ES2883265T3 - Derivado de anillo fusionado de 9 elementos - Google Patents

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ES2883265T3 ES16772963T ES16772963T ES2883265T3 ES 2883265 T3 ES2883265 T3 ES 2883265T3 ES 16772963 T ES16772963 T ES 16772963T ES 16772963 T ES16772963 T ES 16772963T ES 2883265 T3 ES2883265 T3 ES 2883265T3
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Naoki Ohyabu
Kana Kurahashi
Yuji Nishiura
Manabu Katou
Keisuke Miyazaki
Yoshikazu Sasaki
Toshihiro Wada
Masafumi Iwatsu
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Shionogi and Co Ltd
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I): **(Ver fórmula)** o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde, R1 es un grupo representado por la fórmula: **(Ver fórmula)** en donde X2 es N o C(H), Rx1 es halógeno, Rx3 es carbocicliloxi no aromático, Rx4 es hidrógeno, Rx5 es alquilo, anillo A es un grupo representado por la fórmula: **(Ver fórmula)** -L1- es -O-, -L2- es -O-(CH2)- o -(CH2)2-, en donde, el enlace izquierdo se une con el anillo A, el enlace derecho se une con un grupo representado por la fórmula: **(Ver fórmula)** R2 es alquilo o haloalquilo, R3 es hidrógeno, R4 es alquilcarbonilo o carbamoilo, siempre que se excluya el siguiente compuesto, **(Ver fórmula)** .

Description

d e s c r ip c ió n
Derivado de anillo fusionado de 9 elementos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto que tiene una actividad inhibidora de la acetil CoA carboxilasa 2 (en lo sucesivo mencionada como ACC2).
Antecedentes de la Invención
La acetil-CoA carboxilasa (en lo sucesivo mencionada en la presente como ACC) es una enzima que convierte la malonil-CoA por carboxilación de la acetil-CoA. Está implicada en el metabolismo de los ácidos grasos. La ACC tiene dos isoformas denominadas acetil-CoA carboxilasa 1 (en lo sucesivo, mencionada como ACC1) y ACC2.
La ACC2 se expresa principalmente en el corazón y la musculatura esquelética y la malonil-CoA producida por ACC2 inhibe la oxidación de los ácidos grasos por inhibición de la carnitina palmitoiltransferasa I (CPT-I).
Los ratones deficientes de ACC2 reducen la cantidad de malonil-CoA en el corazón y la musculatura esquelética. Como resultado, los ácidos grasos en los ratones se usan de modo continuo y los ratones pierden su peso sin tener en cuenta el incremento de la ingesta de comida. Además, se informa que los ratones deficientes de ACC2 desarrollan una tolerancia a la diabetes y la obesidad inducida por la administración de comida con alto contenido graso y carbohidratos. En vista de la información anterior, la ACC2 se refiere a trastornos tales como diabetes, obesidad, y similares. Se sugiere que se espera que el inhibidor sea un fármaco antidiabetes y antiobesidad.
Por otro lado, si bien los ratones deficientes de ACC1 son fetales en su vida fetal, se anticipa el fármaco que inhibe la ACC2 selectivamente sin inhibir la ACC1.
Los inhibidores de ACC2 se describen en el Documento de patente 1 a 7. Por ejemplo, los siguientes dos compuestos que tienen una estructura de oximetileno se describen en el Documento de patente 1.
[Fórmula 1]
Figure imgf000002_0001
Diez compuestos mostrados más abajo que tienen una estructura de oximetileno se describen en el Documento de patente 3.
[Fórmula 2]
Figure imgf000003_0001
A pesar de que cada uno de estos compuestos tiene un grupo alquiloxi sustituido o no sustituido en la posición para del anillo terminal, no hay sustituyente en la posición orto.
El compuesto mostrado más abajo se describe como un compuesto con estructura olefínica en el Documento de patente 3.
[Fórmula 3]
Figure imgf000003_0002
Se describen derivados de tiazolfeniléter que inhiben específicamente la ACC2 en los Documentos no patente 1 a 5. Los derivados de bifenilo o 3-fenil-piridina que presentan la actividad inhibidora del receptor de ACC1 y ACC2 se describen en el Documento no patente 6. El compuesto mostrado más abajo que exhibe una actividad inhibidora del receptor de ACC2 y que tiene parámetros farmacocinéticos preferidos se describe en el Documento no patente 7.
[Fórmula 4]
Figure imgf000004_0001
Los compuestos preferibles con actividad inhibidora dual de ACC1 y 2 en el control virtual se describen en el Documento no patente 8.
Sin embargo, la presente invención no se describe ni se sugiere en en la técnica previa anterior.
Más aún, los compuestos mostrados más abajo se describen como un compuesto con actividad inhibidora del receptor de ACC2 en el Documento de patente 8.
[Fórmula 5]
Figure imgf000005_0001
[Fórmula 6]
Figure imgf000006_0001
A pesar de que los compuestos con anillo fusionado de 9 elementos se describen en los Documentos de patente 9 a 12, la presente invención no se describe ni se sugiere en estas técnicas previas.
Documentos de la técnica previa
Documentos de patente
[Documento de patente 1] WO 2008/079610
[Documento de patente 2] WO 2010/050445
[Documento de patente 3] WO 2010/003624
[Documento de patente 4] WO 2007/095601
[Documento de patente 5] WO 2007/095602
[Documento de patente 6] WO 2007/095603
[Documento de patente 7] US 2006/178400
[Documento de patente 8] WO 2013/035827
[Documento de patente 9] WO 2013/142369
[Documento de patente 10] WO 2010/000615
[Documento de patente 11] WO 2010/000612
[Documento de patente 12] WO 2010/000611
Documento no patente
[Documento no patente 1] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, (2006), Vol. 16, 6078-6081
[Documento no patente 2] Journal of Medicinal Chemistry, (2006), Vol. 49, 3770-3773
[Documento no patente 3] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, (2007), Vol. 17, 1803-1807
[Documento no patente 4] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, (2007), Vol. 17, 1961-1965
Documento no patente 5] Journal of Medicinal Chemistry, (2007), Vol. 50, 1078-1082
[Documento no patente 6] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, (2009), Vol. 19, 5872-5876
[Documento no patente 7] Journal of Medicinal Chemistry, (2010), Vol. 53, 8679-8687
[Documento no patente 8] Molecular Diversity, (2013), Vol. 17, 139-149.
Descripción Detallada de la Invención
Descripción de la invención
Problemas para resolver por medio de la invención.
El objeto de la presente invención consiste en proporcionar nuevos compuestos con actividad inhibidora selectiva de ACC2. Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto.
Medios para resolver el problema
La presente invención incluye lo siguiente.
(1) Un compuesto de la fórmula (I):
Figure imgf000007_0001
o su sal farmacéuticamente aceptable,
en donde
R1 es un grupo representado por la fórmula:
[Fórmula 18]
Figure imgf000008_0001
en donde X2 es N o C(H),
Rx1 es halógeno,
Rx3 es carbocicliloxi no aromático,
Rx4 es hidrógeno,
Rx5 es alquilo,
anillo A es un grupo representado por la fórmula:
Fórmula 19]
Figure imgf000008_0002
[
-L1- es -O-,
-L2- es -O-(CH2)- o -(CH2)2-, en donde, el enlace izquierdo se une con el anillo A, el enlace derecho se une con un grupo representado por la fórmula:
[Fórmula 20]
Figure imgf000008_0003
R2 es alquilo o haloalquilo,
R3 es hidrógeno,
R4 es alquilcarbonilo o carbamoilo,
siempre que se excluya el siguiente compuesto,
[Fórmula 21]
Figure imgf000009_0001
(2) El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con el punto (1) anterior, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en los Ejemplos I-200, I-201, I-222, I-243 y I-249.
(3) Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con los puntos (1) o (2) anteriores.
(4) El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con los puntos (1) o (2) anteriores, o una composición farmacéutica de conformidad con el punto (3) para su uso en el tratamiento o la prevención de síndrome metabólico, obesidad, diabetes, resistencia a la insulina, tolerancia anormal a la glucosa, neuropatía periférica diabética, nefropatía diabética, enfermedad retinal diabética, macroangiopatía diabética, hiperlipidemia, hipertensión, enfermedad cardiovascular, esclerosis arterial, enfermedad cardiovascular aterosclerótica, paro cardíaco, infarto cardíaco, enfermedad infecciosa y/o neoplasia.
Efecto de la invención
El compuesto de esta invención tiene actividad inhibidora de ACC2. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de esta invención es muy útil como una medicina para prevenir o tratar una enfermedad asociada con ACC2, por ejemplo, síndrome metabólico, obesidad, diabetes, resistencia a la insulina, tolerancia anormal a la glucosa, neuropatía periférica diabética, nefropatía diabética, enfermedad retinal diabética, macroangiopatía diabética, hiperlipidemia, hipertensión, enfermedad cardiovascular, esclerosis arterial, enfermedad cardiovascular aterosclerótica, paro cardíaco, infarto cardíaco, enfermedad infecciosa, neoplasia, y similares (Journal of Cellular Biochemistry, (2006), vol. 99, 1476-1488, EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC TARGETS, (2005), Vol. 9, 267-281, documentos WO 2005/108370, JP2009-196966, JP 2010-081894, JP 2009-502785).
Modo para llevar a cabo la invención
Los términos usados en la presente descripción se explican más abajo. En este deacripción aún cuando cada término se usa individualmente o se usa con otros términos, el término tiene el mismo significado.
“Halógeno” incluye átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo y átomo de yodo. Se prefiere en especial el átomo de flúor o el átomo de cloro.
“Alquilo” incluye C1 a C15, con preferencia, C1 a C10, con mayor preferencia, C1 a C6, con mayor preferencia aún, grupo alquilo C1 a C4 lineal o ramificado. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, secbutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo, n-heptilo, isoheptilo, n-octilo, isooctilo, n-nonilo, ndecilo, y similares.
Una modalidad preferible de “alquilo” incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, npentilo, y similares. Tienen mayor preferencia metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, y similares.
Una modalidad preferible de “alquilo” de R2 incluye metilo, y similares.
Una modalidad preferible de “alquilo” de Rx5 incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tercbutilo, y similares. Tienen mayor preferencia metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, y similares.
Una modalidad preferible de “alquilo” de Rx5 incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, y similares.
“Alquilcarbonilo” significa un grupo carbonilo al que está ligado el anterior “alquilo”. Los ejemplos incluyen metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, terc-butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, sec-butilcarbonilo, pentilcarbonilo, isopentilcarbonilo, hexilcarbonilo, y similares. Una modalidad preferible de “alquilcarbonilo” incluye metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, y similares.
Una modalidad de especial preferencia de “alquilcarbonilo” de R4 incluye metilcarbonilo, y similares.
“Cicloalquilo” significa grupo hidrocarburo saturado cíclico C3 a C8 y grupo hidrocarburo saturado cíclico fusionado con uno o dos anillos de elementos C3 a C8. Los ejemplos de carbociclilo saturado cíclico C3 a C8 incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, y similares. Los ejemplos especialmente preferibles incluyen cicloalquilo C3 a C6 o cicloalquilo C5 a C6. Por otra parte, es preferible el cicloalquilo C3.
El anillo de 3 a 8 elementos fusionado con grupo hidrocarburo saturado cíclico C3 a C8 incluye anillo cicloalcano (por ejemplo: anillo ciclohexano, anillo ciclopentano, etc.), anillo cicloalqueno (por ejemplo: anillo ciclohexeno, anillo ciclopenteno, etc.), heterociclo no aromático (por ejemplo: anillo piperidina, anillo piperazina, anillo morfolina, etc.). En el anillo anterior, los enlaces se pueden unir con el grupo hidrocarburo saturado cíclico C3 a C8.
Por ejemplo, los siguientes grupos también se ejemplifican como un cicloalquilo y se incluyen en el cicloalquilo. Estos grupos se pueden sustituir en cualquier posición arbitraria. Cuando se sustituye el cicloalquilo, los sustituyentes en el cicloalquilo se pueden sustituir en el grupo hidrocarburo saturado cíclico C3 a C8 o el grupo hidrocarburo saturado cíclico C3 a C8 fusionado con el anillo de 3 a 8 elementos.
[Fórmula 22]
[Fórmula 23]
Figure imgf000011_0001
Por otra parte, “cicloalquilo” incluye un grupo en puente o un grupo formado por anillo espiro de la siguiente manera. [Fórmula 25]
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“Cicloalquilo sustituido con carboxi” significa el anterior “cicloalquilo” sustituido con uno o varios carboxi.
“Cicloalquenilo” significa grupo hidrocarburo alifático insaturado cíclico C3 a C8 y el grupo hidrocarburo alifático insaturado cíclico fusionado con uno o dos ciclos de 3 a 8 elementos. El “grupo hidrocarburo alifático insaturado cíclico C3 a C8” significa, con preferencia, que el grupo hidrocarburo alifático insaturado cíclico C3 a C8 tiene 1 a 3 enlaces dobles entre átomo de carbono y átomo de carbono en el anillo. Específicamente, se prefiere ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclohexadienilo, y similares. Se prefiere en especial cicloalquenilo C5 o C6.
El anillo fusionado con grupo hidrocarburo alifático insaturado cíclico C3 a C8 incluye carbociclo (carbociclo aromático (por ejemplo: anillo benceno, anillo naftaleno, etc.), anillo cicloalcano (por ejemplo: anillo ciclohexano, anillo ciclopentano, etc.), anillo cicloalqueno (por ejemplo: anillo ciclohexeno, anillo ciclopenteno, etc.), y similares), heterociclo (heterociclo aromático (anillo piridina, anillo pirimidina, anillo pirrol, anillo imidazol, etc.), heterociclo no aromático (por ejemplo: anillo piperidina, anillo piperazina, anillo morfolina, etc.)).
En el anillo anterior, los enlaces se pueden unir con el grupo hidrocarburo alifático insaturado cíclico C3 a C8.
Por ejemplo, los siguientes grupos también se ejemplifican como a cicloalquenilo e incluyen en cicloalquenilo. Estos grupos se pueden sustituir en cualquier posición arbitraria. Cuando se sustituye el cicloalquenilo, los sustituyentes en el cicloalquenilo se pueden sustituir en el grupo hidrocarburo alifático insaturado cíclico C3 a C8 o grupo hidrocarburo alifático insaturado cíclico C3 a C8 fusionado con el anillo de 3 a 8 elementos.
[Fórmula 26]
[Fórmula 28]
Figure imgf000013_0002
Además, el “cicloalquenilo” también incluye un grupo para formar un anillo espiro de la siguiente manera:
[Fórmula 30]
Figure imgf000013_0001
“Carbociclilo no aromático” incluye los anteriores “cicloalquilo” y “cicloalquenilo”.
Los ejemplos de “carbociclilo no aromático” de Rx3 incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y similares. Los ejemplos preferibles incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, y similares.
Los ejemplos de “carbociclilo no aromático” de Rx3 incluyen cicloalquilo. Los ejemplos preferibles incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, y similares.
“Cicloalcano” significa hidrocarburo saturado cíclico C3 a C8 y el hidrocarburo saturado cíclico fusionado con uno o dos anillos de 3 a 8 elementos. Los ejemplos de grupo hidrocarburo saturado cíclico C3 a C8 incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano. En especial, es preferible el cicloalcano C3 a C6.
Por ejemplo, el anillo fusionado con grupo hidrocarburo saturado cíclico C3 a C8 incluyen anillo cicloalcano (por ejemplo: anillo ciclohexano, anillo ciclopentano, etc.), anillo cicloalqueno (por ejemplo: anillo ciclohexeno, anillo ciclopenteno, etc.), heterociclo no aromático (por ejemplo: anillo piperidina, anillo piperazina, anillo morfolina, etc.).
“Cicloalqueno” significa hidrocarburo alifático insaturado cíclico C3 a C8 y el hidrocarburo alifático insaturado cíclico fusionado con uno o dos grupos cíclicos de anillo de elementos C3 a C8. “Hidrocarburo alifático insaturado cíclico C3 a C8” significa, con preferencia, que el hidrocarburo alifático insaturado cíclico C3 a C8 tiene 1 a 3 enlaces dobles entre átomo de carbono y átomo de carbono en el anillo. Específicamente, se prefiere ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, ciclohexadieno, y similares. En especial, se prefiere el cicloalqueno C5 o C6.
El anillo fusionado con hidrocarburo alifático insaturado cíclico C3 a C8 incluye carbociclo (carbociclo aromático (por ejemplo: anillo benceno, anillo naftaleno, etc.), anillo cicloalcano (por ejemplo: anillo ciclohexano, anillo ciclopentano, etc.), anillo cicloalqueno (por ejemplo: anillo ciclohexeno, anillo ciclopenteno, etc.), y similares), heterociclo (heterociclo aromático (anillo piridina, anillo pirimidina, anillo pirrol, anillo imidazol etc.), heterociclo no aromático (por ejemplo: anillo piperidina, anillo piperazina, anillo morfolina, etc.)).
“Carbociclo no aromático” incluye los anteriores “cicloalcano” y “cicloalqueno”. Específicamente, se prefieren ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, ciclohexadieno, y similares.
Los ejemplos de “carbociclo no aromático” de anillo A incluyen cicloalcano, y similares. Se prefiere ciclobutano, ciclohexano, y similares.
“Carbociclilo aromático” significa carbociclilo aromático monocíclico o policíclico y carbociclilo aromático monocíclico o policíclico fusionado con uno o dos anillos de 3 a 8 elementos. Los ejemplos de “carbociclilo aromático monocíclico o policíclico incluyen fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo. En especial se prefiere el fenilo.
El anillo fusionado con carbocíclico armoático monocíclico o policíclico incluye carbociclo no aromático (por ejemplo: anillo cicloalcano (por ejemplo: anillo ciclohexano, anillo ciclopentano, etc.), anillo cicloalqueno (por ejemplo: anillo ciclohexeno, anillo ciclopenteno, etc.), y similares), heterociclo no aromático (por ejemplo: anillo piperidina, anillo piperazina, anillo morfolina etc.).
En el anillo anterior, los enlaces se pueden unir con el carbociclo aromático monocíclico o policíclico.
Por ejemplo, los siguientes grupos también se ejemplifican como un carbociclilo aromático y están incluidos en el carbociclilo aromático. Estos grupos se pueden sustituir en cualquier posición arbitraria. Cuando el carbociclilo aromático está sustituido, los sustituyentes en el grupo carbociclilo aromático se pueden sustituir en el carbociclilo aromático monocíclico o policíclico o el grupo carbociclilo aromático monocíclico o policíclico fusionado con el anillo de 3 a 8 elementos.
[Fórmula 31]
Figure imgf000015_0001
Ejemplo de “carbociclo aromático de 6 elementos” incluye anillo benceno.
“Carbociclilo aromático fusionado” significa carbociclilo aromático policíclico, carbociclilo aromático monocíclico o policíclico fusionado con uno o dos anillos de 3 a 8 elementos. Los ejemplos de carbociclilo aromático monocíclico o policíclico incluyen fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo. El ejemplo especialmente preferible es el fenilo.
“Carbociclilo aromático sustituido” incluye un carbociclilo aromático sustituido con oxo. “Carbociclilo aromático fusionado sustituido” incluyen un carbociclilo aromático fusionado sustituido con oxo. “Carbociclilo aromático sustituido con oxo” y “carbociclilo aromático fusionado sustituido con oxo” significa que dos átomos de hidrógeno en el carbociclilo aromático monocíclico o policíclico fusionado de 3 a 8 elementos del anillo que constituye carbociclilo aromático están sustituidos con grupo =O.
Como “carbociclilo aromático sustituido con oxo” y “carbociclilo aromático fusionado sustituido con oxo”, se ejemplifica la siguiente fórmula:
[Fórmula 33]
Figure imgf000016_0001
se ejemplifican.
“Heterociclilo aromático” significa heterociclilo aromático monocíclico o policíclico que contiene uno o varios heteroátomos arbitrariamente seleccionados de O, S y N en el anillo o el heterociclilo aromático monocíclico o policíclico fusionado con uno o dos anillos de 3 a 8 elementos e incluye “heterociclilo aromático monocíclico” y “heterociclilo aromático fusionado”.
Los ejemplos especialmente preferibles de “heterociclilo aromático monocíclico” son heterociclilo aromático de 5 ó 6 elementos. Los ejemplos de “heterociclilo aromático de 5 elementos” incluyen pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, isooxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furilo, tienilo, y similares. Los ejemplos de “heterociclilo aromático de 6 elementos” incluyen piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazorilo, triazinilo, y similares.
Los ejemplos del heterociclilo aromático monocíclico fusionado con del anillo incluyen anillo cicloalcano (por ejemplo: anillo ciclohexano, anillo ciclopentano, etc.), anillo cicloalqueno (por ejemplo: anillo ciclohexeno, anillo ciclopenteno, etc.), heterociclo no aromático (por ejemplo: anillo piperidina, anillo piperazina, anillo morfolina etc.), y similares. En el anillo anterior, los enlaces se pueden unir con el heterociclilo aromático monocíclico o fusionado que contiene uno o varios heteroátomos arbitrariamente seleccionados de O, S y N en el anillo.
Por ejemplo, los siguientes grupos también se ejemplifican como un heterociclilo aromático y están incluidos en heterociclilo aromático. Estos grupos se pueden sustituir en cualquier posición arbitraria. Cuando el heterociclilo aromático está sustituido, los sustituyentes en el heterociclilo aromático se pueden sustituir en heterociclilo aromático monocíclico o anillo de 3 a 8 elementos fusionado con monocíclico o heterociclilo aromático fusionado.
[Fórmula 34]
Figure imgf000017_0001
El heterociclilo aromático sustituido incluye heterociclilo aromático sustituido con oxo. “Heterociclilo aromático sustituido con oxo” significa que dos átomos de hidrógeno ligados con el átomo de carbono en el anillo de 3 a 8 elementos fusionado con heterociclo aromático monocíclico o policíclico que constituye heterociclilo aromático están sustituidos con grupo =O.
Como “heterociclilo aromático sustituido con oxo” y “heterociclilo aromático fusionado sustituido con oxo”, se ejemplifica la siguiente fórmula:
[Fórmula 36]
Figure imgf000018_0001
se ejemplifican.
Los ejemplos especialmente preferibles de “heterociclilo aromático fusionado” son heterociclilo aromático fusionado con anillo de 5 ó 6 elementos. Los ejemplos incluyen bicíclico heterociclilo aromático: por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, naftilidinilo, quinoxalinilo, purinilo, pteridinilo, bencimidazolilo, bencisooxazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazorilo, bencisotiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazorilo, imidazopiridilo, triazolopiridilo, imidazotiazolilo, pirazinopiridazinilo, oxazolopiridilo, tiazolopiridilo, y similares.
“Heterociclilo no aromático” significa un heterociclilo monocíclico no aromático que contiene uno o varios heteroátomos arbitrariamente seleccionados de O, S y N en el anillo y el heterociclilo monocíclico no aromático fusionado con uno o dos anillos de 3 a 8 elementos (grupos heterociclilo no aromáticos policíclicos).
Los ejemplos preferibles de “heterociclilo no aromático monocíclico” son un grupo heterociclilo monocíclico de 3 a 8 elementos monocíclico que contiene 1 a 4 heteroátomos arbitrariamente seleccionados de O, S y N en el anillo. Específicamente, se ejemplifican dioxanilo, tiiranilo, oxiranilo, oxatiolanilo, azetidinilo, tianilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperidino, piperazinilo, piperadino, morfolinilo, morfolino, oxadiazinilo, dihidropiridilo, tiomorfolinilo, tiomorfolino, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidroisotiazolilo, oxazolidilo, tiazolidilo, oxetanilo, tiazolidinilo, tetrahidropiridilo, dihidrotiazolilo, dihidrooxazinilo, hexahidroazepinilo, tetrahidrodiazepinilo, tetrahidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, dioxolanilo, dioxazinilo, aziridinilo, dioxolinilo, oxepanilo, tiolanilo, tiazinilo, tiazinilo, y similares.
Como un anillo fusionado con heterociclilo monocíclico no aromático que contiene uno o varios heteroátomos arbitrariamente seleccionados de O, S y N en el anillo, por ejemplo, se pueden ejemplificar carbociclo (anillo hidrocarbonado aromático (por ejemplo: anillo benceno, anillo naftaleno, etc.), anillo cicloalcano (por ejemplo: anillo ciclohexano, anillo ciclopentano, etc.), anillo cicloalqueno (por ejemplo: anillo ciclohexeno, anillo ciclopenteno, etc.), y similares), heterociclo (heterociclo aromático (anillo piridina, anillo pirimidina, anillo pirrol, anillo imidazol, etc), heterociclo no aromático (por ejemplo: anillo piperidina, anillo piperazina, anillo morfolina etc.).
Como un heterociclilo no aromático policíclico, se ejemplifican, por ejemplo, indolinilo, isoindolinilo, chromanilo, isochromanilo, y similares.
Cuando el “heterociclilo no aromático” es heterociclilo no aromático policíclico, los enlaces se pueden unir con el heterociclilo no aromático que contiene uno o varios heteroátomos arbitrariamente seleccionados de O, S y N en el anillo. Por ejemplo, los siguientes grupos incluyen también heterociclilo no aromático. Estos grupos se pueden sustituir en cualquier posición arbitraria. Cuando el heterociclilo no aromático está sustituido, los sustituyentes en el heterociclilo no aromático se pueden sustituir en el heterociclilo no aromático monocíclico que contiene uno o más heteroátomos arbitrariamente seleccionados de O, S y N en el anillo o anillo de 3 a 8 elementos fusionado con el grupo heterociclilo no aromático monocíclico.
[Fórmula 37]
Figure imgf000019_0001
Ċ
[Fórmula 38]
Figure imgf000020_0002
[Fórmula 40]
Figure imgf000020_0001
“Heterociclilo no aromático” incluyen un anillo que tiene un puente o un anillo para formar un anillo espiro.
[Fórmula 41]
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“Heterociclo no aromático” significa un heterociclo no aromático que contiene uno o varios heteroátomos arbitrariamente seleccionados de O, S y N en el anillo, el heterociclo no aromático fusionado con uno o dos anillos de 3 a 8 elementos (heterociclo no aromático policíclico).
Los ejemplos preferibles de “heterociclo no aromático monocíclico” son heterociclo no aromático de 3 a 8 elementos monocíclico que contiene 1 a 4 heteroátomos arbitrariamente seleccionados de O, S y N en el anillo. Por ejemplo, dioxano, tiirano, oxirano, oxatiolano, azetidina, tiano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, imidazolina, pirazolidina, pirazolina, piperidina, piperazina, morfolina, oxadiazina, dihidropiridina, tiomorfolina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, tetrahidrotiazol, tetrahidroisotiazol, oxazolidina, tiazolidina, oxetano, tiazolidina, tetrahidropiridina, dihidrotiazol, dihidrooxazina, hexahidroazepina, tetrahidrodiazepina, tetrahidropiridazina, hexahidropirimidina, dioxolano, dioxazina, aziridina, dioxolina, oxepano, tiolano, tiazina, y similares.
Los ejemplos de “heterociclo no aromático” de anillo A incluyen tetrahidrofurano, dioxolano. Los ejemplos preferidos son tetrahidrofurano, 1,3-dioxolano, y similares.
Respecto del anterior “cicloalquilo”, “cicloalquenilo”, “carbociclilo no aromático”, “carbociclilo aromático”, “heterociclilo aromático” y “heterociclilo no aromático”, “carbociclo no aromático”, “heterociclo no aromático”, “carbociclo aromático”, “heterociclo aromático”, “carbociclo” y “heterociclo” que se definen como “anillo fusionado” significan lo siguiente. Cuando está sustituido el anillo, el anillo puede tener el sustituyente en el anillo fusionado. “Carbociclo no aromático” y “heterociclo no aromático” puede estar sustituido con oxo.
“Carbociclo no aromático” significa anillo hidrocarbonado saturado cíclico C3 a C8 y anillo hidrocarbonado alifático insaturado cíclico C3 a C8. Por ejemplo, se ilustran anillo ciclohexano, anillo ciclopentano, anillo ciclohexeno, anillo ciclopenteno, y similares.
“Heterociclo no aromático” significa heterociclo no aromático de 3 a 8 elementos que contiene uno a cuatro heteroátomos arbitrariamente seleccionados de O, S y N en el anillo. Por ejemplo, se ilustran anillo piperidina, anillo piperazina, anillo morfolina, y similares.
“Carbociclo aromático” significa carbociclo aromático monocíclico o policíclico. Por ejemplo, se ilustran anillo benceno, anillo naftaleno, y similares.
“Heterociclo aromático” significa heterociclo aromático monocíclico o policíclico que contiene uno o varios heteroátomos arbitrariamente seleccionados de O, S y N en el anillo. Por ejemplo, se ilustran anillo piridina, anillo pirimidina, anillo pirrol, anillo imidazol, y similares.
“Carbociclo” incluye el anterior “carbociclo no aromático” y “carbociclo aromático”.
“Heterociclo” incluye el anterior “heterociclo no aromático” y “heterociclo aromático”.
“Carbocicliloxi no aromático” significa el anterior “carbociclilo no aromático” ligado con un átomo de oxígeno. Por ejemplo, se ejemplifican ciclopropiloxi, ciclohexiloxi, ciclohexeniloxi, ciclopropeniloxi, ciclobuteniloxi, ciclopenteniloxi, ciclohexeniloxi, ciclohepteniloxi, ciclohexadieniloxi, y similares.
Los ejemplos de “carbocicliloxi no aromático” de Rx3 incluyen cicloalquiloxi. Se prefieren ciclopropiloxi, ciclobutiloxi y similares.
“Haloalquilo” significa el “alquilo” anterior cuyos uno o varios hidrógenos arbitrarios son el anterior “halógeno” sustituido.
Por ejemplo, se ejemplifican monofluorometilo, monofluoroetilo, monofluoropropilo, 2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropilo, monoclorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 2, 2, 2-tricloroetilo, 1, 2-dibromoetilo, 1, 1, 1-trifluoropropane-2-ilo, y similares.
Las modalidades preferidas de R1, R2, R3, R4, -L1-, -L2- y anillo A en los compuestos de la fórmula (I) se describen más abajo.
Figure imgf000022_0001
Son preferibles los siguientes posibles compuestos combinados.
Un compuesto de la fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable,
en donde,
R1 es un grupo representado por la fórmula:
Fórmula 75]
Figure imgf000022_0002
en donde X2 es N o C(H),
Rx1 es halógeno,
Rx3 es carbocicliloxi no aromático, Rx4 es hidrógeno,
Rx5 es alquilo,
anillo A es un grupo representado por la fórmula:
[Fórmula 76]
-L2- es -O-(CH2)- o -(CH2)2-, en donde, el enlace izquierdo se une con el anillo A, el enlace derecho se une con un grupo representado por la fórmula:
[Fórmula 77]
Figure imgf000023_0001
R2 es alquilo o haloalquilo,
R3 es hidrógeno,
R4 es alquilcarbonilo o carbamoilo,
siempre que se excluya el siguiente compuesto,
[Fórmula 78]
Figure imgf000023_0002
En especial el compuesto representado por la siguiente fórmula:
[Fórmula 79]
[Fórmula 80]
Figure imgf000024_0001
o su sal farmacéuticamente aceptable es preferible.
Una modalidad preferible de R2 es metilo.
“Una enfermedad asociada con ACC2” incluye síndrome metabólico, obesidad, diabetes, resistencia a la insulina, tolerancia anormal a la glucosa, neuropatía periférica diabética, nefropatía diabética, enfermedad retinal diabética, macroangiopatía diabética, hiperlipidemia, hipertensión, enfermedad cardiovascular, esclerosis arterial, enfermedad cardiovascular aterosclerótica, paro cardíaco, infarto cardíaco, enfermedad infecciosa, neoplasia, y similares.
El compuesto de la fórmula (I) no se limita al isómero específico, incluye todos los posibles isómeros (por ejemplo, isómero de ceto-enol, isómero de imina-enamina, diastereoisómero, enantiómero, rotámero, y similares) y racematos o sus mezclas, con la excepción de una parte representada por la estructura química.
Uno o varios átomos de hidrógeno, carbono y/u otros átomos de los compuestos de la fórmula (I) se pueden reemplazar por un isótopo del átomo de hidrógeno, carbono y/u otros átomos. Los ejemplos de isótopos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloruro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I y 36Cl, respectivamente. Los compuestos de la fórmula (I) incluyen compuestos que están sustituidos con los isótopos. Y los compuestos sustituidos con los isótopos son útiles como medicinas e incluyen formas radiorrotuladas de los compuestos de la fórmula (I) “radiorrotulados”, “forma radiorrotulada”. El proceso para radiorrotular sus compuestos para preparar la “forma radiorrotulada” está comprendido por la invención, es útil como una herramienta de investigación y/o diagnóstico en estudios farmacocinéticos del metabolismo y en ensayos de ligación.
Los compuestos radiorrotulados de la fórmula (I) se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos tritiados de la fórmula (I) se pueden preparar introduciendo tritio en el compuesto particular de la fórmula (I), por ejemplo, por deshalogenación catalítica con tritio. Este método puede incluir la reacción de un precursor apropiadamente sustituido con halógeno de un compuesto de la fórmula (I) con gas tritio en presencia de un catalizador apropiado como Pd/C, en presencia o ausencia de una base. Otros métodos apropiados para preparar compuestos tritiados se pueden hallar en Filer, Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987). Los compuestos rotulados con 14C se pueden preparar empleando materiales con un carbono 14C.
Los ejemplos de “sales farmacéuticamente aceptables” incluyen sales tales como un compuesto de la fórmula (I) con metales alcalinos (por ejemplo: litio, sodio, potasio, etc.), metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio, bario, etc.), magnesio, metales de transición (por ejemplo, zinc, hierro, etc.), amonio, bases orgánicas (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, diciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, meglumina, dietanolamina, etilendiamina, piridina, picolina, quinolona, etc.) y aminoácidos y sales con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos carbónicos, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido yodhídrico, etc.) o ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido glutárico, ácido málico, ácido benzoico, ácido ftálico, ácido ascórbico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, etc.). En especial, los ejemplos preferibles son sales con ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido tartárico o ácido metansulfónico. Estas sales se pueden formar por un método de rutina.
Los compuestos de la invención de la fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptables se pueden preparar en su forma de solvato (por ejemplo, hidrato, etc.) y/o su polimorfo cristalino, la presente invención incluye tal solvato y polimorfo. Cualquier cantidad de moléculas de solvente se puede coordinar para formar tal solvato con los compuestos de la fórmula (I). Si los compuestos de la fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable se dejan en la atmósfera, pueden absorber humedad para unir el agua absorbida o para formar el hidrato. Además, los compuestos de la fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable se pueden recristalizar para formar el polimorfo cristalino.
Los compuestos de la invención de la fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable se pueden formar el profármaco, la presente invención incluye los diversos profármacos. El profármaco son los derivados de los compuestos para esta invención que tienen el grupo descompuesto por el método químico o metabólico y son compuestos que se preparan por solvólisis o condicionalmente fisiológicas y son compuestos que tienen una actividad in vivo. El profármaco incluye compuestos convertidos en los compuestos para esta invención de la fórmula (I) por oxidación, reducción o hidrólisis en condiciones fisiológicas in vivo y compuestos hidrolizados en los compuestos para esta invención de la fórmula (I) por ácidos gástricos, y similares. Los métodos para seleccionar los derivados profarmacológicos apropiados y su preparación se puede hallar, por ejemplo, en Design of Prodrugs, Elsevier, Ámsterdam 1985. El profármaco puede tener una actividad por sí mismo.
Cuando los compuestos de la invención de la fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable tiene hidroxi, por ejemplo, se hace reaccionar con el haluro de acilo apropiado, el anhídrido de ácido apropiado, el cloruro de sulfonilo apropiado, el anhídrido de sulfonilo apropiado y anhídrido mixto o con un agente de condensación para obtener el profármaco como los derivados de aciloxi o derivados de sulfoniloxi.
Los ejemplos del profármaco son CH3COO-, C2H5COO-, t-BuCOO-, C15H31COO-, PhCOO-, (m-NaOOCPh)COO-, NaOOCCH2CH2COO-, CH3CH(NH2)COO-, CH2N(CH3)2COO-, CH3SO3-, CH3CH2SO3-, CF3SO3-, CH2FSO3-, CF3CH2SO3-, p-CH3-O-PhSO3-, PhSO3-, p-CH3PhSO3-, y similares.
Los procedimientos generales para producir los compuestos de la presente invención se describen de la siguiente manera. Cualquiera de los materiales de partida y reactivos de reacción está comercialmente disponibles o se pueden preparar usando compuestos los cuales están comercialmente disponibles por técnicas y procedimientos fácilmente disponibles para un experto en la técnica.
Por ejemplo, el compuesto de la presente invención representado por la fórmula (I) se puede preparar por medio de la siguiente ruta de síntesis.
Un método para preparar el compuesto b2
[Fórmula 81]
Figure imgf000025_0001
en donde X1 es N o C(Rx1),
X2 es N o C(Rx2),
X3 es N o C(Rx3),
X4 es N o C(Rx4),
Rx1, Rx2, Rx3, Rx4 y Rx5 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo no aromático sustituido o no sustituido, carbociclilo aromático sustituido o no sustituido, heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático sustituido o no sustituido, alquiloxi sustituido o no sustituido, alqueniloxi sustituido o no sustituido, alquiniloxi sustituido o no sustituido, carbocicliloxi no aromático sustituido o no sustituido, carbocicliloxi aromático sustituido o no sustituido, heterocicliloxi no aromático sustituido o no sustituido, heterocicliloxi aromático sustituido o no sustituido, alquilsulfanilo sustituido o no sustituido, alquenilsulfanilo sustituido o no sustituido, alquinilsulfanilo sustituido o no sustituido, carbociclilsulfanilo no aromático sustituido o no sustituido, carbociclilsulfanilo aromático sustituido o no sustituido, heterociclilsulfanilo no aromático sustituido o no sustituido, heterociclilsulfanilo aromático sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, carbamoilo sustituido o no sustituido, sulfamoilo sustituido o no sustituido, alquilcarbonilo sustituido o no sustituido, alquenilcarbonilo sustituido o no sustituido, alquinilcarbonilo sustituido o no sustituido, carbociclilcarbonilo no aromático sustituido o no sustituido, carbociclilcarbonilo aromático sustituido o no sustituido, heterociclilcarbonilo no aromático sustituido o no sustituido, heterociclilcarbonilo aromático sustituido o no sustituido, alquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido, alqueniloxicarbonilo sustituido o no sustituido, alquiniloxicarbonilo sustituido o no sustituido, carbocicliloxicarbonilo no aromático sustituido o no sustituido, carbocicliloxicarbonilo aromático sustituido o no sustituido, heterocicliloxicarbonilo no aromático sustituido o no sustituido, heterocicliloxicarbonilo aromático sustituido o no sustituido, alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, alquenilsulfonilo sustituido o no sustituido, alquinilsulfonilo sustituido o no sustituido, carbociclilsulfonilo no aromático sustituido o no sustituido, carbociclilsulfonilo aromático sustituido o no sustituido, heterociclilsulfonilo no aromático sustituido o no sustituido, heterociclilsulfonilo aromático sustituido o no sustituido, o sulfamoilo sustituido o no sustituido y Rb1 es alquilo sustituido o no sustituido.
El compuesto b2 se puede obtener haciendo reaccionar con 1,1 ’-tiocarbonildiimidazol después de hacer reaccionar la solución del compuesto b1 con un reductor en presencia de un ácido.
Los ejemplos del solvente de reacción incluyen etanol, agua, metanol, y similares y sus solventes mixtos se pueden usar, así como el solvente solo.
Los ejemplos del reductor incluyen hierro, zinc, y similares. Su cantidad puede ser 2 a 10 equivalentes molares, con preferencia, 3 a 5 equivalentes molares, para 1 mol del compuesto b1.
Los ejemplos del ácido incluyen cloruro de amonio, ácido acético, ácido clorhídrico, y similares. Su cantidad puede ser 2 a 10 equivalentes molares, con preferencia, 3 a 5 equivalentes molares, para 1 mol del compuesto b1.
La temperatura de la reacción con un reductor puede ser temperatura ambiente a 100 °C, con preferencia, temperatura ambiente hasta 80 °C.
El tiempo de reacción con un reductor puede ser de 1 a 12 horas, con preferencia, 3 a 6 horas.
La cantidad de 1,1 ’-tiocarbonildiimidazol puede ser de 1 a 3 equivalentes molares, con preferencia, 1 a 2 equivalentes molares, para 1 equivalente molar del compuesto b1.
La temperatura de la reacción con 1, 1 ’-tiocarbonildiimidazol puede ser de 0 °C a 50 °C, con preferencia, de 0 °C a temperatura ambiente.
El tiempo de reacción con 1,1 ’-tiocarbonildiimidazol puede ser de 0.5 a 6 horas, con preferencia, de 0.5 a 2 horas.
Un método para preparar el compuesto b4
[Fórmula 82]
Figure imgf000027_0001
en donde,
X6 es N o C(Rx6), X5 es N(Rx5), Rx6 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo no aromático sustituido o no sustituido, carbociclilo aromático sustituido o no sustituido, heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático sustituido o no sustituido, alquiloxi sustituido o no sustituido, alqueniloxi sustituido o no sustituido, alquiniloxi sustituido o no sustituido, carbocicliloxi no aromático sustituido o no sustituido, carbocicliloxi aromático sustituido o no sustituido, heterocicliloxi no aromático sustituido o no sustituido, heterocicliloxi aromático sustituido o no sustituido, alquilsulfanilo sustituido o no sustituido, alquenilsulfanilo sustituido o no sustituido, alquinilsulfanilo sustituido o no sustituido, carbociclilsulfanilo no aromático sustituido o no sustituido, carbociclilsulfanilo aromático sustituido o no sustituido, heterociclilsulfanilo no aromático sustituido o no sustituido, heterociclilsulfanilo aromático sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, carbamoilo sustituido o no sustituido, sulfamoilo sustituido o no sustituido, alquilcarbonilo sustituido o no sustituido, alquenilcarbonilo sustituido o no sustituido, alquinilcarbonilo sustituido o no sustituido, carbociclilcarbonilo no aromático sustituido o no sustituido, carbociclilcarbonilo aromático sustituido o no sustituido, heterociclilcarbonilo no aromático sustituido o no sustituido, heterociclilcarbonilo aromático sustituido o no sustituido, alquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido, alqueniloxicarbonilo sustituido o no sustituido, alquiniloxicarbonilo sustituido o no sustituido, carbocicliloxicarbonilo no aromático sustituido o no sustituido, carbocicliloxicarbonilo aromático sustituido o no sustituido, heterocicliloxicarbonilo no aromático sustituido o no sustituido, heterocicliloxicarbonilo aromático sustituido o no sustituido, alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, alquenilsulfonilo sustituido o no sustituido, alquinilsulfonilo sustituido o no sustituido, carbociclilsulfonilo no aromático sustituido o no sustituido, carbociclilsulfonilo aromático sustituido o no sustituido, heterociclilsulfonilo no aromático sustituido o no sustituido, heterociclilsulfonilo aromático sustituido o no sustituido, o sulfamoilo sustituido o no sustituido, los otros símbolos son como se definieron con anterioridad.
El compuesto b4 se puede obtener haciendo reaccionar una solución del compuesto b3 con un oxidante.
Los ejemplos del solvente de reacción incluyen diclorometano, cloroformo, y similares y sus solventes mixtos se pueden usar como el solvente solo.
Los ejemplos del oxidante incluyen ácido m-cloroperbenzoico, solución de peróxido de hidrógeno, y similares. La cantidad del oxidante puede ser de 1 a 5 equivalentes molares, con preferencia, de 1.5 a 2.5 equivalentes molares, para 1 equivalente molar del compuesto b3.
La temperatura de reacción puede ser de 0 °C a temperatura ambiente, con preferencia, temperatura ambiente.
El tiempo de reacción puede ser de 0.5 a 12 horas, con preferencia, de 1 a 6 horas.
Un método para preparar el compuesto b6
[Fórmula 83]
Figure imgf000028_0001
en donde anillo A es carbociclo no aromático sustituido o no sustituido, heterociclo no aromático sustituido o no sustituido, carbociclo aromático sustituido o no sustituido o heterociclo aromático sustituido o no sustituido, -L2- es -O-(CR6R7)n-, -O-CR6=CR7- o -(CR6R7)n-, R6 y R7 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido o alquinilo sustituido o no sustituido o R6 y R7 en el mismo átomo de carbono se pueden tomar junto con el átomo de carbono para formar un anillo, R8 es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido, m es cada uno, de modo independiente, un número entero de 0, 1,2 ó 3, n es cada vez, de modo independiente, un número entero de 1, 2 ó 3,
R2 es alquilo sustituido o no sustituido,
R3 es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido,
R4 es alquilcarbonilo sustituido o no sustituido, alquenilcarbonilo sustituido o no sustituido, alquinilcarbonilo sustituido o no sustituido, carbociclilcarbonilo no aromático sustituido o no sustituido, carbociclilcarbonilo aromático sustituido o no sustituido, heterociclilcarbonilo no aromático sustituido o no sustituido, heterociclilcarbonilo aromático sustituido o no sustituido, alquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido, alqueniloxicarbonilo sustituido o no sustituido, alquiniloxicarbonilo sustituido o no sustituido, carbocicliloxicarbonilo no aromático sustituido o no sustituido, carbocicliloxicarbonilo aromático sustituido o no sustituido, heterocicliloxicarbonilo no aromático sustituido o no sustituido, heterocicliloxicarbonilo aromático sustituido o no sustituido, carbamoilo sustituido o no sustituido, alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, alquenilsulfonilo sustituido o no sustituido, alquinilsulfonilo sustituido o no sustituido, carbociclilsulfonilo no aromático sustituido o no sustituido, carbociclilsulfonilo aromático sustituido o no sustituido, heterociclilsulfonilo no aromático sustituido o no sustituido, heterociclilsulfonilo aromático sustituido o no sustituido, o sulfamoilo sustituido o no sustituido, R6 y R7 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido o alquinilo sustituido o no sustituido o R6 y R7 en el mismo átomo de carbono se pueden tomar junto con el átomo de carbono para formar un anillo,
R8 es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido,
m es cada uno, de modo independiente, un número entero de 0, 1,2 ó 3, y
los otros símbolos son como se definieron con anterioridad.
El compuesto b6 se puede obtener haciendo reaccionar una solución del compuesto b4 con el compuesto b5 en presencia de una base.
Los ejemplos del solvente de reacción incluyen THF, DMF, dioxano, y similares y sus solventes mixtos se pueden usar como el solvente solo.
Los ejemplos de la base incluyen terc-butóxido de potasio, hidruro de sodio, carbonato de potasio, y similares. La cantidad de la base puede ser de 2 a 5 equivalentes molares, con preferencia, de 2 a 3 equivalentes molares, para 1 equivalente molar del compuesto b4.
La cantidad del compuesto b5 puede ser de 1 a 3 equivalentes molares, con preferencia, de 1 a 1.5 equivalentes molares, para 1 equivalente molar del compuesto b4.
La temperatura de reacción puede ser de 0 °C a temperatura ambiente, con preferencia, temperatura ambiente.
El tiempo de reacción puede ser de 0.5 a 6 horas, con preferencia, de 1 a 3 horas.
Un método para preparar el compuesto b8
[Fórmula 84]
Figure imgf000029_0001
en donde Pr1 es un grupo protector de alcohol de alcohol (por ejemplo, TBDPS etc.), Rb2 es alquilo sustituido o no sustituido, y los otros símbolos son como se definieron con anterioridad.
El compuesto b8 se puede obtener haciendo reaccionar una solución del compuesto b7 con un reductor.
Los ejemplos del solvente de reacción incluyen THF, metanol, etanol, y similares y su solvente mixto se pueden usar como el solvente solo.
Los ejemplos del reductor incluyen borhidruro de sodio, hidruro de litio y aluminio, y similares. La cantidad del reductor puede ser de 1 a 5 equivalentes molares, con preferencia, de 2 a 4 equivalentes molares, para 1 equivalente molar del compuesto b7.
La temperatura de reacción puede ser de -78 °C a temperatura ambiente, con preferencia, de 0 °C a temperatura ambiente.
El tiempo de reacción puede ser de 0.5 a 24 horas, con preferencia, de 3 a 15 horas.
Un método para preparar el compuesto b9
[Fórmula 85]
Figure imgf000029_0002
en donde Rb3 es alquilo sustituido o no sustituido, y los otros símbolos son como se definieron con anterioridad.
Síntesis del compuesto b9
El compuesto b9 se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto de fósforo en presencia de una base después de hacer reaccionar una solución del compuesto b8 con un oxidante.
Los ejemplos del solvente de reacción incluyen diclorometano, cloroformo, y similares, sus solventes mixtos se pueden usar como el solvente solo.
Los ejemplos del oxidante incluyen reactivo de Dess-Martin, 2,2,6,6-tetarametilpiperidin-1-oxilo, y similares. La cantidad de oxidante puede ser de 1 a 3 equivalentes molares, con preferencia, de 1 a 1.5 equivalentes molares, para 1 equivalente molar del compuesto b8.
La temperatura de reacción puede ser de -78 °C a temperatura ambiente, con preferencia, de 0 °C a temperatura ambiente.
El tiempo de reacción puede ser de 0.5 a 24 horas, con preferencia, de 1 a 6 horas.
Los ejemplos de la base incluyen hidruro de sodio, terc-butóxido de potasio, diisopropilamina de litio, y similares. La cantidad de la base puede ser de 1 a 3 equivalentes molares, con preferencia, de 1 a 1.5 equivalentes molares, para 1 equivalente molar del compuesto b8.
Los ejemplos del compuesto de fósforo incluyen acetato de dialquilfosfonoalquilo, y similares. La cantidad del compuesto de fósforo puede ser de 1 a 3 equivalentes molares, con preferencia, de 1 a 1.5 equivalentes molares, para 1 equivalente molar del compuesto b8.
Los ejemplos del solvente de reacción incluyen THF, éter dietílico, diclorometano, y similares y sus solventes mixtos se pueden usar como el solvente solo.
La temperatura de reacción puede ser de -78 °C a temperatura de reflujo de solvente, con preferencia, de 0 °C a temperatura ambiente.
El tiempo de reacción puede ser de 0.5 a 12 horas, con preferencia, de 0.5 a 2 horas.
Síntesis del compuesto b10
[Fórmula 86]
Figure imgf000030_0001
en donde, cada símbolo es como se definió con anterioridad.
El compuesto b10 se puede obtener haciendo reaccionar una solución del compuesto b9 con un reductor.
Los ejemplos del solvente de reacción incluyen THF, metanol, etanol, y similares, sus solventes mixtos se pueden usar como el solvente solo.
Los ejemplos del reductor incluyen borhidruro de sodio, hidruro de litio y aluminio, y similares. La cantidad del reductor puede ser de 1 a 5 equivalentes molares, con preferencia, de 2 a 4 equivalentes molares, para 1 equivalente molar del compuesto b9.
La temperatura de reacción puede ser de -78 °C a temperatura ambiente, con preferencia, de 0 °C a temperatura ambiente.
El tiempo de reacción puede ser de 0.5 a 24 horas, con preferencia, de 3 a 15 horas.
Síntesis del compuesto b11
[Fórmula 87]
Figure imgf000031_0001
en donde Rb4 es alquilo sustituido o no sustituido, y los otros símbolos son como se definieron con anterioridad.
El compuesto b11 se puede obtener haciendo reaccionar con compuesto de sulfinamida en presencia de ácido de Lewis después de hacer reaccionar el compuesto b10 con un oxidante.
Los ejemplos del solvente de reacción incluyen diclorometano, cloroformo, y similares y sus solventes mixtos se pueden usar como el solvente solo.
Los ejemplos del oxidante incluyen reactivo de Dess-Martin, 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo, y similares. La cantidad del oxidante puede ser de 1 a 3 equivalentes molares, con preferencia, de 1 a 1.5 equivalentes molares, para 1 equivalente molar del compuesto b10.
La temperatura de reacción puede ser de -78 °C a temperatura ambiente, con preferencia, de 0 °C a temperatura ambiente.
El tiempo de reacción puede ser de 0.5 a 24 horas, con preferencia, de 1 a 6 horas.
Los ejemplos de ácido de Lewis incluyen tetraetóxido de titanio, cloruro de aluminio, y similares. La cantidad de ácido de Lewis puede ser de 1 a 5 equivalentes molares, con preferencia, de 1 a 1.5 equivalentes molares, por 1 equivalente molar del compuesto b10.
(R)-terc-butilsulfinamida se puede usar en una cantidad de 1 a 2 equivalentes molares, con preferencia, de 1 a 1.5 equivalentes molares, para 1 equivalente molar del compuesto b10.
Los ejemplos del solvente de reacción incluyen tolueno, THF, diclorometano, y similares y sus solventes mixtos se pueden usar como el solvente solo.
La temperatura de reacción puede ser temperatura ambiente a 100 °C, con preferencia, temperatura ambiente hasta 80 °C.
El tiempo de reacción puede ser de 0.5 a 24 horas, con preferencia, de 0.5 a 3 horas.
Síntesis del compuesto b12
[Fórmula 88]
Figure imgf000031_0002
El compuesto b12 se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto b11 con un reactivo metálico orgánico.
Los ejemplos del solvente de reacción incluyen tolueno, THF, diclorometano, y similares y sus solventes mixtos se pueden usar como el solvente solo.
Los ejemplos del reactivo metálico orgánico incluyen haluro de alquilmagnesio, alquil-litio, alquil-sodio, y similares. La cantidad del reactivo metálico orgánico puede ser de 1 a 6 equivalentes molares, con preferencia, de 1 a 4 equivalentes molares, para 1 equivalente molar del compuesto b11.
La temperatura de reacción puede ser de 0 °C a 100 °C, con preferencia, de 0 °C a temperatura ambiente.
El tiempo de reacción puede ser de 1 a 24 horas, con preferencia, 1 a 6 horas.
Síntesis del compuesto b13
[Fórmula 89]
Figure imgf000032_0001
en donde Rb5 es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo no aromático sustituido o no sustituido, carbociclilo aromático sustituido o no sustituido, heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido o heterociclilo aromático sustituido o no sustituido, y los otros símbolos son como se definieron con anterioridad.
El compuesto b13 se puede obtener haciendo reaccionar con un agente acilante después de hacer reaccionar el compuesto b12 con un ácido.
Los ejemplos del solvente de reacción incluyen 1,4-dioxano, THF, metanol, y similares y sus solventes mixtos se pueden usar como el solvente solo.
Los ejemplos del ácido incluyen ácido clorhídrico, TFA, y similares. La cantidad del ácido puede ser de 1 a 10 equivalentes molares, con preferencia, de 3 a 5 equivalentes molares, para 1 equivalente molar del compuesto b12. La temperatura de reacción puede ser de 0 °C a 50 °C, con preferencia, de 0 °C a temperatura ambiente.
El tiempo de reacción puede ser de 0.5 a 24 horas, con preferencia, de 1 a 15 horas.
Los ejemplos del agente acilante incluyen anhídrido de ácido, haluro de acilo, y similares. La cantidad del agente acilante puede ser de 1 a 5 equivalentes molares, con preferencia, de 1 a 2 equivalentes molares, para 1 equivalente molar del compuesto b12.
La temperatura de reacción puede ser de 0 °C a temperatura ambiente, con preferencia, temperatura ambiente.
El tiempo de reacción puede ser de 0.5 a 6 horas, con preferencia, de 0.5 a 2 horas.
Síntesis del compuesto b14
[Fórmula 90]
Figure imgf000032_0002
en donde cada símbolo es como se definió con anterioridad.
El compuesto b14 se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto b13 con un agente de desprotección.
Los ejemplos del solvente de reacción incluyen THF, diclorometano, 1,4-dioxano, y similares y sus solventes mixtos se pueden usar como el solvente solo.
Los ejemplos del agente de desprotección incluyen fluoruro de tetrabutilamonio, fluoruro de hidrógeno, y similares. La cantidad del agente de desprotección puede ser de 1 a 5 equivalentes molares, con preferencia, de 1 a 2 equivalentes molares, para 1 equivalente molar del compuesto b13.
La temperatura de reacción puede ser temperatura ambiente a 100 °C, con preferencia, temperatura ambiente hasta 50 °C.
El tiempo de reacción puede ser de 1 a 24 horas, con preferencia, de 3 a 5 horas.
Un método para preparar el compuesto b16
[Fórmula 91]
Figure imgf000033_0001
en donde Pr2 es el grupo protector de hidroxilo (por ejemplo, bencilo, benzoílo, etc.), y Rb6 es halógeno, ciano, alquiloxi, y similares.
Etapa 1
El compuesto b16 se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto b15 con un nucleófilo.
Los ejemplos del solvente de reacción incluyen no solvente, THF, DMF, 1,4-dioxano, NMP, y similares y su solvente mixto se puede usar como el solvente solo.
Los ejemplos del nucleófilo incluyen fluoruro de tetrabutilamonio, cianuro de sodio, metóxido de sodio, y similares. La cantidad del nucleófilo puede ser de 1 a 5 equivalentes molares, con preferencia, de 1 a 2 equivalentes molares, para 1 equivalente molar del compuesto b15.
La temperatura de reacción puede ser de 0 °C a 150 °C, con preferencia, de temperatura ambiente a 100 °C.
El tiempo de reacción puede ser de 1 a 24 horas, con preferencia, de 1 a 3 horas.
[Fórmula 92]
Figure imgf000033_0002
en donde cada símbolo es como se definió con anterioridad.
Etapa 2
La solución del compuesto b16 se reduce catalíticamente en presencia de un catalizador metálico para dar el compuesto b17.
Los ejemplos del solvente de reacción incluyen acetato de etilo, metanol, THF, 1,4-dioxano, y similares y sus solventes mixtos se pueden usar como el solvente solo.
Los ejemplos del catalizador metálico incluyen paladio-carbono, hidrato de paladio, cloruro de paladio, y similares. La cantidad del catalizador metálico puede ser de 0.001 a 1 equivalente molar, con preferencia, de 0.05 a 0.2 equivalentes molares, para 1 equivalente molar del compuesto b16.
La temperatura de reacción puede ser temperatura ambiente a temperatura de reflujo del solvente, con preferencia, de temperatura ambiente a 50 °C.
El tiempo de reacción puede ser de 0.5 a 48 horas, con preferencia, de 0.5 a 5 horas.
Un método para preparar el compuesto b19
[Fórmula 93]
Figure imgf000034_0001
b18 b19
en donde Pr3 y Pr4 son cada uno, de modo independiente, el grupo protector de amino (por ejemplo, bencilo, benzoílo, etc.), y los otros símbolos son como se definieron con anterioridad.
El compuesto b19 se puede obtener haciendo reaccionar la solución del compuesto b18 con una amina en presencia de un catalizador metálico, un ligando y una base.
Los ejemplos del solvente de reacción pueden ser tolueno, DMF, 1,4-dioxano, NMP, y similares y su solvente mixto se puede usar como el solvente solo.
Los ejemplos de la base pueden ser terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, hidruro de sodio, fosfato de potasio, y similares. La cantidad de una base puede ser de 1 a 5 equivalentes molares, con preferencia, de 1 a 2 equivalentes molares, para 1 equivalente molar del compuesto b18.
Los ejemplos del catalizador metálico pueden ser tris(dibencilidenacetona)paladio(0), acetato de paladio, y similares, la cantidad del catalizador metálico puede ser de 0.001 a 1 equivalente molar, con preferencia, de 0.05 a 0.5 equivalentes molares, para 1 equivalente molar del compuesto b18.
Los ejemplos del ligando pueden ser 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1 ’-binaftilo, difenilfosfinoferroceno, 2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenilo, y similares. La cantidad del ligando puede ser de 0.001 a 1 equivalente molar, con preferencia, de 0.1 a 0.5 equivalente molar, para 1 equivalente molar del compuesto b18.
La temperatura de reacción puede ser de 0 °C a reflujo de solvente, con preferencia, de temperatura ambiente a 130 °C. El tiempo de reacción puede ser de 0.5 a 24 horas, con preferencia, de 0.5 a 3 horas.
Un método para preparar el compuesto b21
[Fórmula 94]
Figure imgf000035_0001
b20 b21
en donde cada símbolo es como se definió con anterioridad.
La solución del compuesto b20 se reduce catalíticamente en presencia de un catalizador metálico para dar el compuesto b21.
Los ejemplos del solvente de reacción incluyen metanol, etanol, THF, dioxano, agua, y similares y sus solventes mixtos se pueden usar como el solvente solo.
Los ejemplos del catalizador metálico incluyen paladio-carbono, hidrato de paladio, óxido de platino, y similares. La cantidad del catalizador metálico puede ser de 0.001 a 1 equivalentes molares, con preferencia, de 0.05 a 0.5 equivalentes molares, para 1 equivalente molar del compuesto b20.
La temperatura de reacción puede ser de 0 °C a temperatura de reflujo del solvente, con preferencia, temperatura ambiente a 80 °C.
El tiempo de reacción puede ser de 0.5 a 24 horas, con preferencia, de 0.5 a 2 horas.
El compuesto de la presente invención tiene actividad inhibidora de ACC2. Más aún, el compuesto de la presente invención puede ser una medicina que reduce el efecto colateral, por tener alta selectividad por ACC2 como contra ACC1. Adicionalmente, el compuesto de la presente invención puede ser una medicina que reduce el efecto colateral debido a bajos riesgos cardiovasculares o de MBI. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la presente invención es muy útil para prevenir o tratar una enfermedad asociada con ACC2. Los ejemplos de las enfermedades asociadas con ACC2 significan una enfermedad inducida por malonil-CoA producida por ACC2 son síndrome metabólico, obesidad, diabetes, resistencia a la insulina, tolerancia anormal a la glucosa, neuropatía periférica diabética, nefropatía diabética, enfermedad retinal diabética, macroangiopatía diabética, hiperlipidemia, hipertensión, enfermedad cardiovascular, arteriosclerosis, aterosclerosis, paro cardíaco, infarto cardíaco, enfermedad infecciosa, neoplasia, y similares. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la presente invención es muy útil como una medicina para prevenir o tratar esta enfermedad.
Un compuesto de la presente invención tiene no sólo una actividad inhibidora de ACC2 sino también utilidad como una medicina y todos o cualquiera de los caracteres seleccionados de los siguientes:
a) débil inhibición de la enzima CYP (por ejemplo, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 etc.).
b) buenas cinéticas de fármaco tal como tales como alta biodisponibilidad, separaación apropiada, y similares.
c) alta estabilidad metabólica.
d) ninguna inhibición irreversible de la enzima CYP (por ejemplo, CYP3A4) en el intervalo de la concentración como condición de medición descrita en la memoria descriptiva.
e) ninguna mutagenicidad.
f) bajo riesgo cardiovascular.
g) alta solubilidad en agua.
La composición farmacéutica de la invención se puede administrar por vía oral o parenteral como un agente antiobesidad o agente anoréxico. En el caso de la administración oral, puede estar en cualquier forma usual tales como comprimidos, gránulos, polvos, cápsulas, y similares. Cuando el compuesto se administra por vía parenteral, cualquier forma usual tales como inyecciones y similares es preferible. La administración oral es especialmente preferible, porque los compuestos de la presente invención muestran una alta absorbabilidad oral.
La composición farmacéutica puede ser manufacturada mezclando una cantidad efectiva del compuesto de la presente invención con diversos aditivos farmacéuticos apropiados para la forma de administración, tales como excipientes, aglutinantes, agentes humectantes, disgregantes, lubricantes, y similares.
A pesar de que la dosis de la composición farmacéutica de la invención como un agente antiobesidad o agente anoréxico se deberá determinar teniendo en cuenta la edad y el peso corporal del paciente, el tipo y el grado de la enfermedad, la vía de administración, y similares, una dosis oral usual para un adulto es de 0.05 a 100 mg/kg/día, con preferencia, de 0.1 a 10 mg/kg/día. Para la administración parenteral, a pesar de que la dosis varía mucho con las vías de administración, una dosis usual es de 0.005 a 10 mg/kg/día, con preferencia, de 0.01 a 1 mg/kg/día. La dosis se puede administrar en una a varias divisiones por día.
Ejemplos
La presente invención se explica luego por medio de los siguientes ejemplos, ejemplos de referencia, ejemplos de preparaciones y ejemplos de prueba, los cuales no pretenden limitar el alcance de esta invención.
Las abreviaturas usadas en la presente descripción representan los siguientes significados.
Ac: acetilo
Bu: butilo
dba: dibencilidenacetona
DMF: N,N-dimetilformamida
Et: etilo
HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
Me: metilo
NMP: N-metil-2-pirrolidona
Pd2(dba)3: tris(dibencilidenacetona)bispaladio
Ph: fenilo
Tf: trifluorometansulfonilo
THF: tetrahidrofurano
Boc2O: dicarbonato de di-terc-butilo
TBDPS: difenilsililo de terc-butilo
Los espectros 1H RMN de los ejemplos se midieron en un 300 MHz en d6-DMSO o CDCl3.
“RT” en los ejemplos o las tablas representan “Tiempo de retención” por LC/MS: cromatografía líquida/espectrometría de masa. Los datos de LC/MS de los compuestos se midieron en la siguiente condición.
Método 1: Columna: Gemini-NX (5 pm, i.d, 4.6x50mm (Phenomenex)
Velocidad de flujo: 3.0 mL/min
Longitud de onda de detección UV: 254 nm
Fase móvil: [A] es solución acuosa con contenido de ácido fórmico al 0.1%, [B] es solución de acetonitrilo con contenido de ácido fórmico al 0.1 %
Gradiente: gradiente lineal del 5% al 100% de solvente [B] durante 3.5 minutos se llevó a cabo y 100% de solvente [B] se mantuvo durante 0.5 minutos.
Método 2: Columna: Shim-pack XR-ODS (2.2pm, i.d, 50x3.0mm (Shimadzu)
Velocidad de flujo: 1.6 mL/min
Longitud de onda de detección UV: 254 nm
Fase móvil: [A] es solución acuosa con contenido de ácido fórmico al 0.1%, [B] es solución de acetonitrilo con contenido de ácido fórmico al 0.1 %
Gradiente: gradiente lineal del 10% al 100% de solvente [B] durante 3 minutos se llevó a cabo y 100% de solvente [B] se mantuvo durante 4-0.5 minutos.
Método 3: Columna: ACQUITY UPLC(R) BEH C18 (1.7pm,i.d, 2.1x50mm (Waters)
Velocidad de flujo: 0.55 mL/min
Longitud de onda de detección UV: 254 nm
Fase móvil: [A] es solución acuosa con contenido de ácido fórmico al 0.1% y [B] es solución de acetonitrilo con contenido de ácido fórmico al 0.1 %
Gradiente: gradiente lineal del 5% al 100% de solvente [B] durante 3 minutos se llevó a cabo y 100% de solvente [B] se mantuvo durante 0.5 minutos.
Método 4: Columna: ACQUITY UPLC(R)BEH C18 (1.7pm i.d, 2.1x50mm (Waters)
Velocidad de flujo: 0.8 mL/min
Longitud de onda de detección UV: 254 nm
Fase móvil: [A] es solución acuosa con contenido de ácido fórmico al 0.1% y [B] es solución de acetonitrilo con contenido de ácido fórmico al 0.1 %
Gradiente: gradiente lineal del 5% al 100% de solvente [B] durante 3.5 minutos se llevó a cabo y 100% de solvente [B] se mantuvo durante 0.5 minutos.
Método 5: Columna: Shim-pack XR-ODS (2.2pm, i.d, 50x3.0mm (Shimadzu)
Velocidad de flujo: 1.6 mL/min
Longitud de onda de detección UV: 254 nm
Fase móvil: [A] es solución acuosa con contenido de ácido fórmico al 0.1% y [B] es solución de acetonitrilo con contenido de ácido fórmico al 0.1 %
Gradiente: gradiente lineal del 10% al 100% de solvente [B] durante 8 minutos se llevó a cabo y 100% de solvente [B] se mantuvo durante 0.5 minutos.
Método 6 : Columna: ACQUITY UPLC(R) BEH C18 (1.7pm i.d, 2.1x50mm (Waters)
Velocidad de flujo: 0.55 mL/min
Longitud de onda de detección UV: 254 nm
Fase móvil: [A] es solución acuosa con contenido de ácido fórmico al 0.1%, [B] es solución de acetonitrilo con contenido de ácido fórmico al 0.1 %
Gradiente: gradiente lineal del 5% al 100% de solvente [B] durante 8 minutos se llevó a cabo y 100% de solvente [B] se mantuvo durante 0.5 minutos.
Ejemplo 2 Preparación del compuesto a18
Etapa 1 Preparación del Compuesto a9
[Fórmula 95]
Figure imgf000038_0001
A la solución en THF (20 ml) del compuesto a8 (2 g, 11.29 mmol), se agregaron trimetilamina (3.44 ml, 24.85 mmol) y metilamina (solución etanólica al 33%, 1.547 ml, 12.42 mmol) secuencialmente mientras se enfriaba en hielo. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 horas. Se agregó salmuera (100 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (100 ml) dos veces. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se condensó a presión reducida para obtener el compuesto a9 (2.2 g, 90% de pureza, 93%) como una mezcla con el compuesto a1 0.
1H-RMN (CDCl3) ó: 2.97 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 6.18-6.28 (m, 2H), 7.64 (s, 1H).
Etapa 2 Preparación del compuesto a11
[Fórmula 96]
Figure imgf000038_0002
N-clorosuccinimida (4.62 g, 34.6 mmol) se agregó a la solución en acetonitrilo (40 ml) del compuesto a9 (5.92 g, 90% de pureza, 28.35 mmol) a 90 °C y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se condensó a presión reducida y la materia insoluble se filtró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 5:1) para obtener el compuesto a11 (2.25 g, 32%) en forma de un sólido amarillo.
1H-RMN (CDCla) ó: 2.94 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 5.23 (s, 1H), 6.43 (dd, J = 9.9, 8.5 Hz, 1H).
Etapa 3 Preparación del compuesto a13
[Fórmula 97]
Figure imgf000038_0003
A la solución en THF (20 mL) del compuesto a11 (2.25 g, 10.11 mmol), se agregaron 2,2-difluoroetanol (0.704 ml, 11.12 mmol), carbonato de potasio (3.07 g, 22.24 mmol) y 18-corona-6 (8.02 g, 30.3 mmol) y luego la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. El agua destilada (30 ml) se agregó a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (30 ml) dos veces. La capa orgánica se lavó con agua destilada (30 ml) dos veces y salmuera (30 ml) una vez. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 5:1) para obtener el compuesto a13 en forma de una mezcla con el compuesto a14 (1.33 g, a13:a14 = 2:1,31%).
Etapa 4 Preparación del compuesto a15
[Fórmula 98]
Figure imgf000039_0001
A la solución en THF (20 ml) de la mezcla del compuesto a13 y el compuesto a14 (1.33 g, 4.67 mmol, a13:a14 = 2:1), se agregó 5% Pt/C (50% húmedo, 300 mg, 0.038 mmol) y la mezcla se agitó durante 14 horas bajo atmósfera de hidrógeno. Después de filtrar por celite, el solvente se concentró a presión reducida. Imidazol (0.636 g, 9.35 mmol) y 1,1’-tiocarbonildiimidazol (0.999 g, 5.61 mmol) se agregaron a la solución en THF (20 ml) del residuo y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. El agua destilada se agregó a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera dos veces y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió con acetato de etilo y se filtró para obtener el compuesto a15 como una mezcla con el compuesto a16 (1.05 g, a15:a16 = 2:1,50%).
Etapa 5 Preparación del compuesto a17
[Fórmula 99]
Figure imgf000039_0002
A la solución en THF (10 ml) de la mezcla del compuesto a15 y el compuesto a16 (988 mg, 3.33 mmol, a15:a16 = 2:1), se agregaron carbonato de potasio (1013 mg, 7.33 mmol) y yoduro de metilo (0.229 ml, 3.66 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de filtrar por celite, el solvente se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 3:1) para obtener el compuesto a17 (581 mg, 56%) en forma de un sólido blanco.
1H-RMN (CDCla) ó: 2.80 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.23 (td, J = 13.0, 4.1 Hz, 2H), 6.14 (tt, J = 55.0, 4.1 Hz, 1H), 6 . 68 (d, J = 10.7 Hz, 1H).
Etapa 6 Preparación del compuesto a18
[Fórmula 100]
A la solución en diclorometano (10 ml) del compuesto a17 (580 mg, 1.867 mmol), se agregó ácido m-cloroperbenzoico (1012 mg, 4.11 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El agua destilada (50 ml) se agregó a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (50 ml) dos veces. La capa orgánica se lavó con 1 mol/L de solución acuosa de hidrato de sodio (50 ml) cinco veces y salmuera (50 ml) una vez. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y luego el solvente se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió con acetato de etilo y se filtró para obtener el compuesto a18 (640 mg, 100%) en forma de un sólido blanco.
1H-RMN (CDCl3) ó: 3.59 (s, 3H), 4.29 (td, J = 12.8, 4.1 Hz, 2H), 4.45 (s, 3H), 6.16 (tt, J = 54.8, 4.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 10.5 Hz, 1H).
Ejemplo 3 Preparación del compuesto a26
Etapa 1 Preparación del compuesto a20
[Fórmula 101]
Figure imgf000040_0001
A la solución en THF (50 ml) del compuesto a19 (21.63 g, 111 mmol), se agregaron carbonato de potasio (33.7 g, 244 mmol) y metilamina (solución etanólica al 33%, 14.49 ml, 116 mmol) secuencialmente mientras se enfriaba en hielo, la mezcla se agitó a 0 °C durante 20 minutos. Después de filtrar por celite, el solvente se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo (200 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (200 ml) tres veces y se secó con sulfato de sodio. El solvente se concentró a presión reducida. A la solución en THF (150 ml) del residuo sólido obtenido, se agregaron carbonato de potasio (30.6 g, 222 mmol), 2,2-difluoroetanol (7.02 ml, 111 mmol) y 18-corona-6 (35.2 g, 133 mmol) y luego la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de filtrar por celite, el solvente se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 5:1) para obtener el compuesto a20 (21.1 g, 71%) en forma de un sólido amarillo.
1H-RMN (CDCla) ó: 3.18 (dd, J = 6.9, 5.4 Hz, 3H), 4.26 (td, J = 12.7, 4.0 Hz, 2H), 5.93-6.28 (m, 2H), 6.83 (s, 1H).
Etapa 2 Preparación del compuesto a21
[Fórmula 102]
Figure imgf000040_0002
A la suspensión etanólica (10 ml) del compuesto a21 (2.03 g, 7.57 mmol), se agregaron THF (10 mL), zinc (2.475 g, 37.8 mmol) y cloruro de amonio (2.025 g, 37.8 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró por celite y el solvente se concentró a presión reducida. A la solución en THF (20 ml) del residuo obtenido, se agregaron imidazol (1.546 g, 22.71 mmol) y 1,1 ’-tiocarbonildiimidazol (1.619 g, 9.08 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora mientras se calentaba a reflujo. Carbonato de potasio (2.092 g, 15.14 mmol) y yoduro de metilo (0.568 ml, 9.08 mmol) se agregaron a la solución de reacción y la mezcla luego se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró por celite y el solvente se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto a21 (1.83 g, 82%) en forma de un sólido blanco.
1H-RMN (CDCla) 5: 2.80 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.25 (td, J = 13.1,4.1 Hz, 2H), 6.10 (tt, J = 55.0, 4.1 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 10.5, 6.0 Hz, 1H).
Etapa 3 Preparación del compuesto a22
[Fórmula 103]
Figure imgf000041_0001
A la solución en diclorometano (30 ml) del compuesto a21 (1.8 g, 6.12 mmol), se agregó ácido m-cloroperbenzoico (3.32 g, 13.46 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El agua destilada (200 ml) se agregó a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (200 ml) dos veces. La capa orgánica se lavó con 0.1 mol/L de solución acuosa de hidrato de sodio (200 ml) cinco veces y salmuera (200 ml) una vez. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió con acetato de etilo y se filtró para obtener el compuesto a22 (2 g, 100%) en forma de un sólido blanco.
1H-RMN (CDCla) 5: 3.58 (s, 3H), 4.29 (s, 3H), 4.32 (dt, J = 4.0, 12.9 Hz, 2H), 6.12 (tt, J = 54.8, 4.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 10.3, 5.9 Hz, 1H).
Ejemplo 5 Preparación del compuesto a43
[Fórmula 104]
Figure imgf000041_0002
La solución en DMF (13.5 ml) del compuesto a35 (1.35 g, 6.55 mmol) se enfrió con baño de hielo, se agregó hidruro de sodio (0.315 g, 7.87 mmol) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. El compuesto a36 (2.65 g, 7.21 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionalmente, el compuesto a36 (0.482 g, 1.31 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 1 hora. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se agregaron 2 mol/L de ácido clorhídrico (13.1 mL, 26.2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se neutralizó con carbonato de sodio y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y el solvente se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto a37 (1.06 g, rendimiento del 33%).
[M+H] = 494.20, Condición del Método 3, tiempo de retención 3.35 min.
Etapa 2 Preparación del compuesto a38
El compuesto a37 (400 mg, 0.810 mmol) se disolvió en fluoruro de tetrabutilamonio (1 mol/L, solución en THF, 1 mL, 1.00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto a38 (272 mg, rendimiento del 89%).
[M H] = 380.15, Condición del Método 3, tiempo de retención 2.29 min
Etapa 3 Preparación de una mezcla del compuesto a39 y a40
La solución en diclorometano de imidazol (293 mg, 4.30 mmol) se enfrió con baño de hielo y cloruro de tionilo (0.094 mL, 1.29 mmol) se agregó a esto, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta -15 °C y la solución en diclorometano (8 ml) del compuesto a38 (272 mg, 0.717 mmol) se agregó gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Solución acuosa al 10% de ácido cítrico se agregó a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se extrajo. La capa orgánica se lavó con agua y el solvente se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en diclorometano (4 mL), se agregaron a esto metaperyodato de sodio (399 mg, 1.86 mol) e hidrato de óxido de rutenio (2.4 mg, 0.016 mmol) mientras se enfriía con hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y la materia insoluble se filtró. El filtrado se extrajo y la capa orgánica se lavó con agua y luego el solvente se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener una mezcla del compuesto a39 (148 mg, rendimiento del 47%) y el compuesto a40 (84 mg, rendimiento del 26%), en donde la relación de ambos se calculó en base a la relación de área (1.00:0.55) de dos señales completamente independientes a 54.26 ppm (2H, s, compuesto a39) y 55.00-5.10 ppm (1H, m, compuesto a40) en 1H-RMN.
Etapa 4 Preparación de una mezcla del compuesto a41 y a42
La mezcla del compuesto a39 (141 mg, 0.320 mmol) y el compuesto a40 (80 mg, 0.176 mmol) se disolvió en fluoruro de tetrabutilamonio (1 mol/L, solución en THF, 0.991 mL, 0.991 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas. Solución acuosa al 10% de ácido cítrico (2 mL) se agregó a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexanoacetato de etilo) para obtener una mezcla del compuesto a41 (110 mg, rendimiento del 90%) y el compuesto a42 (63 mg, rendimiento del 90%), en donde la relación de ambos se calculó en base a la relación de área (1.00:0.55) de dos señales completamente independientes a 54.78-4.92 ppm (1H, m, compuesto a41) y 55.00-5.10 ppm (1H, m, compuesto a42) en 1H-RMN.
Etapa 5 Preparación del compuesto a43
La mezcla del compuesto a41 (108 mg, 0.283 mmol) y el compuesto a42 (62 mg, 0.156 mmol) se disolvió en acetato de etilo (5 mL). El catalizador de paladio sobre carbón al 10% (humectado con 50% de agua, 56 mg, 0.013 mmol) se agregó a la mezcla de reacción bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto crudo obtenido de una mezcla del compuesto a43 y el compuesto sin reaccionar a42 se disolvió en THF (2 mL) y metanol (2 mL). 2 mol/L de solución acuosa de hidrato de sodio (0.283 mL, 0.566 mmol) se agregó a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4.5 horas. La mezcla de reacción se concentró y se extrajo con acetato de etilo. Después de concentrar a presión reducida, el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto a43 (121 mg, rendimiento del 95%).
1H-RMN (CDCI3) 5: 1.29-1.38 (4H, m), 1.45 (9H, s), 1.91-2.03 (4H, m), 3.27-3.33 (1H, m), 3.48 (1H, ddd, J = 9.4, 6.0, 1.8 Hz), 3.59 (1H, ddd, J = 9.4, 4.0, 1.3 Hz), 3.67-3.73 (1H, m), 3.88-3.97 (1H, m), 4.40 (1H, ddd, J = 47.4, 9.0, 6.0 Hz), 4.39­ 4.60 (1H, m), 4.82-4.88 (1H, m).
Ejemplo 6 Preparación del compuesto a44-2
[Fórmula 105]
Figure imgf000043_0001
Etapa 1 Preparación del compuesto a44-1
La solución en THF (0.4 ml) del compuesto a39 (44 mg, 0.10 mmol) se disolvió en fluoruro de tetrabutilamonio (1 mol/l, solución en THF, 0.12 ml, 0.120 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución saturada en cloruro de amonio (2 mL) se agregó a la solución de reacción y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en 4 mol/L de ácido clorhídrico-acetato de etilo (0.25 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el producto crudo obtenido se disolvió en THF (0.4 mL). Anhídrido de ácido acético (0.014 mL, 0.149 mmol) y trietilamina (0.028 mL, 0.199 mmol) se agregaron a la solución de reacción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Solución saturada de cloruro de amonio se agregó a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se extrajo. La capa orgánica se lavó con agua y la capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto a44-1 (25 mg, rendimiento del 78%).
Etapa 2 Preparación del compuesto a44-2
El compuesto a44-1 (49 mg, 0.152 mmol) se disolvió en metanol (0.5 mL). Se agregó catalizador de paladio sobre carbón al 10% (humectado con 50% agua, 16 mg) y se agregó a esto bajo atmósfera nitrógeno, y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (1 atmósfera) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto a44-2 (36 mg, rendimiento del 100%).
1H-RMN (CDCl3) 5: 1.28-1.36 (4H, m), 1.95-2.03 (4H, m), 2.01 (3H, s), 3.31 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.59 (1H, m), 3.69 (1H, m), 4.28 (1H, m), 4.32-4.60 (2H, m), 5.83 (1H, br.s).
Ejemplo 9 Preparación del compuesto a61
[Fórmula 106]
Figure imgf000044_0001
Etapa 1 Preparación del compuesto a58
El compuesto a57 (131 mg, 0.54 mmol; documento WO 201005562) se disolvió en diclorometano (2.5 mL) y se agregó 1 mol/L de hidruro de diisobutilaluminio (2.16 ml, 2.16 mmol) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Acetato de etilo (0.4 ml), sal de Rochelle saturada y acetato de etilo (5 ml) se agregaron a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló a presión reducida, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) para obtener el compuesto c58 (63 mg, rendimiento del 58%).
1H RMN (CDCl3) ó : 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.01 (s, 3H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.74 (m, 1H), 5.42 (br.s, 1H), 5.89 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 4.8, 15.6 Hz, 1H).
Etapa 2 Preparación del compuesto a59
Los compuestos a58 (440 mg, 2.04 mmol) se disolvieron en diclorometano (4 mL) y ácido trifluoroacético (1.57 ml, 20.4 mmol) se agregó a 0 °C. La mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y trietilamina (847 pl, 6.11 mmol) y anhídrido acético (385 pl, 4.07 mmol) se agregaron a la solución en diclorometano del residuo resultante (3.0 mL). La mezcla se agitó durante 1 hora. Se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con 2 mol/L de ácido clorhídrico y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló a presión reducida y el residuo resultante se disolvió en THF-H2O (2 ml; 1:1). Se agregaron 2 mol/L de hidróxido de sodio. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) para obtener el compuesto a59 (220 mg, 75% de rendimiento).1
1H RMN (CDCla) ó: 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.40 (s, 1H), 1.99 (s, 3H), 4.55 (br.s, 2H), 4.60 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.68 (m, 1H), 5.76 (m, 1H).
Etapa 3 Preparación del compuesto a60
Los compuestos a59 (40 mg, 0.279 mmol) se disolvieron en diclorometano (2 mL) y se agregó dióxido de manganeso (484 mg, 5.56 mmol) y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para dar el compuesto de aldehido (28 mg, 71% de rendimiento).
2-(benciloxi)propano-1,3-diol (54 mg, 0.298 mmol) y paratoluensulfonato de piridinio (2.5 mg, 9.9 pmol) se agregaron a la solución en tolueno (1 ml) del aldehído y la mezcla se agitó a 90 °C durante 6 horas. La solución de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC prep (acetonitrilo con contenido de ácido fórmico al 0.1%-agua) para obtener el compuesto a60 (3.8 mg, 6% de rendimiento) y su isómero cis (4.0 mg, 6% de rendimiento).
1H RMN (CDCl3) 5 : 1.23 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 1.95 (s, 3H), 3.49 (dd, J = 10.8, 10.8 Hz, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 4.8, 10.8 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.62 (m, 1H), 4.86 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.59 (ddd, J =1.6, 4.4, 15.6 Hz, 1H) 5.93 (dd, J = 5.2, 15.6 Hz, 1H), 7.27-7.37 (m, 5H).
Isómero cis; 1H RMN (CDCla) 5 : 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.96 (s, 3H), 3.25 (s, 1H), 3.87 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.64 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 5.02 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.69 (ddd, J =1.6, 4.4, 16.0 Hz, 1H) 5.98 (dd, J = 4.8, 16.0 Hz, 1H), 7.27-7.39 (m, 5H).
Etapa 4 Preparación del compuesto a61
El compuesto a60 (4.0 mg, 0.012 mmol) se disolvió en metanol (1 mL) y se agregó hidróxido de paladio (1 mg, 0.16 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante 5 horas. La solución de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto a61 (2.6 mg, 100% de rendimiento) en forma de un producto crudo.
1H RMN (CDCla) 5 : 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.45-1.68 (m, 4H), 1.95 (s, 3H), 3.67 (dd, J = 10.8, 10.8 Hz, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 4.8, 10.8 Hz, 2H), 4.44 (dd, J = 4.8, 4.8 Hz, 1H), 5.31 (br.s, 1H).
Ejemplo 10 Preparación del compuesto a66
[Fórmula 107]
Figure imgf000045_0001
Etapa 1 Preparación del compuesto a64
El compuesto a63 (3.0 g, 127 mmol) se disolvió en una solución mixta de DMF (30 mL) y THF (30 mL) y se agregó hidruro de sodio (0.51 g, 12.7 mmol) mientras se enfriaba en hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos mientras se enfriaba en hielo. La solución en THF (5 mL) de (S)-3-bencil-4-metil-1,2,3-oxatiazolidin-2,2-dióxido (2.31 g, 10.15 mmol) se agregó a la solución de reacción mientras se enfriaba en hielo. Se agitó a 40 °C durante 2 horas. 2 mol/L de solución acuosa de ácido clorhídrico (17 mL) se agregaron mientras se enfriaba en hielo, seguido por agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agregó 2 mol/L de solución de hidróxido de sodio (30 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El solvente de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo resultante se purificó por amino cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) para obtener el compuesto a64 (3.7 g, 87% de rendimiento).1
1H RMN (CDCh) 5: 1.01 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.05 (m, 9H), 1.15-1.22 (m, 2H), 1.33-1.41 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.35 (dd, J = 4.0, 9.2 Hz, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.70 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.20-7.44 (m, 11H), 7.66 (d, J = 6.8 Hz, 4H).
Etapa 2 Preparación del compuesto a65
El compuesto a64 (50.5 g, 101 mmol) se disolvió en etanol (505 mL) y se agregaron Pd-C (11.3 g, 5.0 mmol) y formiato de amonio (12.7 g, 201 mmol) y la mezcla se agitó a 65 °C durante 3 horas. Luego se agregó formiato de amonio (6.35 g, 101 mmol) y la mezcla se agitó a 65°C (durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. Solución acuosa saturada de carbonato de sodio se agregó al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida y el residuo resultante se disolvió en diclorometano (253 mL), y trietilamina (13.95 ml, 101 mmol) y anhídrido acético (10.5 ml, 111 mmol) se agregaron a esto. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) para obtener el compuesto a65 (37.75 g, 83% de rendimiento).
1H RMN (CDCta) ó : 1.05 (m, 9H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.16-1.26 (m, 2H), 1.33-1.43 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.38 (dd, J = 4.0, 9.2 Hz, 1H), 3.71 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 7.34-7.44 (m, 6H), 7.66 (d, J = 6.8 Hz, 4H).
Etapa 3 Preparación del compuesto a66
El compuesto a65 (30.2 g, 66.6 mmol) se disolvió en THF (100 mL) y se agregó 1 mol/L de fluoruro de tetrabutilamonio (100 mL, 100 mmol) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 7 horas. La solución de reacción se destiló a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) para obtener el compuesto a66 (11.65 g, 81% de rendimiento).1
1H RMN (CDCla) ó : 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.23-1.35 (m, 4H), 1.8-1.90 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 3.27 (m, 1H), 3.38 (dd, J = 4.0, 9.6 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 4.0, 9.6 Hz, 1H), 3.72 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 5.66 (br.s, 1H).
Ejemplo 12 Preparación del compuesto a79
[Fórmula 108]
Figure imgf000046_0001
Etapa 1 Preparación del compuesto a71
El compuesto a70 (1.0 g, 4.15 mmol) se disolvió en dioxano (16 mL) y carbamato de terc-butilmetilo (653 mg, 4.98 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6'-triisopropil-bifenilo (297 mg, 0.622 mmol), fosfato de potasio (2.20 g, 10.73 mmol) y tris (dibencilidenacetona)paladio (190 mg, 0.207 mmol) se agregaron a esto. La mezcla se agitó a 100 °C durante 5 horas. Carbamato de terc-butilmetilo (218 mg, 1.66 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (99 mg, 0.207 mmol), fosfato de potasio (0.73 g, 3.57 mmol) y tris(dibencilidenacetona)paladio (0) (63.3 mg, 0.069 mmol) se agregaron a la mezcla y la mezcla se agitó durante 3 horas. Carbamato de terc-butilmetilo (435 mg, 3.32 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (99 mg, 0.207 mmol) y tris(dibencilidenacetona)paladio (0) (63.3 mg, 0.069 mmol) luego se agregaron a la mezcla y la mezcla se agitó durante 5.5 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y la capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos-acetato de etilo) para obtener el compuesto a71 (0.75 g, 74% de rendimiento).
[M+H] = 244.95. condición del método 3: tiempo de retención 2.08 min
Etapa 2 Preparación del compuesto a72
Se disolvió ciclopropanol (105 mg, 1.80 mmol) en THF (5.0 mL) y el compuesto a71 (400 mg, 1.64 mmol) se agregó a la mezcla. Se agregó terc-butóxido de potasio (239 mg, 2.12 mmol) a la mezcla de reacción bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante 3.5 horas bajo enfriamiento con hielo. Se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto a72 (440 mg) en forma de un producto crudo.
[M+H] = 283.30, Condición del Método 3: tiempo de retención 2.18 min.
Etapa 3 Preparación del compuesto a73
El compuesto a72 (440 mg, 1.55 mmol) se disolvió en diclorometano (5.0 mL) y 4 mol/L de ácido clorhídrico - dioxano (10 mL, 40 mmol) se agregó a la mezcla. A continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La solución de reacción se evaporó a presión reducida y 1 mol/L de solución acuosa de carbonato de sodio se agregó a la mezcla. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto a73 (278 mg) en forma de un producto crudo.
[M+H] = 183.00, Ccondición del Método 3: tiempo de retención 0.98 min.
Etapa 4 Preparación del compuesto a74
El compuesto a73 (278 mg, 1.52 mmol) se disolvió en acetonitrilo (5.0 mL) y N-bromosuccinimida (312 mg, 1.72 mmol) se agregó a la mezcla. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de la evaporación al vacío del solvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexanos-acetato de etilo) para obtener el compuesto a74 (173 mg, 40% de rendimiento).
1H-RMN (CDCla) ó: 0.77-0.82 (m, 4H), 3.17-3.20 (m, 3H), 4.25-4.27 (m, 1H), 4.44 (s, 1H).
[M+H] = 262.85, Condición del Método 3: tiempo de retención 2.09 min.
Etapa 5 Preparación del compuesto a75
El compuesto a74 (173 mg, 0.663 mmol) se disolvió en DMF (3.0 mL) e hidruro de sodio (34.5 mg, 0.861 mmol) se agregó a la mezcla bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se agregó bromuro de bencilo (0.087 mL, 0.729 mmol) a la solución de reacción y la mezcla se agitó durante 1.5 horas bajo enfriamiento con hielo. Se agregaron a esto hidruro de sodio (3.5 mg, 0.086 mmol) y bromuro de bencilo (0.009 mL, 0.0757 mmol) y la mezcla se agitó durante 50 minutos. Se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de evaporar el solvente a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexanoacetato de etilo) para obtener el compuesto a75 (174 mg, 75% de rendimiento).
[M+H] = 350.90, Condición del Método 3: tiempo de retención 2.86 min.
Etapa 6 Preparación del compuesto a76
El compuesto a75 (170 mg, 0.484 mmol) se disolvió en tolueno (4.0 mL) y terc-butóxido de sodio (93.0 mg, 0.968 mmol), tris(dibencilidenacetona)paladio (0) (44.3 mg, 0.048 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1, 1 '-binaftilo (60.3 mg, 0.097 mmol) y bencilamina (0.212 mL, 1.938 mmol) se agregaron a la mezcla. La mezcla se agitó a 100 °C durante 2 horas. Su sal se removió por filtración y la solución de reacción se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto a76 (140 mg, 76% de rendimiento).
[M+H] = 378.05, Condición del Método 3: tiempo de retención 2.83 min.
Etapa 7 Preparación del compuesto a77
El compuesto a76 (140 mg, 0.371 mmol) se disolvió en metanol (3.0 mL) y se agregaron paladio-carbón (96. 0 mg, 0.115 mmol) y formiato de amonio (234 mg, 0.371 mmol) a la mezcla. La mezcla se agitó a 60 °C durante 45 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregó diclorometano (5.0 mL) a la mezcla. La materia insoluble se removió por filtración por Celite. El solvente se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto a77 (69.0 mg) en forma de un producto crudo.
Etapa 8 Preparación del compuesto a78
El compuesto a77 (69.0 mg, 0.349 mmol) se disolvió en THF (3.0 mL) y se agregaron trietilamina (0.206 mL, 1.484 mmol) y 1, 1 '-tiocarbonildiimidazol (74.2 mg, 0.408 mmol) a la mezcla. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregaron trietilamina (0.100 mL, 0.722 mmol) y 1,1 '-tiocarbonildiimidazol (20.0 mg, 0.112 mmol) a la mezcla y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó yoduro de metilo (0.500 mL, 8.00 mmol) a la mezcla y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El solvente se destiló a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto a78 (36.0 mg, 38% de rendimiento).
[M+H] = 253.95, Condición del Método 3: tiempo de retención 1.87 min.
Etapa 9 Preparación del compuesto a79
El compuesto a78 (36.0 mg, 0.142 mmol) se disolvió en diclorometano (2.0 mL) y se agregó a esto 69% en peso de ácido m-cloroperoxibenzoico (74.6 mg, 0.298 mmol) mientras se enfriaba en hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó a esto 69% en peso de ácido m-cloroperbenzoico (25.0 mg, 0.703 mmol) y la mezcla se agitó durante 3.5 horas. Se agregó a esto 69% en peso de ácido m-cloroperoxibenzoico (10.0 mg, 0.281 mmol) y l amezcla se agitó durante 1.5 horas. La solución de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano - acetato de etilo) para obtener el compuesto a79 (35.0 mg, 86% de rendimiento).
[M H] = 285.90, Condición del Método 3: tiempo de retención 1.77 min.
Ejemplo 13 Preparación del compuesto a85
[Fórmula 109]
Figure imgf000049_0001
Etapa 1 Preparación del compuesto a83
El compuesto a82 (5.00 g, 9.96 mmol) se disolvió en etanol (20 mL), Paladio-carbón (0.5 g) y formiato de amonio (6.28 g, 100 mmol) se agregaron y la mezcla se agitó a 80 °C durante 3 horas. La materia insoluble se removió por filtración por celite y el filtrado resultante se evaporó a presión reducida. El producto crudo obtenido del compuesto a83 se usó directamente para la siguiente etapa.
[M H] = 412.05, Condición del Método 3 tiempo de retención 2.19 min.
Etapa 2 Preparación del compuesto a84
Se disolvió 1,1’-carbonildiimidazol (3.23g, 19.96 mmol) en dimetilformamida (25 mL) y la solución en dimetilformamida (25 mL) del compuesto a83 se agregó gota a gota mientras se enfriaba en hielo. Se agitó a temperatura ambiente a 1.5 horas. La solución acuosa de amonio al 28% (10 mL, 129 mmol) se agregó mientras se enfriaba en hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Se agregó 0.5 mol/L de solución acuosa de ácido clorhídrico a la solución de reacción y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo, cloroformo-metanol) para obtener el compuesto a84 (4.35 g, 96% de rendimiento). [M H] = 455.10, Método 3 tiempo de retención 2.82 min.
1H-RMN (CDCla) 5: 1.05 (s, 9H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.18-1.26 (m, 2H), 1.33-1.44 (m, 2H), 1.70-1.79 (m, 2H), 1.87­ 1.95 (m, 2H), 3.26-3.31 (m, 2H), 3.42 (dd, J = 9.0, 3.5 Hz, 1H), 3.66-3.80 (m, 2H), 4.51-4.62 (m, 2H), 7.35-7.44 (m, 6H), 7.63-7.68 (m, 4H).
Etapa 3 Preparación del compuesto a85
Se agregó 1.0 mol/L de solución de fluoruro de tetrabutilamonio-tetrahidrofurano (11 mL, 11.0 mmol) al compuesto a84 (4.35 g, 9.57 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4.5 horas. La solución de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo, cloroformo-metanol) para obtener el compuesto a85 (510 mg, 24% de rendimiento).1
1H-RMN (MeOD) 5: 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.26-1.37 (m, 4H), 1.89-1.96 (m, 2H), 1.98-2.05 (m, 2H), 3.25-3.33 (m, 1H), 3.35-3.39 (m, 2H), 3.40-3.44 (m, 2H), 3.55-3.63 (m, 1H), 3.76-3.84 (m, 1H). [M H] = 217.00, Condición del Método 3 tiempo de retención 0.72 min.
Ejemplo 14 Preparación del compuesto a92
[ Fórmula 110]
Figure imgf000050_0001
El compuesto a86 (1.34 mL, 11.4 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (20 mL), se agregaron a esto trietilamina (1.90 mL, 13.7 mmol), 2.0 mol/L de solución de monometilamina-tetrahidrofurano (6.0 mL, 24.0 mmol) mientras se enfriaba en hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se agregaron agua y solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto a87 (1.71 g, 80% de rendimiento).
1H-RMN (CDCl3) ó: 2.97 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 6.18-6.28 (m, 2H), 7.63 (brs, 1H). [M H] = 188.95, Condición del Método 3 tiempo de retención 1.87 min.
Etapa 2 Preparación del compuesto a88
Se disolvió ciclobutanol (340 mg, 5.85 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL), se agregaron a esto el compuesto a87 (1.00 g, 5.32 mmol), carbonato de potasio (1.62 g, 11.7 mmol) y 18-coronaéterc-6 (4.22 g, 16.0 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 3 horas. Se agregaron agua y 1.0 mol/L de solución acuosa de ácido clorhídrico a la solución de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente se destiló. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto a88 (254 mg, 21% de rendimiento).1
1H-RMN (CDCl3) ó: 2.96 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 3.77-3.81 (m, 1H), 6.11-6.13 (m, 1H), 6.20 (dd, J = 13.6, 2.5 Hz, 1H), 7.84 (brs, 1H). [M H] = 226.95. Condición del Método 3. tiempo de retención 2.10 min.
Etapa 3 Preparación del compuesto a89
El compuesto a88 (253 mg, 1.12 mmol) se disolvió en el solvente mixto de etanol (4 mL) y tetrahidrofurano (4 mL) y zinc (732 mg, 11.2 mmol) y cloruro de amonio (732 mg, 11.2 mmol) se agregaron a esto mientras se enfriaba en hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5.5 horas. La materia insoluble se removió por filtración por celite y el filtrado obtenido se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto a89 en forma de un producto crudo.
[M H] = 197.05. Condición del Método 3. tiempo de retención 1.37 min.
Etapa 4 Preparación del compuesto a90
El compuesto crudo a89 se disolvió en tetrahidrofurano (5 mL), y se agregaron 1,1 ’-tiocarbonildiimidazol (438 mg, 2.46 mmol) e imidazol (304 mg, 4.47 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó 1,1’-tiocarbonildiimidazol (319 mg, 1.79 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Carbonato de potasio (618 mg, 4.47 mmol) y yoduro de metilo (0.182 ml, 2.91 mmol) se agregaron a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La materia insoluble se removió por filtración y luego el filtrado resultante se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto a90 (269 mg, 95% de rendimiento).
[M H] = 253.25. Condición del Método 3. tiempo de retención 1.91 min.
Etapa 5 Preparación del compuesto a91
El compuesto a90 (269 mg, 1.07 mmol) se disolvió en diclorometano (5 mL), y se agregó ácido 3-cloroperbenzoico (560 mg, 2.24 mmol) mientras se enfriaba en hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La solución de reacción se destiló a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto a91 (260 mg, 86% de rendimiento).
[M H] = 284.90. Condición del Método 3. tiempo de retención 1.83 min.
Etapa 6 Preparación del compuesto a92
El compuesto a85 (44.9 mg, 0.208 mmol) se disolvió en dimetilformamida (1 mL), y terc-butóxido de potasio (66.9 mg, 0.623 mmol) se agregó a esta mientras se enfriaba en hielo. La mezcla se agitó durante 10 minutos directamente. La solución de dimetilformamida (1.5 mL) del compuesto a91 (59.0 mg, 0.280 mmol) se agregó a esto y la mezcla se agitó durante 4 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego el solvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo, cloroformo-metanol) para obtener el compuesto a92 (58 mg, 67% de rendimiento).
1H-RMN (CDCla) 5: 0.77-0.80 (m, 4H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.49-1.71 (m, 4H), 1.97-2.05 (m, 2H), 2.16-2.25 (m, 2H), 3.35-3.45 (m, 2H), 3.49-3.53 (m, 4H), 3.71-3.77 (m, 1H), 3.87 (brs, 1H), 4.50 (brs, 2H), 4.59 (brd, J = 6.0 Hz, 1H,), 5.16­ 5.24 (m, 1H), 6.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 12.0. 2.0 Hz, 1H).
[M H] = 421.05. Condición del Método 3. tiempo de retención 1.95 min.
Ejemplo 15 Preparación del compuesto a94
Fórmula 111]
Figure imgf000052_0001
[
Etapa 1 Preparación del compuesto a93
La mezcla del compuesto a43 (11 mg, 0.062 mmol) y el compuesto a22 (30 mg, 0.093 mmol) se disolvió en THF (0.7 mL). Se agregó terc-butóxido de potasio (17 mg, 0.156 mmol) a la mezcla de reacción bajo enfriamiento y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de evaporar a presión reducida, el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexanoacetato de etilo) para obtener el compuesto a93 (20 mg, 59% de rendimiento).
Etapa 2 Preparación del compuesto a94
El compuesto a93 (20 mg, 0.037 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (0.7 mL). El ácido trifluoroacético (0.28 mL, 3.7 mmol) se agregó a la mezcla de reacción mientras se enfriaba en hielo y la mezcla se agitó durante 30 minutos. 2 mol/L de solución acuosa de hidrato de sodio se agregaron y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de evaporar a presión reducida y el compuesto de amino resultante se disolvió en cloruro de metileno (0.7 mL). Piridina (20 pL, 0.25 mmol) y cloruro de 4-nitrofenilcarbonilo (15 mg, 0.075 mmol) se agregaron a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de evaporar a presión reducida, el compuesto de carbamato obtenido se disolvió en acetonitrilo (0.7 mL). DIEA (44 pL, 0.25 mmol) y cloruro de amonio (13 mg, 0.25 mmol) se agregó a la solución de reacción a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de evaporar a presión reducida, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformometanol) para obtener el compuesto a94 (13.6 mg, 57% de rendimiento).1
1H-RMN (CDCla) 5: 1.58 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.11 (m, 1H), 4.23 (dt, J = 4.0. 13.2 Hz, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.43 (Br.s, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.62 (dd, J = 4.0. 8.8 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.19 (m, 1H), 6.60 (tt, J = 4.0. 54.8 Hz, 1H) 6.62 (dd, J = 6.0. 10.4 Hz, 1H).
Ejemplo 16 Preparación del compuesto a110
[ Fórmula 112]
Figure imgf000053_0001
Etapa 1 Preparación del compuesto a97
A la solución del compuesto a96 (3.00 g, 14.6 mmol) en diclorometano (30 mL), 1.04 mol/L de solución de hidruro de diisobutilaluminio-hexano (15 mL, 15.6 mmol) se agregó gota a gota a -78 °C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. Se agregó agua (15 mL) a la mezcla de reacción y la mezcla se diluyó con acetato de etilo y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. El sólido blanco resultante se filtró por celite y el solvente se destiló a presión reducida. Se agregó acetato de etilo al residuo y la solución se deshidrató por azetropía. El aceite incoloro obtenido se usó para la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 2 Preparación del compuesto a98
A la solución de diclorometano (30 mL) del compuesto a97 obtenido en la Etapa 1, se agregaron piridina (3.5 mL, 43.7 mmol), ácido acético anhidro (3.4 mL, 36.4 mmol) y DMAP (1.78 g, 14.6 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 hora. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto a98 (3.31 g, 91% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro.
Etapa 3 Preparación del compuesto a99
A la solución de diclorometano (88 mL) del compuesto a98 (3.31 g, 13.2 mmol) y aliltrimetilsilano (6.04 g, 52.8 mmol), complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico (2.00 mL, 15.9 mmol) se agregaron gota a gota a -78 °C y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se neutralizó con hidrógeno-carbonato de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y el solvente se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto a99 (2.63 g, 86% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro.
1H-RMN (CDCla) ó: 1.27-1.50 (2H, m), 1.75 (1H, ddd, J = 13.0. 5.6, 3.3 Hz), 2.13-2.31 (3H, m), 3.18 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.27-3.33 (1H, m), 3.42-3.49 (1H, m), 4.09 (1H, dq, J = 10.8, 2.3 Hz), 4.56 (2H, q, J = 11.8 Hz), 5.04-5.10 (2H, m), 5.76­ 5.86 (1H, m), 7.26-7.36 (5H, m).
Etapa 4 Preparación del compuesto a100
A la solución mixta de actona (17 mL)-agua (3.8 mL)-ácido acético (0.8 mL) del compuesto a99 (486 mg, 2.09 mmol), se agregó la solicitud mixta de acetona (9.4 mL)-agua (3.1 mL) de permanganato de potasio (537 mg, 3.40 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Etanol (1 mL) se agregó a la solución de reacción y la materia insoluble se removió por filtración por celite. El sólido filtrado se lavó con acetato de etilo y el filtrado se concentró a presión reducida. Se agregó tolueno al residuo concentrado y la solución se deshidrató por azeotropía. El residuo concentrado se diluyó con acetato de etilo y la materia insoluble se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener una mezcla del compuesto a100 y el compuesto a99 a la velocidad de 73 a 27. El compuesto obtenido se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. [M H] = 265.05. Condición del Método 3: tiempo de retención 1.65 min.
Etapa 5 Preparación del compuesto a101
A la solución en acetato de etilo (5.5 mL) de la mezcla del compuesto a100 y el compuesto a99 obtenido en la Etapa 4. se agregaron trietilamina (0.406 mL, 2.93 mmol), ácido acético anhidro (0.237 mL, 2.51 mmol) y DMAP (77.0 mg, 0.628 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua. La capa orgánica se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto a101 (298 mg, 47% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro.
1H-RMN (CDCla) ó: 1.33-1.50 (2H, m), 1.79 (1H, dt, J = 10.0. 2.7 Hz), 2.03-2.23 (4H, m), 2.44 (1H, dd, J = 15.3. 4.6 Hz), 2.61 (1H, dd, J = 15.3. 7.8 Hz), 3.18 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.41-3.46 (1H, m), 3.69-3.73 (1H, m), 4.04 (1H, dq, J = 10.9, 2.3 Hz), 4.49-4.75 (4H, m), 7.25-7.37 (5H, m).
Etapa 6 Preparación del compuesto a102
Al diclorometano (6 mL) del compuesto a101 (296 mg, 0.966 mmol), se agregó trifluoruro de N,N-dietilaminoazufre a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. Se agregó a esta trifluoruro de N,N-dietilaminoazufre (0.255 mL, 1.93 mmol) y la mezcla se agitó además 24 horas. Se agregó hielo a la mezcla de reacción, y la mezcla se neutralizó con hidrógeno-carbonato de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto a102 (145 mg, 46% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro.
Adicionalmente, el compuesto a101 (87.3 mg, relación de recuperación: 30%) se recuperó y se disolvió en diclorometano (1.6 mL) y se agregó a esto trifluoruro de N,N-dietilaminoazufre (0.188 mL, 1.43 mmol). La mezcla se agitó durante 65 horas. La mezcla de reacción se llevó a cabo en el mismo procedimiento que en el tratamiento anterior para obtener el compuesto al 02 (50.0 mg, 53% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro.
1H-RMN (CDCl3) 5: 1.38-1.54 (2H, m), 1.77 (1H, dd, J = 12.8, 2.4 Hz), 1.93-2.24 (6H, m), 3.17 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.39­ 3.57 (2H, m), 4.05 (1H, dq, J = 10.9, 2.3 Hz), 4.22-4.38 (2H, m), 4.55 (2H, dd, J = 22.3. 11.9 Hz), 7.23-7.39 (7H, m).
Etapa 7 Preparación de compuesto a103
A la solución en THF (4 mL) del compuesto a102 (142 mg, 0.432 mmol), se agregaron 1.00 mol/L de hidruro de diisobutilaluminio-hexano (0.95 ml, 0.95 mmol) gota a gota a -78 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se agregó agua (1 mL) a la mezcla de reacción. La capa orgánica se diluyó con acetato de etilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. El sólido blanco precipitado se removió por filtración por celite y el filtrado se evaporó a presión reducida. Se agregó acetato de etilo al residuo concentrado y la solución se deshidrató por azeotropía. El aceite incoloro obtenido se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Además, a la solución en THF (2 mL) del compuesto a102 (50.0 mg, 0.152 mmol), se agregó 1.00 de mol/L de solución de hidruro de diisobutilaluminio-hexano (0.54 mL, 0.54 mmol) gota a gota a -78 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó agua (0.54 mL) a la mezcla de reacción. La capa orgánica se diluyó con acetato de etilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. El sólido blanco precipitado se removió por filtración por celite y luego el filtrado se evaporó a presión reducida. Se agregó acetato de etilo al residuo concentrado y la solución se deshidrató por azeotropía. El aceite incoloro obtenido se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 8 Preparación del compuesto a104
A la solución en diclorometano (2.0 mL) del compuesto a103 obtenido en la Etapa 7, se agregó reactivo de Dess-Martin (220 mg, 0.519 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 22 horas.
Además, a la solución en diclorometano (2.0 mL) del otro compuesto a102 obtenido en la anterior Etapa 9, se agregó reactivo de Dess-Martin (77.0 mg, 0.182 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 17 horas. Las dos soluciones de reacción combinadas se concentraron y la mezcla se diluyó con acetato de etilo. La solución se filtró por celite para remover la materia insoluble. El filtrado se concentró y la mezcla se diluyó con acetato de etilo (4 mL) y hexano (4 mL). La solución de reacción se filtró por celite para remover la materia insoluble. El filtrado se evaporó a presión reducida y el aceite amarillo resultante se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 9 Preparación del compuesto a105
A la solución en diclorometano (6 mL) del compuesto a104 obtenido en la Etapa 8, se agregaron sulfato de cobre anhidro (420 mg, 2.63 mmol) y (S)-2-metilpropan-2-sulfinimida (106 mg, 0.877 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 23 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y la materia insoluble se removió por filtración en celite. El filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexanoacetato de etilo) para obtener el compuesto a105 (161 mg, 71% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro.
[M H] = 388.05. Condición del Método 3: tiempo de retención 2.49 min.
Etapa 10 Preparación del compuesto a106
A la solución en diclorometano (3 mL) del compuesto a105 (159 mg, 0.411 mmol), se agregaron 3 mol/L de solución de bromuro de metilmagnesio-éter dietílico (0.27 mL, 0.27 mmol) gota a gota a -78 °C y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción elevó la temperatura a -15 °C, luego se agregaron 3 mol/L de solución de bromuro de metilmagnesio-éter dietílico (0.27 mL, 0.27 mmol) gota a gota a esto. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se agregaron 2 mol/L de solución acuosa de ácido clorhídrico para ajustar a pH 5 de la solución de reacción. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y luego el solvente se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto a106 (44.8 mg, 27% de rendimiento) en forma de un aceite amarillo.1
1H-RMN (CDCla) 5: 1.20 (9H, s), 1.34 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.37-1.55 (2H, m), 1.71-1.77 (1H, m), 1.88-2.03 (1H, m), 2.14-2.31 (2H, m), 321 (1H, t, J = 105 Hz), 3.43-3.48 (1H, m), 3.59 (1H, dd, J = 14.1.52 Hz), 370 (1H, dd, J = 153.72 Hz), 4.02-4.20 (2H, m), 4.55 (2H, dd, J = 25.0.11.9 Hz), 7.27-7.39 (5H, m).
Etapa 11 Preparación del compuesto a107
A la solución de metanol (1 mL) del compuesto a106 (43.2 mg, 0.107 mmol), se agregaron 4 mol/L de solución de clorhidrato-dioxano (0.027 mL, 0.107 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 20 minutos. La solución de reacción se concentró y el sólido blanco precipitado se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
[M H] = 300.05. Condición del Método 3: tiempo de retención 1.35 min.
Etapa 12 Preparación del compuesto a108
A la solución en THF (1 mL) de compuesto a107 obtenido en la Etapa 11. Se agregaron 2 mol/L de solución acuosa de hidrato de sodio y ácido acético anhidro (0.015 mL, 0.161 mmol) a temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 30 minutos. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y el solvente se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto a108 (32.3 mg, 88% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro.
[M H] = 342.10. Condición del Método 3: tiempo de retención 1.94 min.
Etapa 13 Preparación del compuesto a109
A la solución de metanol (4 mL) del compuesto a108 (32.3 mg, 0.095 mmol), se agregó hidrato de paladio al 20% (humectado 50% con agua, 24.8 mg, 0.018 mmol) a temperatura ambiente, la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (1 atmósfera) durante 6 horas. La atmósfera de hidrógeno en el recipiente de reacción se intercambió con atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se filtró por celite. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) para obtener el compuesto a109 (22.2 mg, 93% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
[M H] = 130.05. Condición del Método 3: tiempo de retención = 1.00 min.
Etapa 14 Preparación del compuesto a110
A la solución en THF (2 mL) del compuesto a22 (22.2 mg, 0.088 mmol) y el compuesto a109 (28.8 mg, 0.088 mmol), se agregó terc-butóxido de potasio (20.8 mg, 0.186 mmol) a 0 °C, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó hielo a la solución de reacción, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) para obtener el compuesto a110 (30.4 mg, 69% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (CDCla) ó: 1.23 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.63-1.72 (2H, m), 1.87-2.10 (5H, m), 2.17-2.31 (1H, m), 2.47-2.51 (1H, m), 3.40 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.70 (4H, d, J = 8.5 Hz), 4.23 (2H, dt, J = 3.9, 13.0 Hz), 4.29-4.35 (1H, m), 4.40-4.55 (1H, m), 5.11-5.21 (1H, m), 5.82 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.09 (1H, tt, J = 55.0. 4.1 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 10.6, 6.1 Hz).
Los compuestos I-194 a I-252 se sintetizaron de conformidad con el mismo procedimiento que en los ejemplos descritos con anterioridad. La fórmula química y sus constantes físicas de la misma se muestran más abajo.
[Tabla 1]
Figure imgf000057_0001
Los ejemplos de ensayos biológicos de la presente invención se describen de la siguiente manera.
Ejemplo de Preparación 1: Preparación de ACC2 humana recombinante
Después de clonar una ACC2 humana codificante de a cADN (residuo de 27 aminoácidos a residuos de 2458 aminoácidos del término N) de la biblioteca de cADN de riñón humano (Clontech), se insertó la secuencia de His-tag que contiene gen humano de ACC2 en el término 5' en pFastBac1 (Invitrogen). Se generó baculovirus recombinante usando un sistema de expresión de baculovirus Bac a Bac (Invitrogen) de conformidad con el protocolo del fabricante. Para expresar ACC2 humana, se infectaron células Sf-9 con baculovirus recombinante. Después de romper las células infectadas, el fitrado sometido a lisis se sometió a cromatografía por afinidad de Ni y cromatografía por intercambio iónico. Las fracciones que contienen proteína de ACC2 humana se reunieron como solución de ACC2 humana recombinante.
Ejemplo de Preparación 2: Preparación de ACC1 humana recombinante
Después de clonar ACC1 humana codificante de cADN (residuo de 1 aminoácido a residuos de 2346 aminoácidos del término N) de biblioteca de cADN hepático humano (BioChain), se insertó la secuencia de mic-tag y His-tag que contiene gen de ACC1 humana en el término 3' en pIEXBAC3 (Novagen). Se generó baculovirus recombinante usando sistema FlashBACGOLD (Oxford Expression Technologies) de conformidad con el protocolo del fabricante. Para expresar ACC1 humana, se infectaron células Sf-9 con baculovirus recombinante. Después de romper las células infectadas, el fitrado sometido a lisis se sometió a cromatografía por afinidad de Ni y cromatografía por intercambio iónico. Las fracciones que contiene proteína de ACC1 humana se reunieron como solución de ACC1 humana recombinante.
Ejemplo de ensayo 1: la medición de la actividad inhibidora en ACC1 humana y ACC2
Se preincubaron ACC1 humana recombinante y ACC2 humana recombinante, que se prepararon por medio del método mencionado con anterioridad, con solución amortiguadora de ensayo (50 mM de HEPEs -KOH (pH 7.4), 10 mM de cloruro de magnesio, 6-10 mM de citrato de potasio, 4 mM de forma reducida de glutationa, 1.5 mg/ml de albúmina de suero bovino) durante una hora. A continuación, se dispensaron 0.2 pL de cada una de estas solución de compuesto de ensayo (en DMSO) en la microplaca de 384 cavidades, 5 pL de la solución enzimática preincubada y 5 pL de solución de sustrato (50 mM de HEPES-kOh (pH 7.4), 1 mM de ATP, 0.8 mM de acetil CoA y 25-50 mM de bicarbonato de potasio) se agregaron a la microplaca. Después de centrifugar y agitar, las mezclas de reacción se incubaron en una caja humidificada a temperatura ambiente durante 1 a 3 horas. Después de incubar, las reacciones enzimáticas se detuvieron por la adición de EDTA. Luego, después de cocristalizar las muestras con matrices de CHCA (ácido a-ciano-4-hidroxicinámico) en placa objetivo MALDI, usando el espectrómetro de masa de tiempo de vuelo de desionización láser asistente de matriz (MALDI-TOF MS), se midieron las muestras en modo reflector negativo. Los iones desprotonados de acetil CoA (AcCoA) de sustrato y malonil CoA (MalCoA) del producto de reacción se detectaron, luego se calcularon las tasas de conversión de acetil CoA en malonil CoA por medio de la intensidad de [MalCoA-H]-/(Intensidad de [MalCoA-H]-+ Intensidad de [AcCoA-H]-) usando cada potencia de señal. La concentración de inhibición al 50% (IC50) se calculó a partir de la velocidad de inhibición de la reacción enzimática en cada concentración de los compuestos. Además, se ajustaron concentraciones de citrato de potasio en solución amortiguadora de ensayo, concentraciones de hidrógenocarbonato de potasio en solución de sustrato y el tiempo de incubación por cada lote de enzimas.
La actividad inhibidora de ACC2 humana de cada uno de los presentes compuestos se describe en la siguiente tabla.
[Tabla 10]
Figure imgf000058_0001
Ejemplo de ensayo 2: ensayo de inhibición de CYP
Usando microsomas hepáticos humanos comercialmente disponibles y empleando como marcadores de O-desetilación de 7-etoxiresorufina (CYP1A2), metil-hidroxilación de tolbutamida (CYP2 C9 ), 4 ’-hidroxilación de mefenitoína (CYP2C19), O-desmetilación de dextrometorfano (CYP2D6) e hidroxilación de terfenedina (CYP3A4) como reacciones típicas del metabolismo de los sustratos de cinco formas enzimáticas CYP principales humanas (CYP1A2. 2C9, 2C19, 2 D6 , 3A4), se evaluó un grado de inhibición de cada cantidad de producción de metabolitos por un compuesto de ensayo.
Las condiciones de reacción fueron de la siguiente manera: sustrato, 0.5 ^mol/L de etoxiresorufina (CYP1A2), 100 ^mol/L de tolbutamida (CYP2C9), 50 ^mol/L de S-mefenitoína (CYP2C19), 5 ^mol/L de dextrometorfano (CYP2D6), 1 ^mol/L de terfenedina (CYP3A4); tiempo de reacción, 15 minutos; temperatura de reacción, 37 °C; enzima, microsomas hepáticos humanos reunidos 0.2 mg de proteína/mL; concentración de fármaco de ensayo, 1. 5. 10. 20 ^mol/L (cuatro puntos).
Cada cinco especies de sustratos, microsoma hepático humano o un fármaco de ensayo en 50 mM de amortiguador de Hepes como una solución de reacción se agregó a una placa de 96 cavidades en la composición descrita con anterioridad, NADPH, como un cofactor se agregó para iniciar las reacciones metabólicas como marcadores y, después de la incubación a 37 °C durante 15 minutos, se agregó solución de metanol/acetonitrilo = 1/1 (v/v) para detener la reacción. Después de centrifugar a 3000 rpm durante 15 minutos, se cuantificó la resorufina (metabolito de CYP1A2) en el sobrenadante por un contador fluorescente multietiqueta e hidróxido de tributamida (metabolito de CYP2CP), 4’ hidróxido de mefenitoína (metabolito de CYP2C19), dextrometorfano (metabolito de CYP2D6) y alcohol de terfenadina (metabolito de CYP3A4) se cuantificaron por LC/MS/MS.
La adición de sólo DMSO como un solvente que disuelve un fármaco a un sistema de reacción se adoptó como un control (100%), la actividad restante (%) se calculó en cada concentración de un fármaco de ensayo añadido como la solución y la IC50 se calculó por presunción inversa por un modelo logístico usando una velocidad de concentración y una velocidad de inhibición.
Ejemplo de ensayo 3: ensayo BA
Un material experimental y un método para examinar la absorbabilidad oral
(1) Animales usados: se usaron ratas o ratones SD
(2) Condición de cría: se dejó que la comida y el agua corriente esterilizada se ingirieron con libertad.
(3) Ajuste de dosis y agrupamiento: se administró una dosis predeterminada por vía oral o intravenosa. Los grupos se formaron como se muestra abajo. (Una dosificación variaba según cada compuesto)
Administración oral 1-30 mg/kg (n = 2 a 3)
Administración intravenosa 0.5-10 mg/kg (n = 2 a 3)
(4) Preparación de líquido administrado: En la administración oral, se administró una solución o suspensión. En la administración intravenosa, después de la solubilización, se realizó la administración.
(5) Método de administración: En la administración oral, se realizó una administración compulsiva al estómago usando una sonda oral.
En la administración intravenosa, la administración de la vena caudal se realizó usando una jeringa con una aguja de inyección.
(6) Artículo de evaluación: la sangre se recolectó cronológicamente y luego la concentración en plasma de un compuesto de la presente invención se midió usando LC/MS/MS.
(7) Análisis estadístico: respecto a un desplazamiento en la concentración en plasma, se calculó el área debajo de la curva de concentración en plasma-tiempo (AUC) usando un programa de cuadrados mínimos no lineales WinNonlin®. La biodisponibilidad (BA) se calculó a partir de las AUCs del grupo de administración oral y el grupo de administración intravenosa, respectivamente.
Ejemplo de ensayo 4: ensayo de estabilidad metabólica
Usando microsomas hepáticos reunidos comercialmente disponibles, se hizo reaccionar un compuesto de ensayo durante un tiempo constante, se calculó una velocidad restante comparando una muestra reaccionada y una muestra sin reaccionar evaluando así un grado metabólico en hígado.
Una reacción se llevó a cabo (reacción oxidativa) a 37 °C durante 0 minutos o 30 minutos en presencia de 1 mmol/L de NADPH en 0.2 mL de un amortiguador (50 mmol/L de Tris-HCl pH 7.4. 150 mmol/L de cloruro de potasio, 10 mmol/L de cloruro de magnesio) que contiene 0.5 mg de proteína/mL de microsomas hepáticos humanos. Después de la reacción, se agregaron 50 gL de la solución de reacción a 100 gL de un metanol/acetonitrilo = 1/1 (v/v), se mezclaron y se centrifugaron a 3000 rpm durante 15 minutos. El compuesto de ensayo en el sobrenadante se cuantificó por LC/MS/Ms y se calculó una cantidad restante del compuesto de ensayo después de la reacción, dejando que la cantidad de un compuesto con un tiempo de reacción de 0 minutos fuera del 100%. La reacción de hidrólisis se llevó a cabo en ausencia de NADPH y la reacción de glucuronidación estaba en presencia de 5 mM de UDP-ácido glucurónico en lugar de NADPH, seguido por operaciones similares.
Ejemplo de ensayo 5: ensayo de MBI fluorescente de CYP3A4
El ensayo de MBI fluorescente de CYP3A4 es un ensayo de investigación de la mejora de la inhibición de CYP3A4 de un compuesto por una reacción metabólica y el ensayo se llevó a cabo usando una reacción en la que se desbencila 7-benciloxitrifluorometilcumarina (7-BFC) por la enzima CYP3A4 para producir un metabolito, 7-hidroxitrifluorometilcumarina (7-HFC) que emite luz fluorescente.
Las condiciones de reacción fueron de la siguiente manera: sustrato, 5.6 gmol/L de 7-BFC; tiempo de prerreacción, 0 o 30 minutos; tiempo de reacción, 15 minutos; temperatura de reacción, 25 °C (temperatura ambiente); contenido de CYP3A4 (expresado en Escher¡ch¡a coI¡), en prerreacción 62.5 pmol/mL, en reacción 6.25 pmol/mL (en dilución de 10 veces); concentración de fármaco de ensayo, 0.625. 1.25. 2.5. 5. 10. 20 gmol/L (seis puntos).
Una enzima en un amortiguador de K-Pi (pH 7.4) y una solución de fármaco de ensayo como una solución de prerreacción se agregaron a una placa de 96 cavidades en la composición de la prerreacción, una parte de ello se transfirió a otra placa de 96 cavidades de modo que se diluyera 1/10 por un sustrato en un amortiguador de K-Pi, se agregó NADPH como un cofactor para iniciar una reacción como un índice (sin preincubación) y, después de un tiempo de reacción predeterminado, se agregó acetonitrilo/0.5 mol/L de Tris (trishidroxiaminometano) = 4/1 (v/v) para detener la reacción. Además, NADPH se agregó a una solución de preincubación restante para iniciar una preincubación (con preincubación) y, después de un tiempo predeterminado de una preincubación, se transfirió una parte a otra placa de modo que se diluyera 1/10 con un sustrato y un amortiguador de K-Pi para iniciar la reacción como un índice. Después de un tiempo de reacción predeterminado, se agregó acetonitrilo/0.5 mol/L de Tris (trishidroxiaminometano) = 4/1 (v/v) para detener la reacción. Para la placa sobre la que se había realizado cada reacción indexada, se midió un valor fluorescente de 7-HFC que es un metabolito con una lectora de placa fluorescente. (Ex = 420 nm, Em = 535 nm).
La adición de sólo DMSO que fue un solvente que disolvía un fármaco en un sistema de reacción se adoptó como un control (100%), la actividad restante (%) se calculó en cada concentración de un fármaco de ensayo añadido como la solución y la IC50 se calculó por presunción inversa por un modelo logístico usando una velocidad de concentración y una velocidad de inhibición. Cuando una diferencia entre los valores de IC50 fue de 5 gmol/L o más, se definió como (+) y, cuando la diferencia fue de 3 gmol/L o menos, esto se definió como (-).
Ejemplo de ensayo 6: ensayo de fluctuación Ames
Los compuestos de la presente invención se evalúan respecto de la propiedad mutagénica.
20 gL de bacillus tifoide de rata almacenado bajo congelamiento (Salmonella tifimurium cepa TA98, cepa TA100) se inoculan en 10 mL de un medio nutriente líquido (2.5% de caldo nutriente de Oxoide N.° 2) y esto se cultiva antes de agitar a 37 °C durante 10 horas. 9 mL de una solución bacteriana de la cepa TA98 se centrifugan (2000 g, 10 minutos) para remover una solución de cultivo, las bacterias se suspenden en 9 mL de un amortiguador Micro F (K2HPO4 : 3.5 g/L, KH2PO4: 1 g/L, (NH4)2SO4: 1 g/L, citrato trisódico deshidratado: 0.25 g/L, MgSO4 • 7 H2O: 0.1 g/L), la suspensión se añade a 110 mL de un medio de exposición (amortiguador Micro F que contiene Biotina: 8 gg/mL, histidina: 0.2 gg/mL, glucosa: 8 mg/mL) y la cepa TA100 se añade a 120 mL del medio de exposición respecto a 3.16 mL de la solución bacteriana para preparar una solución bacteriana de ensayo. Cada 12 gL de una solución de DMSO de sustancia de ensayo (dilución de 8 etapas para la dosis máxima 50 mg/mL en una relación de 2 a 3 veces), DMSO como un control negativo, 50 gg/mL de solución de DMSO de 4-nitroquinolin-1-óxido para la cepa TA98, 0.25 gg/mL de solución de DMSO de 2-(2-furil)-3-(5-nitro-2-furil)acrilamida para la cepa TA100 en la condición activante no metabólica, 40 mg/mL de solución de DMSO de 2-aminoantraceno para la cepa TA98, 20 gg/mL de solución de DMSO de 2-aminoantraceno para la cepa TA100 en la condición activante metabólica como un control positivo y 588 gL de la solución bacteriana de ensayo (una solución mixta de 498 gl de la solución bacteriana de ensayo y 90 gL de mezcla S9 en la condición activante metabólica) se mezclan y se cultiva por agitación a 37 °C durante 90 minutos. 460 gL de la solución bacteriana expuesta a la sustancia de ensayo se mezclan con 2300 gL de un medio Indicator (amortiguador Micro F que contiene biotina: 8 gg/mL, histidina: 0.2 gg/mL, glucosa: 8 mg/mL, Bromo Cresol Purple: 37.5 gg/mL), cada 50 gL se dispensa en microplacas de 48 cavidades/dosis y se somete a cultivo estacionario a 37 °C durante 3 días. Si bien una cavidad con contenido de bacteria que obtuvo la capacidad de proliferación por mutación de un gen enzimático de síntesis de aminoácido (histidina) torna de púrpura a amarillo debido a un cambio del pH, se cuenta la proliferación de bacterias que se volvieron amarillas en 48 cavidades por dosis y se evalúa comparando con un grupo de control negativo. (-) significa que la mutagenicidad es negativa y (+) es positiva.
Ejemplo de ensayo 7: hERG Test
A los fines de evaluar el riesgo de una prolongación del intervalo QT del electrocardiograma, se estudiaron los efectos sobre la corriente K+ del rectificador demorado (IKr), que desempeña un papel importante en el proceso de repolarización ventricular del compuesto de la presente invención, usando células HEK293 que expresan el canal génico relacionado con eterc-a-go-go humano (hERG).
Después de retener una célula en un potencial de membrana de -80 mV por el método de pinzamiento zonal de células enteras usando un sistema de pinzamiento zonal automatizado (PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.), se registra IKr inducido por estimulación de pulsos de despolarización a 40 mV durante 2 segundos y luego, estimulación de pulsos de repolarización a -50 mV durante 2 segundos. Después de estabilizar la corriente generada, se aplica la solución extracelular (NaCl: 135 mmol/L, KCl: 5.4 mmol/L, NaH2 PO4 : 0.3 mmol/L, CaCl2 • 2 H2O: 1.8 mmol/L, MgCl2 • 6 H2O: 1 mmol/L, glucosa: 10 mmol/L, HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetansulfónico): 10 mmol/L, pH = 7.4) en donde el compuesto de ensayo se había disuelto a una concentración objeto a la célula en la condición de temperatura ambiente durante 10 minutos. A partir del registro de IKr, se midió un valor absoluto de la corriente de pico de cola en base al valor actual en el potencial de membrana en descanso usando un software de análisis (DataXpress ver. 1. Molecular Devices Corporation). Además, se calculó el % de inhibición de la corriente pico de cola antes de la aplicación de la sustancia de ensayo y se comparó con el grupo aplicado al vehículo (solución al 0.1 % de dimetilsulfóxido) para evaluar la influencia de la sustancia de ensayo sobre IKr.
Ejemplo de ensayo 8 : ensayo de solubilidad
La solubilidad de los compuestos de la presente invención se determinó en la condición de adición de 1% de DMSO. La solución de compuesto de 10 mmol/L se preparó en DMSO. Al fluido intestinal artificial de pH 6 . 8 (a 0.2 mol/L de reactivo de dihidrógeno-fosfato de potasio 250 mL y 0.2 mol/L de sokución de reactivo de NaOH 118 mL, se agregó agua hasta volverse una solución de 1000 mL) 594 pL, se agregó la solución del compuesto de la presente invención 6 pL. Después de reposar a 25 °C durante 16 horas, la mezcla se filtró mientras se succionaba. El filtrado se diluyó dos veces con metanol/agua = 1/1(V/V) y su concentración en el filtrado se midió por método de curva de calibración absoluta usando HPLC o LC/MS/MS.
Ejemplo de ensayo 9: ensayo de solubilidad de polvos
Se colocaron cantidades apropiadas de las sustancias de ensayo en recipientes apropiados. A los respectivos recipientes se agregaron 20 0 pL de fluido JP-1 (cloruro de sodio 2 .0 g, ácido clorhídrico 7.0 mL y agua para alcanzar 1000 mL), 200 pL de fluido JP-2 (amortiguador de fosfato (pH 6.8 ) 500 mL y agua 500 mL) y 200 pL de 20 mmol/L de TCA (taurocolato de sodio)/fluido JP-2 (TCA 1.08 g y fluido Jp.2 para alcanzar 100 mL). En el caso de que el compuesto de ensayo se disolviera después de la adición del fluido de ensayo, el polvo a granel se agregó de ser apropiado. Los recipientes de sellaron y se agitaron durante 1 hora a 37 °C. Las mezclas se filtraron y se agregaron 100 pL de metanol a cada uno de los filtrados (100 pL) de modo que los filtrados se diluyfueron dos veces. La relación de dilución se modificaba de ser necesario. Las diluciones se observaron respecto de las burbujas y los precipitados y luego los recipientes se sellaron y se agitaron. La cuantificación se llevó a cabo por HPLC con un método de calibración absoluta.
Ejemplo de formulación
Los siguientes ejemplos de formulación son sólo ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de esta invención.
Ejemplo de formulación 1: comprimidos
Compuesto de la presente invención 15 mg
Lactosa 15 mg
Estearato de calcio 3 mg
Los componentes distintos de estearato de calcio se mezclan de modo homogéneo y se secan por granulación y se obtienen gránulos de tamaño apropiado. Luego se moldean los comprimidos por compresión por adición de estearato de calcio.
Ejemplo de formulación 2: Cápsulas
Compuesto de la presente invención 10 mg
Estearato de magnesio 10 mg
Lactosa 80 mg
Se mezcla de modo uniforme para producir una medicina pulverulenta como un polvo o gránulos finos. Las cápsulas se hacen llenándolas en un recipiente de cápsulas
Ejemplo de formulación 3: Gránulos
Compuesto de la presente invención 30 g
Lactosa 265 g
Estearato de magnesio 5 g
Después de mezclar los ingredientes anteriores de modo uniforme, la mezcla se comprime, se pica, se granula y se tamiza para obtener un tamaño apropiado de gránulos.
Aplicabilidad industrial
Los compuestos de esta invención tienen una actividad inhibidora de ACC2 y son muy útiles para el tratamiento o la prevención de una enfermedad asociada con ACC2.

Claims (4)

r e iv in d ic a c io n e s
1. Un compuesto de la fórmula (I):
Figure imgf000063_0001
o su sal farmacéuticamente aceptable,
en donde,
R1 es un grupo representado por la fórmula:
Figure imgf000063_0002
en donde X2 es N o C(H),
Rx1 es halógeno,
Rx3 es carbocicliloxi no aromático,
Rx4 es hidrógeno,
Rx5 es alquilo,
anillo A es un grupo representado por la fórmula:
Figure imgf000063_0003
-L1- es -O-,
-L2- es -O-(CH2)- o -(CH2)2-, en donde, el enlace izquierdo se une con el anillo A, el enlace derecho se une con un grupo representado por la fórmula:
Figure imgf000063_0004
R2 es alquilo o haloalquilo,
R3 es hidrógeno,
R4 es alquilcarbonilo o carbamoilo,
siempre que se excluya el siguiente compuesto,
Figure imgf000064_0001
2. Un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de
Figure imgf000064_0002
3. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1 o 2.4
4. Una composición o su sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1 o 2 o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, para su uso en el tratamiento o la prevención de síndrome metabólico, obesidad, diabetes, resistencia a la insulina, tolerancia anormal a la glucosa, neuropatía periférica diabética, nefropatía diabética, enfermedad retinal diabética, macroangiopatía diabética, hiperlipidemia, hipertensión, enfermedad cardiovascular, esclerosis arterial, enfermedad cardiovascular aterosclerótica, paro cardíaco, infarto cardíaco, enfermedad infecciosa y/o neoplasia.
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