite psoriática, artrite reuma- toide juvenil, artrite gotosa, artrite séptica ou infecciosa, artrite reativa, distrofia simpática de reflexo, algodistrofia, acondroplasia, doença de Paget, síndrome de Tietze ou condrite costal, fibromialgia, osteocondri- te, artrite neurogênica ou neuropática, artropatia, sarcoidose, amilose, hidartrose, doença periódica, espondilite reumatoide, formas endêmicas de artrite tal como osteoartrite deformante endêmica, doença de Mseleni e doença de Handigodu; degeneração resultante de fibromial- gia, lúpus eritematoso sistêmico, escleroderma e espondilite anquilo- sante. Mais particularmente, o termo se refere à osteoartrite (OA).
[0071] ‘Composto(s) da invenção’, e expressões equivalentes, pre tendem compreender compostos da(s) Fórmula(s) como aqui descrito, cuja expressão inclui os sais farmaceuticamente aceitáveis, e os solva- tos, por exemplo, hidratos, e os solvatos dos sais farmaceuticamente aceitáveis em que o contexto então permitir. Similarmente, referência a intermediários, se eles forem ou não reivindicados por si mesmos, pretende compreender seus sais, e solvatos, em que o contexto então permitir.
[0072] Quando faixas são referidas aqui, por exemplo, mas sem limitação, C1-8 alquila, a citação de uma faixa deve ser considerada uma representação de cada membro da dita faixa.
[0073] Outros derivados dos compostos da presente invenção têm atividade em ambas as suas formas ácido e derivado de ácido, mas na forma sensível a ácido frequentemente oferece vantagens de solubilidade, compatibilidade de tecido ou liberação retardada no organismo mamífero (Bundgaard, 1985). Profármacos incluem derivados de ácido bem conhecidos dos versados da técnica tais como, por exemplo, ésteres preparados através de reação do ácido parental com um álcool adequado, ou amidas preparadas através da reação do composto ácido parental com uma amina substituída ou não substituída ou anidri- dos ácidos ou anidridos mistos. Ésteres alifáticos ou aromáticos simples, amidas e anidridos derivados de grupos ácidos pendentes nos compostos da presente invenção são profármacos particularmente úteis. Em alguns casos é desejável preparar profármacos de tipo de éster duplo tais como ésteres de (acilóóxi)alquila ou ésteres de ((alco- xicarbonil)óxi)alquila. Tais profármacos particulares são a C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C6-10 arila opcionalmente substituída e ésteres de (C6-10 aril)-(C1-4)alquila dos compostos da invenção.
[0074] Como aqui usado, o termo ‘variante isotópica’ se refere a um composto que contém proporções não naturais de isótopos em um ou mais dos átomos que constituem tal composto. Por exemplo, uma ‘variante isotópica’ de um composto pode conter um ou mais isótopos não radioativos tais como, por exemplo, deutério (2H ou D), carbono-13 (13C), nitrogênio-15 (15N) ou similar. Será compreendido que, em um composto em que tal substituição isotópica é feita, os átomos que seguem, em que presentes, podem variar, de maneira que, por exemplo, qualquer hidrogênio pode ser 2H/D, qualquer carbono pode ser 13C ou qualquer nitrogênio pode ser 15N, e que a presença e colocação de tais átomos podem ser determinadas dentro da habilidade da técnica. Da mesma maneira, a invenção pode incluir a preparação de variantes isotópicas com radioisótopos, no caso, por exemplo, em que os compostos resultantes podem ser usados para estudos de distribuição em tecido de fármaco e/ou substrato. Os isótopos radioativos trítio, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente úteis para este propósito em vista de sua facilidade de incorporação e meios de detecção imediatos. Ainda, podem ser preparados compostos que são substituídos com isótopos de emissão de pósitron, tais como 11C, 18F, 15O e 13N, e seriam úteis em estudos de Topografia de Emissão de Pósitron (PET) para exame de ocupação de receptor de substrato.
[0075] Todas as variantes isotópicas dos compostos providos aqui, radioativas ou não, pretendem ser compreendidas dentro do escopo da invenção.
[0076] Deve ser também compreendido que compostos que têm a mesma fórmula molecular, mas diferem na natureza ou sequência de ligação de seus átomos ou a disposição de seus átomos em espaço, são chamados ‘isômeros’. Isômeros que diferem na disposição de seus átomos em espaço são chamados ‘estereoisômeros’.
[0077] Estereoisômeros que não são imagens de espelho uns dos outros são chamados ‘diastereômeros’ e aqueles que são imagens de espelho não superpostas uns dos outros são chamados ‘enantiôme- ros’. Quando um composto tem um centro assimétrico, por exemplo, ele é ligado a quatro grupos diferentes, um par de enantiômeros é possível. Um enantiômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta de seu centro assimétrico e é descrito pelas regras de se- quenciamento R e S de Cahn e Prelog, ou pela maneira na qual a molécula gira o plano de luz polarizada e designado dextrogiratório ou levogiratório (isto é, como isômeros (+) ou (-), respectivamente). Um composto quiral pode existir ou como enantiômero individual ou como uma mistura dos mesmos. Uma mistura contendo proporções iguais dos enantiômeros é chamada uma ‘mistura racêmica’.
[0078] ‘Tautômeros’ se refere a compostos que são formas inter- comutáveis de uma estrutura de composto particular e que variam no deslocamento de átomos e elétrons de hidrogênio. Desta maneira, duas estruturas podem estar em equilíbrio através do movimento de elétrons π e um átomo (geralmente H). Por exemplo, enóis e cetonas são tautômeros porque eles são rapidamente interconvertidos através de tratamento ou com ácido ou base. Um outro exemplo de tautomerismo são as formas aci- e nitro- de fenilnitrometano, que são da mesma maneira formadas por tratamento com ácido ou base.
[0079] Formas tautoméricas podem ser relevantes para o atingi-mento de reatividade química e atividade biológica ótimas de um composto de interesse.
[0080] Os compostos da invenção podem possuir um ou mais cen tros assimétricos; tais compostos podem, então, ser produzidos como estereoisômeros individuais (R)- ou (S)- ou como misturas dos mesmos.
[0081] A menos que de outro modo indicado, a descrição ou no meação de um composto particular no relatório descritivo e reivindicações pretende incluir ambos os enantiômeros individuais e misturas, racêmicas ou outras, dos mesmos. Os métodos, para a determinação de estereoquímica e a separação de estereoisômeros, são bem conhecidos na técnica.
[0082] Será compreendido que compostos da invenção podem ser metabolizados para fornecer metabolitos biologicamente ativos.
A INVENÇÃO
[0083] A presente invenção é baseada na identificação de novos compostos hidantoína que podem ser úteis para a profilaxia e/ou tratamento de condições inflamatórias e/ou doenças envolvendo degradação de cartilagem e/ou rompimento de homeostase de cartilagem. Em um aspecto particular, os compostos da invenção são inibidores de ADAMTS-5.
[0084] A presente invenção também provê métodos para a produ ção desses compostos, composições farmacêuticas compreendendo esses compostos e métodos para condições inflamatórias e/ou doenças envolvendo degradação de cartilagem e/ou rompimento de ho- meostase de cartilagem através da administração dos compostos da invenção.
[0085] Desta maneira, em um primeiro aspecto da invenção, um composto da invenção é provido tendo uma Fórmula (I):
Figure img0006
em que R1 é: — H, — C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais grupos R4 independentemente selecionados, — C3-7 cicloalquila monocíclica opcionalmente substituída com um ou mais grupos R4 independentemente selecionados, — hetero-cicloalquila monocíclica de 4-7 membros compreendendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituída com um ou mais C1-4 alquila, - C(=O)C1-4alquila ou -C(=O)OC1-4alquila, — fenila opcionalmente substituída com um ou mais grupos R5 independentemente selecionado, — fenila fundida a uma hetero-cicloalquila monocíclica de 5 -6 membros compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independente- mente selecionados de N, O e S, hetero-cicloalquila que é opcionalmente substituída com um ou mais =O, ou — heteroarila monocíclica de 5-6 membros compreendendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituída com um ou mais grupos R5 independentemente selecionados; R2 é independentemente selecionado de: — H, — OH, — C1-4 alcóxi, e — C1-4 alquila opcionalmente substituída com um o OH, o CN, o C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com uma fenila, ou o heteroarila monocíclica de 5-6 membros compreendendo 1 ou 2 he- teroátomos independentemente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituída com uma ou mais C1-4 alquila independentemente selecionada; cada R3a e R3b é independentemente selecionado de: — H e — C1-4 alquila; Cy é — arila monocíclica ou bicíclica fundida de 6-10 membros opcionalmente substituída com um ou mais grupos R6 independentemente selecionados, — heteroarila monocíclica ou bicíclica fundida de 5-10 membros compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituída com um ou mais grupos R6 independentemente selecionados; R4 é — halo, - OH, — CN, — C1-4 alquila, — C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com um C1-4 alcóxi ou fenila, — C1-4 tioalcóxi, — hetero-cicloalquila monocíclica de 4-7 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, opcionalmente substituída com um ou mais halo ou - C(=O)OC1-4 alquila independentemente selecionada, — fenila, — -S(=O)2C1-4alquila, — -C(=O)OR7a, — -C(=O)NR7bR7c, — -NHC(=O)OR7d, — -NHC(=O)R7e ou — -NR8aR8b; cada R5 é — halo, — OH, — CN, — C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais halo, -NR9aR9b ou -C(=O)NR9cR9d, — C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com um -NR9eR9f ou — -S(=O)2C1-4alquila; cada R6 é — halo, — CN, — NO2, — CH3, — heteroarila monocíclica ou bicíclica fundida de 5-10 membros compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituída com um ou mais halo, C1-4 alquila ou C1-4 alcóxi independentemente selecionado ou — NR9gR9h; cada R7a, R7b, R7c, R7d ou R7e é — H ou — C1-4 alquila opcionalmente substituída com um OH, C1-4 alcóxi; cada R8a ou R8b é independentemente selecionado de — H e — C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais OH, C1-4 alcóxi ou fenila independentemente selecionado; cada R9a, R9b, R9c, R9d, R9e, R9f, R9g e R9h é independentemente selecionado de H e C1-4 alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato ou um sal far- maceuticamente aceitável de um solvato do mesmo; ou um metabolito biologicamente ativo do mesmo; contanto que: — R1 e R2 não sejam simultaneamente H e — quando R1 for Me, então Cy não seja
Figure img0007
[0086] Em uma modalidade, um composto da invenção é de acor do com a Fórmula II:
Figure img0008
em que R1, R2, R3a, R3b e Cy são como acima definido.
[0087] Em uma modalidade, um composto da invenção é de acor do com a Fórmula I ou II, em que R1 é H.
[0088] Em uma outra modalidade, um composto da invenção é de acordo com a Fórmula I ou II, em que R1 é C1-4 alquila. Em uma modalidade particular, R1 é Me, Et, Pr, iPr ou tBu. Em uma modalidade mais particular, R1 é Me ou Et.
[0089] Em uma outra modalidade, um composto de acordo com a invenção é de acordo com a Fórmula I ou II, em que R1 é C1-4 alquila substituída com um ou mais grupos R4 independentemente selecionados. Em uma outra modalidade, R1 é Me ou Et, cada um deles é substituído com um ou mais grupos R4 independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, R1 é C1-4 alquila substituída com um, dois ou três grupos R4 independentemente selecionados. Em uma outra modalidade particular, R1 é Me, ou Et, cada um deles é substituído com um, dois ou três grupos R4 independentemente selecionados. Em uma modalidade mais particular, R1 é C1-4 alquila substituída com um grupo R4. Em uma outra modalidade mais particular, R1 é Me, ou Et, cada um deles é substituído com um grupo R4.
[0090] Em uma modalidade, um composto da invenção é de acor do com a Fórmula I ou II, em que R1 é C3-7 cicloalquila monocíclica. Em uma modalidade particular, R1 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopenti- la ou ciclo-hexila. Em uma modalidade mais particular, R1 é ciclopropi- la.
[0091] Em uma outra modalidade, um composto da invenção é de acordo com a Fórmula I ou II, em que R1 é C3-7 cicloalquila monocícli- ca substituída com um ou mais grupos R4 independentemente selecionados. Em uma outra modalidade, R1 é ciclopropila, ciclobutila, ciclo- pentila ou ciclo-hexila, cada uma delas é substituída com um ou mais grupos R4 independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, R1 é C3-7cicloalquila monocíclica substituída com um, dois ou três grupos R4 independentemente selecionados. Em uma outra modalidade particular, R1 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo- hexila, cada um deles é substituído com um, dois ou três grupos R4 independentemente selecionados. Em uma modalidade mais particular, R1 é C3-7 cicloalquila monocíclica substituída com um grupo R4. Em uma outra modalidade mais particular, R1 é ciclopropila, ciclobutila, ci- clopentila ou ciclo-hexila, cada uma das quais é substituída com um grupo R4.
[0092] Em uma modalidade, um composto da invenção é de acor do com a Fórmula I ou II, em que R4 é halo, OH e CN. Em uma modalidade mais particular, cada R4 é independentemente selecionado de F, Cl, OH e CN.
[0093] Em uma modalidade particular, um composto da invenção é de acordo com a Fórmula I ou II, em que R4 é C1-4 alquila. Em uma modalidade particular, R4 é -CH3, -CH2CH3 ou -CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R4 é -CH3.
[0094] Em uma modalidade, um composto da invenção é de acor do com a Fórmula I ou II, em que R4 é C1-4 alcóxi. Em uma modalidade particular, R4 é OMe, OEt ou OiPr. Em uma modalidade mais particular, R4 é OMe.
[0095] Em uma modalidade, um composto da invenção é de acor do com a Fórmula I ou II, em que R4 é C1-4 alcóxi substituído com um C1-4 alcóxi ou fenila. Em uma modalidade particular, R4 é OMe, OEt ou OiPr, cada um deles é substituído com um C1-4 alcóxi ou fenila. Em uma modalidade mais particular, R4 é C1-4 alcóxi substituído com um OMe, OEt ou fenila. Em uma outra modalidade mais particular, R4 é OMe, OEt ou OiPr, cada um deles é substituído com um OMe, OEt ou fenila. Em uma modalidade mais particular, R4 é -OCH2-CH2- OCH3, -OCH2-Ph.
[0096] Em uma modalidade, um composto da invenção é de acor do com a Fórmula I ou II, em que R4 é C1-4 tioalcóxi. Em uma modalidade particular, R4 é -SCH3 ou -SCH2CH3. Em uma modalidade mais particular, R4 é -SCH3.
[0097] Em uma modalidade, um composto da invenção é de acor do com a Fórmula I ou II, em que R4 é hetero-cicloalquila monocíclica de 4-7 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O. Em uma modalidade particular, R4 é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila ou dioxanila. Em uma modalidade mais particular, R4 é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou morfolinila.
[0098] Em uma modalidade, um composto da invenção é de acor do com a Fórmula I ou II, em que R4 é hetero-cicloalquila monocíclica de 4-7 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, substituídos com um ou mais halo, -C(=O)O C1-4 alquila. Em uma modalidade particular, R4 é hetero- cicloalquila monocíclica de 4-7 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, substituídos com um, dois ou três independentemente selecionados de F, Cl, - C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3 ou -C(=O)OC(CH3)3. Em uma outra modalidade particular, R4 é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, pipera- zinila, morfolinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila ou dioxanila, cada um deles é substituído com um, dois ou três independentemente selecionados de F, Cl, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3 ou - C(=O)OC(CH3)3. Em uma modalidade particular, R4 é hetero- cicloalquila monocíclica de 4-7 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, substituída com F, Cl, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3 ou -C(=O)OC(CH3)3. Em uma outra modalidade particular, R4 é azetidinila, pirrolidinila, pipe- ridinila, piperazinila, morfolinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila ou dioxanila, cada um deles é substituído com um F, Cl, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3 ou -C(=O)OC(CH3)3. Em uma modalidade mais particular, R4 é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou morfolinila, cada uma delas é substituída com um, dois ou três F, Cl independentemente selecionados. Em uma outra modalidade particular, R4 é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou morfolinila, cada uma delas é substituída com -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3 ou -C(=O)OC(CH3)3.
[0099] Em uma modalidade, um composto da invenção é de acor do com a Fórmula I ou II, em que R4 é fenila.
[00100] Em uma modalidade, um composto da invenção é de acordo com a Fórmula I ou II, em que R4 é -S(=O)2 C1-4 alquila. Em uma modalidade particular, R4 é -S(=O)2CH3 ou -S(=O)2CH2CH3.
[00101] Em uma modalidade, um composto da invenção é de acordo com a Fórmula I ou II, em que R4 é -C(=O)OR7a e R7a é conforme anteriormente descrito. Em uma modalidade particular, R7a é H. Em uma outra modalidade particular, R7a é C1-4 alquila. Em ainda uma outra modalidade particular, R7a é C1-4 alquila substituída com um OH, C1-4 alcóxi. Em uma outra modalidade particular, R7a é Me, Et, iPr ou tBu. Em uma outra modalidade mais particular, R7a é Me, Et, iPr ou tBu, cada um deles é substituído com um OH, C1-4 alcóxi. Em ainda uma outra modalidade particular, R7a é Me, Et, iPr ou tBu, cada um deles é substituído com um OH, -OCH3. Em uma modalidade mais particular, R4 é -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3 ou -C(=O)OC(CH3)3.
[00102] Em uma modalidade, um composto da invenção é de acordo com a Fórmula I ou II, em que R4 é -C(=O)NR7bR7c, e cada um de R7b ou R7c é como anteriormente descrito. Em uma modalidade parti- cular, R7b e R7c são H. Em uma outra modalidade particular, um de R7b ou R7c é H e o outro é C1-4 alquila. Em ainda uma outra modalidade particular, um de R7b ou R7c é H e o outro é C1-4 alquila substituída com um OH, C1-4 alcóxi. Em uma modalidade particular adicional, R7b e R7c são C1-4 alquila. Em uma modalidade mais particular, um de R7b ou R7c é H e o outro é Me, Et, iPr ou tBu. Em uma outra modalidade mais particular, um de R7b ou R7c é H e o outro é Me, Et, iPr ou tBu, cada um deles é substituído com um OH, C1-4 alcóxi. Em ainda uma outra modalidade particular, um de R7b ou R7c é H e o outro é Me, Et, iPr ou tBu, cada um deles é substituído com um OH, -OCH3. Em uma modalidade mais particular, R4 é -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, - C(=O)NHCH2CH3, -C(=O)NHCH2CH2-OH ou -C(=O)NHCH2CH2-OCH3.
[00103] Em uma modalidade, um composto da invenção é de acordo com a Fórmula I ou II, em que R4 é -NHC(=O)OR7d e R7d é conforme anteriormente descrito. Em uma modalidade particular, R7d é H. Em uma outra modalidade particular, R7d é C1-4 alquila. Em ainda uma outra modalidade particular, R7d é C1-4 alquila substituída com um OH, C1-4 alcóxi. Em uma modalidade mais particular, R7d é Me, Et, iPr ou tBu. Em uma outra moda lide mais particular, R7d é Me, Et, iPr ou tBu, cada um deles é substituído com um OH, C1-4 alcóxi. Em ainda uma outra modalidade particular, R7d é Me, Et, iPr ou tBu, cada um deles é substituído com um OH, -OCH3. Em uma modalidade mais particular, R4 é -NHC(=O)OCH3, -NHC(=O)OCH2CH3 ou -NHC(=O)OC(CH3)3.
[00104] Em uma modalidade, um composto da invenção é de acordo com a Fórmula I ou II, em que R4 é -NHC(=O)R7e e R7e é como anteriormente descrito. Em uma modalidade particular, R7e é H. Em uma outra modalidade particular, R7e é C1-4 alquila. Em ainda uma outra modalidade particular, R7e é C1-4 alquila substituída com OH, C1-4 alcóxi. Em uma modalidade mais particular, R7e é Me, Et, iPr ou tBu. Em uma outra modalidade mais particular, R7e é Me, Et, iPr ou tBu, cada um deles é substituído com um OH, C1-4 alcóxi. Em ainda uma outra modalidade particular, R7e é Me, Et, iPr ou tBu, cada um deles é substituído com um OH, -OCH3. Em uma modalidade mais particular, R4 é -NHC(=O)CH3, -NHC(=O)CH2CH3 ou -NHC(=O)C(CH3)3).
[00105] Em uma modalidade, um composto da invenção é de acordo com a Fórmula I ou II, em que R4 é -NR8aR8b, e cada R8a ou R8b é conforme anteriormente descrito. Em uma modalidade particular, R8a e R8b são H. Em uma outra modalidade particular, um de R8a ou R8b é H e o outro é C1-4 alquila. Em ainda uma outra modalidade particular, um de R8a ou R8b é H e o outro é C1-4 alquila substituída com um OH, C14 alcóxi ou fenila. Em uma modalidade particular preferida, R8a e R8b são C1-4 alquila. Em uma modalidade mais particular, um de R8a e R8b é H e o outro é Me, Et, iPr ou tBu. Em uma outra modalidade mais particular, um de R8a ou R8b é H e o outro é Me, Et, iPr ou tBu, cada um deles é substituído com um OH, C1-4 alcóxi ou fenila. Em ainda uma outra modalidade mais particular, um de R8a ou R8b é H e o outro é Me, Et, iPr ou tBu, cada um deles é substituído com um OH, -OCH3 ou fenila. Em uma modalidade mais particular, R4 é -NH2, -NHCH3, - N(CH3)2, -NHCH2Fenila ou -NHCH2CH2-OCH3.
[00106] Em uma outra modalidade, um composto da invenção é de acordo com a Fórmula I ou II, em que R1 é uma hetero-cicloalquila monocíclica de 4-7 membros compreendendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S. Em uma modalidade particular, R1 é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila ou dioxanila. Em uma modalidade mais particular, R1 é azetidinila.
[00107] Em uma modalidade, um composto da invenção é de acordo com a Fórmula I ou II, em que R1 é hetero-cicloalquila monocíclica de 4-7 membros compreendendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, substituídos com um ou mais C1-4 alquila, -C(=O) C1-4 alquila ou -C(=O)O C1-4 alquila. Em uma outra modalidade, R1 é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, mor- folinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila ou dioxanila, cada uma das quais é substituída com um ou mais C1-4 alquila, -C(=O) C1-4 alquila ou -C(=O)O C1-4 alquila independentemente selecionada. Em uma modalidade particular, R1 é hetero-cicloalquila monocíclica de 4-7 membros compreendendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, substituído com um C1-4 alquila, -C(=O) C1-4 alquila ou -C(=O)O C1-4 alquila. Em uma outra modalidade particular, R1 é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila ou dioxanila, cada uma delas é substi-tuída com uma C1-4 alquila, -C(=O) C1-4 alquila ou -C(=O) C1-4 alquila. Em uma modalidade mais particular, R1 é hetero-cicloalquila mono- cíclica de 4-7 membros compreendendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, substituída com um ou mais - CH3, -C(=O)CH3 ou -C(=O)OC(CH3)3 independentemente selecionado. Em uma outra modalidade mais particular, R1 é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila ou dioxanila, cada uma delas é substituída com um ou mais -CH3, -C(=O)CH3, -C(=O)OCH3 ou -C(=O)OC(CH3)3 independentemente selecionado. Em ainda uma outra modalidade mais particular, R1 é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila ou dioxanila, cada uma das quais é substituída com um -C(=O)CH3, -C(=O)OCH3 ou -C(=O)OC(CH3)3.
[00108] Em uma modalidade, um composto da invenção é de acordo com a Fórmula I ou II em que R1 é fenila.
[00109] Em uma outra modalidade, um composto da invenção é de acordo com a Fórmula I ou II, em que R1 é fenila substituída com um ou mais grupos R5 independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, R1 é fenila substituída com um, dois ou três grupos R5 independentemente selecionados. Em uma outra modalidade particular, R1 é fenila substituída com um grupo R5.
[00110] Em uma modalidade, um composto da invenção é de acordo com a Fórmula I ou II, em que R1 é heteroarila monocíclica de 5-6 membros compreendendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S. Em uma modalidade particular, R1 é imi- dazolila, pirazolila, tiazolila, oxazolila, piridinila, pirimidinila ou pirazini- la.
[00111] Em uma outra modalidade, um composto da invenção é de acordo com a Fórmula I ou II, em que R1 é heteroarila monocíclica de 5-6 membros compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S substituídos com um ou mais grupos R5 independentemente selecionados. Em uma outra modalidade, R1 é imidazolila, pirazolila, tiazolila, oxazolila, piridinila, pirimidinila ou pira- zinila, cada uma delas é substituída com um ou mais grupos R5 independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, R1 é uma heteroarila monocíclica de 5-6 membros compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S substituídos com um, dois ou três grupos R5 independentemente selecionados. Em uma outra modalidade particular, R1 é imidazolila, pirazolila, tiazolila, oxazolila, piridinila, pirimidinila ou pirazinila, cada uma das quais é substituída com um, dois ou três grupos R5 independentemente selecionados. Em uma modalidade mais particular, R1 é heteroarila monocíclica de 5-6 membros compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S substituídos com um grupo R5. Em uma outra modalidade mais particular, R1 é imidazolila, pirazolila, tiazolila, oxazolila, piridinila, pirimidinila ou pirazinila, cada uma delas é substituída com um grupo R5.
[00112] Em uma modalidade, um composto da invenção é de acordo com a Fórmula I ou II, em que R5 é halo, OH ou CN. Em uma mo-dalidade particular, R5 é F, Cl, OH ou CN.
[00113] Em uma modalidade, um composto da invenção é de acordo com a Fórmula I ou II, em que R5 é C1-4 alquila. Em uma modalidade particular, R5 é Me, Et ou iPr.
[00114] Em uma outra modalidade, um composto da invenção é de acordo com a Fórmula I ou II, em que R5 é C1-4 alquila substituída com um ou mais halo, -NR9aR9b, -C(=O)NR9cR9d independentemente selecionado, em que R9a, R9b, R9c ou R9d é como anteriormente descrito. Em uma outra modalidade, R5 é Me, ou Et, cada um dos quais é substituído com um ou mais halo -NR9aR9b, -C(=O)NR9cR9d independentemente selecionado. Em uma modalidade particular, R5 é C1-4 alquila substituída com um, dois ou três halo, -NR9aR9b ou - C(=O)NR9cR9d independentemente selecionado. Em uma outra modalidade particular, R5 é Me, ou Et, cada um dos quais é substituído com um, dois ou três halo, -NR9aR9b ou -C(=O)NR9cR9d independentemente selecionado. Em uma modalidade mais particular, R5 é C1-4 alquila substituída com um halo, -NR9aR9b ou -C(=O)NR9cR9d. Em uma outra modalidade mais particular, R5 é Me, ou Et, cada um dos quais é substituído com um halo, -NR9aR9b ou -C(=O)NR9cR9d. Em uma modalidade, cada R9a, R9b, R9c ou R9d é independentemente selecionado de H, Me e Et. Em uma modalidade mais particular, R5 é -CF3, -CH2NH2, - CH2NHMe, -CH2NMe2, -CH2C(=O)NH2, -CH2C(=O)NHMe ou -CH2C(=O)NMe2.
[00115] Em uma modalidade, um composto da invenção é de acordo com a Fórmula I ou II, em que R5 é C1-4 alcóxi. Em uma modalidade particular, R5 é -OMe, -OEt ou -OiPr.
[00116] Em uma outra modalidade, um composto da invenção é de acordo com a Fórmula I ou II, em que R5 é C1-4 alcóxi substituído com um -NR9eR9f, em que R9e e R9f são como anteriormente descrito. Em uma outra modalidade, R5 é -OEt, substituído com um -NR9eR9f. Em uma modalidade, cada R9e e R9f é independentemente selecionado de H, Me e Et. Em uma modalidade mas particular, R5 é - OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NHMe ou -OCH2CH2NMe2.
[00117] Em uma outra modalidade, um composto da invenção é de acordo com a Fórmula I ou II, em que R5 é -S(=O)2C1-4 alquila. Em uma modalidade particular, R5 é -S(=O)2CH3.
[00118] Em uma modalidade, um composto da invenção é de acordo com a Fórmula IIIa ou IIIb:
Figure img0009
em que R2, R3a, R3b e Cy são como acima descrito.
[00119] Em uma modalidade, um composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIb, em que R2 é H.
[00120] Em uma modalidade, um composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIb, em que R2 é -OH.
[00121] Em uma modalidade, um composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIb, em que R2 é C1-4 alcóxi. Em uma modalidade particular, R2 é -Ome, -OEt ou -OiPr. Em uma modalidade mais particular, R2 é -OMe.
[00122] Em uma modalidade, um composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIb, em que R2 é C1-4 alquila. Em uma modalidade particular, R2 é Me, Et ou iPr. Em uma modalidade mais particular, R2 é Me ou Et.
[00123] Em uma modalidade, um composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIb, em que R2 é C1-4 alquila substituída comum OH ou CN. Em uma modalidade particular, R2 é Me, ou Et, cada um dos quais é substituído com um OH ou CN. Em uma modalidade mais particular, R2 é -CH2-OH ou -CH2-CN.
[00124] Em uma modalidade, um composto da invenção é de acordo com qualquer uma da Fórmula I-IIIb, em que R2 é C1-4 alquila substituída com um C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com uma fenila. Em uma outra modalidade, R2 é Me ou Et, cada um dos quais é substituído com um C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com uma fenila. Em uma modalidade particular, R2 é C1-4 alquila substituída com um -OMe, -OEt, cada um deles é opcionalmente substituído com uma fe- nila. Em uma outra modalidade particular, R2 é Me, ou Et, cada um dos quais é substituído com um -OMe, OEt, cada um dos quais é opcionalmente substituído com uma fenila. Em uma modalidade mais particular, R2 é -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH2CH2OCH3 ou -CH2OCH2Fenila.
[00125] Em uma modalidade, um composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIb, em que R2 é C1-4 alquila substituída com uma heteroarila monocíclica de 5-6 membros compreendendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituída com uma ou mais C1-4 alquila independentemente selecionada. Em uma outra modalidade, R2 é Me, ou Et, cada um dos quais é substituído com uma heteroarila monocíclica de 5-6 membros compreendendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituída com uma ou mais C1-4 alquila independentemente selecionada. Em uma modalidade particular, R2 é C1-4 alquila substituída com uma imidazolila, pi- razolila, oxazolila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com uma ou mais C1-4 alquila independentemente selecionada. Em uma outra modalidade particular, R2 é Me ou Et, cada um dos quais é substituído com uma imidazolila, pirazolila, oxazolila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com uma ou mais C1-4 alquila independentemente selecionada. Em uma modalidade mais particular, R2 é C1-4 alquila substituída com uma imidazolila, pirazolila, oxazolila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais indepen-dentemente selecionado de Me ou Et. Em uma outra modalidade particular, R2 é Me, ou Et, cada um dos quais é substituído com uma imi- dazolila, pirazolila, oxazolila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais Me ou Et independentemente selecionado.
[00126] Em uma modalidade, um composto da invenção é de acordo com a Fórmula IVa ou IVb:
Figure img0010
em que R3a, R3b, X e Cy são como acima descrito.
[00127] Em uma outra modalidade, um composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IVb, em que R3a e R3b são ambos H. Em uma outra modalidade, um de R3a e R3b é H e o outro é C1-4 alquila. Em uma modalidade particular, um de R3a e R3b é H e o outro é Me ou Et. Em uma modalidade mais particular, um de R3a e R3b é H e o outro é Me ou Et. Em uma modalidade mais particular, um de R3a e R3b é H e o outro é Me. Em uma outra modalidade mais particular, R3a e R3b são ambos Me.
[00128] Em uma modalidade, um composto da invenção é de acordo com a Fórmula Va ou Vb:
Figure img0011
em que Cy é como descrito acima.
[00129] Em uma modalidade, um composto da invenção é de acor- do com qualquer uma das Fórmulas I-Vb, onde Cy é uma arila mono- cíclica ou bicíclica fundida de 6-10 membros. Em uma modalidade particular, Cy é fenila ou naftila. Em uma modalidade mais particular, Cy é fenila.
[00130] Em uma modalidade, um composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-Vb, onde Cy é arila monocíclica ou bicíclica fundida de 6-10 membros substituída com um ou mais grupos R6 independentemente selecionados. Em uma outra modalidade, Cy é fenila, ou naftila, cada uma das quais é substituída com um ou mais grupos R6 independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, Cy é arila monocíclica ou bicíclica fundida de 6-10 membros substituída com um, dois ou três grupos R6 independentemente selecionados. Em uma outra modalidade, Cy é fenila, ou naftila, cada uma das quais é substituída com um, dois ou três grupos R6 independentemente selecionados. Em uma modalidade mais particular, Cy é arila monocíclica ou bicíclica fundida de 6-10 membros substituída com um grupo R6. Em uma outra modalidade, Cy é fenila, ou nafti- la, cada uma das quais é substituída com um grupo R6.
[00131] Em uma modalidade, um composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-Vb, onde Cy é heteroarila mono- cíclica ou bicíclica fundida de 5-10 membros compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S. Em uma modalidade particular, Cy é pirazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiazolila, piridinila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, indolila, indazolila, pirrolpi- ridinila ou benzofuranila. Em uma modalidade mais particular, Cy é pi- ridinila.
[00132] Em uma modalidade, um composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-Vb, onde Cy é heteroarila mono- cíclica ou bicíclica fundida de 5-10 membros compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S substituí- da com um ou mais grupos R6 independentemente selecionados. Em uma outra modalidade, Cy é pirazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiazolila, piridinila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, indolila, indazolila, pirrolpi- ridinila ou benzofuranila, cada uma das quais é substituída com um ou mais grupos R6 independentemente selecionados. Em uma modalidade particular, Cy é heteroarila monocíclica ou bicíclica fundida de 5-10 membros compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S substituída com um, dois ou três grupos R6 independentemente selecionados. Em uma outra modalidade, Cy é pirazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiazolila, piridinila, pirazinila, piridazi- nila, pirimidinila, indolila, indazolila, pirrolpiridinila ou benzofuranila, cada uma das quais é substituída com um, dois ou três grupos R6 independentemente selecionados. Em uma modalidade mais particular, Cy é heteroarila monocíclica de 5-10 membros compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S substituído com um grupo R6. Em uma outra modalidade, Cy é pirazolila, oxa- zolila, oxadiazolila, tiazolila, piridinila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, indolila, indazolila, pirrolpiridinila ou benzofuranila, cada uma das quais é substituída com um grupo R6.
[00133] Em uma modalidade, um composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-Vb, em que R6 é halo, -CN ou - NO2. Em uma modalidade particular, R6 é F, Cl, -CN ou -NO2.
[00134] Em uma modalidade, um composto da invenção está de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-Vb, em que R6 é -CH3.
[00135] Em uma modalidade, um composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-Vb, em que R6 é heteroarila monocíclica ou bicíclica fundida de 5-10 membros compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituída com um ou mais halo, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi independentemente selecionado. Em uma outra modalidade, R6 é pirazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiazolila, piridinila, pirazinila, pirida- zinila ou pirimidinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais halo, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi independentemente selecionado. Em uma modalidade particular, R6 é heteroarila monocíclica ou bicíclica fundida de 5-10 membros compreendendo 1, 2 ou 3 hete- roátomos independentemente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituída com um, dois ou três halo, C1-4 alquila ou C1-4 alcóxi independentemente selecionado. Em uma outra modalidade particular, R6 é pirazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiazolila, piridinila, pirazinila, pi- ridazinila ou pirimidinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um, dois ou três halo, C1-4 alquila ou C1-4 alcóxi independen-temente selecionado. Em uma modalidade mais particular, R6 é hete- roarila monocíclica ou bicíclica fundida de 5-10 membros compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituída com um halo, C1-4 alquila, C1-4 alcó- xi. Em uma outra modalidade particular, R6 é pirazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiazolila, piridinila, pirazinila, piridazinila ou pirimidinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um halo, C1-4 alquila ou C1-4 alcóxi. Em uma modalidade mais particular, R6 é heteroarila monocíclica ou bicíclica fundida de 5-10 membros compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituída com um, dois ou três F, Cl, Me, Et, -OMe ou -OEt independentemente selecionados. Em uma outra modalidade mais particular, R6 é pirazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiazolila, piridini- la, pirazinila, piridazinila ou pirimidinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um, dois ou três F, Cl, Me, Et, -OMe ou - OEt independentemente selecionado.
[00136] Em uma modalidade, um composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-Vb, em que R6 é -NR9gR9h, em que R9g e R9h são como anteriormente descrito. Em uma modalidade particular, R9g e R9h são ambos H. Em uma outra modalidade particular, R9g e R9h são ambos C1-4 alquila. Em ainda uma outra modalidade particular, um d e R9g e R9h é H e o outro é C1-4 alquila. Em uma modalidade mais particular, R6 é -NH2, -NHMe ou -NME2.
[00137] Em uma modalidade, um composto da invenção é de acordo com a Fórmula VIa ou VIb:
Figure img0012
em que cada um d e R6a, R6b e R6c é independentemente selecionado de H, halo, -CN e -CH3.
[00138] Em uma modalidade, um composto da invenção é de acordo com a Fórmula VIa ou VIb, em que cada um de R6a, R6b e R6c é independentemente selecionado de H, halo e -CH3. Em uma modalidade mais particular, cada um de R6a, R6b e R6c é independentemente selecionado de H, F, Cl e -CH3.
[00139] Em uma outra modalidade particular, um composto da invenção é de acordo com a Fórmula VIa ou VIb, em que R6b é H e cada um de R6a e R6c é independentemente selecionado de H, halo e -CH3. Em uma modalidade particular, R6b é H e cada um de R6a e R6c é independentemente selecionado de H, F, Cl e -CH3. Em uma modalidade mais particular, R6b é H e cada um de R6a e R6c é independentemente selecionado de H, F e Cl.
[00140] Em uma outra modalidade particular, um composto da invenção é de acordo com a Fórmula Via ou VIb, em que R6a é H e cada um de R6b e R6c é independentemente selecionado de H, halo e -CH3. Em uma modalidade particular, R6a é H e cada um de R6b e R6c é independentemente selecionado de H, F, Cl e -CH3. Em uma modalidade mais particular, R6a é H e cada um de R6b e R6c é independentemente selecionado de H, F e Cl.
[00141] Em uma modalidade, um composto da invenção é selecionado de: Cpd 1 5-metil-5-[3-oxo-3-(4-fenilpiperazin-1-il)propil]imidazolidina-2,4- diona, Cpd 2 5-[3-[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-metil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 3 5-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-metil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 4 5-[3-oxo-3-(4-fenilpiperazin-1-il)propil]-5-fenil-imidazolidina-2,4- diona, Cpd 5 5-[3-[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-fenil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 6 5-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-fenil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 7 5-[3-[4-(o-tolil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-fenil-imidazolidina- 2,4-diona, Cpd 8 5-[3-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-fenil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 9 5-[3-[4-(2-naftil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-fenil-imidazolidina- 2,4-diona, Cpd 10 5-[3-[4-(4-cloro-3-flúor-fenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-fenil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 11 5-[3-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-metil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 12 5-metil-5-[3-[4-(o-tolil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]imidazolidina- 2,4-diona, Cpd 13 5-[3-[4-(4-cloro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-fenil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 14 5-[3-[4-(6-isoquinolil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-fenil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 15 5-[3-oxo-3-[4-(2-quinolil)piperazin-1-il]propil]-5-fenil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 16 5-[3-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-metil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 17 5-[3-[4-(4-cloro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-metil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 18 5-[3-[4-(3-cloro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-metil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 19 5-[3-[4-(2-clorofenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-metil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 20 5-[3-[4-(2-clorofenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-fenil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 21 5-[3-[4-(3-cloro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-fenil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 22 5-[3-[4-(2,6-dimetilfenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-fenil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 23 5-[3-[4-(3-metil-4-nitro-fenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-fenil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 24 5-[3-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-fenil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 25 5-[3-[4-(benzofuran-5-il)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-fenil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 26 5-[3-[4-(1,3-benzotiazol-5-il)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-fenil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 27 (5S)-5-[3-[4-(o-tolil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-fenil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 28 5-[3-[4-(4-bromofenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-metil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 29 2-[4-[3-(4-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il)propanoil]piperazin- 1-il]benzonitrila, Cpd 30 5-[3-[4-(2-fluorfenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-metil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 31 5-[3-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-fenil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 32 5-isopropil-5-[3-[4-(o-tolil)piperazin-1-il]-3-oxo- propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 33 5-[3-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5- isopropil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 34 5-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-ciclopropil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 35 5-ciclopropil-5-[3-[4-(o-tolil)piperazin-1-il]-3-oxo- propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 36 5-[3-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5- ciclopropil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 37 5-[3-[4-(3,4-difluorfenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-metil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 38 5-[3-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-metil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 39 5-[3-[4-(2,5-dimetilfenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-metil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 40 5-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-metil- imidazoHdina-2,4-diona* Cpd 41 5-[3-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-metil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 42 5-metil-5-[3-oxo-3-[4-(2-piridil)piperazin-1- il]propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 43 5-metil-5-[3-oxo-3-[4-(3-piridil)piperazin-1- il]propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 44 5-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-(2- dimetilaminoetil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 45 5-[3-oxo-3-[4-(3-piridil)piperazin-1-il]propil]-5-fenil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 46 5-[3-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-(3- piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 47 5-[3-[4-(3-fluorfenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-metil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 48 5-[3-[4-(3-bromofenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-metil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 49 5-[3-[4-(4-cloro-3-flúor-fenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-metil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 50 5-[3-[4-[2-(dimetilamino)fenil]piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5- metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 51 5-[3-[4-(5-flúor-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-metil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 52 5-[3-[4-(3-cloro-4-flúor-fenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-metil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 53 5-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-isopropil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 54 5-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-isopropil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 55 5-ciclopropil-5-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-3-oxo- propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 56 5-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-(3- piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 57 5-ciclopropil-5-[3-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il]-3-oxo- propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 58 5-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-(2- dimetilaminoetil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 59 5-metil-5-[3-oxo-3-(4-tiazol-2-ilpiperazin-1- il)propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 60 5-[3-[4-(3-flúor-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-metil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 61 5-[3-[4-(4-flúor-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-metil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 62 5-[3-(3-metil-4-fenil-piperazin-1-il)-3-oxo-propil]-5-fenil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 63 5-metil-5-[3-(3-metil-4-fenil-piperazin-1-il)-3-oxo- propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 64 5-[3-[4-(o-tolil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-(3- piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 65 5-[3-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-(2- piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 66 5-[3-[4-(4-fluorfenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-metil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 67 5-[3-[4-(3,4-diclorofenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-metil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 68 5-[3-oxo-3-(4-fenilpiperazin-1-il)propil]-5-(3-piridil)imidazolidina- 2,4-diona, Cpd 69 5-[3-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-(3- piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 70 5-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-ciclobutil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 71 5-[3-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5- ciclobutil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 72 5-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-ciclo-hexil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 73 5-[3-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-ciclo- hexil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 74 5-(4-clorofenil)-5-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-3-oxo- propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 75 5-[3-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-(4- clorofenil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 76 5-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-(p- tolil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 77 5-[3-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-(p- tolil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 78 5-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-(4- metoxifenil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 79 5-[3-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-(4- metoxifenil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 80 5-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-[4-(2- dimetilaminoetilóxi)fenil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 81 5-[4-(2-dimetilaminoetilóxi)fenil]-5-[3-[4-(o-tolil)piperazin-1-il]-3- oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 82 5-[4-(dimetilaminometil)fenil]-5-[3-[4-(o-tolil)piperazin-1-il]-3- oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 83 5-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-[4- (dimetilaminometil)fenil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 84 5-[3-[4-(5-flúor-3-piridil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-metil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 85 5-[3-[4-(5-cloro-3-piridil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-metil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 86 5-[3-[4-(5-bromo-3-piridil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-metil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 87 5-[3-[4-(2,5-dimetilfenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-(2- piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 88 5-[3-[4-(2,5-dimetilfenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-(3- piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 89 5-ciclopropil-5-[3-[4-(2,5-dimetilfenil)piperazin-1-il]-3-oxo- propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 90 5-[3-[4-(3,4-difluorfenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-(3- piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 91 5-[3-[4-(3-cloro-4-flúor-fenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-(3- piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 92 5-[3-[4-(5-flúor-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-(3- piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 93 5-[3-[4-(4-cloro-5-flúor-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]- 5-metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 94 5-[3-[4-(4,5-diflúor-2-metil-fenil)piperarizin-1-il]-3-oxo-propil]-5- metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 95 5-[3-[4-(3,4-difluorfenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-(2- piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 96 5-[3-[4-(3-cloro-4-flúor-fenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-(2- piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 97 5-[3-[4-(3-flúor-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-(3- piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 98 5-[3-[4-(3-cloro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5- ciclopropil-imidazoloidina-2,4-diona, Cpd 99 5-ciclopropil-5-[3-[4-(3-flúor-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-oxo- propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 100 5-[3-[4-(3-flúor-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-(2- piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 101 5-[3-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-(2- piridil)imidazolidina-2,4 diona, Cpd 102 5-[3-[4-(3-cloro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-(3- piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 103 5-[3-[4-(3-fluorfenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-(2- piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 104 5-[3-[4-(5-flúor-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-(2- piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 105 5-[3-(3-metil-4-fenil-piperazin-1-il)-3-oxo-propil]-5-(3- piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 106 5-ciclopropil-5-[3-(3-metil-4-fenil-piperazin-1-il)-3-oxo- propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 107 5-terc-butil-5-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-3-oxo- propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 108 5-terc-butil-5-[3-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-oxo- propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 109 5-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-ciclopentil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 110 5-[3-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5- ciclopentil-imidazolidine 2,4-diona, Cpd 111 5-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-(3- piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 112 5-[3-[4-(3-fluorfenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-(3- piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 113 5-ciclopropil-5-[3-[4-(3,4-difluorfenil)piperazin-1-il]-3-oxo- propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 114 5-[3-[4-(3-cloro-4-flúor-fenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5- ciclopropil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 115 5-ciclopropil-5-[3-[4-(3-fluorfenil)piperazin-1-il]-3-oxo- propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 116 5-ciclopropil-5-[3-[4-(5-flúor-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-oxo- propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 117 5-[3-[4-(3-cloro-5-flúor-fenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5- metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 118 5-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5- (dimetilaminometil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 119 5-(dimetilaminometil)-5-[3-[4-(o-tolil)piperazin-1-il]-3-oxo- propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 120 5-[3-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5- (dimetilaminometil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 121 5-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxo-propil]-5- ciclopropil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 122 5-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-etil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 123 5-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-(3- metoxifenil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 124 5-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-(4- metilsulfonilfenil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 125 4-[4-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-2,5-dioxo- imidazolidin-4-il]benzonitrila, Cpd 126 5-[3-[4-(4-clorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-(3- piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 127 5-[3-[4-(3,5-diclorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5- (3-piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 128 5-ciclopropil-5-[3-[(3R)-3-metil-4-fenil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 129 5-ciclopropil-5-[3-[4-(5-flúor-2-metil-fenil)-3-metil-piperazin-1- il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 130 5-ciclopropil-5-[3-[4-(3,5-diclorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3- oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 131 5-[3-[(3R)-3-metil-4-fenil-piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-fenil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 132 5-(5-cloro-2-metóxi-fenil)-5-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-3- oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 133 5-(5-cloro-2-metóxi-fenil)-5-[3-[4-(5-cloro-2-metil- fenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 134 5-[3-[(3R)-3-metil-4-fenil-piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-(3- piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 135 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-fenil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 136 5-[3-[(3S)-3-metil-4-fenil-piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-(3- piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 137 5-[3-[(3S)-3-metil-4-fenil-piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-fenil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 138 5-ciclopropil-5-[3-oxo-3-(4-fenilpiperazin-1- il)propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 139 5-[3-[4-(3,5-dicloro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5- metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 140 5-[3-[4-(3,5-difluorfenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-metil- imidazolidina-2,4-diona, Cpd 141 5-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-(m- tolil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 142 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(3,5-diclorofenil)-3-metil-piperazin-1- il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 143 5-[3-[(3S)-4-(4-clorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo-propil]- 5-metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 144 5-[3-[(3S)-4-(3,5-diclorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 145 5-[3-[(3S)-4-(5-flúor-2-metil-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 146 5-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-(2- metoxifenil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 147 5-[3-[(3S)-4-(4-clorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo-propil]- 5-ciclopropil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 148 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(5-flúor-2-metil-fenil)-3-metil- piperazin-1-il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 149 5-ciclopropil-5-[3-[4-(3-fluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 150 5-[3-[4-(3-clorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5- ciclopropil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 151 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(3-fluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3- oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 152 5-[3-[(3S)-4-(3-clorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo-propil]- 5-ciclopropil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 153 5-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-(2- oxoindolin-5-il)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 154 5-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-[[2- metoxietil(metil)amino]metil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 155 5-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5- (morfolinometil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 156 5-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 157 5-[3-[(3S)-4-(3-fluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo-propil]- 5-metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 158 5-[3-[(3S)-4-(3-clorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo-propil]- 5-metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 159 (5R)-5-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5- metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 160 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorfenil)-3-metil-piperazin-1- il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 161 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(3,4-difluorfenil)-3-metil-piperazin-1- il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 162 5-[3-[(3S)-4-(4-cloro-3-flúor-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-ciclopropil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 163 5-[3-[(3S)-4-(3-cloro-4-flúor-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-ciclopropil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 164 5-[3-[(3S)-4-(4-cloro-3-flúor-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 165 5-[3-[(3S)-4-(3,4-difluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 166 5-[3-[(3S)-4-(3-cloro-4-flúor-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 167 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(3,4-diclorofenil)-3-metil-piperazin-1- il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 168 5-[3-[(3S)-4-(3,4-diclorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 169 5-[3-[(3S)-4-(3-cloro-5-flúor-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-ciclopropil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 170 5-[3-[(3S)-4-(3-cloro-5-flúor-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 171 5-(aminometil)-5-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-3-oxo- propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 172 5-ciclopropil-5-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3- oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 173 (5S)-5-ciclopropil-5-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-3-oxo- propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 174 5-ciclopropil-5-[3-[4-(5-flúor-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-2- metil-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 175 5-[3-[4-(5-flúor-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxo- propil]-5-metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 176 5-[3-[4-(3-cloro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxo- propil]-5-ciclopropil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 177 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(3,5-dicloro-2-metil-fenil)-3-metil- piperazin-1-il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 178 5-[3-[(3S)-4-(3,5-dicloro-2-metil-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3- oxo-propil]-5-metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 179 5-[3-[4-(3-cloro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxo- propil]-5-metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 180 5-(aminometil)-5-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-3-oxo- propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 181 5-[(benzilamino)metil]-5-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-3- oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 182 acetato de metil 2-[4-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-3- oxo-propil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-ila], Cpd 183 ácido 2-[4-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]- 2,5-dioxo-imidazolidin-4-il] acético, Cpd 184 5-[(benzilamino)metil]-5-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-3- oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 185 5-ciclopropil-5-[3-[4-[2-(metilamino)fenil]piperazin-1-il]-3-oxo- propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 186 5-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5- (metoximetil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 187 2-[4-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-2,5- dioxo-imidazolidin-4-il]-N-(2-metoxietil)acetamida, Cpd 188 acetato de terc-butil 2-[4-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]- 3-oxo-propil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-ila], Cpd 189 2-[4-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-2,5- dioxo-imidazolidin-4-il]-N-(2-hidroxietil)acetamida, Cpd 190 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(3-fluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2- metil-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 191 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(3,4-difluorfenil)-3-metil-piperazin-1- il]-2-metil-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 192 5-[3-[(3S)-4-(3-cloro-4-flúor-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2- metil-3-oxo-propil]-5-ciclopropil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 193 5-[3-[(3S)-4-(4-clorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-oxo- propil]-5-ciclopropil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 194 5-[3-[(3S)-4-(3-cloro-5-flúor-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2- metil-3-oxo-propil]-5-ciclopropil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 195 3-[4-[3-(4-ciclopropil-2,5-dioxo-imidazolidin-4- il)propanoil]piperazin-1-il]benzonitrila, Cpd 196 5-(azetidin-3-il)-53-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3- oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 197 5-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxo-propil]-5- (2-metilsulfaniletil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 198 4-[[4-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxo-propil]- 2,5-dioxo-imidazolidin-4-il]metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila, Cpd 199 5-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxo-propil]-5- tetra-hidropiran-4-il-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 200 5-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxo- propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 201 5-ciclopropil-5-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-hidróxi-3- oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 202 5-[3-[(3S)-4-(4-cloro-5-flúor-2-metil-fenil)-3-metil-piperazin-1- il]-3-oxo-propil]-5-metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 203 (5S)-5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(3-fluorfenil)-3-metil-piperazin- 1-il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 204 (5S)-5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(3,5-diclorofenil)-3-metil- piperazin-1-il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 205 (5S)-5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(3,4-difluorfenil)-3-metil- piperazin-1-il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 206 5-ciclopropil-5-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-metóxi-3- oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 207 (5S)-5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(3,4-diclorofenil)-3-metil- piperazin-1-il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 208 5-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxo-propil]-5- (4-piperidilmetil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 209 5-ciclopropil-5-[3-[4-[3-(dimetilamino)fenil]piperazin-1-il]-3- oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 210 5-(2-aminoetil)-5-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-metil- 3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 211 5-[3-[4-(3,4-difluorfenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxo-propil]-5- metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 212 (5S)-5-ciclopropil-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3,4-difluorfenil)-3-metil- piperazin-1-il]-2-metil-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 213 5-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3- oxo-propil]-5-metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 214 5-[3-[(3S)-4-(3-clorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-oxo- propil]-5-metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 215 5-[3-[(3S)-4-(3-fluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-oxo- propil]-5-metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 216 5-[3-[(3S)-4-(5-flúor-2-metil-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2- metil-3-oxo-propil]-5-metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 217 5-metil-5-[2-metil-3-[(3S)-3-metil-4-fenil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 218 5-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxo-propil]-5- (2-metilsulfoniletil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 219 5-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxo- propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 220 5-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-(hidroximetil)-3-oxo- propil]-5-metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 221 5-[3-[(3S)-4-(3,5-diclorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3- oxo-propil]-5-(2-metoxietoximetil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 222 5-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxo-propil]-5- (metoximetil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 223 N-[[4-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-2,5- dioxo-irnidazolidin-4-il]metil] acetamida, Cpd 224 5-[3-[4-(3,4-difluorfenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxo-propil]-5- (metoximetil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 225 5-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3- oxo-propil]-5-(metoximetil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 226 5-[3-[(S)-4-(3,4-difluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3- oxo-propil]-5-(metoximetil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 227 5-[3-[(3S)-4-(3,5-dicloro-2-metil-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2- metil-3-oxo-propil]-5-(metoximetil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 228 5-[3-[(3S)-4-(5-flúor-2-metil-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2- metil-3-oxo-propil]-5-(metoximetil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 229 5-[3-[(3S)-4-(3-fluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-oxo- propil]-5-(metoximetil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 230 5-[3-[4-(5-flúor-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxo- propil]-5-(metoximetil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 231 5-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxo-propil]-5- (2-piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 232 5-[3-[(3S)-4-(3-cloro-2-metil-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2- metil-3-oxo-propil]-5-(metoximetil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 233 5-[3-[(3S)-4-(3-clorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-oxo- propil]-5-(metoximetil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 234 3-[4-[3-[4-(3,4-difluorfenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxo-propil]- 2,5-dioxo-imidazolidin-4-il] azetidina-1-carboxilato de terc-butila, Cpd 235 N-[2-[4-[3-[4-(3,4-difluorfenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxo- propil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il]etil]carbamato de terc-butila, Cpd 236 5-[2-[4-(3,5-diclorofenil)piperazina-1-carbonil]butil]-5-metil- imidazolidina-2,4-diona Cpd 237 5-[3-[(3S)-4-(3-cloro-2-metil-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2- metil-3-oxo-propil]-5-metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 238 5-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-[(2,5-dimetilpirazol-3- il)metil]-3-oxo-propil]-5-metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 239 3-[4-[3-[(3S)-4-(3,4-difluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil- 3-oxo-propil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il]azetidina-1-carboxilato de terc- butila, Cpd 240 5-(azetidin-3-il)-5-[3-[4-(3,4-difluorfenil)piperazin-1-il]-2-metil- 3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 241 5-(2-aminoetil)-5-[3-[4-(3,4-difluorplienil)piperazin-1-il]-2-metil- 3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 242 5-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxo-propil]-5- morfolinometil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 243 5-[3-[(3R,5S)-4-(3,5-diclorofenil)-3,5-dimetil-piperazin-1-il]-2- metil-3-oxo-propil]-5-metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 244 5-[3-[(3R,5S)-4-(3,5-diclorofenil)-3,5-dimetil-piperazin-1-il]-2- metil-3-oxo-propil]-5-(metoximetil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 245 5-[3-[(3S)-4-(3-cloro-4-flúor-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2- metil-3-oxo-propil]-5-(2-piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 246 5-[3-[(3S)-4-(3,5-diclorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3- oxo-propil]-5-(morfolinometil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 247 5-(azetidin-3-il)-5-[3-[(3S)-4-(3,4-difluorfenil)-3-metil-piperazin- 1-il]-2-metil-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 248 5-(1-acetilazetidin-3-il)-5-[3-[4-(3,4-difluorfenil)piperazin-1-il]- 2-metil-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 249 5-(1-acetilazetidin-3-il)-5-[3-[(3S)-4-(3,4-difluorfenil)-3-metil- piperazinil-1-il]-2-metil-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 250 5-[3-[4-(4,5-dicloro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5- metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 251 5-[3-[(3S)-4-(3,4-difluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3- oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 252 5-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxo-propil]-5- [(3,3-difluorpirrolidin-1-il)metil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 253 5-[3-[(3S)-4-(3-cloro-4-flúor-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2- metil-3-oxo-propil]-5-[(3,3-difluorpirrolidin-1-il)metil]imidazolidina-2,4- diona, Cpd 254 4-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-3-[(4-metil-2,5-dioxo- imidazolidin-4-il)metil]-4-oxo-butanonitrila, Cpd 255 (5S)-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorfenil)-3-metil-piperazin- 1-il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 256 5-[3-[(3S)-4-(6-cloropirimidin-4-il)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-ciclopropil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 257 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(4,6-dicloro-2-piridil)-3-metil- piperazin-1-il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 258 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(2,6-dicloro-4-piridil)-3-metil- piperazin-1-il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 259 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-(3-piridil)piperazin-1-il]-3-oxo- propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 260 5-[3-[(3S)-4-(5-cloro-3-piridil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-ciclopropil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 261 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(5-flúor-3-piridil)-3-metil-piperazin-1- il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 262 5-[3-[(3S)-4-(4,5-dicloro-2-metil-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3- oxo-propil]-5-metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 263 5-[3-[(3S)-4-(3-fluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-oxo- propil]-5-(2-piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 264 5-[3-[(3S)-4-(3,4-difluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3- oxo-propil]-5-(2-piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 265 (5R)-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3-cloro-4-flúor-fenil)-3-metil-piperazin- 1-il]-2-metil-3-oxo-propil]-5-metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 266 5-etil-5-[3-[(3S)-4-(3-fluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3- oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 267 5-[3-[4-(4-cloro-2-flúor-5-metil-plienil)piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 268 5-[3-[(3S)-4-(3-fluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2- (hidroximetil)-3-oxo-propil]-5-metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 269 5-[3-[(3S)-4-(3-clorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-oxo- propil]-5-(2-piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 270 5-[3-[(3S)-4-(3-bromofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-ciclopropil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 271 5-[3-[(3S,5S)-4-(3,5-diclorofenil)-3,5-dimetil-piperazin-1-il]-2- metil-3-oxo-propil]-5-metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 272 5-[3-[(3S,5S)-4-(3,5-diclorofenil)-3,5-dimetil-piperazin-1-il]-2- metil-3-oxo-propil]-5-(metoximetil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 273 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-[3-(3-piridil)fenil]piperazin-1- il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 274 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(1H-indol-5-il)-3-metil-piperazin-1-il]- 3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 275 5-metil-5-[2-metil-3-[(3S)-3-metil-4-(3-piridil)piperazin-1-il]-3- oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 276 5-[3-[(3S)-4-(5-cloro-3-piridil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3- oxo-propil]-5-metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 277 5-[3-[(3S)-4-(5-flúor-3-piridil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3- oxo-propil]-5-metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 278 5-ciclopropil-5-[3-oxo-3-[4-(4-piridil)piperazin-1- il]propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 279 5-[3-[4-(4-cloro-3,5-diflúor-plienil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxo- propil]-5-(metoximetil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 280 5-[3-[(3S)-4-(benzofuran-7-il)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-ciclopropil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 281 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-[3-(4-piridil)fenil]piperazin-1- il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 282 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-[3-(1H-pirazol-4- il)fenil]piperazin-1-il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 283 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-[3-(1-metilpirazol-4- il)fenil]piperazin-1-il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 284 5-[3-[(3S)-4-(4-cloropirimidin-2-il)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-ciclopropil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 285 5-[3-[(3S)-4-(6-cloropiridazin-3-il)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-ciclopropil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 286 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-pirazin-2-il-piperazin-1-il]-3- oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 287 5-[3-[(3S)-4-(3-cloro-4-flúor-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-(6-metil-3-piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 288 5-[3-[(3S)-4-(3-cloro-4-flúor-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-(4-piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 289 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-(3-quinolil)piperazin-1-il]-3- oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 290 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-(1-metilindol-5-il)piperazin-1- il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 291 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-(1-metilindol-6-il)piperazin-1- il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 292 5-[3-[(3S)-4-(3-fluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2- (metoximetil)-3-oxo-propil]-5-metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 293 5-[3-[4-(3-cloro-5-flúor-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 294 5-[3-[(3S)-4-(3-fluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metóxi-3- oxo-propil]-5-metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 295 5-[3-[(3S)-4-(3-cloro-5-flúor-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2- metóxi-3-oxo-propil]-5-metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 296 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(1H-indazol-5-il)-3-metil-piperazin-1- il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 297 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-(1-metilindazol-5-il)piperazin- 1-il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 298 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-metil- piperazin-1-il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 299 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(3-flúor-4-metil-fenil)-3-metil- piperazin-1-il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 300 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(4-fluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3- oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 301 5-[3-[(3S)-4-(2-cloropirimidin-4-il)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-ciclopropil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 302 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-piridazin-3-il-piperazin-1-il]-3- oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 303 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-(5-metil-3-piridil)piperazin-1- il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 304 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-pirimidin-5-il-piperazin-1-il]-3- oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 305 5-[3-[(3S)-4-(1,3-benzotiazol-6-il)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-ciclopropil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 306 5-[3-[(3S)-4-(3-cloro-4-metil-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-ciclopropil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 307 5-[3-[(3S)-4-(3-cloro-5-flúor-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-(6-metil-2-piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 308 5-[3-[(3S)-4-(3-fluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo-propil]- 5-(6-metil-2-piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 309 5-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-(6-metil-2-piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 310 5-[3-[(3S)-4-(3,5-diclorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-(6-metil-2-piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 311 5-[3-[(3S)-4-(3-clorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo-propil]- 5-(6-metil-2-piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 312 5-[3-[(3S)-4-(4-clorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo-propil]- 5-(6-metil-2-piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 313 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(5-flúor-3-piridil)-3-metil-piperazin-1- il]-2-metil-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 314 5-[3-[(3S)-4-(5-cloro-3-piridil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3- oxo-propil]-5-ciclopropil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 315 5-[3-[(3S)-4-(4-cloro-3-flúor-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-(3-piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 316 5-[3-[(3S)-4-(3-cloro-4-flúor-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-(3-piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 317 5-[3-[(3S)-4-(3-cloro-5-flúor-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-(3-piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 318 5-[3-[(3S)-4-(3,5-diclorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-(3-piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 319 5-[3-[(3S)-4-(3-fluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo-propil]- 5-(3-piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 320 5-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-(3-piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 321 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-[3-(2-metóxi-4-piridil)fenil]-3-metil- piperazin-1-il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 322 5-[3-[(3S)-4-[3-(5-cloro-3-piridil)fenil]-3-metil-piperazin-1-il]-3- oxo-propil]-5-ciclopropil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 323 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-[3-(2-metil-3- piridil)fenil]piperazin-1-il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 324 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-[3-(6-metil-3- piridil)plienil]piperazin-1-il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 325 5-[3-[(3S)-4-(4-cloro-2-piridil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-ciclopropil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 326 5-[3-[(3S)-4-(3-cloro-5-flúor-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-pirazin-2-il-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 327 5-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-pirazin-2-il-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 328 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-(1-metilindol-4-il)piperazin-1- il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 329 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-[3-(2-metil-4- piridil)fenil]piperazin-1-il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 330 5-[(2S)-4-[3-(4-ciclopropil-2,5-dioxo-imidazolidin-4- il)propanoil]-2-metil-piperazin-1-il]piridina-3-carbonitrila, Cpd 331 (S)-5-((S)-3-((S)-4-(3-cloro-4-fluorfenil)-3-metilpiperazin-1-il)- 2-metil-3-oxopropil)-5-(metoximetil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 332 5-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-pirimidin-5-il-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 333 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-(1-metilindazol-4-il)piperazin- 1-il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 334 3-[(2S)-4-[3-(4-ciclopropil-2,5-dioxo-imidazolidin-4- il)propanoil]-2-metil-piperazin-1-il]-5-flúor-benzonitrila, Cpd 335 5-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-[6-(trifluormetil)-3-piridil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 336 5-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-(6-metóxi-2-piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 337 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-( 1 -metilpirrolo [3 ,2-b]piridin- 6-il)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 338 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-[3-flúor-5-(1H-pirazol-4-il)fenil]-3- metil-piperazin-1-il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 339 5-ciclopropil-5-[(2S)-2-metil-3-[(3S)-3-metil-4-[3-(1H-pirazol-4- il)fenil]piperazin-1-il]-3-oxo-propil] imidazolidina-2,4-diona, Cpd 340 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-[4-flúor-3-(1H-pirazol-4-il)fenil]-3- metil-piperazin-1-il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 341 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-(1-metilindazol-6-il)piperazin- 1-il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 342 5-ciclopropil-5-[2-metil-3-[(3S)-3-metil-4-(5-metil-3- piridil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 343 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(4-fluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2- metil-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 344 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3- il)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 345 5-[3-[(3S)-4-(3-fluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo-propil]- 5-(2-piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 346 5-[3-[(3S)-4-(3-cloro-5-flúor-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-(2-piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 347 5-[3-[(3S)-4-(3,4-diclorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-(2-piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 348 5-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-(2-piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 349 5-[3-[(3S)-4-(3-cloro-4-flúor-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-pirazin-2-il-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 350 5-[3-[(3S)-4-(3-fluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo-propil]- 5-pirazin-2-il-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 351 5-ciclopropil-5-[2-metil-3-[(3S)-3-metil-4-(3-piridil)piperazin-1- il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 352 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5- il)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 353 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-[3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]-3- metil-piperazin-1-il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 354 5-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-(2-metil-1H-imidazol-4-il)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 355 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-[3-(3-metil-1H-pirazol-4- il)fenil]piperazin-1-il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 356 5-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-(6-metóxi-3-piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 357 (5S)-5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-[3-flúor-5-(1H-pirazol-4-il)fenil]- 3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 358 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-[3-(1H-pirazol-3- il)fenil]piperazin-1-il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 359 5-[(2S)-3-[4-(5-cloro-3-piridil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3- oxo-propil]-5-etil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 360 5-etil-5-[3-[(3S)-4-(5-flúor-3-piridil)-3-metil-piperazin-1-il]-2- metil-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 361 5-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-(1-metilimidazol-4-il)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 362 5-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-oxazol-4-il-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 363 5-[3-[(3S)-4-(5-cloro-3-piridil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3- oxo-propil]-5-(metoximetil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 364 5-[3-[(3S)-4-(5-flúor-3-piridil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3- oxo-propil]-5-(metoximetil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 365 5-[3-[(3S)-4-(4-fluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-oxo- propil]-5-metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 366 5-[3-[(3S)-4-(4-fluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-oxo- propil]-5-(metoximetil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 367 5-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-(2-metil-4-piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 368 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-[3-(2-metilpirazol-3- il)fenil]piperazin-1-il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 369 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-[3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil]-3- metil-piperazin-1-il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 370 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-[3-(1-isopropilpirazol-4-il)fenil]-3- metil-piperazin-1-il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 371 5-metil-5-[(2-metil-3-[(3S)-3-metil-4-[3-(1H-pirazol-4- il)fenil]piperazin-1-il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 372 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-(3-pirazin-2-ilfenil)piperazin- 1-il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 373 5-[3-[(3S)-4-(6-cloropiridazin-4-il)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-ciclopropil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 374 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-(1 -metilpirazol-3-il)piperazin- 1-il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 375 5-[3-[(3S)-4-[3-flúor-5-(1H-pirazol-4-il)fenil]-3-metil-piperazin- 1-il]-2-metil-3-oxo-propil]-5-metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 376 5-[3-[(3S)-4-[3-flúor-5-(1H-pirazol-4-il)fenil]-3-metil-piperazin- 1-il]-2-metil-3-oxo-propil]-5-(metoximetil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 377 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-(3-pirimidin-5- ilfenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 378 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-[4-flúor-3-(1H-pirazol-4-il)fenil]-3- metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 379 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-[3-flúor-5-(1H-pirazol-4-il)fenil]-3- metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 380 5-(metoximetil)-5-[2-metil-3-[(3S)-3-metil-4-[3-(1H-pirazol-4- il)fenil]piperazin-1-il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 381 5-[3-[(3S)-4-[3-(6-cloropiridazin-3-il)fenil]-3-metil-piperazin-1- il]-3-oxo-propil]-5-ciclopropil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 382 5-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-pirimidin-2-il-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 383 5-[3-[(3S)-4-(3-cloro-5-flúor-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-(6-metil-3-piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 384 5-[3-[(3S)-4-(3,5-diclorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-(6-metil-3-piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 385 5-[3-[(3S)-4-(3-fluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo-propil]- 5-(6-metil-3-piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 386 5-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-(6-metil-3-piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 387 5-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-(5-metilisoxazol-3-il)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 388 5-[3-[(3S)-4-(3-cloro-5-flúor-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-oxazol-4-il-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 389 5-[3-[(3S)-4-(3-cloro-5-flúor-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-(1-metilimidazol-4-il)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 390 (5R)-5-[3-[4-(4-cloro-3-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]- 5-metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 391 (5R)-5-[3-[(3S)-4-[4-cloro-3-(dimetilamino)fenil]-3-metil- piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 392 (5R)-5-[3-[(3S)-4-[4-cloro-3-(metilamino)fenil]-3-metil- piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 393 (5R)-5-metil-5-[3-[4-(m-tolil)piperazin-1-il]-3-oxo- propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 394 5-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-(1-metilpirazol-3-il)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 395 5-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-(2-metliiloxazol-4-il)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 396 5-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-(2,5-dimetiloxazol-4-il)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 397 5-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-(1-metilpirazol-4-il)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 398 (5R)-5-[3-[(3S)-4-(2,5-dimetilfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3- oxo-propil]-5-metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 399 5-[3-[(3S)-4-(3,4-difluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3- oxo-propil]-5-(1-metilazetidin-3-il)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 400 (5R)-5-[3-[(3S)-4-(4-cloro-3,5-dimetil-fenil)-3-metil-piperazin-1- il]-3-oxo-propil]-5-metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 401 (5R)-5-[3-[4-(4-cloro-3,5-dimetil-fenil)piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 402 2-[4-[3-[4-(4-cloro-3-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil] - 2,5-dioxo-imidazolidin-4-il]-N-(2-hidroxietil)acetamida, Cpd 403 (5S)-5-ciclopropil-5-[3-[(3R)-4-(3,5-difluorfenil)-3-metil- piperazin-1-il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, Cpd 404 5-[3-[(3S)-4-(4-cloro-3,5-diflúor-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2- metil-3-oxo-propil]-5-metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 405 5-{3-[(S)-4-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil- 3-oxo-propil}-5-metil-imidazolidina-2,4-diona, e Cpd 406 5-{3-[(S)-4-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil- 3-oxo-propil}-5-metoximetil-imidazolidina-2,4-diona. [0142] Em uma outra modalidade, um composto da invenção é selecionado de: Cpd 407 5-(3-(4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il)-3-oxopropil)-5-(piridin- 2-il)imidazolidina-diona, Cpd 408 5-ciclopropil-5-(3-((S)-4-(3,4-diclorofenil)-3-metilpiperazin-1- il)-3-oxopropil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 409 5-ciclopropil-5-(3-(4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il)-2-metil-3- oxopropil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 410 5-(3-(4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il)-2-metil-3-oxopropil)-5- metilimidazolidina-2,4-diona, Cpd 411 5-(3-((S)-4-(3-cloro-4-fluorfenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil- 3-oxopropil)-5-ciclopropilimidazolidina-2,4-diona, Cpd 412 5-(3-((S)-4-(4-clorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3- oxopropil)-5-ciclopropilimidazolidina-2,4-diona, Cpd 413 5-(3-((S)-4-(3-cloro-5-fluorfenil)-3-metliilpiperazin-1-il)-2-metil- 3-oxopropil)-5-ciclopropilimidazolidina-2,4-diona, Cpd 414 (R)-5-(3-((S)-4-(3,4-diclorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-3- oxopropil)-5-metilimidazolidina-2,4-diona, Cpd 415 5-(benziloximetil)-5-(3-(4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il)-2- metil-3-oxopropil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 416 5-ciclopropil-5-(3-((S)-4-(3,4-diclorofenil)-3-metilpiperazin-1- il)-3-oxopropil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 417 5-(3-(4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il)-2-metil-3-oxopropil)-5- (hidroximetil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 418 5-(3-((S)-4-(3-cloro-5-fluorfenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil- 3-oxopropil)-5-metilimidazolidina-2,4-diona, Cpd 419 (R)-5-((S)-3-((S)-4-(3,4-diclorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2- metil-3-oxopropil)-5-metilimidazolidina-2,4-diona, Cpd 420 5-(3-((S)-4-(3,5-diclorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3- oxopropil)-5-metilimidazolidina-2,4-diona, Cpd 421 5-(3-((S)-4-(3,4-difluorfenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3- oxopropil)-5-metilimidazolidina-2,4-diona, Cpd 422 5-(3-((S)-4-(3-cloro-4-fluorfenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil- 3-oxopropil)-5-metilimidazolidina-2,4-diona, Cpd 423 5-(3-((S)-4-(3,5-dicloro-2-metilfenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2- metil-3-oxopropil)-5-metilimidazolidina-2,4-diona, Cpd 424 5-(2-(benziloximetil)-3-(4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il)-3- oxopropil)-5-metilimidazolidina-2,4-diona, Cpd 425 5-(3-(4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il)-2-(hidroximetil)-3- oxopropil)-5-metilimidazolidina-2,4-diona, Cpd 426 5-(3-((S)-4-(3,5-diclorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3- oxopropil)-5-((2-metoxietóxi)metil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 427 5-(3-(4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il)-2-metil-3-oxopropil)-5- (metoximetil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 428 5-(3-(4-(3,4-difluorfenil)piperazin-1-il)-2-metil-3-oxopropil)-5- (metoximetil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 429 5-(3-((S)-4-(3,5-diclorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3- oxopropil)-5-(metoximetil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 430 5-(3-((S)-4-(3,5-dicloro-2-metilfenil)-3-metliilpiperazin-1-il)-2- metil-3-oxopropil)-5-(metoximetil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 431 5-(3-((S)-4-(3-cloro-5-fluorfenil)-3-metliilpiperazin-1-il)-2-metil- 3-oxopropil)-5-(metoximetil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 432 5-(3-((S)-4-(3-cloro-4-fluorfenil)-3-metliilpiperazin-1-il)-2-metil- 3-oxopropil)-5-(metoximetil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 433 5-(3-(4-(3-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il)-2-metil-3- oxopropil)-5-(metoximetil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 434 5-(3-(4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il)-2-metil-3-oxopropil)-5- (piridin-2-il)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 435 5-(2-(4-(3,5-diclorofenil)piperazina-1-carbonil)bu1il)-5- metilimidazolidina-2,4-diona, Cpd 436 5-(3-(4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il)-2-(metoximetil)-3- oxopropil)-5-metilimidazolidina-2,4-diona, Cpd 437 5-(3-((S)-4-(3-cloro-4-fluorfenil)-3-metliilpiperazin-1-il)-2-metil- 3-oxopropil)-5-(piridin-2-il)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 438 5-(2-(4-(3,5-diclorofenil)piperazina-1-carbonil)-3-metilbutil)-5- metilimidazolidina-diona, Cpd 439 5-(3-(4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il)-2-metóxi-3-oxopropil)- 5-metilimidazolidina-2,4-diona, Cpd 440 5-(3-(4-(4,5-dicloro-2-metilfenil)piperazin-1-il)-3-oxopropil)-5- metilimidazolidina-2,4-diona, Cpd 441 5-(3-((S)-4-(3-cloro-4-fluorfenil)-3-metliilpiperazin-1-il)-2-metil- 3-oxopropil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 442 5-(3-((S)-4-(3,5-diclorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3- oxopropil)-5-(piridin-2-il)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 443 5-(3-((S)-4-(3-cloro-4-fluorfenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2- (hidroximetil)-3-oxopropil)-5-metilimidazolidina-2,4-diona, Cpd 444 5-(3-((S)-4-(3-cloro-4-fluorfenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil- 3-oxopropil)-5-etilimidazolidina-2,4-diona, Cpd 445 5-(3-((S)-4-(3-cloro-5-fluorfenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil- 3-oxopropil)-5-etilimidazolidina-2,4-diona, Cpd 446 5-(3-((S)-4-(3-clorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3- oxopropil)-5-(piridin-2-il)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 447 5-[3-[(3S)-4-(3-cloro-4-flúor-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-(6-metil-2-piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 448 5-(3-(4-(4-cloro-3,5-difluorfenil)piperazin-1-il)-2-metil-3- oxopropil)-5-(metoximetil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 449 5-(3-((S)-4-(3-cloro-4-fluorfenil)-3-metilpiperazin -il)-2- (metoximetil)-3-oxopropil)-5-metilimidazolidina-2,4-diona, Cpd 450 5-(3-((S)-4-(3-cloro-4-fluorfenil)-3-metliilpiperazin-1-il)-2- metlióxi-3-oxopropil)-5-metilimidazolidina-2,4-diona, Cpd 451 5-(3-((S)-4-(3-cloro-5-fluorfenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2- (metoximetil)-3-oxopropil)-5-metilimidazolidina-2,4-diona, Cpd 452 5-[3-[(3S)-4-(3,4-diclorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-(6-metil-2-piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 453 5-[3-[(3S)-4-(3,4-diclorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-(3-piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 454 5-[3-[(3S)-4-(4-cloro-3-flúor-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-(6-metil-2-piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 455 (S)-5-{(S)-3-[(S)-4-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]- 2-metil-3-oxo-propil}-5-metoximetil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 456 5-ciclopropil-5-(3-((S)-4-(4-flúor-3-metilfenil)-3-metilpiperazin- 1-il)-2-metil-3-oxopropil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 457 5-[3-[(3S)-4-(3-cloro-4-flúor-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-(2-piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 458 5-[3-[(3S)-4-(3,4-diclorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-(2-piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 459 5-[3-[(3S)-4-(3,5-diclorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-(2-piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 460 5-[3-[(3S)-4-(3,4-diclorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-pirazin-2-il-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 461 5-[3-[(3S)-4-(3,5-diclorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-pirazin-2-il-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 462 5-[3-[(3S)-4-(3,4-diclorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-pirimidin-2-il-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 463 5-[3-[(3S)-4-(3-cloro-5-flúor-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-pirimidin-2-il-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 464 5-[3-[(3S)-4-(3,4-diclorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-(6-metil-3-piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 465 5-[3-[(3S)-4-(3,5-diclorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-oxazol-4-il-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 466 5-[3-[(3S)-4-(3,5-diclorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-(1-metilimidazol-4-il)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 467 5-[3-[(3S)-4-(3-cloro-4-flúor-plienil)-3-metil-piperazin-1-il]-3- oxo-propil]-5-(1-metilimidazol-4-il)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 468 (5R)-5-[3-[(3S)-4-(4-cloro-3-isopropil-fenil)-3-metil-piperazin-1- il]-3-oxo-propil]-5-metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 469 (5R)-5-[3-[(3S)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]- 3-oxo-propil]-5-metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 470 (5R)-5-[3-[(3S)-4-(4-cloro-3,5-dimetil-fenil)-3-metil-piperazin-1- il]-3-oxo-propil]-5-metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 471 ácido 2-[4-[3-[(3S)-4-(4-cloro-3-etil-plienil)-3-metil-piperazin-1- il]-3-oxo-propil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il] acético, Cpd 472 (5R)-5-[3-[(3S)-4-[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]-3-metil- piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 473 5-[3-[(3S)-4-(4-cloro-3-etil-plienil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-(6-metil-2-piridil)imidazolidina-2,4-diona, Cpd 474 (5R)-5-[3-[(3S)-4-[4-cloro-3-(difluormetil)fenil]-3-metil- piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 475 3-[4-[3-[(3S)-4-(4-cloro-3-etil-plienil)-3-metil-piperazin-1-il]-3- oxo-propil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il]propanoato de terc-butila, Cpd 476 (5R)-5-[3-[(3S)-4-[4-cloro-3-(fluormetil)fenil]-3-metil-piperazin- 1-il]-3-oxo-propil]-5-metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 477 ácido 3-[4-[3-[(3S)-4-(4-cloro-3-etil-plienil)-3-metil-piperazin-1- il]-3-oxo-propil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il]propanoico, Cpd 478 5-{3-[(S)-4-(4-Cloro-3-trifluormetil-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]- 2-metil-3-oxo-propil}-5-metoximetil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 479 5-[3-[(3S)-4-(4-cloro-3,5-diflúor-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2- metil-3-oxo-propil]-5-metil-imidazolidina-2,4-diona, Cpd 480 5-[3-[(3S)-4-(4-cloro-3,5-diflúor-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2- metil-3-oxo-propil]-5-(metoximetil)imidazolidina-2,4-diona, e Cpd 481 5-[3-[(3S)-4-(4-cloro-3-etil-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil- 3-oxo-propil]-5-(metoximetil)imidazolidina-2,4-diona.
[00142] Em uma modalidade, um composto da invenção não é uma variante isotópica.
[00143] Em um aspecto, um composto da invenção de acordo com qualquer uma das modalidades descritas aqui está presente como uma base livre.
[00144] Em um aspecto, um composto da invenção de acordo com qualquer uma das modalidades descritas aqui é um sal farmaceutica- mente aceitável.
[00145] Em um aspecto, um composto da invenção de acordo com qualquer uma das modalidades descritas aqui é um solvato do composto.
[00146] Em um aspecto, um composto da invenção de acordo com qualquer uma das modalidades descritas aqui é um solvato de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto.
[00147] Embora grupos especificados para cada modalidade tenham geralmente sido listados acima separadamente, um composto da invenção inclui um onde várias ou cada modalidade na Fórmula acima, bem como outras fórmulas presentes aqui, é/são selecionadas de um ou mais de membros ou grupos particulares designados respectivamente, para cada variável. Desta maneira, a presente invenção pretende incluir todas as combinações de tais modalidades dentro de seu escopo.
[00148] Embora grupos especificados para cada modalidade tenham sido geralmente listados acima separadamente, um composto da invenção pode ser um para o qual uma ou mais variáveis (por exemplo, grupos R) são selecionadas de uma ou mais modalidades de acordo com qualquer uma das Fórmulas listadas acima. Desta maneira, a presente invenção pretende incluir todas as combinações de variáveis de qualquer uma das modalidades reveladas dentro de seu escopo.
[00149] Alternativamente, a exclusão de uma ou mais das variáveis especificadas de um grupo ou uma modalidade, ou suas combinações, é também compreendida pela presente invenção.
[00150] Em certos aspectos, a presente invenção provê profárma- cos e derivados dos compostos de acordo com as fórmulas acima. Profármacos são derivados dos compostos da invenção, os quais têm grupos metabolicamente cliváveis e se tornam através de solvólise ou sob condições fisiológicas os compostos da invenção, que são farma- ceuticamente ativos in vivo. Tais exemplos incluem, mas não estão limitados a, derivados de éster de colina e similar, ésteres de N- alquilmorfolina e similar.
[00151] Outros derivados dos compostos da presente invenção têm atividade em ambas as suas formas ácida e derivada de ácido, mas a forma sensível a ácido frequentemente oferece vantagens de solubilidade, compatibilidade com tecido ou liberação retardada no organismo do mamífero (Bundgaard, 1985). Profármacos incluem derivados de ácido bem conhecidos dos praticantes na técnica, tais como, por exemplo, ésteres preparados através de reação do ácido de origem com um álcool adequado, ou amidas preparadas através da reação do composto ácido de origem com uma amina substituída ou não substi- tuída ou anidridos ácidos ou anidridos mistos. Ésteres, amidas e ani- dridos alifáticos ou aromáticos derivados de grupos ácidos pendentes nos compostos da presente invenção são profármacos preferidos. Em alguns casos, é desejável preparar profármacos de tipo de éster duplo tais como ésteres de (acilóxi)alquila ou ((alcoxicarbo- nil)óxi)alquilésteres. Particularmente úteis são os ésteres de C1 - C8 alquila, C2-8 alquenila, arila, C7-C12 arila substituída e ésteres de C7-C12 arilalquila dos compostos da invenção.
CLÁUSULAS
[00152] 1. Um composto de acordo com a Fórmula I:
Figure img0013
em que R1 é: — H, — C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais grupos R4 independentemente selecionados, — C3-7 cicloalquila monocíclica opcionalmente substituída com um ou mais grupos R4 independentemente selecionados, — hetero-cicloalquila monocíclica de 4-7 membros compreendendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituída com um ou mais C1-4 alquila, - C(=O)Ci-4alquila ou -C(=O)OCi-4alquila independentemente selecionada, — fenila opcionalmente substituída com um ou mais grupos R5 independentemente selecionados, — fenila fundida a uma hetero-cicloalquila monocíclica de 5 -6 membros compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, hetero-cicloalquila que é opcionalmente substituída com um ou mais =O, ou — heteroarila monocíclica de 5-6 membros compreendendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituída com um ou mais grupos R5 independentemente selecionados; R2 é independentemente selecionado de: — H, — OH, — C1-4 alcóxi, e — C1-4 alquila opcionalmente substituída com um o OH, o CN, o C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com uma fenila, ou o heteroarila monocíclica de 5-6 membros compreendendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituída com uma ou mais C1-4 alquila independentemente selecionada; cada R3a e R3b é independentemente selecionado de: — H e — C1-4 alquila; Cy é — arila monocíclica ou bicíclica fundida de 6-10 membros opcionalmente substituída com um ou mais grupos R6 independentemente selecionados, — heteroarila monocíclica ou bicíclica fundida de 5-10 membros compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituída com um ou mais grupos R6 independentemente selecionados; R4 é — halo, - OH, — CN, — C1-4 alquila, — C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com um C1-4 alcóxi ou fenila, — C1-4 tioalcóxi, - hetero-cicloalquila monocíclica de 4-7 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, opcionalmente substituída com um ou mais halo ou - C(=O)OC1-4alquila, — fenila, — S(=O)2C1-4alquila, — C(=O)OR7a, — C(=O)NR7bR7c, — NHC(=O)OR7d, — NHC(=O)R7e ou — NR8aR8b; cada R5 é — halo, — OH, — CN, — C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais halo, -NR9aR9b ou -C(=O)NR9cR9d independentemente selecionado, — C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com um -NR9eR9f ou — S(=O)2C1-4alquila; cada R6 é — halo, — CN, — NO2, — CH3, — heteroarila monocíclica ou bicíclica fundida de 5-10 membros compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituída com um ou mais halo, C1-4 alquila ou C1-4 alcóxi independentemente selecionado ou — NR9gR9h; cada R7a, R7b, R7c, R7d ou R7e é — H ou — C1-4 alquila opcionalmente substituída com um OH, C1-4 alcóxi; cada R8a ou R8b é independentemente selecionado de — H e — C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais OH, C1-4 alcóxi ou fenila; cada R9a, R9b, R9c, R9d, R9e, R9f, R9g e R9h é independentemente selecionado de H e C1-4 alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato ou um sal far- maceuticamente aceitável de um solvato do mesmo; contanto que: — R1 e R2 não sejam simultaneamente H e — quando R1 for Me, X for N, então Cy não seja
Figure img0014
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato ou o sal do sol- vato do mesmo. 2. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a modalidade 1, onde o composto é de acordo com a Fórmula II:
Figure img0015
3. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a modalidade 1 ou 2, onde R1 é H. 4. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a modalidade 1 ou 2, onde R1 é C1-4 alquila. 5. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a modalidade 1 ou 2, onde R1 é Me, Et, Pr, iPr ou tBu. 6. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a modalidade 1 ou 2, em que R1 é C1-4 alquila substituída com um ou mais grupos R4 independentemente selecionados. 7. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a modalidade 1 ou 2, onde R1 é Me, Et, Pr, iPr ou tBu substituído com um ou mais grupos R4 independentemente selecionados. 8. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a modalidade 1 ou 2, onde R1 é C1-4 alquila substituída com um grupo R4. 9. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a modalidade 1 ou 2, onde R1 é Me, Et, Pr, iPr ou tBu substituído com um grupo R4. 10. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a modalidade 1 ou 2, onde R1 é C3-7 cicloal- quila monocíclica. 11. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a modalidade 1 ou 2, onde R1 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila. 12. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a modalidade 1 ou 2, onde R1 é ciclopropila. 13. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 6-9, onde R4 é selecionado de F, CI, OH e CN. 14. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 6-9, onde R4 é C1-4 alcóxi. 15. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 6-9, onde R4 é OMe, OEt ou OiPr. 16. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 6-9, onde R4 é C1-4 alcóxi substituído com um C1-4 alcóxi ou fenila. 17. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 6-9, onde R4 é OMe, OEt ou OiPr, cada um dos quais é substituído com um C1-4 alcó- xi ou fenila. 18. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 6-9, onde R4 é OMe, OEt ou OiPr, cada um dos quais é substituído com um OMe, OEt ou fenila. 19. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 6-9, onde R4 é C1-4 tioalcóxi. 20. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 6-9, onde R4 é -SMe. 21. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 6-9, onde R4 é hetero-cicloalquila monocíclica de 4-7 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O. 22. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 6-9, onde R4 é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila ou dioxanila. 23. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 6-9, onde R4 hetero-cicloalquila monocíclica de 4-7 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, substituída com um ou mais halo ou -C(=O)OCi-4 alquila. 24. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 6-9, onde R4 é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila ou dioxanila, cada uma das quais é substituída com um ou mais halo ou-C(=O)OC1-4 alquila. 25. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 6-9, onde R4 é fenila. 26. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 6-9, onde R4 é -S(=O)2C1-4 alquila. 27. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 6-9, onde R4 é -S(=O)2Me ou -S(=O)2Et. 28. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 6-9, onde R4 é -C(=O)OR7a. 29. Um composto ou sal farmaceuticamente do mesmo, de acordo com a modalidade 28, onde R7a é H. 30. Um composto ou sal farmaceuticamente do mesmo, de acordo com a modalidade 28, onde R7a é C1-4 alquila. 31. Um composto ou sal farmaceuticamente do mesmo, de acordo com a modalidade 28, onde R7a é Me, Et, iPr ou tBu. 32. Um composto ou sal farmaceuticamente do mesmo, de acordo com a modalidade 28, onde R7a é C1-4 alquila substituída com um OH ou C1-4 alcóxi. 33. Um composto ou sal farmaceuticamente do mesmo, de acordo com a modalidade 28, onde R7a é Me, Et, iPr ou tBu, cada um dos quais é substituído com um OH ou C1-4 alcóxi. 34. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 6-9, onde R4 é -C(=O)NR7bR7c. 35. Um composto ou sal farmaceuticamente do mesmo, de acordo com a modalidade 34, onde cada R7b ou R7c é independentemente selecionado de H, Me e Et. 36. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 6-9, onde R4 é -NHC(=O)OR7d. 37. Um composto ou sal farmaceuticamente do mesmo, de acordo com a modalidade 36, onde R7d é selecionado de H, Me, Et, iPr e tBu. 38. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 6-9, onde R4 é -NHC(=O)R7e. 39. Um composto ou sal farmaceuticamente do mesmo, de acordo com a modalidade 38, onde R7e é selecionado de H, Me, Et, iPr e tBu. 40. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 6-9, onde R4 é -NR8aR8b. 41. Um composto ou sal farmaceuticamente do mesmo, de acordo com a modalidade 40, onde cada R8a ou R8b é independentemente selecionado de H, Me, Et, iPr e tBu. 42. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a modalidade 1 ou 2, onde R1 é hetero- cicloalquila monocíclica de 4-7 membros compreendendo 1 a 2 hete- roátomos independentemente selecionados de N, O e S. 43. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a modalidade 1 ou 2, onde R1 é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tetra-hidrofuranila, te- tra-hidropiranila ou dioxanila. 44. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a modalidade 1 ou 2, onde R1 é hetero- cicloalquila monocíclica de 4-7 membros compreendendo 1 a 2 hete- roátomos independentemente selecionados de N, O e S, substituída com um ou mais C1-4 alquila, -C(=O)C1-4 alquila ou -C(=O)OC1-4 alquila independentemente selecionada. 45. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a modalidade 1 ou 2, onde R1 é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tetra-hidrofuranila, te- tra-hidropiranila ou dioxanila, cada uma das quais é substituída com um ou mais F, CI, -CH3, -C(=O)Me, -C(=O)OMe ou -C(=O)OEt independentemente selecionado. 46. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a modalidade 1 ou 2, onde R1 é fenila. 47. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a modalidade 1 ou 2, onde R1 é fenila substitu- ída com um ou mais grupos R5 independentemente selecionados. 48. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a modalidade 1 ou 2, onde R1 é fenila substituída com um grupo R5. 49. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a modalidade 1 ou 2, onde R1 é heteroarila monocíclica de 5-6 membros compreendendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S. 50. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a modalidade 1 ou 2, onde R1 é imidazolila, pirazolila, tiazolila, oxazolila, piridinila, pirimidinila ou pirazinila. 51. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a modalidade 1 ou 2, onde R1 é heteroarila monocíclica de 5-6 membros compreendendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, substituída com um ou mais grupos R5 independentemente selecionados. 52. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a modalidade 1 ou 2, onde R1 é imidazolila, pirazolila, tiazolila, oxazolila, piridinila, pirimidinila ou pirazinila, cada uma das quais é substituída com um ou mais grupos R5 independentemente selecionados. 53. Um composto ou sal farmaceuticamente do mesmo, de acordo com a modalidade 47, 48, 51 ou 52, onde R5 é F, CI, OH ou CN. 54. Um composto ou sal farmaceuticamente do mesmo, de acordo com a modalidade 47, 48, 51 ou 52, onde R5 é C1-4 alquila. 55. Um composto ou sal farmaceuticamente do mesmo, de acordo com a modalidade 47, 48, 51 ou 52, onde R5 é Me ou Et. 56. Um composto ou sal farmaceuticamente do mesmo, de acordo com a modalidade 47, 48, 51 ou 52, onde R5 é C1-4 alquila substituída com um ou mais halo independentemente selecionado. 57. Um composto ou sal farmaceuticamente do mesmo, de acordo com a modalidade 47, 48, 51 ou 52, onde R5 é Me, ou Et, cada um dos quais é substituído com um ou mais F ou Cl independentemente selecionado. 58. Um composto ou sal farmaceuticamente do mesmo, de acordo com a modalidade 47, 48, 51 ou 52, onde R5 é C1-4 alquila substituída com um -NR9aR9b. 59. Um composto ou sal farmaceuticamente do mesmo, de acordo com a modalidade 47, 48, 51 ou 52, onde R5 é Me, ou Et, cada um dos quais é substituído com um -NR9aR9b. 60. Um composto ou sal farmaceuticamente do mesmo, de acordo com a modalidade 58 ou 59, onde cada R9a ou R9b é independentemente selecionado de H, Me e Et. 61. Um composto ou sal farmaceuticamente do mesmo, de acordo com a modalidade 47, 48, 51 ou 52, onde R5 é C1-4 alquila substituída com uma -C(=O)NR9cR9d. 62. Um composto ou sal farmaceuticamente do mesmo, de acordo com a modalidade 47, 48, 51 ou 52, onde R5 é Me, ou Et, cada um dos quais é substituído com um -C(=O)NR9oR9d. 63. Um composto ou sal farmaceuticamente do mesmo, de acordo com a modalidade 61 ou 62, onde cada R9c ou R9d é independentemente selecionado de H, Me e Et. 64. Um composto ou sal farmaceuticamente do mesmo, de acordo com a modalidade 47, 48, 51 ou 52, onde R5 é C1-4 alcóxi. 65. Um composto ou sal farmaceuticamente do mesmo, de acordo com a modalidade 47, 48, 51 ou 52, onde R5 é OMe ou OEt. 66. Um composto ou sal farmaceuticamente do mesmo, de acordo com a modalidade 47, 48, 51 ou 52, onde R5 é C1-4 alcóxi substituído com um -NR9eR9f. 67. Um composto ou sal farmaceuticamente do mesmo, de acordo com a modalidade 47, 48, 51 ou 52, onde R5 é OMe, ou OEt, cada um é substituído com um -NR9eR9f. 68. Um composto ou sal farmaceuticamente do mesmo, de acordo com a modalidade 66 ou 67, onde cada R9e ou R9f é independentemente selecionado de H, Me e Et. 69. Um composto ou sal farmaceuticamente do mesmo, de acordo com a modalidade 47, 48, 51 ou 52, onde R5 é -S(=O)2C1-4 alquila. 70. Um composto ou sal farmaceuticamente do mesmo, de acordo com a modalidade 47, 48, 51 ou 52, onde R5 é -S(=O)2CH3. 71. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-70, onde o composto é de acordo com a Fórmula IIIa ou IIIb:
Figure img0016
72. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-71, onde R2 é H. 73. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-71, onde R2 é -OH. 74. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-71, onde R2 é C1-4 alcóxi. 75. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-71, onde R2 é -OMe, -OEt ou -OiPr. 76. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-71, onde R2 é C1-4 alquila. 77. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-71, onde R2 é Me, Et ou iPr. 78. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-71, onde R2 é C1-4 alquila substituída com um OH ou CN. 79. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-71, onde R2 é -CH2-OH ou -CH2-CN. 80. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-71, onde R2 é C1-4 alquila substituída com um C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com uma fenila. 81. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-71, onde R2 é Me, ou Et, cada um deles é substituído com um C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com uma fenila. 82. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-71, onde R2 é C1-4 alquila substituída com um -OMe, -OEt ou -OCH2-Fenila. 83. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-71, onde R2 é -CH2-OMe, -CH2-OEt, ou -CH2- OCH2-Fenila. 84. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-71, onde R2 é C1-4 alquila substituída com uma heteroarila monocíclica de 5-6 membros compreendendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S. 85. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-71, onde R2 é C1-4 alquila substituída com uma imidazolila, pirazolila, oxazolila. 86. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-71, onde R2 é Me, ou Et, cada um dos quais é substituído com uma imidazolila, pi- razolila, oxazolila. 87. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-71, onde R2 é C1-4 alquila substituída com uma heteroarila monocíclica de 5-6 membros compreendendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, substituída com uma ou mais C1-4 alquila independentemente selecionada. 88. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-71, onde R2 é C1-4 alquila substituída com uma imidazolila, pirazolila, oxazolila, cada uma das quais é substituída com um ou mais Me ou Et independentemente selecionado. 89. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-71, onde R2 é Me, ou Et, cada um dos quais é substituído com uma imidazolila, pi- razolila, oxazolila, cada uma das quais é substituída com um ou mais Me ou Et independentemente selecionado. 90. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-89, onde o composto é de acordo com a Fórmula IVa ou IVb:
Figure img0017
91. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-90, onde cada R3a e R3b é independentemente selecionado de H e CH3. 92. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-90, onde R3a é H e R3b é selecionado de CH3 e CF3. 93. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-90, onde R3a e R3b são H. 94. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-89, onde o composto é de acordo com a Fórmula Va ou Vb:
Figure img0018
95. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-94, onde Cy é arila monocíclica ou bicíclica fundida de 6-10 membros. 96. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-94, onde Cy é fenila ou naftila. 97. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-94, onde Cy é arila monocíclica ou bicíclica fundida de 6-10 membros, substituída com um ou mais grupos R6. 98. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-94, onde Cy é fenila, substituída com um ou mais grupos R6. 99. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-94, onde Cy é fenila, substituída com um, dois ou três grupos R6. 100. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-94, onde Cy é heteroarila monocíclica ou bicíclica fundida de 5-10 membros com-preendendo 1, 2 ou heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S. 101. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-94, onde Cy é pirazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiazolila, piridinila, pirazinila, pirida- zinila, pirimidinila, indolila, indazolila, pirrolpiridinila ou benzofuranila. 102. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-94, onde Cy é heteroarila monocíclica ou bicíclica fundida de 5-10 membros com-preendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, substituída com um ou mais grupos R6. 103. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-94, onde Cy é pirazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiazolila, piridinila, pirazinila, pirida- zinila, pirimidinila, indolila, indazolila, pirrolpiridinila ou benzofuranila, cada uma das quais é substituída com um ou mais grupos R6. 104. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-94, onde Cy é pirazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiazolila, piridinila, pirazinila, pirida- zinila, pirimidinila, indolila, indazolila, pirrolpiridinila ou benzofuranila, cada uma das quais é substituída com um, dois ou três grupos R6. 105. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 97-99, 102104, onde R6 é F, CI, CN ou NO2. 106. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 97-99, 102104, onde R6 é -CH3. 107. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 97-99, 102104, onde R6 é heteroarila monocíclica ou bicíclica fundida de 5-10 membros compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S. 108. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 97-99, 102104, onde R6 é pirazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiazolila, piridinila, pi- razinila, piridazinila ou pirimidinila. 109. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 97-99, 102104, onde R6 é heteroarila monocíclica ou bicíclica fundida de 5-10 membros compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, substituída com um ou mais C1-4 alquila ou C1-4 alcóxi independentemente selecionado. 110. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 97-99, 102104, onde R6 é pirazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiazolila, piridinila, pi- razinila, piridazinila ou pirimidinila, cada uma das quais é substituída com um ou mais halo, C1-4 alquila ou C1-4 alcóxi independentemente selecionado. 111. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 97-99, 102- 104, onde R6 é pirazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiazolila, piridinila, pi- razinila, piridazinila ou pirimidinila, cada uma das quais é substituída com um ou mais F, CI, Me, Et, OMe ou OEt independentemente selecionado. 112. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 97-99, 102104, onde R6 é -NR9gR9h. 113. Um composto ou sal farmaceuticamente do mesmo, de acordo com a modalidade 113, onde cada R9s ou R9h é independen-temente selecionado de H, Me ou Et. 114. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-89, onde o composto é de acordo com a Fórmula VIa ou VIb:
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onde cada um de R6a, R6b e R6c é independentemente sele-cionado de H, F, CI e -CH3. 115. Um composto ou sal farmaceuticamente do mesmo, de acordo com a modalidade 115, onde cada R9g ou R9h é independen-temente selecionado de H, Me e Et. 116. Um composto ou sal farmaceuticamente do mesmo, de acordo com a modalidade 115, onde é H e cada um de R6a e R6c é independentemente selecionado de H, halo e -CH3. 117. Um composto ou sal farmaceuticamente do mesmo, de acordo com a modalidade 115, onde R6b é H, e cada um de R6a e R6c é independentemente selecionado de H, F, CI e -CH3. 118. Um composto ou sal farmaceuticamente do mesmo, de acordo com a modalidade 115, onde R6b é H, e cada um de R6a e R6c é independentemente selecionado de H, F e CI. 119. Uma composição farmacêutica compreendendo um carreador farmaceuticamente aceitável e uma quantidade farmaceuti- camente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1-119. 120. Uma composição farmacêutica de acordo com a mo-dalidade 120 compreendendo um agente terapêutico adicional. 121. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-119 ou uma composição farmacêutica de acordo com a cláusula 120 ou 121 para uso em medicamento. 122. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-119 ou uma composição farmacêutica de acordo com a cláusula 120 ou 121 para uso na profilaxia e/ou tratamento de condições inflamatórias e/ou doenças envolvendo degradação de cartilagem e/ou rompimento de ho- meostase de cartilagem. 123. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-119, ou uma composição farmacêutica de acordo com a cláusula 120 ou 121 para uso na profilaxia e/ou tratamento de osteoartrite. 124. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica para uso de acordo com a cláusula 123 ou 124, onde o dito composto ou composição farmacêutica é administrado em combinação com um agente terapêutico adicional. 125. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade 121, ou o uso de acordo com a modalidade 125, onde o agente terapêutico adicional é um agente para a profilaxia e/ou tratamento de condições inflamatórias e/ou doenças envolvendo degradação de carti-lagem e/ou rompimento de homeostase de cartilagem. 126. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade 121, ou o uso de acordo com a modalidade 125, onde o agente terapêutico adicional é um agente para a profilaxia e/ou tratamento de osteoartrite.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[00153] Quando empregado como um agente farmacêutico, um composto da invenção é tipicamente administrado na forma de uma composição farmacêutica. Tais composições podem ser preparadas de uma maneira bem conhecida na arte farmacêutica e compreendem pelo menos um composto ativo da invenção de acordo com a Fórmula I. Em geral, um composto da invenção é administrado em uma quantidade farmaceuticamente eficaz. A quantidade de composto da invenção realmente administrada será tipicamente determinada por um médico, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de administração escolhida e o composto real da invenção administrado, a idade, peso e resposta do paciente individual, a severidade dos sintomas do paciente e similar.
[00154] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas através de uma variedade de vias incluindo oral, retal, transdermal, subcutânea, intra-articular, intravenosa, intramuscular e intranasal. Dependendo da via de administração pretendida, um composto da invenção é preferivelmente formulado como composições injetáveis ou orais ou como pomadas, como loções ou emplastros todos para administração transdermal.
[00155] As composições para administração oral podem tomar a forma de soluções ou suspensões líquidas a granel ou pós a granel. Mais comumente, no entanto, as composições são apresentadas em formas de dosagem unitária para facilitar a dosagem precisa. O termo ‘formas de dosagem unitária’ se refere a unidades fisicamente separadas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico, veículo ou carreador farmacêutico adequado. Formas de dosagem unitária típicas incluem ampolas e seringas pré-cheias e pré-medidas das composições líquidas ou pílulas, comprimidos, cápsulas ou similar no caso de composições sólida. Em tais composições, o composto da invenção de acordo com a Fórmula I é geralmente um componente em quantidade pequena (de a partir de cerca de 0,1 a cerca de 50% em peso ou preferivelmente de a partir de cerca de 1 a cerca de 40% em peso) com o restante sendo vários veículos ou carreadores e auxiliares de processamento úteis para formação da forma de dosagem desejada.
[00156] Formas líquidas adequadas para administração oral podem incluir um veículo aquoso ou não aquoso adequado com tampões, agentes de suspensão e dispersão, corantes, saborizantes e similar. Formas sólidas podem incluir, por exemplo, qualquer um dos ingredientes que seguem, ou composto da invenção de uma natureza similar: um ligante, tal como celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; um excipiente tal como amido ou lactose, um agente desintegran- te tal como ácido algínico, Primogel ou amido de milho; um lubrificante tal como estearato de magnésio; um glidante tal como dióxido de silício coloidal; um agente adoçante tal como sacarose ou sacarina; ou um agente saborizante tal como sabor de hortelã ou laranja.
[00157] Composições injetáveis são tipicamente baseadas em solução salina estéril injetável ou solução salina tamponada com fosfato ou outros carreadores injetáveis conhecidos na técnica. Como antes, o composto ativo da invenção de acordo com a Fórmula I em tais composições é tipicamente um componente em quantidade pequena, fre- quentemente sendo de a partir de cerca de 0,05 a 10% em peso com o restante sendo o carreador injetável ou similar.
[00158] Composições transdermais são tipicamente formuladas como um unguento ou creme tópico contendo o(s) ingrediente(s) ativo), geralmente em uma quantidade variando de a partir de cerca de 0,01 a cerca de 20% em peso, preferivelmente de a partir de cerca de 0,1 a cerca de 20% em peso, preferivelmente de a partir de cerca de 0,1 a cerca de 10% em peso e mais preferivelmente de a partir de cerca de 0,5 a cerca de 15% em peso. Quando formulado como um unguento, os ingredientes ativos serão tipicamente combinados ou com uma base parafínica ou de unguento miscível em água. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados em um creme com, por exemplo, uma base de creme óleo-em-água. Tais formulações transdermais são bem conhecidas na técnica e geralmente incluem ingredientes adicionais para aumentar a penetração dermal de estabilidade dos ingredientes ativos ou da formulação. Todas tais formulações transdermais e ingredientes estão incluídos no escopo da presente invenção.
[00159] Um composto da invenção pode ser também administrado através de um dispositivo transdermal. Desta maneira, administração transdermal pode ser realizada usando um emplastro ou do tipo reservatório ou membrana porosa ou de uma variedade de matriz sólida.
[00160] Os componentes descritos acima para composições oralmente administráveis, injetáveis ou topicamente administráveis são apenas representativos. Outros materiais, bem como técnicas de processamento e similar, são mostrados na Parte 8 de Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17a ed, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvânia, que é aqui incorporado a título de referência.
[00161] Um composto da invenção pode ser também administrado em formas de liberação adequadas ou a partir de sistemas de adminis- tração de fármaco de liberação sustentada. Uma descrição de materiais de liberação sustentada representativos pode ser encontrada em Remington’s Pharmaceutical Sciences.
[00162] Os exemplos de formulação que seguem ilustram composições farmacêuticas representativas que podem ser preparadas de acordo com a presente invenção. A presente invenção, no entanto, não é limitada às composições farmacêuticas que seguem.
Formulação 1 - Comprimidos
[00163] Um composto da invenção de acordo com a Fórmula I pode ser misturado como um pó seco com um ligante de gelatina seco em uma razão em peso aproximada de 1:2. Uma quantidade pequena de estearato de magnésio pode ser adicionada como um lubrificante. A mistura pode ser formada em comprimidos de 240-270 mg (80-90 mg de composto ativo da invenção de acordo com a Fórmula I por comprimido) em prensa de comprimido.
Formulação 2 - Cápsulas
[00164] Um composto da invenção de acordo com a Fórmula I pode ser misturado como um pó seco com um diluente de amido em uma razão em peso aproximada de 1:1. A mistura pode ser cheia em cápsulas de 250 mg (125 mg de composto ativo da invenção de acordo com a Fórmula I por cápsula).
Formulação 3 - Líquido
[00165] Um composto da invenção de acordo com a Fórmula I (125 mg) pode ser misturado com sacarose (1,75 g) e goma xantana (4 mg) e a mistura resultante pode ser misturada, passada por uma peneira U.S. de 10 mesh e então misturado com uma solução previamente feita de celulose microcristalina e carboximetil celulose de sódio (11:89, 50 mg) em água. Benzoato de sódio (10 mg), saborizante e colorante podem ser diluídos com água e adicionados com agitação. Água suficiente pode então ser adicionada com agitação. Água suficiente adici- onal pode ser então adicionada para produzir um volume total de 5 mL.
Formulação 4 - Comprimidos
[00166] Um composto da invenção de acordo com a Fórmula I pode ser misturado como um pó seco com um ligante de gelatina seco em uma razão em peso aproximada de 1:2. Uma quantidade pequena de estearato de magnésio pode ser adicionada como um lubrificante. A mistura pode ser formada em comprimidos de 450-900 mg (150-300 mg de composto ativo da invenção de acordo com a Fórmula I) em uma prensa de comprimido.
Formulação 5 - Injeção
[00167] Um composto da invenção de acordo com a Fórmula I pode ser dissolvido ou suspenso em um meio aquoso injetável de solução salina estéril tamponada para uma concentração de aproximadamente 5 mg/mL.
Formulação 6 - Tópica
[00168] Álcool de estearila (250 g) e um petrolato branco (250 g) podem ser derretidos em cerca de 75° C e então uma mistura de composto A da invenção de acordo com a Fórmula I (50 g), metilparabeno (0,25 g), propilparabeno (0,15 g), lauril sulfato de sódio (10 g) e propi- leno glicol (120 g) dissolvidos em água (cerca de 370 g) podem ser adicionados e a mistura resultante pode ser agitada até que ela congele.
MÉTODOS DE TRATAMENTO
[00169] Em uma modalidade, a presente invenção provê compostos da invenção, ou composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção, para uso em medicamento. Em uma modalidade particular, a presente invenção provê compostos da invenção ou composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção para uso na profilaxia e/ou tratamento de condições inflamatórias e/ou doenças envolvendo degradação de cartilagem e/ou rompimento de homeostase de cartilagem.
[00170] Em uma outra modalidade, a presente invenção provê compostos da invenção, ou composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção para uso na fabricação de um medicamento para uso na profilaxia e/ou tratamento de condições inflamatórias e/ou doenças envolvendo degradação de cartilagem e/ou rompimento de homeostase de cartilagem.
[00171] Em uma modalidade, a presente invenção provê composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção e um outro agente terapêutico. Em uma modalidade particular, o outro agente terapêutico é um agente para a profilaxia e/ou tratamento de condições inflamatórias e/ou doenças envolvendo degradação de cartilagem e/ou rompimento de homeostase de cartilagem.
[00172] Em um método adicional de aspectos de tratamento, a presente invenção provê métodos de profilaxia e/ou tratamento de condições inflamatórias e/ou doenças envolvendo degradação de cartilagem e/ou rompimento de homeostase de cartilagem, métodos que compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou uma ou mais das presentes composições farmacêuticas aqui descritas para o tratamento ou profilaxia da dita condição.
[00173] Em método adicional de aspectos de tratamento, a presente invenção provê métodos de profilaxia e/ou tratamento de um mamífero afligido com condições inflamatórias e/ou doenças envolvendo degradação de cartilagem e/ou rompimento de homeostase de cartilagem, métodos que compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou uma ou mais das composições farmacêuticas descritas aqui para o tratamento ou profilaxia da dita condição.
[00174] Em uma modalidade, a presente invenção provê compostos da invenção ou composições farmacêuticas compreendendo um com-posto da invenção para uso na profilaxia e/ou tratamento de doenças inflamatórias. Em uma modalidade particular, a doença inflamatória é selecionada de artrite reumatoide ou osteoartrite. Mais particularmente, a doença inflamatória é osteoartrite.
[00175] Em uma outra modalidade, a presente invenção provê compostos da invenção, ou composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção para uso na fabricação de um medicamento para uso na profilaxia e/ou tratamento de doenças inflamatórias. Em uma modalidade particular, a doença inflamatória é selecionada de artrite reumatoide e osteoartrite. Mais particularmente, a doença inflamatória é osteoartrite.
[00176] Em método adicional de aspectos de tratamento, a presente invenção provê métodos de profilaxia e/ou tratamento de um mamífero afligido com doenças inflamatórias, métodos que compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou uma ou mais das composições farmacêuticas aqui descritas para o tratamento ou profilaxia da dita condição. Em uma modalidade particular, a doença inflamatória é selecionada de artrite reumatoide e osteo- artrite. Mais particularmente, a doença inflamatória é osteoartrite.
[00177] Em uma modalidade, a presente invenção provê compostos da invenção ou composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção para uso na profilaxia e/ou tratamento de doenças envolvendo degradação de cartilagem e/ou rompimento de homeos- tase de cartilagem. Em uma modalidade particular, as doenças envolvendo degradação de cartilagem e/ou rompimento de homeostase de cartilagem são selecionadas de osteoartrite, artrite psoriática, artrite reumatoide juvenil, artrite gotosa, artrite séptica ou infecciosa, artrite reativa, distrofia simpática de reflexo, algodistrofia, acondroplasia, doença de Paget, síndrome de Tietze ou condricte costal, fibromialgia, osteocondrite, artrite neurogênica ou neuropática, artropatia, sarcoido- se, amilose, hidartrose, doença periódica, espondilite reumatoide, formas endêmicas de artrite tais como osteoartrite deformante endêmica, doença de Mseleni e doença de Handigodu; degeneração resultante de fibromialgia, lúpus eritematoso sistêmico, escleroderma e espondili- te anquilosante. Mais particularmente, a doença envolvendo degradação de cartilagem e/ou rompimento de homeostase de cartilagem é osteoartrite (AO).
[00178] Em uma outra modalidade, a presente invenção provê compostos da invenção, ou composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção, para uso na fabricação de um medicamento para uso na profilaxia e/ou tratamento de doenças envolvendo degradação de cartilagem e/ou rompimento de homeostase de cartilagem. Em uma modalidade particular, as doenças envolvendo degradação de cartilagem e/ou rompimento de homeostase de cartilagem são selecionadas de osteoartrite, artrite psoriática, artrite reuma- toide juvenil, artrite gotosa, artrite séptica ou infecciosa, artrite reativa, distrofia simpática de reflexo, algodistrofia, acondroplasia, doença de Paget, síndrome de Tietze ou condrite costal, fibromialgia, osteocondri- te, artrite neurogênica ou neuropática, artropatia, sarcoidose, amilose, hidartrose, doença periódica, espondilite reumatoide, formas endêmicas de artrite tais como osteoartrite deformante endêmica, doença de Meseleni e doença de Handigodu; degeneração resultante de fibromi- algia, lúpus eritematoso sistêmico, escleroderma e espondilite anquilo- sante. Mais particularmente, a doença envolvendo degradação de cartilagem e/ou rompimento de homeostase de cartilagem é osteoartrite (OA).
[00179] Em método adicional de aspectos de tratamento, a presente invenção provê métodos de profilaxia e/ou tratamento de um mamífero afligido com doenças envolvendo degradação de cartilagem e/ou rompimento de homeostase de cartilagem, métodos que compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou uma ou mais das composições farmacêuticas aqui descritas para o tratamento ou profilaxia da dita condição. Em uma modalidade particular, as doenças envolvendo degradação de cartilagem e/ou rompimento de homeostase de cartilagem são selecionadas de osteoartrite, artrite psoriática, artrite reumatoide juvenil, artrite gotosa, artrite séptica ou infecciosa, artrite reativa, distrofia simpática de reflexo, algodistrofia, acondroplasia, doença de Paget, síndrome de Tietze ou condrite costal, fibromialgia, osteocondrite, artrite neurogênica ou neuropática, artropatia, sarcoidose, amilose, hidartrose, doença periódica, espondilite reumatoide, formas endêmicas de artrite tais como osteoartrite deformante endêmica, doença de Mseleni e doença de Handigodu; degeneração resultante de fibromialgia, lúpus eritematoso sistêmico, escleroderma e espondilite anquilosante. Mais particular a doença envolvendo degradação de cartilagem e/ou rompimento de homeostase de cartilagem é osteoartrite (OA).
[00180] Os níveis de dose de injeção variam de a partir de cerca de 0,1 mg/kg/h a pelo menos 10 mg/kg/h, todos para de a partir de cerca de 1 a cerca de 120 h e especialmente 24 a 96 h. Um bolo de pré- carregamento de a partir de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg ou mais pode ser administrado para obter níveis de estado uniforme adequados. A dose total máxima não é esperada exceder cerca de 1 g/dia para um paciente humano de 40 a 80 kg.
[00181] Para a profilaxia e/ou tratamento de condições a longo prazo, tais como condições degenerativas, o regime para tratamento geralmente se estende durante muitos meses ou anos de maneira que dosagem oral é preferida para conveniência e tolerância do paciente. Com dosagem oral, uma a quatro (1-4) doses regulares diárias, especialmente uma a três (1-3) doses regulares diárias, tipicamente uma a duas (1-2) doses regulares diárias e mais tipicamente uma (1) dose regular diária são regimes representativos. Alternativamente para fár- macos de efeito de longa duração, com dosagem oral, uma vez semana sim semana não, uma vez por semana e uma vez por dia são regimes representativos. Em particular, regime de dosagem pode ser a cada 1-14 dias, mais particularmente 1-10 dias, ainda mais particularmente 1-7 dias e mais particularmente ainda 1-3 dias.
[00182] Usando esses padrões de dosagem, cada dose provê de a partir de cerca de 1 a cerca de 1000 g de um composto da invenção, com doses particulares cada uma provendo de a partir de cerca de 10 a cerca de 500 mg e especialmente cerca de 30 a cerca de 250 mg.
[00183] Doses transdermais são geralmente selecionadas para prover níveis no sangue similares ou menores do que são obtidos usando doses de injeção.
[00184] Quando usado para prevenir o início de uma condição, um composto da invenção será administrado a um paciente sob risco de desenvolver a condição, tipicamente sob prescrição e sob a supervisão de um médico, nos níveis de dosagem descritos acima. Pacientes sob risco de desenvolver uma condição particular geralmente inclui aqueles que têm uma história familiar da condição ou aqueles que foram identificados através de teste ou avaliação genética ser particularmente suscetível a desenvolvimento da condição.
[00185] Um composto da invenção pode ser administrado como o único agente ativo ou ele pode ser administrado em combinação com outros agentes terapêuticos, incluindo outros compostos da invenção que demonstram a mesma atividade terapêutica ou similar e que são determinados como sendo seguros e eficazes para tal administração combinada. Em uma modalidade específica, coadministração de dois (ou mais) agentes permite que doses significantemente menores de cada um sejam usadas, desta maneira reduzindo os efeitos colaterais vistos.
[00186] Em uma modalidade, um composto da invenção ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção é administrado como um medicamento. Em uma modalidade específica, a dita composição farmacêutica compreende ainda um ingrediente ativo adicional.
[00187] Em uma modalidade, um composto da invenção é co- administrado com um outro agente terapêutico para o tratamento e/ou profilaxia de uma doença envolvendo inflamação, agentes particulares incluem, mas não estão limitados a, agentes imunorreguladores (por exemplo, azatioprina, corticosteroides (por exemplo, prednisolona ou dexametasona), ciclofosfamida, ciclosporina A, tacrolimus, mofetil mi- cofenolato, muromonabe-CD3 (OKT3, por exemplo, Orthocolone®), ATG, aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, Naproxeno e piroxicam.
[00188] Em uma modalidade, um composto da invenção é co- administrado com um outro agente terapêutico para o tratamento e/ou profilaxia de artrite (por exemplo, artrite reumatoide), agentes particulares incluem, mas não estão limitados a, analgésicos, fármacos anti- inflamatórios não esteroidais (NSAIDS), esteroides, DMARDS sintéticos (por exemplo, mas sem limitação, metotrexato, leflunomida, sulfa- salazina, Auranofin, aurotiomalato de sódio, penicilamina, cloroquina, hidroxicloroquina, azatioprina, tofacitinibe, baricitinibe, fostamatinibe e ciclosporina) e DMARDS biológicos (por exemplo, mas sem limitação, infliximabe, etanercepte, Adalimumabe, rituximabe e abatacepte).
[00189] Em uma modalidade, um composto da invenção é co- administrado com um outro agente terapêutico para o tratamento e/ou profilaxia de SLE, agentes particulares incluem, mas não estão limitados a: anticorpos monoclonais humanos (belimumabe (Benlysta)), fármacos antirreumáticos de modificação de doença (DMARDs) tais como antimalários (por exemplo, plaquenil, hidroxicloroquina), imunos- supressores (por exemplo, metotrexato e azatioprina), ciclofosfamida e ácido micofenólico, fármacos imunossupressores e analgésicos, tais como fármacos anti-inflamatórios não esteroidais, opiatos (por exemplo, dextropropoxifeno e co-codamol), opioides (por exemplo, hidroco- dona, oxicodona, MS Contin e metadona) e o emplastro transdérmico Duragesic fentanil.
[00190] Em uma modalidade, um composto da invenção é co- administrado com um outro agente terapêutico para o tratamento e/ou profilaxia de psoríase, agentes particulares incluem, mas não estão limitados a: tratamentos tópicos tais como soluções para banho, umidi- ficantes, cremes medicinais e unguentos contendo alcatrão de carvão, ditranol (antralina), corticosteroides tais como desoximetasona (Topi- cort®), fluocinonida, análogos de vitamina D3 (por exemplo, calcipotri- ol), óleo de argan e retinoides (etretinato, acitretina, tazaroteno), tra-tamentos sistêmicos tais como metotrexato, ciclosporina, retinoides, tioguanina, hidroxiureia, sulfasalazina, mofetil micofenolato, azatiopri- na, tacrolimus, ésteres de ácido fumárico ou biológicos tais como Amevive®, Enbrel®, Humira®, Remicade®, Raptiva® e ustequinuma- be (um bloqueador de IL-2 e IL-23). Ainda, um composto da invenção pode ser administrado em combinação com outras terapias incluindo, mas não limitado a, fototerapia ou fotoquimioterapia (por exemplo, psoraleno e fototerapia por ultravioleta A (PUVA)).
[00191] Por coadministração está incluído qualquer meio de admi-nistração de dois ou mais agentes terapêuticos ao paciente como parte do mesmo regime de tratamento, como será aparente ao versado na técnica. Embora os dois ou mais agentes possam ser administrados simultaneamente em uma formulação única, isto é, como uma composição farmacêutica única, isto não é essencial. Os agentes podem ser administrados em formulações diferentes e em momentos diferentes.
PROCEDIMENTOS QUÍMICOS SINTÉTICOS Geral
[00192] O composto da invenção pode ser preparado a partir de materiais de partida prontamente disponíveis usando os métodos e procedimentos gerais que seguem. Será compreendido que onde condições de processo típicas ou preferidas (isto é, temperaturas de reação, tempos, razões em mol de reagentes, solventes, pressões, etc.) são dadas, outras condições de processo podem ser também usadas a menos que de outro modo declarado. Condições de reação ótimas podem variar com os reagentes ou solvente particulares usados, mas tais condições podem ser determinadas por um versado na técnica através de procedimentos de otimização de rotina.
[00193] Ainda, como será aparente àqueles versados na técnica, grupos de proteção convencionais podem ser necessários para prevenir que certos grupos funcionais sofram reações indesejadas. A escolha de um grupo de proteção adequado para um grupo funcional particular bem como condições adequadas para proteção e desproteção são bem conhecidas na técnica (Wust e Greene, 2012).
[00194] Os métodos que seguem são apresentados com detalhes quanto à preparação de um composto da invenção como acima definido e os exemplos comparativos. Um composto da invenção pode ser preparado a partir de materiais de partida e reagentes conhecidos ou comercialmente disponíveis de um versado na técnica de síntese orgânica.
[00195] Todos os reagentes são de grau comercial e são usados como recebido sem purificação adicional, a menos que de outro modo declarado. Solventes anidros comercialmente disponíveis são usados para reações conduzidas sob atmosfera inerte. Solventes de grau rea-gente são usados em todos os outros casos, a menos que de outro modo especificado. Cromatografia de coluna é realizada em sílica-gel 60 (35-70 μm). Cromatografia de camada fina é realizada usando placas 60F-254 de sílica-gel pré-revestidas (espessura 0,25 mm). Espectros de 1H-RMN são registrados em um espectrômetro Avance Bruker 400 MHz ou um espectrômetro DPX Bruker 300 MHz. Mudanças químicas (δ) para espectros de 1H RMN são relatados em partes por milhão (ppm) em relação a tetrametilsilano (δ 0,00) ou o pico de solvente residual apropriado, isto é, CHCl3 (δ7,27), como referência interna. Multiplicidades são dadas como singleto (s), dupletos (d), tripleto (t), quarteto (q), quintupleto (quin), multipleto (m) e amplo (br). Espectros de MS de eletropulverização são obtidos em um espectrômetro de LC/MS Waters platform ou com Waters Acquity UPLC com detector Waters Acquity PDA e espectrômetro de massa SQD. Colunas usadas: Pré-coluna VanGuard UPLC BEH C18 1,7 μm 2,1x5 mm com Coluna Acquity UPLC BEH C18 1,7 μm 2,1x30 mm ou Coluna Acquity UPLC BEH C18 1,7 μm 2,1x50 mm. Todos os métodos estado usando gradientes MeCN/H2O. MeCN e H2O contêm ou Ácido Fórmico 0,1% ou NH3 0,05%. LCMS Preparativa: coluna usada, Waters XBridge Prep C18 5 μm ODB DI 30 mm x 100 mm L (coluna preparativa) e Waters XBridge C18 5 μm DI 4,6 mm x 100 mm L (coluna analítica). Todo os métodos estado usando gradientes de MeCN/H2O. MeCN e H2O contêm ou Ácido Fórmico 0,1% ou Dietilamina 0,1%. Análise de HPCL qui- ral são obtidas de um sistema de HPLC Waters 2690 Alliance. Aquecimento com micro-ondas é realizado com um Biotage Initiator. Rotação óptica foi determinada em um polarímetro automático digital Dr. Kernchen Propol.Tabela I. Lista de abreviações usadas na seção experimental:
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PREPARAÇÃO SINTÉTICA DO COMPOSTO DA INVENÇÃO Exemplo 1. Métodos sintéticos gerais 1.1 Visão geral de métodos sintéticos
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Métodos gerais A: preparação de arilpiperazina Método A1: proteção NBoc Método A2: reação Buchwald com NBoc-piperazina Método A3: reação Suzuki Método A4: SNAr com NBoc-piperazina Método A5: desproteção NBoc Método A6: com grupo de proteção de TIPS Método A7: reação Buchwald com NH-piperazina Método A8: SNAr com NH-piperazina Métodos gerais C: preparação de cetoéster Método C1: de ácido de Meldrum Método C2: com bromoacetato de terc-butila Método C3: esterificação Método C4: reação Stetter Método C5: através de abertura de epóxido Método geral D: preparação de cetoamida Método D1: preparação de acrilamida Método D2: reação Stetter Método D4: clivagem oxidativa Método D5: através de oxidação de furano Método D6: através de a-bromo cetona Método D7: funcionalização de cetoamida através de acoplamento Su zuki Método geral E: funcionalização de g-cetoamida Método geral F: reação Bucherer Bergs Método geral G: método para preparação de ácidos hidantoína propiônicos Método geral H: formação de ligação amida Método H1: EDC/HOBt Método H2: HATU Método H3: BOP Método H4: CDI Método H5: reagente Mukaiyama Método geral I: funcionalização de composto final Método I1: acetilação Método I2: desproteção N-Boc Método I3: alquilação Método I4: O-desbenzilação Método I5: funcionalização de duas etapas através de reação Suzuki Método I6: reação Suzuki 1.2. Métodos gerais 1.2.1. Métodos gerais A: preparação de arilpiperazina 1.2.1.1. Método A1: proteção NBoc
Figure img0026
1.2.1.2. Síntese ilustrativa de terc-butil éster do ácido cis-3,5-dimetil-piperazina-1-carboxílico
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[00196] A uma solução de cis-2,6-dimetil-piperazina (2 g, 17,515 mmol, 1 eq.) em DCM (200 mL) a 0o C é adicionada em gotas uma solução de dicarbonato de di-terc-butila em DCM (20 mL). Após 3,5 h, a mistura de reação é extinta por uma solução de Na2CO3 saturada, a camada orgânica é separada e a camada aquosa é extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo. Purificação através de cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com DCM/MeOH 100/0 a 90/10) fornece o produto esperado.1.2.2. Método A2: reação Buchwald com NBoc-piperazina
Figure img0028
1.2.2.1. Método A2a (Pd2(dba)3/BINAP)
[00197] Um frasco é carregado com piperazina N-Boc protegida (1 eq.), derivado de bromo (0,5-2 eq.), BINAP (0,042-0,12 eq.), NaOtBu (0,7-1,4 eq.) e tolueno. A mistura de reação é desgaseificada com N2 e Pd2(dba)3 (0,021-0,06 eq.) é adicionado. A mistura de reação é aquecida a 90-110° C por 2 h - 20 h. A mistura de reação é extinta através da adição de água ou solução de NaHCO3 saturada, extraída com DCM ou EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas (em Na2SO4 ou MgSO4 anidro), filtradas e concentradas a vácuo para fornecer as arilpiperazinas esperadas (usadas como são ou purificadas através de cromatografia rápida em sílica- gel).Síntese ilustrativa de terc-butil éster do ácido (S)-3-metil-4-(5-metil- piridin-3-il)-piperazina-1-carboxílico
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[00198] Um frasco é carregado com terc-butil éster do ácido (S)-3- metil-piperazina-1-carboxílico (291 mg, 1,453 mmol, 1 eq.), 3-bromo-5- metil-piridina (300 mg, 1,744 mmol, 1,2 eq.), BINAP (45 mg, 0,073 mmol, 0,05 eq.), NaOtBu (196 mg, 2,034 mmol, 1,4 eq.) e tolueno (2 mL). A mistura de reação é desgaseificada com N2 e Pd2(dba)3 (33 mg, 0,036 mmol, 0,025 eq.) é adicionado. A mistura de reação é aquecida a 110°C de um dia para o outro, extinta com água, extraída com EtO- Ac. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo. Purificação através de cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com DCM/MeOH 100/0 a 98/2) fornece o produto esperado. LCMS: MW (calc): 291; m/z MW (obsd): 292 (M+H).Síntese ilustrativa de terc-butil éster do ácido (S)-4-(3,5-diflúor-fenil)-3- metil-piperazina-1-carboxílico
Figure img0030
[00199] Um frasco é carregado com terc-butil éster do ácido (S)-3- metil-piperazina-1-carboxílico (75 g, 0,374 mol, 1 eq.) e tolueno seco (375 mL). A mistura de reação é desgaseificada com N2, 1-Bromo-3,5- diflúor-benzeno (47,3 mL, 0,412 mol, 1,1 eq.), NaOtBu (50,4 mol,0,524 mol, 1,4 eq.) e BINAP (11,66 g, 0,019 g, 0,05 eq.) são adicionados. A mistura de reação é desgaseificada com N2 e Pd2(dba)3 (5,14 g, 0,006 mol, 0,015 eq.) é adicionado. A mistura de reação é agitada a 110°C por 2,5 h, extinta com água e EtOAc e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer a N-Boc-arilpiperazina esperada. LCMS: PM (calc): 312; m/z PM (obsd): 313 (M+H).1.2.2.1.1 Método A2b (Pd(OAc)2/JohnPhos)
[00200] Um frasco é carregado com piperazina N-Boc protegida (1 eq.), derivado de haleto (1,1-1,2 eq.), JohnPhos (0,1-0,12 eq.), NaOt- Bu (1,2-1,4 eq.) e tolueno. A mistura de reação é desgaseificada com N2 e Pd(OAc)2 (0,06-0,1 eq.) é adicionado. A mistura de reação é aquecida a 100°C por 2h-20 h, extinta através da adição de água e solução de NaHCO3 saturada, extraída com DCM ou EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secas (Na2SO4 ou MgSO4 anidro), filtradas e concentradas a vácuo para fornecer a arilpiperazinas esperada após purificação através de croma- tografia rápida em sílica-gel.Síntese ilustrativa de terc-butil éster do ácido (S)-4-(4-cloro-piridin-2-il)- 3-metil-piperazina-1-carboxílico
Figure img0031
[00201] Um frasco carregado com terc-butil éster do ácido (S)-3- metil-piperazina-1-carboxílico (1 g, 4,993 mmol, 1 eq.), 2,4-dicloro-piridina (887 mg, 5,992 mmol, 1,2 eq.), JohnPhos (149 mg, 0,499 mmol, 0,1 eq.), NaOtBu (672 mg, 6,990 mmol, 1,4 eq.) e tolueno (5 mL). A mistura de reação é desgaseificada com N2 e Pd(OAc)2 (112 mg, 0,499 mmol, 0,1 eq.) é adicionado. A mistura de reação é aquecida para 100°C de um dia para o outro, extinta através da adição de água, extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concen- tradas a vácuo. Purificação através de cromatografia rápida em sílica- gel fornece o produto esperado. LCMS: PM (calc): 312; m/z PM (obsd) 312-314 (M+H).1.2.2.1.2 Método A2c (PEPPSI) Síntese ilustrativa de terc-butil éster do ácido (S)-2-metil-2,3,5,6-tetra- hidro-[1,2’]bipirazinil-4-carboxílico
Figure img0032
[00202] Um frasco é carregado com terc-butil éster do ácido (S)-3- metil-piprazina-1-carboxílico (3 g, 14,979 mmol, 1 eq.), 2-cloropirazina (1,71 g, 14,979 mmol, 1 eq.), Cs2CO3 (6,83 g, 20,97 mmol, 1,4 eq.) e DME (60 mL). A mistura de reação é desgaseificada com N2 e PEPPSI®-Ipr (0,2 g, 0,3 mmol, 0,02 eq.) é adicionado. A mistura de reação é aquecida a 110°C de um dia para o outro, extinta com água, extraída com Et2O. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas em MgSO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo. Purificação através de cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com Heptano/EtOAc 80/20 a 30/70) fornece o produto esperado. LCMS: PM (calc): 278; m/z PM (obsd): 279 (M+H).1.2.2.1.3. Método A2d (Pd(OAc)2/P(tBu)3)
[00203] Um frasco é carregado com piperazina N-Boc protegida (1 eq.), derivado de bromo (1,1 eq.), Pd(OAc)2 (0,06 eq.), NaOtBu (1,5 eq.) e tolueno. A mistura de reação é desgaseificada com N2 e P(tBu)3 (solução 1M em tolueno, 0,12 eq.) é adicionado. A mistura de reação é aquecida a 105° C por 4 h - 20 h, filtrada em celpure P65, lavada com EtOAc e DCM. O filtrado é concentrado a vácuo para fornecer a arilpi- perazinas esperada após purificação através de cromatografia rápida em sílica-gel. Síntese ilustrativa de terc-butil éster do ácido (S)-3-metil-4-(1-metil-1H- indazol-5-il)-piperazina-1-carboxílico
Figure img0033
[00204] Um frasco é carregado com terc-butil éster do ácido (S)-3- metil-piperazina-1-carboxílico (50 mg, 0,25 mmol, 1 eq.), 5-bromometilindazol (58 mg, 0,27 mmol, 1,1 eq.), Pd(OAc)2 (3 mg, 0,015 mmol, 0,06 eq.), NaOtBu (36 mg, 0,38 mmol, 1,5 eq.) e tolueno. A mistura de reação é desgaseificada com N2 e P(tBu)3 (solução 1M em to- lueno, 30 μL, 0,03 mmol, 0,12 eq.) é adicionado. A mistura de reação é aquecida a 105°C de um dia para o outro, filtrada em celpure P65, lavada com EtOAc e DCM. O filtrado é concentrado a vácuo e purificado através de cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com Hepta- no/EtOAc 100/0 a 70/30) para fornecer o produto esperado. LCMS: PM (calc): 330; m/z PM (obsd): 331 (M+H).1.2.2.1.4. Método A2e (Pd2(dba)3/Xantphos)
[00205] Um frasco é carregado com piperazina N-Boc protegida (1 eq.), derivado de bromo (0,67 eq. a 1,1 eq.), uma base (Cs2CO3, 2 eq. ou NaOtBu, 1,4 eq.), Xantphos (0,12 eq.) e um solvente (tolueno ou dioxana). A mistura de reação é desgaseificada com N2 e Pd2(dba)3 (0,06 eq.) é adicionado. A mistura de reação é aquecida a 115°C por 4,5 h e é ou filtrada em celpure P65 ou submetida a processamento com água/EtOAc. O filtrado é concentrado a vácuo para fornecer a arilpiperazinas esperada após purificação através de cromatografia rápida em sílica-gel.Síntese ilustrativa de terc-butil éster do ácido (S)-4-(3-ciano-5-flúor- fenil)-3-metil-piperazina-1-carboxílico
Figure img0034
[00206] Um frasco é carregado com terc-butil éster do ácido (S)-3- metil-piperazina-1-carboxílico (100 mg, 0,50 mmol, 1 eq.), 3-bromo-5- flúor-benzonitrila (110 mg, 0,55 mmol, 1,1 eq.), NaOtBu (67 mg, 0,7 mmol, 1,4 eq.), Xantphos (35 mg, 0,06 mmol, 0,12 eq.) e tolueno (2 mL). A mistura de reação é desgaseificada com N2 e Pd2(dba)3 (27 mg, 0,03 mmol, 0,06 eq.) é adicionado. A mistura de reação é aquecida a 115° C por 4,5 h e filtrada em celpure P65. O filtrado é concentrado a vácuo e purificado através de cromatografia rápida em sílica-gel (elu- indo com Heptano/EtOAc 100/0 a 80/20) para fornecer o produto esperado. LCMS: PM (calc): 319; m/z PM (obsd): 320 (M+H).1.2.2.1.5 Método A2f(Pd2(dba)3/DavePhos)
[00207] Um frasco é carregado com piperazina N-Boc protegida (1 eq.), derivado de bromo (1,1 eq.), DavePhos (0,12 eq.), NaOtBu (1,2 eq.) e tolueno. A mistura de reação é desgaseificada com N2 e Pd2(dba)3 (0,06 eq.) é adicionado. A mistura de reação é aquecida a 90-100° C por 2 h - 20 h e filtrada em celpure P65. O filtrado é concentrado a vácuo para fornecer a arilpiperazinas esperada após purificação através de cromatografia rápida em sílica-gel.Síntese ilustrativa de terc-butil éster do ácido (S)-3-metil-4-quinolin-3-il- piperazina-1-carboxílico
Figure img0035
[00208] Um frasco é carregado com terc-butil éster do ácido (S)-3- metil-piperazina-1-carboxílico (100 mg, 0,50 mmol, 1 eq.), 3-bromoquinoleína (114 mg, 0,55 mmol, 1,1 eq.), DavePhos (24 mg,0,06 mmol, 0,12 eq.), NaOtBu (58 mg, 0,60 mmol, 1,2 eq.) e tolueno (2 mL). A mistura de reação é desgaseificada com N2 e Pd2(dba)3 (27 mg, 0,03 mmol, 0,06 eq.) é adicionado. A mistura de reação é aquecida a 95° C de um dia para o outro e filtrada em celpure P65. O filtrado é concentrado a vácuo e purificado através de cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com Heptano/EtOAc 100/0 a 70/30) para fornecer o produto esperado. LCMS: PM (calc): 327; m/z PM (obsd): 328 (M+H).1.2.2.1.6 Método A2g (Pd2(dba)3/Xphos Síntese ilustrativa de terc-butil éster do ácido (S)-3-metil-4-(1-metil-1H- pirazol-3-il)piperazina-1-carboxílico
Figure img0036
[00209] Um frasco é carregado com terc-butil éster do ácido (S)-3- metil-piperazina-1-carboxílico (500 mg, 2,5 mmol, 1 eq.), 3-bromo-1- metil-1H-pirazol (442 mg, 2,75 mmol, 1,1 eq.), NaOtBu (288 mg, 3mmol, 1,2 eq.), Xphos (143 mg, 0,3 mmol, 0,12 eq.) e tolueno (15 mL). A mistura de reação é desgaseificada com N2 e Pd2(dba)3 (137 mg, 0,15 mmol, 0,06 eq.) é adicionado. A mistura de reação é aquecida a 105°C de um dia para o outro, extinta com solução de NaHCO3, extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro e concentradas a vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com Heptano/EtOAc 100/0 a 50/50) para fornecer o produto esperado. LCMS: PM (calc): 280; m/z PM (obsd): 281 (M+H).1.2.2.2 Método A3: reação Suzuki
Figure img0037
[00210] Uma solução de Na2CO3 (3 eq.) em água é adicionada a uma mistura de derivado de halogênio (1 eq., obtido através de qualquer método A2), éster borônico (2 eq.) e dioxana desgaseificada com argônio. PdCh(dppf) (0,2 eq.) é adicionado e a reação é agitada a 140° C em um reator de micro-ondas por 30 min a 45 min. A mistura de reação é despejada em água e DCM. A camada orgânica é lavada com água e concentrada a vácuo para fornecer a arilpiperazina esperada ((usada como é ou purificada através de cromatografia rápida em sílica-gel).Síntese ilustrativa de terc-butil éster do ácido (S)-4-[3-flúor-5-(1H- pirazol-4-il)-fenil]-3-metil-piperazina-1-carboxílico
Figure img0038
[00211] Uma solução de Na2CO3 (771 mg, 4,02 mmol, 3 eq.) em água (4 mL) é adicionada a uma mistura de terc-butil éster do ácido ((S)-4-(3-bromo-5-flúor-fenil)-3-metil-piperazina-1-carboxílico (500 mg, 1,34 mmol, 1 eq.), 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (520 mg, 2,68 mmol, 2 eq.) e dioxana (8 mL) desgaseificada com argônio. PdCl2(dppf) (219 mg, 0,27 mmol, 0,2 eq.) é adicionado, e a reação é agitada a 140°C em um reator de micro-ondas por 40 min. A mistura de reação é despejada em 50 mL de água e 50 mL de DCM e extraída. A camada orgânica é lavada com água e concentrada a vácuo para fornecer o produto esperado usado na etapa de reação seguinte sem purificação adicional. LCMS: PM (calc): 360; m/z PM (obsd): 361 (M+H).1.2.2.3 Método A4: SNAr com NBoc-piperazina
Figure img0039
[00212] Um frasco é carregado com derivado de cloreto de arila (1 eq.), terc-butil éster do ácido (S)-3-metil-piperazina-1-carboxílico (1 a 1,6 eq.), uma base (Et3N ou DIPEA, 1 a 3 eq.) e um solvente (DCM, DMF, THF ou MeCN). A mistura de reação é aquecida (60°C-120°C) por 1,5 h a 5 dias. O processamento apropriado (concentração a vácuo ou processamento aquoso extraindo com EtOAc) seguido por purificação através de cromatografia rápida em sílica-gel fornece a arilpi- perazinas esperada.Síntese ilustrativa de terc-butil éster do ácido (S)-4-(6-cloro-pirimidin-4- il)-3-metil-piperazina-1-carboxílico
Figure img0040
[00213] Um frasco é carregado com 4,6-dicloropirimidina (3,55 g, 23,83 mmol, 1 eq.), terc-butil éster do ácido (S)-3-metil-piperazina-1- carboxílico (5 g, 25,02 mmol, 1,05 eq.), Et3N (3,35 mL, 23,83 mmol, 1 eq.) e CH3CN (70 mL). A mistura de reação é aquecida a 120° C por 1,5 h, concentrada a vácuo e o resíduo é absorvido em EtOAc, lavado com uma solução de NH4Cl saturada, seco em MgSO4 anidro, filtrado e concentrado a vácuo. O resíduo é purificado através de cromatogra- fia rápida em sílica-gel (eluindo com Heptano/EtOAc 90/10 a 80/20) para fornecer o produto esperado. LCMS: PM (calc): 323; m/z PM (obsd): 313-315 (M+H).1.2.2.4 Método A5: desproteção NBoc
Figure img0041
1.2.2.4.1 Método A5a (HCl)
[00214] Um frasco é carregado com derivado de N-terc- butoxicarbonila (1 eq.), HCl 4N em dioxana (10 a 40 eq.) é adicionado. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 1 h a 2 dias. Se um precipitado é formado, ele é filtrado e lavado com Et2O ou CH3CN, de outra maneira, a mistura de reação é concentrada a vácuo. Ambos processamentos forneceram a arilpiperazinas esperada como sal de cloridrato.Síntese ilustrativa de Int 198
Figure img0042
[00215] Um frasco é carregado com derivado de N-terc- butoxicarbonila (4,06 g, 12,35 mmol, 1 eq.), HCl 4N em dioxana (100 mL, 400 mmol, 32 eq.) é adicionado. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e concentrada a vácuo. O resíduo é triturado em Et2O, filtrado e seco a vácuo para fornecer o produto esperado como sal de cloridrato. LCMS: PM (calc): 229; m/z PM (obsd): 229-231 (M+H).Síntese ilustrativa de (2S)-1-(3,5-difluorfenil)-2-metil-piperazina (Int 207)
Figure img0043
[00216] Um frasco é carregado com terc-butil éster do ácido (S)-4- (3,5-diflúor-fenil)-3-metil-piperazina-1-carboxílico (64 g, 0,204 mol, 1 eq.) e acetonitrila (191 mL). HCl 4N em dioxana (255 mL, 1,018 mmol, 5 eq.) é adicionado a 0o C e a mistura de reação é agitada a 0o C por 1,5 h, então em temperatura ambiente pro 3,5 h. O precipitado é filtrado, lavado com acetonitrila e Et2O, suspenso em uma mistura de ace- tonitrila/Et2O (300 mL/100 mL) e agitado em temperatura ambiente de um dia para o outro. A suspensão é filtrada; o precipitado é lavado novamente com acetonitrila e Et2O e seco a vácuo para fornecer o sal de cloridrato de arilpiperazinas esperado. LCMS: PM (calc): 212/ m/z PM (obsd): 213 (M+H).1.2.2.4.2 Método A5b (HCl + processamento básico)
[00217] A uma solução de derivado de N-terc-butoxicarbonila (1 eq.) em acetonitrila ou DCM é adicionado HCl 4N em dioxana (10 a 40 eq.). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 1 h a 2 dias, concentrada a vácuo e o resíduo é absorvido em água e EtOAc ou DCM. A camada aquosa é separada e basificada (ou com solução de NaOH 1N ou com solução de Na2CO3 ou NaHCO3 saturada) e extraída com EtOAc ou DCM. As camadas orgânicas combinadas são secas em Na2SO4 anidro (ou MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo para fornecer a arilpiperazinas esperada.Síntese ilustrativa de Int 278
Figure img0044
[00218] Derivado de N-terc-butoxicarbonila (632 mg, 2,88 mmol, 1 eq.) é agitado em HCl 4N em dioxana (6 mL) em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação é diluída com água, uma solução de NaHCO3 saturada é adicionada e a camada aquosa é extraída com DCM várias vezes. As camadas orgânicas combinadas são secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer o produto esperado. LCMS: PM (calc): 224; m/z PM (obsd): 225-227 (M+H).1.2.2.4.3 Método A5c (TFA + processamento básico)
[00219] Um frasco é carregado com derivado de N-terc- butoxicarbonila (1 eq.) e uma mistura de DCM-TFA (5/1). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 2 h a 3 h, concentrada a vácuo. O resíduo é absorvido em solução de Na2CO3 saturada e extraído com EtOAc e EtOAc/n-BuOH. As camadas orgânicas combinadas são secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer a arilpiperazinas esperada.Síntese ilustrativa de Int 259
Figure img0045
[00220] Um frasco é carregado com derivado de N-terc- butoxicarbonila (320 mg, 0,97 mmol, 1 eq.), DCM (5 mL) e TFA (1 mL). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 2 h, concentrada a vácuo. O resíduo é absorvido em uma solução de Na2CO3 saturada e extraída com EtOAc e EtOAc/n-BuOH. As camadas orgânicas combinadas são secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer o produto esperado. LCMS: PM (calc): 230; m/z PM (obsd): 231 (M+H).1.2.2.4.4 Método A5e (H2SO4). Desproteção Boc e acetonitrila Síntese ilustrativa de Int 193
Figure img0046
[00221] Um frasco é carregado com derivado de N-terc- butoxicarbonila (60 mg, 0,16 mmo,1,0 eq.) e água (1 mL) e ácido sulfú- rico concentrado (0, 2 mL) é adicionado. A mistura de reação é agitada a 80°C por 16 h. Uma solução de NaOH aquosa é adicionada até que o pH atinja 13 e a fase aquosa é extraída 3 vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas são secas em MgSO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer o produto esperado. LCMS: PM (calc): 239; m/z PM (obsd): 240 (M+H).1.2.2.5 Método A6: com grupo de proteção TIPS
Figure img0047
em que G2 = C ou N Etapa i)
[00222] A uma solução do derivado de bromo heteroarila (1 eq.) em THF a 0oC é adicionado em porções NaH (50% em óleo, 2 eq.). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 1 h, esfriada para 0°C e uma solução de cloreto de tri-isopropilsilila (1,2 eq.) em THF é adicionado em gotas. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo é dividido entre água e EtOAc, a camada orgânica é seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. Purificação através de cromatografia rápida em sílica-gel fornece o derivado de tri-isopropilsilila esperado.Etapa ii)
[00223] Um frasco é carregado com derivado de bromo (1 eq.), terc- butil éster do ácido (S)-3-metil-piperazina-1-carboxílico (1,15 eq.), Na- OtBu (1,7 eq.) e tolueno. A mistura de reação é desgaseificada com N2 e PdCl2[P(o-Tol)3]2 (0,05 eq.) é adicionado. A mistura de reação é aquecida a 110° C de um dia para o outro, extinta através de adição de água, extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia rápida em sílica-gel para fornecer a NBoc-arilpiperazina esperada.Etapa iii)
[00224] A uma solução de NBoc-arilpiperazina (1 eq.) em DCM é adicionado TFA (50 eq.). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e concentrada a vácuo. O resíduo é absorvido em EtOAc e solução de NaHCO3 saturada e extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer a NH- arilpiperazina esperada.Síntese ilustrativa de Int 257
Figure img0048
Etapa i) 5-Bromo-1-(tri-isopropilsilil)-1H-indol
[00225] A uma solução de 5-bromo-1H-indol (1,96 g, 10 mmol, 1 eq.) em THF (80 mL) a 0oC é adicionada NaH em porções (50% em óleo, 1 g, 20 mmol, 2 eq.). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 1 h, esfriada para 0o C e uma solução de cloreto de tri-isopropilsilila (2,3 g, 12 mmol, 1,2 eq.) em THF (10 mL) é adicionada em gotas. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo é dividido entre água e EtOAc, a camada orgânica é seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. Purificação através de cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com Heptano/EtOAc 100/0 a 50/50) fornece o derivado de tri- isopropilsilila esperado. LCMS: PM (calc): 352; m/z PM (obsd): 352354 (M+H).Etapa ii) terc-Butil éster do ácido (S)-3-metil-4-(1-tri-isopropilsilil)-1H- indol-5-il)-piperazina-1-carboxílico
[00226] Um frasco é carregado com derivado de tri-isopropilsilila (1,4 g, 3,5 mmol, 1 eq.), terc-butil éster do ácido (S)-3-metil-piperazina- 1-carboxílico (800 mg, 4 mmol, 1,15 eq.), NaOtBu (576 mg, 6 mmol, 1,7 eq.) e tolueno (25 mL). A mistura de reação é desgaseificada com N2 e PdCl2[P(o-Tol)3]2 (160 mg, 0,2 mmol, 0,05 eq.) é adicionado. A mistura de reação é aquecida a 110° C de um dia para o outro, extinta através da adição de água, extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com Heptano/EtOA 100/0 a 50/50) para fornecer a NBoc-arilpiperazina esperada. LCMS: PM (calc): 472; m/z PM (obsd): 473 (M+H).Etapa iii) 5-((S)-2-Metil-piperazin-1-il)-1H-indol
[00227] A uma solução de NBoc-arilpiperazina (370 mg, 0,79 mmol, 1 eq.) em DCM (30 mL) é adicionado TFA (3 mL). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e concentrada a vácuo. O resíduo é absorvido em EtOAc e solução de NaHCO3 saturada e extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer o produto esperado. LCMS: PM (calc): 215; m/z PM (obsd): 216 (M+H).1.2.2.6. Método A7: reação Buchwald com NH-piperazina
Figure img0049
[00228] Um frasco é carregado com derivado de bromoarila (1 eq.), piperazina (4-6 eq.), BINAP (0,06-0,22 eq.), NaOtBu (1,4-2,5 eq.) e tolueno. A mistura de reação é desgaseificada com N2 e Pd2(dba)3 (0,03-0,11 eq.) é adicionado. A mistura de reação é aquecida a 100110°C por 2 h - 20 h. A mistura de reação é extraída com solução de HCl 1N. A camada aquosa é basificada com solução de NaOH 2N e extraída com EtOAc ou DCM. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secas (em Na2SO4 ou MgSO4 anidro), filtradas e concentradas a vácuo para fornecer a arilpiperazinas esperada usada sem purificação adicional.Síntese ilustrativa de Int 266
Figure img0050
[00229] Um frasco é carregado com 1-bromo-3-flúor-2-metil- benzeno (189 mg, 1 mmol, 1 eq.), piperazina (517 mg, 6 mmol, 6 eq.), BINAP (37 mg, 0,06 mmol, 0,06 eq.), NaOtBu (135 mg, 1,4 mmol, 1,4 eq.) e tolueno (2 mL). A mistura de reação é desgaseificada com N2 e Pd2(dba)3 (27 mg, 0,03 mmol, 0,03 eq.) é adicionado. A mistura de reação é aquecida a 110°C de um dia para o outro. A mistura de reação é extraída com solução de HCl 1N. A camada aquosa é basificada com solução de NaOH 2N e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secas em MgSO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer o produto esperado. LCMS: PM (calc): 194; m/z PM (obsd): 195 (M+H).1.2.2.7 Método A8: SNAr com NH-piperazina
Figure img0051
[00230] Um frasco é carregado com derivado de fluoreto de arila (1 eq.), piperazina (2-8 eq.), K2CO3 (1,5-2,6 eq.) e um solvente (dioxana, DMSO). A mistura de reação é aquecida a 100°C por 1-3 dias, diluída com água e extraída com EtOAc ou DCM. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secas (em Na2SO4 e MgSO4 anidro), filtradas e concentradas a vácuo para fornecer a arilpi- perazina esperada usada sem purificação adicional.Síntese ilustrativa Int 269
Figure img0052
[00231] Um frasco é carregado com 3-cloro-5-flúor-piridina (195 mg, 1,5 mmol, 1 eq.), piperazina (1,03 g, 12,0 mmol, 8 eq.), K2CO3 (553 mg, 4,0 mmol, 2,6 eq.) e um solvente dioxana seca (5 mL). A mistura de reação é aquecida a 100°C por 3 dias, diluída com água e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secas em MgSO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer o produto esperado. LCMS: PM (calc): 198; m/z PM (obsd): 198-200 (M+H).1.2.3. Métodos gerais C: preparação de cetoéster 1.2.3.1. Método C1: de ácido de Meldrum
Figure img0053
Etapa i)
[00232] A uma solução de ácido carboxílico (1 eq.) em DCM a 0oC sob atmosfera de N2 é adicionado em porções DMAP (1,5 eq.), então 2,2-dimetil-[1,3]dioxana-4,6-diona (1,1 eq.), então EDC.HCl (1,2 eq.). Após 10 min a 0oC, a mistura de reação é aquecida para temperatura ambiente e agitada por 4 h. A mistura de reação é extinta com uma solução de KHSO4 5%. A fase aquosa é extraída com DCM, as camadas orgânicas combinadas são lavadas com uma solução de KHSO4 5%, água e salmoura, secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo. Este resíduo é absorvido em tolueno anidro e álcool de benzila (1,1 eq.) é adicionado. A mistura de reação é agitada a 120° C por 16 h a 20 h, concentrada a vácuo e purificada através de cromato- grafia rápida em sílica-gel para fornecer o e-cetoéster esperado.Etapa ii)
[00233] A uma solução de e-cetoéster (1 eq.) em MEK são adicionados K2CO3 (2 eq.), NaI (0,1 eq.) e derivado de bromo (1 eq.). A mistura de reação é agitada a 90° C por 6 h até 16 h e esfriada para temperatura ambiente. Água é adicionada, a mistura de reação é acidificada para pH 8 e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia rápida em sílica-gel para fornecer o Y-cetoéster esperado.Etapa iii)
[00234] A uma solução de Y-cetoéster (1 eq.) em MeOH (ou EtOH) são adicionados Pd(OH)2/C (0,01 eq.) e ciclo-hexano (10-50 eq.). A mistura de reação é agitada a 70-80°C por 19 h. A mistura de reação é filtrada em celpure P65 e o filtrado é concentrado a vácuo. O resíduo é usado desta maneira ou é purificado através de cromatografia rápida em sílica-gel para fornecer o Y-cetoéster esperado.Síntese ilustrativa de Int 158
Figure img0054
Etapa i) Benzil éster do ácido 4-metóxi-3-oxo-butírico
[00235] A uma solução de ácido metoxiacético (5,11 mL, 0,067 mol, 1 eq.) em DCM (160 mL) a 0oC sob atmosfera de N2 é adicionado em porções DMAP (12,21 g, 0,100 mol, 1,5 eq.) então 2,2-dimetil- [1,3]dioxano-4,6-diona (10,56 g, 0,073 mol, 1,1 eq.), então EDC.HCl (15,32 g, 0,080 mol, 1,2 eq.). Após 10 min a 0o C, a mistura de reação é aquecida para temperatura ambiente e agitada por 4 h. A mistura de reação é extinta com uma solução de KHSO4 5%. A fase aquosa é ex-traída com DCM, as camadas orgânicas combinadas são lavadas com uma solução de KHSO4 5%, água e salmoura, secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo. Este resíduo é absorvido em to- lueno anidro (220 mL) e álcool de benzila (7,59 mL, 0,073 mol, 1,1 eq.) é adicionado. A mistura de reação é agitada a 120° C por 16 h, concentrada a vácuo e purificada através de cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com DCM 100%) para fornecer o e-cetoéster esperado. LCMS: PM (calc): 222; m/z PM (obsd): 245,3 (M+Na).Etapa ii) 1-metil éster de 4-terc-butil éster do ácido 2-(2-metóxi-acetil)- 3-benzil-succínico
[00236] A uma solução de e-cetoéster (8,96 g, 0,040 mol, 1 eq.) em MEK (120 mL) são adicionados K2CO3 (11,14 g, 0,081 mol, 2 eq.), NaI (0,6 g, 0,004 mol, 0,1 eq.) e terc-butil éster do ácido 2-bromo- propiônico (6,69 mL, 0,040 mol, 1 eq.). A mistura de reação é agitada a 90°C por 6 h e esfriada para a temperatura ambiente. Água é adicionada, a mistura de reação é acidificada para pH 8 e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com Heptano/EtOAc 100/0 a 50/50) para fornecer o Y- cetoéster esperado. LCMS: PM (calc): 350; m/z PM (obsd): 373,4 (M+Na).Etapa iii) terc-Butil éster do ácido 5-metóxi-2-metil-4-oxo-pentanoico
[00237] A uma solução de y-cetoéster (6,42 g, 0,018 mol, 1 eq.) em MeOH são adicionados Pd(OH)2/C (0,642 g, 0,002 mol, 0,01 eq.) e ciclo-hexeno (93 mL, 0,916 mol, 50 eq.). A mistura de reação é agitada a 70°C por 19 h. A mistura de reação é filtrada em celpure P65, lavada com MeOH e o filtrado é concentrado a vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com Hepta- no/EtOAc 100/0 a 70/30) para fornecer o produto esperado. LCMS: PM (calc): 216; m/z PM (obsd): 239,3 (M+Na).1.2.3.2. Método C2: com bromoacetato de terc-butila
Figure img0055
[00238] A uma solução do derivado de acetila (1 eq.) em THF e DMPU a 0oC sob atmosfera de N2 é adicionado LiHMDS (solução 1M em THF, 1,2 eq.) em gotas. Após 15 min a 0oC, bromoacetato de terc- butila (1,5 eq.) é adicionado em gotas e a mistura de reação é agitada a 0oC por 3 h. A mistura de reação é extinta através de uma solução de NH4Cl, a camada orgânica é separada e a camada aquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secas em MgSO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo. Purificação através de cromatografia rápida em sílica-gel fornece o Y-cetoéster esperado.Síntese ilustrativa de Int 141
Figure img0056
[00239] A uma solução de 2-acetil pirimidina (2 g, 16,38 mmol, 1 eq.) em THF e DMPU a 0oC sob atmosfera de N2 é adicionado LiH- MDS (solução 1M em THF, 19,6 mL, 19,65 mmol, 1,2 eq.) em gotas. Após 15 min a 0oC, bromoacetato de terc-butila (3,96 mL, 24,65 mmol, 1,5 eq.) é adicionado em gotas e a mistura de reação é agitada a 0oC por 3 h. A mistura de reação é extinta por uma solução saturada de NH4Cl, a camada orgânica é separada e a camada aquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secas em MgSO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo. Purificação através de cromatografia rápida em sílica-gel (elu- indo com Heptano/EtOAc 80/20 a 50/50) fornece o produto esperado. LCMS: PM (calc): 236; m/z PM (obsd): 237 (M+H).1.2.3.3. Método C3: esterificação
Figure img0057
[00240] Um frasco de pressão de vidro é carregado com o ácido carboxílico (1 eq.), DCM e H2SO4 concentrado (0,1 eq.). Ele é tampado e pesado desta maneira. Ele é então esfriado para -45°C, o frasco é aberto e isobuteno é borbulhado na mistura de reação fria por aproximadamente 5 min. O frasco é tampado e pesado. O processo é repetido até que o peso esperado de isobuteno seja obtido (5 eq.). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 4 dias, então o frasco é esfriado para -45°C antes da abertura. Uma solução a NaHCO3 saturada é adicionada em porções e a agitação vigorosa mantida por 30 min. A camada orgânica é separada; a camada aquosa é extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas em MgSO4 anidro e concentradas a vácuo (com um vácuo mínimo de 50 mbar) para fornecer o Y-cetoéster esperado.Síntese ilustrativa de Int 171
Figure img0058
[00241] Um frasco de pressão de vidro é carregado com ácido 2- metil-4-oxo-hexanoico (Kato e outros, 2003) (7,3 g, 50,6 mmol, 1 eq.), DCM (40 mL) e H2SO4 concentrado (270 μL, 5,06 mmol, 0,1 eq.). O frasco é tampado e pesado desta maneira. Ele é então esfriado para - 45°C, o frasco é aberto e isobuteno é borbulhado na mistura de reação fria por aproximadamente 5 min. O frasco é tampado e pesado (11 g de isobuteno é são condensados). O processo é repetido até que o peso esperado de isobuteno seja obtido (14,2 g, 253,2 mmol, 5 eq.). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 4 dias, então o frasco é esfriado para -45° C antes da abertura. Uma solução de NaHCO3 saturada é adicionada em porções, e a agitação vigorosa mantida por 30 min. A camada orgânica é separada; a camada aquosa é extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas em MgSO4 anidro e concentradas a vácuo (com um vácuo mínimo de (50 mbar)) para fornecer o produto esperado.1.2.3.4. Método C4: reação Stetter
Figure img0059
[00242] Um frasco é carregado com aldeído (1 eq.), acrilato de éster de terc-butila (1 eq.), P(Bu)3 (1 eq.) e THF seco. O frasco é tampado e aquecido a 70°C por 2 até 16 h. A mistura de reação é dividida entre EtOAc e água. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas em MgSO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer o Y—cetoéster esperado após purificado através de cromatografia rápida em sílica-gel.Síntese ilustrativa Int 181
Figure img0060
[00243] A uma solução de 1-metil-1H-imidazol-4-carbaldeído (1 g, 9,1 mmol, 1,1 eq.) em THF (12 mL) é adicionado P(Bu)3 (2,16 mL, 8,7 mmol, 1,05 eq.) e a mistura de reação é aquecida a 50°C por 5 min. Acrilato de éster de terc-butila (1,2 mL, 8,3 mmol, 1 eq.) é adicionado e a mistura de reação é agitada a 80°C por 3 h. Acrilato de éster de terc- butila (0,3 mL, 0,25 eq.) é adicionado e este processo (aquecimento 3 h e adição de acrilato de éster de terc-butila) é repetido até que nenhuma evolução seja observada através de TLC (EtOAc) e UPLC/MS. A mistura de reação é concentrada a vácuo e o resíduo é purificado através de cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com Hepta- no/EtOAc 100/0 a 0/100) para fornecer o produto esperado. LCMS: PM (calc): 238; m/z PM (obsd): 239 (M+H).1.2.3.5. Método C5: através de abertura de epoxide
Figure img0061
Etapa i)
[00244] A uma solução de alceno (1 eq.) em DCM a 0o C é adicionado m-CPBA (1,5 eq.) e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. O precipitado branco é filtrado e lavado com DCM. O filtrado é lavado com uma solução saturada de NaHCO3 saturada, salmoura, seca em MgSO4 anidro e concentrada a vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia rápida em sílica-gel para fornecer o epóxido esperado.Etapa ii)
[00245] Um tubo vedado é carregado com epóxido (1 eq.), EtOH e amina secundária (1,5 eq.). Após aquecimento em refluxo por 3h30, a mistura de reação é concentrada a vácuo. O resíduo é absorvido em DCM, lavado com uma solução de NH4Cl saturada, seco em MgSO4 anidro, filtrado e concentrado a vácuo para fornecer o aminoálcool esperado usado na etapa seguinte sem purificação adicional.Etapa iii)
[00246] Um frasco de dois gargalos, sob atmosfera de N2, é carregado com DCM seco e (COCl)2 (1,1 eq.). A mistura de reação é esfriada para -70°C, uma solução de DMSO (2,4 eq.) em DCM seco é adicionada em gotas e a mistura de reação é agitada a -70°C/-60°C por 45 min. Uma solução do aminoálcool (1 eq.) em DCM seco é adicionada em gotas e a mistura de reação é agitada por 1 h a -60°C. Et3N (5 eq.) é adicionado em gotas. A mistura de reação é agitada a -40° C por 30 min, então aquecida para temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. Água é adicionada, a camada orgânica é separada e lavada com salmoura, seca em MgSO4 anidro e concentrada a vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia rápida em sílica-gel para fornecer o Y-cetoéster esperado.Síntese ilustrativa de Int 188
Figure img0062
Etapa i) terc-Butil éster do ácido 2-metil-3-oxiranil-propiônico
[00247] A uma solução de Int 148 (2 g, 11,8 mmol, 1 eq.) em DCM (20 mL) a 0oC é adicionado m-CPBA (3,05 g, 17,7 mmol, 1,5 eq.) e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. O precipitado branco é filtrado e lavado com DCM. O filtrado é lavado com uma solução de NaHCO3 saturada, salmoura, seca em MgSO4 anidro e concentrada a vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com Heptano/EtOAc 100/0 a 80/20) para fornecer o epóxido esperado. Etapa ii) terc-Butil éster do ácido 4-hidróxi-2-metil-5-morfolin-4-il- pentanoico
[00248] Um tubo vedado é carregado com o epóxido obtido na etapa anterior (0,19 g, 1,02 mmol, 1 eq.), EtOH (3 mL) e morfolina (0,134 mL, 1,53 mmol, 1,5 eq.). Após aquecimento em refluxo por 3h30, a mistura de reação é concentrada a vácuo. O resíduo é absorvido em DCM, lavado com uma solução de NH4Cl saturada, seco em MgSO4 anidro, filtrado e concentrado a vácuo para fornecer o aminoálcool esperado usado na etapa seguinte sem purificação adicional.Etapa iii) terc-Butil éster do ácido 2-metil-5-morfolin-4-il-4-oxo-pentanoico
[00249] Um frasco de dois gargalos, sob atmosfera de N2, é carregado com DCM seco (5 mL) e (COCl)2 (0,153 mL, 1,81 mmol, 1,1 eq.). A mistura de reação é esfriada para -70°C, uma solução de DMSO (0,281 mL, 3,96 mmol, 2,4 eq.) em DCM seco (0,5 mL) é adicionada em gotas e a mistura de reação é agitada a -70°C/-60°C por 45 min. Uma solução do aminoálcool obtido na etapa anterior (0,450 g, 1,65 mmol, 1 eq.) em DCM seco (2 mL) é adicionado em gotas e a mistura de reação é agitada por 1 h a -60°C. Et3N (1,19 mL, 8,24 mmol, 5 eq.) é adicionado em gotas. A mistura de reação agitada a -40°C por 30 min, então aquecida para temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. Água é adicionada, a camada orgânica é separada e lavada com salmoura, seca em MgSO4 anidro e concentrada a vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia rápida em sílica-gel (elu- indo com DCM/acetona 90/10) para fornecer o produto esperado.1.2.4. Método geral D: preparação de cetoamida1.2.4.1. Método D1: preparação de acrilamida
Figure img0063
1.2.4.1.1. Método D1a:
[00250] A uma solução de piperazina (1 eq.) em EtOAc/NaHCO3 aq. sat. (2/1 v/v) a 0oC é adicionado em gotas o derivado de cloreto de acriloíla (1.1 eq.). A mistura de reação é agitada a 0oC por 30 min, então temperatura ambiente por 1 h. A camada orgânica é separada. A camada aquosa é extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, salmoura e secas em MgSO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer a acrilamida esperada (usada desta maneira ou purificada através de cromatografia rápida em sílica-gel).Síntese ilustrativa de Int 006
Figure img0064
[00251] A uma solução de bicloridrato de (S)-1-(3-cloro-4-flúor- fenil)-2-metil-piperazina (2 g, 6,63 mmol, 1 eq.) em EtOAc/NaHCO3 aq. sat. (60 mL/30 mL) a 0oC é adicionado em gotas cloreto de acriloíla em gotas (0,595 mL, 7,29 mmol, 1,1 eq.). A mistura de reação é agitada a 0o C por 30 min, então temperatura ambiente pro 1 h. A camada orgânica é separada. A camada aquosa é extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, salmoura e secas em MgSO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer o produto esperado. LCMS: PM (calc): 283; m/z PM (obsd): 283-285 (M+H).1.2.4.1.2 Método D1b
[00252] A uma solução de piperazina (1 eq.) e Et3N (1,5 eq.) em DCM a 0°C é adicionado em gotas o derivado de cloreto de acriloíla (1,5 eq.). A mistura de reação é agitada a 0°C por 1 h e deixada atingir temperatura ambiente. Água e DCm são adicionados, a camada orgânica é separada. A camada aquosa é extraída com DCM, as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer a acri- lamida esperada após purificação através de cromatografia rápida em sílica-gel.Síntese ilustrativa de Int 009
Figure img0065
[00253] A uma solução de 1-(3-cloro-2-metil-fenil)-piperazina (2,06 g, 9,8 mmol, 1 eq.) e Et3N (1,5 mL, 14,7 mmol, 1,5 eq.) em DCM a 0o C é adicionado em gotas cloreto de 2-metil-acriloíla (2,05 mL, 14,7 mmol, 1,5 eq.). A mistura de reação é agitada a 0o C por 1 h e deixada atingir a temperatura ambiente. Água e DCM são adicionadas, a camada orgânica é separada. A camada aquosa é extraída com DCM, as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com DCM/MeOH 100/0 a 90/10) para fornecer o produto esperado. LCMS: PM (calc): 279; m/z PM (obsd): 279-281 (M+H).1.1.1.2. Método D2: reação Stetter
Figure img0066
1.1.1.2.1. Método D2a (P(Bu)3)
[00254] Um frasco é carregado com aldeído (0,95 eq.), P(Bu)3 (1 eq.) e THF seco. O frasco é tampado e aquecido a 70°C por 2 h a 3 h. A mistura de reação é dividida entre EtOAc e água. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas em MgSO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo par fornecer a Y-cetoamida esperada após purificação através de cromatografia rápida em sílica-gel.Síntese ilustrativa de Int 095
Figure img0067
[00255] Um frasco é carregado com 3-metil-benzaldeído (0,141 mL, 1,2 mmol, 1 eq.), Int 005 (0,300 g, 1,2 mmol, 1 eq.), P(Bu)3 (0,242 mL, 1,2 mmol, 1 eq.) e THF seco (2 mL). O frasco é tampado e aquecido a 70° C por 2 h. Mais P(Bu)3 (15 μL, 0,05 eq.) e 3-metil-benzaldeído (10 μL, 0,1 eq.) são adicionados e o frasco é tampado e aquecido a 80° C por 2 h. A mistura de reação é dividida entre EtOAc e água. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas em MgSO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com Hepta- no/EtOAc, de a partir de 100/0 a 0/100) para fornecer o produto esperado. LCMS: PM (calc): 370; m/z MW (obsd): 371-373 (M+H).1.1.1.2.2. Método D2b (catalisador de Rh)
[00256] Um frasco é carregado com tetrafluorborato de bis(1,5- ciclo-octadieno)ródio(I) (0,10 eq.), 1,4-bis(difenilfosfino)butano (0,10 eq.), DCM seco e vedado com uma rolha. O frasco é evacuado e novamente cheio com H2 (3 vezes) e a mistura de reação é agitada sob uma atmosfera de H2. Depois de 3 h, os voláteis são removidos sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo é combinado com acrilamida (1 eq.), aldeído (1,5 equiv.) e 1,2-dicloroetano em um frasco sob uma atmosfera de N2. O frasco é vedado com uma tampa e aquecido a 100°C. Após 16 h, a mistura é concentrada a vácuo e purificada através de cromatografia rápida em sílica-gel para fornecer a Y-cetoamida esperada.Síntese ilustrativa de Int 021
Figure img0068
[00257] Um frasco é carregado com tetrafluorborato de bis(1,5- ciclo-octadieno)ródio(I) (0,054 g, 0,132 mmol, 0,10 eq.), 1,4-bis(difenilfosfino)butano (0,056 g, 0,132 mmol, 0,10 eq.), DCM seco (2 mL) e vedado com uma rolha. O frasco é evacuado e novamente cheio com H2 (3 vezes) e a mistura de reação é agitada sob uma atmosfera de H2. Depois de 3 h, os voláteis são removidos sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo é combinado com Int 001 (0,397 g, 1,328 mmol, 1 eq.), 3-(1,3-dioxo-1,3-di-idroisoindol-2-il)-propionaldeído (0,406 g,2,00 mmol, 1,5 equiv.) e 1,2-dicloroetano (2 mL) em um frasco sob uma atmosfera de N2. O frasco é vedado com uma tampa e aquecido a 100° C. Após 2 dias, a mistura é concentrada a vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com Heptano/EtOAc 100/0 a 0/100, então DCM/MeOH 90/10) para fornecer Int 021. LCMS: PM (calc): 502, m/z PM (obsd): 502-504 (M+H).1.1.1.2.3. Método D2c (NaCN)
[00258] Um frasco é carregado com aldeído (3 eq.) e DMF seco. NaCN (1,5 eq.) é adicionado e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 5 min. Uma solução de acrilamida (1 eq.) em DMF seco é adicionada, o frasco é vedado e aquecido a 120° C por 3h30 e esfriado para temperatura ambiente. Uma solução de NaHCO3 saturada e água são adicionadas à mistura de reação seguido por extração com EtOAc. A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, seca em MgSO4 anidro, filtrada, concentração a vácuo e purificada através de cromatografia rápida em sílica-gel para fornecer a Y- cetoamida esperada.Síntese ilustrativa de Int 060
Figure img0069
[00259] Um frasco é carregado com piridina-4-carbaldeído (0,227 g, 2,12 mmol, 3 eq.) e DMF seco (4 mL). NaCN (0,052 g, 1,06 mmol, 1,5 eq.) é adicionado e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 5 min. Uma solução de Int 006 (0,200 g, 0,71 mmol, 1 eq.) em DMF seca (2 mL) é adicionada, o frasco é vedado e aquecido a 120°C por 3h30 e esfriado para temperatura ambiente. Uma solução de NaHCO3 saturada e água são adicionadas à mistura de reação seguido por extração com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas em MgSO4 anidro, filtradas, concentradas a vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia rápida em sílica-gel eluindo com DCM/MeOH 100/0 a 98/2) para fornecer o produto esperado. LCMS: PM (calc): 390; m/z MW (obsd): 390-392 (M+H).1.1.1.3. Método D4: clivagem oxidative
Figure img0070
[00260] Um frasco é carregado com alceno (1 eq.), uma mistura de dioxana/água ou THF/água e OsO4 (0,01-0,06 eq.). Após 15 min, NaIO4 (2-4 eq.) é adicionado e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 2 h até 20 h, combinada com água ou uma solução de NaHSO3 e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas em MgSO4 anidro, filtradas, concentradas a vácuo e purificadas através de cromatografia rápida em sílica-gel para fornecer a Y-cetoamida esperada.Síntese ilustrativa de Int 055
Figure img0071
[00261] Um frasco é carregado com alceno Int 124 (4,95 g, 15,1 mmol), uma mistura de dioxana (100 mL) e água (20 mL) e OsO4 (2,5% em peso em t-BuOH, 2,8 mL, 223 mmol, 0,015 eq.). Após 15 min, uma solução de NaIO4 (6,61 g, 30,9 mmol, 2 eq.) em água (150 mL) é adicionada em gotas durante 10 minutos e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, combina- da com água (600 mL) e extraída com CHCl3 (250 mL). A camada orgânica é lavada com salmoura, seca em MgSO4 anidro, filtrada, concentrada a vácuo e purificada através de cromatografia em sílica-gel (eluindo com EtOAc/DCM 20/80) para fornecer o produto esperado. LCMS: PM (calc): 329; m/z PM (obsd): 329-331 (M+H).1.1.1.4. Método D5: através de oxidação de furano
Figure img0072
Etapa i)
[00262] A uma solução de fosfonato (1,1 eq.) em EtOH é adicionado K2CO3 (1,2 eq.). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 2 h antes da adição do aldeído (1 eq.). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente (1 h até 3 h), diluída com EtOAc e filtrada em celpure P65. O filtrado é concentrado a vácuo. O resíduo é absorvido em EtOAc e lavado com uma solução de NH4Cl saturada, uma solução de NaHCO3 saturada, salmoura e seca em MgSO4 anidro, filtrada, concentrada a vácuo e purificada através de cromatografia rápida em sílica-gel para fornecer a α,β-cetona insatura- da esperada.Etapa ii)
[00263] A uma solução da α,β-cetona insaturada obtida na etapa anterior (1 eq.) em MeOH seco são adicionados PdCl2 (0,1 eq.) e 2- metilfurano (2 eq.). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 3 h até 24 h, diluída com EtOAc e filtrada em celpure P65. O filtrado é concentrado a vácuo e purificado através de cromatografia rápida em sílica-gel para fornecer e cetona esperada.Etapa iii)
[00264] A uma solução de cetona obtida na etapa anterior (1 eq.) em Heptano/EtOAc/água (1/3/4) é adicionado NaIO4 (7 eq.). A mistura de reação é agitada por 10 min, então RuCl3.3H2O (0,02 eq.) é adicio- nado. A mistura de reação é agitada por 30 min até 1h30, filtrada em celpure P65, lavada com MeCN e o filtrado é concentrado a vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia rápida em sílica-gel para fornecer o Y-cetoácido esperado.Síntese ilustrativa de Int 138
Figure img0073
Etapa i)
[00265] A uma solução de fosfonato (14,22 g, 73,24 mmol, 1,1 eq.) em EtOH (150 mL) é adicionado K2CO3 (11 g, 79,90 mmol, 1,2 eq.). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 2 horas antes da adição de benziloxiacetaldeído (10 g, 66,59 mmol, 1 eq.). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 3 h, diluída com EtOAc e filtrada em celpure P65. O filtrado é concentrado a vácuo. O resíduo é absorvido em EtOAc e lavado com uma solução de NH4Cl saturada, uma solução de NaHCO3 saturada, salmoura e seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo e purificada através de cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com Heptano/EtOAc 100/0 a 80/20) para fornecer a α,β-cetona insaturada esperada.Etapa ii)
[00266] A uma solução da α,β-cetona insaturada obtida na etapa anterior (8,7 g, 45,73 mmol, 1 eq.) em MeOH seco (183 mL) são adicionados PdCl2 (0,811 g, 0,457 mmol, 0,1 eq.) e 2-metilfurano (8,25 mL, 91,46 mmol, 2 eq.). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente pro 3 h, diluída com EtOAc e filtrada em celpure P65. O filtrado é concentrado a vácuo e purificado através de cromatografia rápida em sílica-gel eluindo com Heptano/EtOAc 100/0 a 85/15) para fornecer a cetona esperada.Etapa iii)
[00267] A uma solução de cetona obtida na etapa anterior (1 g, 3,67 mmol, 1 eq.) em Heptano/EtOAc/água (6 mL/18 mL/24 mL) é adicionado NaIO4 (5,48 g, 25,69 mmol, 7 eq.). A mistura de reação é agitada por 10 min, então RuCl3.3H2O (0,019 g, 0,073 mmol, 0,02 eq.) é adicionado. A mistura de reação é agitada por 1h15, filtrada em celpure P65, lavada com MeCN e o filtrado é concentrado a vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com DCM/MeOH 98/2 para 95/5) para fornecer o produto esperado (armazenado a 4°C).1.1.1.5. Método D6: via α-bromo cetona
Figure img0074
Etapa i)
[00268] A uma solução de ácido levulínico (1 eq.) em MeOH, salmoura (1 eq.) é adicionada em gotas. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e concentrada a vácuo. O resíduo é dividido entre água e Et2O, o pH é ajustado para 8 usando uma solução de NaHCO3 saturada. Após extração com Et2O, as camadas orgânicas combinadas aso secas em MgSO4 anidro, filtradas, concentradas a vácuo e purificadas através de cromatografia rápida em sílica-gel para fornecer o derivado de bromo esperado como um metil éster.Etapa ii)
[00269] A uma solução do derivado de bromo obtido na etapa anterior (1 eq.) em MeOH são adicionados Et3N (0 ou 1 eq.) e amina secundária (1 a 2 eq.). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente pro 30 a 120 min e concentrada a vácuo. O resíduo é usado desta maneira ou purificado através de cromatografia rápida em sílica- gel para fornecer o derivado de aminoéster esperado.Etapa iii)
[00270] Amino éster obtido na etapa anterior (1 eq.) é aquecido a 80° C com um excesso de solução de NaOH 1M por 2 a 3 h. Após hidrólise completa (seguido por HPLC/MS), a mistura de reação é acidificada e evaporada até secagem e o aminoácido bruto é usado desta maneira na etapa seguinte ou triturado em DMF para remover sais.Síntese ilustrativa de Int 130
Figure img0075
Etapa i) Metil éster do ácido 5-bromo-4-oxo-pentanoico
[00271] A uma solução de ácido levulínico (5 g, 43,1 mmol, 1 eq.) em MeOH (103 mL) sob atmosfera de N2, bromo (2,2 mL, 43,1 mmol, 1 eq.) é adicionado em gotas. A solução resultante é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e concentrada a vácuo. O resíduo é dividido entre água e Et2O, o pH é ajustado para 8 usando uma solução de NaHCO3 saturada. Após extração com Et2O, as camadas orgânicas combinadas são secas em MgSO4 anidro, filtradas, concentradas a vácuo e purificadas através de cromatografia rápida em sílica- gel (eluindo com iso-Hexano/EtOAc 100/0 a 50/50) para fornecer o derivado de bromo esperado como um metil éster.Etapa ii) Metil éster do ácido 5-[(2-metóxi-etil)-metil-amino]-4-oxo- pentanoico
[00272] A uma solução do derivado de bromo obtido na etapa anterior (1 g, 4,78 mmol, 1 eq.) em MeOH (12,5 mL) são adicionados Et3N (0,670 mL, 4,82 mmol, 1 eq.) e (2-metóxi-etil)-metil-amina (0,420 mL, 4,82 mmol, 1 eq.). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 2 h e concentrada a vácuo. O derivado de amino éster esperado é usado desta maneira na etapa seguinte.Etapa iii) Ácido 5-[(2-metóxi-etil)-metil-amino]-4-oxo-pentanoico
[00273] Amino éster obtido na etapa anterior (1,75 g bruto suposto como 4,78 mmol, 1 eq.) é aquecido a 80°C com um excesso de solução 1M de NaOH (15 mL, 15 mmol, 3 eq.) por 2 h. Após término da hidrólise (seguido por HPLC/MS), a mistura de reação é acidificada e evaporada até secagem e o aminoácido bruto é usado desta maneira.1.1.1.6. Método D7: funcionalização de cetoamida através de acoplamento Suzuki
Figure img0076
[00274] Um frasco é carregado com derivado de bromo (1 eq.),Xphos (0,06-0,018 eq.), Pd(OAc)2 (0,03-0,09 eq.), Cs2CO3 (4-5 eq.), sal interno de [(Dimetilamônio)metil]trifluorborato (3 eq.), THF e água. A mistura de reação é aquecida a 80°C até término ser observado através de UPLC/MS (6-8 dias). Adição de Xphos, Pd(OAc)2, Cs2CO3 e sal interno de [(Dimetilamonio)metil]trifluorborato é realizada a cada 24 h para atingir um bom nível de conversão. Uma solução saturada de NaHCO3 é adicionada à mistura de reação seguido por extração com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secas em MgSO4 anidro, filtradas, concentradas a vácuo e purificadas através de cromatografia rápida em sílica-gel para fornecer a Y-cetoamida funcionalizada esperada.Síntese ilustrativa de Int 090
Figure img0077
[00275] Um frasco carregado com Int 118 (300 mg, 0,69 mmol, 1 eq.), Xphos (59 mg, 0,0124 mmol, 0,018 eq.), Pd(OAc)2 (14 mg, 0,062 mmol, 0,09 eq.), Cs2CO3 (1,12 g, 3,44 mmol, 5 eq.), sal interno de [(dimetilamônio)metil]trifluorborato (262 mg, 2,07 mmol, 3 eq.), THF (2,3 mL) e água (0,6 mL). A mistura de reação é aquecida a 80° C por 2 dias. Xphos (30 mg, 0,0062 mmol, 0,009 eq.), Pd(OAc)2 (7 mg, 0,031 mmol, 0,045 eq.) e sal interno de [(dimetilamônio)metil]trifluorborato (66 mg, 0,52 mmol, 0,75 eq.) são adicionados e a mistura de reação é aquecida a 80°C por 24 h. Cs2CO3 (440 mg, 1,35 mmol, 2 eq.) e sal interno de [(dimetilamônio)metil]trifluorborato (80 mg, 0,63 mmol, 1 eq.) são adicionados e a mistura de reação é aquecida a 80° C por 2 dias. Xphos (30 mg, 0,0062 mmol, 0,009 eq.) e Pd(OAc)2 (7 mg, 0,031 mmol, 0,045 eq.) são adicionados e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 3 dias. Uma solução de NaHCO3 saturada é adicionada à mistura de reação seguido por extração com EtOAc. A camada orgânica combinada é lavada com água e salmoura, seca em MgSO4 anidro, filtrada, concentrada a vácuo e purificada através de cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com heptano/DCM 1/0 a 0/1, então DCM/MeOH 100/0 a 90/10) para fornecer o produto esperado. LCMS: PM (calc): 414; m/z PM (obsd): 414-416 (M+H).1.2.5. Método geral E: funcionalização de Y-cetoamida
Figure img0078
Etapa i)
[00276] Um aparelho Dean-Stark é carregado com Y-cetoamida (1 eq.) em tolueno, etileno glicol (1,2 a 1,4 eq.) e ácido p- toluenossulfônico (0,06 a 0,2 eq.). A mistura de reação é aquecida em refluxo por 2 h a 4 h. Uma solução de NaOH 0,1N e EtOAc são adicionados, a camada orgânica é separada, seca em MgSO4 anidro, concentrada a vácuo para fornecer a dioxolana esperada. Este resíduo é ou purificado através de cromatografia rápida em sílica-gel ou usado desta maneira na etapa seguinte.Etapa ii)
[00277] A uma solução da dioxolana obtida na etapa anterior (1 eq.) em TFH seco a -78°C é adicionado em gotas LDA ou LiHMDS (solução 2M em THF, 1,1 eq.). A mistura de reação é agitada a -78°C por 30 min, então 0o C por 10 min, então esfriada para -78°C para adição em gotas de uma solução de haleto de alquila (1,4 eq.) em THF seco. A mistura de reação é deixada aquecer para temperatura ambiente e extinta com uma solução de NH4Cl saturada. Após evaporação do THF, a camada aquosa é extraída com EtOAc, a camada orgânica combinada é lavada com água e salmoura, seca em MgSO4 anidro, concentrada a vácuo e purificada através de cromatografia rápida em sílica-gel para fornecer a dioxolana funcionalizada.Etapa iii)
[00278] A uma solução da dioxolana funcionalizada obtida na etapa anterior (1 eq.) em MeOH é adicionada uma solução aquosa de HCl 6N (6 eq.). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 3 h, uma solução de NaHCO3 saturada é adicionada à mistura de reação seguido por extração com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secas em MgSO4 anidro, filtradas, concentradas a vácuo e purificadas através de cromatografia rápida em sílica-gel para fornecer a Y-cetoamida funcionalizada esperada.Síntese ilustrativa de Int 066
Figure img0079
Etapa i) 1-[(S)-4-(4-flúor-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-propan-1-ona
[00279] Um aparelho Dean-Stark é carregado com Int 122 (1 g, 3,4 mmol, 1 eq.), tolueno (50 mL), etileno glicol (220 μL, 3,9 mmol, 1,2 eq.) e ácido p-toluenossulfônico (100 mg, 0,58 mmol, 0,17 eq.). A mistura de reação é aquecida em refluxo por 2 h. Uma solução de NaOH 0,1 N e EtOAc são adicionados, a camada orgânica é separada, seca em MgSO4 anidro, filtrada, concentrada a vácuo para fornecer a dioxolana esperada usada desta maneira na etapa seguinte. PCMS: PM (calc): 336; m/z MW (obsd): 337 (M+H).Etapa ii: 1-[(S)-4-(3-flúor-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metoximetil-3-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-propan-1-ona
[00280] A uma solução da dioxolana obtida na etapa anterior (380 mg, 1,13 mmol, 1 eq.) em THF seco (30 mL) a -78°C é adicionado em gotas LDA (solução 2M em THF, 0,6 mL, 1,2 mmol, 1,1 eq.). A mistura de reação é agitada a -78°C por 30 min, então 0oC por 10 min, então esfriada para -78° C para adição em gotas de uma solução de bromo- metiléter (137 μL, 1,5 mmol, 1,4 eq.) em THF seco (5 mL). A mistura de reação é deixada aquecer para temperatura ambiente e extinta com uma solução de NH4Cl saturada. Após evaporação do THF, a camada aquosa é extraída com EtOAc, a camada orgânica combinada é lavada com água e salmoura, seca em MgSO4 anidro, filtrada, concentrada a vácuo e purificada através de cromatografia rápida em sílica-gel (elu- indo com heptano/EtOAc 100/0 a 50/50) para fornecer a dioxolana funcionalizado esperada. LCMS: PM (calc): 380; m/z (PM) (obsd): 381 (M+H).Etapa iii) 1-[(S)-4-(3-flúor-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metoximetil-pentano-1,4-diona
[00281] A uma solução da dioxolana funcionalizada obtida na etapa anterior (190 mg, 0,5 mmol, 1 eq.) em MeOH (5 mL) é adicionada uma solução aquosa de HCl 6N (0,5 mL, 3 mmol, 6 eq.). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 3 h, solução de NaHCO3 saturada é adicionada à mistura de reação seguido por extração com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secas em MgSO4 anidro, filtradas, concentradas a vácuo e purificadas através de cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com DCM/acetona 100/0 a 90/10) para fornecer o produto esperado. LCMS: PM (calc): 336; m/z PM (obsd): 337 (M+H).1.2.6. Método geral F: reação Bucherer Bergs
Figure img0080
[00282] Um reator de pressão ou um frasco de fundo redondo aberto equipado com um condensador é carregado com uma solução de (NH4)2CO3 ou (NH4)HCO3 (8-12 eq.) em água. KCN (2 a 4 eq.) é adicionado em porções, então uma solução de Y-cetoéster ou Y-cetoamida (1 eq.) em EtOH é adicionada. O recipiente é vedado e aquecido a 6090° C por 1 h a 2 dias. A mistura de reação é esfriada para temperatura ambiente, combinada com água e extraída com AcOEt ou CHCl3/nBuOH 10%. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secas (em Na2SO4 anidro ou MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo é ou cristalizado ou purificado através de cromatografia rápida em sílica-gel para fornecer o derivado hi- dantoína esperado.Síntese ilustrativa de (R)-5-Metil-5-((S)-2-metil-3-oxo-butil)-imidazolidina-2,4-diona + (S)-5-Metil-5-((R)-2-metil-3-oxo-butil)-imidazolidina-2,4-diona
Figure img0081
[00283] Um reator de pressão é carregado com uma solução de 9NH4)2CO3 (79,4 g, 0,826 mol, 8 eq.) em água (400 mL). KCN (20 g, 0,307 mol, 3 eq.) é adicionado em porções, então uma solução de Y- cetoéster (19,15 g, 0,103 mol, 1 eq.) em EtOH (400 mL) é adicionada. O recipiente é vedado e aquecido a 90°C de um dia para o outro. A mistura de reação é esfriada para temperatura ambiente, combinada com água e extraída com CHCl3/nBuOH 10%. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas em MgSO4 anidro, filtradas, concentradas a vácuo.
[00284] A reação acima é realizada duas vezes e os dois residuos brutos são reunidos para recristalização. Um frasco é carregado com os dois resíduos brutos, EtOH (250 mL) é adicionado e a mistura de reação é aquecida em refluxo. Quando da dissolução completa, a mistura de reação é deixada esfriar para temperatura ambiente por 2 dias, é filtrada e o sólido cristalino é combinado com EtOH (200 mL), aquecido para refluxo, esfriado para temperatura ambiente de um dia para o outro e filtrado para fornecer a hidantoína esperada como uma mistura racêmica trans-Me (LCMS: >99% de, PM (calc): 256; m/z PM (obsd): 257 (M+H)).Síntese ilustrativa de Cpd 172
Figure img0082
[00285] Um reator de pressão é carregado com (NH4)2CO3 (0,645 g, 6,71 mmol, 10 eq.), KCN (0,175 g, 2,69 mmol, 4 eq.), Int 046 (0,248 g, 0,671 mmol, 1 eq.), EtOH (4 mL) e água (4 mL). O recipiente é vedado e aquecido a 60°C por 40 h. A mistura de reação é esfriada para a temperatura ambiente, combinada com água e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas em MgSO4 anidro, filtradas, concentradas a vácuo. Purificação através de cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com DCM/iPrOH 20/1) forneceu os dois diastereômeros, dos quais o composto eluindo mais rápido é o produto esperado. (LCMS: PM (calc): 439-441; m/z PM (obsd): 439-441 9M+H)).1.2.7. Método geral D: método para a preparação de ácidos hi- dantoína propiônicos
Figure img0083
[00286] Um frasco é carregado com éster de terc-butila (1 eq.) e HCl 4N em dioxana (5 a 40 eq.). Em alguns casos, um solvente adicional tal como DCM, dioxana ou água é adicionado para aumentar a solubilidade. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 1 a 4 dias até conversão completa. A mistura de reação é ou concentrada a vácuo ou filtrada e lavada com Et2O para fornecer o ácido carboxílico esperado.Síntese ilustrativa de Int 169
Figure img0084
[00287] Um frasco é carregado com Int 170 (3,6 g, 13,32 mmol, 1 eq.) e HCl 4N em dioxana (33,3 mL, 133 mmol, 10 eq.). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 2 dias e concentrada a vácuo para fornecer o produto esperado.1.2.8. Método geral H: formação de ligação amida
Figure img0085
1.2.8.1. Método H1: EDC/HOBt
[00288] Uma solução de ácido (1 eq.), Et3N (3 a 4 eq.), HOBt (0,1 a 1,1 eq.) em DMF (ou DCM) é agitada em temperatura ambiente. EDC.HCl (1 a 1,2 eq.) é adicionado, então amina (0,95 a 2 eq.) é adicionada e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 5 h a 2 dias. A mistura de reação é dividida entre DMC (ou EtOAc) e água, extraída com DCM (ou EtOAc). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secas em Na2SO4 anidro (ou MgSO4), filtradas, concentradas a vácuo e purificadas através de cromatografia rápida em sílica-gel ou LCMS preparativa para fornecer a amida esperada.Síntese ilustrativa de Cpd 052
Figure img0086
[00289] Uma solução de ácido 3-(4-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-4- il)propiônico (64 mg, 0,34 mmol, 1 eq.), Et3N (142 μL, 1,02 mmol, 3 eq.), HOBt (46 mg, 0,34 mmol, 1 eq.) em DFM (2 mL) é agitada em temperatura ambiente. EDC.HCl (78 mg, 0,41 mmol, 1,2 eq.) é adicionado, então bicloridrato de 1-(3-cloro-4-fluorfenil)piperazina (150 mg, 0,52 mmol, 1,5 2 eq.) é adicionado e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação é dividida entre DCM e água, extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secas em MgSO4 anidro, filtradas, concentradas a vácuo e purificadas através de LCMS preparativa para fornecer o produto esperado. LCMS: PM (calc): 383; m/z PM (obsd): 383-385 (M+H). 1.2.8.2. Método H2: HATU
[00290] Um frasco é carregado com ácido (1 eq.), amina (0,85 a 1,1 eq.), HATU (0,85 a 1,1 eq.) e DMF ou (THF). DIPEA (2 a 6 eq.) é adicionado e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 5 h a 2 dias. A mistura de reação é dividida entre EtOAc e água, extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secas (em Na2SO4 anidro, MgSO4 ou coluna hidro- fóbica), filtradas, concentradas a vácuo e purificadas através de cro- matografia rápida em sílica-gel ou LCMS preparativa para fornecer a amida esperada.Síntese ilustrativa de Cpd 237 (mistura de isômeros trans)
Figure img0087
[00291] Um frasco é carregado com Int 165 (70 mg, 0,35 mmol, 1,1 eq.), Int 126 (95 mg, 0,32 mmol, 1 eq.), HATU (127 mg, 0,34 mmol, 1,05 eq.) e DMF (3 mL). DIPEA (167 μL, 0,96 mmol, 3 eq.) é adicionado e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação é dividida entre EtOAc e água, extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secas em coluna hidrofóbica, filtradas, concentradas a vácuo e purificadas através de cromatografia rápida em sílica- gel (eluindo com DCM/MeOH 100/0 a 96/4) para fornecer o produto esperado. LCMS: PM (calc): 407; m/z PM (obsd): 407-409 (M+H).1.2.8.3. Método H3: BOP
[00292] Um frasco é carregado com ácido (1 eq.), DMF (ou DCM),DIPEA ou Et3N (2 a 6 eq.) e BOP (0,77 a 1,1 eq.). Após 5-15 min, amina (0,77 a 1,5 eq.) é adicionada e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 5 h a 2 dias. A mistura de reação é dividida entre EtOAc (ou DCM) e água, extraída com EtOAc (ou DCM). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secas (em Na2SO4 anidro, MgSO4 ou coluna hidrofílica), filtradas, concentradas a vácuo e purificadas através de cromatografia rápida em sílica-gel ou LCMS preparativa para fornecer a amida esperada.Síntese ilustrativa de Int 034
Figure img0088
[00293] Um frasco é carregado com ácido 4-ciclobutil-4-oxo-butírico (104 mg, 0,67 mmol, 1 eq.), DMF (2 mL), Et3N (0,4 mL, 2,88 mmol, 4,3 eq.) e BOP (320 mg, 0,72 mmol, 1,1 eq.). Após 5-15 min, 1-(3-clorofenil)piperazina (157 mg, 0,67 mmol, 1 eq.) é adicionada e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação é dividida entre DCM e água, extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, concentradas a vácuo e purificadas através de cromatogra- fia rápida em sílica-gel (eluindo com DCM/EtOAc 90/10) para fornecer o produto esperado. LCMS: PM (calc): 335; m/z PM (obsd): 335-337 (M+H). 1.2.8.4. Método H4: CDI
[00294] Um frasco é carregado com ácido (1 eq.), amina (1 eq.) e DMF. HOBt (0,8 eq.), DIPEA (1,5 eq.) e PS-CDI (carregado 1,25 mmol/g, 1,3 eq.) são adicionados e a mistura de reação é agitada em um reator de micro-ondas a 60° C por 30-60 min. A mistura de reação é filtrada para remover PS-CDI, lavada com EtOAc e o filtrado é extraído com EtOAc e salmoura. As camadas orgânicas combinadas são concentradas a vácuo e purificadas através de cromatografia rápida em sílica-gel ou LCMS preparativa para fornecer a amida esperada.Síntese ilustrativa de Cpd 379
Figure img0089
[00295] Um frasco é carregado com Int 164 (41 mg, 0,23 mmol, 1 eq.), Int 232 (60 mg, 0,23 mmol, 1, eq.) e DMF (5 mL). HOBt (28 mg, 0,18 mmol, 0,8 eq.), DIPEA (60 μL, 0,34 mmol, 1,5 eq.) e PS-CDI (carga 1,25 mmol/g, 237 mg, 0,29 mmol, 1,3 eq.) são adicionados e a mistura de reação é agitada em um reator de micro-ondas a 60° C por 30 min. A mistura de reação é filtrada para remover PS-CDI, lavada com EtOAc e o filtrado é extraído com EtOAc e salmoura. As camadas orgânicas combinadas são concentradas a vácuo e purificadas através de cromatografia rápida (eluindo com DCM/MeOH 100/0 a 90/10) para fornecer o produto esperado. LCMS: MW (calc): 468; m/z PM (obsd): 469 (M+H).1.2.8.5. Método H5: reagente Mukaiyama
[00296] Um frasco é carregado com ácido (1 eq.), amina (1,5 eq.) e DMF/DCM. Et3N (4 eq) e PS-reagente Mukaiyama (carga 1,17 mol/g, 2 eq.) são adicionados e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 24 h. A mistura de reação é filtrada, lavada com DCM e o filtrado é concentrado a vácuo e purificado através de LCMS preparativa para fornecer a amida esperada.Síntese ilustrativa de Cpd 005
Figure img0090
[00297] Um frasco é carregado com ácido 3-(2,5-dioxo-4-fenil- imidazolidin-4-il)propiônico (77 mg, 0,31 mmol, 1 eq.), bicloridrato de 1- (4-cloro-fenil)-piperazina (126 mg, 0,47 mmol, 1,5 eq.) e DMF/DCM (1 mL/4 mL). Et3N (169 μL, 1,25 mmol, 4 eq.) e PS-reagente Mukaiyama (carga 1,17 mmol/g, 540 mmg, 0,63 mmol, 2 eq.) são adicionados e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 24 h. A mistura de reação é filtrada, lavada com DCM e o filtrado é concentrado a vácuo e purificado através de LCMS preparativa para fornecer o produto esperado. LCMS: PM (calc): 427; m/z PM (obsd): 427-429 (M+H). 1.2.9. Método geral I: funcionalização de composto final 1.2.9.1. Método I1: acetilação
Figure img0091
[00298] A uma solução de derivado de amino (1 eq.) em piridina é adicionado anidrido acético (1,02 eq.). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 4 h até 16 h, concentrada a vácuo e purificada através de cromatografia rápida em sílica-gel para fornecer a acetamida esperada. Síntese ilustrativa de Cpd 223
Figure img0092
[00299] A uma solução de Cpd 180 (150 mg, 0,33 mmol, 1 eq.) em piridina (2 mL) é adicionado anidrido acético (32 μL, 0,34 mmol, 1,02 eq.). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 4 h, concentrada a vácuo e purificada através de cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com DMC/MeOH 100/0 a 90/10) para fornecer o produto esperado. LCMS (calc): 456; m/z PM (calc): 456-458 (M+H).1.2.9.2. Método I2: desproteção NBoc
Figure img0093
[00300] A uma solução de derivado de N-terc-butoxicarbonila (1 eq.) em uma mistura de DCM/MeOH é adicionada HCl 4N em dioxana (10 a 20 eq.). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 4 h até 2 dias e concentrada a vácuo. O resíduo é ou purificado através de HPLC preparativa ou dissolvido em DMC/MeOH, neutralizado através da adição de uma base (NH3 em MeOH (7N) ou NaHCO3) e purificado através de coluna SCX ou cromatografia rápida em sílica-gel para fornecer a amina esperada.Síntese ilustrativa de Cpd 241
Figure img0094
[00301] A uma solução de Cpd 235 (39 mg, 0,076 mmol, 1 eq.) em uma mistura de DCM/MeOH (1,5 mL/1 mL) é adicionado HCl 4N em dioxana (0,37 mL, 1,51 mmol, 20 eq.). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 16 h e concentrada a vácuo. O resíduo é dissolvido em DCM/MeOH, neutralizado através da adição de NH3 em MeOH (7N, 110 μL, 0,75 mmol, 10 eq.) e purificado através de coluna SCX-2 (eluindo sucessivamente com DCM/MeOH/NH3 : 8/1/1, 6/3/1 e 0/9/1) para fornecer o produto esperado. LCMS: PM (calc): 409; m/z PM (obsd): 410 (M+H).1.2.9.3. Método I3: alquilação
Figure img0095
[00302] A uma solução de derivado de amino (1 eq.) em DMF é adicionado K2CO3 (3 eq.), então brometo de benzila (1 eq.). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 16 h até 4 dias, extinta através da adição de água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas são combinadas, lavadas com salmoura, secas através de filtragem em coluna hidrofóbica, concentradas a vácuo e purificadas através de cromatografia rápida em sílica-gel para fornecer a benzila- mina esperada.Síntese ilustrativa de Cpd 181
Figure img0096
[00303] A uma solução de Cpd 180 (200 mg, 0,444 mmol, 1 eq.) em DMF (2 mL) é adicionado K2CO3 (184 mg, 1,331 mmol, 3 eq.), então brometo de benzila (76 mg, 0,444 mmol, 1 eq.). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, extinta através da adição de água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas são combinadas, lavadas com salmoura, secas através de filtragem em coluna hidrofóbica, concentradas a vácuo e purificadas através de cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com DCM/álcool de isopro- pila 100/0 a 90/10) para fornecer o produto esperado. LCMS: PM (calc): 504; m/z PM (obsd): 504-506 (M+H).1.2.9.4. Método I4: O-desbenzilação
Figure img0097
[00304] A uma solução de derivado de benzilóxi (1 eq.) em THF seco ou MeOH sob atmosfera de argônio é adicionado Pd(OH)2/C. A mistura de reação é agitada sob atmosfera de H2 em temperatura ambiente por 5 h até 2 dias, então filtrada em celpure P65. O filtrado é concentrado a vácuo e purificado através de cromatografia rápida em sílica-gel para fornecer o álcool esperado.Síntese ilustrativa de Cpd 268 (Mistura de isômeros trans)
Figure img0098
[00305] A uma solução de Int 062 (70 mg, 0,15 mmol, 1 eq.) em THF seco (75 mL) sob atmosfera de argônio é adicionado Pd(OH)2/C (35 mg, 50% p/p). A mistura de reação é desgaseificada através de 3 ciclos de enchimento de vácuo/hidrogênio e agitada sob atmosfera de H2 em temperatura ambiente por 2 dias, então filtrada em celpure P65. O filtrado é concentrado a vácuo e purificado através de cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com DCM/MeOH 100/0 a 95/5) para fornecer o produto esperado. LCMS: PM (calc): 392; m/z PM (obsd): 429431 (M+H).1.2.9.5. Método I5: funcionalização de duas etapas através de reação Suzuki
Figure img0099
Etapa i)
[00306] Um frasco é carregado com derivado de bromo (1 eq.),bis(pinacolato)diboro (1,2 eq.), KOAc (3 eq.) e dioxana desgaseificada com N2. PdCl2 (dppf) (0,05 eq.) é adicionado, o frasco é vedado e agitado a 90° C de um dia para o outro. A mistura de reação é filtrada em celpure P65, lavada com EtOAc. O filtrado é concentrado a vácuo e purificado através de cromatografia rápida em sílica-gel para fornecer o éster borônico esperado.Etapa ii)
[00307] Um frasco é carregado com o éster borônico obtido na etapa anterior (1 eq.), haleto de arila (1,1 a 1,2 eq.), Na2CO3 (3 eq.) e uma mistura de dioxana/água (9/1) desgaseificada com N2. PdCl2(dppf) (0,05 a 0,2 eq.) é adicionado, o frasco é vedado e agitado a 90° C de um dia para o outro. A mistura de reação é filtrada em celpure P65, lavada com EtOAc. O filtrado é concentrado a vácuo e purificado através de cromatografia rápida em sílica-gel ou HPLC preparativa para fornecer o composto esperado.Síntese ilustrativa de Cpd 372
Figure img0100
Etapa i) 5-Ciclopropil-5-(3-{(S)-3-metil-4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-piperazin-1-il}-3-oxo-propil)-imidazolidina-2,4-diona
[00308] Um frasco é carregado com Cpd 270 (90 mg, 0,200 mmol, 1 eq.), bid(pinacolato)diboro (61 mg, 0,240 mmol, 1,2 eq.), KOAc (59 mg, 0,601 mmol, 3 eq.) e dioxana (2 mL) desgaseificada com N2. PdCl2(dppf) (7 mg, 0,010 mmol, 0,05 eq.) é adicionado, o frasco é vedado e agitado a 90° C de um dia para o outro. A mistura de reação é filtrada em celpure P65, lavada com EtOAc. O filtrado é concentrado a vácuo e purificado através de cromatografia rápida em sílica-gel (elu- indo com DCM/MeOH 100/0 a 97/3) para fornecer o éster borônico esperado. LCMS: PM (calc): 496; m/z PM (obsd): 497 (M+H).Etapa ii) 5-Ciclopropil-5-{3-[(S)-3-metil-4-(3-pirazin-2-il-fenil)-piperazin- 1-il]-3-oxo-propil}-imidazolidina-2,4-diona
[00309] Um frasco é carregado com éster borônico obtido na etapa anterior (86 mg, 0,173 mmol, 1 eq.), iodopirazina (39 mg, 0,191 mmol, 1,1 eq.), Na2CO3 (100 mg, 0,520 mmol, 3 eq.) e uma mistura de dioxa- na/água (2,5 mL/9/1) desgaseificada com N2. PdCl2(dppf) (7 mg, 0,009 mmol, 0,05 eq.) é adicionado, o frasco é vedado e agitado a 90° C de um dia para o outro. A mistura de reação é filtrada em celpure P65, lavada com EtOAc. O filtrado é concentrado a vácuo e purificado através de cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com DCM/MeOH 100/0 a 95/5) para fornecer o produto esperado. LCMS: PM (calc): 449; m/z PM (obsd): 450 (M+H).1.2.9.6. Método I6: reação Suzuki
Figure img0101
[00310] Um frasco é carregado com derivado de bromo (1 eq.), ácido borônico ou éster borônico (1,3 a 2 eq.), Na2CO3 (3 eq.) e uma mistura de dioxana/água (9/1) desgaseificada com N2. PdCl2(dppf) (0,05 a 0,2 eq.) é adicionado, o frasco é vedado e agitado a 90° C por 3 h até 20 h. A mistura de reação é extinta com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas (filtragem em coluna hidrofóbica ou MgSO4 anidro), concentradas a vácuo e purificadas através de cromatografia rápida em sílica-gel ou HPLC preparativa para fornecer o composto esperado.Síntese ilustrativa de Cpd 281
Figure img0102
[00311] Um frasco é carregado com Cpd 270 (100 mg, 0,223 mmol, 1 eq.), ácido piridina-4-borônico (55 mg, 0,445 mmol, 2 eq.), Na2CO3 (128 mg, 0,668 mmol, 3 eq.) e uma mistura de dioxana/água (2 mL, 9/1) desgaseificada com N2. PdCl2(dppf) (36 mg, 0,045 mmol, 0,2 eq.) é adicionado, o frasco é vedado e agitado a 90° C por 3 h. A mistura de reação é extinta com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com uma solução saturada de NaHCO3, salmoura, secas através de filtragem em coluna hidrofóbica, concentradas a vácuo e purificadas através de cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com DCM/MeOH 100/0 a 94/6) para fornecer o produto esperado. LCMS: PM (calc): 448; m/z PM (obsd): 449 (M+H).Exemplo 2: Preparação dos compostos da invenção 2.1. 2-[4-[3-[4-(3,5-Diclorofenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il]acetato de metila (Cpd 182) e Ácido 2-[4-[3- [4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]]-2,5-dioxo- imidazolidin-4-il]acético (Cpd 183)
Figure img0103
[00312] Um frasco é carregado com Cpd 188 (1,61 g, 3,2 mmol, 1 eq.), dioxana (5 mL) e HCl 4N em dioxana (5 mL). A reação é aquecida a 80°C por 20 h, concentrada a vácuo e purificada através de cro- matografia rápida em sílica-gel (eluindo com DCM/EtOAc 60/40 a 10/90, então DCM/MeOH 90/10) para fornecer Cpd 182 (LCMS: PM (calc): 457; m/z PM (obsd): 457-459 (M+H)) e Cpd 183 (LCMS: PM (calc): 443; m/z PM (obsd): 443-445 (M+H)).2.2. 2-[4-[3-[4-(3,5-Diclorofenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il]acetato de terc-butila (Cpd 188)
Figure img0104
Etapa i) Ácido 4-[4-(3,5-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-4-oxo-butírico
[00313] Um frasco é carregado com anidrido succínico (2,38 g, 24 mmol, 1,1 eq.) e 1-(3,5-dicloro-fenil)-piperazina (5 g, 22 mmol, 1 eq.) e tolueno (100 mL). A mistura de reação é aquecida em refluxo de um dia para o outro, concentrada a vácuo e purificada através de croma- tografia rápida em sílica-gel (eluindo com DCM/MeOH 100/0 a 80/20) para fornecer o derivado do ácido carboxílico.Etapa ii) terc-Butil éster do ácido 6-[4-(3,5-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]- 3,6-dioxo-hexanoico
[00314] A uma solução do ácido carboxílico obtido na etapa anterior (7,29 g, 22 mmol, 1 eq.) em DCM (125 mL) são adicionados DMAP (0,537 g, 4,4 mmol, 0,2 eq.), EDC.HCl (5,06 g, 26,4 mmol, 1,2 eq.) e Et3N (9,2 mL, 66 mmol, 3 eq.). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 15 min, então uma solução de 2,2-dimetil-[1,3]- dioxano-4,6-diona (3,8 g, 26,4 mmol, 1,2 eq.) em DCM (25 mL) é adi- cionada e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. DMAP (1 g) e EDC.HCl (1,5 g) são adicionados e o RM é agitado a 40°C por 2 h, concentrado a vácuo e purificado através de cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com DCM/MeOH 100/0 a 90/10). O resíduo é absorvido em tolueno (100 mL) e t-BuOH (5,8 mL, 61 mmol) é adicionado. A mistura de reação é aquecida em refluxo por 4 h, concentrada a vácuo e purificada através de cromato- grafia rápida em sílica-gel (eluindo com Hexanos/EtOAc 70/30 a 30/70) para fornecer o e-cetoéster esperado.Etapa iii) 2-[4-[3-[4-(3,5-Diclorofenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il]acetato de terc-butila
[00315] Partindo do e-cetoéster acima, o produto esperado é obtido de acordo com o Método F. LCMS: PM (calc): 499; m/z PM (obsd): 499-501 (M+H).2.3. 2-[4-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il]-N-(2-hidroxietil)acetamida (Cpd 189)
Figure img0105
[00316] Um frasco é carregado com Cpd 182 (150 mg, 0,32 mmol, 1 eq.), 2-amino-etanol (193 μL, 3,2 mmol, 10 eq.) e EtOH (2 mL). A mistura de reação é aquecida a 160°C por 1 h em reator de micro-ondas, concentrada a vácuo e purificada através de LCMS preparativa para fornecer o produto esperado. LCMS: PM (calc): 486; m/z PM (obsd): 486-488 (M+H).2.4. 5-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxo-propil]-5-(2-metilsulfoniletil)imidazolidina-2,4-diona (Cpd 218)
Figure img0106
[00317] A uma solução de Cpd 197 (40 mg, 0,084 mmol, 1 eq.) em DCM (2 mL) a 0°C é adicionado ácido meta-cloroperoxibenzoico (32 mg, 0,186 mmol, 2,2 eq.). A mistura de reação é agitada a 0°C por 45 min, então em temperatura ambiente por 24 h, extinta com uma solução de NaHCO3 saturada, extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas através de filtragem em coluna hidrofóbica e concentradas a vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com DCM/MeOH 100/0 a 98/2) para fornecer o produto esperado. LCMS: PM (calc): 505; m/z PM (obsd): 505-507 (M+H).2.5. (5S)-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona (Cpd 255)
Figure img0107
[00318] Ácido (S)-hidantoína propiônico (Int 163, 50 g, 0,24 mol, 1,1 eq.) é dissolvido em DMF (360 mL). Cloridrato de amina (61 g, 0,21 mol, 1 eq.), DIPEA (148 mL, 0,84 mol, 4 eq., adicionado através de funil de vidro durante 2 min), EDC.HCl (45 g, 0,24 mol, 1,1 eq.) e hidrato de HOBt (4,95 g, 0,032 mol, 0,15 eq.) são adicionados e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente pro 18 h. A mistura de reação é agitada em água fria em agitação (1,8 L) e agitada por 45 min. Um precipitado pequeno é formado, filtrado em fita preta. O filtrado é extraído com EtOAc (2x650 mL e 300 mL). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com NaHCO3 aq. sat. (2x800 mL e 500 mL), salmoura (2x500 mL), secas em Na2SO4 e concentradas a vácuo. Este resíduo é purificado através de cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com DCM/MeOH/NH3 100/0/0 a 90/5/0,5) para fornecer o composto desejado.
[00319] HPLC quiral: ee > 99,4%; condições usadas para determi nar o excesso enantiomérico são as que seguem:- coluna: Chiralpak IC (250 x 4,6 mm), 5 μm, em temperatura ambiente - fase móvel: Heptano/Etanol/DEA (70/30/0,1, v/v/v) - taxa de fluxo de 1 mL/min 2.7. 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-piridazin-3-il-piperazin-1-il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona (Cpd 302)
Figure img0108
[00320] A uma solução de Cpd 285 (72 mg, 0,177 mmol, 1 eq.) em EtOH (3,7 mL) e DMF (0,7 mL) é adicionado Et3N (0,2 mL, 1,44 mmol, 8 eq.) e a mistura de reação é aquecida a 40°C para aumentar a solubilidade. Pd/C 10% (14 mg) é adicionado e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e filtrada. O filtrado é concentrado a vácuo e purificado através de cromatografia rápida em sílica-gel (DMC/MeOH 100/0 a 94/6) para fornecer o produto esperado. LCMS: PM (calc): 372; m/z PM (obsd): 373 (M+H).2.8. 5-[3-[(3S)-4-(3,4-difluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-oxo-propil]-5-(1-metilazetidin-3-il)imidazolidina-2,4-diona (Cpd 399)
Figure img0109
[00321] A uma suspensão de Cpd 247 (55 mg, 0,13 mmol, 1,0 eq.) em MeCN (1 mL) é adicionada uma solução de formaldeído em água (37% em peso, 37 μL, 0,51 mmol, 4,0 eq.) e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 10 min. Cianoboroidreto de sódio é adicionado (16 mg, 0,25 mmol, 2,0 eq.) e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 1 h. Triacetoxiboroidreto de sódio é adicionado (53 mg, 0,25 mmol, 2,0 eq.) e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 2 h. Uma solução de NaHCO3 aquosa (1 mL) é adicionada e a mistura é concentrada até secagem. O resíduo é purificado através de cromatografia rápida em sílica-gel tipo KP-NH (eluindo com DCM/MeOH 100/0 a 95/5) para fornecer o produto esperado. LCMS: PM (calc): 449; m/z PM (obsd): 450 (M+H).2.9. 2-[4-[3-[4-[4-cloro-3-metil-fenil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il]-N-(2-hidroxietil)acetamida (Cpd 402)
Figure img0110
Etapa i) Ácido (4-{3-[4-(4-cloro-3-metil-fenil)-piperazin-1-il]-3-oxo- propil}-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il)-acético
[00322] Um frasco é carregado com Int 116 (30 mg, 0,06 mmol, 1,0 eq.) e uma solução de HCl em dioxana (4,0M, 630 μL, 40 mmol, 2,5 eq.). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 2 h e então diluída com água e extraída 3 vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas são secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer o produto esperado. LCMS: PM (calc): 422; m/z PM (obsd): 423 (M+H).Etapa ii)
[00323] O ácido carboxílico (18 mg, 0,04 mmol, 1,0 eq.) e hexafluor- fosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazol-[4,5-b]pirimidina-3-óxido (18 mg, 0,05 mmol, 1,1 eq.) são agitados em DMF (0,5 mL) em temperatura ambiente. Após 30 min, etanolamina (2,6 μL, 0,04 mmol, 1,0 eq.) é adicionado; a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 2 h, então diluída com água e extraída 3 vezes com DMC. As camadas orgânicas combinadas são secas em Na2SO4 anidro, filtradas, concentradas a vácuo e purificadas através de HPLC preparativa para fornecer o produto esperado. LCMS: PM (calc): 465; m/z PM (obsd): 466 (M+H).2.10. (5S)-5-[3-[4-(o-tolil)piperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-fenil-imidazolidina-2,4-diona (Cpd 27): separação quiral através de HPLC quiral
Figure img0111
[00324] O Cpd 007 é purificado através de HPCl quiral usando as condições que seguem: - Coluna: Chiralpak AD 20 μm 250 x 21,7 mm, - Fase móvel: EtOH 100%, - Taxa de fluxo: 20 mL/min.
[00325] Esta purificação fornece o produto esperado com um enan- tiômero único. 2.11 (5S)-5-ciclopropil-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3,4-difluorfenil)-3- metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona (Cpd 212): separação quiral através de SFC
Figure img0112
[00326] O Cps 191 é purificado através de SFC usando as condições que seguem: - Instrumento: Waters Thar SFC prep100 - Coluna: Chiralpak IA (30 x 250 mm), 5 μM - Fase móvel: Isocrática iPrOH 25%/DCM (80/20) e CO2 75% - Taxa de fluxo: 100 mL/min
[00327] Cpd 191 é dissolvido em iPrOH (7 vol) e DCM (3 vol) (apro-ximadamente 50 mg/mL). Volume de injeção de 1500 μl que se iguala à carga de 75 mg em coluna por injeção. Esta purificação fornece o produto esperado como um enantiômero único. 2.12. (5R)-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3-cloro-4-flúor-fenil)-3-metil- piperazin-1-il]-2-metil-3-oxo-propil]-5-metil-imidazolidina-2,4-diona (Cpd 265): separação quiral através de SFC
[00328] Cpd 405 é purificado através de SFC com as condições que seguem: - Instrumento: Waters Thar SFC prep100 - Coluna: Chiralpak IA (30 x 250 mm), 5uM - Fase móvel: Isocrática iPrOH 20% e CO2 80% - Taxa de fluxo: 100 mL/min
[00329] Cpd 405 é dissolvido em iPrOH (2 vol) e acetonitrila (1 vol) (aproximadamente 4,5 mg/mL), volume de injeção de 1500 μL que se iguala à carga de 6,75 mg em coluna por injeção. Esta purificação provê o produto esperado Cpd 265 como um enantiômero único. 2.13. (S)-5-((S)-3-((S)-4-(3-cloro-4-fluorfenil)-3-metilpiperazin- 1-il)-2-metil-3-oxopropil)-5-(metoximetil)imidazolidina-2,4-diona (Cpd 331): separação quiral através de SFC
[00330] O Cpd 406 é purificado através de SFC usando as condições que seguem: - Instrumento: Waters Thar SFC prep100 - Coluna: Chiralpak IA (20 x 250 mm), 5 uM - Fase móvel: Isocrática EtOH 35% e CO2 65% - Taxa de fluxo: 100 mL/min
[00331] O Cpd 406 é dissolvido em EtOH (70 mL) (aproximadamente 20 mg/mL), volume de injeção de 1500 μL que se iguala à carga de 30 mg em coluna por injeção, número total de pilhas: 49. Esta purificação provê o produto esperado Cpd 331 como um enantiômero único.2.14. terc-butil éster do ácido (S)-3-metil-4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperazina-1-carboxílico-precursor de Int 237
Figure img0113
Etapa i) terc-Butil éster do ácido (S)-4-ciano-3-metil-piperazina-1- carboxílico
[00332] terc-Butil éster do ácido (S)-3-metil-piperazina-1-carboxílico (1 g, 4,99 mmol, 1 eq.) é suspenso em acetonitrila (20 mL), K2CO3 (1,851 g, 13,4 mmol, 2,7 eq.) é adicionado e a suspensão é agitada por 10 min antes da adição de BrCN (5,0 M em acetonitrila, 1,248 mL, 6,24 mmol, 1,25 eq.). A reação é agitada em temperatura ambiente por 3 h e filtrada; o sólido é lavado com EtOAc e o filtrado é concentrado a vácuo para fornecer o derivado de ciano esperado. LCMS: PM (calc): 225; m/z PM (obsd): 226 (M+H).Etapa ii) terc-Butil éster do ácido (S)-4-(N-hidroxicarbamimidoil)-3- metil-piperazina-1-carboxílico
[00333] A uma solução de terc-butil éster do ácido (S)-4-ciano-3- metil-piperazina-1-carboxílico (500 mg, 2,22 mmol, 1 eq.) em EtOH (10 mL), cloridrato de hidroxilamina (261 mg, 3,75 mmol, 1,5 eq.) e Et3N (869 μL, 6,25 mmol, 2,5 eq.) são adicionados e a mistura de reação é refluxada por 2 h, concentrada a vácuo para fornecer o derivado de N- hidroxiamidina esperado usado da maneira que é na etapa de reação seguinte.Etapa iii) terc-Butil éster do ácido (S)-3-metil-4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperazina-1-carboxílico
[00334] Derivado de N-hidroxiamidina bruto (2,22 mmol, 1 eq.) é dissolvido em piridina (10 mL) e cloreto de acetila (266 μL, 3,75 mmol, 1,5 eq.) é adicionado. A mistura de reação é agitada a 120° C por 1 h, despejada em água, extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer o produto esperado (precursor de Int 237). LCMS: PM (calc): 282; m/z PM (obsd): 283 (M+H).2.15. 4-Ciclopropil-1-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-hidróxi-butano-1,4-diona (Int 053) e 2-(ciclopropanocarbonil)-4-[4- (3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-3-etóxi-4-oxo-butanoato de benzila (Int 054)
Figure img0114
Etapa i) Benzil éster do ácido 3-ciclopropil-3-oxo-propiônico e [4-(3,5- dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-oxo-acetaldeído
[00335] Um frasco é carregado com ácido de Meldrum (50,3 g, 349 mmol, 1,0 eq.), DCM (300 mL) e piridina (900 mL, 1,1 mol, 3,2 eq.) e esfriado em um banho gelado. À solução resultante é adicionado em gotas cloreto de ciclopropano carbonila (35,0 mL, 386 mmol, 1,1 eq.). Após 2 h, o banho gelado é removido. Após 16 h, a mistura é combinada com HCl aquoso (2N, 700 mL) e DCM (200 mL) em um funil de separação e agitada. A fase orgânica é coletada e lavada com HCl aquoso (2N) (500 mL), salmoura (500 mL) e seca em MgSO4 e carvão ativado. Após filtragem, os voláteis são removidos através de evaporação giratória. O resíduo é combinado com tolueno (100 mL) e álcool de benzila (37 mL, 356 mmol, 1,02 eq.) em um frasco de fundo redondo equipado com um condensador de refluxo e aquecido em refluxo. Após 16 h, a mistura é deixada esfriar para a temperatura ambiente. Voláteis são removidos através de evaporação giratória para fornecer o produto bruto.Etapa ii) 4-Ciclopropil-1-[4-(3,5-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-hidróxi- butano-1,4-diona e Benzil éster do ácido 2-ciclopropanocarbonil-4-[4- (3,5-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-3-etóxi-4-oxo-butírico
[00336] Um frasco é carregado com Int 149 (127 mg, 0,44 mmol, 1,0 eq.), o β-ceto éster da etapa i) (189 mg, 0,90 mmol, 2,0 eq.) e DCM (2 mL). Após 16 h, os voláteis são removidos através de evaporação giratória. O resíduo é combinado com Pd(OH)2/C (20%) (81 mg, 0,12 mmol, 0,26 eq.), etanol (8 mL) e ciclo-hexeno (2,0 mL, 20 mmol, 45 eq.) em um frasco de fundo redondo e aquecido em refluxo. Após 1 h, a mistura é filtrada em um tampão de clarcel em um funil com frita. Os voláteis são removidos através de evaporação giratória. O resíduo é carregado em uma coluna de sílica-gel e eluído com EtOAc/DCM (1:9), para fornecer o composto Int 053.
[00337] Subproduto Int 054 é obtido quando a etapa iv) é feita em escala e concentração maiores:
[00338] Um frasco de fundo redondo é carregado com o aldeído sintetizado na etapa iii) (3,72 g, 12,9 mmol, 1,0 eq.), o β-ceto éster da etapa i) (7,10 g, 32,5 mmol, 2,5 eq.) e DCM (10 mL) e deixado aberto para o ar. Após 16 h, voláteis foram removidos através de evaporação giratória. O resíduo é combinado com Pd(OH)2/C (10%) (2,06 g, 1,47 mmol, 0,11 eq.), etanol (100 mL) e ciclo-hexeno (25 mL, 250 mmol, 19 eq.) em um frasco de fundo redondo e aquecido em refluxo por 16 h e então deixado esfriar para a temperatura ambiente. A mistura é filtrada em papel filtro e os voláteis são removidos através de evaporação giratória. O resíduo é carregado em uma coluna de sílica-gel e eluída com EtOAc/DCM (1/20) para fornecer Int 054 (3,55 g).2.16. 4-Ciclopropil-1-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-metóxi-butano-1,4-diona (Int 056)
Figure img0115
Etapa i) Benzil éster do ácido 2-ciclopropanocarbonil-4-[4-(3,5-dicloro- fenil)-piperazin-1-il]-3-metóxi-4-oxo-butírico
[00339] Um frasco é carregado com Int 054 (289 mg, 0,54 mmol, 1,0 eq.) e MeOH (8 mL) e aquecido a 60°C. Após 16 h, voláteis são removidos do filtrado através de evaporação giratória. O resíduo é carregado em uma coluna de sílica-gel e eluído com EtOAc/DCM (1:20) para fornecer o intermediário esperado.Etapa ii) 4-Ciclopropil-1-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-metóxi-butano-1,4-diona (Int 056)
[00340] O intermediário da etapa i) é agitado com MeOH (20 mL), Pd(OH)2/C (10%) (45 mg, 0,032 mmol, 0,10 eq.) e ciclo-hexeno (4 mL, 39,5 mmol, 120 eq.) em um frasco de fundo redondo e aquecido para refluxo. Após 2 h, a mistura é filtrada em papel filtro. Os voláteis são removidos do filtrado através de evaporação giratória. O resíduo é carregado em uma coluna de sílica-gel e eluído com EtOAc/DCM (1:9) para fornecer Int 056.2.17. ácido 6-terc-butóxi-4,6-dioxo-hexanoico (Int 129)
Figure img0116
[00341] Uma solução de n-butil lítio (1,6M em hexano) (25 mL, 40 mmol, 2,0 eq.) é adicionada a 0°C a uma solução agitada de 1,1,1,3,3,3-hexametildissilazana (8,5 mL, 41 mmol, 2,04 eq.) em THF anidro (17 mL). Após esfriar para -78°C, acetato de terc-butila (5,44 mL, 40 mmol, 2,0 eq.) é adicionado dentro de 20 min à solução e agitação é continuada por 45 min. A solução de éster de a-lítio acético resultante é adicionada em gotas durante 30 minutos a uma solução de anidrido succínico (2 g, 20 mmol, 1,0 eq.) em THF (24 mL). A mistura resultante é agitada por 3 h em banho de metanol/gelo seco enquanto a temperatura é deixada aumentar para -20°C.
[00342] A mistura de reação é aquecida para a temperatura ambiente, então HCl concentrado (4 mL) e água (25 mL) são adicionados. O solvente orgânico é evaporado e a solução aquosa resultante é ajustada para pH = 2 e extração com acetato de etila seguida. As camadas orgânicas são combinadas, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o produto esperado (usado na etapa seguinte sem purificação adicional).2.18. 2-(benziloximetil)-4-oxo-pentanoato de terc-butila (Int 137)
Figure img0117
[00343] A uma solução de Int 138 (530 mg, 2,24 mmol, 1 eq.) em tolueno (7 mL) é adicionado di-terc-butil acetal de N,N- dimetilformamida (2,69 mL, 11,2 mmol, 5 eq.). A mistura de reação é aquecida a 100°C em um tubo vedado por 4,5 h, extinta através da adição de uma solução de NaHCO3 saturada a 0°C, extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução de NaHCO3 saturada, salmoura, secas em Na2SO4 anidro, filtradas, concentradas a vácuo e purificadas através de cromatografia rápida em sílica-gel (Heptano/EtOAc 100/0 a 60/40) para fornecer o produto esperado. LCMS: PM (calc): 292; m/z PM (obsd): 315 (M+Na).2.19. terc-Butil éster do ácido (S)-4-(3,5-diflúor-fenil)-3-metil-piperazina-1-carboxílico (Int 110)
Figure img0118
[00344] Uma mistura de terc-butil éster do ácido 4-ciclopropil-4-oxo- butírico Y-cetoéster (120 g, 605 mmol, 1 eq.), (NH4)2CO3 (494 g, 5,15 mol, 8,5 eq.), NaCN (60 g, 1,45 mol, 2,4 eq.), H2O (600 mL) e etanol (600 mL) é aquecida a 60°C por 18 h no reator vedado. A mistura de reação é despejada em uma mistura de EtOAc (900 mL) e água (900 mL) e a camada aquosa é adicionalmente extraída com EtOAc (3x 600 mL). A camada orgânica é concentrada até que apenas 100 mL de EtOAc permaneçam e adicionados 500 mL de éter de petróleo em gotas para fornecer o derivado de hidantoína esperado Int 110.2.20. N-[6-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-5-metil-3,6-dioxo-hexil]carbamato de terc-butila
Figure img0119
Etapa i) 6-Amina-1-[4-(3,5-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-metil-hexano- 1,4-diona
[00345] A uma solução de Int 021 (341 mg, 0,68 mmol, 1,0 eq.) em etanol (27 mL) é adicionada metilamina (40% em água) (845 μL). Agitação é então manida em temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente orgânico é então removido sob pressão reduzida e o resíduo aquoso é diluído com água e K2CO3 (10%) e extraído com acetato de etila várias vezes. A camada orgânica combinada é lavada com água e salmoura, antes de ser seca, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, para fornecer composto bruto usado diretamente na etapa seguinte.Etapa ii) N-[6-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-5-metil-3,6-dioxo-hexil]carbamato de terc-butila (Int 150)
[00346] O bruto da etapa i) é agitado em THF/MeOH (1/1) (14 mL). Dicarbonato de di-terc-butila (445 mg, 2,04 mmol, 3 eq.) é adicionado e a mistura é agitada sob refluxo por 18 h. Os solventes orgânicos são removidos e o bruto é purificado através de cromatografia rápida (DCM/Et2O 100/0 a 0/100 e então DCM/MeOH 100/0 a 90/10) para fornecer o intermediário esperado. LCMS: PM (calc): 472; m/z PM (obsd): 472-476 (M+H).2.21. 2-metil-4-oxo-butanoato de terc-butila (Int 153)
Figure img0120
[00347] Um frasco de três gargalos é carregado com uma solução de alceno Int 148 (6,3 g, 37 mmol, 1 eq.) e sudan III (cat.) em DCM e esfriado a -78°C. O3 é borbulhado através da mistura de reação até que a cor ficasse azul-escuro. A mistura de reação é purgada com N2 por 30 min, Me2S é adicionado e a mistura de reação é deixada aquecer para temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação é lavada com água e salmoura, seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. Purificação através de cromatografia rápida em sílica-gel (Heptano/EtOAc 100/0 a 80/20) forneceu o produto esperado.2.22. ácido 2-metóxi-4-metil-pent-4-enoico (Int 154)
Figure img0121
Etapa i) 2-Metil-alil éster do ácido metóxi-acético
[00348] A uma solução de ácido metóxi-acético (15,54 g, 173 mmol, 1,1 eq.) e 2-metil-prop-2-en-1-ol (14,5 mL, 172 mmol, 1 eq.) em piridi- na (100 mL) a 0o C é adicionado cloreto de p-toluenossulfonila (33,08 g, 173 mmol, 1 eq.). Após 1 h, o banho frio é removido e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação é concentrada a vácuo e combinada com EtOAc e uma solução de NaHCO3 saturada é adicionada. A camada orgânica é coletada, lavada com uma solução de HCl 1N, água, salmoura, seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer o éster esperado usado como é na etapa seguinte. LCMS: PM (calc): 144; m/z PM (obsd): 145 (M+H); 167 (M+Na).Etapa ii) Ácido 2-metóxi-4-metil-pent-4-enoico (Int 154)
[00349] A uma solução do éster (1 g, 6,94 mmol, 1 eq.) em Et2O seco (10 mL) é adicionado Et3N (1 mL, 7,17 mmol, 1,03 eq.) e trifluor- metanossulfonato de trimetilsilila (1,3 mL, 7,18 mmol, 1,03 eq.). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, uma solução de K2CO3 (5,45 g, 39,4 mmol, 5,68 eq.) em água (20 mL) é adicionada. Após 30 min, a mistura de reação é combinada com Et2O, a camada aquosa é coletada, esfriada em um banho gelado e o pH ajustado para pH = 2 com H3PO4 (85%). A solução é saturada com NaCl e extraída com Et2O. As camadas orgânicas combinadas são secas em MgSO4 anidro, filtradas, concentradas a vácuo para fornecer o produto esperado usado desta maneira na etapa seguinte. LCMS: PM (calc): 144; m/z PM (obsd): 143 (M-H).2.23. Ácido 3-(4-ciclopropil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il)propanoico (Int 162) e Ácido 3-[(4S)-4-ciclopropil-2,5-dioxo- imidazolidin-4-il]propanoico (Int 163)
Figure img0122
Etapa i) Ácido 3-(4-ciclopropil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il)propanoico (Int 162)
[00350] Um frasco é carregado com uma solução de hidantoína (200 g, 746 mmol, 1 eq.) em dioxana (100 mL) e é esfriada em um banho gelado, HCl 6N em dioxana (1 L) é adicionado lentamente. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 4 h e concen- trada a vácuo. O sólido resultante é suspenso em 240 mL de acetoni- trila, então agitado em refluxo por 1h e deixado esfriar para temperatura ambiente sob agitação. O sólido resultante é separado através de filtragem, lavado duas vezes com acetonitrila (2 x 30 mL) e finalmente seco sob vácuo a 45°C para fornecer o ácido carboxílico esperado.Etapa ii) Ácido 3-[(4S)-4-ciclopropil-2,5-dioxo-imidazolidin-4- il]propanoico (INt 163)
[00351] O ácido propiônico hidantoína racêmico é separado através de SFC para fornecer um isômero de eluição rápida (enantiômero (R)) e um isômero de eluição lenta (enantiômero (S)).
[00352] A purificação é feita em 2 estágios.
[00353] Condições da primeira separação: SFC preparativa, Coluna: ChiralPak AD-10 μm, 300 x 500 D.I., Fase móvel: A para CO2 e B para Etanol, Gradiente: B 45%, Taxa de fluxo: 200 mL/min, Retropres- são: (100 bar), Temperatura da coluna: 38°C, Comprimento de onda: 220 nm, Tempo de ciclo: ~10,0 min. O composto é dissolvido em metanol para ~120 mg/mL e carregado na coluna (16 mL por injeção). Após separação, as frações são secas através de evaporador giratório para obter os isômeros desejados.
[00354] Condições da segunda separação: HPLC preparativa, Coluna: C18, 250 x 50 mm D.I., Fase móvel: A para H2O e B para Aceto- nitrila, Gradiente: B 5%-20% em 15 min linearmente, Taxa de fluxo: 80 mL/min, Comprimento de onda: 220 nm. O composto é dissolvido em metanol (~100 mg/mL) e carregado na coluna (100 mL por injeção). Após separação, a fracao é concentrada através de evaporador giratório e a camada aquosa restante é liofilizada.2.24. ácido 4-ciclopropil-2-metil-4-oxo-butanoico (Int 155)
Figure img0123
Etapa i) Etil éster do ácido 3-ciclopropil-3-oxo-propiônico
[00355] A uma solução de ácido de Meldrum (2,2-dimetil- [1,3]dioxana-4,6-diona, 50,10 g, 0,347 mol, 1 eq.) em DCM (500 mL) e piridina (90 mL, 1,11 mol, 3,2 eq.) a 0o C, cloreto de ciclopropanocar- bonila (35 mL, 0,386 mol, 1,1 eq.) é adicionado em gotas. Após 2 h, o banho frio é removido e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e combinada com uma solução de HCl 2N. A camada orgânica é coletada, lavada com salmoura, seca em MgSO4 anidro, filtrada em carvão ativado e concentrada a vácuo. Este resíduo é absorvido em etanol (300 mL) e agitado em refluxo de um dia para o outro, concentrado a vácuo e purificado através de cro- matografia rápida em sílica-gel (Heptano/EtOAc 80/20) para fornecer o e-cetoéster esperado. LCMS: PM (calc): 156; m/z PM (obsd): 157 (M+H); 179 (M+Na)Etapa ii) 4-terc-Butil éster 1-etil éster do ácido 2-ciclopropanocarbonil- 3-metil-succínico
[00356] A uma solução do e-cetoéster (16,09 g, 0,103 mol, 1 eq.) em MEK (200 mL) são adicionados K2CO3 (28,56 g, 0,207 mol, 2 eq.), NaI (1,65 g, 0,011 mol, 0,1 eq.) e terc-butil éster do ácido 2-bromo- propiônico (18 mL, 0,108 mol, 1,04 eq.). A mistura de reação é aquecida em refluxo por 40 h e esfriada para temperatura ambiente. Água é adicionada, a mistura de reação acidificada para pH 8 e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secas em MgSO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer o Y-cetoéster esperado usado como é na etapa seguinte. LCMS: PM (calc): 284; m/z PM (obsd): 307 (M+Na).Etapa iii) Ácido 4-ciclopropil-2-metil-4-oxo-butanoico (Int 155)
[00357] A uma solução de Y-cetoéster (29,2 g, 0,103 mol, 1 eq.) em EtOH (100 mL) é adicionada uma solução de NaOH (12,6 g, 0,315 mol, 3 eq.) em água (100 mL). A mistura de reação é aquecida em re- fluxo por 16 h, esfriada para temperatura ambiente, diluída com água (500 mL) e esfriada em um banho gelado. A isto foi adicionado em gotas H3PO4 (85%, 4 mL, 0,059 mol) e HCl concentrado (24 mL, 0,288 mol), o banho gelado é removido e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 30 min. A mistura de reação é esfriada em um banho gelado e uma solução de NaOH (17 g, 0,425 mol) em água (50 mL) é adicionada para ajustar o pH para 8. A solução é combinada com DCM, a camada aquosa é coletada, esfriada em um banho gelado e o pH ajustado para pH=2 com HCl conc. A solução é saturada com NaCl e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas são secas em MgSO4 anidro, filtradas, concentradas a vácuo para fornecer o produto esperado. LCMS: PM (calc): 156; m/z PM (obsd): 157 (M+H); 179 (M+Na).2.25. Ácido 3-[(4R)-4-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il]propanoico (Int 172)
Figure img0124
[00358] O ácido 3-(4-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il)propiônico ra- cêmico (805 g) é separado através de SFC para fornecer 384 g do isômero de eluição rápida e 388 g do isômero de eluição mais lenta. Condições da separação: Instrumento: SFC preparativa Thar350, Coluna: ChiralPak AD-10μm, 300 x 50 mm D.I., Fase móvel: A para CO2 e B para iPrOH (TFA 0,1%), Gradiente: B 25%, Taxa de fluxo: 220 mL/min, Retropressão: (100 bar), Temperatura da coluna: 38°C, Comprimento de onda: 210 nm, Tempo de ciclo: ~3,8 min, Preparação da amostra: composto é dissolvido em metanol para ~80 mg/mL, Injeção: 1,0 mL por injeção, Processamento: após separação, as frações são secas pelo evaporador giratório em temperatura de banho de 40° C para obter os isômeros desejados.2.26. ácido 5-(terc-butoxicarbonilamino)-4-oxo-pentanoico (Int 173)
Figure img0125
Etapa i) Metil éster do ácido 5-amino-4-oxo-pentanoico
[00359] A uma solução de cloridrato do ácido 5-amina-4-oxo- pentanoico (0,5 g, 2,98 mmol, 1 eq.) em MeOH (3 mL) a 0°C é adicionado cloreto de tionila (0,7 mL, 8,95 mmol, 3 eq.). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e concentrada a vácuo para fornecer o éster de metila esperado (sal de cloridra- to) usado desta maneira na etapa seguinte.Etapa ii) Metil éster do ácido 5-terc-butoxicarbonilamina-4-oxo- pentanoico
[00360] A uma solução de éster de metila (0,54 g, 2,98 mmol, 1 eq.) e dicarbonato de di-terc-butila (1,3 g, 5,97 mmol, 2 eq.) em DFM seco (5 mL) a 0°C é adicionado Et3N (0,8 mL, 5,97 mmol, 2 eq.). A mistura de reação é agitada a 0°C por 2 h, então em temperatura ambiente de um dia para o outro, concentrada a vácuo. O resíduo é absorvido em água, extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secas através de filtragem em coluna hidrofóbica e concentradas a vácuo para fornecer o derivado de NBoc esperado.Etapa iii) Ácido 5-(terc-butoxicarbonilamino)-4-oxo-pentanoico (Int 173)
[00361] A uma solução do éster de metila (0,495 g, 2,02 mmol, 1 eq.) em THF (4 mL) é adicionada uma solução de LiOH 1M (4 mL, 4 mmol, 2 eq.). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 3 h, neutralizada para pH 5 e concentrada a vácuo (azeótropo de tolueno) para fornecer o produto esperado usado como é na etapa seguinte.2.27. Ácido 5-metóxi-4-oxo-pentanoico (Int 177)
Figure img0126
Etapa i) Metil éster do ácido 5-metóxi-4-oxo-pentanoico
[00362] A uma solução de iodosilbenzeno (4,75 g, 21,6 mmol, 1,5 eq.) em DCM (200 mL) a 0oC sob atmosfera de N2 é adicionado ácido pent-4-inoico (1,41 g, 14,4 mmol) em porções. BF3.OEt (3,65 mL, 28,8 mmol, 2 eq.) é adicionado em gotas e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 30 min. O precipitado resultante é separado através de filtragem e seco sob N2. MeOH (100 mL) é adicionado, a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, concentrada a vácuo e purificada através de cromatografia rápida em sílica-gel (Hexanos/EtOAc 700/300 a 400/60) para fornecer o derivado de éster de metóxi metila esperado usado como é na etapa seguinte.Etapa ii) Ácido 5-metóxi-4-oxo-pentanoico (Int 177)
[00363] Uma solução de éster de metila (500 mg, 3,1 mmol, 1 eq.) e NaOH (625 mg, 15 mmol, 5 eq.) em THF (6,6 mL), água (4,4 mL) e MeOH (11 mL) é agitada em temperatura ambiente por 2 h. Então o pH é ajustado para 3,3 com HCl conc. A mistura de reação é extraída com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas são secas em MgSO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer o produto esperado usado como é na etapa seguinte.2.28. ácido 5-(2-metoxietóxi)-2-metil-4-oxo-pentanoico (Int185)
Figure img0127
Etapa i) Etil éster do ácido 4-(2-metóxi-etóxi)-3-oxo-butírico
[00364] A uma solução de ácido monoetil malônico (5,9 mL, 50 mmol, 1,25 eq.) em THF seco (200 mL) é adicionado etóxido de magnésio (2,86 g, 25 mmol, 0,625 eq.). A mistura de reação é agitada por 1,5 h e concentrada a vácuo. Em um outro frasco, CDI (7,13 g, 44 mmol, 1,1 eq.) é adicionado a uma solução de ácido (2-metóxi-etóxi)- acético (4,6 mL, 40 mmol, 1 eq.) em THF (200 mL). Após 4 h em temperatura ambiente, esta mistura de reação é adicionada ao sal de magnésio preparado acima. Esta mistura nova é aquecida em refluxo por 4 h, agitada em temperatura ambiente por 2 dias e concentrada a vácuo. O resíduo é absorvido em água e EtOAc, uma solução de HCl 0,5N é adicionada, a camada orgânica é coletada, seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. Purificação através de croma- tografia rápida em sílica-gel (Heptano/EtOAc 100/0 a 50/50) forneceu o e-cetoéster esperado. LCMS: PM (calc): 204; m/z PM (obsd): 205 (M+H); 227 (M+Na).Etapa ii) 4-terc-Butil-ester 1-etil éster do ácido 2-[2-(2-metóxi-etóxi)- acetil]-3-metil-succínico
[00365] A uma solução do e-cetoéster (3 g, 14,7 mmol, 1 eq.) em MEK (60 mL) são adicionados K2CO3 (4,1 g, 29,5 mmol, 2 eq.), KI (0,32 g, 1,5 mmol, 0,1 eq.) e terc-butil éster do ácido 2-bromo- propiônico (2,4 mL, 14,7 mmol, 1 eq.). A mistura de reação é aquecida em refluxo de um dia para o outro e concentrada a vácuo. O resíduo é absorvido em água e EtOAc, extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secas em MgSO4 anidro, filtradas, concentradas a vácuo e purificadas através de cromatografia rápida em sílica-gel (Heptano/EtOAc 100/0 a 0/100) para fornecer o Y-cetoéster esperado. LCMS: PM (calc): 332; m/z PM (obsd): 333 (M+H), 355 (M+Na).Etapa iii)
[00366] A uma solução de Y-cetoéster (332 mg, 1 mmol, 1 eq.) em EtOH (1,5 mL) é adicionada uma solução de NaOH 2N (1,5 mL). A mistura de reação é aquecida em refluxo por 16 h, esfriada para temperatura ambiente, diluída com água (2 mL) e esfriada em um banho gelado. A isto são adicionados em gotas H3PO4 (85%, 16 μL) e HCl concentrado (180 μL), o banho gelado é removido e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 30 min. A mistura de reação é esfriada em um banho gelado, uma solução de NaOH 2N é adicionada para ajustar o pH para 8. A solução é combinada com DCM, a camada aquosa é coletada, esfriada em um banho gelado e o pH ajustado para pH = 2 com HCl conc. A solução é saturada com NaCl e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas são secas em MgSO4 anidro, filtradas, concentradas a vácuo para fornecer o produto esperado. LCMS: PM (calc): 248; m/z PM (obsd): 249 (M+H); 271 (M+Na).2.29. ácido 4-[4-(2-dimetilaminoetilóxi)fenil]-4-oxo-butanoico (Int 189)
Figure img0128
Etapa i)
[00367] A uma solução de ácido 4-(4-flúor-fenil)-4-oxo-butírico (1 g, 5,1 mmol, 1 eq.) em DMA (20 mL) são adicionados 2-dimetilamino- etanol (1,02 mL, 10,2 mmol, 2 eq.) e KOH (1,43 g, 25,5 mmol, 5 eq.). A mistura de reação é aquecida a 120°C por 1 h, 2-dimetilamino-etanol (1,02 mL, 2 eq.) é adicionado, aquecimento é prosseguido por 2 h, 2- dimetilamino-etanol (4,08 mL, 8 eq.) é adicionado, aquecimento é prosseguido por 3 h. Uma solução de HCl 2N é adicionada e a mistura de reação é extraída com EtOAc e n-BuOH. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo é absorvido em MeOH e o precipitado é filtrado. Análise da precipitação mostra uma mistura de ácido carboxílico esperado contaminada com éster de metila e éster de n-butila. A mistura é usada desta maneira na etapa seguinte. LCMS: PM (calc): 265 (R=H); 279 (R=Me); 321 (R=n-Bu); m/z PM(obsd): 266 (M+H), R=H), 280 (M+H, R=Me), 322 (M+H, R=n-Bu). Etapa ii)
[00368] A uma solução da mistura acima de ácido carboxílico, éster de metila e éster de n-butila em MeOH (100 mL) é adicionado HCl conc. (4 mL). A mistura de reação é aquecida a 70° C de um dia para o outro e concentrada a vácuo. O resíduo é absorvido com solução de NaHCO3 saturada, extraído com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo. Purificação através de cromatografia rápida em sílica-gel (DCM/MeOH 100/0 a 80/20) fornece o derivado de éster de metila esperado. LCMS: PM (calc): 279; m/z PM (obsd): 280 (M+H).Etapa iii)
[00369] A uma solução de éster de metila (535 mg, 1,92 mmol, 1 eq.) em MeOH (16 mL) é adicionada uma solução de NaOH 2N (1,15 mL, 2,3 mmol, 1,2 eq.). A mistura de reação é aquecida a 70° C por 2 h e concentrada a vácuo para fornecer o produto esperado usado como é na etapa seguinte. LCMS: PM (calc): 265/ m/z PM (obsd): 266 (M+H).2.30. Ácido 6-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metil-4-oxo-hexanoico (Int 191)
Figure img0129
Etapa i) Etil éster do ácido 5-terc-butoxicarbonilamina-3-oxo- pentanoico
[00370] A uma solução de ácido 3-terc-butoxicarbonilamina- propiônico (1 g, 5,29 mmol, 1 eq.) em DCM (30 mL) a 0°C sob atmosfera de N2 são adicionados em porções DMAP (969 mg, 7,93 mmol, 1,5 eq.) e 2,2-dimetil-[1,3]-dioxano-4,6-diona (838 mg, 5,81 mmol, 1,1 eq.) e finalmente EDC.HCl (1,22 g, 6,34 mmol, 1,2 eq.). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, diluída com DCM e lavada com uma solução de KHSO4 5%, salmoura, seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. Este resíduo é absorvido em etanol seco (20 mL) e a mistura de reação é agitada em refluxo de um dia para o outro, concentrada a vácuo e purificada através de cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com DCM/EtOAc 100/0 a 50/50) para fornecer o e-cetoéster. LCMS: PM (calc): 259; m/z PM (obsd): 282 (M+Na).Etapa ii) terc-Butil éster 1-etil éster do ácido 2-(3-terc-butoxicarbonilamina-propionil)-3-metil-succínico
[00371] A uma solução do e-cetoéster (919 mg, 3,54 mmol, 1 eq.) em MEK são adicionados K2CO3 (980 mg, 7,09 mmol, 2 eq.), NaI (53 mg, 0,35 mmol, 0,1 eq.) e terc-butil éster do ácido 2-bromo-propiônico (588 μL, 3,54 mmol, 1 eq.). A mistura de reação é agitada a 95°C por 1.1. h e esfriada para temperatura ambiente. Água é adicionada, a mistura de reação acidificada para pH 8 e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia rápida em sílica-gel (eluindo com hep- tano/EtOAc 100/0 a 80/20) para fornecer o Y-cetoéster esperado. LCMS: PM (calc): 387; m/z PM (obsd): 388 (M+H).Etapa iii) Ácido 6-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metil-4-oxo-hexanoico (Int 191)
[00372] A uma solução do Y-cetoéster (1,2 g, 3,1 mmol, 1 eq.) em EtOH (4,7 mL) é adicionada uma solução de NaOH 2N (4,65 mL, 9,29 mmol, 3 eq.). A mistura de reação é aquecida em refluxo por 16 h, esfriada para temperatura ambiente, diluída com água (500 mL) e esfriada em um banho gelado. A isto é adicionado em gotas H3PO4 (85%, 48 μL) e HCl conc. (3,4 mL), o banho gelado é removido e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente por 2 dias. A mistura de reação é esfriada em um banho gelado, uma solução de NaOH 2N é adicionada para ajustar o pH para 8. A solução é combinada com DCM, a camada aquosa é coletada, esfriada em um banho gelado e o pH ajustado para pH 3-4 com HCl 2N. A solução é extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas são secas em MgSO4 anidro, filtradas, concentradas a vácuo para fornecer o produto esperado. LCMS: MW (calc): 259; m/z PM (obsd): 260 (M+H).2.31. 3-metil-5-[(2S)-2-metilpiperazin-1-il]-1,2,4-oxadiazol (Int 238)
Figure img0130
Etapa i) terc-Butil éster do ácido (S)-4-ciano-3-metil-piperazina-1- carboxílico
[00373] Igual a 2.13, etapa i. Etapa ii) 3-Metil-5-[(2S)-2-metilpiperazin-1-il]-1,2,4-oxadiazol (Int 238)
[00374] A uma solução de terc-butil éster do ácido (S)-4-ciano-3- metil-piperazina-1-carboxílico (617 mg, 2,74 mmol, 1 eq.) e N-hidróxi- acetamida (304 mg, 4,11 mmol, 1,5 eq.) em THF (10 mL) e EtOAc (10 mL) sob argônio, é lentamente adicionado ZnCl2 (1M em Et2O, 6,85 mL, 6,85 mmol, 2,5 eq.) e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 3 h e concentrada a vácuo. O resíduo é dissolvido em etanol (20 mL) e HCl conc. é adicionado (2,5 mL). A solução resultante é agitada a 100°C por 4 h, esfriada e concentrada a vácuo. O resíduo é dissolvido em água e o pH ajustado para 12 com NaOH 2M. O precipitado branco é filtrado e o filtrado de água extraído com MeOH 10% em DCM. As camadas orgânicas combinadas são evaporadas a vácuo para fornecer o produto esperado. LCMS: PM (calc): 182; m/z PM (obsd): 183 (M+H).2.32. 5-bromo-2-cloro-N,N-dimetil-anilina (Int 285)
Figure img0131
[00375] 1-Bromo-4-cloro-3-flúor-benzeno (367 μL, 3,00 mmol, 1,0 eq.), cloridrato de dimetilamina (489 mg, 6,0 mmol, 2,0 eq.) e DIPEA (1,6 mL, 9,0 mmol, 3,0 eq.) são aquecidos em DMA (5 mL) em um frasco de micro-ondas vedado a 115°C por 18 h, então 125°C por 2 dias. Cloridrato de dimetilamina (400 mg, 4,9 mmol, 1,6 eq.) é adicionado à mistura de reação e o frasco é aquecido a 130°C por 2 dias. A mistura de reação é então despejada em água e salmoura. A camada aquosa é extraída 3 vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas sucessivamente com água e salmoura, secas em Na2SO4 anidro, filtradas, concentradas a vácuo e purificadas através de cromatografia rápida em sílica-gel para fornecer o produto espera-do. LCMS: PM (calc): 233; m/z PM (obsd): 234-236 (M+H).2.33. N-(5-bromo-2-cloro-fenil)-N-metil-acetamida (Int 286)
Figure img0132
Etapa i) N-(5-Bromo-2-cloro-fenil)-acetamida
[00376] A uma solução de 3-bromo-6-cloroanilina (2,0 g, 9,7 mmol, 1,0 eq.) em DCM (30 mL) é adicionado anidrido acético (1,1 mL, 11,6 mmol, 1,2 eq.). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 22 h. A mistura de reação é lavada sucessivamente com água e uma solução de NaHCO3 saturada. A camada orgânica é seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo bruto é agitado em DCM e Et2O é adicionado. A suspensão resultante é filtrada e o sólido é seco sob sucção para fornecer a acetamida esperada. PM (calc): 247; m/z PM (obsd): 248-250 (M+H).Etapa ii) N-(5-bromo-2-cloro-fenil)-N-metil-acetamida (Int 286)
[00377] A uma solução de 3-bromo-6-cloroacetanilida (1,53 g, 6,2 mmol, 1,0 eq.) em DM F(17 mL) é adicionado hidreto de sódio (322 mg, 8,1 mmol, 1,3 eq.) sob atmosfera de nitrogênio. Após 10 min agitando em temperatura ambiente, iodeto de metila (502 μL, 8,1 mmol, 1,3 eq.) é adicionado. A mistura de reação é deixada agitar em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio por 18 h. A mistura é despejada em água e salmoura e extraída 3 vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas sucessivamente com água e salmoura, secas em Na2SO4 anidro, filtradas, concentradas a vácuo e purificadas através de cromatografia rápida em sílica-gel para fornecer o produto esperado. LCMS: PM (calc): 261; m/z PM (obsd): 262-264 (M+H).2.34. 1-bromo-3-cloro-5-flúor-2-metil-benzeno (Int 287)
Figure img0133
[00378] Ácido sulfúrico (0,9 mL) e NBS (1,0 g, 6,0 mmol, 1,2 eq.) são adicionados a uma solução de 2-cloro-4-fluortolueno (604 μL, 5,0 mmol, 1,0 eq.) em TFA (3 mL). A mistura de reação é deixada agitar em temperatura ambiente por 18 h. A reação é extinta com salmoura a 0o C, então extraída duas vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro, filtradas, concentradas a vácuo e purificadas através de cromatografia rápida em sílica-gel para fornecer o produto esperado como uma mistura, que é usada da maneira que é na etapa seguinte.2.35. terc-butil éster do ácido 4-ciclopropil-4-oxo-butírico
Figure img0134
[00379] Uma solução de LDA (3,0 L, 5,98 mol, 1,17 eq.) em THF (2,5 L) é esfriada para -78°C. Uma solução de 1-ciclopropiletanona (460 g, 5,11 mol, 1 eq.) em THF (0,5 L) é adicionada em gotas, então aquecida para -20°C e agitada por 30 min. A mistura de reação é esfriada para -78°C e bromoacetato de terc-butila (997 g, 5,11 mol, 1 eq.) em THF (0,5 L) é adicionado lentamente. A reação é agitada a 0o C de um dia para o outro, extinta com NH4Cl aq. saturado (3,3 L), extraída com EtOAc (0,5 L x 3), lavada com salmoura (0,5 L x 2), NH4Cl aq. saturado (1L) e salmoura (1L), seca em Na2SO4 anidro. Purificação através de destilação sob pressão reduzida (5 mbar, 95°C) fornece o Y-cetoéster esperado.2.36. 5-Ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-meti-4-piridazin-3-il-piprazin-1- il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona (Cpd 302)
Figure img0135
[00380] A uma suspensão de Cpd 285 (72 mg, 0,177 mmol, 1,0 eq.) em EtOH (1,7 mL) e DMF (0,7 mL) é adicionado Et3N (0,2 mL, 1,44 mmol, 8 eq.). A mistura é aquecida a 40-50°C e Pd/C (14 mg) é adicionado. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 21 horas. A mistura é filtrada em diatonita e evaporada sob vácuo. O resíduo bruto é purificado através de cromatografia rápida em sílica-gel para fornecer o produto esperado.2.37. Int 317
Figure img0136
Etapa i)
[00381] Um frasco é carregado com 1,6-dioxaespiro[4.4]nonano- 2,7-diona (47,4 mg, 0,30 mmol, 1 eq.), Int 313 (79 mg, 0,29 mmol, 0,95 eq.), dioxana seca (2 mL) e trietil amina (0,2 mL, 1,4 mmol, 4,7 eq.). Após 16 h, a mistura é combinada com DCM (100 mL) e H3PO4/NaH2PO4 aquoso (1M, 100 mL) em um funil de separação. A fase orgânica é coletada, lavada com salmoura (100 mL) e seca em MgSO4. Após filtragem, os voláteis são removidos através de evaporação giratória para fornecer o produto esperado que é usado na etapa seguinte sem purificação adicional.Etapa ii)
[00382] Um recipiente de pressão é carregado com o ácido sintetizado na etapa i) (0,92 mol), DCM (10 mL) e esfriado em um banho de NaCl/gelado (-20°C). Isobuteno (3,06 g, 54,5 mmol, 59 eq.) é conden- sado na solução fria e H2SO4 concentrado (0,1 mL, 1,8 mmol, 2,0 eq.) é adicionado. O recipiente é hermeticamente vedado, e então o banho frio é removido. Após 16 h, o recipiente é esfriado em um banho de NaCl/frio (-20° C) e aberto. Et3N (1,0 mL, 7,2 mmol, 7,8 eq.) é adicionado e o banho frio é removido. Uma vez todos os voláteis tendo evaporado, a mistura é combinada com H2O (100 mL) e DCM (100 mL) em um funil de separação e agitada. A fase orgânica é coletada, lavada com salmoura (100 mL) e seca em MgSO4. Após filtragem, os voláteis são removidos do filtrado através de evaporação giratória. O resíduo é purificado através de cromatografia rápida em sílica-gel (EtO- Ac/DCM 1:4) para fornecer o composto esperado Int 317.2.38. Int 318
Figure img0137
Etapa i)
[00383] Tetraboroidreto de sódio (345 mg, 9,1 mmol, 2,0 eq.) é adicionado em porções a uma solução de 5-bromo-2-cloro-benzaldeído (1,0 g, 4,6 mmol, 1,0 eq.) em EtOH (12,5 mL). A mistura de reação é deixada agitar em temperatura ambiente por 40 min. Água e EtOAc são adicionados e a mistura de reação é extraída 3 vezes com EtOAc. As fases orgânicas são combinadas, secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer o intermediário esperado.Etapa ii)
[00384] Trifluoreto de dietilaminoenxofre (393 μL, 2,7 mmol, 2,0 eq.) é adicionado lentamente a uma solução de álcool de 5-bromo-2- clorobenzila (200 mg, 1,4 mmol, 1,0 eq.) em DCM (2 mL) a 0o C. A mistura de reação é deixada aquecer para a temperatura ambiente por 1h45. A mistura de reação é concentrada até secagem e absorvida em DCM. Uma solução de NaHCO3 saturada é cuidadosamente adiciona- da e as camadas são separadas. As camadas orgânicas combinadas são lavadas 3 vezes com água, secas em Na2SO4 anidro, filtradas, concentradas a vácuo para fornecer o produto esperado que é usado desta maneira na etapa seguinte.2.39. Cpd 471
Figure img0138
[00385] Um frasco é carregado com Int 315 (28 mg, 0,06 mmol, 1,0 eq.) e uma solução de HCl em dioxana (4N) (1 mL) é adicionada e agitação é mantida em temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação é diluída com água, uma solução de NaHCO3 é adicionada e extraída com DCM. As camadas orgânicas são combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para obter produto bruto que é purificado através de cromatografia rápida em sílica-gel (DCM/MeOH 100/0 a 92/8) para fornecer o ácido carboxílico esperado. LCMS: PM (calc): 450; m/z PM (obsd): 451-453 (M+H).2.40. Cpd 477
Figure img0139
[00386] Um frasco é carregado com Cpd 475 (68 mg, 0,013 mmol, 1,0 eq.) e uma solução de HCL em dioxana (4,0M, 10 mL, 40 mmol, 300 eq.). O frasco é tampado com um borbulhador de óleo e lentamente fluxado com uma corrente de N2. Após 64 h, os voláteis são removidos através de evaporação giratória e o resíduo é dissolvido em uma solução de HCl em dioxana (4,0M, 10 mL, 40 mmol, 300 eq.). A mistura de reação é deixada agitar em temperatura ambiente por 40 h. Os voláteis são removidos através de evaporação giratória. O resíduo é dissolvido em DMSO e purificado através de LC-MS preparativa para fornecer o produto esperado. LCMS: PM (calc): 464; m/z PM (obsd): 465 (M+H).2.41. (5S)-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-3-metil- piperazin-1-il]-2-metil-3-oxo-propil]-5-metoximetil-imidazolidina- 2,4-diona (Cpd 455): separação quiral através de SFC
[00387] O Cpd 432 é purificado através de SFC usando as condições que seguem: - Instrumento: Waters Thar SFC prep100 - Coluna: Chiralpak IA (20 x 250 mm), 5 uM - Fase móvel: Isocrática EtOH 35% e CO2 65% - Taxa de fluxo: 100 mL/min
[00388] Cpd 432 (1,372 g) é dissolvido em EtOH (70 mL) (aproxi-madamente 20 mg/mL), Volume de injeção 1500 μL que iguala a carga de 30 mg em coluna por injeção, número total de pilhas: 49. Esta purificação fornece o produto esperado Cpd 455 como um enantiômero único.Tabela II. Intermediário ilustrativo para a síntese de compostos ilustra-tivos da invenção trans:
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Tabela III. Ilustrativa dos compostos da invenção trans:
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Tabela IV. RMN de compostos ilustrativos da invenção
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EXEMPLOS BIOLÓGICOS Exemplo 3. Ensaios in vitro 3.1 hADAMTS-1
[00389] A base para o ensaio é a clivagem do substrato 5(6)- Fluoresceína-NH-AELQGRPISIAK-5(6)-TAMRA (SEQ ID NO. 1) por ADAMTS1 humano.
[00390] Para a dose resposta (10 pontos), 4 μL de uma série de diluição de composto 2 (concentração mais alta 2 mM, diluição 1/5 em DMSO diluída mais 1 em 10 em água correspondendo a uma concentração mais alta final e 20 μM) são transferidos para placa Fluotrac 200 de 348 cavidades (Greiner, No. cat. 781076) e incubados em temperatura ambiente por 30 min com 26 μL de solução tampão (MOPS 50 mM pH 7; NaCl 50 mM; CaCl2 5 mM; CHAPS 0,05%, ZnCl2 5 μM) contendo hADAMTS1 (0,38 ng/μL, R&D SYSTEMS INC., No. Cat. 2197-AD)) (será compreendido pelo versado na técnica que a leitura de potência é independente da concentração de enzima).
[00391] A reação é iniciada adicionando à placa de ensaio 5(6)- Fluoresceína-NH-AELQGRPISIAK-5(6)-TAMRA (SEQ ID NO. 1) (10 μl, 7 μm, Anaspec) no mesmo tampão.
[00392] Finalmente, a fluorescência é lida no Envision (Perkin Elmer) após uma incubação de 120 min a 37° C (Excitação 485 nm, Emissão 535).
3.2 . hADAMTS-4 3.2.1. Protocolo 1
[00393] A base para o ensaio é a clivagem do substrato TBIS-1 (5- FAM-TEGEARGSVILLK (5TAMRA)K-NH2) (SEQ ID NO. 2) por ADAMTS4 humano.
[00394] Para a dose resposta (10 pontos), 4 μL de uma série de diluição de composto 2 (concentração mais alta 2 mM, diluição 1/5 em DMSO diluída mais 1 em 10 em água correspondendo a uma concentração mais alta final e 20 μM) são transferidos para placa Fluotrac 200 de 348 cavidades (Greiner, No. cat. 781076) e incubados em temperatura ambiente por 30 min com 26 μL de solução tampão (Hepes 50 mM pH 7,5, NaCl 100 mM, CaCl2 5 mM; CHAPS 0,1%, glicerol 5%) contendo hADAMTS4 (0,325 ng/μL) (será compreendido pelo versado na técnica que a leitura de potência é independente da concentração de enzima).
[00395] A reação é iniciada adicionando à placa de ensaio TBIS-1 (10 μL, 4,5 μM, Anaspec) no mesmo tampão.
[00396] Finalmente, a fluorescência é lida no Envision (Perkin Elmer) após uma incubação de 60 min em temperatura ambiente (Excitação 485 nm, emissão 535).
3.2.2. Protocolo 2
[00397] A base para o ensaio é a clivagem do substrato TBIS-1 (5- FAM-TEGEARGSVILLK (5TAMRA)K-NH2) (SEQ ID NO. 2) por ADAMTS4 humano.
[00398] Para a dose resposta (10 pontos), 4 μL de uma série de diluição de composto 2 (concentração mais alta 2 mM, diluição 1/5 em DMSO diluída mais 1 em 10 em água correspondendo a uma concentração mais alta final e 20 μM) são transferidos para placa Fluotrac 200 de 348 cavidades (Greiner, No. cat. 781076) e incubados em temperatura ambiente por 30 min com 26 μL de solução tampão (Hepes 50 mM pH 7,5, NaCl 100 mM, CaCl2 5 mM; CHAPS 0,1%) contendo hA- DAMTS4 (0,38 ng/μL) (será compreendido pelo versado na técnica que a leitura de potência é independente da concentração de enzima).
[00399] A reação é iniciada adicionando à placa de ensaio TBIS-1 (10 μL, 4,5 μM, Anaspec) no mesmo tampão.
[00400] Finalmente, a fluorescência é lida no Envision (Perkin El mer) após uma incubação de 180 min em temperatura ambiente (Exci-tação 485 nm, emissão 535).
3.3 . ADAMTS-5 de rato
[00401] A base para o ensaio é a clivagem do substrato TBIS-1 (5- FAM-TEGEARGSVILLK (5TAMRA)K-NH2) (SEQ ID NO. 2) por rnA- DAMTS-5 (1-564-6H).
[00402] Para a dose resposta (10 pontos), 4 μL de uma série de diluição de composto 2 (concentração mais alta 2 mM, diluição 1/5 em DMSO diluída mais 1 em 10 em água correspondendo a uma concentração mais alta final e 20 μM) são transferidos para placa Fluotrac 200 de 348 cavidades (Greiner, No. cat. 781076) e incubados em temperatura ambiente por 30 min com 26 μL de solução tampão (Tris 50 mM pH 7,5, NaCl 100 mM, CaCl2 5 mM; CHAPS 0,1%) contendo rnA- DAMTS-5 (0,5 ng/μL) (será compreendido pelo versado na técnica que a leitura de potência é independente da concentração de enzima).
[00403] A reação é iniciada adicionando à placa de ensaio TBIS-1 (10 μL, 4,5 μM, Anaspec) no mesmo tampão.
[00404] Finalmente, a fluorescência é lida no Envision (Perkin Elmer) após uma incubação de 120 min a 37°C (Excitação 485 nm, emissão 535).
[00405] A IC50 medida para compostos ilustrativos da invenção é relatada na Tabela V abaixo.Tabela V. Potência de ADAMTS-5 de rato de compostos ilustrativos da invenção
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3.4 hADAMTS-5 3.4.1. Protocolo 1
[00406] A base para o ensaio é a clivagem do substrato TBIS-1 (5- FAM-TEGEARGSVILLK (5TAMRA)K-NH2) (SEQ ID NO. 2) por ADAMTS-5 humano.
[00407] Para a dose resposta (10 pontos), 4 μL de uma série de diluição de composto 2 (concentração mais alta 2 mM, diluição 1/5 em DMSO diluída mais 1 em 10 em água correspondendo a uma concentração mais alta final e 20 μM) são transferidos para placa Fluotrac 200 de 348 cavidades (Greiner, No. cat. 781076) e incubados em temperatura ambiente por 30 min com 26 μL de solução tampão (Hepes 50 mM pH 7,5, NaCl 100 mM, CaCl2 5 mM; CHAPS 0,1%, glicerol 5%) contendo hADAMTS-5 (0,5 ng/μL) (será compreendido pelo versado na técnica que a leitura de potência é independente da concentração de enzima).
[00408] A reação é iniciada adicionando à placa de ensaio TBIS-1 (10 μL, 4,5 μM, Anaspec) no mesmo tampão.
[00409] Finalmente, a fluorescência é lida no Envision (Perkin Elmer) após uma incubação de 60 min em temperatura ambiente (Excitação 485 nm, emissão 530).
3.4.2. Protocolo 2
[00410] A base para o ensaio é a clivagem do substrato TBIS-1 (5- FAM-TEGEARGSVILLK (5TAMRA)K-NH2) (SEQ ID NO. 2) por ADAMTS-5 humano.
[00411] Para a dose resposta (10 pontos), 4 μL de uma série de di- luição de composto 2 (concentração mais alta 2 mM, diluição 1/5 em DMSO diluída mais 1 em 10 em água correspondendo a uma concentração mais alta final e 20 μM) são transferidos para placa Fluotrac 200 de 348 cavidades (Greiner, No. cat. 781076) e incubados em temperatura ambiente por 30 min com 26 μL de solução tampão (Hepes 50 mM pH 7,5, NaCl 100 mM, CaCl2 5 mM; CHAPS 0,1%) contendo hA- DAMTS-5 (1 ng/μL, purificado por afinidade, seguido por digestão de um dia para o outro de marcador 6His através de trombina e diálise) (será compreendido pelo versado na técnica que a leitura de potência é independente da concentração de enzima).
[00412] A reação é iniciada adicionando à placa de ensaio TBIS-1 (10 μL, 4,5 μM, Anaspec) no mesmo tampão.
[00413] Finalmente, a fluorescência é lida no Envision (Perkin Elmer) após uma incubação de 45 min a 37° C (Excitação 485 nm, emissão 530).
[00414] A IC50 medida para compostos ilustrativos da invenção é relatada na Tabela VI abaixo. Tabela VI. Potência de hADAMTS-5 de compostos ilustrativos da invenção
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3.4.3. Protocolo 3
[00415] A base para o ensaio é a clivagem do substrato TBIS-1 (5- FAM-TEGEARGSVILLK (5TAMRA)K-NH2) (SEQ ID NO. 2) por ADAMTS-5 humano.
[00416] Para a dose resposta (10 pontos), 4 μL de uma série de diluição de composto 2 (concentração mais alta 2 mM, diluição 1/5 em DMSO diluída mais 1 em 10 em água correspondendo a uma concentração mais alta final e 20 μM) são transferidos para placa Fluotrac 200 de 348 cavidades (Greiner, No. cat. 781076) e incubados em temperatura ambiente por 30 min com 26 μL de solução tampão (Hepes 50 mM pH 7,5, NaCl 100 mM, CaCl2 5 mM; CHAPS 0,1%contendo hA- DAMTS-5 (0,63 ng/μL) (será compreendido pelo versado na técnica que a leitura de potência é independente da concentração de enzima).
[00417] A reação é iniciada adicionando à placa de ensaio TBIS-1 (10 μL, 4,5 μM, Anaspec) no mesmo tampão.
[00418] Finalmente, a fluorescência é lida no Envision (Perkin Elmer) após uma incubação de 90 min em temperatura ambiente (Excitação 485 nm, emissão 530).
[00419] A IC50 medida para compostos ilustrativos da invenção é relata-da na Tabela VII abaixo.Tabela VII. Potência de hADAMTS-5 de compostos ilustrativos da invenção
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3.5. hTACE
[00420] A base para o ensaio é a clivagem do substrato 5-FAM- LAQAVRSSSRK-5TAMRA (SEQ ID NO. 3) (Anaspec, custom 34891) por TACE humano (R&D SYSTEMS INC., No. Cat. 930-ADB).
[00421] Para a dose resposta (10 pontos), 4 μL de uma série de diluição de composto (concentração mais alta 2 mM, diluição 1/5 em DMSO diluída mais 1 em 10 em água correspondendo a uma concentração mais alta final e 20 μM) são transferidos para placa Fluotrac 200 de 348 cavidades (Greiner, No. cat. 781076) e incubados em temperatura ambiente por 30 min com 26 μL de solução tampão (Tris 25 mM pH 8,0, ZnCl2 2,5 μM; CHAPS 0,1%) contendo TACE (0,05 ng/μL) (será compreendido pelo versado na técnica que a leitura de potência é independente da concentração de enzima).
[00422] A reação é iniciada adicionando à placa de ensaio 5-FAM- LAQAVRSSSRK-5TAMRA (5 μL, 5 μM, Anaspec) no mesmo tampão.
[00423] Finalmente, a fluorescência é lida no Envision (Perkin Elmer) após uma incubação de 75 min em temperatura ambiente (Excitação 485 nm, emissão 530).
[00424] A IC50 medida para compostos ilustrativos da invenção é relatada na Tabela VII abaixo.Tabela VIII. Potência de TACE de compostos ilustrativos da invenção
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3.6 hMMP1
[00425] Inibição das proteases humanas MMP1 foi determinada na REACTION BIOLOGY (Reaction Biology Corp. 1 Great Valley Parkway, Suite 2 Malvern, PA 19355, USA) em ensaios bioquímicos baseados em fluorescência. As atividades de protease foram monitoradas como uma medição de curso de tempo do aumento em sinal de fluorescência a partir dos substratos de peptídeo fluorescentemente marcados, e porção linear inicial de inclinação (sinal/min) foi analisada.
[00426] Para determinar a IC50, um composto é testado partindo de 100 nM (diluição mais alta) com uma diluição 1/3.
[00427] A IC50 medida para compostos ilustrativos da invenção é relatada na Tabela IX abaixo.Tabela IX. Potência de hMMP-1 de compostos ilustrativos da invenção
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3.7. hMMP2 3.7.1. Protocolo 1
[00428] A base para o ensaio é a clivagem do substrato 520 MMP FRET Substrate XV (Anaspec, No. Catálogo: AS-60582-01) por MMP2 humana (R&D SYSTEMS INC. Systems Inc., No. cat. 902-MP).
[00429] Para a dose resposta (10 pontos), 4 μL de uma série de diluição de composto (concentração mais alta 2 mM, diluição 1/5 em DMSO diluída mais 1 em 10 em água, correspondendo a uma concentração final mais alta de 20 μM) são transferidos para placa Fluotrac 200 de 384 cavidades (Greiner, No. Cat. 781076) e incubados em temperatura ambiente por 30 min com uma solução tampão 26 μL (Tris 50 mM pH 7,5, CaCl2 10 mM, NaCl 150 mM, Brij35 0,05%) contendo MMP2 preativada (0,0125 ng/μL) (será compreendido pelo versado na técnica que a leitura de potência é independente da concentração de enzima). MMP2 humana é preativada através de incubação da enzima no mesmo tampão complementado com acetato p-aminofenilmercúrico recém-preparado recém-preparado 1 mM (AMPA) por 1 hora a 37°C.
[00430] A reação é iniciada adicionando à placa de ensaio 520 MMP FRET Substrate XV (10 μL, 4 μL, Anaspec) no mesmo tampão.
[00431] Finalmente, a fluorescência é lida no Envision (Perkin Elmer) após uma incubação de 30 min em temperatura ambiente (Excitação 485 nm, Emissão 530).
[00432] A IC50 medida para compostos ilustrativos da invenção é relatada na Tabela X abaixo.Tabela X. Potência de hMMP-2 de compostos ilustrativos da invenção
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1.1.2. Protocolo 2
[00433] A base para o ensaio é a clivagem do substrato 390 MMP FRET Substrate I (Anaspec, No. Catálogo: AS-27076) por MMP2 humana (R&D SYSTEMS INC. No. cat. 902-MP).
[00434] Para a dose resposta (10 pontos), 4 μL de uma série de diluição de composto (concentração mais alta 2 mM, diluição 1/5 em DMSO diluída mais 1 em 10 em água, correspondendo a uma concentração final mais alta de 20 μM) são transferidos para placa Fluotrac 200 de 384 cavidades (Greiner, No. Cat. 781076) e incubados em temperatura ambiente por 30 min com uma solução tampão 26 μL (Tris 45 mM pH 7,5, CaCl2 9 mM, NaCl 135 mM, Brij35 0,045%) contendo MMP2 preativada (0,03 ng/μL) (será compreendido pelo versado na técnica que a leitura de potência é independente da concentração de enzima).
[00435] A reação é iniciada adicionando à placa de ensaio 390 MMP FRET Substrate I (10 μL, 2,5 μL, Anaspec) no mesmo tampão.
[00436] Finalmente, a fluorescência é lida no Envision (Perkin Elmer) após uma incubação de 30 min em temperatura ambiente (Excitação 485 nm, Emissão 530).
[00437] A IC50 medida para compostos ilustrativos da invenção é relatada na Tabela XI abaixo.Tabela XI. Potência de hMMP-2 de compostos ilustrativos da invenção
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3.8. hMMP8
[00438] Inibição da protease humana MMP8 foi determinada na REACTION BIOLOGY (Reaction Biology Corp. 1 Great Valley Parkway, Suite 2 Malvern, PA 19355, USA, No. cat. MMP8) em ensaios bioquímicos baseados em fluorescência. A atividade de protease é monitorada como uma medição de curso de tempo do aumento em sinal de fluorescência a partir dos substratos de peptídeo fluorescentemente marcados, e a inclinação (sinal/min) foi da porção linear inicial é medida.
[00439] A base para o ensaio é a clivagem do substrato 520 MMP FRET Substrate XIV (Anaspec No. Cat. AS-60581) por MMP8 humana (Enzo®, No. Cat. SE-255) em uma solução tampão (HEPES 50 mM pH 7,5, CaCl2 10 mM, Brij-35 0,01%, BSA 0,1 mg/mL).
[00440] Uma série de diluição de DMSO 100% de composto de teste (10 concentrações finais partindo da concentração mais alta 30 μM, com diluições seriais 1/3) é adicionada à MMP8 em solução tampão e incubada em temperatura ambiente por 5-15 min (será compreendido pelo versado na técnica que a leitura de potência é independente da concentração de enzima). A reação é então iniciada pela adição de 520 MMP FRET Substrate XIV (concentração final 5 μM) no mesmo tampão.
[00441] A Fluorescência é lida em intervalos de 5 min por 2 h com um Envision (Perkin Elmer) em temperatura ambiente (Excitação 485 nm, Emissão 520 nM). A inclinação da porção linear da curva de sinal de fluorescência é então calculada usando Excel. A atividade de protease percentual é calculada com relação a um controle DMSO sem inibidor definido como atividade de 100%. Encaixes de curva de IC50 são realizados usando software Prism.
3.9. hMMP12
[00442] Inibição da proteínas MMP12 humana é determinada na REACTION BIOLOGY (Reaction Biology Corp. 1 Great Valley Parkway, Suite 2 Malvern, PA 19355, USA, No. cat. MMP12) em ensaios bioquímicos baseados em fluorescência. A atividade de protease é monitorada como uma medição de curso de tempo do aumento em sinal de fluorescência a partir dos substratos de peptídeo fluorescen- temente marcados, e a inclinação (sinal/min) foi da porção linear inicial é medida.
[00443] A base para o ensaio é a clivagem do substrato 520 MMP FRET Substrate XIV (Anaspec No. Cat. AS-60581) por MMP12 humana (Enzo®, No. Cat. SE-138) em uma solução tampão (HEPES 50 mM pH 7,5, CaCl2 10 mM, Brij-35 0,01%, BSA 0,1 mg/mL).
[00444] Uma série de diluição de DMSO 100% de composto de teste (10 concentrações finais partindo da concentração mais alta 30 μM, com diluições seriais 1/3) é adicionada a MMP12 em solução tampão e incubada em temperatura ambiente por 5-15 min (será compreendido pelo versado na técnica que a leitura de potência é independente da concentração de enzima). A reação é então iniciada pela adição de 520 MMP FRET Substrate XIV (concentração final 5 μM) no mesmo tampão.
[00445] A Fluorescência é lida em intervalos de 5 min por 2 h com um Envision (Perkin Elmer) em temperatura ambiente (Excitação 485 nm, Emissão 520 nM). A inclinação da porção linear da curva de sinal de fluorescência é então calculada usando Excel. A atividade de protease percentual é calculada com relação a um controle DMSO sem inibidor definido como atividade de 100%. Encaixes de curva de IC50 são realizados usando software Prism.
3.10. hMMP13 3.10.1. Protocolo 1
[00446] A base para o ensaio é a clivagem do substrato 390 MMP FRET Substrate I (No. Cat Anaspec AS-27076) por MMP13 humana (Chemicon, No. Cat. CC068).
[00447] Para a dose resposta (10 pontos), 4 μL de uma série de diluição de composto (concentração mais alta 20 μM, diluição 1/5 em água) são transferidos para placa Fluotrac 200 384 cavidades (Greiner, No. Cat. 781076) e incubados em temperatura ambiente por 30 min com uma solução tampão 26 μL (Tris 50 mM pH 7,5, NaCl 150 mM, CaCl2 10 mM, CHAPS 0,05%, ZnCl2 5 μM) contendo MMP13 (0,01 ng/μL) (será compreendido pelo versado na técnica que a leitura de potência é independente da concentração de enzima). MMP13 humana é preativada através de incubação da enzima no mesmo tampão complementado com acetato de p-aminofenilmercúrico recém- preparado (AMPA) por 1 hora a 37°C.
[00448] A reação é iniciada adicionando à placa de ensaio 390 MMP FRET Substrate I (10 μL, 2,5 μL, Anaspec) no mesmo tampão.
[00449] Finalmente, a fluorescência é lida no Envision (Perkin Elmer) após uma incubação de 45 min em temperatura ambiente (Excitação 485 nm, Emissão 530).
[00450] A IC50 medida para compostos ilustrativos da invenção é relatada na Tabela XII abaixo.Tabela XII. Potência de hMMP-13 de compostos ilustrativos da invenção
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3.10.2. Protocolo 2
[00451] A base para o ensaio é a clivagem do substrato 520 MMP FRET Substrate VI (Anaspec No. Cat AS-60582-01) por MMP13 humana (Chemicon, No. Cat. CC068).
[00452] Para a dose resposta (10 pontos), 4 μL de uma série de diluição de composto (concentração mais alta 2 mM, diluição 1/5 em DMSO diluída mais 1 em 10 em água, correspondendo a uma concentração mais alta final de 20 μM) são transferidos para placa Fluotrac 200 384 cavidades (Greiner, No. Cat. 781076) e incubados em tempe- ratura ambiente por 30 min com uma solução tampão 26 μL (Tris 50 mM pH 7,5, NaCI 150 mM, CaCh 10 mM, CHAPS 0,05%, ZnCl2 5 μM) contendo MMP13 (6,25 10-6 μg/μL) (será compreendido pelo versado na técnica que a leitura de potência é independente da concentração de enzima).
[00453] A reação é iniciada adicionando à placa de ensaio 520 MMP FRET Substrate I (10 μL, 4 μM) no mesmo tampão.
[00454] Finalmente, a fluorescência é lida no Envision (Perkin Elmer) após uma incubação de 60 min em temperatura ambiente (Excitação 485 nm, Emissão 530).
[00455] A IC50 medida para compostos ilustrativos da invenção é relatada na Tabela XIII abaixo.Tabela XIII. Potência de hMMP-13 de compostos ilustrativos da invenção
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3.11. hMMP14
[00456] A base para o ensaio é a clivagem do substrato 390 MMP FRET Substrate I (Anaspec No. Cat. AS-27076) por MMP14 humana (Biomol, No. Cat. SE-259).
[00457] Para a dose resposta (10 pontos), 4 μL de uma série de diluição de composto (concentração mais alta 2 mM, diluição 1/5 em DMSO diluída mais 1 em 10 em água, correspondendo a uma concentração mais alta final de 20 μM) são transferidos para placa Fluotrac 200 384 cavidades (Greiner, No. Cat. 781076) e incubados em temperatura ambiente por 30 min com uma solução tampão 26 μL (MOPS 50 mM pH 7,5, CaCl2 5 mM, ZnCl2 1 μM, Brij35 0,1%) contendo MMP14 (0,05 ng/μL) (será compreendido pelo versado na técnica que a leitura de potência é independente da concentração de enzima).
[00458] Finalmente, a fluorescência é lida no Envision (Perkin Elmer) após uma incubação de 60 min em temperatura ambiente (Excitação 485 nm, Emissão 530).
[00459] A IC50 medida para compostos ilustrativos da invenção é relata-da na Tabela XIV abaixo.Tabela XIV. Potência de hMMP-14 de compostos ilustrativos da invenção
Figure img0337
Figure img0338
Figure img0339
Figure img0340
Figure img0341
Exemplo 4. Ensaios celulares 4.1.1. Ensaio de explante de camundongo
[00460] Neste ensaio, quantificação de glicosaminoglicanos (GAGs) na forma de fragmentos de agrecano liberados da cartilagem em cultura é usada para determinar a eficácia de um composto de teste na prevenção de catabolismo de cartilagem.
[00461] O protocolo de explantes de cartilagem de camundongo é descrito por Stanton (Stanton e outros, 2011). Após eutanásia, a cartilagem da cabeça do fêmur das pernas direita e esquerda de um camundongo macho C57Bl6 de 3 dias de vida (Janvier, 7-10 g) foi posta em uma placa de cultura de 48 cavidades. O meio de cultura celular (400 μL) contendo IL1α humana (1 ng/mL) e composto de teste (3 μM) foram adicionados à cartilagem da cabeça do fêmur.
[00462] Após 3 dias de incubação, o sobrenadante é coletado e armazenado a -20° C até análise e as cartilagens são digeridas com uma solução de papaína a 60° C por 24 h. Usando a curva padrão realizada com uma faixa de dose de sulfato de condroitina, a concentração de GAG é determinada no sobrenadante e no lisato usando solução de azul de dimetileno (leitura em um comprimento de onda de 590 nm).
[00463] A porcentagem de liberação de GAG é calculada como segue:
Figure img0342
[00464] O efeito do composto de teste é expresso como porcenta- gem de inibição (PIN) usando a fórmula que segue:
Figure img0343
4.2. Ensaio de explante humano
[00465] Neste ensaio, os compostos são testados em explantes de cartilagem articular humana a fim de avaliar sua atividade sobre degradação de agrecano induzida por IL1β. AGNx1 é o epítopo para degradação de agrecano mediada por agrecanases; por outro lado, AGNx2 é o epítopo para degradação de agrecano mediada por MMP. Desta maneira, quantificação de AGNx1 e AGNx2 pode ser usada para avaliar a atividade de um composto de teste.
[00466] Esses estudos foram conduzidos em Nordic Bioscience (Herlev Hovedgade 207, DK-2730 Herlev, Dinamarca).
[00467] Explantes de cartilagem articular humana são coletados de 3 hospitais da redondeza sob uma aplicação de comitê ético existente.
[00468] Explantes de cartilagem de profundidade grande de cartilagem OA de pacientes diferentes são culturados por 21 dias em meio de cultura (DMEM/F12 com FCS 0,5%, PS 1%) contendo vários (controle positivo, não tratado e composto de teste a 0,1, 1 e 10 μM).
[00469] Os explantes de cada paciente são culturados em uma placa de cultura de 96 cavidades separada com 200 μL/cavidade de PBS e as 6 réplicas de cada tratamento são distribuídas em um padrão diagonal na placa. Em cada ponto de tempo experimental (5, 12 e 19 dias), sobrenadantes são coletados das culturas de explante e novos meios de tratamento são adicionados. Os sobrenadantes são armaze-nados a -20° C para análise de biomarcador posterior. A IL1β humana (Sigma-Aldrich SRP3083) é usada em uma concentração de 10 ng/mL. 4.3. Resultados
[00470] As concentrações de AGNx1 e AGNx2 foram determinadas contra uma curva-padrão. Média e SEM foram representadas em gráfico usando o software Excel. ANOVA de uma via mais teste post-hoc de comparações múltiplas de Dunnet são usados para a análise estatística (software Prism 3.03).
Exemplo 5. Ensaios in vivo 5.1. Modelo de rato menisectomizado (MNZ) in vivo 5.1.1. Eficácia in vivo no modelo MNX
[00471] A eficácia in vivo foi estudada em um modelo de rato meni- sectomizado Lewis fêmea (MNX). O modelo de rato MNX é um modelo de doença bem validado de osteoartrite (Bendele, 2001; Janusz e outros, 2002; Pritzker e outros, 2006).
5.1.2. Procedimentos experimentais 5.1.2.1. Cirurgia e dosagem
[00472] Osteoartrite é induzida por menisectomia no dia 0 (D0) na perna direita de cada rato através de uma transecção do ligamento colateral mediano e 4 mm de ligamento são removidos. A parte interna do menisco é transectada verticalmente em duas abas que são empurradas para a frente e para trás da cavidade sinovial. Animais simulados sofrem apenas anestesia, incisão da pele e músculo e então sutura. No dia 1, os ratos são aleatoriamente designados para um grupo de tratamento (n=20 por grupo) de acordo com seu peso corporal, a fim de terem uma distribuição homogênea. De D2 a D21, os ratos são dosados per os (po) uma vez por dia (qd) ou duas vezes por dia (bid) com compostos formulados em metilcelulose (MC) 0,5% ou em HPβCD 10% pH 3,0.
5.1.2.2. Determinação de PK de estado uniforme (ssPK)
[00473] Após pelo menos 7 dias de tratamento, sangue é amostrado em 4 pontos de tempo após administração: 0, 1, 3 e 6 h (supondo que 24 h seja igual à amostra de pré-dose), a fim de determinar a exposição no plasma em estado uniforme.
5.1.2.3. Histologia
[00474] No sacrifício, a tíbia direita de cada rato é coletada e processada para análise histológica. Após 48 h de fixação em formaldeído 4%, as tíbias são descalcificadas em Osteosoft por 7 dias e cortadas em 2 metades antes de incrustar face a face em parafina. Cinco séries de ligação são cortadas em intervalos de 200 μm, cobrindo cerca de 1,5 mm da parte média do osso. Uma série de lâminas é tingida com Safranin O e verde claro para avaliação morfológica e classificação OARSI. As outras séries de ligação são montadas com DAPI para medição de densidade de condrócito.
[00475] O grau de lesão de cartilagem refletindo osteoartrite no pla- tô da tíbia é avaliado e classificado usando o método OARSI com base na classificação e no estágio de lesão de cartilagem (Pritzker e outros, 2006). A classificação de OARSI é avaliada de uma maneira cega por dois leitores diferentes. Para cada tíbia, uma classificação é atribuída como a média da classificação OARSI das 5 seções.
[00476] Para análise estatística, as médias de grupos são comparadas com um teste Kruskal-Wallis estratificado seguido por teste post hoc de comparação múltipla Dunnett.
[00477] Níveis de significância: ns: não estatisticamente significan- te; *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 versus veículo MNX. Análises estatísticas são feitas em todos os grupos de estudo.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
[00478] Será compreendido por aqueles versados na técnica que as descrições que seguem são de natureza exemplar e explicativa e pretendem ilustrar a invenção e suas modalidades preferidas. Através de experimentação de rotina, um versado na técnica reconhecerá modificações e variações aparentes que podem ser feitas sem se afastar do espírito e escopo. Todas tais modificações dentro do escopo da presente invenção pretendem ser incluídas aqui. Desta maneira, a invenção pretende ser definida não pela descrição acima, mas pelas reivindicações que seguem e seus equivalentes.
[00479] Todas as publicações, incluindo, mas não limitado a, patentes e pedidos de patente, mencionadas no presente pedido são aqui incorporadas a título de referência como se cada publicação individual fosse especificamente e individualmente indicada estar incorporada aqui a título de referência como integralmente mostrada.
[00480] Deve ser compreendido que fatores tal como a capacidade de penetração celular diferencial dos vários compostos podem contribuir para as discrepâncias entre a atividade dos compostos nos ensaios bioquímicos e celulares in vitro.
[00481] Pelo menos alguns dos nomes químicos do composto da invenção como dados e mostrado no presente pedido podem ter sido gerados em uma base automática através do uso de um programa de software de nome químico comercialmente disponível e não foram independentemente verificados. Programas representativos realizando tal função incluem a ferramenta de nomeação Lexichem vendida pela Open Eye Software, Inc. e a ferramenta Autonom Software vendida pela MDL, Inc. No caso onde o nome químico indicado e a estrutura mostrada diferem, a estrutura mostrada vai prevalecer. REFERÊNCIAS Ref 1): Abbaszade, I., Liu, R-Q., Yang, F., Rosenfeld, S.A., Ross, O.H., Link, J.R., Ellis, D.M., Tortorella, M.D., Pratta, M.A., Hollis, J.M., Wynn, R., Duke, J.L., George, H.J., Hillman, M.C., Murphy, K., Wiswall, B.H., Copeland, R.A., Decicco, CP., Bruckner, R., Nagase, H., Itoh, Y., Newton, R.C., Magolda, R.L., Trzaskos, J.M., Hollis, G.F., Arner, E.C., Burn, T.C., 1999. Cloning and Characterization of ADAMTSl l, an Ag- grecanase from the ADAMTS Family. J. Biol. Chem. 274, 2344323450. Ref 2): Bendele, A., 2001. Animal models of rheumatoid arthritis. J. Musculoskelet. Neuronal Interact. 1, 377-385. Ref 3): Botter, S.M., Glasson, S.S., Hopkins, B., Clockaerts, S., Weinans, H., van Leeuwen, J.P.T.M., van Osch, G.J.V.M., 2009. ADAMTS5-/- mice have less subchondral bone changes after induction of osteoarthritis through surgical instability: implications for a link between cartilage and subchondral bone changes. Osteoarthritis Cartilage 17, 636-645. doi:10.1016/j.joca.2008.09.018 Ref 4): Bundgaard, H., 1985. Design of prodrugs. Elsevier. Ref 5): Chiusaroli, R., Visintin, M., Caselli, G., Rovati, L.C., 2013. Anti- Adamts-5 Antibody, Derivatives and Uses Thereof. WO2013153189 (Al). Ref 6): Chockalingam, P.S., Sun, W., Rivera-Bermudez, M.A., Zeng, W., Dufield, D.R., Larsson, S., Lohmander, L.S., Flannery, C.R., Glasson, S.S., Georgiadis, K.E., Morris, E.A., 2011. Elevated aggre- canase activity in a rat model of joint injury is attenuated by an aggre- canase specific inhibitor. Osteoarthritis Cartilage 19, 315-323. doi:10.1016/j.joca.2010.12.004 Ref 7): Clegg, D.O., Reda, D.J., Harris, C.L., Klein, M.A., O'Dell, J.R., Hooper, M.M., Bradley, J.D., Bingham, CO., Weisman, M.H., Jackson, C.G., Lane, N.E., Cush, J.J., Moreland, L.W., Schumacher, H.R., Oddis, C.V., Wolfe, F., Molitor, J.A., Yocum, D.E., Schnitzer, T.J., Furst, D.E., Sawitzke, A.D., Shi, H., Brandt, K.D., Moskowitz, R.W., Williams, H.J., 2006. Glucosamine, Chondroitin Sulfate, and the Two in Combination for Painful Knee Osteoarthritis. N. Engl. J. Med. 354, 795808. doi:10.1056/NEJMoa052771 Ref 8): Dufour, A., Overall, CM., 2013. Missing the target: matrix metal loproteinase antitargets in inflammation and cancer. Trends Pharmacol. Sci. 34, 233-242. doi:10.1016/j.tips.2013.02.004 Ref 9): Georgiadis, D., Yiotakis, A., 2008. Specific targeting of metzinc- in family members with small- molecule inhibitors: Progress toward a multifarious challenge. Bioorg. Med. Chem. 16, 8781- 8794. doi:10.1016/j.bmc.2008.08.058 Ref 10): Glasson, S.S., Askew, R., Sheppard, B., Carito, B., Blanchet, T., Ma, H.-L., Flannery, C.R., Peluso, D., Kanki, K., Yang, Z., Majum- dar, M.K., Morris, E.A., 2005. Deletion of active ADAMTS5 prevents cartilage degradation in a murine model of osteoarthritis. Nature 434, 644- 648. doi:10.1038/nature03369 Ref 11): Janusz, M.J., Bendele, A.M., Brown, K.K., Taiwo, Y.O., Hsieh, L., Heitmeyer, S.A., 2002. Induction of osteoarthritis in the rat by surgical tear of the meniscus: Inhibition of joint damage by a matrix metalloproteinase inhibitor. Osteoarthritis Cartilage 10, 785-791. doi:10.1053/joca.2002.0823 Ref 12): Kato, I., Higashimoto, M., Tamura, O., Ishibashi, H., 2003. Total Synthesis of Mappicine Ketone (Nothapodytine B) by Means of Sul- fur-Directed 5-exo-Selective Aryl Radical Cyclization onto Enamides. J. Org. Chem. 68, 7983-7989. doi:10.1021/jo030177m Ref 13): Larsson, S., Lohmander, L.S., Struglics, A., 2014. An ARGS- aggrecan assay for analysis in blood and synovial fluid. Osteoarthritis Cartilage 22, 242-249. doi:10.1016/j.joca.2013.12.010 Ref 14): Little, C.B., Meeker, C.T., Golub, S.B., Lawlor, K.E., Farmer, P.J., Smith, S.M., Fosang, A.J., 2007. Blocking aggrecanase cleavage in the aggrecan interglobular domain abrogates cartilage erosion and promotes cartilage repair. J. Clin. Invest. 117, 1627-1636. doi:10.1172/JCI30765 Ref 15): Malfait, A.M., Ritchie, J., Gil, A.S., Austin, J.-S., Hartke, J., Qin, W., Tortorella, M.D., Mogil, J.S., 2010. ADAMTS-5 deficient mice do not develop mechanical allodynia associated with osteoarthritis following medial meniscal destabilization. Osteoarthritis Cartilage 18, 572-580. doi:10.1016/j.joca.2009.11.013 Ref 16): Mobasheri, A., 2013. The Future of Osteoarthritis Therapeutics: Targeted Pharmacological Therapy. Curr. Rheumatol. Rep. 15. doi:10.1007/sl 1926-013-0364-9 Ref 17): Pond, M.J., Nuki, G., 1973. Experimentally-induced osteoarthritis in the dog. Ann. Rheum. Dis. 32, 387-388. Ref 18): Pritzker, K.P.H., Gay, S., Jimenez, S.A., Ostergaard, K., Pelletier, J. -P., Revell, P.A., Salter, D., van den Berg, W.B., 2006. Osteoarthritis cartilage histopathology: grading and staging. Osteoarthritis Cartilage 14, 13-29. doi:10.1016/j.joca.2005.07.014 Ref 19): Shiomi, T., Lemaitre, V., D'Armiento, J., Okada, Y., 2010. Matrix metalloproteinases, a disintegrin and metalloproteinases, and a dis- integrin and metalloproteinases with thrombospondin motifs in nonneoplastic diseases. Pathol. Int. 60, 477-496. doi:10.1111/j.l440- 1827.2010.02547.x Ref 20): Stanton, H., Golub, S.B., Rogerson, F.M., Last, K., Little, C.B., Fosang, A. J., 2011. Investigating ADAMTS-mediated aggrecanolysis in mouse cartilage. Nat. Protoc. 6, 388-404. doi:10.1038/nprot.2010.179 Ref 21): Stanton, H., Rogerson, F.M., East, C.J., Golub, S.B., Lawlor, K.E., Meeker, C.T., Little, C.B., Last, K., Farmer, P.J., Campbell, I.K., Fourie, A.M., Fosang, A.J., 2005. ADAMTS5 is the major aggrecanase in mouse cartilage in vivo and in vitro. Nature 434, 648-652. doi:10.1038/nature03417 Ref 22): Tortorella, M.D., Malfait, A.M., 2008. Will the real aggre- canase(s) step up: evaluating the criteria that define aggrecanase activity in osteoarthritis. Curr. Pharm. Biotechnol. 9, 16-23. Ref 23): Wieland, H.A., Michaelis, M., Kirschbaum, B.J., Rudolphi, K.A., 2005. Osteoarthritis - an unbeatable disease? Nat. Rev. Drug Discov. 4, 331-344. doi:10.1038/nrdl693 Ref 24): Wuts, P.G.M., Greene, T.W., 2012. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4 edição, ed. Wiley-Interscience.

Claims (16)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é de acordo com a Fórmula I:
Figure img0344
em que R1 é: — H, — C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais grupos R4 independentemente selecionados, — C3-7 cicloalquila monocíclica opcionalmente substituída com um ou mais grupos R4 independentemente selecionados, — hetero-cicloalquila monocíclica de 4-7 membros compreendendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituída com uma ou mais C1-4 alquila, - C(=O)Ci-4alquila ou -C(=O)OCi-4alquila independentemente selecionada, — fenila opcionalmente substituída com um ou mais grupos R5 independentemente selecionados, — fenila fundida a uma hetero-cicloalquila monocíclica de 5 -6 membros compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, cuja hetero-cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais =O, ou — heteroarila monocíclica de 5-6 membros compreendendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituída com um ou mais grupos R5 independentemente selecionados; R2 é independentemente selecionado de: - H, - OH, - C1-4 alcóxi, e - C1-4 alquila opcionalmente substituída com um o OH, o CN, o C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com uma fenila, e o heteroarila monocíclica de 5-6 membros compreendendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituída com uma ou mais C1-4 alquila independentemente selecionada; cada R3a e R3b é independentemente selecionado de: - H e - C1-4 alquila; Cy é - arila monocíclica ou bicíclica fundida de 6-10 membros opcionalmente substituída com um ou mais grupos R6 independentemente selecionados, - heteroarila monocíclica ou bicíclica fundida de 5-10 membros compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituída com um ou mais grupos R6 independentemente selecionados; R4 é - halo, - OH, - CN, - C1-4 alquila, - C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com um C1-4 alcóxi ou fenila, - Ci-4 tioalcóxi, - hetero-cicloalquila monocíclica de 4-7 membros compreendendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O, opcionalmente substituída com um ou mais halo ou -C(=O)OCi-4 alquila, — fenila, — S(=O)2Ci-4alquila, — C(=O)OR7a, — C(=O)NR7bR7c, — NHC(=O)OR7d, — NHC(=O)R7e ou — NR8aR8b; cada R5 é — halo, — OH, — CN, — Ci-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais halo, -NR9aR9b ou -C(=O)NR9cR9d independentemente selecionado, — Ci-4 alcóxi opcionalmente substituído com um -NR9eR9f ou — S(=O)2Ci-4alquila; cada R6 é — halo, — CN, — NO2, — CH3, - heteroarila monocíclica ou bicíclica fundida de 5-i0 membros compreendendo i, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, opcionalmente substituída com um ou mais halo, Ci-4 alquila ou Ci-4 alcóxi independentemente selecionado ou - NR9gR9h; cada R7a, R7b, R7c, R7d ou R7e é - H ou - C1-4 alquila opcionalmente substituída com um OH, C1-4 alcóxi; cada R8a ou R8b é independentemente selecionado de - H e - C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais OH, C1-4 alcóxi ou fenila independentemente selecionado; cada R9a, R9b, R9c, R9d, R9e, R9f, R9g e R9h é independentemente selecionado de H e C1-4 alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável de um solvato do mesmo; desde que: - R1 e R2 não sejam simultaneamente H e - quando R1 for Me, e R2 for H, então Cy não seja
Figure img0345
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato, ou o sal do solvato do mesmo.
2. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a Fórmula II:
Figure img0346
em que R1, R2, R3a, R3b e Cy são como acima definido.
3. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1 é H.
4. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1 é C1-4 alquila.
5. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1 é C3-7 cicloalquila monocíclica.
6. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a Fórmula IIIa ou IIIb:
Figure img0347
em que R2, R3a, R3b e Cy são como descrito na reivindicação 1.
7. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R2 é C1-4 alquila.
8. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a Fórmula IVa ou IVb:
Figure img0348
em que R3a, R3b e Cy são como descrito na reivindicação 1.
9. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que cada R3a e R3b é independentemente selecionado de H e CH3.
10. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que Cy é arila de 6-10 membros, substituída com um ou mais grupos R6 independentemente selecionados.
11. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que Cy é fenila substituída com um ou mais grupos R6 independentemente selecionados.
12. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que cada R6 é F, Cl, CN, -CH3 ou NO2.
13. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado de 5-[3-[(3S)-4-(3-cloro-4-flúor-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2- metil-3-oxo-propil]-5-ciclopropil-imidazolidina-2,4-diona, 5-[3-[(3S)-4-(3-cloro-5-flúor-fenil)-3-metil-piperazin-l-il]-2- metil-3-oxo-propil]-5-ciclopropil-imidazolidina-2,4-diona, (5S)-5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(3,4-diclorofenil)-3-metil- piperazin-1-il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, (5S)-5-ciclopropil-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3,4-difluorfenil)-3-metil- piperazin-l-il]-2-metil-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, 5-[3-[(3S)-4-(4-clorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3- oxo-propil]-5-ciclopropil-imidazolidina-2,4-diona, 5-[3-[4-(3,4-difluorfenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxo-propil]-5- (metoximetil)imidazolidina-2,4-diona, 5-[2-[4-(3,5-diclorofenil)piperazina-1-carbonil]butil]-5-metil- imidazolidina-2,4-diona, (S)-5-((S)-3-((S)-4-(3-cloro-4-fluorfenil)-3-metilpiperazin-1- il)-2-metliil-3-oxopropil)-5-(metoximetil)imidazolidina-2,4-diona, 5-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxo-propil]-5- ciclopropil-imidazolidina-2,4-diona, 5-[3-[4-(3-cloro-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxo- propil]-5-ciclopropil-imidazolidina-2,4-diona, N-[2-[4-[3-[4-(3,4-difluorfenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxo- propil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il]etil]carbamato de terc-butila, (5S)-5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(3,5-diclorofenil)-3-metil- piperazin-1-il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, 5-[3-[(3S)-4-(3-cloro-4-flúor-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2- metil-3-oxo-propil]-5-(2-piridil)imidazolidina-2,4-diona, 5-ciclopropil-5-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3- oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, (5R)-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3-cloro-4-flúor-fenil)-3-metil- piperazin-1-il]-2-metil-3-oxo-propil]-5-metil-imidazolidina-2,4-diona, 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-[3-flúor-5-(1H-pirazol-4-il)fenil]-3- metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(3,4-difluorfenil)-3-metil-piperazin- 1-il]-2-metil-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, 5-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-(hidroximetil)-3-oxo- propil]-5-metil-imidazolidina-2,4-diona, 5-[3-[(3S)-4-(3,4-difluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3- oxo-propil]-5-(2-piridil)imidazolidina-2,4-diona, 5-[3-[(3S)-4-(3-clorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3- oxo-propil]-5-(2-piridil)imidazolidina-2,4-diona, 5-[3-[(3S)-4-(4-cloro-3,5-diflúor-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]- 2-metil-3-oxo-propil]-5-metil-imidazolidina-2,4-diona, 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(3,4-diclorofenil)-3-metil-piperazin- 1-il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, 5-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxo-propil]- 5-(2-metilsulfoniletil)imidazolidina-2,4-diona, 5-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxo-propil]- 5-(2-piridil)imidazolidina-2,4-diona, (5S)-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorfenil)-3-metil- piperazin-1-il]-3-oxo-propil]imidazolidina-2,4-diona, 5-[3-[(3S)-4-(3-fluorfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3- oxo-propil]-5-(2-piridil)imidazolidina-2,4-diona, 5-[3-[4-(4-cloro-3,5-diflúor-fenil)piperazin-1-il]-2-metliil-3- oxo-propil]-5-(metoximetil)imidazolidina-2,4-diona, 5-ciclopropil-5-[3-[4-(5-flúor-2-metil-fenil)piperazin-1-il]-2- metil-3-oxo-propil] imidazolidina-2,4-diona, 5-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxo-propil]- 5-(metoximetil)imidazolidina-2,4-diona, e 5-[3-[(3S)-4-(3,4-diclorofenil)-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo- propil]-5-(2-piridil)imidazolidina-2,4-diona.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que compreende um agente terapêutico adicional.
16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o agente terapêutico adicional é um agente para a profilaxia e/ou tratamento de condições inflamatórias e/ou doenças envolvendo degradação de cartilagem e/ou rompimento de homeostase de cartilagem.
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3501B1 (ar) 2014-12-22 2020-07-05 Servier Lab مشتقات 5-{(بيبرازين - 1-يل)-3-أوكسو - بروبيل}- إيميدازوليدين-2، 4 - دايون كمثبطات ل adamts لمعالجة هشاشة العظام)
GB201610055D0 (en) 2016-06-09 2016-07-27 Galapagos Nv And Laboratoires Servier Les Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders and osteoarthritis
GB201610056D0 (en) 2016-06-09 2016-07-27 Galapagos Nv And Laboratoires Servier Les Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders and osteoarthritis
CN107652277A (zh) * 2017-08-09 2018-02-02 江苏工程职业技术学院 一种依帕列净的制备方法
CN107540648A (zh) * 2017-08-09 2018-01-05 江苏工程职业技术学院 一种达格列净的制备方法
WO2021011723A1 (en) * 2019-07-18 2021-01-21 Avidence Therapeutics, Inc. Anti-osteoarthritis hydantoin compounds and related compositions and methods
EP4100005A4 (en) * 2020-02-04 2023-07-26 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. ADAMTS INHIBITORS, METHODS OF MANUFACTURE AND MEDICAL USES THEREOF
WO2021204185A1 (zh) * 2020-04-10 2021-10-14 深圳信立泰药业股份有限公司 一种苯并[d]氮杂卓类衍生物蛋白聚糖酶2抑制剂及其制备方法和医药用途
CN113735825A (zh) * 2020-05-27 2021-12-03 成都康弘药业集团股份有限公司 1,2,3,6-四氢吡啶类化合物及其制备方法和用途
CN113754635A (zh) * 2020-06-02 2021-12-07 成都康弘药业集团股份有限公司 稠环类化合物及其制备方法和用途
WO2022007866A1 (zh) * 2020-07-09 2022-01-13 深圳信立泰药业股份有限公司 并三环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
MX2023006545A (es) 2020-12-15 2023-06-16 Galapagos Nv Formas solidas de (5s)-ciclopropil-5-[3-[(3s)-4-(3,5-difluorofenil )-3-metil-piperazin-1-il]-3-oxo-propil]imidazolidin-2,4-diona.
TW202304886A (zh) * 2021-04-02 2023-02-01 中國大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 Adamts抑制劑的前藥及其製備方法與醫藥用途
TW202321221A (zh) * 2021-08-03 2023-06-01 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 抑制adamts-5和/或adamts-4功能的化合物的晶型及其製備方法和應用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4556670A (en) * 1982-12-06 1985-12-03 Pfizer Inc. Spiro-3-hetero-azolones for treatment of diabetic complications
WO1986000807A1 (en) * 1984-07-20 1986-02-13 Pfizer Inc. Spiro-imidazolones for treatment of diabetes complications
US5043447A (en) * 1987-04-24 1991-08-27 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
SE0100902D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
WO2002096426A1 (en) 2001-05-25 2002-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Hydantion derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
GB0405101D0 (en) 2004-03-06 2004-04-07 Astrazeneca Ab Compounds
US7504424B2 (en) * 2004-07-16 2009-03-17 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
PT2650310T (pt) 2012-04-13 2016-09-01 Rottapharm Biotech Srl Anticorpo anti-adamts-5, derivados e utilizações dos mesmos
AR092971A1 (es) * 2012-10-26 2015-05-06 Lilly Co Eli Inhibidores de agrecanasa
EP2953932B1 (en) 2013-02-06 2017-03-01 Merck Patent GmbH Substituted carboxylic acid derivatives as aggrecanase inhibitors for the treatment of osteoarthritis
JO3501B1 (ar) * 2014-12-22 2020-07-05 Servier Lab مشتقات 5-{(بيبرازين - 1-يل)-3-أوكسو - بروبيل}- إيميدازوليدين-2، 4 - دايون كمثبطات ل adamts لمعالجة هشاشة العظام)

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