KR20140011301A - 데아세틸라제의 히드록사메이트-기반 억제제 - Google Patents

데아세틸라제의 히드록사메이트-기반 억제제 Download PDF

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KR20140011301A
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클린톤 에이. 브룩스
크리스틴 휘-퉁 첸
영 신 조
레이 장
강 류
마이클 슐츠
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명의 교시는 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 에스테르 및 전구약물에 관한 것이다. 본 발명의 교시는 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 및 데아세틸라제에 의해 전적으로 또는 부분적으로 매개된 병리학적 상태 또는 장애의 치료에서의 화학식 I의 화합물의 사용 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00049

상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, 고리 A 및 Z는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

데아세틸라제의 히드록사메이트-기반 억제제 {HYDROXAMATE-BASED INHIBITORS OF DEACETYLASES}
데아세틸라제에 의해 촉매화된 탈아세틸화는 신호 전달에 관여하는 단백질의 전사 조절에 관한 것이다. 따라서, 데아세틸라제 억제제는 하나 이상의 데아세틸라제에 의해 전적으로 또는 부분적으로 매개된 병리학적 상태 또는 장애의 요법에 사용될 수 있다. 이들 상태 또는 장애는 망막병증, 연령-관련 황반 변성, 건선, 혈관모세포종, 혈관종, 동맥경화증, 근육 소모 상태, 예컨대 근육 이영양증, 악액질, 헌팅톤 증후군, 염증성 질환, 예컨대 류마티스 또는 류마티스성 염증성 질환, 및 신생물성 질환을 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 데아세틸라제 억제제는 관절염 및 관절염성 상태 (예를 들어, 골관절염, 류마티스 관절염 등), 다른 만성 염증성 장애 (예를 들어, 만성 천식, 동맥 또는 이식후 아테롬성동맥경화증, 자궁내막증 등), 고형 종양 (예를 들어, 위장관암, 췌장암, 유방암, 위암, 자궁경부암, 방광암, 신장암, 전립선암, 식도암, 난소암, 자궁내막암, 폐암, 뇌암, 흑색종, 카포시 육종, 두경부의 편평 세포 암종, 악성 흉막 중피종, 림프종, 다발성 골수종 등), 및 액상 종양 (예를 들어, 백혈병)을 치료하기에 유용할 수 있다.
보다 구체적으로, 히스톤 데아세틸라제는 히스톤 상의 N-아세틸 리신으로부터 아세틸 기를 제거한다. 정상 세포에서, 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 및 히스톤 아세틸트랜스퍼라제는 함께, 히스톤의 아세틸화 수준이 균형을 유지하도록 제어한다. 히스톤의 가역적인 아세틸화는, 전사 인자가 DNA로 접근하는 것을 변경시킴으로써 작용하는 유전자 발현의 주요 조절인자이다.
HDAC 억제제는 종양, 과다증식성 상태, 신생물, 면역 질환, 및 중추 및 말초 신경계 질환을 비롯한 증식성 질환에 대한 그의 치료 효과에 대해 연구되었다. 보다 구체적으로, HDAC 억제제는 그의 항종양 활성에 유용할 수 있다. 예를 들어, 부티르산, 및 나트륨 페닐부티레이트를 비롯한 그의 유도체는 인간 결장암종, 백혈병 및 망막모세포종 세포주에서 시험관내에서 아폽토시스를 유도하는 것으로 보고되었다. 그러나, 부티르산 및 그의 유도체는 생체내에서 급속히 대사되고 매우 짧은 반감기를 갖는 경향이 있기 때문에, 이들은 약리 작용제로서 유용하지 않다. 항암 활성에 대해 연구된 다른 HDAC 억제제는 트리코스타틴 A 및 트라폭신을 포함한다. 항진균제 및 항생제인 트리코스타틴 A는 포유동물 HDAC의 가역적 억제제이고, 시클릭 테트라펩티드인 트라폭신은 포유동물 HDAC의 비가역적 억제제이다. 트리코스타틴 및 트라폭신이 그의 항암 활성에 대해 연구되었지만, 이들 화합물의 생체내 불안정성은 이들을 항암 약물로서 덜 적합하게 만든다.
본 발명의 교시는 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 에스테르 및 전구약물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, 고리 A 및 Z는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 교시는 또한 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 에스테르 및 전구약물의 제조 방법, 및 데아세틸라제에 의해 전적으로 또는 부분적으로 매개된 병리학적 상태 또는 장애의 치료에 있어, 예를 들어 환자, 예를 들어 상기 병리학적 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 에스테르 및 전구약물의 사용 방법에 관한 것이다. 상기 병리학적 상태 또는 장애의 예는 바람직하지 않은 증식성 상태, 신경변성 질환, 심혈관 질환, 졸중, 자가면역 질환, 염증성 질환, 바람직하지 않은 면역학적 과정 및 진균 감염을 포함한다.
본 발명의 교시의 상기 뿐만 아니라 다른 특징 및 이점은 하기 설명 및 특허청구범위로부터 보다 완전히 이해될 것이다.
명세서 전반에 걸쳐, 조성물이 특정한 성분을 갖거나 함유하거나 또는 포함하는 것으로 기재된 경우, 또는 공정이 특정한 공정 단계를 갖거나 함유하거나 또는 포함하는 것으로 기재된 경우에, 본 발명의 교시의 조성물이 또한 인용된 성분으로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어지고, 본 발명의 교시의 공정이 또한 인용된 공정 단계로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어지는 것으로 고려된다.
본 출원에서, 요소 또는 성분이 인용된 요소 또는 성분의 목록에 포함되고/거나 그로부터 선택되는 경우에, 상기 요소 또는 성분이 인용된 요소 또는 성분 중 임의의 하나일 수 있고, 인용된 요소 또는 성분 중 2개 이상으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "포함하다", "포함한다", "포함하는", "갖다", "갖는다" 또는 "갖는"의 사용은 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 일반적으로 개방형이고 비제한적인 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 단수의 사용은 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 복수를 포함된다 (또한 그 반대임). 또한, 용어 "약"이 정량적인 값 앞에 사용된 경우에, 본 발명의 교시는 또한 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 특정한 정량적인 값 자체를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "약"은 명목 값으로부터 ±5% 변동을 지칭한다.
단계의 순서 또는 특정한 작업을 수행하기 위한 순서는 본 발명의 교시가 운용가능하게 유지되는 한 중요하지 않은 것으로 이해되어야 한다. 추가로, 2개 이상의 단계 또는 작업을 동시에 수행할 수 있다.
본원에 사용된 "화합물"은, 설명의 내용으로부터 달리 이해되지 않거나 또는 화합물의 한 특정한 형태, 즉, 화합물 자체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 에스테르로 명확히 제한되지 않는 한, 화합물 자체, 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 에스테르를 지칭한다.
본원에 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다.
본원에 사용된 "옥소"는 이중-결합된 산소 (즉, =O)를 지칭한다.
본원에 사용된 "알킬"은 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자 (예를 들어, 1 내지 6개의 탄소 원자)를 가질 수 있다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸), 펜틸 기 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸) 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 임의로 -L-R9 및 -L-R13으로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 기로 치환될 수 있고, 여기서 L, R9 및 R13은 본원에 기재된 바와 같다. 저급 알킬 기는 전형적으로 4개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 저급 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필) 및 부틸 기 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸)를 포함한다.
본원에 사용된 "알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자 (예를 들어, 2 내지 6개의 탄소 원자)를 가질 수 있다. 알케닐 기의 예는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐 기 등을 포함한다. 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합은 내부에 있거나 (예컨대, 2-부텐) 또는 말단에 있을 수 있다 (예컨대, 1-부텐). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 임의로 -L-R9 및 -L-R13으로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 기로 치환될 수 있고, 여기서 L, R9 및 R13은 본원에 기재된 바와 같다.
본원에 사용된 "알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자 (예를 들어, 2 내지 6개의 탄소 원자)를 가질 수 있다. 알키닐 기의 예는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 등을 포함한다. 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합은 내부에 있거나 (예컨대, 2-부틴) 또는 말단에 있을 수 있다 (예컨대, 1-부틴). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 임의로 -L-R9 및 -L-R13으로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 기로 치환될 수 있고, 여기서 L, R9 및 R13은 본원에 기재된 바와 같다.
본원에 사용된 "알콕시"는 -O-알킬 기를 지칭한다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), t-부톡시 기 등을 포함한다.
본원에 사용된 "알킬티오"는 -S-알킬 기를 지칭한다. 알킬티오 기의 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오 (예를 들어, n-프로필티오 및 이소프로필티오), t-부틸티오 기 등을 포함한다.
본원에 사용된 "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 할로알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자 (예를 들어, 1 내지 6개의 탄소 원자)를 가질 수 있다. 할로알킬 기의 예는 CF3, C2F5, CHF2, CH2F, CCl3, CHCl2, CH2Cl, C2Cl5 등을 포함한다. 퍼할로알킬 기, 즉, 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알킬 기 (예를 들어, CF3 및 C2F5)는 "할로알킬"의 정의 내에 포함된다. 예를 들어, C1 -10 할로알킬 기는 화학식 -CiH2i +1- jXj (여기서, X는 F, Cl, Br 또는 I이고, i는 1 내지 10 범위의 정수이고, j는 0 내지 21 범위의 정수이며, 단 j는 2i+1 이하임)를 가질 수 있다.
본원에 사용된 "시클로알킬"은 고리화된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 비롯한 비-방향족 카르보시클릭 기를 지칭한다. 시클로알킬 기는 모노시클릭 (예를 들어, 시클로헥실) 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 융합, 가교 및/또는 스피로 고리계 함유)일 수 있으며, 여기서 탄소 원자는 고리계의 내부에 또는 외부에 위치한다. 시클로알킬 기는 전체적으로 3 내지 14개의 고리 원자 (예를 들어, 모노시클릭 시클로알킬 기의 경우에 3 내지 8개의 탄소 원자, 및 폴리시클릭 시클로알킬 기의 경우에 7 내지 14개의 탄소 원자)를 가질 수 있다. 시클로알킬 기의 임의의 적합한 고리 위치는 정의된 화학 구조에 공유 연결될 수 있다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵타트리에닐, 노르보르닐, 노르피닐, 노르카릴, 아다만틸 및 스피로[4.5]데카닐 기, 뿐만 아니라 그의 상동체, 이성질체 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 임의로 -L-R9 및 -L-R13으로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 기로 치환될 수 있고, 여기서 L, R9 및 R13은 본원에 기재된 바와 같다. 예를 들어, 시클로알킬 기는 1개 이상의 옥소 기로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 지칭하며, 예를 들어 질소, 산소, 황, 인 및 셀레늄을 포함한다.
본원에 사용된 "시클로헤테로알킬"은, O, N 및 S로부터 선택된 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 고리 헤테로원자를 함유하고 임의로 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 비-방향족 시클로알킬 기를 지칭한다. 시클로헤테로알킬 기는 전체적으로 3 내지 14개의 고리 원자를 가질 수 있고, 1 내지 5개의 고리 헤테로원자 (예를 들어, 모노시클릭 시클로헤테로알킬 기의 경우에 3-6개의 고리 원자, 및 폴리시클릭 시클로헤테로알킬 기의 경우에 7 내지 14개의 고리 원자)를 함유한다. 시클로헤테로알킬 기는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자(들) 또는 탄소 원자(들)에서 정의된 화학 구조에 공유 부착될 수 있다. 시클로헤테로알킬 고리 내의 1개 이상의 N 또는 S 원자는 산화될 수 있다 (예를 들어, 모르폴린 N-옥시드, 티오모르폴린 S-옥시드, 티오모르폴린 S,S-디옥시드). 일부 실시양태에서, 시클로헤테로알킬 기의 질소 원자는 치환기, 예를 들어 -L-R9 또는 -L-R13 기를 보유할 수 있고, 여기서 L, R9 및 R13은 본원에 기재된 바와 같다. 시클로헤테로알킬 기는 또한 1개 이상의 옥소 기를 함유할 수 있다 (예컨대, 프탈리미딜, 피페리도닐, 옥사졸리디노닐, 2,4(1H,3H)-디옥소-피리미디닐, 피리딘-2(1H)-오닐 등). 시클로헤테로알킬 기의 예는 특히 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피라닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 피페리디닐, 피페라지닐 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시클로헤테로알킬 기는 임의로 -L-R9 및 -L-R13으로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 기로 치환될 수 있고, 여기서 L, R9 및 R13은 본원에 기재된 바와 같다.
본원에 사용된 "아릴"은 방향족 모노시클릭 탄화수소 고리계 또는 폴리시클릭 고리계를 지칭하며, 상기 고리계에서 1개 이상의 고리는 방향족 탄화수소 고리이고, 상기 고리계에서 방향족 고리가 아닌 것은 탄화수소만을 포함한다. 일부 실시양태에서, 모노시클릭 아릴 기는 6 내지 14개의 탄소 원자를 가질 수 있고, 폴리시클릭 아릴 기는 8 내지 14개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 아릴 기는 안정한 구조를 생성하는 임의의 탄소 원자(들)에서 정의된 화학 구조에 공유 부착될 수 있다. 일부 실시양태에서, 아릴 기는 방향족 카르보시클릭 고리만을 가질 수 있다 (예를 들어 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐 기 등). 다른 실시양태에서, 아릴 기는 1개 이상의 방향족 카르보시클릭 고리가 1개 이상의 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬 고리에 융합된 (즉, 공통된 결합을 가짐) 폴리시클릭 고리계일 수 있다. 이러한 아릴 기의 예는 특히 시클로펜탄의 벤조 유도체 (즉, 5,6-비시클릭 시클로알킬/방향족 고리계인 인다닐 기), 시클로헥산의 벤조 유도체 (즉, 6,6-비시클릭 시클로알킬/방향족 고리계인 테트라히드로나프틸 기), 이미다졸린의 벤조 유도체 (즉, 5,6-비시클릭 시클로헤테로알킬/방향족 고리계인 벤즈이미다졸리닐 기), 및 피란의 벤조 유도체 (즉, 6,6-비시클릭 시클로헤테로알킬/방향족 고리계인 크로메닐 기)를 포함한다. 아릴 기의 다른 예는 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 크로마닐, 인돌리닐 기 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 아릴 기는 임의로 -L-R9 및 -L-R13으로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 기로 치환될 수 있고, 여기서 L, R9 및 R13은 본원에 기재된 바와 같다.
본원에 사용된 "헤테로아릴"은 O, N 및 S로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 방향족 모노시클릭 고리계, 또는 고리계에서 1개 이상의 고리가 방향족이고 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 폴리시클릭 고리계를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 전체적으로 5 내지 14개의 고리 원자를 가질 수 있고, 1-5개의 고리 헤테로원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 1개 이상의 방향족 카르보시클릭 고리, 비-방향족 카르보시클릭 고리 또는 비-방향족 시클로헤테로알킬 고리에 융합된 모노시클릭 헤테로아릴 고리를 포함할 수 있다. 헤테로아릴 기는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 정의된 화학 구조에 공유 부착될 수 있다. 일반적으로, 헤테로아릴 고리는 O-O, S-S 또는 S-O 결합을 함유하지 않는다. 그러나, 헤테로아릴 기 내의 1개 이상의 N 또는 S 원자는 산화될 수 있다 (예를 들어, 피리딘 N-옥시드, 티오펜 S-옥시드, 티오펜 S,S-디옥시드). 헤테로아릴 기의 예는, 예를 들어 하기 도시된 5-원 및 6-원 모노시클릭 및 5-6원 비시클릭 고리계를 포함한다:
Figure pct00002
상기 식에서, T는 O, S, NH, N-L-R9 또는 N-L-R13이고, 여기서 L, R9 및 R13은 본원에 정의된 바와 같다. 이러한 헤테로아릴 고리의 예는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 2-메틸퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살릴, 퀴나졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤족사졸릴, 신놀리닐, 1H-인다졸릴, 2H-인다졸릴, 인돌리지닐, 이소벤조푸릴, 나프티리디닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 이미다조피리디닐, 푸로피리디닐, 티에노피리디닐, 피리도피리미디닐, 피리도피라지닐, 피리도피리다지닐, 티에노티아졸릴, 티에녹사졸릴, 티에노이미다졸릴 기 등을 포함한다. 헤테로아릴 기의 추가의 예는 4,5,6,7-테트라히드로인돌릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 벤조티에노피리디닐, 벤조푸로피리디닐 기 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 -L-R9 및 -L-R13으로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 기로 치환될 수 있고, 여기서 L, R9 및 R13은 본원에 기재된 바와 같다.
본 발명의 교시의 화합물은 2개의 다른 모이어티와 공유 결합을 형성할 수 있는 연결기로서 본원에 정의된 "2가 기"를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 2가 C1 -10 알킬 기, 예컨대 예를 들어 메틸렌 기를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "이탈기" ("LG")는, 예를 들어 치환 또는 제거 반응의 결과로서 안정한 종으로 대체될 수 있는 하전되거나 하전되지 않은 원자 (또는 원자의 군)를 지칭한다. 이탈기의 예는 할라이드 (예를 들어, Cl, Br, I), 아지드 (N3), 티오시아네이트 (SCN), 니트로 (NO2), 시아네이트 (CN), 토실레이트 (톨루엔술포네이트, OTs), 메실레이트 (메탄술포네이트, OMs), 브로실레이트 (p-브로모벤젠술포네이트, OBs), 노실레이트 (4-니트로벤젠술포네이트, ONs), 물 (H2O), 암모니아 (NH3) 및 트리플레이트 (트리플루오로메탄술포네이트, OTf)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서의 다양한 곳에서, 화합물의 치환기는 군으로 또는 범위로 개시된다. 상기 설명이 구체적으로 이러한 군 및 범위의 구성원의 각각의 및 모든 개별 하위조합을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1 -10 알킬"은 구체적으로 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C1-C10, C1-C9, C1-C8, C1-C7, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C10, C2-C9, C2-C8, C2-C7, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C10, C3-C9, C3-C8, C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C10, C4-C9, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C10, C5-C9, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C10, C6-C9, C6-C8, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9 및 C9-C10 알킬을 개별적으로 개시하는 것으로 의도된다. 또 다른 예로서, 용어 "5-14원 헤테로아릴 기"는 구체적으로 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 5-14, 5-13, 5-12, 5-11, 5-10, 5-9, 5-8, 5-7, 5-6, 6-14, 6-13, 6-12, 6-11, 6-10, 6-9, 6-8, 6-7, 7-14, 7-13, 7-12, 7-11, 7-10, 7-9, 7-8, 8-14, 8-13, 8-12, 8-11, 8-10, 8-9, 9-14, 9-13, 9-12, 9-11, 9-10, 10-14, 10-13, 10-12, 10-11, 11-14, 11-13, 11-12, 12-14, 12-13 또는 13-14개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 기를 개별적으로 개시하는 것으로 의도되고; 어구 "1-4개의 기로 임의로 치환된"은 구체적으로 0, 1, 2, 3, 4, 0-4, 0-3, 0-2, 0-1, 1-4, 1-3, 1-2, 2-4, 2-3 및 3-4개의 기를 포함할 수 있는 화학적 기를 개별적으로 개시하는 것으로 의도된다.
본원에 기재된 화합물은 비대칭 원자 (키랄 중심으로도 지칭됨)를 함유할 수 있고, 화합물 중 일부는 2개 이상의 비대칭 원자 또는 중심을 함유할 수 있고, 따라서 광학 이성질체 (거울상이성질체) 및 부분입체이성질체 (기하 이성질체)를 생성할 수 있다. 본 발명의 교시의 화합물은 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 에스테르 뿐만 아니라 이러한 광학 이성질체 및 부분입체이성질체를 이들 각각의 거울상이성질체적으로 순수한 형태 (즉, (+) 및 (-) 입체이성질체), 라세미 혼합물, 및 (+) 및 (-) 입체이성질체의 다른 혼합물로 포함한다. 순수한 형태 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물인 광학 이성질체는 키랄 분리, 부분입체이성질체 염 형성, 동역학적 분할 및 비대칭 합성을 포함하는 (이에 제한되지 않음) 당업자에게 공지된 표준 절차에 의해 수득될 수 있다. 본 발명의 교시는 또한 알케닐 모이어티를 함유하는 화합물 (예를 들어, 알켄 및 이민)의 시스 및 트랜스-이성질체를 포함한다. 또한, 본 발명의 교시가 모든 가능한 위치이성질체 및 그의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되며, 이들은 칼럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 모사 이동층 크로마토그래피 및 고성능 액체 크로마토그래피를 비롯한 (이에 제한되지 않음) 당업자에게 공지된 표준 분리 절차에 의해 순수한 형태 또는 실질적으로 풍부한 혼합물로 수득될 수 있다.
한 측면에서, 본 발명의 교시는 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 에스테르 및 전구약물을 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00003
상기 식에서,
질소 원자 (N)를 포함하는 고리 A는 1-4개의 -Y-R6 기로 임의로 치환된 5원 시클로헤테로알킬 기이고;
각 경우에 Y는 a) 2가 C1 -10 알킬 기, b) 2가 C2 -10 알케닐 기, c) 2가 C2 -10 알키닐 기 또는 d) 공유 결합이고, 여기서 각각의 a) - c)는 임의로 1-4개의 R9로 치환되고;
Z는 a) CH 또는 b) N이고;
R1은 a) H, b) C1 -10 알킬 기, c) C2 -10 알케닐 기, d) C2 -10 알키닐 기, e) C3-14 시클로알킬 기 또는 f) 3-14원 시클로헤테로알킬 기이고, 여기서 각각의 b) - f)는 임의로 1-4개의 -L-R9 기로 치환되고;
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 a) H 또는 b) 할로겐이고;
각 경우에 R6은 a) H, b) 할로겐, c) -OR7, d) -NR7R8, e) C1 -10 알킬 기, f) C2 -10 알케닐 기, g) C2 -10 알키닐 기, h) C3 -14 시클로알킬 기, i) C6 -14 아릴 기, j) 3-14원 시클로헤테로알킬 기 또는 k) 5-14원 헤테로아릴 기이고, 여기서 각각의 e) - k)는 임의로 1-4개의 -L-R9 기로 치환되거나, 또는
2개의 -Y-R6 기는, 각각의 -Y-R6 기가 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 고리 원자와 함께, a) C3 -14 시클로알킬 기 또는 b) 3-14원 시클로헤테로알킬 기를 형성하고, 여기서 각각의 a) - b)는 임의로 1-4개의 R9 기로 치환되고;
각 경우에 R7 및 R8은 독립적으로 a) H, b) -C(O)R11, c) -S(O)mR11, d) C1 -10 알킬 기, e) C2 -10 알케닐 기, f) C2 -10 알키닐 기, g) C3 -14 시클로알킬 기, h) C6 -14 아릴 기, i) 3-14원 시클로헤테로알킬 기 또는 j) 5-14원 헤테로아릴 기이고, 여기서 각각의 d) - j)는 임의로 1-4개의 -L-R9 기로 치환되고;
각 경우에 R9는 a) 할로겐, b) -CN, c) -NO2, d) 옥소, e) =N-L-R10, f) -O-L-R10, g) -NR10-L-R10, h) C1 -10 알킬 기, i) C1 -10 할로알킬 기, j) C2 -10 알케닐 기, k) C2 -10 알키닐 기, l) C3 -14 시클로알킬 기, m) C6 -14 아릴 기, n) 3-14원 시클로헤테로알킬 기 또는 o) 5-14원 헤테로아릴 기이고, 여기서 각각의 h) - o)는 임의로 1-4개의 -L-R13 기로 치환되고;
각 경우에 R10은 a) H, b) -OR11, c) -NR11R12, d) -C(O)R11, e) -S(O)mR11, f) C1 -10 알킬 기, g) C2 -10 알케닐 기, h) C2 -10 알키닐 기, i) C3 -14 시클로알킬 기, j) C6-14 아릴 기, k) 3-14원 시클로헤테로알킬 기 또는 l) 5-14원 헤테로아릴 기이고, 여기서 각각의 f) - l)은 임의로 1-4개의 -L-R13 기로 치환되고;
각 경우에 R11 및 R12는 독립적으로 a) H, b) C1 -10 알킬 기, c) C2 -10 알케닐 기, d) C2 -10 알키닐 기, e) C3 -14 시클로알킬 기, f) C6 -14 아릴 기, g) 3-14원 시클로헤테로알킬 기 또는 h) 5-14원 헤테로아릴 기이고, 여기서 각각의 b) - h)는 임의로 1-4개의 -L-R13 기로 치환되고;
각 경우에 R13은 a) 할로겐, b) -CN, c) -NO2, d) 옥소, e) -OH, f) -NH2, g) -NH(C1 -10 알킬), h) -N(C1 -10 알킬)2, i) -CHO, j) -C(O)-C1 -10 알킬, k) -C(O)OH, l) -C(O)-O(C1 -10 알킬), m) -C(O)SH, n) -C(O)-SC1 -10 알킬, o) -C(O)NH2, p) -C(O)NH(C1-10 알킬), q) -C(O)N(C1-10 알킬)2, r) -C(S)H, s) -C(S)-C1 -10 알킬, t) -C(S)NH2, u) -C(S)NH(C1-10 알킬), v) -C(S)N(C1-10 알킬)2, w) -C(NH)H, x) -C(NH)(C1-10 알킬), y) -C(NH)NH2, z) -C(NH)NH(C1-10 알킬), aa) -C(NH)N(C1-10 알킬)2, ab) -C(NC1 -10 알킬)H, ac) -C(NC1 -10 알킬)-C1 -10 알킬, ad) -C(NC1 -10 알킬)NH(C1-10 알킬), ae) -C(NC1 -10 알킬)N(C1-10 알킬)2, af) -S(O)mH, ag) -S(O)m-C1 -10 알킬, ah) -S(O)2OH, ai) -S(O)m-OC1 -10 알킬, aj) -S(O)mNH2, ak) -S(O)mNH(C1-10 알킬), al) -S(O)mN(C1-10 알킬)2, am) -Si(C1 -10 알킬)3, an) C1 -10 알킬 기, ao) C2 -10 알케닐 기, ap) C2 -10 알키닐 기, aq) C1 -10 알콕시 기, ar) C1 -10 할로알킬 기, as) C3 -14 시클로알킬 기, at) C6 -14 아릴 기, au) 3-14원 시클로헤테로알킬 기 또는 av) 5-14원 헤테로아릴 기이고;
각 경우에 L은 a) 2가 C1 -10 알킬 기, b) 2가 C2 -10 알케닐 기, c) 2가 C2 -10 알키닐 기, d) 2가 C1 -10 할로알킬 기, e) 2가 C1 -10 알콕시 기 또는 f) 공유 결합이고;
각 경우에 m은 0, 1 또는 2이다.
다양한 실시양태에서, 2개의 -Y-R6 기는, 각각의 -Y-R6 기가 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 고리 원자와 함께, C3 -14 시클로알킬 기 또는 5-14원 시클로헤테로알킬 기를 형성할 수 있고, 이들 각각은 임의로 1-4개의 R9 기로 치환될 수 있고, 여기서 R9는 본원에 정의된 바와 같다. 일부 실시양태에서, 2개의 -Y-R6 기는, 각각의 -Y-R6 기가 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 고리 원자와 함께, 1-4개의 R9 기로 임의로 치환된 C3 -14 시클로알킬 기를 형성할 수 있고, 여기서 R9는 본원에 정의된 바와 같다. 예를 들어, C3 -14 시클로알킬 기는 시클로펜틸 기, 시클로헥실 기 또는 시클로헵틸 기일 수 있다. 특정 실시양태에서, C3 -14 시클로알킬 기는 고리 A와 함께 옥타히드로시클로펜타[b]피롤릴 기 또는 옥타히드로인돌릴 기일 수 있고, 이들 각각은 임의로 1-4개의 R9 기로 치환될 수 있고, 여기서 R9는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, 고리 A는 2개의 -Y-R6 기와 함께 (추가의 1 또는 2개의 -Y-R6 기로 임의로 치환됨), 1-4개의 R9 기로 임의로 치환된 옥타히드로시클로펜타[b]피롤릴 기를 형성할 수 있고, 여기서 R9는 본원에 정의된 바와 같다.
다양한 실시양태에서, 본 발명의 교시의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 에스테르 및 전구약물은 하기 화학식 II를 가질 수 있다:
<화학식 II>
Figure pct00004
상기 식에서,
R6' 및 R6 "는 독립적으로 a) H, b) 할로겐, c) -OR7, d) -NR7R8, e) C1 -10 알킬 기, f) C2 -10 알케닐 기, g) C2 -10 알키닐 기, h) C3 -14 시클로알킬 기, i) C6 -14 아릴 기, j) 3-14원 시클로헤테로알킬 기 또는 k) 5-14원 헤테로아릴 기이고, 여기서 각각의 e) - k)는 임의로 1-4개의 -L-R9 기로 치환되고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, L, Y 및 Z는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 각 경우에 Y는 공유 결합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 각 경우에 Y는 2가 C1 -10 알킬 기, 2가 C1 -8 알킬 기, 2가 C1 -5 알킬 기 또는 2가 C1-3 알킬 기일 수 있고, 이들 각각은 임의로 1-4개의 R9 기로 치환될 수 있고, 여기서 R9는 본원에 정의된 바와 같다. 일부 실시양태에서, 각 경우에 Y는 1-4개의 R9 기로 임의로 치환된 2가 C1 -3 알킬 기일 수 있고, 여기서 R9는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, Y는 -CH2-, -CH(OH)- 및 -C(O)-로부터 선택될 수 있다.
다양한 실시양태에서, R6 및 R6'는 독립적으로 H, C1 -10 알킬 기, C2 -10 알케닐 기, C2 -10 알키닐 기, C3 -14 시클로알킬 기, C6 -14 아릴 기, 3-14원 시클로헤테로알킬 기 및 5-14원 헤테로아릴 기로부터 선택될 수 있고, 여기서 각각의 C1 -10 알킬 기, C2 -10 알케닐 기, C2 -10 알키닐 기, C3 -14 시클로알킬 기, C6 -14 아릴 기, 3-14원 시클로헤테로알킬 기 및 5-14원 헤테로아릴 기는 임의로 1-4개의 -L-R9 기로 치환될 수 있고, L 및 R9는 본원에 정의된 바와 같다. 예를 들어, R6 및 R6'는 독립적으로 H, C1 -10 알킬 기, C3 -14 시클로알킬 기, C6 -14 아릴 기, 3-14원 시클로헤테로알킬 기 및 5-14원 헤테로아릴 기로부터 선택될 수 있고, 여기서 각각의 C1 -10 알킬 기, C3 -14 시클로알킬 기, C6-14 아릴 기, 3-14원 시클로헤테로알킬 기 및 5-14원 헤테로아릴 기는 임의로 1-4개의 -L-R9 기로 치환될 수 있고, 여기서 L 및 R9는 본원에 정의된 바와 같다. 일부 실시양태에서, R6 및 R6'는 독립적으로 H일 수 있다. 일부 실시양태에서, R6은 1-4개의 -L-R9 기로 임의로 치환된 C1 -10 알킬 기일 수 있고, 여기서 L 및 R9는 본원에 정의된 바와 같다. 예를 들어, R6 및 R6'는 독립적으로 각각 1-4개의 -L-R9 기로 임의로 치환된 메틸 기, 에틸 기, 프로필 기, 부틸 기 또는 헥실 기일 수 있고, 여기서 L 및 R9는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R6 및 R6'는 독립적으로 프로필 기일 수 있다. 특정한 실시양태에서, R6은 프로필 기일 수 있다.
일부 실시양태에서, R6 및 R6'는 독립적으로 C6 -14 아릴 기, 3-14원 시클로헤테로알킬 기 및 5-14 헤테로아릴 기로부터 선택될 수 있고, 이들 각각은 임의로 1-4개의 -L-R9 기로 치환될 수 있고, 여기서 L 및 R9는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R6 및 R6'는 독립적으로 1-4개의 -L-R9 기로 임의로 치환된 C6 -14 아릴 기일 수 있고, 여기서 L 및 R9는 본원에 정의된 바와 같다. 예를 들어, R6 및 R6'는 독립적으로 1-4개의 -L-R9 기로 임의로 치환된 페닐 기일 수 있고, 여기서 L 및 R9는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R6 및 R6'는 독립적으로 1-4개의 -L-R9 기로 임의로 치환된 3-14원 시클로헤테로알킬 기일 수 있고, 여기서 L 및 R9는 본원에 정의된 바와 같다. 예를 들어, R6 및 R6'는 독립적으로 피롤리디닐 기, 테트라히드로푸라닐 기, 테트라히드로티오페닐 기, 피페리디닐 기, 모르폴리닐 기, 피페라지닐 기 또는 헥사히드로피리미디닐 기일 수 있고, 이들 각각은 임의로 C6 -14 아릴 기 또는 5-14원 헤테로아릴 기에 융합될 수 있고, 임의로 1-4개의 -L-R9 기로 치환될 수 있고, 여기서 L 및 R9는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R6 및 R6'는 독립적으로 1-4개의 -L-R9 기로 임의로 치환된 피롤리디닐 기 또는 인돌리닐 기일 수 있고, 여기서 L 및 R9는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R6 및 R6'는 독립적으로 1-4개의 -L-R9 기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴 기일 수 있고, 여기서 L 및 R9는 본원에 정의된 바와 같다. 예를 들어, R6 및 R6'는 독립적으로 피롤릴 기, 피라졸릴 기, 트리아졸릴 기, 푸라닐 기, 옥사졸릴 기, 옥사디아졸릴 기, 티오페닐 기, 티아졸릴 기, 티아디아졸릴 기 또는 테트라졸릴 기일 수 있고, 이들 각각은 임의로 1-4개의 -L-R9 기로 치환될 수 있고, 여기서 L 및 R9는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, R6 및 R6'는 독립적으로 피롤릴 기, 피라졸릴 기, 트리아졸릴 기, 옥사디아졸릴 기, 피리딜 기, 인돌릴 기 및 인다졸릴 기로부터 선택될 수 있고, 이들 각각은 임의로 1-4개의 -L-R9 기로 치환될 수 있고, 여기서 L 및 R9는 본원에 정의된 바와 같다.
다양한 실시양태에서, R6 및 R6'는 독립적으로 1-4개의 -L-R9 기로 치환될 수 있고, 여기서 R9는 할로겐, -OH, -O-(C1 -10 알킬), -O-(C3 -14 시클로알킬), -O-C6 -14 아릴, -NH2, -NH(C1 -10 알킬), -N(C1 -10 알킬)2, C1 -10 알킬 기, C1 -10 할로알킬 기, C2 -10 알케닐 기, C2 -10 알키닐 기, C3 -14 시클로알킬 기, C6 -14 아릴 기, 3-14원 시클로헤테로알킬 기 및 5-14원 헤테로아릴 기로부터 선택될 수 있고, 여기서 각각의 C1 -10 알킬 기, C1 -10 할로알킬 기, C2 -10 알케닐 기, C2 -10 알키닐 기, C3 -14 시클로알킬 기, C6 -14 아릴 기, 3-14원 시클로헤테로알킬 기 및 5-14원 헤테로아릴 기는 임의로 1-4개의 -L-R13 기로 치환될 수 있고, L 및 R13은 본원에 정의된 바와 같다. 예를 들어, R9는 -OH, -O(C1 -10 알킬), C1 -10 알킬 기, C1 -10 할로알킬 기, C3 -14 시클로알킬 기, C6 -14 아릴 기 및 5-14원 헤테로아릴 기로부터 선택될 수 있고, 여기서 각각의 C1 -10 알킬 기, C1-10 할로알킬 기, C3 -14 시클로알킬 기, C6 -14 아릴 기 및 5-14원 헤테로아릴 기는 임의로 1-3개의 R13 기로 치환되고, 여기서 R13은 본원에 정의된 바와 같다. 일부 실시양태에서, R6 및 R6'는 독립적으로 -(C1 -10 알킬)-OH, -(C1 -10 알킬)-(C3 -14 시클로알킬), -(C1 -10 알킬)-(C6 -14 아릴), -(C1 -10 알킬)-(3-14원 시클로헤테로알킬), -(C1 -10 알킬)-(5-14원 헤테로아릴), C1 -10 알킬 기, C1 -10 알콕시 기, C1 -10 할로알킬 기, C6 -14 아릴 기 및 5-14원 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 기로 치환될 수 있고, 각각의 C1 -10 알킬 기, C3 -14 시클로알킬 기, C6 -14 아릴 기, 3-14원 시클로헤테로알킬 기 및 5-14원 헤테로아릴 기는 임의로 1-4개의 -L-R13 기로 치환될 수 있고, 여기서 L 및 R13은 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R6 및 R6'는 독립적으로 -CF3, 메틸 기, 에틸 기, 이소프로필 기, tert-부틸 기, 시클로헥실메틸 기, 히드록시메틸 기, 1-히드록시-1-메틸에틸 기, 벤질 기, 페닐 기 및 피리딜 기로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 기로 치환될 수 있다.
다양한 실시양태에서, R6 "는 H, 할로겐, -OR7 또는 -NR7R8일 수 있고, 여기서 R7 및 R8은 본원에 정의된 바와 같다. 일부 실시양태에서, R6 "는 H, F, Cl, Br, -OH, -O-C1 -10 알킬, -NH2, -NH(C1 -10 알킬) 또는 -N(C1 -10 알킬)2일 수 있고, 여기서 각각의 C1 -10 알킬 기는 임의로 1-4개의 -L-R13 기로 치환될 수 있고, L 및 R13은 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R6 "는 H, F, -OH, -O(C1 -10 알킬) 또는 -NH2일 수 있다. 특정한 실시양태에서, R6 "는 H, F, -OH, -OCH3 또는 -NH2일 수 있다.
다양한 실시양태에서, 본 발명의 교시의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 에스테르 및 전구약물은 하기 화학식 IIa 또는 화학식 IIb를 가질 수 있다:
<화학식 IIa>
Figure pct00005
<화학식 IIb>
Figure pct00006
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6', R6 " 및 Y는 본원에 정의된 바와 같다.
다양한 실시양태에서, R4는 H, F, Cl 및 Br로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, R4는 H일 수 있다. 다양한 실시양태에서, R5는 H, F, Cl 및 Br로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, R5는 H 또는 F일 수 있다. 다양한 실시양태에서, R4 및 R5는 둘 다 H이다.
다양한 실시양태에서, R2 및 R3은 독립적으로 H, F, Cl 및 Br로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, R2는 H 또는 F로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, R3은 H 또는 F로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, R2 및 R3은 둘 다 H이다.
다양한 실시양태에서, R1은 H, C1 -10 알킬 기, C3 -14 시클로알킬 기 또는 3-14원 시클로헤테로알킬 기일 수 있고, 여기서 각각의 C1 -10 알킬 기, C3 -14 시클로알킬 기 및 3-14원 시클로헤테로알킬 기는 임의로 1-4개의 -L-R9 기로 치환될 수 있고, L 및 R9는 본원에 정의된 바와 같다. 예를 들어, R1은 H, 또는 1-4개의 -L-R9 기로 임의로 치환된 C1 -10 알킬 기일 수 있고, 여기서 L 및 R9는 본원에 정의된 바와 같다. 일부 실시양태에서, R1은 H일 수 있다. 일부 실시양태에서, R1은 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 기로 각각 임의로 치환된 메틸 기, 에틸 기, 이소프로필 기, t-부틸 기, 시클로프로필 기, 시클로펜틸 기 또는 시클로헥실 기일 수 있다. 특정 실시양태에서, R1은 메틸 기일 수 있다.
다양한 실시양태에서, 본 발명의 교시의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 에스테르 및 전구약물은 하기 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb를 가질 수 있다:
<화학식 IIIa>
Figure pct00007
<화학식 IIIb>
Figure pct00008
상기 식에서,
R1은 H 또는 메틸이고;
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 a) H 또는 b) 할로겐이고;
Y는 a) 2가 C1 -10 알킬 기, b) 2가 C2 -10 알케닐 기, c) 2가 C2 -10 알키닐 기 또는 d) 공유 결합이고, 여기서 각각의 a) - c)는 임의로 1-4개의 R9로 치환되고;
R6은 a) H, b) 할로겐, c) -OR7, d) -NR7R8, e) C1 -10 알킬 기 f) C2 -10 알케닐 기, g) C2 -10 알키닐 기, h) C3 -14 시클로알킬 기, i) C6 -14 아릴 기, j) 3-14원 시클로헤테로알킬 기 또는 k) 5-14원 헤테로아릴 기이고, 여기서 각각의 e) - k)는 임의로 1-4개의 -L-R9 기로 치환되고;
R6 "는 H, 히드록시, 메톡시, NH2 또는 플루오로이고;
각 경우에 R7 및 R8은 독립적으로 a) H, b) -C(O)R11, c) -S(O)mR11, d) C1 -10 알킬 기, e) C2 -10 알케닐 기, f) C2 -10 알키닐 기, g) C3 -14 시클로알킬 기, h) C6 -14 아릴 기, i) 3-14원 시클로헤테로알킬 기 또는 j) 5-14원 헤테로아릴 기이고, 여기서 각각의 d) - j)는 임의로 1-4개의 -L-R9 기로 치환되고;
각 경우에 R9는 a) 할로겐, b) -CN, c) -NO2, d) 옥소, e) =N-L-R10, f) -O-L-R10, g) -NR10-L-R10, h) C1 -10 알킬 기, i) C1 -10 할로알킬 기, j) C2 -10 알케닐 기, k) C2 -10 알키닐 기, l) C3 -14 시클로알킬 기, m) C6 -14 아릴 기, n) 3-14원 시클로헤테로알킬 기 또는 o) 5-14원 헤테로아릴 기이고, 여기서 각각의 h) - o)는 임의로 1-4개의 -L-R13 기로 치환되고;
각 경우에 R10은 a) H, b) -OR11, c) -NR11R12, d) -C(O)R11, e) -S(O)mR11, f) C1 -10 알킬 기, g) C2 -10 알케닐 기, h) C2 -10 알키닐 기, i) C3 -14 시클로알킬 기, j) C6-14 아릴 기, k) 3-14원 시클로헤테로알킬 기 또는 l) 5-14원 헤테로아릴 기이고, 여기서 각각의 f) - l)은 임의로 1-4개의 -L-R13 기로 치환되고;
각 경우에 R11 및 R12는 독립적으로 a) H, b) C1 -10 알킬 기, c) C2 -10 알케닐 기, d) C2 -10 알키닐 기, e) C3 -14 시클로알킬 기, f) C6 -14 아릴 기, g) 3-14원 시클로헤테로알킬 기 또는 h) 5-14원 헤테로아릴 기이고, 여기서 각각의 b) - h)는 임의로 1-4개의 -L-R13 기로 치환되고;
각 경우에 R13은 a) 할로겐, b) -CN, c) -NO2, d) 옥소, e) -OH, f) -NH2, g) -NH(C1 -10 알킬), h) -N(C1 -10 알킬)2, i) -CHO, j) -C(O)-C1 -10 알킬, k) -C(O)OH, l) -C(O)-O(C1 -10 알킬), m) -C(O)SH, n) -C(O)-SC1 -10 알킬, o) -C(O)NH2, p) -C(O)NH(C1-10 알킬), q) -C(O)N(C1-10 알킬)2, r) -C(S)H, s) -C(S)-C1 -10 알킬, t) -C(S)NH2, u) -C(S)NH(C1-10 알킬), v) -C(S)N(C1-10 알킬)2, w) -C(NH)H, x) -C(NH)(C1 -10 알킬), y) -C(NH)NH2, z) -C(NH)NH(C1-10 알킬), aa) -C(NH)N(C1-10 알킬)2, ab) -C(NC1-10 알킬)H, ac) -C(NC1 -10 알킬)-C1 -10 알킬, ad) -C(NC1 -10 알킬)NH(C1-10 알킬), ae) -C(NC1 -10 알킬)N(C1-10 알킬)2, af) -S(O)mH, ag) -S(O)m-C1 -10 알킬, ah) -S(O)2OH, ai) -S(O)m-OC1 -10 알킬, aj) -S(O)mNH2, ak) -S(O)mNH(C1-10 알킬), al) -S(O)mN(C1-10 알킬)2, am) -Si(C1 -10 알킬)3, an) C1 -10 알킬 기, ao) C2 -10 알케닐 기, ap) C2 -10 알키닐 기, aq) C1 -10 알콕시 기, ar) C1 -10 할로알킬 기, as) C3 -14 시클로알킬 기, at) C6 -14 아릴 기, au) 3-14원 시클로헤테로알킬 기 또는 av) 5-14원 헤테로아릴 기이고;
각 경우에 L은 a) 2가 C1 -10 알킬 기, b) 2가 C2 -10 알케닐 기, c) 2가 C2 -10 알키닐 기, d) 2가 C1 -10 할로알킬 기, e) 2가 C1 -10 알콕시 기 또는 f) 공유 결합이고;
각 경우에 m은 0, 1 또는 2이다.
다양한 실시양태에서, Y는 공유 결합, -CH2-, -C(O)- 또는 -CH(OH)-이고, R6은 1H-인돌-3-일, 2-메틸-1H-인돌-3-일; 이소프로필; 피리디닐; 페닐; 피롤리디닐; 2,3-디히드로-인돌릴; 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일; 3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸릴; 4-페닐-[1,2,3]트리아졸릴; 4-피리디닐-[1,2,3]트리아졸릴; 4-시클로헥실메틸-[1,2,3]트리아졸릴; 4-벤질-[1,2,3]트리아졸릴; 4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-[1,2,3]트리아졸릴; 4-(4-히드록시-테트라히드로-피란-4-일)-[1,2,3]트리아졸; 4-히드록시메틸-[1,2,3]트리아졸, 2-인다졸-1-일; 2-피라졸-1-일; 또는 3,5-비스-트리플루오로메틸-피라졸-1-일이다.
본 발명의 교시의 화합물은 하기 표 1의 화합물로부터 선택될 수 있다.
<표 1>
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
또한, 본 발명의 교시에 따라 본원에 개시된 화합물의 전구약물이 제공된다. 본원에 사용된 "전구약물"은 포유동물 대상체에게 투여되었을 때 본 발명의 교시의 화합물 ("활성 화합물")을 생산, 생성 또는 방출하는 모이어티를 갖는 화합물 ("모 화합물")을 지칭한다. 전구약물은 활성 화합물에 존재하는 관능기를, 변형이 일상적인 조작에 의해 또는 생체내에서 모 화합물로부터 제거될 수 있도록 하는 방식으로 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 전구약물의 예는 활성 화합물의 히드록실, 아미노, 술프히드릴 또는 카르복실 기에 부착된 1개 이상의 분자 모이어티를 함유하며, 포유동물 대상체에게 투여시 생체내에서 절단되어 각각 유리 히드록실, 아미노, 술프히드릴 또는 카르복실 기를 형성하고 활성 화합물을 방출하는 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 본 발명의 교시의 화합물 내의 히드록시 및 아미노 관능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체를 포함할 수 있다. 전구약물의 제조 및 용도는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 논의되어 있으며, 그의 전체 개시내용이 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 교시에 따른 화합물의 에스테르 형태는 포유동물 체내에서 유리 산 형태, 예컨대 유리 카르복실산 형태로 대사될 수 있는 당업계에 공지된 제약상 허용되는 에스테르를 포함한다. 이러한 에스테르의 예는 알킬 에스테르 (예를 들어, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬), 시클로알킬 에스테르 (예를 들어, 3-10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬), 아릴 에스테르 (예를 들어, 6-14개의 탄소 원자, 예컨대 6-10개의 탄소 원자를 갖는 아릴), 및 그의 헤테로시클릭 유사체 (예를 들어, 3-14개의 고리 원자를 가지며, 이 중 1-3개가 O, N, 및 S로부터 선택될 수 있는 헤테로시클릭)를 포함하며, 알콜성 잔기는 추가의 치환기를 보유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물의 에스테르는 C1 -10 알킬 에스테르, 예컨대 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, t-부틸 에스테르, 펜틸 에스테르, 이소펜틸 에스테르, 네오펜틸 에스테르, 헥실 에스테르, 시클로프로필메틸 에스테르 및 벤질 에스테르, C3 -10 시클로알킬 에스테르, 예컨대 시클로프로필 에스테르, 시클로부틸 에스테르, 시클로펜틸 에스테르 및 시클로헥실 에스테르, 또는 아릴 에스테르, 예컨대 페닐 에스테르 및 톨릴 에스테르일 수 있다.
산성 모이어티를 가질 수 있는 본 발명의 교시의 화합물의 제약상 허용되는 염을 유기 또는 무기 염기를 사용하여 형성할 수 있다. 1가- 및 다가음이온 염이 둘 다 탈양성자화에 이용가능한 산성 수소의 개수에 따라 고려된다. 염기와 형성된 적합한 염은 금속 염, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 염; 암모니아 염 및 유기 아민 염, 예컨대 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬아민 (예를 들어, 에틸-tert-부틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민 또는 디메틸프로필아민), 또는 모노-, 디- 또는 트리히드록시 저급 알킬아민 (예를 들어, 모노-, 디- 또는 트리에탄올아민)과 형성된 염을 포함한다. 무기 염기의 비제한적 예는 NaHCO3, Na2CO3, KHCO3, K2CO3, Cs2CO3, LiOH, NaOH, KOH, NaH2PO4, Na2HPO4 및 Na3PO4를 포함한다. 내부 염을 또한 형성할 수 있다. 유사하게, 본원에 개시된 화합물이 염기성 모이어티를 함유하는 경우에, 유기 및 무기 산을 사용하여 염을 형성할 수 있다. 예를 들어, 하기 산 중 임의의 것으로부터 염을 형성할 수 있다: 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 디클로로아세트산, 에텐술폰산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 히푸르산, 브로민화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 나프탈렌술폰산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 인산, 프탈산, 프로피온산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 톨루엔술폰산, 뿐만 아니라 다른 공지된 제약상 허용되는 산.
또 다른 측면에서, 본 발명의 교시는 하나 이상의 본원에 기재된 화합물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이러한 담체의 예는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 허용되는 제약 절차, 예컨대 예를 들어 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Alfonoso R. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (2000)]에 기재된 것에 따라 제조할 수 있으며, 그의 전체 개시내용이 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다. 본원에 사용된 "제약상 허용되는"은 독성학적 관점에서 제약 용도로 사용하도록 허용되는 물질을 지칭하며, 활성 성분과 불리하게 상호작용하지 않는다. 따라서, 제약상 허용되는 담체는 제제 중의 다른 성분들과 상용성이며 생물학적으로 허용되는 것이다. 보조 활성 성분이 또한 제약 조성물 내로 혼입될 수 있다.
본 발명의 교시의 화합물은 세포에서 데아세틸라제를 억제하는데 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 교시의 또 다른 측면은 세포를 하나 이상의 본 발명의 교시의 화합물 (또는 그의 염, 수화물, 에스테르 또는 전구약물) 또는 하나 이상의 본 발명의 교시의 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 방법을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 교시의 화합물은 포유동물, 예를 들어 인간에서의 병리학적 상태 또는 장애의 치료, 억제, 예방 또는 진단에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 교시의 또 다른 측면은 포유동물에게 본 발명의 교시의 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 에스테르 또는 전구약물), 또는 하나 이상의 본 발명의 교시의 화합물을 제약상 허용되는 담체와 조합 또는 회합하여 포함하는 제약 조성물을 제공하는 방법을 포함한다. 본 발명의 교시의 화합물은 병리학적 상태 또는 장애의 치료, 억제, 예방 또는 진단을 위해 단독으로 투여되거나 또는 다른 치료상 유효한 화합물 또는 요법과 조합되어 투여될 수 있다. 본원에 사용된 "치료상 유효한"은 바람직한 생물학적 활성 또는 효과를 도출하는 물질 또는 양을 지칭한다.
다양한 실시양태에서, 본 발명의 교시는 병리학적 상태 또는 장애, 예를 들어 하나 이상의 데아세틸라제에 의해 전적으로 또는 부분적으로 매개된 상태, 예컨대 바람직하지 않은 증식성 상태; 알츠하이머병, 헌팅톤병, 루벤스타인-테이비 증후군, 파킨슨병, 근육 이영양증, 척수성 근육 위축, 레트 증후군 등을 비롯한 신경변성 질환; 심부전, 심장 비대증, 혈전증 등을 비롯한 심혈관 질환; 루푸스, 아테롬성동맥경화증, 경피증 등을 비롯한 자가면역 질환; 관절염 및 관절염성 상태 (예를 들어, 골관절염, 류마티스 관절염 등), 및 다른 만성 염증성 장애 (예를 들어, 만성 천식, 동맥 또는 이식후 아테롬성동맥경화증, 자궁내막증 등)를 비롯한 염증성 장애; 바람직하지 않은 면역학적 과정; 졸중; 및 진균 감염의 치료 또는 억제를 위한 활성 치료 물질로서의 본원에 개시된 화합물의 용도를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 바람직하지 않은 증식성 상태는 암 (예를 들어, 뇌암, 신장암, 간암, 부신암, 방광암, 유방 종양, 위 종양을 비롯한 위암, 식도암, 난소암, 결장암, 직장암, 전립선암, 췌장암, 소세포 폐암을 비롯한 폐암, 질암, 갑상선암, 육종, 교모세포종, 다발성 골수종, 위장암, 폐암, 결장암, 유방암, 난소암, 방광암), 종양, 섬유증 등; 유방암종, 백혈병 등을 비롯한 신생물; 및 건선, 전립선 비대증 등을 비롯한 표피 과다증식을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 교시는 본원에 기재된 화합물을 사용한 이들 병리학적 상태 및 장애의 치료 방법을 제공할 수 있다. 본원에 사용된 "치료하는"은 상기 상태 또는 그의 증상을 부분적으로 또는 완전히 경감 및/또는 완화시키는 것을 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 상기 방법은 데아세틸라제에 의해 매개된 병리학적 상태 또는 장애를 갖는 포유동물을 확인하고, 상기 포유동물에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 제공하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 포유동물에게 본원에 개시된 화합물을 제약상 허용되는 담체와 조합 또는 회합하여 포함할 수 있는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
다양한 실시양태에서, 본 발명의 교시는 병리학적 상태 또는 장애, 예를 들어 하나 이상의 데아세틸라제에 의해 전적으로 또는 부분적으로 매개된 상태, 예컨대 바람직하지 않은 증식성 상태; 알츠하이머병, 헌팅톤병, 루벤스타인-테이비 증후군, 파킨슨병, 근육 이영양증, 척수성 근육 위축, 레트 증후군 등을 비롯한 신경변성 질환; 심부전, 심장 비대증, 혈전증 등을 비롯한 심혈관 질환; 루푸스, 아테롬성동맥경화증, 경피증 등을 비롯한 자가면역 질환; 관절염 및 관절염성 상태 (예를 들어, 골관절염, 류마티스 관절염 등), 및 다른 만성 염증성 장애 (예를 들어, 만성 천식, 동맥 또는 이식후 아테롬성동맥경화증, 자궁내막증 등)를 비롯한 염증성 장애; 바람직하지 않은 면역학적 과정; 졸중; 및 진균 감염의 예방을 위한 활성 치료 물질로서의 본원에 개시된 화합물의 용도를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 바람직하지 않은 증식성 상태는 암 (예를 들어, 뇌암, 신장암, 간암, 부신암, 방광암, 유방 종양, 위 종양을 비롯한 위암, 식도암, 난소암, 결장암, 직장암, 전립선암, 췌장암, 소세포 폐암을 비롯한 폐암, 질암, 갑상선암, 육종, 교모세포종, 다발성 골수종, 위장암, 폐암, 결장암, 유방암, 난소암, 방광암), 종양, 섬유증 등; 유방암종, 백혈병 등을 비롯한 신생물; 및 건선, 전립선 비대증 등을 비롯한 표피 과다증식을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 교시는 본원에 기재된 화합물을 사용한 이들 병리학적 상태 및 장애의 예방 방법을 제공할 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 데아세틸라제에 의해 매개된 병리학적 상태 또는 장애를 잠재적으로 가질 수 있는 포유동물을 확인하고, 상기 포유동물에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 제공하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 포유동물에게 본원에 개시된 화합물을 제약상 허용되는 담체와 조합 또는 회합하여 포함할 수 있는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
심장에 부여된 작업부하의 증가에 반응하는 심장 비대증은 근본적인 조정성 메카니즘이다. 이는 신경, 내분비 또는 기계적 자극 중 임의의 것 또는 그의 조합의 결과로서 (세포 개수보다는 오히려) 세포 크기 및 질량의 정량적인 증가를 반영하는 전문화된 과정이다. 심장 비대증과 연관된 또 다른 인자인 고혈압은 울혈성 심부전의 흔한 전조이다. 심부전이 발생하는 경우에, 좌심실이 통상적으로 비대화 및 확장되고, 수축기 기능의 지수, 예컨대 박출 계수가 감소한다. 명백히, 심장 비후성 반응은 복합 증후군이며, 심장 비대증을 유발하는 경로에 대한 설명은 다양한 자극으로부터 유래된 심장 질환의 치료에 유익할 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 사용한 병리학적 심장 비대증 및 심부전의 예방 방법이 제공된다. 상기 방법은 환자에게 히스톤 데아세틸라제 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 투여는 정맥내, 경구, 경피, 지속 방출, 좌제 또는 설하 투여를 포함할 수 있다. 위험에 처한 환자는 장기간 제어되지 않은 고혈압, 교정되지 않은 판막 질환, 만성 협심증 및/또는 최근의 심근경색 중 하나 이상을 나타낼 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, HDAC 억제제를 사용한 심장 비대증의 치료 방법이 제공된다. 본 출원의 목적을 위해, 치료는 심장 비대증의 증상 중 하나 이상, 예컨대 감소된 운동 수행능, 감소된 혈액 방출 부피, 증가된 좌심실 이완 말기 압력, 증가된 폐 모세혈관 쐐기압, 감소된 심장 박출량, 심장 지수, 증가된 폐 동맥압, 증가된 좌심실 수축 말기 및 이완 말기 치수, 및 증가된 좌심실 벽 스트레스, 벽 긴장도 및 벽 두께 (우심실의 경우에도 동일함)를 감소시키는 것을 포함한다. 또한, HDAC 억제제의 사용은 심장 비대증 및 그로부터 발생하는 연관 증상을 예방할 수 있다.
치료 요법은 임상적 상황에 따라 달라질 것이다. 그러나, 대부분의 환경에서 장기간 유지가 적절한 것으로 보일 것이다. 또한, 비대증을 HDAC 억제제로 간헐적으로, 예컨대 질환 진행 동안 짧은 기간 내에 치료하는 것이 바람직할 수 있다. 현재, HDAC 억제제에 대한 최적의 투여량이 유의한 독성이 나타나기 전의 최대 용량일 것으로 시험에 의해 나타난다.
또 다른 실시양태에서, HDAC 억제제를 다른 치료 양식과 조합하여 사용하는 것이 구상된다. 따라서, 상기 기재된 요법 뿐만 아니라, 추가의 "표준" 제약적 심장 요법을 환자에게 또한 제공할 수 있다. 표준 요법의 예는 비제한적으로 소위 "베타 차단제", 항고혈압제, 강심제, 항혈전제, 혈관확장제, 호르몬 길항제, 이온친화제, 이뇨제, 엔도텔린 길항제, 칼슘 채널 차단제, 포스포디에스테라제 억제제, ACE 억제제, 안지오텐신 유형 2 길항제 및 시토카인 차단제/억제제를 포함한다.
한 실시양태에서, HDAC 억제제가 사용될 수 있는 심혈관 적응증은 이완기 기능장애, 심근경색 (수축기 기능장애), 급성 및 만성 심부전 상태 둘 다에서의 전반적인 심장 재형성의 억제, 아드리아마이신 유도된 심장독성, 허혈성 사건으로부터의 심장보호의 유도, 및 출혈성 쇼크 및 소생술의 사용을 포함한다.
본 발명의 교시의 화합물은 경구로 또는 비경구로, 순수하게 또는 통상의 제약 담체와 조합되어 투여될 수 있다. 적용가능한 고체 담체는 향미제, 윤활제, 가용화제, 현탁화제, 충전제, 활택제, 압축 보조제, 결합제, 정제-붕해제 또는 캡슐화 물질로도 또한 작용할 수 있는 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 상기 화합물은 통상의 방식으로, 예를 들어 공지된 HDAC 억제제에 대해 이용되는 것과 유사한 방식으로 제제화될 수 있다. 본원에 개시된 활성 화합물을 함유하는 경구 제제는 정제, 캡슐, 협측 형태, 트로키, 로젠지 및 경구용 액제, 현탁액 및 용액을 비롯한 임의의 통상적으로 사용되는 경구 형태를 포함할 수 있다. 분말에서, 담체는 미분된 활성 화합물과의 혼합물인 미분된 고체일 수 있다. 정제에서, 활성 화합물을 필요한 압축 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합하고, 목적하는 형상 및 크기로 압축할 수 있다. 분말 및 정제는 99% 이하의 활성 화합물을 함유할 수 있다.
캡슐은 임의로 불활성 충전제(들) 및/또는 희석제(들), 예컨대 제약상 허용되는 전분 (예를 들어, 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 당, 인공 감미제, 분말화 셀룰로스 (예를 들어, 결정질 및 미세결정질 셀룰로스), 밀가루, 젤라틴, 검 등과의 활성 화합물(들)의 혼합물을 함유할 수 있다.
유용한 정제 제제는 통상적인 압축, 습식 과립화 또는 건식 과립화 방법에 의해 제조될 수 있고, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 나트륨 라우릴 술페이트, 활석, 당, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 폴리비닐피롤리딘, 알긴산, 아카시아 검, 크산탄 검, 시트르산나트륨, 복합 실리케이트, 탄산칼슘, 글리신, 수크로스, 소르비톨, 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지를 비롯한 제약상 허용되는 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 표면 개질제 (계면활성제 포함), 현탁화제 또는 안정화제를 이용한다. 바람직한 표면 개질제는 비이온성 및 음이온성 표면 개질제를 포함한다. 표면 개질제의 대표적인 예는 폴록사머 188, 벤즈알코늄 클로라이드, 스테아르산칼슘, 세토스테아릴 알콜, 세토마크로골 유화 왁스, 소르비탄 에스테르, 콜로이드성 이산화규소, 포스페이트, 나트륨 도데실술페이트, 규산알루미늄마그네슘 및 트리에탄올아민을 포함한다. 본원에서 경구 제제는 활성 화합물(들)의 흡수를 변경시키기 위해 표준 지연 또는 시간-방출 제제를 이용할 수 있다. 경구 제제는 또한 필요에 따라 적절한 가용화제 또는 유화제를 함유하는 물 또는 과즙 중의 활성 화합물을 투여하는 것으로 이루어질 수 있다.
액체 담체는 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽 및 엘릭시르를 제조하는데 사용될 수 있다. 본원에 기재된 활성 화합물은 제약상 허용되는 액체 담체, 예컨대 물, 유기 용매, 이들의 혼합물, 또는 제약상 허용되는 오일 또는 지방 중에 용해 또는 현탁될 수 있다. 액체 담체는 다른 적합한 제약 첨가제, 예컨대 가용화제, 유화제, 완충제, 보존제, 감미제, 향미제, 현탁화제, 증점제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 및 삼투조절제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여를 위한 액체 담체의 예는 물 (특히 상기 기재된 바와 같은 첨가제, 예를 들어 셀룰로스 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 용액 함유), 알콜 (1가 알콜 및 다가 알콜, 예를 들어 글리콜 포함) 및 그의 유도체, 및 오일 (예를 들어, 분별 코코넛 오일 및 아라키스 오일)을 포함한다. 비경구 투여의 경우에, 담체는 유성 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트일 수 있다. 멸균 액체 담체는 비경구 투여를 위해 멸균 액체 형태 조성물로 사용된다. 가압식 조성물을 위한 액체 담체는 할로겐화 탄화수소 또는 다른 제약상 허용되는 추진제일 수 있다.
멸균 용액 또는 현탁액인 액체 제약 조성물은 예를 들어 근육내, 복강내 또는 피하 주사에 의해 이용될 수 있다. 멸균 용액은 또한 정맥내로 투여될 수 있다. 경구 투여를 위한 조성물은 액체 또는 고체 형태일 수 있다.
제약 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어 정제, 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 에멀젼, 과립 또는 좌제일 수 있다. 이러한 형태에서, 제약 조성물은 적절한 양의 활성 화합물을 함유하는 단위 용량(들)로 세분될 수 있다. 단위 투여 형태는 포장된 조성물, 예를 들어 패킷화 분말, 바이알, 앰플, 예비충전 시린지 또는 액체 함유 사쉐일 수 있다. 대안적으로, 단위 투여 형태는 캡슐 또는 정제 자체일 수 있거나, 또는 포장 형태 중의 적절한 개수의 이러한 임의의 조성물일 수 있다. 이러한 단위 투여 형태는 약 1 mg/kg의 활성 화합물 내지 약 500 mg/kg의 활성 화합물을 함유할 수 있으며, 단일 용량으로 또는 2회 이상의 용량으로 제공될 수 있다. 이러한 용량은 수용자의 혈류로 활성 화합물(들)을 지향시키는데 유용한 임의의 방식으로, 예컨대 경구로, 임플란트를 통해, 비경구로 (예컨대, 정맥내, 복강내 및 피하 주사), 직장으로, 질로 및 경피로 투여될 수 있다. 이러한 투여는 로션, 크림, 폼, 패치, 현탁액, 용액 및 좌제 (직장 및 질)로서 본 발명의 교시의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 에스테르를 사용하여 수행될 수 있다.
특정한 병리학적 상태 또는 장애의 치료 또는 억제를 위해 투여하는 경우에, 유효 투여량이 사용된 특정한 화합물, 투여 방식, 및/또는 치료할 상태의 중증도, 뿐만 아니라 치료할 개체와 관련된 다양한 물리적 인자에 따라 달라질 수 있다는 것이 이해된다. 치료 용도에서, 본 발명의 교시의 화합물은 이미 질환을 앓고 있는 환자에게 상기 질환의 증상 및 그의 합병증을 치유하거나 적어도 부분적으로 완화시키는데 충분한 양으로 제공될 수 있다. 예방 용도에서, 본 발명의 교시의 화합물은 질환을 앓을 수 있는 환자에게 상기 질환의 증상 및 그의 합병증을 예방하거나 적어도 지연시키는데 충분한 양으로 제공될 수 있다. 특정한 개체의 치료에 사용되는 투여량은 전형적으로 담당의에 의해 주관적으로 결정되어야 한다. 관련된 변수는 특정 조건 및 그의 상태 뿐만 아니라, 환자의 크기, 연령 및 반응 패턴을 포함한다.
일부 경우에, 예를 들어 폐가 표적 기관인 경우에, 장치, 예컨대 계량 용량 흡입기, 호흡-작동식 흡입기, 다중용량 건조-분말 흡입기, 펌프, 가압-작동식 분무화 스프레이 분배기, 에어로졸 분배기 및 에어로졸 네뷸라이저를 이용하여 환자의 기도에 화합물을 직접 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 비강내 또는 기관지내 흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 교시의 화합물을 액체 조성물, 고체 조성물 또는 에어로졸 조성물로 제제화할 수 있다. 액체 조성물은 예를 들어 하나 이상의 제약상 허용되는 용매 중에 용해, 부분 용해 또는 현탁된 하나 이상의 본 발명의 교시의 화합물을 포함할 수 있고, 예를 들어 펌프 또는 가압-작동식 분무화 스프레이 분배기에 의해 투여될 수 있다. 용매는 예를 들어 등장성 염수 또는 정박테리아수일 수 있다. 고체 조성물은 예를 들어 락토스 또는 기관지내 사용이 허용되는 다른 불활성 분말과 혼합된 하나 이상의 본 발명의 교시의 화합물을 포함하는 분말 제제일 수 있고, 예를 들어 에어로졸 분배기, 또는 고체 조성물이 담긴 캡슐을 부수거나 구멍내어 흡입을 위해 고체 조성물을 전달하는 장치에 의해 투여될 수 있다. 에어로졸 조성물은 예를 들어 하나 이상의 본 발명의 교시의 화합물, 추진제, 계면활성제 및 공용매를 포함할 수 있고, 예를 들어 계량 장치에 의해 투여될 수 있다. 추진제는 클로로플루오로카본 (CFC), 히드로플루오로알칸 (HFA), 또는 생리학적으로 및 환경적으로 허용되는 다른 추진제일 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 비경구로 또는 복강내로 투여될 수 있다. 이들 활성 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 에스테르의 용액 또는 현탁액은 물 중에서 적합한 계면활성제, 예컨대 히드록실-프로필셀룰로스와 혼합하여 제조될 수 있다. 분산액은 또한 오일 중 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 혼합물 중에 제조될 수 있다. 보관 및 사용의 통상적인 조건 하에, 이들 제제는 전형적으로 미생물의 성장을 억제하는 보존제를 함유한다.
주사에 적합한 제약 형태는 멸균 수용액 또는 분산액, 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 상기 형태는 멸균성이며, 그의 점도는 시린지를 통한 유동을 허용한다. 상기 형태는 바람직하게는 제조 및 보관의 조건 하에 안정하며, 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대항하여 보존될 수 있다. 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이들의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
본 발명의 교시의 화합물은 경피로 투여될 수 있으며, 즉, 신체의 표면, 및 상피 및 점막 조직을 비롯한 신체 통로의 내벽을 가로질러 투여될 수 있다. 이러한 투여는 본 발명의 교시의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 에스테르를 사용하여 로션, 크림, 폼, 패치, 현탁액, 용액 및 좌제 (직장 및 질)로 수행될 수 있다. 표피를 통해 활성 화합물(들)을 전달하는 국소 제제는 병리학적 상태 또는 장애의 국소 치료에 유용할 수 있다.
경피 투여는 활성 화합물, 및 활성 화합물에 대해 불활성일 수 있고, 피부에 대해 비독성일 수 있으며, 피부를 통한 혈류로의 전신 흡수를 위해 활성 화합물이 전달되도록 할 수 있는 담체를 함유하는 경피 패치의 사용을 통해 달성될 수 있다. 상기 담체는 임의의 수많은 형태, 예컨대 크림, 연고, 페이스트, 겔 및 폐쇄성 장치일 수 있다. 크림 및 연고는 점성 액체, 또는 수중유 또는 유중수 유형의 반고체 에멀젼일 수 있다. 활성 화합물을 함유하는 석유 또는 친수성 석유 중에 분산된 흡수성 분말로 구성된 페이스트가 또한 적합할 수 있다. 다양한 폐쇄성 장치, 예컨대 활성 화합물을 담체와 함께 또는 담체 없이 함유하는 저장소 또는 활성 화합물을 함유하는 매트릭스를 커버하는 반투과성 막을 이용하여 활성 화합물을 혈류로 방출할 수 있다. 문헌에 공지된 다른 폐쇄성 장치가 또한 고려된다.
본원에 기재된 화합물은 통상의 좌제의 형태로 직장으로 또는 질로 투여될 수 있다. 좌제 제제는, 좌제의 융점을 변경하기 위해 왁스를 첨가하거나 첨가하지 않은 코코아 버터, 및 글리세린을 비롯한 통상적인 물질로부터 제조될 수 있다. 수용성 좌제 베이스, 예컨대 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 또한 사용할 수 있다.
지질 제제 또는 나노캡슐을 또한 시험관내 또는 생체내에서 본 발명의 교시의 화합물을 숙주 세포에 도입시키는데 사용할 수 있다. 지질 제제 및 나노캡슐은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 교시의 화합물의 유효성을 증가시키기 위해, 본원에 개시된 화합물을 표적 질환의 치료에 유효한 다른 작용제와 조합하는 것이 바람직할 수 있다. 증식성 질환의 경우에, 그의 치료, 특히 암 및 종양의 치료에 유효한 다른 활성 화합물 (즉, 다른 활성 성분 또는 작용제)을 본 발명의 교시의 활성 화합물과 함께 투여할 수 있다. 다른 작용제는 본원에 개시된 화합물과 동일한 시간 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다.
본 발명의 교시의 화합물은 하기 반응식에 약술된 절차에 따라, 상업적으로 입수가능한 출발 물질, 문헌에 공지된 화합물, 또는 용이하게 제조되는 중간체로부터, 당업자에게 공지된 표준 합성 방법 및 절차를 이용함으로써 제조될 수 있다. 유기 분자의 제조, 및 관능기의 변환 및 조작에 대한 표준 합성 방법 및 절차는 관련 과학 문헌 또는 당분야의 표준 교과서로부터 입수할 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어진 경우에, 달리 언급되지 않는 한 다른 공정 조건이 또한 이용될 수 있음을 인지할 것이다. 최적의 반응 조건은 사용된 특정한 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 일상적인 최적화 절차에 따라 당업자에 의해 결정될 수 있다. 유기 합성 분야의 당업자는 제시된 합성 단계의 성질 및 순서가 본원에 기재된 화합물의 제조를 최적화하기 위한 목적으로 달라질 수 있음을 인식할 것이다.
본원에 기재된 공정은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 분광학적 수단, 예컨대 핵 자기 공명 분광분석법 (예를 들어, 1H 또는 13C), 적외선 분광분석법, 분광광도측정법 (예를 들어, UV-가시선), 또는 질량 분광측정법, 또는 크로마토그래피, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 기체 크로마토그래프 (GC) 또는 박층 크로마토그래피에 의해 모니터링될 수 있다.
화합물의 제조는 다양한 화학적 기의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호의 필요성 및 적절한 보호기의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은 예를 들어 문헌 [Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., Wiley & Sons, 2006]에서 찾아볼 수 있으며, 그의 전체 개시내용이 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다.
본원에 기재된 반응은 유기 합성 분야의 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매 중에서 수행할 수 있다. 적합한 용매는 전형적으로 반응을 수행하는 온도, 즉, 용매 동결 온도 내지 용매 비등 온도의 범위일 수 있는 온도에서 반응물, 중간체 및/또는 생성물과 실질적으로 비반응성이다. 주어진 반응을 1종의 용매 중에서 또는 1종 초과의 용매의 혼합물 중에서 수행할 수 있다. 특정한 반응 단계에 따라, 특정한 반응 단계에 적합한 용매를 선택할 수 있다.
실시예 1: (S,E)-3-(4-((2-((1H-인돌-3-일)메틸)피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-N-히드록시아크릴아미드 (1)의 제조
Figure pct00018
단계 a: (S)-2-클로로카르보닐-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르의 제조
디클로로메탄 (42 mL) 중 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-벤질 에스테르 (18.9 g, 75.8 mmol)의 용액에 몇 방울의 N,N-디메틸포름아미드 및 옥살릴 클로라이드 (14.5 g, 114 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, LC-MS에 의해 모니터링하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 진공 하에 건조시키고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 b: (S)-2-(1H-인돌-3-카르보닐)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르의 제조
무수 디에틸 에테르 (303 mL) 중 1H-인돌 (8.9 g, 75.8 mmol)의 잘 교반된 용액에 에틸 마그네슘 브로마이드 (24.2 mL, 75.8 mmol, 디에틸 에테르 중 3.13 M)를 적가하였다. 반응물을 1.5시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 디에틸 에테르 (19 mL) 중 (S)-2-클로로카르보닐-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (75.8 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 실온에서 질소 하에 교반하고, 중탄산나트륨의 포화 용액 (150 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 150 mL로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염화나트륨의 포화 용액 (150 mL)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (20-100% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 (S)-2-(1H-인돌-3-카르보닐)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르를 백색 고체 (4.57 g, 17%)로서 수득하였다.
단계 c: (S)-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르의 제조
무수 테트라히드로푸란 (44.2 mL) 중 (S)-2-(1H-인돌-3-카르보닐)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (2.0 g, 5.74 mmol)의 용액에 수소화붕소리튬 용액 (11.5 mL, 23 mmol, 테트라히드로푸란 중 2.0 M)을 천천히 첨가하였다. 생성된 반응물을 질소 하에 4시간 동안 환류시키고, 0℃로 냉각시키고, 메탄올 (9 mL)로 천천히 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하고, 중탄산나트륨의 포화 용액 (25 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (60 mL)로 3회 추출하고, 유기 층을 합하고, 염화나트륨의 포화 용액 (150 mL)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20-100% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 (S)-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르를 백색 점착성 분말 (1.03 g, 54%)로서 수득하였다.
단계 d: 3-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-1H-인돌의 제조
에틸 알콜 (5.13 mL) 중 (S)-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (1.03 g, 3.1 mmol)의 용액을 대기압의 수소 하에 12시간 동안 수산화팔라듐 (0.1 중량 당량)의 존재 하에 교반하고, LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 황갈색 점착성 고체 (599 mg, 97%)로서 수득하였다.
단계 e: (E)-3-{4-[(S)-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르의 제조
테트라히드로푸란 (3.4 mL) 중 3-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-1H-인돌 (242 mg, 1.21 mmol) 및 (E)-3-(4-포르밀-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (192 mg, 1.0 mmol)의 용액을 1시간 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (278 mg, 1.31 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 4시간 동안 교반하고, 중탄산나트륨의 포화 용액 (10 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 30 mL로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염화나트륨의 포화 용액 (20 mL)으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20-100% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 (E)-3-{4-[(S)-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르를 백색 분말 (198 mg, 53% 수율)로서 수득하였다.
단계 f: (E)-N-히드록시-3-{4-[(S)-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴아미드 (1)의 제조
메탄올 (0.5 mL) 중 (E)-3-{4-[(S)-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르 (101 mg, 0.27 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 히드록시아민 (178 uL, 물 중 2.7 mmol, 50%) 및 나트륨 메톡시드 (292 uL, 메탄올 중 1.35 mmol, 25%)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하고, 1N 염산의 첨가에 의해 pH 8로 중화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 오븐 하에 밤새 건조시켜 (E)-N-히드록시-3-{4-[(S)-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴아미드 (1)를 백색 분말 (50 mg, 50%)로서 수득하였다. HRMS: 376.2025.
실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00019
실시예 2: (E)-N-히드록시-3-{4-[(2R,3aR,6aR)-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-헥사히드로-시클로펜타[b]피롤-1-일메틸]-페닐}-아크릴아미드 (3)의 제조
Figure pct00020
(2R,3aR,6aR)-옥타히드로-시클로펜타[b]피롤-2-카르복실산 (2.37 g, 15.3 mmol) 및 중탄산나트륨 (3.2 g, 38 mmol)을 물 (33 mL) 중에 용해시키고, 톨루엔 (8 mL) 중 벤질 클로로포르메이트 (2.5 mL, 3.0 g, 17.6 mmol)의 용액을 15분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 유기 상을 수성 층으로부터 분리하였으며, 이를 에테르 (4X50 mL)로 추출하고, 빙조에서 냉각시키고, 진한 염산을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 유성 생성물을 에틸 아세테이트 (5X50 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 (2R,3aR,6aR)-1-(벤질옥시카르보닐)-옥타히드로시클로펜타[b]피롤-2-카르복실산 (3.37 g, 76%)을 점성 오일로서 수득하였다. LCMS: 290.1.
실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-{4-[(2R,3aR,6aR)-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-헥사히드로-시클로펜타[b]피롤-1-일메틸]-페닐}-아크릴아미드를 제조하였다. HRMS: 430.2503.
실시예 3: (E)-3-(3-플루오로-4-포르밀-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르의 제조
Figure pct00021
1,4-디옥산 (8 mL) 중 4-브로모-2-플루오로-벤즈알데히드 (2.50 g, 12.3 mmol), N-메틸디시클로헥실아민 (3.1 mL, 14.7 mmol), 트리-(tert-부틸)포스핀-테트라플루오로보레이트 (140 mg, 0.48 mmol) 및 Pd2(dba)3 (110 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 건조 마이크로웨이브 바이알에서 밀봉하고, N2 하에 30분 동안 교반하였다. 메틸 아크릴레이트 (2.2 mL, 24.6 mmol)를 바이알에 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 100℃에서 30분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였으며, 이를 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여과물 및 세척물을 합하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 (E)-3-(3-플루오로-4-포르밀-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (4.0 g, 80% 수율)를 수득하였다. LCMS 209 (M+1).
실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00022
실시예 4: (Z)-2-플루오로-N-히드록시-3-{4-[(R)-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴아미드 (13)의 제조
Figure pct00023
단계 a: (Z)-2-플루오로-3-{4-[(R)-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르의 제조
실시예 1, 단계 (a)-(e)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-{4-[(R)-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 제조하였다. LC-MS: 374.
질소 분위기 하에 0℃에서 수소화나트륨 (38 mg, 0.96 mmol) 및 테트라히드로푸란 (1 mL)의 혼합물에 건조된 테트라히드로푸란 (1 mL) 중 디메틸 2-플루오로말로네이트 (144 mg, 0.96 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. (E)-3-{4-[(R)-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르 (300 mg, 0.8 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응물을 질소 분위기 하에 12시간 동안 환류시켰다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, 디에틸 에테르 (15 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (12-100% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 (Z)-2-플루오로-3-{4-[(R)-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르 (90 mg, 28.6%)를 담황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: 393.
단계 b: (Z)-2-플루오로-N-히드록시-3-{4-[(R)-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴아미드의 제조
실시예 1, 단계 (f)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (Z)-2-플루오로-N-히드록시-3-{4-[(R)-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴아미드 (24 mg, 0.061 mmol, 26.5% 수율)를 백색 고체로서 제조하였다. HRMS: 394.1937.
실시예 5: (E)-N-히드록시-3-(4-{(R)-1-[(R)-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일]-에틸}-페닐)-아크릴아미드 (17) 및 (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[(R)-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일]-에틸}-페닐)-아크릴아미드 (14)의 제조
Figure pct00024
단계 a: (E)-3-(4-아세틸-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르의 제조
1,4-디옥산 (160 mL) 중 1-(4-브로모-페닐)-에타논 (48.0 g, 241 mmol), 메틸 아크릴레이트 (43.0 mL, 48 mmol), N-메틸디시클로헥실아민 (61 mL, 288 mmol), 트리-(tert-부틸)포스핀-테트라플루오로보레이트 (2.78 g, 9.6 mmol) 및 Pd2(dba)3 (2.2 g, 2.4 mmol)의 혼합물을 N2로 플러싱하고, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였으며, 이를 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여과물 및 세척물을 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 (E)-3-(4-아세틸-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (17 g, 34% 수율)를 수득하였다. LCMS 205.
단계 b: (E)-3-(4-{(R)-1-[(R)-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일]-에틸}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 및 (E)-3-(4-{(S)-1-[(R)-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일]-에틸}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르의 제조
에탄올 (25 mL) 중 (E)-3-(4-아세틸-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (1.02 g, 5.0 mmol)의 용액에 실온에서 3-(R)-1-피롤리딘-2-일메틸-1H-인돌 (1.07 g, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 30분 동안 교반하고, 티타늄 에톡시드 (1.25 g, 5.5 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드라이드 (630 mg, 10 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 중탄산나트륨의 포화 용액 (20 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 30 mL로 3회 추출하고, 유기 층을 합하고, 염화나트륨의 포화 용액 (20 mL)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (20-100% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 (E)-3-(4-{(R)-1-[(R)-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일]-에틸}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 및 (E)-3-(4-{(S)-1-[(R)-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일]-에틸}-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (1.52 g, 75%의 합한 수율, 벤질 위치에서의 입체화학은 확인되지 않음)를 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 1, 단계 (f)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-(4-{(R)-1-[(R)-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일]-에틸}-페닐)-아크릴아미드 (15, HRMS: 404.2338) 및 (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[(R)-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일]-에틸}-페닐)-아크릴아미드 (14, HRMS: 404.2346)를 제조하였다.
실시예 1, 단계 (e) 및 (f)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-{4-[1-((S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-에틸]-페닐}-아크릴아미드 (16)를 제조하였다. HRMS: 344.2341 (M+1).
실시예 6: (E)-3-{4-[(S)-2-(2,3-디히드로-인돌-1-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 (19)의 제조
Figure pct00025
단계 a: (S)-2-(2,3-디히드로-인돌-1-카르보닐)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르의 제조
디클로로메탄 중 (S)-2-클로로카르보닐-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (2.68 g, 10 mmol)의 용액에 0℃에서 디클로로메탄 (15 mL) 중 인돌린 (1.20 g, 10.0 mmol) 및 피리딘 (1.4 mL, 17.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 물, 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 염산 (1 N) 및 염수로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물을 황갈색 고체 (3.0 g, 86%)로서 수득하였다.
단계 b: (2,3-디히드로-인돌-1-일)-(S)-피롤리딘-2-일-메타논의 제조
활성탄 상 팔라듐 (930 mg)이 채워진 플라스크에 아세트산 (36 mL) 중 (S)-2-(2,3-디히드로-인돌-1-카르보닐)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (3.0 g, 8.56 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 벌룬을 통해 수소로 재충전하고, 이 과정을 5회 반복하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에 밤새 교반하고, 고체를 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 디클로로메탄 (40 mL)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (100 mL)으로 세척하였다. 수성 세척물을 합하고, 디클로로메탄 (120 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (2,3-디히드로-인돌-1-일)-(S)-피롤리딘-2-일-메타논 (441 mg, 24%)을 암색 점착성 오일로서 수득하였다.
단계 c: 1-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-2,3-디히드로-1H-인돌의 제조
테트라히드로푸란 (3.6 mL) 중 수소화알루미늄리튬 (106 mg, 2.78 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 (3.1 mL) 중 (2,3-디히드로-인돌-1-일)-(S)-피롤리딘-2-일-메타논 (200 mg, 0.93 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 환류시키고, 0℃로 냉각시켰다. 격렬히 교반하면서, 황산나트륨 5수화물 (1.0 g) 및 셀라이트 (300 mg)의 혼합물을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 메탄올 및 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여과물 및 세척물을 감압 하에 농축시켜 1-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-2,3-디히드로-1H-인돌 (98 mg, 52%)을 호박색 액체로서 수득하였다.
단계 d: (E)-3-{4-[(S)-2-(2,3-디히드로-인돌-1-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 (19)의 제조
실시예 1, 단계 (e) 및 (f)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-{4-[(S)-2-(2,3-디히드로-인돌-1-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 (21, 8% 수율)를 백색 고체로서 제조하였다. HR-MS: 378.2181.
실시예 6, 단계 (a) 및 (b), 및 1, 단계 (e) 및 (f)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-{4-[(R)-2-(2,3-디히드로-인돌-1-카르보닐)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 (17, HR-MS: 392.1974) 및 (E)-3-{4-[(S)-2-(2,3-디히드로-인돌-1-카르보닐)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 (18, HRMS: 392.1961)를 제조하였다.
실시예 7: (E)-N-히드록시-3-{4-[(2S,4S)-4-히드록시-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴아미드 (21)의 제조
Figure pct00026
단계 a: (2R,4R)-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-벤질 에스테르의 제조
물 (165 mL) 중 시스-4-히드록시-L-프롤린 (10.0 g, 76.3 mmol) 및 중탄산나트륨 (16.0 g, 190 mmol)의 용액에 톨루엔 (40 mL) 중 벤질 클로로포르메이트 (12.5 mL, 15.0 g, 87.7 mmol)의 용액을 15분의 기간에 걸쳐 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 에테르 (4 X 50 mL)로 추출하고, 빙조에서 냉각시키고, 진한 염산을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (5 X 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 (2R,4R)-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-벤질 에스테르 (18.9 g, 93%)를 점성 오일로서 수득하였다.
단계 b: (2R,4R)-4-벤질옥시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-벤질 에스테르의 제조
무수 테트라히드로푸란 (270 mL) 중 (2R,4R)-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-벤질 에스테르 (7.44 g, 28 mmol)의 용액을 수소화나트륨 (오일 중 60%, 2.36 g, 59 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 벤질 브로마이드 (9.58 g, 56 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 빙수로 켄칭하고, 헵탄으로 추출하였다. 수용액을 1N 히드로클로라이드 산을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (300 mL)로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 (2R,4R)-4-벤질옥시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-벤질 에스테르 (8.1 g, 81%)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: 356.
실시예 1 (실시예 1, 단계 (d)에서, 1 당량의 탄소 상 수산화팔라듐을 사용하여 벤질 보호기를 제거함)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00027
실시예 7, 단계 (a) 및 (b) (벤질 브로마이드를 메틸 아이오다이드로 대체함), 및 1, 단계 (a)-(d)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00028
실시예 8: (E)-N-히드록시-3-{6-[(R)-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-피리딘-3-일}-아크릴아미드 (26)의 제조
단계 a: (E)-3-(6-포르밀-피리딘-3-일)-아크릴산 메틸 에스테르의 제조
Figure pct00029
1,4-디옥산 (5 mL) 중 5-브로모-피리딘-2-카르브알데히드 (1 g, 5.4 mmol), N-메틸디시클로헥실아민 (1.37 mL, 6.45 mmol), 트리-(tert-부틸)포스핀-테트라플루오로보레이트 (62.4 mg, 0.215 mmol) 및 Pd2(dba)3 (49.2 mg, 0.054 mmol)의 혼합물을 밀봉된 건조 마이크로웨이브 바이알에 채우고, 30분 동안 N2 하에 교반하였다. 메틸 아크릴레이트 (2.2 mL, 24.6 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 100℃에서 30분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였으며, 이를 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여과물 및 세척물을 합하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 (E)-3-(6-포르밀-피리딘-3-일)-아크릴산 메틸 에스테르 (0.768 g, 75% 수율)를 수득하였다. LCMS: 192.2.
실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-{6-[(R)-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-피리딘-3-일}-아크릴아미드 (26)를 제조하였다. LCMS: 391.2117.
실시예 7, 단계 (a) 및 (b) (벤질 브로마이드를 메틸 아이오다이드로 대체함), 및 1, 단계 (a)-(f)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-{6-[(2S,4S)-4-히드록시-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-피리딘-3-일}-아크릴아미드 (28, LCMS: 407.2068) 및 (E)-N-히드록시-3-{6-[(2S,4R)-4-히드록시-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-피리딘-3-일}-아크릴아미드 (27, HRMS: 407.2083)를 제조하였다.
실시예 9: (E)-3-{4-[(2S,4S)-4-아미노-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 (29)의 제조
Figure pct00030
단계 a: (2S,4R)-4-히드록시-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
디-tert-부틸 카르보네이트 (1.14 g, 5.2 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (8 mL) 중 (3R,5S)-5-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-3-올 (1.0 g, 3.0 mmol) 및 트리에틸 아민 (1.21 mL, 8.7 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 20분 후, 차가운 조를 제거하고, 교반을 12시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하고, 물, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염화나트륨의 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-10%, 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 (2S,4R)-4-히드록시-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 밝은 갈색 고체 (734 mg, 74% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: 329.
단계 b: (2S,4R)-4-메탄술포닐옥시-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
디클로로메탄 (10 mL) 중 (2S,4R)-4-히드록시-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (734 mg, 2.2 mmol) 및 트리에틸아민 (620 uL, 4.4 mmol)의 용액에 0℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (260 uL, 3.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물에 붓고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염화나트륨의 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 (2S,4R)-4-메탄술포닐옥시-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (915 mg, 정량적 수율)를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 409.
단계 c: (2S,4S)-4-아지도-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
나트륨 아지드 (730 mg, 11.2 mmol)를 실온에서 건조 N,N-디메틸포름아미드 (11 mL) 중 (2S,4R)-4-메탄술포닐옥시-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (915 mg, 2.24 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액 (15 mL)과 에틸 아세테이트 (15 mL)의 혼합물 사이에 분배시켰다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (12-100%, 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 (2S,4S)-4-아지도-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (450 mg, 56% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 356.3.
단계 d: 3-((2S,4S)-4-아지도-피롤리딘-2-일메틸)-2-메틸-1H-인돌의 제조
(2S,4S)-4-아지도-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (300 mg, 0.85 mmol)를 디클로로메탄 3 mL 중에 용해시키고, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 (3 mL)을 첨가하고, 용액을 실온으로 천천히 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 생성된 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액, 염화나트륨의 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS 256.3.
단계 e: (E)-3-{4-[(2S,4S)-4-아지도-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르의 제조
실시예 1, 단계 (e)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-{4-[(2S,4S)-4-아지도-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르를 제조하고, 후속 단계에 약간의 부수 불순물과 함께 사용하였다. LC-MS: 430.3.
단계 f: (E)-3-{4-[(2S,4S)-4-아미노-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르의 제조
테트라히드로푸란 (7 mL) 중 (E)-3-{4-[(2S,4S)-4-아지도-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르 (0.85 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리페닐포스핀 (445 mg, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 수산화암모늄/수용액 (2/0.4 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 1N 히드로클로라이드 산 용액을 첨가하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 세척하고, pH>10으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 농축시켜 (E)-3-{4-[(2S,4S)-4-아미노-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르 (80 mg)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 404.3.
실시예 1, 단계 (f)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-{4-[(2S,4S)-4-아미노-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 (31)를 HPLC 정제 후에 제조하였다. HRMS: 405.2289.
실시예 10: (E)-3-{4-[(S)-4-플루오로-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 (30)의 제조
Figure pct00031
단계 a: (S)-4-플루오로-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
-78℃에서 에틸 아세테이트 (1.2 mL) 중 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드 (113 uL, 0.86 mmol)의 용액에 에틸 아세테이트 (0.6 mL) 중 (2S,4R)-4-히드록시-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (284 mg, 0.86 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 천천히 가온하고, 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 소량의 황산마그네슘을 첨가하였다. 용액을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (15 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-10%, 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 (S)-4-플루오로-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (53 mg, 18% 수율)를 수득하였다. LC-MS: 331.
단계 b: 3-((S)-4-플루오로-피롤리딘-2-일메틸)-2-메틸-1H-인돌의 제조
(S)-4-플루오로-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (100 mg, 0.3 mmol)를 디클로로메탄 1 mL 중에 용해시키고, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하고, 용액을 실온으로 천천히 가온하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하였다. 생성된 용액을 포화 중탄산나트륨 용액, 염화나트륨의 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS 233.1.
단계 c: (E)-3-{4-[(S)-4-플루오로-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르의 제조
실시예 1, 단계 (e)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-{4-[(S)-4-플루오로-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르를 약간의 부수 불순물과 함께 제조하였다. 혼합물을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 407.3.
실시예 1, 단계 (f)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-{4-[(S)-4-플루오로-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 (31)를 HPLC 정제 후에 제조하였다. HRMS: 408.2069.
실시예 11: (E)-N-히드록시-3-{4-[(2S,4S)-4-히드록시-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴아미드 (31)의 제조
Figure pct00032
단계 a: (2R,4S)-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-벤질 에스테르 2-메틸 에스테르의 제조
메탄올 (60 mL) 중 (2R,4S)-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-벤질 에스테르 (9.36 g, 0.034 mol)의 용액을 메탄올 (100 mL) 중 티오닐 클로라이드 (7.8 mL, 98 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (2R,4S)-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-벤질 에스테르 2-메틸 에스테르 (정량적 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 생성물을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 280.
단계 b: (2R,4S)-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-벤질 에스테르 2-메틸 에스테르의 제조
이미다졸 (5.37g, 79 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (8.2 mL, 54 mmol) 및 tert-부틸-디페닐실릴 클로라이드 (8.10 g, 54 mmol)를 건조 N,N-디메틸포름아미드 (80 mL) 중 (2R,4S)-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-벤질 에스테르 2-메틸 에스테르 (10.04 g, 36 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액 (200 mL)과 에틸 아세테이트 (200 mL)의 혼합물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액 (50 mL)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (12-100% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 (2R,4S)-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-벤질 에스테르 2-메틸 에스테르 (8.49 g, 60% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: 394.
단계 c: (2R,4S)-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르의 제조
수소화붕소리튬 (14.0 mL, 테트라히드로푸란 중 2.0 M)을 건조 테트라히드로푸란 (60 mL) 중 (2R,4S)-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-벤질 에스테르 2-메틸 에스테르 (8.49 g, 21.6 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 이어서 1 N 히드로클로라이드 산 용액 (50 mL)을 천천히 첨가하였다. 산성 용액을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액 (100 mL), 포화 중탄산나트륨 용액 (100 mL), 포화 염화나트륨 용액 (100 mL)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (12-100% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 (2R,4S)-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (7.12 g, 90%)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 d: (2R,4S)-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-포르밀-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르의 제조
디클로로메탄 (50 mL) 중 디메틸 술폭시드 (1.1 mL, 16.0 mmol)의 용액에 -78℃에서 옥살릴 클로라이드 (670 uL, 8.0 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 15분 동안 교반하였다. (2R,4S)-4-(Tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (1.46 g, 4.0 mmol)를 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (3.3 mL, 24.0 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 후속 단계에 즉시 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 e: (2R,4S)-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-[히드록시-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르의 제조
테트라히드로푸란 (25 mL) 중 4-브로모-1,3,5-트리메틸-1H-피라졸 (950 mg, 5.0 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬 (2.1 mL, 헥산 중 2.5 M)을 첨가하고, 생성된 용액을 30분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 (2R,4S)-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-포르밀-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (4 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 30분에 걸쳐 천천히 가온하고, 30분 동안 교반하고, 빙수 (40 mL)로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (60 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (40-100% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 (2R,4S)-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-[히드록시-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (280 mg, 12%)를 담황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: 474.1 (M+1).
단계 f: (2S,4S)-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르의 제조
0℃에서 디클로로메탄 (3 mL) 중 (2R,4S)-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-[히드록시-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (280 mg, 0.59 mmol)의 용액에 피리딘 (157 uL, 1.95 mmol) 및 페닐 클로로티오노포르메이트 (107 mg, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (15 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2R,4S)-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-[페녹시티오카르보닐옥시-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (210 mg, 58%)를 오일로서 수득하였다. LC-MS: 610.0.
톨루엔 (3 mL) 중 (2R,4S)-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-[페녹시티오카르보닐옥시-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (210 mg, 0.34 mmol)의 용액에 실온에서 트리부틸 주석 히드라이드 (198 mg, 0.68 mmol) 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) (28 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (12-100% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 (2S,4S)-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (120 mg, 77%)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: 457.9.
단계 g: (2S,4S)-4-히드록시-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르의 제조
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 (2S,4S)-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (945 mg, 2.1 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (4.2 mL, 테트라히드로푸란 중 1.0 M)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (15 mL)로 3회 추출하고, 유기 상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S,4S)-4-히드록시-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (478 mg, 67%)를 무색 점착성 오일로서 수득하였다. LC-MS: 344.1.
실시예 1, 단계 (e) 및 (f)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00033
실시예 12: (E)-N-히드록시-3-{4-[(R)-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴아미드 (32)의 제조
Figure pct00034
문헌 절차 (문헌 [J. Med. Chem., 1992, 35:2610-2617, J. Org. Chem., 1983, 48(22):4058-4067, 및 Tet. Lett., 2006, 8069-8076])에 따라, (R)-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 제조하였다.
디옥산 (2 mL) 중 (R)-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.55 g, 1.87 mmol)의 교반 용액에 디옥산 (1.1 당량, 2.06 mmol) 중 6 N 염산 0.5 mL를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 디에틸 에테르로 희석하고, 여과하여 1,3,5-트리메틸-4-(R)-1-피롤리딘-2-일메틸-1H-피라졸 히드로클로라이드 (430 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1, 단계 (e) 및 (f)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-{4-[(R)-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴아미드 (32)를 제조하였다. LCMS: 369.1.
실시예 13: (E)-3-{6-[(2S,4R)-4-플루오로-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-피리딘-3-일}-N-히드록시-아크릴아미드 (35)의 제조
Figure pct00035
-78℃에서 메틸렌 클로라이드 (1.2 mL) 중 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드 (145 mg, 0.9 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (0.6 mL) 중 (2S,4S)-4-히드록시-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (206 mg, 0.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 작은 부분 중 황산마그네슘을 첨가하였다. 용액을 분리하고, 수용액을 디클로로메탄 (15 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염화나트륨의 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-15% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 (2S,4R)-4-플루오로-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (147 mg, 71% 수율)를 수득하였다. LC-MS: 346.4.
실시예 1, 단계 (d)-(f)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-3-{6-[(2S,4R)-4-플루오로-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-피리딘-3-일}-N-히드록시-아크릴아미드 (37)를 제조하였다. HRMS: 387.2203.
실시예 14: (E)-N-히드록시-3-{4-[3-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴아미드의 제조
Figure pct00036
아세트산 (50 mL) 중 2-메틸인돌 (5.64 g, 56.9 mmol) 및 말레이미드 (7.78 g, 58.2 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하였다. 유기 상을 물 (2X100 mL), 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (3 X 150 mL)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-피롤리딘-2,5-디온 (3.6 g, 31% 수율)을 수득하였다.
테트라히드로푸란 (25 mL, 현탁액 형성 동안 빙조로 냉각함) 중 수소화알루미늄리튬 (3.48 g, 88.9 mmol)의 현탁액에 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 3-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-피롤리딘-2,5-디온 (1.82 g, 7.97 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 8시간 동안 가열 환류시키고, 0℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (7 mL) 및 물 (3.5 mL)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하고, 수성 수산화나트륨 (6.6 mL, 1N)으로 처리하고, 가열 환류시키고, 물 (11 mL)로 처리하고, 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 2-메틸-3-피롤리딘-3-일-1H-인돌을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 정제 없이 사용하였다.
실시예 1, 단계 (e) 및 (f)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-{4-[3-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴아미드 (36)를 제조하였다. LCMS: 375.91.
(E)-N-히드록시-3-{4-[3-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴아미드 (36)를 키랄 HPLC 분리 (키랄팩 AD-H 칼럼 (5 uM, 250 x 4.6 mm), n-헥산:이소프로필알콜 55:45 (부피))에 적용시켜 거울상이성질체적으로 순수한 형태의 (E)-N-히드록시-3-{4-[3-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴아미드 (37 및 38)를 수득하였다.
실시예 15: (E)-N-히드록시-3-{4-[(R)-2-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴아미드 (39)의 제조
Figure pct00037
테트라히드로푸란 (8 mL) 중 벤즈아미드옥심 (603 mg, 4.43 mmol)의 용액에 0℃에서 헥산 중 n-부틸 리튬의 용액 (3.5 mL, 2.5 M, 8.8 mmol)을 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (1.2 mL) 중 (R)-2-메톡시카르보닐메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.450 g, 1.85 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (3 X 70 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-2-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (328 mg, 54% 수율)를 수득하였다. IC-MS: 330.1.
디옥산 (3 mL) 중 (R)-2-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (328 mg, 0.995 mmol)의 용액을 디옥산 중 염산의 용액 (1.5 mL, 4 M, 6.0 mmol)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응이 완결된 것으로 여겨진 후, 이를 농축시키고, 디에틸 에테르로 처리하였다. 고체를 수집하여 3-페닐-5-(R)-1-피롤리딘-2-일메틸-[1,2,4]옥사디아졸 (223 mg, 84% 수율)을 수득하였다.
실시예 1, 단계 (e) 및 (f)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-{4-[(R)-2-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴아미드 (39)를 제조하였다. LC-MS 404.3 (M+1)
실시예 16: (E)-N-히드록시-3-{4-[(2R,4R)-4-히드록시-2-(4-피리딘-3-일-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴아미드 (41)의 제조
Figure pct00038
단계 a: (2R,4R)-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-메탄술포닐옥시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르의 제조
디클로로메탄 (160 mL) 중 (2R,4R)-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (15 g, 41 mmol) 및 트리에틸아민 (11.4 mL, 82 mmol)의 용액에 0℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (4.7 mL, 61 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염화나트륨의 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (2R,4R)-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-메탄술포닐옥시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르를 정량적 수율로 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 444.2.
단계 b: (2R,4R)-2-아지도메틸-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르의 제조
나트륨 아지드 (1.3 g, 20 mmol)를 실온에서 건조 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 (2R,4R)-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-메탄술포닐옥시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (1.8 g, 4 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 4시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액 (15 mL)과 에틸 아세테이트 (15 mL)의 혼합물 사이에 분배시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (60 mL)로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (12-100% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 (2R,4R)-2-아지도메틸-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (1.35 g, 87%)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: 391.2.
단계 c: (2R,4R)-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-(4-피리딘-3-일-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
(2R,4R)-2-아지도메틸-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (675 mg, 1.7 mmol) 및 3-에티닐-피리딘 (180 mg, 1.7 mmol)을 물 및 tert-부탄올 (8 mL, 1:1) 의 혼합물 중에 현탁시켰다. 아스코르브산나트륨 (0.17 mmol, 170 uL의 새로 제조한 물 중 1 M 용액)을 첨가하고, 이어서 황산구리 (II) 5수화물 (4.3 mg, 0.017 mmol, 물 100 uL 중)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 격렬히 교반하고, 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (90 mL)로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (12-100% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 (2R,4R)-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-(4-피리딘-3-일-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르 (230 mg, 23%)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: 493.5.
실시예 11, 단계 (g), 및 1, 단계 (d)-(f)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-히드록시-3-{4-[(2R,4R)-4-히드록시-2-(4-피리딘-3-일-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴아미드 (43, HRMS: 421.2004) 및 (E)-N-히드록시-3-{4-[(2R,4R)-4-히드록시-2-(4-페닐-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴아미드 (42, HRMS: 420.2036)를 제조하였다.
실시예 17: (E)-3-{4-[(R)-2-(4-벤질-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 (43)의 제조
Figure pct00039
테트라히드로푸란 (250 mL) 중 (R)-1-피롤리딘-2-일-메탄올 (5 g, 49.4 mmol) 및 (E)-3-(4-포르밀-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (9.208 g, 48.46 mmol)의 혼합물을 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (16.69 g, 79.09 mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 염화암모늄의 포화 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (E)-3-[4-((R)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-아크릴산 메틸 에스테르 (8.77 g, 65% 수율)를 수득하였다.
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 트리페닐포스핀 (16.1 g, 60.8 mmol)의 용액에 0℃에서 디에틸 아조디카르복실레이트 (11.22 g, 64.4 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 (E)-3-[4-((R)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-아크릴산 메틸 에스테르 (4.625 g, 16.8 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 디페닐포스포릴 아지드 (14.4 mL, 64.6 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 23시간 동안 교반하고, 물 (1.5 mL)로 처리하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (E)-3-[4-((R)-2-아지도메틸-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-아크릴산 메틸 에스테르 (1.26 g, 25% 수율)를 수득하였다.
물-테트라히드로푸란-t-BuOH (v:v:v=1:1:1, 3 mL) 중 (E)-3-[4-((R)-2-아지도메틸-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-아크릴산 메틸 에스테르 (110 mg, 0.366 mmol) 및 프로프-2-이닐-벤젠 (42.5 mg, 0.366 mmol)의 용액에 아스코르브산나트륨 (1.5 mL, 물 중 1 M 용액) 및 황산구리 (II) 5수화물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 8시간 동안 교반하고, 중합체-결합된 구리 스캐빈저 (약 15 mg)로 밤새 처리하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (E)-3-{4-[(R)-2-(4-벤질-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 (48 mg, 31.5% 수율)를 수득하였다.
실시예 17 및 1, 단계 (f)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00040
실시예 18: (E)-N-히드록시-3-[4-((R)-2-피라졸-1-일메틸-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-아크릴아미드 (49)의 제조
Figure pct00041
N,N-디메틸포름아미드 3.5 mL 중 수소화나트륨 (107 mg, 2.69 mmol, 1.5 당량)의 교반 현탁액에 피라졸 (182 mg, 2.69 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 디메틸포름아미드 (2.5 mL) 중 (R)-2-메탄술포닐옥시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (500 mg, 1.79 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 용액을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헵탄 구배)에 의해 정제하여 (R)-2-피라졸-1-일메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (340 mg, 75% 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다.
디에틸 에테르 중 (R)-2-피라졸-1-일메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (340 mg)의 용액에 디에틸 에테르 중 염산 (2 mL, 2 M)을 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하여 1-(R)-1-피롤리딘-2-일메틸-1H-피라졸 염화수소 염 (240 mg, 94% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 18 및 1, 단계 (e) 및 (f)에서의 것과 유사한 절차에 따라, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00042
실시예 19: HDAC 억제 검정
바큘로바이러스 공여자 벡터 pFB-GSTX3을 이용하여, HDAC 폴리펩티드를 발현하는 재조합 바큘로바이러스를 생성하였다. HDAC 코딩 영역을 함유하는 전이 벡터를 DH10Bac 세포주 (깁코(GIBCO))로 형질감염시키고, 선택 한천 플레이트 상에 플레이팅하였다. 바이러스 게놈 (박테리아에 의해 보유됨)에 융합 서열이 삽입되지 않은 콜로니는 청색이었다. 단일 백색 콜로니를 골라서, 바이러스 DNA (바크미드(bacmid))를 표준 플라스미드 정제 절차에 의해 박테리아로부터 단리하였다. 이어서, Sf9 세포 또는 Sf21 (아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection)) 세포를 25 cm3 플라스크에서 셀펙틴(Cellfectin) 시약을 이용하여 바이러스 DNA로 형질감염시켰다.
Sf9 세포에서의 소규모 단백질 발현의 측정
바이러스-함유 배지를 형질감염된 세포 배양물로부터 수집하고, 감염에 사용하여 그의 역가를 증가시켰다. 2회의 감염 후에 수득한 바이러스-함유 배지를 사용하여 대규모 단백질 발현을 실시하였다. 대규모 단백질 발현을 위해 100 cm2 둥근 조직 배양 플레이트에 5 x 107개 세포/플레이트로 시딩하고, 바이러스-함유 배지 1 mL로 감염시켰다 (대략 5의 MOI). 3일 후에 세포를 플레이트에서 긁어내어 500 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 10-20개의 100 cm2 플레이트로부터의 세포 펠릿을 빙냉 용해 완충제 (25 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 2 mM EDTA, 1% NP-40, 1 mM DTT, 1 mM PMSF) 50 mL 중에 재현탁시켰다. 세포를 얼음 상에서 15분 동안 교반한 다음, 5,000 rpm에서 20분 동안 원심분리하였다.
GST-태그부착된 단백질의 정제
원심분리된 세포 용해물을 2 mL 글루타티온-세파로스 칼럼 (파마시아(Pharmacia)) 상에 로딩하고, 10 mL의 25 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 2 mM EDTA, 1 mM DTT, 200 mM NaCl로 3회 세척하였다. 이어서, GST-태그부착된 단백질을 25 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 10 mM 환원된-글루타티온, 100 mM NaCl, 1 mM DTT, 10% 글리세롤의 10회 적용 (각각 1 mL)에 의해 용리하고, -70℃에서 보관하였다.
효소 활성 측정
정제된 GST-HDAC 단백질을 이용한 HDAC 검정을 15 ng의 GST-HDAC 단백질, 20 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 1 mM MnCl2, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 3 μg/mL 폴리(Glu,Tyr) 4:1, 1% DMSO, 2.0 μM ATP (γ-[33P]-ATP 0.1 μCi)를 함유하는 30 μL의 최종 부피로 수행하였다. 활성을 억제제의 존재 또는 부재 하에 검정하였다. 검정을 96-웰 플레이트에서 주위 온도에서 15분 동안 하기 기재된 조건 하에 수행하였고, 125 mM EDTA 20 μL를 첨가하여 종결시켰다. 후속적으로, 40 μL의 반응 혼합물을 메탄올에 5분 동안 미리 침지시킨 임모빌론-PVDF 막 (밀리포어(Millipore)) 상으로 옮기고, 물로 헹군 다음, 0.5% H3PO4에 5분 동안 침지시키고, 연결되지 않은 진공 공급원을 갖는 진공 매니폴드에 탑재시켰다. 모든 샘플을 스폿팅한 후에 진공을 연결하고, 각각을 0.5% H3PO4 200 μL로 충분히 헹구었다. 막을 제거하고, 진탕기 상에서 1.0% H3PO4로 4회, 에탄올로 1회 세척하였다. 막을 주위 온도에서 건조시키고, 팩커드 탑카운트(Packard TopCount) 96-웰 프레임에 탑재시키고, 10 μL/웰의 마이크로신트(MICROSCINT) TM (팩커드)를 첨가한 후에 계수하였다. IC50 값을 4개의 농도 (통상적으로 0.01, 0.1, 1 및 10 μM)에서 2벌로 각 화합물의 억제 백분율의 선형 회귀 분석에 의해 계산하였다.
IC50 계산
투입: 세척하지 않은 임모빌론 막 상에서 3 x 4 μL 정지 검정
백그라운드 (3 웰): 효소 대신 H2O로 검정함
양성 대조군 (4 웰): 화합물 대신 3% DMSO를 사용함
조 대조군 (1 웰): 반응 믹스 없음
IC50 값을 4개의 농도 (통상적으로 10 μM에서 출발하는 3- 또는 10-배 희석 시리즈)에서의 각 화합물의 억제 백분율의 로그 회귀 분석에 의해 계산하였다. 각 실험에서, 참조 화합물에 의한 실제 억제를 사용하여 참조 억제제의 평균 값을 기초로 하여 IC50 값을 정규화하였다.
정규화된 IC50 = 측정된 IC50 평균 참조 IC50 / 측정된 참조 IC50
예: 실험에서의 참조 억제제 0.4 μM, 평균 0.3 μM의 경우에,
실험에서의 시험 화합물 1.0 μM, 정규화: 0.3/0.4 = 0.75 μM
예를 들어, 공지된 HDAC 억제제 또는 그의 합성 유도체는 참조 화합물로서 사용될 수 있다.
이 프로토콜을 이용하여, 본 발명의 교시의 화합물은 HDAC 억제에 대해 약 0.0004 μM 내지 약 100 μM, 또는 약 0.0004 μM 내지 약 50 μM의 범위, 예컨대 예를 들어 약 0.0004 μM 내지 약 2 μM 또는 그 미만의 범위의 IC50 값을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
하기 표 2는 예시된 화합물의 검정 결과를 제공한다.
<표 2>
Figure pct00043
Figure pct00044
당업자가 인지할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 교시의 취지를 벗어나지 않으면서 본 발명의 교시의 상기 기재된 실시양태에 수많은 변화 및 수정이 이루어질 수 있다. 이러한 모든 변형이 본 발명의 교시의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.

Claims (32)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 에스테르.
    <화학식 I>
    Figure pct00045

    상기 식에서,
    질소 원자 (N)를 포함하는 고리 A는 1-4개의 -Y-R6 기로 임의로 치환된 5원 시클로헤테로알킬 기이고;
    각 경우에 Y는 a) 2가 C1 -10 알킬 기, b) 2가 C2 -10 알케닐 기, c) 2가 C2 -10 알키닐 기 또는 d) 공유 결합이고, 여기서 각각의 a) - c)는 임의로 1-4개의 R9로 치환되고;
    Z는 a) CH 또는 b) N이고;
    R1은 a) H, b) C1 -10 알킬 기, c) C2 -10 알케닐 기, d) C2 -10 알키닐 기, e) C3-14 시클로알킬 기 또는 f) 3-14원 시클로헤테로알킬 기이고, 여기서 각각의 b) - f)는 임의로 1-4개의 -L-R9 기로 치환되고;
    R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 a) H 또는 b) 할로겐이고;
    각 경우에 R6은 a) H, b) 할로겐, c) -OR7, d) -NR7R8, e) C1 -10 알킬 기, f) C2-10 알케닐 기, g) C2 -10 알키닐 기, h) C3 -14 시클로알킬 기, i) C6 -14 아릴 기, j) 3-14원 시클로헤테로알킬 기 또는 k) 5-14원 헤테로아릴 기이고, 여기서 각각의 e) - k)는 임의로 1-4개의 -L-R9 기로 치환되거나, 또는
    2개의 -Y-R6 기는, 각각의 -Y-R6 기가 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 고리 원자와 함께, a) C3 -14 시클로알킬 기 또는 b) 3-14원 시클로헤테로알킬 기를 형성하고, 여기서 각각의 a) - b)는 임의로 1-4개의 R9 기로 치환되고;
    각 경우에 R7 및 R8은 독립적으로 a) H, b) -C(O)R11, c) -S(O)mR11, d) C1 -10 알킬 기, e) C2 -10 알케닐 기, f) C2 -10 알키닐 기, g) C3 -14 시클로알킬 기, h) C6 -14 아릴 기, i) 3-14원 시클로헤테로알킬 기 또는 j) 5-14원 헤테로아릴 기이고, 여기서 각각의 d) - j)는 임의로 1-4개의 -L-R9 기로 치환되고;
    각 경우에 R9는 a) 할로겐, b) -CN, c) -NO2, d) 옥소, e) =N-L-R10, f) -O-L-R10, g) -NR10-L-R10, h) C1 -10 알킬 기, i) C1 -10 할로알킬 기, j) C2 -10 알케닐 기, k) C2 -10 알키닐 기, l) C3 -14 시클로알킬 기, m) C6 -14 아릴 기, n) 3-14원 시클로헤테로알킬 기 또는 o) 5-14원 헤테로아릴 기이고, 여기서 각각의 h) - o)는 임의로 1-4개의 -L-R13 기로 치환되고;
    각 경우에 R10은 a) H, b) -OR11, c) -NR11R12, d) -C(O)R11, e) -S(O)mR11, f) C1 -10 알킬 기, g) C2 -10 알케닐 기, h) C2 -10 알키닐 기, i) C3 -14 시클로알킬 기, j) C6 -14 아릴 기, k) 3-14원 시클로헤테로알킬 기 또는 l) 5-14원 헤테로아릴 기이고, 여기서 각각의 f) - l)은 임의로 1-4개의 -L-R13 기로 치환되고;
    각 경우에 R11 및 R12는 독립적으로 a) H, b) C1 -10 알킬 기, c) C2 -10 알케닐 기, d) C2 -10 알키닐 기, e) C3 -14 시클로알킬 기, f) C6 -14 아릴 기, g) 3-14원 시클로헤테로알킬 기 또는 h) 5-14원 헤테로아릴 기이고, 여기서 각각의 b) - h)는 임의로 1-4개의 -L-R13 기로 치환되고;
    각 경우에 R13은 a) 할로겐, b) -CN, c) -NO2, d) 옥소, e) -OH, f) -NH2, g) -NH(C1 -10 알킬), h) -N(C1 -10 알킬)2, i) -CHO, j) -C(O)-C1 -10 알킬, k) -C(O)OH, l) -C(O)-O(C1 -10 알킬), m) -C(O)SH, n) -C(O)-SC1 -10 알킬, o) -C(O)NH2, p) -C(O)NH(C1-10 알킬), q) -C(O)N(C1-10 알킬)2, r) -C(S)H, s) -C(S)-C1 -10 알킬, t) -C(S)NH2, u) -C(S)NH(C1-10 알킬), v) -C(S)N(C1-10 알킬)2, w) -C(NH)H, x) -C(NH)(C1 -10 알킬), y) -C(NH)NH2, z) -C(NH)NH(C1-10 알킬), aa) -C(NH)N(C1-10 알킬)2, ab) -C(NC1-10 알킬)H, ac) -C(NC1 -10 알킬)-C1 -10 알킬, ad) -C(NC1 -10 알킬)NH(C1-10 알킬), ae) -C(NC1 -10 알킬)N(C1-10 알킬)2, af) -S(O)mH, ag) -S(O)m-C1 -10 알킬, ah) -S(O)2OH, ai) -S(O)m-OC1 -10 알킬, aj) -S(O)mNH2, ak) -S(O)mNH(C1-10 알킬), al) -S(O)mN(C1-10 알킬)2, am) -Si(C1 -10 알킬)3, an) C1 -10 알킬 기, ao) C2 -10 알케닐 기, ap) C2 -10 알키닐 기, aq) C1 -10 알콕시 기, ar) C1 -10 할로알킬 기, as) C3 -14 시클로알킬 기, at) C6 -14 아릴 기, au) 3-14원 시클로헤테로알킬 기 또는 av) 5-14원 헤테로아릴 기이고;
    각 경우에 L은 a) 2가 C1 -10 알킬 기, b) 2가 C2 -10 알케닐 기, c) 2가 C2 -10 알키닐 기, d) 2가 C1 -10 할로알킬 기, e) 2가 C1 -10 알콕시 기 또는 f) 공유 결합이고;
    각 경우에 m은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, 2개의 -Y-R6 기가, 각각의 -Y-R6 기가 부착되어 있는 원자 및 임의의 개재 고리 원자와 함께, 1-4개의 R9 기로 임의로 치환된 C3 -14 시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 R9가 제1항에 정의된 바와 같은 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 에스테르.
  3. 제2항에 있어서, C3 -14 시클로알킬 기가 고리 A와 함께 옥타히드로시클로펜타[b]피롤릴 기인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 에스테르.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 에스테르.
    <화학식 II>
    Figure pct00046

    상기 식에서,
    R6' 및 R6 "는 독립적으로 a) H, b) 할로겐, c) -OR7, d) -NR7R8, e) C1 -10 알킬 기, f) C2 -10 알케닐 기, g) C2 -10 알키닐 기, h) C3 -14 시클로알킬 기, i) C6 -14 아릴 기, j) 3-14원 시클로헤테로알킬 기 또는 k) 5-14원 헤테로아릴 기이고, 여기서 각각의 e) - k)는 임의로 1-4개의 -L-R9 기로 치환되고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, L, Y 및 Z는 제1항에 정의된 바와 같다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 각 경우에 Y가 공유 결합 또는 1-4개의 R9 기로 임의로 치환된 2가 C1 -3 알킬 기이고, R9가 제1항에 정의된 바와 같은 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 에스테르.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 각 경우에 Y가 -CH2-, -CH(OH)- 또는 -C(O)-로부터 선택된 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 에스테르.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R6'가 독립적으로 H, C1 -10 알킬 기, C3 -14 시클로알킬 기, C6 -14 아릴 기, 3-14원 시클로헤테로알킬 기 및 5-14원 헤테로아릴 기로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1 -10 알킬 기, C3 -14 시클로알킬 기, C6 -14 아릴 기, 3-14원 시클로헤테로알킬 기 및 5-14원 헤테로아릴 기가 임의로 1-4개의 -L-R9 기로 치환되고, 여기서 L 및 R9가 제4항에 정의된 바와 같은 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 에스테르.
  8. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 프로필 기인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 에스테르.
  9. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R6'가 독립적으로 C6 -14 아릴 기, 3-14원 시클로헤테로알킬 기 및 5-14 헤테로아릴 기로부터 선택되고, 이들 각각이 임의로 1-4개의 -L-R9 기로 치환되고, 여기서 L 및 R9가 제4항에 정의된 바와 같은 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 에스테르.
  10. 제4항 내지 제7항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R6'가 독립적으로 페닐 기, 피롤리디닐 기, 인돌리닐 기, 피롤릴 기, 피라졸릴 기, 트리아졸릴 기, 옥사디아졸릴 기, 피리딜 기, 인돌릴 기 및 인다졸릴 기로부터 선택되고, 이들 각각이 임의로 1-4개의 -L-R9 기로 치환되고, 여기서 L 및 R9가 제4항에 정의된 바와 같은 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 에스테르.
  11. 제10항에 있어서, R9가 -OH, -O(C1 -10 알킬), C1 -10 알킬 기, C1 -10 할로알킬 기, C3 -14 시클로알킬 기, C6 -14 아릴 기 및 5-14원 헤테로아릴 기로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1 -10 알킬 기, C1 -10 할로알킬 기, C3 -14 시클로알킬 기, C6 -14 아릴 기 및 5-14원 헤테로아릴 기가 임의로 1-3개의 R13 기로 치환되고, 여기서 R13이 제1항에 정의된 바와 같은 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 에스테르.
  12. 제4항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R6 "가 H, 할로겐, -OR7 및 -NR7R8로부터 선택되고, 여기서 R7 및 R8이 제4항에 정의된 바와 같은 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 에스테르.
  13. 제4항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R6 "가 H, F, -OH, -O(C1 -6 알킬) 및 -NH2로부터 선택된 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 에스테르.
  14. 제1항 및 제4항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IIa 또는 화학식 IIb를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 에스테르.
    <화학식 IIa>
    Figure pct00047

    <화학식 IIb>
    Figure pct00048

    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6', R6 " 및 Y는 제4항에 정의된 바와 같다.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가 독립적으로 H, F, Cl 및 Br로부터 선택된 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 에스테르.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H이고, R5가 H 및 F로부터 선택된 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 에스테르.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3이 독립적으로 H, F, Cl 및 Br로부터 선택된 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 에스테르.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H, 또는 1-4개의 R9 기로 임의로 치환된 C1 -10 알킬 기이고, 여기서 R9가 제1항에 정의된 바와 같은 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 에스테르.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H 또는 메틸 기인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 에스테르.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 에스테르.
  21. (E)-N-히드록시-3-{4-[(S)-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-{4-[(R)-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-{4-[(2R,3aR,6aR)-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-헥사히드로-시클로펜타[b]피롤-1-일메틸]-페닐}-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-{4-[(R)-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-[4-(2-이소부틸-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-[4-(2-피리딘-3-일메틸-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-아크릴아미드,
    (E)-3-[4-(2-벤질-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-3-{3-플루오로-4-[(S)-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-3-{3-플루오로-4-[(R)-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-3-{3-플루오로-4-[(R)-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-{4-[(S)-2-(1H-인돌-3-카르보닐)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-{4-[(R)-2-(1H-인돌-3-카르보닐)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴아미드,
    (Z)-2-플루오로-N-히드록시-3-{4-[(R)-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-(4-{(S)-1-[(R)-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일]-에틸}-페닐)-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-(4-{(R)-1-[(R)-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일]-에틸}-페닐)-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-{4-[1-((S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-에틸]-페닐}-아크릴아미드,
    (E)-3-{4-[(R)-2-(2,3-디히드로-인돌-1-카르보닐)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-3-{4-[(S)-2-(2,3-디히드로-인돌-1-카르보닐)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-3-{4-[(S)-2-(2,3-디히드로-인돌-1-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-{4-[(2S,4R)-4-히드록시-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-{4-[(2S,4S)-4-히드록시-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-{4-[(2S,4S)-4-히드록시-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-{4-[(2S,4R)-4-히드록시-2-(1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-{4-[(2S,4R)-4-메톡시-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-{4-[(2S,4S)-4-메톡시-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-{6-[(R)-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-피리딘-3-일}-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-{6-[(2S,4R)-4-히드록시-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-피리딘-3-일}-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-{6-[(2S,4S)-4-히드록시-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-피리딘-3-일}-아크릴아미드,
    (E)-3-{6-[(2S,4S)-4-아미노-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-피리딘-3-일}-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-3-{6-[(S)-4-플루오로-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-피리딘-3-일}-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-{4-[(2S,4S)-4-히드록시-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-{4-[(R)-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴아미드,
    (E)-3-{4-[(2S,4S)-2-(3,5-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-4-히드록시-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-3-(4-{(2R,4S)-2-[(3,5-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-히드록시-메틸]-4-히드록시-피롤리딘-1-일메틸}-페닐)-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-3-{6-[(2S,4R)-4-플루오로-2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-피리딘-3-일}-N-히드록시-아크릴아미드,
    라세미 (E)-N-히드록시-3-{4-[3-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴아미드,
    (+)-(E)-N-히드록시-3-{4-[3-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴아미드,
    (-)-(E)-N-히드록시-3-{4-[3-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-{4-[(R)-2-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-{4-[(2R,4R)-4-히드록시-2-(4-페닐-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-{4-[(2R,4R)-4-히드록시-2-(4-피리딘-3-일-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴아미드,
    (E)-3-{4-[(R)-2-(4-시클로헥실메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-3-{4-[(R)-2-(4-벤질-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-(4-{(R)-2-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸]-피롤리딘-1-일메틸}-페닐)-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-(4-{(R)-2-[4-(4-히드록시-테트라히드로-피란-4-일)-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸]-피롤리딘-1-일메틸}-페닐)-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-{4-[(R)-2-(4-히드록시메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-[4-((R)-2-인다졸-1-일메틸-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-[4-((R)-2-인다졸-2-일메틸-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-아크릴아미드,
    (E)-N-히드록시-3-[4-((R)-2-피라졸-1-일메틸-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-아크릴아미드,
    (E)-3-{4-[(R)-2-(3,5-디메틸-피라졸-1-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-3-{4-[(R)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-피라졸-1-일메틸)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드,
    (E)-3-{4-[(2R,4R)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-피라졸-1-일메틸)-4-히드록시-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드, 및
    (E)-3-{4-[(2R,4R)-2-(3,5-디메틸-피라졸-1-일메틸)-4-히드록시-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드
    로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 에스테르.
  22. 치료 유효량의 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 에스테르, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물.
  23. 데아세틸라제를 억제하는데 충분한 양의 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 에스테르와 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 데아세틸라제를 억제하는 방법.
  24. 데아세틸라제를 억제하는데 충분한 양의 제22항의 조성물과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 데아세틸라제를 억제하는 방법.
  25. 포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 질환, 장애, 상태 또는 바람직하지 않은 과정을 치료하는 방법.
  26. 포유동물에게 제22항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 질환, 장애, 상태 또는 바람직하지 않은 과정을 치료하는 방법.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 질환, 장애, 상태 또는 바람직하지 않은 과정이 데아세틸라제에 의해 매개된 것인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 데아세틸라제가 히스톤 데아세틸라제인 방법.
  29. 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 질환, 장애, 상태 또는 바람직하지 않은 과정이 바람직하지 않은 증식성 상태, 신경변성 질환, 심혈관 질환, 졸중, 자가면역 질환, 염증성 장애, 바람직하지 않은 면역학적 과정 및 진균 감염으로부터 선택된 것인 방법.
  30. 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 질환, 장애, 상태 또는 바람직하지 않은 과정이 암, 종양, 섬유증, 신생물, 건선, 전립선 비대증, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 루벤스타인-테이비 증후군, 파킨슨병, 근육 이영양증, 심부전, 심장 비대증, 혈전증, 척수성 근육 위축, 졸중, 레트 증후군, 루푸스, 경피증, 아테롬성동맥경화증, 및 관절염 또는 관절염성 상태로부터 선택된 것인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 암이 뇌암, 신장암, 간암, 부신암, 방광암, 유방 종양, 위암, 식도암, 난소암, 결장암, 직장암, 전립선암, 췌장암, 폐암, 질암, 갑상선암, 육종, 교모세포종, 다발성 골수종, 위장암, 폐암, 결장암, 유방암, 난소암, 방광암 및 백혈병으로부터 선택된 것인 방법.
  32. 제25항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
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