MX2013002322A - Inhibidores de desacetilasas basados en hidroxamato. - Google Patents

Inhibidores de desacetilasas basados en hidroxamato.

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MX2013002322A
MX2013002322A MX2013002322A MX2013002322A MX2013002322A MX 2013002322 A MX2013002322 A MX 2013002322A MX 2013002322 A MX2013002322 A MX 2013002322A MX 2013002322 A MX2013002322 A MX 2013002322A MX 2013002322 A MX2013002322 A MX 2013002322A
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MX
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carbon atoms
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hydroxy
pyrrolidin
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Application number
MX2013002322A
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Gang Liu
Michael Shultz
Christine Hiu-Tung Chen
Young Shin Cho
Lei Jiang
Clinton A Brooks
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Novartis Ag
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Abstract

Las presentes enseñanzas se refieren a los compuestos de la fórmula I: (Ver Formula) y a las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, ésteres, y pro- fármacos de los mismos, en donde R1, R2, R3, R4, R5, el anillo A, y Z son como se definen en la presente. Las presentes enseñanzas también proporcionan métodos para la preparación de los compuestos de la fórmula I, y métodos de uso de los compuestos de la fórmula I, en el tratamiento de las condiciones o los trastornos patológicos mediados total o parcialmente por las desacetilasas.

Description

INHIBIDORES DE DESACETILASAS BASADOS EN HIDROXAMATO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La desacetilación, catalizada por las desacetilasas, se refiere a la regulación de la transcripción de las proteínas involucradas en la transducción de señales. De conformidad con lo anterior, los inhibidores de desacetilasa se pueden utilizar para la terapia de las condiciones o los trastornos patológicos total o parcialmente mediados por una o más desacetilasas. Estas condiciones o trastornos pueden incluir retinopatías, degeneración macular relacionada con la edad, soriasis, hemangioblastoma, hemangioma, arterioesclerosis, condiciones de consunción muscular, tales como distrofias musculares, caquexia, síndrome de Huntington, enfermedades inflamatorias, tales como enfermedades inflamatorias reumatoides o reumáticas, y enfermedades neoplásicas. De una manera más específica, los inhibidores de desacetilasa pueden ser útiles para el tratamiento de artritis y de condiciones artríticas (por ejemplo, osteoartritis, artritis reumatoide, y similares), otros trastornos inflamatorios crónicos (por ejemplo, asma crónico, ateroesclerosis arterial o posterior a trasplante, endometriosis, y similares), tumores sólidos (por ejemplo, cánceres del tracto gastrointestinal, páncreas, mama, estómago, cérvix, vejiga, riñon, próstata, esófago, ovarios, endometrio, pulmón, cerebro, melanoma, sarcoma de Kaposi, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, mesotelioma pleural maligno, linfoma, mieloma múltiple, y similares), y tumores líquidos (por ejemplo, leucemias).
De una manera más específica, las desacetilasas de histona remueven un grupo acetilo a partir de una N-acetil-lisina sobre una histona. En las células normales, la desacetilasa de histona (HDAC), y la acetil-transferasa de histona controlan juntas el nivel de acetilación de las *histonas para mantener un equilibrio. La acetilación reversible de histonas es un regulador mayor de la expresión genética que actúa mediante la alteración de la accesibilidad de los factores de transcripción al ADN.
Los inhibidores de la desacetilasa de histona (HDAC) se han estudiado por su efecto terapéutico en las enfermedades proliferativas, incluyendo tumores, condiciones híper-prolíferatívas, neoplasias, enfermedades inmunológicas, y enfermedades del sistema nervioso central y periférico. De una manera más específica, los inhibidores de desacetilasa de histona pueden ser útiles por sus actividades anti-tumorales. Por ejemplo, se ha reportado que el ácido butírico y sus derivados, incluyendo el fenil-butirato de sodio, inducen apoptosis in vitro en las líneas celulares de carcinoma de colon humano, leucemia, y retinoblastoma. Sin embargo, el ácido butírico y sus derivados no son útiles como agentes farmacológicos debido a que tienden a metabolizarse rápidamente y tienen una vida media muy corta in vivo. Otros inhibidores de la desacetilasa de histona (HDAC) que se han estudiado por sus actividades contra el cáncer incluyen tricostatina A y trapoxina. La tricostatina A, un agente antifúngico y antibiótico, es un inhibidor reversible de la desacetilasa de historia (HDAC) de mamífero, y la trapoxina, un tetrapéptido cíclico, es un inhibidor irreversible de la desacetilasa de histona (HDAC) de mamífero. Aunque la tricostatina y la trapoxina se han estudiado por sus actividades contra el cáncer, la inestabilidad in vivo de estos compuestos los hace menos adecuados como fármacos contra el cáncer.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Las presentes enseñanzas se refieren a los compuestos de la fórmula I: I; y a las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, esteres, y pro-fármacos de los mismos, en donde R1, R2, R3, R4, R5, el anillo A, y Z son como se definen en la presente.
Las presentes enseñanzas también se relacionan con métodos para la preparación de los compuestos de la fórmula I, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, esteres y profármacos de los mismos, y métodos para utilizar los compuestos de la fórmula I, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, ésteres y pro-fármacos de los mismos, en el tratamiento de las condiciones o los trastornos patológicos mediados total o parcialmente por las desacetilasas, por ejemplo, incluyendo la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I a un paciente, por ejemplo, a un paciente que lo necesite. Los ejemplos de las condiciones o los trastornos patológicos incluyen condiciones proliferativas indeseadas, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades cardiovasculares, embolias, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, procesos inmunológicos indeseados, e infecciones fúngicas.
Las anteriores así como otras características y ventajas de las presentes enseñanzas se entenderán más completamente a partir de la siguiente descripción y las reivindicaciones.
DESCRIPCIÓN DETALLADA A través de toda la descripción, cuando las composiciones se describen teniendo, incluyendo, o comprendiendo componentes específicos, o cuando los procesos se describen teniendo, incluyendo, o comprendiendo pasos de proceso específicos, se contempla que las composiciones de las presentes enseñanzas también consisten esencialmente en, o consisten en, los componentes mencionados, y que los procesos de las presentes enseñanzas también consisten esencialmente en, o consisten en, los pasos de proceso mencionados.
En la solicitud, cuando se dice que un elemento o componente se va a incluir en y/o se va a seleccionar a partir de, una lista de elementos o componentes mencionados, se debe entender que el elemento o componente puede ser cualquiera de los elementos o componentes mencionados, y que se puede seleccionar a partir de un grupo que consiste en dos o más de los elementos o componentes mencionados.
El uso del término "incluyen", "incluye", "incluyendo", "tienen", "tiene", o "teniendo" se debe entender en términos generales como un término de extremos abiertos y no limitante, a menos que se informe de otra manera.
El uso del singular en la presente incluye el plural (y viceversa) a menos que se informe específicamente de otra manera. En adición, cuando el uso del término "aproximadamente" esté antes de un valor cuantitativo, las presentes enseñanzas también incluyen el valor cuantitativo específico mismo, a menos que se informe específicamente de otra manera. Como se utiliza en la presente, el término "aproximadamente" se refiere a una variación de ±5 por ciento desde el valor nominal.
Se debe entender que el orden de pasos o el orden para llevar a cabo ciertas acciones en insustancial siempre que las presentes enseñanzas sigan siendo operables. Más aún, dos o más pasos o acciones se pueden conducir de una manera simultánea.
Como se utiliza en la presente, un "compuesto" se refiere al compuesto mismo y a su sales, hidratos, y ésteres farmacéuticamente aceptables, a menos que se entienda de otra manera a partir del contexto de la descripción, o que sea expresamente limitado a una forma particular del compuesto, es decir, el compuesto mismo, o una sal, hidrato, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
Como se utiliza en la presente, "halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo, y yodo.
Como se utiliza en la presente, "oxo" se refiere a un átomo de oxígeno doblemente enlazado (es decir, =0).
Como se utiliza en la presente, "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada. En algunas modalidades, un grupo alquilo puede tener de 1 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, de 1 a 6 átomos de carbono). Los ejemplos de los grupos alquilo incluyen los grupos metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, propilo normal e isopropilo), butilo (por ejemplo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario), pentilo (por ejemplo, pentilo normal, isopentilo, neopentilo), y similares. En algunas modalidades, los grupos alquilo opcionalmente pueden estar sustituidos con hasta cuatro grupos independientemente seleccionados a partir de -L-R9 y -L-R 3, en donde L, R9, y R13 son como se describen en la presente. Un grupo alquilo inferior típicamente tiene hasta 4 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos alquilo inferior incluyen los grupos metilo, etilo, propilo (por ejemplo, propilo normal e isopropilo), y butilo (por ejemplo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario).
Como se utiliza en la presente, "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene uno o más dobles enlaces de carbono-carbono. En algunas modalidades, un grupo alquenilo puede tener de 2 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, de 2 a 6 átomos de carbono). Los ejemplos de los grupos alquenilo incluyen los grupos etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, y similares. El uno o más dobles enlaces de carbono-carbono pueden ser internos (tal como en 2-buteno) o terminales (tal como en 1-buteno). En algunas modalidades, los grupos alquenilo opcionalmente pueden estar sustituidos con hasta cuatro grupos independientemente seleccionados a partir de -L-R9 y -L-R13, en donde L, R9, y R13 son como se describen en la presente.
Como se utiliza en la presente, "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene uno o más triples enlaces de carbono-carbono. En algunas modalidades, un grupo alquinilo puede tener de 2 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, de 2 a 6 átomos de carbono). Los ejemplos de los grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, y similares. El uno o más triples enlaces de carbono-carbono pueden ser internos (tal como en 2-butino) o terminales (tal como en 1-butino). En algunas modalidades, los grupos alquinilo opcionalmente pueden estar sustituidos con hasta cuatro grupos independientemente seleccionados a partir de -L-R9 y -L-R13, en donde L, R9, y R13 son como se describen en la presente.
Como se utiliza en la presente, "alcoxilo" se refiere a un grupo -O-alquilo. Los ejemplos de los grupos alcoxilo incluyen los grupos metoxilo, etoxilo, propoxilo (por ejemplo, n-propox¡lo e isopropoxilo), terbutoxilo, y similares.
Como se utiliza en la presente, "tioalquilo" se refiere a un grupo -S-alquilo. Los ejemplos de los grupos tioalquilo incluyen los grupos tiometilo, tioetilo, tiopropilo (por ejemplo, tiopropilo normal y tioisopropilo), tioterbutilo, y similares.
Como se utiliza en la presente, "halo-alquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más sustituyentes de halógeno. En algunas modalidades, un grupo halo-alquilo puede tener de 1 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, de 1 a 6 átomos de carbono). Los ejemplos de los grupos halo-alquilo incluyen CF3, C2F5, CHF2, CH2F, CCI3l CHCI2, CH2CI, C2CI5, y similares. Los grupos perhalo-alquilo, es decir, los grupos alquilo en donde todos los átomos de hidrógeno son reemplazados con átomos de halógeno (por ejemplo, CF3 y C2F5), se incluyen dentro de la definición de "halo-alquilo.", por ejemplo, un grupo halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono puede tener la fórmula -C¡H2i+1.jXj, en donde X es F, Cl, Br, o I, ¡ es un entero en el intervalo de 1 a 10, y j es un entero en el intervalo de 0 a 21, en el entendido de que j es menor o igual a 2¡ + 1.
Como se utiliza en la presente, "cicloalquilo" se refiere a un grupo carbocíclico no aromático, incluyendo los grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo ciclados. Un grupo cicloalquilo puede ser monocíclico (por ejemplo, ciclohexilo) o policíclico (por ejemplo, que contiene sistemas de anillos fusionados, puenteados, y/o espiro), en donde los átomos de carbono se localizan dentro o fuera del sistema del anillo. Un grupo cicloalquilo, como un todo, puede tener de 3 a 14 átomos del anillo (por ejemplo, de 3 a 8 átomos de carbono para un grupo cicloalquilo monocíclico, y de 7 a 14 átomos de carbono para un grupo cicloalquilo policíclico). Cualquier posición adecuada del anillo del grupo cicloalquilo puede ser covalentemente enlazada a la estructura química definida. Los ejemplos de los grupos cicloalquilo incluyen los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo , ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclo-hexadienilo, ciclo-heptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarilo, adamantilo, y espiro-[4.5]-decanilo, así como sus homólogos, isómeros, y similares. En algunas modalidades, los grupos cicloalquilo opcionalmente puede estar sustituido con hasta cuatro grupos independientemente seleccionados a partir de -L-R9 y -L-R13, en donde L, R9, y R13 son como se describen en la presente. Por ejemplo, los grupos cicloalquilo pueden estar sustituidos con uno o más grupos oxo.
Como se utiliza en la presente, "heteroátomo" se refiere a un átomo de cualquier elemento diferente de carbono o hidrógeno, e incluye, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno, azufre, fósforo, y selenio.
Como se utiliza en la presente, "cicloheteroalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo no aromático que contiene cuando menos un (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, o cinco) heteroátomo del anillo seleccionado a partir de O, N, y S, y opcionalmente contiene uno o más (por ejemplo, uno, dos, o tres) dobles o triples enlaces. Un grupo cicloheteroalquilo, como un todo, puede tener de 3 a 14 átomos del anillo y puede contener de 1 a 5 heteroatomos del anillo (por ejemplo, de 3 a 6 átomos del anillo para un grupo cicloheteroalquilo monocíclico, y de 7 a 14 átomos del anillo para un grupo cicloheteroalquilo policíclico). El grupo cicloheteroalquilo se puede unir covalentemente a la estructura química definida en cualesquiera heteroátomos o átomos de carbono que den como resultado una estructura estable. Uno o más átomos de N o S en un anillo de cicloheteroalquilo se puede oxidar (por ejemplo, N-óxido de morfolina, S-óxido de tiomorfolina, S,S-d¡óxido de tiomorfolina). En algunas modalidades, los átomos de nitrógeno de los grupos ciclo-heteroalquilo pueden llevar un sustituyente, por ejemplo, un grupo -L-R9 ó -L-R13, en donde L, R9, y R13 son como se describen en la presente. Los grupos cicloheteroalquilo también pueden contener uno o más grupos oxo, tales como ftalimidilo, piperidonilo, oxazolidinonilo, 2,4(1 H,3/-/)-dioxo-pirimidinilo, piridin-2(1 H)-onilo, y similares. Los ejemplos de los grupos cicloheteroalquilo incluyen, entre otros, morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, oxazolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-tienilo, piperidinilo, piperazinilo, y similares. En algunas modalidades, los grupos ciclo-heteroalquilo opcionalmente pueden estar sustituidos con hasta cuatro grupos independientemente seleccionados a partir de -L-R9 y -L-R13, en donde L, R9, y R 3 son como se describen en la presente.
Como se utiliza en la presente, "arilo" se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburo monocíclico aromático o un sistema de anillos policíclico, en donde cuando menos uno de los anillos del sistema de anillos es un anillo de hidrocarburo aromático y cualesquiera otros anillos aromáticos del sistema de anillos incluyen solamente hidrocarburos. En algunas modalidades, un grupo arilo monocíclico puede tener de 6 a 14 átomos de carbono, y un grupo arilo policíclico puede tener de 8 a 14 átomos de carbono. El grupo arilo puede ser covalentemente unido a la estructura química definida en cualesquiera átomos de carbono que den como resultado una estructura estable. En algunas modalidades, un grupo arilo puede tener solamente anillos carbocíclicos aromáticos, por ejemplo, los grupos fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, antracenilo, fenantrenilo, y similares. En otras modalidades, un grupo arilo puede ser un sistema de anillos policíclico en donde cuando menos un anilló carbocíclico aromático se fusione (es decir, que tenga un enlace en común con) uno o más anillos de cicloalquilo o cicloheteroalquilo. Los ejemplos de estos grupos arilo incluyen, entre otros, los derivados benzo de ciclopentano (es decir, un grupo indanilo, el cual es un sistema de anillo de cicloalquilo/aromático 5,6-bicíclico), ciclohexano (es decir, un grupo tetrahidro-naftilo, el cual es un sistema de anillo de cicloalquilo/aromático 6,6-bicíclico) , imidazolina (es decir, un grupo bencimidazolinilo, el cual es un sistema de anillo de ciclo-heteroalquilo/aromático 5,6-bicíclico), y pirano (es decir, un grupo cromenilo, el cual es un sistema de anillo cicloheteroalquilo/ aromático 6,6-bicíclico). Otros ejemplos de los grupos arilo incluyen los grupos benzodioxanilo, benzodioxolilo, cromanilo, indolinilo, y similares. En algunas modalidades, cada grupo arilo opcionalmente puede estar sustituido con hasta cuatro grupos independientemente seleccionados a partir de -L- 9 y -L-R13, en donde L, R9, y R13 son como se describen en la presente.
Como se utiliza en la presente, "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de O, N, y S, o un sistema de anillos poli-cíclico en donde cuando menos uno de los anillos del sistema de anillo es aromático y contiene cuando menos un heteroátomo del anillo. Un grupo heteroarilo, como un todo, puede tener de 5 a 14 átomos del anillo y puede contener de 1 a 5 heteroátomos del anillo. En algunas modalidades, los grupos heteroarilo pueden incluir anillos de heteroarilo monocíclicos fusionados con uno o más anillos carbocíclicos aromáticos, anillos carbocíclicos no aromáticos, o anillos de cicloheteroalquilo no aromáticos. El grupo heteroarilo puede unirse covalentemente a la estructura química definida en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. En términos generales, los anillos de heteroarilo no contienen enlaces de O-O, S-S, o S-O. Sin embargo, uno o más átomos de N o S en un grupo heteroarilo se pueden oxidar (por ejemplo, N-óxido de piridina, S-óxido de tiofeno, S,S-dióxido de tiofeno). Los ejemplos de los grupos heteroarilo incluyen, por ejemplo, los sistemas de anillos monocíclicos de 5 miembros y de 6 miembros, y bicíclicos de 5 a 6 miembros mostrados a continuación: en donde T es O, S, NH, N-L-R9, o N-L-R13, en donde L, R9, y R13 son como se definen en la presente. Los ejemplos de estos anillos de heteroarilo incluyen los grupos pirrolilo, furilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofurilo, benzotienilo, quinolilo, 2-metil-quinolilo, isoquinolilo, quinoxalilo, quinazolilo, benzotriazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzoxazolilo, cinolinilo, 1H-indazolilo, 2H-indazolilo, indolizinilo, isobenzofurilo, naftiridinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purihilo, oxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, imidazo-piridinilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, pirido-pirimidinilo, pirido-pirazinilo, pirido-piridazinilo, tienotiazolilo, tienoxazolilo, tienoimidazolilo, y similares. Otros ejemplos de los grupos heteroarilo incluyen los grupos 4,5,6,7-tetrahidro-indolilo, tetrahidro-quinolinilo, benzotienopiridinilo, benzofuropiridinilo, y similares. En algunas modalidades, los grupos heteroarilo pueden estar sustituidos con hasta cuatro grupos independientemente seleccionados a partir de -L-R9 y -L-R13, en donde L, R9, y R13 son como se describen en la presente.
Los compuestos de las presentes enseñanzas pueden incluir un "grupo divalente" definido en la presente como un grupo enlazador capaz de formar un enlace covalente con otras dos fracciones. Por ejemplo, los compuestos descritos en la presente pueden incluir un grupo alquilo divalente de 1 a 10 átomos de carbono, tal como, por ejemplo, un grupo metileno.
Como se utiliza en la presente, un "grupo saliente" ("LG") se refiere a un átomo (o a un grupo de átomos) cargado o no cargado que puede ser desplazado como una especie estable como un resultado, por ejemplo, de una reacción de sustitución o eliminación. Los ejemplos de los grupos salientes incluyen, pero no se limitan a, haluro (por ejemplo, Cl, Br, I), azida (N3), tiocianato (SCN), nitro (N02), cianato (CN), tosilato (toluen-sulfonato, OTs), mesilato (metan-sulfonato, OMs), brosilato (p-bromo-bencen-sulfonato , OBs), nosilato (4-nitro-bencen-sulfonato, ONs), agua (H20), amoníaco (NH3), y triflato (trifluoro-metan-sulfonato, OTf).
En diferentes lugares de la presente memoria descriptiva, los sustituyentes de los compuestos se dan a conocer en grupos o en intervalos. Se pretende específicamente que la descripción incluya cada uno y todas las subcom binaciones individuales de los miembros de estos grupos e intervalos. Por ejemplo, el término "alquilo de 1 a 10 átomos de carbono (d-C10)" pretende específicamente dar a conocer de una manera individual, alquilo de C,, C2, C3, d, C5, C6, C7, Ce, Cg, C-io, C-I-C-IO, C1-C9, Ci-Cs, C1-C7, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C-i- C3, C1-C2, C2-C1O1 C2-C9, C2"Ce, C -C7, C2-C5, C -C5, C2- , C -C3, C3-C101 C3-C9, C3-C8, C3-C7, C3-C6, C3-Cs, C3-C4, C4-C10, C4-C9, C4-Ce, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C10. C5-C9, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C10.
C6_Cg, Cg-Cg, C6-C7, C7-C10, C7-C9, Cy-Cg, Cg-Cio, Cg-Cg, y Cg-Cio alquilo. Por medio de otro ejemplo, el término "grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros" pretende específicamente dar a conocer de una manera individual, un grupo heteroarilo que tiene 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 5-14, 5-13, 5-12, 5-11, 5-10, 5-9, 5-8, 5-7, 5-6, 6-14, 6-13, 6-12, 6-11, 6-10, 6-9, 6-8, 6-7, 7-14, 7-13, 7-12, 7-11, 7-10, 7-9, 7-8, 8-14, 8-13, 8-12, 8-11, 8-10, 8-9, 9-14, 9-13, 9-12, 9-11, 9-10, 10-14, 10-13, 10-12, 10-11, 11-14, 11-13, 11-12, 12-14, 12-13, o 13-14 átomos del anillo; y la frase "opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos" pretende específicamente dar a conocer de una manera individual, un grupo químico que puede incluir 0, 1, 2, 3, 4, 0-4, 0-3, 0-2, 0-1, 1-4, 1-3, 1-2, 2-4, 2-3, y 3-4 grupos.
Los compuestos descritos en la presente pueden contener un átomo asimétrico (también referido como un centro quiral), y algunos de los compuestos pueden contener dos o más átomos o centros asimétricos, los cuales, por consiguiente, pueden . dar lugar a isómeros ópticos (enantiómeros) y diaestereómeros (isómeros geométricos). Los compuestos de las presentes enseñanzas incluyen los isómeros ópticos y diaestereómeros en sus formas enantioméricamente puras respectivas (es decir, estereoisómeros ( + ) y (-)), en mezclas racémicas, y en otras mezclas de los estereoisómeros ( + ) y (-), así como las sales, hidratos, y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los isómeros ópticos, en una forma pura o en una mezcla enantioméricamente enriquecida, se pueden obtener mediante los procedimientos convencionales conocidos por los expertos en este campo, los cuales incluyen, pero no se limitan a, separación quiral, formación de sales diaestereomérica, resolución cinética, y síntesis asimétrica. Las presentes enseñanzas también abarcan los isómeros c/'s y trans de los compuestos que contienen fracciones de alquenilo (por ejemplo, alquenos e ¡minas). También se entiende que las presentes enseñanzas abarcan todos los posibles regioisómeros, y mezclas de los mismos, los cuales se pueden obtener en una forma pura o en una mezcla sustancialmente enriquecida, mediante los procedimientos de separación convencionales conocidos por los expertos en este campo, incluyendo, pero no limitándose a, cromatografía en columna, cromatografía de capa delgada, cromatografía de lecho en movimiento simulado, y cromatografía de líquidos de alto rendimiento.
En un aspecto, las presentes enseñanzas proporcionan los compuestos de la fórmula I: y las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, ésteres, y pro-fármacos de los mismos, en donde: el anillo A, incluyendo el átomo de nitrógeno (N), es un grupo cicloheteroalquilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos -Y-R5; Y, en cada presentación, es: a) un grupo alquilo divalente de 1 a 10 átomos de carbono, b) un grupo alquenilo divalente de 2 a 10 átomos de carbono, c) un grupo alquinilo divalente de 2 a 10 átomos de carbono, o d) un enlace covalente, en donde cada uno de a) a c) opcionalmente, está sustituido con 1 a 4 R9; Z es: a) CH o b) N; R1 es: a) H, b) un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, c) un grupo alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, d) un grupo alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, e) un grupo cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, o f) un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, en donde cada uno de b) a f) opcionalmente, está sustituido con 1 a 4 grupos -L-R9; R2, R3, R4, y R5 son independientemente a) H o b) halógeno; R6, en cada presentación, es: a) H, b) halógeno, c) -OR7, d) -NR7R8, e) un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, f) un grupo alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, g) un grupo alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, h) un grupo cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, i) un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, j) un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, o k) un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, en donde cada uno de e) a k) opcionalmente, está sustituido con 1 a 4 grupos -L-R9, o dos grupos -Y-R6, tomados junto con el átomo con el que cada grupo -Y-R6 está unido, y cualesquiera átomos del anillo que intervengan, forman: a) un grupo cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, o b) un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, en donde cada uno de a) a b) opcionalmente, está sustituido con 1 a 4 grupos R9; R7 y R8, en cada presentación, son independientemente a) H, b) -C(0)R11, c) -S(0)mR11, d) un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, e) un grupo alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, f) un grupo alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, g) un grupo cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, h) un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, i) un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, o j) un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, en donde cada uno de d) a j) opcionalmente, está sustituido con 1 a 4 grupos -L-R9; R9, en cada presentación, es: a) halógeno, b) -CN, c) -N02, d) oxo, e) =N-L-R10, f) -O-L-R10, g) -NR10-L-R10, h) un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, i) un grupo halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, j) un grupo alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, k) un grupo alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, I) un grupo cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, m) un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, n) un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, u o) un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, en donde cada uno de h) a o) opcionalmente, está sustituido con 1 a 4 grupos -L-R13; R10, en cada presentación, es: a) H, b) -OR11, c) -NR11R12, d) -C(0)R11, e) -S(0)mR11, f) un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, g) un grupo alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, h) un grupo alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, i) un grupo cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, j) un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, k) un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, o I) un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, en donde cada uno de f) a I) opcionalmente, está sustituido con 1 a 4 grupos -L-R13; R11 y R12, en cada presentación, son independientemente a) H, b) un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,' c) un grupo alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, d) un grupo alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, e) un grupo cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, f) un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, g) un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, o h) un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, en donde cada uno de b) a h) opcionalmente, está sustituido con 1 a 4 grupos -L-R13; R13, en cada presentación, es: a) halógeno, b) -CN, c) -N02, d) oxo, e) -OH, f) -NH2, g) -NH(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), h) -N(alqu¡lo de 1 a 10 átomos de carbono)2, i) -CHO, j) -C(O)-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, k) -C(0)OH, I) -G(0)-0(alqu¡lo de 1 a 10 átomos de carbono), m) -C(0)SH, n) -C(0)-'S-alqu¡lo de 1 a 10 átomos de carbono, o) -C(0)NH2, p) -C(0)NH(alqu¡lo de 1 a 10 átomos de carbono), q) -C(0)N(alqu¡lo de 1 a 10 átomos de carbono)2, r) -C(S)H, s) -C(S)-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, t) -C(S)NH2, u) -C(S)NH(alqu¡lo de 1 a 10 átomos de carbono), v) ~C(S)N(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono)2, w) -C(NH)H, x) -C(NH)-(alqu¡lo de 1 a 10 átomos de carbono), y) -C(NH)NH2i z) -C(N H)N H(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), aa) -C(NH)N(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono)2, ab) -C(N-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono)H, ac) -C(N-alqu¡lo de 1 a 10 átomos de carbono)-alqu¡lo de 1 a 10 átomos de carbono, ad) -C(N-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono)NH(alqu¡lo de 1 a 10 átomos de carbono), ae) -C(N-alqu¡lo de 1 a 10 átomos de carbono)N(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono)2, af) -S(0)mH, ag) -S(0)m-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, ah) -S(0)2OH, ai) -S(O)m-O-alquil0 de 1 a 10 átomos de carbono, aj) -S(0)mNH2, ak) -S(0)mN H(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), al) -S(0)mN(alqu¡lo de 1 a 10 átomos de carbono)2, am) -S¡(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono)3, an) un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, ao) un grupo alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, ap) un grupo alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, aq) un grupo alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, ar) un grupo halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, as) un grupo cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, at) un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, au) un grupo cicloheteroalq uilo de 3 a 14 miembros, o av) un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros; L, en cada presentación, es: a) un grupo alquilo divalente de 1 a 10 átomos de carbono, b) un grupo alquenilo divalente de 2 a 10 átomos de carbono, c) un grupo alquinilo divalente de 2 a 10 átomos de carbono, d) un grupo halo-alquilo divalente de 1 a 10 átomos de carbono, e) un grupo alcoxilo divalente de 1 a 10 átomos de carbono, o f) un enlace covalente; y m, en cada presentación, es 0, 1 ó 2.
En diferentes modalidades, dos grupos -Y-R6, tomados junto con el átomo con el que cada grupo -Y-R6 está unido, y cualesquiera átomos del anillo que intervengan, pueden formar un grupo cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, o un grupo cicloheteroalquilo de 5 a 14 miembros, cada uno de los cuales opcionalmente puede estar sustituido con 1 a 4 grupos R9, en donde R9 es como se define en la presente. En algunas modalidades, los dos grupos -Y-R6, tomados junto con el átomo con el que cada grupo -Y-R6 está unido, y cualesquiera átomos del anillo que intervengan, pueden formar un grupo cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos R9, en donde R9 es como se define en la presente. Por ejemplo, el grupo cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono puede ser un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, o un grupo cicloheptilo. En ciertas modalidades, el grupo cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, tomado junto con el anillo A, puede ser un grupo octahidro- ciclopenta-[b]-p¡rrol¡lo o un grupo octahidroindolilo, cada uno de los cuales opcionalmente puede estar sustituido con 1 a 4 grupos R9, en donde R9 es como se define en la presente. En las modalidades particulares, el anillo A, tomado junto con los dos grupos -Y-R6 y opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos -Y-R6 adicionales, puede formar un grupo octah¡dro-ciclopenta-[b]-pirrol¡lo opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos R9, en donde R9 es como se define en la presente.
En diferentes modalidades, los compuestos de las presentes enseñanzas pueden tener la fórmula II: incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, ésteres, y pro-fármacos de los mismos: en donde: R6' y R6 son independientemente a) H, b) halógeno, c) -OR7, d) -NR7R8, e) un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, f) un grupo alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, g) un grupo alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, h) un grupo cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, i) un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, j) un grupo cicioheteroalquiio de 3 a 14 miembros, o k) un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, en donde cada uno de e) a k) opcionalmente, está sustituido con 1 a 4 grupos -L-R ; y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, L y, y Z son como se definen en la presente.
En algunas modalidades, Y, en cada presentación, puede ser un enlace covalente. En algunas modalidades, Y, en cada presentación, puede ser un grupo alquilo divalente de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo alquilo divalente de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo divalente de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo alquilo divalente de 1 a 3 átomos de carbono, cada uno de los cuales opcionalmente puede estar sustituido con 1 a 4 grupos R9, en donde R9 es como se define en la presente. En algunas modalidades, Y, en cada presentación, puede ser un grupo alquilo divalente de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos R9, en donde R9 es como se define en la presente. En ciertas modalidades, Y se puede seleccionar a partir de -CH2-, -CH(OH)-, y -C(O)-.
En diferentes modalidades, R6 y R6 independientemente se pueden seleccionar a partir de H, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, un grupo alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, y un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, en donde cada uno de los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, el grupo alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, el grupo alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, el grupo cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, el grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, el grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, y el grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, opcionalmente puede estar sustituido con 1 a 4 grupos -L-R9, y L y R9 son como se definen en la presente. Por ejemplo, R6 y R6 independientemente se pueden seleccionar a partir de H, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, y un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, en donde cada uno del grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, el grupo cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, el grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, el grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, y el grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, opcionalmente puede estar sustituido con 1 a 4 grupos -L-R9, en donde L y R9 son como se definen en la presente. En algunas modalidades, R6 y R6 independientemente pueden ser H. En algunas modalidades, R6 puede ser un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos -L-R9, en donde L y R9 son como se definen en la presente. Por ejemplo, R6 y R6 independientemente pueden ser un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo butilo, o un grupo hexilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos -L-R9, en donde L y R9 son como se definen en la presente. En ciertas modalidades, R6 y R6' independientemente pueden ser un grupo propilo. En las modalidades particulares, R6 puede ser un grupo propilo.
En algunas modalidades, R6 y R6 independientemente se pueden seleccionar a partir de un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, un grupo cicioheteroalquiío de 3 a 14 miembros, y un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, cada uno de los cuales opcionalmente puede estar sustituido con 1 a 4 grupos -L-R9, en donde L y 9 son como se definen en la presente. En ciertas modalidades, R6 y R6 independientemente pueden ser un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos -L-R9, en donde L y R9 son como se definen en la presente. Por ejemplo, R6 y R6 independientemente pueden ser un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos -L-R9, en donde L y R9 son como se definen en la presente. En ciertas modalidades, R6 y R6 independientemente pueden ser un grupo cicioheteroalquiío de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos -L-R9, en donde L y R9 son como se definen en la presente. Por ejemplo, R6 y R6 independientemente pueden ser un grupo pirrolidiriilo, un grupo tetrahidro-furanilo, un grupo tetrahidro-tiofenilo, un grupo piperidinilo, un grupo morfolinilo, un grupo piperazinilo, o un grupo hexahidro-pirimidinilo, cada uno de los cuales opcionalmente puede ser fusionado con un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono o un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, y opcionalmente puede estar sustituido con 1 a 4 grupos -L-R9, en donde L y R9 son como se definen en la presente. En las modalidades particulares, R6 y R6 independientemente pueden ser un grupo pirrolidinilo o un grupo indolinilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos -L-R9, en donde L y R9 son como se definen en la presente. En ciertas modalidades, R6 y R6' independientemente pueden ser un grupo heteroanlo de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos -L-R9, en donde L y R9 son como se definen en la presente. Por ejemplo, Rs y R6 independientemente pueden ser un grupo pirrolilo, un grupo pirazolilo, un grupo triazolilo, un grupo furanilo, un grupo oxazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo tiofenilo, un grupo tiazolilo, un grupo tiadiazolilo, o un grupo tetrazolilo, cada uno de los cuales opcionalmente puede estar sustituido con 1 a 4 grupos -L-R9, en donde L y R9 son como se definen en la presente. En las modalidades particulares, R6 y R6 independientemente se pueden seleccionar a partir de un grupo pirrolilo, un .grupo pirazolilo, un grupo triazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo piridilo, un grupo indolilo, y un grupo indazolilo, cada uno de los cuales opcionalmente puede estar sustituido con 1 a 4 grupos -L-R9, en donde L y R9 son como se definen en la presente.
En diferentes modalidades, R6 y R6 independientemente pueden estar sustituidos con 1 a 4 grupos -L-R9, en donde R9 se puede seleccionar a partir de halógeno, -OH, -0-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), -0-(cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono), -O-arilo de 6 a 14 átomos de carbono, -NH2, -NH(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), -N(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono)2, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, un grupo alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, y un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, en donde cada uno de los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, el grupo halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, el grupo alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, el grupo alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, los grupos cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, el grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, el grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, y el grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, opcionalmente puede estar sustituido con 1 a 4 grupos -L-R13, y L y R13 son como se definen en la presente. Por ejemplo, R9 se puede seleccionar a partir de -OH, -O(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, y un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, en donde cada uno de los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, el grupo halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, el grupo cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, el grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, y el grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros opcionalmente, está sustituido con 1 a 3 grupos R13, en donde R13 es como se define en la presente. En algunas modalidades, R6 y R6 independientemente pueden estar sustituidos con 1 a 4 grupos independientemente seleccionados a partir de -(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono)-OH, -(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono)-(cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono), -(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono)-(arilo de 6 a 14 átomos de carbono), -(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono)-(cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros), -(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono)-(heteroarilo de 5 a 14 miembros), un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, y un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, cada uno de los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, los grupos cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, los grupos arilo de 6 a 14 átomos de carbono, el grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, y los grupos heteroarilo de 5 a 14 miembros, opcionalmente puede estar sustituido con 1 a 4 grupos -L-R13, en donde L y R13 son como se definen en la presente. En ciertas modalidades, R6 y R6 independientemente pueden estar sustituidos con 1 a 4 grupos independientemente seleccionados a partir de -CF3, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo terciario, un grupo ciclohexil-metilo, un grupo hidroxi-metilo, un grupo 1 -hidroxi- -metil-etilo, un grupo bencilo, un grupo fenilo, y un grupo piridilo.
En diferentes modalidades, R6 puede ser H, halógeno, -OR7, o -NR7R8, en donde R7 y R8 son como se definen en la presente. En algunas modalidades, Rs" puede ser H, F, Cl, Br, -OH, -O-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -NH2, -NH(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), o -N(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono)2, en donde cada uno de los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente puede estar sustituido con 1 a 4 grupos -L-R13, y L y R13 son como se definen en la presente. En ciertas modalidades, R6 puede ser H, F, -OH, -0(alqu¡lo de 1 a 10 átomos de carbono), o -NH2. En las modalidades particulares, R6 puede ser H, F, -OH, -OCH3, o -NH2.
En diferentes modalidades, los compuestos de las presentes enseñanzas pueden tener la fórmula lia o la fórmula llb: lia o llb. incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, esteres, y pro-fármacos de los mismos, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6 , R6\ e Y son como se definen en la presente.
En diferentes modalidades, R4 se puede seleccionar a partir de H, F, Cl, y Br. Por ejemplo, R4 puede ser H. En diferentes modalidades, R5 se puede seleccionar a partir de H, F, Cl, y Br. Por ejemplo, R5 puede ser H o F. En diferentes modalidades R4 y R5 son ambos H.
En diferentes modalidades, R2 y R3 independientemente se puede seleccionar a partir de H, F, Cl, y Br. En algunas modalidades, R2 se puede seleccionar a partir de H o F. En algunas modalidades, R3 se puede seleccionar a partir de H o F. En algunas modalidades R2 y R3 son ambos H.
En diferentes modalidades, R puede ser H, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, o un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, en donde cada uno de los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, el grupo cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, y el grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente puede estar sustituido con 1 a 4 grupos -L-R9, y L y R9 son como se definen en la presente. Por ejemplo, R1 puede ser H o un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos -L-R9, en donde L y R9 son como se definen en la presente. En algunas modalidades, R1 puede ser H. En algunas modalidades, R1 puede ser un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo terciario, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclopentilo, o un grupo ciclohexilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos independientemente seleccionados a partir de' halógeno. En ciertas modalidades, R1 puede ser un grupo metilo.
En diferentes modalidades, los compuestos de las presentes enseñanzas pueden tener la fórmula Illa o la fórmula lllb: incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, ésteres, y pro-fármacos de los mismos, en donde: R1 es H o metilo; R2, R3, R4, y R5 son independientemente a) H o b) halógeno; Y es: a) un grupo alquilo divalente de 1 a 10 átomos de carbono, b) un grupo alquenilo divalente de 2 a 10 átomos de carbono, c) un grupo alquinilo divalente de 2 a 10 átomos de carbono, o d) un enlace covalente, en donde cada uno de a) a c) opcionalmente, está sustituido con 1 a 4 R9; R6 es: a) H, b) halógeno, c) -OR7, d) -NR7R8, e) un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono f) un grupo alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, g) un grupo alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, h) un grupo cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, i) un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, j) un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, o k) un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, en donde cada uno de e) a k) opcionalmente, está sustituido con 1 a 4 grupos -L-R9; R6 es H, hidroxilo, metoxilo, NH2, o flúor; R7 y R8, en cada presentación, son independientemente a) H, b) -C(0)R11, c) -S(0)mR11, d) un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, e) un grupo alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, f) un grupo alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, g) un grupo cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, h) un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, i) un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, o j) un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, en donde cada uno de d) a j) opcionalmente, está sustituido con 1 a 4 grupos -L-R9; R9, en cada presentación, es: a) halógeno, b) -CN, c) -N02, d) oxo, e) =N-L-R10, f) -O-L-R 0, g) -NR10-L-R10, h) un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, i) un grupo halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, j) un grupo alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, k) un grupo alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, I) un grupo cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, m) un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, n) un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, u o) un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, en donde cada uno de h) a o) opcionalmente, está sustituido con 1 a 4 grupos -L-R13; R10, en cada presentación, es: a) H, b) -OR11, c) -NR 1R12, d) -C(0)R11, e) -S(0)mR11, f) un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, g) un grupo alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, h) un grupo alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, i) un grupo cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, j) un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, k) un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, o I) un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, en donde cada uno de f) a I) opcionalmente, está sustituido con 1 a 4 grupos -L-R13; R11 y R12, en cada presentación, son independientemente a) H, b) un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, c) un grupo alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, d) un grupo alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, e) un grupo cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, f) un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, g) un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, o h) un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, en donde cada uno de b) a h) opcionalmente, está sustituido con 1 a 4 grupos -L-R13; R13, en cada presentación, es: a) halógeno, b) -CN, c) -N02, d) oxo, e) -OH, f) -NH2, g) -NH(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), h) -N(alqu¡lo de 1 a 10 átomos de carbono)2, i) -CHO, j) -C(0)-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, k) -C(0)OH, I) -C(O)-0(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), m) -C(0)SH, n) -C(0)-S-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o) -C(0)NH2, p) -C(0)N H(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), q) -C(0)N(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono)2, r) -C(S)H, s) -C(S)-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, t) -C(S)NH2, u) -C(S)NH(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), v) -C(S)N(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono)2, w) -C(NH)H, x) -C(N H)-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), y) -C(NH)NH2, z) -C(NH)NH(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), aa) -C(N H)N(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono)2, ab) -C(N-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono)H, ac) -C(N-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, ad) -C(N-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono)NH(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), ae) -C(N-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono)N(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono)2, af) -S(0)mH, ag) -S(0)m-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, ah) -S(0)2OH, ai) -S(0)m-0-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, aj) -S(0)mNH2, ak) -S(0)mN H(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), al) -S(0)mN(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono)2, am) — Si(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono)3, an) un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, ao) un grupo alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, ap) un grupo alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, aq) un grupo alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, ar) un grupo halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, as) un grupo cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, at) un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, au) un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, o av) un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros; L, en cada presentación, es: a) un grupo alquilo divalente de 1 a 10 átomos de carbono, b) un grupo alquenilo divalente de 2 a 10 átomos de carbono, c) un grupo alquinilo divalente de 2 a 10 átomos de carbono, d) un grupo halo-alquilo divalente de 1 a 10 átomos de carbono, e) un grupo alcoxilo divalente de 1 a 10 átomos de carbono, o f) un enlace covalente; y m, en cada presentación, es 0, 1 ó 2.
En diferentes modalidades, Y es un enlace covalente, -CH2-, -C(O)-, o -CH(OH)- y R6 es 1 H-indol-3-ilo, 2-met¡l-1 H-indol-3-ilo; isopropilo; piridinilo; fenilo; pirrolidinilo; 2,3-dihidro-indolilo; 1,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-ilo; 3-fen il-[ 1 ,2,4]-oxadiazolilo; 4-fenil-[1 ,2,3]-triazolilo; 4-piridinil-[1 ,2,3]-triazolilo; 4-ciclohexil-metil-[1,2,3]-triazolilo; 4-bencil-[1 ,2,3]-triazolilo; 4-(1-hidroxi-1-met¡l-etil)-[1,2,3]-triazolilo; 4-(4-hidroxi-tetrahidro-piran-4-il)-[1 ,2,3]-triazol; 4-hidroxi-metil-[1 ,2,3]-triazol, 2-indazol-1 -ilo; 2-pi razol-1 -i lo; ó 3,5-bis-trifluoro-metil-pirazol-1 -ilo.
Los compuestos de las presentes enseñanzas se pueden seleccionar a partir de los compuestos de la Tabla 1.
Tabla 1 De acuerdo con las presentes enseñanzas, también se proporcionan pro-fármacos de los compuestos que se dan a conocer en la presente. Como se utiliza en la presente, "pro-fármaco" se refiere a un compuesto ("compuesto progenitor") que tiene una fracción que produce, genera, o libera un compuesto de las presentes enseñanzas ("compuesto activo"), cuando se administra a un sujeto mamífero. Los pro-fármacos se pueden preparar mediante la modificación de los grupos funcionales presentes en los compuestos activos de tal manera que se puedan remover las modificaciones, ya sea mediante la manipulación de rutina o in vivo, a partir de los compuestos progenitores. Los ejemplos de los profármacos incluyen los compuestos que contienen una o más fracciones moleculares que se adjuntan a un grupo hidroxilo, amino, sulf idrilo, o carboxilo de los compuestos activos, y que, cuando se administran a un sujeto mamífero, se disocian in vivo para formar el grupo hidroxilo, amino, sulfhidrilo, o carboxilo libre, respectivamente, y para liberar el compuesto activo. Los ejemplos de los pro-fármacos pueden incluir los derivados de acetato, formato, y benzoato de hidroxilo y los grupos amino funcionales de los compuestos de las presentes enseñanzas. La preparación y el uso de los pro-fármacos se discute en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Volumen 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, Editor Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, las divulgaciones totales de los cuales se incorporan como referencia a la presente para todos los propósitos.
Las formas de éster de los compuestos de acuerdo con las presentes enseñanzas incluyen los esteres farmacéuticamente aceptables conocidos en la materia que se pueden metabolizar en la forma del ácido libre, tal como una forma de ácido carboxílico libre, en el cuerpo de un mamífero. Los ejemplos de tales ésteres incluyen ésteres de alquilo (por ejemplo, alquilos de 1 a 10 átomos de carbono), ésteres de cicloalquilo (por ejemplo, cicloalquilos de 3 a 10 átomos de carbono), ésteres de arilo (por ejemplo, arilos de 6 a 14 átomos de carbono, incluyendo de 6 a 10 átomos de carbono), y análogos heterocíclicos de los mismos (por ejemplo, heterocíclicos de 3 a 14 átomos del anillo, 1 a 3 de los cuales se pueden seleccionar a partir de O, N, y S), y el residuo alcohólico puede llevar sustituyentes adicionales. En algunas modalidades, los ésteres de los compuestos que se dan a conocer en la presente pueden ser ásteres de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, tales como metil-ésteres, etil-ésteres, propil-ésteres, isopropll-ésteres, butil-ésteres, isobutil-ésteres, terbutil-ésteres, pentil-ésteres, isopentil-ésteres, neopentil-ésteres, hexil-ésteres, ciclopropil-metil-ésteres, y bencil-ésteres, esteres de cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, tales como ciclopropil-ésteres, clclobutil-ésteres, ciclopentil-ésteres, y ciclohexil-ésteres, o aril-ésteres, tales como fenil-ésteres y tolil-éster.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las presentes enseñanzas, los cuales pueden tener una fracción ácida, se pueden formar utilizando bases orgánicas o inorgánicas. Se contemplan las sales tanto mono- como poli-aniónicas, dependiendo del número de hidrógenos ácidos disponibles para la desprotonación. Las sales adecuadas formadas con bases incluyen las sales de metales, tales como las sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, por ejemplo, las sales de sodio, potasio, o magnesio; las sales de amoníaco y las sales de amina orgánica, tales como aquéllas formadas con morfolina, tiom orfolina , piperidina, pirrolidina, una mono-, di-, o tri-alquilo inferior-amina (por ejemplo, etil-terbutil-amina, dietil-amina, di-isopropil-amina, trietil-amina, tributil-amina, o dimetil-propil-amina), o una mono-, di-, o tri-hidroxi-alquilo inferior-amina (por ejemplo, mono-, di- o tri-etanolamina). Los ejemplos no limitantes de las bases inorgánicas incluyen NaHC03, Na2C03, KHC03, K2C03, Cs2C03, LiOH, NaOH, KOH, NaH2P04, Na2HP04, y Na3P04. También se pueden formar sales internas. De una manera similar, cuando un compuesto dado a conocer en la presente contiene una fracción básica, se pueden formar sales utilizando ácidos orgánicos e inorgánicos. Por ejemplo, las sales se pueden formar a partir de cualquiera de los siguientes ácidos: acético, bencen-sulfónico, benzoico, canfor-sulfónico, cítrico, dicloro-acético, eten-sulfónico, fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, ¡setiónico, láctico, maleico, mélico, " malónico, mandélico, metan-sulfónico, múcico, naftalen-sulfónico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, itálico, propiónico, succínico, sulfúrico, tartárico, toluen-sulfónico, así como otros ácidos farmacéuticamente aceptables conocidos.
En otro aspecto, las presentes enseñanzas proporcionan composiciones farmacéuticas que incluyen cuando menos un compuesto descrito en la presente, y uno o más vehículos, excipientes, o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de estos vehículos son bien conocidos para los expertos en este campo, y se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos farmacéuticos aceptables, tales como, por ejemplo, aquéllos descritos en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edición, Alfonso R. Gennaro (Editor), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (2000), cuya divulgación total se incorpora como referencia a la presente para todos los propósitos. Como se utiliza en la presente, "farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia que es aceptable para utilizarse en aplicaciones farmacéuticas desde una perspectiva toxicológica, y no interactúa adversamente con el ingrediente activo. De conformidad con lo anterior, los vehículos farmacéuticamente aceptables son aquéllos que son compatibles con los otros ingredientes de la formulación y son biológicamente aceptables. También se pueden incorporar ingredientes activos complementarios en las composiciones farmacéuticas.
Los compuestos de las presentes enseñanzas pueden ser útiles para inhibir la desacetilasa en una célula. De conformidad con lo anterior, otro aspecto de las presentes enseñanzas incluye un método para poner en contacto una célula con uno o más compuestos de las presentes enseñanzas (o una sal, hidrato, éster, o pro-fármaco de los mismos) o con una composición que incluya uno o más compuestos de las presentes enseñanzas. En ciertas modalidades, la composición puede incluir además uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de las presentes enseñanzas pueden ser útiles para el tratamiento, inhibición, prevención, o diagnóstico de una condición o de un trastorno patológico en un mamífero, por ejemplo, en un ser humano. De conformidad con lo anterior, otro aspecto de las presentes enseñanzas incluye un método para proporcionar a un mamífero, un compuesto de las presentes enseñanzas (o su sal, hidrato, éster, o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable) o una composición farmacéutica que incluya uno o más compuestos de las presentes enseñanzas, en combinación o en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de las presentes enseñanzas se pueden administrar ya sea solos o en combinación con otros compuestos o terapias terapéuticamente efectivas para el tratamiento, inhibición, prevención, o diagnóstico de la condición o del trastorno patológico. Como se utiliza en la presente, "terapéuticamente efectiva" se refiere a una sustancia o a una cantidad que provoque una actividad o efecto biológico deseable.
En diferentes modalidades, las presentes enseñanzas pueden incluir además el uso de los compuestos que se dan a conocer en la presente como sustancias terapéuticas activas para el tratamiento o la inhibición de una condición o de un trastorno patológico, por ejemplo, una condición mediada total o parcialmente por una o más desacetilasas, tales como una condición proliferativa indeseada; una enfermedad neurodegenerativa, incluyendo enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Hungtington, síndrome de Rubenstein-Taybis, enfermedad de Parkinson, distrofia muscular, atrofia muscular espinal, síndrome de Rett, y similares; una enfermedad cardiovascular, incluyendo insuficiencia cardíaca, hipertrofia cardíaca, trombosis, y similares; una enfermedad autoinmune, incluyendo Lupus, ateroesclerosis, esclerodermia, y similares; un trastorno inflamatorio, incluyendo artritis y condiciones artríticas (por ejemplo, osteoartritis, artritis reumatoide, y similares), y otros trastornos inflamatorios crónicos (por ejemplo, asma crónico, ateroesclerosis arterial o posterior a trasplante, endometriosis, y similares); un proceso inmunológico indeseado; embolia; y una infección fúngica. En algunas modalidades, la condición proliferativa indeseada incluye un cáncer (por ejemplo, cáncer de cerebro, cáncer de riñon, cáncer de hígado, cáncer de glándulas suprarrenales, cáncer de vejiga, tumor de mama, cáncer de estómago incluyendo tumores gástricos, cáncer esofágico, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer del recto, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer de pulmón incluyendo cáncer pulmonar microcelular, cáncer de vagina, cáncer de tiroides, sarcoma, glioblastomas, mieloma múltiple, cáncer gastrointestinal, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de vejiga), un tumor, una fibrosis, y similares; una neoplasia, incluyendo carcinoma mamario, leucemia, y similares; y una h iper-proliferación epidérmica, incluyendo soriasis, hiperplasia de próstata, y similares. En ciertas modalidades, las presentes enseñanzas pueden proporcionar métodos para el tratamiento de estas condiciones y trastornos patológicos utilizando los compuestos descritos en la presente. Como se utiliza en la presente, "tratando" se refiere a aliviar y/o mitigar parcialmente o completamente la condición o los síntomas de la misma. En las modalidades particulares, los métodos pueden incluir identificar a un mamífero que tenga una condición o un trastorno patológico mediado por desacetilasas, y proporcionar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se describe en la presente. En algunas modalidades, el método puede incluir administrar a un mamífero una composición farmacéutica que pueda incluir un compuesto dado a conocer en la presente, en combinación o asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En diferentes modalidades, las presentes enseñanzas pueden incluir además el uso de los compuestos que se dan a conocer en la presente como sustancias terapéuticas activas para la prevención de una condición o de un trastorno patológico, por ejemplo, una condición mediada total o parcialmente por una o más desacetilasas, tales como una condición proliferativa indeseada; una enfermedad neurodegenerativa, incluyendo enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Hungtington, síndrome de Rubenstein-Taybis, enfermedad de Parkínson, distrofia muscular, atrofia muscular espinal, síndrome de Rett, y similares; una enfermedad cardiovascular, incluyendo insuficiencia cardíaca, hipertrofia cardíaca, trombosis, y similares; una enfermedad autoinmune, incluyendo Lupus, ateroesclerosis, esclerodermia, y similares; un trastorno inflamatorio, incluyendo artritis y condiciones. artríticas (por ejemplo, osteoartritis, artritis reumatoíde, y similares), y otros trastornos inflamatorios crónicos (por ejemplo, asma crónico, ateroesclerosis arterial o posterior a trasplante, endometriosís, y similares); un proceso inmunológico indeseado; embolia; y una infección fúngica. En algunas modalidades, la condición proliferativa indeseada incluye un cáncer (por ejemplo, cáncer de cerebro, cáncer de riñon, cáncer de hígado, cáncer de glándulas suprarrenales, cáncer de vejiga, tumor de mama, cáncer de estómago incluyendo tumores gástricos, cáncer esofágico, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer del recto, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer de pulmón incluyendo cáncer pulmonar microcelular, cáncer de vagina, cáncer de tiroides, sarcoma, glioblastomas, mieloma múltiple, cáncer gastrointestinal, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de vejiga), un tumor, una fibrosis, y similares; una neoplasia, incluyendo carcinoma mamario, leucemia, y similares; y una híper-proliferación epidérmica, incluyendo soriasis, hiperplasia de próstata, y similares. En algunas modalidades, las presentes enseñanzas pueden; proporcionar métodos de prevenir estas condiciones y trastornos patológicos utilizando los compuestos descritos en la presente. En ciertas modalidades, los métodos pueden incluir identificar a un mamífero que pueda tener potencialmente una condición o un trastorno patológico mediado por desacetilasas , y proporcionar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se describe en la presente. En algunas modalidades, el método puede incluir administrar a un mamífero una composición farmacéutica que pueda incluir un compuesto dado a conocer en la presente, en combinación o asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La hipertrofia cardíaca en respuesta a un aumento de la carga de trabajo impuesta sobre el corazón es un mecanismo de adaptación fundamental. Es un proceso especializado que refleja un aumento cuantitativo en el tamaño y masa de las células (más bien que del número de células) como el resultado de cualquiera o de una combinación de estímulos neurales, endocrinos o mecánicos. La hipertensión, otro factor involucrado en la hipertrofia cardiaca, es un precursor frecuente de la insuficiencia cardíaca congestiva. Cuando se presenta la insuficiencia cardíaca, el ventrículo izquierdo usualmente se hipertrofia y se dilata, y se reducen los índices de la función sistólica, tales como la fracción de expulsión. Claramente, la respuesta hipertrófica cardíaca es un síndrome complejo, y la elucidación de las vías que conducen a la hipertrofia cardíaca será benéfica en el tratamiento de las enfermedades cardíacas resultantes de diferentes estímulos.
En una modalidad, se proporciona un método para prevenir la hipertrofia cardíaca patológica y la insuficiencia cardíaca con los compuestos de la presente invención. El método incluye administrar al paciente, un inhibidor de desacetilasa de histona. La administración puede comprender la administración intravenosa, oral, transdérm ica , de liberación sostenida, en supositorio, o sublingual. El paciente en riesgo puede exhibir una o más de hipertensión incontrolada de larga duración, enfermedad valvular no corregida, angina crónica y/o infarto de miocardio reciente.
En una modalidad de la presente invención, se proporcionan métodos para el tratamiento de la hipertrofia cardíaca utilizando inhibidores de desacetilasa de histona. Para los propósitos de la presente solicitud, el tratamiento comprende reducir uno o más de los síntomas de hipertrofia cardíaca, tales como capacidad de ejercicio reducida, volumen reducido de expulsión sanguínea, aumento de la presión diastólica final del ventrículo izquierdo, aumento de la presión, aumento de la presión de enclavamiento capilar pulmonar, gasto cardíaco reducido, índice cardíaco, aumento de la presión de la arteria pulmonar, aumento de las dimensiones sistólica y diastólica finales del ventrículo izquierdo, y aumento de la tensión y el grosor de la pared del ventrículo izquierdo así como del ventrículo derecho. En adición, el uso de los inhibidores de desacetilasa de histona puede prevenir la presentación de la hipertrofia cardíaca y sus síntomas asociados.
Los regímenes de tratamiento variarían dependiendo de la situación clínica. Sin embargo, el mantenimiento de largo plazo parecería ser apropiado en la mayoría de las circunstancias. También puede ser deseable tratar la hipertrofia con los inhibidores de desacetilasa de histona de una manera intermitente, tal como dentro de una breve ventana durante el progreso de la enfermedad. En el presente, las pruebas indican que la dosificación óptima para un inhibidor de desacetilasa de histona será la dosis máxima antes de que se presente una toxicidad significativa.
En otra modalidad, se prevé utilizar la inhibición de la desacetilasa de histona (HDAC) en combinación con otras modalidades terapéuticas. Por consiguiente, en adición a las terapias descritas anteriormente, también se pueden proporcionar al paciente terapias farmacéuticas cardíacas más "convencionales". Los ejemplos de las terapias convencionales incluyen, sin limitación, los denominados como "bloqueadores beta", antí-hípertensivos, cardiotónicos, anti-trom bóticos, vasodilatadores, antagonistas de hormonas, inotropos, diuréticos, antagonistas de endotelina, bloqueadores del canal de calcio, inhibidores de fosfodiesterasa, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de angiotensina tipo 2 y bloqueadores/inhibidores de citoquina.
En una modalidad, las indicaciones cardiovasculares para las que se pueden utilizar los inhibidores de desacetilasa de histona incluyen: disfunción diastólica, infarto de miocardio (disfunción sistólica), la inhibición de la remodelación cardíaca global en las condiciones de insuficiencia cardíaca tanto aguda como crónica, card iotoxicid ad inducida por adriamicina, inducción de cardioprotección de eventos isquémicos, y para el uso de choque hemorrágico y resucitación.
Los compuestos de las presentes enseñanzas se pueden administrar oralmente o parenteralmente, puros o en combinación con los vehículos farmacéuticos convencionales. Los vehículos sólidos aplicables pueden incluir una o más sustancias que también puedan actuar como agentes saborizantes, lubricantes, solubiljzantes, agentes de suspensión, rellenos, derrapantes, auxiliares de compresión, aglutinantes, agentes desintegrantes de tabletas, o materiales de encapsulación. Los compuestos se pueden formular de una manera convencional, por ejemplo, de una manera similar a aquélla empleada para los inhibidores de desacetilasa de histona conocidos. Las formulaciones orales que contengan un compuesto activo dado a conocer en la presente pueden incluir cualquier forma oral convencionalmente utilizada, incluyendo tabletas, cápsulas, formas bucales, trociscos, grageas, y líquidos, suspensiones, y soluciones orales. En los polvos, el vehículo puede ser un sólido finamente dividido, el cual sea una mezcla con un compuesto activo finamente dividido. En las tabletas, se puede mezclar un compuesto activo con un vehículo que tenga las propiedades de compresión necesarias en las proporciones adecuadas, y que se pueda compactar en la forma y tamaño deseados. Los polvos y tabletas pueden contener hasta el 99 por ciento del compuesto activo.
Las cápsulas pueden contener mezclas de los compuestos activos opcionalmente con rellenos y/o diluyentes inertes, tales como los almidones farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, almidón de maíz, papa o tapioca), azúcares, agentes edulcorantes artificiales, celulosas en polvo (por ejemplo, celulosas cristalinas y microcristalinas), harinas, gelatinas, gomas, y similares.
Las formulaciones de tabletas útiles se pueden hacer mediante los métodos convencionales de compresión, granulación húmeda, o granulación seca, y utilizando diluyentes, agentes de enlace, lubricantes, desintegrantes, agentes modificadores de superficies (incluyendo tensoactivos), agentes de suspensión, o agentes estabilizantes farmacéuticamente aceptables, incluyendo estearato de magnesio, ácido esteárico, lauril-sulfato de sodio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metil-celulosa, celulosa microcristalina, carboxi-metil-celulosa de sodio, carboxi-metil- celulosa de calcio, polivinil-pirrolidina, ácido algínico, goma de acacia, goma de xantano, citrato de sodio, silicatos complejos, carbonato de calcio, glicina, sacarosa, sorbitol, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, lactosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, ceras de bajo punto de fusión, y resinas de intercambio de iones. Los agentes modificadores de superficies preferidos incluyen agentes modificadores de superficies no iónicos y aniónicos. Los ejemplos representativos de los agentes modificadores de superficies incluyen poloxámero 188, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, alcohol cetoestearílico, cera emulsionante de cetomacrogol, ásteres de sorbitán, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecil-sulfato de sodio, silicato de magnesio y aluminio, y trietanolamina. Las formulaciones orales de la presente pueden utilizar formulaciones convencionales de retardo o de liberación en tiempo para alterar la absorción de los compuestos activos. La formulación oral también puede consistir en administrar un compuesto activo en agua o en jugo de fruta, que contenga los solubilizantes o emulsionantes apropiados que sean necesarios.
Se pueden utilizar vehículos líquidos en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, y elíxires. Un compuesto activo descrito en la presente, se puede disolver o suspender en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable, tal como agua, un solvente orgánico, una mezcla de los mismos, o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El vehículo líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados, tales como solubilizantes, emulsionantes, reguladores del pH, conservadores, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colores, reguladores de viscosidad, estabilizantes, y reguladores osmóticos. Los ejemplos de los vehículos líquidos para la administración oral y parenteral incluyen agua (en particular que contenga los aditivos como se describen anteriormente, por ejemplo, derivados de celulosa, tales como una solución de carboxi-metil-celulosa de sodio), alcoholes (incluyendo alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo, glicoles), y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco fraccionado y aceite de arachís). Para su administración parenteral, el vehículo puede ser un éster oleoso, tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Se utilizan vehículos líquidos estériles en las composiciones estériles en forma líquida para su administración parenteral. El vehículo líquido para las composiciones presurizadas puede ser uñ hidrocarburo halogenado, u otros propelentes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas líquidas, que sean soluciones o suspensiones estériles, se pueden utilizar, por ejemplo, mediante inyección intramuscular, intraperitoneal, o subcutánea. Las soluciones estériles también se pueden administrar intravenosamente. Las composiciones para su administración oral puede estar en una forma líquida o sólida.
La composición farmacéutica puede estar en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, como tabletas, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos, o supositorios. En esta forma, la composición farmacéutica se puede subdividir en dosis unitarias que contengan las cantidades apropiadas del compuesto activo. Las formas de dosificación unitaria pueden ser composiciones empacadas, por ejemplo, polvos empaquetados, frascos, ampolletas, jeringas previamente llenadas, o bolsitas que contengan líquidos. De una manera alternativa, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula o tableta misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas com osiciones en una forma de paquete. Esta forma de dosificación unitaria puede contener de aproximadamente 1 miligramo/kilogramo del compuesto activo a aproximadamente 500 miligramos/kilogramo del compuesto activo, y se puede dar en una sola dosis o en dos o más dosis. Estas dosis se pueden administrar de cualquier manera útil para dirigir los compuestos activos hacia la corriente sanguínea del receptor, incluyendo oralmente, por medio de implantes, parenteralmente (incluyendo inyecciones intravenosas, intraperitoneales y subcutáneas), rectalmente, vaginalmente, y transdérmicamente. Tales administraciones se pueden llevar a cabo utilizando los compuestos de las presentes enseñanzas, incluyendo las sales, hidratos, y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, en lociones, cremas, espumas, parches, suspensiones, soluciones, y supositorios (rectales y vaginales).
Cuando se administra para el tratamiento o la inhibición de una condición o un trastorno patológico particular, se entiende que una dosificación efectiva puede variar dependiendo del compuesto particular utilizado, del modo de administración, y/o de la gravedad de la condición que se trate, así como de los diferentes factores físicos relacionados con el individuo que se esté tratando. En las aplicaciones terapéuticas, un compuesto de las presentes enseñanzas se puede proporcionar a un paciente que ya esté padeciendo una enfermedad, en una cantidad suficiente para curar o cuando menos mitigar parcialmente los síntomas de la enfermedad y de sus complicaciones. En las aplicaciones preventivas, un compuesto de las presentes enseñanzas se puede proporcionar a un paciente que pueda padecer una enfermedad, en una cantidad suficiente para prevenir o cuando menos retardar los síntomas de la enfermedad y de sus complicaciones. La dosificación para utilizarse en el tratamiento de un individuo específico típicamente debe ser determinada de una manera subjetiva por el médico que atienda. Las variables involucradas incluyen la condición específica y su estado, así como la talla, la edad, y el patrón de respuesta del paciente.
En algunos casos, por ejemplo, aquéllos en donde el pulmón sea el órgano objetivo, puede ser deseable administrar un compuesto directamente a las vías respiratorias del paciente, utilizando aparatos tales como inhaladores de dosis medida, inhaladores operados por la respiración, inhaladores de polvo seco en múltiples dosis, bombas, dosificadores de aspersión nebulizada accionados mediante apriete, dosificadores de aerosol, y nebulizadores de aerosol. Para su administración mediante inhalación intranasal o ¡ntrabronquial, los compuestos de las presentes enseñanzas se pueden formular en una composición líquida, en una composición sólida, o en una composición en aerosol. La composición líquida puede incluir, a manera de ilustración, uno o más compuestos de las presentes enseñanzas disueltos, parcialmente disueltos, o suspendidos en uno o más solventes farmacéuticamente aceptables, y se puede administrar, por ejemplo, mediante una bomba o un dosificador de aspersión nebullzada accionado por apriete. Los solventes pueden ser, por ejemplo, solución salina isotónica o agua bacteriostática. La composición sólida puede ser, a manera de ilustración, una preparación en polvo que incluya uno o más compuestos de las presentes enseñanzas intermezclados con lactosa o con otros polvos inertes que sean aceptables para su uso intrabronquial, y que se pueda administrar, por ejemplo, mediante un dosificador de aerosol o mediante un dispositivo que rompa o perfore una cápsula que aloje la composición sólida y proporcione la composición sólida para inhalación. La composición en aerosol puede incluir, a manera de ilustración, uno o más compuestos de las presentes enseñanzas, propelentes, tensoactivos, y co-solventes, y se puede administrar, por ejemplo, mediante un aparato de dosis medida. Los propelentes pueden ser un cloro-fluorocarbono (CFC), un hidrofluoro-alcano (HFA), u otros propelentes que sean fisiológicamente y medio-ambientalmente aceptables.
Los compuestos descritos en la presente se pueden administrar parenteralmente o intraperitonealmente. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos o sales, hidratos, o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden preparar en agua mezclada con un tensoactivo adecuado, tal como hidroxi-propil-celulosa. También se pueden preparar dispersiones en glicerol, polietilen-glicoles líquidos, y mezclas de los mismos en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones típicamente contienen un conservador para inhibir el crecimiento de microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para inyección pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En las modalidades preferidas, la forma es estéril y su viscosidad le permite fluir a través de una jeringa. La forma de preferencia es estable bajo las condiciones de elaboración y almacenamiento, y se puede conservar contra la acción contaminante de los microorganismos, tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un solvente o un medio, de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales.
Los compuestos de las presentes enseñanzas se pueden administrar transdérmicamente, es decir, se pueden administrar a través de la superficie del cuerpo y de los revestimientos internos de los pasajes corporales, incluyendo los tejidos epiteliales y mucosos. Esta administración se puede llevar a cabo utilizando los compuestos de las presentes enseñanzas, incluyendo las sales, hidratos, o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, en lociones, cremas, espumas, parches, suspensiones, soluciones, y supositorios (rectales y vaginales). Las formulaciones tópicas que suministren los compuestos activos a través de la epidermis pueden ser útiles para el tratamiento localizado de una condición o de un trastorno patológico.
La administración transdérm ica se puede llevar a cabo a través del uso de un parche transdérmico que contenga un compuesto activo y un vehículo que pueda ser inerte para el compuesto activo, que puede ser no tóxico para la piel, y que pueda permitir el suministro del compuesto activo para su absorción sistémica hacia la corriente sanguínea por medio de la piel. El vehículo puede tomar cualquier número de formas, tales como cremas, ungüentos, pastas, geles, y dispositivos oclusivos. Las cremas y los ungüentos pueden ser emulsiones viscosas líquidas o semi-sólidas del tipo de aceite en agua o de agua en aceite. También pueden ser adecuadas las pastas comprendidas de polvos absorbentes dispersados en petróleo o en petróleo hidrofílico que contengan al compuesto activo. Se puede utilizar una variedad de dispositivos oclusivos para liberar el compuesto activo hacia la corriente sanguínea, tales como una membrana semi-permeable que cubra a un depósito que contenga al compuesto activo con o sin un vehículo, o una matriz que contenga al compuesto activo. También se contemplan otros dispositivos oclusivos conocidos en la literatura.
Los compuestos descritos en la presente se pueden administrar rectalmente o vaginalmente en la forma de un supositorio convencional. Las formulaciones de supositorios se pueden hacer de los materiales tradicionales, incluyendo manteca de cacao, con o sin la adición de ceras para alterar el punto de fusión del supositorio, y glicerina. También se pueden utilizar bases para supositorio solubles en agua, tales como polietilenglicoles de diferentes pesos moleculares.
También se pueden utilizar formulaciones de lípidos o nanocápsulas para introducir los compuestos de las presentes enseñanzas en las células huésped, ya sea in vitro o in vivo. Las formulaciones de lípidos y nanocápsulas se pueden preparar mediante los métodos conocidos en la técnica.
Con el fin de aumentar la efectividad de los compuestos de las presentes enseñanzas, puede ser deseable combinar un compuesto dado a conocer en la presente con otros agentes efectivos en el tratamiento de la enfermedad objetivo. Para las enfermedades proliferativas, se pueden administrar otros compuestos activos (es decir, otros ingredientes o agentes activos) efectivos para su tratamiento, y en particular para el tratamiento de cánceres y tumores, con los compuestos activos de las presentes enseñanzas. Los otros agentes se pueden administrar al mismo tiempo o en diferentes tiempos que los compuestos que se dan a conocer en la presente.
Los compuestos de las presentes enseñanzas se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos ¡lustrados en el esquema más adelante, a partir de los materiales de partida comercialmente disponibles, de los compuestos conocidos en la literatura, o de intermediarios fácilmente preparados, mediante el empleo de los métodos y procedimientos sintéticos convencionales conocidos por los expertos en este campo. Los métodos y procedimientos sintéticos convencionales para la preparación de moléculas orgánicas y para las transformaciones y manipulaciones de los grupos funcionales se pueden obtener a partir de la literatura científica pertinente o a partir de los libros de texto convencionales en el campo. Se apreciará que, cuando se dan condiciones del proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, proporciones molares de reactivos, solventes, presiones, etc.), también se pueden emplear otras condiciones del proceso, a menos que se informe de otra manera. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o solventes particulares utilizados, pero estas condiciones pueden ser determinadas por un experto en la materia mediante procedimientos de optimización de rutina. Los expertos en la técnica de la síntesis orgánica reconocerán que la naturaleza y el orden de los pasos sintéticos presentados se pueden variar para el propósito de optimizar la preparación de los compuestos descritos en la presente.
Los procesos descritos en la presente se pueden monitorear de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la materia. Por ejemplo, la formación del producto se puede monitorear por medios espectroscópicos, tales como espectroscopia de resonancia magnética nuclear (por ejemplo, 1H o 13C), espectroscopia infra-roja, espectrofotometría (por ejemplo, UV-visible), o espectrometría de masas, o mediante cromatografía, tal como cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC), cromatógrafo de gases (GC), o cromatografía de capa delgada.
La preparación de los compuestos puede involucrar la protección y desprotección de diferentes grupos químicos. La necesidad de protección y desprotección y la selección de los grupos protectores apropiados, pueden ser fácilmente determinadas por un experto en la materia. La química de los grupos protectores se puede encontrar, por ejemplo, en Greene y colaboradores, Protective Groups in Organic Synthesis, 4a Edición, Wiley & Sons, 2006, cuya divulgación total se incorpora como referencia a la presente para todos los propósitos.
Las reacciones descritas en la presente se pueden llevar a cabo en solventes adecuados, los cuales pueden ser fácilmente seleccionados por un experto en la materia de la síntesis orgánica. Los solventes adecuados típicamente son sustancialmente no reactivos con los reactivos, intermediarios, y/o productos, a las temperaturas a las que se lleven a cabo las reacciones, es decir, a temperaturas que pueden estar en el intervalo desde la temperatura de congelación del solvente hasta la temperatura de ebullición del solvente. Una reacción dada se puede llevar a cabo en un solvente o en una mezcla de más de un solvente. Dependiendo del paso de reacción particular, se pueden seleccionar los solventes adecuados para un paso de reacción particular.
Ejemplo 1: Preparación de (S,E)-3-(4-((2-((1 H-indol-3-il)-metil)- p¡rrolidin-1-il)-metil)-fenil)-N-hidroxi-acrilamida (1) Paso a: Preparación de bencil-éster del ácido (S)-2-cloro- carbonil-pirrolidin-1-carboxílico A una solución de bencil-éster del ácido (S)-pirrolidin-l ,2- dicarboxílico (18.9 gramos, 75.8 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (42 mililitros), se le agregan unas cuantas gotas de N, /V-dimetil- formamida y cloruro de oxalilo (14.5 gramos, 114 milimoles) lentamente. La mezcla de reacción se agita durante 1.5 horas, y se monitorea mediante LC-MS. El solvente se remueve bajo presión reducida, y el producto crudo se seca al vacío y se utiliza en el paso subsiguiente sin mayor purificación.
Paso b: Preparación de bencil-éster del ácido (S)-2-(1 H-indol- 3-carbonil)-pirrolidin-1-carboxílico A una solución bien agitada de 1H-indol (8.9 gramos, 75.8 m ¡limóles) en dietil-éter anhidro (303 mililitros), se le agrega bromuro de etil-magnesio (24.2 mililitros, 75.8 milimoles, 3.13 M en dietil-éter) por goteo. La reacción se pone a reflujo durante 1.5 horas y se enfría a temperatura ambiente. Se le agrega lentamente una solución de bencil-éster del ácido (S)-2-cloro-carbonil-p¡rrolidin-1 -carboxilico (75.8 milimoles) en dietil-éter (19 mililitros). La mezcla de reacción se agita durante otra hora a temperatura ambiente bajo nitrógeno, se apaga mediante la adición de una solución saturada de .bicarbonato de sodio (150 mililitros), y se extrae tres veces con 150 mililitros de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio (150 mililitros), se secan con sulfato de magnesio anhidro, se filtran, y se concentran al vacío. El residuo se purifica por medio de una cromatografía en columna de gel de sílice (del 20 al 100 por ciento de acetato de etilo/heptanos), para proporcionar el bencil-éster del ácido (S)-2-(1 H-indol-3-carbonil)-pirrolidin-1 -carboxilico como un sólido blanco (4.57 gramos, 17 por ciento).
Paso c: Preparación de bencil-éster del ácido (S)-2-(1 H-indol-3-il-metil)-pirrolidin-1 -carboxilico A una solución de bencil-éster del ácido (S)-2-( 1 H-indol-3-carbonil)-pirrolidin-1 -carboxilico (2.0 gramos, 5.74 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) anhidro (44.2 mililitros) se le agrega una solución de borohidruro de litio (11.5 mililitros, 23 milimoles, 2.0 M en tetrahidrofurano (THF)) lentamente. La reacción resultante se pone a reflujo bajo nitrógeno durante 4 horas, se enfría a 0°C, y se apaga con metanol (9 mililitros) lentamente. La mezcla resultante se agita durante otra hora y se le agrega una solución saturada de bicarbonato de sodio (25 mililitros). La mezcla se extrae tres veces con acetato de etilo (60 mililitros), y las capas orgánicas se combinan, se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio (150 mililitros), se secan con sulfato de magnesio anhidro, se filtran, y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (del 20 al 100 por ciento de acetato de etilo/heptanos), para proporcionar el bencil-éster del ácido (S)-2-(1 H-¡ndol-3-il-metil)-pirrolidin-1-carboxílico como un polvo pegajoso blanco (1.03 gramos, 54 por ciento).
Paso d: Preparación de 3-(S)-1 -pirrolidin-2-il-met¡l-1 H-indol Una solución de bencil-éster del ácido (S)-2-(1 H-indol-3-il-metil)-pirrolid¡n-1 -carboxílico (1.03 gramos, 3.1 milimoles) en alcohol etílico (5.13 mililitros), se agita bajo hidrógeno a presión atmosférica durante 12 horas en la presencia de hidróxido de paladio (0.1 peso equivalente), y se monitorea mediante LC-MS. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite, y el solvente se remueve bajo presión reducida, para dar el compuesto del título como un sólido pegajoso bronceado (599 miligramos, 97 por ciento).
Paso e: Preparación de metil-éster del ácido (E)-3-{4-[(S)-2-(1H-indol-3-il-metil)-pirrolidin-1-il-metil]-fenil}-acrílico Una solución de 3-(S)-1 -pirrolidin-2-il-metil-1 H-indol (242 miligramos, 1.21 milimoles), y metil-éster del ácido (E)-3-(4-formil-fenil)-acrílico (192 miligramos, 1.0 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (3.4 mililitros), se agita durante 1 hora, y se le agrega triacetoxi-borohidruro de sodio (278 miligramos, 1.31 milimoles). La reacción resultante se agita durante 4 horas, se apaga mediante la adición de una solución saturada de bicarbonato de sodio (10 mililitros), y se extrae tres veces con 30 mililitros de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio (20 mililitros), se secan con sulfato de magnesio, se filtran, y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (del 20 al 100· por ciento de acetato de etilo/heptanos), para proporcionar el metil-éster del ácido (E)-3-{4-[(S)-2-(1 H-indol-3-il-metil)-pirrolidin-1 -il-metil]-fenil}-acrílico como un polvo blanco (198 miligramos, 53 por ciento de rendimiento).
Paso f: Preparación de (E)-N-hidroxi-3-{4-[(S)-2-(1 H-indol-3-il-metil)-pirrolidin-1 -il-metil]-fenil}-acrilamida (1) A una solución enfriada (0°C) de metil-éster del ácido (E)-3-{4-[(S)-2-(1 H-indol-3-il-metil)-pirrolidin-1-il-metil]-fenil}-acrílico (101 miligramos, 0.27 milimoles) en metanol (0.5 mililitros), se le agregan hidroxilamina (178 microlitros, 2.7 milimoles, al 50 por ciento en agua), y metóxido de sodio (292 microlitros, 1.35 milimoles, al 25 por ciento en metanol), y la mezcla se agita durante 15 minutos y se neutraliza a un pH de 8 mediante la adición de ácido clorhídrico 1N. El precipitado se recolecta mediante filtración, se lava con agua, y se seca en un horno al vacío durante la noche para dar la (E)-N-hidrox¡-3-{4-[(S)-2-(1 H - i n d ol- 3-i I - m eti I ) - p i rro I i d i n- 1 -i I -meti I ]-fen i !}- acrilam ¡da (1), como un polvo blanco (50 miligramos, 50 por ciento). HRMS: 376.2025.
Siguiendo procedimientos análogos a aquéllos descritos en el Ejemplo 1, se preparan los siguientes compuestos: Ejemplo 2: Preparación de (E)-N-hidroxi-3-(4-r(2R,3aR,6aR)-2-(2-metil-1H-indol-3-il-met¡l)-hexahidro-ciclopen ta -fb] -pirro 1-1 -il-metil1-fenil)-acrilamida (3) Se disuelven ácido (2R,3aR,6aR)-octahidro-ciclopenta-[b]-pirrol-2-carboxílico (2.37 gramos, 15.3 milimoles), y bicarbonato de sodio (3.2 gramos, 38 milimoles) en agua (33 mililitros), y se les agrega una solución de cloroformato de bencilo (2.5 mililitros, 3.0 gramos, 17.6 milimoles) en tolueno (8 mililitros), durante un período de 15 minutos. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas y la fase orgánica se separa a partir de la capa acuosa, la cual se extrae con éter (50 mililitros, 4 veces), se enfría en un baño de hielo, y se acidifica a un pH de 2 con ácido clorhídrico concentrado. El producto oleoso resultante se extrae en acetato de etilo (50 mililitros, 5 veces), y los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran, para proporcionar el ácido (2R,3aR,6aR)-1-(benciloxi-carbonil)-octahidrociclopenta-[b]-pirrol-2-carboxílico (3.37 gramos, 76 por ciento), como un aceite viscoso. LCMS: 290.1.
Siguiendo procedimientos análogos a aquéllos descritos en el Ejemplo 1, se prepara la (E)-N-hidroxi-3-{4-[(2R,3aR,6aR)-2-(2-metil-1 H-indol-3-il-metil)-hexahidro-ciclopenta-[b]-pirrol-1 - il-metil]-feníl}-acrilamida. HRMS: 430.2503.
Ejemplo 3: Preparación de metil-éster del ácido (E)-3-(3-fluoro-4-formil-fenil)-acrílico Una mezcla de 4-bromo-2-fluoro-benzaldehído (2.50 gramos, 12.3 milimoles), N-metil-dicicIohexil-amina (3.1 mililitros, 14.7 milimoles), tetrafluoro-borato de tri-(terbutil)-fosf¡na (140 miligramos, 0.48 milimoles), y Pd2(dba)3 (110 miligramos, 0.12 milimoles) en 1,4-dioxano (8 mililitros) se sella en un frasco para microondas seco y se agita durante 30 minutos bajo N2. Se agrega acrilato de metilo (2.2 mililitros, 24.6 milimoles) al frasco, y la reacción se calienta a 100°C durante 30 minutos en un rea'ctor de microondas, se enfría a temperatura ambiente, y se filtra a través de un cojín de Celite, el cual se enjuaga con acetato de etilo. El filtrado y los lavados se combinan y se concentran, y el residuo se purifica mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/heptano), para dar el metil-éster del ácido (E)-3-(3-fluoro-4-formil-fenil)-acrílico (4.0 gramos, 80 por ciento de rendimiento). LCMS 209 (M + ).
Siguiendo procedimientos análogos a aquéllos descritos en el Ejemplo 1, se preparan los siguientes compuestos: Ejemplo 4: Preparación de (Z)-2-fluoro-N-hidroxi-3-(4-f(R)-2-(1H- indol-3-il-metil)-pirrolidin-1-il-metil1-fenil)-acrilamida (13) Paso a: Preparación de metil-éster del ácido (Z)-2-fl uoro-3-{4- [(R)-2-(1 H-indol-3-il-metil)-pirrolidin-1 -il-metil]-fenil}-acrílico Siguiendo procedimientos análogos a aquéllos descritos en el Ejemplo 1, Pasos (a)-(e), se prepara el metil-éster del ácido (E)-3-{4- [(R)-2-(1 H-indol-3-il-metil)-pirrolidin-1 - il-metil]-fenil}-acrílico como un sólido blanco. LC-MS: 374.
A una mezcla de hidruro de sodio (38 miligramos, 0.96 milimoles), y tetrahidrofurano (THF) (1 mililitro) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno, se le agregan 2-fluoro-malonato de dimetilo (144 miligramos, 0.96 milimoles) en tetrahidrofurano seco (THF) (1 mililitro), y la mezcla se agita durante 30 minutos. Se agrega metil-éster del ácido (E)-3-{4-[(R)-2-(1 H-indol-3-il-metil)-pirrolidin-1 -il-metil]-fenil}-acrílico (300 miligramos, 0.8 milimoles), y la reacción resultante se pone a reflujo durante 12 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se apaga con agua helada, y se extrae tres veces con dietil-éter (15 mililitros). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (20 mililitros), se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran bajo presión reducida. El producto crudo se purifica mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (del 12 al 100 por ciento de acetato de etilo/heptanos), para proporcionar el metil-éster del ácido (Z)-2-fluoro-3-{4-[(R)-2-( 1 H-indol-3-íl-met¡l)-pirrolid¡n-1-il-metil]-fenil}-acrílico (90 miligramos, 28.6 por ciento), como un aceite amarillo claro. LC-MS: 393.
Paso b: Preparación de (Z)-2-fluoro-N-hidroxi-3-{4-[(R)-2-(1 H-¡ndol-3-il-metil)-pirrolidin-1-il-met¡l]-fenil}-acr¡lam¡da Siguiendo procedimientos análogos a aquéllos descritos en el Ejemplo 1, Paso (f), se prepara la (Z)-2-fluoro-N-hidroxi-3-{4-[(R)-2-(1H-indol-3-il-metil)-pirrolidin-1-il-metil]-fenil}-acri lamida (24 mili-gramos, 0.061 milimoles, 26.5 por ciento de rendimiento) como un sólido blanco. HRMS: 394.1937.
Ejemplo 5: Preparación de (E)-N-hidroxi-3-(4-f(R)- -T(R)-2-(2-metil-1 H-indol-3-il-metil)-pirrolidin-1 -i H-etil)-fenil)-acri lamida (17), y (E)-N-hidroxi-3-(4-((S)-1-r(R)-2-(2-metil-1H-indol-3-il-met¡l)-pirrolidin- - ill-eti l}-fenil) -acrilamida (1 ) Paso a: Preparación de metil-éster del ácido (E)-3-(4-acetil-fenil)-acrílico Una mezcla de 1 -(4-bromo-fen¡l)-etanona (48.0 gramos, 241 milimoles), acrilato de metilo (43.0 mililitros, 48 milimoles), A/-metil-diciclohexil-amina (61 mililitros, 288 milimoles), tetrafluoro-borato de tri-(terbutil)-fosfina (2.78 gramos, 9.6 milimoles), y Pd2(dba)3 (2.2 gramos, 2.4 milimoles) en 1,4-dioxano (160 mililitros) se inunda con N2, y se calienta a 100°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se filtra a través de un cojín de Celite, el cual se enjuaga con acetato de etilo. El filtrado y los lavados se combinan y se concentran. El residuo se purifica mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/heptano), para dar el metil-éster del ácido (E)-3-(4-acetil-fenil)-acrílico (17 gramos, 34 por ciento de rendimiento). LCMS 205.
Paso b: Preparación de metil-éster del ácido (E)-3-(4-{(R)-1 -[(R)-2-(1 H-indol-3-il-metil)-pirrolidin-1 -il]-etil}-fenil)-acrílico y metil-éster del ácido (E)-3-(4-{(S)-1 -[(R)-2-(1 H-indol-3-il-metil)-pirrolidin-1-il]-etil}-fenil)-acrílico A una solución de metil-éster del ácido (E)-3-(4-acet¡l-fenil)-acrílico (1.02 gramos, 5.0 milimoles) en etanol (25 mililitros), se le agrega 3-(R)-1 -pirrolidin-2-il-metil-1 H-indol (1.07 gramos, 5.0 milimoles), a temperatura ambiente. La solución resultante se agita durante 30 minutos, se le agrega etóxido de titanio (1.25 gramos, 5.5 milimoles), y la mezcla resultante se agita durante 30 minutos. Se le agrega ciano-borohidruro de sodio (630 miligramos, 10 milimoles), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 12 horas y se concentra bajo presión reducida. El residuo se diluye con acetato de etilo (30 mililitros), y se le agrega una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 mililitros). La mezcla resultante se extrae tres veces con 30 mililitros de acetato de etilo, y las capas orgánicas se combinan, se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio (20 mililitros), se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran, y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (del 20 al 100 por ciento de acetato de etilo/heptanos) , para proporcionar el metil-éster del ácido (E)-3-(4-{(R)-1-[(R)-2-{1H-indol-3-¡l-metil)-p¡rrolidin-1-il]-etil}-fenil)-acríl¡co y el metil-éster del ácido (E)-3-(4-{(S)-1-[(R)-2-(1 H-indol-3-il-metil)-pirrolidin-1-il]-etil}-fenil)-acrílico (1.52 gramos, 75 por ciento rendimiento combinado, no se identifica estereoquímica en la posición de bencilo) como un polvo blanco.
Siguiendo procedimientos análogos a aquéllos descritos en el Ejemplo 1, Paso (f), se preparan la (E)-/V-hidroxi-3-(4-{(R)-1 -[(R)-2-(2-metil-1 H-indol -3 -il-metil)-pirrolidin-1-il]-etil}-fenil)-acrilamida (15, HRMS: 404.2338), y la (E)-/V-hidroxi-3-(4-{(S)-1-[(R)-2-(2-metil-1H-¡ndol-3-il-metil)-pirrolid¡n-1-¡l]-et¡l}-fenil)-acr¡lam¡da (14, HRMS: 404.2346).
Siguiendo procedimientos análogos a aquéllos descritos en el Ejemplo 1, Pasos (e), y (f), se prepara la (E)-/V-hidroxi-3-{4-[1 -((S)-2-pirrolidin-1 - il-metil-pirrolidin-1 - il)-etil]-fenil}-acril a'm ida (16). HRMS: 344.2341 (M + 1).
Ejemplo 6: Preparación de (E)-3-{4-r(S)-2-(2,3-dihidro-indol-1 -il-metil)-pirrolidin-1-il-metil1-fenil)-N-hidrox¡-acrilamida (19) Paso a: Preparación de bencil-éster del ácido (S)-2-(2,3-dihidro-indol-1 -carbón! l)-plrrolidin-1 -carboxílico A una solución de bencil-éster del ácido (S)-2-cloro-carbonil-pirrolidin-1 -carboxílico (2.68 gramos, 10 milimoles) en dicloro-metano (DC ), se le agregan una solución de indolina (1.20 gramos, 10.0 milimoles), y piridina (1.4 mililitros, 17.1 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (15 mililitros) a 0°C. La mezcla se agita durante 4 horas a temperatura ambiente, y se lava con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, ácido clorhídrico (1 N), y salmuera. El solvente se remueve bajo presión reducida, para proporcionar el producto crudo como un sólido bronceado (3.0 gramos, 86 por ciento).
Paso b: Preparación de (2,3-dihidro-indol-1 -il)-(S)-pirrolidin-2-il-metanona A un matraz cargado con paladio sobre carbón activado (930 miligramos) se le agrega una solución de bencil-éster del ácido (S)-2-(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-pirrolidin-1-carboxílico (3.0 gramos, 8.56 milimoles) en ácido acético (36 mililitros). La mezcla se desgasifica y se rellena con hidrógeno por medio de un globo y este proceso se repite cinco veces. La mezcla se agita durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno, y el sólido se filtra por medio de un cojín de Celite. El filtrado se diluye con dicloro-metano (DCM) (40 mililitros), y se lava con una solución saturada de bicarbonato de sodio (100 mililitros). Los lavados acuosos se combinan y se extraen tres veces con dicloro-metano (DCM) (120 mililitros). Las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran, y se concentran bajo presión reducida, para proporcionar la (2,3-dihidro-indol-1 -il)-(S)-pirrolidin-2-il-metanona (441 miligramos, 24 por ciento), como un aceite pegajoso oscuro.
Paso c: Preparación de 1 -(S)-1 -pirrolidin-2-il-metil-2,3-dihidro-1 H-indol A una solución de hidruro de litio y aluminio (106 miligramos, 2.78 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (3.6 mililitros) se le agrega una solución de (2,3-dihidro-indol-1-il)-(S)-pirrolidin-2-il-metanona (200 miligramos, 0.93 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (3.1 mililitros) a 0°C. La mezcla de reacción se pone a reflujo durante 12 horas y se enfría a 0°C. Mientras se agita vigorosamente, se le agrega en porciones una mezcla de pentahidrato de sulfato de sodio (1.0 gramo), y Celite (300 miligramos). La mezcla se filtra, y el sólido se enjuaga con metanol y acetato de etilo. El filtrado y los lavados se concentran bajo presión reducida, para proporcionar el 1-(S)-1-pirrolidin-2-il-metil-2,3-dihidro-1 H-indol (98 miligramos, 52 por ciento), como un líquido ámbar.
Paso d: Preparación de (E)-3-{4-[(S)-2-(2,3-dihidro-indol-1 -il-metil)-pirrolidin-1 - il-metil]-fen i l}-N-h id roxi-acri lamida (19) Siguiendo procedimientos análogos a aquéllos descritos en el Ejemplo 1, Pasos (e), y (f), se prepara (E)-3-{4-[(S)-2-(2,3-dihidro-indol-1-il-metil)-pirrolidin-1-il-metil]-fen¡l}-N-hidroxi-acrilam¡da (21, 8 por ciento de rendimiento) como un sólido blanco. HR-MS: 378.2181.
Siguiendo procedimientos análogos a aquéllos descritos en los Ejemplos 6, Pasos (a), y (b), y 1, Pasos (e), y (f), se preparan la (E)-3-{4-[(R)-2-(2,3-dihidro-indol-1 -carbonil)-pirrolidin-1 -il-metil]-fenil}-N-hidroxi-acrilamida (17, HR-MS: 392.1974), y la (E)-3-{4-[(S)- 2-(2,3-dihidro-índol-1-carbonil)-pirrolid¡n-1-il-metil]-fenil}-N-hidrox¡- acrilamida (18, H MS: 392.1961).
Ejemplo 7: Preparación de (E)-N-hidroxi-3-(4-f(2S,4S)-4-hidroxi- 2-(2-metil-1 H-indol-3-il-metil)-pirrol¡din-1 -il-metill-fenil)- acrilamida (21 ) Paso a: Preparación de 1 -bencil-éster del ácido (2R,4R)-4- hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico A una solución de cis-4-hidroxi-L-proh'na (10.0 gramos, 76.3 milimoles), y bicarbonato de sodio (16.0 gramos, 190 milimoles) en agua (165 mililitros), se le agrega una solución de cloroformato de bencilo (12.5 mililitros, 15.0 gramos, 87.7 milimoles) en tolueno (40 mililitros) durante un período de 15 minutos, y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Las dos fases se separan, y la fase acuosa se extrae con éter (50 mililitros, 4 veces), se enfría en un baño de hielo, se acidifica a un pH de 2 con ácido clorhídrico concentrado, y se extrae con acetato de etilo (50 mililitros, 5 veces). Los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio, y se concentran, para proporcionar el 1-bencil-éster del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin- ,2-dicarboxílico (18.9 gramos, 93 por ciento), como un aceite viscoso.
Paso b: Preparación de 1 -bencil-éster del ácido (2R,4R)-4-benciloxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico Una solución de 1 -bencil-éster del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico (7.44 gramos, 28 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) anhidro (270 mililitros), se trata con hidruro de sodio (al 60 por ciento en aceite, 2.36 gramos, 59 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, y se trata con bromuro de bencilo (9.58 gramos, 56 milimoles). La mezcla resultante se calienta bajo reflujo durante 5 horas, se enfría a temperatura ambiente, se apaga con agua helada, y se extrae con heptano. La solución acuosa se acidifica con ácido de clorhidrato 1N y se extrae tres veces con acetato de etilo (300 mililitros). Las capas orgánicas se combinan, se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, y se concentran bajo presión reducida, para proporcionar el 1 -bencil-éster del ácido (2R,4R)-4-benciloxi-pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico (8.1 gramos, 81 por ciento), como un aceite incoloro. LC-MS: 356.
Siguiendo procedimientos análogos a aquéllos descritos en el Ejemplo 1 (en el Ejemplo 1, Paso (d), se utiliza un equivalente de hidróxido de paladio sobre carbón para remover el grupo protector de bencilo), se preparan los siguientes compuestos: Siguiendo procedimientos análogos a aquéllos descritos Ejemplos 7, Pasos (a), y (b) (se remplaza bromuro de bencilo con yoduro de metilo), y 1, Pasos (a)-(d), se preparan los siguientes compuestos.
Ejemplo 8: Preparación de (E)-N-hidroxi-3-f 6-r(R)-2-(2-metil-1 H-indol-3-il-metil)-pirrolidin-1-il-metil1-piridin-3-il)-acrilamida (26) Paso a: Preparación de metil-éster del ácido (E)-3-(6-formil-piridin-3-il)-acrilico Una mezcla de 5-bromo-piridin-2-carbaldehído (1 gramo, 5.4 milimoles), /V-metil-dicicIohexil-amina (1.37 mililitros, 6.45 mili-moles), tetrafluoro-borato de tri-(terbutil)-fosfina (62.4 miligramos, 0.215 milimoles), y Pd2(dba)3 (49.2 miligramos, 0.054 milimoles) en 1,4-dioxano (5 mililitros) se carga en un frasco para microondas seco y sellado, y se agita durante 30 minutos bajo N2. Se agrega acrilato de metilo (2.2 mililitros, 24.6 milimoles), y la reacción resultante se calienta a 100°C durante 30 minutos en un reactor de microondas, se enfría a temperatura ambiente, y se filtra a través de un cojín de Celite, el cual se enjuaga con acetato de etilo. El filtrado y los lavados se combinan y se concentran, y el residuo se purifica mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/heptano), para dar el metil-éster del ácido (E)-3-(6-formil-piridin-3-il)-acrílico (0.768 gramos, 75 por ciento de rendimiento). LCMS: 192.2.
Siguiendo procedimientos análogos a aquéllos descritos en el Ejemplo 1, se prepara la (E)-/V-hidroxi-3-{6-[(R)-2-(2-metil-1 H-indol-3-il-metil)-pirrolidin-1-il-metil]-pir¡din-3-il}-acr¡lamida (26). LCMS: 391.2117.
Siguiendo procedimientos análogos a aquéllos descritos en los Ejemplos 7, Pasos (a), y (b) (se reemplaza el bromuro de bencilo con yoduro de metilo), y 1, Pasos (a)-(f), se preparan la (E)-/V-hidroxi-3-{6-[(2S,4S)-4-hidroxi-2-(2-metil-1 H-indol-3-i l-metil)-pirrolidin-1 -il-metil]-piridin-3-il}-acrilamida (28, LCMS: 407.2068), y la (E)-A/-hidroxi-3-{6-[(2S,4R)-4-hidroxi-2-(2-metil-1 H - i n d o I -3- i I - m et i I )-pirrolidin-1 -il-metil]-piridin-3-il}-acrilamida (27, HRMS: 407.2083).
Ejemplo 9: Preparación de (E)-3-(4-r(2S,4S)-4-amino-2-(2-metil-1 H-indol-3-il-metil)-pirrolidin-1 - il-met¡n-fenil)-N-hidroxi-acrilamida (29) Paso a: Preparación de terbutil-éster del ácido (2S,4R)-4-hidroxi-2-(2-metil-1H-indol-3-il-metil)-pirrolidin-1-carboxílico Se agrega carbonato de d i te r b u ti lo (1.14 gramos, 5.2 milimoles) a una solución agitada de (3R,5S)-5-(2-metil-1 H-indol-3-il-metil)-pirrolidin-3-ol (1.0 gramo, 3.0 milimoles) y trietil-amina (1.21 mililitros, 8.7 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (8 mililitros) a 0°C. Después de 20 minutos, se remueve el baño frío, y la agitación se continúa durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluye con dicloro-metano (DCM) (20 mililitros), se lava con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (del 0 al 10 por ciento, metanol/dicloro-metano), para dar el terbutil-éster del ácido (2S,4R)-4-hidrox¡-2-(2-metil-1 H-indol-3-il-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico como un sólido color café claro (734 miligramos, 74 por ciento de rendimiento). LC- S: 329.
Paso b: Preparación de terbutil-éster del ácido (2S,4R)-4-metan-sulfoniloxi-2-(2-metil-1 H-indol-3-il-metil)-pirrolidin-1-carboxílico A una solución de terbutil-éster del ácido (2S,4R)-4-hidrox¡-2-(2-met¡l-1 H-indol-3-il-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico (734 miligramos, 2.2 milimoles), y trietil-amina (620 microlitros, 4.4 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (10 mililitros), se le agrega cloruro de metan-sulfonilo (260 microlitros, 3.3 milimoles) a 0°C. La mezcla se agita durante 3 horas y se vierte en agua, y a mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, y se concentran al vacío, para proporcionar el terbutil-éster del ácido (2S,4R)-4-metan-sulfoniloxi-2-(2-metil-1 H-indol-3-il-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico (915 miligramos, rendimiento cuantitativo), como un sólido color café claro. El producto crudo se utiliza en el paso subsiguiente sin mayor purificación. LC-MS: 409. Paso c: Preparación de terbutil-éster del ácido (2S,4S)-4-azido-2-(2-metil-1 H-indol-3 -i l-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico Se agrega azida de sodio (730 miligramos, 11.2 milimoles) a una solución agitada de terbutil-éster del ácido (2S ,4R)-4-metan-sul fon i loxi-2-(2-me ti 1-1 H-indol-3-il-metil)-pirrolid¡n-1 -carboxílico (915 miligramos, 2.24 milimoles) en /V, W-dimeti l-forma mida seca (11 mililitros), a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a 90°C durante 4 horas y se concentra. El residuo se divide entre una mezcla de solución saturada de bicarbonato de sodio (15 mililitros) y acetato de etilo (15 mililitros). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera (20 mililitros), se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se concentran. El residuo se purifica mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (del 12 al 100 por ciento, acetato de etilo/heptanos), para dar el terbutil-éster del ácido (2S, 4S)-4-azido-2-( 2- metil-1 H-indol-3- i l-metil)-pirrolidin-1 - carboxilico (450 miligramos, 56 por ciento de rendimiento), como un sólido blanco. LC-MS: 356.3.
Paso d: Preparación de 3-((2S,4S)-4-azido-pirrolidin-2-il-metM)-2-met¡l-1 H-indol El terbutil-éster del ácido (2S,4S)-4-azido-2-(2-metil-1 H-indol-3-¡l-metil)-pirrolid¡n-1 -carboxilico (300 miligramos, 0.85 milimoles) se disuelve en 3 mililitros de dicloro-metano (DCM) y la solución se enfría a -78°C. Se agrega lentamente ácido trifluoro-acético (TFA) (3 mililitros), y la solución se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra, y se diluye con dicloro-metano (DCM), y la mezcla resultante se lava con una solución saturada de bicarbonato de sodio, una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se concentra. El producto crudo se utiliza en el paso subsiguiente sin mayor purificación. LC-MS 256.3.
Paso e: Preparación de terbutil-éster del ácido (E)-3-{4-[(2S, S)-4-azido-2-(2-metil-1 H-indol -3-il-metil )-pirrolidin-1 -i I-metil]-fenil}-acrílico Siguiendo procedimientos análogos a aquéllos descritos en el Ejemplo 1, Paso (e), se prepara el terbutil-éster del ácido (E)-3-{4-[(2S,4S)-4-azido-2-(2-metil-1 H-indol-3-il-metil)-pirrolidin-1 -il-metil]-fenil}-acríl¡co y se lleva al paso subsiguiente con algunas impurezas menores. LC-MS: 430.3.
Paso f: Preparación de terbutil-éster del ácido (E)-3-{4- [(2S,4S)-4-amino-2-(2-metil-1 H -i ndo I -3-i l-meti I )-pi rrol i d i n-1 -il-metil]-fenil}-acrílico A una solución agitada de terbutil-éster del ácido (E)-3-{4-[(2S,4S)-4-azido-2-(2-meti H-indol-3-il-metil)-pirrolidin-1 -il-metil]-fenil}-acrílico (0.85 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (7 mililitros), se le agrega trifenil-fosfina (445 miligramos, 1.7 milimoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos y se le agrega una solución de hidróxido de amonio/agua (2/0.4 mililitros). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche y se le agrega una solución de ácido de clorhidrato 1N. La mezcla se lava con dietil-éter, se basifica hasta un pH>10, y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan y se concentran para dar el terbutil-éster del ácido (E)-3-{4-[(2S,4S)-4-amino-2-(2-metil-1 H-indol-3-il-metil)-pirrolidin-1 -i I -meti l]-fe ni I }-a crí li co (80 miligramos), el cual se utiliza en el paso subsiguiente sin mayor purificación. LC-MS: 404.3.
Siguiendo procedimientos análogos a aquéllos descritos en el Ejemplo 1, Paso (f), se prepara la (E)-3-{4-[(2S,4S)-4-amino-2-(2-metil-1H-indol-3-il-metil)-pirrolidin-1-il-metil]-fenil}-N-hidroxi-acrilamida (31) después de la purificación mediante HPLC. HRMS: 405.2289.
Ejemplo 10: Preparación de (E)-3-f 4-T(S)-4-f luoro-2-(2-metil-1 H-indol-3-il-metil)-pirrolidin-1 - il-metin-fenil)-N-hidroxi-acrilamida i Paso a: Preparación de terbutil-éster del ácido (S)-4-fluoro-2-(2-metil-1H-indol-3-il-metil)-pirrolidin-1-carboxílico A una solución de trifluoruro de (dietil-amino)-azufre (113 microlitros, 0.86 milimoles) en acetato de etilo (1.2 mililitros) a -78°C, se le agrega una solución de terbutil-éster del ácido (2S.4R)-4-hidroxi-2-(2-metil-1H-indol-3-il-metil)-pirrolidin-1-carboxílico (284 miligramos, 0.86 milimoles) en acetato de etilo (0.6, mililitros). La mezcla de reacción se agita a -78°C durante 2 horas, se calienta lentamente a temperatura ambiente, y se agita durante 10 horas. La mezcla de reacción se apaga con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se agrega una pequeña porción de sulfato de magnesio. La solución se separa, la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (15 mililitros), y las capas orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se concentran. El residuo se purifica por medio de una cromatografía en columna de gel de sílice (del 0 al 10 por ciento, metanol (MeOH)/dicloro-metano (DCM)), para dar el terbutil-éster del ácido (S)-4-fluoro-2-(2-metil-1H-indol-3-il-metil)-pirrolidin-1-carboxílico (53 miligramos, 18 por ciento de rendimiento). LC-MS: 331.
Paso b: Preparación de 3-((S)-4-fluoro-pirrolidin-2-¡l-met¡l)-2-metil-1 H-indol El terbutil-éster del ácido (S)-4-fluoro-2-(2-metil-1 H-indol-3-il-met¡l)-pirrolidin-1 -carboxílico (100 miligramos, 0.3 milimoles) se disuelve en 1 mililitro de dicloro-metano (DCM) y la solución se enfría a -78°C. Se le agrega ácido trifluoro-acético (TFA) (1 mililitro), y la solución se calienta a temperatura ambiente lentamente, y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se diluye con dicloro-metano (DCM). La solución resultante se lava con una solución saturada de bicarbonato de sodio, una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se concentra. El producto crudo se utiliza en el paso subsiguiente sin mayor purificación. LC-MS 233.1.
Paso c: Preparación de metil-éster del ácido (E)-3-{4-[(S)-4-fluoro-2-(2-metil-1 H-indol-3-il-metil)-pirrolidin-1 -i I -m et¡ I] -f e n i I }-acrílico Siguiendo procedimientos análogos a aquéllos descritos en el Ejemplo 1, Paso (e), se prepara el metil-éster del ácido (E)-3-{4-[(S)-4-fluoro-2-(2-metil-1 H-indol-3-il-metil)-pirrolidin-1 -i l -meti I ]-fen i I}-acrílico con algunas impurezas menores. La mezcla se utiliza en la reacción subsiguiente sin mayor purificación. LC-MS: 407.3.
Siguiendo procedimientos análogos a aquéllos descritos en el Ejemplo 1, Paso (f), se prepara la (E)-3-{4-[(S)-4-fluoro-2-(2-metil-1H-indol-3-il-metil)-pirrolidin-1-il-rnetil]-fenil}-N-hidroxi-acrilamida (31) después de la purificación mediante HPLC. HRMS: 408.2069.
Ejemplo 11: Preparación de (E)-N-hidroxi-3-(4-r(2S,4S)-4-h¡drox¡-2-(1 ,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-il-metil)-pirrolidin-1 -il-metm-feniD-acrilamida (31 ) Paso a: Preparación de 2-metil-éster de 1 -bencil-éster del ácido (2R,4S)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico Se agrega una solución de 1 -bencil-éster del ácido (2R,4S)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxíl ico (9.36 gramos, 0.034 moles) en metanol (60 mililitros) a una solución de cloruro de tionilo (7.8 mililitros, 98 milimoles) en metanol (100 mililitros) a 0°C, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, para dar el 2-metil-éster de 1 -bencil-éster del ácido (2R ,4S)-4-hidrox¡-pirrol¡din-1 ,2-dicarboxílico (en un rendimiento cuantitativo), como un aceite color amarillo. El producto se utiliza en la reacción subsiguiente sin mayor. purificación. LC-MS: 280.
Paso b: Preparación de 2-metil-éster de 1 -bencil-éster del ácido (2R,4S)-4-(ter bu ti l-dimetil-silaniloxi)-pirrolid i n-1 ,2-dicarboxílico Se agregan imidazol (5.37 gramos, 79 milimoles), ?/,/V-di-isopropil-etil-amina (DIPEA) (8.2 mililitros, 54 milimoles), y cloruro de terbutil-difenil-sililo (8.10 gramos, 54 milimoles) a una solución agitada de 2-metil-éster de 1 -bencil-éster del ácido (2R,4S)-4-hidroxi-pirrolidin- ,2-dicarboxílico (10.04 gramos, 36 milimoles) en N, /V-dimetil-formamida seca (80 mililitros). La mezcla de reacción se agita durante la noche y se concentra, y el residuo se divide entre una mezcla de solución saturada de bicarbonato de sodio (200 mililitros) y acetato de etilo (200 mililitros). La fase orgánica se lava con una solución saturada de cloruro de sodio (50 mililitros), se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra. El residuo se purifica por medio de una cromatografía en columna de gel de sílice (del 12 al 100 por ciento de acetato de etilo/heptanos)^ para dar el 2-metil-éster de 1 -bencil-éster del ácido (2R,4S)-4-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico (8.49 gramos, 60 por ciento de rendimiento), como un aceite incoloro. LC-MS: 394.
Paso c: Preparación de bencil-éster del ácido (2R,4S)-4-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-2-hidroxi-metil-pirrolidin-1-carboxílico Se agrega lentamente borohidruro de litio (14.0 mililitros, 2.0 M en tetrahidrofurano (THF)) a una solución agitada de 2-metil-éster de 1 -bencil-éster del ácido (2R,4S)-4-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico (8.49 gramos, 21.6 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) seco (60 mililitros) a 0°C. La mezcla de reacción se agita durante 12 horas y se enfría a 0°C. Se agrega agua (100 mililitros), seguida por la adición lenta de una solución de ácido de clorhidrato 1N (50 mililitros). La solución ácida se extrae tres veces con acetato de etilo (300 mililitros). Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio (100 mililitros), una solución saturada de bicarbonato de sodio (100 mililitros), una solución saturada de cloruro de sodio (100 mililitros), se secan sobre sulfato de magnesio, y se concentran. El residuo se purifica mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (del 12 al 100 por ciento de acetato de etilo/heptanos), para dar el bencil-éster del ácido (2R,4S)-4-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-2-hidroxi-metil-pirrolidin-1 -carboxílico (7.12 gramos, 90 por ciento), como un aceite incoloro.
Paso d: Preparación de bencil-éster del ácido (2R,4S)-4-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-2-form i l-pirro lidin-1 -carboxílico A una solución de sulfóxido de dimetilo (DMSO) (1.1 mililitros, 16.0 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (50 mililitros), se le agrega cloruro de oxalilo (670 microlitros, 8.0 milimoles) a -78°C y la mezcla resultante se agita durante 15 minutos. Se agrega lentamente bencil-éster del ácido (2R,4S)-4-(terbut¡l-dimetil-silaniloxi)-2-hidroxi-metil-pirrolidin-1 -carboxílico (1.46 gramos, 4.0 milimoles), y la mezcla resultante se agita a -78°C durante 1 hora. Se agrega trietil-am ina (3.3 mililitros, 24.0 milimoles), y la solución se deja calentar lentamente a temperatura ambiente, se apaga con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El material crudo se utiliza en el paso subsiguiente inmediatamente sin mayor purificación.
Paso e: Preparación de bencil-éster del ácido (2R,4S)-4-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-2-[hidroxi-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-metil]-pirrolidin-1 -carboxílico A una solución de 4-bromo-1 , 3 , 5-tri m eti I - 1 H-pirazol (950 miligramos, 5.0 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (25 mililitros), se le agrega n-butil-litio (2.1 mililitros, 2.5 M en hexano) a -78°C y la solución resultante se agita durante 30 minutos. Se agrega una solución de bencil-éster del ácido (2R,4S)-4-(terbutil-dimet¡l-s¡laniloxi)-2-formil-pirrolidin-1 -carboxílico (4 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (5 mililitros), y la mezcla de reacción se calienta lentamente a 0°C durante 30 minutos, se agita durante 30 minutos, y se apaga con agua helada (40 mililitros). La capa orgánica se separa, y la capa acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo (60 mililitros). Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica con una cromatografía en columna de gel de sílice (del 40 al 100 por ciento de acetato de etilo/heptanos), para proporcionar el bencil-éster del ácido (2R,4S)-4-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-2-[hidroxi-(1,3,5-trimetil- H-pirazol-4-il)-metil]-pirrolidin-1 - carboxílico (280 miligramos, 12 por ciento), como un aceite amarillo claro. LC-MS: 474.1 (M + 1).
Paso f: Preparación de bencil-éster del ácido (2S,4S)-4-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-2-(1,3,5-tr¡metil-1H-pirazol-4-il-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico A una solución de bencil-éster del ácido (2R,4S)-4-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-2-[hidroxi-(1 , 3 ,5-tri meti I- 1 H-pirazol-4-il)-metil]-pirrolidin-1 -carboxílico (280 miligramos, 0.59 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (3 mililitros) a 0°C, se le agregan piridina (157 microlitros, 1.95 milimoles), y clorotionoformato de fenilo (107 miligramos, 0.62 milimoles). La mezcla se agita a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 8 horas. La solución se apaga con una solución saturada de bicarbonato de sodio, y la fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo (15 mililitros). Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan con sulfato de magnesio, se filtran, y se concentran. El residuo se purifica con una cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el bencil-éster del ácido (2R,4S)-4-(terbut¡l- d¡metil-silaniloxi)-2-[fenox¡tiocarbon¡lox¡-(1,3,5-trimetil-1H-p¡razol-4-¡l)-metil]-pirrolid¡n-1 -carboxílico (210 miligramos, 58 por ciento), como un aceite. LC-MS: 610.0.
A una solución de bencil-éster del ácido (2R,4S)-4-(terbutil-dimetil-silani I oxi )-2- [f e no xitio ca rboniloxi-(1 ,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-il)-metil]-pirrolidin-1-carboxílico (210 miligramos, 0.34 milimoles) en tolueno (3 mililitros), se le agregan hidruro de tributil-estaño (198 miligramos, 0.68 milimoles), y 2,2'-azobis-(2-metil-propionitrilo) (28 miligramos, 0.17 milimoles), a temperatura ambiente. La mezcla se pone a reflujo durante 12 horas y, después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentra bajo presión reducida y se purifica con una cromatografía en columna de gel de sílice (del 12 al 100 por ciento de acetato de etilo/heptano), para dar el bencil-éster del ácido (2S,4S)-4-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-2-(1 , 3 , 5 - 1 r i m e t i I- 1 H-pirazol-4-il-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico (120 miligramos, 77 por. ciento), como un aceite incoloro. LC-MS: 457.9.
Paso g: Preparación de bencil-éster del ácido (2S,4S)-4-hidroxi-2-(1 ,3, 5-trimeti 1-1 H-p i razol-4-il-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico A una solución de bencil-éster del ácido (2S,4S)-4-(terbutil-dimetil-silanilox¡)-2-(1 ,3, 5-trimeti 1-1 H-pirazol-4-il-metil)-p¡rrolidin-1 -carboxílico (945 miligramos, 2.1 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (10 mililitros), se le agrega fluoruro de tetrabutil-amonio (4.2 mililitros, 1.0 en tetrahidrofurano (THF)) lentamente. La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente, y se agita durante 1 hora. Se agrega una solución saturada de bicarbonato de sodio y las capas se separan. La fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo (15 mililitros), y las fases orgánicas se combinan, se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan con sulfato de magnesio, se filtran, y se concentran. El residuo se purifica con una cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el bencil- éster del ácido (2S,4S)-4-hidrox¡-2-(1 ,3,5-trimetíM H-pirazol-4-íl- metil)-pirrolidin-1 -carboxílico (478 miligramos, 67 por ciento), como un aceite pegajoso incoloro. LC- S: 344.1.
Siguiendo procedimientos análogos a aquéllos descritos en el Ejemplo 1, Pasos 1(e), y (f), se preparan los siguientes compuestos: Ejemplo 12: Preparación de (E)-N-hidroxi-3-(4-r(R)-2-M ,3,5-trimetil-1 H -pi razo I -4-i I -m eti I) -pirro lid i n-1 -i I -m e ti ? -f e n ¡ I > -acrilamida (32) Siguiendo los procedimientos de la literatura (J. Med. Chem., 1992, 35:2610-2617, J. Org. Chem., 1983, 48(22):4058-4067, y Tet. Lett., 2006, 8069-8076), se prepara el terbutil-éster del ácido (R)-2-(1 , 3 , 5-trim eti I - 1 H-pirazol-4-il-metil)- irrolidin-1 -carboxílico.
A una solución agitada de terbutil-éster del ácido (R)-2-(1 ,3,5-trimetil-1 H -p i razol-4-il-metil)-pirrol id i n-1 -carboxílico (0.55 gramos, 1.87 milimoles) en dioxano (2 mililitros) se le agregan 0.5 mililitros de ácido clorhídrico 6N en dioxano (1.1 equivalentes, 2.05 milimoles). La reacción se agita durante la noche, se diluye con dietil-éter, y se filtra para proporcionar clorhidrato de 1 ,3,5-trimetil-4-(R)-1 -pirrolidin-2-il-metil-1 H-pirazol (430 miligramos), como un sólido blanco.
Siguiendo procedimientos análogos a aquéllos descritos en el Ejemplo 1, Pasos (e), y (f), se prepara la (E)-N-h¡droxi-3-{4-[(R)-2-(1 ,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-¡l-met¡l)-p¡rrol¡din-1 -il- meti l]-f en i I}-acrilamida (32). LCMS: 369.1.
Ejemplo 13: Preparación de (E)-3-f 6-r(2S,4R)-4-fluoro-2-M ,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il-metil)-p¡rrol¡din-1-il-metil1-piridin-3-il>-N-hidroxi-acrilamida (35) A una solución de trifluoruro de (dietil-amino)-azufre (145 miligramos, 0.9 milimoles) en cloruro de metileno (1.2 mililitros) a -78°C, se le agrega una solución de bencil-éster del ácido (2S,4S)-4-hidroxi-2-(1 , 3 , 5-tri m etil- 1 H-pirazol-4-il-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico (206 miligramos, 0.6 milimoles) en dicloro-metanó (DCM) (0.6 mililitros). La mezcla de reacción se agita a -78°C durante 12 horas, se calienta a temperatura ambiente, y se agita durante 3 horas. La mezcla de reacción se apaga con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se le agrega sulfato de magnesio en pequeñas porciones. La solución se separa, y la solución acuosa se extrae con dicloro-metano (DCM) (15 mililitros). Las fases orgánicas se combinan, se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se concentran. El residuo se purifica con una cromatografía en columna de gel de sílice (del 0 al 15 por ciento de metanol (MeOH)/dicloro-metano (DCM)), para dar el bencil-éster del ácido (2S ,4R)-4-fluoro-2-( 1 ,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-il-metil)-pirrolid¡n-1 -carboxílico (147 miligramos, 71 por ciento de rendimiento). LC-MS: 346.4.
Siguiendo procedimientos análogos a aquéllos descritos en el Ejemplo 1, Pasos (d)-(f), se prepara la (E)-3-{6-[(2S,4R)-4-fluoro-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il-metil)-pirrolid¡n-1-il-metil]-pir¡din-3-¡l}-N-hidroxi-acrilamida (37). HRMS: 387.2203.
Ejemplo 14: Preparación de (E)-N-hidroxi-3-{4-r3-(2-metil-1H-indol-3-il)-pirrolidin-1 -il-metill-feniP-acrilamida Una solución de 2-metil-indol (5.64 gramos, 56.9 milimoles), y maleimida (7.78 gramos, 58.2 milimoles) en ácido acético (50 mililitros), se calienta a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentra al vacío y se diluye con acetato de etilo (300 mililitros). La fase orgánica se lava con agua (100 mililitros, 2 veces), una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (150 mililitros, 3 veces), se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante una cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar la 3-(2- metil-1 H-¡ndol-3-¡l)-p¡rrolidin-2,5-diona (3.6 gramos, 31 por ciento de rendimiento).
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (3.48 gramos, 88.9 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (25 mililitros, enfriada con un baño de hielo durante la formación de la suspensión), se |e agrega lentamente una solución de 3-(2-metil-1 H-indol-3-il)-pirrolidin-2,5-diona (1.82 gramos, 7.97 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (50 mililitros). La mezcla de reacción se calienta a reflujo bajo nitrógeno durante 8 horas, se enfría a 0°C, y se trata con acetato de etilo (7 mililitros), y agua (3.5 mililitros). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente, se trata con hidróxido de sodio acuoso (6.6 mililitros, 1N), se calienta a reflujo, se trata con agua (11 mililitros), se agita durante 1 hora, se enfría a temperatura ambiente, y se filtra. El filtrado se concentra al vacío, para dar el 2-metil-3-pirrolidin-3-il-1 H-indol, el cual se utiliza para la reacción subsiguiente sin purificación.
Siguiendo procedimientos análogos a aquéllos descritos en el Ejemplo 1, Pasos (e), y (f), se prepara la (E)-N-hidroxi-3-{4-[3-(2-metil-1H-indol-3-il)-pirrolidin-1-il-metil]-fenil}-acrilamida (36). LCMS: 375.91.
La (E)-N-hidroxi-3-{4-[3-(2-metil-1 H -i ndol-3-il )-pi rrolidi n- 1 -il-metil]-fenil}-acr¡lam¡da (36) se somete a separación mediante HPLC quiral (columna Chiralpak AD-H (5 mieras, 250 x 4.6 milímetros), n-hexanos:alcohol isopropílico, 55:45 (volumen)), para proporcionar la (E)-N-h¡droxi-3-{4-[3-(2-metil-1 H-¡ndol-3-¡ l)-p¡ rrolidi ?-1-íl-meti l]-f en i I}- acrilamida en formas enantioméricamente puras (37 y 38).
Ejem lo 15: Preparación de (E)-N-hidroxi-3-(4-r(R)-2-(3-fenil- G1 ,2,4l-oxadiazol-5-il-metil)-pirrolidin-1 -il-metill-fen i l)-acri lamida (391 A una solución de benzamidoxima (603 miligramos, 4.43 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (8 mililitros), se le agrega una solución de n-butil-litio en hexanos (3.5 mililitros, 2.5 M, 8.8 milimoles) a 0°C, y la solución se agita durante 1 hora. Se agrega una solución de terbutil-éster del ácido (R)-2-metoxi-carbonil-metil-pirrolidin-1 -carboxílico (0.450 gramos, 1.85 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (1.2 mililitros), y la mezcla resultante se calienta a temperatura ambiente La mezcla de reacción se trata con agua (50 mililitros), y se extrae con acetato de etilo (70 mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran, y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante una cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el terbutil-éster del ácido (R)-2-(3-fenil-[ ,2,4]-oxadiazol-5-il-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico (328 miligramos, 54 por ciento de rendimiento). IC-MS: 330.1.
Una solución de terbutil-éster del ácido (R)-2-(3-fenil-[1 ,2,4]- oxad¡azol-5-¡l-metil)-p¡rrolidin-1 -carboxílico (328 miligramos, 0.995 milimoles) en dioxano (3 mililitros), se trata con una solución de ácido clorhídrico en dioxano (1.5 mililitros, 4 M, 6.0 milimoles), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente. Después de que se considera la reacción completa, se concentra, y se trata con dietil-éter. El sólido se recolecta para proporcionar el 3-fenil-5-(R)-1 -pirrolidin-2-il-metil-[1 ,2,4]-oxadiazol (223 miligramos, 84 por ciento de rendimiento).
• Siguiendo procedimientos análogos a aquéllos descritos en el Ejemplo 1, Pasos (e), y (f), se prepara la (E)-N-hidroxi-3-{4-[(R)-2-(3-fenil-[1,2,4]-oxadiazol-5-¡l-metil)-pirrolidin-1-il-metil]-fenil}-acrilamida (39). LC-MS 404.3 (M + 1) Ejemplo 16; Preparación de (E)-N-hidroxi-3-f4-r(2R,4R)-4-hidroxi-2-(4-piridin-3-il-f1,2,3T-triazol-1-il-metil)-pirrolidin-1-¡l-metil1-fenil)-acrilamida (41) Paso a: Preparación de bencil-éster del ácido (2R,4R)-4-(terbutil-dimetil-silaniIoxi)-2-metan-sulfoniloxi-metil-pirrolidin-1 -carboxílico A una solución de bencil-éster del ácido (2R,4R)-4-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-2-hidroxi-metil-pirrolidin-1 -carboxílico (15 gramos, 41 milimoles), y trietil-amina (11.4 mililitros, 82 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (160 mililitros), se le agrega cloruro de metan-sulfonilo (4.7 mililitros, 61 milimoles) a 0°C. La mezcla resultante se agita durante 3 horas y se vierte en agua, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran, y se concentran al vacío, para proporcionar el bencil-éster del ácido (2R,4R)-4-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-2-metan-sulfoniloxi-metil-pirrolidin-1 -carboxílico en un rendimiento cuantitativo. El producto crudo se utiliza en el paso subsiguiente sin mayor purificación. LC-MS: 444.2.
Paso b: Preparación de bencil-éster del ácido (2R,4R)-2-azido-metil -4 -(terbutil-dimetil-silaniloxi)-pirrolidin- -carboxílico Se agrega azida de sodio (1.3 gramos, 20 milimoles) a una solución agitada de bencil-éster del ácido (2R,4R)-4-(terbutil-dimetil-s¡laniloxi)-2-me ta n-sulfoniloxi-metil-pirrolidin-1 - carboxílico (1.8 gramos, 4 milimoles) en N, /V-dimetil-formamida seca (20 mililitros), a temperatura ambiente. La reacción se agita a 90°C durante 4 horas y se concentra. El residuo se divide entre una mezcla de solución saturada de bicarbonato de sodio (15 mililitros) y acetato de etilo (15 mililitros). La fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo (60 mililitros). Las fases orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran, y se concentran. El residuo se purifica con una cromatografía en columna de gel de sílice (del 12 al 100 por ciento de acetato de etilo/ heptano), para proporcionar el bencil-éster del ácido (2R,4R)-2-azido-metil-4-(terbutil-d¡metil-silaniloxi)-pirrol¡d¡n-1-carboxílico (1.35 gramos, 87 por ciento), como un aceite incoloro. LC-MS: 391.2.
Paso c: Preparación de etil-éster del ácido (2R,4R)-4-(terbut¡l-dimetil-silaniloxi)-2-(4-piridin-3-¡l-[1 ,2,3]-triazol-1 -il-metil)-pirrolidin-1-carboxílico Se suspenden bencil-éster del ácido (2R,4R)-2-azido-metil-4-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-pirrolidin-l-carboxílico (675 miligramos, 1.7 milimoles), y 3-etinil-piridina (180 miligramos, 1.7 milimoles) en una mezcla de agua y terbutanol (8 mililitros, 1:1). Se agrega ascorbato de sodio (0.17 milimoles, 170 microlitros de solución recién preparada 1 M en agua), seguido por pentahidrato de sulfato de cobre(ll) (4.3 miligramos, 0.017 milimoles, en 100 microlitros de agua). La mezcla se agita vigorosamente durante la noche, se diluye con agua (50 mililitros), y se extrae tres veces con acetato de etilo (90 mililitros). Las fases orgánicas se combinan, se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran, y se concentran. El residuo se purifica con una cromatografía en columna de gel de sílice (del 12 al 100 por ciento de acetato de etilo/heptanos), para proporcionar el etil-éster del ácido (2R,4R)-4-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-2-(4-piridin-3-il-[1 ,2,3]-triazol-1 -il-metil)-pirrolidin-1 -carboxílico (230 miligramos, 23 por ciento), como un aceite incoloro. LC-MS: 493.5.
Siguiendo procedimientos análogos a aquéllos descritos en los Ejemplos 11, Paso (g), y 1, Pasos (d)-(f), se preparan la (E)-N-hidroxi-3-{4-[(2R, R)-4- idroxi-2-(4-pir¡din-3-il-[1 ,2,3]-triazol-1 -il-metil)-pirrolidin-1-il-metil]-fenil}-acrilamida (43, HRMS: 421.2004), y la (E)-N-hidroxi-3-{4-[(2R,4R)-4-hidroxi-2-(4-fenil-[1 ,2,3]-triazol-1 -il-met¡l)-pirrolidin-1 -il-metil]-fenil}-acrilamida (42, HRMS: 420.2036).
Ejemplo 17: Preparación de (E)-3-{4-r(R)-2-(4-bencil-H ,2,31-triazol-1-il-metil)-pirrolidin-1 - il-metil1-fenil}-N-hidroxi-acrilamida (431 Una mezcla de (R)- -pirrolidin-2-il-metanol (5 gramos, 49.4 milimoles), y metil-éster del ácido (E)-3-(4-formil-fenil)-acrílico (9.208 gramos, 48.46 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (250 mililitros), se trata con triacetoxi-borohidruro de sodio (16.69 gramos, 79.09 milimoles), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se agrega una solución saturada de cloruro de amonio, y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se concentran. El residuo se purifica mediante una cromatografía en columna de gel de sílice, para dar metil-éster del ácido (E)-3-[4-((R)-2-hidroxi-metil-pirrolidin-1 -il-metil)-fenil]-acrílico (8.77 gramos, 65 por ciento de rendimiento).
A una solución de trifeni l-fosf in a (16.1 gramos, 60.8 milimoles) en tetrahid rofurano (THF) (50 mililitros), se le agrega azodicarboxilato de dietilo (11.22 gramos, 64.4 milimoles) a 0°C, y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agrega una solución de metil-éster del ácido (E)-3-[4-((R)-2-hidroxi-metil-pirrolidin-1-il-met¡l)-fen¡l]-acrílico (4.625 gramos, 16.8 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (50 mililitros), y la mezcla resultante se agita durante 20 minutos. Se agrega difenil-fosforil-azída (14.4 mililitros, 64.6 milimoles), y la solución resultante se agita durante 23 horas, se trata con agua (1.5 mililitros), y se concentra al vacío. El residuo se purifica con una cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el metil-éster del ácido (E)-3-[4-((R)-2-azido-metil-pirrolidin-1 - il-metil)-fenil]-acrílico (1.26 gramos, 25 por ciento de rendimiento).
A una solución de metil-éster del ácido (E)-3-[4-((R)-2-azido-metil-pirrolidin-1 -il-metil)-fenil]-acrílico (110 miligramos, 0.366 mili-moles), y prop-2-inil-benceno (42.5 miligramos, 0.366 milimoles) en agua-tetrahidrofurano-t-BuOH (v:v:v = 1:1:1, 3 mililitros) se le agregan ascorbato de sodio (1.5 mililitros, solución 1 M en agua), y pentahidrato de sulfato de cobre (II). La mezcla resultante se agita durante 8 horas y se trata con un eliminador de cobre enlazado a polímero (aproximadamente 15 miligramos) durante la noche. La mezcla se filtra, y el filtrado se concentra y se purifica con una cromatografía en columna de gel de sílice, para dar la (E)-3-{4-[(R)- 2-(4-bencil-[1,2,3]-triazol-1-il-metil)-pirrolidin-1-il-metil]-fenil}-N- hidroxi-acrilamida (48 miligramos, 31.5 por ciento de rendimiento).
Siguiendo procedimientos análogos a aquéllos descritos en I 1, Paso (f), se preparan los siguientes compuestos: Ejemplo 18: Preparación de (E)-N-hidroxi-3-f4-((R)-2-pirazol- 1-il-metil-pirrolidin-1-il-metil)-fenil1-acrilamida (49) .
A una suspensión agitada de hidruro de sodio (107 miligramos, 2.69 milimoles, 1.5 equivalentes) en 3.5 mililitros de N.N-dimetil-formamida, se le agrega pirazol (182 miligramos, 2.69 milimoles, 1.5 equivalentes). Se agrega terbutil-éster del ácido (R)-2-metan-sulfoniloxi-metil-pirrolidin-1-carboxílico (500 miligramos, 1.79 mili-moles, 1.0 equivalente) en N, N-dimetil-formamida (DMF) (2.5 mililitros). La solución se calienta a 70°C durante 3 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se agrega agua, y la mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan con sulfató de sodio, se filtran, y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente del 0 al 100 por ciento de acetato de etilo/heptanos), para proporcionar el terbutil-éster del ácido (R)-2-pirazol-1 -il-metil-pirrolidin-1 -carboxílico (340 miligramos, 75 por ciento de rendimiento), como un aceite transparente.
A una solución de terbutil-éster del ácido (R)-2-pirazol-1 -il-metil-pirrolidin-1 -carboxílico (340 miligramos) se le agrega dietil-éter de ácido clorhídrico (2 mililitros, 2 M) en dietil-éter. La solución se agita durante 2 horas y el precipitado se recolecta mediante filtración y se lava con dietil-éter, para proporcionar la sal de cloruro ácido de 1 -(R)-1 -pirrolidin-2-il-metil-1 H-pirazol (240 miligramos, 94 por ciento de rendimiento), como un sólido blanco.
Siguiendo procedimientos análogos a aquéllos de los Ejemplos 18 y 1, Pasos (e), y (f), se preparan los siguientes compuestos: Ejemplo 19: Ensayo de inhibición de HDAC Se utiliza el vector donador de baculovirus pFB-GSTX3 para generar un baculovirus recombinante que expresa el polipéptido de desacetilasa de histona (HDAC). Los vectores de transferencia que contienen la región codificante de desacetilasa de histona (HDAC) se transfectan en la línea celular DHIOBac (GIBCO), y se aplican sobre placas de agar selectivo. Las colonias sin inserción de la secuencia de fusión en el genoma viral (llevado por la bacteria) son azules. Se recogen las colonias blancas individuales, y se aislan los ADNs virales (bácmidos) a partir de las bacterias mediante procedimientos de purificación de plásmidos convencionales. Las células Sf9 ó Sf21 (American Type Culture Collection) se transfectan entonces en matraces de 25 centímetros cúbicos con el ADN viral utilizando el reactivo Cellfectin.
Determinación de la expresión de proteína a pequeña escala en células Sf9 El medio que contiene el virus se recolecta a partir del cultivo celular transfectado, y se utiliza para la infección, ' con el fin de aumentar su titulación. El medio que contiene el virus obtenido después de dos rondas de infección, se utiliza para la expresión de proteína a gran escala. Para la expresión de proteína a gran escala, se siembran platos de cultivo de tejido redondos de 100 centímetros cuadrados con 5 x 107 células/plato, y se infectan con 1 mililitro del medio que contiene el virus (a una multiplicidad de infección (MOI) de aproximadamente 5). Después de 3 días, las células se raspan del plato y se centrifugan a 500 revoluciones por minuto durante 5 minutos. Los gránulos celulares de 10 a 20 platos de 100 centímetros cuadrados, se vuelven a suspender en 50 mililitros de regulador de lisis helado (tris-HCI 25 mM, pH de 7.5, EDTA 2 mM, NP-40 al 1 por ciento, DTT 1 mM, P MSF 1 mM). Las células se agitan sobre hielo durante 15 minutos y entonces se centrifugan a 5,000 revoluciones por minuto durante 20 minutos.
Purificación de proteínas marcadas con GST El lisado celular centrifugado se carga sobre una columna de 2 mililitros de glutationa-Sepharose (Pharmacia), y se lava tres veces con 10 mililitros de Tris-HCI 25 mM, pH de 7.5, EDTA 2 mM, DTT 1 mM, NaCI 200 mM. Las proteínas marcadas con GST se eluyen entonces mediante 10 aplicaciones (de 1 mililitro cada una) de Tris-HCI 25 mM, pH de 7.5, glutationa reducida 10 mM, NaCI 100 mM, DTT 1 mM, glicerol al 10 por ciento, y se almacenan a -70°C.
Medición de actividad enzimática Los ensayos de desacetilasa de histona (HDAC) con la proteína GST-HDAC purificada se llevan a cabo en un volumen final de 30 microlitros que contiene 15 nanogramos de proteína GST-HDAC, Tris-HCI 20 mM, pH de 7.5, MnCI2 1 mM, MgCI2 10 mM, DTT 1 mM, 3 microgramos/mililitro de poli-(Glu.Tyr), 4:1, sulfóxido de dimetilo (DMSO) al 1 por ciento, ATP 2.0 µ? (?-[33?]-???, 0.1 pCi). La actividad se ensaya en la presencia o en ausencia de los inhibidores. El ensayo se lleva a cabo en placas de 96 pozos a temperatura ambiente durante 15 minutos bajo las condiciones descritas más adelante, y se termina mediante la adición de 20 microlitros de EDTA 125 mM. Subsiguientemente, se transfieren 40 microlitros de la mezcla de reacción a una membrana EMMOBI LON-PVDF (Millipore) previamente remojada durante 5 minutos con metanol, se enjuaga con agua, entonces se remoja durante 5 minutos cori H3P04 al 0.5 por ciento, y se montan en un múltiple de vacío, con la fuente de vacío desconectada. Después de manchar todas las muestras, se conecta un vacío, y cada pozo se enjuaga con 200 microlitros de H3PO4 al 0.5 por ciento. Las membranas se remueven y se lavan cuatro veces sobre un agitador con H3P0 al 1.0 por ciento, y una vez con etanol. Las membranas se cuentan después de secarse a temperatura ambiente, de montarse en un marco de 96 pozos Packard TopCount, y de la adición de 10 microlitros/pozo de MICROSCINTMR (Packard). Los valores IC50 se calculan mediante análisis de regresión lineal del porcentaje de la inhibición de cada compuesto por duplicado, en 4 concentraciones (usualmente 0.01, 0.1 , 1 y 10 µ?).
Cálculos de IC50 Introducción: Ensayo detenido de 4 microlitros, 3 veces, sobre membrana IMMOBILON, no lavada.
Fondo (3 pozos): Ensayo con H20 en lugar de la enzima.
Control positivo (4 pozos): Sulfóxido de dimetilo (DMSO) al 3 por ciento en lugar del compuesto. Control del baño (1 pozo): Ninguna mezcla de reacción.
Los valores IC50 se calculan mediante el análisis logarítmico de regresión del porcentaje de la inhibición de cada compuesto en 4 concentraciones (usualmente series de dilución 3 ó 10 veces empezando en 10 µ?). En cada experimento, se utiliza la inhibición real mediante el compuesto de referencia para la normalización de los valores IC50 hasta la base de un valor promedio del inhibidor de referencia: ¡ C so normalizada = IC50 de referencia promedio de IC50 medida / IC50de referencia medida.
Ejemplo: Inhibidor de referencia en el experimento de 0.4 µ?, promedio 0.3 µ?.
Compuesto de prueba en el experimento de 1.0 µ?, normalización: 0.3/0.4 = 0.75 µ?.
Por ejemplo, se pueden utilizar los inhibidores de desacetilasa de histona (HDAC) conocidos o un derivado sintético de los mismos como los compuestos de referencia.
Utilizando este protocolo, se encuentra que los compuestos de las presentes enseñanzas muestran los valores IC50 para la inhibición de desacetilasa de histona (HDAC) en el intervalo de aproximadamente 0.0004 µ? a aproximadamente 100 µ?, o de aproximadamente 0.0004 µ? a aproximadamente 50 µ?, incluyendo, por ejemplo, el intervalo de aproximadamente 0.0004 µ? a aproximadamente 2 µ? o menos.
La Tabla 2 proporciona los resultados del ensayo de los compuestos ejemplificados.
Tabla 2 Como lo apreciarán los expertos en este campo, se pueden hacer numerosos cambios y modificaciones a las modalidades descritas anteriormente de las presentes enseñanzas sin apartarse del espíritu de las presentes enseñanzas. Se pretende que todas las variaciones caigan dentro del alcance de las presentes enseñanzas.

Claims (32)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula I: I; o una sal, hidrato, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: el anillo A, incluyendo el átomo de nitrógeno (N), es un grupo cicloheteroalquilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos -Y-R6; Y, en cada presentación, es: a) un grupo alquilo divalente de 1 a 10 átomos de carbono, b) un grupo alquenilo divalente de 2 a 10 átomos de carbono, c) un grupo alquinilo divalente de 2 a 10 átomos de carbono, o d) un enlace covalente, en donde cada uno de a) a c) opcionalmente, está sustituido con 1 a 4 R9; Z es: a) CH o b) N; R1 es: a) H, b) un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, c) un grupo alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, d) un grupo alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, e) un grupo cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, o f) un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, en donde cada uno de b) a f) opcionalmente, está sustituido con 1 a 4 grupos -L-R ; R2, R3, R4, y R5 son independientemente a) H o b) halógeno; R6, en cada presentación, es: a) H, b) halógeno, c) -OR7, d) -NR7R8, e) un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, f) un grupo alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, g) un grupo alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, h) un grupo cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, i) un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, j) un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, o k) un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, en donde cada uno de e) a k) opcionalmente, está sustituido con 1 a 4 grupos -L-R9 o dos grupos -Y-R6, tomados junto con el átomo con el que cada grupo -Y-R5 está unido, y cualesquiera átomos del anillo que intervengan, forman: a) un grupo cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, o b) un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, en donde cada uno de a) a b) opcionalmente, está sustituido con 1 a 4 grupos R9; R7 y R8, en cada presentación, son independientemente a) H, b) -C(0)R11, c) -S(0)mR11, d) un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, e) un grupo alquenilo de 2 a .10 átomos de carbono, f) un grupo alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, g) un grupo cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, h) un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, i) un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, o j) un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, en donde cada uno de d) a j) opcionalmente, está sustituido con 1 a 4 grupos -L-R9; R9, en cada presentación, es: a) halógeno, b) -CN, c) -N02, d) oxo, e) =N-L-R10, f) -O-L-R 0, g) -NR10-L-R10, h) un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, i) un grupo halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, j) un grupo alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, k) un grupo alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, I) un grupo cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, m) un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, n) un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, u o) un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, en donde cada uno de h) a o) opcionalmente, está sustituido con 1 a 4 grupos -L-R13; R 0, en cada presentación, es: a) H, b) -OR11, c) -NR11R12, d) -C(0)R11, e) -S(0)mR11, f) un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, g) un grupo alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, h) un grupo alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, i) un grupo cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, j) un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, k) un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, o I) un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, en donde cada uno de f) a I) opcionalmente, está sustituido con 1 a 4 grupos -L-R13; R11 y R 2, en cada presentación, son independientemente a) H, b) un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, c) un grupo alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, d) un grupo alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, e) un grupo cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, f) un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, g) un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, o h) un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, en donde cada uno de b) a h) opcionalmente, está sustituido con 1 a 4 grupos -L-R13; R 3, en cada presentación, es: a) halógeno, b) -CN, c) -N02, d) oxo, e) -OH, f) -NH2, g) -NH(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), h) -N(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono)2, i) -CHO, j) -C(0)-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, k) -C(0)OH, I) -C(O)-0(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), m) -C(0)SH, n) -C(0)-S-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o) -C(0)NH2, p) -C(0)NH-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), q) -C(0)N(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono)2, r) -C(S)H, s) -C(S)-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, t) -C(S)NH2, u) -C(S)NH(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), v) -C(S)N(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono)2, w) -C(NH)H, x) -C(NH)-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), y) -C(NH)NH2, z) -C(NH)NH(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), aa) -C(NH)N(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono)2, ab) -C(N-alqu¡lo de 1 a 10 átomos de carbono)H, ac) -C(N-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, ad) -C(N-alqu¡lo de 1 a 10 átomos de carbono)NH(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), ae) -C(N-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono)N(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono)2, af) -S(0)mH, ag) -S(0)m-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, ah) -S(0)2OH, ai) -S(0)m-0-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, aj) -S(0)mNH2, ak) -S(0)m H(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), al) -S(0)mN(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono)2, am) —Si (alquilo de 1 a 10 átomos de carbono)3, an) un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, ao) un grupo alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, ap) un grupo alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, aq) un grupo alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, ar) un grupo halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, as) un grupo cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, at) un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, au) un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, o av) un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros; L, en cada presentación, es: a) un grupo alquilo divalente de 1 a 10 átomos de carbono, b) un grupo alquenilo divalente de 2 a 10 átomos de carbono, c) un grupo alquinilo divalente de 2 a 10 átomos de carbono, d) un grupo halo-alquilo divalente de 1 a 10 átomos de carbono, e) un grupo alcoxilo divalente de 1 a 10 átomos de carbono, o f) un enlace covalente; y m, en cada presentación, es 0, 1 ó 2.
2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal, hidrato, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dos grupos -Y-R6, tomados junto con el átomo con el que cada grupo -Y-R6 está unido, y cualesquiera átomos del anillo que intervengan, forman un grupo cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos R9, en donde R9 es como se define en la reivindicación 1.
3. El compuesto de la reivindicación 2, o una sal, hidrato, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el grupo cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, tomado junto con el anillo A, es un grupo octahidro-ciclopenta-[b]-pirrol¡lo.
4. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal, hidrato, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto tiene la fórmula II: ¦ i; en donde: R6 y R6 son independientemente a) H, b) halógeno, c) — OR7, d) -NR7R8, e) un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, f) un grupo alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, g) un grupo alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, h) un grupo cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, i) un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, j) un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, o k) un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, en donde cada uno de e) a k) opcionalmente, está sustituido con 1 a 4 grupos -L-R9, y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, L, Y, y Z son como se definen en la reivindicación 1.
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal, hidrato, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y, en cada presentación, es un enlace covalente o un grupo alquilo divalente de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos R9, y R9 es como se define en la reivindicación 1. 131
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal, hidrato, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y, en cada presentación, se selecciona a partir de -CH2-, -CH(OH)-, o -C(O)-.
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, o una sal, hidrato, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 y R6 independientemente se seleccionan a partir de H, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, y un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, en donde cada uno del grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, el grupo cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, el grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, el grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, y el grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros opcionalmente, está sustituido con 1 a 4 grupos -L-R9, en donde L y R9 son como se definen en la reivindicación 4.
8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, o una sal, hidrato, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es un grupo propilo.
9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, o una sal, hidrato, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 y R6 independientemente se seleccionan a partir de un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, un grupo cicloheteroalquilo de 3 a 14 miembros, y un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, cada uno de los cuales opcionalmente, está sustituido con 1 a 4 grupos -L-R9, en donde L y R9 son como se definen en la reivindicación 4.
10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7 y 9, o una sal, hidrato, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 y R6 independientemente se seleccionan a partir de un grupo fenilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo indolinilo, un grupo pirrolilo, un grupo pirazolilo, un grupo triazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo piridilo, un grupo indolilo, y un grupo indazolilo, cada uno de los cuales opcionalmente, está sustituido con 1 a 4 grupos -L-R9, en donde L y R9 son como se definen en la reivindicación 4.
11. El compuesto de la reivindicación 10, o una sal, hidrato, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R9 se selecciona a partir de -OH, -0(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, y un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, en donde cada uno de los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, el grupo halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, el grupo cicloalquilo de 3 a 14 átomos de carbono, el grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono, y el grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros opcionalmente, está sustituido con 1 a 3 grupos R13, en donde R13 es como se define en la reivindicación 1.
12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 4 a 11, o una sal, hidrato, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 se selecciona a partir de H, halógeno, -OR7, y -NR7R8, en donde R7 y R8 son como se definen en la reivindicación 4.
13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 4 a 12, o una sal, hidrato, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 se selecciona a partir de H, F, -OH, -0(C -6 alquilo), y -NH2.
14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 y 4 a 13, o una sal, hidrato, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto tiene la fórmula lia o la fórmula llb: lia o llb. en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6', R6", e Y son como se definen en la reivindicación 4.
15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal, hidrato, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 y R5 independientemente se seleccionan a partir de H, F, Cl, y Br.
16. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal, hidrato, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es H, y R5 se selecciona a partir de H y F.
17. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una sal, hidrato, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 y R3 independientemente se seleccionan a partir de H, F, Cl, y Br.
18. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal, hidrato, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es H o un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos R9, en donde R9 es como se define en la reivindicación 1.
19. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal, hidrato, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es H o un grupo metilo.
20. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal, hidrato, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto está en la forma de un enantiomero o de un diaestereómero.
21. Un compuesto, o una sal, hidrato, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, siendo el compuesto seleccionado a partir de: (E)-N-hidroxi-3-{4-[(S)-2-(1 H -i nd ol-3-i l-metil)-pi rro lid i n- 1 -il-metil]-fenil}-acrilamida, (E)-N-hidroxi-3-{4-[(R)-2-(1 H-indol-3-il-metil)-pirrolidin-1 -il-metil]-fenil}-acrilamida, (E)-N-hidroxi-3-{4-[(2R,3aR,6aR)-2-(2-metil-1 H-indol-3-il-metil)-hexahidro-ciclopenta-[b]-pirrol-1-il-metil]-fenil}-acrilamida, (E)-N-hidroxi-3-{4-[(R)-2-(2-metil-1H-indol-3-il-metil)-pirro!idin-1-il-metil]-fenil}-acrilamida, (E)-N-hidroxi-3-[4-(2-isobutil-pirrolidin-1-il-metil)-fenil]-acrilamida, (E)-N-hidroxi-3-[4-(2-piridin-3-il-metil-pirrolidin-1-il-metil)-fenil]-acrilamida, (E)-3-[4-(2-bencil-pirrolidin-1-il-metil)-fenil]-N-hidroxi-acrilam ida , (E)-3-{3-fluoro-4-[(S)-2-(1 H-indol-3-il-metil)-pirrolidin- -il-metil]-fenil}-N-hidroxi-acrilamida, (E)-3-{3-fluoro-4-[(R)-2-(1 H-indol-3-il-metil)-p¡rrolid¡n-1 - il-metil]-fenil}-N-hidroxi-acrilam ida, (E)-3-{3-fluoro-4-[(R)-2-(2-metil-1 H-indol-3-il-metil)-pirrolidin-1-il-metil]-fenil}-N-hidroxi-acrilamida, (E)-N-hidroxi-3-{4-[(S)-2-(1 H-indol-3-carbonil)-pirrolidin- 1 - i l-m eti l]-fen i l}-acr¡ lamida, (E)-N-hidroxi-3-{4-[(R)-2-(1 H-indol-3-carbonil)-pirrolidin-1 - il-metil]-fenil}-acrilamida, (Z)-2-fluoro-N-hidroxi-3-{4-[(R)-2-(1 H-indol-3-il-metil)-pirrolidin-1 -il-met¡l]-fen i l}-acri lamida, (E)-N-hidroxi-3-(4-{(S)-1-[(R)-2-(2-metil-1H-indol-3-il-metil)-pirrolidin-1-il]-etil}-fenil)-acrilamida, (E)-N-hidroxi-3-(4-{(R)-1-[(R)-2-(2-metil-1H-indol-3-il-m et i I )- p i rro I id i n- 1 - il]-etil}-fen¡l)-acrilam ¡da, (E)-N-hidrox¡-3-{4-[1 - ((S )-2 -p irro I id t n- 1 - il-metil-pirrolidin-1 -il)-et¡l]-fenil}-acr¡lam ¡da , (E)-3-{4-[(R)-2-(2,3-dihidro-¡ndol-1-carbonil)-p¡rrolid¡n-1-il-metil]-fenil}-N-hidrox¡-acri lamida, (E )-3-{4-[(S)-2-(2,3-dih id ro-in do 1-1 -carbón i l)-pi rro lid in-1-il-metil]-fenil}-N-h¡droxi-acri lamida, (E)-3-{4-[(S)-2-(2,3-dihidro-indol-1-il-metil)-pirrolidin-1-il-metil]-fen¡l}-N-h¡droxi-acrilamida, (E)-N-hidrox¡-3-{4-[(2S,4R)-4-hidroxi-2-(2-met¡l-1H-indol-3-il-met¡l)-p¡ rro lidin-1-il-metil]-fen¡l}-acri lamida, (E)-N-hidroxi-3-{4-[(2S,4S)-4-hidroxi-2-(2-metil-1H-¡ndol-3-¡l-metil)-pirrolidin-1 - il-metil]-fenil}-acrilamida, (E)-N-hidrox¡-3-{4-[(2S,4S)-4-hidroxi-2-(1 H-indol-3-il-metil)-pirrolidin-1-il-metil]-fenil}-acrilamida, (E)-N-hidroxi-3-{4-[(2S,4R)-4-hidroxi-2-(1 H-indol-3-il-metil)-pirrolidin-1-il-metil]-fenil}-acrilamida, (E)-N-hidrox¡-3-{4-[(2S,4R)-4-metoxi-2-(2-metil-1H-indol-3-il-metil)-pirrolidin-1-il-metil]-fenil}-acr¡lamida, (E)-N-hidrox¡-3-{4-[(2S,4S)-4-metoxi-2-(2-metil-1 H-indol-3-il-metil)-pirrolidin-1-il-met¡l]-fenil}-acr¡ lamida, (E)-N-hidroxi-3-{6-[(R)-2-(2-metil-1 H -i n d o l-3-i I- m et i I ) -pirrolidin-1-il-metil]-piridin-3-¡l}-acrilamida, (E)-N-hidroxi-3-{6-[(2S,4R)-4-hidroxi-2-(2-metil- H-indol-3-il-met¡l)-pirrolidin-1-il-met¡l]-piridin-3-il}-acri lamida, (E)-N-hidroxi-3-{6-[(2S,4S)-4-hidroxi-2-(2-metil-1H-indol-3-¡l-metil)-pirrolidin-1- i l-metil]-piridin-3-il}-acri lamida, (E)-3-{6-[(2S,4S)-4-am¡no-2-(2-met¡l-1 H-indol-3-il-metil)-pirrolidin-1-il-metil]-piridin-3-il}-N-hidroxi-acrilamida, (E)-3-{6-[(S)-4-fluoro-2-(2-met¡l-1 H-ind ol-3-i l-m etil)-p¡rrol¡din-1-il-metil]-p¡ridin-3-¡l}-N-hidrox¡-acr¡lam¡da, (E)-N-hidroxi-3-{4-[(2S,4S)-4-h¡drox¡-2-(1,3,5-trimet¡l-1H-p¡razol-4-il-met¡l)-pirrolidin-1-¡l-metil]-fenil}-acr¡lam¡da, (E)-N-hidroxi-3-{4-[(R)-2-(1 ,3,5-trimetil-1 H-pirazol^-il-metilJ-pirrolidin-l-il-metill-fenilJ-acrilamida, (E)-3-{4-[(2S,4S)-2-(3,5-dimetil-1 -fenil-1 H-pirazol-4-il-met¡l)-4-h¡drox¡-pirrolid¡n-1-¡l-met¡l]-fen¡l}-N-hidroxi-acrilamida, (E)-3-(4-{(2R,4S)-2-[(3,5-d ¡metí 1-1 -fenil-1 H-pirazol-4-il)-hidroxi-metil]-4-h¡drox¡-pirrol¡din-1 -il-met¡l}-fenil)-N-hidrox¡-acrilamida, (E)-3-{6-[(2S,4R)-4-fluoro-2-(1,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-il-metil)-pirrolid¡n-1-il-metil]-piridin-3-il}-N-hidroxi-acr¡ lamida, (E)-N-h¡drox¡-3-{4-[3-(2-metil-1 H -i nd o l-3-i l)-p i rrolid i n- 1 -¡ I-metil]-fenil}-acrilam ida racé mica , ( + )-(E)-N-hidroxi-3-{4-[3-(2-metil-1 H-indol-3-il)-pirrolidin-1-il-metil]-fenil}-acrilamida, (-)-(E)-N-hidroxt-3-{4-[3-(2-metil-1H-indol-3-il)-pirrolidin-1-il-metil]-fenil}-acrilamida, (E)-N-hidroxi-3-{4-[(R)-2-(3-fenil-[1 ,2,4]-oxadiazol-5-il-metil)-pirrolidin-1 -il-metil]-fenil}-acri lamida, (E)-N-hidroxi-3-{4-[(2R,4R)-4-hidroxi-2-(4-fenil-[1 ,2,3]-triazol- - il-metil)-pirrolidin-1 - il-metil]-fenil}-acrilamida, (E)-N-hidroxi-3-{4-[(2R,4R)-4-hidroxi-2-(4-piridin-3-il-[1 ,2,3]-triazol-1-il-metil)-pirrolidin-1-il-metil]-fenil}-acrilamida, (E)-3-{4-[(R)-2-(4-ciclohex¡l-met¡l-[1 ,2,3]-triazol-1-il-metil)-pirrolidin-1-il-metil]-fenil}-N-hidroxi-acrilamida, · (E)-3-{4-[(R)-2-(4-bencil-[1 , 2 , 3]-t r iaz o I - 1 - i l-m eti I )-pirro l¡din-1-il-met¡l]-fen¡l}-N-h¡drox¡-acrilam¡da, (E)-N-hidroxi-3-(4-{(R)-2-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-[1 ,2,3]-triazol-1-il-metil]-pirrolidin-1-il-metil}-fenil)-acrilamida, (E)-N-hidroxi-3-(4-{(R)-2-[4-(4-hidroxi-tetrahidro-piran-4-¡l)-[1 ,2,3]-triazol-1 -il-metil]-pirrolidin-1 - il-metit}-fenil)-acrilamida, (E)-N-hidroxi-3-{4-[(R)-2-(4-hidroxi-metil-[1 ,2,3]-triazol-1 -il-metil)-pirrolidin-1-il-metil]-fenil}-acrilamida, (E)-N-hidroxi-3-[4-((R)-2-indazol-1 - il-metil-pirrolidin-1 - il-met'il)-fenil]-acrilamida, (E)-N-hidroxi-3-[4-((R)-2-indazol-2-il-metil-pirrolidin-1-il-metil)-fenil]-acrilamida, (E)-N-hidroxi-3-[4-((R)-2-pirazol-1-il-metil-pirrolidin-1-il-metil)-fenil]-acrilam ida, (E)-3-{4-[(R)-2-(3,5-dimetil-pirazol-1-il-metil)-pirrolidin-1-¡l-metil]-fenil}-N-h¡droxi-acr¡ lamida, (E)-3-{4-[(R)-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-pirazol-1-il-metil)-pirrolidin-1-il-metil]-fenil}-N-hidroxi-acrilamida, (E)-3-{4-[(2R,4R)-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-pirazol-1-il-metil)-4- idroxi-pirrolidin-1-il-metil]-fenil}-N-hidroxi-acrilamida, y (E)-3-{4-[(2R,4R)-2-(3,5-dimetil-pirazol-1-il-metil)-4- hidroxi-pirrolidin-1-il-metil]-fenil}-N-hidro i-acrilamida.
22. Una composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, o una sal, hidrato, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
23. Un método para inhibir una desacetilasa en una célula, comprendiendo el método poner en contacto una célula con un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, o una sal, hidrato, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad suficiente para inhibir la desacetilasa.
24. Un método para inhibir una desacetilasa en una célula, comprendiendo el método poner en contacto una célula con una composición de la reivindicación 22, en una cantidad suficiente para inhibir la desacetilasa.
25. Un método para el tratamiento de una enfermedad, trastorno, condición, o proceso indeseado en un mamífero, comprendiendo el método administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, o una sal, hidrato, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
26. Un método para el tratamiento de una enfermedad, trastorno, condición, o proceso indeseado en un mamífero, comprendiendo el método administrar a un mamífero una composición de la reivindicación 22.
27. El método de la reivindicación 25 o de la reivindicación 26, en donde la enfermedad, trastorno, condición, o proceso indeseado es mediado por una desacetilasa.
28. El método de la reivindicación 27, en donde la desacetilasa es una desacetilasa de histona.
29. El método de cualquiera de las reivindicaciones 25 a 28, en donde la enfermedad, trastorno, condición, o proceso indeseado se selecciona a partir de una condición proliferativa indeseada, una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad cardiovascular, embolia, una enfermedad autoinmune, un trastorno inflamatorio, un proceso inmunológico indeseado, y una infección fúngica.
30. El método de cualquiera de las reivindicaciones 25 a 29, en donde la enfermedad, trastorno, condición, o proceso indeseado se selecciona a partir de un cáncer, un tumor, una fibrosis, una neoplasia, soriasis, hiperplasia de próstata, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, síndrome de Rubenstein-Taybis, enfermedad de Parkinson, distrofia muscular, insuficiencia cardíaca, hipertrofia cardíaca, trombosis, atrofia muscular espinal, embolia, síndrome de Rett, Lupus, esclerodermia , atéroesclerosis, y artritis o una condición artrítica.
31. El método de la reivindicación 30, en donde el cáncer se selecciona a partir de cáncer de cerebro, cáncer de riñon, cáncer de hígado, cáncer de glándulas suprarrenales, cáncer de vejiga, tumor de mama, cáncer de estómago, cáncer esofágico, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer del recto, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer de vagina, cáncer de tiroides, sarcoma, glioblastomas, mieloma múltiple, cáncer gastrointestinal, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de vejiga, y leucemia.
32. El método de cualquiera de las reivindicaciones 25 a 31, en donde el mamífero es un ser humano.
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