MX2014012991A - Derivado de benzamida. - Google Patents

Derivado de benzamida.

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MX2014012991A
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MX
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chloro
alkyl group
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MX2014012991A
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Hiroshi Tanaka
Takeshi Murata
Satoshi Niizuma
Sousuke Hara
Hatsuo Kawada
Kihito Hada
Hideaki Shimada
Yoshito Nakanishi
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Chugai Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

La presente invención se refiere a un derivado de benzamida representado por la fórmula (I), o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DERIVADO DE BENZAMIDA Campo de la Invención La presente invención se relaciona con derivados de benzamida o sus sales o solvatos. Más específicamente, la presente invención se relaciona con derivados de benzamida y proporciona productos farmaceuticos, composiciones farmacéuticas e inhibidores del DDR1 que comprenden los compuestos, así como productos farmacéuticos que comprenden los compuestos mencionados anteriormente, para el tratamiento de enfermedades incluyendo cáncer, metástasis e invasión cancerígena, fibrosis e inflamación . La presente invención se relaciona también con métodos para el tratamiento de las enfermedades anteriormente mencionadas los cuales comprenden la administración de dosis eficaces de los compuestos o sus sales o solvatos y el uso de los derivados de benzamida para la fabricación de las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas.
Antecedentes de la Invención El Receptor del Dominio Discoidina 1 (DDR1 , por sus siglas en inglés) es una tirosina qumasa receptora y se sabe que el DDR1 es activado mediante colágeno como un ligando para la transducción de señales en células y la promoción de la invasión/metástasis o la sobrevivencia de las células (Documentos no Relacionados con Patentes 1 , 2 y 3) . Se considera que el DDR1 es un factor importante que vincula la matriz extracelular con la transformación maligna del cáncer, puesto que en varios tipos de cáncer se observa una alta expresión y activación del DDR1 .
Por ejemplo, se sabe que clínicamente se observa una alta expresión del DDR1 en el cáncer pulmonar de celulas no pequeñas, glioma, cáncer de mama y similares (Documentos no Relacionados con Patentes 4, 5, 6 y 7) y se ha informado que esta alta expresión está correlacionada con un pronóstico desfavorable en el cáncer pulmonar de células no pequeñas y el glioma. Más aún, en un cáncer pulmonar de células no pequeñas y en el cáncer de las vías biliares, se observa la expansión de la fosforilación del DDR1 y se plantea fuertemente su activación (Documentos no Relacionados con Patentes 8 y 9) .
Los estudios que trabajan con interferencia de ARN revelan que el DDR1 juega un papel importante en la metástasis ósea de las células de cáncer pulmonar (Documento no Relacionado con Patente 5) y contribuye a la tumorigenicidad del cáncer de colon o del cáncer de mama así como de su sobrevivencia en presencia de agentes que dañan el ADN (Documento no Relacionado con Patente 10). Por lo tanto, los compuestos que tienen un efecto inhibidor del DDR1 son sumamente útiles para el tratamiento del cáncer.
Se ha informado también que el ligando del DDR1 , el colágeno, está presente de manera abundante en los tejidos fibrosos y que las funciones mediadas a traves de la activación del DDR1 se encuentran involucradas en varios tipos de fibrosis. Por ejemplo, la expresión del DDR1 aparece mejorada en el hígado de los pacientes de cirrosis hepática (Documento no Relacionado con Patente 1 1 ). Se ha informado que en el ratón con desactivación génica DDR1 , la formación de fibrilos en el riñón inducida por la ligadura ureteral unilateral se halla suprimida (Documento no Relacionado con Patente 12) y la formación de fibrilos en un modelo de fibrosis pulmonar inducido por bleomicina es reducida (Documento no Relacionado con Patente 13). Según se desprende claramente de lo anterior, la inhibición del DDR1 es sumamente útil para la prevención y el tratamiento de la fibrosis de los órganos. El DDR1 también mejora la migración de linfocitos y las funciones migratorias e inflamatorias de los macrófagos (Documentos no Relacionados con Patentes 14 y 15). Por ejemplo, en el ratón con desactivación génica DDR1 , la acumulación de macrófagos se presenta suprimida en un modelo de arteriesclerosis (Documento no Relacionado con Patente 15) . Se ha informado que en enfermedades inflamatorias como artritis reumatoide, Enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y esclerosis múltiple, los linfocitos y macrófagos también se acumulan y se muestran activados. Por lo tanto, la inhibición del DDR1 es también sumamente útil para la prevención y el tratamiento de estas enfermedades originadas por la inflamación.
Los ejemplos de sustancias inhibidoras del DDR1 incluyen inhibidores de multicinasa que tienen entre sus efectos la inhibición del DDR1 . Los ejemplos informados incluyen Gleevec el cual tiene una estructura de 3-piridilpirimidina y sirve como un inhibidor de bcr-abl, c-kit, CSF1 R, PDGFRa y similares (Documento de Patente 1 , Documentos no Relacionados con Patentes 16 y 17) y Tasigna que tiene una estructura de 3-piridilpirimidina y sirve como un inhibidor de bcr-abl, c-kit, PDGFRa, Lck, Lyn y similares (Documento de Patente 2, Documentos no Relacionados con Patentes 16 y 17). Otros ejemplos informados incluyen Sprycel, que tiene una estructura de 2-metilopirimidina y sirve como un inhibidor de la familia Src y similares (Documento de Patente 3, Documentos no Relacionados con Patentes 16 y 17), I NNO-406 el cual tiene una estructura de biporimidin-2-ilamino y sirve como un inhibidor de bcr-abl, PDGFRa, Lyn , ZAK y similares (Documento de Patente 4, Documento no Relacionado con Patente 18) y LCB03-01 10 el cual tiene una estructura de tieno[3,2-b]piridina y sirve como un inhibidor de la familia Src y similares (Documento no Relacionado con Patente 19).
Sin embargo, todavía no se conocen los compuestos que inhiben de manera selectiva el DDR1 .
Documentos de la Teenica [Documentos no Relacionados con Patentes] [Documento no Relacionado con Patente 1 ] European Patent No. 564409 especificación [Documento no Relacionado con Patente 2] WO 2004/005281 [Documento no Relacionado con Patente 3] WO 2004/085388 [Documento no Relacionado con Patente 4] WO 2005/063709 [Documento no Relacionado con Patente] [Documento no Relacionado con Patente 1 ] FASEB J . , 13: S77-S82, 1999 [Documento no Relacionado con Patente 2] Mol. Cell, 1 : 13-23, 1997 [Documento no Relacionado con Patente 3] Cáncer Metástasis Rev, edición electrónica, 26 de febrero de 2012 [Documento no Relacionado con Patente 4] Oncol. Rep. , 24: 31 1 -319, 2010 [Documento no Relacionado con Patente 5] Clin. Cáncer Res. , 18: 969-980, 2012 [Documento no Relacionado con Patente 6] Oncogene, 25: 5994-6002 , 2006 [Documento no Relacionado con Patente 7] Oncogene, 10: 569-575, 1995 [Documento no Relacionado con Patente 8] Cell , 131 : 1 190- 1203, 2007 [Documento no Relacionado con Patente 9] PloS One, 6: e15640, 201 1 [Documento no Relacionado con Patente 10] J . Biol. Chem. , 286: 17672-17681 , 201 1 [Documento no Relacionado con Patente 1 1 ] Am. J . Pathol. , 178: 1 134-44, 201 1 [Documento no Relacionado con Patente 12] Am. J . Pathol. , 179: 83-91 , 201 1 [Documento no Relacionado con Patente 13] Am. J . Respir.
Crit. Care Med. , 174: 420-427, 2006 [Documento no Relacionado con Patente 14] FASEB J . , 15: 2724-2726, 2001 [Documento no Relacionado con Patente 15] Circ. Res. , 102: 1202-121 1 , 2008 [Documento no Relacionado con Patente 16] Blood, 1 10: 4055-4063, 2007 [Documento no Relacionado con Patente 17] European Journal of Pharmacology , 599: 44-53, 2008 [Documento no Relacionado con Patente 18] Leukemia, 22: 44-50, 2010 [Documento no Relacionado con Patente 19] TH E JOURNAL OF PHAMACOLOGY AND EXPERIM ENTAL THERAPEUTICS, 340: 510-519, 2012 Breve Descripción de la Invención Problemas a Resolverse por la I nvención Un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos de bajo peso molecular que puedan inhibir selectivamente el Receptor del Dominio Discoidina 1 (DDR1 ) y proporcionan productos farmaceuticos eficaces para enfermedades vinculadas con anormalidades del DDR1 , como cáncer, metástasis e invasión cancerosa, fibrosis y inflamación . Medios para Resolver los Problemas Específicamente, la presente invención comprende: [1 ] Un compuesto representado por la fórmula general (I) siguiente: (I) nta CH2 o NH ; representa la fórmula (1 ) o (2) siguiente: donde A1 representa N o CR1 ; R1 representa un átomo de halógeno, grupo ciano, grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, donde el grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y el grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono puede ser sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno; R1 puede ser un átomo de hidrógeno cuando A2 y/o A3 son A2 representa N o CR2; R2 representa un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, donde el grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y el grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono puede ser sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno; A3 representa N o CR3; R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, donde el grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y el grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono puede ser sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno; y R4 representa un grupo alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquilsulfanilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo cicloalquilsulfonilo de 3 a 8 átomos de carbono, grupo cicloalquilsulfanilo de 3 a 8 átomos de carbono, grupo cicloalquilsulfinilo de 3 a 8 átomos de carbono, grupo arilsulfonilo de 6 a 10 átomos de carbono, grupo arilsulfanilo de 6 a 10 átomos de carbono o grupo arilsulfinilo de 6 a 10 átomos de carbono; y El Anillo B representa cualquiera de las fórmulas (3) a (9) i i t donde B1 representa N o CH; B2 representa N o CR5; R5 representa un átomo de halógeno, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, grupo ciano, grupo nitro, grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, anillo aromático de 4 a 10 miembros, heterociclo aromático de 4 a 10 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o grupo alquilsulfanilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquenilo de 2 a 9 átomos de carbono o grupo alquilsulfanilo de 1 a 6 átomos de carbono puede ser sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno; B3 representa N o CR6; B6 representa O, S o NR6; R6 representa un átomo de hidrógeno, el grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido opcionalmente con un grupo hidroxilo, átomo de halógeno, grupo amino, grupo OCOCH3 o grupo representado por la siguiente fórmula (i): ·— X— Y— Z ( i ) donde en la fórmula (i), X representa -(CH2)n-, -NH- u -O-; Y representa un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, anillo aromático de 4 a 10 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, heterociclo aromático de 4 a 10 miembros o -(NH(CH2)q)r-, donde el grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, anillo aromático de 4 a 10 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterociclo aromático de 4 a 10 miembros puede ser sustituido con 1 a 5 grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Z representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, óxido de dimetilamina, -(CH2)mN RaRb, -N RiCOC H2RC, -(CH2)mNRiCORc, -(CH2)mORd , -(CH2)mCORe, -(CH2)mNRjS02Rk, -(CH2)mS02Rk, -(CH2)mCON RIRm, grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclo aromático de 4 a 10 miembros o heterociclo de 3 a 12 miembros, donde el heterociclo aromático de 4 a 10 miembros o heterociclo de 3 a 12 miembros puede ser sustituido con 1 a 5 grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; n representa 0, 1 , 2 o 3; m representa 0, 1 , 2 o 3; q representa 0, 1 , 2 o 3; r representa 0, 1 , 2 o 3; Ra y Rb son identicos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alqumilo de 2 a 6 átomos de carbono, grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclo de 3 a 12 miembros o -S02GH3, donde el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclo de 3 a 12 miembros o grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono puede ser sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno, grupos hidroxilo, grupos alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, grupos amino, -CONH2, mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, grupos ciano, OCH2Ph y/o heterociclo de 3 a 12 miembros; Re representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, grupo hidroxilo, grupo ciano, heterociclo de 3 a 12 miembros, heterociclo aromático de 4 a 10 miembros o grupo amino, donde el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono puede ser sustituido independientemente con 1 a 3 hidroxilo, amino, mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y/o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono; Rd representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono puede ser sustituido con 1 a 3 grupos hidroxilo y/o amino; Re representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo hidroxilo, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterociclo aromático de 4 a 10 miembros, donde el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono puede ser sustituido con 1 a 3 grupos hidroxilo y/o amino; Ri representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono puede ser sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno; Rj representa un átomo de hidrógeno o grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono puede ser sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno; Rk representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo amino, grupo mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o grupo di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, donde el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono puede ser sustituido con 1 a 3 hidroxilo, amino, mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y/o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono; y Rl y Rm son identicos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o heterociclo de 3 a 12 miembros, donde el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono puede ser sustituido independientemente con 1 a 3 amino, mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y/o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono; B4 representa N o CR7; R7 representa un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo ciano, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono (donde el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono puede ser sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno) o un grupo representado por la siguiente fórmula (ii): ·— X2-Y2-Z2 ( ¡ i ) donde X2 representa -(CH2)P-; p representa 0, 1 , 2 o 3; Y2 representa un anillo aromático de 4 a 10 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterociclo aromático de 4 a 10 miembros, donde el anillo aromático de 4 a 10 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterociclo aromático de 4 a 10 miembros puede ser sustituido con 1 a 5 grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Z2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo hidroxilo, -NRfRg, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterociclo aromático de 4 a 10 miembros, donde el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono puede ser sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno y el heterociclo de 3 a 12 miembros o heterociclo aromático de 4 a 10 miembros puede ser sustituido con 1 a 5 grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y Rf y Rg son identicos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -COCH3 o -S02CH3; B5 representa N o CR8; y R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o átomo de halógeno, donde el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono puede ser sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno], una sal del mismo farmaceuticamente aceptable o su solvato. [2] El compuesto, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o su solvato de acuerdo con [1 ], donde el compuesto está representado por la siguiente fórmula general (I I): [donde Q , Q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, B4 y R8 son como se define en [1 ], respectivamente] . [3] El compuesto, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o su solvato de acuerdo con [1 ] o [2], donde Q es CH2. [4] El compuesto, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o su solvato de acuerdo con cualquiera de [1 ] a [3], donde R2 representa un átomo de hidrógeno o grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, donde el grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono puede ser sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno. [5] El compuesto, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o su solvato de acuerdo con cualquiera de [1 ] a [4], donde R3 representa un átomo de hidrógeno, átomo de cloro o grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, donde el grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono puede ser sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno. [6] El compuesto, una sal del mismo farmaceuticamente aceptable o su solvato de acuerdo con cualquiera de [1 ] a [5], donde R5 representa un átomo de halógeno, grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, grupo alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono o grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, donde el grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, grupo alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono o grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono puede ser sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno. [7] El compuesto, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o su solvato de acuerdo con cualquiera de [1 ] a [6], donde R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo representado por la siguiente fórmula (i): ·— X-Y-Z ( i ) donde X representa CH2; Y representa piperazina, pirrolidina, piperidina, morfolina, 3,3-dimetilpiperazina, 3,6-diazabiciclo[3, 1 , 1 ]heptano, azaespiro[2,4]heptano, 2-oxo-1 ,3-diazinano, 1 ,2,5-oxadiazepano, 2-oxopiperidina, azetidina, 5-oxa-2,8-diazaespiro[3,5]nonano, 1 ,8-diazaespiro[5,5]undecano, imidazol o benceno; Z representa un átomo de hidrógeno, -(CH2)mNRaRb, -NHCOCH Rc, -(CH2)mNHCORc, -(CH2)mORd , -(CH2)mCORe, -(CH2)mCONRIRm, piperazina, pirrolidina, piperidina o tetrahidropirano; m representa 0, 1 , 2 o 3; Ra y Rb son identicos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o -S02CH3, donde el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono puede ser sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno, grupos hidroxilo, grupos alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, grupos amino, -CONH2, mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o grupos ciano; Re representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclo de 4 a 6 miembros, heterociclo aromático de 4 a 6 miembros o grupo amino, donde el grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono puede ser sustituido independientemente con 1 a 2 amino, mono-alquilamino y/o di-alquilamino de 1 a 2 átomos de carbono; Rd representa un átomo de hidrógeno o grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, donde el grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono puede ser sustituido con un grupo amino o grupo hidroxilo; Re representa un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono o heterociclo de 4 a 6 miembros, donde el grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono puede ser sustituido con un grupo amino o grupo hidroxilo; y Rl y Rm son identicos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o heterociclo de 4 a 6 miembros, donde el grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido independientemente con 1 a 3 amino, mono-alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y/o di-alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono. [8] El compuesto, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o su solvato de acuerdo con cualquiera de [1 ] al [7], donde B4 representa CR7 y R7 representa un átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de hidrógeno, grupo ciano, grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi grupo de 1 a 3 átomos de carbono, grupo alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono (donde el grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, grupo alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono o grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono puede ser sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno) o grupo representado por la siguiente fórmula ( i i ) , : ·— X2-Y2-Z2 ( i i ) donde X2 representa -(CH2)P-, p representa 0 o 1 ; Y2 representa piperazina, pirrolidina, piperidina, morfolina o 3,3-dimetilpiperazina; Z2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -N RfRg, pirrolidina, morfolina o tetrahidropirano, donde el grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono puede ser sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; y Rf y Rg son identicos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -COCH3 o -SO2CH3. [9] El compuesto, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o su solvato de acuerdo con cualquiera de [1 ] a [8], donde R8 representa un átomo de hidrógeno. [10] Un producto farmacéutico que comprende el compuesto, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o su solvato de acuerdo con cualquiera de [1 ] a [9] como un ingrediente activo. [1 1 ] Los productos farmacéuticos de acuerdo con [10], donde los productos farmacéuticos se usan para el tratamiento del cáncer y/o invasión cancerígena/metástasis. [12] Los productos farmacéuticos de acuerdo con [10], donde los productos farmacéuticos se usan para el tratamiento de la fibrosis y/o inflamación. [1 3] Un metodo para el tratamiento del cáncer y/o invasión cancerígena/metástasis, que comprende la administración de una cantidad farmacéuticamente eficaz de una composición que 5 comprende el compuesto, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o su solvato de acuerdo con cualquiera de [1 ] a [9] a un paciente que lo necesite. [14] Un método para el tratamiento de fibrosis y/o inflamación, ío que comprende la administración de una cantidad farmacéuticamente eficaz de una composición que comprende el compuesto, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o su solvato de acuerdo con cualquiera de [1 ] a [9] a un paciente que lo necesite. 15 [15] El uso del compuesto, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o su solvato de acuerdo con cualquiera de [1 ] a [9] para la fabricación de un agente para el tratamiento del cáncer y/o invasión cancerígena/metástasis. 20 [16] El uso del compuesto, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o su solvato de acuerdo con cualquiera de [1 ] a [9] para la fabricación de un agente para el tratamiento de fibrosis y/o inflamación. 25 [1 7] El compuesto, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o su solvato de acuerdo con cualquiera de [1 ] a [9] para uso en el tratamiento del cáncer y/o invasión cancerígena/metástasis. [18] El compuesto, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o su solvato de acuerdo con cualquiera de [1 ] a [9] para uso en el tratamiento de la fibrosis y/o inflamación .
Efectos de la Invención Los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables, o sus solvatos de acuerdo con la presente invención tienen un efecto de inhibir selectivamente el Receptor del Dominio Discoidina 1 (DDR1 , por sus siglas en inglés). Los compuestos de la presente solicitud pueden ser capaces de tener eficacia para enfermedades asociadas con anormalidades del DDR1 , como cáncer, invasión cancerígena y metástasis, fibrosis e inflamación, y pueden prevenir y/o tratar enfermedades para las cuales los agentes terapéuticos anteriores no son suficientemente efectivas. Breve Descripción de los Dibujos La Fig . 1 es una gráfica que muestra un efecto antitumoral del Compuesto B-2.
La Fig . 2 muestra un efecto inhibidor de fosforilación del DDR1 del Compuesto B-2 en tumores.
Modo de Realizar la Invención La presente invención se relaciona con derivados de benzamida y sus usos. Los presentes inventores sintetizaron por primera vez compuestos representados por la fórmula (I) mostrada anteriormente o sus sales farmaceuticamente aceptables y descubrieron que los compuestos o sus sales tenían una actividad inhibidora del DDR 1 .
En la presente, “alquilo” se refiere a un grupo monovalente derivado de un hidrocarburo alifático mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno arbitrario. No contiene heteroátomo o enlace carbono-carbono no saturado en la cadena principal y tiene un subconjunto de estructuras de grupo hidrocarbilo o hidrocarburo que contiene átomos de hidrógeno y carbono. El grupo alquilo incluye estructuras lineales y ramificadas. Los grupos alquilo preferidos incluyen grupos con uno a seis átomos de carbono (C1 -6; en lo sucesivo, “Cp_q” significa que el número de átomos de carbono es p a q) , grupos alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
Específicamente, el alquilo incluye, por ejemplo, grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo ¡sopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo s-butilo, grupo t-butilo, grupo pentilo, grupo isopentilo, grupo 2,3-dimetilpropilo, grupo 3,3-dimetilbutilo y grupo hexilo.
En la presente, “alquenilo” se refiere a un grupo hidrocarburo monovalente que tiene como mínimo un doble enlace (dos átomos de carbono SP2 adyacentes) . El grupo alquenilo incluye estructuras lineales y ramificadas. Dependiendo de la configuración del doble enlace y el sustituyente (de está presente), la geometría del doble enlace puede ser una configuración entgegen (E) o zuzammen (Z) o una configuración cis o trans. Los ejemplos preferidos del grupo alquenilo incluyen grupos alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono.
Los ejemplos específicos de alquenilo incluyen un grupo vinilo, grupo alilo, grupo 1 -propenilo, grupo 2-propenilo, grupo 1 -butenilo, grupo 2-butenilo (incluyendo cis y trans), grupo 3-butenilo, grupo pentenilo y grupo hexenilo.
En la presente, “alqumilo” se refiere a un grupo hidrocarburo monovalente que tiene como mínimo un enlace triple (dos átomos de carbono SP adyacentes). El grupo alquinilo incluye estructuras lineales y ramificadas. Los ejemplos preferidos incluyen grupos alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono.
Los ejemplos específicos de alquinilo incluyen un grupo etinilo, grupo 1 -propinilo, grupo propargilo, grupo 3-butinilo, grupo pentinilo y grupo hexinilo.
El alquenilo o alquinilo puede tener uno o más enlaces dobles o enlaces triples, respectivamente.
En la presente, “cicloalquilo” se refiere a un grupo hidrocarburo alifático monovalente cíclico saturado o parcialmente insaturado e incluye grupos monocíclicos, anillos biciclo y anillos espiro. El cicloalquilo preferido incluye grupos cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono. Específicamente, el grupo cicloalquilo incluye, por ejemplo, grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo y grupo cicloheptilo.
En la presente, “arilo” se refiere a un anillo de hidrocarburo aromático monovalente. Los ejemplos preferidos incluyen arilo de 6 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos específicos de arilo incluyen un grupo fenilo y un grupo naftilo (por ejemplo, un grupo 1 -naftilo o grupo 2-naftilo).
En la presente, “átomo de halógeno” se refiere a un átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo o átomo de yodo.
En la presente, “alcoxi” se refiere a un grupo oxi vinculado con un “alquilo” definido anteriormente. El alcoxi preferido incluye grupos alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y grupos alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono. Específicamente, alcoxi incluye, por ejemplo, grupos metoxi, grupo etoxi, grupo 1 -propoxi, grupo 2-propoxi, grupo n-butoxi, grupo i-butoxi, grupo sec-butoxi y grupo ferc-butoxi.
En la presente, “anillo aromático” se refiere a un anillo de hidrocarburo monovalente o divalente aromático. El anillo aromático puede ser un anillo sencillo o un anillo fusionado. El número de átomos formadores de anillos preferiblemente es 4 a 10 (anillo aromático de 4 a 10 miembros).
Los ejemplos específicos del anillo aromático incluyen benceno y naftaleno.
En la presente, “heterociclo” se refiere a un heterociclo monovalente o divalente no aromático que contiene preferiblemente 1 a 5 heteroátomos en átomos formadores de anillos. El heterociclo puede tener un enlace doble y/o triple en el anillo, los átomos de carbono en el anillo pueden ser oxidados 5 para formar carbonilo. El heterociclo puede ser un anillo sencillo, anillo fusionado o anillo espiro. El número de átomos formadores de anillos preferiblemente es 3 a 12 (heterociclo de 3 a 12 miembros) y más preferiblemente 4 a 7 (heterociclo de 4 a 7 miembros) . ío Los ejemplos específicos del heterociclo incluyen piperazina, pirrolidina, piperidina, morfolina, oxetano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, tetrahidropiridina, tiomorfolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, 15 isotiazolidina, tiadiazolidina, azetidina, oxazolidona, benzodioxano, benzoxazolina, dioxolano, 3,6- diazabiciclo[3.1 1 ]heptano, azaespiro[2.4]heptano, 2-oxo-1 ,3- diazinano, 1 ,2,5-oxadiazepano, 2-oxopiperidina, azetidina, 5-oxa- 2,8-diazaespiro[3.5]nonano y 1 ,8-diazaespiro[5.5]undecano. 20 En la presente, “heterociclo aromático” se refiere a un heterociclo monovalente o divalente aromático que contiene preferiblemente 1 a 5 heteroátomos en átomos formadores de anillos. El heterociclo aromático puede ser parcialmente saturado y puede ser un anillo sencillo, anillo fusionado (como un 25 heterociclo aromático bicíclico en el cual un heterociclo aromático monocíclico está fusionado con un anillo de benceno o heterociclo aromático monocíclico) o anillo espiro. El número de átomos formadores de anillos preferiblemente es 4 a 10 (heterociclo aromático de 4 a 10 miembros).
Los ejemplos específicos del heterociclo aromático incluyen furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, ¡sotiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, triazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, benzofurano, benzotiofeno, benzotiadiazol, benzotiazol, benzoxazol, benzoxadiazol, benzimidazol, indol, isomdol, indazol, qumolina, isoquinolina, cinnolina, quinazolina, quinoxalina, indolizina e imidazopiridina.
En la presente, “heteroátomo” se refiere a un átomo de nitrógeno (N), un átomo de oxígeno (O) o un átomo de azufre (S).
En la presente, “monoalquilamino” se refiere a un grupo amino al cual uno de los grupos “alquilo” anteriormente definidos está unido. Los ejemplos preferidos de monoalquilamino incluyen mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono.
En la presente, “dialquilamino” se refiere a un grupo amino vinculado con dos “alquilos” definidos anteriormente. Los dos grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes. El dialquilamino preferiblemente incluye dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono.
En la presente, “alquilsulfonilo” se refiere a un grupo sulfonilo vinculado con un “alquilo” definido anteriormente (es decir, alquil-S02-). El alquilsulfonilo preferiblemente incluye alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono y alquilsulfonilo de 1 a 3 átomos de carbono, específicamente, metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo e /-propilsulfonilo.
En la presente, “alquilsulfanilo” se refiere a un grupo sulfanilo al cual el “alquilo” definido anteriormente está unido (es decir, alquil-S-). Los ejemplos preferidos del alquilsulfanilo incluyen alquilsulfanilo de 1 a 6 átomos de carbono y alquilsulfanilo de 1 a 3 átomos de carbono, específicamente, metilsulfanilo, etilsulfanilo, n-propilsulfanilo e /-propilsulfanilo.
En la presente, “alquilsulfinilo” se refiere a un grupo sulfinilo al cual el “alquilo” definido anteriormente está unido (es decir, alquil-SO-). Los ejemplos preferidos de alquilsulfinilo incluyen alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono y alquilsulfinilo de 1 a 3 átomos de carbono, específicamente, metilsulfinilo, etilsulfin ilo, n-propilsulfinilo e /-propilsulfinilo.
En la presente, “arilsulfonilo” se refiere a un grupo sulfonilo al cual el “arilo” definido anteriormente está unido (es decir, aril-S02-). Los ejemplos preferidos del arilsulfonilo incluyen arilsulfinilo de 6 a 10 átomos de carbono, específicamente, fenilsulfonilo, 1 -naftilsulfonilo y 2-naftilsulfonilo.
En la presente, “arilsulfanilo” se refiere a un grupo sulfanilo al cual el “arilo” definido anteriormente está unido (es decir, aril-S-). Los ejemplos preferidos del arilsulfanilo incluyen arilsulfanilo de 6 a 10 átomos de carbono, específicamente, fenilsulfanilo, 1 -naftilsulfanilo y 2-naftilsulfanilo.
En la presente, “arilsulfinilo” se refiere a un grupo sulfinilo al cual el “arilo” definido anteriormente está unido (es decir, aril-SO-). Los ejemplos preferidos del arilsulfinilo incluyen arilsulfinilo de 6 a 10 átomos de carbono, específicamente, fenilsulfinilo, 1 -naftilsulfinilo y 2-naftilsulfinilo.
En la presente, “cicloalquilsulfonilo” se refiere a un grupo sulfonilo al cual el “cicloalquilo” definido anteriormente está unido (es decir, cicloalquil-S02-). Los ejemplos preferidos del cicloalquilsulfonilo incluyen cicloalquilsulfonilo de 3 a 8 átomos de carbono, específicamente, ciclopentilsulfonilo, ciclohexilsulfonilo y cicloheptilsulfonilo.
En la presente, “cicloalquilsulfanilo” se refiere a un grupo sulfanilo al cual el “cicloalquilo” definido anteriormente está unido (es decir, cicloalquil-S-). Los ejemplos preferidos del cicloalquilsulfanilo incluyen cicloalquilsulfanilo de 3 a 8 átomos de carbono, específicamente, ciclopentilsulfanilo, ciclohexilsulfonilo, cicloheptilsulfanilo.
En la presente, “cicloalquilsulfinilo” se refiere a un grupo sulfinilo al cual el “cicloalquilo” definido anteriormente está unido (es decir, cicloalquil-SO-). Los ejemplos preferidos de cicloalquilsulfinilo incluyen cicloalquilsulfinilo de 3 a 8 átomos de carbono, específicamente, ciclopentilsulfinilo, ciclohexilsulfinilo, cicloheptilsulfinilo.
Los compuestos de la presente invención incluyen formas libres y sus sales farmaceuticamente aceptables. Dichas “sales” incluyen, por ejemplo, sales de ácido inorgánico, sales de ácido orgánico, sales de base inorgánica, sales de base orgánica y sales de aminoácido ácido o básico.
Las sales de ácido inorgánico preferidas incluyen , por ejemplo, clorhidrato, hidrobromuro, sulfato, nitrato y fosfato. Las sales orgánicas preferidas incluyen, por ejemplo, acetato, succinato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, lactato, malato, estearato, benzoato, metansulfonato y p-toluensulfonato.
Las sales de base inorgánica preferidas incluyen , por ejemplo, sales de metal alcalino, como sales de sodio y sales de potasio; sales de metal alcalinotérreo como sales de calcio y sales de magnesio; sales de aluminio; y sales de amonio. Las sales de base orgánica preferidas incluyen , por ejemplo, sales de dietilamina, sales de dietanolamina, sales de meglumina y sales de N, N- dibenciletilendiamina.
Las sales de aminoácido ácido preferidas incluyen , por ejemplo, aspartato y glutamato. Las sales de aminoácido preferidas incluyen , por ejemplo, sales de arginina, sales de Usina y sales de omitina.
Cuando los compuestos de la presente invención se dejan en reposo bajo la atmósfera, pueden absorber humedad para absorber agua o formar hidratos. Dichos hidratos también están incluidos en las salas de la presente invención .
Más aún, los compuestos de la presente invención pueden absorber otros solventes para formar solvatos. Dichos solvatos tambien están incluidos en las sales de la presente invención .
Todos los isómeros posibles estructuralmente (isómeros geométricos, isómeros ópticos, estereoisómeros, tautómeros, etc.) de los compuestos de la presente invención y mezclas de dichos isómeros están incluidos en la presente invención .
Los compuestos de la presente invención pueden tener formas cristalinas polimórficas. Dichas formas polimórficas están todas incluidas en la presente invención .
Los compuestos de la presente invención incluyen profármacos de los mismos. Los profármacos se refieren a derivados de los compuestos de la presente invención que tienen un grupo química o metabólicamente degradable y después de la administración al cuerpo viviente, volver a los compuestos originales y exhibir la eficacia del fármaco original. Los profármacos incluyen complejos y sales no covalentes.
Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en los cuales uno o más átomos dentro de la molécula han sido remplazados con isótopos. En la presente, el isótopo se refiere a un átomo el cual tiene el mismo número atómico (número protónico) pero es diferente en número másico (suma de protones y neutrones). Los átomos objetivo a ser remplazados con un isótopo en los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, átomo de hidrógeno, átomo de carbono, átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno, átomo de fósforo, átomo de azufre, átomo de flúor y átomo de cloro. Sus isotopos incluyen 2H, 3H , 13C, 14C , 15N, 170, 180, 31 P, 32P, 35S, 18F y 36CI. En particular, los radioisótopos como 3H y 14C, los cuales se degradan emitiendo radiación, son útiles en el estudio de distribución de tejidos in vivo, y tales compuestos farmaceuticos o compuestos. Los isótopos estables no decaen , son casi constantes en abundancia y no emiten radiación. Por esta razón, los isótopos estables pueden usarse de manera segura. Los compuestos de la presente invención pueden convertirse en compuestos de isótopos sustituidos de acuerdo con métodos convencionales mediante el remplazo de reactivos usados en la síntesis con reactivos que contiene los isótopos correspondientes.
Preferiblemente, los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) mostrados anteriormente son los siguientes.
El Q anterior preferiblemente es CH2.
El A1 anterior preferiblemente es CR1.
El R1 anterior preferiblemente es un átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de flúor, grupo metilo o grupo ciano y, más preferiblemente, un átomo de cloro.
El A2 anterior preferiblemente es CR2.
El R2 anterior preferiblemente es un átomo de hidrógeno.
El A3 anterior preferiblemente es CR3.
El R3 anterior preferiblemente es un átomo de hidrógeno, grupo metilo o átomo de cloro.
El R4 anterior preferiblemente es un grupo alquilsulfonilo de 2 a 4 átomos de carbono, grupo alquilsulfanilo de 2 a 4 átomos de carbono o grupo alquilsulfinilo de 2 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente un grupo alquilsulfonilo de 2 a 4 átomos de carbono y aún más preferiblemente un grupo etilsulfonilo.
El B1 anterior preferiblemente es CH .
El B2 anterior preferiblemente es CR5.
Preferiblemente, el R5 anterior representa un átomo de halógeno, grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, grupo alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono o grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, donde el grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono puede ser sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno. Más preferiblemente, el R5 anterior representa un átomo de halógeno, grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, grupo alquenilo de 2 átomos de carbono o grupo alcoxi de 1 átomo de carbono, donde el grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o grupo alcoxi de 1 átomo de carbono puede ser sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno. El R5 anterior es de manera particular preferiblemente un grupo trifluorometilo, grupo trifluorometoxi, grupo metilo, grupo etilo, grupo vinilo, átomo de cloro o átomo de bromo.
El B3 anterior preferiblemente es CR6.
El B6 anterior preferiblemente es O o NR6.
Preferiblemente, el R6 anterior representa un átomo de hidrógeno o un grupo representado por la siguiente fórmula (i).
El X anterior preferiblemente es -(CH2)n-, donde n representa 1 o 2 y n preferiblemente es 1 .
El Y anterior preferiblemente representa un heterociclo de 4 a 6 miembros y es más preferiblemente piperazina, pirrolidina, piperidina, morfolina, 3,3-dimetilpiperazina, 3,6-diazabiciclo[3.1 1 ]heptano, azaespiro[2,4]heptano, 2-oxo-1 ,3diazinano, 1 ,2,5-oxadiazepano, 2-oxopiperidina, azetidina, 5-oxa-2,8-diazaespiro[3,5]nonano, 1 ,8-diazaespiro[5,5]undecano, imidazol o benceno. Más preferiblemente, el Y anterior es piperazina, pirrolidina, piperidina, morfolina o 3,3-dimetilpiperazina.
El Z anterior preferiblemente es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -(CH2)m-NRaRb, -N H COC H2RC, -(CH2)mN HCORc, -(CH2)mORd , -(CH2)mCONRIRrn, -(CH2)mORd, -(CH2)mCORe o un heterociclo de 5 a 6 miembros, donde m representa 0 o 1 . El Z anterior es más preferiblemente un átomo de hidrógeno, -(CH2)m-N RaRb, -NHCOCH2Rc, -(CH2)mNHCORc, -CORe, piperazina, pirrolidina, piperidina o tetrahidropirano.
Preferiblemente, los Ra y Rb anteriores son identicos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, grupo cicloalquilo de 4 a 6 átomos de carbono, o -S02CH3, donde el grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o grupo cicloalquilo de 4 a 6 átomos de carbono puede ser sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, átomo de hidrógeno, grupo amino, grupo -CONH2, metilamino, grupo dimetilamino, grupo ciano. Más preferiblemente, los Ra y Rb anteriores son identicos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, grupo metilo, grupo etilo, grupo isopropilo, grupo 2-aminoetilo, grupo 3-aminopropilo, grupo 2-metiloaminoetilo o -S02CH3.
Preferiblemente, el Re anterior representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, heterociclo de 4 a 6 miembros, heterociclo aromático de 4 a 6 miembros, un grupo amino, donde el grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono puede ser sustituido independientemente con 1 o 2 amino, mono-alquilamino de 1 a 2 átomos de carbono y/o d¡-alquilamino de 1 a 2 átomos de carbono. Más preferiblemente, el Re anterior representa un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, grupo metoxi o grupo amino, donde el grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono puede ser sustituido independientemente con 1 a 2 amino, mono-alquilamino de 1 a 2 átomos de carbono y/o di-alquilamino de 1 a 2 átomos de carbono.
Rd preferiblemente es un átomo de hidrógeno o grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, donde el grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono puede ser sustituido independientemente con 1 o 2 grupos amino o grupo hidroxilo y, más preferiblemente, un átomo de hidrógeno, grupo metilo, grupo 2-aminoetilo o grupo 2-hidroxietilo.
Preferiblemente, el Re anterior representa un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono o heterociclo de 4 a 6 miembros, donde el grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono puede ser sustituido con 1 a 3 grupos amino. Más preferiblemente, el Re anterior representa un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, donde el grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono puede ser sustituido con 1 a 2 grupos amino.
El B4 anterior preferiblemente es CR7.
El R7 anterior preferiblemente es un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo ciano, grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, grupo alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o un grupo representado por -X2-Y2-Z2, más preferiblemente un átomo de hidrógeno, átomo de cloro, átomo de bromo, grupo ciano, grupo metilo, grupo etilo, grupo vinilo, grupo ciclopropilo o un grupo representado por -X2-Y2-Z2.
El X2 anterior preferiblemente es -(CH2)P-, donde p representa 0 o 1 .
Preferiblemente, el Y2 anterior representa un heterociclo de 5 a 6 miembros, donde el heterociclo de 5 a 6 miembros puede ser sustituido con 1 a 5 grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Más preferiblemente, el Y2 anterior representa piperazina, pirrolidina, piperidina, morfolina o 3,3-dimetilpiperazina.
Preferiblemente, el Z2 anterior representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NRfRg o un heterociclo de 5 a 6 miembros, donde el grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono puede ser sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno. Más preferiblemente, el Z2 anterior representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NRfRg, pirrolidina, morfolina o tetrahidropirano, donde el grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono puede ser sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno.
Preferiblemente, los Rf y Rg anteriores representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -COCH3 o -S02CH3.
El B5 anterior preferiblemente es CR8.
El R8 anterior preferiblemente es un átomo de hidrógeno o átomo de flúor y más preferiblemente un átomo de hidrógeno.
Los compuestos representado por la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención o sus sales farmaceuticamente aceptables son útiles como compuestos que tienen un efecto de inhibir selectivamente el Receptor del Dominio Discoidina 1 (DDR1 , por sus siglas en inglés) y son útiles para la prevención y/o el tratamiento de cáncer, prevención y/o tratamiento de invasión cancerosa y metástasis y prevención y/o tratamiento de fibrosis e inflamación.
Los ejemplos de cáncer incluyen leucemia (como leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfocítica aguda y leucemia linfocítica crónica) , linfoma maligno (como linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin), tumor cerebral, neuroblastoma, glioma, cáncer tiroideo, síndrome mielodisplástico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer de hígado, cáncer de vesícula, cáncer de piel, melanoma maligno, cáncer renal, cáncer renal pelvico y ureteral, cáncer de vejiga, cáncer uterino, cáncer testicular y cáncer prostético. Los ejemplos preferidos incluyen cáncer pulmonar de células no pequeñas, cáncer de páncreas, cáncer del endometrio, tumor cerebral, cáncer de las vías biliares, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer ovárico y cáncer prostático.
Los ejemplos de fibrosis e inflamación incluyen fibrosis hepática, fibrosis renal, fibrosis pulmonar, escleroderma/esclerosis sistémica, mielofibrosis, fibrosis endomiocardial, hepatitis (esteatohepatitis no alcohólica, hepatitis alcohólica, hepatitis inducida por fármaco, hepatitis autommune y cirrosis biliar primaria), nefropatía diabética, glomerulonefritis membranoproliferativa, glomerulosclerosis focal, nefropatía IgA, nefropatía membranosa, enfermedad por deposición de cadena L, nefritis por lupus, nefritis crioglobulinémica, nefritis vinculado con V1H, nefritis púrpura, nefritis membranoproliferativa, nefritis endocapilar proliferativa, nefritis mesangial proliferativa, nefritis crescéntica, nefritis intersticial, nefroesclerosis hipertensiva, nefritis anti-GBM (Síndrome de Goodpasture) , HCV, nefropatía vinculada por HBV, nefritis ANCA, Síndrome de Alport, pancreatitis crónica, artritis reumatoide, aterosclerosis, Enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y esclerosis múltiple.
Los compuestos de la presente invención y sus sales pueden formularse en tabletas, polvos, gránulos finos, gránulos, cápsulas de tabletas recubiertas, jarabes, pastillas, inhalantes, supositorios, inyecciones, ungüentos, ungüentos oculares, gotas oculares, gotas nasales, gotas para el oído, cataplasmas, lociones y similares mediante métodos convencionales. Para la formulación, pueden usarse excipientes convencionales, agentes de unión, lubricantes, colorantes, agentes saborizantes y, de ser necesario, estabilizadores, emulsionantes, absorbentes, agentes tensioactivos, agentes de ajuste de pH, conservadores, antioxidantes y similares. Los compuestos de la presente invención se formulan mediante la combinación de ingredientes que generalmente se usan como materiales para preparaciones farmacéuticas, usando los métodos convencionales.
Por ejemplo, para producir formulaciones orales, los compuestos de la presente invención o sus sales farmacéuticamente aceptables se combinan con excipientes y, de ser necesario, agentes se unión, agentes desintegrantes, lubricantes, colorantes, agentes saborizantes y similares; y luego se formulan en polvos, gránulos finos, gránulos, tabletas, tabletas recubiertos, cápsulas y similares mediante métodos convencionales.
Los ingredientes incluyen, por ejemplo, aceites animales y vegetales como de semilla de soya, sebo de bovino y gliceridos sintéticos; hidrocarburos como parafina líquida, escualeno y parafina solida; aceites de áster, como miristato de octildodecilo y miristato de isopropilo; alcoholes superiores como alcohol cetoestearílico y alcohol behenílico; resinas de silicio; aceites de silicio; agentes tensioactivos como ásteres de ácido graso de polioxietileno, ásteres de ácido graso de sorbitano, ásteres de ácido graso de glicerina, ásteres de polioxietileno de ácido graso de sorbitano, aceites de castor hidrogenados de polioxietileno y copolímeros de bloque de polioxietileno/polioxipropileno; polímeros solubles en agua como hidroxietilcelulosa, ácidos poliacrílicos, polímeros de carboxivinilo, polietilenglicol, polivinilpirrolidona y metilcelulosa; alcoholes inferiores como etanol e isopropanol; polialcoholes como glicerina, propilenglicol, dipropilenglicol y sorbitol; sacáridos como glucosa y sacarosa; polvos inorgánicos como anhídrido silícicos, silicato de aluminio de magnesio y silicato de aluminio; y agua purificada.
Los excipientes incluyen, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz, sacarosa, glucosa, manitol, sorbit, celulosa cristalina y dióxido de silicio.
Los aglutinantes incluyen, por ejemplo, alcohol polivinílico, éter polivinílico, metilcelulosa, etilcelulosa, goma arábiga, tragacanto, gelatina, shellac, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, polímero de bloque de propilenglicol/polioxietileno y meglumina.
Los agentes desintegrantes incluyen, por ejemplo, almidón, agar, polvo de gelatina, celulosa cristalina, carbonato de calcio, bicarbonato de sodio, citrato de calcio, dextrano, pectina y carboximetilcelulosa de calcio.
Los lubricantes incluyen , por ejemplo, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, sílice y aceite vegetal endurecido.
Se usan colorantes aprobados como aditivos para los productos farmaceuticos. Los agentes saborizantes usados incluyen, por ejemplo, polvo de cacao, mentol, polvo aromático, esencia de menta, polvo de borneol y canela.
Por supuesto, estos tabletas/gránulos pueden ser recubiertos con azúcar o, de ser necesario, otros recubrimientos apropiados. De manera alternativa, cuando se producen preparaciones líquidas como jarabes e inyecciones, los compuestos de la presente invención o sus sales farmacéuticamente aceptables se combinan con agentes de ajuste de pH, solubilizantes, agentes de isotonización o similares y, de ser necesario, agentes solubilizantes, estabilizadores, y similares, y luego formulados con el uso de métodos convencionales.
Los métodos para producir preparaciones externas no están limitados y pueden producirse mediante métodos convencionales. Pueden usarse varios materiales convencionales para los productos farmacéuticos, cuasifármacos, cosméticos y similares como materiales base en la producción. Específicamente, los materiales base usados incluyen , por ejemplo, aceites animales y vegetales, aceites minerales, aceites de ester, ceras, alcoholes superiores, ácidos grasos, aceites de silicio, agentes tensioactivos, fosfolípidos, alcoholes, polialcoholes, polímeros solubles en agua, minerales de arcilla y agua purificada. Más aún, como sea necesario, se puede agregar agentes de ajuste de pH , antioxidantes, agentes de quelación, conservadores, colorantes, agentes saborizantes y similares. Sin embargo, los materiales base para las preparaciones externas de la presente invención no se limitan a los mismos.
Más aún, de ser necesario, las preparaciones pueden ser combinadas con componentes que tienen una actividad de inducción de diferenciación o componentes como agentes reforzadores de circulación sanguínea, agentes antimicrobianos, agentes antiflogísticos, agentes activadores de células, vitaminas, aminoácidos, humectantes y agentes queratolíticos. Los materiales base descritos anteriormente pueden agregarse en una cantidad que proporciona una concentración normalmente seleccionada en la producción de preparaciones externas.
Cuando se administran los compuestos de la presente invención, sus sales o solvatos, sus formas de dosificación no están particularmente limitadas y pueden administrarse oral o parenteralmente mediante métodos usados convencionalmente. Pueden formularse y administrarse como tabletas, polvos, gránulos, cápsulas, jarabes, pastillas, inhaladores, supositorios, inyecciones, ungüentos, ungüentos oculares, gotas oculares, gotas nasales, gotas para los oídos, cataplasmas, lociones y similares.
La dosis de productos farmaceuticos de la presente invención puede seleccionarse de manera apropiada dependiendo de la gravedad de los síntomas, edad , sexo, peso, método de administración, tipo de sal, tipo específico de enfermedad y similares.
La dosis varía considerablemente dependiendo del tipo de enfermedad, gravedad de los síntomas, edad, sexo, sensibilidad al agente y similares por parte del paciente. Normalmente, el agente se administra a un adulto una o varias veces al día a razón de una dosis diaria de aproximadamente 0.03 a 1 ,000 mg , preferiblemente 0.1 a 500 mg y más preferiblemente 0.1 a 100 mg . Cuando se usa una inyección , la dosis diaria es normalmente de aproximadamente 1 a 3,000 mg/kg , preferiblemente aproximadamente 3 a 1 ,000 pg/kg.
Cuando se producen los compuestos de la presente invención, los compuestos materiales y varios reactivos pueden formar sales, hidratos o solvatos. El tipo varía dependiendo de la materia prima, solvente y similares y no está particularmente limitado en tanto no se inhiban las reacciones.
Los solventes a usar varían dependiendo de la materia prima, reactivo y similares, y como una cuestión de rutina, no están particularmente limitados en tanto puedan disolver las materias primas hasta cierto punto sin inhibir las reacciones.
Varios isómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos con base en carbonos asimétricos, isómeros rotacionales, estereoisómeros y tautómeros) pueden ser purificados y aislados mediante métodos convencionales de separación como recristalización, métodos con sal de diastereómeros, métodos de resolución con base de enzimas, varios métodos cromatográficos (por ejemplo, cromatografía de capa fina, cromatografía de columna, cromatografía líquida de alto rendimiento y cromatografía de gas).
Cuando un compuesto de la presente invención se obtiene en una forma libre, puede convertirse mediante métodos convencionales en una sal o solvato del mismo que puede ser formada a partir del compuesto de la presente invención. Cuando un compuesto de la presente invención se obtiene como una sal o solvato del mismo, puede convertirse mediante métodos convencionales en una forma libre del compuesto de la presente invención .
Los compuestos de la presente invención pueden purificarse/aislarse mediante métodos químicos convencionales como extracción, concentración, destilación , cristalización , filtración, recristalización y varios métodos cromatográficos.
Todos los documentos de la téenica anterior citados en esta especificación se incorporan en la presente mediante referencia.
A continuación se presentan los metodos de producción general para los compuestos de la presente invención y Ejemplos.
Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse mediante varios métodos, algunos de los cuales se describen con referencia a los siguientes Esquemas de Reacción. Los Esquemas de Reacción son ilustrativos y la presente invención no se limita únicamente a las reacciones químicas y las condiciones indicadas explícitamente. Si bien algunos sustituyentes pueden ser excluidos de los siguientes Esquemas de Reacción en aras de la claridad, no se pretende con dicha exclusión limitar la descripción de los Esquemas de Reacción . Los compuestos representativos de la presente invención pueden sintetizarse usando los intermediarios, compuestos y reactivos conocidos y apropiados.
A continuación se describen las abreviaturas usadas de manera general en los métodos de producción y Ejemplos generales siguientes y los nombres de los reactivos y solventes correspondientes a las fórmulas químicas.
AcOH Ácido acético AD mix Mezcla de dihidroxilación asimétrica AIBN Azobisisobutironitrilo BI NAP 2 ,2'-Bis(difenilfosfino)-1 , 1’-binaftilo Boc f-butoxicarbonilo Boc20 Di-t-bu ti Id i carbón ato BOP (Benzotriazol-1 -iloxi)- tris(dimetilamino)fosfoniohexafluorofosfato y sus derivados BPO Peróxido de benzoílo 9-BBN 9-borabiciclo[3.3.1 ]nonano CPME Ciclopentil metil eter DBU 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCE Dicloroetano DCC N, h/'-dicilohexilcarbodiimida DCM Diclorometano DEAD Azodicarboxilato de dietilo DIPEA N, N- diisopropiletilamina DMF Dimetilformamida DMA Dimetilacetamida DMAP N, A/-Dimetil-4-aminopiridina DMSO Sulfóxido de dimetilo DMT-M M Cloruro de 4-(4,6-Dimetoxi-1 ,3,5-triazin-2 il)-4-metilmorfolinio DPPA Difenilfosforilazida Dppf Bis(difenilfosfino)ferroceno EtOH Etanol 2-PrOH 2-Propanol EtOAc Acetato de etilo HATU Hexafluorofosfato de 0-(7-Azabenzotriazol 1 -\\)-N, N, N', L/'-tetrametiluronio HBTU hexafluorofosfato de 0-(Benzotriazol-1 -il) N, N, N', N'- tetrametiluronio HOBT 1 -Hidroxibenzotriazol LDA Diisopropilamida de litio LiHMDS Bis(trimetilsilil)amida de litio ( = Hexametildisilazida de litio) m-CPBA Ácido m-cloroperbenzoico NMP /V-Metilpirolidona NBS /V-Bromosuccin i mida NCS A/-Clorosuccinimida N IS /V-yodosuccin i mida nBupAd2 Di(1 -adamantil)-n-butilfosfina MeOH Metanol S-Phos 2-diciclohexilfosfino-2',6,-dimetoxibifenilo TBME ferc-butilmetiléter TEA Trietilamina TFA Ácido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano WSCDI Clorhidrato de 1 -etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida X-Phos 2',4',6'-Triisopropil-2- (diciclohexilfosfino)bifenilo Método de Producción I El Método I es un método para la formación de una cadena principal de la fórmula (I I), donde Q es CH2, R4 es un grupo sulfanilo o grupo sulfonilo y R6 es H o halógeno. l - - : 1 1 : ' ' ! , - : - 1 1 Etapa 1-1 La Etapa 1-1 es una etapa de sulfanilación de un derivado de halobenzonitrilo l-a mediante la formación de un enlace carbono-azufre. Esta etapa puede realizarse mediante la reacción del derivado de halobenzonitrilo l-a con un reactivo de alquiltiol o ariltiol correspondiente a PR4 en presencia de una base. El reactivo de tiol incluye alquiltioles acíclicos como metanotiol, etanotiol, n-propiltiol e /-propiltiol; alquiltioles cíclicos como ciclopentiltiol; y ariltioles como feniltiol. La base incluye bases inorgánicas como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, carbonato de calcio e hidruro sódico; y bases orgánicas como t-BuOK, LDA, LiHMDS, h/, A/-dimetil-4-aminopiridina y DBU . Se prefieren carbonato de potasio y carbonato de sodio. Los ejemplos del solvente incluyen DMF, DMA, DMSO, diclorometano, THF, acetonitrilo y sus mezclas. Se prefiere DMF. La etapa tambien puede realizarse mediante la reacción del derivado de halobenzonitrilo l-a con un metal- 5 alquilo/ariltiolato correspondiente a PR4 bajo calentamiento en un solvente polar como DMF como en el método descrito en el documento WO 2009/131245. De manera alternativa, la etapa también puede realizarse mediante la reacción del derivado de halobenzonitrilo l-a con un alquiltiol acíclico correspondiente a 10 PR4 bajo calentamiento en un solvente polar como 1 ,4-dioxano en presencia de un catalizador de Pd , ligando de catalizador de Pd y base como en el método descrito en el documento WO 2006/038741 . En este caso, el catalizador de Pd preferiblemente es Pd2(dba)3, el ligando de catalizador de Pd preferiblemente es ís Xantphos, la base preferiblemente es A/, A/-diisobutiletilamina y el solvente preferiblemente es 1 ,4-dioxano.
Etapa I-2 La etapa I-2 es una etapa de reducción de un derivado de sulfanilbenzonitrilo l-b. Esta etapa puede realizarse mediante la 20 reducción del grupo nitrilo del derivado de sulfanilbenzonitrilo l-b mediante la reacción con un agente reductor. El agente reductor incluye agentes reductores metálicos como hidruro de aluminio y litio, hidruro de diisobutilaluminio, Selectride, Super-Hidruro y borohidruro de sodio-cloruro de níquel; y agentes reductores de 25 boro como un completo de borano-THF y un complejo de borano- sulfuro de dimetilo. Se prefiere el hidruro de aluminio y litio y un complejo de borano-THF. El solvente incluye THF, dimetileter y dimetoxietano y preferiblemente es THF.
Etapa 1-3 5 La etapa 1-3 es una etapa de sulfanilación de un derivado de aldehido l-d mediante la formación de un enlace carbono-azufre. Esta etapa puede realizarse mediante la reacción del derivado de aldehido l-d con un metal-alquilo/ariltiolato correspondiente a PR4 bajo calentamiento y por ejemplo, puede usarse como referencia ío el método descrito en el documento WO 2009/131245. Los ejemplos de metal-alquilo/ariltiolato incluyen etanotiolato de sodio, metanotiolato de sodio y etanotiolato de potasio. El solvente incluye DMF, DMA, DMSO , diclorometano, THF, acetonitrilo y sus mezclas y preferiblemente es DMF. El 15 calentamiento preferiblemente se realiza a 50°C a 90°C. La etapa también puede realizarse mediante la reacción del aldehido l-d con un reactivo de alquilo o ariltiol correspondiente a PR4 como en el método descrito en la Etapa 1-1 . De manera alternativa, la etapa también puede realizarse mediante la reacción del derivado 0 de aldeh ido l-d con un alquiltiol acíclico correspondiente a PR4 bajo calentamiento en un solvente polar como 1 ,4-dioxano en presencia de un catalizador de Pd, catalizador de ligando Pd y base como en el método descrito en el documento WO 2006/038741 . 5 Etapa I-4 La etapa 1-4 es una etapa de oximación de un derivado de sulfanilbenzaldehído l-e. Esta etapa puede realizarse mediante la reacción del aldehido l-e con clorhidrato de O-metilhidroxilamina en presencia de una base. La base incluye piridina, trietilamina, N, /V-diisobutiletilamina y A/, /V-dimetil-4-aminopiridina y preferiblemente es piridina. El solvente usado para la reacción incluye diclorometano, THF, acetonitrilo y CPME. El solvente no debe usarse cuando se usa piridina como base.
Etapa 1-5 La etapa 1-5 es una etapa de reducción de un derivado de O-metiloxima l-f. Esta etapa puede realizarse mediante la reacción del derivado de O-metiloxima l-f con un reactivo de boro bajo calentamiento y despues tratarse con un ácido. Los ejemplos de reactivo de boro incluyen agentes reductores de boro como un complejo de borano-TH F, un complejo de borano-sulfuro de dimetilo, texilborano y 9-BBN . Se prefiere un complejo de borano-THF. Los ejemplos del ácido incluyen soluciones de ácido clorhídrico. Se prefiere una solución acuosa de ácido clorhídrico. El solvente incluye solventes apróticos y preferiblemente es THF. El calentamiento puede realizarse a 50°C a 90°C.
Etapa 1-6 La etapa 1-6 es una etapa de conversión de un derivado de sulfanilbencilamina l-c en un derivado de sulfóxído. Esta etapa puede realizarse mediante la protección de la amina primaria libre con un grupo Boc o similares, convirtiendo el derivado en un sulfóxido mediante oxidación con un perácido como mCPBA, tBuOOH , H2O2, oxona o permanganato de potasio y desprotegiendo el grupo Boc mediante tratamiento con ácido clorhídrico, con referencia al metodo descrito en el documento WO 2009/131245. El grupo protector preferiblemente es un grupo Boc y el agente oxidante preferiblemente es mCPBA. El derivado de sulfonilbencilamina l-g obtenido puede aislarse como un clorhidrato.
Etapa I-7 La etapa 1-7 es una etapa de alquilación de un derivado de cloruro de sulfonilo l-h . Esta etapa puede realizarse mediante la conversión de derivado de cloruro de sulfonilo l-h en un sulfinato usando un agente reductor bajo calentamiento in situ, y luego mediante alquilación del sulfinato mediante tratamiento con un agente alquilante. La etapa puede realizarse, por ejemplo, mediante el método de B100rg . Med. Chem. 13 (2005) 397-416. El agente reductor para obtener un sulfinato preferiblemente es sulfito de sodio. El agente alquilante incluye haluros de alquilo y ácidos 2-halocarboxilicos y preferiblemente serán yoduros de alquilo como yoduro de etilo.
Etapa I-8 La etapa I-8 es una etapa de bromación de un derivado de sulfoniltolueno l-i (reacción de Wohl-Ziegler). Esta etapa puede realizarse mediante la reacción del derivado de sulfoniltolueno l-i con un agente de bromación bajo calentamiento en presencia de una cantidad catalítica de un iniciador de radicales. El agente de bromación incluye NBS y /V-bromoimída, preferiblemente, NBS. El iniciador de radicales incluye peróxido de benzoílo y AI BN y preferiblemente es peróxido de benzoílo. El solvente incluye tetracloruro de carbono, benceno, ciclohexano y acetonitrilo y preferiblemente, tetracloruro de carbono. La temperatura de calentamiento preferiblemente es 80°C o superior.
Etapa 1-9 La etapa 1-9 es una etapa de aminación de un derivado de bromuro de bencilo l-j. Esta etapa puede realizarse mediante la reacción del bromuro de bencilo l-j con un agente de aminación . El agente de aminación incluye amoniaco acuoso, amoniaco líquido y gas amoniaco y preferiblemente es amoniaco acuoso. Los ejemplos del solvente incluyen solventes de alcohol prótico, agua, TH F y solventes mezclados de los mismos. Se prefiere el etanol.
Etapa 1-10 La etapa 1-10 es una etapa de sulfanilación a un derivado de halobenceno l-k mediante la formación de un enlace carbono-azufre. Esta etapa puede realizarse mediante la reacción del derivado de halobenceno l-k con un metal-alquilo/ariltiolato correspondiente a PR4 bajo calentamiento y por ejemplo, el metodo descrito en el documento WO 2009/131245 puede usarse como referencia. Las condiciones a seleccionar en esta etapa como el reactivo de reacción y el solvente son las mismas que aquellas en la Etapa 1-3.
Etapa 1-1 1 La etapa 1-1 1 es una etapa de oxidación de un derivado de sulfaniltolueno l-l para obtener un sulfóxido. Esta etapa puede realizarse mediante la reacción del derivado de sulfaniltolueno l-l con un agente de oxidación . El agente oxidante incluye perácidos como mCPBA, tBuOOH, H2O2, oxona y permanganato de potasio y preferiblemente es dos o más equivalentes de mCPBA. El solvente incluye solventes apróticos y preferiblemente es diclorometano o acetato de etilo.
Etapa 1-12 La etapa 1-12 es una etapa de bromación de un derivado de sulfoniltolueno l-m (reacción de Wohl-Ziegler). Esta etapa puede realizarse mediante la reacción del derivado de sulfoniltolueno I-m con un agente de bromación bajo calentamiento en presencia de una cantidad catalítica de un iniciador de radicales. Las condiciones a seleccionar en esta etapa como el reactivo de reacción y el solvente son las mismas que aquellas en la Etapa I-8.
Etapa 1-13 La etapa 1-13 es una etapa de aminación de un derivado de bromuro de bencilo l-n. Esta etapa puede realizarse mediante la reacción del derivado de bromuro de bencilo l-n con un agente de aminación. Las condiciones a seleccionar en esta etapa como el reactivo de reacción y el solvente son las mismas que aquellas en la Etapa I-9.
Etapa 1-14 La etapa 1-14 es una etapa de amidación de un derivado de sulfanilbencilamina l-c. Esta etapa puede realizarse mediante la reacción del derivado de sulfanilbencilamina l-c con un ácido carboxílico correspondiente en presencia de un agente de condensación y una base. Puede agregarse un aditivo de condensación como sea necesario. El agente de condensación incluye WSCDI , HBTU , HATU, BOP, DCC , DPPA y DMT-MM y preferiblemente es WSCDI , H BTU y HATU . La base incluye aminas terciarias y preferiblemente es N, /V-diisobutiletilamina. El aditivo de condensación bajo las condiciones anteriores incluye HOBT y HOOBT y preferiblemente es HOBT. El solvente incluye solventes apróticos y preferiblemente es diclorometano, TH F, DMF y similares.
Etapa 1-15 La etapa 1-15 es una etapa de amidación de un derivado de sulfonilbencilamina l-g. Esta etapa puede realizarse mediante la reacción del derivado de sulfonilbencilamina l-g con un ácido carboxílico correspondiente en presencia de un agente de condensación y una base. Las condiciones a seleccionar en esta etapa como el reactivo de reacción y el solvente son las mismas que aquellas en la Etapa 1-14.
Metodo de Producción El Método I I es un método para formar una cadena principal de fórmula (I I), donde Q es CH2, R4 es un grupo sulfinilo y R6 es H o halógeno.
, Etapa 11-1 La etapa 11-1 es una etapa de sulfinilación de un derivado de sulfanilo l l-a. Esta etapa puede realizarse mediante la reacción del derivado de sulfanilo l l-a con un agente de oxidación . El derivado sulfanilo l l-b resultante es un racemato. El agente oxidante incluye perácidos como mCPBA, tBuOOH, H2O2, oxona y permanganato de potasio y preferiblemente es mCPBA. La cantidad preferida del reactivo es 0.9 a 1 .0 equivalentes. El solvente incluye solventes apróticos y preferiblemente es diclorometano o acetato de etilo.
Metodo de Producción El Método II I es un método para formar una cadena principal de fórmula (I I) , donde Q es NH , R4 es un grupo sulfanilo o un grupo sulfonilo y R6 es H . - ' 1 - - I - l . 1 : lll-d lll-e lll-i Etapa 111-1 La etapa 111-1 es una etapa de división del anillo de tiazol de un derivado de benzotiazol l l l-a mediante hidrólisis. Esta etapa puede realizarse mediante hidrolización del derivado de benzotiazol l l l-a mediante la reacción con una base inorgánica bajo calentamiento. La etapa puede realizarse, por ejemplo, mediante el metodo de J. Med. Chem. 2002, 45, 2229-2239. La base inorgánica incluye hidróxido de sodio, hidróxido de litio e hidróxido de potasio y preferiblemente es hidróxido de sodio. El solvente incluye etilenglicol, agua, dimetoxietano y solventes mezclados de los mismos y preferiblemente es un solvente mezclado de etilenglicol y agua. El calentamiento preferiblemente se realiza a 100°C o superior.
Etapa I II-2 La etapa I I I-2 es una etapa de alquilación de un derivado de tiofenol l l l-b. Esta etapa puede realizarse mediante la reacción del derivado de tiofenol l l l-b con un agente alquilante correspondiente a PR4 en presencia de una base y un catalizador de transferencia de fase. El agente alquilante incluye yoduros de alquilo, bromuros de alquilo, triflatos de alquilo y mesilatos de alquilo y preferiblemente son yoduros de alquilo como yoduro de etilo. La base incluye bases inorgánicas como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio y carbonato de litio; y bases orgánicas como DBU , t-BuOK, LDA, LiH MDS y N, N-dimetil-4-aminopiridina. Se prefiere carbonato de cesio, carbonato de potasio y DBU . El catalizador de transferencia de fase incluye yoduro de tetrabutilamonio y bromuro de tetrabutilamonio. El solvente incluye solventes polares apróticos y solventes de eter y preferiblemente es DMF o THF.
Etapa 111-3 La etapa 111-3 es una etapa de sulfanilación de un derivado de halobenceno l l l-c. Esta etapa puede realizarse mediante la reacción del derivado de halobenceno ll l-c con un metal-alquilo/ariltiolato correspondiente a PR4 bajo calentamiento y, por ejemplo, el método descrito en el documento WO 2009/131245 puede usarse como referencia. Las condiciones a seleccionar en esta etapa, como el reactivo de reacción y el solvente, son las mismas que aquellas en la Etapa 1-3.
Etapa 111-4 La Etapa 111-4 es una etapa de sulfanilación de un derivado de halonitrobenceno l ll-d. Esta etapa puede realizarse mediante la reacción del derivado de halonitrobenceno l l l-d con un reactivo de alquiltiol o ariltiol correspondiente a PR4 en presencia de una base. El reactivo de tiol incluye alquiltioles acíclicos como metanotiol, etanotiol, n-propiltiol e i-propiltiol; alquiltioles cíclicos como ciclopentiltiol; y ariltioles como feniltiol. La base incluye bases inorgánicas como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, carbonato de calcio e hidruro sódico; y bases orgánicas como t-BuOK, LDA, LiHMDS, N, N- dimetil-4-aminopiridina y DBU . Se prefieren el carbonato de potasio y el carbonato de sodio. El solvente incluye DMF, DMA, DMSO, diclorometano, THF, acetonitrilo y sus mezclas y preferiblemente es DMF.
Etapa 111-5 La etapa 111-5 es una etapa de aminación (reducción) de un derivado de sulfanilnitrobenceno l l l-e. Esta etapa puede realizarse mediante la reacción del derivado sulfanilnitrobenceno l l l-e con un reductor de agente de metal en condiciones ácidas. La etapa puede realizarse, por ejemplo, con referencia al metodo descrito en una patente (EP 1065204). El agente reductor incluye polvo de hierro, polvo de zinc y reactivos de estaño y preferiblemente es polvo de hierro. El ácido a agregarse incluye cloruro de amonio, ácido acético y ácido clorhídrico y preferiblemente es cloruro de amonio. El solvente incluye solventes de alcohol prótico, agua y solventes mezclados de los mismos y preferiblemente es un solvente mezclado de etanol y agua.
Etapa 111-6 La etapa 111 -6 es una etapa de conversión de un derivado de sulfanilanilina l l l-f en una hidracina. Esta etapa puede realizarse mediante la conversión del derivado de sulfanilanilina l l l-f en una sal de diazonio usando una sal de nitrito bajo condiciones fuertemente ácidas (Reacción de Griess) y luego la reacción con un agente reductor de metal sin aislamiento. La sal de nitrito usada para la conversión en una sal de diazonio preferiblemente es nitrito de sodio. El agente reductor de metal usado para la reducción de la sal de diazonio en una fenilhidracina preferiblemente es cloruro de estaño (I I). El solvente incluye solventes ácidos próticos y preferiblemente es una solución acuosa de ácido clorhídrico.
Etapa 111-7 La etapa 111-7 es una etapa de amidación de un derivado de sulfanilfenilhidracina l ll-g. Esta etapa puede realizarse mediante la reacción del derivado de sulfanilfenilhidracina l l l-g con un ácido carboxílico correspondiente. Las condiciones a seleccionar en esta etapa como el reactivo de reacción y el solvente son las mismas que aquellas en la Etapa 1-14.
Etapa I-8 La etapa I I I-8 es una etapa de oxidación de un derivado de sulfanilcetohidracina l ll-h para obtener un sulfóxido. Esta etapa puede realizarse mediante la reacción del derivado de sulfanilcetohidracina l l l-h con un agente de oxidación. Las condiciones a seleccionar en esta etapa como el reactivo de reacción y el solvente son las mismas que aquellas en la Etapa I-1 1 .
Metodo de Producción IV El Método IV es un método para formar una cadena principal de fórmula (I I) , donde Q representa CH2, R4 representa un grupo sulfonilo, B4 representa CH y R6 representa X1Y1Z1.
- I - - - I l l II II — - Etapa IV-1 La etapa I V- 1 es una etapa de conversión de un derivado de bromoanilina IV-a en un derivado de ácido benzoico IV-b en tres etapas. Esta etapa puede realizarse mediante la protección de un grupo amino del derivado de bromoanilina IV-a con un grupo diBoc bajo condiciones básicas y aislamiento y purificación del derivado protegido; posteriormente se hace la transferencia del grupo t-butoxicarbonilo mediante el tratamiento con n-butillitio a -78°C; y se desprotege adicionalmente tanto el grupo t-Bu del ester y el grupo Boc de grupo protector de aminas bajo condiciones ácidas. La etapa se realiza con referencia al método de SYNLETT 20 (2005) 3107-3108. Bajo las condiciones de protección de diBoc, preferiblemente, se agrega una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina. El solvente incluye un solvente aprótico como un halometano o solvente de eter y preferiblemente es THF. En la transferencia de t-butoxicarbonilo, el solvente puede ser un solvente aprótico estable en una condición fuertemente básica y preferiblemente es THF. En la desprotección de los grupos t-Bu y Boc, el ácido incluye ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, TFA o similares y preferiblemente es TFA y el solvente preferiblemente es diclorometano.
Etapa IV- 2 La etapa IV-2 es una etapa de conversión del derivado de ácido benzoico IV-b en un vinilbenzoato IV-c en dos etapas. Esta etapa puede realizarse mediante esterificación usando un agente alquilante bajo condiciones básicas, aislamiento y purificación y la reacción posterior usando un catalizador de Pd en presencia de una base y un agente de vinilación bajo calentamiento. El agente alquilante en la esterificación incluye haluros de alquilo y preferiblemente serán yoduros de alquilo. La base incluye bases inorgánicas como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, carbonato de calcio e hidruro sódico; y bases orgánicas como t-BuOK, LDA, LiHMDS, N, A/-dimetil-4-aminopiridina y DBU . Se prefieren carbonato de potasio y carbonato de sodio. El solvente incluye solventes polares apróticos y solventes de éter y preferiblemente es DM F. El catalizador de Pd en la vinilación incluye complejos de Pd cerovalentes representados por tetraquistrifenilfosfina-paladio. Se prefiere acetato de paladio usando X-Phos o BuPAd2 como un ligando. El agente de vinilación incluye viniltrifluoroborato de potasio, ácido vinilborónico y vinilboronatos y preferiblemente es viniltrifluoroborato de potasio. La base preferiblemente es carbonato de potasio o carbonato de cesio. El solvente preferiblemente es un solvente mezclado de tolueno y agua.
Etapa IV-3 La etapa IV-3 es una etapa de conversión de un derivado de vinilbenceno IV-c en un derivado de benzaldehído IV-d en dos etapas. Esta etapa puede realizarse mediante dihidroxilación del derivado de vinilbenceno IV-c usando un reactivo de osmio, aislamiento y purificación y división de glicol posterior. La etapa puede realizarse, por ejemplo, con referencia al metodo descrito en el documento WO 2010/065760. En la dihidroxilación, el reactivo de osmio incluye tetróxido de osmio, mezcla de AD o similares y preferiblemente es mezcla AD-a o mezcla AD-b. El solvente puede ser un solvente mixto de un solvente soluble en agua y agua y preferiblemente es un solvente mixto de t-BuOH y agua. En la división de glicol, el agente oxidante incluye metaperyodato de sodio, tetraacetato de plomo o similares y preferiblemente es metaperyodato de sodio. El solvente puede ser un solvente mixto de un solvente orgánico y agua, una solución de ácido acético o similares y preferiblemente es un solvente mixto de TBME y agua.
Etapa IV-4 La etapa IV-4 es una etapa de desaminación de un derivado de anilina IV-d . Esta etapa puede realizarse mediante la conversión del derivado de anilina IV-d en una sal de diazonio que usa una sal de nitrito bajo condiciones ácidas (Reacción de Griess) y luego la reducción sin aislamiento. La sal de nitrito usada para la conversión en una sal de diazonio preferiblemente es nitrito de sodio. El agente reductor en la reducción de la sal de diazonio preferiblemente es ácido fórmico y el ácido fórmico puede usarse tambien como un solvente.
Etapa IV-5 La etapa IV-5 es una etapa de formación de un enlace C-N a partir de un derivado de benzaldehído IV-e mediante aminación reductora. Esta etapa puede realizarse mediante la reacción del derivado de benzaldehído IV-e con una amina primaria o secundaria correspondiente a Y1 -Z1 -Pro en presencia de un agente reductor. El agente reductor incluye triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y 2-picolino-borano y preferiblemente es triacetoxiborohidruro de sodio. El solvente incluye solventes de halometano y solventes de éter y preferiblemente es cloroformo, diclorometano o THF.
Etapa IV-6 La etapa IV-6 es una etapa de esterificación de un derivado de ácido benzoico IV-f. Esta etapa puede realizarse mediante la reacción del derivado de ácido benzoico IV-f con un agente alquilante en presencia de una base. El agente alquilante incluye haluros de alquilo y preferiblemente son yoduros de alquilo. La base incluye bases inorgánicas como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, carbonato de calcio e hidruro sódico; y bases orgánicas como t-BuOK, LDA, LiHMDS, N, A/-dimetil-4-aminopiridina y DBU . Se prefiere carbonato de potasio y carbonato de sodio. El solvente incluye solventes apróticos polares y preferiblemente es DMF.
Etapa 1V-7 La etapa IV-7 es una etapa de bromación de un derivado de benzoato IV-g (Reacción de Wohl-Ziegler). Esta etapa puede realizarse mediante la reacción del derivado de benzoato IV-g con un agente de bromación bajo calentamiento en presencia de una cantidad catalítica de un iniciador de radicales. Las condiciones a seleccionar en esta etapa como el reactivo de reacción y el solvente son las mismas que aquellas en la Etapa 1-8.
Etapa IV-8 La etapa IV-8 es una etapa de formación de un enlace C-N a partir de un derivado de bromuro de bencilo IV-h mediante una reacción de sustitución . Esta etapa puede realizarse mediante la reacción del derivado de bromuro de bencilo IV-h con una amina primaria o secundaria correspondiente a Y1 -Z1 -Pro en presencia de una base. La base incluye bases inorgánicas como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, carbonato de calcio e hidruro sódico; y bases orgánicas como piridina, trietilamina, N, A/-diisobutileti lamina, N, A/-dimetil-4-aminopiridina, t-BuOK, LDA, LiHM DS, N, A/-dimetil-4-aminopiridina y DBU . Se prefiere trietilamina y carbonato de potasio. El solvente incluye solventes de halometano, solventes de eter y solventes apróticos polares y preferiblemente es diclorometano, THF y DMF.
Etapa IV-9 La etapa IV-9 es una etapa de esterificación de un derivado de ácido benzoico IV-j. Esta etapa puede realizarse mediante la reacción del derivado de ácido benzoico IV-j con un agente alquilante en presencia de una base. Las condiciones a seleccionar en esta etapa como el reactivo de reacción y el solvente son las mismas que aquellas en la Etapa IV-6.
Etapa IV-10 La etapa IV-10 es una etapa de formación de un enlace C-C a partir de un derivado de halobenzoato IV-k a través de una reacción de acoplamiento de Suzuki-Molander. Esta etapa puede realizarse mediante la reacción del derivado de halobenzoato IV-k con un reactivo de Molander (derivado de trifluoroborato de potasio) correspondiente a CH2-Y1 -Z1 -Pro bajo calentamiento en presencia de un reactivo de paladio y base. En este caso, se agrega un reactivo para los ligandos de paladio como sea necesario. La etapa puede realizarse, por ejemplo, mediante el método de Acc. Chem. Res. 2007, 40, 275-286. Los ejemplos del reactivo Pd normalmente incluyen acetato de paladio, tetraquistrifenilfosfina-paladio y complejo de dicloruro-diclorometano de 1 , 1 '-bis(d¡fenilfosfino)ferroceno-paladio(l l). Se prefiere acetato de paladio. El reactivo para ligandos de paladio incluye X-Phos, S-Phos, trifenilfosfina y triciclohexilfosfina y preferiblemente es X-Phos, S-Phos y nBuPAd2. La base incluye bases inorgánicas como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio y fosfato de tripotasio; y aminas orgánicas como trietilamina, t-butilamina, N, A/-diisobutiletilamina y piridina. Se prefiere carbonato de potasio y carbonato de cesio. El solvente incluye alcoholes, tolueno, THF y solventes mixtos de estos solventes y agua y preferiblemente es un solvente mixto de TH F y agua, tolueno o un solvente mixto de tolueno y agua.
Etapa I V-1 1 La etapa IV-1 1 es una etapa de saponificación (hidrolización) de un derivado de benzoato IV-i. Esta etapa puede realizarse mediante la reacción del derivado de benzoato IV-i con una base inorgánica. Los ejemplos de base inorgánica incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio e hidróxido de bario. Se prefiere hidróxido de sodio e hidróxido de potasio. El solvente incluye alcoholes, agua y solventes mixtos de los mismos y preferiblemente es una solución acuosa de etanol o una solución acuosa de metanol. Cuando la reacción es lenta, la reacción puede realizarse bajo calentamiento de 40°C a 60°C.
Etapa IV-12 La etapa IV-12 es una etapa de condensación (amidación) a un derivado de ácido benzoico IV-I. Esta etapa puede realizarse mediante la reacción del derivado de ácido benzoico IV-I con un derivado de bencilamina l-g correspondiente en presencia de un agente de condensación y una base. Se puede agregar un adyuvante de condensación como sea necesario. Las condiciones a seleccionar en esta etapa como el reactivo de reacción y el solvente son las mismas que aquellas en la Etapa 1-14.
Etapa IV-13 La etapa IV-13 es una etapa de dibromación de un derivado de tolueno IV-n (Reacción de Wohl-Ziegler). Esta etapa puede realizarse mediante la reacción del derivado de tolueno IV-n con un agente de bromación bajo calentamiento en presencia de una cantidad catalítica de un iniciador de radicales. El agente de bromación incluye NBS y /V-bromoimida y preferiblemente es dos equivalentes o más de N BS. El iniciador de radicales incluye peróxido de benzoílo y AI BN y preferiblemente es peróxido de benzoílo. El solvente incluye tetracloruro de carbono, benceno, ciclohexano y acetonitrilo y preferiblemente es tetracloruro de carbono. La temperatura de calentamiento preferiblemente es 80°C o superior y se puede realizar bajo reflujo.
Etapa IV-14 La etapa IV-14 es una etapa de conversión de un derivado de dibromotolueno IV-o en un aldehido. Esta etapa puede realizarse mediante la reacción del derivado de dibromotolueno IV-o con nitrato de plata bajo calentamiento. La etapa puede realizarse, por ejemplo, mediante el metodo de J. Chem. Soc. (1939) 781 . El solvente incluye agua, solventes solubles en agua y solventes mixtos de los mismos y preferiblemente es una solución acuosa de acetona. La temperatura de calentamiento preferiblemente es 60°C.
Etapa IV-15 La etapa IV- 15 es una etapa de condensación (amidación) de un derivado de benzaldehído IV-p. Esta etapa puede realizarse mediante la reacción del derivado de benzaldehído IV-p con un derivado de bencilamina l-g correspondiente en presencia de una base. Las condiciones a seleccionar en esta etapa como el reactivo de reacción y el solvente son las mismas que aquellas en la Etapa 1-14.
Etapa IV-16 La etapa IV-16 es una etapa de desprotección de un grupo protector de amina de un derivado de amina protegido IV-m. En este caso, el grupo protector se refiere principalmente a un grupo Boc. Esta etapa puede realizarse mediante la reacción del derivado de amina protegido IV-m bajo condiciones fuertemente ácidas. El ácido incluye TFA, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido mesílico y ácidos de Lewis y preferiblemente es TFA o ácido clorhídrico. El solvente incluye diclorometano, acetato de etilo, 1 ,4-dioxano, acetonitrilo, agua y solventes mixtos de los mismos y preferiblemente es diclorometano, acetato de etilo o 1 ,4-dioxano.
Metodo de Producción V El Método V es un método para formar una cadena principal de fórmula (II), donde Q representa CH2, R4 representa un grupo sulfonilo, B4 representa CR7, R6 representa X1Y1Z1 y R7 representa halógeno. l l - - l - - l l - 1 - - - l l - l l - . - l | - l l ' - l l - La etapa V-1 es una etapa de halogenación de un derivado de benzaldehído IV-d. Esta etapa puede realizarse mediante la reacción del derivado de benzaldehído IV-d con un agente de halogenación bajo calentamiento. Se puede agregar un ácido o una cantidad catalítica de un iniciador de radicales cuando la reacción avanza lentamente. El agente de halogenación incluye /V-halosuccinimidas, haluros de sulfurilo y cloro, bromuro e yoduro bajo condiciones ácidas o en presencia de polvo de hierro reducido y preferiblemente es /V-halosuccinimidas. El solvente incluye solventes apróticos polares, solventes de halometano, solventes de eter, alcoholes y agua y preferiblemente es DMF. Etapa V-2 La etapa V-2 es una etapa de desaminación de un derivado de anilina V-a. Esta etapa puede realizarse mediante la conversión del derivado de anilina V-a en una sal de diazonio usando una sal de nitrito bajo condiciones ácidas (Reacción de Griess) y luego reduciéndolo sin aislamiento. Las condiciones a seleccionar en esta etapa como el reactivo de reacción y el solvente son las mismas que aquellas en la Etapa IV-4.
Etapa V-3 La etapa V-3 es una etapa de saponificación (hidrolización) de un derivado de benzoato V-b. Esta etapa puede realizarse mediante la reacción del derivado de benzoato V-b con una base inorgánica. Las condiciones a seleccionar en esta etapa como el reactivo de reacción y el solvente son las mismas que aquellas en la Etapa IV-1 1 .
Etapa V-4 La etapa V-4 es una etapa de condensación (amidación) de un derivado de ácido benzoico V-c. Esta etapa puede realizarse mediante la reacción del derivado ácido benzoico V-c con un derivado de bencilamina l-g correspondiente en presencia de un agente de condensación y una base. Se puede agregar un aditivo de condensación como sea necesario. Las condiciones a seleccionar en esta etapa como el reactivo de reacción y el solvente son las mismas que aquellas en la Etapa 1-14.
Etapa V-5 La etapa V-5 es una etapa de formación de un enlace C-N a partir de un derivado de benzaldehído V-d a traves de aminación reductora. Esta etapa puede realizarse mediante la reacción del derivado de benzaldehído V-d con una amina primaria o secundaria correspondiente a Y1 -Z1 -Pro en presencia de un agente reductor. Las condiciones a seleccionar en esta etapa como el reactivo de reacción y el solvente son las mismas que aquellas en la Etapa IV-5.
Etapa V-6 La etapa V-6 es una etapa de formación de un enlace C-C de un derivado de halobenzoato V-f mediante reacción de acoplamiento de Suzuki-Molander. Esta etapa puede realizarse mediante la reacción del derivado de halobenzoato V-f con un reactivo de Molander (derivado de trifluoroborato de potasio) correspondiente a CH2-Y1 -Z1 -Pro bajo calentamiento en presencia de un reactivo de paladio y base. En este caso, se agrega un reactivo para ligandos de paladio como sea necesario. La etapa puede realizarse, por ejemplo, mediante el método de Acc. Chem. Res. 2007, 40, 275-286. Las condiciones a seleccionar en esta etapa como el reactivo de reacción y el solvente son las mismas que aquellas en la Etapa IV-10. Etapa V-7 La etapa V-7 es una etapa de halogenación de un derivado de benzoato V-g. Esta etapa puede realizarse mediante la reacción del derivado de benzoato V-g con un agente de halogenación. El calentamiento puede realizarse o se puede agregar un ácido o una cantidad catalítica de un iniciador de radicales, cuando la reacción avanza lentamente. Las condiciones a seleccionar en esta etapa como el reactivo de reacción y el solvente son las mismas que aquellas en la Etapa V-1 .
Etapa V-8 La etapa V-8 es una etapa de desaminación de un derivado de anilina V-h. Esta etapa puede realizarse mediante la conversión del derivado de anilina V-h en una sal de diazonio usando una sal de nitrito bajo condiciones ácidas (Reacción de Griess) y luego reduciendola sin aislamiento. Las condiciones a seleccionar en esta etapa como el reactivo de reacción y el solvente son las mismas que aquellas en la Etapa IV-4.
Etapa V-9 La etapa V-9 es una etapa de saponificación (hidrolización) de un derivado de benzoato V-i. Esta etapa puede realizarse mediante la reacción del derivado de benzoato V-i con una base inorgánica. Las condiciones a seleccionar en esta etapa como el reactivo de reacción y el solvente son las mismas que aquellas en la Etapa I V- 1 1 .
Etapa V-10 La etapa V-10 es una etapa de condensación (amidación) de un derivado de ácido benzoico V-j. Esta etapa puede realizarse mediante la reacción del derivado de ácido benzoico V-j con un derivado de bencilamina l-g correspondiente en presencia de un agente de condensación y una base. Se puede agregar un aditivo de condensación como sea necesario. Las condiciones a seleccionar en esta etapa como el reactivo de reacción y el solvente son las mismas que aquellas en la Etapa 1-14.
Etapa V-1 1 La etapa V-1 1 es una etapa de un derivado de conversión de ácido benzoico V-k mediante halogenación y esterificación . La etapa de halogenación puede realizarse mediante la reacción del derivado de ácido benzoico V-k con un agente de halogenación. El calentamiento puede realizarse o se puede agregar un ácido o una cantidad catalítica de un iniciador de radicales, cuando la reacción avanza lentamente. Las condiciones a seleccionar en esta etapa como el reactivo de reacción y el solvente son las mismas que aquellas en la Etapa V-1 . La etapa de esterificación puede realizarse mediante la reacción del derivado de ácido halobenzoico obtenido en la etapa halogenación anterior con un alcohol correspondiente a Alk mediante calentamiento bajo condiciones ácidas. El alcohol incluye alcoholes inferiores y preferiblemente es metanol. El ácido incluye ácidos inorgánicos y preferiblemente es ácido sulfúrico.
Etapa V-12 La etapa V-12 es una etapa de yoduración de un derivado de anilina V-l. Esta etapa puede realizarse mediante la conversión de un derivado de anilina V-l en una sal de diazonio usando una sal de nitrito bajo condiciones ácidas (Reacción de Griess) y luego su reacción con un yoduro de metal sin aislamiento (Reacción de Sandmcyer). La sal de nitrito usada para la conversión en una sal de diazonio preferiblemente es nitrito de sodio. El ácido incluye ácido sulfúrico, ácido clorhídrico y ácido mesílico y preferiblemente es ácido sulfúrico. En este caso, el solvente incluye solventes polares como trifluoroetanol, DMF y acetonitrilo y preferiblemente es trifluoroetanol. El yoduro de metal incluye yoduro de potasio, yoduro de sodio e yoduro de litio y preferiblemente es yoduro de potasio.
Etapa V-13 La etapa V-13 es una etapa de conversión de un derivado de yodobenceno V-m mediante formilación y reducción. Esta etapa puede realizarse mediante la conversión del derivado de yodobenceno V-m en un derivado de benzaldehído a traves de metalización usando un reactivo organometálico y la posterior reacción con un agente de formilación ; y luego su reacción con un agente reductor de hidruro sin aislamiento. El agente de metalización incluye reactivos de Grignard y otros metales de alquilo y es preferiblemente bromuro de isopropilmagnesio. El agente de formilación incluye AMormilmorfolina, DM F, metilformiato y A/-metil-/V-piridin-2-ilformamida y preferiblemente es /V-formilmorfolina. El agente reductor de hidruro incluye borohidruro de sodio, borohidruro de litio, hidruro de aluminio y litio, hidruro de diisobutilaluminio, triacetoxiborohidruro de sodio y Selectride y preferiblemente es borohidruro de sodio. El solvente incluye solventes de eter y solventes aromáticos y preferiblemente es TH F.
Etapa V-14 La etapa V-14 es una etapa de saponificación (hidrolización) de un derivado de benzoato V-n. Esta etapa puede realizarse mediante la reacción del derivado de benzoato V-n con una base inorgánica. Las condiciones a seleccionar en esta etapa como el reactivo de reacción y el solvente son las mismas que aquellas en la Etapa IV- 1 1 .
Etapa V-15 La etapa V-15 es una etapa de condensación (amidación) de un derivado de ácido benzoico V-o. Esta etapa puede realizarse mediante la reacción del derivado de ácido benzoico V-o con un derivado de bencilamina l-g correspondiente en presencia de un agente de condensación y una base. Se puede agregar un aditivo de condensación como sea necesario. Las condiciones a seleccionar en esta etapa como el reactivo de reacción y el solvente son las mismas que aquellas en la Etapa 1-14.
Etapa V-16 La etapa V-16 es una etapa de introducción de un grupo saliente en un derivado de alcohol de bencilo V-p (halogenación o sulfonación). Esta etapa puede realizarse mediante la reacción del derivado de alcohol bencílico V-p con un reactivo de halogenación o un reactivo de sulfonación . La halogenación usando un reactivo de halogenación preferiblemente es bromación usando tetrabromuro de carbono, /V-bromosuccinimida, ácido dibromoisocianúrico o similares y más preferiblemente reacción con tetrabromuro de carbono en presencia de trifenilfosfina. La sulfonación usando un reactivo de sulfonación incluye metansulfonilación, p-toluensulfonilación o triflación y preferiblemente es metansulfonilación mediante la reacción con cloruro de metansulfonilo en presencia de una amina terciaria. Etapa V-17 La etapa V-17 es una etapa de reacción de sustitución de un derivado de amida V-q. Esta etapa puede realizarse mediante la reacción del derivado de amida V-q con una amina primaria o secundaria correspondiente a Y1 -Z1 -Pro. Los ejemplos preferidos del solvente incluyen solventes apróticos polares, solventes de eter y solventes de halometano. La opción más preferida es DM F. Se prefiere agregar una sal inorgánica como carbonato de potasio o carbonato de sodio o calentar a 40°C a 80°C cuando la reacción es lenta.
Etapa V-18 La etapa V-18 es una etapa de desprotección del grupo protector de amina de un derivado de amina protegido V-e. En este caso, el grupo protector se refiere principalmente a un grupo Boc. Esta etapa puede realizarse mediante la reacción del derivado de amina protegido V-e bajo condiciones fuertemente ácidas. Las condiciones a seleccionar en esta etapa como el reactivo de reacción y el solvente son las mismas que aquellas en la Etapa IV-16.
Metodo de Producción VI El Método VI es un método para formar una cadena principal de fórmula (I I), donde Q representa CH2, R4 representa un grupo sulfonilo, B4 representa CR7, R6 representa H y R7 representa X2Y2Z2. l I .
Etapa VI-1 La etapa VI - 1 es una etapa de esterificación de un derivado de ácido benzoico Vl-a. Esta etapa puede realizarse mediante la reacción del derivado de ácido benzoico Vl-a con un agente alquilante en presencia de una base. Las condiciones a seleccionar en esta etapa como el reactivo de reacción y el solvente son las mismas que aquellas en la Etapa IV-6.
Etapa VI-2 La etapa VI-2 es una etapa de formación de un enlace C-N de un derivado de haloarilo Vl-b mediante la reacción de Buchwald-Hartwig . Esta etapa puede realizarse mediante la reacción del derivado de haloarilo Vl-b con una amina secundaria correspondiente a Y2-Z2-Pro bajo calentamiento en presencia de un catalizador de paladio, reactivo para ligandos de paladio y base. La etapa puede realizarse, por ejemplo, mediante el metodo de Síntesis Orgánicas, Coll. Vol. 10, p. 423 (2004); Vol. 78, p. 23 (2002) o Synlett 2006 (9): 1283. El catalizador de paladio incluye varios catalizadores de paladio como tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), acetato de paladio y (Pd[P(o-Tolil)3]2) y preferiblemente es tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0). El reactivo para ligandos de paladio incluye varios reactivos para ligandos de paladio como BI NAP, dppf, Xantophos y tri(t-butil)fosfina y preferiblemente es BI NAP. La base incluye carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, litio bis(trimetilsilil)amida, bis(trimetilsilil)amida de sodio, ferc-butóxido de potasio y ferc-butóxido de sodio y preferiblemente es carbonato de cesio. El solvente preferiblemente es tolueno.
Etapa VI-3 La etapa VI-3 es una etapa de saponificación (hidrolización) de un derivado de benzoato Vl-c. Esta etapa puede realizarse mediante la reacción del derivado de benzoato Vl-c con una base inorgánica. Las condiciones a seleccionar en esta etapa como el reactivo de reacción y el solvente son las mismas que aquellas en la Etapa IV-1 1.
Etapa VI-4 La etapa VI-4 es una etapa de condensación (amidación) de un derivado de ácido benzoico Vl-d. Esta etapa puede realizarse mediante la reacción del derivado de ácido benzoico Vl-d con un derivado de bencilamina l-g correspondiente en presencia de un agente de condensación y una base. Se puede agregar un aditivo de condensación como sea necesario. Las condiciones a seleccionar en esta etapa como el reactivo de reacción y el solvente son las mismas que aquellas en la Etapa 1-14.
Etapa VI-5 La etapa VI-5 es una etapa de desprotección del grupo protector de amina de un derivado de amina protegido Vl-e. En este caso, el grupo protector se refiere principalmente a un grupo Boc. Esta etapa puede realizarse mediante la reacción del derivado de amina protegido Vl-e en condiciones fuertemente ácidas. Las condiciones a seleccionar en esta etapa como el reactivo de reacción y el solvente son las mismas que aquellas en la Etapa IV-16.
Etapa VI-6 La etapa VI-6 es una etapa de condensación (amidación) del derivado de ácido benzoico Vl-a. Esta etapa puede realizarse mediante la reacción del derivado de ácido benzoico Vl-a con un derivado de bencilamina l-g correspondiente en presencia de un agente de condensación y una base. Se puede agregar un aditivo de condensación como sea necesario. Las condiciones a seleccionar en esta etapa como el reactivo de reacción y el solvente son las mismas que aquellas en la Etapa 1-14.
Etapa VI-7 La etapa VI-7 es una etapa de formación de un enlace C-N de un derivado de haloarilo Vl-g mediante reacción de Buchwald-Hartwig . Esta etapa puede realizarse mediante la reacción del derivado de haloarilo Vl-g con una amina secundaria correspondiente a Y2-Z2-Pro bajo calentamiento en presencia de un catalizador de paladio, un reactivo para los ligandos de paladio y base. La etapa puede realizarse, por ejemplo, mediante el metodo de Síntesis Orgánicas, Coll. Vol. 10, p. 423 (2004) ; Vol. 78, p. 23 (2002) o Synlett 2006 (9): 1283. Las condiciones a seleccionar en esta etapa como el reactivo de reacción y el solvente son las mismas que aquellas en la Etapa VI-2. Ejemplos En la presente, la presente invención se describe específicamente con referencia a los Ejemplos, pero no debe interpretarse como que limita a los mismos.
Análisis RMN Se realizó el análisis RMN con ARX 300 (300 M Hz) fabricado por Bruker Corporation , AVANCEI I I600 (600 MHz) fabricado por Bruker Corporation, J NM-GSX 400 (400 MHz) fabricado por JEOL Corporation , J NM-EX 270 (270 MHz) fabricado por JEOL Corporation, ECA-400 (400 MHz) fabricado por JEOL Corporation o 400MR (400 M Hz) fabricado por Varían Corporation . Los datos de RMN se informan en ppm (partes por millón) (6) y en referencia a la señal de cierre de deuterio del solvente de muestra.
Datos de espectrometría de masas de la cromatografía líquida de alta rendimiento (LC-MS) Se obtuvieron los datos usando un equipo Micromass SQD Mass Spectrometer conjuntamente con Acquity Gradient Ultra High Performance Liquid Chromatography (fabricado por Waters Corporation), SQD2 Mass Spectrometer conjuntamente con un equipo Acquity Gradient Ultra High Performance Liquid Chromatography (fabricado por Waters Corporation) , un equipo Micromass ZQ Mass Spectrometer conjuntamente con 2525 Gradient High Performance Liquid Chromatography (fabricado por Waters Corporation) o Micromass SQD Mass Spectrometer conjuntamente con 2524 Gradient High Performance Liquid Chromatography (fabricado por Waters Corporation).
Cualquiera de las condiciones en la siguiente Tabla 1 ha sido usada para la cromatografía líquida de alto rendimiento. [Tabla 1 ] Reacción en microondas Se realizó la reacción en un equipo Biotage Initiator usando viales de reacción de tapa a presión. La configuración de caudal máximo incluye el enfriamiento de aire del recipiente de reacción para prevenir una elevación en temperatura debido a la radiación de microondas.
Se usaron reactivos disponibles comercialmente sin purificación adicional. Temperatura ambiente se refiere a temperatura dentro de la gama de aproximadamente 20-25°C.
Se realizaron todas las reacciones no acuosas en solventes anhidros. Se realizó la concentración bajo presión reducida o evaporación de solvente usando un evaporador giratorio. En el fraccionamiento por HPLC, después se aisló un material objetivo, el material se obtuvo como una forma libre mediante la realización de la neutralización según sea necesario.
En la preparación de un compuesto, cuando había la posibilidad de una reacción colateral indeseable, se protegió un grupo funcional mediante un grupo protector como sea necesario y se eliminó el grupo protector después de preparar la molécula objetivo. Se realizó la selección y eliminación del grupo protector usando, por ejemplo, un método descrito en Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis” (Cuarta edición, John Wilcy & Sons 2007).
[Ejemplo 1 ] Compuesto a1 5-cloro-2-etilsulfanil-benzonitrilo Una solución de 5-cloro-2-fluoro-benzonitrilo (3,60 g , 23.1 mmol) en DMF (46 mi) se enfrió hasta 0°C. Se agregó carbonato de potasio (9.60 g, 69.4 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante cinco minutos. Se agregó etanotiol (2.05 mi, 27.8 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante tres horas. Se agregó acetato de etilo a la mezcla de reacción. Despues del lavado con solución salina saturada, se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración, seguido de concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para producir el compuesto de título (4.57 g, cuant.) en forma de sólido incoloro.
Tiempo de retención de HPLC: 2.47 min (condición de análisis D) 1 H-RMN (400 M Hz, DMSO) d: 8.01 (1 H , d , J = 2.2 Hz), 7.73 ( 1 H , dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.58 (1 H , d, J = 8.8 Hz), 3.14 (2H, q, J = 7.7 Hz), 1 .27 (t, J = 7.7 Hz).
[Ejemplo 2] Compuesto a2 5-cloro-2-etilosulfanilo-bencilamina Se agregó hidruro de aluminio y litio (2.63 g, 69.4 mmol) a una solución de 5-cloro-2-etilsulfanil-benzonitrilo (Compuesto a 1 , 4.57 g , 23.1 mmol) en TH F (40 mi) mientras se enfriaba a 0°C. Se agitó la mezcla a 0°C durante 30 minutos y luego a temperatura ambiente durante una hora. Se agregó agua a la mezcla de reacción mientras se enfriaba a 0°C, seguida de filtración a traves de celite. Se secó el filtrado sobre sulfato de magnesio anhidro y se retiró el agente de secado mediante filtración, seguido de concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para producir el compuesto de título (4.00 g, 85%) en forma de sustancia aceitosa de color amarillo.
LCMS: m/z 202 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.97 min (condición de análisis D) [Ejemplo 3] Compuesto A-1 3-bromo-N-(5-cloro-2-etilsulfanil-bencil)-5-trifluorometil-benzamida Se agregó HOBT (35.2 mg, 0.23 mmol) a una suspensión de 5-cloro-2-etilsulfanil-bencilamina (Compuesto a2, 37.8 mg, 0.19 mmol), ácido 3-bromo-5-(trifluorometil)-benzoico (19.9 mg , 0.20 mmol) y WSCDI (43.1 mg, 0.23 mmol) en DCM (2 mi), seguido de agitación durante 20 horas. Se agregó DCM a la mezcla de reacción. Despues del lavado con agua, se secó la capa orgánica con sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración, seguido de concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para producir el compuesto de título (78.0 mg , 92%) en forma de sólido incoloro.
LCMS: m/z 452 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 1 ,06 min (condición de análisis A) [Ejemplo 4] Compuesto A-2 3-bromo-N-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-5-trifluorometil-benzamida Se agregó m-CPBA (85.8 mg , 0.50 mmol) a una solución de 3-bromo-N-(5-c lo ro-2-etilsulfa nil-bencil)-5-tri fluo rometil-benzamida (Compuesto A-1 , 72.8 mg , 0.16 mmol) en DCM (2.5 mi), seguido de agitación durante 20 horas. Se agregó DCM a la mezcla de reacción. Despues del lavado con agua, se secó la capa orgánica con sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración , seguido de concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice de amina (acetato de etilo/hexano) para producir el compuesto de título (69.6 mg, 89%) en forma de sólido incoloro.
LCMS: m/z 484 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.94 min (condición de análisis A) [Ejemplo 5] Compuesto A-3 3-cloro-N-(5-cloro-2-etilsulfanil-bencil)-5-trifluorometoxi-benzamida Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de 5- cloro-2-etilsulfanil-bencilamina (Compuesto a2) y ácido 3-cloro-5- trifluorometoxi-benzoico bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-1 .
LCMS: m/z 424 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 1 .06 min (condición de análisis A) [Ejemplo 6] Compuesto A-4 3-cloro-N-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-5-trifluorometox¡- benzamida Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de 3- cloro-N-(5-cloro-2-etilsulfanil-bencil)-5-trifluorometoxi-benzamida (Compuesto A-3) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-2.
LCMS: m/z 456 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0,94 min (condición de análisis A) [Ejemplo 7] Compuesto a3 Clorhidrato de 5-cloro-2-etansulfonil-bencilamina Se sintetizó el compuesto a3 a partir de 5-cloro-2-etilsulfanil-bencilamina (Compuesto a2) de acuerdo con el metodo descrito en la Patente WO 2009131245.
[Ejemplo 8] Compuesto A-5 /V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3-trifluorometil-benzamida Se agregó DI PEA (0.016 mi, 0.091 mmol) a una suspensión de clorhidrato de 5-cloro-2-etansulfonil-bencilam¡na (Compuesto a3, 20.5 mg , 0.076 mmol), ácido 3-(trifluorometil)-benzoico (18.0 mg, 0.095 mmol) y WSCDI (18.9 mg , 0.099 mmol) en DCM (1 .5 mi), seguido de agitación durante 20 horas. Se agregó DCM a la mezcla de reacción. Después del lavado con agua, se secó la capa orgánica con sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración , seguido de concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para producir el compuesto de título (26.9 mg , 87%) en forma de sólido incoloro.
LCMS: m/z 406 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0,83 min (condición de análisis A) [Ejemplos 9 a 18] Los compuestos de la Tabla 2 después se sintetizaron a partir de los ácidos carboxílicos correspondientes bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-5. Sin embargo, Se usó DMF como un solvente en la síntesis del Compuesto A-10. [Tabla 2] [Ejemplo 19] Compuesto A-14 4-bromo-N-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3-trifluorometil- benzamida Se agregó DIPEA (1 .90 mi, 1 1 mmol) a una solución de clorhidrato de 5-cloro-2-etansulfonil-bencilamina (Compuesto a3, 1 .00 g , 3.7 mmol) , ácido 4-bromo-3-trifluorometilbenzoico (1 .1 g, 4.1 mmol), WSCDI ( 1 .06 g , 5.6 mmol) y HOBT (0.75 g , 5.6 mmol) en DMF (18.5 mi); y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 17 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo; y se lavó la capa orgánica con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración , seguido de concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/DCM/hexano) para producir el compuesto de título (1 .56 g, 87%) como un sólido incoloro.
LCMS: m/z 484 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.92 min (condición de análisis A) [Ejemplo 20] Compuesto a4 2 til lf nil-5-fluoro-fen ilamina agregó yoduro de etilo (0.66 mi, 8.3 mmol) a una p n de 2-amino-4-fluoro-bencenotiol (1 .13 g, 7.9 mmol), carbonato de cesio (3.09 g , 9.5 mmol) e yoduro de tetra-n- butilamonio (3.21 g, 8.7 mmol) en DMF (10 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno, seguido de agitación durante 2.5 horas. Se agregó acetato de etilo a la mezcla de reacción. Despues del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro de. sodio, se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración , seguido de concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para producir el compuesto de título (1 .19 g , 88%) como una sustancia aceitosa incolora.
LCMS: m/z 172 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 2.35 min (condición de análisis D) [Ejemplo 21 ] Compuesto a5 (2-etilsulfanil-5-fluoro-fen¡l)-h¡dracina Se agregaron ácido clorhídrico (1 ,8 mi) y nitrito de sodio concentrados (145 mg , 2.1 mmol) a una suspensión de 2-etilsulfanil-5-fluoro-fenilamina (Compuesto a4, 300 mg , 1 .8 mmol) en agua ( 1 .8 mi) y se agitó la mezcla durante dos horas bajo enfriamiento con hielo. Una solución de dihidrato de cloruro estánnico (909 mg, 4.0 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (1 .8 mi) se agregó a esta solución de reacción y se agitó la mezcla durante una hora bajo enfriamiento con hielo. Se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 5N (9 mi), seguido por extracción con DCM . Se secó el extracto sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración, seguido de concentración bajo presión reducida para producir el compuesto de título (299 mg, 91 %) como una sustancia aceitosa de color rosa.
Tiempo de retención de HPLC: 0.51 min (condición de análisis A) 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 7,33 (1H, dd, J = 8.2, 6.6 Hz), 6.79 ( 1 H , dd, J = 11.0, 2.7 Hz), 6.48 (1H, s), 6.40 (1H, td, J = 8. 2, 2.7 Hz), 3.58 (2H, brs), 2.65 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.3 Hz).
[Ejemplo 22] Compuesto A-17 /\/,-(2-etilsulfanil-5-fluoro-fenih-hidracida de ácido 3^ triflu prometí I benzoico Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de (2-etilsulfanil-5-fluoro-fenil)-hidracina (Compuesto a5) y ácido 3-trifluorometilbenzoico bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-1.
LCMS: m/z 359 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.93 min (condición de análisis A) [Ejemplo 23] Compuesto A-18 /V'-(2-etansulfonil-5-fluoro-fenil)-hidracida de ácido 3-trifluoro metí I benzoico Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de N'-(2-etilsulfanil-5-fluoro-fenil)-hidracida de ácido 3-trifluorometilbenzoico (Compuesto A-17) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-2.
LCMS: m/z 391 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.82 min (condición de análisis A) [Ejemplo 24] Compuesto A-19 N-(2-etilsulfanil-5-fluoro-bencil)-3-trifluorometil-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 2 ,5-difluoro-benzonitrilo bajo las mismas condiciones como para los Compuestos a1 , a2 y A-1 . Sin embargo, se realizó la reacción usando ácido 3-trifluorometilbenzoico en lugar de ácido 3-bromo-5-(trifluorometil)-benzoico bajo las condiciones como para el Compuesto A-1 .
LCMS: m/z 358 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.95 min (condición de análisis A) [Ejemplo 25] Compuesto A-20 N-(2-etansulfonil-5-fluoro-bencil)-3-trifluorometil-benzamida Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de N- (2-etilsulfanil-5-fluoro-bencil)-3-trifluorometil-benzamida (Compuesto A-19) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-2.
LCMS: m/z 390 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC : 0.81 min (condición de análisis A) [Ejemplo 26] Compuesto a6 5-bromo-2-etilsulfanil-benzaldehído Se agregó etanotiolato de sodio (362 mg, 4.3 mmol) a una solución de 5-bromo-2-fluorobenzaldehído (546 mg , 2.7 mmol) en DMF (1 ,08 mi) y se agitó la mezcla a 60°C. Despues de una hora, se agregó además etanotiolato de sodio (123 mg , 1 .5 mmol). Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente después de 15 minutos y se agregó solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N , seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó secuencialmente la capa orgánica con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración, seguido de concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para producir el compuesto de título (163 mg , 24%) como una sustancia aceitosa de color amarillo.
Tiempo de retención de H PLC: 0.91 min (condición de análisis A) 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 10.33 (1 H, s), 7.95 (1 H , d, J = 2.2 Hz), 7.62 (1 H , dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 7.30 (1 H , d, J = 8.4 Hz), 2.97 (2H, q , J = 7.5 Hz), 1 .36 (3H , t, J = 7.5 Hz).
[Ejemplo 27] Compuesto a7 O-metil-oxima de 5-bromo-2-etilsulfanil-benzaldehído Se agregó clorhidrato de hidroxilamina-metileter (61 mg , 0.73 mmol) a una solución de 5-bromo-2-etilsulfanil-benzaldeh ido (Compuesto a6, 163 mg , 0.66 mmol) en piridina (0,42 mi) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante dos horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción , seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó dos veces la capa orgánica con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N y luego con solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración , seguido de 5 concentración bajo presión reducida para producir un producto crudo del compuesto de título.
LCMS: m/z 274 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 1 .10 min (condición de análisis A) ío [Ejemplo 28] Compuesto a8 5-bromo-2-etilsulfanil-bencilamina ' 1 A una solución de THF del producto crudo de O-metil-oxima de 5-bromo-2-etilsulfanil-benzaldehído (Compuesto a7, 182 mg, 0.66 mmol), se agregó una solución de 1 mol/l del complejo de borano-THF en TH F (1 .66 mi, 1 .7 mmol) y se agitó la mezcla a 80°C durante 2.5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a 0°C y se agregó hielo triturado y una solución acuosa de ácido clorh ídrico 1 N (3 mi) , seguido de agitación a 90°C durante una hora. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente y se separó mediante la adición de agua y acetato de etilo. La 5 capa acuosa se convirtió en básica con una solución acuosa de hidróxido de sodio 5N, seguido de tres extracciones con diclorometano. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración, seguido de concentración bajo presión reducida para obtener un producto crudo del compuesto de título.
Tiempo de retención de H PLC: 0.48 min (condición de análisis D) 1 H-RMN (400 M Hz, CDCI3) d: 7.48 (1 H , d, J = 2.2 Hz), 7.33 ( 1 H , dd , J = 2.2, 8.4 Hz), 7.17 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 3.89 (2H, s), 2.93 (2 H , q, J = 7.5 Hz), 1 .32 (3H , t, J = 7.5 Hz).
[Ejemplo 29] Compuesto a9 e ácido(5-bromo-2-etilsulfanil-bencil)carbámico Se agregó Boc20 (0.148 mi, 0.64 mmol) a una solución del producto crudo de 5-bromo-2-etilsulfan¡l-bencilamina (Compuesto a8) en TH F (2 mi) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Se agregó agua a la mezcla de reacción , seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración, seguido de concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para producir el compuesto de título (168 mg, producción total del Compuesto a6 en tres etapas: 73%) como una sustancia aceitosa de color amarillo.
[Ejemplo 30] Compuesto a10 Terc-butilester de ácido (5-bromo-2-etansulfonil-bencih-carbámico Se agregó mCPBA (234 mg , 1 .02 mmol) a una solución de ferc-butiléster de ácido (5-bromo-2-etilsulfanil-bencil)-carbámico (Compuesto a9, 168 mg , 0.49 mmol) en diclorometano (2.4 mi) mientras se enfriaba a 0°C. Después se entibió la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante cuatro horas. Se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración , seguido de concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para producir el compuesto de título (180 mg, rendimiento: 98%) como una sustancia aceitosa de color amarillo. [Ejemplo 31 ] Compuesto a1 1 Clorhidrato de 5-bromo-2 etansulfonil bencilamina .
Se agregó una solución de ácido clorhídrico 4N en acetato de etilo (2.4 mi) a tere- butilester de ácido (5-bromo-2-etansulfonil-bencil)carbámico (Compuesto a 10, 180 mg, 0.48 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 .5 horas. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida para producir el compuesto de título (130 mg, rendimiento: 87%) como un sólido incoloro.
[Ejemplo 32] Compuesto A-21 /V-(5-bromo-2-etansulfonil-benc¡n-3-trifluorometil-benzamida Se agregó DI PEA (0.050 mi, 0.29 mmol) a una solución de clorhidrato de 5-bromo-2-etansulfonil-bencilamina (Compuesto a 1 1 , 30.0 mg, 0.095 mmol), ácido 3-(trifluorometil)-benzoico (19.9 mg , 0.1 1 mmol) y HBTU (39.8 mg, 0.1 1 mmol) en DCM (1 mi) bajo enfriamiento en un baño de agua helada. Se entibió la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 4.5 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción , seguido por extracción con acetato de etilo. Despues se lavó la capa orgánica con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración, seguido de concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para producir el compuesto de título (42.5 mg , 99%) como un sólido incoloro.
LCMS: m/z 450 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.87 min (condición de análisis A) [Ejemplo 33] Compuesto A-22 /N/-(5-bromo-2-etansulfonil-benc¡n-3-cloro-5-trifluorometil-benzamida Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de clorhidrato de 5-bromo-2-etansulfonil-bencilamina (Compuesto a1 1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-21 . Sin embargo, se usó ácido 3-cloro-5-(trifluorometil)-benzoico en lugar de ácido 3-(trifluorometil)-benzoico.
LCMS: m/z 484 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.96 min (condición de análisis A) [Ejemplo 34] Compuesto A-23 /V-(5-bromo-2-etansulfonil-benc¡D-3-cloro-5-trifluorometoxi-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de clorhidrato de 5-bromo-2-etansulfonil-bencilamina (Compuesto a 1 1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-21 . Sin embargo, se usó ácido 3-cloro-5-(trifluorometoxi)-benzoico en lugar de ácido 3-(trifluorometil)-benzoico.
LCMS: m/z 500 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.98 min (condición de análisis A) [Ejemplo 35] Compuesto A-24 A/-(5-bromo-2-etansulfonil-bencih-3-trifluorometoxi-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de clorhidrato de 5-bromo-2-etansulfonil-bencilamina (Compuesto a 1 1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-21 . Sin embargo, se usó ácido 3-(trifluorometoxi)-benzoico en lugar de ácido 3- (trifluorometil)-benzoico.
LCMS: m/z 466 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.89 min (condición de análisis A) [Ejemplo 36] C t A 25 Se sintetizó el compuesto de título a partir de 2 ,5-difluoro- benzonitrilo bajo las mismas condiciones como para los Compuestos a1 , a2 y A-1 . Sin embargo, se realizó la reacción a 90°C usando metanotiolato de sodio en lugar de etanotiol y carbonato de potasio bajo las condiciones como para el Compuesto a1 ; y se usó ácido 3-trifluorometilbenzoico en lugar de ácido 3-bromo-5-(trifluorometil)-benzoico bajo las condiciones como para el Compuesto A-1 .
LCMS: m/z 344 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.89 min (condición de análisis A) [Ejemplo 37] Compuesto A-26 /\M5-Fluoro-2-metansulfonil-bencil)-3-trifluorometil-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de /V-(5-fluoro-2- metilsulfanil-bencil)-3-trifluorometil-benzamida (Compuesto A-25) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-2.
LCMS: m/z 376 [M + H] Tiempo de retención de HPLC: 0.78 min (condición de análisis A) [Ejemplo 38] Compuesto b1 Etilester de ácido 4-bromo-3-trifluorometilbenzoico Se agregó carbonato de potasio (1 .5 g , 1 1 .2 mmol) e yoduro de etilo (1 .2 g, 7.4 mmol) a una solución de ácido 4-bromo-3- trifluorometilbenzoico (1 .0 g, 3.7 mmol) en DMF (5 mi) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó la capa orgánica con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración. Después de la concentración bajo presión reducida, se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para producir el compuesto de título (1 .03 g, 94%) como una sustancia aceitosa de color marrón. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) d: 8.34 (1 H , d, J = 1 .9 Hz), 8.05 (1 H , dd, J = 8.4, 1 .9 Hz), 7.82 (1 H , d, J = 8.4 Hz), 4.44 (2H , q, J = 7.3 Hz), 1 .43 (3H , t, J = 7.3 Hz).
[Ejemplo 39] Compuesto b2 Terc-butilester de ácido 4-(4-etoxicarbonil-2-trifluorometil-bencil)-pi pe raz i n a- 1 -carboxílico Se agitó etiléster de ácido 4-bromo-3-trifluoromet¡lbenzoico (Compuesto b 1 , 1 .03 g , 3.5 mmol), ferc-butiléster de ácido 4-trifluoroboratometilopiperazina-1 -carboxílico de potasio (1 .06 g , 3.5 mmol), acetato de paladio (40 mg, 0.17 mmol), X-fos (170 mg, 0.35 mmol) y carbonato de cesio (3.39 g, 10.4 mmol) en un solvente mixto de THF/agua (10/1 ) (35 mi) a 90°C durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó la capa orgánica con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración. Después de la concentración bajo presión reducida, se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para producir el compuesto de título (753 mg, 51 %) como una sustancia aceitosa incolora.
LCMS: m/z 417 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 2.10 min (condición de análisis C) [Ejemplo 40] Compuesto b3 butilester de ácido 4-(4-carboxi-2-trifluoromet¡l-bencil)- p i pe raz i n a- 1 -carboxílico Se agregó hidróxido de potasio (203 mg, 3.6 mmol) a una solución mixta de ferc-butiléster de ácido 4-(4-etoxicarbonil-2-trifluorometil-bencil)-piperazina-1 -carboxílico (Compuesto b2, 753 mg, 1 .8 mmol) en EtOH (14.4 mi) y agua (3.6 mi) y se agitó la mezcla a 30-45°C durante seis horas. Se neutralizó la mezcla de reacción a pH 5-6 mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N y luego se diluyó con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración . Después de la concentración bajo presión reducida, se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH/DCM) para producir el compuesto de título (652 mg , 93%) como una sustancia espumosa incolora.
LCMS: m/z 389 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 1 ,60 min (condición de análisis C) [Ejemplo 41 ] Compuesto b4 Tere- butilester de ácido 4-[4-(5-cloro-2-etansulfonil- benc¡lcarbamom-2-tr¡fluorometil-bencill-piperazina-1 -carboxílico Se sintetizó el compuesto de título a partir de ferc-butiléster de ácido 4-(4-carboxi-2-trifluorometil-bencil)-piperazina-1 - carboxílico (Compuesto b3) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-14.
[Ejemplo 42] Compuesto B-1 /V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-piperazin-1 - ilmetil-3- trifluorometil-benzamida g g (4 mi) a una solución de tere- butiléster de ácido 4-[4-(5-cloro-2-etansulfonil-bencilcarbamoil)-2-trifluorometil-bencil]-piperazina-1 -carboxílico (Compuesto b4, 650 mg, 1 .1 mmol) en DCM (12 mi) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante tres horas. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida y luego se diluyó con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración y el solvente despues se concentró, bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice de amina (MeOH/DCM) para producir el compuesto de título (515 mg , 95%) como un sólido incoloro.
LCMS: m/z 504 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.53 min (condición de análisis A) [Ejemplo 43] Compuesto B-2 i\/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-(4-metil-PÍDerazin-1 -ilmetih-3-trifluorometil-benzamida Una suspensión de /V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-piperazin-1 -ilmetil-3-trifluorometil-benzamida (Compuesto B-1 , 65 mg, 0.13 mmol) y paraformaldehido (16 mg , 0.52 mmol) en ácido fórmico (1 mi) se agitó a 80°C durante una hora. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de bicarbonato de 5 sodio y agua y solución salina saturada, respectivamente, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración y luego se concentró el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH/DCM) y luego ío mediante TLC preparativa para producir el compuesto de título (40 mg , 60%) como una sustancia espumosa incolora.
LCMS: m/z 518 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC : 0.53 min (condición de análisis A) 15 [Ejemplo 44] Compuesto B-3 /V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-(4-isopropil-piperazin-1 - ilmetil)-3-trifluorometil-benzamida Se agregó acetona (0.15 mi, 2.6 mmol) a una suspensión de /V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-piperazin-1 -ilmetil-3- trifluorometil-benzamida (Compuesto B-1 , 65 mg, 0.13 mmol) y 5 triacetoxiborohidruro de sodio (82 mg, 0.39 mmol) en THF (3.3 mi) y se agitó la mezcla a 50-60°C durante tres horas. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y agua y solución salina saturada, respectivamente, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración y luego se concentró el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH/DCM) y luego mediante cromatografía en columna de gel de sílice de amina (acetato de etilo/hexano) para producir el compuesto de título (46 mg, 66%) como una sustancia espumosa incolora.
LCMS: m/z 546 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.55 min (condición de análisis A) [Ejemplo 45] Compuesto B-4 A/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-r4-(tetrahidro-piran-4-il)- piperazin-1 - ilmetill-3-trifluorometil-benzamida Se agregó tetrahidro-piran-4-ona (50 mI, 0.52 mmol) a una suspensión de /N/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-piperazin-1 - ilmetil-3-trifluorometil-benzamida (Compuesto B-1 , 65 mg , 0.13 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (82 mg , 0.39 mmol) en TH F (3.3 mi) y se agitó la mezcla a 50-60°C durante tres horas. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y agua y solución salina saturada, respectivamente, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración y luego se concentró el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH/DCM) y luego mediante TLC preparativa para producir el compuesto de título (47 mg, 62%) como una sustancia espumosa incolora.
LCMS: m/z 588 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.54 min (condición de análisis A) [Ejemplo 46] Compuesto B-5 4-f4-(2-amino-acetil)-piperazin-1 -ilmetiH-/V-(5-cloro-2-etansulfonil- bencil)-3-trifluorometil-benzamida Se agregó HATU (63 mg , 0.16 mmol) y DIPEA (29 mI, 0.16 mmol) a una solución de A/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4- piperazin-1 -ilmetil-3-trifluorometil-benzamida (Compuesto B-1 , 83 mg, 0.16 mmol) y íerc-butoxicarbonilamino-ácido acetico (32 mg, 0.18 mmol) en DMF (1 .6 mi) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante tres horas. Se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo y se lavó la capa orgánica con agua y solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración. Despues de la concentración bajo presión reducida, se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para producir ferc-butiléter de ácido (2-{4-[4-(5-cloro-2-etansulfonil-bencilcarbamoil)-2-trifluorometil-bencil]-piperazin-1 -il}-2-oxo-etil)carbámico (99 mg, 91 %) como una sustancia espumosa incolora.
Se agregó TFA (0.5 mi) a una solución de ferc-butiléster de ácido (2-{4-[4-(5-cloro-2-etansulfonil-bencilcarbamoil)-2-trifluorometil-bencil]-piperazin-1 -il}-2-oxo-etil)carbámico (97 mg, 0.17 mmol) en DCM (1 mi) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida y luego se diluyó con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración y luego se concentró el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice de amina (MeOH/DCM) para producir el compuesto de título (54 mg , 66%) como una sustancia espumosa incolora.
LCMS: m/z 561 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.47 min (condición de análisis A) [Ejemplo 47] Compuesto b5 Etile t d ácido -metil-3-trifluorometilbenzoico Se sintetizó el compuesto de título a partir de ácido 4-metil- 3-trifluorometilbenzoico bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b1.
[Ejemplo 48] Compuesto b6 Etiléster de ácido 4-bromometil-3-trifluorometilbenzo¡co Se agitó una solución de etiléster de ácido 4-metil-3- trifluorometilbenzoico (Compuesto b5, 1 .1 1 g , 4.8 mmol), NBS (936 mg , 5.3 mmol) y 70% de peróxido de benzoílo (165 mg, 0.48 mmol) en tetracloruro de carbono (24 mi) a 85°C durante cuatro horas. Se filtró la mezcla de reacción con celite y se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/hexano) para producir el compuesto de título (900 mg, 60%) como un sólido incoloro. 1 H-RM N (300 MHz, CDCI3) d: 8.31 (1 H , d, J = 1 .5 hz), 8.21 ( 1 H , dd, J = 8.0, 1.5 hz), 7.68 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.65 (2H, s), 4.42 (2 H , q, J = 7.1 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz).
[Ejemplo 49] Compuesto b7 Etilester de ácido 4-((R)-3-fe/c-butoxicarbonilamino-pirrolidin-1- Se agregó ferc-butiléster de ácido (R)-pirrolidin-3-il-carbámico (404 mg, 2.2 mmol) y TEA (605 ml, 4.3 mmol) a una solución de etiléster de ácido 4-bromometil-3-trifluorometilbenzoico (Compuesto b6, 450 mg, 1.4 mmol) en DCM (7 mi) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante tres horas. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó la capa orgánica con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración y luego se concentró el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para producir el compuesto de título (590 mg, 98%) como una sustancia aceitosa viscosa.
H-RMN (300 MHz, CDCI3) 6: 8.29 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.86 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 4.83 (1H, brs), 4.41 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.14-4,24 (1H, m), 3.82 (2H, s), 2.80-2,87 (1H, m), 2.65-2,70 (1 H, m), 2.54-2,58 (1H, m), 2.22-2,41 (2H, m), 1.57-1,61 (1H, m), 1 .44 (9H , s), 1 .41 (3H, t, J = 7.2 Hz) .
[Ejemplo 50] Compuesto b8 Ácido 4 ( (R)-3-fe/c-butoxicarbo ni lamín o- -3- trifluorometilbenzoico Se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (0.9 mi) a una solución de etilester de ácido 4-((R)-3-ferc- butoxicarbonilamino-pirrolidin-1 - i I metí l)-3-trifluorometil benzoico (Compuesto b7, 192 mg, 0.46 mmol) en EtOH (2 mi) y se agitó la mezcla a 40-65°C durante una hora. Se neutralizó la mezcla de reacción mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N (0.9 mi) y luego se concentró el solvente bajo presión reducida para obtener un producto crudo del compuesto de título.
[Ejemplo 51 ] Compuesto b9 Terc-butiléster de ácido ((R)-1 -f4-(5-cloro-2-etansulfonil- bencilcarbamoil)-2-trifluoromet¡l-bencin-pirrolid¡n-3-il)-carbám¡co Se sintetizó el compuesto de título a partir de ácido 4-((R)- 3-ferc-butoxicarbonilamino-pirrolidin-1 - ilmetil)-3-trifluorometilbenzoico (Compuesto b8) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-14.
[Ejemplo 52] Compuesto B-6 4-((R)-3-Amino-pirrolidin-1 - ilmetih-A/-(5-cloro-2-etansulfon¡l-benciD-3-trifluorometil-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de ferc-butiléster de ácido {(R)-1 -[4-(5-cloro-2-etansulfonil-bencilcarbamoil)-2-trifluorometil-bencil]-pirrolidin-3-il}-carbámico (Compuesto b9) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 .
LCMS: m/z 504 [M + H] Tiempo de retención de HPLC: 0.41 min (condición de análisis A) [Ejemplo 53] Compuesto B-7 4-(( R)-3-acet¡ lamí no-pirrol id in-1 -i lmet¡l)-/V-(5-cloro-2-etansulfon liben c¡n-3-trifluorometil-benza mida Se agregó cloruro de acetilo (8.5 mI, 0.12 mmol) y TEA (27.7 mI, 0.20 mmol) a una solución de 4-((R)-3-amino-pirrol¡din-1 -ilmetil)-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3-trifluorometil-benzamida (Compuesto B-6, 50 mg, 0.10 mmol) en DCM (1 mi) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó la capa orgánica con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración y luego se concentró el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH/DCM) y luego mediante TLC preparativa (MeOH/DCM) para producir el compuesto de título (39 mg , 72%) como una sustancia espumosa incolora.
LCMS: m/z 546 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.48 min (condición de análisis A) [Ejemplo 54] Compuesto B-8 /V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-((R)-3-dímetilamino-p¡rrolidin- 1 -ilmetil)-3-trifluorometil-benzamida i Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((R)-3- amino-pirrol¡din-1 -ilmetil)-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3-trifluorometil-benzamida (Compuesto B-6) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-2.
LCMS: m/z 532 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.51 min (condición de análisis A) [Ejemplo 55] Compuesto B-9 /V-(5-cloro-2-eta nsulfon i l-benciD-4-((R)-3-metansulfo ni lam i no-pirro lidin-1 -ilmetil)-3-trifluorometil-benza mida .
Se agregó cloruro de mesilato (10 mI, 0.13 mmol) a una solución de 4-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -ilmetil)-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3-trifluorometil-benzamida (Compuesto B-6, 60 mg, 0.12 mmol) y TEA (17 mI, 0.12 mmol) en DCM (2 mi) bajo enfriamiento con hielo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante ocho horas. Se diluyó la solución de reacción con DCM . Se lavó la capa orgánica con solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración. Despues de la concentración bajo presión reducida, se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/DCM) para producir el compuesto de título (49 mg, 82%) como un sólido incoloro.
LCMS: m/z 582 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.51 min (condición de análisis A) [Ejemplo 56] Compuesto B-10 Metilester de ácido ((R)-1 -f4-(5-cloro-2-etansulfonil-benci lea rbamoil)-2-trifluorometil-bencin-Pirrolidin-3-il)-carbá mico Se agregó cloroformiato de metilo (10 mI, 0.12 mmol) y TEA (30 mI, 0.22 mmol) a una solución de 4-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -ilmetil)-A/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3-trifluorometil-benzamida (Compuesto B-6, 55 mg, 0.1 1 mmol) en DCM (1 mi) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante dos horas. Se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo y se lavó la capa orgánica con agua y solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración. Después de la concentración bajo presión reducida, se purificó el residuo resultante mediante TLC preparativa (metanol/DCM) para producir el compuesto de título (37 mg, 60%) como una sustancia espumosa amarillo pálido.
LCMS: m/z 562 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.52 min (condición de análisis A) [Ejemplo 57] Compuesto B-1 1 /V-(5-cloro-2-eta nsulfo ni l-be nc¡n-3-trifluo romet i l-4-((R)-3-u re ido- pirro lid i n-1 -i ImetiD-benza mida g g co (0.8 mi) a una solución de 4-((R)-3- amino-pirrolidin-1 -ilmetil)-A/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3- trifluorometil-benzamida (Compuesto B-6, 80 mg , 0.16 mmol) en DCM (0.8 mi) y esta se enfrió a 0°C. Se agregó cianato de sodio a la misa (20.6 mg, 0.32 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante dos horas. Se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo y se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración. Después de la concentración bajo presión reducida, se purificó el residuo resultante mediante TLC preparativa (metanol/DCM) para producir el compuesto de título (40.1 mg, 46%) como una sustancia espumosa incolora pálida.
LCMS: m/z 547 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.48 min (condición de análisis A) [Ejemplo 58] Compuesto B-12 4-G (R)-3-(2-amino-a ce tilamino)-pir rol id ¡n-1 -ilmetil]-A/-(5-clo rojeta nsulfonil-benciP-3-trifluorometil-benza mida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -ilmetil)-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3-trifluorometil-benzamida (Compuesto B-6) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-5.
LCMS: m/z 561 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC : 0.44 min (condición de análisis A) [EJEM PLO 59] Compuesto b10 Etilester de ácido 4-r(R)-3-(ferc-butoxicarbonil-metil-amino)-pirrolidin-1 -ilmet¡n-3-trifluorometilbenzoico Se sintetizó el compuesto de título a partir de etiléster de ácido 4-bromometil-3-trifluorometilbenzoico (Compuesto b6) y ferc-butilester de ácido de metil-(R)-pirrolidin-3-il-carbámico bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b7.
[Ejemplo 60] Compuesto b1 1 Ácido _ 4-G( R)-3-( terc-bu toxica rbon i l-metil-amino)-pirrolidin-1 - ilmetiH-3-trifluorometilbenzoico Se sintetizó el compuesto de título a partir de etiléster de ácido 4-[(R)-3-(íerc-butoxicarbonil-metil-amino)-pirrolidin-1 - ilmetil]-3-trifluorometilbenzoico (Compuesto b10) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b8, [Ejemplo 61 ] Compuesto b12 Terc-butiléster de ácido {(R)-1 -f4-(5-cloro-2-etansulfonil- benc¡lcarbamo¡h-2-trifluorometil-benc¡H-pírrolidin-3-ill-metil- bá i Se sintetizó el compuesto de título a partir de ácido 4-[(R)- 3-( ferc-bu toxica rbon¡l-met¡l-amino)-pirrolidin-1 -ilmetil]-3- trifluorometilbenzoico (Compuesto b 1 1 ) usando DCM en lugar de DMF bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-14. [Ejemplo 62] Compuesto B-13 /V-(5-cloro-2-etansulfonil-benc¡n-4-((R)-3-metilamino-pirrolidin-1 - ilmet¡l)-3-trifluorometil-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de íerc-butilester de ácido {(R)-1 -[4-(5-cloro-2-etansulfonil-bencilcarbamoil)-2-trifluorometil-bencil]-pirrolidin-3-il}-metil-carbámico (Compuesto b12) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 .
LCMS: m/z 518 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.49 min (condición de análisis A) [Ejemplo 63] Compuesto b13 Etiléster de ácido 4-((R)-3-Metilamino-pirrolidin-1 -ilmetin-3-trifluorometilbenzoico Se sintetizó el compuesto de título a partir de etilester de ácido 4-[(R)-3-(ferc-butoxicarbonil-metil-amino)-pirrolidin-1 - ilmetil]-3-trifluorometilbenzoico (Compuesto b 10) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 .
[Ejemplo 64] Compuesto b14 Etiléster de ácido 4-f(R)-3-(metansulfonil-metil-amino)-pirrolidin- 1 - i I metí ll-3-triflu prometí I benzoico Se sintetizó el compuesto de título a partir de etiléster de ácido 4-((R)-3-metilamino-pirrolidin-1 -ilmetil)-3- trifluorometilbenzoico (Compuesto b1 3) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-9.
[Ejemplo 65] Compuesto b15 Ácido 4-r(R)-3-(metansulfonil-metil-amino)-pirrolidin-1 - ilmet¡H-3- triflu oro me til benzoico Se sintetizó el compuesto de título a partir de etiléster de ácido 4-[(R)-3-(metansulfonil-metil-amino)-pirrolidin-1 - ilmetil]-3- trifluorometilbenzoico (Compuesto b14) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b3.
[Ejemplo 66] Compuesto B-14 /V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-r(R)-3-(metansulfonil- metil- amino)-pirrolidin-1 - ilmetin-3-trifluorometil-benzamida p esto de título a partir de ácido 4-[(R)- 3-(metansulfonil-metil-amino)-pirrolidin-1 -ilmetil]-3- trifluorometilbenzoico (Compuesto b15) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-14.
LCMS: m/z 596 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.56 min (condición de análisis A) [Ejemplo 67] Compuesto B-15 4-((S)-3-am¡no-pirrolidin-1 -ilmet¡n-A/-(5-cloro-2-etansulfon¡l- bencin-3-trifluorometil-benzamida p sto de título a partir de etilester de ácido 4-bromometil-3-trifluorometilbenzoico (Compuesto b6) y íerc-butilester de ácido (S)-pirrolidin-3-il-carbámico bajo las mismas condiciones como para los Compuestos b7, b8, b9 y B-6. Sin embargo, se usó hidróxido de potasio en lugar de hidróxido de sodio bajo las condiciones como para el Compuesto b8, LCMS: m/z 504 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.41 min (condición de análisis A) [Ejemplo 68] Compuesto B-16 4-((S)-3-acetilamino-pirrolidin-1 -ilmetin-A/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3-trifluorometil-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((S)-3-amino-pirrolidin-1 - ilmetil)-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3-trifluorometil-benzamida (Compuesto B-15) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-7.
LCMS: m/z 546 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.49 min (condición de análisis A) [Ejemplo 69] Compuesto B-17 /V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-((S)-3-dimetilamino-pirrolidin- 1 -ilmet¡n-3-trifluorometil-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((S)-3-amino-pirrolidin-1 - ilmetil)-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3-trifluorometil-benzamida (Compuesto B-15) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-2.
LCMS: m/z 532 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.51 min (condición de análisis A) [Ejemplo 70] Compuesto B-18 /V-(5-cloro-2-etansulfon i l-bencil)-4-((S)-3-metansulfonilam i no-pirro lidin-1 -ilmetil)-3-trifluorometil-benza mida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((S)-3-amino-pirrolidin-1 - ilmetil)-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3-trifluorometil-benzamida (Compuesto B-15) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-9.
LCMS: m/z 582 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.51 min (condición de análisis A) [Ejemplo 71 ] Compuesto B-19 4-((R)-3-amino-p¡peridin-1 -ilmetil)-AM5-cloro-2-etansulfonil- bencil)-3-trifluorometil-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de etilester de ácido 4-bromometil-3-trifluorometilbenzoico (Compuesto b6) y íerc-butiléster de ácido (R)-piperidin-3-il-carbám¡co bajo las mismas condiciones como para los Compuestos b7, b8, b9 y B-6. Sin embargo, se usó hidróxido de potasio en lugar de hidróxido de sodio bajo las condiciones como para el Compuesto b8, LCMS: m/z 518 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.50 min (condición de análisis A) [Ejemplo 72] Compuesto B-20 /V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-((R)-3-dimetilamino-p¡perid¡n- 1 -ilmetin-3-tr¡fluorometil-benzam¡da Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((R)-3- amino-piperidin-1 - ilmetil)-A/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3- trifluorometil-benzamida (Compuesto B-19) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-2.
LCMS: m/z 546 [M + H]+ Tiempo de retención de HPLC: 0.54 min (condición de análisis A) [Ejemplo 73] Compuesto B-21 4-((R)-3-acetilamino-piperidin-1 -ilmetil)-/V-(5-cloro-2-etansulfonil- benciP-3-trifluorometil-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((R)-3- amino-piperidin-1 -ilmetil)-A/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3- trifluorometil-benzamida (Compuesto B-19) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-7.
LCMS: m/z 560 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.51 min (condición de análisis A) [Ejemplo 74] Compuesto B-22 /V-(5-cloro-2-etansulfonil-benciO-4-((R)-3-metansulfonilamino- rometi l-be nza mida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((R)-3-ami no- piperidin-1 -ilmetil)-/S/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3-trifluorometil-benzamida (Compuesto B-19) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-9.
LCMS: m/z 596 [M + H] Tiempo de retención de H PLC: 0.54 min (condición de análisis A) [Ejemplo 75] Compuesto B-23 A/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3-trifluorometil-4-((R)-3-ureido-piperidin-1 -ilmetil)-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((R)-3-amin o- piperidin-1 - ilmetil)- A/-(5-cloro-2-e tansulfonil- be ncil)-3-trifluorometil-benzamida (Compuesto B-19) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 1 .
LCMS: m/z 561 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.50 min (condición de análisis A) [Ejemplo 76] Compuesto B-24 /V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-((R)-3-metilamino-piperidin-1 - ilmetiO-3-trifluorometil-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de etilester de ácido 4-bromometil-3-trifluorometilbenzoico (Compuesto b6) y ferc-butiléster de ácido metil-(R)-piperidin-3-il-carbámico bajo las mismas condiciones como para los Compuestos b7, b8, b9 y B-6. Sin embargo, se realizó la reacción usando DCM en lugar de DMF bajo las condiciones como para el Compuesto b9.
LCMS: m/z 532 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.52 min (condición de análisis A) [Ejemplo 77] Compuesto b16 Etiléster de ácido 4-((S)-3-fe/c-butoxicarbonilamino-piperi d i n - 1 - i I metil)-3-trifluoromet i I benzoico Se sintetizó el compuesto de título a partir de fe c-butiléster de ácido 4-bromometil-3-trifluorometilbenzoico (Compuesto b6) y ácido (S)-piperidin-3-il-carbámico bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b7.
[Ejemplo 78] Compuesto B-25 4-((S)-3-am¡no-p¡perid¡n-1 -ilmetil)-A/-(5-cloro-2-etansulfonil-benciD-3-trifluorometil-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de etiléster de ácido 4-((S)-3-ferc-butoxicarbonilamino-piperidin-1 - ilmetil)-3-trifluorometilbenzoico (Compuesto b16) bajo las mismas condiciones como para los Compuestos b8, b9 y B-6. Sin embargo, se realizó la reacción usando DCM en lugar de DMF bajo las condiciones como para el Compuesto b9.
LCMS: m/z 518 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.51 min (condición de análisis A) [Ejemplo 79] Compuesto B-26 /V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-((S)-3-dinnetilamino-piperidin-1 -ilmetil)-3-trifluorometil-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((S)-3-amino-piperidin-1 -ilmetil)-A/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3-trifluorometil-benzamida (Compuesto B-25) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-2.
LCMS: m/z 546 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.55 min (condición de análisis A) [Ejemplo 80] Compuesto B-27 4-((S)-3-acetilam¡no-p¡peridin-1 -ilmetin-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3-trifluorometil-benzamida ii O Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((S)-3-amino-piperidin-1 - ilmetil)-A/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3-trifluorometil-benzamida (Compuesto B-25) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-7.
LCMS: m/z 560 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.51 min (condición de análisis A) [Ejemplo 81 ] Compuesto B-28 A/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-((S)-3-metansulfonilamino- p¡peridin-1 -ilmetin-3-trifluorometil-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((S)-3- amino-piperidin-1 -ilmetil)-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3- trifluorometil-benzamida (Compuesto B-25) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-9.
LCMS: m/z 596 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.54 min (condición de análisis A) [Ejemplo 82] Compuesto B-29 /V-(5-cloro-2-etansulfonil-benc¡n-3-trifluorometil-4-((Sl-3-ureido- piperidin-1 -ilmetiD-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((S)-3- amino-p¡per¡d¡n-1 -i I m eti I )-L/-( 5-c lo ro-2 -eta n s u Ifon i I- be n c ¡I )-3-trifluorometil-benzamida (Compuesto B-25) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 1 .
LC S: m/z 561 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.49 min (condición de análisis A) [Ejemplos 83 a 88] Se sintetizaron los compuestos de la siguiente Tabla 3 usando 4-((S)-3-amino-piperidin-1 - ilmetil)-A/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3-trifluorometil-benzamida (Compuesto B-25) y los aminoácidos correspondientes bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-5.
[Tabla 3] [Ejemplo 89] Compuesto B-33 4-í(S)-3-(2-amino-2-metil-propionilamino)-p¡perid¡n-1 -ilmetil1-A/-(5- cloro-2-etansulfonil-benc¡n-3-triflii prometí l-benzamida Una solución de ácido 2-(9H-fluoren-9- ilmetoxicarbonilamino)-2-metil-propiónico (38 mg , 0.12 mmol) y HATU (52 mg, 0.14 mmol) en DMF (1 mi) se agitó durante cinco minutos. Despues se agregó 4-((S)-3-amino-piperidin-1 -ilmetil)- /V-(5-cl o ro-2-eta nsu lío n i l-bencil)-3-trifluoromet i l-benzamida (Compuesto B-25, 65 mg, 0.1 1 mmol) y DI PEA (55 mI, 0.32 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante dos horas. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó la capa orgánica con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración y luego se concentró el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice de amina (acetato de etilo/hexano) para producir 9H-fluoren-9-ilmetiléster de ácido (1 -{(S)-1 -[4-(5-cloro-2-etansulfonil-bencilcarbamoil)-2-trifluorometil-bencil]-piperidin-3- ilcarbamoil}-1 -metil-etil)-carbámico (60 mg , 70%) como un sólido incoloro.
LCMS: m/z 825 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 3.17 min (condición de análisis C) Se agregó piperidina (0.14 mi, 0.14 mmol) a una solución de 9/7-fluoren-9-ilmetilester de ácido (1 -{(S)-1 -[4-(5-cloro-2- etansulfonil-bencilcarbamoil)-2-trifluorometil-bencil]-piperidin-3- ilcarbamoil}-1 -metil-etil)-carbámico (60 mg, 0.073 mmol) en DCM 5 (0.73 mi) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante dos horas. Se diluyó la mezcla de reacción con DCM y se lavó la capa orgánica con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración y luego se concentró el solvente bajo presión reducida ío Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice de amina (acetato de etilo/hexano) para producir el compuesto de título (25 mg , 57%) como un sólido incoloro.
LCMS: m/z 603 [M + H] 15 Tiempo de retención de H PLC: 0.44 min (condición de análisis A) [Ejemplo 90 Compuesto b17 Ácido 4-f(S)-3-(ferc-butoxicarbonil-metil-amino)-piperidin-1 - i I metí ll-3-trif lu orom et ¡I benzoico Una dispersión de 60% de hidruro sódico en aceite mineral 25 (dispersión en aceite) (195 mg , 4.9 mmol) se agregó a una solución de etilester de ácido 4-((S)-3-íerc-butoxicarbonilamino-piperidin-1 -ilmetil)-3-trifluorometilbenzoico (Compuesto b16, 625 mg, 1 .5 mmol) en THF (5.2 mi) bajo enfriamiento con hielo y se agregó adicionalmente yoduro de metilo (0.3 mi, 4.9 mmol). La solución de reacción se agitó temperatura ambiente durante la noche y a la misma se agregó agua. Después de la extracción con acetato de etilo, se lavó el extracto con solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración y se realizó la concentración bajo presión reducida para producir el compuesto de título en forma producto crudo.
[Ejemplo 91 ] Compuesto b18 Etiléster de ácido 4-f(S)-3-(ferc-butoxicarbonil-met¡l-amino1-piperidin-1 -i Imet i ll-3-trifluoro metí I benzoico Se sintetizó el compuesto de título a partir del producto crudo de ácido 4-[(S)-3-(ferc-butoxicarbonil-metil-amino)-piperidin-1 -ilmetil]-3-trifluorometilbenzoico (Compuesto b 17) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b1 .
[Ejemplo 92] Compuesto B-37 /V-(5-cloro-2-etansulfonil-benc¡P-4-((S)-3-metilamino-piperidin-1 - MmetiD-3-trifluorometil-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de etilester de ácido 4-[(S)-3-(íerc-butoxicarbonil-metil-amino)-piperidin-1 - ilmetil]-3-trifluoromet¡lbenzoico (Compuesto b18) bajo las mismas condiciones como para los Compuestos b8, b9 y B-6. Sin embargo, se realizó la reacción usando DCM en lugar de DMF bajo las condiciones como para el Compuesto b9.
LCMS: m/z 532 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.53 min (condición de análisis A) [Ejemplo 93] Compuesto b19 Etiléster de ácido 4-f(S)-3-(fe/c-butoxicarbonilamino-metil)-pirrolidin-1 -ilmetin-3-trifluorometilbenzoico Se sintetizó el compuesto de título a partir de etiléster de ácido 4-bromometil-3-trifluorometilbenzoico (Compuesto b6) y ferc-butiléster de ácido ( R) - 1 -pirrolidin-3-ilmetil-carbámico bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b7.
[Ejemplo 94] Compuesto B-38 4-((S)-3-aminometil-pirrolidin-1 -ilmetil)-/\M5 -cloro-2-etansulfonil- bencih-3-trifluorometil-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de etilester de ácido 4-[(S)-3-(íerc-butoxicarbonilamino-metil)-pirrolidin-1 - ilmetil]-3-tr¡fluorometilbenzoico (Compuesto b19) bajo las mismas condiciones como para los Compuestos b3, b4 y B-1 . Sin embargo, se realizó la reacción usando DCM en lugar de DMF bajo las condiciones como para el Compuesto b4.
LCMS: m/z 518 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.39 min (condición de análisis A) [Ejemplo 95] Compuesto B-39 /\M5-cloro-2-etansulfonil-bencih-4-((S)-3-dimetilaminometil- p¡rrolidin-1 -ilmetih-3-trifluorometil-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((S)-3- aminometil-pirrolidin-1 -ilmetil)-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3- trifluorometil-benzamida (Compuesto B-38) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-2.
LCMS: m/z 546 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.41 min (condición de análisis A) [Ejemplo 96] Compuesto B-40 4-r(S)-3-(Acetilamino-metih-pirrolidin-1 - ilmetin-A/-(5-cloro-2- etansulfonil-bencil)-3-trifluorometil-benzamida p sto de título a partir de 4-((S)-3- aminometil-pirrolidin-1 -ilmetil)-/\/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3- trifluorometil-benzamida (Compuesto B-38) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-7.
LCMS: m/z 560 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.49 min (condición de análisis A) [Ejemplo 97] Compuesto B-41 /V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencin-4-r(R)-3-(metansulfonilamino- metiD-pirrolidin-l - MmetiN-3-trifluorometil-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((S)-3- aminometil-p irrol id in - 1 -ilmetil)-/\/-(5-cloro-2-etansulfonii-bencil)-3- trifluorometil-benzamida (Compuesto B-38) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-9.
LCMS: m/z 596 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.51 min (condición de análisis A) [Ejemplo 98] Compuesto b20 Ácido 4-[(S)-3-(íerc-butoxicarbonilamino-metil)-pirrolidin-1 - ilmet i l]-3-trifluorometil benzoico Se sintetizó el compuesto de título a partir de etilester de ácido 4-[(S)-3-(fe/c-butoxicarbonilamino-metil)-pirrolidin-1 - ilmethil]-3-trifluorometilbenzoico (Compuesto b19) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b8, Sin embargo, la reacción se realizó a temperatura ambiente.
LCMS: m/z 403 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 1.35 min (condición de análisis E) [Ejemplo 99] Compuesto b21 Ácido 4-((R)-3-r(fe/c-butoxicarbonil-metil-amino)-metil1-p¡rrolidin- 1 - ilmetil)-3-trifluorometilbenzoico Una dispersión de hidruro sódico 60% en aceite mineral (dispersión en aceite) (36.5 mg, 0.91 mmol) se agregó a una solución de ácido 4-[(S)-3-(íerc-butoxicarbonilamino-metil)-pirrolidin-1 -ilmetil]-3-trifluorometilbenzoico (Compuesto b20, 92 mg, 0.23 mmol) en THF bajo enfriamiento con hielo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 0.5 hora. Se agregó yoduro de metilo a la misma (57.8 mI, 0.93 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante dos horas. Se agregó agua a la solución de reacción . Despues de la extracción con acetato de etilo, se secó el extracto sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración y se realizó la concentración bajo presión reducida para producir el compuesto de título como un producto crudo.
[Ejemplo 100] Compuesto b22 Tere- butiléster de ácido f(R)-1 -r4-(5-cloro-2-etansulfonil-bencilcarbamoil)-2-tr¡fluorometil-bencin-Pirrolid¡n-3-ilmetil)-metil- carbámico Se sintetizó el compuesto de título a partir de ácido 4-{(R)- 3-[(ferc-butoxicarbonil-metil-amino)-metil]-pirrolidin-1 -ilmetil}-3- trifluorometilbenzoico (Compuesto b21 ) usando DCM en lugar de DMF bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-14. [Ejemplo 101 ] Compuesto B-42 /\M5-cloro-2-etansulfonil-benc¡n-4-((S)-3-metilam¡nomet¡l- pirrolidin-1 - ilmet¡D-3-trifluoromet¡l-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de ferc-butiléster de ácido {(R)-1 -[4-(5-cloro-2-etansulfonil-bencilcarbamoil)-2- t rif I uorometi l-be nci l]-p irrol id i h-3-il metí l}-metil-carbá mico (Compuesto b22) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 .
LCMS: m/z 532 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.40 min (condición de análisis A) [Ejemplo 102] Compuesto b23 Etilester de ácido 4-r(R)-3-(ferc-butoxicarbonilamino-met¡0- pirrolidin-1 - ilmetin-3-trifluorometilbenzoico Se sintetizó el compuesto de título a partir de etiléster de ácido 4-bromometil-3-trifluorometilbenzoico (Compuesto b6) y fe c-butiléster de ácido (S)-1 -pirrolidin-3-ilmetil-carbámico bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b7.
[Ejemplo 103] Compuesto B-43 4-((R)-3-aminometil-pirrol¡din-1 -ilmetih-A/-(5-cloro-2-etansulfonil- benciD-3-trifluorometil-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de etiléster de ácido 4-[(R)-3-(fe/c-butoxicarbonilamino-metil)-pirrolidin-1 - ilmetil]-3-trifluorometilbenzoico (Compuesto b23) bajo las mismas condiciones como para los Compuestos b3, b4 y B-1 . Sin embargo, se realizó la reacción usando DCM en lugar de DMF bajo las condiciones como para el Compuesto b4.
LCMS: m/z 518 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.40 min (condición de análisis A) [Ejemplo 104] Compuesto B-44 /V-(5-cloro-2-etansulfonil-benciP-4-((R)-3-dimetilaminometil-pirrolidin-1 -ilmetil)-3-trifluorometil-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((R)-3-aminometil-pirrolidin-1 - ilmetil)-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3-trifluorometil-benzamida (Compuesto B-43) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-2.
LCMS: m/z 546 [M + H] Tiempo de retención de HPLC: 0.41 min (condición de análisis A) [Ejemplo 105] Compuesto B-45 4-r(R)-3-(acetilamino-metiP-pirrolidin-1 -ilmetiH-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-benciP-3-trifluorometil-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((R)-3- aminometil-pirrolidin-1 -ilmetil)-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencM)-3- trifluorometil-benzamida (Compuesto B-43) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-7.
LCMS: m/z 560 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.48 min (condición de análisis A) [Ejemplo 106] Compuesto B-46 /V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-r(S)-3-(metansulfonilamino- metil)-pirrolidin-1 -ilmetin-3-trifluorometil-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((R)-3- aminometil-pirrolidin-1 - ilmetil)-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3- trifluorometil-benzamida (Compuesto B-43) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-9.
LCMS: m/z 596 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.51 min (condición de análisis A) [Ejemplo 107] Compuesto b24 Etilester de ácido 4-((S)-3-f(ferc-butoxicarbonil-metil-amino)- metin-pirrolidin-1 -ilmetil}-3-trifluorometilbenzoico Se obtuvo el compuesto de título en forma de producto crudo a partir de etilester de ácido 4-[(R)-3-(ferc-bu toxica rbonilamin o- metil)-pirro lidin-1 -ilmet il]-3-trifluorometilbenzoico (Compuesto b23) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b21 .
[Ejemplo 108] Compuesto b25 Ácido 4-{(S)-3-ríferc-butoxicarbonil-metil-amino)-metin-pirrolidin- 1 - ilmetil)-3-trifluorometilbenzo¡co Se obtuvo el compuesto de título a partir del producto crudo de etiléster de ácido 4-{(S)-3-[(fe/c-butoxicarbonil-metil-amino)-metil]-pirro lidin-1 - ilme ti l}-3-trifluorometilbenzo ico (Compuesto b24) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b3. [Ejemplo 109] Compuesto b26 Tere- butiléster de ácido { 1 -r4-(5-cloro-2-etansulfonil- bencilcarbamom-2-tr¡fluorometil-benc¡n-pirrolidin-3-ilmetil>-metil-carbámico II Se sintetizó el compuesto de título a partir de ácido 4-{(S)- 3-[(íerc-butoxicarbonil-metil-amino)-metil]-pirrolidin-1 - ilmetil}-3- trifluorometilbenzoico (Compuesto b25) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-14.
[Ejemplo 1 10] Compuesto B-47 A/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-((R)-3-metilaminometil- pirrolidin-1 -ilmetin-3-trifluorometil-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de ferc-butilester de ácido {(S)-1 -[4-(5-cloro-2-etansulfonil-bencilcarbamoil)-2- trifluorometil-bencil]-pirrolidin-3-ilmetil}-metil-carbámico (Compuesto b26) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 .
LCMS: m/z 532 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.41 min (condición de análisis A) [Ejemplo 1 1 1 ] Compuesto B-48 /V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1 - ilmetil)-3-trifluorometil-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de etilester de ácido 4-bromometil-3-trifluorometilbenzoico (Compuesto b6) y (R)- pirrolidin-3-ol bajo las mismas condiciones correspondientes a los compuestos b7, b8 y b9. Sin embargo, se usó hidróxido de potasio en lugar de hidróxido de sodio bajo las condiciones como para el Compuesto b8.
LCMS: m/z 505 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.49 min (condición de análisis A) [Ejemplo 1 12] Compuesto B-49 /V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencin-4-((R)-3-metoxi-pirrolidin-1 - ilmetin-3-trifluorometil-benzamida p esto de título a partir de etiléster de ácido 4-bromometil-3-trifluoromet¡lbenzoico (Compuesto b6) y (R)- 3-metoxi-pirrolidina bajo las mismas condiciones como para los Compuestos b7, b8 y b9. Sin embargo, se usó hidróxido de potasio en lugar de hidróxido de sodio bajo las condiciones como 5 para el Compuesto b8, LCMS: m/z 519 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.53 min (condición de análisis A) [Ejemplo 1 13] ío Compuesto B-50 /V-(5-cloro-2-etansulfonil-benci0-4-pirrolidin-1 - ilmetil-3- t rif I uoro metí I- be nza mida Se sintetizó el compuesto de título a partir de etilester de ácido 4-bromometil-3-trifluorometilbenzoico (Compuesto b6) y pirrolidina bajo las mismas condiciones como para los Compuestos b7, b8 y b9. Sin embargo, se usó hidróxido de potasio en lugar de hidróxido de sodio bajo las condiciones como para el Compuesto b8.
LCMS: m/z 489 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.51 min (condición de 5 análisis A) [Ejemplo 1 14] Compuesto b27 Etilester de ácido 2-amino-4-cloro-5-trifluorometilbenzoico Se agregó Boc20 (53.3 mi, 240 mmol) a una suspensión de 2-bromo-5-cloro-4-trifluorometil-fenilamina (26.8 g, 98 mmol) y DMAP (2.39 g, 20 mmol) en THF (500 mi) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para producir 4-(b\s{terc-butoxicarbonil)amino)-5-bromo-2-cloro-1 -trifluorometilobenceno (45,9 g , 99%) como un sólido incoloro.
Tiempo de retención de HPLC : 1 , 12 min (condición de análisis A) 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 7.92 (1 H, s), 7.40 (1 H , s), 1 .43 (18H , s) .
Se agregó una solución 1 .57 M de N- buLi en hexano (33 mi, 52 mmol) a una solución de 4-(bis(ferc-butoxicarbonil)amino)-5-bromo-2-cloro-1 -trifluorometilobenceno (20.5 g, 43 mmol) en THF (430 mi) durante 10 minutos a -78°C y después se agitó durante una hora. Se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (200 mi) a la misma y luego se calentó la mezcla a temperatura ambiente. Se agregó acetato de etilo (400 mi) a la misma y luego se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración. 5 Despues de la concentración bajo presión reducida, se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para producir tere- butiléster de ácido 2-ferc-butoxicarbonilamino-4-cloro-5-trifluorometilbenzoico (13.9 g , 82%) como un sólido incoloro ío Tiempo de retención de HPLC: 1.29 min (condición de análisis A) 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 10.55 (1 H, s), 8.72 (1 H , s), 8.22 (1 H , s), 1 .62 (9H, s), 1 .55 (9H, s).
Se agregó ácido trifluoroacético (88 mi) a una solución de 15 ferc-butiléster de ácido 2-ferc-butoxicarbonilamino-4-cloro-5- trifluorometilbenzoico (13.9 g, 35 mmol) en DCM (350 mi) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 horas. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida para producir ácido 2-amino-4-cloro-5-trifluorometilbenzoico como un 20 producto crudo.
LCMS: m/z 240 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.71 min (condición de análisis A) Se agregó carbonato de potasio (19.4 g, 141 mmol) e yoduro 25 de etilo (4,22 mi, 53 mmol) a una solución del producto crudo de ácido 2-amino-4-cloro-5-trifluorometilbenzoico, el cual se obtuvo como se menciona anteriormente, en DMF (176 mi) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante dos horas. Se agregó agua (1 70 mi) a la solución de reacción. Despues de la extracción con acetato de etilo, se lavó el extracto con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración. Después de la concentración bajo presión reducida, se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para producir etiléster de ácido 2-amino-4-cloro-5-trifluorometilbenzoico (5,89 g, 63%) como un sólido de color amarillo.
LCMS: m/z 268 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC : 0.93 min (condición de análisis A) [Ejemplo 1 15] Compuesto b28 Etiléster de ácido 2-amino-5-trifluorometil-4-vinil-benzoico Se agregó agua destilada (1 12 mi) a una suspensión de etiléster de ácido 2-amino-4-cloro-5-trifluorometilbenzoico (Compuesto b27, 9.00 g , 34 mmol), viniltrifluoroborato de potasio (6,31 g , 47 mmol), BuPAd2 (1 .21 g, 3.4 mmol) , acetato de paladio (378 mg, 1 .7 mmol) y carbonato de potasio (13.9 g , 100 mmol) en tolueno (336 mi) y se agitó la mezcla a 90°C bajo una atmósfera de argón durante 18 horas. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente y luego se agregó acetato de etilo a la misma y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración. Despues de la concentración bajo presión reducida, se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para producir el compuesto de título (7,93 g, 91 %) como un sólido de color amarillo.
LCMS: m/z 260 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.94 min (condición de análisis A) [Ejemplo 1 16] Compuesto b29 Etiléster _ de _ ácido _ 2-amino-4-(1 .2-dihidroxi-etil)-5- t rif I u oro metil benzoico Se agitó una mezcla de AD-mix-a (61 .3 g) en t-buOH/agua (140 ml/140 mi) a temperatura ambiente durante cinco minutos. Una mezcla de etiléster de ácido 2-amino-5-trifluorometil-4-vinil- benzoico (Compuesto b28, 14.4 g, 56 mmol) en t-buOH/agua (140 ml/140 mi) se agregó a esta solución de reacción y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 0.5 hora. Se agregó nitrito de sodio (35.1 g) a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Se agregó acetato de etilo a la mezcla de reacción. Despues del lavado con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración. Después de la concentración bajo presión reducida, se lavó el sólido obtenido con DCM para producir el compuesto de título (12.9 g , 79%) como un sólido incoloro.
LCMS: m/z 294 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.63 min (condición de análisis A) [Ejemplo 1 17] Compuesto b30 Etiléster de 2-amino-4-formil-5-tr¡fluorometil-ácido benzoico Se agregó agua (273 mi) y peryodato de sodio (16.4 g, 76 mmol) a una solución de etiléster de ácido 2-amino-4-(1 ,2-dihidroxi-etil)-5-trifluorometilbenzoico (Compuesto b29, 16.0 g, 54 mmol) en TBME (546 mi) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante siete horas. Se agregó TBME a la mezcla de reacción. Despues del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración y se realizó la concentración bajo presión reducida para producir el compuesto de título (14.1 g, 99%) como un sólido de color amarillo.
LCMS: m/z 262 [ + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.87 min (condición de análisis A) [Ejemplo 1 18] Compuesto b31 Etiléster de ácido 4-formil-3-trifluorometilbenzoico Se agregó nitrito de sodio (2,6 g , 38.3 mmol) a una solución de etiléster de ácido 2-amino-4-formil-5-trifluorometilo (Compuesto b30, 1 .00 g , 3.83 mmol) en ácido fórmico (12 mi) bajo enfriamiento con hielo y se agitó la mezcla bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos. Se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la misma. Después de la extracción con acetato de etilo, se lavó el extracto con solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración. Después de la concentración bajo presión reducida, se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para producir el compuesto de título (650 mg, 71 %).
H-RMN (300 MHz, CDCI3) d: 10.44 (1 H , s), 8.44 (1 H, s), 8.34 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 8.20 (1 H, d, J = 8.2 Hz) , 4.46 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1 .44 (3H, t, J = 7.1 Hz).
[Ejemplo 1 19] Compuesto b32 Etilester de ácido 4-F(S)-2-(ferc-butoxicarbonilamino-metil)-pirro lidin-1 -¡lmetin-3-trifluorometilbenzoico Se agregó ferc-butiléster de ácido (S)-1 -pirrolidin-2-ilmetil carbámico (488 mg, 2.4 mmol) y tríacetoxiborohidruro de sodio (516 mg , 2.4 mmol) a una solución de etiléster de ácido 4-formil-3-trifluorometilbenzoico (Compuesto b31 , 200 mg, 0.81 mmol) en THF (8 mi) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo y se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración . Después de la concentración bajo presión reducida, se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para producir el compuesto de título (265 mg, 76%) como una sustancia aceitosa. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) d: 8.29 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.85 (1 H , d, J = 8.2 Hz), 4.83 (1H, brs), 4.41 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.11 (1 H, d, J = 14,8 Hz), 3.63 (1H, d, J = 14,8 Hz), 3.37- 3,26 (1 H, m), 3.14-3,06 (1H, m), 2.95-2,89 (1H, m), 2.82-2,72 (1H, m), 2.23-2,14 (1H, m), 1.99-1,89 (1H, m), 1.78-1,62 (3H, m), 1.44 (9H, s), 1.41 (3H , t, J = 7.2 Hz).
[Ejemplo 120] Compuesto b33 Ácido 4-f(S)-2-(ferc-butoxicarbonilamino-metil)-pirrolidin-1- i I met i H-3-triflu o rometil benzoico Se sintetizó el compuesto de título a partir de etilester de ácido 4-[(S)-2-(fe/c-butoxicarbonilamino-metil)-pirrolidin-1 - ilmetil]-3-trifluorometilbenzoico (Compuesto b32) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b8.
[Ejemplo 121] Compuesto b34 butiléster de ácido l(S)-1 -f4-(5-cloro-2-etansulfonil- bencilcarbamoil)-2-trifluorometil-bencil1-pirrolidm-2-ilmetil)- carbámico Se sintetizó el compuesto de título a partir de ácido 4 - [ ( S ) - 2-(ferc-butoxicarbonilamino-metil)-pirrolidin-1 - ilmetil]-3- trifluorometilbenzoico (Compuesto b33) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-14.
[Ejemplo 122] Compuesto B-51 4-((S)-2-aminometil-pirrolidin-1 - i I metí l)-/V-(5-cloro-2-etansulfon ji be ncil)-3-trifl uoromet i l-benza mida Se sintetizó el compuesto de título a partir de ferc-butiléster de ácido {(S)-1 -[4-(5-cloro-2-etansulfonil-bencilcarbamoil)-2-trifluorometil-bencil]-pirrolidin-2-ilmetil}-carbámico (Compuesto b34) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 .
LCMS: m/z 518 [ + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.50 min (condición de análisis A) [Ejemplos 123 a 125] Los compuestos de la Tabla 4 siguiente se sintetizaron usando etilester de ácido 4-formil-3-trifluorometilbenzoico (Compuesto b31 ) y las aminas cíclicas correspondientes bajo las mismas condiciones como para los Compuestos b32, b33, b34 y B-51 .
[Tabla 4] [Ejemplo 126] Compuesto B-52 hH 5-cloro-2-etansulfonil-benciO-4 2-dimeti lamín ometil- pirro lidin-1 -ilmetih-3-trifluorometil-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((S)-2-aminometil-pirrolidin-1 -ilmetil)-A/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3-trifluorometil-benzamida (Compuesto B-51 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-2.
LC S: m/z 546 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.53 min (condición de análisis A) [Ejemplo 127] Compuesto B-55 cloro-2-etansulfonil-benciO-4-( 2-dimetilaminometil- pirrolidin-1 - ilmetih-3-trifluorometil-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((R)-2-aminometil-pirrolidin-1 -ilmetil)-/\/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3-trifluorometil-benzamida (Compuesto B-54) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-2 LCMS: m/z 546 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.54 min (condición de análisis A) [Ejemplo 128] Compuesto b35 Ácido 4-dibromometil-3-tr¡fluorometilbenzoico Se agregó NBS (2.18 g, 12 mmol) y BP0/H20 (79.1 mg , 0.24 mmol) a una solución de ácido 4-metil-3-trifluorometilbenzoico (1 .00 g, 4.9 mmol) en CCI4 (20 mi) y se calentó la mezcla en reflujo durante 24 horas. Se agregó hexano a la mezcla de reacción y extracción con una solución acuosa de hidróxido de sodio 0.5N . Se agregó una solución acuosa de ácido clorhídrico 0.5N y se realizó la extracción con acetato de isopropilo y ciclopentilmetileter. Después se lavó la capa orgánica con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración y se realizó la concentración bajo presión reducida para producir el compuesto de título (1 .78 g , 100%) en forma de polvo de color amarillo pálido.
LCMS: m/z 359 [M-H]- Tiempo de retención de H PLC: 0.81 min (condición de análisis A) [Ejemplo 129] Compuesto b36 Ácido 4-form¡l-3-trifluorometilbenzo¡co Se agregó una solución acuosa (7 mi) de nitrato de plata (2.04 g , 12 mol) a una solución de ácido 4-dibromometil-3-trifluorometilbenzoico (Compuesto b35, 1 .74 g , 4.8 mmol) en acetona (35 mi) y se agitó la mezcla a 60°C durante 26 horas. Se agregó una solución acuosa (1 mi) de nitrato de plata (407 mg, 2.4 mmol) a la misa y se agitó la mezcla a 60°C durante 16 horas adicionales. Se agregó acetato de isopropilo y una solución acuosa de ácido clorh ídrico 1 N a la mezcla de reacción y se retiró el sólido mediante filtración . Se extrajo el filtrado dos veces con acetato de isopropilo y luego se lavó la capa orgánica con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración y se realizó la concentración bajo presión reducida para producir el compuesto de título como un producto crudo.
[Ejemplo 130] Compuesto b37 /V/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-formil-3-trifluorometil-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir del producto crudo de ácido 4-formil-3-trifluorometilbenzoico (Compuesto b36) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-14. [Ejemplo 131 ] Compuesto b38 Terc-butilester de ácido f(S)-1 -f4-(5-cloro-2-etansulfonil- bencilcarbamoih-2-trifluorometil-bencil1-piperidin-3-ilmetil}-carbámico Se sintetizó el compuesto de título a partir de /V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-formil-3-trifluorometil-benzamida (Compuesto b37) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b32. Sin embargo, se realizó la reacción usando cloroformo en lugar de THF como solvente y ferc-butiléster de ácido ( R) - 1 -piperidin-3-ilmetil-carbámico en lugar de terc- butiléster de ácido (S)-1 -pirrolidin-2-ilmetil-carbámico.
[Ejemplo 132] Compuesto B-57 4-((S)-3-aminometil-piper¡din-1 -ilmetin-A/-(5-cloro-2-etansulfonil- bencil)-3-trifluorometil-benzamida Se agregó una solución 4N de ácido clorh ídrico en acetato de etilo (3 mi) a una solución de ferc-butiléster de ácido {(S)-1 -[4- (5-cloro-2-etansulfonil-bencilcarbamoil)-2-trifluorometil-bencil]- piperidin-3-ilmetil}-carbámico (Compuesto b38. 267 mg, 0.42 mmol) en acetato de etilo (1 mi) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N a la mezcla de reacción y se realizó la extracción con acetato de etilo. Luego se lavó la capa orgánica con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración. Después de la concentración bajo presión reducida, se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice de amina (metanol/acetato de etilo) para producir el compuesto de título (186 mg, 83%) como una sustancia espumosa incolora.
LCMS: m/z 532 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.42 min (condición de análisis A) [Ejemplo 133] Compuesto B-58 A/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-((S)-3-dimetilaminometil- p¡peridin-1 -ilmetil)-3-trifluorometil-benzam¡da Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((S)-3- aminometil-piperídin-1 -ilmetil)-/\/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3-ío trifluorometil-benzamida (Compuesto B-57) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-2.
LCMS: m/z 560 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.43 min (condición de análisis A) 15 [Ejemplo 134] Compuesto B-59 4-f(S)-3-(acetilamino-metil)-piperidin-1 -ilmetin-/V-(5-cloro-2- etansulfonil-bencil)-3-trifluorometil-benzam¡da Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((S)-3- aminometil-piperidin-1 -ilmetil)-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3- 25 trifluorometil-benzamida (Compuesto B-57) usando DMF en lugar de DCM bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B- 7.
LCMS: m/z 574 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.51 min (condición de análisis A) [Ejemplo 135] Compuesto B-60 /V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-r(R)-3-(metansulfonilamino- meti P-p i pe rid in - 1 - i I metí ll-3-triflu prometí l-be nzam ida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((S)-3- aminometil-piperidin-1 -ilmetil)-A/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3- trifluorometil-benzamida (Compuesto B-57) usando DMF en lugar de DCM bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B- 9.
LCMS: m/z 610 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.53 min (condición de análisis A) [Ejemplo 136] Compuesto B-61 4-f(S)-3-f(2-amino-acetilamino)-metiH-piperidin-1 - ilmetil)-A/-(5- cloro-2 -eta nsulfo ni l-be ncil)-3-trifluorometil-benza mida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((S)-3- aminometil-piperidin-1 -ilmetil)-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3-trifluorometil-benzamida (Compuesto B-57) usando ácido clorhídrico/acetato de etilo en lugar de TFA/DCM bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-5.
LCMS: m/z 589 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.44 min (condición de análisis A) [Ejemplos 137 a 139] Los compuestos de la Tabla 5 siguiente se sintetizaron usando A/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-formil-3-trifluorometil-benzamida (Compuesto b37) y las aminas cíclicas correspondientes bajo las mismas condiciones como para los Compuestos b38 y B-57.
[Tabla 5] [Ejemplo 140] Compuesto B-64 /V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-((R)-3-dimetilaminometil- piperidin-1 -ilmetiD-3-trifluorometil-benzamida I Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((R)-3- aminometil-piperidin-1 -ilmetil)-A/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3- trifluorometil-benzamida (Compuesto B-63) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-2.
LCMS: m/z 560 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.44 min (condición de análisis A) [Ejemplo 141 ] Compuesto B-65 4-f(R)-3-(acetilamino-metin-p¡peridin-1 -ilmetill-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-benciO-3-trifluorometil-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((R)-3-aminometil-piperidin-1 -ilmetil)-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3-trifluorometil-benzamida (Compuesto B-63) usando DMF en lugar de DCM bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-7.
LCMS: m/z 574 [M + H]+ Tiempo de retención de HPLC: 0.52 min (condición de análisis A) [Ejemplo 142] Compuesto B-66 /\/-(5-cloro-2-etansulfonil-benc¡h-4-r(S)-3-(metansulfon¡lamino- trifluorometil-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((R)-3- aminometil-piperidin-1 -ilmetil)-A/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3- trifluorometil-benzamida (Compuesto B-63) usando DMF en lugar de DCM bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B- 9.
LCMS: m/z 610 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.54 min (condición de análisis A) [Ejemplo 143] Compuesto d Etilester de ácido 4-cloro-3-trifluorometoxi-benzoico tizó el compuesto de título a partir de ácido 4-cloro- 3-trifluorometoxi-benzoico bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b1 .
[Ejemplo 144] Compuesto c2 Terc-butiléster de ácido 4-(4-etoxicarbonil-2-trifluorometoxi- benc¡0-piperazina-1 -carboxílico mpuesto de título a partir de etiléster de ácido 4-cloro-3-trifluorometoxi-benzoico (Compuesto c1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b2.
[Ejemplo 145] Compuesto c3 Tere- butilester de ácido 4-(4-carboxi-2-trifluorometoxi-bencin- piperazina-1 -carboxílico Se sintetizó el compuesto de título a partir de ferc-butiléster de ácido 4-(4-etoxicarbonil-2-trifluorometoxi-bencil)-piperazina-1 - carboxílico (Compuesto c2) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b3.
[Ejemplo 146] Compuesto c4 butiléster _ de _ ácido _ 4-f4-(5-cloro-2-etansulfonil- bencilcarbamo¡n-2-trifluorometoxi-bencin-piperazina-1 -carboxílico Se sintetizó el compuesto de título a partir de íerc-butiléster de ácido 4-(4-carboxi-2-trifluorometoxi-bencil)-piperazina-1 - carboxílico (Compuesto c3) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-14.
[Ejemplo 147] Compuesto C-1 /V-(5-cloro-2-etansulfonil- -1 -ilmetil-3- trifluorometoxi-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de ferc-butilester ácido 4-[4-(5-cloro-2-etansulfonil-benc¡lcarbamoil)-2- trifluorometoxi-bencil]-piperazina-1 -carboxílico (Compuesto c4) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 .
LCMS: m/z 520 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.51 min (condición de análisis A) [Ejemplo 148] Compuesto C-2 A/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencin-4-(4-metil-piperazin-1 - ilmetih-3- trifluorometoxi-benzamida p esto de título a partir de /V-(5-cloro-2- etansulfonil-bencil)-4-piperazin-1 -ilmetil-3-trifluorometoxi-benzamida (Compuesto C-1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-2.
LCMS: m/z 534 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.54 min (condición de análisis A) [Ejemplo 149] Compuesto C-3 /V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-(4-isopropil-p¡perazin-1 - ¡lmetil)-3-trifluorometox¡-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de N-( 5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-piperazin-1 -ilmetil-3-trifluorometoxi-benzamida (Compuesto C-1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-3.
LCMS: m/z 562 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.56 min (condición de análisis A) [Ejemplo 150] Compuesto C-4 /V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencin-4-r4-(tetrahidro-piran-4-il)-piperazin-1 -ilmetill-3-trifluorometoxi-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de A/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencii)-4-piperazin-1 -ilmetil-3-trifluorometoxi-benzamida (Compuesto C-1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-4.
LCMS: m/z 604 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.55 min (condición de análisis A) [Ejemplo 151 ] (R)-(f3-r(ferc-butoxicarbonil)amino]pirrolidin-1 -illmeti1Hrifluoroborato de potasio K Se agregó (bromometil)trifluoroborato de potasio (1 .13 g, 5.64 mmol) a una solución de íerc-butilester de ácido (R)-pirrolidin-3-il-carbámico (1 .00 g , 5.37 mmol) en THF (20 mi), seguido de reflujo durante 17 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y luego concentrada bajo presión reducida. Luego se agregó acetona (50 mi) y carbonato de potasio (742 mg, 5.37 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Esta se filtró a través de celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto de título como un producto crudo.
[Ejemplo 152] illmetiOtrifluoroborato de potasio K Se sintetizó el compuesto de título usando ferc-butilester de ácido (S)-pirrolidin-3-il-carbámico bajo las mismas condiciones como para el potasio (R)-({3-[(ferc-butoxicarbonil)amino]pirrolidin- 1 - i l}metil)trifluo robora to.
[Ejemplo 153 Compuesto C-5 4-((R)-3-am¡no-pirrolidin-1 -ilmetil)-/V-(5-cloro-2-etansulfonil- bencil)-3-trifluorometoxi-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de etiléster 4- cloro-3-trifluorometoxi-ácido benzoico (Compuesto c 1 ) y (R)-({3- [(ferc-butoxicarbonil)amino]pirrolidin-1 - il}metil)trifluoroborato de potasio bajo las mismas condiciones como para los Compuestos c2, c3, c4 y C-1 . Sin embargo, se realizó la reacción usando S- Phos en lugar de X-Phos bajo las condiciones como para el Compuesto c2.
LCMS: m/z 520 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.43 min (condición de análisis A) [Ejemplo 154] Compuesto C-6 4-((S)-3-ami no-p irrol id i n-1 -ilmetil)- (5-cloro-2-etansulfon ji be ncin-3-trifluo rometoxi-benza mida Se sintetizó el compuesto de título a partir de etilester de ácido 4-cloro-3-trifluorometoxi-benzoico (Compuesto d ) y (S)-({3- [(ferc-butoxicarbonil)amino]pirrolidin-1 - il}metil)trifluoroborato de potasio bajo las mismas condiciones como para los Compuestos c2, c3, c4 y C-1 . Sin embargo, se realizó la reacción usando S- Phos en lugar de X-Phos bajo las condiciones como para el Compuesto c2.
LCMS: m/z 520 [M + H]+ Tiempo de retención de H PLC: 0.43 min (condición de análisis A) [Ejemplo 155] Compuesto c5 Etilester de ácido 3-Trifluorometoxi-4-vinil-benzoico Se agitó una mezcla de etiléster de ácido 4-cloro-3-trifluorometoxi-benzoico (Compuesto d , 1 g, 3.7 mmol), viniltrifluoroborato de potasio (1 .5 g, 1 1 mmol), acetato de paladio (167 mg, 0.74 mmol), 2' ,6'-dimetoxi-2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (61 1 mg , 1 .5 mmol) y carbonato de cesio (3.64 g , 1 1 mmol) en THF (8 ml)/agua (4 mi) a 90°C durante 18 horas. Se agregó agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se secó el extracto sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración y el residuo resultante después de la concentración bajo presión reducida se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/hexano) para producir el compuesto de título (935 mg, 97%) como una sustancia aceitosa.
Tiempo de retención de HPLC : 3, 13 min (condición de análisis E) [Ejemplo 156] Compuesto c6 Etiléster de ácido 4-(1 .2-dihidroxi-etil)-3-trifluorometoxi-benzoico Se agregó etilester de ácido 3-trifluorometoxi-4-vinil- benzoico (Compuesto c5, 55 mg , 0.21 mmol) a una mezcla de AD- mix-a (fabricado por Aldrich) (330 mg) en alcohol t-butílico (1 mi)/ agua (1 mi) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante dos horas. Se agregó sulfito de sodio (21 1 mg) a la solución de reacción, seguido de agitación durante una hora adicional. Se extrajo la solución de reacción con acetato de etilo y se lavó la capa orgánica con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración y el residuo resultante después de la concentración bajo presión reducida se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para producir el compuesto de título (56.7 mg, 92%) como un sólido incoloro.
Tiempo de retención de H PLC: 1 ,77 min (condición de análisis E) [Ejemplo 157] Compuesto c7 Etiléster de ácido 4-Formil-3-trifluorometoxi-benzoico Se sintetizó el compuesto de título a partir de etiléster de ácido 4-( 1 ,2-dihidroxi-etil)-3-trifluorometoxi-benzoico (Compuesto c6) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b30.
[Ejemplo 158] Compuesto c8 Etilester de ácido 4-((S)-3-terc-butoxicarbonilamino-piperidin-1 - ilmetih-3-trifluorometoxi-benzoico Se sintetizó el compuesto de título a partir de etiléster de ácido 4-formil-3-trifluorometoxi-benzoico (Compuesto el) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b32. Sin embargo, se realizó la reacción usando ferc-butiléster de ácido (S)-1 -piperidin-3-ilmetil-carbámico en lugar de íerc-butiléster de ácido (S)-1 -pirrolidin-2-ilmetil-carbámico.
[Ejemplo 159] Compuesto c9 Ácido _ 4-((S)-3-te/c-butoxicarbon¡lamino-piperidin-1 -ilmetiD-3-t r if I u oro metoxi- benzoico i Se sintetizó el compuesto de título a partir de etiléster de ácido 4-((S)-3-terc-butoxicarbonilamino-piperidin-1 - ilmetil)-3-trifluorometoxi-benzoico (Compuesto c8) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b3.
[Ejemplo 160] Compuesto d 0 Tere- butilester de ácido -1 - f4-(5-cloro-2-etansulfonil- bencilcarbamoil)-2-trifluorometoxi-bencill-piperidin-3-ill carbámico Se sintetizó el compuesto de título a partir de ácido 4-((S)- 3-terc-butoxicarbonilamino-piperidin-1 - ilmetil)-3-trifluorometoxi- benzoico (Compuesto c9) usando DCM en lugar de DMF bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-14.
[Ejemplo 161 ] Compuesto C-7 4-((S)-3-amino-piperidin-1 - ilmetil)-/V-(5-cloro-2-etansulfonil- bencil)-3-trifluorometoxi-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de ferc-butiléster de ácido {(S)-1 -[4-(5-cloro-2-etansulfonil-bencilcarbamoil)-2- trifluorometoxi-bencil]-piperidin-3-il}-carbámico (Compuesto c10) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 .
LCMS: m/z 534 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.48 min (condición de análisis A) [Ejemplo 162] Compuesto C-8 /V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencin-4-((S]-3-dimetilamino-piperidin-1 - ilmetil)-3-trifluorometoxi-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((S)-3- amino-piperidin-1 -ilmetil)-A/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3- trifluorometoxi-benzamida (Compuesto C-7) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-2.
LCMS: m/z 562 [M + H] Tiempo de retención de HPLC: 0.51 min (condición de análisis A) [Ejemplo 163] Compuesto C-9 4-((S)-3-aceti lamí no-piperidin-1 -i lmetil)-A/-(5-cloro-2-etansulfon jibe ncil)-3-trifl uorometoxi-benzam ida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((S)-3- amino-piperidín-1 -ilmetil)-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3- trifluorometoxi-benzamida (Compuesto C-7) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-7.
LCMS: m/z 576 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC : 0.51 min (condición de análisis A) [Ejemplo 164] Compuesto C-10 /V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-((S)-3-metansulfonilamino- piperidin-1 -ilmetil)-3-trifluorometoxi-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((S)-3- amino-piperidin-1 -ilmetil)-A/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3- trifluorometoxi-benzamida (Compuesto C-7) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-9.
LCMS: m/z 612 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.53 min (condición de análisis A) [Ejemplo 165] Compuesto C-1 1 /V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3-trifluorometoxi-4-((S)-3-ureido- piperidin-1 -ilmetil)-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((S)-3- amino-piperidin-1 -ilmetil)-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3- trifluorometoxi-benzamida (Compuesto C-7) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 1 .
LCMS: m/z 577 [M + H] Tiempo de retención de HPLC: 0.50 min (condición de análisis A) [Ejemplo 166] Compuesto C-12 4-í(S)-3-(2-amino-acetilamino)-piperidin-1 -ilmetin-A/-(5-cloro-2- etansulfonil-bencil)-3-trifluorometoxi-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((S)-3- amino-piperidin-1 - ilmetil)-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3- trifluorometoxi-benzamida (Compuesto C-7) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-5.
LCMS: m/z 591 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.43 min (condición de análisis A) [Ejemplo 167] Compuesto c1 1 Etilester de ácido 4-r(S)-3-(ferc-butoxicarbonil-met¡l-amino)- rometoxi-benzo ico Se sintetizó el compuesto de título a partir de etiléster de ácido 4-formil-3-trifluorometoxi-benzoico (Compuesto c7) y terc-butiléster de ácido metil-(S)-piperidin-3-il-carbámico usando DCM como solvente bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b32.
[Ejemplo 168] Compuesto d 2 Ácido _ 4-f(S)-3-(fe/-c-bu toxica rbon il-metil-am inol-piperid in -1 -il metí I?-3-trifluorometoxi-benzo ico Se sintetizó el compuesto de título a partir de etiléster de ácido 4-[(S)-3-(ferc-butoxicarbonil-metil-amino)-piperidin-1 ilmetil]-3-trifluorometoxi-benzoico (Compuesto c 1 1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b8, [Ejemplo 169] Compuesto c13 Terc-butilester de ácido -f4-(5-cloro-2-etansulfonil- bencilcarbamoil)-2-trifluorometoxi-bencin-piper¡din-3-il)-metil- carbámico Se sintetizó el compuesto de título a partir de ácido 4-[(S)- 3-(ferc-butoxicarbonil-metil-amino)-piperidin-1 - ilmetil]-3- trifluorometoxi-benzoico (Compuesto c12) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-14.
[Ejemplo 170] Compuesto C-13 /V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencin-4-((S)-3-metilamino-piperidin-1 - ilmetiO-3-trifluorometoxi-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de ferc-butiléster de ácido {(S)-1 -[4-(5-cloro-2-etansulfonil-bencilcarbamoil)-2- trifluorometoxi-bencil]-piperidin-3-il}-metil-carbámico (Compuesto c13) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 . LCMS: m/z 548 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.51 min (condición de análisis A) [Ejemplo 171 ] Compuesto c14 Etilester de ácido 4-((R)-3-terc-butox¡carbonilamino-p¡peridin-1 - Se sintetizó el compuesto de título a partir de etiléster de ácido 4-formil-3-trifluorometoxi-benzoico (Compuesto c7) y terc-butiléster de ácido (R)-piperidin-3-il-carbámico bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b32.
[Ejemplo 172] Compuesto d 5 Ácido _ 4-((R)-3-terc-butoxicarbonilamino-piperidin-1 - Mmetil)-3-trifluorometoxi-benzoico Se sintetizó el compuesto de título a partir de etiléster de ácido 4-((R)-3-terc-butoxicarbonilamino-piperidin-1 -ilmetil)-3-trifluorometoxi-benzoico (Compuesto c14) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b8, [Ejemplo 173] Compuesto c16 Terc-butilester de ácido 1 -f4-(5-cloro-2-etansulfonil- b il b in 2 ifl toxi-bencill-piperidin-3-il>-carbámico Se sintetizó el compuesto de título a partir de ácido 4-((R)- 3-terc-butoxicarbonilamino-piperidin-1 - ilmetil)-3-trifluorometoxi- benzoico (Compuesto c15) usando DCM en lugar de DMF bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-14.
[Ejemplo 174] Compuesto C-14 4-((R)-3-amino-piperidin-1 -ilmetil)-A/-(5-cloro-2-etansulfonil- bencil)-3-trifluorometoxi-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de ferc-butiléster de ácido {(R)-1 -[4-(5-cloro-2-etansulfonil-bencilcarbamoil)-2- trifluorometoxi-bencil]-piperidin-3-il}-carbámico (Compuesto c16) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 .
LCMS: m/z 534 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.47 min (condición de análisis A) [Ejemplo 175] Compuesto C-15 4-((S)-3-aminometil-pirrolidin-1 -ilmetin-/V-(5-cloro-2-etansulfon ji be ncin-3-trifluorometoxi-benzamid a Se sintetizó el compuesto de título a partir de etilester de ácido 4-form¡l-3-trifluorometoxi-benzoico (Compuesto c7) y terc-butiléster de ácido (R)-1 -pirrolidin-3-ilmetil-carbámico bajo las mismas condiciones como para los Compuestos c14, c15, c16 y C- 14.
LCMS: m/z 534 [M + H] Tiempo de retención de HPLC: 0.41 min (condición de análisis A) [Ejemplo 176] Compuesto C-16 4-((R)-3-aminometil-pirrolidin-1 - i I metí l)-/V-(5-cloro-2-etansulfon il-be ncil)-3-trifluo rometoxi-benza mida Se sintetizó el compuesto de título a partir de etilester de ácido 4-formil-3-trifluorometoxi-benzoico (Compuesto c7) y terc- butiléster de ácido (S)-1 -pirrolidin-3-ilmetil-carbámico bajo las mismas condiciones como para los Compuestos c14, c15, c16 y C-14.
LCMS: m/z 534 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.40 min (condición de análisis A) [Ejemplo 177] Compuesto d 1 Terc-butiléster _ de _ ácido _ 4-(5-amino-4-etoxicarbonil-2- trifluorometil-bencil)-piperazina-1 -carboxílico Una mezcla de etiléster de ácido 2-amino-4-cloro-5- trifluorometilbenzoico (Compuesto b27, 1 .07 g, 4.0 mmol) , (4-terc- butoxicarbonilpiperazin-1 -il)metiltrifluoroborato de potasio (1 .71 g, 5.6 mmol), acetato de paladio (44.9 mg, 0.2 mmol), X-Phos (191 mg, 0.4 mmol) y carbonato de cesio (3,91 g , 12 mmol) en THF (40 mi) y agua (20 mi) se agitó a 90°C durante tres horas. Se extrajo la solución de reacción con acetato de etilo y se secó el extracto sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración y el residuo resultante después de la concentración bajo presión reducida se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para producir el compuesto de título (1 .49 g, 86%) como un sólido de color amarillo pálido.
LCMS: m/z 432 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.75 min (condición de análisis A) [Ejemplo 178] Compuesto d2 Terc-butilester de ácido 4-(3-amino-2-cloro-4-etoxicarbonil-6- t rifl u oro me til -be ncil)- pi pe razin a- 1 -carboxílico Se agregó NCS (1 .71 g, 13 mmol) a una solución de terc- butiléster de ácido 4-(5-amino-4-etoxicarbonil-2-trifluorometil- bencil)-piperazina-1 -carboxílico (Compuesto d1 , 4.62 g, 1 1 mmol) en DMF (90 mi) y se agitó la mezcla a 65°C durante tres horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción , seguido por extracción con hexano/acetato de etilo = 1 /1 . Luego se lavó la capa orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración y el residuo resultante después de la concentración bajo presión reducida se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para producir el compuesto de título (2,70 g, 54%) como un sólido de color amarillo.
LCMS: m/z 466 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 1.01 min (condición de análisis A) [Ejemplo 179] Compuesto d3 butilester de ácido 4-(2-cloro-4-etoxicarbonil-6-trifluorometil- bencil)-piperazina-1 -carboxílico Se sintetizó el compuesto de título a partir de ferc-butiléster de ácido 4-(3-amino-2-cloro-4-etoxicarbonil-6-trifluorometil-bencil)-piperazina-1 -carboxílico (Compuesto d2) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b31 .
[Ejemplo 180] Compuesto d4 Terc-butiléster de ácido 4-(4-carboxi-2-cloro-6-trifluorometil-bencil)-piperazina-1 -carboxílico Se sintetizó el compuesto de título a partir de ferc-butiléster de ácido 4-(2-cloro-4-etoxicarbonil-6-trifluorometil-bencil)- piperazina-1 -carboxílico (Compuesto d3) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b8.
[Ejemplo 181 ] Compuesto d5 7~erc-butiléster de ácido 4-f2-cloro-4-(5-cloro-2-etansulfonil- be ncilcarbamoil) -6 -trifluorometil-bencill-piperazina-1 -carboxílico i Se sintetizó el compuesto de título a partir de ferc-butiléster de ácido 4-(4-carboxi-2-cloro-6-trifluorometil-bencil)-piperazina-1 - carboxílico (Compuesto d4) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-5.
[Ejemplo 182 Compuesto D-1 3-cloro-AM5-cloro-2-etansulfonil-bencin-4-piperazin-1 - ilmetil-5-trifluorometi l-be nza mida Se sintetizó el compuesto de título a partir de íerc-butiléster de ácido 4-[2-cloro-4-(5-cloro-2-etansulfonil-bencilcarbamoil)-6- trifluorometil-bencil]-piperazina-1 -carboxílico (Compuesto d5) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-57.
LCMS: m/z 538 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.58 min (condición de análisis A) [Ejemplo 183] Compuesto D-2 cloro-2-etansulfonil-bencin-4-(4-metil-piperazin-1 - n luorometil-benzamida p esto de título a partir de 3-cloro-/V-(5- cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-piperazin-1 -ilmetil-5-trifluorometil- benzamida (Compuesto D-1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-2.
LCMS: m/z 552 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.58 min (condición de análisis A) [Ejemplo 184] Compuesto D-3 3-cloro-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-benc¡n-4-(4-isopropil-piperazin- 1 - ilmetil)-5-trifluorometil-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-cloro-A/-(5- cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-piperazin-1 -ilmetil-5-trifluorometil- benzamida (Compuesto D-1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-3.
LCMS: m/z 580 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.60 min (condición de análisis A) [Ejemplo 185] Compuesto D-4 3-cloro-A/-(5-cloro-2-etansulfonil-benci0-4-r4-(tetrahidro-piran-4- ih-piperazin-1 - il metí H-5-trifluorometi l-be nza mida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-cloro-A/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-piperazin-1 -ilmetil-5-trifluorometil- benzamida (Compuesto D-1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-4.
LCMS: m/z 622 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.59 min (condición de análisis A) [Ejemplo 186] Compuesto d6 Etilester de ácido 2-amino-3-cloro-4-formil-5- zoico Se agregó NCS (3.71 g, 14 mmol) a una solución de etiléster de ácido 2-amino-4-formil-5-trifluorometilbenzoico (Compuesto b30, 3.63 g, 14 mmol) en DMF (42 mi) y se agitó la mezcla a 70°C durante 0.5 hora. Se agregó agua (40 mi), seguida por extracción con TBME. Se secó el extracto sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración y el residuo resultante después de la concentración bajo presión reducida se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para producir el compuesto de título (3,47 g , 85%) como un sólido de color amarillo.
LCMS: m/z 296 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.89 min (condición de análisis A) [Ejemplo 187] Compuesto d7 Etiléster de ácido 3-cloro-4-formil-5-trifluorometilbenzoico Se sintetizó el compuesto de título a partir de etilester de ácido 2 -a m i no-3-cloro-4-form i l-5-trifluorometil benzoico (Compuesto d6) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b31 .
[Ejemplo 188] Compuesto d8 Etiléster de ácido 4-((R)-3-te c-butoxicarbonilamino-pirrolid¡n-1 - ¡lmetil)-3-cloro-5-trifluorometilbenzoico Se sintetizó el compuesto de título a partir de etiléster de ácido 3-cloro-4-formil-5-trifluorometilbenzoico (Compuesto d7) y tere- butiléster de ácido (R)-pirrolidin-3-il-carbámico bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b32.
[Ejemplo 189] Compuesto d9 Ácido 4-(ÍR)-3-terc-butoxicarbonilamino-Dirrolidin-1 - ilmetil)-3-cloro-5-trifluorometil benzoico Se sintetizó el compuesto de título a partir de etilester de ácido 4-((R)-3-terc-butoxicarbonilamino-pirrolidin-1 -ilmetil)-3-cloro-5-trifluorometilbenzoico (Compuesto d8) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b8.
[Ejemplo 190] Compuesto d10 7~e/-c-butiléster de ácido {(R)-1 -r2-cloro-4-(5-cloro-2-etansulfonil-bencilcarbamom-6-trifluorometil-benc¡H-pirrolidin-3-¡l -carbámico Se sintetizó el compuesto de título a partir de ácido 4-((R)- 3-terc-butoxicarbonilamino-pirrolidin-1 - ilmetil)-3-cloro-5-trifluorometilbenzoico (Compuesto d9) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-14.
[Ejemplo 191 ] Compuesto D-5 4-((Rl-3-amino-pirrolidin-1 -ilmet¡n-3-cloro-/\/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-5-trifluorometil-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de tere- butiléster de ácido {(R)-1 -[2-cloro-4-(5-cloro-2-etansulfonil-bencilcarbamoil)-6-trifluorometil-bencil]-pirrolidin-3-il}-carbámico (Compuesto d10) bajo las mismas condiciones correspondientes al Compuesto B-1 .
LCMS: m/z 538 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.51 min (condición de análisis A) [Ejemplo 192] Compuesto D-6 3-cloro-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1 -ilmetil)-5-trifluorometil-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -ilmetil)-3-cloro-/\/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-5-trifluorometil-benzamida (Compuesto D-5) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-2.
LCMS: m/z 566 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC : 0.57 min (condición de análisis A) [Ejemplo 193] Compuesto D-7 4-((R)-3-acetilamino-pirrolidin-1 -ilmetil)-3-cloro-/V-(5-cloro-2- etansulfonil- bencil)-5 trifluorometil benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((R)-3- amino-pirrolidin-1 - ilmetil)-3-cloro-A/-(5-cloro-2-etansulfonil- bencil)-5-trifluorometil-benzamida (Compuesto D-5) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-7.
LCMS: m/z 580 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.51 min (condición de análisis A) [Ejemplo 194] Compuesto D-8 3-cloro-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-((R)-3- metansulfonilamino-pirrolidin-1 - ilmetil)-5-trifluorometil-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((R)-3- amino-pirrolidin-1 - ilmetil)-3-cloro-/V-(5-cloro-2-etansulfonil- bencil)-5-trifluorometil-benzamida (Compuesto D-5) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-9 Sin embargo, se realizó la reacción a 0°C en lugar de temperatura ambiente.
LCMS: m/z 616 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.54 min (condición de análisis A) [Ejemplo 195] Compuesto D-9 3-cloro-A/-(5-cloro-2-etansulfo ni l-be ncil)-5-triflu oro metí l-4-((R)-3- ureido-pirrolidin-1 -ilmetin-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((R)-3- amino-pirrolidin-1 -ilmetil)-3-cloro-/\/-(5-cloro-2-etansulfonil- bencil)-5-trifluorometil-benzamida (Compuesto D-5) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 1 .
LCMS: m/z 581 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.49 min (condición de análisis A) [Ejemplos 196 a 202] Los siguientes compuestos de la Tabla 6 se sintetizaron a partir de etilester de ácido 3-cloro-4-formil-5- trifluorometilbenzoico (Compuesto d7) y aminas correspondientes bajo las mismas condiciones como para los Compuestos d8, d9, d 10 y D-5. Sin embargo, en la síntesis de D-1 1 , se usó cloroformo en lugar de THF como solvente bajo las condiciones correspondientes a d8. [Tabla 6] [Ejemplo 203 Compuesto D-12 3-cloro-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencih-4-((Rl-3-dimetilamino- piperid¡n-1 -ilmeti0-5-trifluorometil-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((R)-3- amino-piperidin-1 -ilmetil)-3-cloro-/\/-(5-cloro-2-etansulfonil- bencil)-5-trifluorometil-benzamida (Compuesto D-1 1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-2.
LCMS: m/z 580 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.59 min (condición de análisis A) [Ejemplo 204] Compuesto D-13 4-((R)-3-acetilamino- 1 i -3-cloro -N- (5-cloro-2- etansulfon¡l-bencil)-5-trifluorometil-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((R)-3-amino-piperidin-1 -ilmetil)-3-cloro-A/-(5-cloro-2-etansulfonil- bencil)-5-trifluorometil-benzamida (Compuesto D-1 1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-7.
LCMS: m/z 594 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.55 min (condición de análisis A) [Ejemplo 205] Compuesto D-14 3-cloro-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencih-4-((R)-3- metansulfonilamino-piperidin-1 - ilmet¡l)-5-trifluorometil-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((R)-3- amino-piperidin-1 -ilmetil)-3-cloro-/V-(5-cloro-2-etansulfonil- bencil)-5-trifluorometil-benzamida (Compuesto D-1 1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-9.
LCMS: m/z 630 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.64 min (condición de análisis A) [Ejemplo 206] Compuesto D-15 3-cloro-A/-(5-cloro-2-etansulfonM-bencil)-5-trifluorometil-4-((R)-3- ureido-piperidin-1 -ilmetiD-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((R)-3-amino-piperidin-1 -ilmetil)-3-cloro-A/-(5-cloro-2-etansulfon¡l-bencil)-5-trifluorometil-benzamida (Compuesto D-1 1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 1 .
LCMS: m/z 595 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.50 min (condición de análisis A) [Ejemplo 207] Compuesto D-16 4-r(R)-3-(2-amino-acetilamino)-piperidin-1 - ilmetin-3-cloro-A/-(5- cloro-2-etansulfonil-bencil)-5-trifluorometil-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((R)-3- amino-piperidin-1 -ilmetil)-3-cloro-/V-(5-cloro-2-etansulfonil- bencil)-5-trifluorometil-benzamida (Compuesto D-1 1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-5.
LCMS: m/z 609 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.46 min (condición de análisis A) [Ejemplo 208] Compuesto D-19 cloro-2-etansulfonil-benc¡h-4-((S)-3-dimetilam¡no- metin-5-trifluorometil-benzamida p sto de título a partir de 4-((S)-3- amino-piperidin-1 -ilmetil)-3-cloro-A/-(5-cloro-2-etansulfonil- bencil)-5-trifluorometil-benzamida (Compuesto D-18) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-2.
LCMS: m/z 580 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.59 min (condición de análisis A) [Ejemplo 209] Compuesto D-20 4-((S)-3-acetilamino- -1 -ilmetil)-3-cloro-/V-(5-cloro-2- etansulfonil-bencil)-5-trifluorometil-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((S)-3- amino-piperidin-1 -¡lmetil)-3-cloro-A/-(5-cloro-2-etansulfonil- bencil)-5-trifluorometil-benzamida (Compuesto D-18) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-7.
LCMS: m/z 594 [ + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.55 min (condición de análisis A) [Ejemplo 210] Compuesto D-21 3-clo ro-/V-(5-cloro-2-etansulfon i l-be ncih-4-(( So meta nsulfo nilamino-piperidin-1 -ilmetiD-5-trifluoro metí l-benza mida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((S)-3- amino-piperidin-1 -ilmetil)-3-cloro-A/-(5-cloro-2-etansulfonil- bencil)-5-trifluorometil-benzamida (Compuesto D-18) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-9.
LCMS: m/z 630 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.64 min (condición de análisis A) [Ejemplo 21 1 ] Compuesto D-22 3-cloro-A/-(5-cloro-2-etansulfonil-benc¡n-5-trifluorometil-4-((S)-3- ureido-piperidin-1 -ilmetiD-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((S)-3-amino-piperidin-1 -ilmetil)-3-cloro-/\/-(5-cloro-2-etansulfonil- bencil)-5-trifluorometil-benzamida (Compuesto D-18) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 1 .
LCMS: m/z 595 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC : 0.52 min (condición de análisis A) [Ejemplo 212] Compuesto D-23 4-r(S)-3-(3-amino-propionilamino)-piper¡d¡n-1 -ilmetil1-3-cloro-A/-(5- cloro-2-etansulfonil-bencil)-5-trifluorometil-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((S)-3- amino-piperidin-1 -ilmetil)-3-cloro-/\/-(5-cloro-2-etansulfonil- bencil)-5-trifluorometil-benzamida (Compuesto D-18) y ácido 3- terc-butoxicarbonilamino-propiónico bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-5.
LCMS: m/z 623 [M + H] Tiempo de retención de H PLC: 0.45 min (condición de análisis A) [Ejemplo 213] Compuesto D-24 4-r(S)-3-(2-amino-2-metil-propionilamino)-piperidin-1 -ilmetiH-3- cloro-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-benciO-5-trifluorometil-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((S)-3- amino-piperidin-1 -ilmetil)-3-cloro-/V-(5-cloro-2-etansulfonil- bencil)-5-trifluorometil-benzamida (Compuesto D-18) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-33.
LCMS: m/z 637 [M + H] Tiempo de retención de HPLC: 0.48 min (condición de análisis A) [Ejemplo 214] Compuesto D-25 4-r(S)-3-(2-amino-acetilamino)-piperidin-1 -ilmet¡ll-3-cloro-/V-(5- cloro-2-etansulfonil-bencin-5-trifluorometil-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((S)-3- amino-piperidin-1 -ilmetil)-3-cloro-A/-(5-cloro-2-etansulfonil- bencil)-5-trifluorometil-benzamida (Compuesto D - 18 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-5.
LCMS: m/z 609 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC : 0.46 min (condición de análisis A) [Ejemplo 215] Compuesto e1 Etilester de ácido 2-amino-3-bromo-4-formil-5- trifluorometilbenzoico Se agregó NBS (639 mg , 2.29 mmol) a una solución de etilester de ácido 2-amino-4-formil-5-trifluorometilbenzoico (Compuesto b30, 300 mg, 1 .15 mmol) en DMF (3 mi) y se agitó la mezcla a 50°C durante una hora. Se extrajo la solución de reacción con acetato de etilo y se lavó el extracto con salmuera y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración y el residuo resultante después de la concentración bajo presión reducida se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para producir el compuesto de título (342 mg, 87%).
LCMS: m/z 340 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.87 min (condición de análisis A) [Ejemplo 216] Compuesto e2 Etilé t d á ido 3-bromo-4-formil-5-trifluorometilbenzoico Se sintetizó el compuesto de título a partir de Etiléster de ácido 2-amino-3-bromo-4-formil-5-trifluorometilbenzoico (Compuesto e1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b31 .
[Ejemplo 217] Compuesto e3 Etiléster de ácido 3-bromo-4-r(S)-3-(ferc-butoxicarbonilamino- metil)-pirrolidin-1 -ilmetin-5-trifluorometilbenzoico Se sintetizó el compuesto de título a partir de etilester de ácido 3-bromo-4-formil-5-tr¡fluorometilbenzoico (Compuesto e2) y ferc-butiléster de ácido (R)-1 -pirrolidin-3-ilmetil-carbámico bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b32.
[Ejemplo 218] Compuesto e4 Ácido 3-bromo-4-r(S)-3-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-pirrolidin- 1 -ilmetin-5-trifluorometilbenzoico Se sintetizó el compuesto de título a partir de etiléster de ácido 3-bromo-4-[(S)-3-(íerc-butoxicarbonilamino-metil)-pirrolidin- 1 -ilmetil]-5-trifluorometilbenzoico (Compuesto e3) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b8 [Ejemplo 219] Compuesto e5 butiléster de ácido {(S)-1 -f2-bromo-4-(5-cloro-2-etansulfonil- bencilcarbamoil)-6-trifluorometil-benciM-pirrolidin-3-Mmetil>- carbámico Se sintetizó el compuesto de título a partir de ácido 3-bromo-4-[( S) -3- (tere- bu toxica rbonilamino-metil)-p i rro lid in-1 -ilmetil]-5-trifluorometilbenzoico (Compuesto e4) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-14.
[Ejemplo 220] Compuesto E-1 4-((S)-3-aminometil-pirrolidin-1 -ilmetin-3-bromo-/\/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-5-trifluorometil-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de Terc-butilester de ácido {(S)-1 -[2-bromo-4-(5-cloro-2-etansulfonil-be nci lea rbamoil)-6-trif luoromet ¡I-be ncil]- pirro lid i h-3-ilmetil}-carbámico (Compuesto e5) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1.
LCMS: m/z 596 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.43 min (condición de análisis A) [Ejemplos 221 a 223] Los siguientes compuestos de la Tabla 7 se sintetizaron a partir de etilester de ácido 3-bromo-4-formil-5-trifluorometilbenzoico (Compuesto e2) usando aminas cíclicas correspondientes bajo las mismas condiciones como para los Compuestos e3, e4, e5 y E-1 .
[Tabla 7] [Ejemplo 224] Compuesto e6 Ácido 3-b ro mo-4-form i l-5-triflu prometí l-benzoico [Compuesto 193] Se sintetizó el compuesto de título a partir de etilester de ácido 3-bromo-4-formil-5-trifluorometilbenzoico (Compuesto e2) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b8.
[Ejemplo 225] Compuesto el 3-bromo-A/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-formil-5-trifluorometil- benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de ácido 3- bromo-4-formil-5-trifluorometilbenzoico (Compuesto e6) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-14.
[Ejemplo 226] Compuesto e8 Terc-butiléster de ácido {(R)-1 -r2-bromo-4-(5-cloro-2-etansulfonil- bencilcarbamoih-6-trifluorometil-bencil1-piperidin-3-il>-carb mico Se sintetizó el compuesto de título a partir de de ácido 3- bromo-A/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-formil-5-trifluorometil- benzamida (Compuesto e7) y ferc-butilester de ácido (R)- piperidin-3-il-carbámico bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b32. Sin embargo, se usó cloroformo en lugar de THF como solvente.
[Ejemplo 227] Compuesto E-5 4-((R)-3-amino-piperidin-1 - ilmetin-3-bromo-A/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencin-5-trifluorometil-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de íerc-butiléster de ácido {(R)-1 -[2-bromo-4-(5-cloro-2-etansulfonil- bencilcarbamoil)-6-trifluorometil-bencil]-piperidin-3-il}-carbámico (Compuesto e8) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-57.
LCMS: m/z 596 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC : 0.58 min (condición de análisis A) [Ejemplos 228 a 230] Los siguientes compuestos de la Tabla 8 se sintetizaron a partir de 3-bromo-A/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-formil-5-trifluorometil-benzamida (Compuesto e7) usando las aminas cíclicas correspondientes bajo las mismas condiciones como para los Compuestos e8 y E-5.
[Tabla 8] [Ejemplo 231 ] Compuesto f1 Ácido 4-bromo-2-nitro-5-trifluorometoxi-benzoico Se entibió una solución de ácido 2-nitro-5-trifluorometoxi-benzoico (25.3 g, 0.10 mol) en ácido sulfúrico concentrado (75 mi) a 80°C y se agregó NBS (18 g, 0.10 mol) en tres porciones en intervalos de 15 min. Despues de agitación a 80°C durante dos horas, se agregó N BS (9,0 g , 0.050 mol) y ácido sulfúrico concentrado (25 mi) y se agitó la mezcla a 80°C durante tres horas adicionales. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y luego se agregó a agua helada y se filtró el sólido. Esta se lavó con H2O y metanol y luego se agregó H20/metanol = 5/1 (120 mi), seguido de agitación a 0°C durante 30 minutos. Se recolectó el sólido mediante filtración , se lavó con H20/metanol = 5/1 y se secó para producir el compuesto de título como un producto crudo.
[Ejemplo 232] Compuesto f2 Etiléster de ácido 4-bromo-2-nitro-5-trifluorometoxi-benzoico Se sintetizó el compuesto de título a partir de ácido 4- bromo-2-nitro-5-trifluorometoxi-benzoico (Compuesto f1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b1 .
[Ejemplo 233] Compuesto f3 Terc-butilester _ de _ ácido _ 4-(4-etoxicarbonil-5-nitro-2- pe razin a- 1 -carboxílico Se sintetizó el compuesto de título a partir de etiléster de ácido 4-bromo-2-nitro-5-trifluorometoxi-benzoico (Compuesto f2) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b2.
[Ejemplo 234] Compuesto f4 Terc-butiléster de ácido 4-(5-amino-4-etoxicarbonil-2- trifluorometoxi-bencin-piperazina-1 -carboxílico Una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (12 mi) se agregó a una suspensión de ferc-butiléster de ácido 4-(4- etoxicarbonil-5-nitro-2-trifluorometoxi-bencil)-piperazina-1 - carboxílico (Compuesto f3, 1 .2 g, 2.5 mol) e hierro (702 mg, 13 ol) en 2-PrOH (12 mi) y se agitó la mezcla a 100°C durante 1 .5 horas. Se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo y se lavó la capa orgánica con agua y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración y el residuo resultante despues de la concentración bajo presión reducida se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para producir el compuesto de título (760 mg, 68%) en forma de una sustancia espumosa de color de color amarillo.
LCMS: m/z 448 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 2.16 min (condición de análisis C) [Ejemplo 235] Compuesto f5 Tere- butiléster de ácido 4-(3-amino-2-cloro-4-etoxicarbonil-6- trifluorometoxi-benciO-piperazina-1 - carboxílico puesto de título a partir de ferc-butiléster de ácido 4-(5-amino-4-etoxicarbonil-2-tr¡fluorometoxi-bencil)- piperazina-1 -carboxílico (Compuesto f4) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto d2.
[Ejemplo 236] Compuesto f6 butilester de ácido 4-(2-cloro-4-etoxicarbonil-6- trifluorometoxi-bencil)-piperazina-1 -carboxílico Se sintetizó el compuesto de título a partir de íerc-butiléster de ácido 4-(3-amino-2-cloro-4-etoxicarbonil-6-trifluorometoxi-bencil)-piperazina-1 -carboxílico (Compuesto f5) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b31 .
[Ejemplo 237] Compuesto f7 Terc-butiléster de ácido 4-(4-carboxi-2-cloro-6-trifluorometoxi-bencin-piperazina-1 -carboxílico Se sintetizó el compuesto de título a partir de Terc-butiléster de ácido 4-(2-cloro-4-etoxicarbonil-6-trifluorometoxi-bencil)-piperazina-1 -carboxílico (Compuesto f6) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b3.
[Ejemplo 238] Compuesto f8 7~e/~c-butiléster de ácido 4-r2-cloro-4-(5-cloro-2-etansulfonil-benci lcarbamoil)-6-tr¡fluorometoxi-bencill-piperazi na- 1 -carboxílico Se sintetizó el compuesto de título a partir de ferc-butilester de ácido 4-(4-carboxi-2-cloro-6-trifluorometoxi-benc¡l)-piperazina-1 -carboxílico (Compuesto f7) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-14.
[Ejemplo 239] Compuesto F-1 3-cloro-A/-(5-cloro-2-etansulfonil-benci0-4-piperaz¡n-1 - ilmetil-5-trifluorometoxi-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de íerc-butiléster de ácido 4-[2-cloro-4-(5-cloro-2-etansulfonil-bencilcarbamoil)-6-trifluorometoxi-bencil]-piperazina-1 -carboxílico (Compuesto f8) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 .
LCMS: m/z 554 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 1 ,52 min (condición de análisis D) [Ejemplo 240] Compuesto F-2 3-cloro-A/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-5-trifluorometoxi-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-cloro -N-{5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-piperazin-1 -ilmetil-5-trifluorometoxi-benzamida (Compuesto F-1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-2.
LCMS: m/z 568 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC : 1 ,55 min (condición de análisis D) [Ejemplo 241 ] Compuesto F-3 3-cloro-A/-(5-cloro-2-etansulfon i l-bencil)-4-(4-isoprop¡ l-pipe razin-1 - ilmetil)-5-trifluorometoxi-benzam¡da Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-cloro-A/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-piperazin-1 -ilmetM-5-trifluorometoxi-benzamida (Compuesto F-1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-3.
LCMS: m/z 596 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 1 ,65 min (condición de análisis D) [Ejemplo 242] Compuesto F-4 3-cloro-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencin-4-r4-(tetrahidro-piran-4- ih-piperazin-1 - ilmetill-5-trifluorometoxi-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-cloro-/V-(5- cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-piperazin-1 - ilmetil-5-trifluorometoxi- benzamida (Compuesto F-1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-4.
LCMS: m/z 638 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 1 ,58 min (condición de análisis D) [Ejemplo 243] Compuesto f9 Terc-butilester de ácido 4-(3-amino-2-bromo-4-etoxicarbonil-6- -1 -carboxílico Se agregó bromuro (505 mI, 9.8 mmol) a una suspensión de ferc-butilester de ácido 4-(5-amino-4-etoxicarbonil-2-trifluorometoxi-bencil)-piperazina-1 -carboxílico (Compuesto f4, 880 mg , 2.0 mmol) y hierro (549 mg, 9.8 mmol) en cloroformo y se agitó la mezcla a 60°C durante una hora. Se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo y se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración y el residuo resultante después de la concentración bajo presión reducida se disolvió en DCM (10 mi) y se agregó Boc20 (430 mg , 2.0 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo y se lavó la capa orgánica con agua y salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración y el residuo resultante después de la concentración bajo presión reducida se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para producir el compuesto de título (195 mg, 19%) como una sustancia aceitosa.
LCMS: m/z 526 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 2.26 min (condición de análisis C) [Ejemplo 244] Compuesto F-5 3-bromo-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-piperazin-1 - ilmetil-5- trifluorometoxí-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de tere- butilester de ácido 4-(3-amino-2-bromo-4-etoxicarbonil-6-trifluorometoxi- bencil)-piperazina-1 -carboxílico (Compuesto f9) bajo las mismas condiciones como para los Compuestos f 6 , f7, f8 y F-1 .
LCMS: m/z 598 [M + H] Tiempo de retención de HPLC: 0.56 min (condición de análisis A) [Ejemplo 245] Compuesto f10 Etiléster de ácido 2-Nitro-5-trifluorometoxi-4-vinil-benzoico Se sintetizó el compuesto de título a partir de etiléster de ácido 4-bromo-2-nitro-5-trifluorometoxi-benzoico (Compuesto f2) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b28. [Ejemplo 246] Compuesto f1 1 Etiléster de ácido 2-amino-5-trifluorometoxi-4-vinil-benzoico Se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (1 .5 mi) y zinc pulverizado (167 mg, 2.6 mmol) a una solución de etilester de ácido 2-nitro-5-trifluorometoxi-4-vinil- benzoico (Compuesto f 10 , 156 mg, 0.51 mmol) en 2-PrOH (1 .5 mi) y se agitó la mezcla a 80°C durante una hora. Se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo y se lavó la capa orgánica con agua y salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración y el residuo resultante después de la concentración bajo presión reducida se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/hexano) para producir el compuesto de título (140 mg, cuant.) como un sólido de color marrón . 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d: 7.73 (1 H, s), 6.86 (1 H, dd, J = 17.7, 11.2 Hz), 6.82 (1 H, s), 5.81 (1 H, d, J = 17.7 Hz), 5.76 (2H, brs), 5.45 (1 H, d, J = 11.2 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz). [Ejemplo 247] Compuesto f12 Etiléster de ácido 2-amino-4-(1 .2-dihidrox¡-etil)-5-trifluorometoxi- Se sintetizó el compuesto de título a partir de etilester de ácido 2-amino-5-trifluorometoxi-4-vinil-benzoico (Compuesto f 1 1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b29. [Ejemplo 248] Compuesto f13 Etiléster de ácido 2-amino-4-formil -5-trifluorometox i -benzoico Se sintetizó el compuesto de título a partir de etiléster de ácido 2-amino-4-(1 ,2-dihidroxi-etil)-5-trifluorometoxi-benzoico (Compuesto f 12 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b30.
[Ejemplo 249] Compuesto f 14 Etiléster de ácido 2-amino-3-cloro-4-formil-5-trifluorometoxi-benzoico Se sintetizó el compuesto de título a partir de etiléster de ácido 2-amino-4-formil-5-trifluorometoxi-benzoico (Compuesto f 13) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto d6. [Ejemplo 250] Compuesto f15 Etilester de ácido 3-cloro-4-form¡l-5-trifluorometoxi-benzoico Se sintetizó el compuesto de título a partir de etiléster de ácido 2-am i no-3-cloro-4-form i l-5-trifluorometoxi -benzoico (Compuesto f14) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b31 .
[Ejemplo 251 ] Compuesto f 16 Etiléster de ácido 4-((R)-3-terc-butoxicarbonilamino-D¡rrolidin-1 -ilmetin-3-cloro-5-trifluorometoxi-benzoico Se sintetizó el compuesto de título a partir de etiléster de ácido 3-cloro-4-formil-5-trifluorometoxi-benzoico (Compuesto f15) y tere- butiléster de ácido (R)-pirrolidin-3-il-carbámico bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b32.
[Ejemplo 252 Compuesto f17 Ácido 4-((Rl-3-te/c-butoxicarbonilamino-pirrolidin-1 -ilmetil)-3-cloro-5-trifluorometoxi-benzoico Se sintetizó el compuesto de título a partir de etilester de ácido 4-((R)-3-terc-butoxicarbonilamino-pirrolidin-1 -ilmetil)-3-cloro-5-trifluorometoxi-benzoico (Compuesto f 16) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b8.
[Ejemplo 253] Compuesto f18 Terc-butiléster de ácido ((R)-1 -r2-cloro-4-(5-cloro-2-etansulfonil-benc¡lcarbamoiD-6-trifluorometoxi-benc¡n-pirrolidin-3-¡l}-carbámico Se sintetizó el compuesto de título a partir de ácido 4-((R)- 3 -terc-bu toxica rbonilam i no-pirro lid i n-1 - ilmetil)-3-cloro-5-trifluorometoxi-benzoico (Compuesto f17) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-14.
[Ejemplo 254] Compuesto F-6 4-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -ilmetil)-3-cloro-/\/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencin-5-trifluorometoxi-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de ferc-butilester de ácido {(R)-1 -[2-cloro-4-(5-cloro-2-etansulfonil-bencilcarbamoil)-6-trifluorometoxi-bencil]-pírrolidin-3-¡l}-carbámico (Compuesto f 18 ) bajo las mismas condiciones correspondientes al Compuesto B-1 .
LCMS: m/z 554 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.49 min (condición de análisis A) [Ejemplos 255 a 259] Los siguientes compuestos de la Tabla 9 se sintetizaron a partir de etiléster de ácido 3-cloro-4-formil-5-trifluorometoxi-benzoico (Compuesto f15) y aminas correspondientes bajo las mismas condiciones como para los Compuestos f16, f17, f 18 y F-6. Sin embargo, se usó cloroformo como solvente bajo las condiciones como para el Compuesto f 16 en la síntesis de los Compuestos F-7 y F-8 y se usó DCM como solvente bajo las condiciones como para el Compuesto f 16 en la síntesis de los Compuestos F-9, F-15 y F-16. Adicionalmente, se usó DCM como solvente bajo las mismas condiciones para al Compuesto f 18 en la síntesis de los Compuestos F-16.
[Tabla 9] [Ejemplo 260] Compuesto F-10 3-cloro-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencih-4-((S)-3-dimetilamino- piperidin-1 - ilmetih-5-trifluorometoxi-benzamida 5 Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((S)-3-ío amino-piperidin-1 -ilmetil)-3-cloro-/\/-(5-cloro-2-etansulfonil- bencil)-5-trifluorometoxi-benzamida (Compuesto F-9) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-2.
LCMS: m/z 596 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.58 min (condición de 15 análisis A) [Ejemplo 261 ] Compuesto F-12 3-cloro-A/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-((S)-3- metansulfonilamino-piperidin-1 - ilmetil)-5-trifluorometoxi- 0 benzamida 25 Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((S)-3- amino-piperidin-1 -ilmetil)-3-cloro-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-5-tr¡fluorometox¡-benzamida (Compuesto F-9) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-9.
LCMS: m/z 646 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.59 min (condición de análisis A) [Ejemplo 262] Se sintetizaron los compuestos F-1 1 y F-13 a partir de 4-((S)-3-amino-piperidin-1 -ilmetil)-3-cloro-A/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-5-trifluorometoxi-benzamida (Compuesto F-9) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 1 .
Compuesto F-1 1 4-((Sl-3-acetilamino-piperidin-1 -ilmetih-3-cloro-N-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-5-trifluorometoxi-benzamida LCMS: m/z 610 [M + H] Tiempo de retención de HPLC: 0.54 min (condición de análisis A) Compuesto F-13 3-cloro-/V-(5-cloro-2-etansulfonil- bencin-5-trifluorometoxi-4-((S)- 3-ureido-piperidin-1 -ilmetiD-benzamida LCMS: m/z 61 1 [M + H] Tiempo de retención de HPLC: 0.52 min (condición de análisis A) [Ejemplo 263] Compuesto F-14 4-r(S)-3-(2-amino-acetilamino)-piperidin-1 -ilmetill-3-cloro-A/-(5- cloro-2-etansulfonil-bencil)-5-trifluorometoxi-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((S)-3- amino-piperidin-1 -ilmetil)-3-cloro-A/-(5-cloro-2-etansulfonil- bencil)-5-trifluorometoxi-benzamida (Compuesto F-9) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-5.
LCMS: m/z 625 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.44 min (condición de análisis A) [Ejemplo 264] Compuesto g 1 Etilester de ácido 3-bromo-4-metil-benzoico Se sintetizó el compuesto de título a partir de ácido 3- bromo-4-metil-benzoico bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b1 .
[Ejemplo 265] Compuesto g2 Etilester de ácido 3-bromo-4-bromometil-benzoico Se sintetizó el compuesto de título a partir de etiléster de ácido 3-bromo-4-metil-benzoico (Compuesto g1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b6.
[Ejemplo 266] Compuesto g3 Terc-butiléster de ácido 4-(2-bromo-4-etoxicarbonil-bencil)- pjperazina-1 -carboxílico Se agregó ferc-butiléster de ácido piperazina-1 -carboxílico (2.6 g, 14.3 mmol) a una mezcla de etiléster de ácido 3-bromo-4- bromometil)-benzoico (Compuesto g 2 , 2.28 g , 7.08 mmol) en THF y la mezcla se agitó a 75°C durante tres horas. Después se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente, se agregó agua, seguido por extracción con diclorometano. Se lavó la capa orgánica tres veces con agua y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración y el residuo obtenido despues de la concentración bajo presión reducida se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para producir el compuesto de título (1 .2 g , 40%).
LCMS: m/z 427 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 1 .13 min (condición de análisis E) [Ejemplo 267] Compuesto g4 Tere- butiléster de ácido 4-(2-bromo- -carboxi-benciP-piperazina-1 -carboxílico Se sintetizó el compuesto de título a partir de Terc-butiléster de ácido 4-(2-bromo-4-etoxicarbonil-bencil)-piperazina- 1 -carboxílico (Compuesto g 3 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b3.
[Ejemplo 268] Compuesto g5 Tere- butiléster de ácido 4-f2-bromo-4-(5-cloro-2-etansulfonil-be nci lea rbamoi P-be n cill-pi pe razin a- 1 -carboxílico Se sintetizó el compuesto de título a partir de ferc-butilester de ácido 4-(2-bromo-4-carboxi-bencil)-piperazina-1 -carboxílico (Compuesto g4) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-14.
[Ejemplo 269] Compuesto G-1 3-bromo-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencih-4-piperazin-1 - ilmetil-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de ferc-butiléster de ácido 4-[2-bromo-4-(5-cloro-2-etansulfonil-bencilcarbamoil)-bencil]-piperazina-1 -carboxílico (Compuesto g 5) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 .
LCMS: m/z 514 [M + H] Tiempo de retención de H PLC: 1 .18 min (condición de análisis D) [Ejemplo 270] Compuesto G-2 3-bromo-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-(4-metil-piperazin-1 - ilmetin-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-bromo-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-piperazin-1 - ilmetil-benzamida (Compuesto G-1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-2.
LCMS: m/z 528 [M + H] Tiempo de retención de HPLC: 1.28 min (condición de análisis D) [Ejemplo 271 ] Compuesto G-3 3-bromo-A/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-(4-isopropil-piperazin- 1 - ilmetin-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-bromo-A/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-piperazin-1 - ilmetil-benzamida (Compuesto G-1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-3.
LCMS: m/z 556 [M + H] Tiempo de retención de H PLC: 0.51 min (condición de análisis A) [Ejemplo 272] Compuesto G-4 3-bromo-A/-(5-cloro-2-etansulfonil-benc¡n-4-r4-(tetrahidro-piran-4- ih-piperazin-1 -ilmetin-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-bromo-/V-(5- cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-piperazin-1 - ilmetil-benzamida (Compuesto G-1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-4.
LCMS: m/z 598 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.50 min (condición de análisis A) [Ejemplo 273] Compuesto g6 Eti leste r de ácido 3-bromo-4-((R)-3-te/~c-butoxicarbonilamino- pirrolidin-1 -ilmet¡n-benzoico p sto de título a partir de etilester de ácido 3-bromo-4-bromometil-benzoico (Compuesto g2) y terc- butilester de ácido (R)-pirrolidin-3-il-carbámico bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b7.
[Ejemplo 274] Compuesto g7 Ácido _ 3-bromo-4-((R)-3-terc-butoxicarbonilamino-pirrolidin-1 - ¡ImetiH-benzoico Se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 6N (3 mi) a una solución de etiléster de ácido 3-bromo-4-((R)-3-terc- butoxicarbonilamino-pirrolidin-1 - ilmetil)-benzoico (Compuesto g6, 1 .24 g, 2.9 mmol) en EtOH (14.5 mi) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se neutralizó la mezcla de reacción mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico. Luego se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo y se recolectó la capa orgánica, se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración y el solvente se concentró seguidamente bajo presión reducida para producir un producto crudo del compuesto de título.
[Ejemplo 275] Compuesto g8 Terc-butiléster de ácido f(R)-1 -r2-bromo-4-(5-cloro-2-etansulfonil- bencilcarbamoih-benciH-pirrolidin-3-ill-carbámico Se sintetizó el compuesto de título a partir de ácido 3-bromo-4-((R)-3-terc-butoxicarbonilamino-pirrolidin-1 - ilmetil)-benzoico (compuesto crudo g7) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-1 .
[Ejemplo 276] Compuesto G-5 4-((R)-3-am¡no-p¡rrolidin-1 -ilmet¡l)-3-bromo-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-benciO-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de ferc-butiléster de ácido {(R)-1 -[2-bromo-4-(5-cloro-2-etansulfonil-bencilcarbamoil)-bencil]-pirrolidin-3-il}-carbámico (Compuesto g8) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 .
LCMS: m/z 514 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.39 min (condición de análisis A) [Ejemplo 277] Compuesto G-6 3-bromo-/\/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencin-4-((R)-3-dimetilamino- pirrolidin-1 - ilmetih-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((R)-3 amin o- pirro lidin-1 -ilmet ¡l)-3-b romo- A/-(5-cloro-2 -etansulfonil- bencil)-benzamida (Compuesto G-5) bajo las mismas condiciones correspondientes al Compuesto B-2.
LCMS: m/z 542 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.44 min (condición de análisis A) [Ejemplo 278] Compuesto G-7 4-((R)-3-acet¡lamino-pirrolidin-1 -¡lmetiD-3-bromo-/V-(5-cloro-2- etansulfonil-benciD-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((R)-3- amíno-pirrolidin-1 - ilmetil)-3-bromo-/\/-(5-cloro-2-etansulfonil- bencilj-benzamida (Compuesto G-5) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-7.
LCMS: m/z 556 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.47 min (condición de análisis A) [Ejemplo 279] Compuesto G-8 3-bromo-A/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-((R)-3-metansulfonilamino-pirrolidin-1 -ilmetih-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -ilmetil)-3-bromo-/\/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-benzamida (Compuesto G-5) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-9.
LCMS: m/z 592 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.49 min (condición de análisis A) [Ejemplo 280] Compuesto G-9 3-bromo-/V-(5-cloro-2-etansulfon i l-bencil)-4-((R)-3-meti lamí no-pirro lidin-1 -ilmetih-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de etilester de ácido 3-bromo-4-bromometil-benzoico (Compuesto g2) bajo las mismas condiciones como para los Compuestos g6, g7, g8 y G-5. Sin embargo, se realizó la reacción usando ferc-butiléster de ácido metil-(R)-pirrolidin-3-il-carbámico en lugar de ferc-butiléster de ácido (R)-pirrolidin-3-il-carbámico bajo las condiciones como para el Compuesto g6.
LCMS: m/z 528 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.42 min (condición de análisis A) [Ejemplo 281 ] Compuesto G-10 3-bromo-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencin-4-f(R)-3-(metansulfonil- metil-amino)-pirrolidin-1 -ilmetil1-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-bromo-A/-(5- cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-((R)-3-metilamino-pirrolidin-1 - ¡lmetil)-benzamida (Compuesto G-9) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-9.
LCMS: m/z 606 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.51 min (condición de análisis A) [Ejemplo 282] Compuesto G-1 1 3-cloro-AM5-cloro-2-etansulfonil-bencin-4-piDerazin-1 -ilmetil-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de etilester de ácido 3-cloro-4-metil-benzoico bajo las mismas condiciones como para los Compuestos g2, g3, g4, g5 y G-1 . Sin embargo, se realizó la reacción usando una solución acuosa de hidróxido de sodio 6N en lugar de hidróxido de potasio a temperatura ambiente bajo las condiciones como para el Compuesto g4.
LCMS: m/z 470 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.47 min (condición de análisis A) [Ejemplo 283] Compuesto G-12 3-cloro-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetiD-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-cloro-A/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-piperazin-1 - ilmetil-benzamida (Compuesto G-1 1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-2.
LCMS: m/z 484 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.49 min (condición de análisis A) [Ejemplo 284] Compuesto G-13 3-cloro-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-(4-isopropil-piperazin- 1 -ilmetil)-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-cloro-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-piperazin-1 -ilmetil-benzamida (Compuesto G-1 1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-3.
LCMS: m/z 512 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.51 min (condición de análisis A) [Ejemplo 285] Compuesto G-14 3-cloro-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-[4-(tetrahidro-piran-4- ¡P a Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-cloro-A/-(5- cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-piperazin-1 - ilmetil-benzamida (Compuesto G-1 1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-4.
LCMS: m/z 554 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC : 0.50 min (condición de análisis A) [Ejemplo 286] Compuesto G-15 3 5-d i bromo-/V-(5-cl o ro-2-etansulfon i l-bencil)-4-p i pe razin-1 -ilmetil- benzamida compuesto de título a partir de metilester de ácido 3,5-dibromo-4-metil-benzoico bajo las mismas condiciones como para los Compuestos g2, g3, g4, g5 y G-1. Sin embargo, se realizó la reacción usando una solución acuosa de hidróxido de sodio 6N en lugar de hidróxido de potasio a temperatura ambiente bajo las condiciones como para el Compuesto g4.
LCMS: m/z 592 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.54 min (condición de análisis A) [Ejemplo 287] Compuesto G-16 3.5-dibromo-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-benciP-4-(4-metil-piperazin- 1 -¡lmetin-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3,5-dibromo- /V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-piperazin-1 - ilmetil-benzamida (Compuesto G-15) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-2.
LCMS: m/z 606 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.54 min (condición de análisis A) [Ejemplo 288] Compuesto G-17 3.5-dibromo-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencM)-4-(4-isopropil- piperazin-1 -ilmetih-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3,5-dibromo- /V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-piperazin-1 - ilmetil-benzamida (Compuesto G-15) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-3.
LCMS: m/z 634 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.56 min (condición de análisis A) [Ejemplo 289] Compuesto G-18 3.5-dibromo-A/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-í4-(tetrahidro- piran-4-il)-piperazin-1 -ilmetill-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3,5-dibromo- /\/-(5-cloro-2-etansulfonil-benc¡l)-4-piperazin-1 -ilmetil-benzamida (Compuesto G-15) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-4.
LCMS: m/z 676 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.54 min (condición de análisis A) [Ejemplo 290] Compuesto h 1 Etilester de ácido 3-bromo-5-trifluorometoxi-benzoico Se sintetizó el compuesto de título a partir de ácido 3- bromo-5-trifluorometoxi-benzoico bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b1 .
[Ejemplo 291 ] Compuesto h2 7~erc-butilester de ácido 4-(3-etoxicarbonil-5-trifluorometoxi-benciO-piperazina-1 -carboxílico Se sintetizó el compuesto de título a partir de etiléster de ácido 3-bromo-5-trifluorometoxi-benzoico (Compuesto h 1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b2.
[Ejemplo 292] Compuesto h3 7~erc-butiléster de ácido 4-(3-carboxi-5-tr¡fluorometoxi-bencil)- -1 -carboxílico Se sintetizó el compuesto de título a partir de ferc-butilester de ácido 4-(3-etoxicarbonil-5-trifluorometoxi-bencil)-piperazina-1 - carboxílico (Compuesto h2) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b3.
[Ejemplo 293] Compuesto h4 Terc-butiléster de ácido 4-r3-(5-cloro-2-etansulfonil- bencilcarbamom-5-trifluorometoxi-bencill-piperazi na- 1 -carboxílico Se sintetizó el compuesto de título a partir de tere- butiléster de ácido 4-(3-carboxi-5-trifluorometoxi-bencil)-piperazina-1 - carboxílico (Compuesto h3) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-14.
[Ejemplo 294] Compuesto H-1 /\M5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3-piperazin-1 -ilmetil-5- trifluorometoxi-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de ferc-butilester de ácido 4-[3-(5-cloro-2-etansulfonil-bencilcarbamoil)-5-trifluorometoxi-bencil]-piperazina-1 -carboxílico (Compuesto h4) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 .
LCMS: m/z 520 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.54 min (condición de análisis A) [Ejemplo 295] Compuesto H-2 /VM5-cloro-2-etansulfonil-benciO-3-(4-metil-p¡peraz¡n-1 -ilmet¡P-5-trifluorometoxi-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de A/-(5-cloro-2 etansulfonil-bencil)-3-piperazin-1 -ilmetil-5-trifluorometoxi- benzamida (Compuesto H-1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-2.
LCMS: m/z 534 [M + H]+ Tiempo de retención de HPLC: 0.55 min (condición de análisis A) [Ejemplo 296] Compuesto H-3 /V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3-(4-isopropil-p¡perazin-1 - ilmetih-5-trifluorometoxi-benzamida mpuesto de título a partir de h/-( 5-cloro-2- etansulfonil-bencil)-3-piperazin-1 - ilmetil-5-trifluorometoxi- benzamida (Compuesto H-1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-3.
LCMS: m/z 562 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.56 min (condición de análisis A) [Ejemplo 297] Compuesto H-4 /V-(5-cloro-2-etansulfonil-benciO-3-r4-(tetrahidro-piran-4-iD- piperazin-1 -ilmetill-5-trifluorometoxi-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de N-( 5-cloro-2- etansulfonil-bencil)-3-piperazin-1 - ilmetil-5-trifluorometoxi- benzamida (Compuesto H-1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-4.
LCMS: m/z 604 [M + H] Tiempo de retención de H PLC: 0.55 min (condición de análisis A) [Ejemplo 298] Compuesto H-5 /V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3-(4-etil-piperazin-1 - ilmetil)-5-trifluorometoxi-benzamida Se agregó yoduro de etilo (1 1 mI, 0.14 mmol) y carbonato de potasio (48 mg, 0.35 mmol) a una solución de /V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3-piperazin-1 - ilmetil-5-trifluorometoxi-benzamida (Compuesto H-1 , 60 mg, 0.12 mmol) en DM F (1 mi) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo, se lavó con agua y solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración y el residuo resultante despues de la concentración bajo presión reducida se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH/DCM) para producir el compuesto de título (56.9 mg , 90%) como una sustancia espumosa incolora.
LCMS: m/z 548 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.56 min (condición de análisis A) [Ejemplo 299] Compuesto H-6 cloro-2-etansulfonil-benc¡n-3-piperazin-1 -ilmetil-5- trifluorometil-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-bromo-5- trifluorometil-ácido benzoico bajo las mismas condiciones como para los Compuestos h 1 , h2, h3, h4 y H-1 .
LCMS: m/z 504 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.52 min (condición de análisis A) [Ejemplo 300] Compuesto H-7 /V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3-(4-metil-piperazin-1 -ilmetih-5- trifluorometil-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de N-( 5-cloro-2- etansulfonil-bencil)-3-piperazin-1 -ilmetil-5-trifluorometil- benzamida (Compuesto H-6) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-2.
LCMS: m/z 518 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.53 min (condición de análisis A) [Ejemplo 301 ] Compuesto H-8 A/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3-(4-isopropil-piperazin-1 - ilmetil)-5-trifluorometil-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de N-( 5-cloro-2- etansulfonil-bencil)-3-piperazin-1 - ilmetil-5-trifluorometil- benzamida (Compuesto H-6) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-3.
LCMS: m/z 546 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.56 min (condición de análisis A) [Ejemplo 302] Compuesto H-9 /V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3-r4-(tetrahidro-piran-4-il)- piperazin-1 - MmetiH-5-trifluorometil-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de N-( 5-cloro-2- etansulfonil-bencil)-3-piperazin-1 - ilmetil-5-trifluorometil- benzamida (Compuesto H-6) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-4.
LCMS: m/z 588 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 1 ,52 min (condición de análisis D) [Ejemplo 303] Compuesto h5 Etilester de ácido 3-bromo-5-bromometil-benzo¡co Se sintetizó el compuesto de título a partir de etiléster de ácido 3-bromo-5-metil-benzoico bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b6.
[Ejemplo 304] Compuesto h6 7~erc-butiléster de ácido 4-(3-bromo-5-etox¡carbonil-bencil)-pjperazina-1 -carboxílico Se sintetizó el compuesto de título a partir de ferc-butiléster de ácido 3-bromo-5-bromometil-benzoico (Compuesto h5) y ferc-butiléster de ácido piperazina-1 -carboxílico bajo las mismas condiciones como para el Compuesto g3.
[Ejemplo 305] Compuesto h7 Terc-butiléster de ácido 4-(3-bromo-5-carboxi-bencil)-piperazina- 1 -carboxílico Se sintetizó el compuesto de título a partir de ferc-butilester de ácido 4-(3-bromo-5-etoxicarbonil-bencil)-piperazina-1 - carboxílico (Compuesto h6) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto g7.
[Ejemplo 306] Compuesto H-10 3-bromo-A/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-5-piperaz¡n-1 - ilmetil- benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de ferc-butiléster de ácido 4-(3-bromo-5-carboxi-bencil)-piperazina-1 -carboxílico (Compuesto h 7) bajo las mismas condiciones como para los Compuestos h4 y H-1 .
LCMS: m/z 514 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.49 min (condición de análisis A) [Ejemplo 307] Compuesto H-1 1 3-bromo-A/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencih-5-(4-metil-piperazin-1 - ¡ImetiO-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-bromo-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-5-piperazin-1 - ilmetil-benzamida (Compuesto H-10) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-2.
LCMS: m/z 528 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.52 min (condición de análisis A) [Ejemplo 308] Compuesto H-12 3-bromo-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-5-(4-isopropil-piperazin- 1 -ilmetil)-benzam¡da Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-bromo-/V-(5- cloro-2-etansulfonil-bencil)-5-piperazin-1 -ilmetil-benzamida (Compuesto H-10) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-3.
LCMS: m/z 556 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.54 min (condición de análisis A) [Ejemplo 309] Compuesto H-13 3-bromo-/V-(5-cloro-2-etansulfon¡l-bencil)-5-r4-(tetrahidro-piran-4- iP-piperazin-l -ilmetin-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-bromo-A/-(5- cloro-2-etansulfonil-bencil)-5-piperazin-1 -ilmetil-benzamida (Compuesto H-10) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-4.
LCMS: m/z 598 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.53 min (condición de análisis A) [Ejemplo 310] Compuesto h8 Etilester de ácido 3-cloro-5 metil benzoico e sintetizó el compuesto de título a partir de ácido 3-cloro- 5-metil benzoico bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b1 .
[Ejemplo 31 1 ] Compuesto h9 Etilé t d ácido 3-bromometil-5-cloro-benzoico Se sintetizó el compuesto de título a partir de etiléster de ácido 3-cloro-5-metil-benzoico (Compuesto h8) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b6.
[Ejemplo 312] Compuesto h 10 butiléster de ácido 4-(3-carboxi-5-cloro-bencil)-piperazina-1 - b íli Se sintetizó el compuesto de título a partir de etilester de ácido 3-bromometil-5-cloro-benzoico (Compuesto h 9 ) bajo las mismas condiciones como para los Compuestos h6 y h7.
[Ejemplo 313] Compuesto H-14 3-cloro-A/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencin-5-piperazin-1 -ilmetil- benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de te/c-butiléster de ácido 4-(3-carboxi-5-cloro-bencil)-piperazina-1 -carboxílico (Compuesto h10) bajo las mismas condiciones como para los Compuestos h4 y H-1 .
LCMS: m/z 470 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC : 1 ,25 min (condición de análisis D) [Ejemplo 314] Compuesto H-15 3-cloro-A/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencih-5-(4-metil-piperazin-1 - ¡ImetiD-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-cloro-/V-(5- cloro-2-etansulfonil-bencil)-5-piperazin-1 -ilmetil-benzamida (Compuesto H-14) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-2.
LCMS: m/z 484 [M + H] Tiempo de retención de HPLC: 0.50 min (condición de análisis A) [Ejemplo 315] Compuesto H-16 3-cloro-/V-(5-cloro-2-etansulfon¡l-bencil)-5-(4-isopropil-piperazin- 1 - ilmetiD-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-cloro-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-5-piperazin-1 -ilmetil-benzamida (Compuesto H-14) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-3.
LCMS: m/z 512 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 1 ,35 min (condición de análisis D) [Ejemplo 316] Compuesto H-17 3-cloro-A/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencin-5-f4-(tetrah¡dro-piran-4- il)-piperazin-1 -ilmet¡n-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-cloro-A/-(5- cloro-2-etansulfonil-bencil)-5-piperazin-1 -ilmetil-benzamida (Compuesto H-14) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-4.
LCMS: m/z 554 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 1 ,35 min (condición de análisis D) [Ejemplo 317] Compuesto i1 Etilester de ácido 3 5-dibromo benzoico Se sintetizó el compuesto de título a partir de ácido 3,5-dibromo-benzoico bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b1.
[Ejemplo 318] Compuesto i2 Tere- butilester de ácido 4-(3-bromo-5-etoxicarbonil-fenil)-piperazina-1 -carboxílico Una mezcla de etiléster de ácido 3,5-dibromo-benzoico (Compuesto i 1 , 1 .5 g, 4.9 mmol), ferc-butiléster de ácido de piperazina-1 -carboxílico (907 mg , 4.9 mmol), carbonato de cesio (4,76 g , 15 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (504 mg , 0.49 mmol) y BI NAP (606 mg , 0.97 mmol) en tolueno (25 mi) se agitó a 80°C durante la noche. Se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo, se lavó con solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración y el residuo resultante después de la concentración bajo presión reducida se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para producir el compuesto de título (1 .05 g, 52%) como un sólido de color amarillo pálido.
LCMS: m/z 413 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 3,25 min (condición de análisis C) [Ejemplo 319] Compuesto i3 Tere- butilester de ácido 4-(3-bromo-5-carboxi-fenih-oiperaz¡na-1 - carboxílico Se sintetizó el compuesto de título a partir de ferc-butiléster de ácido 4-(3-bromo-5-etoxicarbonil-fenil)-piperazina-1 -carboxílico (Compuesto ¡2) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto g7.
[Ejemplo 320] Compuesto ¡4 Terc-butiléster de ácido 4-r3-bromo-5-(5-cloro-2-etansulfonil-bencilcarbamom-fenill-píperazina-1 -carboxílico Se sintetizó el compuesto de título a partir de íerc-butilester de ácido 4-(3-bromo-5-carboxi-fenil)-piperazina-1 -carboxílico (Compuesto ¡3) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-14.
[Ejemplo 321 ] Compuesto 1-1 3-bromo-A/-(5-cloro-2-etansulfonil-benc¡n-5-p¡perazin-1 -¡l- benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de ferc-butiléster de ácido 4-[3-bromo-5-(5-cloro-2-etansulfonil-bencilcarbamoil)- fenil]-piperazina-1 -carboxílico (Compuesto ¡4) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 .
LCMS: m/z 500 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.51 min (condición de análisis A) [Ejemplo 322] Compuesto I-2 3-bromo-A/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencin-5-(4-metil-piperazin-1 - il)-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-bromo-A/-(5- cloro-2-etansulfonil-bencil)-5-piperazin-1 -il-benzamida (Compuesto 1-1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-2.
LCMS: m/z 514 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.51 min (condición de análisis A) [Ejemplo 323] Compuesto I-3 3-bromo-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencih-5-(4-isopropil-piperazin- 1 -?P-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-bromo-A/-(5- cloro-2-etansulfonil-bencil)-5-piperazin-1 -il-benzamida (Compuesto 1-1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-3. Sin embargo, se realizó la reacción mediante el uso de 1 ,4-dioxano en lugar de THF como solvente y calentamiento a 85°C.
LCMS: m/z 542 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.54 min (condición de análisis A) [Ejemplo 324] Compuesto I-4 3-bromo-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-5-r4-(tetrah¡dro-piran-4-il)-piperazin-1 -in-benzam¡da Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-bromo-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-5-piperazin-1 - il-benzamida (Compuesto 1-1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-4. Sin embargo, se realizó la reacción usando 1 ,4-dioxano en lugar de THF como solvente y calentamiento a 85°C.
LCMS: m/z 584 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.53 min (condición de análisis A) [Ejemplo 325] Compuesto 1-5 / /-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3-piperazin-1 -il-5-trifluorometil- benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de ácido 3-cloro- 5-trifluorometil-benzoico bajo las mismas condiciones como para los Compuestos i 1 , ¡2, i 3 , i4 y 1-1 .
LCMS: m/z 490 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.52 min (condición de análisis A) [Ejemplo 326] Compuesto I-6 /N/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3-(4-metil-piperazin-1 -ih-5- t rif luoro metí l-be nza mida Se sintetizó el compuesto de título a partir de N-( 5-cloro-2 etansulfonil-bencil)-3-piperazin-1 - il-5-trifluoromet¡l-benzamida (Compuesto I-5) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-2 LCMS: m/z 504 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC : 0.53 min (condición de análisis A) [Ejemplo 327] Compuesto 1-7 A/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3-(4-isopropil-p¡perazin-1 -il)-5- trifluorometil-benzamida mpuesto de título a partir de N-( 5-cloro-2- etansulfonil-bencil)-3-piperazin-1 -il-5-trifluorometil-benzamida (Compuesto I-5) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-3. Sin embargo, se realizó la reacción usando 1 ,4- dioxano en lugar de TH F como solvente y calentamiento a 85°C.
LCMS: m/z 532 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.55 min (condición de análisis A) [Ejemplo 328] Compuesto I-8 (5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3-r4-(tetrahidro-piran-4-il)- piperazin-1 - i -5-t rif I uorometi l-be nza mida Se sintetizó el compuesto de título a partir de N-( 5-cloro-2- etansulfonil-bencil)-3-piperazin-1 - il-5-trifluorometil-benzamlda (Compuesto I-5) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-4. Sin embargo, se realizó la reacción usando 1 ,4- dioxano en lugar de THF como solvente y calentamiento a 85°C.
LCMS: m/z 574 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.54 min (condición de análisis A) [Ejemplo 329] Compuesto ¡5 Etilester de ácido 3-bromo-5-trifluorometoxi-benzoico Se sintetizó el compuesto de título a partir de ácido 3- bromo-5-trifluorometoxi-benzoico bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b1 [Ejemplo 330] Compuesto ¡6 Tere- butilester de ácido 4-(3-etoxicarbonil-5-trifluorometoxi-fen¡0- pjperazina-1 -carboxílico Se sintetizó el compuesto de título a partir de etiléster de ácido 3-bromo-5-trifluorometoxi-benzoico (Compuesto i5) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto i2.
[Ejemplo 331 ] Compuesto ¡7 7~erc-butiléster de ácido 4-(3-carboxi-5-trifluorometoxi-fenin- pi pe raz i na- 1 -carboxílico Se sintetizó el compuesto de título a partir de ferc-butiléster de ácido 4-(3-etoxicarbonil-5-trifluorometoxi-fenil)-piperazina-1 - carboxílico (Compuesto i6) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b3.
[Ejemplo 332] Compuesto i8 Tere- butilester de ácido 4-f3-(5-cloro-2-etansulfonil- bencilca rbamoiP-5-trifluorometoxi-fen i ll-piperazina-1 -carboxílico Se sintetizó el compuesto de título a partir de íerc-butiléster de ácido 4-(3-carboxi-5-trifluorometoxi-fenil)-piperazina-1 - carboxílico (Compuesto i7) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-14.
[Ejemplo 333] Compuesto I-9 A/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3-piperazin-1 -il-5-tr¡fluorometoxi- benzamida : Se sintetizó el compuesto de título a partir de íerc-butilester ácido 4-[3-(5-cloro-2-etansulfonil-bencilcarbamoil)-5-trifluorometoxi-fenil]-piperazina-1 -carboxílico (Compuesto ¡8) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 .
LCMS: m/z 506 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.55 min (condición de análisis A) [Ejemplo 334] Compuesto 1-10 /V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3-(4-metil-piperazin-1 - ?P-5-trifluorometoxi-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de N-( 5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3-piperazin-1 -il-5-trifluorometoxi-benzamida (Compuesto I-9) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-2.
LCMS: m/z 520 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.54 min (condición de análisis A) [Ejemplo 335] Compuesto 1-1 1 AM5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3-(4-isopropil-piperazin-1 -in-5-trifluorometoxi-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de h/-( 5-cloro-2 etansulfonil-bencil)-3-piperazin-1 -il-5- trifluorometoxi-benzamida (Compuesto I-9) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-3.
LCMS: m/z 548 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC : 0.56 min (condición de análisis A) [Ejemplo 336] Compuesto 1-12 A/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencin-3-r4-(tetrahidro-piran-4-in-pjperazin-1 -in-5 -trifluorometoxi-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de A/-(5-cloro-2- etansulfonil-bencil)-3-piperazin-1 -il-5-trifluorometoxi-benzamida (Compuesto I-9) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-4.
LCMS: m/z 590 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.57 min (condición de análisis A) [Ejemplo 337] Compuesto ¡9 Etilester de ácido 3-((Sl-3-terc-butoxicarbonilamino-p¡rrolidin-1 - ih 5 t ifl t xi-benzoico Se sintetizó el compuesto de título a partir de etiléster de ácido 3-bromo-5-trifluorometoxi-benzoico (Compuesto i5) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto ¡2. Sin embargo, se realizó la reacción usando ferc-butiléster de ácido (S)-pirrolidin-3- il-carbámico en lugar de tere- butiléster de ácido piperazina-1 - carboxílico [Ejemplo 338] Compuesto ¡10 Ácido 3-((S)-3-terc-butoxicarbonilamino-p¡rrolidin-1 -iH-5- trifluorometoxi-benzoico Se sintetizó el compuesto de título a partir de etilester de ácido 3-((S)-3-terc-butoxicarbonilamino-pirrolidin-1 - il)-5-trifluorometoxi-benzoico (Compuesto ¡9) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto g7.
[Ejemplo 339] Compuesto M 1 Terc-butiléster de ácido KS)-1 -r3-(5-cloro-2-etansulfonil-bencilcarbamoil)-5-trifluorometoxi-fenil1-pirrol¡din-3-il)-carbámico Se sintetizó el compuesto de título a partir de ácido 3-((S)-3-terc-butoxicarbonilamino-pirrolidin-1 - il)-5-trifluorometoxi-benzoico (Compuesto i 10 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-14.
[Ejemplo 340] Compuesto 1-13 3-((S)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-5- t rif lu oro metoxi-benza mida Se sintetizó el compuesto de título a partir de ferc-butilester de ácido {(S)-1 -[3-(5-cloro-2-etansulfonil-bencilcarbamoil)-5-trifluorometoxi-fenil]-pirrolidin-3-il}-carbámico (Compuesto ¡1 1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 .
LCMS: m/z 506 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.55 min (condición de análisis A) [Ejemplo 341 ] Compuesto 1-14 3-((S)-3-acetilam¡no-p¡rrolidin-1 -iO-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-5-trifluoro metoxi-benza mi da Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-((S)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-5- trifluorometoxi-benzamida (Compuesto 1-13) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-7.
LCMS: m/z 548 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.77 min (condición de análisis A) [Ejemplo 342] Compuesto 1-15 A/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3-((S)-3-metansulfonilamino- pirrolidin-1 -ih-5-trifluorometoxi-benzamida el compuesto de título a partir de 3-((S)-3- amino-pirrolidin-1 -il)-A/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-5- trifluorometoxi-benzamida (Compuesto 1-13) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-9.
LCMS: m/z 584 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.81 min (condición de análisis A) [Ejemplo 343] Compuesto 1-16 3-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-5- trifluorometoxi-benzamida ' Se sintetizó el compuesto de título a partir de etilester de ácido 3-bromo-5-trifluorometoxi-benzoico (Compuesto ¡5) bajo las mismas condiciones como para los Compuestos i 9 , i 10 , ¡ 1 1 y 1-13. Sin embargo, se usó ferc-butiléster de ácido (R)-pirrolidin-3-il-carbámico en lugar de íerc-butiléster de ácido (S)-pirrolidin-3-il-carbámico bajo las condiciones como para el Compuesto ¡9.
LCMS: m/z 506 [M + H] Tiempo de retención de HPLC: 0.54 min (condición de análisis A) [Ejemplo 344] Compuesto 1-17 S-ÜFO-S-acetilamino-pirrolidin-l - il)-AM5-cloro-2-etansulfon ji be ncin-5-trifl uorometoxi-benza mida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-((R)-3- amino-pirrolidin-1 -il)-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-5- trifluorometoxi-benzamida (Compuesto 1-16) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-7.
LCMS: m/z 548 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.77 min (condición de análisis A) [Ejemplo 345] Compuesto 1-18 /V-(5-cloro-2-etansulfonil-benc¡D-3-((R)-3-metansulfonilamino- i lidi 1 ¡P 5 t ifl rometoxi-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-((R)-3- amino-pirrolidin-1 -il)-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-5- trifluorometoxi-benzamida (Compuesto 1-16) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-9.
LCMS: m/z 584 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.81 min (condición de análisis A) [Ejemplo 346] Compuesto 1-19 3-(4-amino-piperidin-1 -m-AM5-cloro-2-etansulfonil-bencin-5- trifluorometoxi-benzamida .
Se sintetizó el compuesto de título a partir de etilester de ácido 3-bromo-5-trifluorometoxi-benzoico (Compuesto ¡5) bajo las mismas condiciones como para los Compuestos i 9 , ¡ 10, i 1 1 y 1-13. Sin embargo, íerc-butiléster de ácido piperidin-4-il-carbámico en lugar de ferc-butiléster de ácido (S)-pirrolidin-3-il-carbámico bajo las condiciones como para el Compuesto i9.
LCMS: m/z 520 [M + H] Tiempo de retención de HPLC: 0.55 min (condición de análisis A) [Ejemplo 347] Compuesto I-20 /VM5-cloro-2-etansulfonil-benciO-3-(4-dimetilamino-piperidin-1 - ih- 5-trifluorometoxi-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-(4-amino-piperidin-1 -il)-A/-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-5-trifluorometoxi-benzamida (Compuesto 1-19) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-2. Sin embargo, se usó triacetoxiborohidruro de sodio en lugar de ácido fórmico y se usó 1 ,2-dicloroetano como solvente.
LCMS: m/z 548 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.56 min (condición de análisis A) [Ejemplo 348] Compuesto 1-21 3-(4-acetilamino-piperidin-1 -il)-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-5-trifluorometoxi-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-(4-amino-piperidin-1 -il)-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-5-trifluorometoxi-benzamida (Compuesto 1-19) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-7.
LCMS: m/z 562 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.76 min (condición de análisis A) [Ejemplo 349] Compuesto I-22 /V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3-(4-metansulfonilamino- piperidin-1 -i h-5-triflu o rometoxi-benzam id a Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-(4-amino-piperidin-1 -il)-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-5-tr¡fluorometoxi-benzamida (Compuesto 1-19) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-9.
LCMS: m/z 598 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.80 min (condición de análisis A) [Ejemplo 350] Compuesto I-23 /V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3-(3.3-dimetil-p¡perazin-1 -il)-5-trifluorometoxi-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de etilester de ácido 3-bromo-5-trifluorometoxi-benzoico (Compuesto i 5 ) bajo las mismas condiciones como para los Compuestos i 9 , i 10 , i 1 1 y 1-13. Sin embargo, se usó ferc-butiléster de ácido 2,2-dimetil- piperazina-1 -carboxílico en lugar de tere- butiléster de ácido (S)- pirrolidin-3-il-carbámico bajo las condiciones como para el Compuesto ¡9.
LCMS: m/z 534 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.57 min (condición de análisis A) [Ejemplo 351 ] Compuesto I-24 /V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-3-(4-hidroxi-piperidin-1 - il)-5- t rif lu oro metoxi-benza mida l compuesto de título a partir de etiléster de ácido 3-bromo-5-trifluorometoxi-benzoico (Compuesto i5) bajo las mismas condiciones como para los Compuestos i 9 , i 10 y i 1 1 . Sin embargo, se realizó la reacción usando 4-hidroxi-piperidina en lugar de ferc-butiléster de ácido (S)-pirrolidin-3-il-carbámico bajo las condiciones como para el Compuesto i 9 ; usando una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N en lugar de una solución acuosa de hidróxido de sodio 6N bajo las condiciones como para el Compuesto i 10 ; y usando DCM en lugar de DMF como solvente bajo las condiciones como para el Compuesto i 1 1 .
LCMS: m/z 521 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.78 min (condición de análisis A) [Ejemplos 352 a 355] Los siguientes compuestos de la Tabla 10 se sintetizaron usando 3-bromo-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-5-trifluorometoxi-benzamida (Compuesto A-10) y aminas cíclicas correspondientes bajo las mismas condiciones como para el Compuesto ¡2.
[Tabla 10] [Ejemplo 356 Compuesto j 1 Etilester de ácido 4-bromo-3-trifluorometilbenzoico Se sintetizó el compuesto de título a partir de ácido 4- bromo-3-trifluorometilbenzoico bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b1 .
[Ejemplo 357] Compuesto j2 Tere- butilester de ácido 4-(4-etoxicarbonil-2-trifluorometil-fenih- p i pe raz i n a- 1 -carboxílico Se sintetizó el compuesto de título a partir de etiléster de ácido 4-bromo-3-trifluorometilbenzoico (Compuesto j1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto i2.
[Ejemplo 358] Compuesto j3 Terc-butiléster de ácido 4-(4-carboxi-2-trifluorometil-fenih- i i 1 b ílico Se sintetizó el compuesto de título a partir de íerc-butiléster de ácido 4-(4-etoxicarbonil-2-trifluorometil-fenil)-piperazina-1 - carboxílico (Compuesto j 2 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto g7.
[Ejemplo 359] Compuesto j4 Tere- butilester _ de _ ácido _ 4-G4-(5-oIo ro-2-etan su Ifon li be nci lea rbamoil)-2-triflu o rom etil-fe ni P-pi pe razi na- 1 -carboxílico Se sintetizó el compuesto de título a partir de íerc-butiléster de ácido 4-(4-carboxi-2-trifluorometil-fenil)-piperazina-1 - carboxílico (Compuesto j3) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-14.
[Ejemplo 360] Compuesto J-1 /V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencin-4-piperazin-1 -il-3-trifluorometil- benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de íerc-butiléster de ácido 4-[4-(5-cloro-2-etansulfonil-bencilcarbamoil)-2- trifluorometil-fenil]-piperazina-1 -carboxílico (Compuesto j4) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 .
LCMS: m/z 490 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 1 ,42 min (condición de análisis D) [Ejemplo 361 ] Compuesto j5 7~erc-butilester de ácido 4-(4-etox¡carbonil-2-tr¡fluorometoxi-fenil)-piperazina-1 -carboxílico Se sintetizó el compuesto de título a partir de etiléster de ácido 4-cloro-3-trifluorometoxi-benzoico bajo las mismas condiciones como para el Compuesto ¡2.
[Ejemplo 362] Compuesto j6 Tere- butiléster _ de _ ácido _ 4-(2-cloro-4-etoxicarbonil-6-trifluorometoxi-fenih-piperazina-l -carboxílico Se sintetizó el compuesto de título a partir de ferc-butiléster de ácido 4-(4-etoxicarbonil-2-trifluorometoxi-fenil)-piperazina-1 -carboxílico (Compuesto j5) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto d2.
[Ejemplo 363] Compuesto ¡7 butilester de ácido 4-(4-carboxi-2-cloro-6-trifluorometoxi- fe n i P-piperaz i na- 1 -carboxílico Se sintetizó el compuesto de título a partir de ferc-butiléster de ácido 4-(2-cloro-4-etoxicarbonil-6-trifluorometoxi-fenil)-piperazina-1 -carboxílico (Compuesto j6) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b3.
[Ejemplo 364] Compuesto j8 Tere- butiléster de ácido 4-r2-cloro-4-(5-cloro-2-etansulfonil-be nci lea rbamoiD-6-trifluorometoxi-fen i P-pi pe raz i n a- 1 -carboxílico Se sintetizó el compuesto de título a partir de tere- butiléster de ácido 4-(4-carboxi-2-cloro-6-trifluorometoxi-fenil)-piperazina-1 -carboxílico (Compuesto j 7) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-14.
[Ejemplo 365] Compuesto J-2 3-cloro-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-benc¡n-4-oioerazin-1 - il-5-trifluorometoxi-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de ferc-butilester de ácido 4-[2-cloro-4-(5-cloro-2-etansulfonil-bencilcarbamoil)-6-trifluorometoxi-fenil]-piperazina-1 -carboxílico (Compuesto j8) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 .
LCMS: m/z 540 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.54 min (condición de análisis A) [Ejemplo 366] Compuesto J-3 3-cloro-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-benciO-4-(4-metil-piperazin-1 - il)- 5-trifluorometoxi-benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-cloro-/V-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-piperazin-1 -il-5-trifluorometoxi-benzamida (Compuesto J-2) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-2.
LCMS: m/z 554 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.53 min (condición de análisis A) [Ejemplo 367] Compuesto bb1 4-f(3-am¡nofenihmetin-3-(trifluorometihbenzoato de etilo Una suspensión de 4-(bromometil)-3-(trifluorometil)benzoato de etilo (Compuesto b6, 30.0 mg , 0.096 mmol), ácido (3- aminofenil)borónico (18.5 mg, 0.135 mmol), carbonato de potasio (40.0 mg , 0.289 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (1 1 .1 mg, 9.64 pmol) en un solvente mixto de 1 ,2-dimetoxietano/agua (2/1 ) (0.9 mi) se agitó a 70°C durante dos horas. Se agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción , y se lavó la capa orgánica con salmuera y despues se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración, seguido de concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano) para producir el compuesto de título (20.0 mg , 64%) como una sustancia aceitosa de color amarillo.
LCMS: m/z 324 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.80 min (condición de análisis F) [Ejemplo 368] Compuesto bb2 Ácido 4-[(3-aminofenil)metil1-3-(trifluorometil)benzoico Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de 4-[(3-aminofenil)metil]-3-(trifluorometil)benzoato de etilo (Compuesto bb1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b8.
[Ejemplo 369] Compuesto BB-1 4-r(3-am¡nofenil)metiH-N-f(5-cloro-2-etilsulfonilfeni0metill-3- (trifluorometiDbenzamida Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de clorhidrato de (5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metanamina (Compuesto a3) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-21 .
Sin embargo, se usó ácido 4-[(3-aminofenil)metil]-3- (trifluorometil)benzoico (Compuesto bb2) en lugar de ácido 3-(trifluorometil)benzoico.
LCMS: m/z 51 1 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.76 min (condición de análisis F) [Ejemplo 370] Compuesto BB-2 N-f(5-cloro-2-etilsulfonilfenin metí n-4-(piridin-4-il metí P-3- (trifluorometil)benzamida Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de 4-(bromometil)-3-(trifluorometil)benzoato de etilo (Compuesto b6) bajo las mismas condiciones como para bb1 , bb2 y BB-1 . Sin embargo, se usó 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-i I ) p i r id i n a en lugar de ácido (3-aminofenii)borónico bajo las condiciones para el Compuesto bb1 , y se usó ácido 4-(pi rid in-4-ilmetil)-3-(trifluorometil)benzoico en lugar de ácido 4-[(3-aminofenil)metil]-3-(trifluorometil)benzoico (Compuesto bb2) bajo las condiciones para el Compuesto BB-1 .
LCMS: m/z 497 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.57 min (condición de análisis F) [Ejemplo 371 ] Compuesto bb3 4-f[4-etoxicarbonil-2- -3 6-dihidro-2H- piridina-1 -carboxilato de ferc-butilo Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de 4- (bromometil)-3-(trifluorometil)benzoato de etilo (Compuesto b6) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto bb1 . Sin embargo, se usó 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6- dihidro-2H-piridina-1 -carboxilato de ferc-butilo en lugar de ácido (3-aminofenil)borónico .
[Ejemplo 372] Compuesto bb4 4-rf4-etoxicarbon¡l-2-(trifluorometinfen¡Hmet¡np¡peridine-1 - carboxilato de tere-butilo Se agregó 10% de carbono activado con paladio (10 mg) a una solución de 4-[[4-etoxicarbonil-2-(trifluorometil)fenil]metil]- 3, 6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxilato de ferc-butilo (Compuesto bb3, 34.0 mg, 82.2 pmol) en MeOH (1 mi), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Se agregó DCM a la mezcla de reacción; y despues se filtró la mezcla a través de un filtro de membrana, se obtuvo el compuesto de título (31 .0 mg, 91 %) como una sustancia aceitosa incolora concentrando el filtrado a presión reducida.
LCMS: m/z 416 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 1.10 min (condición de análisis F) [Ejemplo 373] Compuesto bb5 Ácido 4-fM -f(2-metilpropan-2-il)oxicarboninpiperidin-4-il1metin-3- (trifluorometil)benzoico Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de 4- [[4-etoxicarbonil-2-(trifluorometil)fenil]metil]piperidine-1 - carboxilato de ferc-butilo (Compuesto bb4) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b8.
[Ejemplo 374] Compuesto bb6 4-rf4-f(5-cloro-2-etilsulfonilfenihmetilcarbamom-2- (trifl uorometiDfeni metí llpiperid i na- 1 -carboxilato de ferc-butilo Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de clorhidrato de (5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metanamina (Compuesto a3) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-21 . Sin embargo, se usó ácido 4-[[1 -[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]piperidin-4-il]metil]-3-(trifluorometil)benzoico (Compuesto bb5) en lugar de ácido 3-(trifluorometil)benzoico. [Ejemplo 375] Compuesto BB-3 N-f(5-cloro-2-etilsulfonilfen¡l)metill-4-(piperidin-4-ilmetil)-3- (trifluorometihbenzamida Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de 4- [[4-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoil]-2-(trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1 -carboxilato de ferc-butilo (Compuesto bb6) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 .
LCMS: m/z 503 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.54 min (condición de análisis F) [Ejemplo 376] Compuesto BB-4 N-r(5-cloro-2-etilsulfon¡lfeninmetin-4-f(1 -metilpiperidin-4-inmetiH-3-(trifluorometil)benzamida es s del compuesto de título a partir de N- [(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-4-(piperidin-4-ilmetil)-3- (trifluorometil)benzamida (Compuesto BB-3) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-2.
LCMS: m/z 517 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.54 min (condición de análisis F) [Ejemplo 377] Compuesto bb7 1 .5-d icloro-2-eta nsu Ifon i l-3-meti I- benceno Se agregó cloruro 2,4-dicloro-6-metil-bencensulfonilo (1 .00 g , 3.90 mmol) a una solución acuosa (5 mi) de sulfito de sodio (534 mg , 4.24 mmol) y bicarbonato de sodio (712 mg , 8.48 mmol), y se agitó la mezcla a 75°C durante una hora. Se agregó yodoetano (1 .98 mi, 19.0 mmol) a la misma, y se agitó la mezcla a 100°C durante 1 1 horas. Se agregó yodoetano (0.988 mi, 9.60 mmol), y se agitó la mezcla a 100°C durante tres horas más. Se extrajo la solución de reacción agregando DCM; y se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración , seguido de concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano) para producir el compuesto de título (664 mg , 68%) como una sustancia aceitosa incolora.
LCMS: m/z 253 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.79 min (condición de análisis D) [Ejemplo 378] Compuesto bb8 1 -(bromometíl)-3.5-dicloro-2-etilsulfonil benceno Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de 1 ,5-dicloro-2-etansulfonil-3-metil-benceno (Compuesto bb7) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b6. Sin embargo, se usó acetonitrilo en lugar de tetracloruro de carbono como solvente.
[Ejemplo 379] Compuesto bb9 (3.5-dicloro-2-etilsulfonilfenil)metanamina Una solución acuosa de amonio al 25% (4 mi) se agregó a una solución de 1 -(bromometil)-3,5-dicloro-2-etilsulfonilbenceno (Compuesto bb8, 140 mg, 0.422 mmol) en EtOH (2 mi) bajo enfriamiento con hielo, y se entibió la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Además, se agregó THF (2 mi) a la suspensión de reacción, y se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante dos horas. Despues, se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo, se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración, seguido de concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/diclorometano). La mezcla resultante se purificó además mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano, después metanol/diclorometano) para producir el compuesto de título (81 .9 mg, 72%) como una sustancia aceitosa de color amarillo pálido.
LCMS: m/z 268 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.36 min (condición de análisis A) [Ejemplo 380] Compuesto bb10 4- (3,5-dicloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoill-2-(trifluorometinfenillmetillpiperazina-1 - carboxilato de t ere-butilo Se agregó DIPEA (18.0 mI, 0.101 mmol) a una solución de (3,5-dicloro-2-etilsulfonilfenil)metanamina (Compuesto bb9, 12.3 mg, 45.8 pmol), 4-[[4-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]piperazin-1 -il]metil]-3-(trifluorometil)benzoato (Compuesto b3, 20.1 mg , 47.1 pmol) y HATU (21 .4 mg, 56.3 pmol) en DMF (0.5 mi), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó agua a la mezcla de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica despues se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración, seguido de concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano) para producir el compuesto de título (20.2 mg, 69%) como una sustancia espumosa incolora.
LCMS: m/z 638 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC : 1 .84 min (condición de análisis D) [Ejemplo 381 ] Compuesto bb1 1 N-í(3.5-dicloro-2-etilsulfonilfenil)metill-4-(p¡perazin-1 -ilmetih-3- (t rif luorometi libe nza mida Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de 4- [[4-[(3,5-dicloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoil]-2- (trifluorometil)fenil]metil]piperazina-1 -carboxilato de ferc-butilo (Compuesto bb10) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-57.
[Ejemplo 382] Compuesto BB-5 N-f(3.5-dicloro-2-et¡lsulfonilfenil)metill-4-r(4-metilpiperazin-1 - il)metin-3-(trifluoromet¡l)benzamida del compuesto de título a partir de IM- [(3,5-dicloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-4-(piperazin-1 - il m eti I ) -3- (trifluorometil)benzamida (Compuesto bb1 1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-2.
LCMS: m/z 552 [M + H]+ Tiempo de retención de HPLC : 1 .53 min (condición de análisis D) [Ejemplo 383] Compuesto BB-6 N-f(3.5-dicloro-2-etilsulfonilfenil)metin-4- 3- (metilam¡no)piperidin-1 -¡Hmetin-3-(trifluorom e t i I ) b en z a m i d a es s el compuesto de título a partir de (3,5-dicloro-2-etilsulfonilfenil)metanam¡na (Compuesto bb9) bajo las mismas condiciones como para los Compuestos bb10 y bb1 1 . Sin embargo, se usó 4-[[(3S)-3-[metil-[(2-metilpropan-2- íl)oxicarbonil]amino]piperidin-1 -il]metil]-3-(trifluorometil)benzoato (Compuesto b17) en lugar de 4-[[4-[(2-metilpropan-2- il)oxicarbonil]piperazin-1 -i l]metil]-3-(trifluorometil) benzoato (Compuesto b3) bajo las condiciones para el Compuesto bb10.
LCMS: m/z 566 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 1 .33 min (condición de análisis D) [Ejemplo 384] Compuesto DD-1 N-r(3S)-1 -ff2-cloro-4-íí5-cloro-2-etilsulfonilfeninmetilcarbamo¡n-6- (trifluorometil)feninmetinpiper¡din-3-iH-1 H-pirrol-2-carboxamida Una solución de 4-[[(3S)-3-aminopiperidin-1 -il]metil]-3-cloro-N-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-5-(trifluorometil)benzamida (Compuesto D-18, 30.0 mg, 0.054 mmol), ácido pirrol-2-carboxílico (7.24 mg , 0.065 mmol) y DIPEA (27.0 mI, 0.163 mmol) en DCM (1 mi) se enfrió a 0°C en un baño de agua helada, se agregó HBTU (24.7 mg, 0.065 mmol) , y la mezcla despues se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida, y el residuo obtenido después se purificó mediante H PLC preparativa (agua/acetonitrilo, 0.05% de TFA) para producir el compuesto de título (22.0 mg, rendimiento: 62%) como un sólido incoloro.
LCMS: m/z 645 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.64 min (condición de análisis F) [Ejemplos 385 a 387, Ejemplos 402 a 404] Los compuestos de la Tabla 1 1 a continuación se sintetizaron usando 4-[[(3S)-3-aminopiperidin-1 -il]metil]-3-cloro-N-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-5-(trifluorometil)benzamida (Compuesto D-18) y los ácido carboxilicos correspondientes bajo las mismas condiciones como para el Compuesto DD-1 .
[Tabla 1 1 ] [Ejemplo 388] Compuesto dd1 cloro-4-í(5-cloro-2- etilsulfonilfenihmetilcarbamoill-6- (trifluorometinfenillmetinpiperidin-3-incarbamompirrolidina-1 - carboxilato de tere-butilo Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de 4- [[(3S)-3-aminopiperidin-1 -il]metil]-3-cloro-N-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil) metí l]-5-(trifluorometil)benzam ida (Compuesto D- 18) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto DD-1 . Sin embargo, como un ácido carboxilico, se usó ácido (2S)-1 -[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]pirrolidina-2-carboxílico en lugar de ácido 1 H-pirrol-2-carboxílico.
[Ejemplo 389] Compuesto DD-5 (2S)-N-f(3S)-1 -rr2-cloro-4-r(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamom-6- (trifluorometil)feniHmetinpiper¡d¡n-3-inpirrolidina-2-carboxamida Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de (2S)-2-[[(3S)-1 -[[2-cloro-4-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoil]-6- (trifluorometil)fenil]metil]piperidin-3-il]carbamoil]pirrolidina-1 -carboxilato de ferc-butilo (Compuesto dd 1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 .
LCMS: m/z 649 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC : 0.48 min (condición de análisis F) [Ejemplos 390 a 401 ] Los compuestos de la Tabla 12 a continuación se sintetizaron usando 4-[[(3S)-3-aminopiperidin-1 -il]metil]-3-cloro-N-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-5-(trifluorometil)benzamida (Compuesto D-18) y ácido carboxílicos correspondientes bajo las mismas condiciones como para los Compuestos dd 1 y DD-5.
[Tabla 12] [Ejemplo 405] Compuesto DD-21 3-cloro-N-r(5-cloro-2-etilsulfon¡lfenil)met¡ll-4-rf(3S)-3-(propan-2- ¡ lam i no)pi pe rid i n- 1 -inmetin-5-(trifluorometin benzamida Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de 4- [[(3S)-3-aminopiperidin-1 -il]metil]-3-cloro-N-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-5-(trifluorometil)benzamida (Compuesto D-18) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-3. Sin embargo, metanol se usó en lugar de THF como solvente.
LCMS: m/z 594 [M + H] Tiempo de retención de H PLC: 0.59 min (condición de análisis F) [Ejemplo 406] Se agregó 3-bromopropino (16.0 mI, 0.181 mmol) a una solución de 4-[[(3S)-3-aminopiperidin-1 -il]metil]-3-cloro-N-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-5-(trifluorometil)benzamida (Compuesto D-18, 50.0 mg, 0.091 mmol) y DIPEA (47.0 mI, 0.272 mmol) en cloroformo (1 mi), y la mezcla despues se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida, y el residuo resultante después se purificó mediante HPLC preparativa (agua/acetonitrilo, 0.05% de TFA) para producir el Compuesto DD-22 (17.5 mg, 32%) y el Compuesto DD-23 (7.1 mg, 12%) independientemente como sólidos de color amarillo.
Compuesto DD-22 3-cloro-N- f(5-cloro-2- -4-rr(3S)-3-(prop-2- inilamino)piperidin-1 -inmetill-5-(trifluorometil)benzamida LCMS: m/z 590 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.59 min (condición de análisis F) Compuesto DD-23 4-ff(3S)-3-fbis(prop-2-inihaminolpiperidin-1 -illmetill-3-cloro-N-r(5- cloro-2-etilsulfonilfeniUmetil1-5-(trifluorometinbenzamida p HPLC: 0.67 min (condición de análisis F) [Ejemplo 407] Compuesto DD-24 3-cloro-N-f(5-cloro-2- -3- (cianometilamino)piperidin-l -inmetin-5-(trifluorometil)benzamida Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de 4-[[(3S)-3-aminopiperidin-1 -il]metil]-3-cloro-N-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-5-(trifluorometil)benzamida (Compuesto D-18) bajo las mismas condiciones como para los Compuestos DD-22 y DD-23. Sin embargo, se usó 2-yodoacetonitrilo en lugar de 3-bromopropino.
LCMS: m/z 591 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.55 min (condición de análisis F) [Ejemplo 408] Los Compuestos DD-25 y DD-26 se sintetizaron a partir de 4-[[(3S)-3-aminopiperidin-1 -il]metil]-3-cloro-N-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-5-(trifluorometil)benzamida (Compuesto D-18) bajo las mismas condiciones como para los Compuestos DD-22 y DD-23. Sin embargo, se usó bromoacetamida en lugar de 3-bromopropino.
}Compuesto DD-25 4-rf(3S)-3-r(2-amino-2-oxoetil)aminolDiDeridin-1 -illmetin-3-cloro- N-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metill-5-(trifluorometil)benzamida LCMS: m/z 609 [M + H] Tiempo de retención de HPLC: 0.56 min (condición de análisis F) Compuesto DD-26 4-ff(3S)-3-íbis(2-amino-2-oxoetinaminolpiperidin-1 -illmetill-3-cloro-N-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metin-5-(trifluorometil)benzamida LCMS: m/z 666 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.47 min (condición de análisis F) [Ejemplo 409] Compuesto dd2 N- cloro-4-r(5-cloro-2- etilsulfonilfenil)metilcarbamoiH-6- (trifluorometinfenillmetinp¡peridin-3-inaminoletiHcarbamato de tere-butilo Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de 4- [[(3S)-3-aminopiperidin-1 -il]metil]-3-cloro-N-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-5-(trifluorometil)benzamida (Compuesto D- 18) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto H-5. Sin embargo, se usó (2-bromoetil)carbamato de íerc-butilo en lugar de yodoetano.
[Ejemplo 410] Compuesto DD-27 4-r[(3S)-3-(2-aminoetilamino)piperidin-1 -iNmetil1-3-cloro-N-f(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metiH-5-(trifluoromet¡nbenzamida Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de N [2-[[(3S)-1 -[[2-cloro-4-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoil]- 6-(trifluorometil)fenil]metil]piperidin-3-il]amino]etil]carbamato de ferc-butilo (Compuesto dd2) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 .
LCMS: m/z 595 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.45 min (condición de análisis F) [Ejemplo 41 1 ] Compuesto DD-28 3-cloro-N-r(5-cloro-2-etilsulfonilfeniPmetiH-4-rr(3S)-3-(oxetan-3- ¡lamino)piperidin-1 -illmetin-5-(trifluorometinbenzamida Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (20 mg, 0.095 mmol) a una suspensión de 4-[[(3S)-3-aminopiperidin-1 -il]metil]-3- cloro-N-[(5-cloro-2-etilsulfonilfeni!)metil]-5- (trifluorometil)benzamida (Compuesto D-18, 35 mg, 0.063 mmol) y 3-oxetanona (6 mI, 0.095 mmol) en cloroformo (1 mi); y se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Después de 20 horas, 3-oxetanona (6 mI, 0.095 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (25 mg, 0.1 18 mmol) se agregaron adicionalmente; y la mezcla se agitó además a temperatura ambiente durante cuatro horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción , seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración , y el solvente después se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante H PLC preparativa (agua/acetonitrilo, 0.05% de TFA) para producir el compuesto de título (19 mg, 49%) como un sólido incoloro.
LCMS: m/z 608 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.56 min (condición de análisis F) [Ejemplo 412] Compuesto DD-29 3-cloro-N-r(5-cloro-2-etilsulfonilfeniPnnetin-4-rr(3S)-3-(2.2-difluoroetilamino)piperidin-1 -illmetin-5-(trifluorometinbenzamida Se agregó trifluorometansulfonato de 2,2-difluoroetilo (25.6 mg, 0.1 19 mmol) a una solución de 4-[[(3S)-3-aminopiperidin-1 -il]metil]-3-cloro-N-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-5-(trifluorometil)benzamida (Compuesto D-18, 55.0 mg, 0.100 mmol) y DI PEA (21 .0 mI, 0.1 19 mmol) en THF (1 mi) , y se agitó a 70°C durante una hora. Se agregó agua a la mezcla de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera y despues se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración, y el solvente después se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano) para producir el compuesto de título (51 .0 mg , 83%) como un sólido incoloro.
LC S: m/z 616 [M + H]+ Tiempo de retención de H PLC: 0.59 min (condición de análisis F) [Ejemplo 413] 5 Compuesto dd3 N-r2-rr(3S)-1-rí2-cloro-4-r(5-cloro-2- etilsulfonilfenil)metilcarbamoill-6- (trifluorometil)feniHmetillpiperidin-3-iH-metilaminol-2- oxoetillcarbamato de tere-butilo to Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de 3- cloro-N-(5-cloro-2-etansulfonil-bencil)-4-((S)-3-metilamino- piperidin-1 -ilmetil)-5-trifluorometil-benzamida (Compuesto D-26) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto DD-1 . Sin embargo, se usó ácido 2-[(2-metilpropan-2- il)oxicarbonilamino]acetico en lugar de ácido 1 H-pi rrol-2- carboxílico como un ácido carboxílico.
[Ejemplo 414] Compuesto DD-30 25 4-ff(3S)-3-[(2-aminoacetin-metilaminolpiperidin-1 -illmetill-3-cloro- N-r(5-cloro-2-etilsulfon¡lfeninmetiN -5-(trifluoromet¡nbenzamida Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de ferc-butilo N-[2-[[(3S)-1 -[[2-cloro-4-[(5-cloro-2 etilsulfonilfenil)metilcarbamoil]-6- (trifluorometil)fenil]metil]pipendin-3-iI]-metilamino]-2- oxoetil]carbamato de (Compuesto dd3) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-57.
LCMS: m/z 623 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.45 min (condición de análisis F) [Ejemplo 415] Compuesto dd4 Ácido 4-amino-3-cloro-5-(trifluorometi0benzoico Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de ácido 4-amino-3-(trifluorometil)benzoico bajo las mismas condiciones como para el Compuesto d6.
[Ejemplo 416] Compuesto dd5 4-amino-3-cloro-5-(trifluorometil)benzoato de metilo l g gó ácido sulfúrico (48 mi) a una solución de ácido 4- amino-3-cloro-5-(trifluorometil)benzoico (Compuesto dd4, 216 g, 901 mmol) en MeOH (1 .08 I) a temperatura ambiente, y se agitó bajo reflujo durante 13 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y el pH despues se ajustó a 9 agregando una solución acuosa (2.59 I) de fosfato tripotásico (191 g , 901 mmol). Se recolectó el precipitado mediante filtración, se lavó con agua, y después se secó bajo presión reducida para producir el compuesto de título (216 g, 95%) como un sólido de color naranja pálido. 1 H RMN (400 MH DMSO d ) 6 7 99 (1 H d J = 2.0 Hz), Se agregó ácido sulfúrico (91 mi) a una solución (1 .73 I) de 4-amino-3-cloro-5-(trifluorometil)benzoato de metilo (Compuesto dd5, 216 g , 853 mmol) en trifluoroetanol a temperatura ambiente, y se enfrió a -5°C, despues de lo cual se agregó una solución acuosa (324 mi) de nitrito de sodio (64.7 g, 938 mmol) durante 24 minutos, y se agitó durante 30 minutos. Se agregó una solución acuosa (324 mi) de yoduro de potasio (149 g , 895 mmol) a la 5 misma temperatura durante 30 minutos, y se agitó a 0°C durante 90 minutos, después de lo cual se agregó una solución acuosa (2.16 L) de tiosulfato de sodio (215 g, 1 .71 mol) durante 25 minutos. Se entibió la mezcla de reacción a 20°C; y se recolectó el precipitado mediante filtración , se lavó una solución mezclada ío de etanol/agua (1 : 1 , 2.16 I), y después se secó bajo presión reducida para producir el compuesto de título (205 g, 66%) como un sólido de color marrón pálido. 1 H-RM N (400 MHz, DMSO-d6) d: 8.26 (1 H , d , J = 1 .8 Hz), 8.03 (1 H, d, J = 1 .8 Hz), 3.90 (3H , s). 15 [Ejemplo 418] Compuesto dd7 3-cloro-4-(hidrox¡metil)-5-(trifluorometil)benzoato de metilo Una solución de 3-cloro-4-yodo-5-(trifluorometil)benzoato de metilo (Compuesto dd6, 500 mg , 1 .37 mmol) en THF (2.7 mi) se enfrió a 0°C en un baño de agua helada, se agregó una solución de bromuro de isopropilmagnesio/THF 0.74 M (2.23 mi, 1 .65 25 mmol) gota a gota, y se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. Despues se agregó N-formilmorfolina (0.277 mi, 2.74 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0°C en un baño de agua helada, se agregó borohidruro de sodio (78.0 mg, 2.06 mmol), y se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. Entonces, se agregó adicionalmente borohidruro de sodio (40.0 mg, 1 .06 mmol), y se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Se agregó una solución de ácido clorhídrico A 1 N a la mezcla de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración, seguido de concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano) para producir el compuesto de título (223 mg, 60%) como una sustancia aceitosa de color naranja.
LCMS: m/z 269 [M + H] Tiempo de retención de HPLC: 0.68 min (condición de análisis F) [Ejemplo 419] Compuesto dd8 Ácido 3-cloro-4-(hidroximetil)-5-(trifluorometinbenzo ico Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de 3- cloro-4-(hidroximetil)-5-(trifluorometil)benzoato de metilo (Compuesto dd7) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b8. Sin embargo, metanol se usó en lugar de etanol 5 como solvente.
[Ejemplo 420] Compuesto dd9 3-cloro-N-r(5-cloro-2-etilsulfonilfen¡nmetin-4-(hidroximetin-5- (trifluorometil)benzamida Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de 15 clorhidrato de 5-cloro-2-etansulfonil-bencilamina (Compuesto a3) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-21 . Sin embargo, se usó ácido 3-cloro-4-(hidroximetil)-5- (trifluorometil)benzoico (Compuesto d d 8 ) en lugar de ácido 3- (trifluorometil)benzoico como un ácido carboxílico. 20 [Ejemplo 421 ] Compuesto dd10 f2-cloro-4-f(5-cloro-2-etilsulfonilfeninmetilcarbamom-6- (trifluorometinfenillmetilo meta nsulfon ato Se agregó cloruro de metansulfonilo (0.082 mi, 1 .06 mmol) a una solución de 3-cloro-N-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-4-(hidroximetil)-5-(trifluorometil)benzamida (Compuesto dd9, 383 mg, 0.814 mmol) y trietilamina (0.340 mi, 2.44 mmol) en DCM (4 mi) mientras se enfría a 0°C en un baño de agua helada, y se agitó a la misma temperatura durante una hora. Se agregó agua a la mezcla de reacción , seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y despues se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración, seguido de concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano) para producir el compuesto de título (305 mg, 68%) como un sólido incoloro.
LCMS: m/z 548 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.80 min (condición de análisis F) [Ejemplo 422] Compuesto dd1 1 N-f cloro-4-f(5-cloro-2-etilsulfonilfenihmetilcarbamom-6- (tr¡fluorometil)fenillmetillpiperid¡n-3-in-N-etilcarbamato de terc-butilo Se agregó /V-etil-/V-[(3S)-p¡peridin-3-il]carbamato de terc-butilo (37.5 mg, 0.164 mmol) a una solución de metansulfonato de [2-cloro-4-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoil]-6-(trifluorometil)fenil]metilo (Compuesto dd10, 30.0 mg , 0.055 mmol) en DMF (0.5 mi), y se agitó a 50°C durante una hora. Se agregó adicionalmente A/-etil-/V-[(3S)-piperidin-3-il]carbamato de ferc-butilo (6.0 mg, 0.0263 mmol) a la mezcla de reacción, y se agitó a la misma temperatura durante una hora. Despues, se agregó adicionalmente /V-etil-/\/-[(3S)-piperidin-3-il]carbamato de íerc-butilo (6.0 mg , 0.0263 mmol), y se agitó a la misma temperatura durante una hora. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y después se agregó agua, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración, seguido de concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano) para producir el compuesto de título (39.0 mg , cuant.) como un sólido incoloro.
LCMS: m/z 680 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.83 min (condición de análisis F) [Ejemplo 423] Compuesto DD-31 3-cloro-/V-r(5-cloro-2-etilsulfonílfeninmetiH-4-rf(3S)-3- (etilaminolDiDeridin-1 -¡n etill-5-(trifluorometinbenzamida Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de N-[(3S)-1 - [[2-cloro-4-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoil]-6-(trifluorometil)fenil]metil]piper¡din-3-il]-/V-etilcarbamato de terc-butilo (Compuesto d d 1 1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 .
LCMS: m/z 580 [M + H] Tiempo de retención de H PLC: 0.58 min (condición de análisis F) [Ejemplo 424] Compuesto DD-32 3-cloro-A/-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-4-(3,6-diazabiciclo[3.1 .1 ]heptan-3-¡lmetil)-5-(trifluorometil)benzamida Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de etansulfonato de [2-cloro-4-[(5-cloro-2- etilsulfonMfenil)metilcarbamoil]-6-(trifluorometil)fenil]metilo (Compuesto dd10) bajo las mismas condiciones como para los Compuestos d d 1 1 y DD-31 . Sin embargo, se realizó la reacción al usar 3,6-diazabiciclo[3.1 .1 ]heptane-6-carboxilato de ferc-butilo en 5 lugar de /V-et i I -A/-[(3S )- pi perid i n-3- i I] ca rba m ato de ferc-butilo y se agregó trietilamina bajo las condiciones para el Compuesto d d 1 1.
LCMS: m/z 550 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.55 min (condición de análisis F) ío [Ejemplo 425] Compuesto DD-33 N-r(3S)-1 -rr2-cloro-4-r(5-cloro-2-etilsulfonilfeni0metilcarbamo¡n-6- (trifluorometihfeniHmetinpiper¡din-3-iHpiridina-2-carboxamida Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de metansulf onato de [2-cloro-4-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoil]- 0 6-(trifluorometil)fenil]metilo (Compuesto dd10) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto dd 11. Sin embargo, se realizó la reacción al usar diclorhidrato de A/-[(3S)-pi perid i h-3-i I] pirid i na-2- carboxamida en lugar de A/-etil-A/-[(3S)-piperidi h-3-i l]carbam ato de terc- butilo y se agregó carbonato de potasio. 25 LCMS: m/z 657 [M + H]+ Tiempo de retención de HPLC: 0.76 min (condición de análisis F) [Ejemplos 426, 432 y 436 a 437] Los compuestos de la Tabla 13 a continuación se sintetizaron usando metansulfonato de [2-cloro-4-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoil]-6-(trifluorometil)fenil]metilo (Compuesto dd 10) y aminas correspondientes bajo las mismas condiciones como para los Compuestos dd1 1 y DD-31 .
[Tabla 13] [Ejemplo 427] Compuesto dd12 /V-rf(2R)-1 -ff2-cloro-4-r(5-cloro-2-etilsulfonilfen¡nmetilcarbamom- 6-(trifluorometiPfeninmetiHpiperidin-2-iHmetiNcarbamato de terc- butilo Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de metansulfonato de [2-cloro-4-[(5-cloro-2 etilsulfonilfenil)metilcarbamoil]-6-(trifluorometil)fenil]metilo (Compuesto dd10) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b7. Sin embargo, se usó /V-[[(2R)-piperidin-2-iljmetiljcarbamato de ferc-butilo en lugar de /V-[(3R)-pirrolidin-3-iljcarbamato de ferc-butilo, y DIPEA se usó en lugar de TEA. [Ejemplo 428] Compuesto DD-35 4-rr(2R)-2-(aminomet¡npiper¡din-1 -inmetiH-3-cloro-/V-í(5-cloro-2-etilsulfonilfenihmetil1-5-(trifluorometil)benzamida Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de N-[[(2R)-1 -[[2-cloro-4-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoil]-6-(trifluorometil)fenil]metil]piperidin-2-il]metil]carbamato de ferc-butilo (Compuesto dd 12) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 .
LCMS: m/z 566 [M + H] Tiempo de retención de HPLC: 0.55 min (condición de análisis A) [Ejemplo 429] Compuesto dd13 /V-f3- -1 -ff2-cloro-4-r(5-cloro-2- etilsulfonilfenil)metilcarbamoiH-6- (trifluorometil)feniHmetillpiperidin-2-iHmetilaminol-3-oxopropincarbamato de ferc-butilo Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de 4-[[(2R)-2-(aminometil)piperidin-1 - il]metil]-3-cloro-/V-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-5-(trifluorometil)benzam¡da (Compuesto DD-35) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto DD-1 .
Sin embargo, ácido 3-[(2-metilpropan-2 il)oxicarbonilamino]propanoico se usó en lugar de ácido 1 H-pirrol-2-carboxílico, y HATU se usó en lugar de HBTU .
[Ejemplo 430] Compuesto DD-36 4-ff(2R)-2-f(3-aminopropanoilamino)met¡npiperidin-1 -inmet¡n-3-cloro- cloro-2-etilsulfonilfenihmetin-5- (trifluorometiPbenzamida Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de N- [3-[[(2R)-1 -[[2-cloro-4-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoil]- 6-(trifluorometil)fenil]metil]piperidin-2-il]metilamino]-3- oxopropil]carbamato de ferc-butilo (Compuesto dd13) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 .
LCMS: m/z 637 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.42 min (condición de análisis F) [Ejemplo 431 ] Compuesto DD-37 3-cloro-AM(5-cloro-2-etilsulfonilfeni0metiH-4-rr(2R)-2- (metilaminometinpiperidjn-1 - illmetin-5-(trifl uorome t i I ) ben z amida Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de metansulfonato de [2-cloro-4-[(5-cloro-2- etilsulfon i lfenil)metilcarbamoil]-6-(trifluorometil)fenil] metilo (Compuesto dd 10) bajo las mismas condiciones como para los Compuestos dd 12 y DD-35. Sin embargo, bajo las condiciones del Compuesto dd 12, se usó A/-metil-A/-[[(2R)-piperidin-2- iljmetiljcarbamato de ferc-butilo en lugar de /V-[[(2R)-piperidin-2- iljmetiljcarbamato de ferc-butilo.
LCMS: m/z 580 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.60 min (condición de análisis F) [Ejemplo 433] Compuesto dd14 A/-f2-f(3Sl-1 -ff2-cloro-4-r(5-cloro-2-et¡lsulfonilfeninmetilcarbamoill-6- (trifluorometinfeninmetinpiperidin-3-inoxietincarbamato de bencilo Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de metansulfonato de [2-cloro-4-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoil]-6-(trifluorometil)fenil]metilo (Compuesto dd 10) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto dd 1 1 . Sin embargo, se usó A/-[2-[(3S)-piperidin-3-il]oxietil]carbamato de bencilo en lugar de A/-etil-/V-[(3S)-piperidin-3-il]carbamato de tere-butilo.
[Ejemplo 434] Compuesto DD-39 4- -3-(2-aminoetoxi)piperidin-1 -il1metil1-3-cloro- f(5-cloro-2- etilsulfon¡lfenil)metil1-5-(trifluoromet¡nbenzamida Se agregó una solución de bromuro de hidrógeno/ácido acetico al 25% (1 mi) a A/-[2-[(3S)-1 -[[2-cloro-4-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoil]-6- (trifluorometil)fenil]metil]piperidin-3-il]oxietil]carbamato de bencilo (Compuesto dd 14, 23.0 mg, 0.0310 mmol); y se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de reacción se hizo básica agregando una solución acuosa 5N de hidróxido de sodio, y la capa acuosa después se extrajo tres veces con DCM . Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración , y el solvente después se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante HPLC preparativa (agua/acetonitrilo, 0.05% de TFA) para producir el compuesto de título (9.50 mg, 50%) como un sólido incoloro.
LCMS: m/z 596 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.41 min (condición de análisis F) [Ejemplo 435] Compuesto DD-40 3-cloro-/V-f(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metin-4-rr(3S)-3-(2-hidroxietoxi)piperidin-1 -inmetMl-5-(trifluorometil)benzamida Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de metansulfonato de [2-cloro-4-[(5-cloro-2 etilsulfonilfenil)metilcarbamoil]-6-(trifluorometil)fenil]metilo (Compuesto dd 10) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto dd 1 1. Sin embargo, se realizó la reacción al usar 2-[(3S)-piperidin-3-il]oxietanol en lugar de A/-etil-A/-[(3S)-piperidin-3-il]carbamato de íerc-butilo, y se agregó carbonato de potasio.
LCMS: m/z 597 [M + H] Tiempo de retención de HPLC: 0.51 min (condición de análisis F) [Ejemplo 438] Compuesto dd15 /V-í3-rr(3S)-1 -rf2-cloro-4-f(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamom-6-(trifluorometil)fenillmetillpiperidin-3-i de íerc-butilo Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de 4-[[(3S)-3-aminopiperidin-1 -il]metil]-3-cloro-A/-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-5-(trifluorometil)benzamida (Compuesto D-18) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto H-5. Sin embargo, se usó (3-bromopropil)carbamato de íerc-butilo en lugar de yodoetano.
[Ejemplo 439] Compuesto DD-43 4-ff(3S)-3-(3-aminoprop¡laminolpiperidin-1 -¡llmet¡n-3-cloro-/V-f(5-cloro-2-etilsulfon¡lfenil)metill-5-(trifluorometil)benzamida Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de N-[3-[[(3S)-1 -[[2-cloro-4-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoil]-6-(trifluorometil)fenil]metil]piperidin-3-il]amino]propil]carbamato de ferc-butilo (Compuesto dd15) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 .
LCMS: m/z 609 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.47 min (condición de análisis F) [Ejemplo 440] Compuesto DD-44 3-cloro-/V-r(5-cloro-2-et¡lsulfonilfenil)metill-4-rr(3R)-3-(3-hidroxipropihpiperidin-1 - inmetill-5-(trifluorometil)benzamida Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de metansulfonato de [2-cloro-4-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoil]-6-(trifluorometil)fenil]metilo (Compuesto dd 10) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto dd 1 1 . Sin embargo, se usó 3-[(3R)-piperidin-3-il]propan-1 -ol en lugar de N-etil-A/-[(3S)-piperidin-3-il]carbamato de ferc-butilo.
LCMS: m/z 595 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.53 min (condición de análisis F) [Ejemplo 441 ] Compuesto DD-45 4-r(3-aminopropilamino)met¡n-3-cloro-AM(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metin-5-(trifluoromet¡nbenzamida Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de metansulfonato de [2-cloro-4-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoil]-6-(trifluorometil)fenil]metilo (Compuesto dd 10) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto dd 1 1 . Sin embargo, se realizó la reacción a temperatura ambiente al usar 1 ,3-propandiamina en lugar de N-etil-/V-[(3S)-piperidin-3-il]carbamato de ferc-butilo.
LCMS: m/z 526 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.38 min (condición de análisis F) [Ejemplo 442] Compuesto DD-46 3-cloro-A/-[(5-cloro-2-et¡lsulfonilfenil)metil]-4-[(2-oxo-1 ,3-diazinan-1 -il)metil]-5-(trifluorometil)benzamida Una solución de 4-[(3-aminopropilamino)metil]-3-cloro-A/-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-5-(trifluorometil)benzamida (Compuesto DD-45, 15.0 mg, 28.0 pmol) y DIPEA (7.5 mI) en DCM (20 mi) se enfrió a 0°C , se agregó una solución de cloroformiato de 4-nitrofenilo (5.90 mg, 29.0 pmol) en DCM (8 mi) , y se agitó la mezcla durante una hora. Se agregó DIPEA (7.5 pl), y se agitó la mezcla a 0°C durante 1 .5 horas, a temperatura ambiente durante tres horas y bajo reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se agregó una solución de cloroformiato de 4-nitrofenilo (1 .90 mg, 9.00 pmol) en DCM (1 mi), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora . Despues de la adición de DMF (20 mi) a la mezcla de reacción , DCM se retiró mediante concentración bajo presión reducida, se agregó DIPEA (7.5 mI), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 45 minutos y a 60°C durante 40 minutos. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y despues se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante HPLC preparativa (agua/acetonitrilo, 0.05% de TFA) para producir el compuesto de título (9.50 mg, 60%) como una sustancia espumosa incolora.
LCMS: m/z 552 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.71 min (condición de análisis F) [Ejemplo 443] Compuesto DD-47 3-cloro-A/-r(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metin-4-rr3-r3- (dimetilamino)propilaminolpropilaminolmetiH-5- (trifluorometillbenzamida Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de metansulfonato de [2-cloro-4-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoil]-6-(trifluorometil)fenil]metilo (Compuesto dd 10) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto dd1 1 . Sin embargo, se realizó la reacción al usar N'-(3-aminopropil)-A/, /V-d i meti I - 1 ,3-propandiamina en lugar de A/-etil-/V-[(3S)-piperidin-3-il]carbamato de íerc-butilo y a temperatura ambiente.
LCMS: m/z 61 1 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.34 min (condición de análisis F) [Ejemplo 444] Compuesto DD-48 3-cloro-A/-r(5-cloro-2-et¡lsulfonilfenil)metil1-4-rr3-r3- (dimetilamino)pro Pili -2 -oxo-1 .3-diazinan-1 -iMmetill-5- (trifluorometillbenzamida O Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de 3-cloro-A/-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-4-[[3-[3-(d i metí lamín o)propi lamí no] propila mino] metil]-5- (trifluorometil)benzamida (Compuesto DD-47) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto DD-46.
LCMS: m/z 637 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.57 min (condición de análisis F) [Ejemplo 445] Compuesto dd16 4-(bromometin-3-cloro-A/-r(5-cloro-2-etilsulfonilfeniPmetiH-5- (trifluorometinbenzamida 3 cloro A/ [(5 cloro 2 etilsulfonilfenil)metil] 4 (hidroximetil)-5-(trifluorometil)benzamida (Compuesto dd9, 165 mg, 0.351 mmol) y tetrabromuro de carbono (175 mg , 0.526 mmol) en THF (2 mi), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante dos horas. Se concentró la mezcla de reacción bajo ío presión reducida, y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n- hexano) para producir el compuesto de título (152 mg, 81 %) como un sólido incoloro.
LCMS: m/z 532 [M + H] + 15 Tiempo de retención de H PLC: 0.95 min (condición de análisis F) [Ejemplo 446] Compuesto dd17 AM2-fí(3S)-1-rr2-cloro-4-r(5-cloro-2- -6-0 (trifluorometi Ofenillmetil 1 p i p e r i din-3 de ferc-butilo 5 Se agregó A/-[2-[[(3S)-piperidin-3-il]sulfamoil]etil]carbamato de ferc-butilo (25.9 mg , 84.0 pmol) a una solución de 4- (bromometil)-3-cloro-A/-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-5-(trifluorometil)benzamida (Compuesto dd 16, 30.0 mg , 56.0 pmol) y carbonato de potasio (23.3 mg, 0.169 mmol) en DMF (0.5 mi), y se agitó la mezcla a 50°C durante dos horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y despues se agregó agua, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración, seguido de concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n- hexano) para producir el compuesto de título (39.0 mg, 91 %) como un sólido incoloro.
LCMS: m/z 759 [M + H]+ Tiempo de retención de HPLC: 0.78 min (condición de análisis F) [Ejemplo 447] Compuesto DD-49 4-rf(3S)-3-(2-aminoetilsulfonilamino)p¡Der¡din-1 -illmetin-3-cloro-/V- r(5-cloro-2-etilsulfonilfenihmetin-5-(trifluorometil)benzamida Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de N- [2-[[(3S)-1 -[[2-cloro-4-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoil]- 6-(trifluorometil)fenil]metil]piperidin-3-il]sulfamoil]etil]carbamato de ferc-butilo (Compuesto dd17) bajo las mismas condiciones 5 como para el Compuesto B-1 .
LCMS: m/z 661 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.49 min (condición de análisis F) [Ejemplo 448] ío Compuesto DD-50 3-cloro-/V-r(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metin-4-rr(3S)-3-r2- (dimet¡lamino)etilsulfonilaminolp¡peridin-1 -inmetill-5- (trifluorometil)benzamida Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de 4- (bromometil)-3-cloro-A/-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-5-20 (trifluorometil)benzamida (Compuesto dd16) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto dd 17. Sin embargo, se usó 2-(dimetilamino)-A/-[(3S)-piperidin-3-il]etansulfonamida en lugar de A/-[2-[[(3S)-piperidin-3-il]sulfamoil]etil]carbamato de terc- butilo. 25 LCMS: m/z 687 [M + H] Tiempo de retención de HPLC: 0.50 min (condición de análisis F) [Ejemplo 449] Compuesto dd18 /V-f2-ft3Rl-1 -ff2-cloro-4-r(5-cloro-2-etílsulfonilfenil)metilcarbamo¡H-6- (trifl uorometihfen illmetinpi perid in-3-i Metílica rbamato de bencilo Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de 4-(bromometil)-3-cloro-A/-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-5-(trifluorometil)benzamida (Compuesto dd 16) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto dd 17. Sin embargo, se usó A/-[2-[(3R)-piperidin-3-il]etil]carbamato de bencilo en lugar de N-[2-[[(3S)-piperidin-3-il]sulfamoil]etil]carbamato de tere-butilo. [Ejemplo 450] Compuesto DD-51 4-if(3R)-3-(2-aminoetil)piperidin-1 - i llmet i P-3-cl oro -/\M(5-cl prom etí lsulfonilfenihmetil1-5-(trifluorometinbenzamída Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de N- [2-[(3R)-1 -[[2-cloro-4-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoil]- 6-(trifluorometil)fenil]metil]piperidin-3-il]etil]carbamato de bencilo (Compuesto dd18) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto DD-39.
LC S: m/z 580 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.42 min (condición de análisis F) [Ejemplo 451 ] Compuesto dd19 5-rr2-cloro-4-f(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoil1-6- (trifluorometinfeniHmetiN-1 .2.5-oxadiazepano-2-carboxilato de ferc-butilo Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de 4- (bromometil)-3-cloro-A/-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-5- (trifluorometil)benzamida (Compuesto dd 16) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto g3. Sin embargo, se usó 1 ,2,5-oxadiazepano-2-carboxilato de ferc-butilo en lugar de piperazina-1 -carboxilato de ferc-butilo, y se usó DM F en lugar de THF como solvente.
[Ejemplo 452] Compuesto DD-52 3-cloro-A/-f(5-cloro-2-etilsulfonilfen¡nmetill-4-( 1 .2.5-oxadiazeoan- 5-i Imet i l)-5-(t rif lu prometí I) benza mida Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de 5-[[2-cloro-4-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoil]-6-(trifluorometil)fenil]metil]-1 ,2,5-oxadiazepano-2-carboxilato de ferc-butilo (Compuesto dd 19) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 .
LCMS: m/z 554 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.58 min (condición de análisis F) [Ejemplo 453] Compuesto dd20 (2S)-5- cloro-4-r(5-cloro-2-etilsulfon¡lfen¡hmet¡lcarbamoiH-6- (t rifluo rometihfe niHmetilamino]-2-f(2-m etilo ropan-2-inoxicarbonilaminolpentanoato de tere-butilo Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de 4- (bromometil)-3-cloro-/V-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-5-(trifluorometil)benzamida (Compuesto dd 16) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto g3. Sin embargo, se realizó la reacción al usar (2S)-5-amino-2-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonilamino]pentanoato de ferc-butilo en lugar de piperazina-1 -carboxilato de ferc-butilo y DMF en lugar de THF como solvente.
[Ejemplo 454] Compuesto DD-53 4-rr(3S)-3-am¡no-2-oxopiperidin-1 -il1met¡n-3-cloro-A/-f(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metin-5-(trifluorometil)benzamida Una solución acuosa de ácido clorhídrico al 36% (149 mI) se agregó a una solución de (2S)-5-[[2-cloro-4-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoil]-6-(trifluorometil)fenil]metilamino]-2-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonilamino]pentanoato de ferc-butilo (Compuesto dd20, 29.8 mg, 40.0 pmol) en 2,2 ,2-trifluoroetanol (750 pl); y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se diluyó la mezcla de reacción con 2,2,2-trifluoroetanol (2 mi) y tolueno (5 mi), y despues se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se secó mediante destilación azeotrópica con tolueno (5 mi x 2) para producir un producto crudo de diclorhidrato de ácido (S)-2-amino-5-((2-cloro-4-((5-cloro-2-(etilsulfonil)bencil)carbamoil)-6- (trifluorometil)bencil)amino)pentanoico (32.8 mg) como un sólido de color amarillo pálido.
LCMS: m/z 584 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.43 min (condición de análisis F) Se agregaron hexafluorofosfato de (benzotriazol-1 -iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (35.7 mg, 0.080 mmol) y DIPEA (35 mI) secuencialmente a una solución del producto crudo de dihidrocloruro de ácido (S)-2-amino-5-((2-cloro-4-((5-cloro-2-(etilsulfonil)bencil)carbamoil)-6- (trifluorometil)bencil)amino)pentanoico obtenido antes (32.8 mg) en DMF (2 mi); y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó agua (100 pl) a la solución de reacción, y despues se concentró el disolvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante HPLC preparativa (agua/acetonitrilo, 0.05% de TFA) y cromatografía en columna de gel de sílice de amino (MeOH/DCM) para dar el compuesto de título (9.9 mg, 44%) como un sólido incoloro.
LCMS: m/z 566 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.52 min (condición de análisis F) [Ejemplo 455] Compuesto dd21 h/-G2-GG cloro-4-f(5-cloro-2- etilsulfonilfeninmetilcarbamom-6- (trifluorometinfenillmetillpiperidina-3-carboniHaminoletillcarbamato de tere- bu tilo Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de 4- (bromometil)-3-cloro-/\/-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-5-(trifluorometil)benzamida (Compuesto dd 16) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto dd 17. Sin embargo, se usó W-[2-[[(3S)-piperidina-3-carbonil]amino]etil]carbamato de ferc-butilo en lugar de A/-[2-[[(3S)-piperidin-3-il]sulfamoil]etil]carbamato de tere-butilo.
[Ejemplo 456] Compuesto DD-54 -/V-(2-aminoetil)-1 -rf2-cloro-4-f(5-cloro-2-etilsulfonilfenihmetilcarbamoiH-6- (tr¡fluorometil)fenil1metinpiperidina-3-carboxamida Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de N- [2-[[(3S)-1 -[[2-cloro-4-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoil]- 6-(trifluorometil)fenil]metil]piperidina-3-carbonil]amino]etil]carbamato de ferc-butilo (Compuesto dd21 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 .
LCMS: m/z 623 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.41 min (condición de análisis F) [Ejemplo 457] Compuesto dd22 Ácido 3-cloro-4-formil-5-(trifluorometiPbenzoico Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de 3-cloro-4-formil-5-(trifluorometil)benzoato de etilo (Compuesto d7) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b8. Sin embargo, se usó una solución acuosa de hidróxido de sodio 5N en lugar de a solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N .
[Ejemplo 458] Compuesto dd23 3-cloro-A/-ft5-cloro-2-etilsulfonilfeninmetin-4-formil-5- (trifluorometil)benzamida Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de clorhidrato de 5-cloro-2-etansulfonil-bencilamina (Compuesto a3) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto bb10. Sin embargo, se realizó la reacción al usar ácido 3-cloro-4-formil-5- (trifluorometil)benzoico (Compuesto dd22) en lugar de ácido 4-[[4- [(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]piperazin-1 -il]metil]-3- (trifluorometil)benzoico (Compuesto b3) como un ácido carboxílico, y acetonitrilo en lugar de DM F como solvente.
[Ejemplo 459] Compuesto dd24 A/-f(3S)-1 -rr2-cloro-4-r(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoil1-6- (trifluorometil)feninmetiHpirrolidin-3-iHcarbamato de tere-butilo Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de 3- cloro-/V-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-4-formil-5- (trifluorometil)benzamida (Compuesto dd23) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b32. Sin embargo, se usó /V-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo en lugar de N- [[(2S)-pirrolidin-2-il]metil]carbamato de ferc-butilo, y se usó cloroformo en lugar de THF como solvente. Se realizó la reacción a una temperatura de reacción de 0°C.
[Ejemplo 460] Compuesto DD-55 4-rf(3S)-3-aminopirrol¡din-1 -illmetin-3-cloro-/V-r(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metin-5-(trifluorometil)benzamida Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de N-[ ( 3 S ) - 1 - [[2-cloro-4-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoil]-6-(trifluorometil)fenil]metil]pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo (Compuesto dd24) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-57.
LCMS: m/z 538 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.49 min (condición de análisis F) [Ejemplo 461 ] Compuesto DD-56 4-[í(3R)-3-(Aminometi0piperidin-1 -iHmetiH-3-cloro-/V-r(5-cloro-2-etilsulfonilfenihmetin-5-(trifluoromet¡nbenzamida Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de 3-cloro-/V-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-4-formil-5- (trifluorometil)benzamida (Compuesto dd23) bajo las mismas condiciones como para los Compuestos dd24 y DD-55. Sin embargo, bajo las condiciones del Compuesto dd24, se usó N-[[(3S)-piperidin-3-il]metil]carbamato de /ere-butilo en lugar de N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo.
LCMS: m/z 566 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.42 min (condición de análisis F) [Ejemplo 462] Compuesto dd25 3-cloro-4-rr3-r(2-metilpropan-2-iPoxicarbonilamino]azetidin-1 -iHmetin-5-(trifluorometinbenzoato de etilo Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de 3-cloro-4-formil-5-(trifluorometil)benzoato de etilo (Compuesto d7) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b32. Sin embargo, se usó /\/-(azetidin-3-il)carbamato de tere-butilo en lugar de /V-[[(2S)-pirrolidin-2-il]metil]carbamato de tere-butilo, y se usó DCM en lugar de THF como solvente.
[Ejemplo 463] Compuesto dd26 Ácido 3-cloro-4-[f3-r(2-metilpropan-2-iPoxicarbonilamino]azetidin-1 - inmet¡H-5-(trifluorometil) benzoico Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de 3-cloro-4-[[3-[(2-metilpropan-2-¡l)oxicarbonilamino]azetidin-1 -il]metil]-5-(trifluorometil)benzoato de etilo (Compuesto dd25) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b8.
[Ejemplo 464] Compuesto dd27 /V-f1 -ff2-cloro-4-r(5-cloro-2-etilsulfonilfeninmetilcarbamoiH-6-(trifluorometinfeninmetinazetidin-3-iHcarbamato de (ere-butilo Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de clorhidrato de 5-cloro-2-etansulfonil-bencilamina (Compuesto a3) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto bb10. Sin embargo, se usó ácido 3-cloro-4-[[3-[(2-metilpropan-2-¡l)oxicarbonilam¡no]azetidin-1 - il]metil]-5-(trifluorometíl)benzoico (Compuesto dd26) en lugar de ácido 4-[[4-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]piperazin-1 -i I] metí l]-3-(trifluorometil) benzoico (Compuesto b3) como un ácido carboxílico.
[Ejemplo 465] Compuesto DD-57 4-F(3-aminoazetidin-1 -inmetin-3-cloro-A/-r(5-cloro-2-eti ls u Ifo n ¡ Ife nil) metí M-5-(triflu oro metí Dbenza mida Se realizó la síntesis del compuesto de título a partir de N-[1 -[[2-cloro-4-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoil]-6-(trifluorometil)fenil]metil]azetidin-3-il]carbamato de íerc-butilo (Compuesto dd27) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-57.
LCMS: m/z 524 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 1 .10 min (condición de análisis D) [Ejemplo 466] Compuesto DD-58 3-cloro-A/-f(5-cloro-2-etilsulfonilfeniDmetiH-4-rf3- (metilsulfamoilamino)azet¡din-1 -inmetin-5- (trifluorometillbenzamida Se agregó TEA (23 mI, 0.166 mmol) a una solución de 4-[(3-aminoazetidin-1 -il)metil]-3-cloro-/V-[(5-cloro-2- etilsulfon¡lfenil)metil]-5-(trifluorometil)benzamida (Compuesto DD-57, 28.9 mg, 0.0496 mmol) y /V-met¡l-2-oxo-1 ,3-oxazolidina-3-sulfonamida (15.3 mg , 0.0849 mmol) en acetonitrilo (1 mi); y se agitó de 65 a 80°C durante una hora. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente, seguido por la adición de agua y extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración, y el residuo obtenido mediante concentración bajo presión reducida se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano) para producir el compuesto de título (20.0 mg, 65%) como un sólido incoloro. Sin embargo, A/-metil-2-oxo-1 ,3-oxazolidina-3-sulfonamida se sintetizó siguiendo el metodo descrito en la patente WO 2009080638.
LCMS: m/z 617 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 1 .48 min (condición de análisis D) [Ejemplo 467] Compuesto DD-59 3-cloro-/V-í(5-cloro-2-etilsulfonilfenihmetiH-4-fr3- (dimetilsulfamoilamino)azetidin-1 -inmetin-5- Se agregaron cloruro de N, N- dimetilsulfamoílo (17.3 mg, 0.121 mmol) y TEA (34.0 mI, 0.241 mmol) a una solución de 4-[(3-aminoazetidin-1 -il)metil]-3-cloro-/V-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-5-(trifluorometil)benzamida (Compuesto DD-57, 39.7 mg, 0.0603 mmol) en DM F (0.5 mi) enfriado con hielo; y se entibió a temperatura ambiente y se agitó durante 2.5 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó agua a la mezcla de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica despues se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración, y el residuo obtenido mediante concentración bajo presión reducida se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano) para producir el compuesto de título (22.6 mg, 59%) como un sólido incoloro.
LCMS: m/z 631 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 1 .45 min (condición de análisis D) [Ejemplo 468] Compuesto dd28 /V-rn -rr2-cloro-4-f(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoill-6- (trifluorometil)feninmetinazetidin-3-insulfamomcarbamato de f ere-butilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-[(3-aminoazetidin-1 - il)metil]-3-cloro-/V-[(5-cloro-2-etilsulfon¡lfenil)metil]-5-(trifluorometil)benzamida (Compuesto DD-57) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto DD-58. Sin embargo, /V-(terc-butox¡carbonil)-/V-[4-(dimetMazanioilideno)-1 ,4-dihidropiridin-1 -ilsulfonil]azanida se usó en lugar de N- metil- 2-oxo- 1 ,3-oxazolidina-3-sulfonamida.
Se sintetizó N-(ferc-Butoxicarbonil)-/\/-[4- (dimetilazanioilideno)-1 ,4-dihidropiridin-1 -ilsulfonil]azanida de acuerdo con el metodo descrito en la literatura (Organic Letters, vol. 3, pp. 2241 -2243 , 2001 ).
[Ejemplo 469] Compuesto DD-60 3-cloro-/V-r(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metill-4-fr3-(sulfamoilaminolazetidin-1 - ¡Hmetin-5-(trifluorometil)benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de N-[[ 1 -[[2-cloro-4-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoil]-6-(trifluorometil)fenil]metil]azetid¡n-3-il]sulfamoil]carbamato de terc-butilo (Compuesto dd28) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-57.
LCMS: m/z 603 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 1.32 min (condición de análisis D) [Ejemplo 470] Compuesto dd29 3-cloro-4-ír4-[(2-metilpropan-2-inoxicarbonilaminolpiperidin-1 - ¡nmetin-5-(trifluorometinbenzoato de etilo puesto de título a partir de 3-cloro-4- formil-5-(trifluorometil)benzoato de etilo (Compuesto d7) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b32. Sin embargo, se usó /V-piperidin-4-ilcarbamato de tere- butilo en lugar de N- [[(2S)-pirrolidin-2-il]metil]carbamato de ferc-butilo, y se usó cloroformo en lugar de THF como solvente.
[Ejemplo 471 ] Compuesto dd30 Ácido 3-cloro-4-fí4-f(2-metilpropan-2-iOoxicarbonilaminolpiperidin- 1 -illmetill-5-(trifluorometinbenzoico Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-cloro-4-[[4- [(2-metílpropan-2-il)oxicarbonilamino]piperidín-1 - il]metil]-5- (trifluorometil)benzoato de etilo (Compuesto dd29) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b8.
[Ejemplo 472] Compuesto dd31 N- f 1 - cloro-4-r(5-cloro-2-etilsulfonilfeninmetilcarbamoiH-6- (trifluorometil)feniHmetiHpiperidin-4-illcarbamato de tere-butilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de clorhidrato 5- de cloro-2-etansulfonil-bencilamina (Compuesto a3) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-14. Sin embargo, se usó ácido 3-cloro-4-[[4-[(2-metilpropan-2- il)oxicarbonilamin o] pipe ridin-1 -il]metil]-5-(trifluorometil) benzoico (Compuesto dd30) en lugar de ácido 4-bromo-3- (trifluorometil)benzoico como un ácido carboxílico, y DCM se usó en lugar de DM F como solvente.
[Ejemplo 473] Compuesto DD-61 4-rf4-aminopiperídin-1 -ihmetin-3-cloro-/V-f(5-cloro-2- etilsulfonilfenil)metin-5-(trifluorometil)benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de A/-[1 -[[2-cloro- 4-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoil]-6-(trifluorometil)fenil]metil]piperidin-4-il]carbamato de ferc-butilo (Compuesto dd31 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-57.
LCMS: m/z 552 [M + H] Tiempo de retención de HPLC: 0.44 min (condición de análisis F) [Ejemplo 474] Compuesto dd32 A/-f2-r4-IT2-cloro-4-r(5-cloro-2-etMsulfonilfeninmetMcarbamom-6-(trifluorometiOfenillmetiHpiperazin-1 -iH-2-oxoetillcarbamato _ de tere-butilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-cloro-A/-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-4-(piperazin-1 -i Imeti l)-5-(trifluorometil)benzamida (Compuesto D-1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto DD-1. Sin embargo, se realizó la reacción al usar ácido 2-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonilamino]acetico en lugar de ácido 1 H-pirrol-2-carboxílico y al usar HATU en lugar de HBTU .
[Ejemplo 475] Compuesto DD-62 4-r[4-(2-aminoacetil)piperazin-1 - illmetil1-3-cloro-/N/-r(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metill-5-(trifluorometil)benzamida Se agregó una solución de ácido clorhídrico 4N/1 ,4-dioxano (0.9 mi) a una solución de A/-[2-[4-[[2-cloro-4-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoil]-6- (trifluorometil)fenil]metil]piperazin-1 -il]-2-oxoetil]carbamato ferc-butilo (Compuesto dd32, 61 mg, 0.088 mmol) en DCM (0.9 mi), y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida, y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice de amino (MeOH/DCM) para producir el compuesto de título (35 mg, 67%) como un sólido incoloro.
LCMS: m/z 595 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC : 0.53 min (condición de análisis F) [Ejemplo 476] Compuesto DD-63 3-cloro-A/-f(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metill-4-fí4-(2-hidroxiacetil)piperazin-1 - inmetin-5-(trifluorometil)benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-cloro-A/-[(5- cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-4-(piperazin-1 -ilmetil)-5- (trifluorometil)benzamida (Compuesto D-1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto DD-1 . Sin embargo, se realizó la reacción al usar ácido 2-hidroxiacetico en lugar de ácido 1 H-pirrol-2-carboxílico y al usar HATU en lugar de HBTU .
LCMS: m/z 596 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.68 min (condición de análisis F) [Ejemplo 477] Compuesto DD-64 3-cloro-/V-f(5-cloro-2-etilsulfonilfenihmetin-4-rf4-(2- hidroxietinpiperazin-1 -iHmetin-5-(trifluorometinbenzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-cloro-/V-[(5- cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-4-(piperazin-1 -ilmetil)-5- (trifluorometil)benzamida (Compuesto D-1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto H-5. Sin embargo, se usó 2-bromoetanol en lugar de yodoetano. Se realizó la reacción con la adición de trietilamina.
LCMS: m/z 582 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.54 min (condición de análisis F) [Ejemplo 478] Compuesto dd33 3-clo ro- -3-rmetil-r(2-m etilpro pano li) oxicarbo ni Ha mino! pipe rid i n-1 -i 11 metí M-5-(triflu prometí!) benzoato de etilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-cloro-4-formil-5-(trifluorometil)benzoato de etilo (Compuesto d7) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b32. Sin embargo, se usó A/-metil-/V-[(3S)-piperidin-3-il]carbamato de íerc-butilo en lugar de ferc-butilester de ácido (S)-1 -pirrolidin-2-ilmetil-carbamic.
[Ejemplo 479] Compuesto dd34 Ácido _ 3-cloro-4-rr(3S)-3-rmetil-r(2-metilpropan-2- inox¡carboninamino1piperidin-1 -inmetin-5-(trifluorometihbenzoico Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-cloro-4-[[(3S)-3-[metil-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]piperidin-1 -il]metil]-5-(trifluorometil)benzoato de etilo (Compuesto dd33) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b8 [Ejemplo 480] Compuesto dd35 5-clo ro-2-r ro pilsulfa nil be nzo nitrito tetizó el compuesto de título a partir de 5-cloro-2- nitrilo bajo las mismas condiciones como para el Compuesto a1 . Sin embargo, propano-1 -tiol se usó en lugar de etanotiol.
[Ejemplo 481 ] Compuesto dd36 (5 l 2 pilsulfanilfenil)metanamina etizó el compuesto de título a partir de 5-cloro-2- propilsulfanilbenzonitrilo (Compuesto dd35) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto a2.
[Ejemplo 482] Compuesto dd37 (5-cloro-2-propilsulfonilfen ¡limeta na mi na clorhidrato .
Se sintetizó el compuesto de título a partir de (5-cloro-2 propilsulfanilfenil)metanamina (Compuesto dd36) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto a3.
[Ejemplo 483] Compuesto dd38 /V- -1 -ff2-cloro-4-í(5-cloro-2- prop¡lsulfon¡lfenil)metilcarbamoiH-6- (trifluorometinfeninmetinpiperidin-3-ill-A/-metilcarbamato de tere-butilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de clorhidrato de (5-cloro-2-propilsulfonilfenil)metanamina (Compuesto dd37) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-14. Sin embargo, se usó ácido 3-cloro-4-[[(3S)-3-[metil-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]piperidin-1 -il]metil]-5-(trifluorometil)benzoico (compuesto dd34) en lugar de ácido 4-bromo-3-trifluorometil-benzoico.
[Ejemplo 484] Compuesto DD-65 3-cloro-A/-f(5-cloro-2-propilsulfon¡lfenil)metill-4-fr -3- (metilamino)piperidin-1 -illmetin-5-ürifluorometihbenzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de N-[(3S)-1 -[[2- cloro-4-[(5-cloro-2-propilsulfonilfenil)metilcarbamoil]-6- (trifluorometil)fenil]metil]piperidin-3-il]-A/-metilcarbamato de terc- butilo (Compuesto dd38) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 .
LCMS: m/z 580 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.59 min (condición de análisis F) [Ejemplo 485] Compuesto dd39 (5-cloro-2-fenilsulfanilfenil)metanamina Se sintetizó el compuesto de título a partir de 5-cloro-2- fluorobenzonitrilo bajo las mismas condiciones como para los Compuestos dd35 y dd36. Sin embargo, bencenotiol se usó en lugar de propano-1 -tiol bajo las condiciones del Compuesto dd35. [Ejemplo 486] Compuesto dd40 Clorhidrato de r2-(bencensulfonilo -5-clorofeninmetanamina Se sintetizó el compuesto de título a partir de (5-cloro-2-fenilsulfanilfenil)metanamina (Compuesto dd39) bajo las mismas condiciones como para los Compuestos a9, a 10 y a 1 1 . Sin embargo, se realizó la reacción bajo las condiciones del Compuesto a9 con la adición de trietilamina.
[Ejemplo 487] Compuesto DD-66 N- (bencensulfonil)-5-clorofeniHmetin-3-cloro-4-ír(3S)-3- (met¡lamino)piperid¡n-1 -inmetiH-5-(trifluoromet¡hbenzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de clorhidrato de [2-(bencensulfonil)-5-clorofenil]metanamina (Compuesto dd40) bajo las mismas condiciones como para los Compuestos dd38 y DD-65.
LCMS: miz 614 [M + H]+ Tiempo de retención de HPLC: 0.61 min (condición de análisis F) [Ejemplo 488] Compuesto DD-67 3-cloro-A/-r(5-cloro-2-propan-2-¡lsulfon¡lfenihmetin-4-rr(3St-3- (metilaminolpiperidin-1 - inmetill-5-(trifluorometil)benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 5-cloro-2-fluorobenzonitrilo bajo las mismas condiciones como para los Compuestos dd35, dd36, dd37, dd38 y DD-65. Sin embargo, se usó propano-2-tiol en lugar de propano-1 -tiol bajo las condiciones de dd35.
LCMS: m/z 580 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.60 min (condición de análisis F) [Ejemplo 489] Compuesto dd41 (4-cloro-2-formil-6-metox¡feni1Hrifluorometansulfonato Se agregó trifluorometansulfonato de trifluorometilsulfonilo (688 mg, 2.44 mmol) a una solución de 5-cloro-2-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (403 mg, 2.16 mmol) en piridina (7 mi), y se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó agua a la mezcla de reacción , seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica despues se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración, y el residuo obtenido mediante concentración bajo presión reducida se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para producir el compuesto de título (648 mg, 94%) como una sustancia aceitosa de color amarillo pálido.
LCMS: m/z 319 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.87 min (condición de análisis A) [Ejemplo 490] Compuesto dd42 5-cloro-2-etilsulfanil-3-metoxibenzaldehído Se agregaron tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (66.8 mg, 0.0729 mmol), (5-difenilfosfanil-9,9-dimetilxanten-4-il)-difenilfosfano (83.9 mg, 0.145 mmol), DIPEA (0.362 mi, 2.13 mmol) y etanotiol (0.210 mi, 2.84 mmol) a una solución de (4- cloro-2-formil-6-metoxifen¡l)trifluorometansulfonato (Compuesto dd41 , 319 mg, 0.709 mmol) en 1 ,4-dioxano (2.5 mi), y se agitó a 100°C durante 15 minutos. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente, seguido por la adición de agua y extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración , y el residuo obtenido mediante concentración bajo presión reducida se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para producir el compuesto de título (135 mg, 83%) como una sustancia aceitosa de color amarillo.
LCMS: m/z 231 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 2.64 min (condición de análisis D) [Ej l 491 ] dd43 o-2-etilsulfanil-3-metoxifenin-A/-metoximetan imina Se sintetizó el compuesto de título a partir de 5-cloro-2- etilsulfanil-3-metoxibenzaldehído (Compuesto dd42) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto a7.
[Ejemplo 492] Compuesto dd44 (5-cloro-2-etilsulfanil-3-metoxifenihmetanamina s ntetizó el compuesto de título a partir de ( E ) - 1 -(5-cloro- 2-etilsulfanil-3-metoxifenil)-A/-metoximetanimina (Compuesto dd43) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto a8. [Ejemplo 493] Compuesto dd45 Cl hid t de (5-cloro-2-etilsulfonil-3-metoxifeninmetanamina l Se agregó Boc20 (121 mg, 0.553 mmol) a una solución de (5-cloro-2-etilsulfanil-3-metoxifenil)metanamina (Compuesto dd44, 105 mg , 0.452 mmol) y TEA (94.0 mI, 0.678 mmol) en THF (1 .5 mi), y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó una solución acuosa de ácido cítrico al 10% a la mezcla de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica despues se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después Se retiró el agente de secado mediante filtración, se obtuvo un producto crudo de A/-[(5-cloro-2-etilsulfanil-3- metoxifenil)metil]carbamato de tere-butilo (182 mg) como un sólido de color gris mediante concentración bajo presión reducida.
A una solución del producto crudo resultante de N-[{ 5-cloro-2-etilsulfanil-3-metoxifenil)metil]carbamato de tere-butilo (148 mg) en EtOAc (1 .5 mi) , m-CPBA (233 mg, 0.876 mmol) se agregó bajo enfriamiento con hielo, y se entibió a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica despues se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después se retiró el agente de secado mediante filtración , se obtuvo un producto crudo de N-[( 5-cloro-2-etilsulfonil-3-metoxifenil)metil]carbamato de tere-butilo mediante concentración bajo presión reducida.
Se agregó una solución de ácido clorhídrico 4N/acetato de etilo (0.760 mi, 3.04 mmol) al producto crudo de N-[( 5-cloro-2-etilsulfonil-3-metoxifenil)metil]carbamato_ de tere-butilo obtenido antes en MeOH/EtOAc (60 ml/0.75 mi), y se agitó a 60°C durante tres horas. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente, y el sólido precipitado después se lavó con acetato de etilo para producir el compuesto de título (99.8 mg, 90%) como un sólido incoloro.
LCMS: m/z 264 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.59 min (condición de análisis D) [Ejemplo 494] Compuesto dd46 /V-r(3S)-1 -rr2-cloro-4-f(5-cloro-2-etilsulfonil-3-metoxifeninmet¡lcarbamo¡n-6-(trifluorometihfenillmetinpiper¡din-3-i metilcarbamato de ferc-butilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de clorhidrato de (5-cloro-2-etilsulfonil-3-metoxifenil)metanamina (Compuesto dd45) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto bb10. Sin embargo, se usó ácido 3-cloro-4-[[(3S)-3-[metil-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]piperidin-1 -il]metil]-5-(trifluorometil)benzoico (Compuesto dd34) en lugar de ácido 4-[[4-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]piperazin-1 -i I] metí l]-3-(trifluorometil) benzoico (Compuesto b3).
[Ejemplo 495] Compuesto DD-68 3-cloro-A/-r(5-cloro-2-et¡lsulfonil-3-metoxifenihmetin- -3- (metilamino)piperidin-l - inmetiN-5-(trifluorometil)benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de /V-[(3S)-1 -[[2- cloro-4-[(5-cloro-2-etilsulfon¡l-3-metoxifenil)metilcarbamoil]-6-(trifluorometil)fenil]metil]piperidin-3-il]-/N/-metilcarbamato de terc-butilo (Compuesto dd46) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-57.
LCMS: m/z 596 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 1.43 min (condición de análisis D) [Ejemplo 496] Compuesto dd47 2-vodo-4.5-dimetilanilina Se agregó yodo (2.06 g, 8.1 1 mmol) en 10 partes a una solución mezclada de 3,4-dimetilanilina (893 mg , 7.37 mmol) y bicarbonato de sodio (683 mg , 8.14 mmol) en MeOH/agua (7 ml/7 mi), y se agitó a temperatura ambiente durante una hora bajo una atmósfera de nitrógeno. Seguido por la adición de agua a la mezcla de reacción y extracción con diclorometano, la capa orgánica despues se lavó con una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración , seguido de concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para producir el compuesto de título (1 .54 g , 85%) como un sólido de color marrón.
LCMS: m/z 248 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 1.91 min (condición de análisis D) [Ejemplo 497] Compuesto dd48 2-amino-4.5-dimetilbenzonitrilo Se agregó cianuro de cobre(l) (1 .24 g , 12.4 mmol) a una solución de 2-yodo-4,5-dimetilanilina (Compuesto dd46, 1 .53 g, 6.21 mmol) en DMF (20 mi), y se agitó de 150 a 160°C durante 1 .5 horas. Despues se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente, se agregaron una solución acuosa de amoníaco al 10% (30 mi) y DCM (30 mi), seguido por el retiro de la materia insoluble mediante filtración a través de celite, y se lavó con DCM. Se concentró la capa orgánica del filtrado bajo presión reducida, y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para producir el compuesto de título (796 mg, 88%) como un sólido de color marrón.
LCMS: m/z 147 [M + H] Tiempo de retención de HPLC: 0.66 min (condición de análisis A) [Ejemplo 498] Compuesto dd49 2-vodo-4.5-dimetilbenzonitr¡lo Se agregó nitrito de sodio (392 mg , 5.68 mmol) disuelto en agua (2 mi) a una solución de 2-amino-4,5-dimetilbenzonitr¡lo (Compuesto dd48, 682 mg, 4.67 mmol) en 2 ,2,2-trifluoroetanol/TFA (27 ml/2.7 mi), y se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Despues 20 minutos, se agregó yoduro de potasio (2.30 g, 13.9 mmol), y además se agitó durante 1 .5 horas. Seguido por la adición de agua a la mezcla de reacción y extracción con acetato de etilo, la capa orgánica después se lavó con una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración , seguido de concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para producir el compuesto de título (694 mg , 58%) como un sólido de color amarillo pálido.
LCMS: m/z 258 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.85 min (condición de análisis A) [Ejemplo 499] Compuesto dd50 2-etilsulfan¡l-4.5- imetilbenzonitrilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de 2 -yodo-4,5- dimetilbenzonitrilo (Compuesto dd49) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto dd42.
[Ejemplo 500] Compuesto dd51 (2-etilsulfanil-4.5-dimetilfen ¡limeta namina Se sintetizó el compuesto de título a partir de 2-etilsulfanil- 4,5-dimetilbenzonitrilo (Compuesto dd50) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto a2.
[Ejemplo 501 ] Compuesto DD-69 3-cloro-A/-f(5-cloro-2-etilsulfon¡l-3-metoxifen¡nmet¡H-4-rr(3S)-3- (metilaminolp¡Deridin-1 -iHmetin-5-(trifluorometinbenzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de (2-etilsulfanil- 4,5-dimetilfenil)metanamina (Compuesto dd51 ) bajo las mismas condiciones como para los Compuestos dd44, dd45, dd46 y DD- 68.
LCMS: m/z 560 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 1.51 min (condición de análisis D) [Ejemplo 502] Compuesto DD-70 3-cloro-A/-í(5-cloro-2-etilsulfonil-4-metilfenihmetiH-4-[í -3- (met¡lamino)piperidin-1 -iHmetil1-5-(trifluoromet¡nbenzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 5-cloro-2-hidroxi-4-metilbenzaldehído bajo las mismas condiciones como para los Compuestos dd41 , dd42, dd43, dd44, dd45, dd46 y DD-68. Sin embargo, bajo las Compuesto dd42 condiciones, se realizó la reacción a una temperatura de 80°C.
LCMS: m/z 580 [M + H] Tiempo de retención de HPLC: 0.59 min (condición de análisis A) [Ejemplo 503] Compuesto dd52 de metilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-cloro-4-(hidroximetil)-5-(trifluorometil)benzoato de metilo (Compuesto dd7) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto dd16. [Ejemplo 504] Compuesto dd53 4-r(3-aminofenil)met¡l1-3-cloro-5-(trifluorometiDbenzoato de metilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-(bromometil)-3-cloro-5-(trifluorometil)benzoato de metilo (Compuesto dd52) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto bb1 .
[Ejemplo 505] Compuesto dd54 Ácido 4- f ( 3-a m i noten il)metin-3-cloro-5-(trifluoro me til) benzoico Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-[(3-aminofenil)metil]-3-cloro-5-(trifluorometil)benzoato de metilo (Compuesto dd53) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b8. Sin embargo, metanol se usó en lugar de etanol como solvente.
[Ejemplo 506] Compuesto DD-71 4-ft3-aminofen¡nmetill-3-cloro-A/-f(5-cloro-2- etilsulfonilfen¡l)metin-5-(trifluorometiDbenzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de clorhidrato de (5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metanamina (Compuesto a3) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-21. Sin embargo, se usó ácido 4-[(3-am i nofen i l)metil]-3-cloro-5-(trifluorometil) benzoico (Compuesto dd54) en lugar de ácido 3-(trifluorometil)benzoico.
LCMS: m/z 545 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.81 min (condición de análisis F) [Ejemplo 507] Compuesto dd55 4-[f2-cloro-4-metoxicarbonil-6-(trifluorometinfenillmetin-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxilato de tere-butilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-(bromometil)-3-cloro-5-(trifluorometil)benzoato de metilo (Compuesto dd52) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto bb1 . Sin embargo, se usó 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1 - carboxilato de terc-butilo en lugar de ácido (3-aminofenil)borónico .
[Ejemplo 508] Compuesto dd56 4- cloro-4-metoxicarbonil-6-(trifluorometinfeninmetiHpiperidina-1 -carboxilato de íerc-butilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-[[2-cloro-4-metoxicarbonil-6-(trifluorometil)fenil]metil]-3,6-d¡hidro-2H-piridina-1 -carboxilato de ferc-butilo (Compuesto dd55) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto bb4.
[Ejemplo 509] Compuesto dd57 Ácido 3-cloro-4-rf 1 -r(2-metilpropan-2-¡noxicarboniHpiperidin-4-i II metill-5-(triflu o rometil) benzoico Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-[[2-cloro-4- metoxicarbonil-6-(trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1 -carboxilato de ferc-butilo (Compuesto dd56) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b8. Sin embargo, se usó metanol en lugar de etanol como solvente.
[Ejemplo 510] Compuesto dd58 4-rf2-cloro-4-r(5-cloro-2-etilsulfonilfeninmetilcarbamom-6- (trifluorometil)fenillmetiNpiperidina-l -carboxilato de tere-butilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de clorhidrato de (5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metanamina (Compuesto a3) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-21 . Sin embargo, se usó ácido 3-cloro-4-[[1 -[(2-metilpropan-2- il)oxicarbonil]piperidin-4-il]metil]-5-(trifluorometil)benzoico (Compuesto dd57) en lugar de ácido 3-(trifluorometil)benzoico. [Ejemplo 51 1 ] Compuesto DD-72 3-cloro-/V-í(5-cloro-2-et¡lsulfonilfeniDmetiH-4-(p¡per¡din-4-ilnrietil)- 5-(trifluoromet¡nbenzamida l Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-[[2-cloro-4- [(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoil]-6- (trifluorometil)fenil]metil]piperidina-1 -carboxilato de ferc-butilo 5 (Compuesto dd58) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 .
LCMS: m/z 537 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC : 0.56 min (condición de análisis F) ío [Ejemplo 512] Compuesto ee1 4-rr2-bromo-4-r(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamom-6- (trifluorometinfenillmetillpiperazina-l -carboxilato de tere-butilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-bromo-/V- [(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-4-formil-5- (trifluorometil)benzamida (Compuesto e7) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b32. Sin embargo, se usó piperazina-1 -carboxilato de ferc-butilo en lugar de (S)-1 -pirrolidin- 2-ilmetil-carbamato de ferc-butilo, y se usó cloroformo en lugar de THF como solvente.
[Ejemplo 513] Compuesto EE-1 3-bromo-/\M(5-cloro-2- -4-(piperazin-1 - ilmetil)-5-(trifluorometiPbenzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-[[2-bromo-4- [(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoil]-6- (trifluorometil)fenil]metil]piperazina-1 -carboxilato de ferc-butilo (Compuesto ee1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-57.
LCMS: m/z 582 [M + H]+ Tiempo de retención de HPLC: 0.53 min (condición de análisis A) [Ejemplo 514] Se sintetizaron los Compuestos EE-2 y EE-3 a partir de 3- bromo-A/-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-4-formil-5- (trifluorometil)benzamida (Compuesto e7) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b32. Sin embargo, se usó 1 -metilpiperazina en lugar de (S)-1 -pirrolidin-2-ilmetil-carbamato de ferc-butilo, y se usó cloroformo en lugar de THF como solvente.
Compuesto EE-2 3-bromo-AH(5-cloro-2-etilsulfonilfeninmetiN-4-r(4-metilpiperazin- 1 -iPmetill-5-(trifluorometihbenzamida LCMS: m/z 596 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.53 min (condición de análisis A) Compuesto EE-3 3-bromo-/V-r(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metill-4-(hidroximetil)-5- (trifluorometihbenzamida LCMS: m/z 514 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.73 min (condición de análisis A) [Ejemplo 515] Compuesto EE-4 4-rf(3S]-3-aminopirrolidin-1 -inmet¡n-3-bromo- f(5-cloro-2- etilsulfonilfeninmetiH-5-(trifluorometiPbenzam¡da Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-bromo-A/- [(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-4-formil-5- (trifluorometil)benzamida (Compuesto e7) bajo las mismas condiciones como para los Compuestos ee1 y EE-1 . Sin embargo, bajo las condiciones del Compuesto ee1 , se usó N-[( 3S)- pirrolidin-3-il]carbamato de tere-butilo en lugar de piperazina-1 - carboxilato de ferc-butilo.
LCMS: m/z 582 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.50 min (condición de análisis A) [Ejemplo 516] Compuesto EE-5 3-bromo-A/-r(5-cloro-2-etilsulfonilfenihmet¡n-4-rf(3S)-3- (metilamino)pirrolidin-1 -illmetin-5-(trifluorometiPbenzamida p esto de título a partir de 3-bromo-/V- [(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-4-formil-5- (trifluorometil)benzamida (Compuesto e7) bajo las mismas condiciones como para los Compuestos ee1 y EE-1 . Sin embargo, bajo las condiciones del Compuesto ee1 , se usó A/-metil-/V-[(3S)- pirrolidin-3-il]carbamato de tere-butilo en lugar de piperazina-1 - carboxilato de ferc-butilo.
LCMS: m/z 596 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.53 min (condición de análisis A) [Ejemplo 517] Compuesto ee2 /V-r2-f 1 -rf2-bromo-4-f(5-cloro-2- etilsulfonilfenil)metilcarbamoiH-6- (trifluorometinfen¡nmet¡npiperidin-3-illamino1-2-oxoetincarbamato de tere-butilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-[[(3S)-3-aminopiperidin-1 - il]metil]-3-bromo-/V-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-5-(trifluorometil)benzamida (Compuesto E-3) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto DD-1 . Sin embargo, se usó ácido 2-[(2-metilpropan-2- il)oxicarbonilamino]acetico en lugar de ácido 1 H-pi rrol-2-carboxílico, y se usó HATU en lugar de HBTU como un agente de condensación.
[Ejemplo 518] Compuesto EE-6 4-rf(3S)-3-r(2-aminoacetinaminolPiperidin-1 -illmetin-3-bromo-A/- r(5-cloro-2-etilsulfonilfenihmetiH-5-(trifluorometinbenzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de N-[ 2-[[(3S)-1 - [[2-bromo-4-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoil]-6- (trifluorometil)fenil]metil]piperidin-3-il]amino]-2-oxoetil]carbamato de ferc-butilo (Compuesto ee2) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-57.
LCMS: m/z 653 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.45 min (condición de análisis A) [Ejemplo 519] Compuesto EE-7 3-bromo-A/-í(5-cloro-2-etilsulfonilfeniDmetill-4-rí(3S)-3-fr2- (metilamino)acetinaminolpiperidin-l - illmetill-5- (trifluorometiObenzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-[[(3S)-3- aminopiperidin-1 - il]metil]-3-bromo-A/-[(5-cloro-2- etilsulfonilfenil)metil]-5-(trifluorometil)benzamida (Compuesto E-3) bajo las mismas condiciones como para los Compuestos ee2 y EE-6. Sin embargo, bajo las condiciones del Compuesto ee2, se usó ácido 2-[metil-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]acetico en lugar de ácido 2-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonilamino]acético.
LCMS: m/z 667 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.46 min (condición de análisis A) [Ejemplo 520] Compuesto EE-8 -3-(3-aminopropano¡lamino)piperidin-1 -inmetiH-3-bromo-/V- f(5-cloro-2-et¡lsulfonilfeninmetin-5-(trifluorometinbenzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-[[(3S)-3- aminopiperidin-1 - il]metil]-3-bromo-/\/-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-5-(trifluorometil)benzamida (Compuesto E-3) bajo las mismas condiciones como para los Compuestos ee2 y EE-6. Sin embargo, bajo las condiciones del Compuesto ee2 , se usó ácido 3-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonilamino]propanoico en lugar de ácido 2-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonilamino]acético.
LCMS: m/z 667 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.44 min (condición de análisis A) [Ejemplo 521 ] Compuesto gg1 N -(2 -bromo-5-cloro-4-meti líen ¡llaceta mida · Una solución de 3-cloro-4-metilanilina (5.0 g , 35.3 mmol) y piridina (4.3 mi, 53.0 mmol) en EtOAc (35 mi) se enfrió a 0°C, seguido por la adición de anhídrido acetico (5.0 mi, 53.0 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Después de la adición de acetato de etilo a la mezcla de reacción y cuatro lavados con una solución de ácido clorh ídrico 1 N , se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración, seguido de concentración bajo presión reducida para producir un producto crudo de N-{ 3-cloro-4-metilfenil)acetamida. El producto crudo resultante en solución de ácido acético (35 mi) se enfrió a 0°C, seguido por la adición de una solución de bromo (3.4 mi, 67.1 mmol) en ácido acético (3.4 mi), y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Seguido por la adición de DC a la mezcla de reacción, y lavado secuencial con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio, se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración, seguido de concentración bajo presión reducida. Se recristalizó el sólido resultante a partir de un solvente mezclado de DCM y N-hexano para producir el compuesto de título (7.9 g , 85%, dos etapas) como un sólido incoloro. 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 8.40 (1 H , s) , 7.49 (1 H , brs), 7.39 (1 H , s) , 2.31 (3H , s) , 2.23 (3H , s) .
[Ejemplo 522] Compuesto gg2 Ácido 2-acetamido-4-cloro-5-metilbenzoico Una solución de A/-(2-bromo-5-cloro-4-metilfenil)acetamida (Compuesto gg 1 , 7.90 g , 30.1 mmol) en THF (150 mi) se enfrió a -78°C, seguido por la adición de una solución de A/-butil litio/n-hexano 1 .6 M (41 .4 mi, 66.2 mmol), y se agitó durante 30 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se burbujeo con gas dióxido de carbono y despues se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de la adición de DCM a la solución de reacción que se hizo ácida agregando una solución de ácido clorhídrico 1 N, se separó la capa orgánica. Se concentró la capa orgánica bajo presión reducida, y se lavó el sólido resultante con DCM para producir el compuesto de título (2.55 g , 37%) como un sólido de color marrón pálido.
LCMS: m/z 228 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 1.28 min (condición de análisis E) [Ejemplo 523] Compuesto gg3 Ácido 2-amino-4-cloro-5-metilbenzoico Se agregó hidróxido de sodio (2.24 g, 56.0 mmol) a una solución acuosa (12 mi) de ácido 2-acetamido-4-cloro-5- metilbenzoico (Compuesto gg2, 2.55 g, 1 1 .2 mmol), y se agitó durante 15 horas bajo reflujo. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y el pH de la solución despues ajustó desde 4 a 5 con una solución acuosa de ácido clorhídrico al 35% . Se recolectó el sólido precipitado mediante filtración y después se lavó con agua para producir el compuesto de título (1 .89 g, 91 %) como un sólido de color amarillo. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 7.63 (1 H, s), 6.83 (1 H , s), 2.17 (3H, s).
[Ejemplo 524] Compuesto gg4 2-amino-4-cloro-5-metilbenzoato de etilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de ácido 2- amino-4-cloro-5-metilbenzoico (Compuesto gg3) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b1 .
[Ejemplo 525] Compuesto gg5 2-amino-4-formil-5-metilbenzoato de etilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de 2-amino-4-cloro-5-metilbenzoato de etilo (Compuesto gg4) bajo las mismas condiciones como para los Compuestos b28, b29 y b30. Sin embargo, se usó AD-mix-b en lugar de AD-mix-a.
[Ejemplo 526] Compuesto gg6 2-amino-4-(1 3-dioxolan-2-ih-5-metilbenzoato de etilo Se agregaron etano-1 ,2-diol (1 .73 mi, 31 .1 mmol) y ácido 4-metilbencensulfónico (1 18 mg, 0.62 mmol) a una solución de 2-amino-4-formil-5-metilbenzoato de etilo (Compuesto gg5, 1 .32 g, 6.22 mmol) en tolueno (62 mi), y se agitó a 120°C durante 15 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y la solución despues se basificó agregando una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se extrajo la solución acuosa resultante con EtOAc, y se lavó la capa orgánica con salmuera y despues se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración, y el residuo obtenido mediante concentración bajo presión reducida se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/n-hexano) para producir el compuesto de título (1 .25 g, 80%) como un sólido de color marrón pálido.
LCMS: m/z 252 [M + H]+ Tiempo de retención de HPLC: 1 .42 min (condición de análisis E) [Ejemplo 527] Compuesto gg7 2-amino-3-cloro-4-(1 3-dioxolan-2-il)-5-metilbenzoato de etilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de 2-amino-4-cloro-5-metilbenzoato de etilo (Compuesto gg6) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto d6.
[Ejemplo 528] Compuesto gg8 3-cloro-4-formil-5-metilbenzoato de etilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de 2-amino-3- cloro-4-(1 ,3-dioxolan-2-il)-5-metilbenzoato de etilo (Compuesto gg7) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b31 . [Ejemplo 529] Compuesto gg9 3-cloro-5-metil-4-rí(3S)-3-rmetil-r(2-metilpropan-2- inoxicarbonillaminolpiperidin-1 -illmetillbenzoato de etilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-cloro-4- formil-5-metilbenzoato de etilo (Compuesto gg8) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b32. Sin embargo, se usó /V-metil-/V-[(3S)-piperid¡n-3-il]carbamato de tere-butilo en lugar de (S)-1 -pirrolidin-2-ilmetil-carbamato de ferc-butilo, y se usó cloroformo en lugar de THF como solvente. Se realizó la reacción a una temperatura de 0°C.
[Ejemplo 530] Compuesto gg10 Ácido 3-cloro-5-metil-4-rr(3S)-3-rmetil-r(2-metilpropan-2- ¡Doxicarboninaminolpiperidin-l -illmetiH benzoico puesto de título a partir de 3-cloro-5- metil-4-[[(3S)-3-[metil-[(2-metilpropan-2- il)oxicarbonil]amino]piperidin-1 -il]metil]benzoato de etilo (Compuesto gg9) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b8.
[Ejemplo 531 ] Compuesto gg1 1 A/-f(3S)-1 -rr2-cloro-4-r(5-cloro-2-etilsulfonilfeniDmetilcarbamoiH-6- metilfeniHmetinpiperidin-3-in-A/-metilcarbamato de tere-butilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de clorhidrato 5-de cloro-2-etansulfonil-bencilamina (Compuesto a3) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-14. Sin embargo, se usó ácido 3-cloro-5-metil-4-[[(3S)-3-[metil-[(2-metilpropan-2- il)oxicarbonil]amino]piperidin-1 - i l]metil] benzoico (Compuesto gg 10) en lugar de ácido 4-bromo-3-trifluorometil-benzoico. [Ejemplo 532] Compuesto GG-1 3-cloro-A/-f(5-cloro-2-etilsulfonilfeninmetil1-5-metil-4-rr(3S)-3- (metilamino)piperidin-l -illmetinbenzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de N-[( 3S)-1 -[[2 cloro-4-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoil]-6- metilfenil]metil]piperidin-3-il]-A/-met¡lcarbamato de íerc-butilo (Compuesto gg1 1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 .
LCMS: m/z 512 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.48 min (condición de análisis F) [Ejemplo 533] Compuesto gg12 2-amino-4-metilbenzoato de etilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de ácido 2- amino-4-metilbenzoico bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b1 .
[Ejemplo 534] C t 13 Se sintetizó el compuesto de título a partir de 2-amino-4- metilbenzoato de etilo (Compuesto gg 12) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto d6. Sin embargo, se usó NBS en lugar de NCS. Se realizó la reacción a temperatura ambiente.
[Ejemplo 535] Compuesto gg14 2-fbisr(2-metilpropan-2-inoxicarboninaminol-5-bromo-4-metilbenzoato de etilo Se agregó 4-dimetilaminopiridina (1 .24 g , 10.2 mmol) a una solución de 2-amino-5-bromo-4-met¡lbenzoato de etilo (Compuesto gg 13, 13.1 g, 50.8 mmol) en TH F (250 mi), seguido de enfriamiento a 0°C. Despues, se agregó dicarbonato de d¡-ferc-butilo (26.6 g, 121 .8 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida, y el residuo resultante después se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/n-hexano) para producir el compuesto de título (21 .2 g, 91 %) como un sólido incoloro. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 8.18 (1 H , s), 7.05 (1 H , s), 4.31 (2H , q , J = 7.2 Hz), 2.43 (3H, s) , 1 .39 (18H, s), 1 .35 (3H, t, J = 7.2 Hz).
[Ejemplo 536] Compuesto gg15 2-rbisf(2-metilpropan-2-il)oxicarbonillaminol-5-bromo-4- (dibromometillbenzoato de etilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de 2-[bis[(2-met i Ip ropa n-2-il)oxicarbonil] a mi no]-5-bromo-4-metil benzoato de etilo (Compuesto gg 14) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b35.
[Ejemplo 537] Compuesto gg16 2-amino-5-bromo-4-(1 .3-dioxolan-2-i0benzoato de etilo Se agregó nitrato de plata(l) (27.9 g, 164 mmol) a una solución mezclada de 2-[bis[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]-5-bromo-4-(dibromometil)benzoato de etilo (Compuesto gg 15, 20.3 g, 32.9 mmol) en agua/acetona (330 mi, 1 :2). Despues de una hora de agitación a 65°C , se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica secuencialmente con agua y salmuera, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración, seguido de concentración bajo presión reducida para producir a mixture de 2-[bis[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]-5-bromo-4-formilbenzoato de etilo y 2-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonilamino]-5-bromo-4-form il benzoato de etilo (15.4 g) como un sólido de color amarillo pálido. Se agregaron etilenglicol (0.9 mi, 161 mmol) y ácido p-toluensulfónico (627 mg , 3.29 mmol) a una solución del producto crudo resultante en tolueno (330 mi), seguido de agitación bajo reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se hizo básica agregando una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, y despues se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración, seguido de concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano) para producir el compuesto de título (3.50 g, 34%) como un sólido de color amarillo 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 8.03 (1 H, s), 6.93 (1 H, s), 5.98 ( 1 H , s), 5.78 (2H, brs), 4.33 (2H , q, J = 7.1 Hz), 4.05-4.15 (4H , m), 1 .39 (3H, t, J = 7.1 Hz).
[Ejemplo 538] Compuesto gg17 2-amino-4-(1 .3-dioxolan-2-in-5-ethenilbenzoato de etilo Se agregó tri-/\/-butil(etenil)estaño (1 .1 1 mi, 3.80 mmol) a 5 una solución de 2-amino-5-bromo-4-(1 ,3-dioxolan-2-il)benzoato de etilo (Compuesto gg 16, 1.00 g, 3.16 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (145 mg , 0.160 mmol) y tris(2- metilfenii)fosfina (97.0 mg, 0.320 mmol) en acetonitrilo (32 mi), y se agitó a 90°C durante 15 horas. Se enfrió la mezcla de ío reacción a temperatura ambiente, y se agregó EtOAc. Después de lavar con salmuera, se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración, seguido de concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna 15 de gel de sílice (EtOAc/n-hexano) para producir el compuesto de título (615 mg, 74%) como un sólido de color amarillo.
LCMS: m/z 264 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 1 .59 min (condición de análisis E) 0 [Ejemplo 539] Compuesto gg18 2-amino-4-(1 .3-d¡oxolan-2-il)-5-etilbenzoato de etilo 25 Se sintetizó el compuesto de título a partir de 2-amino-4-(1 ,3-dioxolan-2-il)-5-etenilbenzoato de etilo (Compuesto gg17) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto bb4. [Ejemplo 540] Compuesto gg19 2-amino-5-etil-4-formilbenzoato de etilo Se agregó una solución mezclada de N-metilpirrolidona/agua/ácido sulfúrico (18 mi, 10: 1 : 1 ) a 2-amino-4-(1 ,3-dioxolan-2-il)-5-etilbenzoato de etilo (Compuesto gg 18, 480 mg, 1 .81 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua y despues se extrajo con EtOAc. Se lavó la capa orgánica secuencialmente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración, seguido de concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/n-hexano) para producir el compuesto de título (370 mg , 92%) como una sustancia aceitosa de color amarillo.
LCMS: m/z 222 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 1 .67 min (condición de análisis E) [Ejemplo 541 ] Compuesto gg20 2-amino-3-cloro-5-etil-4-formilbenzoato de etilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de 2-amino-5-etil-4-formilbenzoato de etilo (Compuesto gg19) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto d6. Sin embargo, se realizó la reacción a temperatura ambiente.
[Ejemplo 542] Compuesto gg21 3-cloro-5-etil-4-formilbenzoato de etilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de 2-amino-3-cloro-5-etil-4-formilbenzoato de etilo (Compuesto gg20) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b31 .
[Ejemplo 543] Compuesto gg22 3-cloro-5-etil-4-rr(3S)-3-rmetil-r(2-metilpropan-2-inoxicarbonillaminolpiperidin-l -illmetillbenzoato de etilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-cloro-5-etil 4-formilbenzoato de etilo (Compuesto gg21 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b32. Sin embargo, se usó /V-metil-A/-[(3S)-piperidin-3-il]carbamato de ferc-butilo en lugar de (S)-1 -pirrolidin-2-ilmetil-carbamato de ferc-butilo, y se usó cloroformo en lugar de THF como solvente.
[Ejemplo 544] Compuesto gg23 Ácido 3-cloro-5-etil-4-rr(3S)-3-[metil-r(2-metilpropan-2- inoxicarbonillaminolPiperidin-1 -inmetillbenzoico Se sintetizó el compuesto de título a partir de ácido 3-cloro- 5-etil-4-[[(3S)-3-[metil-[(2-metilpropan-2- il)oxicarbonil]amino]piperidin-1 -il]metil] benzoico (Compuesto gg22) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b8. [Ejemplo 545] Compuesto gg24 N-\(3S)-'\ -ff2-cloro-4-f(5-cloro-2-etilsulfonilfeninmetilcarbamom-6- etilfeninmetinpiperidin-3-ill-yv-metilcarbamato de ferc-butilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de clorhidrato de 5-cloro-2-etansulfonil-bencilamina (Compuesto a3) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-14. Sin embargo, se usó ácido 3-cloro-5-etil-4-[[(3S)-3-[metil-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]piperidin-1 -il]metil] benzoico (Compuesto gg23) en lugar de ácido 4-bromo-3-trifluorometil-benzoico.
[Ejemplo 546] Compuesto GG-2 3-cloro-AM(5-cloro-2-etilsulfonilfeninmetill-5-etil-4-rf(3S)-3- (metilamino)pi pe ridin-1 -illmet ¡liben za mida Se sintetizó el compuesto de título a partir de N-[(3S)-'\ -[[2 cloro-4-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)met¡lcarbamo¡l]-6-etilfenil]metil]piperidin-3-il]-A/-metilcarbamato de ferc-butilo (Compuesto gg24) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 .
LCMS: m/z 526 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.50 min (condición de análisis F) [Ejemplo 547] Compuesto gg25 2-amino-5-bromo-4-formilbenzoato de etilo Se agregó nitrato de plata(l) (9.7 g , 56.8 mmol) a una solución mezclada de 2-[bis[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]-5-bromo-4-(dibromometil)benzoato de etilo (Compuesto gg 15, 7.00 g, 1 1 .4 mmol) en agua/acetona (1 12 mi, 1 :2). Despues de una hora de agitación a 65°C , se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc. Se lavó la capa orgánica secuencialmente con agua y salmuera, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración, seguido de concentración bajo presión reducida para producir una mezcla de 2-[bis[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]-5-bromo-4-formilbenzoato de etilo y 2-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonilamino]-5-bromo-4-formilbenzoato de etilo (3.53 g) como un sólido de color marrón pálido. Se agregó una solución ácido clorhídrico 4 M/1 ,4-dioxano (9.4 mi) a una solución del producto crudo resultante en DCM (94 mi), y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se hizo básica agregando una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido por extracción con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con salmuera, y despues se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración, seguido de concentración bajo presión reducida. Se recristalizó el sólido resultante a partir de un solvente mezclado de DCM y N- hexano para producir el compuesto de título (1 .37 g , 51 %, dos etapas) como un sólido de color amarillo.
LCMS: m/z 272 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 1.79 min (condición de análisis E) [Ejemplo 548] Compuesto gg26 2-amino-5-bromo-3-cloro-4-formilbenzoato de etilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de 2-amino-5-bromo-4-formilbenzoato de etilo (Compuesto gg25) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto d6. Se realizó la reacción a temperatura ambiente.
[Ejemplo 549] Compuesto gg27 3-bromo-5-cloro-4-formilbenzoato de etilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de 2-amino-5- bromo-3-cloro-4-formilbenzoato de etilo (Compuesto gg26) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b31 .
[Ejemplo 550] Compuesto gg28 3-cloro-5-etenil-4-formilbenzoato de etilo zó el compuesto de título a partir de 3-bromo-5- cloro-4-formilbenzoato de etilo (Compuesto gg27) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto gg17.
[Ejemplo 551 ] Compuesto gg29 3-cloro-5-etenil-4-rr(3S)-3-rmetil-r(2-metilpropan-2- il)oxicarbonillam¡no1piperidin-1 -illmetillbenzoato de etilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-cloro-5- etenil-4-formilbenzoato de etilo (Compuesto gg28) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b32. Sin embargo, se usó A/-metil-A/-[(3S)-piperidin-3-il]carbamato de tere-butilo en lugar de (S)-1 -pirrolidin-2-ilmetil-carbamato de tere-butilo, y se usó cloroformo en lugar de THF como solvente.
[Ejemplo 552] Compuesto gg30 Ácido 3-cloro-5-etenil-4-rr(3S)-3-rmetil-r(2-metilpropan-2- il)oxicarbonil1aminolpiperidin-1 -i P metí II benzoico Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-cloro-5- etenil-4-[[(3S)-3-[metil-[(2-metilpropan-2- il)oxicarbonil]amino]piperidin-1 -il]metil]benzoato de etilo (Compuesto gg29) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b8.
[Ejemplo 553] Compuesto gg31 A (3S)-1 - rf2-cloro-4-rf5-cloro-2-etilsulfon¡lfeniPmetilcarbamo¡n-6-etenilfeniHmetillpiperidin-3-iH-A/-metilcarbamato de butilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de clorhidrato 5- de cloro-2-etansulfonil-bencilamina (Compuesto a3) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-14. Sin embargo, se usó ácido 3-cloro-5-etenil-4-[[(3S)-3-[metil-[(2-met¡lpropan-2- il)oxicarbonil]amin o] pipe ridin-1 -il]metil] benzoico (Compuesto gg30) en lugar de ácido 4-bromo-3-trifluorometil-benzoico.
[Ejemplo 554] Compuesto GG-3 3-cloro-/\/-f(5-cloro-2-etilsulfonilfenihmetin-5-etenil-4-fr(3S)-3- (metilamino)piperidin-l -inmetillbenzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de A/-[(3S)-1 -[[2- cloro-4-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoil]-6- etenilfenil]metil]piperidin-3-il]-A/-metilcarbamato de ferc-butilo (Compuesto gg31 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 .
LCMS: m/z 524 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.51 min (condición de análisis F) [Ej l 555] gg32 5-cloro-4-metoxifen¡l)acetamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-cloro-4- metoxianilina bajo las mismas condiciones como para el Compuesto gg1 .
[Ejemplo 556] C t gg33 tamido-4-cloro-5-metoxi benzoico Se sintetizó el compuesto de título a partir de N-( 2-bromo-5- cloro-4-metoxifenil)acetamida (Compuesto gg32) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto gg2.
[Ejemplo 557] C t gg34 no-4-cloro-5-metoxibenzoico Se sintetizó el compuesto de título a partir de ácido 2- acetamido-4-cloro-5-metoxibenzoico (Compuesto gg33) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto gg3.
[Ejemplo 558] Compuesto gg35 2-amino-4-cloro-5-metoxibenzoato de etilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de ácido 2 amino-4-cloro-5-metoxibenzoico (Compuesto gg34) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b1 .
[Ejemplo 559] Compuesto gg36 2-amino-4-formil-5-metoxibenzoato de etilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de 2-amino-4- cloro-5-metoxibenzoato de etilo (Compuesto gg35) bajo las mismas condiciones como para los Compuestos b28, b29 y b30.
Sin embargo, bajo las b29 condiciones, se usó AD-mix-b en lugar de AD-mix-a.
[Ejemplo 560] Compuesto gg37 2-amino-4-(1 .3-dioxolan-2-il)-5-metoxibenzoato de etilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de 2-amino-4- formil-5-metoxibenzoato de etilo (Compuesto gg36) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto gg6.
[Ejemplo 561 ] Compuesto gg38 2-amino-4-formil-5-metoxibenzoato de etilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de 2-amino-4-(1 ,3-dioxolan-2-il)-5-metoxibenzoato de etilo (Compuesto gg37) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto gg 19. Sin embargo, se realizó la reacción a una temperatura de 40°C. [Ejemplo 562] Compuesto gg39 2-amino-3-cloro-4-formil-5-metoxibenzoato de etilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de 2-amino-4-formil-5-metoxibenzoato de etilo (Compuesto gg38) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto d6.
[Ejemplo 563] Compuesto gg40 3-cloro-4-formil-5-metoxibenzoato de etilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de 2-amino-3-cloro-4-formil-5-metoxibenzoato de etilo (Compuesto gg39) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b31 .
[Ejemplo 564] Compuesto gg41 3-cloro-5-metoxi-4-rr(3S)-3-rmetil-r(2-metilpropan-2-il)oxicarboninamino]piperidin-1 -illmetinbenzoato de etilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-cloro-4-formil-5-metoxibenzoato de etilo (Compuesto gg40) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b32. Sin embargo, se usó /V-metil-A/-[(3S)-piperidin-3-il]carbamato de ferc-butilo en lugar de (S)-1 -pirrolidin-2-ilmetil-carbamato de ferc-butilo, y se usó cloroformo en lugar de TH F como solvente.
[Ejemplo 565] Compuesto gg42 Ácido 3-cloro-5-metoxi-4-fr(3S)-3-fmetil-r(2-metilpropan-2-il)oxicarboninaminolpiperidin-1 - i H metí P benzoico Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-cloro-5- metoxi-4-[[(3S)-3-[metil-[(2-metilpropan-2- i l)oxicarbon i l]amino]piperidin-1 -i I] meti I] benzoato (Compuesto gg41 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b8.
[Ejemplo 566] Compuesto gg43 /\/-f(3S)-1 -f[2-cloro-4-f(5-cloro-2-etilsulfonilfeninmetilcarbamo¡ll-6- metoxifeninmetinpiperid¡n-3-il1-/\/-metilcarbamato de tere-butilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de clorhidrato 5- de cloro-2-etansulfonil-bencilamina (Compuesto a3) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-14. Sin embargo, se usó ácido 3-cloro-5-metoxi-4-[[(3S)-3-[metil-[(2-metilpropan-2- il)oxicarbonil]amino]piperidin-1 - i I] m et i I] benzoico (Compuesto gg42) en lugar de ácido 4-bromo-3-trifluorometil-benzoico, y se usó DCM en lugar de DM F como solvente.
[Ejemplo 567] Compuesto GG-4 3-cloro-A/-| (5-cloro-2-etilsulfonilfeninmetiN-5-metoxi-4-fr(3Sl-3- (metilamino)piperidin-l -illmetillbenzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de A/-[(3S)-1 -[[2-cloro-4-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoil]-6-metoxifenil]metil]piperidin-3-il]-/\/-metilcarbamato de ferc-butilo (Compuesto gg43) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 .
LCMS: m/z 528 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.41 min (condición de análisis F) [Ejemplo 568] Compuesto gg44 Ácido 3-cloro-5-metoxi-4-fr4-r(2-metilpropan-2-inoxicarbonillpiperazin-l -i P metí benzoico Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-cloro-4-formil-5-metoxibenzoato de etilo (Compuesto gg40) bajo las mismas condiciones como para los Compuestos gg41 y gg42. Sin embargo, bajo las condiciones de gg41 , se usó piperazina-1 carboxilato de íerc-butilo en lugar de A/-metil-/V-[(3S)-piperidin-3 iljcarbamato de íerc-butilo.
[Ejemplo 569] Compuesto GG-5 3-cloro-/V-f(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metin-5-metoxi-4-(piperazin- 1 -ilmetinbenzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de clorhidrato de 5-cloro-2-etansulfonil-bencilamina (Compuesto a3) bajo las mismas condiciones como para los Compuestos gg43 y GG-4. Sin embargo, bajo las condiciones de gg43, se usó ácido 3-cloro-5- metoxi-4-[[4-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]piperazin-1 - iljmetiljbenzoico (Compuesto gg44) en lugar de ácido 3-cloro-5- metoxi-4-[[(3S)-3-[metil-[(2-metilpropan-2- il) ox i carbonil]amino]piperidin-1 - iljmetiljbenzoico (Compuesto 9942).
LCMS: m/z 500 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.44 min (condición de análisis F) [Ejemplo 570] Compuesto GG-6 3-cloro-/V-r(5-cloro-2-etilsulfonilfen¡nmetin-5-metoxi-4-r(4-metilpiperazin-1 -iDmetillbenzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-cloro-/N/-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-5-metoxi-4-(piperazin-1 -ilmetil)benzamida (Compuesto GG-5) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-2.
LCMS: m/z 514 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.47 min (condición de análisis F) [Ejemplo 571 ] Compuesto K-1 N-f(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metiH-3-ciano-4-rf(3S)-3- (metilamino)piperidin-1 -iHmetil1-5-(tr¡fluorometinbenzamida Se agregó cianuro de cobre(l) (12.9 mg , 0.144 mmol) a una solución de (S)-3-bromo-A/-(5-cloro-2-(etilsulfonil)bencil)-4-((3-(metilamino)piperidin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)benzamida (Compuesto E-8, 73.1 mg, 0.120 mmol) en DM F (1 .0 mi) a temperatura ambiente, y se agitó de 130°C a 150°C bajo irradiación de microondas durante 30 minutos. Despues de enfriamiento a temperatura ambiente, se agregó acetato de etilo a la mezcla de reacción , y se lavó la capa orgánica secuencialmente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración, seguido de concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH/DCM) para producir el compuesto de título (39.7 mg, 60%) como una sustancia espumosa incolora.
LCMS: m/z 557 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.54 min (condición de análisis A) [Ejemplo 572] Compuesto K-2 N-r(5-cloro-2-etilsulfonilfenillmetiH-3-metox¡-4-rf(3S)-3- (meti lamino) piperidin-1 - i llmetin-5-(trifluorometinbenzam ida Se agregó metóxido de sodio (41 .5 mg, 0.768 mmol) a una solución de (S)-3-bromo-/V-(5-cloro-2-(etilsulfonil)bencil)-4-((3- (metilamino)piperidin-l - il)metil)-5-(trifluorometil)benzamida (Compuesto E-8, 104 mg , 0.171 mmol) en MeOH (16 mi) a temperatura ambiente, y se agitó durante 30 minutos de 1 10°C a 130°C bajo irradiación de microondas. Despues de enfriamiento a temperatura ambiente, se agregó acetato de etilo a la mezcla de reacción , y se lavó la capa orgánica secuencialmente con agua y salmuera, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración, seguido de concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante HPLC preparativa (agua/acetonitrilo, 0.05% de TFA) para producir el compuesto de título (84.4 mg, 88%) como una sustancia espumosa incolora.
LCMS: m/z 562 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.43 min (condición de análisis A) [Ejemplo 573] Compuesto K-3 N-r(5-cloro-2-etilsulfonilfenillmetill-3-ciano-4-(piperazin-1 -ilmetin- 5-(triflu orometi Dbenza mida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-bromo -N-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-4-(piperazin-1 -ilmetil)-5-(trifluorometil)benzamida (Compuesto EE-1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto K-1 .
LCMS: m/z 529 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC : 0.50 min (condición de análisis A) [Ejemplo 574] Compuesto K-4 N-r(5-cloro-2-et¡lsulfon¡lfenil)metin-3-metoxi-4-(DiDerazin-1 -ilmetil)-5-(trifluorometihbenzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-bromo -N-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-4-(piperazin-1 -ilmetil)-5-(trifluorometil)benzamida (Compuesto EE-1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto K-2. Sin embargo, se realizó la reacción con la adición de yoduro de cobre.
LCMS: m/z 534 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.47 min (condición de análisis A) [Ejemplo 575] Compuesto K-5 N-rf5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metin-3-ciano-4-[(4-metilpiperazin-1 -inmetil1-5-(trifluorometihbenzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-bromo-/V- [(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-4-[(4-metilpiperazin-1 -i I) metí I]- 5- (trifluorometil)benzamida (Compuesto EE-2) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto K-1 .
LCMS: m/z 543 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.50 min (condición de análisis A) [Ejemplo 576] Compuesto K-6 N-r(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metiH-3-metoxi-4-f(4-metilpiperazin- 1 -il)metil1-5-(trifluorometil)benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-bromo -N-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-4-[(4-metilpiperazin-1 - il)metil]-5-(trifluorometil)benzamida (Compuesto EE-2) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto K-2. Sin embargo, se realizó la reacción con la adición de yoduro de cobre.
LCMS: m/z 548 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.50 min (condición de análisis A) [Ejemplo 577] Compuesto K-7 -3-aminopirrolidin-1 -inmetill- V-r(5-cloro-2- etilsulfonilfenil)met¡n-3-metoxi-5-(trifluorometiPbenzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-[[(3R)-3- aminopirrolidin-1 - il]met¡l]-3-bromo-A/-[(5-cloro-2- etilsulfonilfenil)metil]-5-(trifluorometil)benzamida (Compuesto E-2) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto K-2. Sin embargo, se realizó la reacción con la adición de yoduro de cobre.
LCMS: m/z 534 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 1 .08 min (condición de análisis D) [Ejemplo 578] Compuesto k1 2-amino-4-formil-3-metil-5-(trifluorometil)benzoato de etilo Se agregaron trifluoro(metil)borato de potasio de (430 mg , 3.53 mmol) , butildi-1 -adamantilfosfina (63.3 mg, 0.176 mmol), carbonato de potasio (731 mg, 5.29 mmol) y acetato de paladio(ll) (19.8 mg, 0.0880 mmol) a una solución mezclada de 2-amino-3- bromo-4-formil-5-(trifluorometil)benzoato de etilo (Compuesto e1 , 600 mg , 1 .76 mmol) en tolueno (6.0 mi) y agua (2.0 mi) a temperatura ambiente, y se agitó a 90°C durante 15 horas. Despues de enfriamiento a temperatura ambiente, se agregó agua a la mezcla de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración, seguido de concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n- hexano) para producir el compuesto de título (203 mg, 42%) como un sólido de color amarillo pálido.
LCMS: m/z 276 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.87 min (condición de análisis A) [Ejemplo 579] Compuesto k2 4-formil-3-metil-5-(trifluorometil)benzoato de etilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de 2-amino-4-formil-3-metil-5-(trifluorometil)benzoato de etilo (Compuesto k1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b31 . [Ejemplo 580] Compuesto k3 Ác¡do 4-formil-3-metil-5-(trifluorometil)benzoico Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-formil-3-metil-5-(trifluorometil)benzoato de etilo (Compuesto k2) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b8.
[Ejemplo 581 ] Compuesto k4 N-r(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metiN-4-formil-3-metil-5- (trifluorometihbenzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de clorhidrato de (5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metanamina (Compuesto a3) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto bb10. Sin embargo, se usó ácido 4-fo rm i l-3-metil-5-(triflu o rometil) benzoico (Compuesto k3) en lugar de ácido 4-[[4-[(2-metilpropan-2- il)oxicarbonil]piperazin-1 -i l]met i l]-3-(trifluorometil) benzoico (Compuesto b3).
[Ejemplo 582] Compuesto k5 A/-r(3S)-1 -ff4-r(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)met¡lcarbamom-2-metil-6- (trifluorometil)fenillmetillp¡peridin-3-iH-A/-metilcarbamato de terc- butilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de A/-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-4-formil-3-metil-5-(trifluorometil)benzamida (Compuesto k4) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b32. Sin embargo, se usó /V-metil-/\/-[(3S)-piperidin-3- iljcarbamato de ferc-butilo en lugar de (S)-1 -pirrolidin-2- ilmetilcarbamato de íerc-butilo, y se usó cloroformo en lugar de THF como solvente.
[Ejemplo 583] Compuesto K-8 N-f(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)met¡n-3-metil-4-rf(3S)-3- Se sintetizó el compuesto de título a partir de A/-[(3S)-1 -[[4- [(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoil]-2-metil-6- (trifluorometil)fenil]metil]piperidin-3-il]-/\/-metilcarbamato de terc- butilo (Compuesto k5) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-57.
LCMS: m/z 546 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.54 min (condición de análisis A) [Ejemplo 584] Compuesto K-9 IM-í(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metiN-3-metil-4-(piperazin-1 -ilmetih- 5-(trifluorometiPbenzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de /V-[(5-cloro-2- etilsulfonilfenil)metil]-4-formil-3-metil-5-(trifluorometil)benzamida (Compuesto k4) bajo las mismas condiciones como para los Compuestos k5 y K-8. Sin embargo, se usó piperazina-1 - carboxilato de ferc-butilo en lugar de A/-meti l-A/-[(3S)-piperidin-3- il]carbamato de íerc-butilo bajo las condiciones para el Compuesto k5.
LCMS: m/z 518 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.52 min (condición de análisis A) [Ejemplo 585] Compuesto K-10 N-r(5-cloro-2-etil -3-metil-4-r(4-metiloioerazin-1 - inmetil1-5-(trifluorometiDbenzamida puesto de título a partir de N-[( 5-cloro-2- etilsulfonilfenil)metil]-3-metil-4-(piperazin-1 -i Imeti I )-5- (trifluorometil)benzamida (Compuesto K-9) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-2.
LCMS: m/z 532 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.52 min (condición de análisis A) [Ejemplo 586] Compuesto k6 3-bromo-4-[r(3S)-3-[metil-r(2-metilpropan-2- inoxicarbonillaminolpiperidin-l -inmetin-5-(trifluorometil)benzoato de etilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-bromo-4-formil-5-(trifluorometil)benzoato de etilo (Compuesto e2) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b32. Sin embargo, se usó A/-metil-A/-[(3S)-piperidin-3-il]carbamato de íerc-butilo en lugar de (S)-1 -pirrolidin-2-ilmetil-carbamato de ferc-butilo, y se usó cloroformo en lugar de THF como solvente.
[Ejemplo 587] Compuesto k7 3-etenil-4-rf(3S)-3-rmetil-f(2-metilpropan-2-inoxicarbonillaminolpiperidin-l - inmetin-5-(trifluorometihbenzoato de etilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-bromo-4-[[(3S)-3-[metil-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]am¡no]piperidin-1 -il]metil]-5-(trifluorometil)benzoato de etilo (Compuesto k6) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto k1 . Sin embargo, se usó trifluoro(vinil)borato de potasio en lugar de trifluoro(metil)borato de potasio.
[Ejemplo 588] Compuesto k8 Ácido 3-etenil-4-rr(3S)-3-fmetil-f(2-metilpropan-2-il)oxicarboninaminolpiperidin-1 - iHmetM1-5-(trifluorometil)benzoico tetizó el compuesto de título a partir de 3-etenil-4- [[(3S)-3-[metil-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]piperidin-1 - i!]metil]-5-(trifluoromet¡l)benzoato de etilo (Compuesto k7) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b8.
[Ejemplo 589] Compuesto k9 /V-f(3S)-1 -rf4-f(5-cloro-2-etilsulfonilfeninmetilcarbamo¡n-2-etenil- 6-(trifluorometihfeniHmetiHpiperidin-3-in-/V-metilcarbamato de tere-butilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de clorhidrato de (5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metanamina (Compuesto a3) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto bb10. Sin embargo, se usó ácido 3-etenil-4-[[(3S)-3-[metil-[(2-metilpropan-2- il)oxicarbonil]amino]piperidin-1 -il]metil]-5-(trifluorometil)benzoico (Compuesto k8) en lugar de ácido 4-[[4-[(2-metilpropan-2- il)oxicarbonil]piperazin-1 -i l]metil]-3-(trifluorometil) benzoico (Compuesto b3).
[Ejemplo 590] Compuesto K-1 1 N-r(5-cloro-2-etilsulfonilfeni0metil1-3-etenil-4-rr(3S)-3- (metilamino)piperidin-l -illmetiH-5-(trifluorometihbenzam¡da Se sintetizó el compuesto de título a partir de N-[( 3S)-1 -[[4- [(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoil]-2-etenil-6- (tri fl uo rom et i I )fe nil]metil]piperidin-3-il]-/S/-met ¡lea rb amato de terc- butilo (Compuesto k9) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-57.
LCMS: m/z 558 [M + H] Tiempo de retención de HPLC: 0.56 min (condición de análisis A) [Ejemplo 591 ] Compuesto k10 3-etil- -3-rmetil-f(2-metilpropan-2- il)oxicarbonillaminolpiperidin-1 -illmetin-5-(trifluorometihbenzoato de etilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-etenil-4- [[(3S)-3-[metil-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]piperidin-1 - il]metil]-5-(trifluorometil)benzoato de etilo (Compuesto k7) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto bb4. Sin 5 embargo, acetato de etilo se usó en lugar de metanol como solvente.
[Ejemplo 592] Compuesto K-12 ío N-r(5-cloro-2-etilsulfonilfeninmet¡H-3-etil-4-rr(3S)-3- (metilamino)piperidin-1 -inmetin-5-(trifluorometil)benzamida 15 Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-etil-4-[[(3S)- 3-[metil-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]piperidin-1 -il]metil]- 5-(trifluorometil)benzoato de etilo (Compuesto k10) bajo las mismas condiciones como para los Compuestos k8, k9 y K-1 1 . 20 LCMS: m/z 560 [M + H] Tiempo de retención de HPLC: 0.56 min (condición de análisis A) [Ejemplo 593] Compuesto k 11 25 2-amino-3-ciclopropil-4-formil-5-(trifluorometihbenzoato de etilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de 2-amino-3-bromo-4-formil-5-(trifluorometil)benzoato de etilo (Compuesto e1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto k1 . Sin embargo, ciclopropiltrifluoroborato de potasio se usó en lugar de trifluoro(metil)borato de potasio.
[Ejemplo 594] Compuesto k12 N-f(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metill-3-ciclopropil-4-formil-5- (trifluorometil)benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 2-amino-3-ciclopropil-4-formil-5-(trifluorometil)benzoato de etilo (Compuesto k 1 1 ) bajo las mismas condiciones como para los Compuestos k2, k3 y k4.
[Ejemplo 595] Compuesto k13 4- f(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoill-2-ciclopropil-6-(trifluorometil)feninmetinpiperazina-l -carboxilato de tere-butilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de /V-[(5-cloro-2 etilsulfonilfenil)metil]-3-ciclopropil-4-formil-5- (trifluorometM)benzamida (Compuesto k12) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b32. Sin embargo, se usó piperazina-1 -carboxilato de ferc-butilo en lugar de (S)-1 -pirrolidin-2-ilmetil-carbamato de ferc-butilo, y se usó cloroformo en lugar de THF como solvente.
[Ejemplo 596] Compuesto K-13 N-f(5-cloro-2-etilsulfonilfeni0metM1-3-ciclopropil-4-(piperazin-1 -ilmetil)-5-(trifluorometil)benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-[[4-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoil]-2-ciclopropil-6-(trifl uorometiljfen i l]metil]piperazi na- 1 -carboxilato de ferc-butilo (Compuesto k 13 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 .
LCMS: m/z 544 [M + H] Tiempo de retención de HPLC: 0.58 min (condición de análisis A) [Ejemplo 597] Compuesto K-14 N-r(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metiH-3-ciclopropil-4-r(4- metilpiperazin-1 -il)metin-5-(trifluorometihbenzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de A/-[(5-cloro-2- etilsulfonilfenil)metil]-3-ciclopropil-4-(piperazin-1 - ilmetil)-5- (trifluorometil)benzamida (Compuesto K- 13) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-2.
LCMS: m/z 558 [M + H] Tiempo de retención de HPLC: 0.56 min (condición de análisis A) [Ejemplo 598] Compuesto K-15 N-f(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metill-3-ciclopropil-4-fr(3S)-3- (metilamino)piperidin-l -¡nmet¡H-5-(trifluorometinbenzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de A/-[(5-cloro-2- etilsulfonilfenil)metil]-3-ciclopropil-4-formil-5- (trifluorometil)benzamida (Compuesto k12) bajo las mismas condiciones como para los Compuestos k13 y K-13. Sin embargo, bajo las Compuesto k13 condiciones, se usó /V-metil-A/-[(3S)- piperidin-3-il]carbamato de (ere-butilo en lugar de piperazina-1 - carboxilato de ferc-butilo.
LCMS: m/z 572 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.61 min (condición de análisis A) [Ejemplo 599] Compuesto 11 Ácido 4-hidroxi-3-(trifluorometil)benzoico Se agregó clorhidrato de piridina (262 mg , 2.27 mmol) a ácido 4-metoxi-3-(trifluorometil)benzoico (50.0 mg, 0.227 mmol), y se calentó a 160°C durante ocho horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y despues se agregó una solución acuosa de ácido cítrico al 10% , seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración, seguido de concentración bajo presión reducida . Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/diclorometano) para producir el compuesto de título (46.0 mg, 98%) como un sólido incoloro.
LCMS: m/z 205 [M-H]- Tiempo de retención de HPLC: 0.52 min (condición de análisis F) [Ejemplo 600] Compuesto L-1 f2-cloro-4-f(5-cloro-2-etilsulfonilfen¡nmetilcarbamoiH-6- (trifluorometiDfenillacetato Se agregó cloruro de sulfurilo (54.0 mI, 0.670 mmol) a una solución de ácido 4-hidroxi-3-(trifluorometil)benzo¡co (Compuesto 11 , 46.0 mg, 0.223 mmol) en ácido acetico (1 mi), y se agitó a 60°C durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, seguido por la adición de agua y extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio dos veces, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración, seguido de concentración bajo presión reducida. Se disolvió el residuo resultante en DCM (2.2 mi), al cual se agregaron clorhidrato de 5-cloro-2- etansulfonil-bencilamina (Compuesto a3, 75.0 mg, 0.278 mmol), DIPEA (0.106 mi, 0.642 mmol) y HBTU (97.0 mg, 0.257 mmol) mientras se enfría a 0°C en un baño de agua helada, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Se agregó agua a la mezcla de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, y despues se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración, seguido de concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n- hexano) para producir el compuesto de título (26.0 mg, 23%) como un sólido de color amarillo.
LCMS: m/z 498 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.88 min (condición de análisis F) [Ejemplo 601 ] Compuesto I2 N-f(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metiH-4-hidroxi-3- (trifluorometil)benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de clorhidrato de (5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metanamina (Compuesto a3) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-21 . Sin embargo, se usó ácido 4-hidroxi-3-(trifluorometil)benzoico (Compuesto 11 ) en lugar de ácido 3-(trifluorometil)benzoico.
[Ejemplo 602] Compuesto I3 ferc-butilester de ácido 4-r4-f(5-cloro-2-etilsulfonilfeniDmetilcarbamoill-2-(trifluoromet¡l)phenoxilpiperidina-1 -carboxílico Se agregaron ferc-butiléster de ácido 4-Hidroxipiperidina-1 -carboxílico (21 .5 mg, 0.107 mmol), azodicarboxilato de diisopropilo (21 .0 mI, 0.107 mmol) y trifenilfosfina (28.0 mg, 0.107 mmol) a una solución de /S/-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-4-hidroxi-3-(trifluorometil)benzamida (Compuesto I2, 30.0 mg, 0.071 mmol) en THF (1 mi), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Después de una hora, tere- butiléster de ácido 4-hidroxípiperidina-1 -carboxílico (21 .5 mg, 0.107 mmol), azodicarboxilato de diisopropilo (21 .0 m 1 , 0.107 mmol) y trifenilfosfina (28.0 mg , 0.107 mmol) se agregaron adicionalmente, y se agitó la mezcla a 50°C durante 18 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, seguido por la adición de agua y extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, y despues se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración, seguido de concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano) para producir el compuesto de título (43.0 mg, cuant.) como una sustancia aceitosa incolora.
LCMS: m/z 605 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.97 min (condición de análisis F) [Ejemplo 603] Compuesto L-2 N-f(5-cloro-2-etilsulfonilfeni0metill-4-p¡peridin-4-iloxi-3- (trifluorometinbenzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de ferc-butiléster de ácido 4-[4-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoil]-2- (trifluorometil)phenoxi]piperidina-1 -carboxílico (Compuesto I3) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 .
LCMS: m/z 505 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.52 min (condición de análisis F) [Ejemplo 604] Compuesto L-3 N-f(5-cloro-2-etilsulfonilfenihmet¡n-4-ff3R1-piperid¡n-3-¡lloxi-3- (trifluorometillbenzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de A/-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-4-hidroxi-3-(trifluorometil)benzamida (Compuesto 12) bajo las mismas condiciones como para los Compuestos 13 y L-2. Sin embargo, bajo las condiciones del Compuesto 13, se usó (3S)-3-hidroxipiperidina-1 -carboxilato de ferc-butilo en lugar de 4-hidroxipiperidina-1 -carboxilato de terc-butilo.
LCMS: m/z 505 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.51 min (condición de análisis F) [Ejemplo 605] Compuesto m1 5-vodo-3-(trifluorometil)piridin-2-amina Se enfrió una solución de 3-(trifluorometil)piridin-2-amina (1 .50 g, 9.25 mmol) en ácido acetico (15 mi) a 0°C, seguido por la adición de N IS (2.08 g , 9.25 mmol), y se entibió a temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas. NIS (1 .04 g, 4.62 mmol) despues se agregó adicionalmente a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 70 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción, y se filtró el precipitado y después se lavó con una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 5%, una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10%, y agua para producir el compuesto de título (2.36 g, 89%) como un sólido incoloro.
LCMS: m/z 289 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.70 min (condición de análisis A) [Ejemplo 606] Compuesto m2 6-amino-5-(tr¡fluorometihpiridina-3-carbonitr¡lo Se agregó cianuro de cobre(l) (805 mg, 8.99 mmol) a una solución de 5-yodo-3-(trifluorometil)piridin-2-amina (Compuesto m1 , 1 .29 g, 4.49 mmol) en DMF (13 mi), y se agitó a 130 a 150°C durante cuatro horas. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, seguido por el retiro de la materia ¡nsoluble mediante filtración a través de celite, y se lavó con acetato de etilo. Se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio al filtrado, seguido por extracción. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera, y despues se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración, seguido de concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/diclorometano) para producir el compuesto de título (840 mg, cuant.) como un sólido de color marrón pálido.
LC S: m/z 188 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.50 min (condición de análisis A) [Ejemplo 607] Compuesto m3 6-amino-5-(trifluoromet¡npiridina-3-carboxilato de metilo Se agregó ácido sulfúrico (1 mi) a una solución de 6-amino- 5-(trifluorometil)piridina-3-carbonitrilo (Compuesto m2, 840 mg , 4.49 mmol) en MeOH (10 mi) a temperatura ambiente, y se calentó de 140 a 150°C y se agitó durante 30 minutos mediante microondas. Después se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se neutralizó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se agregó acetato de etilo a la misma. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración, seguido de concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/diclorometano) para producir el compuesto de título (483 mg, 49%) como un sólido de color amarillo pálido.
LCMS: m/z 221 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.55 min (condición de análisis A) [Ejemplo 608] Compuesto m4 Á id 6 i o-5-(trifluorometil)piridina-3-carboxílico Se sintetizó el compuesto de título a partir de 6-amino-5- (trifluorometil)piridina-3-carboxilato de metilo (Compuesto m3) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b8.
[Ejemplo 609] Compuesto M-1 6-amino-A/-r(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metiH-5- (trifluorometil)piridina-3-carboxam¡da ompuesto de título a partir de clorhidrato de (5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metanamina (Compuesto a3) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto bb10. Sin embargo, se usó ácido 6-amino-5-(trifluorometil)piridina-3-carboxílico (Compuesto m4) en lugar de ácido 4-[[4-[(2-metilpropan-2- il)oxicarbonil]piperazin-1 -i I] metí l]-3-(triflu o rometil) benzoico (Compuesto b3).
LCMS: m/z 422 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.64 min (condición de análisis A) [Ejemplo 610] Compuesto M-2 N-r(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metin-2-metil-5-(trifluoromet¡l)-1 .3- oxazol-4-carboxamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de clorhidrato de (5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metanamina (Compuesto a3) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-5. Sin embargo, se usó ácido 2-metil-5-(trifluorometil)-1 ,3-oxazol-4-carboxílico en lugar de ácido 3-(trifluorometil)benzoico.
LCMS: m/z 41 1 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.81 min (condición de análisis A) [Ejemplo 61 1 ] Compuesto N- 1 N-r(5-cloro-2-etilsulfon¡lfeninmetin-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de clorhidrato de (5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metanamina (Compuesto a3) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto bb10. Sin embargo, se usó ácido 6-(trifluorometil)piridina-2-carboxílico en lugar de ácido 4-[[4-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]piperazin-1 - il]metil]-3-(trifluorometil)benzoico (Compuesto b3).
LCMS: m/z 407 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.78 min (condición de análisis A) [Ejemplo 612] Compuesto N- 2 N-r(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metin-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de clorhidrato de (5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metanamina (Compuesto a3) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto bb10. Sin embargo, se usó ácido 2-(trifluorometil)piridina-4-carboxílico en lugar de 5 ácido 4-[[4-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]piperazin-1 -il]metil]-3- (trifluorometil)benzoico (Compuesto b3).
LCMS: m/z 407 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.73 min (condición de análisis A) lo [Ejemplo 613] Compuesto N- 3 N-r(5-cloro-2-etilsulfonilfeninmetill-4-(trifluorometinpiridina-2- carboxamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de clorhidrato de (5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metanamina (Compuesto a3) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto bb10. Sin embargo, se usó ácido 4-(trifluorometil)piridina-2-carboxílico en lugar de ácido 4-[ [4-[ (2 -metilp ropa n-2-il)oxica rbonil] pipera zin-1 -il]metil]-3- (trifluorometil)benzoico (Compuesto b3).
LCMS: m/z 407 [M + H] + 25 Tiempo de retención de HPLC: 0.81 min (condición de análisis A) [Ejemplo 614] Compuesto N- 4 N-r(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metill-1 -fenil-5-pirrol-1 - ilpirazol-4-carboxamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de clorhidrato de (5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metanamina (Compuesto a3) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-21 . Sin embargo, se usó ácido 1 -fen il-5-pi rrol- 1 -ilpirazol-4-carboxílico en lugar de ácido 3-(trifluorometil)benzoico, y se usó DM F en lugar de diclorometano como solvente.
LCMS: m/z 469 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.83 min (condición de análisis F) [Ejemplo 615] Compuesto N- 5 N-f(5-cloro-2-etilsulfonilfen¡l)metin-3.5-bis(tr¡fluorometi0benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de clorhidrato de (5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metanamina (Compuesto a3) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-21 . Sin embargo, se usó ácido 3,5-bis(trifluorometil)benzoico en lugar de ácido 3-(trifluorometil)benzoico.
LCMS: m/z 474 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.93 min (condición de análisis F) [Ejemplo 616] Compuesto N- 6 4-amino-A/-f(5-cloro-2-etilsulfonilfenillmetin-3- (trifluorometiPbenzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de clorhidrato de (5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metanamina (Compuesto a3) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-21 . Sin embargo, se usó ácido 4-amino-3-(trifluorometíl)benzoico en lugar de ácido 3-(trifluorometil) benzoico.
LCMS: m/z 421 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.73 min (condición de análisis F) [Ejemplo 617] Compuesto h 1 2-etilsulfanil- 5-(trifluorometil)anilina sintetizó el compuesto de título a partir de clorhidrato de 2-amino-4-(trifluorometil)bencenotiol bajo las mismas condiciones como para el Compuesto a4.
[Ejemplo 618] ío Compuesto n2 r2-etilsulfanil-5-(trifluorometil)feniNhidracina 15 Se sintetizó el compuesto de título a partir de 2-etilsulfanil 5-(trifluorometil)anilina (Compuesto n 1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto a5.
[Ejemplo 619] Compuesto n3 3-cloro-N'-r2-etilsulfanil-5-(trifluorometihfeniH-5- (trifluorometihbenzohidrazida 25 Se sintetizó el compuesto de título a partir de [ -eti Isulfa n il- 5-(trifluorometil)fen¡l]hidracina (Compuesto n2) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-1 . Sin embargo, se usó ácido 3-cloro-5-(trifluorometil)benzoico en lugar de ácido 3- bromo-5-(trifluorometil)benzoico.
[Ejemplo 620] Compuesto h/-7 3-cloro-N,-r2-etilsulfonil-5-(trifluoromet¡nfenill-5- (trifluorometil)benzohidrazida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-cloro-N'-[2 etilsulfanil-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)benzohidrazida (Compuesto n3) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-2.
LCMS: m/z 475 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.97 min (condición de análisis F) [Ejemplo 621 ] Compuesto n4 -2-metil-1 .3-benzotiazol Se sintetizó el compuesto de título a partir de 2-metil-1 ,3-benzothiazol-5-ol bajo las mismas condiciones como para el Compuesto a4.
[Ejemplo 622] Compuesto n5 2-amino-4-etoxibencenotiol Se agregaron una solución acuosa hidróxido de sodio al 30% en peso (13 mi) y etilenglicol (13 mi) a 5-etoxi-2-metil-1 ,3-benzotiazol (Compuesto n4, 858 mg, 4.44 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, y se agitó la mezcla de suspensión de reacción bajo reflujo durante 5.5 horas. Despues de enfriamiento a temperatura ambiente, se lavó la capa orgánica con dietiléter tres veces (20 mi x 3); y se enfrió la capa acuosa a 0°C, después se ajustó a pH 2 o 3 agregando una solución acuosa de ácido clorhídrico al 36%, y se extrajo con dietiléter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con salmuera y agua, y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración, seguido de concentración bajo presión reducida para producir el compuesto de título as un producto crudo. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 7.28 (1 H , d, J = 7.9 Hz), 6.24-6.29 (2H , m), 4.29 (2H, brs), 3.97 (2H , q, J = 6.9 Hz), 2.76 (1 H , s) , 1 .38 (3H , t, J = 6.9 Hz).
[Ejemplo 623] Compuesto N- 8 3-cloro-N'-(5-etoxi-2-etilsulfonilfenih-5- (trifluorometil)benzohidrazida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 2-amino-4-etoxibencenotiol (Compuesto n5) bajo las mismas condiciones como para los Compuestos n1 , n2, n3 y N- 7.
LCMS: m/z 451 [M + H]+ Tiempo de retención de HPLC: 0.93 min (condición de análisis F) [Ejemplo 624] Compuesto n6 /\M(3R)-1 -rr4-r(3.5-dicloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoiH-2- (trifluoromet¡1HeninmetiHpirrolidin-3-in-A/-metilcarbamato de terc-butilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de (3,5-dicloro-2 etilsulfonilfenil)metanamina (Compuesto bb9) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto bb10. Sin embargo, se usó ácido 4-[[(3R)-3-[metil-[(2-metilpropan-2 il)oxicarbonil]amino]pirrolidin-1 -il]metil]-3-(trifluorometii)benzoico (Compuesto b 1 1 ) en lugar de ácido 4-[[4-[(2-metilpropan-2- il)oxicarbonil]piperazin-1 -i l]metil]-3-(trifluorometil) benzoico (Compuesto b3).
[Ejemplo 625] Compuesto N- 9 N-r(3.5-dicloro-2-etilsulfonilfeninmetin-4-rr(3R)-3- (metilamino)pirrolidin-l - inmetill-3-(trifluorometihbenzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de A/-[(3R)-1 -[[4- [(3,5-dicloro-2-etilsulfonilfen¡l)metilcarbamoil]-2- (trifluorometil)fenil]metil]pirrolidin-3-il]-/N/-metilcarbamato de terc- butilo (Compuesto n6) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-57.
LCMS: m/z 552 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.49 min (condición de análisis A) [Ejemplo 626] Compuesto n7 -6-metilanilina Se agregó N IS (2.95 g, 13.1 mmol) a una solución de 4- cloro-2-metilanilina (1 .69 g, 12.0 mmol) en DMF (27 mi), y se agitó a temperatura ambiente durante 1 .5 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó N IS (738 mg, 3.28 mmol), seguido por otras 1 .5 horas de agitación. Se agregó agua a la mezcla de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica despues se lavó con una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración, seguido de concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para producir el compuesto de título (1 .51 g , 47%) como un sólido de color marrón pálido.
LCMS: m/z 268 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 2.68 min (condición de análisis D) [Ejemplo 627] Compuesto n8 2-amino-5-cloro-3-metilbenzonitrilo intetizó el compuesto de título a partir de 4-cloro-2- y tilanilina (Compuesto n7) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto dd48. Sin embargo, se realizó la reacción a una temperatura de 140 a 150°C.
[Ejemplo 628] Compuesto n9 5 l 2 vodo-3-metilbenzonitrilo intetizó el compuesto de título a partir de 2-amino-5- etilbenzonitrilo (Compuesto n8) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto dd49.
[Ejemplo 629] Compuesto n 10 5-cloro-2-etilsulfanil-3-metilbenzonitrilo intetizó el compuesto de título a partir de 5-cloro-2- tilbenzonitrilo (Compuesto n9) bajo las mismas es como para el Compuesto dd42. Sin embargo, se realizó la reacción a una temperatura de 80°C.
[Ejemplo 630] Compuesto n 1 1 2,2,2-trifluoroacetato de (5-cloro-2-etilsulfanil-3-metilfenihmetanamina Se agregó una solución de 5-cloro-2-etilsulfanil-3-metilbenzonitrilo (Compuesto n 10, 95.4 mg , 0.450 mmol) en THF (2 mi) a una solución de hidruro de litio y aluminio (27.5 mg , 0.579 mmol) en THF (4.5 mi) bajo enfriamiento con hielo, y se entibió a temperatura ambiente y se agitó durante cinco horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó hidruro de litio y aluminio (35.8 mg, 0.754 mmol) adicionalmente bajo enfriamiento con hielo, y se entibió la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 2.5 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregaron agua (25 m I ) , una solución acuosa hidróxido de sodio 5N (25 mI), THF (600 pl) y agua (60 mI) a la suspensión de reacción bajo enfriamiento con hielo, seguido por 30 minutos de agitación y retiro de la materia insoluble mediante filtración a traves de celite, y se lavó con THF. Se concentró el filtrado bajo presión reducida, y se purificó el residuo resultante mediante HPLC preparativa (agua/acetonitrilo, 0.05% de TFA) para producir el compuesto de título (69.3 mg , 47%) como un sólido incoloro.
LCMS: m/z 216 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.44 min (condición de análisis F) [Ejemplo 631 ] Compuesto n 12 Clorhidrato de (5-cloro-2-etilsulfonil-3-metilfenil)metanamina Se sintetizó el compuesto de título a partir de 2,2,2-trifluoroacetato de (5-cloro-2-etilsulfanil-3-metilfenil)metanamina (Compuesto n 1 1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto dd45.
[Ejemplo 632] Compuesto N- 10 N-f(5-cloro-2-etilsulfonil-3-metilfeninmetill-4-r[(3Sl-3- (metilamino)piperidin-1 -illmetill-3-(trifluorometil)benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de clorhidrato de (5-cloro-2-etilsulfonil-3-metilfenil)metanamina (Compuesto n12) bajo las mismas condiciones como para los Compuestos n6 y N-9.
Sin embargo, se usó ácido 4-[[(3S)-3-[metil-[(2-metilpropan-2- il)oxicarbonil]amino]piperidin-1 - il]metil]-3-(trifluorometil)benzoico (Compuesto b17) en lugar de ácido 4-[[(3R)-3-[metil-[(2- metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]pirrolidin-1 -il]metil]-3- (trifluorometil)benzoico (Compuesto b1 1 ) bajo las condiciones para el Compuesto n6.
LCMS: m/z 546 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.56 min (condición de análisis F) [Ejemplo 633] Compuesto N-1 1 3-cloro-A/-r(5-cloro-2-etilsulfonil-3-metilfeninmet¡ll-4-fr(3S)-3- (metilamino)piperidin-l - inmetil1-5-(trifluorometinbenzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de clorhidrato de (5-cloro-2-etilsulfonil-3-metilfenil)metanamina (Compuesto n12) bajo las mismas condiciones como para los Compuestos n6 y N-9. Sin embargo, bajo las condiciones del Compuesto n6, se usó ácido 3-cloro-4-[[(3S)-3-[metil-[(2-metilpropan-2- il)oxicarbonil]amino]piperidin-1 -il]metil]-5-(trifluorometil)benzoico (Compuesto dd34) en lugar de ácido 4-[[(3R)-3-[metil-[(2- metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]pirrolidin-1 -il]metil]-3- (trifluorometil)benzoico (Compuesto b 1 1 ) .
LCMS: m/z 580 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.60 min (condición de análisis F) [Ejemplo 634] Compuesto n 13 A/-r3-f4-ff2-cloro-4-f(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamo¡n-6- (trifluorometil)feninmetillpiperazin-l -ill-3-oxopropillcarbamato de ferc-butilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-cloro-/V-[(5- cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-4-(piperazin-1 -ilmetil)-5- (trifluorometil)benzamida (Compuesto D-1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto DD-1 . Sin embargo, se usó ácido 3-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonilamino]propanoico en lugar de ácido 1 H-pirrol-2-carboxílico, y se usó HATU en lugar de HBTU .
[Ejemplo 635] Compuesto N- 12 4-r[4-(3-aminopropanompiperazin-1 -inmetin-3-cloro-A/-[(5-cloro-2- etilsulfonilfenil)metiH-5-(trifluorometiPbenzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de h/-[3-[4-[[2- cloro-4-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoil]-6- (trifluorometil)fenil]metil]piperazin-1 -il]-3-oxopropil]carbamato de ferc-butilo (Compuesto n13) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto DD-62.
LCMS: m/z 609 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.48 min (condición de análisis A) [Ejemplo 636] Compuesto N- 13 3-cloro-/\n(5-cloro-2-etilsulfonilfeninmetill-4-[r4-(piperidina-4- carbonil)p¡perazin-1 -inmetiH-5-(trifluorometil)benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-cloro-/V-[(5- cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-4-(piperazin-1 -ilmeti l)-5- (trifluorometil)benzamida (Compuesto D-1 ) bajo las mismas condiciones como para los Compuestos n13 y N-12. Sin embargo, bajo las condiciones del Compuesto n13, se usó ácido 1 -[(2- metilpropan-2-il)oxicarbonil]piperidina-4-carboxílico en lugar de ácido 3-[(2-meti I p ropa n-2- i l)oxicarbon i lamí no] propan oico.
LCMS: m/z 649 [M + H]+ Tiempo de retención de HPLC: 0.50 min (condición de análisis A) [Ejemplo 637] Compuesto N- 14 3-cloro-/V-f(5-cloro-2-etilsulfonilfenihmetin-4-[f4-[(3R)-pirrolidina- 3-carboniHpiperazin-1 -i P metí H-5-(triflu prometí Dbenzam ida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-cloro-A/-[(5- cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-4-(piperazin-1 -ilmetil)-5- (trifluorometil)benzamida (Compuesto D-1 ) bajo las mismas condiciones como para los Compuestos n 13 y N-12. Sin embargo, bajo las condiciones del Compuesto n 13, se usó ácido (3R)-1 -[(2- metilpropan-2-il)oxicarbonil]pirrolidina-3-carboxílico en lugar de ácido 3-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonilamino]propanoico.
LCMS: m/z 635 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.52 min (condición de análisis A) [Ejemplo 638] Compuesto n14 /N/-f2-f4-fr2-cloro-4-f(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoill-6- (trifluorometinfenillmetiHpiperazin-1 -illetillcarbamato de f ere- butilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-cloro-A/-[(5- cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-4-(piperazin-1 - ilmetil)-5- (trifluorometil)benzamida (Compuesto D-1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto H-5. Sin embargo, se realizó la reacción al usar A/-(2-bromoetil)carbamato de ferc-butilo en lugar de yoduro de etilo y con la adición de TEA.
[Ejemplo 639] Compuesto N- 15 4-rf4-(2-aminoetiPpiperazin-1 -inmetiH-3-cloro- (5-cloro-2- etilsulfonilfeniPmetin-5-(tr¡fluorometinbenzam¡da Se sintetizó el compuesto de título a partir de N-[ 2-[4-[[2- cloro-4-[(5-cloro-2-et¡lsulfonilfenil)metilcarbamoil]-6- (trifluorometil)fenil]metil]piperazin-1 -il]etil]carbamato de terc- butilo (Compuesto n14) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 LCMS: m/z 581 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.44 min (condición de análisis F) [Ejemplo 640] Compuesto N- 16 3-cloro-A/-f(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metill-4-ff(3S)-3- (metilsulfamoilamino)pirrolidin-1 -M1met¡n-5- (trifluorometinbenzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-[[(3S)-3- aminopirrolidin-1 -il]metil]-3-cloro-/\/-[(5-cloro-2- etilsulfonilfenil)metil]-5-(trifluorometil)benza ida (Compuesto DD- 55) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto DD-58.
LCMS: m/z 631 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.53 min (condición de análisis F) [Ejemplo 641 ] Compuesto N-17 3-cloro-/V-f(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metin-4-rr(3S)-3-(propan-2- ilamino)pirrolidin-1 - ¡nmetin-5-(trifluorometil)benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-[[(3S)-3- aminopirrolidin-1 - il]metil]-3-cloro-/\/-[(5-cloro-2- etilsulfonilfenil)metil]-5-(trifluorometil)benzamida (Compuesto DD- 55) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-3. Sin embargo, se usó MeOH en lugar de THF como un solvente de reacción.
LCMS: m/z 580 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.55 min (condición de análisis F) [Ejemplo 642] Compuesto N-18 3-bromo-/V-f(5-cloro-2-et¡lsulfonilfen¡l)metin-4-rf(3R)-3- (met¡lsulfamo¡lamino)pirrolidin-1 -¡nmetiH-5- (trifluorometil)benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-[[(3R)-3- aminopirrolidin-1 - il]metil]-3-bromo-/\/-[(5-cloro-2- etilsulfonilfenil)metil]-5-(trifluorometil)benzamida (Compuesto E-2) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto DD-58 LCMS: m/z 675 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.54 min (condición de análisis F) [Ejemplo 643] Compuesto N-19 3-cloro-A/-r(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)met¡n-4-rf(3S)-3- (ciclobutilaminolpiperidin-l -iHmetil1-5-(trifluorometinbenzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-[[(3S)-3- aminopiperidin-1 -il]metil]-3-cloro-A/-[(5-cloro-2- etilsulfonilfenil)metil]-5-(trifluorometil)benzamida (Compuesto D- 18) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto DD-28. Sin embargo, se usó ciclobutanona en lugar de 3-oxetanona como solvente.
LCMS: m/z 606 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.61 min (condición de análisis F) [Ejemplo 644] Compuesto N 15 /V-r(3S)-1 -fr2-cloro-4-r(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoil1-6- (trifluorometil)fenillmetinpiperidin-3-il1-A/-í2-[metil-r(2- metilpropan-2-¡noxicarbon¡namino1etincarbamato de butilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4- (bromometil)-3-cloro-A/-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-5- (trifluorometil)benzamida (Compuesto dd16) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto dd 17. Sin embargo, se usó /V-metil-A/-[2-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil-[(3S)-piperi in-3- il]amino]etil]carbamato de ferc-butilo en lugar de N-[ 2-[[(3S)- piperidin-3-il]sulfamoil]etil]carbamato de ferc-butilo.
[Ejemplo 645] Compuesto N-20 3-cloro- V-r(5-cloro-2-etilsulfonilfenihmet¡n-4-ír(3S)-3-r2- (metilamino)etilaminolpÍperidin-1 -inmetin-5- (trifluorometiObenzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de N-[( 3S)-1 -[[2- cloro-4-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoil]-6- (trifluorometil)fenil]metil]piperidin-3-il]-/S/-[2-[metil-[(2- metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]etil]carbamato de ferc-butilo (Compuesto N 15) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 .
LCMS: m/z 609 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.46 min (condición de análisis F) [Ejemplo 646] Compuesto N-21 4-ff -3-(3-aminoprop¡npiperidin-1 -inmetill-3-cloro- í(5-cloro- 2-etilsulfonilfeninmetin-5-(tr¡fluorometil)benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4- (bromometil)-3-cloro-/\/-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-5- (trifluorometil)benzamida (Compuesto dd 16) bajo las mismas condiciones como para los Compuestos n 15 y N-20. Sin embargo, bajo las condiciones del Compuesto N 15, se usó A/-[3-[(3R)- piperidin-3-il]propil]carbamato de ferc-butilo en lugar de N- metil- /V-[2-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil-[(3S)-piperidin-3- il]amino]etil]carbamato de ferc-butilo.
LCMS: m/z 594 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.43 min (condición de análisis F) [Ejemplo 647] Compuesto N 16 5-cloro-2-ciclopentilsulfanilbenzonitr¡lo Se sintetizó el compuesto de título a partir de 5-cloro-2-fluorobenzonitrilo bajo las mismas condiciones como para el Compuesto a 1. Sin embargo, se usó ciclopentantiol en lugar de etanotiol.
[Ejemplo 648] Compuesto N 17 (5-cloro-2-ciclopentilsulfanilfeninmetanamina Se sintetizó el compuesto de título a partir de 5-cloro-2-ciclopentilsulfanilbenzonitrilo (Compuesto N16) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto a2.
[Ejemplo 649] Compuesto N 18 ciclopentilsulfonilfeninmetanamina clorhidrato Se sintetizó el compuesto de título a partir de (5-cloro-2- ciclopentilsulfanilfenil)metanamina (Compuesto N 17) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto a3.
[Ejemplo 650] Compuesto N 19 /V- 1 -rr2-cloro-4-ft5-cloro-2- ciclopentilsulfonilfenil)metilcarbamom-6- (tr¡fluorometil)feninmetinpiperidin-3-il1-A/-metilcarbamato de terc- butilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de clorhidrato de (5-cloro-2-ciclopentilsulfonilfenil)metanamina (Compuesto N18) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-14. Sin embargo, se usó ácido 3-cloro-4-[[(3S)-3-[metil-[(2-metilpropan-2- il)oxicarbonil]amino]piperidin-1 -il]metil]-5-(trifluorometil)benzoico (compuesto dd34) en lugar de ácido 4-bromo-3-trifluorometil- benzoico.
[Ejemplo 651 ] Compuesto N-22 3-cloro-A/-r(5-cloro-2-ciclopentilsulfonilfenihmetin-4-rf(3S)-3- (metilamino)piperidin-l - inmet¡ll-5-(trifluorometil)benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de A/-[(3S)-1 -[[2- cloro-4-[(5-cloro-2-ciclopentilsulfonilfenil)metilcarbamoil]-6- (trifluorometil)fenil]metil]piperidin-3-il]-/\/-metilcarbamato de t ere- butilo (Compuesto N 19) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 .
LCMS: m/z 606 [M + H]+ Tiempo de retención de H PLC: 0.64 min (condición de análisis F) [Ejemplo 652] Se sintetizaron los Compuestos N-23 y N-24 a partir de 4-[(4-aminopiperidin-1 -il)metil]-3-cloro-A/-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-5-(trifluorometil)benzamida (Compuesto DD-61 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-2. Compuesto N-23 3-cloro-A/-r(5-cloro-2-etilsulfonilfenihmetill-4-rr4-(dimetilamino)piperidin-l -MI metí ll-5-(triflu prometí I) be nza mida LCMS: m/z 580 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.46 min (condición de análisis A) Compuesto N-24 Óxido de 1 -rf2-cloro-4-f(5-cloro-2-etilsulfon¡lfen¡nmetilcarbamoiH- 5 6-(tr¡fluor&metil)fenillmetin-N . N-dimetilpiperidina-4-amina ío LCMS: m/z 596 [M + H] Tiempo de retención de H PLC: 0.49 min (condición de análisis A) [Ejemplo 653] Compuesto N20 15 (3S)-1 - cloro-4-r(5-cloro-2-etilsulfonilfenihmetilcarbamom-6- (trifluorometil)feniHmet¡npiperidina-3-carbox¡lato de etilo 0 Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-cloro-/V-[(5- cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-4-formil-5-(trifluorometil)benzamida (Compuesto dd23) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b32. Sin embargo, se usó (3S)-piperidina-3- carboxilato de etilo en lugar de A/-[[(2S)-pirrolidin-2- il]metil]carbamato de ferc-butilo, y se usó cloroformo en lugar de THF como solvente.
[Ejemplo 654] Compuesto N-25 Acido _ _ (3S)-1 -rf2-cloro-4-f(5-cloro-2- etilsulfonilfen¡l)met¡lcarbamom-6- (trifluorometil)fenil1metiHpiperidina-3-carboxílico Se sintetizó el compuesto de título a partir de (3S)-1 -[[2- cloro-4-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoil]-6- (trifluorometil)fenil]metil]piperidina-3-carboxilato de etilo (Compuesto N20) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b8.
LCMS: m/z 581 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.55 min (condición de análisis F) [Ejemplo 655] Compuesto N-26 (3S)-1 -f[2-cloro-4-r(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamom-6- (trifluorometil)feniHmetiH-N .N-dimetilpiperidina-3-carboxamida Se agregaron h/, /V-dinnetMamina (57 mI, 0.1 14 mmol) y DIPEA (36 mI, 0.206 mmol) a una solución de ácido (3S)-1 -[[2-cloro-4-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoil]-6- (trifluorometil)fenil]metil]piperidina-3-carboxílico (Compuesto N-25, 60 mg, 0.102 mmol) y HATU (51 mg , 0.134 mmol) en acetonitrilo (1 mi), y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida, y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice de amino (DCM/n-hexano) para producir el compuesto de título (49 mg, 79%) como un sólido incoloro.
LCMS: m/z 608 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.52 mín (condición de análisis F) [Ejemplo 656] Compuesto N-27 (3S)-1 - rí2-cloro-4-f(5-cloro-2-etilsulfonilfeninmetilcarbamom-6-(trifluorometil)feniHmetin-A/-metilpiperidina-3-carboxamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de ácido (3S)-1 - [[2-cloro-4-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoil]-6- (trifluorometil)fenil]metil]piperidina-3-carboxílico (Compuesto N-25) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto N-26. Sin embargo, metanamina clorhidrato se usó en lugar de N, N- dimetilamina.
LCMS: m/z 594 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.52 min (condición de análisis F) [Ejemplo 657] Compuesto N-28 (3S)-1 -ff2-cloro-4-r(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamom-6- (trifluoromet¡l)feniHmetin-A/-r2-(dimetilamino)etil1piperidina-3-carboxamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de ácido (3S)-1 - [[2-cloro-4-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoil]-6- (trifluorometil)fenil]metil]piperidina-3-carboxílico (Compuesto N-25) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto N-26. Sin embargo, h/', L/'-dimetiletano-l ,2-diamina se usó en lugar de N, /V-dimetilamina.
LCMS: m/z 651 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.42 min (condición de análisis F) [Ejemplo 658] Compuesto N21 4-ff(3S)-1 -rf2-cloro-4-f(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamom- 6-(trifluorometihfeninmetillPÍperid¡na-3-carboninaminolpiperidina- 1 -carboxilato de tere-butilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de ácido (3S)-1 - [[2-cloro-4-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoil]-6- (trifluorometil)fenil]metil]piperidina-3-carboxílico (Compuesto N- 25) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto N-26.
Sin embargo, se usó 4-aminopiperidina-1 -carboxilato de terc- butilo en lugar de /V, A/-dimetilamina.
[Ejemplo 659] Compuesto N-29 (3S)-1 -fr2-cloro-4-r(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoill-6- (trifluorometil)fenil1metin-A/-piperidin-4-ilpiperidina-3-carboxamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-[[(3S)-1 -[[2 cloro-4-[(5-cloro-2-etilsulfoni líen il)meti lea rbamoil]-6- (trifluorometil)fenil]metil]piperidina-3-carbonil]amino]piperidina-1 - carboxilato de ferc-butilo (Compuesto N21 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 .
LCMS: m/z 663 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.42 min (condición de análisis F) [Ejemplo 660] Compuesto o1 5-cloro-2-etilsulfanilanilina sintetizó el compuesto de título a partir de 2-amino-4- clorobencenotiol bajo las mismas condiciones como para el Compuesto a4.
[Ejemplo 661 ] Compuesto o2 5-cloro-2-etilsulfonilanilína Se sintetizó el compuesto de título a partir de 5-cloro-2- etilsulfanilanilina (Compuesto o 1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-2 [Ejemplo 662] Compuesto o3 (5-cloro-2-etilsulfonilfeninhidracina Se sintetizó el compuesto de título a partir de 5-cloro-2-etilsulfonilanilina (Compuesto o2) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto a5.
[Ejemplo 663] Compuesto 0-1 (5-cloro-2-etilsulfon¡lfenin-2-fenil-5-(trifluorometih-1 .3-oxazol- 4-carbohidrazida Se sintetizó el compuesto de título a partir de (5-cloro-2-etilsulfonilfenil)hidracina (Compuesto o3) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-14. Sin embargo, se usó ácido 2-fenil-5-(trifluorometil)-1 ,3-oxazol-4-carboxílico en lugar de ácido 4-bromo-3-(trifluorometil)benzoico.
LCMS: m/z 474 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.96 min (condición de análisis F) [Ejemplo 664] Compuesto o4 1 .2-dicloro-4-etilsulfanil-5-nitro benceno intetizó el compuesto de título a partir de 1 ,2-dicloro-4- trobenceno bajo las mismas condiciones como para el p o a 1 . Sin embargo, trietilamina se usó en lugar de carbonato de potasio.
[Ejemplo 665] Compuesto o5 4.5-dicloro-2-etilsulfanilanilina Se sintetizó el compuesto de título a partir de 1 ,2-dicloro-4- etilsulfanil-5-nitrobenceno (Compuesto o4) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto f4. Sin embargo, se realizó la reacción al usar etanol en lugar de 2-propanol como solvente y a una temperatura de 80°C.
[Ejemplo 666] Compuesto 06 (4.5-dicloro-2-etilsulfanilfenil)hidracina .
Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4,5-dicloro-2- etilsulfanilanilina (Compuesto o5) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto a5.
[Ejemplo 667] Compuesto o7 3-cloro-N'-(4.5-dicloro-2-etilsulfan¡lfenil)-5- (t rifl u prometí libe nzoh id razid a Se sintetizó el compuesto de título a partir de (4,5-dicloro-2 etilsulfanilfenil)hidracina (Compuesto 06) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-1 . Sin embargo, 3-cloro- 5-(trifluorometil)benzoico ácido se usó en lugar de 3-bromo-5- (trifluorometil)benzoico ácido.
[Ejemplo 668] Compuesto 0-2 3-cloro-N'-(4.5-dicloro-2-etilsulfonilfenil)-5- (trifluorometil)benzohidrazida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-cloro-N (4,5-dicloro-2-etilsulfanilfenil)-5-(trifluorometil)benzohidrazida (Compuesto o7) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-2.
LCMS: m/z 475 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC : 0.97 min (condición de análisis F) [Ejemplo 669] Compuesto 08 3 i 4-etilsulfanilbenzonitrilo agregó etanotiolato de sodio (1 .62 g, 19.27 mmol) a una solución de 3-amino-4-clorobenzonitrilo (1 .96 g , 12.85 mmol) en DMF (12 mi), y se agitó a 80°C durante 50 minutos al usar un reactor de microondas. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente, y despues se diluyó con EtOAc (250 mi). Se lavó la solución resultante con 13% de solución salina (100 mi x 3), y la capa orgánica después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración, seguido de concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice de amino (EtOAc/n-hexano) para producir el compuesto de título (2.13 g, 93%) como un sólido de color amarillo pálido.
LCMS: m/z 179 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 2.00 min (condición de análisis D) [Ejemplo 670] Compuesto 0-3 3-cloro-N,-(5-ciano-2-etilsulfonilfenM)-5- (trifluorometinbenzohidrazida compuesto de título a partir de 3-amino-4- etilsulfanilbenzonitrilo (Compuesto 08) bajo las mismas condiciones como para los Compuestos 06, o7 y 0-2. Sin embargo, bajo las condiciones del Compuesto 0-2, se realizó la reacción con la adición de THF.
LCMS: m/z 432 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.85 min (condición de análisis F) [Ejemplo 671 ] Compuesto o9 4-etilsulfanil-3-metilbenzonitrilo sintetizó el compuesto de título a partir de 4-fluoro-3- metilbenzonitrilo bajo las mismas condiciones como para el Compuesto a1.
[Ejemplo 672] Compuesto o10 4-etilsulfonil-3-metilbenzonitrilo sintetizó el compuesto de título a partir de 4-etilsu lía n i I- 3-metilbenzonitrilo (Compuesto o9) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-2.
[Ejemplo 673] Compuesto o11 3 (b etil)-4-etilsulfonilbenzonitrilo ntetizó el compuesto de título a partir de 4-etilsulfonil 3-metilbenzonitrilo (Compuesto o10) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b6.
[Ejemplo 674] Compuesto o12 3-(aminometil)-4-etilsulfonilbenzonitrilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3- (bromometil)-4-etilsulfonilbenzonitrilo (Compuesto o1 1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto bb9.
[Ejemplo 675] Compuesto 0-4 3-cloro- f(5-ciano-2-etilsulfonilfeninmetin-5- (trifluorometil)benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3- (aminometil)-4-etilsulfonilbenzonitrilo (Compuesto o12) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto bb10. Sin embargo, se usó ácido 3-cloro-5-(trifluorometil)benzoico en lugar de ácido 4-[[4-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]piperazin-1 -i Ijmeti l]-3- (trifluorometil)benzoico (Compuesto b3).
LCMS: m/z 431 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.84 min (condición de análisis F) [Ejemplo 676] Compuesto o13 /V-f(5-cloro-2-fenilsulfanilfeninmetincarbamato de tere-butilo Se agregaron Boc20 (454 mg , 2.08 mmol) y TEA (483 mI, 3.48 mmol) a una solución de (5-cloro-2-fenilsulfanilfenil)metanamina (Compuesto dd39, 435 mg , 1 .74 mmol) en THF (17 mi), y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida, y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para producir el compuesto de título (510 mg, 84%). 1 H-RM N (300 MHz, CDCI3) d: 7.17-7.42 (8H, m) , 4.91 (1 H , brs) , 4.39 (2H, d, J = 4.5 Hz) , 1 .44 (9H, s).
[Ejemplo 677] Compuesto o14 (5-cloro-2-fenilsulfanilfenil)metanamina clorhidrato i Se sintetizó el compuesto de título a partir de /\/-[(5-cloro-2 fenilsulfanilfenil)metil]carbamato de ferc-butilo (Compuesto o13) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-57. Sin embargo, se realizó la reacción a una temperatura de 40°C. [Ejemplo 678] Compuesto 0-5 3-cloro-A/-f(5-cloro-2-fenilsulfanilfeninmetill-5- (trifluorometil)benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de clorhidrato de (5-cloro-2-fenilsulfanilfenil)metanamina (Compuesto o14) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto bb10. Sin embargo, se usó ácido 3-cloro-5-(trifluorometil)benzoico en lugar de ácido 4-[[4-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]piperazin-1 -il]metil]-3-(trifluorometil)benzoico (Compuesto b3).
LCMS: m/z 456 [M + H] Tiempo de retención de HPLC: 1.09 min (condición de análisis F) [Ejemplo 679] Compuesto 0-6 N-rf2-(bencenosulfinil)-5-clorofeninmetin-3-cloro-5- trifl u prometí hbenza mida Se agregó m-CPBA (6.9 mg , 0.031 mmol) a una solución de 3-cloro-/V-[(5-cloro-2-fenilsulfanilfenil)metil]-5-(trifluorometil)benzamida (Compuesto 0-5, 47 mg, 0.10 mmol) en EtOAc (2 mi) bajo enfriamiento con hielo. Despues de dos horas, se agregó adicionalmente m-CPBA (6.9 mg, 0.031 mmol). Dos horas después, se agregó m-CPBA (8.1 mg, 0.036 mmol) una vez más, y se agitó la mezcla bajo enfriamiento con hielo durante dos horas. La mezcla de reacción se dejó pasar a través de un gel de sílice de amino y después se concentró bajo presión reducida, y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano) para producir el compuesto de título (28 mg , 59%).
LCMS: m/z 472 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.92 min (condición de análisis F) [Ejemplo 680] Compuesto o15 /N/-r2-ff 1 -ff2-cloro-4-f(5-cloro-2- etilsulfonilfenil)metilcarbamom-6- (trifluorometil)feniHmetillpiperidina-3-carboninamino1etill-/\/- metilcarbamato de ferc-butilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de ácido (3S)-1 - [[2-cloro-4-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoil]-6- (trifluorometil)fenil]metil]piperidina-3-carboxílico (Compuesto N- 25) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto N-26. Sin embargo, se usó A/-(2-aminoetil)-A/-metilcarbamato de terc- butilo en lugar de N, N- dimetilamina.
[Ejemplo 681 ] Compuesto 0-7 (3S)-1 -ff2-cloro-4-í(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoill-6- (trifluorometil)feninmetin-A/-r2-(metilamino)etillpiper¡dina-3- carboxamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de N-[ 2-[[(3S)-1 [[2-cloro-4-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoil]-6- (trifluorometil)fenil]metil]piperidina-3-carbonil]amino]etil]-/\/- metilcarbamato de ferc-butilo (Compuesto o15) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 .
LCMS: m/z 637 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC : 0.41 min (condición de análisis F) [Ejemplo 682] Compuesto o16 4-r(2-benzhidril-5-oxa-2.8-d¡azaespiror3.51nonan-8-il)metiH-3- cloro-/V-r(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metin-5- (trifluorometil)benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de (4- (bromometil)-3-cloro-/\/-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-5- (trifluorometil)benzamida (Compuesto dd 16) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto g3. Sin embargo, se usó 2- benzhidril-5-oxa-2,8-diazaespiro[3.5]nonano en lugar de piperazina-1 -carboxilato de ferc-butilo, y se agregó DIPEA. Se usó DMF en lugar de THF como solvente.
[Ejemplo 683] Compuesto 0-8 3-cloro-AM(5-cloro-2-etilsulfonilfeniOmetin-4-(5-oxa-2.8- diazaespi rof 3.51 nonan-8-ilmetil)-5-(trifluorometil)benzamida Se agregó cloroformiato de 1 -cloroetilo (3.2 mI, 0.029 mol) a una solución de 4-[(2-benzhidril-5-oxa-2,8-diazaespiro[3.5]nonan- 8-il)metil]-3-cloro-A/-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-5-ío (trifluorometil)benzamida (Compuesto o16, 18 mg , 0.025 mmol) en DCM (2 mi), y se agitó a temperatura ambiente durante 27 horas. Se agregó cloroformiato de 1 -cloroetilo (1 .6 mI, 0.015 mol) adicionalmente a la solución de reacción, y se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. Se concentró la solución 15 de reacción bajo presión reducida, y se diluyó el residuo resultante con metanol (2 mi). Se agitó la solución resultante bajo reflujo durante una hora. Se concentró la solución de reacción bajo presión reducida, y se purificó el residuo resultante mediante HPLC preparativa (agua/acetonitrilo, 0.05% de TFA) 20 para producir el compuesto de título (9 mg, 66%) como un sólido incoloro.
LC S: m/z 580 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC : 0.57 min (condición de análisis F) 25 [Ejemplo 684] Compuesto P-1 A/'-(5-cloro-2-etilsulfonilfenin-2-metil-6-oxo-1 H-piridina-4-carbohidrazida Se sintetizó el compuesto de título a partir de (5-cloro-2-etilsulfonilfenil)hidracina (Compuesto o3) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-14. Sin embargo, se usó ácido 2-metil-6-oxo-1 H-piridina-4-carboxílico en lugar de ácido 4-bromo-3-(trifluorometil)benzoico como un ácido carboxílico.
LCMS: m/z 370 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.50 min (condición de análisis A) [Ejemplo 685] Compuesto p1 5-vodo-3-(trifluorometil)-1 H-piridin-2-ona Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3- (trifluorometil)-l H-piridin-2-ona bajo las mismas condiciones como para el Compuesto N7. Sin embargo, se realizó la reacción con la adición de carbonato de potasio.
[Ejemplo 686] Compuesto p2 6-oxo-5-(trifluorometin-1 H-piridina-3-carbonitrilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de 5-yodo-3- (trifluorometil)-l H-piridin-2-ona (Compuesto p 1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto m2.
[Ejemplo 687] Compuesto p3 6-oxo-5-(trifluorometih-1 H-piridina-3-carboxilato de metilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de 6-oxo-5- (trifluorometil)-l H-piridina-3-carbonitrilo (Compuesto p2) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto m3.
[Ejemplo 688] Compuesto p4 Ácido 6-oxo-5-(trifluorometin-1 H-piridina-3-carboxílico Se sintetizó el compuesto de título a partir de 6-oxo-5- (trifluorometil)-l H-piridina-3-carboxilato de metilo (Compuesto p3) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b8. Sin embargo, se usó MeOH en lugar de EtOH como solvente.
[Ejemplo 689] Compuesto P-2 N-r(5-cloro-2-et¡lsulfonilfeninmetin-6-oxo-5-(trifluoromet¡n-1 H- piridina-3-carboxamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de clorhidrato de 5-cloro-2-etansulfonil-bencilamina (Compuesto a3) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto bb10. Sin embargo, se usó ácido 6-oxo-5-(trifluorometil)-1 H-piridina-3-carboxílico (Compuesto p4) en lugar de ácido 4-[[4-[(2-metilpropan-2- il)oxicarbonil]piperazin-1 -i l]metil]-3-(trifluorometil) benzoico (Compuesto b3) como un ácido carboxílico.
LCMS: m/z 423 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC : 0.59 min (condición de análisis A) [Ejemplo 690] Compuesto p5 /V-r(5-cloro-2-etilsulfanilfeninmet¡ncarbamato de tere-butilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de (5-cloro-2- etilsulfanilfeniljmetanamina (Compuesto a2) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto o15.
[Ejemplo 691 ] Compuesto p6 Clorhidrato de (5-cloro-2-et¡lsulfanilfenihmetanamina Se sintetizó el compuesto de título a partir de /N/-[(5-cloro-2- etilsulfanilfenil)metil]carbamato de íerc-butilo (Compuesto p5) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-57. Sin embargo, se realizó la reacción a una temperatura de 40°C .
[Ejemplo 692] Compuesto p7 3-cloro-A/-f(5-cloro-2-etilsulfanilfenihmetil1-5- (t ifl til)b ida Se sintetizó el compuesto de título a partir de clorhidrato de (5-cloro-2-etilsulfanilfenil)metanamina (Compuesto p6) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto bb10. Sin embargo, se usó ácido 3-cloro-5-(trifluorometil)benzoico en lugar de ácido 4-[[4-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]piperazin-1 -il]metil]-3- (trifluorometil)benzoico (Compuesto b3) como un ácido carboxílico.
[Ejemplo 693] Compuesto P-3 3-cloro-AH(5-cloro-2-etilsulfinilfenihmetiH-5- (tri fluo rom etihbenza mida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-cloro-/\/-[(5- cloro-2-etilsulfanilfenil)metil]-5-(trifluorometil)benzamida (Compuesto p7) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto 0-6.
LCMS: m/z 424 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.82 min (condición de análisis F) [Ejemplo 694] Compuesto p8 3-etilsulfanilpiridina-4-carbonitrilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-cloropiridina-4-carbonitrilo bajo las mismas condiciones como para el Compuesto a6. Sin embargo, se realizó la reacción con la adición de carbonato de potasio y a temperatura ambiente. [Ejemplo 695] Compuesto p9 (3-etilsulfanilpiridin-4-inmetanamina Se agregaron una solución de amoníaco 2 M en metanol (1 mi) y una 50% suspensión acuosa níquel de Rancy (1 mi) a una solución de 3-etilsulfanilpiridina-4-carbonitrilo (Compuesto p8, 82 mg, 0.5 mmol) en metanol (10 mi), y se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas bajo una atmósfera de hidrógeno, seguido por el retiro de la materia insoluble mediante filtración a traves de celite, y después se lavó metanol. El filtrado y los lavados se combinaron, seguido de concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano) para producir el compuesto de título (66 mg, 80%) como una sustancia aceitosa de color amarillo.
H-RMN (300 MHz, CDCI3) d: 8.51 (1 H , s), 8.43 (1 H , d , J 3.6 Hz), 7.32 (1 H , d, J = 3.6 Hz), 3.95 (2H , s), 2.99 (2H , q, J = 5.4 Hz), 1 .34 (3H, t, J = 5.4 Hz).
[Ejemplo 696] Compuesto p10 3-cloro-/\M(3-etilsulfanilpirielin-4-¡l) metí 11-5- (trifluorometihbenzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de (3-etilsulfanilpiridin-4-il)metanamina (Compuesto p9) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto bb10. Sin embargo, se usó ácido 3-cloro-5-(trifluorometil)benzoico en lugar de ácido 4-[[4-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]piperazin-1 -il]metil]-3-(trifluorometil)benzoico (Compuesto b3) como un ácido carboxílico.
[Ejemplo 697] Compuesto P-4 3-cloro-/V-f(3-etilsulfanilpiridin-4-ihmetill-5- (trifluorometil)benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-cloro-A/-[(3-etilsulfanilpiridin-4-il)metil]-5-(trifluorometil)benzamida (Compuesto p 10) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-2. Sin embargo, se realizó la reacción al usar EtOAc en lugar de DCM como solvente, y a una temperatura de -20°C a 0°C.
LC S: m/z 407 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.74 min (condición de análisis F) [Ejemplo 698] Compuesto p 1 1 2-etilsulfanil-5-metilbenzonitrilo intetizó el compuesto de título a partir de 2-fluoro-5- onitrilo bajo las mismas condiciones como para el p o a1 .
[Ejemplo 699] Compuesto p12 (2-etilsulfanil-5-metilfenil)metanamina Se sintetizó el compuesto de título a partir de 2-etilsulfanil- 5-metilbenzonitrilo (Compuesto p1 1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto a2.
[Ejemplo 700] Compuesto r13 Clorhidrato de (2-etilsulfonil 5-metilfenil)metanamina Se sintetizó el compueeto de título a partir de (2-etilsulfanil- 5-metilfenil)metanamina (Compuesto p 12 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto dd45.
[Ej l 701 ] - - (trifluorometinfenillmetinpiperidin-3-il]-A/-metilcarbamato de terc- butilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de clorhidrato de (2-etilsulfonil-5-metilfenil)metanamina (Compuesto p13) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto bb10. Sin embargo, se usó ácido 3-cloro-4-[[(3S)-3-[metil-[(2-metilpropan-2- il)oxicarbonil]amino]piperidin-1 -il]metil]-5-(trifluorometil)benzoico (Compuesto dd34) en lugar de ácido 4-[[4-[(2-metilpropan-2- il)oxicarbonil]piperazin-1 -i l]metil]-3-(trifluorometil) benzoico (Compuesto b3) como un ácido carboxílico.
[Ejemplo 702] Compuesto P-5 3-cloro-A/-f(2-etilsulfonil-5-nrietilfeniPmetin-4-fr(3S)-3- (metilamino)piper¡din-1 -inmetin-5-(trifluorometinbenzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de N-[{ 3S)-1 -[[2- cloro-4-[(2-etilsulfonil-5-metilfenil)metilcarbamoil]-6- (trifluorometil)fenil]metil]piperidin-3-il]-/\/-metilcarbamato de terc- butilo (Compuesto p14) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-57.
LCMS: m/z 546 [M + H] Tiempo de retención de H PLC: 0.54 min (condición de análisis F) [Ejemplo 703] Compuesto P-6 A/'-(5-cloro-2-etilsulfon¡lfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4- carbohidrazida Se sintetizó el compuesto de título a partir de (5-cloro-2- etilsulfonilfenil)hidracina (Compuesto o3) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-14. Sin embargo, se usó ácido 3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico en lugar de ácido 5 4-bromo-3-(trifluorometil)benzoico como un ácido carboxílico.
LCMS: m/z 397 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.65 min (condición de análisis F) [Ejemplo 704] ío Compuesto P-8 /V'-(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)-2-etil-4-metil-1 3-oxazol-5- carbohidrazida Se sintetizó el compuesto de título a partir de (5-cloro-2- etilsulfonilfenil)hidracina (Compuesto o3) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-14. Sin embargo, se usó ácido 2-etil-4-metil-1 ,3-oxazol-5-carboxílico en lugar de ácido 4- bromo-3-(trifluorometil)benzoico como un ácido carboxílico.
LCMS: m/z 372 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.69 min (condición de análisis F) [Ejemplo 705] Compuesto p15 2-ff2-cloro-4-f (5-cloro-2-etilsulfonilfeninmetilcarbamo¡H-6- (trifluorometil)feniHmetin-5-oxa-2.8- -8-carboxilato de tere-butilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-(bromometil)-3-cloro-/\/-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)met¡l]-5- (trifluorometil)benzamida (Compuesto dd16) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto dd 17. Sin embargo, se realizó la reacción al usar 5-oxa-2,8-diazaespiro[3.5]nonano-8-carboxilato de tere-butilo y DIPEA en lugar de h/-[2 -£[(3S )-piperidin-3-il]sulfamoil]etil]carbamato de tere-butilo y carbonato de potasio, respectivamente, y a una temperatura de 80°C. [Ejemplo 706] Compuesto P-9 3-cloro-A/-rt5-cloro-2-etilsulfonilfenihmetil1-4-(5-oxa-2.8-diazaespirof3.51nonan-2-ilmetil)-5-(trifluorometil)benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 2-[[2-cloro-4- [(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoil]-6-(trifluorometil)fenil]metil]-5-oxa-2 ,8-diazaespiro[3.5]nonano-8-carboxilato de ferc-butilo (Compuesto p15) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 .
LCMS: m/z 580 [M + H] Tiempo de retención de HPLC: 0.45 min (condición de análisis F) [Ejemplo 707] Compuesto P-10 3-cloro-A/-r(5-cloro-2-etilsulfonilfeninmetill-4-(1 .8-diazaespirof5.51undecan-8-¡lmetil)-5-(trifluorometi0benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-(bromometil)-3-cloro-A/-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-5-(trifluorometil)benzamida (Compuesto dd 16) bajo las mismas condiciones como para los Compuestos p15 y P-9. Sin embargo, bajo las condiciones del Compuesto p15, se usó 1 ,8-diazaespiro[5.5]undecane-1 -carboxilato de ferc-butilo en lugar de 5-oxa-2,8-diazaespiro[3.5]nonano-8-carboxilato de terc-butilo.
LCMS: m/z 606 [M + H] Tiempo de retención de HPLC : 0.59 min (condición de análisis F) [Ejemplo 708] Compuesto p16 1 -etilsulfonilpirrol-2-carbonitrilo Se agregó cloruro de etansulfonilo (0.98 g , 7.60 mmol) a una solución mezclada de 1 H-pirrol-2-carbonitrilo (500 mg, 5.43 mmol) y TEA (1 .51 mi, 10.9 mmol) en TH F (5 mi) y DCM (5 mi), seguido de agitación durante tres horas. Se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de sodio a la mezcla de reacción , seguido por extracción con DCM . La capa orgánica despues se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración, seguido de concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano) para producir el compuesto de título (694 mg , 69%) como una sustancia aceitosa incolora.
LCMS: m/z 185 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC : 0.55 min (condición de análisis A) [Ejemplo 709] Compuesto p17 /V-f(1 -etilsulfonilpirrol-2-il)met¡Hcarbamato de tere-butilo Se agregó borohidruro de sodio (1.13 g, 29.8 mmol) en cinco porciones a intervalos de cinco minutos a una solución de 1 -etilsulfonilpirrol-2-carbonitrilo (Compuesto p16, 686 mg, 3.72 mmol), BOC20 (1 .71 mi, 7.44 mmol) y hexahidrato de cloruro de níquel(l l) (221 mg, 0.93 mmol) en metanol (15 mi) mientras se enfría a 0°C, y la mezcla se mantuvo a 0°C y se agitó durante una hora. Se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica despues se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración, seguido de concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano) para producir el compuesto de título (629 mg , 59%) como un sólido incoloro.
LCMS: m/z 172 [M-Boc-NH2I + Tiempo de retención de H PLC: 0.72 min (condición de análisis A) [Ejemplo 710] Compuesto p18 /\M(3S)-1 -rr2-cloro-4-r(1 -etilsulfonilpirrol-2-il)metilcarbamom-6- (trifluorometil)feniHmet¡npiperidin-3-in-A/-metilcarbamato de terc-butilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de N-[( 1 -etilsulfonilpirrol-2-il)metil]carbamato de (ere-butilo (Compuesto p17) bajo las mismas condiciones como para los Compuestos p6 y p7. Sin embargo, se realizó la reacción a temperatura ambiente bajo las condiciones de p6, y se usó ácido 3-cloro-4-[[(3S)-3-[metil-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]piperidin-1 -il]metil]-5-(trifluorometil)benzoico (Compuesto dd34) en lugar de ácido 3-cloro-5-(trifluorometil)benzoico bajo las condiciones de p7. [Ejemplo 71 1 ] Compuesto P-1 1 3-cloro-A/-f(1 -etilsulfonilpirrol-2-il)metiH-4-fr(3S)-3- (metilamino)piperidin-l -i P metí H-5-(t rif I uoro metí Dbenza mida Se sintetizó el compuesto de título a partir de A/-[(3S)-1 -[[2- cloro-4-[(1 -etilsulfonilpirrol-2-il)metilcarbamoil]-6- (trifl uo rom etil)fenil]metil]piperidin-3-il]-A/-metilcarb amato de terc- butilo (Compuesto p18) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 .
LCMS: m/z 521 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC : 0.55 min (condición de análisis A) [Ejemplo 712] Compuesto p19 Ácido 3-bromo-5-cloro-4-metil benzoico Se sintetizó el compuesto de título a partir de ácido 3-cloro- 4-metilbenzoico bajo las mismas condiciones como para el Compuesto f9. Sin embargo, se realizó la reacción no diluida sin usar cloroformo.
[Ejemplo 713] Compuesto p20 3-bromo-5-cloro-4-metilbenzoato de etilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de ácido 3- bromo-5-cloro-4-metilbenzoico (Compuesto p19) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b1 .
[Ejemplo 714] Compuesto p21 3-cloro-5-ciano-4-metilbenzoato de etilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-bromo-5-cloro-4-metilbenzoato de etilo (Compuesto p20) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto K-1. Sin embargo, se realizó la reacción al usar NMP en lugar de DMF como solvente, y a una temperatura de 200°C.
[Ejemplo 715] Compuesto p22 4-(bromometil)-3-cloro-5-cianobenzoato de etilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-cloro-5-ciano-4-metilbenzoato de etilo (Compuesto p21 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b6. Sin embargo, se realizó la reacción a una temperatura de 75°C.
[Ejemplo 716] Compuesto p23 3-cloro-5-ciano-4-f(4-metilpiperazin-1 - i P metí benzoato de etilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4- (bromometil)-3-cloro-5-cianobenzoato de etilo (Compuesto p22) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto g3. Sin embargo, se usó 1 -metilpiperazina en lugar de piperazina-1 -carboxilato de ferc-butilo.
[Ejemplo 717] Compuesto p24 Ácido 3-cl o ro-5-ciano-4-f(4-metilpiperazin-1 - i Dmetill benzoico Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-cloro-5-ciano-4-[(4-metilpiperazin-1 -il)metil]benzoato de etilo (Compuesto p23) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b8. [Ejemplo 718] Compuesto P-12 3-cloro-/V-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metil1-5-ciano-4-[(4-metilpiperazin-l -iDmetillbenzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de clorhidrato de (5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metanamina (Compuesto a3) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto bb10. Sin embargo, se usó ácido 3-cloro-5-ciano-4-[(4-metilpiperazin-1 - il)metil]benzoico (Compuesto p24) en lugar de ácido 4-[[4-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]piperazin-1 -il]metil]-3-(trifluorometil)benzoico (Compuesto b3) como un ácido carboxílico.
LCMS: m/z 509 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.51 min (condición de análisis A) [Ejemplo 719] Compuesto q 1 4-cloropiridina-3-carbonitrilo Se agregó una solución acuosa de ácido tetrafluorobórico al 48% (10 mi) a una solución de 4-cloropiridin-3-amina (1 .29 g, 10.0 mmol) en etanol (10 mi) a 0°C. Se agregó una solución acuosa (10 mi) de nitrito de sodio (725 mg, 10.5 mmol) a la solución mezclada resultante a la misma temperatura, y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se recolectó el precipitado mediante filtración y se lavó etanol, y el sólido de color marrón resultante (1 .94 g) despues se disolvió en acetonitrilo (10 mi). Se agregó una solución mezclada de cianuro de sodio (980 mg, 20.0 mmol) y cianuro de cobre(l) (896 mg , 10.0 mmol) en agua (10 mi) y acetonitrilo (1 mi) a la solución resultante a 0°C, y se agitó mientras se entibió gradualmente a temperatura ambiente durante 10 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a 0°C, despues de lo cual se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se agitó durante cinco minutos. Se extrajo la solución resultante con acetato de etilo, y la capa orgánica después se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración, seguido de concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano) para producir el compuesto de título (605 mg, 44%) como un sólido de color amarillo pálido. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) d: 8.87 (1 H , s), 8.72 (1 H , d, J = 3.9 Hz), 7.51 ( 1 H , d, J = 3.9 Hz).
[Ejemplo 720] C to q2 nilpiridina-3-carbonitrilo sintetizó el compuesto de título a partir de 4- cloropiridina-3-carbonitrilo (Compuesto q 1 ) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto a1 . Sin embargo, se usó etanotiolato de sodio en lugar de etanotiol.
[Ejemplo 721 ] Compuesto q3 (4-etilsulfanilpiridin-3-il)metanamina , ntetizó el compuesto de título a partir de 4- etilsulfanilpiridina-3-carbonitrilo (Compuesto q2) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto p9. Sin embargo, se realizó la reacción a una temperatura de 50°C.
[Ejemplo 722] Compuesto q4 3-cloro-/\M(4-etilsulfanilpiridin-3-il) metí 11-5- (trifluorometil)benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de (4- etilsulfanilpiridin-3-il)metanamina (Compuesto q3) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-14. Sin embargo, se usó ácido 3-cloro-5-(trifluorometil)benzoico en lugar de ácido 4-bromo-3-(trifluorometil)benzoico, y se usó diclorometano como solvente.
[Ejemplo 723] Compuesto Q-2 3-cloro-A/-[(4-etilsulfonilp¡ridin-3-il)metil1-5- (trifluorometinbenzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 3-cloro-/S/-[(4- etilsulfanilpiridin-3-il)metil]-5-(trifluorometil)benzamida (Compuesto q4) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-2. Sin embargo, se realizó la reacción al usar EtOAc como solvente, y a una temperatura de 0°C.
LCMS: m/z 407 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.75 min (condición de análisis F) [Ejemplo 724] Compuesto q5 Clorhidrato de (1 -etilsulfonilpirrol-2-il)metanamina tizó el compuesto de título a partir de N-[( 1 - etilsulfonilpirrol-2-il)metil]carbamato de íerc-butilo (Compuesto p17) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-57. [Ejemplo 725] Compuesto Q-9 N-f( 1 -etilsulfonilpirrol-2-i0metil1-3-(trifluorometil)benzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de clorhidrato de (1 -etilsulfonilpirrol-2-il)metanamina (Compuesto q5) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-14. Sin embargo, se usó ácido 3-(trifluorometil)benzoico en lugar de ácido 4-bromo- 3-(trifluorometil)benzoico, y se usó diclorometano como solvente.
LCMS: m/z 361 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.80 min (condición de análisis A) [Ejemplo 726] Compuesto q6 4-amino-AM(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metin-3-metoxibenzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de clorhidrato de (5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metanamina (Compuesto a3) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-21 . Sin embargo, se usó ácido 4-amino-3-metoxibenzoico en lugar de ácido 3- (trifluorometil)benzoico.
[Ejemplo 727] Compuesto q7 4-f4-f(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metilcarbamoill-2-metoxianilinolpiperidina-1 -carboxilato de butilo Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (49.8 mg, 0.235 mmol) a una solución de 4-amino-A/-[(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)metil]-3-metoxibenzamida (Compuesto q6, 30.0 mg, 0.078 mmol) y 4-oxopiperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (23.4 mg , 0.1 18 mmol) en cloroformo ( 1 mi), y se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La temperatura de reacción se elevó a 50°C, seguido por dos horas de agitación adicional. Se agregaron 4-oxopiperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (23.4 mg , 0.1 18 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (49.8 mg , 0.235 mmol) , seguido por 16 horas de agitación adicional. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, seguido por la adición de agua y extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, y despues se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración, seguido de concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano) para producir el compuesto de título (28.0 mg, 63%) como un sólido incoloro.
LCMS: m/z 566 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.89 min (condición de análisis F) [Ejemplo 728] Compuesto Q-10 N-r(5-cloro-2-etilsulfonilfeni0metil1-3-metoxi-4-(piperidin-4- ilaminolbenzamida Se sintetizó el compuesto de título a partir de ferc-butilo 4- [4-[(5-cloro-2-etilsulfonilfen¡l)metilcarbamoil]-2- metoxianilino]piperidina-1 -carboxilato de (Compuesto q7) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 .
LCMS: m/z 466 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.47 min (condición de análisis F) [Ejemplo 729] C t 8 Se sintetizó el compuesto de título a partir de ácido 4- amino-3-metoxibenzoico bajo las mismas condiciones como para el Compuesto dd5. Sin embargo, se realizó la reacción a una temperatura de 65°C.
[Ejemplo 730] Compuesto q9 4-(2-metoxi-4-metox¡carbonilanilino)piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-amino-3- metoxibenzoato de metilo (Compuesto q8) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto q7.
[Ejemplo 731 ] Compuesto q 10 Ácido 3-metoxi-4-rn -f(2-metilpropan-2-il)oxicarboninpiperidin-4- illaminolbenzoico Se sintetizó el compuesto de título a partir de 4-(2-metoxi-4- metoxicarbonilanilino)piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo (Compuesto q9) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto b8. Sin embargo, se usó metanol como solvente. [Ejemplo 732] Compuesto q 1 1 4-r4-r(5-cloro-2-etilsulfonilanilino)carbamom-2- metoxianilinolpiperidina-1 -carboxilato de ¿ere-butilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de (5-cloro-2-etilsulfonilfenil)hidracina (Compuesto o3) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-14. Sin embargo, se usó ácido 3-metoxi-4-[[1 - [(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]piperidin-4-iljaminojbenzoico (compuesto q 10) en lugar de ácido 4-bromo-3-(trifluorometil)benzoico.
[Ejemplo 733] Compuesto Q-1 1 Clorhidrato de /V'-(5-cloro-2-etilsulfonilfenil)-3-metoxi-4-(piperidin-4-ilamino)benzohidrazida Se agregó TFA (0.4 mi) a una solución de 4-[4-[(5-cloro-2 etilsulfonilanilino)carbamoil]-2-metoxianilino]piperidina-1 -carboxilato de ferc-butilo (Compuesto q 1 1 , 35.9 mg, 0.063 mmol) en DCM (0.6 mi), y se agitó a temperatura ambiente. Despues de una hora, se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida, y se purificó el residuo resultante mediante HPLC preparativa (agua/acetonitrilo, 0.05% de TFA). Las fracciones que contienen las sustancia de interes se recolectaron y se concentraron bajo presión reducida, después de lo cual el residuo resultante se disolvió agregando EtOH y una solución de ácido clorhídrico 1 N; y se concentró la solución resultante bajo presión reducida para producir el compuesto de título (20.0 mg, 63%) como un sólido incoloro.
LCMS: m/z 467 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.46 min (condición de análisis F) [Ejemplo 734] C to q 12 itro-4-(trifluorometoxi) benceno Se agregaron hielo (8 g) y nitrito de sodio (378 mg, 5.48 mmol) a una mezcla de 2-nitro-4-(trifluorometoxi)anilina (1 .1 1 g, 4.98 mmol) , una solución acuosa ácido clorh ídrico al 35% (7.2 mi) y agua (7.2 mi) bajo enfriamiento con hielo. Después de 20 minutos de agitación, se agregó ácido acético (5 mi), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se agregó nitrito de sodio (80.7 mg, 1 .17 mmol), y se agitó la mezcla durante 20 minutos bajo enfriamiento con hielo, despues de lo cual se agregó yoduro de potasio (1 .22 g, 7.38 mmol) disuelto en 5 agua (1 .5 mi), seguido por 30 minutos de agitación . Se agregó agua a la mezcla de reacción , seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica después se lavó con una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante ío filtración, seguido de concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano) para producir el compuesto de título (1 .07 g , 65%) como una sustancia aceitosa de color naranja. 15 LCMS: m/z 334 [M + Hj* Tiempo de retención de HPLC: 0.90 min (condición de análisis F) [Ejemplo 735] Compuesto q 13 20 1 -et¡lsulfaníl-2-nitro-4-(trifluorometoxi)benceno 25 Se sintetizó el compuesto de título a partir de 1 -yodo-2- nitro-4-(trifluorometoxi)benceno (Compuesto q12) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto dd42. Sin embargo, se realizó la reacción a 80°C.
[Ejemplo 736] Compuesto q 14 1 -etilsulfonil-2-nitro-4-(trifluorometox0benceno Se sintetizó el compuesto de título a partir de 1 -etilsulfanil- 2-nitro-4-(trifluorometoxi)benceno (Compuesto q13) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-2. Sin embargo, se usó acetato de etilo en lugar de diclorometano como solvente. [Ejemplo 737] Compuesto q 15 2-etilsulfonil-5-(trifluorometox¡}anilina Se sintetizó el compuesto de título a partir de 1 -etílsu Ifonil- 2-nitro-4-(trifluorometoxi)benceno (Compuesto q 14) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto f1 1 . Sin embargo, se realizó la reacción a temperatura ambiente al usar un solvente mezclado de ácido acetico y metanol en lugar de un solvente mezclado de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y 2-propanol como solvente.
[Ejemplo 738] C t q 16 il-5-(trifluorometoxi)fenillhidracina Se sintetizó el compuesto de título a partir de 2-etilsulfonil- 5-(trifluorometoxi)anilina (Compuesto q 15) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto a5.
[Ejemplo 739] Compuesto q 17 N- T(3S)-1 - ff4-fr2-etilsulfonil-5-(trifluorometoxi)anilinolcarbamom- 2-(trifluorometinfeninmetillpiperidin-3-ill-A/-metilcarbamato de tere-butilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de [2-eti Isu Ifonil- 5-(trifluorometoxi)fenil]hidracina (Compuesto q 16) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto A-1 . Sin embargo, se usó ácido 4-[[(3S)-3-[metil-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]piperidin-1 -i l]metil]-3-(trifluorometil) benzoico (Compuesto b17) en lugar de ácido 3-bromo-5-(trifluorometil)benzoico.
[Ejemplo 740] Compuesto Q-12 Clorhidrato de N'- -eti Isu Ifoni 1-5- -4-rr(3S)-3- (metilaminojDÍperidin-1 -illmetin-3-(trifluoromet¡nbenzoh¡drazida Se sintetizó el compuesto de título a partir de A/-[(3S)- 1 -[[4-[[2-etilsulfonil-5-(trifluorometoxi)anilino]carbamoil]-2-(trifluorometil)fenil]metil]piperidin-3-il]-/V-metilcarbamato de terc-butilo (Compuesto q 17) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-57.
LCMS: m/z 583 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.56 min (condición de análisis F) [Ejemplo 741 ] Compuesto q18 /N/-f(3S)-1 -r[4-rr2-etilsulfanil-5-(trifluorometoxi)an¡lino1carbamoil1- 2-(tri fl uo ro m et il)fe nil1metil]piper¡din-3-in-A/-metilcarbam ato de ferc-butilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de (1 -etilsu Ifanil- 2-nitro-4-(trifluorometoxi)benceno (Compuesto q 13) bajo las mismas condiciones como para los Compuestos q 15, q 16 y q 1 7. [Ejemplo 742] Compuesto Q-13 2.2,2-trifluoroacetato de /V'-r2-etilsulfanil-5-(tr¡fluorometoxi)fenin- 4-rf(3S)-3-(metilamino)piperidin-1 -illmetill-3- (trifluorometinbenzohidrazida Se sintetizó el compuesto de título a partir de A/-[(3S)-1 -[[4-[[2-etilsulfanil-5-(trifluorometoxi)anilino]carbamoil]-2- (trifluorometil)fenil]metil]piperidin-3-¡l]-/V-metilcarbamato de terc- butilo (Compuesto q18) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto B-1 .
LCMS: m/z 551 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.62 min (condición de análisis F) [Ejemplo 743] Compuesto q 19 1 .4-dicloro-2-metoxi-5-nitrobenceno Se agregaron ácido sulfúrico (0.520 mi) y ácido nítrico (0.520 mi) a una mezcla de 1 ,4-dicloro-2-metoxibenceno (1 .01 g, 5.73 mmol) y ácido sulfúrico (0.235 mi) bajo enfriamiento con hielo, seguido por cuatro horas de agitación. Se agregó agua a la mezcla de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica despues se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración, seguido de concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano) para producir el compuesto de título (331 mg, 26%) como un sólido de color naranja.
LCMS: m/z 222 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.83 min (condición de análisis F) [Ejemplo 744] Compuesto q20 1 -cloro-4-etilsulfanil-2-metoxi-5-nitrobenceno tetizó el compuesto de título a partir de 1 ,4-dicloro-2- trobenceno (Compuesto q 19) bajo las mismas condiciones como para el Compuesto a 1 .
[Ejemplo 745] Compuesto Q-14 Clorhidrato de 3-cloro-/S/,-(5-cloro-2-etilsulfonil-4-metoxifenin-4- fr(3S)-3-(metilamino)p¡peridin-1 -illmetill-5- (trifluorometinbenzohidrazida Se sintetizó el compuesto de título a partir de 1 -cloro-4- etilsulfanil-2-metoxi-5-nitrobenceno (Compuesto q20) bajo las mismas condiciones como para los Compuestos q14, q15, q16, q 17 y Q-12. Sin embargo, bajo las condiciones del Compuesto q 17, se usó ácido 3-cloro-4-[[(3S)-3-[metil-[(2-metilpropan-2- il)oxicarbonil]amino]piperidin-1 -il]metil]-5-(trifluorometil)benzoico (Compuesto dd34) en lugar de ácido 4-[[(3S)-3-[metil-[(2- metilpropan-2-il)oxicarbonil]amíno]piperidin-1 -il]metil]-3- (trifluorometil)benzoico (Compuesto b17).
LCMS: m/z 597 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.54 min (condición de análisis F) [Ejemplo 746] Amina 1 /V-metil-/V-rf(2R)-pirrolidin-2-il1metillcarbamato de tere-butilo Se enfrió una solución de /V-[[(2R)-pirrolidin-2- ¡l]metil]carbamato de tere-butilo (302 mg , 1 .46 mmol) y trietilamina (0.815 mi, 5.85 mmol) en DCM (3 mi) a 0°C, despues de lo cual se agregó una solución de cloroformiato de bencilo (0.272 mi , 1 .91 mmol) en DCM (1 .5 mi) gota a gota durante cinco minutos, y se agitó la mezcla a 0°C durante 2.5 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción , seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración, seguido de concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para producir (2R)-2-[[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonilamino]metil]pirrolidina-1 -carboxilato de bencilo (410 mg, 81 %) como un sólido incoloro.
LCMS: m/z 335 [M + H] Tiempo de retención de HPLC: 0.83 min (condición de análisis A) Se enfrió una solución de (2R)-2-[[(2-metilpropan-2- il)oxicarbonilamino]metil]pirrolidina-1 -carboxilato de bencilo (407 mg, 1 .22 mmol) y yoduro de metilo (0.379 mi, 6.09 mmol) en DMF (2.4 mi) a 0°C, seguido por la adición de hidruro de sodio (>61 % 5 de aceite, 96.5 mg, 2.45 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción, seguido por extracción con un solvente mezclado de acetato de etilo y hexano. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y despues se secó ío sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración, seguido de concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para producir (2R)-2-[[metil-[(2-metilpropan-2-15 il)oxicarbonil]amino]metil]pirrolidina-1 -carboxilato de bencilo (414 mg, 97%) como una sustancia aceitosa incolora.
LCMS: m/z 349 [M + H]+ Tiempo de retención de HPLC: 0.90 min (condición de análisis A) 0 Se agregó 10% de paladio sobre carbón (43.5 mg) a una solución de (2R)-2-[[metil-[(2-metilpropan-2- il)oxicarbonil]amino]metil]pirrolidina-1 -carboxilato de bencilo (410 mg, 1 .18 mmol) en MeOH (4.1 mi) bajo una atmósfera de argón , y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 horas bajo 5 una atmósfera de hidrógeno. Se filtró la mezcla de reacción a traves de celite, y el filtrado después se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto de título (253 mg , cuant.) como una sustancia aceitosa incolora. 1 H-RMN (270 MHz, CDCI3) d: 2.73-3.51 (5H, m), 2.91 (3H , s) , 1 .26-1 .99 (4H , m), 1 .46 (9H , s).
[Ejemplo 747] Amina 2 /V-metil-/V-rf(2S)-pirrolidin-2-inmetiHcarbamato de tere-butilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de A/-[[(2S)- pirrolidin-2-il]metil]carbamato de tere-butilo bajo las mismas condiciones como para A/-metil-/V-[[(2R)-pirrolidin-2- il]metil]carbamato de tere-butilo (Amina 1 ). 1 H-RMN (270 MHz, CDCI3) a: 2.76-3.46 (5H, m), 2.91 (3H , s), 1 .26-1 .97 (4H, m), 1 .46 (9H , s).
[Ejemplo 748] Amina 3 A/-metil-A/-rf(3S)-piperidin-3-inmetincarbamato de tere-butilo Se sintetizó el compuesto de título a partir de A/-[[(3S)- piperidin-3-il]metil]carbamato de tere-butilo bajo las mismas condiciones como para A/-metil-A/-[[(2R)-pirrolidin-2- il]metil]carbamato de íerc-butilo (Amina 1) 1 H-RM N (400 MHz, CDCI3) d: 2.74-3.28 (4H, m), 2.85 (3H, s), 2.50-2.63 (1 H, m), 2.23-2.41 (1H, m), 1.36-1.86 (4H, m), 1.45 (9H , s) , 1.00-1.19 ( 1 H , m).
[Ej l 749] Se sintetizó el compuesto de título a partir de /V-[(3S)- piperidin-3-il]carbamato de íerc-butilo bajo las mismas condiciones como para A/-metil-/V-[[(2R)-pirrolidin-2-il]metil]carbamato de ferc-butilo (Amina 1 ) . Sin embargo, se usó yoduro de etilo en lugar de yoduro de metilo en la etapa de N-alquilación.
H-RMN (400 MHz, CDCI3, 60°C) d: 3.08-3.83 (5H , m), 2.87- 2.98 (1 H, m), 2.50-2.62 (1 H, m), 1 .59-1 .93 (4H , m), 1 .46 (9H, s), 1 .10 (3H, t, J = 7.04 Hz).
[Ejemplo 751 ] Amina 6 /V-metil-AMr(2R)-piperidin-2-iHmetiHcarbamato ferc-butilo de Se sintetizó el compuesto de título a partir de h/-[[( 2R)-piperidin-2-il]metil]carbamato de íerc-butilo bajo las mismas condiciones como para A/-metil-A/-[[(2R)-pirrolidin-2 il]metil]carbamato de ferc-butilo (Amina 1 ). 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3, 60°C) d: 3.14-3.20 (1 H, m), 3.03-3.13 (2H, m), 2.89 (3H, s), 2.71 -2.80 (1 H, m), 2.57-2.65 (1 H, m), 1.75- 1.82 (1 H, m), 1.54-1.64 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.26-1.48 (3H, m). [Ejemplo 752] Amina 7 /N/-r2-r(3S)-piperidin-3-il10xietincarbamato de bencilo Se enfrió una solución de (3S)-3-hidroxipiperidina-1 -carboxilato de ferc-butilo (100 mg, 0.497 mmol) en TH F (0.5 mi) a 0°C, seguido por la adición de hidruro de sodio (>60% de aceite, 23.0 mg, 0.600 mmol), y se agitó durante 10 minutos. Se agregaron hidruro de sodio (>60% de aceite, 24.0 mg , 0.626 mmol) y bromato de 2-bromoetanamina (122 mg, 0.596 mmol), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante tres d ías. Se agregó agua a la mezcla de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y despues se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después se retiró el agente de secado mediante filtración, se obtuvo un producto crudo de (3S)-3-(2-aminoetoxi)piperidina-1 -carboxilato de ferc-butilo (124 mg) como una sustancia aceitosa de color amarillo mediante concentración bajo presión reducida.
Se agregó cloroformiato de bencilo (0.140 mi, 0.827 mmol) a una solución mezclada del producto crudo de (3S)-3-(2-aminoetoxi)piperidina-1 -carboxilato de ferc-butilo (124 mg) y bicarbonato de sodio (99.0 mg, 1 .18 mmol) en etanol/agua (1 /1 , 2 mi), y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas.
Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida, y se agregó agua al residuo resultante, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después Se retiró el agente de secado mediante filtración, un producto crudo de (3S)-3-[2-(fenilmetoxicarbonilamino)etoxi]piperidina-1 -carboxilato de ferc-butilo (178 mg) se obtuvo como una sustancia aceitosa de color amarillo mediante concentración bajo presión reducida.
Se agregó una solución de clorhídrico ácido 4N/acetato de etilo al producto crudo de (3S)-3-[2- (fenilmetoxicarbonilamino)etoxi]piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (178 mg), y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se agregó ácido clorhídrico 1 N a la mezcla de reacción, seguido por lavado con acetato de etilo. La capa acuosa se hizo básica con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N , seguido por extracción con acetato de etilo tres veces. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración, y el compuesto de título (23 mg, rendimiento en tres etapas: 16%) se obtuvo como una sustancia aceitosa de color amarillo mediante concentración bajo presión reducida. 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 7.27-7.40 (5H, m), 5.53-5.65 ( 1 H , m) , 5.10 (2H , s), 3.29-3.61 (4H , m), 2.65-3.05 (5H , m), 1 .69-1 .86 (2H, m) , 1 .51 -1 .63 (1 H , m) , 1 .37-1 .49 (1 H , m) .
[Ejemplo 753] Amina 8 /V-(2-hidroxietil)-A/-r(3S)-piperidin-3-iHcarbamato de tere-butilo butilo Se enfrió una solución de /V-[(3S)-piperidin-3-il]carbamato de ferc-butilo (100 mg, 0.499 mmol) y trietilamina (0.104 mi, 0 749 mmol) en DCM (2.5 mi) a 0°C, seguido por la adición de cloroformiato de bencilo (0.101 mi, 0.599 mmol), y se agitó durante una hora. Se agregó agua a la mezcla de reacción , seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y despues se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración , seguido de concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para producir (3S)-3-[(2-metilpropan-2- il)oxicarbonilamino]piperidina-1 -carboxilato de bencilo (159 mg, 95%) como un sólido incoloro.
LCMS: m/z 335 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.82 min (condición de análisis F) Se enfrió una solución de (3S)-3-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonilamino]piperidina-1 -carboxilato de bencilo (150 mg, 0.449 mmol) en DMF (0.9 mi) a 0°C, seguido por la adición de hidruro de sodio (>60% de aceite, 26.9 mg , 0.673 mmol), y se agitó durante 15 minutos. Se agregó 2-bromoetoximetilbenceno (0.213 mi, 1 .35 mmol), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante dos horas. Se agregó hidruro de sodio (>60% aceite, 27 mg, 0.675 mmol), seguido por dos horas de agitación adicional. Se agregó agua a la mezcla de reacción , seguido por extracción con un solvente mezclado de acetato de etilo y hexano. Se lavó la capa orgánica tres veces con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y despues se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración, seguido de concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para producir (3S)-3-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil-(2-fenilmetoxietil)amino]piperidina-1 -carboxilato de bencilo (123 mg, 58%) como una sustancia aceitosa incolora.
LCMS: m/z 469 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC : 1 .05 min (condición de análisis F) Se agregó 10% de paladio sobre carbón (20 mg) a una solución de (3S)-3-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil-(2- fenilmetoxietil)amino]piperidina-1 -carboxilato de bencilo (123 mg, 0.262 mmol) en MeOH (1 mi) bajo una atmósfera de argón , y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Se filtró la mezcla de reacción a traves de celite, y un producto crudo de una mezcla de Aminas 8 y 9 (80 mg) se obtuvo como una sustancia aceitosa de color amarillo concentrando el filtrado a presión reducida.
[Ej l 754] Se enfrió una solución de (3S)-3-(hidroximetil)piperidina-1 - carboxilato de ferc-butilo (200 mg, 0.929 mmol) y trietilamina (0.646 mi, 4.64 mmol) en DCM (3 mi) a 0°C, y se agregó una solución de trióxido de azufre-complejo de piridina (482 mg , 2.79 mmol) en DMSO (1 .5 mi) gota a gota, seguido por una hora de agitación a 0oC. Se agregó una solución acuosa saturada de amonio cloruro a la mezcla de reacción , seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después se retiró el agente de secado mediante filtración , se obtuvo un producto crudo de (3S)-3- formilpiperidina-1 -carboxilato de ferc-butilo (200 mg) como una sustancia aceitosa de color amarillo mediante concentración bajo presión reducida.
Se agregó (carbometoximetileno)trifenilfosforano (466 mg , 1 .39 mmol) a una solución del producto crudo de (3S)-3-formilpiperidina-1 -carboxilato de ferc-butilo (198 mg) en tolueno (4 mi), y se agitó a 90°C durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y despues se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para producir (3R)-3-[(E)-3-metoxi-3-oxoprop-1 -enil]piperidina-1 -carboxilato de ferc-butilo (242 mg , rendimiento en dos etapas: 97%) como una sustancia aceitosa incolora. 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 6.85 (1 H , dd, J = 7.1 , 15.9Hz), 5.86 (1 H, dd, J = 1 .8, 15.9Hz), 3.95-4.04 (1 H , m), 3.87-3.95 (1 H , m), 3.73 (3H , s), 2.76-2.86 (1 H , m), 2.65-2.75 (1 H , m) , 2.27-2.39 (1 H, m), 1 .83-1 .93 (1 H, m), 1 .62-1 .73 (1 H, m), 1 .28-1 .56 (2H , m), 1 .45 (9H , s).
Se agregó 10% de paladio sobre carbón (25 mg) a una solución de (3R)-3-[(E)-3-metoxi-3-oxoprop-1 -enil]piperidina-1 -carboxilato de ferc-butilo (242 mg, 0.899 mmol) en MeOH (4 mi) bajo una atmósfera de argón, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Se filtró la mezcla de reacción a través de celite, y se obtuvo (3R)-3-(3-metoxi-3-oxopropil)piperidina-1 -carboxilato de ferc-butilo (222 mg, 91 %) como una sustancia aceitosa incolora concentrando el filtrado a presión reducida. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 3.82-3.95 (2H, m), 3.66 (3H, s), 2.73-2.83 (1 H, m), 2.44-2.54 (1H, m), 2.31-2.38 (2H, m), 1.76-1.86 (1 H , m), 1.34-1.73 (5H, m), 1.45 (9H, s), 1.01-1.15 (1H, m).
Se enfrió una suspensión de hidruro de litio y aluminio (31.9 mg, 0.840 mmol) en THF (0.8 mi) a 0°C, y se agregó una solución de (3R)-3-(3-metoxi-3-oxopropil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (152 mg, 0.560 mmol) en THF (2 mi) gota a gota, seguido por una hora de agitación a 0°C. Se agregaron agua y una solución acuosa hidróxido de sodio 1N secuencialmente a la mezcla de reacción, seguido por filtración. Se concentró el filtrado bajo presión reducida, y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para producir (3R)-3-(3-hidroxipropil)piperidina-1 -carboxilato de ferc-butilo (115 mg, 84%) como una sustancia aceitosa incolora. 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 3.85-3.96 (2H, m), 3.61-3.68 (2H , m), 2.74-2.83 (1H, m), 2.45-2.53 (1H, m), 1.80-1.87 (1H, m), 1.54-1.68 (3H, m), 1.36-1.50 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.19-1.36 (2H, m), 1.03-1.14 (1 H, m).
Se agregó TFA (0.4 mi) a una solución de (3R)-3-(3-hidroxipropil)piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo (31.0 mg, 0.127 mmol) en DCM (0.6 mi), y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se obtuvo un producto crudo de la sal de TFA del compuesto de título (143 mg) como una sustancia aceitosa de color amarillo concentrando la mezcla de reacción bajo presión reducida. Se disolvió el producto crudo en MeOH , y el TFA se eliminó al usar una resina de intercambio aniónico (fabricado por Biotage Japan Ltd. , MP-Carbonato). Se obtuvo un producto crudo del compuesto de título (20 mg) como una sustancia aceitosa de color amarillo concentrando el eluido bajo presión reducida.
LCMS: m/z 144 [M + H]+ [Ejemplo 755] Amina 1 1 A/-f2-f(3R)-piperidin-3-illetincarbamato de bencilo Se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (0.516 mi) a una solución de (3R)-3-(3-metox¡-3-oxopropil)piperidina-1 -carboxilato de ferc-butilo (70.0 mg , 0.258 mmol) en MeOH (2 mi), y se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 hora. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida, y se agregó agua al residuo resultante, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica secuencialmente con una solución de ácido clorhídrico 1 N y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Despues se retiró el agente de secado mediante filtración , se obtuvo un producto crudo de ácido (3-[(3R)-1 -[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]piperidin-3-il]propanoico (66.1 mg) como un sólido incoloro mediante concentración bajo presión reducida.
Se agregó difenilfosforilazida (77.0 mI, 0.359 mmol) a una solución del producto crudo de ácido (3-[(3R)-1 -[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]piperidin-3-il]propanoico (66.0 mg) y trietilamina (53.0 mI, 0.385 mmol) en tolueno (1 .3 mi), y se agitó a 85°C durante una hora. Se agregó alcohol bencílico (53.0 mI, 0.513 mmol), y se agitó la mezcla adicionalmente a 85°C durante 16 horas. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida, y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para producir (3R)-3-[2-(fenilmetoxicarbonilamino)etil]piperidina-1 -carboxilato de ferc-butilo (84.0 mg) como un sólido incoloro.
Se agregó TFA (0.4 mi) a una solución de (3R)-3-[2-(fenilmetoxicarbonilamino)etil]piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (84.0 mg) en DCM (0.6 mi), y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida, y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se agregó al residuo resultante, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración, y se obtuvo un producto crudo del compuesto de título (43.0 mg) como una sustancia aceitosa de color amarillo mediante concentración bajo presión reducida.
LCMS: m/z 263 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC : 0.40 min (condición de análisis F) [Ejemplo 756] Amina 12 -3-¡npropincarbamato de ferc-butilo Se agregó azodicarboxilato de diisopropilo (0.104 mi, 0.524 mmol) a una solución de (3R)-3-(3-hidroxipropil)piperidina-1 -carboxilato de ferc-butilo (85 mg , 0.349 mmol), trifenilfosfina (137 mg, 0.524 mmol) y ftalimida (77.0 mg, 0.524 mmol) en THF (1 .7 mi), y se agitó a temperatura ambiente durante 1 .5 horas. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida, y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para producir (3S)-3-[3-(1 ,3-dioxoisomdol-2-il)propil]piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (126 mg , 97%) como una sustancia aceitosa de color amarillo.
LCMS: m/z 373 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.94 min (condición de análisis F) Se agregó TFA (0.8 mi) a una solución de (3S)-3-[3-(1 ,3-dioxoisoindol-2-il)propil]piperidina-1 -carboxilato de ferc-butilo (126 mg , 0.338 mmol) en DCM (1 .2 mi), y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida, y se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Despues se retiró el agente de secado mediante filtración, se obtuvo un producto crudo de 2-[3-[(3R)-piperidin-3-il]propil]isomdol-1 ,3-diona (78.0 mg) como una sustancia aceitosa de color amarillo mediante concentración bajo presión reducida.
LCMS: m/z 273 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.40 min (condición de análisis F) Se enfrió una solución del producto crudo de 2-[3-[(3R)-piperidin-3-il]propil]isoindol-1 ,3-diona (78.0 mg) y trietilamina (60.0 mI, 0.429 mmol) en DCM (1 .4 mi) a 0°C, y se agregó cloroformiato de bencilo (58.0 mI, 0.343 mmol), seguido por una hora de agitación a 0°C. Se agregó agua a la mezcla de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración , seguido de concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para producir (3S)-3-[3-(1 ,3-dioxoisoindol-2- il)propil]piperidina-1 -carboxilato de bencilo (65.0 mg, rendimiento en dos etapas: 42%) como una sustancia aceitosa incolora.
LCMS: m/z 407 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.93 min (condición de análisis F) Se agregó monohidrato de hidracina (80.0 mg , 1 .60 mmol) a una solución de (3S)-3-[3-(1 ,3-dioxoisomdol-2-il)propil]piperidina-1 -carboxilato de bencilo (65.0 mg, 0.160 mmol) en EtOH (1 .6 mi) , y se agitó a 60°C durante una hora. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se filtró. Se concentró el filtrado bajo presión reducida, y se agregó agua al residuo resultante, seguido por tres veces por extracción con acetato de etilo. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro. Despues se retiró el agente de secado mediante filtración, se obtuvo un producto crudo de (3S)-3-(3-aminopropil)piperidina-1 -carboxilato de bencilo (78.0 mg) como una sustancia aceitosa de color amarillo mediante concentración bajo presión reducida.
LCMS: m/z 277 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.46 min (condición de análisis F) Se agregó Boc20 (69.8 mg, 0.320 mmol) a una solución mezclada del producto crudo de (3S)-3-(3-aminopropil)piperidina-1 -carboxilato de bencilo (44.2 mg) y bicarbonato de sodio (53.8 mg , 0.640 mmol) en etanol/agua (1 /1 , 1 mi), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante dos horas. Se concentró la mezcla de reacción a aproximadamente la mitad de su volumen bajo presión reducida, y despues se agregó agua, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración, seguido de concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para producir (3S)-3-[3-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonilamino]propil]piperidina-1 -carboxilato de bencilo (39.0 mg , rendimiento en dos etapas: 65%) como una sustancia aceitosa incolora.
LCMS: m/z 377 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.92 min (condición de análisis F) Se agregó 10% de paladio sobre carbón (10 mg) a una solución de (3S)-3-[3-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonilamino]propil]piperidina-1 -carboxilato de bencilo (39.0 mg, 0.104 mmol) en MeOH (2 mi) bajo una atmósfera de argón, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Se filtró la mezcla de reacción a través de celite, y se obtuvo un producto crudo del compuesto de título (23.0 mg) como una sustancia aceitosa de color amarillo concentrando el filtrado a presión reducida.
LCMS: m/z 243 [M + H] + [Ejemplo 757] Amina 13 de tere-butilo Se agregó TFA (2 mi) a una solución de (3S)-3-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonilamino]piperidina-1 -carboxilato de bencilo (364 mg , 1 .09 mmol) en DCM (3 mi) , y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida, y se disolvió el residuo resultante en acetato de etilo. Se lavó la solución secuencialmente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, seguido por secado sobre sulfato de sodio anhidro. Despues se retiró el agente de secado mediante filtración, se obtuvo un producto crudo de (3S)-3-aminopiperidina-1 -carboxilato de bencilo (302 mg) como una sustancia aceitosa incolora mediante concentración bajo presión reducida.
LCMS: m/z 235 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.38 min (condición de análisis F) Se agregó cloruro de 2-(1 ,3-dioxoisomdol-2-il)etansulfonilo (140 mg , 0.512 mmol) a una solución del producto crudo de (3S)-3-aminopiperidina-1 -carboxilato de bencilo (100 mg) y DIPEA (0.149 mi, 0.854 mmol) en DCM (2 mi), y se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y despues se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración , seguido de concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para producir (3S)-3-[2-(1 ,3-d ioxoisomdol-2-il)etilsulfon i lamino] piperid i na- 1 -carboxi lato de bencilo (213 mg) como una sustancia espumosa de color amarillo.
LC S: m/z 472 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.75 min (condición de análisis F) Se agregó monohidrato de hidracina (214 mg, 4.27 mmol) a una solución de (3S)-3-[2-(1 ,3-dioxoisoindol-2- ¡l)etilsulfonilamino]piperidina-1 -carboxilato de bencilo (201 mg, 0.427 mmol) en EtOH (3 mi), y se agitó a 60°C durante una hora. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se filtró. Se concentró el filtrado bajo presión reducida, y se agregó agua al residuo resultante, seguido por tres veces por extracción con acetato de etilo. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro. Después se retiró el agente de secado mediante filtración , se obtuvo un producto crudo de (3S)-3-(2-aminoetilsulfonilamino)piperidina-1 -carboxilato de bencilo (168 mg) mediante concentración bajo presión reducida.
LCMS: m/z 342 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.43 min (condición de análisis F) Se agregó Boc20 (186 mg, 0.854 mmol) a una solución mezclada del producto crudo de (3S)-3-(2-aminoetilsulfonilamino)piperidina-1 -carboxilato de bencilo (146 mg) y bicarbonato de sodio (143 mg, 1 .71 mmol) en etanol/agua (1 /1 , 2 mi), y se agitó a temperatura ambiente durante dos horas Se concentró la mezcla de reacción a aproximadamente la mitad de su volumen bajo presión reducida, y despues se agregó agua, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración, seguido de concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para producir (3S)-3-[2-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonilamino]etilsulfonilamino]piperidina-1 -carboxilato de bencilo (166 mg, rendimiento en dos etapas: 88%) como una sustancia aceitosa de color amarillo.
LCMS: m/z 442 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.76 min (condición de análisis F) Se agregó 10% de paladio sobre carbón (10 mg) a una solución de (3S)-3-[2-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonilamino]etilsulfonilamino]piperidina-1 -carboxilato de bencilo (92.0 mg, 0.208 mmol) en MeOH (2 mi) bajo una atmósfera de argón, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Se filtró la mezcla de reacción a traves de celite, y se obtuvo un producto crudo del compuesto de título (65 mg) como una sustancia aceitosa incolora concentrando el filtrado a presión reducida.
LCMS: m/z 308 [M + H] + [Ejemplo 758] Amina 14 2-(dimetilam¡no)-AM(3S)-piper¡din-3-inetansulfonamida Se agregó paraformaldehído (17.6 mg, 0.586 mmol) a una solución de (3S)-3-(2-aminoetilsulfonilamino)piperidina-1 -carboxilato de bencilo (50.0 mg , 0.146 mmol) en ácido fórmico (1 mi), y se agitó la mezcla a 80°C durante cuatro horas. Se agregó paraformaldehído (17.6 mg, 0.586 mmol) adicionalmente, y se agitó la mezcla a 80°C durante dos more horas. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida, y el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo. Se lavó este producto secuencialmente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el agente de secado mediante filtración , seguido de concentración bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/diclorometano) para producir (3S)-3-[2-(dimetilamino)etilsulfonilamino]piperidina-1 -carboxilato de bencilo (27.7 mg , 51 %) como una sustancia aceitosa de color marrón .
LCMS: m/z 370 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.45 min (condición de análisis F) Se agregó 10% de paladio sobre carbón (15 mg) a una solución de (3S)-3-[2-(dimetilam¡no)etilsulfonilamino]piperidina-1 -carboxilato de bencilo (27.0 mg, 0.0731 mmol) en MeOH (2 mi) bajo una atmósfera de argón, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Se filtró la mezcla de reacción a traves de celite, y se obtuvo un producto crudo del compuesto de título (21 mg) como una sustancia aceitosa de color amarillo concentrando el filtrado a presión reducida.
LCMS: m/z 236 [M + H] + [Ejemplo 759] Amina 1 5 N-metil -N-\2-\(2- etilo ropan-2-il)oxi carbonil-f(3S)-piperidin-3-inaminoletillcarbamato de ferc-butilo Se agregó TFA (4 mi) a una solución de (3S)-3-[(2-meti Ip ropa n-2-il)oxicarbon i lam i no]pi pe rid i na- 1 -carboxilato de bencilo (487 mg , 1 .46 mmol) en DCM (6 mi), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora . Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida, y se disolvió el residuo resultante en acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se lavó la capa orgánica separada con una solución acuosa saturada sodio cloruro, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Despues se retiró el agente de secado mediante filtración, se obtuvo un producto crudo de (3S)-3-aminopiperidina-1 -carboxilato de bencilo mediante concentración bajo presión reducida.
LCMS: m/z 235 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.37 min (condición de análisis F) Se sintetizó /V-metil-/V-(2-oxoetil)carbamato de ferc-butilo a partir de A/-(2-hidroxietil)-A/-metilcarbamato de ferc-butilo siguiendo el método descrito en la literatura (B100rganic and Medicinal Chemistry, vol. 12, pp. 5147-5160, 2004).
Se enfrió una solución del producto crudo de (3S)-3-aminopiperidina-1 -carboxilato de bencilo (107 mg) y /V-meti I -L/-(2 - oxoetil)carbamato de tere-butilo (59.3 mg, 0.343 mmol) en cloroformo (2.1 mi) a 0°C, seguido por la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (145 mg, 0.685 mmol), y se agitó a 0°C. Despues 30 minutos, se agregó N-me\\\-N-(2- 5 oxoetil)carbamato de tere-butilo (6.0 mg , 0.035 mmol) , y se agitó la mezcla a 0°C durante 30 minutos más. Se agregó agua a la mezcla de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio ío anhidro. Después se retiró el agente de secado mediante filtración, se obtuvo un producto crudo de (3S)-3-[2-[metil-[(2- metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]etilamino]piperidina-1 - carboxilato de bencilo (169 mg) como una sustancia aceitosa de color amarillo mediante concentración bajo presión reducida. 15 LCMS: m/z 392 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 0.51 min (condición de análisis F) Se agregó Boc20 (188 mg, 0.863 mmol) a una solución del producto crudo de (3S)-3-[2-[metil-[(2-metilpropan-2- 0 il)oxicarbonil]amino]etilamino]piperidina-1 -carboxilato de bencilo (169 mg) y trietilamina (0.180 mi , 1 .30 mmol) en THF (2.2 mi), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante tres horas. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida, y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna 25 de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para producir (3S)-3-[2- [metil-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]etil-[(2-metilpropan-2-¡l)oxicarbonil]amino]piperidina-1 -carboxilato de bencilo (139 mg, rendimiento en dos etapas: 62%) como una sustancia aceitosa de color amarillo.
LCMS: m/z 492 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 1.04 min (condición de análisis F) Se agregó 10% de paladio sobre carbón (20.0 mg) a una solución de (3S)-3-[2-[metil-[(2-metilpropan-2 il)oxicarbonil]amino]etil-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]piperidina-1 -carboxilato de bencilo (1 12 mg, 0.228 mmol) en MeOH (2.2 mi) bajo una atmósfera de argón, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Se filtró la mezcla de reacción a traves de celite, y se obtuvo un producto crudo del compuesto de título (1 12 mg) como una sustancia aceitosa de color amarillo concentrando el filtrado a presión reducida.
LCMS: m/z 358 [M + H] + [Ejemplo 760] Amina 16 /V-f2-ff(3S)-piperidina-3-carbonillaminolet¡ncarbamato de tere-butilo Se enfrió una solución de ácido (3S)-1 -fenilmetoxicarbonilpiperidina-3-carboxílico (72.0 mg, 0.273 mmol), A/-(2-aminoetil)carbamato de tere-butilo (52.6 mg, 0.328 mmol) y HBTU (124 mg, 0.328 mmol) en DCM (1 .3 mi) a 0°C , seguido por la adición de DIPEA (0.136 mi, 0.820 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida, y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para producir (3S)-3-[2-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonilamino]etilcarbamoil]piperidina-1 -carboxilato de bencilo (81 .0 mg, 73%) como una sustancia aceitosa incolora.
LCMS: m/z 406 [M + H] + Tiempo de retención de H PLC: 0.71 min (condición de análisis F) Se agregó 10% de paladio sobre carbón (15.0 mg) a una solución de (3S)-3-[2-[(2-metilpropan-2-i l)oxicarbonilamino]etilcarbamoil]piperid ¡na- 1 -carboxilato de bencilo (81 .0 mg , 0.200 mmol) en MeOH (2.2 mi) bajo una atmósfera de argón , y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Se filtró la mezcla de reacción a traves de celite, y se obtuvo un producto crudo de el compuesto de título (58.0 mg) como un sólido incoloro concentrando el filtrado a presión reducida.
LCMS: m/z 272 [M + H] + Estudio farmacológico 1 . Medición de la actividad de adhesión del DDR1 Se midió la actividad de adhesión del DDR1 a traves de la Prueba de Unión Eu Kinase de LanthaScreen (fabricada por Life Technologies Corporation) (Marca comercial registrada). Se agregó un compuesto de prueba y un Trazador de cinasa 178 etiquetado con 647 (fabricado por Life Technologies Corporation) de Alexa Fluor (Marca comercial registrada) a una mezcla de DDR1 y anticuerpo Eu-anti-GST de LanthaScreen (Marca comercial registrada). Después de la reacción a temperatura ambiente durante una hora, se midió la transferencia de energía por resonancia de fluorescencia. Se calculó la concentración inhibidora 50% (Cl50) de la relación de inhibición en relación con un control exento de compuesto de prueba. 2. Prueba funcional del DDR1 Path-Hunter Se suspendió la línea celular humana osteosarcoma U20S (fabricada por DiscoveRX Corporation) con sobreexpresión de DDR1 y SHC1 en un medio (Medio MEM Eagle; fabricado por Life Technologies Corporation) complementado con 10% de suero bovino fetal y antibióticos (500 mg/ml de Geneticina (G418): fabricado por Life Technologies Corporation y 250 pg/ml de higromicina) para preparar una suspensión celular a una concentración de 10,000 células/100 mI. Se agregó dicha suspensión celular a una placa de 96 pozos y se cultivaron las células a 37°C en una incubadora de dióxido de carbono al 5% durante una hora. Entonces se retiró el medio después de confirmar que las células se adhirieron a la placa. Se realizó una dilución en serie del compuesto de prueba con dimetilsulfóxido y después se agregó a 50 mI de reactivo Cell Planting 16 (fabricado por DiscoveRX Corporation) y se dividió la mezcla en alícuotas 5 para la placa de 96 pozos. Después de incubar a 37°C en la incubadora de dióxido de carbono al 5% durante una hora, se proporcionaron 50 mI de 100 mg/ml de colágeno para el cultivo de tejido (Collagen Type l-C; fabricado por Nitta Gelatin I nc.) y se incubó la placa a 37°C en la incubadora de dióxido de carbono al io 5% durante 24 horas. La placa incubada se regresó a temperatura normal y se proporcionó a la placa de 25 mI del Kit de Detección Path-Hunter preparado (fabricado por DiscoveRX Corporation). Se incubó la placa a temperatura normal durante dos horas en la oscuridad . Se realizó la medición a 1 seg/pozo ís usando un lector de placa de fluorescencia. Se calculó la concentración inhibidora al 50% (C 150 ) del compuesto de prueba a partir del valor cuando el compuesto de prueba se agregó en relación con el control exento de compuesto de prueba.
Los resultados se muestran en las Tablas 14 a 24. 20 [Tabla 14] [Tabla 15] [Tabla 16] [Tabla 17] [Tabla 18] [Tabla 19] [Tabla 20] [Tabla 21] [Tabla 22] [Tabla 23] [Tabla 24] 3. Medición del efecto antitumoral Se midió el efecto antitumoral para los ejemplos representativos de los compuestos de la presente invención .
Se midió el efecto antitumoral usando ratones portadores de cáncer en los cuales se trasplantó subcutáneamente la línea celular de cáncer humano de endometrio MFE-280 (fabricado por DSMZ) en la ingle del ratón desnudo BALB/c (fabricado por Charles River Laboratories Japan , Inc.).
Se trasplantaron aproximadamente 1 x 107 células MFE-280 subcutáneamente en la ingle de ratones desnudos adquiridos después de un período de cuarentena de una semana. Se midió el tamaño del tumor con calibres, y se calculó el volumen del tumor (volumen del tumor = longitud x ancho2/2 (mm3)). Se sometieron los ratones al experimento cuando el tamaño del tumor fue de aproximadamente 200 mm3.
Se suspendió el compuesto de prueba en una solución para administración y 0.4 mi de la suspensión se administraron oralmente una vez al d ía. Se calculó el efecto antitumoral como la inhibición del crecimiento tumoral comparando el crecimiento tumoral entre el grupo tratado con fármaco y el grupo control administrado con solución el día 1 1 despues del inicio de la administración .
Inhibición del crecimiento de volumen tumoral (TGI , por sus siglas en inglés) = (1 -crecimiento de volumen tumoral en el grupo tratado con el fármaco/crecimiento de volumen tumoral en el grupo control) x 100 (%) Los resultados se muestran en la Tabla 25 y la Fig . 1 .
[Tabla 25] 4. Medición de la inhibición de la fosforilación del DDR1 en tumores Se midió la inhibición del DDR1 mediante el compuesto de prueba en tumores de MFE-280 usando la prueba de transferencia de tipo Western.
Cuatro horas después de la administración final, se homogeneizaron y solubilizaron los tumores, se sometieron a SDS-PAGE y después se transfirieron a la membrana PVDF. Después del bloqueo, se trató la membrana con un anticuerpo Y796-DDR1 antifosforilado (fabricado por Sigma-Aldrich Co. LLC ), un anticuerpo anti-DDR1 (fabricado por Santun Cruz Biotechnology, Inc.) y un anticuerpo anti-actina (fabricado por Santun Cruz Biotechnology, Inc.). Después de lavar los anticuerpos primarios, se trató la membrana con un anticuerpo secundario etiquetado con HRP. Después del lavado, se detectaron las señales mediante un método de quimioluminiscencia usando ECL Plus o ECL (fabricado por GE Healthcare).
Los resultados se muestran en la Fig. 2.
A partir de estos resultados, se observó que los compuestos de la presente invención tienen alta actividad inhibidora del DDR1 y un alto efecto antitumoral.
[Aplicabilidad Industrial] Se proporcionan compuestos que tienen un efecto inhibidor del DDR1 por la presente invención. También se proporcionan por la presente invención los productos farmacéuticos para la prevención y/o tratamiento del cáncer, prevención y/o tratamiento de la invasión cancerosa y la metástasis y prevención y/o tratamiento de fibrosis e inflamación.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1 . Un compuesto representado por la fórmula general (I) siguiente: [donde Q representa CH2 o NH; El Anillo A representa la fórmula (1 ) o (2) siguiente: R4 / „.N JT (2) donde A representa N o CR1 ; R1 representa un átomo de halógeno, grupo ciano, grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, donde el grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y el grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono puede ser sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno; R1 puede ser un átomo de hidrógeno cuando A2 y/o A3 son N ; A2 representa N o CR2; R2 representa un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, donde el grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y el grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono puede ser sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno; A3 representa N o CR3; R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, donde el grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y el grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono puede ser sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno; y R4 representa un grupo alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquilsulfanilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo cicloalquilsulfonilo de 3 a 8 átomos de carbono, grupo cicloalquilsulfanilo de 3 a 8 átomos de carbono, grupo cicloalquilsulfinilo de 3 a 8 átomos de carbono, grupo arilsulfonilo de 6 a 10 átomos de carbono, grupo arilsulfanilo de 6 a 10 átomos de carbono o grupo arilsulfinilo de 6 a 10 átomos de carbono; y El Anillo B representa cualquiera de las fórmulas (3) a (9) siguientes: donde B1 representa N o CH ; B2 representa N o CR5; R5 representa un átomo de halógeno, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, grupo ciano, grupo nitro, grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, anillo aromático de 4 a 10 miembros, heterociclo aromático de 4 a 10 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o grupo alquilsulfanilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquenilo de 2 a 9 átomos de carbono o grupo alquilsulfanilo de 1 a 6 átomos de carbono puede ser sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno; B3 representa N o CR6; B6 representa O, S o NR6; R6 representa un átomo de hidrógeno, el grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido opcionalmente con un grupo hidroxilo, átomo de halógeno, grupo amino, grupo OCOCH3 o grupo representado por la siguiente fórmula (i): ·— X-Y— Z ( i ) donde en la fórmula (i), X representa -(CH2)n-, -N H- u -O-; Y representa un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, anillo aromático de 4 a 10 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros, heterociclo aromático de 4 a 10 miembros o -(NH(CH2)q)r-, donde el grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, anillo aromático de 4 a 10 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterociclo aromático de 4 a 10 miembros puede ser sustituido con 1 a 5 grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Z representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, óxido de dimetilamina, -(CH2)mNRaRb, -NRiCOCH2Rc, -(CH2)mN RiCORc, -(CH2)mORd, -(CH2)mCORe, -(CH2)mNRjS02Rk, -(CH2)mS02Rk, -(CH2)mCONRIRrn, grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclo aromático de 4 a 10 miembros o heterociclo de 3 a 12 miembros, donde el heterociclo aromático de 4 a 10 miembros o heterociclo de 3 a 12 miembros puede ser sustituido con 1 a 5 grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; n representa 0, 1 , 2 o 3; m representa 0, 1 , 2 o 3; q representa 0, 1 , 2 o 3; r representa 0, 1 , 2 o 3; Ra y Rb son identicos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alqumilo de 2 a 6 átomos de carbono, grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclo de 3 a 12 miembros o -S02CH3, donde el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclo de 3 a 12 miembros o grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono puede ser sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno, grupos hidroxilo, grupos alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, grupos amino, -CONH2, mono-alquilamíno de 1 a 6 átomos de carbono, d¡-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, grupos ciano, OCH2Ph y/o heterociclo de 3 a 12 miembros; Re representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, grupo hidroxilo, grupo ciano, heterociclo de 3 a 12 miembros, heterociclo aromático de 4 a 10 miembros o 5 grupo amino, donde el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono puede ser sustituido independientemente con 1 a 3 hidroxilo, amino, mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y/o di- alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono; Rd representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de ío 1 a 6 átomos de carbono, donde el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono puede ser sustituido con 1 a 3 grupos hidroxilo y/o amino; Re representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo hidroxilo, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterociclo 15 aromático de 4 a 10 miembros, donde el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono puede ser sustituido con 1 a 3 grupos hidroxilo y/o amino; Ri representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de 20 carbono puede ser sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno; Rj representa un átomo de hidrógeno o grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono puede ser sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno; Rk representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo de 1 a 6 25 átomos de carbono, grupo amino, grupo mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o grupo di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, donde el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono puede ser sustituido con 1 a 3 hidroxilo, amino, mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y/o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono; y Rl y Rm son identicos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o heterociclo de 3 a 12 miembros, donde el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono puede ser sustituido independientemente con 1 a 3 amino, mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y/o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono; B4 representa N o CR7; R7 representa un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo ciano, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono (donde el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono puede ser sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno) o un grupo representado por la siguiente fórmula (ii) : ·— X2-Y2-Z2 ( ¡ i ) donde X2 representa -(CH2)P-; p representa 0, 1 , 2 o 3; Y2 representa un anillo aromático de 4 a 10 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterociclo aromático de 4 a 10 miembros, donde el anillo aromático de 4 a 10 miembros, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterociclo aromático de 4 a 10 miembros puede ser sustituido con 1 a 5 grupos alquilo de 1 a 6 5 átomos de carbono; Z2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo hidroxilo, -NRfRg, heterociclo de 3 a 12 miembros o heterociclo aromático de 4 a 10 miembros, donde el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono puede ser ío sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno y el heterociclo de 3 a 12 miembros o heterociclo aromático de 4 a 10 miembros puede ser sustituido con 1 a 5 grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y Rf y Rg son identicos o diferentes, cada uno representa un 15 átomo de hidrógeno, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -COCH3 o -SO2CH3; B5 representa N o CR8; y R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o átomo de halógeno, donde el grupo 20 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono puede ser sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno], una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o su solvato.
2. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable 25 del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 , donde el compuesto está representado por la siguiente fórmula general (I I) : [donde Q , R1 , R2, R3, R4, R5, R6, B4 y R8 como se define en la reivindicación 1 , respectivamente]
3. El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 , donde Q es CH2.
4. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R2 representa un átomo de hidrógeno o grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, donde el grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono puede ser sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno.
5. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R3 representa un átomo de hidrógeno, átomo de cloro o grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, donde el grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono puede ser sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno.
6. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde R5 representa un átomo de halógeno, grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, grupo alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono o grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, donde el grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, grupo alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono o grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono puede ser sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno.
7. El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo representado por la fórmula (i) siguiente: ·— X— Y— Z ( i ) donde X representa CH2; Y representa piperazina, pirrolidina, piperidina, morfolina, 3,3-dimetilpiperazina, 3,6-diazabiciclo[3, 1 , 1 ]heptano, azaespiro[2,4]heptano, 2-oxo-1 ,3-diazinano, 1 ,2,5-oxadiazepano, 2-oxopiperidina, azetidina, 5-oxa-2,8-diazaespiro[3,5]nonano, 1 ,8-diazaespiro[5,5]undecano, imidazol o benceno; Z representa un átomo de hidrógeno, -(CH2)mNRaRb, -N HCO C H2RC, -(CH2)mNHCORc, -(CH2)mORd, -(CH2)mCORe, -(CH2)mCONRIRm, piperazina, pirrolidina, piperidina o tetrahidropirano; m representa 0, 1 , 2 o 3; Ra y Rb son idénticos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o -S02CH3, donde el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono puede ser sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno, grupos hidroxilo, grupos alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, grupos amino, -CONH2, mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o grupos ciano; Re representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclo de 4 a 6 miembros, heterociclo aromático de 4 a 6 miembros o grupo amino, donde el grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono puede ser sustituido independientemente con 1 a 2 amino, mono-alquilamino de 1 a 2 átomos de carbono y/o di-alquilamino de 1 a 2 átomos de carbono; Rd representa un átomo de hidrógeno o grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, donde el grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono puede ser sustituido con un grupo amino o grupo hidroxilo; Re representa un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono o heterociclo de 4 a 6 miembros, donde el grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono puede ser sustituido con un grupo amino o grupo hidroxilo; y Rl y Rm son identicos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o heterociclo de 4 a 6 miembros, donde el grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono es sustituido por separado con 1 a 3 amino, mono-alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y/o di-alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono.
8. El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde 5 B4 representa CR7 y R7 representa un átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de hidrógeno, grupo ciano, grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, grupo alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, grupo cicloalquilo de 3 a 6 ío átomos de carbono (donde el grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, grupo alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono o grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono puede ser sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno) o grupo representado por la fórmula (ii) siguiente: 15 ·— X2-Y2-Z2 ( i i ) donde X2 representa -(CH2)P-, p representa 0 o 1 ; Y2 representa piperazina, pirrolidina, piperidina, morfolina o 3,3-dimetilpiperazina; Z2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 20 a 3 átomos de carbono, -NRfRg, pirrolidina, morfolina o tetrahidropirano, donde el grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono puede ser sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; y Rf y Rg son idénticos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, 25 -COCHs o -SO2CH3.
9. El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde R8 representa un átomo de hidrógeno.
10. Un producto farmacéutico que comprende el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 como un ingrediente activo.
1 1 . Los productos farmacéuticos de acuerdo con la reivindicación 10, donde los productos farmacéuticos se usan para el tratamiento del cáncer y/o invasión cancerígena/metástasis.
12. Los productos farmacéuticos de acuerdo con la reivindicación 10, donde los productos farmacéuticos se usan para el tratamiento de fibrosis y/o inflamación .
13. Un método para el tratamiento del cáncer y/o invasión cancerígena/metástasis, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 a un paciente en necesidad de la misma.
14. Un método para el tratamiento de fibrosis y/o inflamación, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 a un paciente en necesidad de la misma.
15. El uso del compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la manufactura de un agente para el tratamiento del cáncer y/o la invasión cancerígena/metástasis.
16. El uso del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la manufactura de un agente para el tratamiento de la fibrosis y/o inflamación .
17. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para el uso en el tratamiento del cáncer y/o la invasión cancerígena/metástasis. 18 El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para el uso en el tratamiento de la fibrosis y/o inflamación.
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