KR20230061349A - Smarca2 및/또는 smarca4 저하제로서 6-치환된 피리다진 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 SMARCA2 및/또는 SMARCA4 저하제로서 치료적으로 유용한 화학식 (I)의 6-치환된 피리다진 화합물을 제공한다. 이러한 화합물은 대상체에서 SMARCA2 및/또는 SMARCA4에 의존적인 질환 또는 장애의 치료 및/또는 진행 지연에 유용하다. 본 발명은 또한 상기 화합물 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 입체이성질체 또는 호변이성질체 또는 전구약물 중 적어도 하나를 포함하는 약학적 조성물의 제조를 제공한다.
Description
관련 출원
본 출원은 2020년 8월 4일에 출원된 인도 가출원 번호 제202041033326호의 우선권을 주장하며; 이의 명세서는 그 전체가 본원에 인용에 의해 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 SMARCA2 및/또는 SMARCA4에 의존적인 질환 또는 장애의 치료를 위한 SMARCA2 및/또는 SMARCA4 저하제로서 유용한 6-치환된 피리다진 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체 또는 호변이성질체 또는 전구약물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 피리다진 화합물의 제조 방법 및 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
암 게놈 프로파일링으로부터의 가장 중요한 발견 중 하나는 포유동물 SWI/SNF(SWItch/비발효성 수크로스(Sucrose Non-Fermentable)) 염색질 리모델링 복합체의 다양한 서브유닛에서 빈번한 돌연변이의 발견이다. 인간 암의 약 20%는 히스톤-DNA 접촉을 파괴함으로써 유전자 조절에 영향을 미치는 염색질 리모델링 복합체인 SWI/SNF 복합체의 서브유닛에서 체세포 돌연변이와 관련이 있다(PNAS February 25, 2014. 111 (8) 3128-3133).
SWI/SNF 복합체는 2개의 밀접하게 관련되고 진화적으로 보존된 촉매 ATPase 서브유닛: Brahma(BRM/SMERCA2) 또는 Brahma-관련 유전자 1(BRG1/SMARCA4)을 함유한다. 이들의 단백질 수준은 대략 75%의 동일성을 갖는다. BRG1- 및 BRM-함유 복합체는 약간의 중복성을 나타내지만, 이들은 별개로 기능할 수 있다. 인간 암에서, BRG1은 가장 빈번하게 돌연변이된 서브유닛 유전자 중 하나인 것으로 보이고, 반면에 BRM 유전자는 거의 돌연변이되지 않는다. BRG1/SMARCA4 돌연변이는 폐 선암종의 약 10 내지 15%에서 발생한다. BRM/SMARCA2는 BRG1/SMARCA4에서 기능 상실 돌연변이를 보유하는 종양 세포의 성장에 필수적이다. BRG1-결핍 암 세포에서 BRM의 고갈은 세포 주기 정지, 노화 유도, 및 전반적인 H3K9me31의 수준 증가를 초래한다(PNAS February 25, 2014, 111 (8), 3128-3133).
일부 종양 유형에서, SWI/SNF 복합체 내의 돌연변이는 SMARCA4가 결여된 종양 세포의 생존을 위한 SMARCA2의 요건과 같은 상황 특이적 취약성을 초래한다. SMARCA2/4 합성 치사 관계의 이러한 발견은 생체내로 번역되며, 이는 SMARCA2가 SMARCA4-결핍 암의 치료를 위한 유망한 치료 표적임을 강조한다. 또한, SMARCA4-결핍 환자 집단은 일반적으로 표적화 가능한 종양유전자(예컨대, 돌연변이체 EGFR 또는 ALK 전위)가 결여되어 있으며, 이는 SMARCA2 억제제를 개발할 가능성을 추가로 강조한다. 높은 SMARCA4 수준을 갖는 종양에서 SMARCA4 기능의 특징화는 증가된 증식 및 생존을 초래하는 신호전달 경로에 대한 효과를 보여준다. SMARCA4는 증식 및 다른 암 세포 성질을 억제하는 것으로 알려진 상승된 수준을 나타내는 종양에서 녹다운한다. 연구는 또한 SMARCA4 녹다운/조절이 공지된 화학요법제에 대한 민감성을 증가시킨다는 것을 나타내어, SMARCA4 표적화가 또한 기존 화학요법 접근법에 대한 애주번트 요법일 수 있음을 가리켰다(PNAS February 25, 2014. 111 (8) 3128-3133; J Pathol. 2016 Feb; 238(3): 389-400).
SMARCA4-결핍 암 세포주에서 강력한 항-증식 활성을 초래하는 SMARCA2의 유전적 침묵과 대조적으로, SMARCA2 및 SMARCA4 브로모도메인에 결합할 수 있는 선택적 세포 투과성 SMARCA2/4 브로모도메인 억제제인 PFI-3은 항증식성 표현형을 나타내지 못하는데, 이는 SMARCA2/4의 브로모도메인 기능이 종양 세포 증식에 불필요한 반면, 촉매적 ATPase 활성은 필수적임을 지시한다(Cancer Res. 2015 Sep 15; 75(18): 3865-3878). 유전적 침묵에 의해 달성된 표현형을 모방하기 위해, SMARCA2/4의 감소 또는 완전한 제거를 유도하는 접근법이 필요할 수 있다.
유비퀴틴-프로테아좀 시스템(UPS)은 세포내 단백질의 수준을 조절하고, 증식, 분화, 및 세포 사멸을 포함하는 세포 기능의 정상적인 유지에 필요한 단백질 합성과 분해 사이의 미세한 균형을 제공하는 주요 경로이다. 유비퀴틴화는 작은 단백질 유비퀴틴이 E1 활성화, E2 컨쥬게이팅 및 E3 결찰 효소 사이의 친밀한 협력을 수반하는 효소 반응의 캐스케이드 및 후속적인 태깅된 단백질의 분해에 의해 순차적으로 수행되는 기질 단백질 상에서 리신 잔기에 공유 결합되는 번역후 변형이다(J. Biosci. 31(1), March 2006, 137-155; Expert Opin Ther Targets. 2013 September; 17(9): 1091-1108 and Cell Research (2016) 26:484-498).
단백질분해 표적화 키메라는 이종이작용성 분자가 링커를 통해 E3 유비퀴틴 리가제에 대한 리간드에 연결된 관심 표적 단백질에 대한 리간드를 함유한다. 2개의 결합된 단백질의 이러한 이작용성 분자-매개 이종이량체화 시, 표적 단백질은 유비퀴틴화되고 세포에서 프로테아좀에 의해 분해된다. 다수의 이러한 이작용성 분자는 관심 단백질에 대한 고친화성 리간드를 사용하여 다양한 기질에 E3 유비퀴틴 리가제를 모집하도록 개발되었다. 이러한 접근법을 이용하여 효과적으로 분해된 단백질은 RIPK2 및 ERRα, BRD4, BRD9, BCR/Abl 및 Abl 및 Erα를 포함한다(Cell Chemical Biology 25, 1-10, January 18, 2018). E3 유비퀴틴 리가제(이 중 600개 이상이 인간에게 알려져 있음)는 유비퀴틴화에 대한 기질 특이성을 부여하고, 특정 단백질 기질에 대한 이들의 특이성으로 인해 일반적인 프로테아좀 억제제보다 더 매력적인 치료 표적이다.
SMARCA2 및 SMARCA4의 브로모도메인을 표적화하는 소분자 리간드가 보고되었다(Gerstenberger et al., Journal of Medicinal Chemistry 2016, 59, 4800-4811; Hoffman et al., PNAS, 2014b, 777, 3128-3133; Sutherell et al., 2016, Journal of Medicinal Chemistry 59, 5095-5101; WO2016138114). SMARCA4 활성이 결여된 세포는 SMARCA2의 손실에 취약하지만(Hoffman et al., 2014a, PNAS 777, 3128-3133), SMARCA2/4 억제제는 이러한 항-증식 효과를 표현형모사하는 데 실패하였다(Vangamudi et al., 2015). 이와 일관되게, 내인성 단백질이 억제된 세포에서 SMARCA2 변이체의 재발현은 온전한 브로모도메인이 증식을 유지하는 데 필요하지 않음을 보여주었다(Vangamudi et al., 2015, Cancer Research 75, 3865-3878). 따라서, SMARCA2/4BD 억제제는 SMARCA4 돌연변이체 암의 치료를 위한 사용이 배제되지만, PROTAC 컨쥬게이션을 위한 매력적인 리간드를 제공할 수 있다.
따라서, SMARCA2/4의 비작용성 브로모도메인을 표적화하는 PROTAC는 치료 목적을 위해 SMARCA4 돌연변이된 암 세포에서 SMARCA2의 취약성을 이용할 기회를 제공해야 하는 것으로 추론된다. 적합한 SMERCA 리간드와 E3 리가제 결합제의 컨쥬게이션 원리는 WO 2016/105518; WO2017/007612 및 WO2017/011371에 기재되어 있다. 그러나, 어떠한 간행물에서도 SMARCA 단백질의 구체적인 예 및 상응하는 분해가 입증되지 않았다.
발명의 개요
SMARCA2 및/또는 SMARCA4 저하제로서 및 SMARCA2 및/또는 SMARCA4에 의존적이거나 이에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료에 유용한 6-치환된 피리다진 화합물 및 이의 약학적 조성물이 본원에 제공된다.
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체 또는 호변이성질체 또는 전구약물을 제공한다:
상기 식에서,
A는 5- 내지 6-원 헤테로아릴레닐 또는 6-원 아릴레닐을 나타내고; 여기서, 아릴레닐 및 헤테로아릴레닐은 1, 2 또는 3개의 존재하는 Ra로 치환되고;
Ra는 수소, 하이드록시, 하이드록시알킬, 할로겐, 알콕시, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 시아노이고;
R1은 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, -COORb, -CON(Rb)2, 6- 내지 10-원 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 옥소, 하이드록시, 알콕시, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아미노, -ONa, -COORc 및 -OCORc로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
Rb 및 Rc는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 알킬 또는 아미노알킬을 나타내고;
R2는 수소, 하이드록시, 하이드록시알킬, 할로겐, 알콕시, 알킬, 할로알킬 또는 시아노이고;
L은 결합, -O-(CH2)p-, -O-(CH2)p-O-, -C≡C-알킬레닐-, -NRx-(CH2)p-, -NRx-(CH2)p-O-, -NRx-(CH2)p-C≡C-, -NRx-(3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬레닐)-(CRxRy)n-, -(3- 내지 10-원 사이클로알킬레닐)-(CRxRy)n-, -(3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬레닐)-(CRxRy)n- 또는 -O-(3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬레닐)-(CRxRy)n-이고; 여기서, 사이클로알킬레닐 및 헤테로사이클로알킬레닐은 1, 2 또는 3개의 존재하는 Rd로 치환되고; L의 좌측은 A에 부착되고, L의 우측은 M에 부착되고;
Rd는 각각의 경우에 수소, 하이드록시, 할로겐, 알콕시, 알킬, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
Rx 및 Ry는 각각의 경우에 수소, 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
M은 하기 M-1 및 M-2
로부터 선택되고;
여기서, Z는 하이드록시, 할로겐, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬 및 아미노알키닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴레닐이고; 여기서, 아미노알킬 및 아미노알키닐은 알킬 및 -COCH3로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3 및 R8은 독립적으로 알킬, 아실, 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 아미노알킬을 나타내고;
R4 및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, -CO-아미노알킬 또는 아실을 나타내고; 여기서, 알킬은 -OCOR' 또는 -OP(O)(OR'')2로 임의로 치환되고;
R' 및 R''는 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5, R6, R10 및 R11은 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬-, -CONRuRv, 아실, -Na, -알킬-헤테로사이클로알킬 및 -헤테로알킬-헤테로사이클로알킬을 나타내고; 여기서, 아미노알킬 및 헤테로사이클로알킬은 알킬 및 -COCH3로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나;
R5 및 R6은 이들이 부착된 C 원자와 함께 조합되어 알킬 또는 -COCH3로 임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나; R10 및 R11은 이들이 부착된 C 원자와 함께 조합되어 알킬 또는 -COCH3로 임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
Ru 및 Rv는 독립적으로 수소, 알킬, 4- 내지 6-원 사이클로알킬 또는 6-원 아릴을 나타내고;
R7 및 R12는 알킬, 하이드록시, 아미노 또는 할로알킬로 치환된 티아졸릴을 나타내고;
p는 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이고;
n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체 또는 호변이성질체 또는 전구약물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제(예컨대, 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제)를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
추가의 또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 제조에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 SMARCA2 및/또는 SMARCA4에 의존적이거나 이에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체 또는 호변이성질체 또는 전구약물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 SMARCA2 및/또는 SMARCA4 단백질의 분해가 이익을 제공하는 질환 또는 장애, 예를 들어, 암을 치료하거나 이의 진행을 지연시키기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체 또는 호변이성질체 또는 전구약물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 표적 단백질을 분해하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체 또는 호변이성질체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하고, 화합물이 표적 단백질을 분해하는 데 효과적인, 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체 또는 호변이성질체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 암을 앓고 있는 대상체에서 종양 성장을 억제하기 위한 방법으로서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체 또는 호변이성질체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 SMARCA2 및/또는 SMARCA4에 의존적이거나 이에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체 또는 호변이성질체 또는 전구약물의 용도를 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 SMARCA2 및/또는 SMARCA4 저하제로서 및 SMARCA2 및/또는 SMARCA4에 의존적이거나 이에 의해 매개되는 병태의 치료에 유용한 화학식 (I)의 화합물로 지칭되는 6-치환된 피리다진 화합물을 제공한다. 본 발명은 추가로 치료제로서 상기 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체 또는 전구약물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
각각의 구현예는 본 발명을 제한하려는 것이 아니라 본 발명의 설명을 위해 제공된다. 실제로, 본 발명의 범위 또는 사상을 벗어나지 않으면서 본원에 기재된 화합물, 조성물 및 방법에 다양한 변형 및 수정이 이루어질 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 일 구현예의 일부로서 예시되거나 기술된 특징은 또 다른 구현예에 적용되어 또 다른 추가의 구현예를 산출할 수 있다. 따라서, 본 발명은 이러한 변형 및 수정 및 이들의 등가물을 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 다른 목적, 특징 및 양태는 다음의 상세한 설명에 개시되거나 이로부터 자명하다. 본 논의는 단지 예시적인 구현예의 설명이며, 본 발명의 더 넓은 양태를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 됨이 당업자에 의해 이해되어야 한다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체 또는 호변이성질체 또는 전구약물을 제공한다:
상기 식에서,
A는 5- 내지 6-원 헤테로아릴레닐 또는 6-원 아릴레닐을 나타내고; 여기서, 아릴레닐 및 헤테로아릴레닐은 1, 2 또는 3개의 존재하는 Ra로 치환되고;
Ra는 수소, 하이드록시, 하이드록시알킬, 할로겐, 알콕시, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 시아노이고;
R1은 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, -COORb, -CON(Rb)2, 6- 내지 10-원 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 옥소, 하이드록시, 알콕시, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아미노, -ONa, -COORc 및 -OCORc로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
Rb 및 Rc는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 알킬 또는 아미노알킬을 나타내고;
R2는 수소, 하이드록시, 하이드록시알킬, 할로겐, 알콕시, 알킬, 할로알킬 또는 시아노이고;
L은 결합, -O-(CH2)p-, -O-(CH2)p-O-, -C≡C-알킬레닐-, -NRx-(CH2)p-, -NRx-(CH2)p-O-, -NRx-(CH2)p-C≡C-, -NRx-(3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬레닐)-(CRxRy)n-, -(3- 내지 10-원 사이클로알킬레닐)-(CRxRy)n-, -(3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬레닐)-(CRxRy)n- 또는 -O-(3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬레닐)-(CRxRy)n-이고; 여기서, 사이클로알킬레닐 및 헤테로사이클로알킬레닐은 1, 2 또는 3개의 존재하는 Rd로 치환되고; L의 좌측은 A에 부착되고, L의 우측은 M에 부착되고;
Rd는 각각의 경우에 수소, 하이드록시, 할로겐, 알콕시, 알킬, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
Rx 및 Ry는 각각의 경우에 수소, 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
M은 하기 M-1 및 M-2
로부터 선택되고;
여기서, Z는 하이드록시, 할로겐, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬 및 아미노알키닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴레닐이고; 여기서, 아미노알킬 및 아미노알키닐은 알킬 및 -COCH3로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3 및 R8은 독립적으로 알킬, 아실, 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 아미노알킬을 나타내고;
R4 및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, -CO-아미노알킬 또는 아실을 나타내고; 여기서, 알킬은 -OCOR' 또는 -OP(O)(OR'')2로 임의로 치환되고;
R' 및 R''는 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5, R6, R10 및 R11은 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬-, -CONRuRv, 아실, -Na, -알킬-헤테로사이클로알킬 및 -헤테로알킬-헤테로사이클로알킬을 나타내고; 여기서, 아미노알킬 및 헤테로사이클로알킬은 알킬 및 -COCH3로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나;
R5 및 R6은 이들이 부착된 C 원자와 함께 조합되어 알킬 또는 -COCH3로 임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나; R10 및 R11은 이들이 부착된 C 원자와 함께 조합되어 알킬 또는 -COCH3로 임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
Ru 및 Rv는 독립적으로 수소, 알킬, 4- 내지 6-원 사이클로알킬 또는 6-원 아릴을 나타내고;
R7 및 R12는 알킬, 하이드록시, 아미노 또는 할로알킬로 치환된 티아졸릴을 나타내고;
p는 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이고;
n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이다.
일 구현예에서, R1은 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 6- 내지 10-원 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 옥소, 하이드록시, 알콕시, 할로겐, 알킬, 할로알킬 및 아미노로 임의로 치환된다.
일 구현예에서, R1은 할로겐, 하이드록시, -CH2OH, -COOH, -COOCH3, -CONH2, -CONHCH3, 6- 내지 10-원 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 하이드록시, 알콕시, 할로겐, 알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된다.
일 구현예에서, R1은 할로겐, 하이드록시, 6- 내지 10-원 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 하이드록시, 알콕시, 할로겐, 알킬, 할로알킬, -OCOCH3 및 -CH(NH2)(CH(CH3)2)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된다.
일 구현예에서, R1은 할로겐, 하이드록시, 6- 내지 10-원 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고; 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로겐 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된다.
일 구현예에서, R1은 6- 내지 10-원 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로겐 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된다.
일 구현예에서, R1은 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로겐 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 6- 내지 10-원 아릴이다.
일 구현예에서, R1은 하이드록시, 알킬, 할로알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
일 구현예에서, R1은 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로겐 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.
일 구현예에서, R1은 
또는 
을 나타내고; 여기서, 각각의 기는 하이드록시, 알킬, 할로알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된다.
일 구현예에서, R2는 수소, 하이드록시, 하이드록시알킬, 할로겐, 알콕시, 알킬 또는 할로알킬이다.
일 구현예에서, R2는 수소, 하이드록시, 할로겐, 알콕시, 알킬 또는 할로알킬이다.
일 구현예에서, R2는 독립적으로 수소 또는 할로겐을 나타낸다.
일 구현예에서, A는 1 또는 2개의 존재하는 Ra로 치환된 페닐레닐을 나타낸다.
일 구현예에서, A는 1 또는 2개의 존재하는 Ra로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴레닐을 나타낸다.
일 구현예에서, A는 페닐레닐, 푸라닐레닐, 티에닐레닐, 피롤릴레닐, 이미다졸릴레닐, 옥사졸릴레닐, 이속사졸릴레닐, 티아졸릴레닐, 이소티아졸릴레닐, 1H-테트라졸릴레닐, 옥사디아졸릴레닐, 트리아졸릴레닐, 피라졸릴레닐, 피리딜레닐, 피리미디닐레닐, 피라지닐레닐, 피리다지닐레닐, 1,2,3-트리아지닐레닐, 1,2,4-트리아지닐레닐, 또는 1,3,5-트리아지닐레닐을 나타내고; 여기서, 각각의 기는 1 또는 2개의 존재하는 Ra로 임의로 치환된다.
일 구현예에서, A는 페닐레닐, 피리딜레닐, 피리미디닐레닐, 피라지닐레닐, 또는 피리다지닐레닐을 나타내고; 여기서, 각각의 기는 1, 2 또는 3개의 존재하는 Ra로 임의로 치환된다.
일 구현예에서, A는 페닐레닐, 푸라닐레닐, 티에닐레닐, 피롤릴레닐, 이미다졸릴레닐, 옥사졸릴레닐, 이속사졸릴레닐, 티아졸릴레닐, 이소티아졸릴레닐, 1H-테트라졸릴레닐, 옥사디아졸릴레닐, 트리아졸릴레닐, 피라졸릴레닐, 피리딜레닐, 피리미디닐레닐, 피라지닐레닐, 피리다지닐레닐, 1,2,3-트리아지닐레닐, 1,2,4-트리아지닐레닐, 또는 1,3,5-트리아지닐레닐을 나타내고; 여기서, 각각의 상기 기는 수소, 하이드록시, 하이드록시알킬, 할로겐, 알콕시, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 시아노로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
일 구현예에서, A는 페닐레닐, 피리딜레닐, 피리미디닐레닐 또는 피라지닐레닐을 나타내고, 여기서, 페닐레닐, 피리딜레닐, 피리미디닐레닐 및 피라지닐레닐은 하이드록시, 하이드록시알킬, 할로겐, 알콕시, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 시아노로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
일 구현예에서, A는 
, 
, 또는 
을 나타내고; 여기서, 각각의 고리는 1 또는 2개의 존재하는 Ra로 임의로 치환되고; 여기서, A의 좌측은 피리다진 고리가 부착되고 고리의 우측은 L이 부착된다.
일 구현예에서, A는 
, 또는 
을 나타내고; 여기서, 각각의 기는 수소, 하이드록시, 하이드록시알킬, 할로겐, 알콕시, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노 및 시아노로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; A의 좌측은 피리다진 고리가 부착되고 고리의 우측은 L이 부착된다.
일 구현예에서, L은 결합, -O-(CH2)p-, -O-(CH2)p-O-, -NRx-(CH2)p-, -NRx-(CH2)p-O-, -NRx-(3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬레닐)-(CRxRy)n-, (3- 내지 10-원 사이클로알킬레닐)-(CRxRy)n-, (3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬레닐)-(CRxRy)n 또는 -O-(3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬레닐)-(CRxRy)n-이고; 여기서, 사이클로알킬레닐 및 헤테로사이클로알킬레닐은 1 또는 2개의 존재하는 Rd로 치환된다.
일 구현예에서, L은 결합이고, M은 A에 부착된다. 일 구현예에서, L은 -O-(CH2)p-이다. 일 구현예에서, L은 -O-CH2-이다. 일 구현예에서, L은 -O-CH2CH2-이다. 일 구현예에서, L은 -O-CH2CH2CH2-이다. 일 구현예에서, L은 -O-CH2CH2CH2CH2-이다. 일 구현예에서, L은 -O-(CH2)p-O-, 또는 -C≡C-알킬레닐-이다. 일 구현예에서, L은 -O-CH2CH2CH2CH2-O-이다. 일 구현예에서, L은 -O-CH2CH2CH2-O-이다. 일 구현예에서, L은 -O-CH2CH2-O-이다. 일 구현예에서, L은 -O-CH2-O-이다. 일 구현예에서, L은 -C≡C-(CH2)1-4-이다. 일 구현예에서, L은 -C≡C-CH2-이다. 일 구현예에서, L은 -C≡C-CH2CH2-이다. 일 구현예에서, L은 -C≡C-CH2CH2CH2-이다. 일 구현예에서, L은 -C≡C-CH2CH2CH2CH2-이다.
일 구현예에서, L은 -NRx-(CH2)p-이다. 일 구현예에서, L은 -NRx-(CH2)1-4이다. 일 구현예에서, L은 -NRx-CH2-이다. 일 구현예에서, L은 -NRx-CH2CH2-이다. 일 구현예에서, L은 -NRx-CH2CH2CH2-이다. 일 구현예에서, L은 -NRx-CH2CH2CH2CH2-이다. 일 구현예에서, L은 -NH-(CH2)1-4이다. 일 구현예에서, L은 -NH-CH2-이다. 일 구현예에서, L은 -NH-CH2CH2-이다. 일 구현예에서, L은 -NH-CH2CH2CH2-이다. 일 구현예에서, L은 -NH-CH2CH2CH2CH2-이다. 일 구현예에서, L은 -N(CH3)-CH2-이다. 일 구현예에서, L은 -N(CH3)-CH2CH2-이다. 일 구현예에서, L은 -N(CH3)-CH2CH2CH2-이다. 일 구현예에서, L은 -N(CH3)-CH2CH2CH2CH2-이다.
일 구현예에서, L은 -NRx-(CH2)p-O-이다. 일 구현예에서, L은 -NRx-(CH2)1-4-O-이다. 일 구현예에서, L은 -NRx-CH2-O-이다. 일 구현예에서, L은 -NRx-CH2CH2-O-이다. 일 구현예에서, L은 -NRx-CH2CH2CH2-O-이다. 일 구현예에서, L은 -NRx-CH2CH2CH2CH2-O-이다. 일 구현예에서, L은 -NH-CH2-O-이다. 일 구현예에서, L은 -NH-CH2CH2-O-이다. 일 구현예에서, L은 -NH-CH2CH2CH2-O-이다. 일 구현예에서, L은 -NH-CH2CH2CH2CH2-O-이다. 일 구현예에서, L은 -N(CH3)-CH2-O-이다. 일 구현예에서, L은 -N(CH3)-CH2CH2-O-이다. 일 구현예에서, L은 -N(CH3)-CH2CH2CH2-O-이다. 일 구현예에서, L은 -N(CH3)-CH2CH2CH2CH2-O-이다.
일 구현예에서, L은 결합, -O-CH2-, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2CH2-, -O-CH2-CH2-CH2CH2-, -O-CH2O-, -O-CH2CH2-O-, -O-CH2CH2CH2-O-, -O-CH2CH2CH2CH2-O-, -NH-CH2-, -NH-CH2CH2-, -NH-CH2CH2CH2-, -NH-CH2CH2CH2CH2-, -N(CH3)-CH2-, -N(CH3)-CH2CH2-, -N(CH3)-CH2CH2CH2-, -N(CH3)-CH2CH2CH2CH2-, NH-CH2-O-, -NH-CH2CH2-O-, -NH-CH2CH2CH2-O-, -NH-CH2CH2CH2CH2-O-, -N(CH3)-CH2-O-, -N(CH3)-CH2CH2-O-, -N(CH3)-CH2CH2CH2-O- 또는 -N(CH3)-CH2CH2CH2CH2-O-이다.
일 구현예에서, L은 -NRx-(3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬레닐)-(CRxRy)n-, (3- 내지 10-원 사이클로알킬레닐)-(CRxRy)n-, (3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬레닐)-(CRxRy)n 또는 -O-(3 - 내지 10-원 헤테로사이클로알킬레닐)-(CRxRy)n-이고; 여기서, 사이클로알킬레닐 및 헤테로사이클로알킬레닐은 1 또는 2개의 존재하는 Rd로 치환된다.
한 구현예에서, L은 -NRx-(3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬레닐)-(CRxRy)0-3이다. 한 구현예에서, L은 -NH-(3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬레닐)-(CRxRy)O-3이다. 일 구현예에서, L은 -N(CH3)-(3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬레닐)-(CRxRy)0-3이고; 여기서, 헤테로사이클로알킬레닐은 1 또는 2개의 존재하는 Rd로 임의로 치환된다.
일 구현예에서, L은 (3- 내지 10-원 사이클로알킬레닐)-(CRxRy)0-3이고; 여기서, 사이클로알킬레닐은 1 또는 2개의 존재하는 Rd로 임의로 치환된다.
일 구현예에서, L은 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬레닐-(CRxRy)0-3-이고; 여기서, 헤테로사이클로알킬레닐은 1, 2 또는 3개의 존재하는 Rd로 임의로 치환된다.
일 구현예에서, L은 -O-(3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬레닐)-(CRxRy)0-3-이고; 여기서, 헤테로사이클릴레닐은 1, 2 또는 3개의 존재하는 Rd로 임의로 치환된다.
한 구현예에서, L은 -NRx-(3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬레닐)-(CRxRy)O-3 또는 -NH-(3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬레닐)-(CRxRy)0-3 또는 -N(CH3)-(3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬레닐)-(CRxRy)0-3이고; 여기서, 헤테로사이클로알킬레닐은 피페리디닐레닐, 피페라지닐레닐, 아제티디닐레닐, 피롤리디닐레닐, 테트라하이드로피리디닐레닐, 디아조바이사이클로옥타닐레닐, 아자비사이클로옥타닐레닐, 아자스피로헵타닐레닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피리다지닐레닐, 모르폴리닐레닐, 티오모르폴리닐레닐, 1,4-디옥사닐레닐, 디옥시도티오모르폴리닐레닐, 옥사피페라지닐레닐, 옥사피페리디닐레닐, 테트라하이드로피라닐레닐, 디하이드로피라닐레닐 및 디하이드로피리미디닐레닐로부터 선택되고, 각각의 기는 1 내지 2개의 존재하는 Rd로 치환된다.
일 구현예에서, L은 (3- 내지 10-원 사이클로알킬레닐)-(CRxRy)O-3이고, 여기서 사이클로알킬레닐은 사이클로프로필레닐, 사이클로부틸레닐, 사이클로펜틸레닐, 사이클로헥실레닐 및 사이클로헵틸레닐로부터 선택된다.
일 구현예에서, L은 
이고; 여기서, 각각의 고리는 1 또는 2개의 존재하는 Rd로 치환되고; 각각의 고리는 1 또는 2개의 존재하는 Rd로 치환되고; L의 좌측은 A에 부착되고, L의 우측은 M에 부착된다.
일 구현예에서, L은 -O-CH2-, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2CH2-, -O-CH2-CH2-CH2CH2-, -O-CH2O-, -O-CH2CH2-O-, -O-CH2CH2CH2-O-, -O-CH2CH2CH2CH2-O-, -NH-CH2-, -NH-CH2CH2-, -NH-CH2CH2CH2-, -NH-CH2CH2CH2CH2-, -N(CH3)-CH2-, -N(CH3)-CH2CH2-, -N(CH3)-CH2CH2CH2-, -N(CH3)-CH2CH2CH2CH2-, NH-CH2-O-, -NH-CH2CH2-O-, -NH-CH2CH2CH2-O-, -NH-CH2CH2CH2CH2-O-, -N(CH3)-CH2-O-, -N(CH3)-CH2CH2-O-, -N(CH3)-CH2CH2CH2-O-, -N(CH3)-CH2CH2CH2CH2-O-, 
화학식 (I)의 화합물의 일 구현예에서,
A는 5- 내지 6-원 헤테로아릴레닐 또는 6-원 아릴레닐을 나타내고; 여기서, 아릴레닐 및 헤테로아릴레닐은 1, 2 또는 3개의 존재하는 Ra로 치환되고;
Ra는 수소, 하이드록시, 하이드록시알킬, 할로겐, 알콕시, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 시아노이고;
R1은 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, -COORb, -CON(Rb)2, 6- 내지 10-원 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 옥소, 하이드록시, 알콕시, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아미노, -ONa, -COORc 및 -OCORc로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
Rb 및 Rc는 각각의 경우에 수소, 알킬 또는 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 수소, 하이드록시, 하이드록시알킬, 할로겐, 알콕시, 알킬, 할로알킬 또는 시아노이고;
L은 결합, -O-(CH2)p-, -O-(CH2)p-O-, -C≡C-알킬레닐-, 6-원 헤테로사이클로알킬레닐 또는 6-원 헤테로사이클로알킬레닐 -(CRxRy)n-이고; 여기서, 헤테로사이클로알킬레닐은 1, 2 또는 3개의 존재하는 Rd로 치환되고;
Rd는 각각의 경우에 수소, 하이드록시, 할로겐, 알콕시, 알킬, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
Rx 및 Ry는 각각의 경우에 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
M은
로부터 선택되고;
여기서, Z는 하이드록시, 할로겐, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬 및 아미노알키닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴레닐이고; 여기서, 아미노알킬 및 아미노알키닐은 알킬 및 -COCH3로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3 및 R8은 독립적으로 알킬, 아실, 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 아미노알킬을 나타내고;
R4 및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, -CO-아미노알킬 또는 아실을 나타내고; 여기서, 알킬은 -OCOR' 또는 -OP(O)(OR'')2로 임의로 치환되고;
R' 및 R''는 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5, R6, R10 및 R11은 수소, 알킬, 할로겐, 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬-, -CONRuRv, 아실, -Na, -알킬-헤테로사이클로알킬 및 -헤테로알킬-헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 아미노알킬 및 헤테로사이클로알킬은 알킬 및 -COCH3로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나;
R5 및 R6은 이들이 부착된 C 원자와 함께 조합되어 알킬 또는 -COCH3로 임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나; R10 및 R11은 이들이 부착된 C 원자와 함께 조합되어 알킬 또는 -COCH3로 임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
Ru 및 Rv는 독립적으로 수소, 알킬, 4- 내지 6-원 사이클로알킬 또는 6-원 아릴을 나타내고;
R7 및 R12는는 독립적으로 알킬, 하이드록시, 아미노 또는 할로알킬로 치환된 티아졸릴이고;
P는 1 및 2로부터 선택된 정수이고;
n은 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이다.
일 구현예에서, M은 하기 M-1
이고;
여기서, Z는 옥사졸릴레닐 또는 이속사졸릴레닐이고; R3은 알킬, 할로알킬 또는 하이드록시알킬을 나타내고; R4는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 아실을 나타내고; R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 (알킬)아미노알킬-을 나타내고; R7은 알킬로 치환된 티아졸릴을 나타낸다.
일 구현예에서, M은 하기 M-1A, M-1B 및 M-1C로부터 선택된다:
상기 식에서,
R4는 수소, 알킬, 아실 또는 -Na이고; 여기서, 알킬은 -OCOR' 또는 -OP(O)(OR'')2로 임의로 치환되고;
R' 및 R''는 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 또는 할로알킬이고; 여기서, 아미노알킬은 알킬 및 -COCH3로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
일 구현예에서, M-1A는 하기이다:
상기 식에서,
R4는 수소, 알킬, 아실 및 -Na로부터 선택되고; 여기서, 알킬은 -OCOR' 및 -OP(O)(OR'')2로 임의로 치환되고;
R' 및 R''는 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 아미노알킬로부터 선택되고; 여기서, 아미노알킬은 알킬 및 -COCH3로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
일 구현예에서, M-1B 및 M-1C는 하기이다:
상기 식에서,
R4는 수소, 알킬, 아실 및 -Na로부터 선택되고; 여기서, 알킬은 -OCOR' 및 -OP(O)(OR'')2로 임의로 치환되고;
R' 및 R''는 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬 및 아미노알킬로부터 선택되고; 여기서, 아미노알킬은 알킬 및 -COCH3로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
일 구현예에서, M-1A는 하기 화학식으로 표현된다:
상기 식에서,
R4는 수소 및 알킬로부터 선택되고;
R6은 수소, 하이드록시알킬, (알킬)아미노알킬- 또는 알킬로부터 선택된다.
일 구현예에서, M-1A는 하기 구조로 표현된다:
일 구현예에서, M은 M-2 
이고; 여기서, R8, R9, R10, R11 및 R12는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, M은 M-2이고; 여기서,
Z는 하이드록시, 할로겐, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬 및 아미노알키닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴레닐을 나타내고; 여기서, 아미노알킬 및 아미노알키닐은 알킬 및 -COCH3로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R8은 알킬, 아실, 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 아미노알킬을 나타내고;
R9는 수소, 알킬, 아실 또는 -Na를 나타내고;
R10 및 R11은 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬 및 아미노알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 아미노알킬은 알킬 또는 -COCH3로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R12는 알킬, 하이드록시, 아미노 또는 할로알킬로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다.
일 구현예에서, M은 M-2이고; 여기서, Z는 옥사졸릴레닐 또는 이속사졸릴레닐이고; R8은 알킬, 할로알킬 또는 하이드록시알킬을 나타내고; R9는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 아실을 나타내고; R10 및 R11은 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 (알킬)아미노알킬-을 나타내고; R12는 알킬로 치환된 티아졸릴을 나타낸다.
일 구현예에서, M-2는 하기 M-2A, M-2B 및 M-2C로부터 선택된다:
여기서,
Z는 하이드록시, 할로겐, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬 및 아미노알키닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 옥사졸릴레닐을 나타내고; 여기서, 아미노알킬 및 아미노알키닐은 알킬 및 -COCH3로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R9는 수소, 알킬, 아실 또는 -Na이고;
R11은 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 아미노알킬이고; 여기서, 아미노알킬은 알킬 및 -COCH3로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
일 구현예에서, M은 M-1A, M-1B, M-1C, M-2A, M-2B 및 M-2C로부터 선택되고; 여기서,
Z는 하이드록시, 할로겐, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬 및 아미노알키닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴레닐을 나타내고; 여기서, 아미노알킬 및 아미노알키닐은 알킬 및 -COCH3로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R4 및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 아실 또는 -Na이고; 여기서, 알킬은 -OCOR' 또는 -OP(O)(OR'')2로 임의로 치환되고;
R' 및 R''는 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R11은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 아미노알킬이고; 여기서, 아미노알킬은 알킬 및 -COCH3로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
일 구현예에서, Z는 이속사졸릴레닐, 옥사졸릴레닐, 또는 피라졸릴레닐을 나타낸다.
일 구현예에서, M-2는 하기 구조로 표현된다:
상기 식에서, R9는 수소를 나타내고; R11은 수소 또는 알킬을 나타낸다.
일 구현예에서, M은 하기 구조로 표현된다:
일 구현예에서, L이 결합인 경우, M은 화학식 (I)의 화합물에서 A에 부착된다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체 또는 호변이성질체 또는 전구약물을 제공한다:
상기 식에서, R1, R2, Ra, L 및 M은 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
화학식 (IA)의 화합물의 일 구현예에서, R1은 할로겐, 하이드록시, 6- 내지 10-원 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로겐 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 (IA)의 화합물의 일 구현예에서, R1은 6- 내지 10-원 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로겐 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 (IA)의 화합물의 일 구현예에서, R1은 -Cl, -OH, 
또는 
이고; 여기서, 각각의 고리는 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로겐 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 (IA)의 화합물의 일 구현예에서, R2는 수소, 하이드록시, 할로겐, 알콕시, 알킬 또는 할로알킬이다.
화학식 (IA)의 화합물의 일 구현예에서, R2는 수소 또는 할로겐을 나타낸다.
화학식 (IA)의 화합물의 일 구현예에서, Ra는 수소, 하이드록시, 하이드록시알킬, 할로겐, 알콕시, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 시아노이다.
화학식 (IA)의 화합물의 일 구현예에서, Ra는 수소, 하이드록시, 하이드록시알킬, 할로겐, 알콕시 및 할로알킬이다.
화학식 (IA)의 화합물의 일 구현예에서, Ra는 수소, 할로겐, 또는 할로알킬이다.
화학식 (IA)의 화합물의 일 구현예에서, Ra는 수소 또는 할로겐이다.
화학식 (IA)의 화합물의 일 구현예에서, L은 결합이다.
화학식 (IA)의 화합물의 일 구현예에서, L은 결합, -O-(CH2)p-, -O-(CH2)p-O-, -NRx-(CH2)p-, -NRx-(CH2)p-O-, -NRx-(3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬레닐)-(CRxRy)n-, (3- 내지 10-원 사이클로알킬레닐)-(CRxRy)n-, (3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬레닐)-(CRxRy)n 또는 -O-(3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬레닐)-(CRxRy)n-이다.
화학식 (IA)의 화합물의 일 구현예에서, L은 -O-CH2-CH2-CH2CH2-, -O-CH2-CH2CH2-, O-CH2CH2-O-, -O-CH2CH2CH2-O-, -NH-CH2-CH2-O-, -N(CH3)-CH2-CH2-O-, -NH-CH2CH2CH2CH2-, -N(CH3)-CH2CH2CH2CH2-, 
화학식 (IA)의 화합물의 일 구현예에서, M은 M-1 및 M-2로부터 선택되고; 여기서,
Z는 옥사졸릴레닐 또는 이속사졸릴레닐이고;
R3 및 R8은 독립적으로 알킬, 할로알킬 또는 하이드록시알킬을 나타내고;
R4 및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 아실을 나타내고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 (알킬)아미노알킬-을 나타내고;
R10 및 R11은 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 (알킬)아미노알킬-을 나타내고;
R7 및 R12는 알킬로 치환된 티아졸릴을 나타내고;
화학식 (IA)의 화합물의 일 구현예에서, M은 하기 구조로 표현된다:
화학식 (IA)의 화합물의 일 구현예에서,
R1은 할로겐, 하이드록시, 6- 내지 10-원 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 하이드록시, 알콕시, 할로겐, 알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
Ra는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐 또는 할로알킬을 나타내고;
L은 결합, -O-CH2-CH2CH2-, -O-CH2-CH2-CH2CH2-, -O-CH2CH2-O-, -O-CH2CH2CH2-O-, -NH-CH2CH2CH2CH2-, -N(CH3)-CH2CH2-O-, -N(CH3)-CH2CH2CH2CH2-, -NH-CH2CH2-O-, 
Z는 옥사졸릴레닐 또는 이속사졸릴레닐이고;
R3 및 R8은 독립적으로 알킬, 할로알킬 또는 하이드록시알킬을 나타내고;
R4 및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 아실을 나타내고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 (알킬)아미노알킬-을 나타내고;
R10 및 R11은 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 (알킬)아미노알킬-을 나타내고;
R7 및 R12는 알킬로 치환된 티아졸릴을 나타낸다.
화학식 (IA)의 화합물의 일 구현예에서,
R1은 -Cl, -OH, 
또는 
를 나타내고; 여기서, 각각의 고리는 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로겐 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
Ra는 수소 또는 할로겐이고;
L은 -O-CH2-CH2CH2-, -O-CH2-CH2-CH2CH2-, -O-CH2CH2-O-, -O-CH2CH2CH2-O-, -NH-CH2CH2CH2CH2-, -N(CH3)-CH2CH2-O-, -N(CH3)-CH2CH2CH2CH2-, -NH-CH2CH2-O-,
M은
을 나타낸다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체 또는 호변이성질체 또는 전구약물을 제공한다:
상기 식에서, R1, R2, Ra, R3, R4, R5, R6 및 R7은 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
화학식 (IB)의 화합물의 일 구현예에서,
R1은 -Cl, -OH, 
또는 
을 나타내고; 여기서, 각각의 고리는 알킬, 하이드록시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 (IB)의 일 구현예에서, L은 결합, -O-(CH2)p-, -O-(CH2)p-O-, -NRx-(CH2)p-, -NRx-(CH2)p-O-, -NRx-(3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬레닐)-(CRxRy)n-, (3- 내지 10-원 사이클로알킬레닐)-(CRxRy)n-, (3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬레닐)-(CRxRy)n 또는 -O-(3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬레닐)-(CRxRy)n-이다.
화학식 (IA)의 화합물의 일 구현예에서,
L은 -O-CH2-CH2CH2-, -O-CH2-CH2-CH2CH2-, -O-CH2CH2-O-, -O-CH2CH2CH2-O-, -NH-CH2CH2CH2CH2-, -N(CH3)-CH2CH2-O-, -N(CH3)-CH2CH2CH2CH2-, -NH-CH2CH2-O-,
화학식 (IB)의 화합물의 일 구현예에서,
R1은 -Cl, -OH, 
또는 
를 나타내고; 여기서, 각각의 고리는 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로겐 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
Ra는 수소 또는 할로겐이고;
L은 결합, -O-CH2-CH2CH2-, -O-CH2-CH2-CH2CH2-, -O-CH2CH2-O-, -O-CH2CH2CH2-O-, -NH-CH2CH2CH2CH2-, -N(CH3)-CH2CH2-O-, -N(CH3)-CH2CH2CH2CH2-, -NH-CH2CH2-O-,
R3은 알킬을 나타내고;
R4는 수소 또는 알킬을 나타내고;
R5는 수소를 나타내고;
R6은 알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 (알킬)아미노알킬-을 나타내고;
R7은 알킬로 치환된 티아졸릴을 나타낸다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 (IC)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체 또는 호변이성질체 또는 전구약물을 제공한다:
상기 식에서, X1 및 X2는 독립적으로 N 또는 C를 나타내고; R1, R2, Ra, Rd, Rx, Ry, X1, X2, n 및 M은 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
화학식 (IC)의 화합물의 일 구현예에서,
R1은 -Cl, -OH, 
, 
이고; 여기서, 각각의 고리는 알킬, 하이드록시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 (IC)의 화합물의 일 구현예에서, Rx는 수소이고; Ry는 수소 또는 알킬이다.
화학식 (IC)의 화합물의 일 구현예에서, M은 하기를 나타낸다:
화학식 (IC)의 화합물의 일 구현예에서,
X1 및 X2는 독립적으로 N 또는 C를 나타내고;
R1은 -Cl, -OH, 
또는 
이고; 여기서, 각각의 고리는 알킬, 하이드록시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
Ra는 수소 또는 할로겐을 나타내고;
Rd는 수소 또는 하이드록시이고;
Rx는 수소이고;
Ry는 수소 또는 알킬이고;
M은
를 나타내고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 (ID)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체 또는 호변이성질체 또는 전구약물을 제공한다:
상기 식에서, R1, R2, Ra, Rd, R3, R4, R5, R6, R7 및 n은 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
화학식 (ID)의 화합물의 일 구현예에서,
R1은 할로겐, 하이드록시, 6- 내지 10-원 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 치환된 하이드록시, 할로겐, 알킬 및 할로알킬이고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
Ra는 수소 또는 할로겐을 나타내고;
Rd는 수소 또는 하이드록시이고;
R3은 알킬, 아실 또는 할로알킬을 나타내고;
R4는 수소 또는 알킬을 나타내고;
R5는 수소를 나타내고;
R6은 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 (알킬)아미노알킬-을 나타내고;
R7은 알킬로 치환된 티아졸릴이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 (ID)의 화합물의 일 구현예에서,
R1은 할로겐, 하이드록시, 6- 내지 10-원 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 치환된 하이드록시, 할로겐, 알킬 및 할로알킬이고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
Ra는 수소 또는 할로겐을 나타내고;
Rd는 수소 또는 하이드록시이고;
R3은 알킬, 아실 또는 할로알킬을 나타내고;
R4는 수소 또는 알킬을 나타내고;
R5는 수소를 나타내고;
R6은 수소, 알킬, 할로겐, 하이드록시알킬 또는 (알킬)아미노알킬-을 나타내고;
R7은 알킬로 치환된 티아졸릴이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체 또는 호변이성질체 또는 전구약물을 제공한다:
상기 식에서, R1, R2, R8, R9, R10, R11, R12, A 및 Z는 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같다.
화학식 (IE)의 화합물의 일 구현예에서,
R1은 -Cl, -OH, 
또는 
를 나타내고; 여기서, 각각의 고리는 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로겐 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된다.
R2는 수소 또는 할로겐이고;
A는 
, 
또는 
를 나타내고; 여기서, 각각의 고리는 1 또는 2개의 존재하는 수소 또는 할로겐으로 치환되고;
Z는 옥사졸릴레닐 또는 이속사졸릴레닐을 나타내고;
R8은 알킬을 나타내고;
R9는 수소를 나타내고;
R10은 수소를 나타내고;
R11은 알킬을 나타내고;
R12는 알킬로 치환된 티아졸릴을 나타낸다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체 또는 호변이성질체 또는 전구약물을 제공하고; 여기서, 화합물은 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체 또는 호변이성질체 또는 전구약물로부터 선택된다:
치료 방법
일 구현예에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체 또는 호변이성질체 또는 전구약물을 제공한다:
일 구현예에서, 본 발명은 SMARCA2 및/또는 SMARCA4에 의존적인 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체 또는 호변이성질체 또는 전구약물의 용도를 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 SMARCA2 및/또는 SMARCA4에 의존적인 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체 또는 호변이성질체 또는 전구약물을 제공한다.
일 구현예에서, SMARCA2 및/또는 SMARCA4에 의존적인 질환 또는 장애는 암이다.
일 구현예에서, 본 발명은 표적 단백질을 분해하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체 또는 호변이성질체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하고, 화합물이 표적 단백질을 분해하는 데 효과적인, 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 SMARCA2 및/또는 SMARCA4에 의존적인 질환 또는 장애의 진행을 치료하거나 지연시키기 위한 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체 또는 호변이성질체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 방법을 제공한다.
일 구현예에서, SMARCA2 및/또는 SMARCA4에 의존적인 질병 또는 장애는 암을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 암을 앓고 있는 대상체에서 종양 성장을 억제하기 위한 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체 또는 호변이성질체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체 또는 호변이성질체 또는 전구약물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제(예컨대, 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제)를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 약학적 조성물은 치료적 유효량의 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체 또는 호변이성질체 또는 전구약물을 포함한다. 본 발명에 기재된 화합물은 약학적으로 허용되는 부형제(예컨대, 담체 또는 희석제)와 회합되거나, 담체에 의해 희석되거나, 캡슐, 사쉐, 페이퍼 또는 기타 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 담길 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 표적 단백질을 분해하는 데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물로서, 표적 단백질이 SMARCA2 및/또는 SMARCA4인, 약학적 조성물을 제공한다.
일 구현예에서, 대상체는 SMARCA2 및/또는 SMARCA4에 의존적인 질환 또는 장애를 앓고 있다.
일 구현예에서, 대상체는 표적 단백질에 의해 매개된 암을 앓고 있으며, 여기서 표적 단백질은 SMARCA2 및/또는 SMARCA4이다.
일 구현예에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체 또는 호변이성질체 또는 전구약물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 SMARCA2 및/또는 SMARCA4에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하거나 진행을 지연시키는 데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일 구현예에서, SMARCA2 및/또는 SMARCA4에 의존적인 질환 또는 장애는 혈액암, 폐암(NSCLC, 즉, 비소세포 폐암), 청신경종, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(단핵구, 골수모세포, 선암종, 혈관육종, 성상세포종, 골수단구성 및 전골수구성), 급성 T-세포 백혈병, 기저세포암, 담관암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지 암종, 자궁경부암, 연골육종, 척색종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭선암종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 증식 장애 변화(이형성 및 화생), 배아암종, 자궁내막암, 내피육종, 상의세포종, 상피 암종, 적백혈병, 식도암, 에스트로겐-수용체 양성 유방암, 본태성혈소판증가증, 유잉종양, 섬유육종, 여포성림프종, 생식세포고환암, 신경아교종, 교모세포종, 신경아교육종, 중쇄질환, 두경부암, 혈관모세포종, 간종양, 간세포암, 호르몬 불감성 전립선암, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 간암, 림프관내피육종, 림프관육종, 림프구성 백혈병, 림프종(호지킨 및 비호지킨; 버킷), 방광, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성 종양 및 과증식 장애, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프 악성 종양, 수질 암종, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경모세포종, NUT 정중선 암종(NMC), 핍지교종, 구강암, 골육종, 난소암, 췌장암, 유두상 선암종, 유두상 암종, 송과체종, 진성적혈구증가증, 전립선암, 직장암, 신세포암종, 망막모세포종, 악성 횡문근종양(MRT), 횡문근육종, 육종, 피지선 암종, 정상피종, 피부암, 소세포 폐암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평 세포 암종, 활막종, 땀샘 암종, 갑상선암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름스 종양으로부터 선택된 암이다.
일 구현예에서, SMARCA2 및/또는 SMARCA4에 의존적인 암은 NSCLC와 같은 폐암, 즉, 비-소세포 폐암이다.
일 구현예에서, SMARCA2 및/또는 SMARCA4에 의존적인 암은 흑색종이다.
추가의 일 구현예에서, 암은 SMARCA2 및/또는 SMARCA4 의존성 암이다.
경구 투여를 위한 액체 투여형은 약학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여형은 당 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 에멀젼화제, 예컨대, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 콤유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제, 및 감미제, 향미제, 및 향료와 같은 애주번트를 포함할 수 있다.
주사용 제제, 예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화할 수 있다. 또한, 살균된 주입 가능한 제제는 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 살균된 주입 가능한 용액, 현탁액 또는 애멀젼, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해서는 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 비롯한 어떠한 블랜드 고정 오일을 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사용제의 제조에서 사용된다.
약물의 효과를 연장시키기 위해, 종종 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 수용해도가 불량한 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 약물의 흡수 속도는 이후 결정 크기 및 결정 형태에 의존할 수 있는 이의 용해 속도에 의존한다. 대안적으로, 비경구 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클에 약물을 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 출원의 화합물을 주위 온도에서 고체이지만 체온에서 액체라서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 같은 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기 언급된 바와 같이 하나 이상의 부형제를 갖는 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 드래거, 캡슐, 알약, 및 과립의 고체 투여형은 코팅 및 쉘, 예컨대, 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 약학적 제형 분야에 널리 공지된 다른 코팅으로 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여형에서, 활성 화합물은 수크로스, 락토스 또는 전분과 같은 적어도 하나의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 투여형은 또한 통상적인 관행에서와 같이, 타정 윤활제 및 다른 타정 보조제, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트 및 미정질 셀룰로스를 포함하지만, 이로 제한되지 않는 불활성 희석제 이외의 추가 물질을 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 투여형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
본 출원의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건 하에 약학적으로 허용되는 담체 및 필요에 따라 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과용 제형, 점적제, 안연고, 분말 및 용액이 또한 본 출원의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
연고, 페이스트, 크림, 및 겔은 본 출원의 활성 화합물 이외에, 부형제, 예컨대, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 본 출원의 화합물 이외에, 락토스, 탈크, 규산, 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말과 같은 부형제, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 클로로플루오로하이드로카본과 같은 통상적인 추진제를 추가로 함유할 수 있다.
경피 패치는 신체로의 화합물의 제어된 전달을 제공한다는 추가 이점을 갖는다. 이러한 투여형은 화합물을 적절한 매질에 용해시키거나 분배함으로써 제조될 수 있다. 흡수 증진제는 또한 피부를 통한 화합물의 플럭스를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 폴리머 매트릭스 또는 겔에 화합물을 분산시킴으로써 조절될 수 있다.
개시된 화합물 및 약학적 조성물의 투여는 치료제에 대한 임의의 투여 방식을 통해 달성될 수 있다. 이러한 방식은 경구, 비강, 비경구, 경피, 피하, 질, 협동맥, 직장 또는 국소 투여 방식와 같은 전신 또는 국소 투여를 포함한다.
의도된 투여 방식에 따라, 개시된 조합물 또는 약학적 조성물은, 종종 단위 투여로 종래의 약학적 관행과 부합되도록, 예를 들어, 주사제, 정제, 좌약, 알약, 시간 방출 캡슐, 엘릭서, 팅크제(tincture), 유화액, 시럽, 분말, 액체, 현탁액 등과 같은 고체, 반고체 또는 액체 투여형일 수 있다. 마찬가지로, 이들은 또한 정맥내(볼루스 및 주입 둘 모두), 복강 내, 피하 또는 근육 내 형태로 투여될 수 있고, 약학 분야의 숙련자에게 널리 공지된 모든 형태를 사용한다.
예시적인 약학적 조성물은 본 개시의 화합물 및 a) 희석제, 예를 들어, 정제된 물, 트리글리세리드 오일, 예컨대, 수소화된 또는 부분적으로 수소화된 식물성 오일, 또는 그의 혼합물, 옥수수 오일, 올리브 오일, 해바라기 오일, 홍화유, 어유, 예컨대, EPA 또는 DHA, 또는 이의 에스테르 또는 트리글리세리드 또는 이의 혼합물, 오메가-3 지방산 또는 이의 유도체, 락토스, 덱스트로스. 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 나트륨, 사카린, 글루코스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 탈륨, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘 염, 소듐 올레에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 또한, 정제의 경우; c) 결합제, 예를 들어, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 탄산 마그네슘, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당류, 옥수수 감미료, 아카시아 검과 같은 천연 및 합성 검, 트라가칸스 또는 소듐 알기네이트, 왁스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 그리고 필요한 경우; d) 붕괴제, 예를 들어, 전분, 한천, 메틸 셀룰로오스, 벤토나이트, 잔탄 검, 알긴산 또는 이의 나트륨 염, 또는 기포성 혼합물; e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미료; f) 유화제 또는 분산제, 예컨대, Tween 80, 라브라솔, HPMC, DOSS, 카프로일 909, 라브라팩, 라브라필, 페세올, 트란스쿠톨, 캐프물 MCM, 캐프물 PG-12, 캡텍스 355, 겔루시르, 비타민 E TGPS 또는 다른 허용 가능한 유화제; 및/또는 g) 사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-사이클로덱스트린, PEG400, PEG200과 같은 화합물의 흡수를 증강시키는 제제와 같은 약학적으로 허용되는 담체를 포함하지만 이로 제한되지 않는 정제 및 젤라틴 캡슐이다.
액체, 특히 주사 가능한 조성물은, 예를 들어, 용해, 분산 등으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 개시된 화합물은, 예를 들어, 물, 식염수, 수성 덱스트로즈, 글리세롤, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용되는 용매에 용해되거나 혼합되어, 주사 가능한 등장액 또는 현탁액을 형성한다. 알부민, 클로미크론 입자 또는 혈청 단백질과 같은 단백질이 개시된 화합물을 용해시키기 위해 사용될 수 있다.
하나 이상의 개시된 화합물 또는 조성물은 비경구 투여에 의해 전달될 수 있다. 비경구 주사 가능한 투여는 일반적으로 피하, 근육내 또는 정맥내 주사 및 주입에 사용된다. 주사제는 주사 전에 액체에 용해시키기에 적합한 액체 용액 또는 현탁액 또는 고체 형태와 같은 통상적인 형태로 제조될 수 있다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본원의 요지가 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 달리 반대로 명시되지 않는 한, 하기 용어는 본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해 지시된 의미를 갖는다.
단수 형태인 부정관사 및 정관사는 달리 분명하게 표시되지 않는 한 복수의 대상을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "임의의" 또는 "임의로"는, 이후에 설명된 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수 있음을 의미하며, 설명은 사건 또는 상황이 일어나는 경우와 일어나지 않는 경우를 포함한다. 예를들어, "임의로 치환된 알킬"은, 알킬이 치환될 수 있을 뿐만 아니라, 알킬이 치환되지 않은 사건 또는 상황을 지칭한다.
용어 "치환된"은, 주쇄의 하나 이상의 탄소 상 수소를 대체하는 치환기를 갖는 모이어티를 지칭한다. "치환" 또는 "로 치환된"은, 그와 같은 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따르고 치환이, 예를 들어, 재배열, 고리화, 제거 등에 의한 것과 같은 변형을 자발적으로 겪지 않는 안정한 화합물을 초래한다는 암시적 조건을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "치환된"은, 유기 화합물의 모든 허용 가능한 치환기를 포함하도록 고려된다. 넓은 양태에서, 허용 가능한 치환기는 유기 화합물의 비고리형 및 고리형, 분지형 및 비분지형, 탄소고리 및 헤테로고리, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 허용 가능한 치환기는 적절한 유기 화합물에 대하여 하나 이상이고 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로원자는 헤테로원자의 원자가를 만족하는 본 명세서에 기재된 유기 화합물의 임의의 허용 가능한 치환기 및/또는 수소 치환기를 가질 수 있다. 당업자는 적절한 경우 치환기 자체가 치환될 수 있음을 이해할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬레닐"은 본원에 정의된 바와 같은 2가 알킬 기를 지칭한다. 용어 "알킬"은, C1-C10 직쇄 알킬기 또는 C3-C10 분지쇄 알킬기를 포함하지만 이로 제한되지 않는 포화 지방족 기를 지칭한다. 바람직하게는, "알킬"기는 C1-C6 직쇄 알킬기 또는 C3-C6 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 가장 바람직하게는, "알킬"기는 C1-C4 직쇄 알킬기 또는 C3-C8 분지쇄 알킬기를 지칭한다. "알킬"의 예는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 네오-펜틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 1-헵틸, 2-헵틸, 3-헵틸, 4-헵틸, 1-옥틸, 2-옥틸, 3-옥틸 및 4-옥틸을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 따라서, "알킬레닐"의 예는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2CH2- 및 -CH2CH(CH3)CH2CH2-를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. "알킬" 기는 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬을 지칭하며, 여기서 할로 및 알킬기는 상기 정의된 바와 같다. "할로알킬"의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 클로로메틸, 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노알킬"은 아미노 기로 치환된 알킬 기를 지칭하며, 여기서 아미노 및 알킬 기는 상기 정의된 바와 같다. "아미노알킬"의 예는 -CH3-NH2, -CH2-CH2-NH2, -CH2-CH2-CH2-NH2, -CH(CH3)-CH2-NH2, -CH2-CH2-NH (CH3) 및 -CH2-CH2-N(CH3)2를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬아미노"은 1 또는 2개의 알킬 기(들)로 치환된 아미노 기를 지칭하며, 아미노 및 알킬 기는 상기 정의된 바와 같다. "알킬아미노"의 예는 -NH (CH3), -N(CH3)2, -NH (C2H5) 및 -NH (C2H5)2를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "하이드록실알킬" 또는 "하이드록시알킬"은, 알킬기의 수소 원자 중 하나 이상이 하이드록실 기로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 하이드록시알킬 모이어티의 예는 -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH(OH) CH3, -CH(CH3)CH2OH를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬레닐"은 본원에 정의된 바와 같은 2가 사이클로알킬레닐 기를 지칭한다. 용어 "사이클로알킬"은 C3-C10 포화 사이클릭 탄화수소 고리를 의미한다. 사이클로알킬은 전형적으로 3 내지 7개의 탄소 고리 원자를 함유하는 단일 고리일 수 있다. 단일 고리 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 사이클로알킬은 대안적으로 폴리사이클릭이거나 하나 초과의 고리를 함유할 수 있다. 폴리사이클릭 사이클로알킬의 예는 가교된, 융합된 및 스피로사이클릭 카보사이클릴을 포함한다. 따라서, 사이클로알킬레닐의 예는 사이클로프로필레닐, 사이클로부틸레닐, 사이클로펜틸레닐, 사이클로헥실레닐 및 사이클로헵틸레닐을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬레닐"은 본원에 정의된 바와 같은 2가 헤테로사이클로알킬 기를 지칭한다. 용어 "헤테로사이클로알킬"은, 고리 크기가 구체적으로 언급되지 않는 한, O, N, S, S(O), S(0)2, NH 및 C(O)로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 가지며 나머지 고리 원자는 탄소, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3 내지 15 원의 비방향족, 포화 또는 부분 포화, 가교된 이환식, 스피로고리, 단환식 또는 다환식 고리계를 지칭한다. 용어 "헤테로사이클로알킬"은 또한 O, N, S, S(O), S(O)2, NH 및 C(O)로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 헤테로기를 갖는 가교된 이환식 고리계를 지칭한다. "헤테로사이클로알킬"의 예는 이의 아제티디닐, 옥세타닐, 이미다졸리디닐, 피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 디히드로피리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,4-디옥사닐, 디옥시도티오모르폴리닐, 옥사피페라지닐, 옥사피페리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오페닐, 디히드로피라닐, 인돌리닐, 인돌리닐메틸, 이소인돌리닐, 옥소이소인돌리닐, 디옥소이소인돌리닐, 아자-비사이클로옥타닐, 디아자비사이클로옥타닐, 아조시닐, 크로마닐, 이소크로마닐 크산테닐, 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 이에 따라, '헤테로사이클로아킬레닐'의 예는 아제티디닐레닐, 옥세타닐레닐, 피롤리디닐레닐, 피페리디닐레닐, 피페라지닐레닐, 테트라하이드로피리디닐레닐, 디아조비사이클로옥타닐레닐, 아자비사이클로옥타닐레닐, 아자스피로헵타닐레닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피리다지닐레닐, 모르폴리닐레닐, 티오모르폴리닐레닐, 1,4-디옥사닐레닐, 디옥시도티오모르폴리닐레닐, 옥사피페라지닐레닐, 옥사피페리디닐레닐, 테트라하이드로피라닐레닐, 디하이드로피라닐레닐 및 디하이드로피리미디닐레닐을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 헤테로사이클로알킬 치환기의 부착은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 일어날 수 있다. 헤테로사이클로알킬기는 하나 이상의 전술한 기에 의해 하나 이상의 적합한 기로 임의로 치환될 수 있다. 바람직하게는 "헤테로사이클로알킬"은 고리 크기가 구체적으로 언급되지 않는 한 이미다졸리디닐, 피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 및 티오모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 5- 내지 6-원 고리를 지칭한다. 모든 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 전술한 기로 임의로 치환된다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴레닐"은 본원에 정의된 바와 같은 2가 헤테로아릴 기를 지칭한다. 용어 "헤테로아릴"은 고리 크기가 구체적으로 언급되지 않는 한 단독으로 또는 다른 용어(들)와 함께 총 5 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 완전 불포화 고리계를 의미한다. 고리 원자 중 적어도 하나는 헤테로원자(즉, O, N, 또는 S)이고 나머지 고리 원자/기는 C, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된다. 헤테로아릴은 함께 융합되거나 공유적으로 연결된 단일 고리(단환식) 또는 다중 고리(이환식, 삼환식 또는 다환식)일 수 있다. 바람직하게는, "헤테로아릴"은 고리 크기가 구체적으로 언급되지 않는 한 5- 내지 6-원 고리이다. 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 여기서 N 원자는 임의로 4차화된다. 헤테로아릴 모이어티의 임의의 적합한 고리 위치는 정의된 화학 구조에 공유적으로 연결될 수 있다. "헤테로아릴"의 예는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 신놀리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1H-테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜(피리디닐), 3-플루오로피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조트리아지닐, 프탈라지닐, 티안트렌, 디벤조푸라닐, 디벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퓨리닐, 프테리디닐, 9H-카바졸릴, α-카볼리닐, 인돌리지닐, 벤조이소티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐, 퓨리닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조트리아디아졸릴, 카바졸릴, 디벤조티에닐, 아크리디닐 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 이에 따라, 헤테로아릴레닐의 예는 푸라닐레닐, 티에닐레닐, 피롤릴레닐, 피라졸릴레닐, 이미다졸릴레닐, 옥사졸릴레닐, 이속사졸릴레닐, 티아졸릴레닐, 이소티아졸릴레닐, 1H-테트라졸릴레닐, 옥사디아졸릴레닐, 트리아졸릴레닐, 피리딜레닐(피리닐레닐), 피리미디닐레닐, 피라지닐레닐 및 피리다지닐레닐을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 헤테로아릴기는 임의로 추가로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 선형 또는 분지형 또는 이들의 조합일 수 있는 탄소 사슬을 지칭한다. "알케닐"의 예는 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 1-프로페닐, 2-부테닐 및 2-메틸-2-부테닐을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노"는 -NH2 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 단독으로 또는 다른 용어(들)와 함께 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "하이드록시" 또는 "하이드록실"은 단독으로 또는 다른 용어(들)와 함께 -OH를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "옥소"는 =O 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 -O-알킬기를 지칭하며, 여기서 알킬기는 상기 정의된 바와 같다. 예시적인 C1-C10 알콕시기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시 또는 t-부톡시 또는 n-펜톡시를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 알콕시 기는 하나 이상의 적합한 기로 임의로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 용어 "알콕시"는 C1-C4 알콕시 기를 지칭한다. C1-C4 알콕시의 몇 가지 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시 또는 t-부톡시를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 약 6 내지 14개 탄소 원자의, 임의로 치환된 단환식, 이환식 또는 다환식 방향족 탄화수소 고리계이다. 바람직하게는, "아릴"은 (C6-C10)아릴을 지칭한다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 바이페닐, 안트릴, 바이페닐레닐 및 아세나프틸을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 바람직한 아릴 기는 페닐이다. 용어 "아릴레닐"은 2가 아릴 기를 지칭한다. 따라서, 아릴레닐 기의 예는 페닐레닐, 나프틸레닐, 바이페닐레닐 및 안트릴레닐을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
용어 "아실"은 R-CO- 또는 -CO-R 기를 지칭하며, 여기서 R은 상기 정의된 임의로 치환된 알킬 기이다. '아실' 기의 예는 CH3CO-, CH3CH2CO-, CH3CH2CH2CO- 또는 (CH3)2CHCO-를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로원자"는 황, 질소 또는 산소 원자를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 '화합물(들)'은 본 발명에 개시된 화합물을 포함한다.
용어 "염/염들"은 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속(예를 들어, 마그네슘), 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 염을 포함하는 적절한 염기로부터 유래된 염을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "포함하다" 또는 "포함하는"은 일반적으로 포함하는, 즉, 하나 이상의 특징 또는 성분의 존재를 허용하는 의미로 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 "또는"은 달리 언급되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "포함하는"뿐만 아니라 "포함하다" 및 "포함된"과 같은 다른 형태는 제한적이지 않다.
본원에서 사용되는 용어 "조성물"은 특정량의 특정 성분을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 특정량의 특정 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. "약학적으로 허용되는"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분과 상용성이고 이의 수용자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적 조성물"은 치료적 유효량의 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 조성물(들)을 지칭한다.
약학적 조성물(들)은 일반적으로 약 1 중량% 내지 99 중량%, 예를 들어, 약 5 중량% 내지 75 중량%, 또는 약 10 중량% 내지 약 50 중량% 또는 약 10 중량% 내지 약 30 중량%의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체를 함유한다. 약학적 조성물(들)에서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체의 양은 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 2.5 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 250 mg의 범위, 또는 1 mg 내지 1000 mg의 더 넓은 범위 내에 속하는 또는 상기 언급된 범위보다 높거나 낮은 임의의 범위일 수 있다.
본원에서 사용되는 표현 "약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제"는 인간 또는 가축에 사용하기에 허용되는 것으로 미국 식품의약국(FDA)에 의해 승인된 임의의 애주번트, 담체, 부형제, 활택제, 감미료, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정화제, 등장제, 용매, 계면활성제, 또는 에멀젼화제를 제한 없이 포함한다.
본 개시에서 사용되는 용어 "투여하다", "투여하는" 또는 "투여"는 하나 이상의 개시된 화합물 또는 하나 이상의 개시된 화합물의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체 또는 하나 이상의 개시된 화합물을 포함하는 조성물을 대상체에게 직접적으로 투여하는 것, 또는 대상체의 신체 내에 등가량의 활성 화합물을 형성할 수 있는, 화합물의 전구약물 유도체 또는 유사체 또는 화합물의 약학적으로 허용되는 염 또는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 지칭한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "담체"는, 대상체의 하나의 장기 또는 신체의 일부로부터 또 다른 장기 또는 신체의 일부로 약학적 제제를 운반하거나 이송하는 것과 관련되는, 담체, 부형제 및 희석제를 포함하며, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 재료, 조성물 또는 수송체를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질병 및/또는 이의 수반되는 증상을 완화 또는 폐지하는 방법을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 동물, 바람직하게는 포유동물 및 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 질병의 "진행 지연"은 질병(예컨대, 암)의 발달을 지연, 방해, 늦춤, 지체, 안정화 및/또는 연기하는 것을 의미한다. 이러한 지연은 질병 및/또는 치료되는 개인의 이력에 따라 다양한 시간 길이일 수 있다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 충분하거나 유의한 지연은 실제로 개체가 질병에 걸리지 않는다는 점에서 예방을 포함할 수 있다. 예를 들어, 전이의 발달과 같은 말기 암은 지연될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 질환 또는 장애를 앓고 있는 특정 대상체에서 요망되는 치료 반응을 야기하는 데 있어서, 특히, SMARCA2 및/또는 SMARCA4에 의해 매개되는 암과 관련된 질환 또는 장애에서의 이들의 사용에 있어서 효과적인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체 또는 호변이성질체 또는 전구약물; 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체 또는 호변이성질체 또는 전구약물을 포함하는 조성물의 양을 지칭한다. 특히, 용어 "치료적 유효량"은 투여되는 경우, 치료하고자 하는 질환 또는 장애에서 긍정적인 변화를 유도하거나, 대상체에서 치료되는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상이 치료되거나 진행을 지연시키거나, 발병을 예방하거나, 어느 정도 완화시키기에 충분한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체 또는 호변이성질체 또는 전구약물의 양을 포함한다. 화합물의 치료적 양과 관련하여, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도하거나 심각한 부작용을 피하기에 충분히 낮은 대상체의 치료에 사용되는 화합물의 양이 또한 고려될 수 있다. 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량은 치료되는 특정 병태, 치료되거나 예방되는 병태의 중증도, 치료 기간, 동시 요법의 특성, 대상체의 연령 및 신체 상태, 사용되는 특정 화합물 또는 조성물, 사용되는 특정 약학적으로 허용되는 담체에 따라 다양할 것이다.
"약학적으로 허용되는"은 일반적으로 안전하고, 비독성이며, 생물학적으로나 달리 바람직하지 않은 약학적 조성물을 제조하는 데 유용하고, 수의학적뿐만 아니라 인간 약학적 용도에 허용되는 것을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물과 적합한 산 또는 염기의 반응에 의해 수득된 생성물을 지칭한다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 염기, 예컨대, Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Al, Zn 및 Mn 염으로부터 유래된 것들을 포함하고; 약학적으로 허용되는 무독성 산 부가 염의 예는 무기 산과 형성된 아미노 기의 염, 예컨대, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 니트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 판토텐산염, 바이타르트레이트로, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 4-메틸벤젠설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트 염 등을 포함한다. 본 발명의 특정 화합물(화학식 (I)의 화합물)은 리신, 아르기닌, 구아니딘, 디에탄올아민 또는 메트포르민과 같은 다양한 유기 염기와 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 적합한 염기 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 포타슘, 소듐 또는 아연 염을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
용어 "암"은 명세서 전반에 걸쳐 암성 또는 악성 신생물, 즉, 종종 정상보다 더 빠르게 성장하고 이후 새로운 성장을 시작한 자극이 중단된 후에 계속 성장하는 세포 증식에 의해 비정상 조직의 형성 및 성장을 초래하는 병리학적 과정을 지칭하기 위해 사용된다. 악성 신생물은 정상 조직과의 구조적 조직화 및 기능적 조정의 부분적 또는 완전한 결핍을 나타내고, 대부분은 주변 조직을 침범하고, 여러 부위로 전이되고, 제거 시도 후 재발하여 적절하게 치료되지 않으면 환자를 사망에 이르게 할 가능성이 있다. 본원에서 사용되는 용어 신생물은 모든 암성 질환 상태를 기술하기 위해 사용되며, 악성 혈행성, 복수 및 고형 종양과 관련된 병리학적 과정을 포함하거나 포괄한다. 일 구현예에서, 암은 SMARCA2 및/또는 SMARCA4 매개 암이다. 예시적인 암은 혈액암, 폐암(NSCLC, 즉, 비소세포 폐암), 청신경종, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(단핵구, 골수모세포, 선암종, 혈관육종, 성상세포종, 골수단구성 및 전골수구성), 급성 T-세포 백혈병, 기저세포암, 담관암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지 암종, 자궁경부암, 연골육종, 척색종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭선암종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 증식 장애 변화(이형성 및 화생), 배아암종, 자궁내막암, 내피육종, 상의세포종, 상피 암종, 적백혈병, 식도암, 에스트로겐-수용체 양성 유방암, 본태성혈소판증가증, 유잉종양, 섬유육종, 여포성림프종, 생식세포고환암, 신경아교종, 교모세포종, 신경아교육종, 중쇄질환, 두경부암, 혈관모세포종, 간종양, 간세포암, 호르몬 불감성 전립선암, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 간암, 림프관내피육종, 림프관육종, 림프구성 백혈병, 림프종(호지킨 및 비호지킨; 버킷), 방광, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성 종양 및 과증식 장애, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프 악성 종양, 수질 암종, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경모세포종, NUT 정중선 암종(NMC), 핍지교종, 구강암, 골육종, 난소암, 췌장암, 유두상 선암종, 유두상 암종, 송과체종, 진성적혈구증가증, 전립선암, 직장암, 신세포암종, 망막모세포종, 악성 횡문근종양(MRT), 횡문근육종, 육종, 피지선 암종, 정상피종, 피부암, 소세포 폐암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평 세포 암종, 활막종, 땀샘 암종, 갑상선암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름스 종양을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
용어 "입체이성질체"는 키랄이거나 하나 이상의 이중 결합을 가질 때 화학식 (I)의 화합물의 임의의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 기하이성질체를 지칭한다. 화학식 (I) 및 관련 화학식의 화합물이 키랄인 경우, 이들은 라세미체 또는 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 에피머 형태뿐만 아니라 d-이성질체 및 l-이성질체 및 이들의 혼합물을 포함하는 모든 입체화학적 이성질체 형태를 포함하는 것으로 이해되어야한다. 화합물의 개별 입체이성질체는 키랄 중심을 함유하는 상업적으로 이용 가능한 출발 물질로부터 또는 거울상이성질체 생성물의 혼합물의 제조 및 이어서 분리, 예컨대, 부분입체이성질체의 혼합물로의 전환, 및 이어서 분리 또는 재결정화, 크로마토그래피 기술, 키랄 크로마토그래피 컬럼에서 거울상이성질체의 직접 분리, 또는 당 분야에 공지된 임의의 다른 적절한 방법에 의해 합성적으로 제조될 수 있다. 특정 입체화학의 출발 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나 당 분야에 공지된 기술에 의해 제조 및 분해될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 시스, 트랜스, 신, 안티, 엔트게겐(E) 및 주삼멘(Z) 이성질체뿐만 아니라 이들의 적절한 혼합물을 포함한다.
용어 "거울상이성질체"는 서로의 겹쳐지지 않는 거울상인 한 쌍의 입체이성질체를 지칭한다. 용어 "거울상이성질체"는 이러한 입체이성질체 쌍의 단일 구성원을 지칭한다. 용어 "라세미체"는 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물을 지칭한다. 본 개시는 본원에 기재된 화합물의 거울상이성질체를 포함한다. 본원에 개시된 각각의 화합물은 화합물의 일반 구조에 부합하는 모든 거울상이성질체를 포함한다. 화합물은 라세미체 또는 거울상이성질체적으로 순수한 형태, 또는 입체화학의 관점에서 임의의 다른 형태일 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 (S)-거울상이성질체이다.
용어 "부분입체이성질체"는 단일 결합 주위의 회전에 의해 중첩 가능하게 될 수 없는 입체이성질체 세트를 지칭한다. 예를 들어, 시스- 및 트랜스-이중 결합, 바이사이클릭 고리 시스템 상의 엔도- 및 엑소-치환, 및 상이한 상대 배치를 갖는 다수의 입체 중심을 함유하는 화합물은 부분입체이성질체로 간주된다. 용어 "부분입체이성질체"는 이러한 화합물 세트의 임의의 구성원을 지칭한다. 제시된 일부 예에서, 합성 경로는 단일 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 생산할 수 있다. 본 개시는 본원에 기재된 화합물의 부분입체이성질체를 포함한다.
약학적 조성물
본 발명의 화합물은 단일 약물로서 또는 화합물이 다양한 약리학적으로 허용되는 물질과 혼합된 약학적 조성물로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 전형적으로 약학적 조성물의 형태로 투여된다. 이러한 조성물은 약학 분야에 널리 공지된 절차를 사용하여 제조될 수 있고, 적어도 하나의 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 특허 출원의 약학적 조성물은 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 전형적으로, 약학적으로 허용되는 부형제는 규제 당국에 의해 승인되거나 일반적으로 인간 또는 동물 사용에 안전한 것으로 간주된다. 약학적으로 허용되는 부형제는 담체, 희석제, 활택제 및 윤활제, 보존제, 완충제, 킬레이트제, 폴리머, 겔화제, 증점제 및 용매를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
약학적 조성물은 경구, 비경구 또는 흡입 경로에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여의 예는 주사, 경피, 경점막, 경비 및 경폐 투여에 의한 투여를 포함한다.
적합한 담체의 예는 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 땅콩 오일, 올리브 오일, 젤라틴, 락토스, 테라 알바, 수크로스, 덱스트린, 마그네슘 카보네이트, 당, 아밀로스, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산, 셀룰로스의 저급 알킬 에테르, 규산, 지방산, 지방산 아민, 지방산 모노글리세리드 및 디글리세리드, 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
약학적 조성물은 또한 하나 이상의 약학적으로 허용되는 보조제, 습윤제, 현탁화제, 보존제, 완충제, 감미료, 향미제, 착색제, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
약학적 조성물은 통상적인 형태, 예를 들어, 정제, 캡슐, 용액, 현탁액, 주사제 또는 국소 적용을 위한 제품일 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 요망되는 방출 프로파일을 제공하도록 제형화될 수 있다.
순수한 형태 또는 적절한 약학적 조성물의 본 발명의 화합물의 투여는 약학적 조성물의 허용되는 임의의 투여 경로를 사용하여 수행될 수 있다. 투여 경로는 본 특허 출원의 활성 화합물을 적절하거나 요망되는 작용 부위로 효과적으로 수송하는 임의의 경로일 수 있다. 적합한 투여 경로는 경구, 비강, 협측, 피부, 피내, 경피, 비경구, 직장, 피하, 정맥내, 요도내, 근육내 또는 국소를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
고체 경구 제형은 정제, 캡슐(연질 또는 경질 젤라틴), 당의정(분말 또는 펠렛 형태의 활성 성분 함유), 트로키 및 로젠지를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
액체 제형은 시럽, 에멀젼, 및 멸균 주사 가능한 액체, 예컨대, 현탁액 또는 용액을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
화합물의 국소 투여형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 분말, 용액, 점안제 또는 점적제, 함침된 드레싱을 포함하고, 적절한 통상적인 첨가제, 예컨대, 보존제, 약물 침투를 보조하기 위한 용매를 함유할 수 있다.
본원에 기재된 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 화합물의 적합한 용량은 관련 분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다. 치료 용량은 일반적으로 동물 연구로부터 유래된 예비 증거에 기초하여 인간에서의 용량 범위 연구를 통해 확인된다. 용량은 원치 않는 부작용을 일으키지 않으면서 요망되는 치료적 이점을 초래하기에 충분해야 한다. 투여 방식, 투여 형태, 및 적합한 약학적 부형제는 또한 당업자에 의해 잘 사용되고 조정될 수 있다. 모든 변경 및 수정은 본 특허 출원의 범위 내에서 구상된다.
용어 "전구약물"은 생리학적 조건 하에 또는 본원에 기재된 생물학적으로 활성인 화합물(예를 들어, 구조 (I)의 화합물)로의 용매화분해에 의해 변환될 수 있는 화합물을 의미하고자 한다. 따라서, 용어 "전구약물"은 약학적으로 허용되는 생물학적 활성 화합물의 전구체를 지칭한다. 일부 구현예에서, 전구약물은 대상체에게 투여될 때 불활성이지만, 생체내에서, 예를 들어, 가수분해에 의해 활성 화합물로 전환된다. 전구약물 화합물은 종종 용해도, 조직 상용성 또는 포유동물 유기체 내 지연 방출의 장점을 제공한다(예를 들어, 문헌[Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)] 참조). 전구약물의 논의는 둘 모두 그 전체가 본원에 인용에 의해 포함되는 문헌[Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에서 제공된다. 용어 "전구약물"은 또한 임의의 공유결합으로 결합된 담체로서, 해당 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여되었을 때 활성 화합물을 방출하는 것을 포함하는 것으로 한다. 본원에 기재된 바와 같은 활성 화합물의 전구약물은 전형적으로 활성 화합물에 존재하는 작용기를, 해당 개질이 통상적인 취급으로든 또는 생체내에서든 부모 활성 화합물로 절단되도록 하는 방식으로 개질함으로써 제조된다. 전구약물은 하이드록시, 아미노 또는 머캅토 기가 활성 화합물의 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여될 때 절단되어 각각 유리 하이드록시, 유리 아미노 또는 유리 머캅토 기를 형성하는 임의의 기에 결합된 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 하이드록시 작용기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체, 또는 활성 화합물에서 아민 작용기의 아세트아미드, 포름아미드 및 벤즈아미드 유도체 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 전구약물은 포스페이트, 포스포알콕시, 에스테르 또는 보론산 에스테르 치환기를 갖는 구조 (I)의 화합물을 포함한다. 이론으로 국한되지 않으면서, 이러한 치환기는 생리학적 조건 하에 하이드록실 기로 전환되는 것으로 여겨진다. 따라서, 구현예는 하이드록실 기가 포스페이트, 포스포알콕시, 에스테르 또는 보론산 에스테르 기, 예를 들어, 포스페이트 또는 포스포알콕시 기로 대체된 본 발명의 임의의 화합물을 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, R4 또는 R9 모이어티 상의 하이드록실 기는 포스페이트, 포스포알콕시, 에스테르 또는 보론산 에스테르 기, 예를 들어, 포스페이트 또는 알콕시 포스페이트 기로 대체된다.
일 구현예에 따르면, 본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비중립 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 또한 화합물의 하나 이상의 원자가 원자에 대해 자연에서 일반적으로 발견되는 우세한 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체된다는 사실로 본원에 언급된 것들과 동일한 본 발명의 동위원소-표지 변이형을 포함한다. 명시된 바와 같은 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소는 본 발명의 화합물, 및 이의 용도의 범위 내에서 고려된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대, 2H("D"), 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 하기 반응식 및/또는 본원의 실시예에 개시된 것과 유사한 절차에 따라 동위원소 표지되지 않은 시약을 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 제조될 수 있다.
실험
전체 명세서에서 사용된 약어는 그 의미와 함께 하기에 요약되어 있다.
MeOH - 메탄올, EtOH - 에탄올, DCM - 디클로로메탄, DMF - N,N-디메틸포름아미드, EtOAc - 에틸 아세테이트, ACN - 아세토니트릴, THF - 테트라하이드로푸란, DMSO - 디메틸 설폭사이드, DIPEA - N,N-디이소프로필에틸아민, NCS - N-클로로 석신이미드, HATU - (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로 포스페이트), KOAc - 포타슘 아세테이트, Na2SO4 - 소듐 설페이트, Na2CO3 - 소듐 카르보네이트, K2CO3 - 포타슘 카르보네이트, KOtBu- 포타슘 3차-부톡사이드, TEA - 트리에틸 아민; LiOH.H2O - 리튬 하이드록사이드 단수화물; EDC.HCl - 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드, HOBt- 하이드록시벤조트리아졸, NaH - 소듐 하이드라이드, NH4OH - 암모늄 하이드록사이드, NaOH - 소듐 하이드록사이드, HCl - 염산, Pd(pph3)2Cl2. DCM - 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 복합체; Pd(OAc)2 - 팔라듐(II) 아세테이트, Pd2(dba)3 - 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), mL - 밀리리터, TLC - 박층 크로마토그래피, RT - 실온, h - 시, N - 노르말농도, M - 몰농도, 1HNMR - 양성자 핵 자기 공명, DMSO-d6 - 중수소화 디메틸 설폭사이드, CDCl3 - 중수소화 클로로포름, s - 단일선, d - 이중선, t - 삼중선, m - 다중선, H - 양성자, MHz - 메가 헤르츠, Hz - 헤르츠, Ppm - 백반분율, Bs - 넓은 단일선, HPLC - 고성능 액체 크로마토그래, LCMS - 액체 크로마토그래피 질량 분광법, g - 그램, mmol - 밀리 몰.
중간체 1
: 5-브로모-3-클로로피리다진
단계-a: 5-브로모-3-클로로피리다진(1a)의 합성
THF(100 mL) 중 4-브로모-6-클로로피리다진-3-아민(10.0 g, 48.30 mmol)의 교반된 용액에 3차 부틸 니트라이트(9.8 g, 82.12 mmol, 1.7 eq)를 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80℃에서 3h 동안 가열하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 용리제로서 헥산 중 50-60% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고형물(5.3 g, 57%)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H); LC-MS: m/z 192.8 (M+H).
중간체 2
: 3차-부틸 2-(4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-일)아세테이트
단계 a: 1-(4-브로모페닐)피페라진 하이드로클로라이드의 합성
DCM(50 mL) 중 3차-부틸 4-(4-브로모페닐)피페라진-1-카르복실레이트(5.0 g, 14.7 mmol)의 교반된 용액에 4N 디옥산 HCl(50 mL)을 0℃에서 첨가하고, 질소 분위기 하에 실온에서 16h 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 n-펜탄으로 분쇄한 다음, 진공 하에 건조시켜 순수한 표제 화합물을 담황색 고형물(5 g)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.29 (bs, 1H), 7.38 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.06 (m, 4H), 3.35 (m, 4H); LC-MS: m/z 354.8 (M+H).
단계-b: 3차-부틸 2-(4-(4-브로모페닐 피페라진-1-일)아세테이트)의 합성
DMF(50 mL) 중 1-(4-브로모페닐)피페라진 하이드로클로라이드(5.0 g, 18.1 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(4.66 g, 36.2 mmol)를 RT에서 첨가하고, 15 min 동안 교반한 다음, 3차-부틸 2-브로모아세테이트(5.3 g, 27.15 mmol)를 첨가하고, 질소 분위기 하에 RT에서 4h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수로 켄칭하고, 1h 동안 교반하고, 이와 같이 형성된 고형물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고형물(4.5 g, 70%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.11 (s, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.58 (m, 4H), 1.37 (s, 9H); LC-MS: m/z 340.8 (M+H).
단계-c: 3차-부틸 2-(4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-일)아세테이트의 합성
디옥산(80 mL) 중 3차-부틸 2-(4-(4-브로모페닐 피페라진-1-일)아세테이트)(4.2 g, 11.8 mmol)의 교반된 용액에 비스 피나콜라토 디보론(4.52 g, 17.8 mmol) 및 KOAc(2.33 g, 23.7 mmol)를 RT에서 첨가하고, 질소로 5 min 동안 탈기시킨 다음, Pd(dppf)Cl2.DCM (0.89 g, 1.18 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 100℃에서 4h 동안 가열하였다. 반응이 완료되면(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고형물(5 g, 100%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.20 (bs, 4H), 3.15 (s, 2H), 2.62 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.26 (s, 12H); LC-MS: m/z 402.7 (M+H).
중간체 3:
에틸 2-(1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페리딘-4-일)아세테이트
단계 a: 에틸 2-(1-(4-브로모-2-니트로페닐)피페리딘-4-일)아세테이트의 합성
DMF(20 mL) 중 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠(2.0 g, 9.1 mmol)의 교반된 용액에 에틸 2-(피페리딘-4-일)아세테이트(1.87 g, 10.9 mmol)를 첨가하고, DIPEA(3.7 g, 27.4 mmol)를 RT에서 첨가하고, 100℃에서 4h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 헥산 중 20-25% 에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하여 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고형물(1.3 g, 38%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.4, 6.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 3.12 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.82-2.76 (m, 2H), 2.26 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.84-1.79 (m, 1H), 1.69 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.32-1.22 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LC-MS: m/z 371.0 (M+H).
단계 b: 에틸 2-(1-(2-아미노-4-브로모페닐)피페리딘-4-일)아세테이트의 합성
메탄올(10 mL) 및 물(3 mL) 혼합물 중 에틸 2-(1-(4-브로모-2-니트로페닐)피페리딘-4-일)아세테이트(1.3 g, 3.5 mmol)의 교반된 용액에 철(3.1 g, 28 mmol) 및 NH4OH(1.5 g, 28 mmol)를 첨가하고, RT에서 4h 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고 여과하였다. 여액을 농축시키고, EtOAc로 희석하고, 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고형물(1.2 g, 100%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.80-6.78 (m, 2H), 6.63 (dd, J = 2.4 & 6.0 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.06 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.27 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.73-1.69 (m, 5H), 1.40-1.36 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 c: 에틸 2-(1-(4-브로모페닐)피페리딘-4-일)아세테이트의 합성
THF(10 mL) 중 에틸 2-(1-(2-아미노-4-브로모페닐)피페리딘-4-일)아세테이트(1.0 g, 2.9 mmol)의 교반된 용액에 3차 부틸 니트라이트(0.58 g, 5.1 mmol)를 첨가하고, RT에서 3h 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하여 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고형물(0.37 g, 34%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.06 (q, J = 14.4 Hz, 2H), 3.64 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.67-2.62 (m, 2H), 2.25 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 1.28-1.25 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 326.1 (M+H).
단계 d: 에틸 2-(1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페리딘-4-일)아세테이트의 합성
디옥산(10 mL) 중 에틸 2-(1-(4-브로모페닐)피페리딘-4-일)아세테이트(0.37 g, 1.13 mmol)의 교반된 용액에 비스 피나콜라토 디보론(0.45 g, 1.7 mmol) 및 KOAc(0.22 g, 2.27 mmol)을 RT에서 첨가하고, 5 min 동안 질소로 탈기시켰다. 이후, Pd(dppf)Cl2.DCM(0.09 g, 0.11 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 100℃에서 6h 동안 가열하였다. 반응이 완료되면(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 용리제로서 헥산 중 10-15% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고형물(0.25 g, 58%)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.06 (q, J = 14.4 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.75-2.66 (m, 1H), 2.24 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.87 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.29-1.16 (m, 18H). LC-MS: m/z 373.9 (M+H).
중간체 4:
에틸 3-메틸-2-(3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)이속사졸-5-일)부타노에이트
단계 a: 4-브로모벤즈알데하이드 옥심의 합성
에탄올(300 mL) 중 4-브로모벤즈알데하이드(30 g, 162.16 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(14.64 g, 210.8 mmol)의 용액에 피리딘(19.21 mL, 243.2 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, RT에서 6h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 20 min 동안 교반하였다. 수득된 고형물을 물로 추가로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 미정제 화합물을 수득하였다. 미정제 화합물을 헥산으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고형물(24 g, 74%)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.37 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.60 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 10.4 Hz, 2H); LC-MS: m/z 199.9 (M+H).
단계 b: 2-(3-(4-브로모페닐)이속사졸-5-일)에탄-1-올의 합성
DCM(300 mL) 중 4-브로모벤즈알데하이드 옥심(15 g, 75 mmol)의 용액에 NCS(12.01 g, 90 mmol)를 첨가하고, 45℃에서 30 min 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 부트-3-인-1-올(6.3 g, 90 mmol) 및 TEA(10.52 mL, 75 mmol)를 15 min의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 다시 45℃에서 7h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이를 용리제로서 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물(7.5 g, 37%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.80 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.92 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.75 (q, J = 11.6 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 12.8 Hz, 2H); LC-MS: m/z 267.90 (M+H).
단계 c: 2-(3-(4-브로모페닐)이속사졸-5-일)아세트산의 합성
0℃에서 아세톤(150 mL) 중 2-(3-(4-브로모페닐)이속사졸-5-일)에탄-1-올(7.5 g, 27.9 mmol)의 교반된 용액에 Jones 시약(15 mL)을 적가하고, 온도가 2h의 기간에 걸쳐 RT가 되게 하였다. 반응 완료 후, 반응 물질을 아세톤으로 희석하고 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 헥산으로 분쇄하고, 진공 하에 건조시켜 순수한 표제 화합물을 회백색 고형물(7 g, 88%)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 3.96 (s, 2H); LC-MS: m/z 283.09 (M+H).
단계 d: 에틸 2-(3-(4-브로모페닐)이속사졸-5-일)아세테이트의 합성
0℃에서 에탄올(140 mL) 중 2-(3-(4-브로모페닐)이속사졸-5-일)아세트산(7 g, 24.9 mmol)의 교반된 용액에 H2SO4(7 mL)를 적가한 다음, 80℃에서 2 h 동안 가열하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 농축시킨 다음 EtOAc로 희석하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 용리제로서 헥산 중 7% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고형물(5.8 g, 76%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.17 (q, J = 14.4 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 1.22 (t, J = 14.4 Hz, 3H) ; LC-MS: m/z 309.9 (M+H).
단계 e: 에틸 2-(3-(4-브로모페닐)이속사졸-5-일)-3-메틸부타노에이트의 합성
THF(80 mL) 중 에틸 2-(3-(4-브로모페닐)이속사졸-5-일)아세테이트(5.8 g, 18.77 mmol)의 용액에 KOtBu 1M 용액(28.1 mL, 28.1 mmol)을 0℃에서 적가하고, 15 min 동안 교반하였다. 이후, 2-아이오도 프로판(2.25 mL, 22.5 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, RT에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 용리제로서 헥산 중 4-5% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 액체(3.8 g, 57%)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.19 (t, J = 14.4 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3H) 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; LC-MS: m/z 351.9 (M+H).
단계 f: 에틸 3-메틸-2-(3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)이속사졸-5-일)부타노에이트의 합성
디옥산(50 mL) 중 에틸 2-(3-(4-브로모페닐)이속사졸-5-일)-3-메틸부타노에이트(3.8 g, 10.82 mmol)의 교반된 용액에 비스-피나콜라토 디보론(4.12 g, 16.2 mmol) 및 KOAc(2.12 g, 21.6 mmol)를 RT에서 첨가하고, 5 min 동안 질소로 탈기시켰다. Pd(dppf)Cl2.DCM(0.88 g, 1.08 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 100℃에서 2h 동안 가열하였다. 반응이 완료되면(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 액체(4.1g, 94%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 4.18 (q, J = 11.2 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.44-2.33 (m, 1H), 1.31 (s, 12H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ; LC-MS: m/z 400.2 (M+H).
중간체 5:
4-(6-클로로피리다진-4-일)페놀
단계-a: 4-(6-클로로피리다진-4-일)페놀의 합성
1,4-디옥산(70 mL) 및 물(15 mL) 중 5-브로모-3-클로로피리다진(5 g, 26.04 mmol), (4-하이드록시페닐)보론산(3.3 g, 23.4 mmol)의 교반된 용액에 Na2CO3(7 g, 65.1 mmol)를 첨가하고, 질소로 15 min 동안 탈기시켰다. Pd(dppf)Cl2.DCM(1.3 g, 1.56 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 110℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응이 완료되면(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 용리제로서 헥산 중 60% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고형물(0.5g, 23%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.19 (s, 1H), 9.61 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H) ; LC-MS: m/z 206.9 (M+H).
중간체 6:
에틸 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페리딘-4-카르복실레이트
중간체-6을 반응물, 시약의 양, 보호 및 탈보호, 용매 및 반응 조건을 적절히 변형시키면서 중간체-3에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H) 3.73 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.83 (td, J = 13.2, 2.4 Hz, 2H), 2.54 (m, 1H), 1.86 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.24 (s, 12H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 7:
3차-부틸 2-(4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)아세테이트
단계-a: 3차-부틸 4-(4-브로모페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트의 합성
1,4-디옥산(10 mL) 및 물(2.5 mL) 중 1-브로모-4-아이오도벤젠(1 g, 3.53 mmol), 3차-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(0.87 g, 2.82 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(1.22 g, 8.83 mmol)을 첨가하고, 15 min 동안 질소로 탈기시켰다. Pd(dppf)Cl2.DCM(0.3 g, 0.35 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응이 완료되면(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 용리제로서 헥산 중 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고형물(1.3g, 83%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.53 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 3.98 (bs, 2H), 3.52 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.43 (bs, 2H), 1.42 (s, 9H); LC-MS: m/z 338.0 (M+H).
단계-b: 4-(4-브로모페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드의 합성
0℃에서 DCM(15 mL) 중 3차-부틸 4-(4-브로모페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(1 g, 2.95 mmol)의 교반된 용액에 1,4-디옥산(5 mL) 중 4M HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물(0.8 g, 98%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.35 (bs, 1H), 7.57 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.24 (s, 1H), 3.72 (bs, 2H), 3.28 (bs, 2H), 2.66 (bs, 2H). LC-MS: m/z 238 (M+1).
단계-c: 3차-부틸 2-(4-(4-브로모페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)아세테이트의 합성
DMF(10 mL) 중 4-(4-브로모페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드(0.8 g, 2.91 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(1.12 g, 8.73 mmol)를 RT에서 첨가하고, 15 min 동안 교반한 후, 3차-부틸 2-브로모아세테이트(0.56 g, 2.91 mmol)를 첨가하고, 질소 분위기 하에 RT에서 4h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수로 켄칭하고, 1h 동안 교반하고, 이와 같이 형성된 고형물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 황색 고형물(1.3 g, 97%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.51 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.19 (s, 1H), 3.22 (s, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.44 (bs, 2H), 1.42 (s, 9H) : LC-MS: m/z 352.2 (M+H).
단계-d: 3차-부틸 2-(4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)아세테이트의 합성
디옥산(20 mL) 중 3차-부틸 2-(4-(4-브로모페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)아세테이트(0.5 g, 1.41 mmol)의 교반된 용액에 비스 피나콜라토 디보론(0.43 g, 1.70 mmol) 및 KOAc(0.28 g, 2.83 mmol)를 RT에서 첨가하고, 질소로 5 min 동안 탈기시킨 다음, Pd(dppf)Cl2.DCM(0.11 g, 0.14 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 100℃에서 4h 동안 가열하였다. 반응이 완료되면(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고형물(0.5 g, 88%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.63 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 6.22 (s, 1H), 3.22 (bs, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.46 (bs, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.28 (s, 12H): LC-MS: m/z 400.4 (M+H).
표-1에 나열된 화합물을 반응물, 시약의 양, 보호 및 탈보호, 용매 및 반응 조건을 적절히 변형시키면서 중간체-7에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 화합물의 특징화 데이터는 본원에서 하기 표에 요약되어 있다.
중간체 8:
3차-부틸 4-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트
단계-i: 3차-부틸 4-(4-브로모-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
톨루엔(20 mL) 중 4-브로모-2-플루오로-1-아이오도벤젠(1 g, 3.23 mmol), N-Boc 피페라진(0.63 g, 3.39 mmol)의 교반된 용액에 NaOtBu(0.93 g, 9.63 mmol)를 첨가하고, 질소로 15 min 동안 탈기시킨 후, Pd2(dba)3(0.146g, 0.16 mmol) 및 잔트포스(0.09 g, 0.16 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 120℃에서 6h 동안 가열하였다. 반응이 완료되면(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 용리제로서 헥산 중 60% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고형물(0.65g, 54%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.44 (d, J = 11.6 Hz 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.45 (m, 4H), 2.94 (m, 4H), 1.44 (s, 9H); LC-MS: m/z 358.9 (M+H).
단계-ii: 3차-부틸 4-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
디옥산(10 mL) 중 3차-부틸 4-(4-브로모-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트(0.65 g, 1.81 mmol)의 교반된 용액에 비스 피나콜라토 디보론(0.55 g, 2.17 mmol) 및 KOAc(0.53 g, 5.43 mmol)를 RT에서 첨가하고, 질소로 5 min 동안 탈기시킨 다음, Pd(dppf)Cl2.DCM(0.15 g, 0.18 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 90℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응이 완료되면(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고형물(0.65 g, 88%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.43 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.52 (m, 4H), 3.00 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.25 (s, 12H); LC-MS: m/z 407.1 (M+H).
중간체 9:
에틸 2-(4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로파노에이트
단계-a: 에틸 2-(4-(4-브로모페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로파노에이트의 합성
DMF(10 mL) 중 4-(4-브로모페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드(1 g, 3.64 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(2.35 g, 18.2 mmol)를 RT에서 첨가하고, 15 min 동안 교반한 다음, 에틸 2-브로모프로파노에이트(0.79 g, 4.37 mmol)를 첨가하고, 질소 분위기 하에 RT에서 4h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수로 켄칭하고, 1h 동안 교반하고, 이와 같이 형성된 고형물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고형물(0.8 g, 56%)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.46 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.39 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.22 (bs, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.38 (bs, 2H), 1.18 (m, 6H): LC-MS: m/z 338 (M+H).
단계-b: 에틸 2-(4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로파노에이트의 합성
디옥산(15 mL) 중 에틸 2-(4-(4-브로모페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로파노에이트(0.8 g, 2.36 mmol)의 교반된 용액에 비스 피나콜라토 디보론(0.9 g, 3.54 mmol) 및 KOAc(0.69 g, 7.09 mmol)를 RT에서 첨가하고, 질소로 5 min 동안 탈기시킨 다음, Pd(dppf)Cl2.DCM(0.19g, 0.23 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 80℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응이 완료되면(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고형물(0.9 g, 98%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.62 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.43 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.28 (bs, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.45 (bs, 2H), 1.28 (s, 12H), 1.21 (m 6H): LC-MS: m/z 386.3 (M+H).
중간체 10:
에틸 2-(4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-일)프로파노에이트
중간체-10을 반응물, 시약의 양, 보호 및 탈보호, 용매 및 반응 조건을 적절히 변형시키면서 중간체-9에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. LC-MS: m/z 389.3 (M+H).
중간체 11:
에틸 2-(4'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'- 바이페닐]-4-일)아세테이트
단계-a: 에틸 2-(4'-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세테이트의 합성
1,4-디옥산(8 mL) 및 물(1 mL) 중 1-브로모-4-아이오도벤젠(0.8 g, 2.82 mmol), 에틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)아세테이트(0.99 g, 3.39 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(0.97 g, 7.07 mmol)를 첨가하고, 15 min 동안 질소로 탈기시켰다. Pd(dppf)Cl2.DCM(0.23 g, 0.28 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 6h 동안 가열하였다. 반응이 완료되면(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 용리제로서 헥산 중 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 액체(0.48g, 52%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.16 (d, J= 2 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.39 (bs, 2H), 2.31 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.28 (m, 1H), 1.83- 2.05 (m, 3H), 1.38 (m, 1H), 1.19 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계-b: 에틸 2-(4'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'- 바이페닐]-4-일)아세테이트의 합성
디옥산(5 mL) 중 에틸 2-(4'-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세테이트(0.5 g, 1.54 mmol)의 교반된 용액에 비스 피나콜라토 디보론(0.58 g, 2.32 mmol) 및 KOAc(0.38 g, 3.86 mmol)를 RT에서 첨가하고, 질소로 5 min 동안 탈기시킨 다음, Pd(dppf)Cl2.DCM(0.12 g, 0.15 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 100℃에서 3h 동안 가열하였다. 반응이 완료되면(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 점착성 고형물(0.48 g, 83%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.61 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.19 (bs, 1H), 4.07 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.41 (bs, 2H), 2.31 (m, 3H), 1.85- 2.04 (m, 3H), 1.40 (m, 1H), 1.28 (s, 12H), 1.22 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
중간체 12:
에틸 4'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실레이트
중간체-12를 반응물, 시약의 양, 보호 및 탈보호, 용매 및 반응 조건을 적절히 변형시키면서 중간체-11에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.61 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.22 (bs, 1H), 4.09 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.30-2.50 (m, 4H), 2.08 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.28 (s, 12H), 1.20 (t, J = 6.8 Hz, 3H); LC-MS: m/z 357.3 (M+H).
중간체 13:
3차-부틸 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카르복실레이트
중간체-13을 반응물, 시약의 양, 보호 및 탈보호, 용매 및 반응 조건을 적절히 변형시키면서 중간체-11에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.38 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.05- 2.33 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.28 (s, 12H); LC-MS: m/z 312.3 (M+H).
중간체 14:
3차-부틸 (1R,5S)-8-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트
단계-a: 3차-부틸 (1R,5S)-8-(4-브로모페닐)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트의 합성
톨루엔(30 mL) 중 1-브로모-4-아이오도벤젠(1.6 g, 5.65 mmol), 3차-부틸 3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트(1.43 g, 6.78 mmol)의 교반된 용액에 KOtBu(1.55 g, 13.89 mmol)를 첨가하고, 질소로 15 min 동안 탈기시킨 후, Pd2(dba)3(0.25 g, 0.28 mmol) 잔트포스(0.16 g, 0.28 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 16h 동안 110℃에서 가열하였다. 반응이 완료되면(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 용리제로서 헥산 중 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고형물(1.1g, 53%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.24 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.65 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.08-3.25 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.35 (s, 9H); LC-MS: m/z 367 (M+H).
단계-b: 3차-부틸 (1R,5S)-8-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트의 합성
디옥산(5 mL) 중 3차-부틸 (1R,5S)-8-(4-브로모페닐)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트(1.1 g, 2.99 mmol)의 교반된 용액에 RT에서 비스 피나콜라토 디보론(1.14 g, 4.49 mmol) 및 KOAc(0.88 g, 8.9 mmol)를 첨가하고, 질소로 5 min 동안 탈기시킨 다음, Pd(dppf)Cl2·DCM(0.24 g, 0.29 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 100℃에서 4h 동안 가열하였다. 반응이 완료되면(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 담황색 고형물(0.5 g, 40%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.49 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.42-3.58 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.25 (s, 12H).; LC-MS: m/z 415.2 (M+H).
중간체 15:
(1'-(3차-부톡시카르보닐)-1',2',3',6'-테트라하이드로-[2,4'-바이피리딘]-5-일)보론산
중간체-15를 반응물, 시약의 양, 보호 및 탈보호, 용매 및 반응 조건을 적절히 변형시키면서 중간체-11에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.72 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.78 (bs, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.32 (s, 9H); LC-MS: m/z 305.1 (M+H).
중간체 16:
메틸 5-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아미노)펜타노에이트
단계-a: 메틸 5-((4-브로모페닐)아미노)펜타노에이트의 합성
DMF(5 mL) 중 4-브로모 아닐린(0.5 g, 2.90 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(0.14 g, 2.90 mmol)를 RT에서 첨가하고, 15 min 동안 교반한 다음, 메틸-2-브로모프로파노에이트(1.13 g, 5.81 mmol)를 첨가하고, 질소 분위기 하에 60℃에서 24h 동안 교반하였다. 반응이 완료되면(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 빙냉수로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 용리제로서 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고형물(0.28 g, 33%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.22 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 2H), 6.53 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.52-1.68 (m, 4H): LC-MS: m/z 288.0 (M+H).
단계-b: 메틸 5-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아미노)펜타노에이트의 합성
디옥산(5 mL) 중 메틸 5-((4-브로모페닐)아미노)펜타노에이트(0.28 g, 0.97 mmol)의 교반된 용액에 비스 피나콜라토 디보론(0.32 g, 1.26 mmol) 및 KOAc(0.29 g, 2.93 mmol)를 RT에서 첨가하고, 질소로 5 min 동안 탈기시킨 다음, Pd(dppf)Cl2·DCM(0.08 g, 0.09 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 80℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응이 완료되면(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 용리제로서 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고형물(0.15 g, 46%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.41 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.04 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.56-1.68 (m, 4H): 1.28 (s, 12H); LC-MS: m/z 334.05 (M+H).
중간체 17:
3차-부틸 2-(3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아제티딘-1-일)아세테이트
단계-a: 3차-부틸 3-(2-((4-메톡시페닐)설포닐)하이드라진일리덴)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
톨루엔(40 mL) 중 4-메톡시벤젠설포노하이드라지드(2 g, 11.68 mmol), 3차-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트(2.36 g, 11.68 mmol)의 교반된 용액에 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 50℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응이 완료되면(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 물질을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 용리액으로서 헥산 중 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 제공하였다(1.75 g, 42%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.81 (bs, 1H), 7.78 (dd, J = 6.8, 2 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 6.8, 2 Hz, 2H), 4.50 (bs, 4H), 3.88 (s, 3H), 1.41 (s, 9H); LC-MS: m/z 353.9 (M-H).
단계-b: 3차-부틸 3-(4-브로모페닐)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
디옥산(35 mL) 중 3차-부틸 3-(2-((4-메톡시페닐)설포닐)하이드라진일리덴)아제티딘-1-카르복실레이트(1.2 g, 3.37 mmol), (4-브로모페닐)보론산(1.01 g, 5.06 mmol)의 교반된 용액에 Cs2CO3(1.65 g, 5.06 mmol)를 첨가하고, 질소로 30 min 동안 탈기시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 110℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응이 완료되면(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 용리제로서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 액체(0.36 g, 34%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.47 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 1.46 (s, 9H); LC-MS: m/z 212 (M-100).
단계-c: 3-(4-브로모페닐)아제티딘의 합성
DCM(3 mL) 중 3차-부틸 3-(4-브로모페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(0.36 g, 1.15 mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로 아세트산(0.3 mL)을 0℃에서 첨가한 다음, 서서히 RT가 되게 하고, RT에서 1h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고형물(0.28 g, 97.7%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.85 (bs, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.35 (m, 2H), 4.20 (m, 3H) ; LC-MS: m/z 212 (M+H).
단계-d: 3차-부틸 2-(3-(4-브로모페닐)아제티딘-1-일)아세테이트의 합성
DMF(5 mL) 중 3-(4-브로모페닐)아제티딘(0.28 g, 1.12 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.72 g, 5.63 mmol)를 RT에서 첨가하고, 15 min 동안 교반한 다음, 3차-부틸 2-브로모아세테이트(0.24 g, 1.24 mmol)를 첨가하고, 질소 대기 하에 RT에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수로 켄칭하고, 1h 동안 교반하고, 이와 같이 형성된 고형물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 담황색 점성 고형물(0.28 g, 76%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.22 (m, 4H), 1.44 (s, 9H); LC-MS: m/z 326.1 (M+H).
단계-e: 3차-부틸 2-(3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아제티딘-1-일)아세테이트의 합성
디옥산(5 mL) 중 3차-부틸 2-(3-(4-브로모페닐)아제티딘-1-일)아세테이트(0.28 g, 0.85 mmol)의 교반된 용액에 비스 피나콜라토 디보론(0.32 g, 1.28 mmol) 및 KOAc(0.21 g, 2.14 mmol)을 RT에서 첨가하고, 질소로 5 min 동안 탈기시킨 다음, Pd(dppf)Cl2·DCM(0.07 g, 0.08 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 110℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응이 완료되면(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 점착성 고형물(0.3 g, 93%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.76 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.25 (s, 12H) ; LC-MS: m/z 374.4 (M+H).
중간체 18:
3차-부틸 6-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
단계-a: 3차-부틸 6-(2-((4-메톡시페닐)설포닐)하이드라진일리덴)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
톨루엔(30 mL) 중 4-메톡시벤젠설포노하이드라지드(1.5 g, 7.41 mmol), 3차-부틸 6-옥소-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1.56 g, 7.41 mmol)의 교반된 용액에서 반응물 혼합물을 밀봉된 튜브에서 50℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응이 완료되면(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 물질을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 용리액으로서 헥산 중 35% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물(2.8 g, 95%)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.21 (bs, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.82 (bs, 4H), 3.78 (s, 3H), 2.95 (m, 4H), 1.31 (s, 9H); LC-MS: m/z 394.1 (M-H).
단계-b: 3차-부틸 6-(4-브로모페닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
디옥산(60 mL) 중 3차-부틸 6-(2-((4-메톡시페닐)설포닐)하이드라진일리덴)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(2.8 g, 7.08 mmol), (4-브로모페닐)보론산의 교반된 용액(2.13 g, 10.6 mmol)에 Cs2CO3(4.6 g, 14.16 mmol)을 첨가하고, 질소로 30 min 동안 탈기시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 110℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응이 완료되면(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 용리제로서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 액체(1.3 g, 52%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
단계-c: 3차-부틸 6-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
디옥산(35 mL) 중 3차-부틸 6-(4-브로모페닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1.3 g, 3.69 mmol)의 교반된 용액에 비스 피나콜라토 디보론(1.4 g, 5.53 mmol) 및 KOAc(0.90 g, 9.22 mmol)를 RT에서 첨가하고, 질소로 5 min 동안 탈기시킨 다음, Pd(dppf)Cl2·DCM(0.30 g, 0.36 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 110℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응이 완료되면(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 크림형 점착성 고형물(0.3 g, 93%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.74 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.38 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.25 (s, 12H). LC-MS: m/z 374.05 (M+H).
중간체 19:
(2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(2-하이드록시-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드
단계-a: 3차-부틸 (2-하이드록시-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바메이트의 합성
DMF(12 mL) 중 3차-부틸 (1-(4-브로모페닐)-2-하이드록시에틸)카르바메이트(2.4 g, 7.59 mmol) 및 4-메틸티아졸(0.9 g, 9.11 mmol)의 교반된 용액에 KOAc( 1.49 g, 15.89 mmol) 및 Pd(OAC)2(0.34 g, 1.51 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 3h 동안 가열하였다. 반응 완료 후(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙냉수에 부었다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(2 X 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(50 mL), 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 용리제로서 헥산 중 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.5g, 30%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.98 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 2H),7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 6 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.51 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), LC-MS: m/z 335.0 (M+1).
단계-b: 2-아미노-2-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에탄-1-올 하이드로클로라이드의 합성
DCM(2 mL) 중 3차-부틸 (2-하이드록시-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바메이트 (0.3 g, 0.89 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 1,4-디옥산(1.5 mL) 중 4M HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물(0.2 g, 95%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.04 (s, 1H), 8.48 (bs, 2H), 7.57 (m, 4H), 4.34 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), LC-MS: m/z 335.0 (M+1).
단계-c: 3차-부틸 ((2S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((2-하이드록시-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트의 합성
DMF(3 mL) 중 2-아미노-2-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에탄-1-올 하이드로클로라이드(0.2 g, 0.85 mmol) 및 (2S,4R)-1-((S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(0.35 g, 1.02 mmol)의 용액에 0℃에서 HATU(0.48 g, 1.28 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIPEA(0.5 ml, 2.56 mmol)를 적가하고, RT에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙냉수에 부었다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 X 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 용리제로서 DCM 중 5% MeOH를 사용하여 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.17 g, 53%)을 수득하였다. LC-MS: m/z 561.2 (M+1).
단계-d: (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(2-하이드록시-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드의 합성
DCM(2 mL) 중 3차-부틸 ((2S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((2-하이드록시-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트(0.17 g, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 1,4-디옥산(1.5 mL) 중 4M HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물(0.16 g, 100%)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: m/z 461.1 (M+1).
중간체 20:
(2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-N-(2-(디메틸아미노)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드
단계-a: 2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-2-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸 메탄설포네이트의 합성
DCM(10 mL) 중 3차-부틸 (2-하이드록시-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바메이트(0.6 g, 1.79 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 메탄 설폰산 클로라이드(0.2 mL, 2.69 mmol) 및 이어서 TEA(0.64 mL, 4.49 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 빙냉수에 부었다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 X 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(30 mL), 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 용리제로서 DCM 중 2% MeOH를 사용하여 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.48 g, 64%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.01 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (m, 4H), 4.94 (m, 1H), 4.24-4.33 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.39 (s, 9H): LC-MS: m/z 413.0 (M+1).
단계-b: 3차-부틸 (2-(디메틸아미노)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바메이트의 합성
아세토니트릴(2 mL) 중 2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-2-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸 메탄설포네이트(0.480 g, 0.89 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.6 mL)를 첨가하고, 0℃로 냉각시킨 후, N,N 디메틸 아민 가스를 반응 물질에 15 min 동안 통과시키고, 반응 혼합물을 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, EtOAc(2 X 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 미정제 표제 화합물을 갈색을 띤 액체(0.300 g 미정제)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.98 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.30-7.45 (m, 5H), 4.68 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.30 (s, 9H): LC-MS: m/z 362.1 (M+1).
단계-c: N1,N1-디메틸-2-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에탄-1,2-디아민 하이드로클로라이드의 합성
N1,N1-디메틸-2-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에탄-1,2-디아민 하이드로클로라이드를 중간체 19의 단계-b에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. LC-MS: m/z 262.0 (M+1).
단계-d: 3차-부틸 ((2S)-1-((2S,4R)-2-((2-(디메틸아미노)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트의 합성
3차-부틸 ((2S)-1-((2S,4R)-2-((2-(디메틸아미노)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트를 중간체 19의 단계-c에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. LC-MS: m/z 588.3 (M+1).
단계-e: (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-N-(2-(디메틸아미노)-1-(4-(4-메틸티아졸-5)-일)페닐)에틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드의 합성
(2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-N-(2-(디메틸아미노)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드를 중간체 19의 단계-d에 기재된 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. LC-MS: m/z 488.2 (M+1).
실시예-1: (2S,4R)-4-하이드록시-1-(2-(3-(4-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페닐)이속사졸-5-일)-3-메틸부타노일)-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드(화합물 1, 라세미체)
단계-i: 에틸 2-(3-(4-(6-클로로피리다진-4-일)페닐)이속사졸-5-일)-3-메틸부타노에이트의 합성
1,4-디옥산(13 mL)과 물(2 mL)의 혼합물을 마이크로파 바이알에 취하고, 질소로 5 min 동안 탈기시켰다. 이에, 5-브로모-3-클로로피리다진(0.91 g, 4.72 mmol) 및 에틸 3-메틸-2-(3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란)-2-일)페닐)이속사졸-5-일)부타노에이트(1.42 g, 3.63 mmol)를 첨가한 다음, K2CO3(1 g, 7.26 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·DCM(0.29 g, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 110℃에서 1h 동안 가열하였다. 반응이 완료되면(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 용리제로서 헥산 중 50-60% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고형물(1 g, 71%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 4.17 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.45-2.38 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; LC-MS: m/z 386.1 (M+H).
단계-ii: 에틸 2-(3-(4-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페닐)이속사졸-5-일)-3-메틸부타노에이트의 합성
1,4-디옥산(15 mL)과 물(3 mL)의 혼합물을 마이크로파 바이알에 취하고, 질소로 5 min 동안 탈기시켰다. 여기에, 에틸 2-(3-(4-(6-클로로피리다진-4-일)페닐)이속사졸-5-일)-3-메틸부타노에이트(0.95 g, 2.46 mmol) 및 (2-하이드록시페닐)보론산(0.68 g, 4.9 mmol)을 첨가한 다음, K2CO3(0.85 g, 6.1 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·DCM(0.2 g, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 1h 동안 가열하였다. 반응이 완료되면(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 용리제로서 헥산 중 50-60% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고형물(0.75 g, 69%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.05 (s, 1H), 9.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.19-4.16 (m, 2H), 3.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.46-2.41 (m, 1H), 1.20 (t, J = 14 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ; LC-MS: m/z 444.1 (M+H).
단계-iii: 2-(3-(4-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페닐)이속사졸-5-일)-3-메틸부탄산의 합성
THF(5 mL) 및 H2O(5 mL) 혼합물 중 에틸 2-(3-(4-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페닐)이속사졸-5-일)-3-메틸부타노에이트(0.75 g, 1.69 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 LiOH.H2O(0.21 g, 5.07 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 3h 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 메탄올로 희석하고, 앰버라이트 IT120(산성 라진)을 사용하여 pH 6으로 산성화시키고, 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 암갈색 고형물(0.65 g, 93%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.66 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 14.4 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 15.2 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 3.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.32-2.27 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LC-MS: m/z 416.1 (M+H).
단계-iv: ((2S,4R)-4-하이드록시-1-(2-(3-(4-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페닐)이속사졸-5-일)-3-메틸부타노일)-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드의 합성
DMF(5 mL) 중 2-(3-(4-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페닐)이속사졸-5-일)-3-메틸부탄산(0.1 g, 0.24 mmol), (2S, 4R)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드(0.11 g, 0.28 mmol) 및 HATU(0.14 g, 0.36 mmol)의 용액에 DIPEA(0.21 mL, 1.2 mmol)를 0℃에서 적가하고, 서서히 RT가 되게 하고, 반응 혼합물을 RT에서 1h 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고형물(0.025 g, 14%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.12 (bs, 1H), 9.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.99 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.19-8.26 (m, 3H), 8.06-8.11 (m, 2H), 7.46-7.37 (m, 5H), 7.10-7.01 (m, 3H), 5.12 (m, 1H), 4.95-4.92 (m, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 4.31 (bs, 1H), 3.89-4.04 (m , 1H), 3.55-3.76 (m, 2H), 2.47 (s, 2H), 2.37 (s, 1H), 2.06 (d, J = 12 Hz, 1H), 1.82-1.76 (m, 1H), 1.50 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 3.2 Hz, 3H) ; LC-MS: m/z 729.3 (M+H).
실시예-2: (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(2-(4-(4-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페닐)피페라진-1-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드(화합물 2)
단계-i: 3차-부틸 2-(4-(4-(6-클로로피리다진-4-일)페닐)피페라진-1-일)아세테이트의 합성
1,4-디옥산(30 mL) 및 물(3 mL) 중 5-브로모-3-클로로피리다진(1.6 g, 8.3 mmol), 3차-부틸 2-(4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-일)아세테이트(2.78 g, 6.9 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(1.77 g, 16.7 mmol)를 첨가하고, 질소로 5 min 동안 탈기시켰다. Pd(dppf)Cl2.DCM(0.68 g, 0.83 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 120℃에서 4h 동안 가열하였다. 반응이 완료되면(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 용리제로서 헥산 중 40-80% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 점성 물질(1.7 g, 63%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.31 (bs, 4H), 2.64 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 1.42 (s, 9H); LC-MS: m/z 389.0 (M+H).
단계-ii: 3차-부틸 2-(4-(4-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페닐)피페라진-1-일)아세테이트의 합성
1,4-디옥산(10 mL) 및 물(3 mL) 중 3차-부틸 2-(4-(4-(6-클로로피리다진-4-일)페닐)피페라진-1-일)아세테이트(0.5 g, 1.28 mmol), (2-하이드록시페닐)보론산(0.27 g, 1.93 mmol)의 교반된 용액에 Na2CO3(0.54 g, 5.18 mmol)를 첨가하고, 5 min 동안 질소로 탈기시켰다. Pd(dppf)Cl2.DCM(0.1 g, 0.13 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 130℃에서 3h 동안 가열하였다. 반응이 완료되면(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 용리제로서 헥산 중 60% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 점성 물질(0.35 g, 60%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.53 (s, 1H), 9.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.66 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 2.50 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 1.43 (s, 9H). LC-MS: m/z 447.15 (M+H).
단계-iii: 2-(4-(4-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페닐)피페라진-1-일)아세트산의 합성
DCM(10 mL) 중 3차-부틸 2-(4-(4-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페닐)피페라진-1-일)아세테이트(0.7 g, 1.56 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 4 N 디옥산 하이드로클로라이드(7 mL)를 첨가한 다음, 서서히 RT가 되게 하고, 6h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 주황색 고형물(0.5 g, 74%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.6 (bs, 1H), 9.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46-7.45 (m, 1H), 7.20 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.07-7.01 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.64-3.57 (m, 8H); LC-MS: m/z 391.1 (M+H).
단계-iv: (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(2-(4-(4-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페닐)피페라진-1-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드의 합성
DMF(3 mL) 중 2-(4-(4-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페닐)피페라진-1-일)아세트산 (0.5 g, 1.28 mmol) 및 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드(0.62 g, 1.28 eq.)의 용액에 0℃에서 HATU(0.73 g, 1.92 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIPEA(0.7 mL, 3.84 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 RT에서 4h 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 용리제로서 DCM 중 5% 메탄올을 사용하여 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고형물(0.11 g, 11%)로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.53 (s, 1H), 9.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.44-7.35 (m, 5H), 7.15 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.14 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.88 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.29 (bs, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.38 (s, 4H), 3.16 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.67-2.66 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.32 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 1.76-1.70 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H); LC-MS: m/z 817.45 (M+H).
실시예-3: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(4-(6-클로로피리다진-4-일)페닐)피페라진-1-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드 화합물 3)
단계-i: 2-(4-(4-(6-클로로피리다진-4-일)페닐)피페라진-1-일)아세트산의 합성
DCM(5 mL) 중 3차-부틸 2-(4-(4-(6-클로로피리다진-4-일)페닐)피페라진-1-일)아세테이트(0.07 g, 0.179 mmol)의 교반된 용액에 4N-디옥산 하이드로클로라이드(2 mL)를 0℃에서 첨가한 다음, 서서히 RT가 되게 하고, 16h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 주황색 고형물(0.065 g, 99%)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 333.1 (M+H).
단계-ii: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(4-(6-클로로피리다진-4-일)페닐)피페라진-1-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드의 합성
DMF(2 mL) 중 2-(4-(4-(6-클로로피리다진-4-일)페닐)피페라진-1-일)아세트산(0.07 g, 0.20 mmol) 및 (2S,4R)-1-((S )-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드(0.09 g, 0.20 eq.)의 용액에 0℃에서 HATU(0.09 g, 0.24 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIPEA(0.06 mL, 0.4 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 RT에서 4 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 황색 고형물(0.014 g, 8%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.60 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.09 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.86 (t, J = 14.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.18-3.06 (m,2H), 2.64-2.58 (m, 6H), 2.42 (s, 4H), 2.30 (s, 2H), 1.88 (s, 1H), 1.74 (s, 1H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H). LC-MS: m/z 759.35 (M+H).
실시예-4: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(4-(6-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페닐)피페라진-1-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드(화합물 4)
단계-i: 3차-부틸 2-(4-(4-(6-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페닐)피페라진-1-일)아세테이트의 합성
1,4-디옥산(1.6 mL) 및 물(0.4 mL) 중 3차-부틸 2-(4-(4-(6-클로로피리다진-4-일)페닐)피페라진-1-일)아세테이트(0.1 g, 0.26 mmol), (4-플루오로-2-하이드록시페닐)보론산(0.06 g, 0.38 mmol)의 교반된 용액에 Na2CO3(0.08 g, 0.77 mmol)를 첨가하고, 15 min 동안 질소로 탈기시켰다. Pd(dppf)Cl2.DCM(0.02 g, 0.026 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃에서 1.2h 동안 가열하였다. 반응이 완료되면(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 용리제로서 헥산 중 60% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고형물(0.06 g, 50%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.30 (s, 1H), 9.60 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.64 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 2.8 & 10.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04-7.00 (m, 1H), 3.18 (s, 2H), 2.66 (bs, 4H), 2.40 (bs, 4H), 1.43 (s, 9H). LC-MS: m/z 465.2 (M+H).
단계-ii: 2-(4-(4-(6-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페닐)피페라진-1-일)아세트산의 합성
DCM(4 mL) 중 3차-부틸 2-(4-(4-(6-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페닐)피페라진-1-일)아세테이트(0.16 g, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 4 N 디옥산 하이드로클로라이드(1.2 mL)를 0℃에서 첨가한 다음, 서서히 RT가 되게 하고, RT에서 6h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 주황색 고형물(0.15 g, 98%)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 407.1 (M-H).
단계-iii: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(4-(6-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페닐)피페라진-1-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드의 합성
DMF(2 mL) 중 2-(4-(4-(6-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페닐)피페라진-1-일)아세트산(0.07 g, 0.16 mmol) 및 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드 화합물(0.08, 0.16 eq.)의 용액에 0℃에서 HATU(0.07 g, 0.19 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIPEA(0.05 mL, 0.31 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 3h 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 황색 고형물(0.014 g, 10%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.30 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.04-7.00 (m, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.89 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.38-3.05 (m, 2H), 2.66-2.60 (m, 6H), 2.55-2.45 (m, 4H), 2.06 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 1.78 (s, 2H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H). LC-MS: m/z 835.3 (M+H).
실시예-5: (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(2-(4-(5-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드(화합물 5)
단계-i: 5-(6-브로모피리딘-3-일)-3-클로로피리다진의 합성
1,4-디옥산(15 mL) 중 5-브로모-3-클로로피리다진(0.5 g, 2.48 mmol), (6-브로모피리딘-3-일) 보론산(0.47 g, 2.48 mmol)의 교반된 용액에 2M Na2CO3(1 g, 9.9 mmol) 4 mL 용액을 첨가하고, 질소로 15 min 동안 탈기시켰다. Pd(dppf)Cl2.DCM(0.04 g, 0.05 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 80℃에서 1h 동안 가열하였다. 반응이 완료되면(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 용리제로서 헥산 중 60% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고형물(0.45 g, 64%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 2.8 Hz, 2.4 Hz 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H); LC-MS: m/z 272 (M+H).
단계-ii: 3차-부틸 2-(4-(5-(6-클로로피리다진-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)아세테이트의 합성
DMSO(10 mL) 중 5-(6-브로모피리딘-3-일)-3-클로로피리다진(0.32 g, 1.18 mmol)의 교반된 용액에 3차-부틸 2-(피페라진-1-일)아세테이트(0.35 g, 1.78 mmol) 및 DIPEA(0.85 g, 4.72 mmol)를 RT에서 첨가하고, 120℃에서 16h 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 용리제로서 헥산 중 45-50% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고형물(0.2 g, 40%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 2.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.19 (s, 2H), 2.70 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.47 (s, 9H); LC-MS: m/z 390.2 (M+H).
단계-iii: 3차-부틸 2-(4-(5-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)아세테이트의 합성
1,4-디옥산(10 mL) 중 3차-부틸 2-(4-(5-(6-클로로피리다진-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)아세테이트(0.25 g, 0.64 mmol), (2-하이드록시페닐)보론산(0.13 g, 0.96 mmol)의 교반된 용액에 2M Na2CO3(0.27 g, 2.56 mmol) 1.2 mL 용액을 첨가하고, 15 min 동안 질소로 탈기시켰다. Pd(dppf)Cl2.DCM(0.05 g, 0.06 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 2h 동안 가열하였다. 반응이 완료되면(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이를 용리제로서 헥산 중 60% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고형물(0.18 g, 62%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.78 (s, 1H), 9.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.40-7.39 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 7.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.2 (s, 2H), 2.72 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.47 (s, 9H); LC-MS: m/z 448.25 (M+H).
단계-iv: 2-(4-(5-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)아세트산의 합성
DCM(10 mL) 중 3차-부틸 2-(4-(5-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)아세테이트(0.15 g, 0.33 mmol)의 교반된 용액에 4 N 디옥산 하이드로클로라이드(5 mL)를 0℃에서 첨가한 다음, 서서히 RT가 되게 하고, RT에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 주황색 고형물(0.1 g, 63%)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 392.1 (M+H).
단계-v: (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(2-(4-(5-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드의 합성
DMF(3 mL) 중 2-(4-(5-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)아세트산(0.1 g, 0.25 mmol) 및 (2S ,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드(0.13, 0.28 eq.)의 용액에 0℃에서 HATU(0.14 g, 0.37 mmol)를 첨가한 다음, DIPEA(0.18 mL, 1 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 RT에서 4h 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 황색 고형물(0.03 g, 16%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.5 (bs, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.44-7.35 (m, 5H), 7.07-6.99 (m, 3H), 5.12 (bs, 1H), 4.89 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.29 (bs, 1H), 3.71-3.60 (m, 5H), 3.16-3.02 (m, 2H), 2.61 (bs, 4H), 2.45 (m, 3H), 2.08-2.03 (m, 1H), 1.84 (s, 1H), 1.77-1.75 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 096 (s, 9H); LC-MS: m/z 818.2 (M+H).
실시예-6
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(2-(1-(4-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페닐)피페리딘-4-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드(화합물 6)
단계-i: 2-(1-(4-(6-클로로피리다진-4-일)페닐)피페리딘-4-일)아세트산의 합성
1,4-디옥산(5 mL) 및 물(2 mL) 중 5-브로모-3-클로로피리다진(0.13 g, 0.67 mmol), 에틸 2-(1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)페닐)피페리딘-4-일)아세테이트(0.25 g, 0.67 mmol) 및 Na2CO3(0.28 g, 2.68 mmol)의 교반된 용액을 15 min 동안 질소로 탈기시켰다. Pd(dppf)Cl2.DCM(0.055 g, 0.0067 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 120℃에서 6h 동안 마이크로파 처리하였다. 반응이 완료되면(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 용리제로서 DCM 중 8-12% 메탄올을 사용하여 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 점성 물질(0.09 g, 40%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.11 (s, 1H), 9.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.95-3.89 (m, 2H), 2.83 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.18 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.29-1.20 (m, 2H). LC-MS: m/z 331.9 (M-H).
단계-ii: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(1-(4-(6-클로로피리다진-4-일)페닐)피페리딘-4-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드의 합성
DMF(2 mL) 중 2-(4-(4-(6-클로로피리다진-4-일)페닐)피페라진-1-일)아세트산(0.13 g, 0.27 mmol) 및 (2S,4R)-1-((S )-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드(0.09 g, 0.27 eq.)의 용액에 0℃에서 HATU(0.155 g, 0.40mmol)를 첨가하고, 이어서 DIPEA(0.14 mL, 0.81 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 RT에서 4 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 제공하고, 이를 용리제로서 DCM 중 5% 메탄올을 사용하여 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고형물(0.125 g, 61%)로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90-7.85 (m, 3H), 7.48-7.36 (m, 4H), 7.05 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.12 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.92 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.54-4.28 (m, 2H), 4.21 (s, 1H), 3.93-3.89 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.95-2.79 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.24-2.21 (m, 1H), 2.13-2.12 (m, 1H), 2.01-1.67 (m, 5H), 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23-1.21 (m, 2H), 0.95 (s, 9H). LC-MS: m/z 756.3 (M-H).
단계-iii: (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(2-(1-(4-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페닐)피페리딘-4-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드의 합성
디옥산(4 mL) 및 물(1 mL) 중 (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(1-(4-(6-클로로피리다진-4-일)페닐)피페리딘-4-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드(0.12 g, 0.15 mmol), (2-하이드록시페닐)보론산(0.033 g, 0.23 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(0.07 g, 0.48 mmol)를 첨가하고, 5 min 동안 질소로 탈기시켰다. Pd(dppf)Cl2·DCM(0.013 g, 0.016 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 1h 동안 마이크로파 처리하였다. 반응이 완료되면(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 용리제로서 DCM 중 8-12% 메탄올을 사용하여 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고형물(0.015 g, 11%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.58 (s, 1H), 9.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 5H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.12 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.91-4.89 (m, 1H), 4.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.43-4.42 (m, 1H), 4.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.14-2.13 (m, 1H), 2.13-2.12 (m, 1H), 2.11-1.78 (m, 2H), 1.77-1.69 (m, 3H), 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26-1.21 (m, 2H), 0.95 (s, 9H). LC-MS: m/z 816.4 (M+H).
실시예-7: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(4-(6-(2-플루오로페닐)피리다진-4-일)페닐)피페라진-1-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드(화합물 7)
단계-i: 3차-부틸 2-(4-(4-(6-(2-플루오로페닐)피리다진-4-일)페닐)피페라진-1-일)아세테이트의 합성
1,4-디옥산(10 mL) 및 물(1 mL) 중 3차-부틸 2-(4-(6-클로로피리다진-4-일)페닐)피페라진-1-일)아세테이트 (0.25 g, 0.64 mmol), 2-플루오로페닐)보론산 (0.13 g, 0.96 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(0.35 g, 2.57 mmol)를 첨가하고, 질소로 5 min 동안 탈기시켰다. Pd(dppf)Cl2.DCM(0.05 g, 0.064 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 130℃에서 4h 동안 가열하였다. 반응이 완료되면(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 용리제로서 헥산 중 50-60% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 점성 물질(0.22 g, 76%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (ddd, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47-7.46 (m, 1H), 7.36 (ddd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.20 (s, 2H), 2.76 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 1.48 (s, 9H). LC-MS: m/z 449.45 (M+H).
단계-ii: 2-(4-(4-(6-(2-플루오로페닐)피리다진-4-일)페닐)피페라진-1-일)아세트산 하이드로클로라이드의 합성
DCM(5 mL) 중 3차-부틸 2-(4-(4-(6-(2-플루오로페닐)피리다진-4-일)페닐)피페라진-1-일)아세테이트(0.22 g, 0.48 mmol)의 교반된 용액에 4 N 디옥산 하이드로클로라이드(2 mL)를 0℃에서 첨가한 다음, 서서히 RT가 되게 하고, RT에서 6h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 주황색 고형물(0.2 g, 87%)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 393.1 (M+H).
단계-iii: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(4-(6-(2-플루오로페닐)피리다진-4-일)페닐)피페라진-1-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드의 합성
DMF(3 mL) 중 2-(4-(4-(6-(2-플루오로페닐)피리다진-4-일)페닐)피페라진-1-일)아세트산 하이드로클로라이드(0.1 g, 0.24 mmol) 및 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드(0.115, 0.24 eq.)의 용액에 0℃에서 HATU(0.13 g, 0.36 mmol)를 첨가한 다음, DIPEA(0.12 mL, 0.72 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 RT에서 4h 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 제공하고, 이를 용리제로서 DCM 중 5% 메탄올을 사용하여 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고형물(0.07 g, 37%)로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96-7.95 (m, 2H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.44-7.34 (m, 6H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.13 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.53-4.43 (m, 2H), 4.27 (s, 1H), 3.58-3.55 (m, 2H), 3.14 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.66-2.64 (m, 4H), 2.45 (t, J = 1.6 Hz, 4H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.77-1.75 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 (s, 2H), 0.94 (s, 9H). LC-MS: m/z 819.4 (M+H).
실시예-8: (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(3-(4-(4-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페닐)피페라진-1-일) 프로판아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드(화합물 8)
단계-i: 3차-부틸 4-(4-(6-클로로피리다진-4-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
1,4-디옥산(20 mL) 및 물(4 mL) 중 5-브로모-3-클로로피리다진(0.72 g, 3.8 mmol), 3차-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트(1 g, 2.57 mmol)의 교반된 용액에 Na2CO3(0.82 g, 7.73 mmol)를 첨가하고, 15 min 동안 질소로 탈기시켰다. Pd(dppf)Cl2.DCM(0.31 g, 0.38 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 130℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응이 완료되면(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 용리제로서 헥산 중 60% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고형물(0.5 g, 72%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.0 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.30 (m 4H), 1.49 (s, 9H) ; LC-MS: m/z 375.0 (M+H).
단계-ii: 3차-부틸 4-(4-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
1,4-디옥산(10 mL) 및 물(2 mL) 중 3차-부틸 4-(4-(6-클로로피리다진-4-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트(0.5 g, 1.33 mmol), (2-하이드록시페닐)보론산(0.22 g, 1.60 mmol)의 교반된 용액에 Na2CO3(0.42 g, 4.01 mmol)를 첨가하고, 질소로 5 min 동안 탈기시켰다. Pd(dppf)Cl2.DCM(0.11 g, 0.13 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 130℃에서 6h 동안 가열하였다. 반응이 완료되면(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 용리제로서 헥산 중 50-60% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고형물(0.25 g, 43%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.45 (s, 1H), 9.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J =9.2 Hz, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.0 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.48 (m, 4H), 3.31 (m, 4H), 1.43 (s, 9H); LC-MS: m/z 433.10 (M+H).
단계-iii: 2-(5-(4-(피페라진-1-일)페닐)피리다진-3-일)페놀의 합성
DCM(5 mL) 중 3차-부틸 4-(4-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트(0.25 g, 0.66 mmol)의 교반된 용액에 4 N 디옥산 하이드로클로라이드(0.8 mL)를 0℃에서 첨가한 다음, 서서히 RT가 되게 하고, RT에서 6h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 주황색 고형물(0.21 g, 98%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.78 (s, 1H), 9.60 (bs, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.94 (d, 1H), 7.47 (t, J = 15.2 Hz 1H), 7.18-7.45 (m, 3H), 7.05 (t, J = 14.8 Hz 1H), 3.56 (bs, 4H), 3.20 (bs, 4H); LC-MS: m/z 333.0 (M+H).
단계-iv: 에틸 3-(4-(4-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페닐)피페라진-1-일)프로파노에이트의 합성
DMF(40 mL) 중 2-(5-(4-(피페라진-1-일)페닐)피리다진-3-일)페놀(0.2 g, 0.54 mmol)의 교반된 용액에 에틸 3-브로모프로파노에이트(0.12 g, 0.65 mmol) 및 DIPEA(0.3 g, 1.63 mmol)를 RT에서 첨가하고, RT에서 16h 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 용리제로서 DCM 중 3-5% 메탄올을 사용하여 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 점성 고형물(0.09 g, 38%)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 433.15 (M+H).
단계-v: 3-(4-(4-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페닐)피페라진-1-일)프로판산의 합성
메탄올:THF:H2O(2mL:4mL:1mL) 혼합물 중 화합물 에틸 3-(4-(4-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페닐)피페라진-1-일)프로파노에이트(0.09 g, 0.20 mmol)의 교반된 용액에 LiOH·H2O(0.02 g, 0.41 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16h 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 메탄올로 희석하고, Amberlite® IT120을 사용하여 pH 6으로 산성화시키고, 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 점성 고형물(0.05 g, 59%)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 405.1 (M+H).
단계-vi: (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(3-(4-(4-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페닐)피페라진-1-일) 프로판아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드
DMF(2 mL) 중 3-(4-(4-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페닐)피페라진-1-일)프로판산(0.05 g, 0.12 mmol) 및 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드(0.09 g, 0.18 eq.)의 용액에 0℃에서 HATU(0.14 g, 0.37 mmol)를 첨가한 다음, DIPEA(0.07 mL, 0.37 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 RT에서 3h 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 제공하고, 이를 용리제로서 DCM 중 8-10% 메탄올을 사용하여 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고형물(0.015 g, 15%)로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.51 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.42-8.36 (m, 2H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42-7.34 (m, 5H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.12 (d, J = 3.2 Hz 1H), 4.91-4.80 (m, 1H), 4.54 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.42 (t, 1H), 4.28 (bs, 1H), 3.64-3.48 (m, 4H), 2.3-2.7 (m, 9H), 2.08 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.34 (m, 4H); 1.23 (bs, 1H), 0.95 (s, 9H); LC-MS: m/z 831.40 (M+H).
실시예-9: (2S,4R)-1-((S)-3,3-디메틸-2-(2-(4-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일))피리다진-4-일)페닐)피페라진-1-일)아세트아미도)부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드(화합물 9)
단계-i: (2S,4R)-1-((S)-3,3-디메틸-2-(2-(4-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일))피리다진-4-일)페닐)피페라진-1-일)아세트아미도)부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드의 합성
1,4-디옥산(10 mL) 및 물(1 mL) 중 (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(4-(6-클로로피리다진-4-일)페닐)피페라진-1-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드(0.3 g, 0.39 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-4-일-4-보론산(0.123 g, 0.58 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(0.22 g, 1.59 mmol)를 첨가하고, 5 min 동안 질소로 탈기시켰다. Pd(dppf)Cl2.DCM(0.03 g, 0.034 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 130℃에서 6h 동안 가열하였다. 반응이 완료되면(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였고, 이를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고형물(6 mg, 2%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.40 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.95-4.85 (m, 1H), 4.44-4.42 (m, 2H), 4.29-4.28 (m, 1H), 3.94 (bs, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.14 (bs, 1H), 3.05 (bs, 1H), 2.67-2.66 (m, 5H), 2.45 (bs, 6H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H). LC-MS: m/z 805.4 (M+H).
하기 표-2에 나열된 화합물을 반응물, 시약의 양, 보호 및 탈보호, 용매 및 반응 조건을 적절히 변형시키면서 실시예-2에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 화합물의 특징화 데이터는 본원에서 하기 표에 요약되어 있다.
하기 표-3에 나열된 화합물을 반응물, 시약의 양, 보호 및 탈보호, 용매 및 반응 조건을 적절히 변형시키면서 실시예-8에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 화합물의 특징화 데이터는 본원에서 하기 표에 요약되어 있다.
실시예-10: (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(5-(4-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페녹시)펜탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드(화합물 34)
단계-i: 메틸 5-(4-(6-클로로피리다진-4-일)페녹시)펜타노에이트의 합성
아세톤(10 mL) 중 화합물 4-(6-클로로피리다진-4-일)페놀(0.5 g, 2.42 mmol)의 교반된 용액에 메틸 5-브로모펜타노에이트(0.52 mL, 3.64 mmol), K2CO3(1 g, 7.28 mmol) 및 소듐 아이오다이드(0.05 g, 0.24 mmol)를 RT에서 첨가하고, 반응 혼합물을 16h 동안 밀봉된 상태로 90℃ 온도에서 가열하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 농축시킨 다음, EtOAc로 희석하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고형물(0.5 g, 64%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.65 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.39 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.66-1.77 (m, 4H); LC-MS: m/z 320.9 (M+H).
단계-ii: 메틸 5-(4-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페녹시)펜타노에이트의 합성
1,4-디옥산(10 mL) 및 물(3 mL) 중 메틸 5-(4-(6-클로로피리다진-4-일)페녹시)펜타노에이트(0.5 g, 1.56 mmol), (2-하이드록시페닐)보론산(0.43 g, 3.12 mmol)의 교반된 용액에 Na2CO3(0.50 g, 4.68 mmol)를 첨가하고, 질소로 5 min 동안 탈기시켰다. Pd(dppf)Cl2.DCM(0.13 g, 0.15 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 130℃에서 6h 동안 가열하였다. 반응이 완료되면(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 용리제로서 헥산 중 50-60% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고형물(0.19 g, 32%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.18 (bs, 1H), 9.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8, 1.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.85-1.88 (m, 4H) ; LC-MS: m/z 379.05 (M+H).
단계-iii: 5-(4-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페녹시)펜탄산의 합성
메탄올:THF:H2O(3mL:4mL:3mL) 혼합물 중 화합물 메틸 5-(4-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페녹시)펜타노에이트(0.19 g, 0.50 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 LiOH·H2O(0.03 g, 1.51 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16h 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 메탄올로 희석하고, Amberlite® IT120을 사용하여 pH 6으로 산성화시키고, 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 점성 고형물(0.17 g, 92.8%)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 365.0 (M+H).
단계-iv: (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(5-(4-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페녹시)펜탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드의 합성
DMF(3 mL) 중 5-(4-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페녹시)펜탄산 (0.17 g, 0.467 mmol) 및 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸) 피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드(0.27 g, 0.56 eq .)의 용액에 0℃에서 HATU(0.27 g, 0.70 mmol)를 첨가한 다음, DIPEA(0.25 mL, 1.4 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 RT에서 3h 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 용리제로서 DCM 중 8-10% 메탄올을 사용하여 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고형물(0.09 g, 24%)로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.33 (s, 1H), 9. 60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.36-7.44 (m, 5H), 7.15 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8 Hz, 2H), 5.11 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.90 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.28 (bs, 1H), 4.09 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.61 (bs, 2H), 2.45(s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.17-2.23 (m, 1H), 1.97-2.07 (m, 1H), 1.62-1.83 (m, 5H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (s, 9H); LC-MS: m/z 791.35 (M+H).
실시예-11: (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(4-(4-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페녹시)부탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드(화합물 35)
화합물 35를 반응물, 시약의 양, 보호 및 탈보호, 용매 및 반응 조건을 적절히 변형시키면서 실시예-10에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.35 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.36-7.44 (m, 5H), 7.14 (d, J = 12 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8 Hz, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.89-4.93 (m, 1H), 4.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.41-4.45 (m, 1H), 4.28 (bs, 1H), 4.08 (bs, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.38-2.42 (m, 2H), 2.04-1.97 (m, 3H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.45 (d, J = 8 Hz, 3H), 0.94 (s, 9H) ; LC-MS: m/z 776.8 (M+H).
실시예-12: (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(5-((4-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페닐)아미노)펜탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드(화합물 36)
화합물 36을 반응물, 시약의 양, 보호 및 탈보호, 용매 및 반응 조건을 적절히 변형시키면서 실시예-10에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.72(bs, 1H), 9.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.53(d, J = 2 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.36-7.44 (m, 5H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.38 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.28 (bs, 1H), 3.60 (bs, 2H), 3.11 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.57 (m, 3H), 1.37(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94(s, 9H). LCMS m/z 790.6 (M+H).
하기 표-4에 나열된 화합물을 반응물, 시약의 양, 보호 및 탈보호, 용매 및 반응 조건을 적절히 변형시키면서 실시예-7에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 화합물의 특징화 데이터는 본원에서 하기 표에 요약되어 있다.
실시예-13: (2S,4R)-4-하이드록시-1-(2-(3-(2-(4-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페녹시)에톡시)이속사졸-5-일)-3-메틸부타노일)-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드 화합물 42, 라세미체)
단계-i: 5-(4-(2-브로모에톡시)페닐)-3-클로로피리다진의 합성
에탄올(10 mL) 중 화합물 4-(6-클로로피리다진-4-일)페놀(0.5 g, 2.42 mmol)의 교반된 용액에 1,2-디브로모에탄(0.82 g mL, 9.7 mmol) 및 K2CO3(1.4 g, 9.7 mmol)을 RT에서 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 상태에서 100℃ 온도에서 16h 동안 가열하였다. 반응이 완료되면(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 용리제로서 헥산 중 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색을 띤 고형물(0.4 g, 52.4%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.34 (bs, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 6.8 Hz, 2H) ; LC-MS: m/z 314.8 (M+H).
단계-ii: 메틸 2-(3-(2-(4-(6-클로로피리다진-4-일)페녹시)에톡시)이속사졸-5-일)-3-메틸부타노에이트의 합성
DMF(5 mL) 중 화합물 메틸 2-(3-하이드록시이속사졸-5-일)-3-메틸부타노에이트(0.2 g, 1 mmol) 및 5-(4-(2-브로모에톡시)페닐)-3-클로로피리다진(0.38 g, 1.2 mmol)의 교반된 용액에 메틸 2-(3-하이드록시이속사졸-5-일)-3-메틸부타노에이트(0.2 g, 1 mmol), K2CO3(0.30 g, 2.2 mmol)(0.2 g, mmol)을 RT에서 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 상태에서 70℃의 온도에서 12h 동안 가열하였다. 반응이 완료되면(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 용리제로서 헥산 중 60% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색을 띤 고형물(0.16 g, 37%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.34 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.95 (s, 1H), 4.63 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.39 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.01 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 8.6 Hz, 3H); LC-MS: m/z 432.05 (M+H).
단계-iii: 메틸 2-(3-(2-(4-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페녹시)에톡시)이속사졸-5-일)-3-메틸부타노에이트의 합성
1,4-디옥산(3 mL) 및 물(1 mL) 중 메틸 2-(3-(2-(4-(6-클로로피리다진-4-일)페녹시)에톡시)이속사졸-5-일)-3-메틸부타노에이트(0.16 g, 0.37 mmol), (2-하이드록시페닐)보론산(0.1 g, 0.74 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(0.15 g, 1.11 mmol)를 첨가하고, 질소로 5 min 동안 탈기시켰다. Pd(dppf)Cl2.DCM(0.03 g, 0.03 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃에서 1h 동안 가열하였다. 반응이 완료되면(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 용리제로서 헥산 중 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고형물(0.08 g, 43.9%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.32 (bs, 1H), 9.61 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.29 (s, 1H), 4.53 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.86(d, J = 6.8 Hz, 3H): LC-MS: m/z 490.1 (M+H).
단계-iv: 2-(3-(2-(4-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페녹시)에톡시)이속사졸-5-일)-3-메틸부탄산의 합성
메탄올:THF:H2O(1mL:1mL:1mL) 혼합물 중 메틸 2-(3-(2-(4-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페녹시)에톡시)이속사졸-5-일)-3-메틸부타노에이트(0.08 g, 0.16 mmol)의 교반된 용액에 LiOH·H2O(0.022 g, 0.49 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16h 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 메탄올로 희석하고, Amberlite® IT120을 사용하여 pH 6으로 산성화시키고, 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 점성 고형물(0.06 g, 77%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.19 (bs, 1H), 12.95 (bs, 1H), 9.61 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.53 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.37 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LC-MS: m/z 476.1 (M+H).
단계-v: (2S,4R)-4-하이드록시-1-(2-(3-(2-(4-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페녹시)에톡시)이속사졸-5-일)-3-메틸부타노일)-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드의 합성
DMF(3 mL) 중 2-(3-(2-(4-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페녹시)에톡시)이속사졸-5-일)-3-메틸부탄산(0.015 g, 0.031 mmol) 및 (2S,4R)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드(0.014 g, 0.037 mmol)의 용액에 0℃에서 HATU(0.018 g, 0.047 mmol)를 첨가한 다음, DIPEA(0.017 mL, 0.094 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 RT에서 3h 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 용리제로서 DCM 중 8-10% 메탄올을 사용하여 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고형물(0.005 g, 20%)로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.33 (s, 1H), 9.61(d, J = 2 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.68 (bs, 1H), 8.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30-7.44(m, 6H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.11 (bs, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.38-4.58 (m, 5H), 4.27 (m, 1H), 3.55-3.78 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.22-2.30 (m, 1H), 2.01-2.09 (m, 1H), 1.71-1.79 (m, 1H), 1.33- 1.40 (m, 3H), 0.97 (m, 3H), 0.83 (m, 3H); LC-MS: 789.3.
실시예-14: (2S,4R)-4-하이드록시-1-(2-(3-(3-(4-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페녹시)프로폭시)이속사졸-5-일)-3-메틸부타노일)-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드(화합물 43, 라세미체)
화합물 43을 반응물, 시약의 양, 보호 및 탈보호, 용매 및 반응 조건을 적절히 변형시키면서 실시예-13에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.33(s, 1H), 9.59(m, 1H), 8.97(m, 1H), 8.67 (bs, 1H), 8.24 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.06-8.10 (m, 2H), 7.30-7.44 (m, 6H), 7.15-7.19 (m, 2H), 6.99-7.03 (m, 2H), 6.10 (d, J = 4 Hz, 1H), 5.12 (bs, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.32-4.36 (m, 3H), 4.20-4.24 (m, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.44-3.50 (m, 1H), 2.45 (m, 3H), 2.22 (m, 3H), 2.01 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.35-1.38 (m, 3H), 0.95-096 (m, 3H), 0.78-0.84 (m, 3H): LC-MS: m/z 803.7 (M+H).
실시예-15: (2S,4R)-4-하이드록시-1-(2-(3-(2-((4-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페닐)(메틸)아미노)에톡시)이속사졸-5-일)-3-메틸부타노일)-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드(화합물 44, 라세미체)
화합물 44를 반응물, 시약의 양, 보호 및 탈보호, 용매 및 반응 조건을 적절히 변형시키면서 실시예-13에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 9.56 (dd, J =5.6Hz, 2.0Hz, 1H), 8.98 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.58 (brs, 1H), 8.26-8.17 (m, 3H), 8.01-7.97 (m, 2H), 7.43-7.28 (m, 4H), 7.02-6.90 (m, 2H), 6.07 (d, J = 3.2Hz, 1H), 5.10-5.08 (m, 1H), 5.80-5.74 (m, 1H), 4.37-4.33 (m, 2H), 3.86-3.84 (m, 2H), 3.65-3.59 (m, 3H), 3.32-3.10 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.26-2.21 (m, 1H), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.78-1.74 (m, 1H), 1.43-1.31 (m, 4H), 0.95-0.93 (m, 2H), 0.81-0.77 (m, 3H). LC-MS: m/z 802.4 (M+H).
실시예-16: (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(2-(4-((4-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페닐)아미노)피페리딘-1-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드(화합물 45)
단계-i: 4-(6-클로로피리다진-4-일)아닐린의 합성
1,4-디옥산(40 mL) 및 물(4 mL) 중 5-브로모-3-클로로피리다진(2 g, 10.3 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(2.49 g, 11.3 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(4.28 g, 31.02 mmol)를 첨가하고, 질소로 15 min 동안 탈기시켰다. Pd(dppf)Cl2.DCM(0.84 g, 1.03 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응이 완료되면(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 용리제로서 헥산 중 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 담갈색 고형물(0.7 g, 33%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.57 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.92 (bs, 2H) ; LC-MS: m/z 206.1 (M+H).
단계-ii: 3차-부틸 4-((4-(6-클로로피리다진-4-일)페닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
에탄올(10 mL) 중 4-(6-클로로피리다진-4-일)아닐린(0.5 g, 2.43 mmol), 3차-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(0.96 g, 4.86 mmol)의 교반된 용액에 아세트산(0.05 mL)을 첨가하고, RT에서 2 hr 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 시아노보로하이드라이드(0.96 g, 4.86 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, RT에서 12 hr 동안 교반하였다. TLC 상에 형성된 새로운 반점이 형성되었다. 감압 하에 농축된 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하고, 이를 용리제로서 헥산 중 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고형물(0.2 g, 21%)로서 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 9.59 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 2.97 (bs, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.30 (m, 2H),; LC-MS: m/z 389.2 (M+H).
단계-iii: N-(4-(6-클로로피리다진-4-일)페닐)피페리딘-4-아민 하이드로클로라이드의 합성
DCM(1 mL) 중 3차-부틸 4-((4-(6-클로로피리다진-4-일)페닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(0.1 g, 0.25 mmol)의 교반된 용액에 디옥산 HCl(1 mL)을 0℃에서 첨가한 다음, 서서히 RT가 되게 하고, RT에서 1h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 불그스름한 고형물(0.08 g, 95%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.61 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.84 (bs, 1H), 8.76 (bs, 1H), 8.01 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.65 (m, 2H) ; LC-MS: m/z 289.1 (M+H).
단계-iv: 3차-부틸 2-(4-((4-(6-클로로피리다진-4-일)페닐)아미노)피페리딘-1-일)아세테이트의 합성
DMF(2 mL) 중 N-(4-(6-클로로피리다진-4-일)페닐)피페리딘-4-아민 하이드로클로라이드(0.08 g, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.16 g, 1.23 mmol)를 RT에서 첨가하고, 15 min 동안 교반한 다음, 3차-부틸 2-브로모아세테이트(0.06 g, 0.295 mmol)를 첨가하고, 질소 분위기 하에 RT에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수로 켄칭하고, 1h 동안 교반하고, 이와 같이 형성된 고형물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 갈색 고형물(0.08 g, 80%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.58 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.14 (s, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.47 (s, 9H); LC-MS: m/z 403.3 (M+H).
단계-v: 3차-부틸 2-(4-((4-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페닐)아미노)피페리딘-1-일)아세테이트의 합성
1,4-디옥산(2 mL) 및 물(0.2 mL) 중 3차-부틸 2-(4-((4-(6-클로로피리다진-4-일)페닐)아미노)피페리딘-1-일)아세테이트(0.08 g, 0.199 mmol), 2-하이드록시페닐 보론산(0.04 g, 0.298 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(0.08 g, 0.59 mmol)를 첨가하고, 질소로 10 min 동안 탈기시켰다. Pd(dppf)Cl2.DCM(0.016 g, 0.02 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 110℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응이 완료되면(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였고, 이를 용리제로서 헥산 중 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고형물(0.04 g, 43%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.73 (s, 1H), 9.54 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.15 (s, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.46 (s, 9H); LC-MS: m/z 461.3 (M+H).
단계-vi: 2-(4-((4-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페닐)아미노)피페리딘-1-일)아세트산 하이드로클로라이드의 합성
DCM(1 mL) 중 3차-부틸 2-(4-((4-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페닐)아미노)피페리딘-1-일)아세테이트(0.04 g, 0.48 mmol)의 교반된 용액에 4 N 디옥산 하이드로클로라이드(0.4 mL)를 0℃에서 첨가한 다음, 서서히 RT가 되게 하고, RT에서 16h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 주황색 고형물(0.04 g, 미정제)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.28 (s, 1H), 9.68 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.05-7.15 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 4.18 (bs, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.15 (s, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.95 (m, 2H); LC-MS: m/z 405.2 (M+H).
단계-vii: (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(2-(4-((4-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페닐)아미노)피페리딘-1-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드의 합성
DMF(2 mL) 중 2-(4-((4-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페닐)아미노)피페리딘-1-일)아세트산 하이드로클로라이드(0.03 g, 0.074 mmol) 및 ((2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드(0.04 g, 0.089 mmol)의 용액에 0℃에서 HATU(0.04 g, 0.11 mmol)를 첨가한 다음, DIPEA(0.05 mL, 0.37 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 RT에서 3h 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 제공하고, 이를 용리제로서 DCM 중 8-10% 메탄올을 사용하여 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고형물(0.018 g, 29%)로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.72 (s, 1H), 9.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.48-7.39 (m, 5H), 7.05-7.02 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.98-4.81 (m, 1H), 4.79-4.70 (m, 1H), 4,59-4.43 (m, 1H), 4.32-4.21 (m, 1H), 3.72-3.61 (m, 2H), 3.36 (s, 1H), 3.26-3.09 (m, 2H), 3.01-2.81 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.46-2.22 (m, 2H), 2.19-1.92 (m, 3H), 1.85-1.72 (m, 1H), 1.61-1.50 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.99 (s, 9H). LC-MS: m/z 831.5 (M+H).
실시예-17: (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(2-(4-((4-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페닐)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드(화합물 46)
화합물 46을 반응물, 시약의 양, 보호 및 탈보호, 용매 및 반응 조건을 적절히 변형시키면서 실시예-16에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.69 (s, 1H), 9.56-9.54 (m, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.57-8.49 (m, 1H), 8.50-8.41 (m, 1H), 8.39-827 (m, 1H), 7.99 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.80-7.72 (m, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.38-7.36 (m, 3H), 7.02-6.95 (m, 4H), 5.13-5.01 (m, 1H), 4.91-4.82 (m, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.49-4.31 (m, 1H), 4.29-4.10 (m, 1H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.09 (s, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.50-2.49 (m, 4H), 2.45 (s, 2H), 2.11-1.95 (m, 1H), 1.82-1.71 (m, 3H), 1.70-1.61 (m, 2H), 1.38 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H). LC-MS: m/z 845.3 (M+H).
실시예-18: (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(2-(4-(4-(6-하이드록시피리다진-4-일)페닐)피페라진-1-일)아세트아미도)-3, 3-디메틸부타노일)-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드(화합물 47)
단계-i: (2S,4R)-4-H하이드록시-1-((S)-2-(2-(4-(4-(6-하이드록시피리다진-4-일)페닐)피페라진-1-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드의 합성
1,4-디옥산(4 mL) 및 물(0.5 mL) 중 (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(4-(6-클로로피리다진-4-일)페닐)피페라진-1-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드(0.2 g, 0.26 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(0.07 g, 0.52 mmol)를 첨가하고, 질소로 5 min 동안 탈기시켰다. Pd(dppf)Cl2.DCM(0.02 g, 0.02d mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 1h 동안 가열하였다. 반응이 완료되면(TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 제공하였고, 이를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고형물(10 mg, 5%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.9 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71-7.79 (m, 2H), 7.33-7.45 (m, 4H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 (bs, 1H), 5.13 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.88 (t, J = 8 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.28 (bs, 1H), 3.59 (bs, 2H), 3.35 (m, 4H), 3.14 (d, J = 16hz, 1H), 3.02 (d, J = 16hz, 1H), 2.64 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.9 (s, 9H) ; LC-MS: m/z 741.3 (M+H).
실시예-19: (2S,4R)-4-하이드록시-N-((R)-2-하이드록시-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)-1-((S)-2-(2-(4-(4-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페닐)피페라진-1-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)피롤리딘-2-카르복사미드(화합물 48)
단계-i: (2S,4R)-4-하이드록시-N-((R)-2-하이드록시-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)-1-((S)-2-(2-(4-(4-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페닐)피페라진-1-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)피롤리딘-2-카르복사미드의 합성
DMF(5 mL) 중 2-(4-(4-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페닐)피페라진-1-일)아세트산(0.13 g, 0.411 mmol) 및 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(2-하이드록시-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드(0.17 g, 0.34 mmol)의 용액에 0℃에서 HATU(0.19 g, 0.51 mmol)를 첨가한 다음, DIPEA(0.2 mL, 1.02 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 RT에서 4h 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 제공하고, 이를 용리제로서 DCM 중 5% 메탄올을 사용하여 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고형물(10 mg, 3.5%)로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.54 (bs, 1H), 9.59 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.36-7.44 (m, 5H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8 Hz, 2H), 5.15 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.80-4.86 (m, 2H), 4.47-4.54 (m, 2H), 4.29 (bs, 1H), 3.52-3.65 (m, 4H), 3.40 (m, 4H), 3.16 (d, J = 16hz, 1H), 3.04 (d, J = 16hz, 1H), 2.67 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 0.96 (s, 9H). LC-MS: m/z 833.4
실시예-20: (2S,4R)-N-(2-(디메틸아미노)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)-4-하이드록시-1-((S)-2-(2-(4-(4-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페닐)피페라진-1-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)피롤리딘-2-카르복사미드(화합물 49)
화합물 49를 반응물, 시약의 양, 보호 및 탈보호, 용매 및 반응 조건을 적절히 변형시키면서 실시예-15에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.53 (s, 1H), 9.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.98-8.96 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.32-8.24 (m, 1H), 8.03 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 7.78-7.75 (m, 2H), 7.43-7.33 (m, 5H), 7.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 5.13-5.05 (m, 1H), 4.51-4.47 (m, 1H), 4.32-4.18 (m, 1H), 3.58-3.39 (m, 3H), 3.14-3.00 (m, 3H), 2.67-2.64 (m, 6H), 2.46 (s, 5H), 2.16-2.10 (m, 8H), 1.80 (s, 1H), 1.75-1.71 (m, 1H), 0.95 (s, 9H). LCMS: 860.7 (M+H).
실시예-21: (2S,4R)-4-하이드록시-1-(2-(3-(2-((4-(6-(2-하이드록시페닐)피리다진-4-일)페닐)아미노)에톡시)이속사졸-5-일)-3-메틸부타노일)-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드(화합물 50, 라세미체)
화합물 50을 반응물, 시약의 양, 보호 및 탈보호, 용매 및 반응 조건을 적절히 변형시키면서 실시예-13에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.68 (br, 1H), 9.52 (brs, 1H), 8.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.42-8.35 (m, 1H), 8.26-8.24 (m, 1H), 7.95-7.91 (m, 2H), 7.42-7.32 (m, 4H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.55-6.52 (m, 2H), 6.63 (m, 1H), 6.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.92-4.87 (m, 1H), 4.45-4.26 (m, 4H), 3.77-3.58 (m, 2H), 3.53 (br, 2H), 3.47-3.42 (m, 1H), 2.45 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.28-2.23 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 1H), 1.45-1.43 (m, 1H), 1.38-1.32 (m, 3H), 0.97-0.94 (m, 3H), 0.83-0.79 (m, 3H). LCMS: 786.2 (M-1).
실시예-P1: Cell Titer Glo
®
(promega) 검정에 의한 세포주 A549에서 화합물의 항증식 활성의 결정
A549(ATCC CCL-185) 세포를 완전 F-12K 배지를 사용하여 96 웰 플레이트 평평한 흑색 투명 바닥 플레이트(Corning, Cat. No 3904)에 시딩하였다. 본 발명의 화합물을 다음날 DMSO(Sigma Cat no. D2650)에서 제조된 10 mM 스톡으로부터의 세포에 첨가하였다. 화합물의 각 농도를 세포에서 0.3을 초과하지 않는 최종 백분율의 DMSO 농도로 3회 시험하였다. 화합물 인큐베이션(A549의 경우 8일) 후, 50 μl의 CellTiter Glo® 시약(Promega, Cat. no G7572)을 사용하여 검정을 종료하였다. CellTiter-Glo® 발광성 시약은 세포 수 및 대사 활성의 지표인 존재하는 ATP의 정량에 기초하여 생존 세포의 수를 결정한다. Victor-3 기기에서 발광 판독을 수행하였다. 증식 억제율은 식, % 억제율 = 100-(시험의 발광성 값/DMSO 대조의 발광성 값)*100을 사용하여 계산하였다. DMSO 대조(0%) = DMSO가 있는 완전 배지 중의 세포; 블랭크 = DMSO를 함유하는 배지 단독. 그래프 패드 프리즘 소프트웨어를 사용하여 IC50을 계산하였다.
실시예-P1에 기재된 실험으로부터, 본 발명의 선택된 화합물은 1 μM 미만의 IC50 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.
실시예-P2: 웨스턴 블롯에 의한 VCaP 세포에서 SMARCA2 및 SMARCA4 분해의 결정
VCaP(ATCC CRL-2876)를 완전 둘베코 변형 이글 배지를 사용하여 6 웰 플레이트에 플레이팅하였다. 3일째에, 본 발명의 화합물을 DMSO(Sigma Cat no. D2650)에서 제조된 10 mM 스톡으로부터의 세포에 첨가하였다. 화합물의 각 농도를 세포에서 0.3의 최종 백분율을 초과하지 않는 DMSO로 시험하였다. 세포를 화합물과 함께 16 시간 동안 인큐베이션한 후, 프로테아제 억제제 칵테일(Sigma 카탈로그 번호 #P-8340)을 함유하는 1X RIPA 용해 완충제(Thermo Fischer, 카탈로그 번호 # 89900)로 수확하였다. 전기영동을 위해 동일한 양의 단백질을 SDS PAGE 겔 상에 로딩하였다. SMARCA2(Cell signalling technologies, 카탈로그 번호 #11966) 또는 SMARCA4 항체(Cell signalling technologies, 카탈로그 번호 #52251)의 검출을 위해 웨스턴 블롯을 수행하였다. 베타-튜불린 항체(Cell Signaling Technologies, 카탈로그 번호 # 86298)를 로딩 대조로 사용하였다. SMARCA2 또는 SMARCA4 분해의 백분율을 다음 식을 사용하여 계산하였다: % 분해 = 100-(처리된 샘플에서 표준화된 밴드 강도/DMSO 샘플에서 표준화된 밴드 강도)*100.
실시예-P3: Cell Titer Glo
®
(promega) 검정에 의한 화합물의 항증식 활성의 결정
세포를 96-웰 플레이트에 시딩하고, 플레이트를 37도 인큐베이터에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음날, 화합물을 DMSO에서 9-점 농도 범위를 포함하도록 3배 희석하였다. 중간 플레이트 희석액을 배지에서 제조한 후 세포에서 화합물을 처리하였다. 화합물 희석액으로 세포의 재처리를 4일째에 수행하고, CellTiter-Glo를 사용하여 SK-MEL-5 세포에 대한 검정을 8일째에 종료하고, 플레이트를 RT에서 20 분 동안 오비탈 진탕기에서 유지하였다. 검정을 화합물 재처리 없이 RERF-LC-A1에 대해 6일째에 종료하였다. 발광 신호를 VICTOR3 기기에 기록하였다. 증식 억제 퍼센트를 각 농도에서 계산하고, 화합물 농도에 대해 플롯팅하였다. EC50 값은 GraphPad 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.
본 발명의 선택된 화합물을 EC50(SK-MEL-5) 값의 결정을 위한 상기 언급된 검정 절차에서 스크리닝하고, 결과를 하기 표에 그룹 A, B 및 C로 요약하였다. 본원에서, 그룹 "A"는 250 nM 미만의 EC50 값을 지칭하고, "B"는 250.01 nM 내지 500 nM(둘 모두 포함)의 EC50 값을 지칭하고, "C"는 500 nM 초과의 EC50 값을 지칭한다.
또한, 본 발명의 선택된 화합물에 대한 RERF-LC-A1 세포주 데이터는 하기 표에 요약되어 있다. 본원에서, 기 "++"는 100 nM 미만의 EC50(RERF-LC-A1) 값을 지칭하고, "+"는 100 nM 초과의 EC50(RERF-LC-A1) 값을 지칭한다.
Claims (61)
- 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체 또는 호변이성질체 또는 전구약물:
상기 식에서,
A는 5- 내지 6-원 헤테로아릴레닐 또는 6-원 아릴레닐을 나타내고; 여기서, 아릴레닐 및 헤테로아릴레닐은 1, 2 또는 3개의 존재하는 Ra로 치환되고;
Ra는 수소, 하이드록시, 하이드록시알킬, 할로겐, 알콕시, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 시아노이고;
R1은 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, -COORb, -CON(Rb)2, 6- 내지 10-원 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 옥소, 하이드록시, 알콕시, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아미노, -ONa, -COORc 및 -OCORc로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
Rb 및 Rc는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 알킬 또는 아미노알킬을 나타내고;
R2는 수소, 하이드록시, 하이드록시알킬, 할로겐, 알콕시, 알킬, 할로알킬 또는 시아노이고;
L은 결합, -O-(CH2)p-, -O-(CH2)p-O-, -C≡C-알킬레닐-, -NRx-(CH2)p-, -NRx-(CH2)p-O-, -NRx-(CH2)p-C≡C-, -NRx-(3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬레닐)-(CRxRy)n-, -(3- 내지 10-원 사이클로알킬레닐)-(CRxRy)n-, -(3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬레닐)-(CRxRy)n- 또는 -O-(3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬레닐)-(CRxRy)n-이고; 여기서, 사이클로알킬레닐 및 헤테로사이클로알킬레닐은 1, 2 또는 3개의 존재하는 Rd로 치환되고; L의 좌측은 A에 부착되고, L의 우측은 M에 부착되고;
Rd는 각각의 경우에 수소, 하이드록시, 할로겐, 알콕시, 알킬, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
Rx 및 Ry는 각각의 경우에 수소, 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
M은 하기 M-1 및 M-2
로부터 선택되고;
여기서, Z는 하이드록시, 할로겐, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬 및 아미노알키닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴레닐이고; 여기서, 아미노알킬 및 아미노알키닐은 알킬 및 -COCH3로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3 및 R8은 독립적으로 알킬, 아실, 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 아미노알킬을 나타내고;
R4 및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, -CO-아미노알킬 또는 아실을 나타내고; 여기서, 알킬은 -OCOR' 또는 -OP(O)(OR'')2로 임의로 치환되고;
R' 및 R''는 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5, R6, R10 및 R11은 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬-, -CONRuRv, 아실, -Na, -알킬-헤테로사이클로알킬 및 -헤테로알킬-헤테로사이클로알킬을 나타내고; 여기서, 아미노알킬 및 헤테로사이클로알킬은 알킬 및 -COCH3로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나;
R5 및 R6은 이들이 부착된 C 원자와 함께 조합되어 알킬 또는 -COCH3로 임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나; R10 및 R11은 이들이 부착된 C 원자와 함께 조합되어 알킬 또는 -COCH3로 임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
Ru 및 Rv는 독립적으로 수소, 알킬, 4- 내지 6-원 사이클로알킬 또는 6-원 아릴을 나타내고;
R7 및 R12는 알킬, 하이드록시, 아미노 또는 할로알킬로 치환된 티아졸릴을 나타내고;
p는 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이고;
n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이다. - 제1항에 있어서, R1은 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 6- 내지 10-원 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 옥소, 하이드록시, 알콕시, 할로겐, 알킬, 할로알킬 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되는, 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 할로겐, 하이드록시, 6- 내지 10-원 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로겐 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되는, 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 하이드록시, 알킬, 할로알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 페닐을 나타내는, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로겐 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내는, 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
또는
을 나타내고; 여기서, 각각의 고리는 하이드록시, 알킬, 할로알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되는, 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 독립적으로 수소 또는 할로겐을 나타내는, 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, A는 1 또는 2개의 존재하는 Ra로 치환된 페닐레닐을 나타내는, 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, A는 1 또는 2개의 존재하는 Ra로 치환된 5-원 내지 6-원 헤테로아릴레닐을 나타내는, 화합물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, A는 페닐레닐, 푸라닐레닐, 티에닐레닐, 피롤릴레닐, 이미다졸릴레닐, 옥사졸릴레닐, 이속사졸릴레닐, 티아졸릴레닐, 이소티아졸릴레닐, 1H-테트라졸릴레닐, 옥사디아졸릴레닐, 트리아졸릴레닐, 피라졸릴레닐, 피리딜레닐, 피리미디닐레닐, 피라지닐레닐, 피리다지닐레닐, 1,2,3-트리아지닐레닐, 1,2,4-트리아지닐레닐, 또는 1,3,5-트리아지닐레닐을 나타내고; 여기서, 각각의 기는 수소, 하이드록시, 하이드록시알킬, 할로겐, 알콕시, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노 및 시아노로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되는, 화합물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, A는
또는
을 나타내고; 여기서, 각각의 고리는 1 또는 2개의 존재하는 Ra로 임의로 치환되고; 여기서, 고리의 좌측은 피리다진 고리가 부착되고 고리의 우측은 L이 부착되는, 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, L은 결합, -O-(CH2)p-, -O-(CH2)p-O-, -NRx-(CH2)p-, -NRx-(CH2)p-O-, -NRx-(3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬레닐)-(CRxRy)n-, (3- 내지 10-원 사이클로알킬레닐)-(CRxRy)n-, (3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬레닐)-(CRxRy)n 또는 -O-(3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬레닐)-(CRxRy)n-이고; 여기서, 상기 사이클로알킬레닐 및 헤테로사이클로알킬레닐은 1 또는 2개의 존재하는 Rd로 치환되는, 화합물.
- 제12항에 있어서, L은 결합, -O-CH2-, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2CH2-, -O-CH2-CH2-CH2CH2-, -O-CH2O-, -O-CH2CH2-O-, -O-CH2CH2CH2-O-, -O-CH2CH2CH2CH2-O-, -NH-CH2-, -NH-CH2CH2-, -NH-CH2CH2CH2-, -NH-CH2CH2CH2CH2-, -N(CH3)-CH2-, -N(CH3)-CH2CH2-, -N(CH3)-CH2CH2CH2-, -N(CH3)-CH2CH2CH2CH2-, -NH-CH2-O-, -NH-CH2CH2-O-, -NH-CH2CH2CH2-O-, -NH-CH2CH2CH2CH2-O-, -N(CH3)-CH2-O-, -N(CH3)-CH2CH2-O-, -N(CH3)-CH2CH2CH2-O- 또는 -N(CH3)-CH2CH2CH2CH2-O-인, 화합물.
- 제12항에 있어서, 헤테로사이클로아킬레닐은 피페리디닐레닐, 피페라지닐레닐, 아제티디닐레닐, 피롤리디닐레닐, 테트라하이드로피리디닐레닐, 디아조비사이클로옥타닐레닐, 아자바이사이클로옥타닐레닐, 아자스피로헵타닐레닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피리다지닐레닐, 모르폴리닐레닐, 티오모르폴리닐레닐, 1,4-디옥사닐레닐, 디옥시도티오모르폴리닐레닐, 옥사피페라지닐레닐, 옥사피페리디닐레닐, 테트라하이드로피라닐레닐, 디하이드로피라닐레닐 및 디하이드로피리미디닐레닐로부터 선택되는, 화합물.
- 제12항에 있어서, 사이클로알킬레닐은 사이클로프로필레닐, 사이클로부틸레닐, 사이클로펜틸레닐, 사이클로헥실레닐 및 사이클로헵틸레닐로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, L은 -O-CH2-, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2CH2-, -O-CH2-CH2-CH2CH2-, -O-CH2O-, -O-CH2CH2-O-, -O-CH2CH2CH2-O-, -O-CH2CH2CH2CH2-O-, -NH-CH2-, -NH-CH2CH2-, -NH-CH2CH2CH2-, -NH-CH2CH2CH2CH2-, -N(CH3)-CH2-, -N(CH3)-CH2CH2-, -N(CH3)-CH2CH2CH2-, -N(CH3)-CH2CH2CH2CH2-, NH-CH2-O-, -NH-CH2CH2-O-, -NH-CH2CH2CH2-O-, -NH-CH2CH2CH2CH2-O-, -N(CH3)-CH2-O-, -N(CH3)-CH2CH2-O-, -N(CH3)-CH2CH2CH2-O-, -N(CH3)-CH2CH2CH2CH2-O-,
또는
이고; 여기서, 각각의 고리는 1 또는 2개의 존재하는 Rd로 치환되는, 화합물.
- 제1항에 있어서, M은 M-1이고; 여기서,
Z는 옥사졸릴레닐 또는 이속사졸릴레닐이고;
R3은 알킬, 할로알킬 또는 하이드록시알킬을 나타내고;
R4는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 아실을 나타내고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 (알킬)아미노알킬-을 나타내고;
R7은 알킬로 치환된 티아졸릴을 나타내는, 화합물. - 제17항에 있어서, M-1은 하기 화학식 M-1A로 표현되는, 화합물:
- 제18항에 있어서, M-1A는 하기 화학식으로 표현되는, 화합물:
상기 식에서,
R4는 수소 및 알킬로부터 선택되고;
R6은 수소, 하이드록시알킬, (알킬)아미노알킬- 및 알킬로부터 선택된다. - 제19항에 있어서, M-1A는 하기 화학식으로 표현되는, 화합물:
- 제1항에 있어서, M은 M-2이고; 여기서,
Z는 옥사졸릴레닐 또는 이속사졸릴레닐이고;
R8은 알킬, 할로알킬 또는 하이드록시알킬을 나타내고;
R9는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 아실을 나타내고;
R10 및 R11은 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 (알킬)아미노알킬-을 나타내고;
R12는 알킬로 치환된 티아졸릴을 나타내는, 화합물. - 제21항에 있어서, M-2는 하기 화학식으로 표현되는, 화합물:
상기 식에서,
R9는 수소를 나타내고;
R11은 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타낸다. - 제1항에 있어서, 하기 화학식 (IA)의 화합물로 표현되는, 화합물:
- 제23항에 있어서, R1은 할로겐, 하이드록시, 6- 내지 10-원 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고; 여기서, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로겐 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되는, 화합물.
- 제23항 또는 제24항에 있어서, R1은 -Cl, -OH,
또는
를 나타내고; 여기서, 각각의 고리는 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로겐 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되는, 화합물.
- 제23항에 있어서, L은 결합, -O-(CH2)p-, -O-(CH2)p-O-, -NRx-(CH2)p-, -NRx-(CH2)p-O-, -NRx-(3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬레닐)-(CRxRy)n-, (3- 내지 10-원 사이클로알킬레닐)-(CRxRy)n-, (3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬레닐)-(CRxRy)n 또는 -O-(3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬레닐)-(CRxRy)n-인, 화합물.
- 제23항에 있어서, L은 -O-CH2-CH2CH2-, -O-CH2-CH2-CH2CH2-, -O-CH2CH2-O-, -O-CH2CH2CH2-O-, -NH-CH2CH2CH2CH2-, -N(CH3)-CH2CH2-O-, -N(CH3)-CH2CH2CH2CH2-, -NH-CH2CH2-O-,
또는
이고; 여기서, 각각의 고리는 1 또는 2개의 존재하는 Rd로 치환되는, 화합물.
- 제23항에 있어서, M은 하기를 나타내는, 화합물:
- 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
R1은 -Cl, -OH,또는
이고; 여기서, 각각의 고리는 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로겐 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
Ra는 수소 또는 할로겐이고;
L은 -O-CH2-CH2CH2-, -O-CH2-CH2-CH2CH2-, -O-CH2CH2-O-, -O-CH2CH2CH2-O-, -NH-CH2CH2CH2CH2-, -N(CH3)-CH2CH2-O-, -N(CH3)-CH2CH2CH2CH2-, -NH-CH2CH2-O-,
또는
이고; 여기서, 각각의 고리는 1 또는 2개의 존재하는 Rd로 치환되고;
M은
을 나타내는, 화합물. - 제1항에 있어서, 하기 화학식 (IB)의 화합물로 표현되는, 화합물:
- 제30항에 있어서, R1은 -Cl, -OH,
또는
를 나타내고; 여기서, 각각의 고리는 알킬, 하이드록시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되는, 화합물.
- 제30항에 있어서, L은 결합, -O-(CH2)p-, -O-(CH2)p-O-, -NRx-(CH2)p-, -NRx-(CH2)p-O-, -NRx-(3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬레닐)-(CRxRy)n-, (3- 내지 10-원 사이클로알킬레닐)-(CRxRy)n-, (3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬레닐)-(CRxRy)n 또는 -O-(3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬레닐)-(CRxRy)n-인, 화합물.
- 제30항에 있어서, L은 -O-CH2-CH2CH2-, -O-CH2-CH2-CH2CH2-, -O-CH2CH2-O-, -O-CH2CH2CH2-O-, -NH-CH2CH2CH2CH2-, -N(CH3)-CH2CH2-O-, -N(CH3)-CH2CH2CH2CH2-, -NH-CH2CH2-O-,
또는
이고; 여기서, 각각의 고리는 1 또는 2개의 존재하는 Rd로 치환되는, 화합물.
- 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
R1은 -Cl, -OH,또는
를 나타내고; 여기서, 각각의 고리는 알킬, 하이드록시, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
Ra는 수소 또는 할로겐이고;
L은 -O-CH2-CH2CH2-, -O-CH2-CH2-CH2CH2-, -O-CH2CH2-O-, -O-CH2CH2CH2-O-, -NH-CH2CH2CH2CH2-, -N(CH3)-CH2CH2-O-, -N(CH3)-CH2CH2CH2CH2-, -NH-CH2CH2-O-,
또는
이고; 여기서, 각각의 고리는 1 또는 2개의 존재하는 Rd로 치환되고;
R3은 알킬을 나타내고;
R4는 수소 또는 알킬을 나타내고;
R5는 수소를 나타내고;
R6은 알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 (알킬)아미노알킬-을 나타내고;
R7은 알킬로 치환된 티아졸릴을 나타내는, 화합물. - 제1항에 있어서, 하기 화학식 (IC)의 화합물로 표현되는, 화합물:
상기 식에서, X1 및 X2는 독립적으로 N 또는 C를 나타낸다. - 제35항에 있어서, R1은 -Cl, -OH,
또는
이고; 여기서, 각각의 고리는 알킬, 하이드록시, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되는, 화합물.
- 제35항에 있어서, Rx는 수소이고; Ry는 수소 또는 알킬인, 화합물.
- 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, M은 하기를 나타내는, 화합물:
- 제35항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
X1 및 X2는 독립적으로 N 또는 C를 나타내고;
R1은 -Cl, -OH,또는
이고; 여기서, 각각의 고리는 알킬, 하이드록시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
Ra는 수소 또는 할로겐을 나타내고;
Rd는 수소 또는 하이드록시이고;
Rx는 수소이고;
Ry는 수소 또는 알킬이고;
M은
을 나타내고;
n은 0, 1, 2 또는 3인, 화합물. - 제1항에 있어서, 하기 화학식 (ID)의 화합물로 표현되는, 화합물:
- 제40항에 있어서,
R1은 할로겐, 하이드록시, 6- 내지 10-원 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 치환된 하이드록시, 할로겐, 알킬 및 할로알킬이고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
Ra는 수소 또는 할로겐을 나타내고;
Rd는 수소 또는 하이드록시이고;
R3은 알킬, 아실 또는 할로알킬을 나타내고;
R4는 수소 또는 알킬을 나타내고;
R5는 수소를 나타내고;
R6은 수소, 알킬, 할로겐, 하이드록시알킬 또는 (알킬)아미노알킬-을 나타내고;
R7은 알킬로 치환된 티아졸릴이고;
n은 0, 1, 2 또는 3인, 화합물. - 제1항에 있어서,
또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체 또는 호변이성질체 또는 전구약물로부터 선택되는, 화합물. - 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체 또는 호변이성질체 또는 전구약물 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
- 제43항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한, 약학적 조성물.
- 제43항에 있어서, 대상체에서 표적 단백질을 분해하는 데 사용하기 위한 것으로서, 상기 표적 단백질은 SMARCA2 및/또는 SMARCA4인, 약학적 조성물.
- 제45항에 있어서, 대상체는 SMARCA2 및/또는 SMARCA4에 의존적인 질환 또는 장애를 앓고 있는, 약학적 조성물.
- 제43항에 있어서, SMARCA2 및/또는 SMARCA4에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하거나 이의 진행을 지연시키는 데 사용하기 위한, 약학적 조성물.
- 제46항 또는 제47항에 있어서, 질환 또는 장애는 혈액암, 폐암(NSCLC, 즉, 비소세포 폐암), 청신경종, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(단핵구, 골수모세포, 선암종, 혈관육종, 성상세포종, 골수단구성 및 전골수구성), 급성 T-세포 백혈병, 기저세포암, 담관암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지 암종, 자궁경부암, 연골육종, 척색종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭선암종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 증식 장애 변화(이형성 및 화생), 배아암종, 자궁내막암, 내피육종, 상의세포종, 상피 암종, 적백혈병, 식도암, 에스트로겐-수용체 양성 유방암, 본태성혈소판증가증, 유잉종양, 섬유육종, 여포성림프종, 생식세포고환암, 신경아교종, 교모세포종, 신경아교육종, 중쇄질환, 두경부암, 혈관모세포종, 간종양, 간세포암, 호르몬 불감성 전립선암, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 간암, 림프관내피육종, 림프관육종, 림프구성 백혈병, 림프종(호지킨 및 비호지킨; 버킷), 방광, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성 종양 및 과증식 장애, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프 악성 종양, 수질 암종, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경모세포종, NUT 정중선 암종(NMC), 핍지교종, 구강암, 골육종, 난소암, 췌장암, 유두상 선암종, 유두상 암종, 송과체종, 진성적혈구증가증, 전립선암, 직장암, 신세포암종, 망막모세포종, 악성 횡문근종양(MRT), 횡문근육종, 육종, 피지선 암종, 정상피종, 피부암, 소세포 폐암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평 세포 암종, 활막종, 땀샘 암종, 갑상선암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름스 종양으로부터 선택되는 암인, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체 또는 호변이성질체 또는 전구약물.
- 표적 단백질을 분해하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체 또는 호변이성질체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하고, 상기 화합물은 표적 단백질을 분해하는 데 효과적인, 방법.
- 제50항에 있어서, 표적 단백질은 SMARCA2 및/또는 SMARCA4인, 방법.
- 대상체에서 SMARCA2 및/또는 SMARCA4에 의존적인 질환 또는 장애의 진행을 치료하거나 이의 진행을 지연시키기 위한 방법으로서, 이를 필요로 하는 상기 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 제52항에 있어서, 질환 또는 장애는 암인, 방법.
- 제53항에 있어서, 암은 혈액암, 폐암(NSCLC, 즉, 비소세포 폐암), 청신경종, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(단핵구, 골수모세포, 선암종, 혈관육종, 성상세포종, 골수단구성 및 전골수구성), 급성 T-세포 백혈병, 기저세포암, 담관암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지 암종, 자궁경부암, 연골육종, 척색종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭선암종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 증식 장애 변화(이형성 및 화생), 배아암종, 자궁내막암, 내피육종, 상의세포종, 상피 암종, 적백혈병, 식도암, 에스트로겐-수용체 양성 유방암, 본태성혈소판증가증, 유잉종양, 섬유육종, 여포성림프종, 생식세포고환암, 신경아교종, 교모세포종, 신경아교육종, 중쇄질환, 두경부암, 혈관모세포종, 간종양, 간세포암, 호르몬 불감성 전립선암, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 간암, 림프관내피육종, 림프관육종, 림프구성 백혈병, 림프종(호지킨 및 비호지킨; 버킷), 방광, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성 종양 및 과증식 장애, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프 악성 종양, 수질 암종, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경모세포종, NUT 정중선 암종(NMC), 핍지교종, 구강암, 골육종, 난소암, 췌장암, 유두상 선암종, 유두상 암종, 송과체종, 진성적혈구증가증, 전립선암, 직장암, 신세포암종, 망막모세포종, 악성 횡문근종양(MRT), 횡문근육종, 육종, 피지선 암종, 정상피종, 피부암, 소세포 폐암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평 세포 암종, 활막종, 땀샘 암종, 갑상선암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름스 종양으로부터 선택되는, 방법.
- 암을 앓고 있는 대상체에서 종양 성장을 억제하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 상기 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 제55항에 있어서, 암은 SMARCA2 및/또는 SMARCA4에 의존적인, 방법.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, SMARCA2 및/또는 SMARCA4에 의존적인 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 화합물.
- 제57항에 있어서, 질환 또는 장애는 암인, 화합물.
- 제57항에 있어서, 암은 혈액암, 폐암(NSCLC, 즉, 비소세포 폐암), 청신경종, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(단핵구, 골수모세포, 선암종, 혈관육종, 성상세포종, 골수단구성 및 전골수구성), 급성 T-세포 백혈병, 기저세포암, 담관암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지 암종, 자궁경부암, 연골육종, 척색종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭선암종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 증식 장애 변화(이형성 및 화생), 배아암종, 자궁내막암, 내피육종, 상의세포종, 상피 암종, 적백혈병, 식도암, 에스트로겐-수용체 양성 유방암, 본태성혈소판증가증, 유잉종양, 섬유육종, 여포성림프종, 생식세포고환암, 신경아교종, 교모세포종, 신경아교육종, 중쇄질환, 두경부암, 혈관모세포종, 간종양, 간세포암, 호르몬 불감성 전립선암, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 간암, 림프관내피육종, 림프관육종, 림프구성 백혈병, 림프종(호지킨 및 비호지킨; 버킷), 방광, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성 종양 및 과증식 장애, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프 악성 종양, 수질 암종, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경모세포종, NUT 정중선 암종(NMC), 핍지교종, 구강암, 골육종, 난소암, 췌장암, 유두상 선암종, 유두상 암종, 송과체종, 진성적혈구증가증, 전립선암, 직장암, 신세포암종, 망막모세포종, 악성 횡문근종양(MRT), 횡문근육종, 육종, 피지선 암종, 정상피종, 피부암, 소세포 폐암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평 세포 암종, 활막종, 땀샘 암종, 갑상선암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름스 종양으로부터 선택되는, 화합물.
- SMARCA2 및/또는 SMARCA4에 의존적인 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체 또는 호변이성질체 또는 전구약물의 용도.
- 제60항에 있어서, 질환 또는 장애는 혈액암, 폐암(NSCLC, 즉, 비소세포 폐암), 청신경종, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(단핵구, 골수모세포, 선암종, 혈관육종, 성상세포종, 골수단구성 및 전골수구성), 급성 T-세포 백혈병, 기저세포암, 담관암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지 암종, 자궁경부암, 연골육종, 척색종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭선암종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 증식 장애 변화(이형성 및 화생), 배아암종, 자궁내막암, 내피육종, 상의세포종, 상피 암종, 적백혈병, 식도암, 에스트로겐-수용체 양성 유방암, 본태성혈소판증가증, 유잉종양, 섬유육종, 여포성림프종, 생식세포고환암, 신경아교종, 교모세포종, 신경아교육종, 중쇄질환, 두경부암, 혈관모세포종, 간종양, 간세포암, 호르몬 불감성 전립선암, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 간암, 림프관내피육종, 림프관육종, 림프구성 백혈병, 림프종(호지킨 및 비호지킨; 버킷), 방광, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성 종양 및 과증식 장애, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프 악성 종양, 수질 암종, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경모세포종, NUT 정중선 암종(NMC), 핍지교종, 구강암, 골육종, 난소암, 췌장암, 유두상 선암종, 유두상 암종, 송과체종, 진성적혈구증가증, 전립선암, 직장암, 신세포암종, 망막모세포종, 악성 횡문근종양(MRT), 횡문근육종, 육종, 피지선 암종, 정상피종, 피부암, 소세포 폐암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평 세포 암종, 활막종, 땀샘 암종, 갑상선암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름스 종양으로부터 선택되는 암인, 용도.
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