CN103189353A - 基于异羟肟酸的脱乙酰酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I化合物：
Figure DDA00003112467700011
及其药学上可接受的盐、水合物、酯和前药，其中R1、R2、R3、R4、R5、环A和Z如本文所定义。本发明还提供式I化合物的制备方法和使用式I化合物治疗全部或部分通过脱乙酰酶介导的病理学病症或障碍的方法。

Description

基于异羟肟酸的脱乙酰酶抑制剂
发明背景
脱乙酰酶催化的脱乙酰化涉及牵连信号转导的蛋白质的转录调节。因此，脱乙酰酶抑制剂可以用于治疗完全或部分由一种或多种脱乙酰酶介导的病理学病症或障碍。这些病症或障碍可以包括视网膜病、老年性黄斑变性、银屑病、成血管细胞瘤(haemangioblastoma)、血管瘤(haemangioma)、动脉硬化、肌萎缩病症例如肌营养不良症、恶病质、亨廷顿综合征、炎性疾病例如类风湿或风湿性炎性疾病和肿瘤疾病。更具体地说，脱乙酰酶抑制剂可以用于治疗关节炎和关节炎性疾病(例如骨关节炎、类风湿性关节炎等)、其他慢性炎性障碍(例如慢性哮喘、动脉或移植后动脉粥样硬化、子宫内膜异位症等)、实体瘤(例如胃肠道、胰腺、乳腺、胃、子宫、膀胱、肾、前列腺、食道、卵巢、子宫内膜、肺、脑的癌症、黑素瘤、卡波西肉瘤、头和颈鳞状细胞癌、恶性胸膜间皮瘤(malignant pleuralmesotherioma)、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等)和液体瘤(例如白血病)。
更具体地说，组蛋白脱乙酰酶从组蛋白上的N-乙酰基赖氨酸上除去乙酰基。在正常细胞中，组蛋白脱乙酰酶(HDAC)和组蛋白乙酰转移酶共同控制组蛋白乙酰化水平以维持平衡。组蛋白可逆的乙酰化是通过改变转录因子接近DNA起作用的基因表达的主要调节剂。
已经研究了HDAC抑制剂在增殖性疾病包括肿瘤、过度增殖性疾病、瘤形成、免疫疾病及中枢和外周神经系统疾病中的治疗效果。更具体地说，HDAC抑制剂可以用于其抗肿瘤活性。例如，已经报道丁酸及其衍生物包括苯基丁酸钠诱导体外人结肠癌、白血病和成视网膜细胞系的细胞凋亡。然而，丁酸及其衍生物不可用作药理学活性剂，因为它们倾向于被快速代谢并具有极短的体内半衰期。其他已经研究了其抗癌活性的HDAC抑制剂包括制滴菌素A和trapoxin。作为抗真菌剂和抗生素的制滴菌素A是哺乳动物HDAC的可逆抑制剂，而作为环四肽的trapoxin是哺乳动物HDAC的不可逆抑制剂。尽管已经研究了制滴菌素和trapoxin的抗癌活性，但是这些化合物的体内不稳定性使得它们不太适合作为抗癌药。
概述
本教导涉及式I化合物：
Figure BDA00003112467600021
及其药学上可接受的盐、水合物、酯和前药，其中R1、R2、R3、R4、R5、环A和Z如本文所定义。
本教导还涉及式I化合物、包括其药学上可接受的盐、水合物、酯类和前药的制备方法，和使用式I化合物、包括其药学上可接受的盐、水合物、酯类和前药在治疗完全或部分由脱乙酰酶介导的病理学病症或障碍中的方法，例如包括对患者例如有此需要的患者施用治疗有效量的式I化合物。所述病理学病症或障碍的实例包括不期望的增殖性病症、神经变性疾病、心血管疾病、中风、自身免疫疾病、炎性疾病、不期望的免疫过程和真菌感染。
从如下描述和权利要求中会更完整地理解本教导的上述和其他特征和优点。
详述
在本说明书上下文中，如果将组合物描述为具有、包括或包含具体成分，或如果将方法描述为具有、包括或包含具体工艺步骤，则意味着本教导的组合物也主要由所述成分组成或由所述成分组成和本教导的方法也主要由所述工艺步骤组成或由所述工艺步骤组成。
在本申请中，如果要素或成分被称为包括在和/或选自所述要素或成分清单，则应理解：所述要素或成分可以是所述要素或成分中的任一种并且可以选自两种或多种所述要素或成分。
除非另有具体说明，否则术语“包括”、“具有”的应用应一般理解为开放式和非限制性。
除非另有具体说明，否则本文单数的应用包括复数(且反之亦然)。此外，除非另有具体说明，否则如果术语“约”应用在定量数值之前，则本教导还包括具体的定量数值自身。如本文所用的术语“约”意指距额定值±5％变化。
应理解步骤的次序或进行一些操作的次序是不重要的，只要本教导保持可操作性。此外，两种或多种步骤或操作可以同时进行。
如本文所用的“化合物”意指化合物自身及其药学上可接受的盐、水合物和酯类，除非从本说明书上下文中另有具体说明或明确限于化合物的具体形式，即化合物自身或其药学上可接受的盐、水合物或酯。
如本文所用，“卤代”或“卤素”意指氟、氯、溴和碘。
如本文所用，“氧代”意指双键合氧(即＝O)。
如本文所用，“烷基”意指直链或支链饱和烃基。在一些实施方案中，烷基可以具有1-10个碳原子(例如1-6个碳原子)。烷基的实例包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)等。在一些实施方案中，烷基可以任选被至多四个独立地选自-L-R9和-L-R13的基团取代，其中L、R9和R13如本文所定义。低级烷基一般具有至多4个碳原子。低级烷基的实例包括甲基、乙基、丙基(例如正丙基和异丙基)和丁基(例如正丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基)。
如本文所用，“链烯基”意指具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链烷基。在一些实施方案中，链烯基可以具有2-10个碳原子(例如2-6个碳原子)。链烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基等。一个或多个碳-碳双键可以是内部的(例如在2-丁烯中)或末端的(例如在1-丁烯中)。在一些实施方案中，链烯基可以任选被至多独立地选自-L-R9和-L-R13的基团取代，其中L、R9和R13如本文所定义。
如本文所用，“炔基”意指具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链烷基。在一些实施方案中，炔基可以具有2-10个碳原子(例如2-6个碳原子)。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。一个或多个碳-碳三键可以是内部的(例如在2-丁炔中)或末端的(例如在1-丁炔中)。在一些实施方案中，炔基可以任选被至多四个独立地选自-L-R9和-L-R13的基团取代，其中L、R9和R13如本文所定义。
如本文所用，“烷氧基”意指-O-烷基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)、叔-丁氧基等。
如本文所用，“烷硫基”意指-S-烷基。烷硫基的实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基(例如正丙硫基和异丙硫基)、叔丁硫基等。
如本文所用，“卤代烷基”意指具有一个或多个卤素取代基的烷基。在一些实施方案中，卤代烷基可以具有1-10个碳原子(例如1-6个碳原子)。卤代烷基的实例包括CF3、C2F5、CHF2、CH2F、CCl3、CHCl2、CH2Cl、C2Cl5等。全卤代烷基即其中全部氢原子被卤原子替代的烷基(例如CF3和C2F5)包括在“卤代烷基”定义内。例如，C1-10卤代烷基可以具有式-CiH2i+1-jXj，其中X是F、Cl、Br或I，i是1-10的整数，且j是0-21的整数，条件是j小于或等于2i+1。
如本文所用，“环烷基”意指非芳族碳环基，包括环状烷基、链烯基和炔基。环烷基可以是单环(例如环己基)或多环(例如包含稠合、桥连和/或螺环系)，其中碳原子位于环系内部或外部。环烷基作为整体可以具有3-14个环原子(例如就单环环烷基而言3-8个碳原子，就多环环烷基而言7-14个碳原子)。环烷基的任意适合的环位置可以与确定的化学结构共价连接。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基、降蒎基(norpinyl)、降蒈基(norcaryl)、金刚烷基和螺[4.5]癸烷基及其同系物、异构体等。在一些实施方案中，环烷基可以任选被至多四个独立地选自-L--R9和-L-R13的基团取代，其中L、R9和R13如本文所定义。例如环烷基可以被一个或多个氧代基团取代。
如本文所用，“杂原子”意指非碳或氢的任意元素的原子，包括例如氮、氧、硫、磷和硒。
如本文所用，“环杂烷基”意指非-芳族环烷基，其包含至少一个(例如1、2、3、4或5)个选自O、N和S的环杂原子且任选包含一个或多个(例如1、2或3)个双键或三键。环杂烷基作为整体可以具有3-14个环原子并且包含1-5个环杂原子(例如就单环杂环烷基而言为3-6个环原子，就多环杂环烷基而言为7-14个环原子)。环杂烷基可以与产生稳定结构的所定义的化学结构在任何一个或多个杂原子或碳原子上共价结合。环杂烷基环上的一个或多个N或S原子可以被氧化(例如吗啉N-氧化物、硫吗啉S-氧化物、硫吗啉S，S-二氧化物)。在一些实施方案中，环杂烷基的氮原子可以带有取代基，例如-L-R9或-L-R13基团，其中L、R9和R13如本文所定义。环杂烷基还可以包含一个或多个氧代基团，例如邻苯二甲酰亚胺基、哌啶酮基、噁唑烷酮基、2，4(1H，3H)-二氧代-嘧啶基、吡啶-2(1H)-酮基等。环杂烷基的实例尤其包括吗啉基、硫吗啉基、吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基等。在一些实施方案中，环杂烷基任选可以被至多四个独立地选自-L-R9和-L-R13的基团取代，其中L、R9和R13如本文所定义。
如本文所用的“芳基”意指芳族单环烃环系或多环系，其中环系上的至少一个环是芳族烃环且环系上的任意其他芳族环仅包括烃类。在一些实施方案中，单环芳基可以具有6-14个碳原子，且多环芳基可以具有8-14个碳原子。芳基可以与产生稳定结构的所定义化学结构在任何一个或多个碳原子上共价结合。在一些实施方案中，芳基可以仅具有芳族碳环，例如苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、菲基等。在其他实施方案中，芳基可以是多环系，其中至少一个芳族碳环与一个或多个环烷基或环杂烷基环稠合(即具有与之共同的键)。这种芳基的实例尤其包括环戊烷(即茚满基，其为5，6-双环环烷基/芳族环系)、环己烷(即四氢萘基，其为6，6-双环环烷基/芳族环系)、咪唑啉(即苯并咪唑啉基，其为5，6-双环环杂烷基/芳族环系)和吡喃(即色烯基，其为6，6-双环环杂烷基/芳族环系)的苯并衍生物。芳基的其他实例包括苯并二噁烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氢吡喃基、二氢吲哚基等。在一些实施方案中，芳基各自任选可以被至多四个独立地选自-L-R9和-L-R13的基团取代，其中L、R9和R13如本文所定义。
如本文所用的“杂芳基”意指包含至少一个选自O、N和S的环杂原子的芳族单环系或多环系，其中环系中的至少一个环是芳族的并且包含至少一个环杂原子。杂芳基作为整体可以具有5-14个环原子并且包含1-5个环杂原子。在一些实施方案中，杂芳基可以包括与一个或多个芳族碳环、非芳族碳环或非芳族环杂烷基环稠合的单环杂芳基环。杂芳基可以与产生稳定结构的所定义化学结构在任何杂原子或碳原子上共价结合。一般而言，杂芳基不含O-O、S-S或S-O键。然而，杂芳基上的一个或多个N或S原子可以被氧化(例如吡啶N-氧化物、噻吩S-氧化物、噻吩S，S-二氧化物)。杂芳基的实例包括例如如下所示的5-元和6-元单环和5-6双环系：
Figure BDA00003112467600061
其中T是O、S、NH、N-L-R9或N-L-R13，其中L、R9和R13如本文所定义。这种杂芳基环的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、2-甲基喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并三唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、噌啉基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、中氮茚基、异苯并呋喃基、萘啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基等。杂芳基的其他实施例包括4，5，6，7-四氢吲哚基、四氢喹啉基、苯并噻吩并吡啶基、苯并呋喃并吡啶基等。在一些实施方案中，杂芳基可以被至多四个独立地选自-L-R9和-L-R13的基团取代，其中L、R9和R13如本文所定义。
本教导的化合物可以包括如本文定义的作为连接基的“二价基团”，它能够与两个其他部分形成共价键。例如，本文所述的化合物可以包括二价C1-10烷基，例如亚甲基。
如本文所用，“离去基团”(“LG”)意指带电荷或不带电荷的原子(或原子团)，其可以通过例如取代或消去反应而作为稳定种类被替代。离去基团的实例包括但不限于卤化物(例如Cl、Br、I)、叠氮化物(N3)、硫氰酸盐(SCN)、硝基(NO2)、氰化物(CN)、甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐，OTs)、甲磺酸盐(甲磺酸盐，OMs)、对溴苯磺酸盐(对-溴苯磺酸盐，OBs)、对硝基苯磺酸盐(4-硝基苯磺酸盐，ONs)、水(H2O)、氨(NH3)和三氟甲磺酸盐(三氟甲磺酸盐，OTf)。
在本说明书中的不同部分中，以组或范围的形式公开了化合物的取代基。特别指定本说明书包括这种组和范围内成员的每一和每种单个的亚组合。例如，术语“C1-10烷基”特别指定各自公开了C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C1-C10、C1-C9、C1-C8、C1-C7、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C10、C2-C9、C2-C8、C2-C7、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C10、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C10、C4-C9、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C10、C5-C9、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C10、C8-C9和C9-C10烷基。作为另一个实例，术语“5-14元杂芳基”特别指定各自公开了具有5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、5-14、5-13、5-12、5-11、5-10、5-9、5-8、5-7、5-6、6-14、6-13、6-12、6-11、6-10、6-9、6-8、6-7、7-14、7-13、7-12、7-11、7-10、7-9、7-8、8-14、8-13、8-12、8-11、8-10、8-9、9-14、9-13、9-12、9-11、9-10、10-14、10-13、10-12、10-11、11-14、11-13、11-12、12-14、12-13或13-14个环原子的杂芳基；术语“任选被1-4个基团取代”特别指定各自公开了可以包括0、1、2、3、4、0-4、0-3、0-2、0-1、1-4、1-3、1-2、2-4、2-3和3-4个基团的化学基团。
本文所述的化合物可以包含不对称原子(也称作手性中心)，且一些化合物可以包含两个或更多个不对称原子或中心，由此可以产生旋光异构体(对映体)和非对映异构体(几何异构体)。本教导的化合物包括各自对映体纯形式(即(+)和(-)立体异构体)、外消旋混合物和(+)和(-)立体异构体的其他混合物形式的这种旋光异构体和非对映异构体及其药学上可接受的盐、水合物及其酯类。可以通过本领域技术人员公知的标准方法得到纯形式或富含对映体的混合物形式的旋光异构体，所述方法包括但不限于手性分离、非对映体盐形成、动力拆分和不对称合成。本教导还包括包含烯基部分(例如烯类和亚胺类)的化合物的顺式和反式异构体。还理解本教导包括所有可能的区域异构体及其混合物，它们可以通过本领域技术人员公知的标准方法以纯形式或基本上富集的混合物得到，包括但不限于柱色谱法、薄层色谱法、模拟移动床色谱法和高效液相色谱法。
在一方面，本教导提供式I化合物：
Figure BDA00003112467600081
及其药学上可接受的盐、水合物、酯和前药，其中：
包括氮原子(N)的环A为任选地被1-4-Y-R6基团取代的5元环杂烷基；
Y在每次出现时是a)二价C1-10烷基，b)二价C2-10链烯基，c)二价C2-10炔基，或d)共价键，其中a)-c)各自任选地被1-4个R9取代；
Z是a)CH或b)N；
R1是a)H，b)C1-10烷基，c)C2-10链烯基，d)C2-10炔基，e)C3-14环烷基，或f)3-14元环杂烷基，其中b)-f)各自任选地被1-4个-L-R9基团取代；
R2、R3、R4和R5独立地为a)H或b)卤素；
R6在每次出现时是a)H，b)卤素，c)-OR7，d)-NR7R8，e)C1-10烷基，f)C2-10链烯基，g)C2-10炔基，h)C3-14环烷基，i)C6-14芳基，j)3-14元环杂烷基，或k)5-14元杂芳基，其中e)-k)各自任选地被1-4个-L-R9基团取代，或
两个-Y-R6基团与每个-Y-R6基团所连接的原子及任意间插环原子一起形成a)C3-14环烷基或b)3-14元环杂烷基，其中a)-b)各自任选地被1-4个R9基团取代；
R7和R8在每次出现时独立地是a)H，b)-C(O)R11，c)-S(O)mR11，d)C1-10烷基，e)C2-10链烯基，f)C2-10炔基，g)C3-14环烷基，h)C6-14芳基，i)3-14元环杂烷基，或j)5-14元杂芳基，其中d)-j)各自任选地被1-4个-L-R9基团取代；
R9在每次出现时是a)卤素，b)-CN，c)-NO2，d)氧代，e)＝N-L-R10，f)-O-L-R10，g)-NR10-L-R10，h)C1-10烷基，i)C1-10卤代烷基，j)C2-10链烯基，k)C2-10炔基，l)C3-14环烷基，m)C6-14芳基，n)3-14元环杂烷基，或o)5-14元杂芳基，其中h)-o)各自任选地被1-4个-L-R13基团取代；
R10在每次出现时是a)H，b)-OR11，c)-NR11R12，d)-C(O)R11，e)-S(O)mR11，f)C1-10烷基，g)C2-10链烯基，h)C2-10炔基，i)C3-14环烷基，j)C6-14芳基，k)3-14元环杂烷基，或l)5-14元杂芳基，其中f)-l)各自任选地被1-4个-L-R13基团取代；
R11和R12在每次出现时独立地是a)H，b)C1-10烷基，c)C2-10链烯基，d)C2-10炔基，e)C3-14环烷基，f)C6-14芳基，g)3-14元环杂烷基，或h)5-14元杂芳基，其中b)-h)各自任选地被1-4个-L-R13基团取代；
R13在每次出现时是a)卤素，b)-CN，c)-NO2，d)氧代，e)-OH，f)-NH2，g)-NH(C1-10烷基)，h)-N(C1-10烷基)2，i)-CHO，j)-C(O)-C1-10烷基，k)-C(O)OH，l)-C(O)-O(C1-10烷基)，m)-C(O)SH，n)-C(O)-SC1-10烷基，o)-C(O)NH2，p)-C(O)NH(C1-10烷基)，q)-C(O)N(C1-10烷基)2，r)-C(S)H，s)-C(S)-C1-10烷基，t)-C(S)NH2，u)-C(S)NH(C1-10烷基)，v)-C(S)N(C1-10烷基)2，w)-C(NH)H，x)-C(NH)(C1-10烷基)，y)-C(NH)NH2，z)-C(NH)NH(C1-10烷基)，aa)-C(NH)N(C1-10烷基)2，ab)-C(NC1-10烷基)H，ac)-C(NC1-10烷基)-C1-10烷基，ad)-C(NC1-10烷基)NH(C1-10烷基)，ae)-C(NC1-10烷基)N(C1-10烷基)2，af)-S(O)mH，ag)-S(O)m-C1-10烷基，ah)-S(O)2OH，ai)-S(O)m-OC1-10烷基，aj)-S(O)mNH2，ak)-S(O)mNH(C1-10烷基)，al)-S(O)mN(C1-10烷基)2，am)-Si(C1-10烷基)3，an)C1-10烷基，ao)C2-10链烯基，ap)C2-10炔基，aq)C1-10烷氧基，ar)C1-10卤代烷基，as)C3-14环烷基，at)C6-14芳基，au)3-14元环杂烷基，或av)5-14元杂芳基；
L在每次出现时是a)二价C1-10烷基，b)二价C2-10链烯基，c)二价C2-10炔基，d)二价C1-10卤代烷基，e)二价C1-10烷氧基，或f)共价键；和
m在每次出现时是0、1或2。
在各个实施方案中，两个-Y-R6基团与每个-Y-R6基团所连接的原子及任意间插环原子一起可以形成C3-14环烷基或5-14元环杂烷基，其每一个可任选地被1-4个R9基团取代，其中R9如本文所定义。在一些实施方案中，两个-Y-R6基团与每个-Y-R6基团所连接的原子及任意间插环原子一起可以形成任选地1-4个R9基团取代的C3-14环烷基，其中R9如本文所定义。例如，C3-14环烷基可以是环戊基、环己基或环庚基。在某些实施方案中，C3-14环烷基与环A一起可以是八氢环戊二烯并[b]吡咯基或八氢吲哚基，其各自任选地被1-4个R9基团取代，其中R9如本文所定义。在特定实施方案中，环A与两个-Y-R6基团和任选地被另外的1或2个-Y-R6基团取代一起可以形成任选地被1-4个R9基团取代的八氢环戊二烯并[b]吡咯基，其中R9如本文所定义。
在各个实施方案中，本教导的化合物可具有式II：
Figure BDA00003112467600111
包括其药学上可接受的盐、水合物、酯和前药，
其中：
R6′和R6″独立地为a)H，b)卤素，c)-OR7，d)-NR7R8，e)C1-10烷基，f)C2-10链烯基，g)C2-10炔基，h)C3-14环烷基，i)C6-14芳基，j)3-14元环杂烷基，或k)5-14元杂芳基，其中e)-k)各自任选地被1-4个-L-R9基团取代；及
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、L、Y和Z如本文所定义。
在一些实施方案中，Y在每次出现时可以是共价键。在一些实施方案中，Y在每次出现时可以是二价C1-10烷基、二价C1-8烷基、二价C1-5烷基、或二价C1-3烷基，其每一个可任选地被1-4个R9基团取代，其中R9如本文所定义。在一些实施方案中，Y在每次出现时可以是任选地被1-4个R9基团取代的二价C1-3烷基，其中R9如本文所定义。在某些实施方案中，Y可以选自-CH2-、-CH(OH)-和-C(O)-。
在各个实施方案中，R6和R6′可以独立地选自H、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-14环烷基、C6-14芳基、3-14元环杂烷基和5-14元杂芳基，其中C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-14环烷基、C6-14芳基、3-14元环杂烷基和5-14元杂芳基各自可以任选地被1-4个-L-R9基团取代，且L和R9如本文所定义。例如，R6和R6′可以独立地选自H、C1-10烷基、C3-14环烷基、C6-14芳基、3-14元环杂烷基和5-14元杂芳基，其中C1-10烷基、C3-14环烷基、C6-14芳基、3-14元环杂烷基和5-14元杂芳基各自可以任选地被1-4个-L-R9基团取代，其中L和R9如本文所定义。在一些实施方案中，R6和R6′可以独立地是H。在一些实施方案中，R6可以是任选地被1-4个-L-R9基团取代的C1-10烷基，其中L和R9如本文所定义。例如，R6和R6′可以独立地是甲基、乙基、丙基、丁基或己基，每个任选地被1-4个-L-R9基团取代，其中L和R9如本文所定义。在某些实施方案中，R6和R6′可以独立地是丙基。在特定实施方案中，R6可以是丙基。
在一些实施方案中，R6和R6′可以独立地选自C6-14芳基、3-14元环杂烷基和5-14杂芳基，其各自任选地被1-4个-L-R9基团取代，其中L和R9如本文所定义。在某些实施方案中，R6和R6′可以独立地是任选地被1-4个-L-R9基团取代的C6-14芳基，其中L和R9如本文所定义。例如，R6和R6′可以独立地是任选地被1-4个-L-R9基团取代的苯基，其中L和R9如本文所定义。在某些实施方案中，R6和R6′可以独立地是任选地被1-4个-L-R9基团取代的3-14元环杂烷基，其中L和R9如本文所定义。例如，R6和R6′可以独立地是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或六氢嘧啶基，其各自可以任选地与C6-14芳基或5-14元杂芳基稠合并且可以任选地被1-4个-L-R9基团取代，其中L和R9如本文所定义。在特定实施方案中，R6和R6′可以独立地是任选地被1-4个-L-R9基团取代的吡咯烷基或二氢吲哚基，其中L和R9如本文所定义。在某些实施方案中，R6和R6′可以独立地是任选地被1-4个-L-R9基团取代的5-14元杂芳基，其中L和R9如本文所定义。例如，R6和R6′可以独立地是吡咯基、吡唑基、三唑基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基或四唑基，其各自可以任选地被1-4个-L-R9基团取代，其中L和R9如本文所定义。在特定实施方案中，R6和R6′可以独立地选自吡咯基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、吡啶基、吲哚基和吲唑基，其各自任选地被1-4个-L-R9基团取代，其中L和R9如本文所定义。
在各个实施方案中，R6和R6′可以独立地被1-4个-L-R9基团取代，其中R9可以选自卤素、-OH、-O-(C1-10烷基)、-O-(C3-14环烷基)、-O-C6-14芳基、-NH2、-NH(C1-10烷基)、-N(C1-10烷基)2、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-14环烷基、C6-14芳基、3-14元环杂烷基和5-14元杂芳基，其中C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-14环烷基、C6-14芳基、3-14元环杂烷基和5-14元杂芳基各自可以任选地被1-4个-L-R13基团取代，且L和R13如本文所定义。例如，R9可以选自-OH、-O(C1-10烷基)、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-14环烷基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-14环烷基、C6-14芳基和5-14元杂芳基各自任选地被1-3个R13基团取代，其中R13如本文所定义。在一些实施方案中，R6和R6′可以独立地被1-4个基团取代，所述基团独立地选自-(C1-10烷基)-OH、-(C1-10烷基)-(C3-14环烷基)、-(C1-10烷基)-(C6-14芳基)、-(C1-10烷基)-(3-14元环杂烷基)、-(C1-10烷基)-(5-14元杂芳基)、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10卤代烷基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中C1-10烷基、C3-14环烷基、C6-14芳基、3-14元环杂烷基和5-14元杂芳基各自可以任选地被1-4个-L-R13基团取代，其中L和R13如本文所定义。在某些实施方案中，R6和R6′可以独立地被1-4个基团取代，所述基团独立地选自-CF3、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环己基甲基、羟基甲基、1-羟基-1-甲基乙基、苄基、苯基和吡啶基。
在各个实施方案中，R6″可以是H、卤素、-OR7或-NR7R8，其中R7和R8如本文所定义。在一些实施方案中，R6″可以是H、F、Cl、Br、-OH、-O-C1-10烷基、-NH2、-NH(C1-10烷基)或-N(C1-10烷基)2，其中C1-10烷基各自可以任选地被1-4个-L-R13基团取代，且L和R13如本文所定义。在某些实施方案中，R6″可以是H、F、-OH、-O(C1-10烷基)或-NH2。在特定实施方案中，R6″可以是H、F、-OH、-OCH3或-NH2。
在各个实施方案中，本教导的化合物可以具有式IIa或式IIb：
Figure BDA00003112467600131
包括其药学上可接受的盐、水合物、酯和前药，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6′、R6″和Y如本文所定义。
在各个实施方案中，R4可以选自H、F、Cl和Br。例如，R4可以是H。在各个实施方案中，R5可以选自H、F、Cl和Br。例如，R5可以是H或F。在各个实施方案中，R4和R5均为H。
在各个实施方案中，R2和R3可以独立地选自H、F、Cl和Br。在一些实施方案中，R2可以选自H或F。在一些实施方案中，R3可以选自H或F。在一些实施方案中，R2和R3均为H。
在各个实施方案中，R1可以是H、C1-10烷基、C3-14环烷基、或3-14元环杂烷基，其中C1-10烷基、C3-14环烷基和3-14元环杂烷基各自可以任选地被1-4个-L-R9基团取代，且L和R9如本文所定义。例如，R1可以是H或任选地被1-4个-L-R9基团取代的C1-10烷基，其中L和R9如本文所定义。在一些实施方案中，R1可以是H。在一些实施方案中，R1可以是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环戊基或环己基，各自任选地被1-4个独立地选自卤素的基团取代。在某些实施方案中，R1可以是甲基。
在各个实施方案中，本教导的化合物可以具有式IIIa或式IIIb：
Figure BDA00003112467600141
包括其药学上可接受的盐、水合物、酯和前药，其中
R1是H或甲基；
R2、R3、R4和R5独立地为a)H或b)卤素；
Y是a)二价C1-10烷基，b)二价C2-10链烯基，c)二价C2-10炔基，或d)共价键，其中a)-c)各自任选地被1-4个R9取代；
R6是a)H，b)卤素，c)-OR7，d)-NR7R8，e)C1-10烷基，f)C2-10链烯基，g)C2-10炔基，h)C3-14环烷基，i)C6-14芳基，j)3-14元环杂烷基，或k)5-14元杂芳基，其中e)-k)各自任选地被1-4个-L-R9基团取代；
R6″是H、羟基、甲氧基、NH2或氟；
R7和R8在每次出现时独立地是a)H，b)-C(O)R11，c)-S(O)mR11，d)C1-10烷基，e)C2-10链烯基，f)C2-10炔基，g)C3-14环烷基，h)C6-14芳基，i)3-14元环杂烷基，或j)5-14元杂芳基，其中d)-j)各自任选地被1-4个-L-R9基团取代；
R9在每次出现时是a)卤素，b)-CN，c)-NO2，d)氧代，e)＝N-L-R10，f)-O-L-R10，g)-NR10-L-R10，h)C1-10烷基，i)C1-10卤代烷基，j)C2-10链烯基，k)C2-10炔基，l)C3-14环烷基，m)C6-14芳基，n)3-14元环杂烷基，或o)5-14元杂芳基，其中h)-o)各自任选地被1-4个-L-R13基团取代；
R10在每次出现时是a)H，b)-OR11，c)-NR11R12，d)-C(O)R11，e)-S(O)mR11，f)C1-10烷基，g)C2-10链烯基，h)C2-10炔基，i)C3-14环烷基，j)C6-14芳基，k)3-14元环杂烷基，或l)5-14元杂芳基，其中f)-l)各自任选地被1-4个-L-R13基团取代；
R11和R12在每次出现时独立地是a)H，b)C1-10烷基，c)C2-10链烯基，d)C2-10炔基，e)C3-14环烷基，f)C6-14芳基，g)3-14元环杂烷基，或h)5-14元杂芳基，其中b)-h)各自任选地被1-4个-L-R13基团取代；
R13在每次出现时是a)卤素，b)-CN，c)-NO2，d)氧代，e)-OH，f)-NH2，g)-NH(C1-10烷基)，h)-N(C1-10烷基)2，i)-CHO，j)-C(O)-C1-10烷基，k)-C(O)OH，l)-C(O)-O(C1-10烷基)，m)-C(O)SH，n)-C(O)-SC1-10烷基，o)-C(O)NH2，p)-C(O)NH(C1-10烷基)，q)-C(O)N(C1-10烷基)2，r)-C(S)H，s)-C(S)-C1-10烷基，t)-C(S)NH2，u)-C(S)NH(C1-10烷基)，v)-C(S)N(C1-10烷基)2，w)-C(NH)H，x)-C(NH)(C1-10烷基)，y)-C(NH)NH2，z)-C(NH)NH(C1-10烷基)，aa)-C(NH)N(C1-10烷基)2，ab)-C(NC1-10烷基)H，ac)-C(NC1-10烷基)-C1-10烷基，ad)-C(NC1-10烷基)NH(C1-10烷基)，ae)-C(NC1-10烷基)N(C1-10烷基)2，af)-S(O)mH，ag)-S(O)m-C1-10烷基，ah)-S(O)2OH，ai)-S(O)m-OC1-10烷基，aj)-S(O)mNH2，ak)-S(O)mNH(C1-10烷基)，al)-S(O)mN(C1-10烷基)2，am)-Si(C1-10烷基)3，an)C1-10烷基，ao)C2-10链烯基，ap)C2-10炔基，aq)C1-10烷氧基，ar)C1-10卤代烷基，as)C3-14环烷基，at)C6-14芳基，au)3-14元环杂烷基，或av)5-14元杂芳基；
L在每次出现时是a)二价C1-10烷基，b)二价C2-10链烯基，c)二价C2-10炔基，d)二价C1-10卤代烷基，e)二价C1-10烷氧基，或f)共价键；及
m在每次出现时是0、1或2。
在各个实施方案中，Y是共价键、-CH2-、-C(O)-或-CH(OH)-且R6是1H-吲哚-3-基、2-甲基-1H-吲哚-3-基；异丙基；吡啶基；苯基；吡咯烷基；2，3-二氢-吲哚基；1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基；3-苯基-[1，2，4]噁二唑基；4-苯基-[1，2，3]三唑基；4-吡啶基-[1，2，3]三唑基；4-环己基甲基-[1，2，3]三唑基；4-苄基-[1，2，3]三唑基；4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-[1，2，3]三唑基；4-(4-羟基-四氢-吡喃-4-基)-[1，2，3]三唑；4-羟基甲基-[1，2，3]三唑、2-吲唑-1-基；2-吡唑-1-基；或3，5-双-三氟甲基-吡唑-1-基。
本教导的化合物可以选自表1中的化合物。
表1
Figure BDA00003112467600161
Figure BDA00003112467600171
Figure BDA00003112467600181
Figure BDA00003112467600191
Figure BDA00003112467600211
Figure BDA00003112467600221
Figure BDA00003112467600231
Figure BDA00003112467600241
Figure BDA00003112467600251
根据本教导还提供的是本文公开的化合物的前药。如本文所用的“前药”意指这样的化合物(“母体化合物”)，其具有在对哺乳动物对象施用时产生、生成或释放本教导的化合物(“活性化合物”)的部分。可以以通过常规操作除去或在体内由母体化合物除去的方式、通过修饰活性化合物上存在的官能团制备前药。前药的实例包括包含附加于活性化合物羟基、氨基、巯基或羧基上的一个或多个分子部分且在对哺乳动物对象施用时在体内分别裂解成游离羟基、氨基、巯基或羧基并释放活性化合物的化合物。前药的实例可包括本教导的化合物的羟基和氨基官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。前药的制备和应用在T.Higuchi和V.Stella，“Pro-drugsas Novel Delivery Systems”，A.C.S.SymposiumSeries的第14卷，和Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche编辑，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中讨论，将这些文献的全部公开内容并入本文作为参考并用于所有目的。
根据本教导的化合物的酯形式包括本领域公知可以在哺乳动物体内代谢成游离酸形式、例如游离羧酸形式的药学上可接受的酯类。这种酯类的实例包括烷基酯类(例如1-10个碳原子的烷基)、环烷基酯类(例如3-10个碳原子的环烷基)、芳基酯类(例如6-14个碳原子、包括6-10个碳原子的芳基)及其杂环类似物(例如3-14个环原子的杂环，其中1-3个可以选自O、N和S)并且醇残基可以携带其他取代基。在一些实施方案中，本文公开的化合物的酯类可以是：C1-10烷基酯类，例如甲酯类、乙酯类、丙基酯类、异丙基酯类、丁酯类、异丁酯类、叔-丁酯类、戊基酯类、异戊基酯类、新戊基酯类、己基酯类、环丙基甲酯类和苄基酯类；C3-10环烷基酯类，例如环丙基酯类、环丁酯类、环戊基酯类和环己基酯类或芳基酯类，例如苯基酯类和甲苯基酯类。
可以使用有机或无机碱形成可以带有酸性部分的本教导化合物的药学上可接受的盐。涵盖一种和多种阴离子盐，这取决于用于脱质子化的酸性氢的数量。与碱形成的适合的盐包括金属盐，例如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾或镁盐；铵盐和有机胺盐，例如与吗啉、硫吗啉、哌啶、吡咯烷、一-、二-或三-低级烷基胺(例如乙基-叔-丁基胺、二乙基胺、二异丙基胺、三乙基胺、三丁基胺或二甲基丙基胺)或一-、二-或三羟基低级烷基胺(例如一-、二-或三乙醇胺)形成的那些盐。无机碱的非限制性实例包括NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2CO3、Cs2CO3、LiOH、NaOH、KOH、NaH2PO4、Na2HPO4和Na3PO4。还可以形成内盐。类似地，当本文公开的化合物包含碱性部分，可以使用有机和无机酸形成盐。例如，可以由任意如下的酸形成盐：乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、二氯乙酸、乙烯磺酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘磺酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、磷酸、邻苯二甲酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、甲苯磺酸和其他公知的药学上可接受的酸。
在另一方面，本教导提供了包括至少一种本文所述的化合物和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。这种载体的实例是本领域技术人员众所周知的并且可以根据可接受的制药方法制备，例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，AlfonosoR.Gennaro(ed.)、Lippincott Williams & Wilkins，Baltimore，MD(2000)中所述的那些方法，将该文献的全部公开内容引入本文作为参考并用于所有目的。如本文所用的“药学上可接受的”意指从毒理学角度来看可接受用于制药应用并且不与活性成分发生不良相互作用的物质。因此，药学上可接受的载体是与制剂中其他成分相容并且是生物学可接受的那些物质。还可以将补充的活性成分掺入药物组合物。
本教导的化合物可以用于抑制细胞中的脱乙酰酶。因此，本教导的另一个方面包括使细胞接触一种或多种本教导化合物(或其盐、水合物、酯或前药)或包括一种或多种本教导化合物的组合物的方法。在一些实施方案中，组合物还可以包括一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本教导的化合物可以用于治疗、抑制、预防或诊断哺乳动物例如人的病理学病症或障碍。因此，本教导的另一个方面包括给哺乳动物提供本教导化合物(或其药学上可接受的盐、水合物、酯或前药)或包括与药学上可接受的载体组合或混合的本教导的一种或多种化合物的组合物的方法。可以将本教导的化合物单独或与其他治疗有效化合物或疗法联合施用，以治疗、抑制、预防或诊断病理学病症或障碍。如本文所用的“治疗有效”意指引起期望的生物活性或效果的物质或用量。
在各个实施方案中，本教导还可以包括本文公开的化合物作为活性治疗物质在治疗或抑制病理学病症或障碍中的用途，所述的病理学病症例如是由一种或多种脱乙酰酶完全或部分介导，例如不期望的增殖性疾病；神经变性疾病，包括阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、Rubenstein-Taybis综合征、帕金森病、肌肉营养不良、脊柱肌肉萎缩、赖特综合征等；心血管疾病，包括心力衰竭、心脏肥大、血栓形成等；自身免疫性疾病，包括狼疮、动脉粥样硬化、硬皮病等；炎性障碍，包括关节炎和关节炎性病症(例如骨关节炎、类风湿性关节炎等)和其他慢性炎性障碍(例如慢性哮喘、动脉或移植后动脉粥样硬化、子宫内膜异位等)；不期望的免疫过程；中风；和真菌感染。在一些实施方案中，不期望的增殖性病症包括癌症(例如脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺肿瘤、胃癌症，包括胃肿瘤、食道癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌(包括小细胞肺癌)、阴道癌、甲状腺癌、肉瘤、胶质母细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠道癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌)、肿瘤、纤维化等；瘤形成，包括乳腺癌、白血病等；和表皮增殖过度，包括银屑病、前列腺增生等。在某些实施方案中，本教导可以提供使用本文所述的化合物治疗这些病理学病症和障碍的方法。如本文所用的“治疗”意指部分或完全缓解和/或改善病症或其症状。在特定实施方案中，这些方法可以包括鉴定具有由脱乙酰酶介导的病理学病症或障碍的哺乳动物，并且为这些哺乳动物提供治疗有效量的本文所述的化合物。在一些实施方案中，这些方法可以包括对哺乳动物施用药物组合物，该药物组合物可以包括本文公开的化合物与药学上可接受的载体的组合或与其的混合物。
在各个实施方案中，本教导还可以包括本文公开的化合物作为活性治疗物质在预防病理学病症或障碍中的用途，所述的病理学病症例如是由一种或多种脱乙酰酶完全或部分介导，例如不期望的增殖性疾病；神经变性疾病，包括阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、Rubenstein-Taybis综合征、帕金森病、肌肉营养不良、脊柱肌肉萎缩、赖特综合征等；心血管疾病，包括心力衰竭、心脏肥大、血栓形成等；自身免疫性疾病，包括狼疮、动脉粥样硬化、硬皮病等；炎性障碍，包括关节炎和关节炎性病症(例如骨关节炎、类风湿性关节炎等)和其他慢性炎性障碍(例如慢性哮喘、动脉或移植后动脉粥样硬化、子宫内膜异位等)；不期望的免疫过程；中风；和真菌感染。在一些实施方案中，不期望的增殖性病症包括癌症(例如脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺肿瘤、胃癌症，包括胃肿瘤、食道癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌(包括小细胞肺癌)、阴道癌、甲状腺癌、肉瘤、胶质母细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠道癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌)、肿瘤、纤维化等；瘤形成，包括乳腺癌、白血病等；和表皮增殖过度，包括银屑病、前列腺增生等。在一些实施方案中，本教导可以提供使用本文所述的化合物预防这些病理学病症和障碍的方法。在某些实施方案中，这些方法可以包括鉴定潜在可能具有由脱乙酰酶介导的病理学病症或障碍的哺乳动物，并且为这些哺乳动物提供治疗有效量的本文所述的化合物。在一些实施方案中，这些方法可以包括对哺乳动物施用药物组合物，该药物组合物可以包括本文公开的化合物与药学上可接受的载体的组合或与其的混合物。
响应于心脏工作负荷量增加的心脏肥大是基础适应性机制。它是反映由任意或组合的神经、内分泌或机械刺激导致的细胞大小和质量(非细胞数量)定量增加的专门过程。涉及心脏肥大的另一种因素高血压经常是充血性心力衰竭的前因。当心力衰竭发生时，左心室通常是肥大的和膨胀的，并且收缩功能指数例如射血分数降低。显然心脏肥大响应是复杂综合征并且对导致心脏肥大的途径的阐述将有益于治疗因不同刺激导致的心脏疾病。
在一个实施方案中，提供了使用本发明化合物预防病理性心脏肥大和心力衰竭的方法。该方法包括对患者施用组蛋白脱乙酰酶抑制剂。施用可以包含静脉内、口服、透皮、缓释、栓剂或舌下施用。处于风险中的患者可以显示一种或多种长期不受控制的高血压、未纠正的瓣膜疾病、慢性心绞痛和/或近期发生的心肌梗塞。
在本发明的一个实施方案中，提供了使用HDAC抑制剂治疗心脏肥大的方法。就本申请的目的而言，治疗包含减轻一种或多种心脏肥大症状例如锻炼能力下降、射血体积减小、左心室舒张末期压增加、肺毛细血管楔压增加、心输出量、心脏指标下降、肺动脉压力增加、左心室收缩末期和舒张期内径增加和左心室壁压力、壁紧张性和壁厚度增加-与右心室相同。此外，HDAC抑制剂的用途可以预防心脏肥大及其由此引起的相关症状。
治疗方案可以根据临床情况的不同而改变。然而，长期维持看起来在大部分情况中是适合的。另外也期望使用HDAC抑制剂间歇地治疗肥大，例如在疾病发展过程中的短暂窗内。目前，测试显示HDAC抑制剂的最佳剂量是明显毒性发生前的最大剂量。
在另一个实施方案中，考虑使用HDAC抑制与其他治疗方式的组合。因此，除上述疗法外，还可以为患者提供更多“标准”药物心脏疗法。标准疗法的实例包括但不限于所谓的“β-阻断剂”、抗高血压药、强心剂、抗血栓形成药、血管扩张剂、激素拮抗剂、iontropes、利尿药、内皮缩血管肽拮抗剂、钙通道阻滞剂、磷酸二酯酶抑制剂、ACE抑制剂、2型血管紧张素拮抗剂和细胞因子阻滞剂/抑制剂。
在一个实施方案中，可以使用HDAC抑制剂的心血管适应症包括：心脏舒张期功能障碍、心肌梗死(心脏收缩功能障碍)、急性和慢性心力衰竭病症中心脏总体重塑抑制、阿霉素诱发的心脏毒性、从局部缺血事件诱导的心脏保护和用于出血性休克和复苏术。
可以通过口服或胃肠外以纯净或与常用药物载体的组合的形式施用本教导的化合物。可应用的固体载体可以包括一种或多种还可以起矫味剂、润滑剂、增溶剂、混悬剂、填充剂、助流剂、压制助剂、粘合剂、片剂崩解剂或包囊材料作用的物质。可以按照常规方式配制化合物，例如以与用于已知HDAC抑制剂类似的方式。包含本文公开的活性化合物的口服制剂可以包括任意常用的口服剂型，包括片剂、胶囊、口含形式、锭剂、糖锭和口服液体、混悬液和溶液。在粉末中，载体可以是精细分散的固体，它是与精细分散的活性化合物的混合物。在片剂中，可以将活性化合物与具有必须压制特性的载体按照适合的比例混合并且压制成期望的形状和大小。粉末和片剂可以包含至多99％的活性化合物。
胶囊可以包含一种或多种活性化合物任选与一种或多种惰性填充剂和/或一种或多种稀释剂例如药学上可接受的淀粉(例如玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人工甜味剂、粉状纤维素(例如结晶和微晶纤维素)、面粉、明胶、树胶等的混合物。
有用的片剂可以通过常规压制、湿法制粒或干法制粒法制备并且使用药学上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、混悬剂或稳定剂，包括硬脂酸镁、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石粉、糖类、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷、藻酸、阿拉伯树胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、蔗糖、山梨醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、低熔点蜡和离子交换树脂。优选的表面改性剂包括非离子型和阴离子型表面改性剂。表面改性剂的代表性实例包括泊洛沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、鲸蜡硬脂醇(cetostearl alcohol)、聚乙二醇单鲸蜡基醚乳化剂(cetomacrogolemulsifying wax)、脱水山梨糖醇酯类、胶态二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸镁铝和三乙醇胺。本文的口服制剂可以使用标准延缓或定时释放制剂以改变活性化合物的吸收。口服制剂还可以由在水或果汁中施用的根据需要包含适合增溶剂或乳化剂的活性化合物组成。
液体载体可以用于制备溶液、混悬液、乳剂、糖浆剂和酏剂。可以将本文所述的活性化合物溶于或混悬于药学上可接受的液体载体例如水、有机溶剂、其混合物或药学上可接受的油或脂肪。液体载体可以包含其他适合的药用添加剂例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、混悬剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂和渗透调节剂。用于口服和胃肠外施用的液体载体的实例包括水(特别是包含如上所述的添加剂，例如纤维素衍生物例如羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(包括一元醇类和多元醇类例如二醇类)及其衍生物和油(例如分馏椰子油和花生油)。就胃肠外施用而言，载体可以是油酯例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体用于胃肠外施用的无菌液体形式的组合物。用于加压组合物的液体载体可以是卤代烃或其他药学上可接受的抛射剂。
可以通过例如肌内、腹膜内或皮下注射使用为无菌溶液或混悬液的液体药物组合物。还可以通过静脉内施用无菌溶液。用于口服施用的组合物可以是液体或固体形式。
药物组合物可以是单位剂型，例如片剂、胶囊、粉末、溶液、混悬液、乳剂、颗粒或栓剂。在这种形式中，可以将药物组合物再分成包含适量活性化合物的单位剂量。单位剂型可以是包装的组合物，例如包装粉末、小瓶、安瓿、预装填注射器或包含液体的小药囊。或者，单位剂型可以是胶囊或片剂本身或它可以是适量的任意这种组合物的包装形式。这种单位剂型可以包含约1mg/kg活性化合物至约500mg/kg活性化合物，并且可以以单剂量或两个或多个剂量施用。这种剂量可以以用于将活性化合物定向于接受者血流的任意方式施用，包括口服、通过植入物、胃肠外(包括静脉内、腹膜内和皮下注射)、直肠、阴道和透皮。可以使用本教导的化合物包括其药学上可接受的盐、水合物和酯类以洗剂、霜剂、泡沫、贴剂、混悬液、溶液和栓剂(直肠和阴道)的形式进行这种施用。
当为治疗或抑制具体病理学病症或障碍施用时，应理解有效剂量可以根据使用的具体化合物、施用方式和/或所治疗病症严重性以及涉及所治疗个体的各种身体因素的不同而改变。在治疗应用中，可以对已经患有疾病的患者提供足以治愈或至少部分改善疾病症状及其并发症的用量的本教导化合物。在预防性应用中，可以对可能患有疾病的患者提供足以预防或至少延缓疾病症状及其并发症的用量的本教导化合物。用于治疗具体个体的剂量一般必须由主治医师主观确定。所涉及的变量包括具体病症及其状态以及患者的大小、年龄和响应模式。
在一些情况中，例如，在肺是靶器官的那些情况中，期望使用装置例如可计量剂量的吸入器、呼吸操作的吸入器、多剂量干粉吸入器、泵、挤压启动的雾化喷雾分配器、气雾剂分配器和气雾剂喷洒器将化合物直接施用于患者气道。为了通过鼻内或支气管内吸入施用，可以将本教导的化合物配制成液体组合物、固体组合物或气雾剂组合物。作为示例，液体组合物可以包括溶于、部分溶于或混悬于一种或多种药学上可接受溶剂的一种或多种本教导的化合物，并且可以通过例如泵或挤压启动的雾化喷雾分配器施用。溶剂可以是例如等渗盐水或制菌水。作为示例，固体组合物可以是粉末制剂，其包括一种或多种本教导的化合物与乳糖或其他支气管内使用可接受的惰性粉末的混合物，并且可以通过例如气雾剂分配器或破碎或刺入包封固体组合物的胶囊并且为吸入递送固体组合物的装置施用。作为示例，气雾剂组合物可以包括一种或多种本教导的化合物、抛射剂、表面活性剂和共溶剂，并且可以通过例如可计量装置施用。抛射剂可以是含氯氟烃(CFC)、氢氟烷(HFA)或其他生理学和环境可接受的抛射剂。
可以通过胃肠外或腹膜内施用本文所述的化合物。可以用混合了适合的表面活性剂例如羟丙基纤维素的水中制备这些活性化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯类的溶液或混悬液。还可以用甘油、液体聚乙二醇类及其混合物在油中制备分散液。在一般贮存和使用条件下，这些制剂一般地包含防腐剂以抑制微生物生长。
适合于注射的药物剂型可以包括无菌水溶液或分散液和用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。在优选的实施方案中，该形式是无菌的并且其粘度允许它流过注射器。该形式优选在制备和贮存条件下是稳定的并且可以防止微生物例如细菌和真菌的污染作用。载体可以是包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其适合的混合物和植物油的溶剂或分散介质。
可以通过透皮施用本教导的化合物，即通过身体表面和包括上皮和粘膜组织的身体通道内层施用。这种施用可以使用本教导的化合物、包括其药学上可接受的盐、水合物或酯类以洗剂、霜剂、泡沫、贴剂、混悬液、溶液和栓剂(直肠和阴道)的形式进行。通过表皮递送活性化合物的局部用制剂可以用于局部治疗病理学病症或障碍。
可以通过使用包含活性化合物和载体的透皮贴剂进行透皮施用，所述载体对活性化合物是惰性的，对皮肤而言可以是无毒性的并且能够将活性化合物通过皮肤递送至血流用于全身吸收。载体可以采用任意数量的形式，例如霜剂、软膏剂、糊剂、凝胶和封闭装置。霜剂和软膏剂可以是水包油型或油包水型粘性液体或半固体乳剂。由分散于包含活性化合物的凡士林或亲水性凡士林的吸收性粉末组成的糊剂也可能是适合的。各种封闭装置可以用于将活性化合物释放入血流，例如覆盖包含活性化合物与或不与载体的储器的半透膜或包含活性化合物的基质。还关注文献中已知的其他封闭装置。
本文所述的化合物可以通过直肠或阴道以常规栓剂的形式施用。栓剂可以由传统材料制成，包括可可脂，其中添加或不添加改变栓剂熔点的蜡和甘油。还可以使用水溶性栓剂基质，例如不同分子量的聚乙二醇类。
液体制剂或纳米胶囊也可以用于将本教导的化合物导入体外或体内宿主细胞。可以通过本领域公知的方法制备液体制剂和纳米胶囊。
为了增加本教导的化合物的有效性，期望将本文公开的化合物与有效治疗靶疾病的其他活性剂联用。就增殖性疾病而言，可以将有效治疗且特别是治疗癌症和肿瘤的其他活性化合物(即其他活性成分或活性剂)与本教导的活性化合物一起施用。可以与本文公开的化合物同时或与之在不同的时间施用其他活性剂。
可以根据如下反应方案中概括的方法由商购原料、文献中公知的化合物或易于制备的中间体、通过使用标准合成方法和本领域技术人员公知的方法制备本教导的化合物。可以从相关科学文献或本领域标准教科书中得到制备有机分子和官能团转化和操作的标准合成方法和操作方法。可以理解，如果给出典型或优选工艺条件(即反应温度、时间、反应剂的摩尔比、溶剂、压力等)，则除非另有描述，否则也可以使用其他工艺条件。最佳反应条件可以根据所用具体反应剂或溶剂的不同而改变，但这种条件可以由本领域技术人员通过常规优化方法确定。有机合成领域技术人员公认可以为优化本文所述化合物的制备的目的改变合成步骤的性质和次序。
可以根据本领域公知的任意适合的方法监测本文所述的方法。例如，可以通过分光光度方式监测产物形成，例如核磁共振波谱法(例如1H或13C)、红外光谱法、分光光度法(例如UV-可见)或质谱法或色谱法例如高效液相色谱法(HPLC)、气相色谱法(GC)或薄层色谱法。
化合物的制备可以包括不同化学基团的保护和脱保护。保护和脱保护的需要和适合保护基的选择易于由本领域技术人员确定。保护基化学可以在例如Greene等人的Protective Group in Organic Synthesis，第4版，Wiley & Sons，2006中找到，将该文献的全部内容引入本文作为参考并用于所有目的。
本文所述的反应可以在适合的溶剂中进行，这些溶剂易于由有机合成领域普通技术人员选择。适合的溶剂一般地基本上不与反应剂、中间体和/或产物在反应所进行的温度反应，所述的反应温度即从溶剂冷冻温度到溶剂沸腾温度的范围。指定的反应可以在一种溶剂或一种以上溶剂的混合物中进行。根据具体反应步骤的不同，可以选择用于具体反应步骤的适合的溶剂。
实施例1：(S，E)-3-(4-((2-((1H-吲哚-3-基)甲基)吡咯烷-1-基)甲基)苯 基)-N-羟基丙烯酰胺的制备(1)
步骤a：(S)-2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸苄基酯的制备
向(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄基酯(18.9g，75.8mmol)在二氯甲烷(42mL)中的溶液缓慢加入几滴N，N-二甲基甲酰胺和草酰氯(14.5g，114mmol)。将反应混合物搅拌1.5h，通过LC-MS监测。在减压下除去溶剂，将粗产物真空干燥，不经进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤b：(S)-2-(1H-吲哚-3-羰基)-吡咯烷-1-甲酸苄基酯的制备
向充分搅拌的1H-吲哚(8.9g，75.8mmol)在无水乙醚(303mL)中的溶液逐滴加入溴化乙基镁(24.2mL，75.8mmol，3.13M的乙醚溶液)。将反应回流1.5h，冷却至室温。缓慢加入(S)-2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸苄基酯(75.8mmol)在乙醚(19mL)中的溶液。将反应混合物于室温在氮气下再搅拌1小时，通过加入碳酸氢钠饱和溶液(150mL)来淬灭，用150mL乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用饱和氯化钠溶液(150mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(20-100％乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物以提供为白色固体的(S)-2-(1H-吲哚-3-羰基)-吡咯烷-1-甲酸苄基酯(4.57g，17％)。
步骤c：(S)-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸苄基酯的制备
向(S)-2-(1H-吲哚-3-羰基)-吡咯烷-1-甲酸苄基酯(2.0g，5.74mmol)在无水四氢呋喃(44.2mL)中的溶液缓慢加入硼氢化锂溶液(11.5mL，23mmol，2.0M的四氢呋喃溶液)。将所得反应在氮气下回流4小时，冷却至0℃，用甲醇(9mL)缓慢淬灭。将所得混合物再搅拌1小时，加入碳酸氢钠饱和溶液(25mL)。将混合物用乙酸乙酯(60mL)萃取三次，合并有机层，用饱和氯化钠溶液(150mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法(20-100％乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物以提供为白色粘稠粉末的(S)-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸苄基酯(1.03g，54％)。
步骤d：3-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基-1H-吲哚的制备
在氢氧化钯(0.1重量当量)存在下将(S)-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸苄基酯(1.03g，3.1mmol)在乙醇(5.13mL)中的溶液于大气压在氢气下搅拌12h，通过LC-MS监测。将反应混合物通过硅藻土过滤，在减压下除去溶剂以得到为褐色粘稠固体标题化合物(599mg，97％)。
步骤e：(E)-3-{4-[(S)-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-丙烯酸甲酯的制备
将3-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基-1H-吲哚(242mg，1.21mmol)和(E)-3-(4-甲酰基-苯基)-丙烯酸甲酯(192mg，1.0mmol)在四氢呋喃(3.4mL)中的溶液搅拌1h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(278mg，1.31mmol)。将所得反应搅拌4小时，通过加入碳酸氢钠饱和溶液(10mL)淬灭，用30mL乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法(20-100％乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物以提供为白色粉末的(E)-3-{4-[(S)-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-丙烯酸甲酯(198mg，53％收率)。
步骤f：(E)-N-羟基-3-{4-[(S)-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺(1)的制备
向冷却(0℃)的(E)-3-{4-[(S)-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-丙烯酸甲酯(101mg，0.27mmol)在甲醇(0.5mL)中的溶液加入羟基胺(178uL，2.7mmol，50％的水溶液)和甲醇钠(292uL，1.35mmol，25％的甲醇溶液)，将混合物搅拌15分钟，通过加入1N盐酸中和至pH8。通过过滤收集沉淀，用水洗涤，在真空烘箱中干燥过夜以得到为白色粉末的(E)-N-羟基-3-{4-[(S)-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺(1)(50mg，50％)。HRMS：376.2025。
按照与实施例1中所述的方法类似的方法，制备下列化合物：
实施例2：(E)-N-羟基-3-{4-[(2R，3aR，6aR)-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲 基)-六氢-环戊二烯并[b]吡咯-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺(3)的制备
Figure BDA00003112467600381
将(2R，3aR，6aR)-八氢-环戊二烯并[b]吡咯-2-甲酸(2.37g，15.3mmol)和碳酸氢钠(3.2g，38mmol)溶解于水(33mL)，在15分钟内加入氯甲酸苄酯(2.5mL，3.0g，17.6mmol)在甲苯(8mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌16小时，将有机相从水层分离，其用乙醚萃取(4X50mL)，在冰浴中冷却，用浓盐酸酸化至pH2。将所得油性产物萃取到乙酸乙酯(5X50mL)中，将合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，浓缩以提供为粘性油状物的(2R，3aR，6aR)-1-(苄基氧基羰基)-八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-甲酸(3.37g，76％)。LCMS：290.1。
按照与实施例1中所述的方法类似的方法，制备(E)-N-羟基-3-{4-[(2R，3aR，6aR)-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-六氢-环戊二烯并[b]吡咯-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺。HRMS：430.2503。
实施例3：(F)-3-(3-氟-4-甲酰基-苯基)-丙烯酸甲酯的制备
将4-溴-2-氟-苯甲醛(2.50g，12.3mmol)、N-甲基二环己基胺(3.1mL，14.7mmol)、三-(叔丁基)膦四氟硼酸盐(140mg，0.48mmol)和Pd2(dba)3(110mg，0.12mmol)在1，4-二噁烷(8mL)中的混合物在干燥微波小瓶中密封，在N2下搅拌30分钟。将丙烯酸甲酯(2.2mL，24.6mmol)加至小瓶中，将反应于微波反应器中在100℃加热30分钟，冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，该垫用乙酸乙酯漂洗。将滤液和洗涤液合并，浓缩，通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物以得到(E)-3-(3-氟-4-甲酰基-苯基)-丙烯酸甲酯(4.0g，80％收率)。LCMS 209(M+1)。
按照与实施例1中所述的方法类似的方法，制备下列化合物：
实施例4：(Z)-2-氟-N-羟基-3-{4-[(R)-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1- 基甲基]-苯基}-丙烯酰胺(13)的制备
Figure BDA00003112467600392
步骤a：(Z)-2-氟-3-{4-[(R)-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-丙烯酸甲酯的制备
按照与实施例1步骤(a)-(e)中所述的方法类似的方法，制备为白色固体的(E)-3-{4-[(R)-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-丙烯酸甲酯。LC-MS：374。
在0℃、在氮气气氛下向氢化钠(38mg，0.96mmol)和四氢呋喃(1mL)的混合物加入在干燥四氢呋喃(1mL)中的2-氟丙二酸二甲酯(144mg，0.96mmol)，将混合物搅拌30分钟。加入(E)-3-{4-[(R)-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-丙烯酸甲酯(300mg，0.8mmol)，在氮气气氛下将所得反应回流12小时。将反应用冰水淬灭，用乙醚(15mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(12-100％乙酸乙酯/庚烷)纯化粗产物以提供为浅黄色油状物的(Z)-2-氟-3-{4-[(R)-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-丙烯酸甲酯(90mg，28.6％)。LC-MS：393。
步骤b：(Z)-2-氟-N-羟基-3-{4-[(R)-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺的制备
按照与实施例1步骤(f)中所述的方法类似的方法，制备为白色固体的(Z)-2-氟-N-羟基-3-{4-[(R)-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺(24mg，0.061mmol，26.5％收率)。HRMS：394.1937。
实施例5：(E)-N-羟基-3-(4-{(R)-1-[(R)-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)- 吡咯烷-1-基]-乙基}-苯基)-丙烯酰胺(17)和(E)-N-羟基-3-(4-{(S)-1-[(R)-2-(2- 甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-苯基)-丙烯酰胺(14)的制备
Figure BDA00003112467600401
步骤a：(E)-3-(4-乙酰基-苯基)-丙烯酸甲酯的制备
将1-(4-溴-苯基)-乙酮(48.0g，241mmol)、丙烯酸甲酯(43.0mL，48mmol)、N-甲基二环己基胺(61mL，288mmol)、三-(叔丁基)膦四氟硼酸盐(2.78g，9.6mmol)和Pd2(dba)3(2.2g，2.4mmol)在1，4-二噁烷(160mL)中的混合物用N2冲洗，在100℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，该垫用乙酸乙酯漂洗。将滤液和洗涤液合并，浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物以得到(E)-3-(4-乙酰基-苯基)-丙烯酸甲酯(17g，34％收率)。LCMS 205。
步骤b：(E)-3-(4-{(R)-1-[(R)-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-苯基)-丙烯酸甲酯和(E)-3-(4-{(S)-1-[(R)-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-苯基)-丙烯酸甲酯的制备
在室温、向(E)-3-(4-乙酰基-苯基)-丙烯酸甲酯(1.02g，5.0mmol)在乙醇(25mL)中的溶液加入3-(R)-1-吡咯烷-2-基甲基-1H-吲哚(1.07g，5.0mmol)。将所得溶液搅拌30分钟，加入乙醇钛(1.25g，5.5mmol)，将所得混合物搅拌30分钟。加入氰基硼氢化钠(630mg，10mmol)，将所得混合物在室温搅拌12小时，在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯(30mL)稀释，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)。将所得混合物用30mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(20-100％乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物以提供为白色粉末的(E)-3-(4-{(R)-1-[(R)-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-苯基)-丙烯酸甲酯和(E)-3-(4-{(S)-1-[(R)-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-苯基)-丙烯酸甲酯(1.52g，75％组合收率，未鉴定在苄基位置处的立体化学)。
按照与实施例1步骤(f)中所述的方法类似的方法，制备(E)-N-羟基-3-(4-{(R)-1-[(R)-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-苯基)-丙烯酰胺(15，HRMS：404.2338)和(E)-N-羟基-3-(4-{(S)-1-[(R)-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-苯基)-丙烯酰胺(14，HRMS：404.2346)。
按照与实施例1步骤(e)和(f)中所述的方法类似的方法，制备(E)-N-羟基-3-{4-[1-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-丙烯酰胺(16)。HRMS：344.2341(M+1)。
实施例6：(E)-3-{4-[(S)-2-(2，3-二氢-吲哚-1-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]- 苯基}-N-羟基-丙烯酰胺(19)的制备
Figure BDA00003112467600421
步骤a：(S)-2-(2，3-二氢-吲哚-1-羰基)-吡咯烷-1-甲酸苄基酯中的制备
在0℃、向(S)-2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸苄基酯(2.68g，10mmol)在二氯甲烷中的溶液加入二氢吲哚(1.20g，10.0mmol)和吡啶(1.4mL，17.1mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液。在室温将混合物搅拌4小时，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐酸(1N)和盐水洗涤。在减压下除去溶剂以提供为褐色固体的粗产物(3.0g，86％)。
步骤b：(2，3-二氢-吲哚-1-基)-(S)-吡咯烷-2-基-甲酮的制备
向装有钯/活性炭(930mg)的烧瓶中加入(S)-2-(2，3-二氢-吲哚-1-羰基)-吡咯烷-1-甲酸苄基酯(3.0g，8.56mmol)在乙酸(36mL)中的溶液。将混合物脱气，经由气球用氢气充满，将该过程重复五次。将混合物在氢气气氛下搅拌过夜，通过硅藻土垫过滤固体。将滤液用二氯甲烷(40mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤。将水性洗涤液合并，用二氯甲烷(120mL)萃取三次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩以提供为深色粘稠油状物的(2，3-二氢-吲哚-1-基)-(S)-吡咯烷-2-基-甲酮(441mg，24％)。
步骤c：1-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲哚的制备
在0℃、向氢化铝锂(106mg，2.78mmol)在四氢呋喃(3.6mL)中的溶液加入(2，3-二氢-吲哚-1-基)-(S)-吡咯烷-2-基-甲酮(200mg，0.93mmol)在四氢呋喃(3.1mL)中的溶液。将反应混合物回流12小时，冷却至0℃。在剧烈搅拌的同时，分批加入硫酸钠五水合物(1.0g)与硅藻土(300mg)的混合物。过滤混合物，将固体用甲醇和乙酸乙酯漂洗。将滤液和洗涤液在减压下浓缩以提供为琥珀色液体的1-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲哚(98mg，52％)。
步骤d：(E)-3-{4-[(S)-2-(2，3-二氢-吲哚-1-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺(19)的制备
按照与实施例1步骤(e)和(f)中所述的方法类似的方法，制备为白色固体的(E)-3-{4-[(S)-2-(2，3-二氢-吲哚-1-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺(21，8％收率)。HR-MS：378.2181。
按照与实施例6步骤(a)和(b)以及实施例1步骤(e)和(f)中所述的方法类似的方法，制备(E)-3-{4-[(R)-2-(2，3-二氢-吲哚-1-羰基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺(17，HR-MS：392.1974)和(E)-3-{4-[(S)-2-(2，3-二氢-吲哚-1-羰基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺(18，HRMS：392.1961)。
实施例7：(E)-N-羟基-3-{4-[(2S，4S)-4-羟基-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲 基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺(21)的制备
Figure BDA00003112467600441
步骤a：(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄基酯的制备
在15分钟内向顺式-4-羟基-L-脯氨酸(10.0g，76.3mmol)和碳酸氢钠((16.0g，190mmol)在水(165mL)中的溶液加入氯甲酸苄酯(12.5mL，15.0g，87.7mmol)在甲苯(40mL)中的溶液，将所得溶液在室温搅拌16小时。将两相分离，将水相用乙醚萃取(4X50mL)，在冰浴中冷却，用浓盐酸酸化至pH2，用乙酸乙酯萃取(5X50mL)。将有机萃取液合并，经硫酸镁干燥，浓缩以提供为粘性油状物的(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄基酯(18.9g，93％)。
步骤b：(2R，4R)-4-苄基氧基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄基酯的制备
将(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄基酯(7.44g，28mmol)在无水四氢呋喃(270mL)中的溶液用氢化钠(60％于油中，2.36g，59mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌1小时，用苄基溴(9.58g，56mmol)处理。将所得混合物在回流下加热5小时，冷却至室温，用冰水淬灭，用庚烷萃取。将水溶液用1N盐酸酸化，用乙酸乙酯(300mL)萃取三次。合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩，提供为无色油状物的(2R，4R)-4-苄基氧基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄基酯(8.1g，81％)。LC-MS：356。
按照与实施例1中(于实施例1步骤(d)中，使用1当量的氢氧化钯/炭以除去苄基保护基团)所述的方法类似的方法，制备下列化合物：
Figure BDA00003112467600451
按照与实施例7步骤(a)和(b)(苄基溴被甲基碘替换)以及实施例1步骤(a)-(d)中所述的方法类似的方法，制备下列化合物。
Figure BDA00003112467600452
实施例8：(E)-N-羟基-3-{6-[(R)-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷 -1-基甲基]-吡啶-3-基}-丙烯酰胺(26)的制备
步骤a：(E)-3-(6-甲酰基-吡啶-3-基)-丙烯酸甲酯的制备
Figure BDA00003112467600461
向密封的干燥微波小瓶装入5-溴-吡啶-2-甲醛(1g，5.4mmol)、N-甲基二环己基胺(1.37mL，6.45mmol)、三-(叔丁基)膦四氟硼酸盐(62.4mg，0.215mmol)和Pd2(dba)3(49.2mg，0.054mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的溶液，在N2下搅拌30分钟。加入丙烯酸甲酯(2.2mL，24.6mmol)，将所得反应物在微波反应器中在100℃加热30分钟，冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，该垫用乙酸乙酯漂洗。将滤液和洗涤液合并，浓缩，通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物，得到(E)-3-(6-甲酰基-吡啶-3-基)-丙烯酸甲酯(0.768g，75％收率)。LCMS：192.2。
按照与实施例1中所述的方法类似的方法，制备(E)-N-羟基-3-{6-[(R)-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-吡啶-3-基}-丙烯酰胺(26)。LCMS：391.2117。
按照与实施例7步骤(a)和(b)(苄基溴被甲基碘替换)和实施例1步骤(a)-(f)中所述的方法类似的方法，制备(E)-N-羟基-3-{6-[(2S，4S)-4-羟基-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-吡啶-3-基}-丙烯酰胺(28，LCMS：407.2068)和(E)-N-羟基-3-{6-[(2S，4R)-4-羟基-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-吡啶-3-基}-丙烯酰胺(27，HRMS：407.2083)。
实施例9：(E)-3-{4-[(2S，4S)-4-氨基-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯 烷-1-基甲基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺(29)的制备
Figure BDA00003112467600471
步骤a：(2S，4R)-4-羟基-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
在0℃、将碳酸二叔丁酯(1.14g，5.2mmol)加至搅拌的(3R，5S)-5-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-3-醇(1.0g，3.0mmol)和三乙胺(1.21mL，8.7mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液。20分钟后去除冷浴，继续搅拌12h。将反应混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，用水、饱和碳酸氢钠水溶液溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-10％，甲醇/二氯甲烷)纯化粗产物，得到为浅棕色固体的(2S，4R)-4-羟基-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(734mg，74％收率)。LC-MS：329。
步骤b：(2S，4R)-4-甲磺酰基氧基-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
在0℃、向(2S，4R)-4-羟基-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(734mg，2.2mmol)和三乙胺(620uL，4.4mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液加入甲磺酰氯(260uL，3.3mmol)。将混合物搅拌3小时，倒入水中，将所得混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩，提供为浅棕色固体的(2S，4R)-4-甲磺酰基氧基-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(915mg，定量收率)。将粗产物不经进一步纯化即可用于下一步骤。LC-MS：409。
步骤c：(2S，4S)-4-叠氮基-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
在室温将叠氮化钠(730mg，11.2mmol)加至搅拌的(2S，4R)-4-甲磺酰基氧基-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(915mg，2.24mmol)在干燥的N，N-二甲基甲酰胺(11mL)的溶液。将反应混合物在90℃搅拌4小时，浓缩。将残余物在饱和碳酸氢钠溶液(15mL)与乙酸乙酯(15mL)的混合物之间分配。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过硅胶柱色谱法(12-100％，乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物，得到为白色固体的(2S，4S)-4-叠氮基-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(450mg，56％收率)。LC-MS：356.3。
步骤d：3-((2S，4S)-4-叠氮基-吡咯烷-2-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚的制备
将(2S，4S)-4-叠氮基-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.85mmol)溶解于3mL二氯甲烷中，将溶液冷却至-78℃。加入三氟乙酸(3mL)，将溶液缓慢升温至室温，搅拌1小时。浓缩反应混合物，用二氯甲烷稀释，将所得混合物用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将粗产物不经进一步纯化即可用于下一步骤。LC-MS 256.3。
步骤e：(E)-3-{4-[(2S，4S)-4-叠氮基-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-丙烯酸甲酯的制备
按照与实施例1步骤(e)中所述的方法类似的方法，制备含有部分少量杂质的(E)-3-{4-[(2S，4S)-4-叠氮基-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-丙烯酸甲酯，且在后续步骤中进行。LC-MS：430.3。
步骤f：(E)-3-{4-[(2S，4S)-4-氨基-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-丙烯酸甲酯的制备
在0℃向搅拌的(E)-3-{4-[(2S，4S)-4-叠氮基-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-丙烯酸甲酯(0.85mmol)在四氢呋喃(7mL)中的溶液加入三苯基膦(445mg，1.7mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，加入氢氧化铵/水溶液(2/0.4mL)。将所得溶液在室温搅拌过夜，加入1N盐酸溶液。将混合物用乙醚洗涤，碱化至pH＞10，用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，浓缩以得到(E)-3-{4-[(2S，4S)-4-氨基-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-丙烯酸甲酯(80mg)，其不经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS：404.3。
按照与实施例1步骤(f)中所述的方法类似的方法，HPLC纯化后制备(E)-3-{4-[(2S，4S)-4-氨基-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺(31)。HRMS：405.2289。
实施例10：(E)-3-{4-[(S)-4-氟-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1- 基甲基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺(30)的制备
Figure BDA00003112467600491
步骤a：(S)-4-氟-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
在-78℃向(二乙基氨基)三氟化硫(113uL，0.86mmol)在乙酸乙酯(1.2mL)中的溶液加入(2S，4R)-4-羟基-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(284mg，0.86mmol)在乙酸乙酯(0.6mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌2小时，缓慢升温至室温，搅拌10小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，加入少量硫酸镁。将溶液分离，将水层用乙酸乙酯(15mL)萃取，将有机层合并，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-10％，甲醇/二氯甲烷)纯化残余物，得到(S)-4-氟-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(53mg，18％收率)。LC-MS：331。
步骤b：3-((S)-4-氟-吡咯烷-2-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚的制备
将(S)-4-氟-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.3mmol)溶解于1mL二氯甲烷中，将溶液冷却至-78℃。加入三氟乙酸(1mL)，将溶液缓慢升温至室温，在室温搅拌1h。浓缩反应混合物，将残余物用二氯甲烷稀释。将所得溶液用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将粗产物不经进一步纯化即可用于下一步骤。LC-MS 233.1。
步骤c：(E)-3-{4-[(S)-4-氟-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-丙烯酸甲酯的制备
按照与实施例1步骤(e)中所述的方法类似的方法，制备含有部分少量杂质的(E)-3-{4-[(S)-4-氟-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-丙烯酸甲酯。将混合物不经进一步纯化即可用于下一步骤。LC-MS：407.3。
按照与实施例1步骤(f)中所述的方法类似的方法，在HPLC纯化后制备(E)-3-{4-[(S)-4-氟-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺(31)。HRMS：408.2069。
实施例11：(E)-N-羟基-3-{4-[(2S，4S)-4-羟基-2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑 -4-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺(31)的制备
Figure BDA00003112467600511
步骤a：(2R，4S)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄基酯2-甲基酯的制备
在0℃、将(2R，4S)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄基酯(9.36g，0.034mol)在甲醇(60mL)中的溶液加至亚硫酰氯(7.8mL，98mmol)在甲醇(100mL)中的溶液，将所得混合物在室温搅拌12小时。在减压下浓缩反应混合物，得到为黄色油状物的(2R，4S)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄基酯2-甲基酯(以定量收率计)。将产物不经进一步纯化即可用于下一步骤。LC-MS：280。
步骤b：(2R，4S)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄基酯2-甲基酯的制备
将咪唑(5.37g，79mmol)、N，N-二异丙基乙胺(8.2mL，54mmol)和叔丁基-二苯基甲硅烷基氯(8.10g，54mmol)加至搅拌的(2R，4S)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄基酯2-甲基酯(10.04g，36mmol)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(80mL)中的溶液。将反应混合物搅拌过夜，浓缩，将残余物在饱和碳酸氢钠溶液(200mL)与乙酸乙酯(200mL)之间分配。用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过硅胶柱色谱法(12-100％乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物，得到为无色油状物的(2R，4S)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄基酯2-甲基酯(8.49g，60％收率)。LC-MS：394。
步骤c：(2R，4S)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸苄基酯的制备
在0℃、将硼氢化锂(14.0mL，2.0M四氢呋喃溶液)缓慢加至搅拌的(2R，4S)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄基酯2-甲基酯(8.49g，21.6mmol)在干燥四氢呋喃(60mL)中的溶液。将反应混合物搅拌12h，冷却至0℃。加入水(100mL)，然后缓慢加入1N盐酸溶液(50mL)。将酸性溶液用乙酸乙酯(300mL)萃取三次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液(100mL)、饱和碳酸氢钠溶液(100mL)、饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱法(12-100％乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物，得到为无色油状物的(2R，4S)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸苄基酯(7.12g，90％)。
步骤d：(2R，4S)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸苄基酯的制备
在-78℃向二甲基亚砜(1.1mL，16.0mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液加入草酰氯(670uL，8.0mmol)，将所得混合物搅拌15分钟。缓慢加入(2R，4S)-4-(Tert-butyl-二甲基-甲硅烷基氧基)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸苄基酯(1.46g，4.0mmol)，将所得混合物在-78℃搅拌1小时。加入三乙胺(3.3mL，24.0mmol)，将溶液缓慢升温至室温，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。将粗物质不经进一步纯化立即用于下一步骤。
步骤e：(2R，4S)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2-[羟基-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸苄基酯的制备
在-78℃向4-溴-1，3，5-三甲基-1H-吡唑(950mg，5.0mmol)在四氢呋喃(25mL)中加入正丁基锂(2.1mL，2.5M己烷溶液)，将所得溶液搅拌30分钟。加入(2R，4S)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸苄基酯(4mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液，在30分钟内将反应混合物缓慢升温至0℃，搅拌30分钟，用冰水(40mL)淬灭。分离有机层，将水层用乙酸乙酯(60mL)萃取三次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将粗物质用硅胶柱色谱法(40-100％乙酸乙酯/庚烷)纯化，提供为浅黄色油状物的(2R，4S)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2-[羟基-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸苄基酯(280mg，12％)。LC-MS：474.1(M+1)。
步骤f：(2S，4S)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸苄基酯的制备
在0℃、向(2R，4S)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2-[羟基-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸苄基酯(280mg，0.59mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液加入吡啶(157uL，1.95mmol)和硫代氯甲酸苯酯(107mg，0.62mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟，在室温搅拌8小时。将溶液用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，将水相用乙酸乙酯(15mL)萃取三次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。用硅胶柱色谱法纯化残余物，得到为油状物的(2R，4S)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2-[苯氧基硫代羰基氧基-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸苄基酯(210mg，58％)。LC-MS：610.0。
在室温向(2R，4S)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2-[苯氧基硫代羰基氧基-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸苄基酯(210mg，0.34mmol)在甲苯(3mL)中的溶液加入三丁基氢化锡(198mg，0.68mmol)和2，2′-偶氮双(2-甲基丙腈)(28mg，0.17mmol)。将混合物回流12小时，冷却至室温后，在减压下浓缩混合物，通过硅胶柱色谱法(12-100％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到为无色油状物的(2S，4S)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸苄基酯(120mg，77％)。LC-MS：457.9。
步骤g：(2S，4S)-4-羟基-2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸苄基酯的制备
向(2S，4S)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸苄基酯(945mg，2.1mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液缓慢加入四丁基氟化铵(4.2mL，1.0M四氢呋喃溶液)。将反应混合物升温至室温，搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，使层分离。将水相用乙酸乙酯(15mL)萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。用硅胶柱色谱法纯化残余物，得到为无色粘稠油状物的(2S，4S)-4-羟基-2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸苄基酯(478mg，67％)。LC-MS：344.1。
按照与实施例步骤1(e)和(f)中所述的方法类似的方法，制备下列化合物：
实施例12：(E)-N-羟基-3-{4-[(R)-2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基)- 吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺(32)的制备
Figure BDA00003112467600551
按照文献程序(J.Med.Chem.，1992，35：2610-2617，J.Org.Chem.，1983，48(22)：4058-4067和Tet.Lett.，2006，8069-8076)，制备(R)-2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
向搅拌的(R)-2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.55g，1.87mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液加入0.5mL6N盐酸的二噁烷溶液(1.1当量，2.06mmol)。将反应搅拌过夜，用乙醚稀释，过滤，产生为白色固体的1，3，5-三甲基-4-(R)-1-吡咯烷-2-基甲基-1H-吡唑盐酸盐(430mg)。
按照与实施例1步骤(e)和(f)中所述的方法类似的方法，制备(E)-N-羟基-3-{4-[(R)-2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺(32)。LCMS：369.1。
实施例13：(E)-3-{6-[(2S，4R)-4-氟-2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基)- 吡咯烷-1-基甲基]-吡啶-3-基}-N-羟基-丙烯酰胺(35)的制备
在-78℃、向(二乙基氨基)三氟化硫(145mg，0.9mmol)在二氯甲烷(1.2mL)中的溶液加入(2S，4S)-4-羟基-2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸苄基酯(206mg，0.6mmol)在二氯甲烷(0.6mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌12小时，升温至室温，搅拌3小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，以小份加入硫酸镁。分离溶液，将水溶液用二氯甲烷(15mL)萃取。将有机相合并，用氯化钠饱和溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用硅胶柱色谱法(0-15％甲醇/二氯甲烷)纯化残余物，得到(2S，4R)-4-氟-2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸苄基酯(147mg，71％收率)。LC-MS：346.4。
按照与实施例1步骤(d)-(f)中所述的方法类似的方法，制备(E)-3-{6-[(2S，4R)-4-氟-2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-吡啶-3-基}-N-羟基-丙烯酰胺(37)。HRMS：387.2203。
实施例14.(E)-N-羟其-3-{4-[3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-1-基甲 基]-苯基}-丙烯酰胺的制备
将2-甲基吲哚(5.64g，56.9mmol)和马来酰亚胺(7.78g，58.2mmol)在乙酸(50mL)中的溶液在氮气气氛下加热至回流。真空浓缩反应混合物，用乙酸乙酯(300mL)稀释。将有机相用水(2X100mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(3X150mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，提供3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-2，5-二酮(3.6g，31％收率)。
向氢化铝锂(3.48g，88.9mmol)在四氢呋喃(25mL，在悬液形成期间用冰浴冷却)中的悬液缓慢加入3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-2，5-二酮(1.82g，7.97mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液。将反应混合物在氮气下加热至回流达8小时，冷却至0℃，用乙酸乙酯(7mL)和水(3.5mL)处理。将所得混合物在室温搅拌，用氢氧化钠水溶液(6.6mL，1N)处理，加热回流，用水(11mL)处理，搅拌1小时，冷却至室温，过滤。真空浓缩滤液，得到2-甲基-3-吡咯烷-3-基-1H-吲哚，其不经纯化即可用于下一反应。
按照与实施例1步骤(e)和(f)中所述的方法类似的方法，制备(E)-N-羟基-3-{4-[3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺(36)。LCMS：375.91。
使(E)-N-羟基-3-{4-[3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺(36)经受手性HPLC分离(Chiralpak AD-H柱(5uM，250x4.6mm)，正己烷∶异丙醇55∶45(体积))以提供呈对映体纯形式的(E)-N-羟基-3-{4-[3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺(37和38)。
实施例15：(E)-N-羟基-3-{4-[(R)-2-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-吡 咯烷-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺(39)的制备
Figure BDA00003112467600571
在0℃向苄胺肟(benxamidoxime)(603mg，4.43mmol)在四氢呋喃(8mL)中的溶液加入正丁基锂在己烷中的溶液(3.5mL，2.5M，8.8mmol)，将溶液搅拌1h。加入(R)-2-甲氧基羰基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.450g，1.85mmol)在四氢呋喃(1.2mL)中的溶液，将所得混合物升温至室温。将反应混合物用水(50mL)处理，用乙酸乙酯萃取(3X70mL)。合并有机层，经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到(R)-2-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(328mg，54％收率)。IC-MS：330.1。
将(R)-2-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(328mg，0.995mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液用盐酸在二噁烷中的溶液(1.5mL，4M，6.0mmol)处理，将所得混合物在室温搅拌。判断反应完成后，对其浓缩，用乙醚处理。收集固体，提供3-苯基-5-(R)-1-吡咯烷-2-基甲基-[1，2，4]噁二唑(223mg，84％收率)。
按照与实施例1步骤(e)和(f)中所述的方法类似的方法，制备(E)-N-羟基-3-{4-[(R)-2-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺(39)。LC-MS404.3(M+1)。
实施例16：(E)-N-羟基-3-{4-[(2R，4R)-4-羟基-2-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]三唑 -1-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺(41)的制备
Figure BDA00003112467600581
步骤a：(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2-甲磺酰基氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸苄基酯的制备
在0℃向(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸苄基酯(15g，41mmol)和三乙胺(11，4mL，82mmol)在二氯甲烷(160mL)中的溶液加入甲磺酰氯(4.7mL，61mmol)。将所得混合物搅拌3小时，倒入水中，将混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，提供以定量收率计的(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2-甲磺酰基氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸苄基酯。将粗产物不经进一步纯化即可用于下一步骤。LC-MS：444.2。
步骤b：(2R，4R)-2-叠氮基甲基-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-吡咯烷-1-甲酸苄基酯的制备
在室温将叠氮化钠(1.3g，20mmol)加至搅拌的(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2-甲磺酰基氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸苄基酯(1.8g，4mmol)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液，将反应在90℃搅拌4小时，浓缩。将残余物在饱和碳酸氢钠溶液(15mL)与乙酸乙酯(15mL)的混合物之间分配。将水相用乙酸乙酯(60mL)萃取三次。将有机相合并，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过硅胶柱色谱法(12-100％乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物，提供为无色油状物的(2R，4R)-2-叠氮基甲基-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-吡咯烷-1-甲酸苄基酯(1.35g，87％)。LC-MS：391.2。
步骤c：(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸乙酯
将(2R，4R)-2-叠氮基甲基-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-吡咯烷-1-甲酸苄基酯(675mg，1.7mmol)和3-乙炔基-吡啶(180mg，1.7mmol)悬浮于水和叔丁醇的混合物(8mL，1∶1)中。加入抗坏血酸钠(0.17mmol，170uL新鲜制备的1M水溶液)，然后加入硫酸铜(II)五水合物(4.3mg，0.017mmol，于100uL水中)。将混合物剧烈搅拌过夜，用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(90mL)萃取三次。将有机相合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过硅胶柱色谱法(12-100％乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物，提供为无色油状物的(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸乙酯(230mg，23％)。LC-MS：493.5。
按照与实施例11步骤(g)以及实施例1步骤(d)-(f)中所述的方法类似的方法，制备(E)-N-羟基-3-{4-[(2R，4R)-4-羟基-2-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺(43，HRMS：421.2004)和(E)-N-羟基-3-{4-[(2R，4R)-4-羟基-2-(4-苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺(42，HRMS：420.2036)。
实施例17：(E)-3-{4-[(R)-2-(4-苄基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-吡咯烷-1-基 甲基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺(43)的制备
Figure BDA00003112467600601
将(R)-1-吡咯烷-2-基-甲醇(5g，49.4mmol)和(E)-3-(4-甲酰基-苯基)-丙烯酸甲酯(9.208g，48.46mmol)在四氢呋喃(250mL)中的混合物用三乙酰氧基硼氢化钠(16.69g，79.09mmol)处理，将所得混合物在室温搅拌过夜。加入氯化铵饱和溶液，将所得混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到(E)-3-[4-((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-丙烯酸甲酯(8.77g，65％收率)。
在0℃向三苯基膦(16.1g，60.8mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液加入偶氮二甲酸二乙酯(11.22g，64.4mmol)，将所得溶液在室温搅拌15分钟。加入(E)-3-[4-((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-丙烯酸甲酯(4.625g，16.8mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液，将所得混合物搅拌20分钟。加入叠氮磷酸二苯酯(14.4mL，64.6mmol)，将所得溶液搅拌23小时，用水(1.5mL)处理，真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，提供(E)-3-[4-((R)-2-叠氮基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-丙烯酸甲酯(1.26g，25％收率)。
向(E)-3-[4-((R)-2-叠氮基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-丙烯酸甲酯(110mg，0.366mmol)和丙-2-炔基-苯(42.5mg，0.366mmol)在水-四氢呋喃-t-BuOH(v∶v∶v＝1∶1∶1，3mL)中的溶液加入抗坏血酸钠(1.5mL，1M水溶液)和硫酸铜(II)五水合物。将所得混合物搅拌8小时，用与聚合物结合的铜清除剂(～15mg)处理过夜。将混合物过滤，浓缩滤液，通过硅胶柱色谱法纯化，得到(E)-3-{4-[(R)-2-(4-苄基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺(48mg，31.5％收率)。
按照与实施例17和实施例1步骤(f)中所述的方法类似的方法，制备下列化合物：
Figure BDA00003112467600611
实施例18：(E)-N-羟基-3-[4-((R)-2-吡唑-1-基甲基-吡咯烷-1-基甲基)- 苯基]-丙烯酰胺(49)的制备
Figure BDA00003112467600621
向搅拌的氢化钠(107mg，2.69mmol，1.5当量)在3.5mL N，N-二甲基甲酰胺中的悬液加入吡唑(182mg，2.69mmol，1.5当量)。加入(R)-2-甲磺酰基氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.79mmol，1.0当量)在二甲基甲酰胺(2.5mL)中的溶液。将溶液在70℃加热3小时。冷却至室温后，加入水，将反应混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-100％乙酸乙酯/庚烷梯度)纯化残余物，提供为澄明油状物的(R)-2-吡唑-1-基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(340mg，75％收率)。
向(R)-2-吡唑-1-基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(340mg)在乙醚中的溶液加入盐酸(2mL，2M)在乙醚中的溶液。将溶液搅拌2小时，通过过滤收集沉淀，用乙醚洗涤，提供为白色固体的1-(R)-1-吡咯烷-2-基甲基-1H-吡唑盐酸盐(240mg，94％收率)。
按照与实施例18和实施例1步骤(e)和(f)中所述的方法类似的方法，制备下列化合物：
Figure BDA00003112467600622
Figure BDA00003112467600631
实施例19：HDAC抑制测定
使用杆状病毒供体载体pFB-GSTX3生成表达HDAC多肽的重组杆状病毒。将包含HDAC编码区的转移载体转染入DH10Bac细胞系(GIBCO)并且在选择性琼脂平板上铺板。融合序列未插入病毒基因组的菌落(由细菌携带)是蓝色的。选择单一白色菌落，并通过标准质粒纯化方法从细菌中分离病毒DNAs(杆粒)。然后使用Cellfectin试剂将Sf9细胞或Sf21(美国菌种保藏中心(American Type Culture Collection))转染入含有病毒DNA的25cm3烧瓶。
Sf9细胞中小规模蛋白质表达的测定
从经转染的细胞培养物中收集包含病毒的培养基并用于感染以增加其滴度。两个周期的感染后得到的包含病毒的培养基用于大规模蛋白质表达。就大规模蛋白质表达而言，将100cm2圆形组织培养板接种5x107个细胞/培育板，并感染1mL包含病毒的培养基(约5的MOI)。3天后，从培养板上刮取细胞，并以500rpm离心5分钟。将来自10-20、100cm2培养板的细胞沉淀重新混悬于50mL冰冷裂解缓冲液(25mM tris-HCl，pH 7.5，2mMEDTA，1％NP-40，1mM DTT，1mM P MSF)。将细胞在冰上搅拌15分钟，然后以5,000rpms离心20分钟。
GST-标记的蛋白的纯化
将离心的细胞裂解液装载上2mL谷胱甘肽-琼脂糖柱(Pharmacia)并且用10mL25mM tris-HCl，pH7.5，2mM EDTA，1mM DTT，200mMNaCl洗涤三次。然后通过10次应用(各1mL)25mM tris-HCl，pH7.5(10mM还原型-谷胱甘肽、100mM NaCl、1mM DTT、10％甘油)洗脱GST-标记的蛋白质并且贮存在-70℃。
酶活性测定
在包含15ng GST-HDAC蛋白质、20mM tris-HCl，pH 7.5、1mMMnCl2、10mM MgCl2、1mM DTT、3μg/mL聚(Glu，Tyr)4∶1、1％DMSO、2.0μM ATP(γ-[33P]-ATP 0.1μCi)的30μL终体积中进行使用纯化的GST-HDAC蛋白质的HDAC测定。在有或没有抑制剂存在下测定活性。在环境温度、在如下所述的条件下在96-孔培养板中进行测定15分钟，并且通过添加20μL125mM EDTA终止。然后，将40μL反应混合物转移至EMMOBILON-PVDF膜(Millipore)上，该膜预先用甲醇浸渍5分钟，用水冲洗，然后用0.5％H3PO4浸渍5分钟，固定在切断真空源的多头抽真空装置上。点全部样品后，连接真空，用200μL0.5％H3PO4冲洗各孔。取出膜，在振动器上用1.0％H3PO4洗涤4次，用乙醇洗涤1次。在环境温度干燥后对膜进行计数，固定在Packard TopCount 96-孔构架内，添加10μL/孔的MICROSCINT TM(Packard)。通过对一式两份4种不同浓度(通常是0.01、0.1、1和10μM)的每种化合物的抑制百分比进行线性回归分析，计算IC50值。
IC50计算
输入：IMMOBILON膜上3x4μL终止测定，未洗涤
背景(3个孔)：使用H2O代替酶测定
阳性对照(4个孔)：3％DMSO代替化合物
浴对照(1个孔)：无反应混合物
通过对4种不同浓度(通常从10μM开始的3-或10-倍系列稀释液)的每种化合物的抑制百分比进行对数回归分析计算IC50值。在每次实验中，参比化合物的实际抑制用于相对于参比抑制剂的平均值基础归一化IC50值：
归一化的IC50＝测定的IC50平均参比IC50/测定的参比IC50
实例：实验中参比抑制剂0.4μM，平均值0.3μM，
实验中测试化合物1.0μM，归一化：0.3/0.4＝0.75μM
例如，已知HDAC抑制剂或其合成衍生物可以用作参比化合物。
使用该方案，发现本教导的化合物在HDAC抑制方面显示约0.0004μM至约100μM或约0.0004μM至约50μM的IC50值，包括例如约0.0004μM至约2μM或以下。
表2提供示例化合物的测定结果。
表2
Figure BDA00003112467600651
Figure BDA00003112467600661
本领域技术人员可以理解，可以在不脱离本教导精神的情况下对本教导的上述实施方案进行大量改变和修正。指定全部这种变化形式均属于本教导的范围。

Claims (32)

1.式I化合物：
Figure FDA00003112467500011
或其药学上可接受的盐、水合物或酯，其中：
包括氮原子(N)的环A为任选地被1-4个–Y–R6基团取代的5元环杂烷基；
Y在每次出现时是a)二价C1-10烷基，b)二价C2-10链烯基，c)二价C2-10炔基，或d)共价键，其中a)-c)各自任选地被1-4个R9取代；
Z是a)CH或b)N；
R1是a)H，b)C1-10烷基，c)C2-10链烯基，d)C2-10炔基，e)C3-14环烷基，或f)3-14元环杂烷基，其中b)-f)各自任选地被1-4个–L–R9基团取代；
R2、R3、R4和R5独立地为a)H或b)卤素；
R6在每次出现时是a)H，b)卤素，c)–OR7，d)–NR7R8，e)C1-10烷基，f)C2-10链烯基，g)C2-10炔基，h)C3-14环烷基，i)C6-14芳基，j)3-14元环杂烷基，或k)5-14元杂芳基，其中e)-k)各自任选地被1-4个–L–R9基团取代，或
两个–Y–R6基团与每个–Y–R6基团所连接的原子及任意间插环原子一起形成a)C3-14环烷基或b)3-14元环杂烷基，其中a)-b)各自任选地被1-4个R9基团取代；
R7和R8在每次出现时独立地是a)H，b)–C(O)R11，c)–S(O)mR11，d)C1-10烷基，e)C2-10链烯基，f)C2-10炔基，g)C3-14环烷基，h)C6-14芳基，i)3-14元环杂烷基，或j)5-14元杂芳基，其中d)–j)各自任选地被1-4个–L–R9基团取代；
R9在每次出现时是a)卤素，b)-CN，c)-NO2，d)氧代，e)＝N-L-R10，f)-O-L-R10，g)-NR10-L-R10，h)C1-10烷基，i)C1-10卤代烷基，j)C2-10链烯基，k)C2-10炔基，l)C3-14环烷基，m)C6-14芳基，n)3-14元环杂烷基，或o)5-14元杂芳基，其中h)-o)各自任选地被1-4个-L-R13基团取代;
R10在每次出现时是a)H，b)-OR11，c)-NR11R12，d)-C(O)R11，e)-S(O)mR11，f)C1-10烷基，g)C2-10链烯基，h)C1-10炔基，i)C3-14环烷基，j)C6-14芳基，k)3-14元环杂烷基，或l)5，14元杂芳基，其中f)-l)各自任选地被1-4个-L-R13基团取代;
R11和R12在每次出现时独立地是a)H，b)C1-10烷基，c)C2-10链烯基，d)C2-10炔基，e)C3-14环烷基，f)C6-14芳基，g)3，14元环杂烷基，或h)5-14元杂芳基，其中b)-h)各自任选地被1-4个-L-R13基团取代;
R13在每次出现时是a)卤素，b)-CN,c)-NO2，d)氧代，e)-OH，f)-NH2，g)-NH(C1-10烷基)，h)-N(C1-10烷基)2，i)-CHO，j)-C(O)-C1-10烷基，k)-C(O)OH，l)-C(O)-O(C1-10烷基)，m)-C(O)SH，n)-C(O)-SC1-10烷基，o)-C(O)NH2，P)-C(O)NH(C1-10烷基)，q)-C(O)N(C1-10烷基)2，r)-C(S)H，s)-C(S)-C1-10烷基，t)-C(S)NH2，u)-C(S)NH(C1-10烷基)，v)-C(S)N(C1-10烷基)2，w)-C(NH)H，X)-C(NH)(C1-10烷基)，y)-C(NH)NH2，z)-C(NH)NH(C1-10烷基)，aa)-C(NH)N(C1-10烷基)2,ab)-C(NC1-10烷基)H，ac)-C(NC1-10烷基)-C1-10烷基，ad)-C(NC1-10烷基)NH(C1-10烷基)，ae)-C(NC1-10烷基)N(C1-10烷基)2，af)-S(O)mH，ag)-S(O)m-C1-10烷基，ah)-S(O)2OH，ai)-S(O)m-OC1-10烷基，aj)-S(O)mNH2，ak)-S(O)mNH(C1-10烷基)，al)-S(O)mN(C1-10烷基)2，am)-Si(C1-10烷基)3,an)C1-10烷基，ao)C2-10链烯基，ap)C2-10炔基，aq)C1-10烷氧基，ar)C1-10卤代烷基，as)C3-14环烷基，at)C6-14芳基,au)3-14元环杂烷基，或av)5-14元杂芳基;
L在每次出现时是a)二价C1-10烷基，b)二价C2-10链烯基，c)二价C2-10炔基，d)二价C1-10卤代烷基，e)二价C1-10烷氧基，或f)共价键;及
m在每次出现时是0、1或2。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯，其中两个-Y-R6基团与每个-Y-R6基团所连接的原子及任意间插环原子一起形成任选地被1-4个R9基团取代的C3-14环烷基，其中R9如权利要求1所定义。
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯，其中C3-14环烷基与环A一起为八氢环戊二烯并[b]吡咯基。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯，所述化合物具有式II:
Figure FDA00003112467500031
其中：
R6′和R6"独立地为a)H，b)卤素，c)-OR7，d)-NR7R8，e)C1-10烷基，f)C2-10链烯基，g)C2-10炔基，h)C3-14环烷基，i)C6-14芳基，j)3-14元环杂烷基，或k)5-14元杂芳基，其中e)-k)各自任选地被1-4个-L-R9基团取代;及
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、L、Y和Z如权利要求1所定义。
5.权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯，其中Y在每次出现时是共价键或任选地被1-4个R9基团取代且R9如权利要求1所定义的二价C1-3烷基。
6.权利要求1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯，其中Y在每次出现时选自-CH2-、-CH(OH)-或-C(O)-。
7.权利要求4-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯，其中R6和R6′独立地选自H、C1-10烷基、C3-14环烷基、C6-14芳基、3-14元环杂烷基和5-14元杂芳基，其中C1-10烷基、C3-14环烷基、C6-14芳基、3-14元环杂烷基和5-14元杂芳基各自任选地被1-4个一L-R9基团取代，其中L和R9如权利要求4所定义。
8.权利要求4-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯，其中R6是丙基。
9.权利要求4-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯，其中R6和R6′独立地选自C6-14芳基、3-14元环杂烷基和5-14杂芳基，其各自任选地被1-4个-L-R9基团取代，其中L和R9如权利要求4所定义。
10.权利要求4-7和9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯，其中R6和R6′独立地选自苯基、吡咯烷基、二氢吲哚基、吡咯基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、吡啶基、吲哚基和吲唑基，其各自任选地被1-4个-L-R9基团取代，其中L和R9如权利要求4所定义。
11.权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯，其中R9选自-OH、-O(C1-10烷基)、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-14环烷基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-14环烷基、C6-14芳基和5-14元杂芳基各自任选地被1-3个R13基团取代，其中R13如权利要求1所定义。
12.权利要求4-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯，其中R6"选自H、卤素、一OR7和-NR7R8，其中R7和R8如权利要求4所定义。
13.权利要求4-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯，其中R6"选自H、F、-OH、-O(C1-6烷基)和一NH2。
14.权利要求1和4-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯，所述化合物具有式IIa或式IIb:
Figure FDA00003112467500041
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6′、R6"和Y如权利要求4所定义。
15.权利要求1-14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯，其中R4和R5独立地选自H、F、Cl和Br。
16.权利要求1-15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯，其中R4是H且R5选自H和F。
17.权利要求1-16中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯，其中R2和R3独立地选自H、F、Cl和Br。
18.权利要求1-17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯，其中R1是H或任选地被1-4个R9基团取代的C1-10烷基，其中R9如权利要求1所定义。
19.权利要求1-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯，其中R1是H或甲基。
20.权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯，其中所述化合物为对映体或非对映体的形式。
21.化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯，所述化合物选自:
(E)-N-羟基-3-{4-[(S)-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺、
(E)-N-羟基-3-{4-[(R)-2-(1H-吲哚-3-基甲基）-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺、
(E)-N-羟基-3-{4-[（2R，3aR，6aR)-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基）-六氢-环戊二烯并[b]吡咯-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺、
(E)-N-羟基-3-{4-[(R)-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺、
(E)-N-羟基-3-[4-(2-异丁基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-丙烯酰胺、
(E)-N-羟基-3-[4-(2-吡啶-3-基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-丙烯酰胺、
(E)-3-[4-(2-苄基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-N-羟基-丙烯酰胺、
(E)-3-{3-氟-4-[(S)-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺、
(E)-3-{3-氟-4-[(R)-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺、
(E)-3-{3-氟-4-[(R)-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺、
(E)-N-羟基-3-{4-[(S)-2-(1H-吲哚-3-羰基）-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺、
(E)-N-羟基-3-{4-[(R)-2-(1H-吲哚-3-羰基）-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺、
(Z)-2-氟-N-羟基-3-{4-[(R)-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺、
(E)-N-羟基-3-(4-{(S)-1-[(R)-2-(2-甲基-1H-吲哚，3-基甲基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-苯基)-丙烯酰胺、
(E)-N-羟基-3-(4-{(R)-1-[(R)-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基）-吡咯烷-1-基]-乙基}-苯基）-丙烯酰胺、
(E)-N-羟基-3-{4、[1-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基）-乙基]-苯基}-丙烯酰胺、
(E)-3-(4-[(R)-2-(2，3-二氢-吲哚-1-羰基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺、
(E)-3-{4-[(S)-2-(2，3-二氢-吲哚-1-羰基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺、
(E)-3-{4-[(S)-2-(2，3-二氢-吲哚-1-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺、
(E)-N-羟基-3-{4-[(2S，4R)-4-羟基-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺、
(E)-N-羟基-3-{4-[(2S，4S)-4-羟基-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺、
(E)-N-羟基-3-{4-[（2S，4S)-4-羟基-2-(1H-吲哚-3-基甲基）-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺、
(E)-N-羟基-3-{4-[（2S，4R)-4-羟基-2-（1H-吲哚-3-基甲基）-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺、
(E)-N-羟基-3-{4-[（2S，4R)-4-甲氧基-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基）-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺、
(E)-N-羟基-3-{4-[（2S，4S)-4-甲氧基-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺、
(E)-N-羟基-3-{6-[(R)-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-吡啶-3-基}-丙烯酰胺、
(E）-N-羟基-3-{6-[（2S，4R)-4-羟基-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基）-吡咯烷-1-基甲基]-吡啶-3-基}-丙烯酰胺、
(E)-N-羟基-3-{6-[(2S，4S)-4-羟基-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷4-基甲基]-吡啶-3-基}-丙烯酰胺、
(E)-3-{6-[(2S，4S)、4-氨基-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-吡啶-3-基}-N-羟基-丙烯酰胺、
(E)-3-(6-[(S)-4-氟-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-吡啶-3-基}-N-羟基-丙烯酰胺、
(E)-N-羟基-3-{4-[(2S，4S)-4-羟基-2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺、
(E)-N-羟基-3-{4-[(R)-2-（1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺、
(E)-3-{4-[(2S，4S)-2-(3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-4-羟基-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺、
(E)-3-(4-{(2R，4S)-2-[(3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-羟基-甲基]-4-羟基-吡咯烷-1-基甲基}-苯基)-N-羟基-丙烯酰胺、
(E)-3-{6-[(2S，4R)-4-氟-2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-吡啶-3-基}-N-羟基-丙烯酰胺、
外消旋(E)-N-羟基-3-{4-[3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺、
(+)-(E)-N-羟基-3-{4-[3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺、
(-)-(E)-N-羟基-3-{4-[3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺、
(E)-N-羟基-3-{4-[(R)-2-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺、
(E)-N-羟基-3-{4-[(2R，4R)-4-羟基-2-(4-苯基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺、
(E)-N-羟基-3-{4-[(2R，4R)-4-羟基-2-(4-吡淀-3-基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺、
(E)-3-{4-[(R)-2-(4-环己基甲基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺、
(E)-3-{4-[(R)-2-(4-苄基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基1-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺、
(E)-N-羟基-3-(4-{(R)-2-[4-(1-羟基4-甲基-乙基）-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-吡咯烷-1-基甲基}-苯基)-丙烯酰胺、
(E)-N-羟基-3-(4-{(R)-2-[4-(4-羟基-四氢-吡喃-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基甲基]-吡咯烷-1-基甲基}-苯基)-丙烯酰胺、
(E)-N-羟基-3-(4-[(R)-2-(4-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-丙烯酰胺、
(E)-N-羟基-3-[4-((R)-2-吲唑-1-基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-丙烯酰胺、
(E)-N-羟基-3-[4-((R)-2-吲唑-2-基甲基-吡咯烷-1-基甲基)、苯基]-丙烯酰胺、
(E)-N-羟基-3-[4-((R)-2-吡唑-1-基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-丙烯酰胺、
(E)-3-{4-[(R)-2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺、
(E)-3-{4-[(R)-2-(3，5-双-三氟甲基-吡唑-1-基甲基)-、吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺、
(E)-3-{4-[(2R，4R)-2-(3，5-双-三氟甲基-吡唑-1-基甲基)-4-羟基-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺、和
（E)-3-{4-[(2R，4R)-2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-4-羟基-吡咯烷4-基甲基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺。
22.组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯和药学上可接受的载体或赋形剂。
23.抑制细胞中脱乙酰酶的方法，所述方法包括将细胞接触足以抑制脱乙酰酶的量的权利要求1-21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯。
24.抑制细胞中脱乙酰酶的方法，所述方法包括将细胞接触足以抑制脱乙酰酶的量的权利要求1-22的组合物。
25.治疗哺乳动物疾病、障碍、病症或不期望过程的方法，所述方法包括对哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯。
26.治疗哺乳动物疾病、障碍、病症或不期望过程的方法，所述方法包括对哺乳动物施用权利要求22的组合物。
27.权利要求25或权利要求26的方法，其中所述疾病、障碍、病症或不期望过程通过脱乙酰酶介导。
28.权利要求27的方法，其中所述脱乙酰酶是组蛋白脱乙酰酶。
29.权利要求25-28中任一项的方法，其中所述疾病、障碍、病症或不期望过程选自不期望的增殖性疾病、神经变性疾病、心血管疾病、中风、自身免疫疾病、炎性障碍、不期望的免疫学过程和真菌感染。
30.权利要求25-29中任一项的方法，其中所述疾病、障碍、病症或不期望过程选自癌、肿瘤、纤维化、瘤形成、银屑病、前列腺肥大、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、RubemStein-Taybis综合征、帕金森病、肌肉营养不良心力衰竭、心脏肥大、血栓形成、脊髓性肌萎缩、中风、雷特综合症、狼疮、硬皮病、动脉粥样硬化和关节炎或关节炎性病症。
31.权利要求30的方法，其中所述癌症选自脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺肿瘤、胃癌、食道癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌、甲状腺癌、肉瘤、胶质母细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠道癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌和白血病。
32.权利要求25-31中任一项的方法，其中所述哺乳动物是人。
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