JPWO2016159082A1 - 9員縮合環誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
ACC2は、おもに心臓や骨格筋で発現しており、ACC2によって産生されるマロニル−CoAはカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼI(CPT−I)を阻害することにより脂肪酸の酸化を阻害する。
ACC2欠損マウスにおいて、心臓や骨格筋におけるマロニル−CoA量の低下により、継続的な脂肪酸の酸化が起こっており、食餌量の増加にかかわらず、体重の減少が見られる。さらに、ACC2欠損マウスは高脂肪/高炭水化物の餌の投与によって誘発される糖尿病や肥満に対して耐性を獲得していることも報告されている。
以上の知見から、ACC2は糖尿病や肥満症などの疾患に関与しており、その阻害剤は抗糖尿病薬や抗肥満薬となることが示唆される。
一方、ACC1欠損マウスは胎児期において致死的であることから、ACC1を阻害することなくACC2を阻害する選択的な阻害剤が望まれている。
特許文献1〜特許文献7にはACC2阻害剤が記載されている。例えば、特許文献1および3には、それぞれオキシメチレン構造を有する化合物として、以下に示す2化合物、
および10化合物が記載されている。
これらの化合物は、いずれも末端の環のパラ位に置換若しくは非置換のアルキルオキシ基を有しているが、オルト位には置換基を有していない。また、特許文献3には、オレフィン構造を有する化合物として、以下に示す化合物が記載されている。
非特許文献8には、バーチャルスクリーニングによりACC1および2のデュアル阻害活性を有する好ましい化合物が記載されている。
(1)式(I):
(式中、
R1は、式:
(式中、環Bは5員環、環Cは6員環を表す。)で示される置換若しくは非置換の縮合芳香族複素環式基、
環Aは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族複素環、置換若しくは非置換の芳香族炭素環または置換若しくは非置換の芳香族複素環、
−L1−は−O−(CR6R7)m−、−N(R8)−(CR6R7)m−または−(CR6R7)m−(ここで、左の結合手はR1に結合し、右の結合手は環Aに結合する。)、
−L2−は−O−(CR6R7)n−、−O−CR6=CR7−、−CR6=CR7−または−(CR6R7)n−(ここで、左の結合手は環Aに結合し、右の結合手は式:
で示される基に結合する。)、
R6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニル、
R7はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニル、
または同一の炭素原子に結合するR6とR7が一緒になって環を形成してもよく、
R8は水素または置換若しくは非置換のアルキル、
mはそれぞれ独立して0、1、2または3の整数、
nはそれぞれ独立して1、2または3の整数、
R2は置換若しくは非置換のアルキル、
R3は水素または置換若しくは非置換のアルキル、
R4は置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルまたは置換若しくは非置換のスルファモイルである。)で示される化合物(
ただし、以下の(i)および(ii)の化合物を除く。
(i)R1が置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルまたは置換若しくは非置換の非芳香族複素環アルキルで置換されたベンズイミダゾリルまたはイミダゾピリジルであり、環Aがピペリジンであり、−L1−が−NH−であり、−L2−が−CH2−であり、かつR4がtert−ブチルオキシカルボニルである化合物、および
(ii)以下に示す化合物。
)またはその製薬上許容される塩。
(2)R1が
(式中、
X1はNまたはC(Rx1)、
X2はNまたはC(Rx2)、
X3はNまたはC(Rx3)、
X4はNまたはC(Rx4)、
X5はN(Rx5)、OまたはS、
X6はNまたはC(Rx6)、
Rx1、Rx2、Rx3、Rx4、Rx5及びRx6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシまたは置換若しくは非置換のスルファモイルである。)で示される基である、上記(1)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(3)X5がN(Rx5)であり、X6がNである、上記(2)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(4)X5がSであり、X6がNである、上記(2)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(5)R1が、以下のいずれかの式:
(式中の記号は上記と同意義。)で示される基である、上記(2)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(6)R1が、以下のいずれかの式:
(式中の記号は上記と同意義。)で示される基である、上記(2)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(7)Rx1が水素、ハロゲンまたはシアノであり、
Rx2が水素、ハロゲンまたはシアノであり、
Rx3が置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシまたは置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシであり、
Rx4が水素、ハロゲンまたはシアノであり、
Rx5が置換若しくは非置換のアルキルである、上記(5)または(6)に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(8)−L1−が−O−(CR6R7)m−である、上記(1)〜(7)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(9)−L1−が−N(R8)−(CR6R7)m−である、上記(1)〜(7)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(10)mが0である、上記(8)または(9)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(11)−L2−が−O−(CR6R7)n−または−(CR6R7)n−である、上記(1)〜(10)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(12)−L2−が−O−(CR6R7)n−である、上記(11)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(13)環Aが置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環である、上記(1)〜(12)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(14)−L1−環A−L2−で示される基が以下のいずれかの式:
(式中、R9はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換のアミノ、pは0〜4の整数)で示される基である、上記(1)〜(13)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(10’)−L1−が−O−(CR6R7)m−である、上記(1)〜(9)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(11’)−L1−が−N(R8)−(CR6R7)m−である、上記(1)〜(9)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(12’)mが0である、上記(10’)または(11’)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(13’)−L2−が−O−(CR6R7)n−であり、nが1であるまたは−(CR6R7)n−である、上記(1)〜(9)および(10’)〜(12’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(14’)−L2−が、−(CR6R7)n−であり、nが2である、上記(1)〜(9)および(10’)〜(12’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(15)R4が置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換若しくは非置換のスルファモイルである、上記(1)〜(14)および(10’)〜(14’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(16)R4が置換若しくは非置換のアルキルカルボニルである、上記(15)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(17)式(I)が
である、上記(1)〜(16)および(10’)〜(14’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(18)式(I)が
である、上記(1)〜(17)および(10’)〜(14’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(18’)
式(I):
(式中、R1は
(式中、X2はNまたはC(H)であり、
Rx1はハロゲンであり、
Rx3が非芳香族炭素環オキシであり、
Rx4が水素であり、
Rx5がアルキルである。)で示される基であり、
環Aは、式:
で示される基であり、
−L1−は−O−であり、
−L2−は−O−(CH2)−または−(CH2)2−(ここで、左の結合手は環Aに結合し、右の結合手は式:
で示される基に結合する。)であり、
R2はアルキルまたはハロアルキルであり、
R3は水素であり、
R4はアルキルカルボニルまたはカルバモイルである、ただし下記の化合物は除く
。)で示される化合物、又はその製薬上許容される塩。
(19)
実施例I−200、I−201、I−205、I−219、I−221、I−222、I−231、I−234、I−237、I−243、およびI−249からなる群から選択される、上記(1)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(20)上記(1)〜(19)、(10’)〜(14’)および(18’)のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
(21)ACC2の関与する疾患の治療または予防に用いる、上記(20)記載の医薬組成物。
(22)上記(1)〜(19)、(10’)〜(14’)および(18’)のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ACC2の関与する疾患の治療又は予防方法。
(23)ACC2の関与する疾患の治療剤又は予防剤を製造するための、上記(1)〜(19)、(10’)〜(14’)および(18’)のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
(24)ACC2が関与する疾患を治療または予防するための、上記(1)〜(19)、(10’)〜(14’)および(18’)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(25)ACC2阻害作用を有する、上記(20)記載の医薬組成物。
「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル等が挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル等が挙げられる。
R2における「アルキル」としては、メチル等が挙げられる。
Rx1、Rx2、Rx3、Rx4、Rx5およびRx6における「アルキル」としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等が挙げられる。より好ましくは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル等が挙げられる。
Rx2における「アルキル」としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル等が挙げられる。
Rx3における「アルキル」としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル等が挙げられる。
Rx5における「アルキル」としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル等が挙げられる。
Rx1、Rx2、Rx3およびRx4における「アルキルオキシ」としては、メチルオキシ、エチルオキシ、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、n−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ等が挙げられる。より好ましくは、メチルオキシ、エチルオキシ、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ等が挙げられる。
Rx1における「アルキルオキシ」としては、メチルオキシ、エチルオキシ、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ等が挙げられる。
Rx2における「アルキルオキシ」としては、メチルオキシ、エチルオキシ、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ等が挙げられる。
Rx3における「アルキルオキシ」としては、メチルオキシ、エチルオキシ、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ等が挙げられる。
Rx4における「アルキルオキシ」としては、メチルオキシ、エチルオキシ、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ等が挙げられる。
R4における「アルキルオキシカルボニル」の特に好ましい態様としてはメチルオキシカルボニル等が挙げられる。
「アルケニル」の好ましい態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル等が挙げられる。
Rx1、Rx2、Rx3、Rx4、Rx5およびRx6における「アルケニル」としては、ビニル等が挙げられる。
Rx2おける「アルケニル」としては、ビニル等が挙げられる。
Rx3おける「アルケニル」としては、ビニル等が挙げられる。
「アルキニル」の好ましい態様として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル等が挙げられる。
例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ、1−プロペニルオキシ、2−ブテニルオキシ、2−ペンテニルオキシ、2−ヘキセニルオキシ、2−ヘプテニルオキシ、2−オクテニルオキシ等が挙げられる。
例えば、エチニルオキシ、1−プロピニルオキシ、2−プロピニルオキシ、2−ブチニルオキシ、2−ペンチニルオキシ、2−ヘキシニルオキシ、2−ヘプチニルオキシ、2−オクチニルオキシ等が挙げられる。
Rx1、Rx2、Rx3およびRx4に「アルキルスルファニル」としては、メチルスルファニル、エチルスルファニル、n−プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル等が挙げられる。好ましくは、メチルスルファニル等が挙げられる。
Rx2に「アルキルスルファニル」としては、メチルスルファニル、エチルスルファニル等が好ましい。
Rx3に「アルキルスルファニル」としては、メチルスルファニル、エチルスルファニル、イソブチルスルファニル等が好ましい。
例えば、ビニルスルファニル、アリルスルファニル、1−プロペニルスルファニル、2−ブテニルスルファニル、2−ペンテニルスルファニル、2−ヘキセニルスルファニル、2−ヘプテニルスルファニル、2−オクテニルスルファニル等が挙げられる。
例えば、エチニルスルファニル、1−プロピニルスルファニル、2−プロピニルスルファニル、2−ブチニルスルファニル、2−ペンチニルスルファニル、2−ヘキシニルスルファニル、2−ヘプチニルスルファニル、2−オクチニルスルファニル等が挙げられる。
R4における「アルキルカルボニル」の特に好ましい態様としては、メチルカルボニル等が挙げられる。
炭素数3〜8の環状飽和炭化水素基に縮合する3〜8員の環としては、例えば、シクロアルカン環(例:シクロヘキサン環、シクロペンタン環等)、シクロアルケン環(例:シクロヘキセン環、シクロペンテン環等)、非芳香族複素環(例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等)が挙げられる。なお、結合手は、炭素数3〜8の環状飽和炭化水素基から出ているものとする。
例えば、以下の基もシクロアルキルに例示され、シクロアルキルに含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。置換のシクロアルキルの場合、シクロアルキル上の置換基は、炭素数3〜8の環状飽和炭化水素基又は炭素数3〜8の環状飽和炭化水素基に縮合する3〜8員の環のいずれに置換していてもよい。
さらに、「シクロアルキル」は、以下のように架橋している基、又はスピロ環を形成する基も包含する。
炭素数3〜8の環状不飽和脂肪族炭化水素基に縮合する環としては、炭素環(芳香族炭素環(例えば、ベンゼン環、ナフタレン環等)、シクロアルカン環(例:シクロヘキサン環、シクロペンタン環等)、シクロアルケン環(例:シクロヘキセン環、シクロペンテン環等)等)、複素環(芳香族複素環(ピリジン環、ピリミジン環、ピロール環、イミダゾール環等)、非芳香族複素環(例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等))が挙げられる。
なお、結合手は、炭素数3〜8の環状不飽和脂肪族炭化水素基から出ているものとする。
例えば、以下の基もシクロアルケニルとして例示され、シクロアルケニルに含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。置換のシクロアルケニルの場合、シクロアルケニル上の置換基は、炭素数3〜8の環状不飽和脂肪族炭化水素基又は炭素数3〜8の環状不飽和脂肪族炭化水素基に縮合する3〜8員の環のいずれに置換していてもよい。
さらに、「シクロアルケニル」は、以下のようにスピロ環を形成する基も包含する。
Rx1、Rx2、Rx3、Rx4、Rx5およびRx6における「非芳香族炭素環式基」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル等が挙げられる。
Rx1における「非芳香族炭素環式基」としては、シクロアルキル等が挙げられる。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル等が挙げられる。
Rx2における「非芳香族炭素環式基」としては、シクロアルキル等が挙げられる。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル等が挙げられる。
Rx3における「非芳香族炭素環式基」としては、シクロアルキル等が挙げられる。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル等が挙げられる。
Rx4における「非芳香族炭素環式基」としては、シクロアルキル等が挙げられる。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル等が挙げられる。
炭素数3〜8の環状飽和炭化水素に縮合する3〜8員の環としては、例えば、シクロアルカン環(例:シクロヘキサン環、シクロペンタン環等)、シクロアルケン環(例:シクロヘキセン環、シクロペンテン環等)、非芳香族複素環(例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等)が挙げられる。
炭素数3〜8の環状不飽和脂肪族炭化水素に縮合する環としては、炭素環(芳香族炭素環(例えば、ベンゼン環、ナフタレン環等)、シクロアルカン環(例:シクロヘキサン環、シクロペンタン環等)、シクロアルケン環(例:シクロヘキセン環、シクロペンテン環等)等)、複素環(芳香族複素環(ピリジン環、ピリミジン環、ピロール環、イミダゾール環等)、非芳香族複素環(例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等))が挙げられる。
環Aにおける「非芳香族炭素環」としては、シクロアルカン等が挙げられ、シクロブタン、シクロヘキサン等が好ましい。
単環又は多環の芳香族炭素環式基に縮合する環としては、非芳香族炭素環(例えば、シクロアルカン環(例:シクロヘキサン環、シクロペンタン環等)、シクロアルケン環(例:シクロヘキセン環、シクロペンテン環等)等)、非芳香族複素環(例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等)が挙げられる。なお、結合手は、単環又は多環の芳香族炭素環式基から出ているものとする。
例えば、以下の基も芳香族炭素環式基として例示され、芳香族炭素環式基に含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。置換の芳香族炭素環式基の場合、芳香族炭素環式基上の置換基は、単環又は多環の芳香族炭素環式基又はこれらの単環又は多環の芳香族炭素環式基に縮合する3〜8員の環のいずれに置換していてもよい。
Rx1における「芳香族炭素環式基」としては、フェニル等が挙げられる。
「オキソで置換された芳香族炭素環式基」および「オキソで置換された縮合芳香族炭素環式基」として以下の式:
で示される基を挙げることができる。
「単環の芳香族複素環式基」としては、特に5員又は6員の芳香族複素環式基が好ましい。例えば、「5員の芳香族複素環式基」としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル等が挙げられ、「6員の芳香族複素環式基」としては、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル等が挙げられる。
単環芳香族複素環式基に縮合する環としては、例えば、シクロアルカン環(例:シクロヘキサン環、シクロペンタン環等)、シクロアルケン環(例:シクロヘキセン環、シクロペンテン環等)、非芳香族複素環(例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等)等が挙げられる。なお、結合手は、O、S及びNから任意に選択されるヘテロ原子を環内に1以上有する単環又は縮合芳香族複素環式基から出ているものとする。
例えば、以下の基も芳香族複素環式基として例示され、芳香族複素環式基に含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。置換の芳香族複素環式基の場合、芳香族複素環式基の置換基は、単環又は縮合芳香族複素環式基又はこれらの単環又は縮合芳香族複素環式基に縮合する3〜8員の環のいずれに置換していてもよい。
で示される基を挙げることができる。
「縮合芳香族複素環式基」としては、特に5員又は6員の環が縮合した芳香族複素環式基が好ましく、例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等の2環の芳香族複素環式基等が挙げられる。
R1における「縮合芳香族複素環式基」としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられ、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が好ましい。特に、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル等が好ましく、さらにベンズイミダゾリル、イミダゾピリジル等が好ましい。
R1における「縮合芳香族複素環式基」の特に好ましい態様としては、テトラベンゾオキザゼピニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソキサゾリル等が挙げられる。
「単環の非芳香族複素環式基」としては、O、S及びNから任意に選択されるヘテロ原子を環内に1〜4個有する単環の3〜8員の非芳香族へテロ環式基が好ましく、具体的には、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、オキサジアジニル、ジヒドロピリジル、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、オキサゾリジル、チアゾリジル、オキセタニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキソラニル、ジオキサジニル、アジリジニル、ジオキソリニル、オキセパニル、チオラニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。
O、S及びNから任意に選択されるヘテロ原子を環内に1以上有する単環の非芳香族へテロ環式基に縮合する環としては、炭素環(芳香族炭素環(例えば、ベンゼン環、ナフタレン環等)、シクロアルカン環(例:シクロヘキサン環、シクロペンタン環等)、シクロアルケン環(例:シクロヘキセン環、シクロペンテン環等)等)、複素環(芳香族複素環(ピリジン環、ピリミジン環、ピロール環、イミダゾール環等)、非芳香族複素環(例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等)が挙げられる。
「多環の非芳香族複素環式基」として、具体的には、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。
多環の非芳香族へテロ環式基である場合、結合手は、O、S及びNから任意に選択されるヘテロ原子を環内に1以上有する非芳香族へテロ環式基から出ているものとする。
例えば、以下の基も非芳香族複素環式基に含まれる。なお、これらの基は置換可能な任意の位置で置換されていてもよい。置換の非芳香族複素環式基の場合、非芳香族複素環式基上の置換基は、O、S及びNから任意に選択されるヘテロ原子を環内に1以上有する単環の非芳香族へテロ環式基又はこれらの単環の非芳香族へテロ環式基に縮合する3〜8員の環のいずれに置換していてもよい。
「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、又はスピロ環を形成する基も包含する。
Rx3における「非芳香族複素環式基」としては、アゼチジニル等が挙げられる。
「単環の非芳香族複素環」としては、O、S及びNから任意に選択されるヘテロ原子を環内に1〜4個有する単環の3〜8員の非芳香族へテロ環が好ましく、具体的には、ジオキサン、チイラン、オキシラン、オキサチオラン、アゼチジン、チアン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、オキサジアジン、ジヒドロピリジン、チオモルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、オキサゾリジン、チアゾリジン、オキセタン、チアゾリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロチアゾール、ジヒドロオキサジン、ヘキサヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジオキソラン、ジオキサジン、アジリジン、ジオキソリン、オキセパン、チオラン、チアジン等が挙げられる。
環Aにおける「非芳香族複素環」としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が挙げられ、テトラヒドロフラン、1,3−ジオキサン等が好ましい。
「非芳香族炭素環」とは、炭素数3〜8の環状飽和炭化水素環および炭素数3〜8個の環状不飽和脂肪族炭化水素環を意味し、例えば、シクロヘキサン環、シクロペンタン環等、シクロヘキセン環、シクロペンテン環等が挙げられる。
「非芳香族複素環」とは、O、S及びNから任意に選択されるヘテロ原子を環内に1〜4個有する3〜8員の非芳香族へテロ環を意味し、例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環等が挙げられる。
「芳香族炭素環」とは、単環又は多環の芳香族炭素環を意味し、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環等が挙げられる。
「芳香族複素環」とは、O、S及びNから任意に選択されるヘテロ原子を環内に1以上有する単環又は多環の芳香族へテロ環を意味し、例えば、ピリジン環、ピリミジン環、ピロール環、イミダゾール環等が挙げられる。
「炭素環」とは、上記「非芳香族炭素環」及び「芳香族炭素環」を包含する。
「複素環」とは、上記「非芳香族複素環」及び「芳香族複素環」を包含する。
Rx3における「非芳香族炭素環オキシ」としては、シクロアルキルオキシが挙げられる。好ましくはシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ等である。
Rx3における「芳香族複素環オキシ」としては、ピリミジルオキシ等が挙げられる。
Rx3における「非芳香族複素環オキシ」としては、オキセタニルオキシ等が挙げられる。
R4における「芳香族複素環カルボニル」としては、ピラゾリルカルボニル等が挙げられる。
「アルキルスルホニル」の好ましい態様として、メチルスルホニル、エチルスルホニルが挙げられる。
RX3における「アルキルスルホニル」としては、イソブチルスルホニル等が挙げられる。
R4における「アルキルスルホニル」としては、メチルスルホニル等が挙げられる。
「アルキルスルホニルオキシ」の好ましい態様として、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシが挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ」の好ましい態様としては、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシが挙げられる。
「ハロアルキルオキシ」の好ましい態様として、トリフルオロメチルオキシ、トリクロロメチルオキシが挙げられる。
「モノアルキルアミノ」の好ましい態様として、メチルアミノ、エチルアミノが挙げられる。
「ジアルキルアミノ」の好ましい態様として、ジメチルアミノ、ジエチルアミノが挙げられる。
「モノアルキルカルボニルアミノ」の好ましい態様としては、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「ジアルキルカルボニルアミノ」の好ましい態様として、ジメチルカルボニルアミノ、ジエチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「モノアルキルスルホニルアミノ」の好ましい態様としては、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等が挙げられる。
「ジアルキルスルホニルアミノ」の好ましい態様として、ジメチルスルホニルアミノ、ジエチルスルホニルアミノ等が挙げられる。
等が挙げられる。
「芳香族炭素環アルキル」の好ましい態様としては、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。
置換基:
アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、トリアルキルシリルオキシ、シアノアルキルオキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、カルバモイルアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、モノアルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、ジアルキルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、モノアルキルオキシカルボニルアミノ、ジアルキルオキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルキルカルボニルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、モノアルキルカルバモイル、モノ(ヒドロキシアルキル)カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、シアノカルバモイル、カルボキシアルキルカルバモイル、モノ(ジアルキルアミノアルキル)カルバモイルジ(ジアルキルアミノアルキル)カルバモイル、非芳香族炭素環アルキルカルバモイル、非芳香族炭素環カルバモイル、非芳香族複素環アルキルカルバモイル、非芳香族複素環カルバモイル、モノアルキルオキシカルバモイル、ジアルキルオキシカルバモイル、モノアルキルオキシカルボニルアルキルカルバモイル、ジアルキルオキシカルボニルアルキルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族複素環カルボニルオキシ、非芳香族複素環カルボニルオキシ、芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族炭素環アルキル、芳香族複素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、芳香族炭素環スルホニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、非芳香族複素環スルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アルケニルスルホニルオキシ、アルキニルスルホニルオキシ、非芳香族炭素環スルホニルオキシ、芳香族炭素環スルホニルオキシ、芳香族複素環スルホニルオキシ、非芳香族複素環スルホニルオキシ、アルキルオキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシアルキル、芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、芳香族複素環アルキルオキシアルキル及び非芳香族複素環アルキルオキシアルキル。
「置換若しくは非置換のアルキニル」、「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」、
「置換若しくは非置換のアルケニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキルスルファニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル」、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル」、「置換若しくは非置換のアルキルスルホニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルホニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキニルスルホニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ」及び「置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ」の置換基には、次の置換基が包含される。任意の位置の炭素原子上の水素原子が次の置換基から選択される1以上の基に置換されていてもよい。
置換基:
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、トリアルキルシリルオキシ、シアノアルキルオキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、カルバモイルアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、モノアルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、ジアルキルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、モノアルキルオキシカルボニルアミノ、ジアルキルオキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルキルカルボニルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、モノアルキルカルバモイル、モノ(ヒドロキシアルキル)カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、シアノカルバモイル、カルボキシアルキルカルバモイル、モノ(ジアルキルアミノアルキル)カルバモイルジ(ジアルキルアミノアルキル)カルバモイル、非芳香族炭素環カルバモイル、非芳香族複素環アルキルカルバモイル、非芳香族複素環カルバモイル、モノアルキルオキシカルバモイル、ジアルキルオキシカルバモイル、モノアルキルオキシカルボニルアルキルカルバモイル、ジアルキルオキシカルボニルアルキルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族複素環カルボニルオキシ、非芳香族複素環カルボニルオキシ、芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、非芳香族複素環スルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アルケニルスルホニルオキシ、アルキニルスルホニルオキシ、非芳香族炭素環スルホニルオキシ、芳香族炭素環スルホニルオキシ、芳香族複素環スルホニルオキシ及び非芳香族複素環スルホニルオキシ。
置換基:
アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、トリアルキルシリルオキシ、シアノアルキルオキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、カルバモイルアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、モノアルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、ジアルキルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、モノアルキルオキシカルボニルアミノ、ジアルキルオキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルキルカルボニルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、モノアルキルカルバモイル、モノ(ヒドロキシアルキル)カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、シアノカルバモイル、カルボキシアルキルカルバモイル、モノ(ジアルキルアミノアルキル)カルバモイルジ(ジアルキルアミノアルキル)カルバモイル、非芳香族炭素環アルキルカルバモイル、非芳香族炭素環カルバモイル、非芳香族複素環アルキルカルバモイル、非芳香族複素環カルバモイル、モノアルキルオキシカルバモイル、ジアルキルオキシカルバモイル、モノアルキルオキシカルボニルアルキルカルバモイル、ジアルキルオキシカルボニルアルキルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族複素環カルボニルオキシ、非芳香族複素環カルボニルオキシ、芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族炭素環アルキル、芳香族複素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、芳香族炭素環スルホニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、非芳香族複素環スルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アルケニルスルホニルオキシ、アルキニルスルホニルオキシ、非芳香族炭素環スルホニルオキシ、芳香族炭素環スルホニルオキシ、芳香族複素環スルホニルオキシ、非芳香族複素環スルホニルオキシ、アルキルオキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシアルキル、芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、芳香族複素環アルキルオキシアルキル及び非芳香族複素環アルキルオキシアルキル。
好ましくは、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル(置換基群:ハロゲン、ヒドロキシ)、置換若しくは非置換のアルケニル(置換基群:ハロゲン、ヒドロキシ)、置換若しくは非置換のアルキニル(置換基群:ハロゲン、ヒドロキシ)、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基(置換基群:ハロゲン)、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基(置換基群:ハロゲン)、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基(置換基群:ハロゲン)、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基(置換基群:ハロゲン)、
置換若しくは非置換のアルキルオキシ(置換基群:ハロゲン、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基)、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ(置換基群:ハロゲン、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基)、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ(置換基群:ハロゲン、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基)、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ(置換基群:ハロゲン、シアノ、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル)、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基(置換基群:ハロゲン、シアノ、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル)、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ(置換基群:ハロゲン、シアノ、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル)、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ(置換基群:ハロゲン、シアノ、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル)、
アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、カルバモイルが挙げられる。
特に好ましくは、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル(置換基群:ハロゲン、ヒドロキシ)、アルケニル、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基(置換基群:ハロゲン)、芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ(置換基群:ハロゲン、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基)、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ(置換基群:ハロゲン、シアノ、アルキル)、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基(置換基群:ハロゲン)、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ(置換基群:アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル)、芳香族複素環オキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル、非芳香族炭素環アルキルアミノ、カルバモイルが挙げられる。
Rx2における「置換アルキル」の置換基としては、ハロゲン、ジハロゲン、トリハロゲン、非芳香族炭素環式基、置換非芳香族炭素環式基(置換基:ハロゲン、シアノ、アルキル)等が挙げられる。
Rx3における「置換非芳香族複素環式基」の置換基としては、ハロゲン、ジハロゲン等挙げられる。
Rx3における「置換アルキルオキシ」の置換基としては、ハロゲン、ジハロゲン、トリハロゲン、シアノ、非芳香族炭素環式基、ハロ非芳香族炭素環式基、ジハロ非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基等が挙げられる。
Rx3における「置換非芳香族複素環オキシ」の置換基としては、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル等が挙げられる。
Rx3における「置換芳香族炭素環オキシの置換基としては、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ非芳香族炭素環式基等が挙げられる。
「置換アミノ」の置換基としては、非芳香族炭素環アルキル等が挙げられる。
Rx3における「置換アミノ」の置換基としては、非芳香族炭素環アルキル等が挙げられる。
R4における「置換アルキルカルボニル」の置換基としては、ハロゲン、ジハロゲン、シアノ、ヒドロキシ等が挙げられる。
R4における「置換カルバモイル」の置換基としては、アルキル、ジアルキル等が挙げられる。
(式中、環Bは5員環、環Cは6員環を表す。)で示される置換若しくは非置換の縮合芳香族複素環式基が挙げられる。
R1の好ましい態様としては、
(式中、
X1はNまたはC(Rx1)、
X2はNまたはC(Rx2)、
X3はNまたはC(Rx3)、
X4はNまたはC(Rx4)、
X5はN(Rx5)、OまたはS、
X6はNまたはC(Rx6)、
Rx1、Rx2、Rx3、Rx4、Rx5及びRx6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルまたは置換若しくは非置換のスルファモイルである。)で示される基が挙げられる。
R1のさらに別の好ましい態様としては、
(式中、
X1はC(Rx1)、
X2はNまたはC(Rx2)、
X3はC(Rx3)、
X4はC(Rx4)、
X5はN(Rx5)、OまたはS、
X6はNまたはC(Rx6)、
Rx1、Rx2、Rx3、Rx4、Rx5及びRx6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルまたは置換若しくは非置換のスルファモイルである。)で示される基が挙げられる。
R1のさらに別の好ましい態様としては、
(式中、
X1はC(Rx1)、
X2はNまたはC(Rx2)、
X3はC(Rx3)、
X4はC(Rx4)、
X5はN(Rx5)、OまたはS、
X6はN、
Rx1、Rx2、Rx3、Rx4およびRx5はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、である。)で示される基が挙げられる。
R1のさらに別の好ましい態様としては、
(式中、
X1がC(Rx1)、
X2がNまたはC(Rx2)、
X3がC(Rx3)、
X4がC(Rx4)、
X5がN(Rx5)、
X6がN、
Rx1が水素、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換のアルキルオキシ、
Rx2が水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシまたは置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、
Rx3が水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換若しくは非置換のアミノ、
Rx4が水素、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換のカルバモイル、
Rx5が水素、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基である。)で示される基が挙げられる。
環Aの好ましい態様としては、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環が挙げられる。
環Aの好ましい態様としては、置換若しくは非置換のシクロブタン、置換若しくは非置換のシクロヘキサン、置換若しくは非置換のテトラヒドロピランまたは置換若しくは非置換のジオキサンが挙げられる。
環Aの別の好ましい態様としては、置換若しくは非置換のシクロブタン、置換若しくは非置換のシクロヘキサン、置換若しくは非置換のテトラヒドロピランまたは置換若しくは非置換のジオキサンが挙げられる。
−L1−環A−L2−で示される基の好ましい態様としては、
以下のいずれかの式:
(式中、R9はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換のアミノ、pは0〜4の整数)で示される基が挙げられる。
−L1−の好ましい態様としては、−O−(CR6R7)m−(ここで、左の結合手はR1に結合し、右の結合手は環Aに結合する。)が挙げられる。
−L1−の好ましい態様としては、−N(R8)−(CR6R7)m−(ここで、左の結合手はR1に結合し、右の結合手は環Aに結合する。)が挙げられる。
−L1−の別の好ましい態様としては、−O−または−O−(CR6R7)−(ここで、左の結合手はR1に結合し、右の結合手は環Aに結合する。)が挙げられる。
−L1−の別の好ましい態様としては、−NH−または−NH−(CR6R7)−(ここで、左の結合手はR1に結合し、右の結合手は環Aに結合する。)が挙げられる。
−L1−のさらに別の好ましい態様としては、−O−が挙げられる。
−L1−のさらに別の好ましい態様としては、−NH−が挙げられる。
で示される基に結合する。)が挙げられる。
−L2−の好ましい態様としては、−O−(CR6R7)n−または−(CR6R7)n−(ここで、左の結合手は環Aに結合し、右の結合手は式:
で示される基に結合する。)が挙げられる。
−L2−の別の好ましい態様としては、−O−(CR6R7)n−(ここで、左の結合手は環Aに結合し、右の結合手は式:
で示される基に結合する。)が挙げられる。
−L2−の別の好ましい態様としては、−(CR6R7)n−(ここで、左の結合手は環Aに結合し、右の結合手は式:
で示される基に結合する。)が挙げられる。
−L2−のさらに別の好ましい態様としては、−O−(CR6R7)−(ここで、左の結合手は環Aに結合し、右の結合手は式:
で示される基に結合する。)が挙げられる。
−L2−の別のさらに好ましい態様としては、−(CR6R7)2−(ここで、左の結合手は環Aに結合し、右の結合手は式:
で示される基に結合する。)が挙げられる。
mの好ましい態様としては、それぞれ独立して、0または1が挙げられる。
mの別の好ましい態様としては、0が挙げられる。
nの好ましい態様としては、それぞれ独立して、1または2が挙げられる。
nの別の好ましい態様としては、1が挙げられる。
nの別の好ましい態様としては、2が挙げられる。
R6の好ましい態様としては、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。
R6の別の好ましい態様としては、それぞれ独立して、水素が挙げられる。
pの好ましい態様としては、0〜2の整数が挙げられる。
pの別の好ましい対応としては、0が挙げられる。
R7の好ましい態様としては、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。
R7の別の好ましい態様としては、それぞれ独立して、水素が挙げられる。
R8の好ましい態様としては、水素またはメチルが挙げられる。
R8の別の好ましい態様としては、水素が挙げられる。
R2の好ましい態様としては、置換若しくは非置換のメチルが挙げられる。
R2の別の好ましい態様としては、メチル、ヒドロキシメチルまたはハロメチル挙げられる。
R3の好ましい態様としては、水素が挙げられる。
R4の好ましい態様としては、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換若しくは非置換のスルファモイルが挙げられる。
R4の別の好ましい態様としては、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換若しくは非置換のスルファモイルが挙げられる。
R4のさらに別の好ましい態様としては、メチルカルボニル、ヒドロキシメチルカルボニル、モノハロメチルカルボニル、ジハロメチルカルボニル、トリハロメチルカルボニル、シアノメチルカルボニル、シアノメチルカルボニル、カルバモイルオキシメチルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、カルバモイル、メチルカルバモイル、メチルオキシカルボニルカルバモイル、メチルオキシカルボニルまたはメチルスルホニルが挙げられる。
で示される化合物における、R1、R2、R3、R4、−L1−、−L2−および環Aの別の好ましい態様を以下に示す。
R1は
(式中、X2はNまたはC(H)、
Rx1は水素、ハロゲンまたはシアノ、
Rx3がハロアルキルオキシ、非芳香族炭素環オキシまたは非芳香族複素環オキシ、
Rx4が水素またはハロゲン、
Rx5がアルキルである。)で示される基、
環Aは、式:
で示される基、
−L1−は−O−、
−L2−は−O−(CH2)−または−(CH2)2−(ここで、左の結合手は環Aに結合し、右の結合手は式:
で示される基に結合する。)、
R2はアルキルまたはハロアルキル、
R3は水素、
R4はアルキルカルボニルまたはカルバモイルである、ただし下記の化合物は除く
。)で示される化合物、又はその製薬上許容される塩。
特に以下に示される化合物、又はその製薬上許容される塩が好ましい。
(式中、X1はNまたはC(Rx1)、
X2はNまたはC(Rx2)、
X3はNまたはC(Rx3)、
X4はNまたはC(Rx4)、
Rx1、Rx2、Rx3、Rx4およびRx5はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルまたは置換若しくは非置換のスルファモイルであり、Rb1は置換若しくは非置換のアルキルである。)
化合物b1の溶液を還元剤および酸存在下で反応させた後、1,1’−チオカルボニルジイミダゾールと反応させることにより、化合物b2を得ることができる。
溶媒としては、エタノール、水、メタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
還元剤としては、鉄、亜鉛等が挙げられ、化合物b1に対して、2〜10当量、好ましくは、3〜5当量用いることができる。
酸としては、塩化アンモニウム、酢酸、塩酸等が挙げられ、化合物b1に対して2〜10当量、好ましくは、3〜5当量用いることができる。
反応温度は、室温〜100℃、好ましくは室温〜80℃である。
反応時間は、1〜12時間、好ましくは3〜6時間である。
1,1’−チオカルボニルジイミダゾールは化合物b1に対して、1〜3当量、好ましくは、1〜2当量用いることができる。
反応温度は、0℃〜50℃、好ましくは0℃〜室温である。
反応時間は、0.5時間〜6時間、好ましくは0.5〜2時間である。
(式中、X6はNまたはC(Rx6)、Rx6は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルまたは置換若しくは非置換のスルファモイルである。その他の記号は上記と同意義である。)
化合物b3の溶液を酸化剤と反応させることにより、化合物b4を得ることができる。
溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
酸化剤としては、m−クロロ過安息香酸、過酸化水素水等が挙げられ、化合物b3に対して、1〜5当量、好ましくは、1.5〜2.5当量用いることができる。
反応温度は、0℃〜室温、好ましくは室温である。
反応時間は、0.5〜12時間、好ましくは1〜6時間である。
(式中、環Aは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族複素環、置換若しくは非置換の芳香族炭素環または置換若しくは非置換の芳香族複素環、−L2−は−O−(CR6R7)n−、−O−CR6=CR7−または−(CR6R7)n−、R6およびR7はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニル、または同一の炭素原子に結合するR6とR7が一緒になって環を形成してもよく、R8は水素または置換若しくは非置換のアルキル、mはそれぞれ独立して0、1、2または3の整数、nはそれぞれ独立して1、2または3の整数、
R2は置換若しくは非置換のアルキル、
R3は水素または置換若しくは非置換のアルキル、
R4は置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルまたは置換若しくは非置換のスルファモイルであり、R6およびR7はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニル、または同一の炭素原子に結合するR6とR7が一緒になって環を形成してもよく、
R8は水素または置換若しくは非置換のアルキル、
mはそれぞれ独立して0、1、2または3の整数、
その他の記号は上記と同意義である。)
化合物b4の溶液を塩基存在下、化合物b5と反応させることにより、化合物b6を得ることができる。
溶媒としては、THF、DMF、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、tert−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられ、化合物b4に対して、2〜5当量、好ましくは、2〜3当量用いることができる。
化合物b5は化合物b4に対して、1〜3当量、好ましくは、1〜1.5当量用いることができる。
反応温度は0℃〜室温、好ましくは室温である。
反応時間は、0.5〜6時間、好ましくは1〜3時間である。
(式中、Pr1はTBDPS等のアルコールの保護基、Rb2は置換若しくは非置換のアルキル、その他の記号は上記と同意義である。)
化合物b7の溶液を還元剤存在下で反応させることにより、化合物b8を得ることができる。
溶媒としては、THF、メタノール、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等が挙げられ、化合物b7に対して、1〜5当量、好ましくは、2〜4当量用いることができる。
反応温度は、−78℃〜室温、好ましくは0℃〜室温である。
反応時間は、0.5〜24時間、好ましくは3〜15時間である。
(式中、Rb3は置換若しくは非置換のアルキル、その他の記号は上記と同意義である。)
化合物b9の合成
化合物b8の溶液を酸化剤存在下で反応させた後、塩基存在下、リン化合物と反応させることにより化合物b9を得ることができる。
溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
酸化剤としては、デスマーチン試薬、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン 1−オキシル等が挙げられ、化合物b8に対して、1〜3当量、好ましくは、1〜1.5当量用いることができる。
反応温度は、−78℃〜室温、好ましくは0℃〜室温である。
反応時間は、0.5〜24時間、好ましくは1〜6時間である。
塩基としては、水素化ナトリウム、tert−ブトキシカリウム、リチウムジイソプロピルアミン等が挙げられ、化合物b8に対して、1〜3当量、好ましくは、1〜1.5当量用いることができる。
リン化合物としては、ジアルキルホスホノ酢酸アルキル等が挙げられ、化合物b8に対して、1〜3当量、好ましくは、1〜1.5当量用いることができる。
溶媒としては、THF、ジエチルエーテル、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、−78℃〜加熱還流下、好ましくは0℃〜室温である。
反応時間は、0.5〜12時間、好ましくは0.5〜2時間である。
(式中の記号は、上記と同意義である。)
化合物b9の溶液を還元剤存在下で反応させることにより、化合物b10を得ることができる。
溶媒としては、THF、メタノール、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等が挙げられ、化合物b9に対して、1〜5当量、好ましくは、2〜4当量用いることができる。
反応温度は、−78℃〜室温、好ましくは0℃〜室温である。
反応時間は、0.5〜24時間、好ましくは3〜15時間である。
(式中、Rb4は置換若しくは非置換のアルキル、その他の記号は上記と同意義である。)
化合物b10を酸化剤存在下で反応させた後、ルイス酸存在下スルフィンアミド化合物と反応させることにより化合物11を得ることができる。
溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
酸化剤としては、デスマーチン試薬、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル等が挙げられ、化合物b10に対して、1〜3当量、好ましくは、1〜1.5当量用いることができる。
反応温度は、−78℃〜室温、好ましくは0℃〜室温である。
反応時間は、0.5〜24時間、好ましくは1〜6時間である。
ルイス酸としては、チタンテトラエトキシド、塩化アルミニウム等が挙げられ、化合物b10に対して、1〜5当量、好ましくは、1〜1.5当量用いることができる。
(R)−tert-ブチルスルフィンアミドは、化合物b10に対して、1〜2当量、好ましくは、1〜1.5当量用いることができる。
溶媒としては、トルエン、THF、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、室温〜100℃、好ましくは室温〜80℃である。
反応時間は、0.5〜24時間、好ましくは0.5〜3時間である。
(式中の記号は上記と同意義である。)
化合物b11を有機金属試薬と反応させることにより、化合物b12を得ることができる。
溶媒としては、トルエン、THF、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
有機金属試薬としては、アルキルマグネシウムハライド、アルキルリチウム、アルキルナトリウム等が挙げられ、化合物b11に対して、1〜6当量、好ましくは、1〜4当量用いることができる。
反応温度は、0℃〜100℃、好ましくは0℃〜室温である。
反応時間は、1〜24時間、好ましくは1〜6時間である。
(式中、Rb5は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、その他の記号は上記と同意義である。)
化合物b12を酸と反応させた後、アシル化剤と反応させることにより化合物b13を得ることができる。
溶媒としては、1,4−ジオキサン、THF、メタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
酸としては、塩酸、TFA等が挙げられ、化合物b12に対して、1〜10当量、好ましくは、3〜5当量用いることができる。
反応温度は、0℃〜50℃、好ましくは0℃〜室温である。
反応時間は、0.5〜24時間、好ましくは1〜15時間である。
アシル化剤としては、酸無水物、酸ハロゲン化物等が挙げられ、化合物b12に対して、1〜5当量、好ましくは、1〜2当量用いることができる。
反応温度は、0℃〜室温、好ましくは室温である。
反応時間は、0.5〜6時間、好ましくは0.5〜2時間である。
(式中の記号は、上記と同意義である。)
化合物b13を脱保護剤と反応させることにより、化合物b14を得ることができる。
溶媒としては、THF、ジクロロメタン、1,4−ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
脱保護剤としては、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素等が挙げられ、化合物b13に対して、1〜5当量、好ましくは、1〜2当量用いることができる。
反応温度は、室温〜100℃、好ましくは室温〜50℃である。
反応時間は、1〜24時間、好ましくは3〜5時間である。
(式中、Pr2はベンジル、ベンゾイル等の水酸基の保護基、Rb6は、ハロゲン、シアノ、アルキルオキシ等)
工程 1
化合物b15を求核剤と反応させることにより、化合物b16を得ることができる。
溶媒としては、無溶媒、THF、DMF、1,4−ジオキサン、NMP等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
求核剤としては、テトラブチルアンモニウムフルオリド、シアン化ナトリウム、ナトリウムメトキシド等が挙げられ、化合物b15に対して、1〜5当量、好ましくは1〜2当量用いることができる。
反応温度は、0℃〜150℃、好ましくは室温〜100℃である。
反応時間は、1〜24時間、好ましくは1〜3時間である。
(式中の記号は上記と同意義である。)
工程 2
化合物b16の溶液を金属触媒存在下、接触還元を行うことにより、化合物b17を得ることができる。
溶媒としては、酢酸エチル、メタノール、THF、1,4−ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
金属触媒としては、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム、塩化パラジウム等が挙げられ、化合物b16に対して、0.001〜1当量、好ましくは、0.05〜0.2当量用いることができる。
反応温度は、室温〜加熱還流下、好ましくは室温〜50℃である。
反応時間は、0.5〜48時間、好ましくは0.5〜5時間である。
化合物b19の製造方法
(式中、Pr3およびPr4は、それぞれ独立して、ベンジル、ベンゾイル等のアミノ基の保護基、その他の記号は上記と同意義である。)
化合物b18の溶液に金属触媒、配位子および塩基存在下、アミンと反応させることにより、化合物b19を得ることができる。
溶媒としては、トルエン、DMF、1,4−ジオキサン、NMP等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、tert−ブトキシナトリウム、tert−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、リン酸カリウム等が挙げられ、化合物b18に対して、1〜5当量、好ましくは、1〜2当量用いることができる。
金属触媒としては、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、酢酸パラジウム等が挙げられ、化合物b18に対して0.001〜1当量、好ましくは、0.05〜0.5当量用いることができる。
配位子としては、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、ジフェニルホスフィノフェロセン、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2‘,4’,6‘−トリイソプロピルビフェニル等が挙げられ、化合物b18に対して0.001〜1当量、好ましくは、0.1〜0.5当量用いることができる。
反応温度は、0℃〜加熱還流下、好ましくは室温〜130℃である。
反応時間は、0.5〜24時間、好ましくは0.5〜3時間である。
化合物b21の製造方法
(式の記号は上記と同意義である。)
化合物b20の溶液を金属触媒存在下、接触還元を行うことにより、化合物b21を得ることができる。
溶媒としては、メタノール、エタノール、THF、ジオキサン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
金属触媒としては、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム、酸化白金等が挙げられ、化合物b20に対して、0.001〜1当量、好ましくは、0.05〜0.5当量用いることができる。
反応温度は、0℃〜加熱還流下、好ましくは室温〜80℃である。
反応時間は、0.5〜24時間、好ましくは0.5〜2時間である。
本発明化合物は、ACC2阻害作用のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有している。
a)CYP酵素(例えば、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等)に対する阻害作用が弱い。
b)高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
c)代謝安定性が高い。
d)CYP酵素(例えば、CYP3A4)に対し、本明細書に記載する測定条件の濃度範囲内で不可逆的阻害作用を示さない。
e)変異原性を有さない。
f)心血管系のリスクが低い。
g)高い溶解性を示す。
Ac:アセチル
Bu:ブチル
dba:ジベンジリデンアセトン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
Et:エチル
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Me:メチル
NMP:N-メチル-2-ピロリドン
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ビスパラジウム
Ph:フェニル
Tf:トリフルオロメタンスルホニル
THF:テトラヒドロフラン
Boc2O:二炭酸ジtert-ブチル
TBDPS:ターシャリブチルジフェニルシリル
測定条件1:カラム:Gemini−NX(5μm、i.d.4.6x50mm)(Phenomenex)
流速:3.0 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント:3.5分間で5%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
測定条件2:カラム:Shim−pack XR−ODS(2.2μm、i.d.50x3.0mm) (Shimadzu)
流速:1.6 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3分間で10%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
測定条件3:カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm) (Waters)
流速:0.55 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3分間で5%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行った後、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
測定条件4:カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm) (Waters)
流速:0.8 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3.5分間で5%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行った後、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
測定条件5:カラム:Shim−pack XR−ODS(2.2μm、i.d.50x3.0mm) (Shimadzu)
流速:1.6 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:8分間で10%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
測定条件6:カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm) (Waters)
流速:0.55 mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:8分間で5%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行った後、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
実施例2 化合物a18の合成
工程1 化合物a9の合成
化合物a8(2g,11.29mmol)のTHF(20ml)溶液に、トリエチルアミン(3.44ml,24.85mmol)およびメチルアミン(33%エタノール溶液、1.547ml、12.42mmol)を氷冷下にて順次加えた。反応液を0℃にて10時間撹拌した。反応液に飽和食塩水(100ml)を加え、酢酸エチル(100ml)で二回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、化合物a9(2.2g,90%purity,93%)を化合物a10との混合物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.97 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 6.18-6.28 (m, 2H), 7.64 (s, 1H).
工程2 化合物a11の合成
化合物a9(5.92g,90%purity,28.35mmol)のアセトニトリル(40ml)溶液に、N−クロロスクシイミド(4.62g,34.6mmol)を加え90℃にて1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、不溶物をろ別した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)にて精製して、化合物a11(2.25g,32%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.94 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 5.23 (s, 1H), 6.43 (dd, J = 9.9, 8.5 Hz, 1H).
工程3 化合物a13の合成
化合物a11(2.25g,10.11mmol)のTHF(20mL)溶液に、2,2−ジフルオロエタノール(0.704ml,11.12mmol)、炭酸カリウム(3.07g,22.24mmol)および18−crown−6(8.02g,30.3mmol)を加え、1時間加熱還流した。反応液に蒸留水(30ml)を加え、酢酸エチル(30ml)で2回抽出した。有機層を蒸留水(30ml)で二回、飽和食塩水30mlで一回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)にて精製して、化合物a13を化合物a14との混合物(1.33g,a13:a14=2:1,31%)として得た。
工程4 化合物a15の合成
化合物a13および化合物a14の混合物(1.33g,4.67mmol,a13:a14=2:1)のTHF(20ml)溶液に、5%Pt/C(50%wet,300mg,0.038mmol)を加え、水素雰囲気下14時間撹拌した。セライト濾過後、溶媒を減圧留去した。残渣のTHF(20ml)溶液に、イミダゾール(0.636g,9.35mmol)および1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(0.999g,5.61mmol)を加え、2時間加熱還流した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で二回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに懸濁させ、ろ取することにより、化合物a15を化合物a16との混合物(1.05g,a15:a16=2:1、50%)として得た。
工程5 化合物a17の合成
化合物a15および化合物a16の混合物(988mg,3.33mmol,a15:a16=2:1)のTHF(10ml)溶液に、炭酸カリウム(1013mg,7.33mmol)およびヨウ化メチル(0.229ml,3.66mmol)を加え室温にて3時間撹拌した。セライト濾過後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製して、化合物a17(581mg,56%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.80 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.23 (td, J = 13.0, 4.1 Hz, 2H), 6.14 (tt, J = 55.0, 4.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 10.7 Hz, 1H).
工程6 化合物a18の合成
化合物a17(580mg,1.867mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液に、m−クロロ過安息香酸(1012mg,4.11mmol)を加え、室温にて5時間撹拌した。反応液に蒸留水(50ml)を加え、酢酸エチル(50ml)で二回抽出し、有機層を1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(50ml)で5回および飽和食塩水(50ml)で一回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに懸濁させ、ろ取することにより、化合物a18(640mg,100%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.59 (s, 3H), 4.29 (td, J = 12.8, 4.1 Hz, 2H), 4.45 (s, 3H), 6.16 (tt, J = 54.8, 4.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 10.5 Hz, 1H).
工程1 化合物a20の合成
化合物a19(21.63g,111mmol)のTHF(150ml)溶液に、炭酸カリウム(33.7g,244mmol)およびメチルアミン(33%エタノール溶液、14.49ml、116mmol)を氷冷下順次加え、0℃にて20分間撹拌した。セライト濾過後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル(200ml)で希釈した。有機層を飽和食塩水(200ml)で三回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。得られた固体残渣のTHF(150ml)溶液に、炭酸カリウム(30.6g,222mmol)、2,2−ジフルオロエタノール(7.02ml,111mmol)および18−crown−6(35.2g,133mmol)を加え、1時間加熱還流した。セライト濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)にて精製して、化合物a20(21.1g,71%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.18 (dd, J = 6.9, 5.4 Hz, 3H), 4.26 (td, J = 12.7, 4.0 Hz, 2H), 5.93-6.28 (m, 2H), 6.83 (s, 1H).
工程2 化合物a21の合成
化合物a21(2.03g,7.57mmol)のエタノール(10mL)懸濁液に、THF(10mL)、亜鉛(2.475g,37.8mmol)および塩化アンモニウム(2.025g,37.8mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣のTHF(20ml)溶液に、イミダゾール(1.546g,22.71mmol)および1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(1.619g,9.08mmol)を加え、加熱還流下1時間撹拌した。反応液に炭酸カリウム(2.092g,15.14mmol)およびヨウ化メチル(0.568ml,9.08mmol)を加え、室温にて更に3時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製して、化合物a21(1.83g,82%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.80 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.25 (td, J = 13.1, 4.1 Hz, 2H), 6.10 (tt, J = 55.0, 4.1 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 10.5, 6.0 Hz, 1H).
工程3 化合物a22の合成
化合物a21(1.8g,6.12mmol)のジクロロメタン(30ml)溶液に、m−クロロ過安息香酸(3.32g,13.46mmol)を加え、室温にて3時間撹拌した。反応液に蒸留水(200ml)を加え、酢酸エチル(200ml)で二回抽出した。有機層を0.1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(200ml)で5回、飽和食塩水(200ml)で一回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに懸濁させ、ろ取することにより、化合物a22(2g,100%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.58 (s, 3H), 4.29 (s, 3H), 4.32 (dt, J = 4.0, 12.9 Hz, 2H), 6.12 (tt, J = 54.8, 4.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 10.3, 5.9 Hz, 1H).
工程1 化合物a37の合成
化合物a35(1.35g、6.55mmol)のDMF(13.5mL)溶液を氷冷し、水素化ナトリウム(0.315g、7.87mmol)を加え同温で30分撹拌した。化合物a36(2.65g,7.21mmol)を加え室温で1時間撹拌した。さらに化合物a36(0.482g、1.31mmol)を加え60℃で1時間撹拌した。室温に冷却後、2mol/L塩酸(13.1mL,26.2mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を炭酸ナトリウムで中和して酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して、化合物a37(1.06g、収率33%)を得た。
[M+H]=494.20、測定条件3、保持時間3.35分
工程2 化合物a38の製造方法
化合物a37(400mg、0.810mmol)にテトラブチルアンモニウムフルオリド(1mol/L、THF溶液、1mL、1.00mmol)を加えて溶解させた。反応液を室温で16時間撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して、化合物a38(272mg、収率89%)を得た。
[M+H]=380.15、測定条件3、保持時間2.29分
工程3 化合物a39およびa40混合物の製造方法
イミダゾール(293mg,4.30mmol)のジクロロメタン溶液を氷冷し、塩化チオニル(0.094mL、1.29mmol)を加え室温で1時間撹拌した。反応液を−15℃に冷却し、化合物a38(272mg、0.717mmol)のジクロロメタン(8mL)溶液を滴下した。反応液を室温で3時間撹拌した。反応液に10%クエン酸水溶液を加え、分液した。有機層を水洗し、減圧留去した。得られた残渣をジクロロメタン(4mL)に溶解させ、氷冷下にてメタ過ヨウ素酸ナトリウム(399mg、1.86mol)および酸化ルテニウム水和物(2.4mg、0.016mmol)を加えた。反応液を室温で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾過した。ろ液を分液し、有機層を水洗、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して、化合物a39(148mg、収率47%)および化合物a40(84mg、収率26%)の混合物を得た。なお、両者の比率は1H−NMRにおいて完全に独立している二つのシグナルδ4.26ppm(2H、s、化合物a39)とδ5.00−5.10ppm(1H、m、化合物a40)の積分比1.00:0.55に基づき算出した。
工程4 化合物a41およびa42混合物の製造方法
化合物a39(141mg、0.320mmol)および化合物a40(80mg、0.176mmol)の混合物に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1mol/L、THF溶液、0.991mL、0.991mmol)を加えて溶解させ、反応液を室温で21時間撹拌した。反応液に10%クエン酸水溶液(2mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して、化合物a41(110mg、収率90%)および化合物a42(63mg、収率90%)の混合物を得た。なお、両者の比率は1H−NMRにおいて完全に独立している二つのシグナルδ4.78−4.92ppm(1H、m、化合物a41)とδ5.00−5.10ppm(1H、m、化合物a42)の積分比1.00:0.55に基づき算出した。
工程5 化合物a43の製造方法
化合物a41(108mg、0.283mmol)および化合物a42(62mg、0.156mmol)の混合物を酢酸エチル(5mL)に溶解させた。反応液に窒素気流下にて10%パラジウム−炭素触媒(50%含水、56mg、0.013mmol)を加え、1気圧の水素気流下室温で24時間撹拌した。反応液を濾過し、ろ液を減圧留去した。得られた粗生成物の化合物a43および未反応の化合物a42の混合物をTHF(2mL)およびメタノール(2mL)に溶解させた。反応液に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.283mL、0.566mmol)を加え、室温で4.5時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して、化合物a43−1(121mg、収率95%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.29-1.38 (4H, m), 1.45 (9H, s), 1.91-2.03 (4H, m), 3.27-3.33 (1H, m), 3.48 (1H, ddd, J = 9.4, 6.0, 1.8 Hz), 3.59 (1H, ddd, J = 9.4, 4.0, 1.3 Hz), 3.67-3.73 (1H, m), 3.88-3.97 (1H, m), 4.40 (1H, ddd, J = 47.4, 9.0, 6.0 Hz), 4.39-4.60 (1H, m), 4.82-4.88 (1H, m).
工程1 化合物a44−1の合成
化合物a39(44mg、0.10mmol)のTHF(0.4mL)溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1mol/L、THF溶液、0.12mL、0.120mmol)を加えて溶解させ、反応液を室温で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(2mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧留去した。得られた残渣に4mol/L塩酸―酢酸エチル(0.25mL)に溶解させ、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧留去して、得られた粗生成物をTHF(0.4mL)に溶解させた。反応液に無水酢酸(0.014mL,0.149mmol)およびトリエチルアミン(0.028mL,0.199mmol)を室温下加えた。反応液を30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、抽出した。有機層を水洗し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して、化合物a44−1(25mg、収率78%)を得た。
工程2 化合物a44−2の合成
化合物a44−1(49mg、0.152mmol)をメタノール(0.5mL)に溶解させた。反応液に窒素気流下にて10%パラジウム−炭素触媒(50%含水、16mg)を加え、1気圧の水素気流下室温で2時間撹拌した。反応液を濾過し、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して、化合物a44−2(36mg、収率100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.28-1.36 (4H, m), 1.95-2.03 (4H, m), 2.01 (3H, s), 3.31 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.59 (1H, m), 3.69 (1H, m), 4.28 (1H, m), 4.32-4.60 (2H, m), 5.83 (1H, br.s).
工程1 化合物a58の合成
化合物a57(131mg、0.54mmol;WO201005562)をジクロロメタン(2.5mL)に溶解させ、1mol/L水素化ジイソブチルアルミニウム(2.16ml、2.16mmol)を−78℃加え、1時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(0.4ml)、飽和ロッシェル塩水および酢酸エチル(5ml)を加えて、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製して、化合物a58(63mg、収率58%)を得た。
1H NMR (CDCl3)δ : 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.01 (s, 3H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.74 (m, 1H), 5.42 (br.s, 1H), 5.89 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 4.8, 15.6 Hz, 1H).
工程2 化合物a59の合成
化合物a58(440mg、2.04mmol)をジクロロメタン(4mL)に溶解させ、0℃でトリフルオロ酢酸(1.57ml、20.4mmol)を加えて、30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣のジクロロメタン溶液(3.0mL)にトリエチルアミン(847μl、6.11mmol)及び無水酢酸(385μl、4.07mmol)を加えて、1時間撹拌した。反応液に水を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を2mol/L塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をTHF−H2O(2ml;1:1)に溶かして、2mol/L水酸化ナトリウムを加えた。反応液を室温下30分間攪拌した。反応液に水を加えて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製して、化合物a59(220mg、収率75%)を得た。
1H NMR (CDCl3)δ : 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.40 (s, 1H), 1.99 (s, 3H), 4.55 (br.s, 2H), 4.60 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.68 (m, 1H), 5.76 (m, 1H).
工程3 化合物a60の合成
化合物a59(40mg、0.279mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解させ、二酸化マンガン(484mg、5.56mmol)を加え、1時間撹拌した。反応液を濾過して、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して、アルデヒド化合物(28mg、収率71%)を得た。
アルデヒドのトルエン溶液(1ml)に、2−(ベンジルオキシ)プロパン−1,3−ジオール(54mg、0.298mmol)およびピリジニウムパラトルエンスルホナート(2.5mg、9.9μmol)を加えて、90℃で6時間攪拌した。反応液を濃縮して、残渣を分取HPLC(0.1%ギ酸含有アセトニトリル−水)により精製して、化合物a60(3.8mg、収率6%)とそのシス異性体(4.0mg、収率6%)を得た。
1H NMR (CDCl3)δ : 1.23 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 1.95 (s, 3H), 3.49 (dd, J = 10.8, 10.8 Hz, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 4.8, 10.8 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.62 (m, 1H), 4.86 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.59 (ddd, J =1.6, 4.4, 15.6 Hz, 1H) 5.93 (dd, J = 5.2, 15.6 Hz, 1H), 7.27-7.37 (m, 5H).
シス異性体;1H NMR (CDCl3)δ : 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.96 (s, 3H), 3.25 (s, 1H), 3.87 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.64 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 5.02 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.69 (ddd, J =1.6, 4.4, 16.0 Hz, 1H) 5.98 (dd, J = 4.8, 16.0 Hz, 1H), 7.27-7.39 (m, 5H).
工程4 化合物a61の合成
化合物a60(4.0mg、0.012mmol)をメタノール(1mL)に溶解させ、水酸化パラジウム(1mg、0.16mmol)を加えた。反応液を水素気流下5時間撹拌した。反応液を濾過して、ろ液を減圧濃縮することにより化合物a61(2.6mg、収率100%)を粗生成物として得た。
1H NMR (CDCl3)δ : 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.45-1.68 (m, 4H), 1.95 (s, 3H), 3.67 (dd, J = 10.8, 10.8 Hz, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 4.8, 10.8 Hz, 2H), 4.44 (dd, J = 4.8, 4.8 Hz, 1H), 5.31 (br.s, 1H).
工程1 化合物a64の合成
化合物a63(3.0g、127mmol)をDMF(30mL)およびTHF(30mL)の混合溶液に溶解させ、氷冷下で水素化ナトリウム(0.51g、12.7mmol)を加えた。反応液を氷冷下で30分間撹拌した。反応液に(S)−3−ベンジル−4−メチル−1,2,3−オキサチアゾリジン−2,2−ジオキシド(2.31g、10.15mmol)のTHF(5mL)溶液を氷冷下加え、40℃で2時間撹拌した。反応液に2mol/L塩酸水溶液(17mL)を氷冷下で加え、室温で1時間撹拌した。反応液に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(30mL)を加えて、酢酸エチルで抽出した。反応溶媒を減圧留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製して、化合物a64(3.7g、収率87%)を得た。
1H NMR (CDCl3)δ : 1.01 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.05 (m, 9H), 1.15-1.22 (m, 2H), 1.33-1.41 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.35 (dd, J = 4.0, 9.2 Hz, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.70 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.20-7.44 (m, 11H), 7.66 (d, J = 6.8 Hz, 4H).
工程2 化合物a65の合成
化合物a64(50.5g、101mmol)をエタノール(505mL)に溶解させ、Pd−C(11.3g、5.0mmol)およびギ酸アンモニウム(12.7g、201mmol)を加えて65℃で3時間撹拌した。さらにギ酸アンモニウム(6.35g、101mmol)を加えて、65℃で2.5時間撹拌した。反応液を濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジクロロメタン(253mL)に溶解させ、トリエチルアミン(13.95ml、101mmol)および無水酢酸(10.5ml、111mmol)を加えて室温で1.5時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製して、化合物a65(37.75g、収率83%)を得た。
1H NMR (CDCl3)δ : 1.05 (m, 9H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.16-1.26 (m, 2H), 1.33-1.43 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.38 (dd, J = 4.0, 9.2 Hz, 1H), 3.71 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 7.34-7.44 (m, 6H), 7.66 (d, J = 6.8 Hz, 4H).
工程3 化合物a66の合成
化合物a65(30.2g、66.6mmol)をTHF(100mL)に溶解させ、1mol/Lテトラブチルアンモニウムフロリド(100mL、100mmol)を加えて、70℃で7時間撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製して、化合物a66(11.65g、収率81%)を得た。
1H NMR (CDCl3)δ : 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.23-1.35 (m, 4H), 1.8-1.90 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 3.27 (m, 1H), 3.38 (dd, J = 4.0, 9.6 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 4.0, 9.6 Hz, 1H), 3.72 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 5.66 (br.s, 1H).
工程1 化合物a71の合成
化合物a70(1.0g、4.15mmol)をジオキサン(16mL)に溶解させ、ターシャリーブチルメチルカルバメート(653mg、4.98mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(297mg、0.622mmol)、リン酸カリウム(2.20g、10.73mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(190mg、0.207mmol)を加えた後、100℃で5時間撹拌した。ターシャリーブチルメチルカルバメート(218mg、1.66mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(99mg、0.207mmol)、リン酸カリウム(0.73g、3.57mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(63.3mg、0.069mmol)を追加し3時間半撹拌した。ターシャリーブチルメチルカルバメート(435mg、3.32mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(99mg、0.207mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(63.3mg、0.069mmol)を追加し5時間半撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して、化合物a71(0.75g、収率74%)を得た。
[M+H]=244.95、測定条件3:保持時間2.08分
工程2 化合物a72の合成
シクロプロパノール(105mg、1.80mmol)をTHF(5.0mL)に溶解させ、化合物a71(400mg、1.64mmol)を加えた。反応液にターシャリーブトキシカリウム(239mg、2.12mmol)を氷冷下で加えた後、氷冷下で3時間半撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、化合物a72(440mg)を粗生成物として得た。
[M+H]=283.30、測定条件3:保持時間2.18分
工程3 化合物a73の合成
化合物a72(440mg、1.55mmol)をジクロロメタン(5.0mL)に溶解させ、4mol/Lの塩酸ジオキサン溶液(10mL、40mmol)を加えた後、室温で20時間撹拌した。反応液を減圧留去した後、1mol/Lの炭酸ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、化合物a73(278mg)を粗生成物として得た。
[M+H]=183.00、測定条件3:保持時間0.98分
工程4 化合物a74の合成
化合物a73(278mg、1.52mmol)をアセトニトリル(5.0mL)に溶解させ、N−ブロモコハク酸イミド(312mg、1.72mmol)を加えた後、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して、化合物a74(173mg、収率40%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.77-0.82 (m, 4H), 3.17-3.20 (m, 3H), 4.25-4.27 (m, 1H), 4.44 (s, 1H).
[M+H]=262.85、測定条件3:保持時間2.09分
工程5 化合物a75の合成
化合物a74(173mg、0.663mmol)をDMF(3.0mL)に溶解させ、水素化ナトリウム(34.5mg、0.861mmol)を氷冷下で加え、そのまま5分間撹拌した。反応液にベンジルブロマイド(0.087mL、0.729mmol)を加え、氷冷下で1時間半撹拌した。反応液に水素化ナトリウム(3.5mg、0.086mmol)およびベンジルブロマイド(0.009mL、0.0757mmol)を追加し、50分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して、化合物a75(174mg、収率75%)を得た。
[M+H]=350.90、測定条件3:保持時間2.86分
工程6 化合物a76の合成
化合物a75(170mg、0.484mmol)をトルエン(4.0mL)に溶解させ、ターシャリーブトキシナトリウム(93.0mg、0.968mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(44.3mg、0.048mmol)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(60.3mg、0.097mmol)およびベンジルアミン(0.212mL、1.938mmol)を加え、100度で2時間撹拌した。塩を濾過により除き、反応液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して、化合物a76(140mg、収率76%)を得た。
[M+H]=378.05、測定条件3:保持時間2.83分
工程7 化合物a77の合成
化合物a76(140mg、0.371mmol)をメタノール(3.0mL)に溶解させ、パラジウム−炭素(96.0mg、0.115mmol)およびギ酸アンモニウム(234mg、0.371mmol)を加え、60度で45分間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、ジクロロメタン(5.0mL)を加えた。セライト濾過で不溶物を取り除いた。溶媒を減圧留去して、化合物a77(69.0mg)を粗生成物として得た。
[M+H]=198.00、測定条件3:保持時間1.08分
工程8 化合物a78の合成
化合物a77(69.0mg、0.349mmol)をTHF(3.0mL)に溶解させ、トリエチルアミン(0.206mL、1.484mmol)および1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(74.2mg、0.408mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン(0.100mL、0.722mmol)および1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(20.0mg、0.112mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液にヨウ化メチル(0.500mL、8.00mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して、化合物a78(36.0mg、収率38%)を得た。
[M+H]=253.95、測定条件3:保持時間1.87分
工程9 化合物a79の合成
化合物a78(36.0mg、0.142mmol)をジクロロメタン(2.0mL)に溶解させ、69wt%メタクロロ過安息香酸(74.6mg、0.298mmol)を氷冷下で加え、室温で18時間撹拌した。69wt%メタクロロ過安息香酸(25.0mg、0.703mmol)を加えて3時間半撹拌した。69wt%メタクロロ過安息香酸(10.0mg、0.281mmol)を加えて1時間半撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して、化合物a79(35.0mg、収率86%)を得た。
[M+H]=285.90、測定条件3:保持時間1.77分
工程1 化合物a83の合成
化合物a82(5.00g、9.96mmol)をエタノール(20mL)に溶解させ、パラジウム−炭素(0.5g)およびギ酸アンモニウム(6.28g、100mmol)を加え、80℃で3時間撹拌した。セライト濾過により不溶物を除き、得られたろ液を減圧留去し、得られた化合物a83を粗生成物はそのまま次の反応に用いた。
[M+H]=412.05、測定条件3 保持時間2.19分
工程2 化合物a84の合成
1,1’−カルボニルジイミダゾール(3.23g、19.96mmol)をジメチルホルムアミド(25mL)に溶解させ、氷冷下で化合物a83のジメチルホルムアミド(25mL)溶液を滴下し、室温で一時間半撹拌した。氷冷下で28%アンモニア水溶液(10mL、129mmol)を加え、室温で17時間撹拌した。反応液に0.5mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル、クロロホルム−メタノール)により精製し、化合物a84(4.35g、収率96%)を得た。
[M+H]=455.10、測定条件3 保持時間2.82分
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.05 (s, 9H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.18-1.26 (m, 2H), 1.33-1.44 (m, 2H), 1.70-1.79 (m, 2H), 1.87-1.95 (m, 2H), 3.26-3.31 (m, 2H), 3.42 (dd, J = 9.0, 3.5 Hz, 1H), 3.66-3.80 (m, 2H), 4.51-4.62 (m, 2H), 7.35-7.44 (m, 6H), 7.63-7.68 (m, 4H).
工程3 化合物a85の合成
化合物a84(4.35g、9.57mmol)を1.0mol/Lのテトラブチルアンモニウムフルオリド・テトラヒドロフラン溶液(11mL、11.0mmol)を加え、4時間半加熱還流させた。反応液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル、クロロホルム−メタノール)により精製し、化合物a85(510mg、収率24%)を得た。
1H-NMR (MeOD)δ: 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.26-1.37 (m, 4H), 1.89-1.96 (m, 2H), 1.98-2.05 (m, 2H), 3.25-3.33 (m, 1H), 3.35-3.39 (m, 2H), 3.40-3.44 (m, 2H), 3.55-3.63 (m, 1H), 3.76-3.84 (m, 1H).
[M+H]=217.00、測定条件3 保持時間0.72分
工程1 化合物a87の合成
化合物a86(1.34mL、11.4mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解させ、氷冷下、トリエチルアミン(1.90mL、13.7mmol)、2.0mol/L のモノメチルアミン・テトラヒドロフラン溶液(6.0mL、24.0mmol)を加え、室温で20時間撹拌した。反応液に水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製し、化合物a87(1.71g、収率80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.97 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 6.18−6.28 (m, 2H), 7.63 (brs, 1H).
[M+H]=188.95、測定条件3 保持時間1.87分
工程2 化合物a88の合成
シクロブタノール(340mg、5.85mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解させ、化合物a87(1、00g、5.32mmol)、炭酸カリウム(1.62g、11.7mmol)および18−クラウンエーテル−6(4.22g、16.0mmol)を加え、60℃で3時間撹拌した。反応液に水および1.0mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製し、化合物a88(254mg、収率21%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.96 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 3.77-3.81 (m, 1H), 6.11-6.13(m, 1H), 6.20 (dd, J = 13.6, 2.5 Hz, 1H), 7.84 (brs, 1H).
[M+H]=226.95、測定条件3、保持時間2.10分
工程3 化合物a89の合成
化合物a88(253mg、1.12mmol)をエタノール(4mL)およびテトラヒドロフラン(4mL)の混合溶液に溶解させ、氷冷下で亜鉛(732mg、11.2mmol)および塩化アンモニウム(732mg、11.2mmol)を加え、室温で5時間半撹拌した。セライト濾過により不溶物を取り除き、得られたろ液を減圧留去し、化合物a89を粗生成物として得た。
[M+H]=197.05、測定条件3、保持時間1.37分
工程4 化合物a90の合成
粗生成物a89をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解させ、1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(438mg、2.46mmol)およびイミダゾール(304mg、4.47mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(319mg、1.79mmol)を追加し、室温で2時間半撹拌した。反応液に炭酸カリウム(618mg、4.47mmol)およびヨウ化メチル(0.182ml、2.91mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。不溶物を濾過により取り除き、得られたろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製し、化合物a90(269mg、収率95%)を得た。
[M+H]=253.25、測定条件3、保持時間1.91分
工程5 化合物a91の合成
化合物a90(269mg、1.07mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解させ、氷冷下、3−クロロ過安息香酸(560mg、2.24mmol)を加え、室温で2時間半撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製し、化合物a91(260mg、収率86%)を得た。
[M+H]=284.90、測定条件3、保持時間1.83分
工程6 化合物a92の合成
化合物a85(44.9mg、0.208mmol)をジメチルホルムアミド(1mL)に溶解させ、氷冷下、ターシャリーブトキシカリウム(66.9mg、0.623mmol)を加え、そのまま10分間撹拌した。化合物a91(59.0mg、0.280mmol)のジメチルホルムアミド(1.5mL)溶液を加え、4時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル、クロロホルム−メタノール)により精製し、化合物a92(58mg、収率67%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.77-0.80 (m, 4H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.49-1.71 (m, 4H), 1.97-2.05 (m, 2H), 2.16-2.25 (m, 2H), 3.35-3.45 (m, 2H), 3.49-3.53 (m, 4H), 3.71-3.77 (m, 1H), 3.87 (brs, 1H), 4.50 (brs, 2H), 4.59 (brd, J = 6.0 Hz, 1H,), 5.16-5.24 (m, 1H), 6.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H).
[M+H]=421.05、測定条件3、保持時間1.95分
工程1化合物a93の合成
化合物a43(11mg、0.062mmol)および化合物a22(30mg、0.093mmol)の混合物をTHF(0.7mL)に溶解させた。反応液に氷冷下にてtert−ブトキシカリウム(17mg、0.156mmol)を加え、1時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して、化合物a93(20mg、収率59%)を得た。
工程2 化合物a94の合成
化合物a93(20mg、0.037mmol)を塩化メチレン(0.7mL)に溶解させた。反応液に氷冷下にてトリフルオロ酢酸(0.28mL、3.7mmol)を加え、30分間撹拌した。反応液に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。減圧留去して得られたアミノ化合物を塩化メチレン(0.7mL)に溶解させた。反応液に室温にてピリジン(20μL、0.25mmol)および4−ニトロフェニルカルボニルクロライド(15mg、0.075mmol)を加え、2時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。減圧濃縮して得られたカーバメート化合物をアセトニトリル(0.7mL)に溶解させた。反応液に室温にてDIEA(44μL、0.25mmol)および塩化アンモニウム(13mg、0.25mmol)を加え、1時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製して、化合物a94(13.6mg、収率57%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.58(m, 2H), 1.67 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.11 (m, 1H), 4.23 (dt, J = 4.0, 13.2 Hz, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.43 (Br.s, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.62 (dd, J = 4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.19 (m, 1H), 6.60 (tt, J = 4.0, 54.8 Hz, 1H) 6.62 (dd, J = 6.0, 10.4 Hz, 1H).
工程1 化合物a97の合成
化合物a96(3.00g,14.6mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に、−78℃にて1.04mol/L 水素化ジイソブチルアルミニウム−ヘキサン溶液(15mL,15.6mmol)を滴下し、同温にて2時間撹拌した。反応液に水(15mL)を加えた後、酢酸エチルで希釈し、室温にて45分間撹拌した。生じた白色固体をセライト濾過し、溶媒を減圧留去した。濃縮残渣に酢酸エチルを加え、共沸脱水した。得られた無色油状物は、精製せずに次の工程に使用した。
工程2 化合物a98の合成
工程1で得られた化合物a97のジクロロメタン(30mL)溶液に、室温にてピリジン(3.5mL,43.7mmol)、無水酢酸(3.4mL,36.4mmol)およびDMAP(1.78g,14.6mmol)を加え、1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製し、化合物a98(3.31g,収率91%)を無色油状物として得た。
工程3 化合物a99の合成
化合物a98(3.31g,13.2mmol)およびアリルトリメチルシラン(6.04g,52.8mmol)のジクロロメタン(88mL)溶液に,−78℃にて三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(2.00mL,15.9mmol)を滴下し、室温にて30分間撹拌した。反応液を氷に注ぎ、炭酸水素ナトリウムで中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製し、化合物a99(2.63g,収率86%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.27-1.50 (2H, m), 1.75 (1H, ddd, J = 13.0, 5.6, 3.3 Hz), 2.13-2.31 (3H, m), 3.18 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.27-3.33 (1H, m), 3.42-3.49 (1H, m), 4.09 (1H, dq, J = 10.8, 2.3 Hz), 4.56 (2H, q, J = 11.8 Hz), 5.04-5.10 (2H, m), 5.76-5.86 (1H, m), 7.26-7.36 (5H, m).
工程4 化合物a100の合成
化合物a99(486mg,2.09mmol)のアセトン(17mL)―水(3.8mL)―酢酸(0.8mL)の混合溶液に、室温にて過マンガン酸カリウム(537mg,3.40mmol)のアセトン(9.4mL)−水(3.1mL)の混合溶液を加え、終夜撹拌した。反応液にエタノール(1mL)を加え、不溶物をセライト濾過で除去した。濾過した固体を酢酸エチルで洗浄し、ろ液を合わせて減圧濃縮した。濃縮残渣にトルエンを加え、共沸脱水を行った。濃縮残渣を酢酸エチルで希釈し,不溶物を濾過した。ろ液を減圧濃縮し、化合物a100と化合物a99の混合物を73対27の比率で得た。本化合物は精製せずに次の工程に使用した。
[M+H]=265.05、測定条件3:保持時間1.65分
工程5 化合物a101の合成
工程4で得られた化合物a100と化合物a99の混合物の酢酸エチル(5.5mL)溶液に、室温にてトリエチルアミン(0.406mL,2.93mmol)、無水酢酸(0.237mL,2.51mmol)およびDMAP(77.0mg,0.628mmol)を加え、室温にて40分撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水洗した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製し、化合物a101(298mg,収率47%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.33-1.50 (2H, m), 1.79 (1H, dt, J = 10.0, 2.7 Hz), 2.03-2.23 (4H, m), 2.44 (1H, dd, J = 15.3, 4.6 Hz), 2.61 (1H, dd, J = 15.3, 7.8 Hz), 3.18 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.41-3.46 (1H, m), 3.69-3.73 (1H, m), 4.04 (1H, dq, J = 10.9, 2.3 Hz), 4.49-4.75 (4H, m), 7.25-7.37 (5H, m).
工程6 化合物a102の合成
化合物a101(296mg,0.966mmol)のジクロロメタン(6mL)溶液に、0℃にて三フッ化N、N−ジエチルアミノ硫黄(0.383mL,2.90mmol)を加え、室温にて19時間撹拌した。反応液に三フッ化N、N−ジエチルアミノ硫黄(0.255mL,1.93mmol)を追加し、さらに24時間撹拌した。反応液に氷を加え、炭酸水素ナトリウムで中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製し、化合物a102(145mg,収率46%)を無色油状物として得た。
また、原料である化合物a101(87.3mg,回収率30%)を回収し、ジクロロメタン(1.6mL)に溶解させ、室温にて三フッ化N、N−ジエチルアミノ硫黄(0.188mL,1.43mmol)を加え65時間撹拌した。その他は上記と同様の処理を行い、化合物a102(50.0mg,収率53%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.38-1.54 (2H, m), 1.77 (1H, dd, J = 12.8, 2.4 Hz), 1.93-2.24 (6H, m), 3.17 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.39-3.57 (2H, m), 4.05 (1H, dq, J = 10.9, 2.3 Hz), 4.22-4.38 (2H, m), 4.55 (2H, dd, J = 22.3, 11.9 Hz), 7.23-7.39 (7H, m).
工程7 a103の合成
化合物a102(142mg,0.432mmol)のTHF(4mL)溶液に、−78℃にて1.00mol/L 水素化ジイソブチルアルミニウム−ヘキサン溶液(0.95mL,0.95mmol)を滴下し、室温にて20分撹拌した。反応液に水(1mL)を加えた。有機層を酢酸エチルで希釈し、室温にて45分撹拌した。生じた白色固体をセライト濾過した後、ろ液を減圧留去した。濃縮残渣に酢酸エチルを加え、共沸脱水を行った。得られた無色油状物は精製せずに次の工程に使用した。
同様に、化合物a102(50.0mg,0.152mmol)のTHF(2mL)溶液に−78℃にて1.00mol/L 水素化ジイソブチルアルミニウム−ヘキサン溶液(0.54mL,0.54mmol)を滴下し、室温にて1時間撹拌した。反応液に水(0.54mL)を加えた。有機層を酢酸エチルで希釈し、室温にて45分撹拌した。生じた白色固体をセライト濾過した後、ろ液を減圧留去した。濃縮残渣に酢酸エチルを加え、共沸脱水を行った。得られた無色油状物は精製せずに次の工程に使用した。
工程8 化合物a104の合成
工程7で得られた化合物a103のジクロロメタン(2.0mL)溶液に、室温にてデスマーチン試薬(220mg,0.519mmol)を加え、22時間撹拌した。
同様に、上記の工程9で得られたもう一つの化合物a102のジクロロメタン(2.0mL)溶液に、室温にてデスマーチン試薬(77.0mg,0.182mmol)を加え、17時間撹拌した。二つの反応液を合わせて濃縮し、酢酸エチルで希釈した。その溶液をセライト濾過で不溶物を除去した。ろ液を濃縮し、酢酸エチル4mLおよびヘキサン4mLで希釈した。その溶液をセライト濾過で不溶物を除去した。ろ液を減圧濃縮し、得られた黄色油状物は精製せずに次の工程に使用した.
工程9 化合物a105の合成
工程8で得られた化合物a104のジクロロメタン(6mL)溶液に、無水硫酸銅(420mg,2.63mmol)および(S)−2−メチルプロパン−2−スルフィンイミド(106mg,0.877mmol)を加え、23時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、不溶物をセライト濾過で除去した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製し、化合物a105(161mg,収率71%)を無色油状物として得た。
[M+H]=388.05、測定条件3:保持時間2.49分
工程10 化合物a106の合成
化合物a105(159mg,0.411mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、−78℃にて3mol/L メチルマグネシウムブロミド−ジエチルエーテル溶液(0.27mL,0.27mmol)を滴下し、1時間撹拌した。反応液を−15℃に昇温し、さらに3mol/L メチルマグネシウムブロミド−ジエチルエーテル溶液(0.27mL,0.27mmol)を滴下し、室温にて30分撹拌した。反応液を水で希釈し、2mol/L塩酸水溶液を加えてpH5として、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製し、化合物a106(44.8mg,収率27%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.20 (9H, s), 1.34 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.37-1.55 (2H, m), 1.71-1.77 (1H, m), 1.88-2.03 (1H, m), 2.14-2.31 (2H, m), 3.21 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.43-3.48 (1H, m), 3.59 (1H, dd, J = 14.1, 5.2 Hz), 3.70 (1H, dd, J = 15.3, 7.2 Hz), 4.02-4.20 (2H, m), 4.55 (2H, dd, J = 25.0, 11.9 Hz), 7.27-7.39 (5H, m).
工程11 化合物a107の合成
化合物a106(43.2mg,0.107mmol)のメタノール(1mL)溶液に、室温にて4mol/L塩酸−ジオキサン溶液(0.027mL,0.107mmol)を加え、20分間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた白色固体は精製することなく、次の工程に使用した。
[M+H]=300.05、測定条件3:保持時間1.35分
工程12 化合物a108の合成
工程11で得られたa107のTHF(1mL)溶液に、室温にて2mol/L水酸化ナトリウム水溶液および無水酢酸(0.015mL,0.161mmol)を加え、30分間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチル抽出した。有機層を水洗後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製し、化合物a108(32.3mg,収率88%)を無色油状物として得た。
[M+H]=342.10、測定条件3:保持時間1.94分
工程13 化合物a109の合成
化合物a108(32.3mg,0.095mmol)のメタノール(4mL)溶液に、室温にて20%水酸化パラジウム(50%含水、24.8mg,0.018mmol)を加え、1気圧の水素雰囲気下、6時間撹拌した。反応容器内の水素を窒素に置換し、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製し、化合物a109(22.2mg,収率93%)を白色固体として得た。
[M+H]=130.05、測定条件3:保持時間=1.00分
工程14 化合物a110の合成
化合物a22(22.2mg,0.088mmol)および化合物a109(28.8mg,0.088mmol)のTHF(2mL)溶液に、0℃にてカリウムt−ブトキシド(20.8mg,0.186mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液に氷を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製し、化合物a110(30.4mg,収率69%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.23 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.63-1.72 (2H, m), 1.87-2.10 (5H, m), 2.17-2.31 (1H, m), 2.47-2.51 (1H, m), 3.40 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.70 (4H, d, J = 8.5 Hz), 4.23 (2H, dt, J = 3.9, 13.0 Hz), 4.29-4.35 (1H, m), 4.40-4.55 (1H, m), 5.11-5.21 (1H, m), 5.82 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.09 (1H, tt, J = 55.0, 4.1 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 10.6, 6.1 Hz).
ヒトACC2蛋白質(N末より27アミノ酸残基〜2458アミノ酸残基)をコードするcDNAをヒト腎臓cDNAライブラリー(クロンテック社)よりクローニングし、5’末端にHis−tag配列を導入後、pFastBac1(インビトロジェン社)に挿入した。Bac−to−Bacバキュロウイルス発現システム(Invitrogen社)のプロトコールに従い、組換えバキュロウィルスを作製後、Sf−9細胞に感染させ、ヒトACC2蛋白質を発現させた。回収した細胞を破砕し、フィルターろ過後、Niアフィニティクロマトグラフィー及び陰イオン交換クロマトグラフィーに供した。ヒトACC2蛋白質が含まれている画分を回収し、リコンビナントヒトACC2を得た。
ヒトACC1蛋白質(N末より1アミノ酸残基〜2346アミノ酸残基)をコードするcDNAをヒト肝臓cDNAライブラリー(BioChain社)よりクローニングし、3’末端にmycタグ及びHis−tag配列を導入後、pIEXBAC3(ノバジェン社)に挿入した。FlashBACGOLD(オックスフォード エクスプレッション テクノロジーズ社)のプロトコールに従い、組換えバキュロウィルスを作製後、Sf−9細胞に感染させ、ヒトACC1蛋白質を発現させた。回収した細胞を破砕し、フィルターろ過後、Niアフィニティクロマトグラフィー及び陰イオン交換クロマトグラフィーに供した。ヒトACC1蛋白質が含まれている画分を回収し、リコンビナントヒトACC1を得た。
上記の調製例により得たリコンビナントヒトACC1及びリコンビナントヒトACC2を、アッセイ緩衝液(50mM HEPES-KOH(pH 7.4),10mM 塩化マグネシウム、6〜10mM クエン酸カリウム、4mM 還元型グルタチオン、1.5mg/ml 牛血清アルブミン)中で1時間プレインキュベーションを行った。ついで、0.2μLの各々の本発明化合物溶液(DMSO)を分注した384穴マイクロプレートに、プレインキュベーションした酵素溶液5μLと基質溶液(50mM HEPES-KOH(pH 7.4)、1mM ATP、0.8mM アセチルCoA、25〜50mM 炭酸水素カリウム)5μLを添加し、遠心、振とう後、湿潤箱中で室温、1〜3時間インキュベーションした。インキュベーション後にEDTAの添加により酵素反応を停止し、その後、MALDIターゲットプレート上でCHCA(α-cyano-4-hydroxy cinnamic acid)マトリックスと共結晶させ、マトリックス支援レーザー脱離イオン化−飛行時間型質量分析計(MALDI−TOF MS)を用いて、リフレクターネガティブモードで測定を行った。基質のアセチルCoA(AcCoA)と反応産物であるマロニルCoA(MalCoA)の脱プロトン化イオンを検出し、それぞれのシグナル強度を用いてマロニルCoA又はスクシニルCoAへの変換率Intensity of [MalCoA-H]―/(Intensity of [MalCoA-H]―+Intensity of [AcCoA-H]―)を算出した。各化合物濃度における酵素反応の阻害率から50%阻害濃度(IC50値)を算出した。なお、アッセイ緩衝液中のクエン酸カリウム濃度、基質溶液中の炭酸水素カリウム濃度及びインキュベーションの時間は、使用する酵素のロット毎に上記の濃度又は反応時間内で調整した。
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7−エチルオキシレゾルフィンのO−脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル−水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの4’−水酸化(CYP2C19)、デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明化合物によって阻害される程度を評価した。
経口吸収性の検討実験材料と方法
(1)使用動物:マウスあるいはSDラットを使用した。
(2)飼育条件:マウスあるいはSDラットは、固形飼料及び滅菌水道水を自由摂取させた。
(3)投与量、群分けの設定:経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。(化合物ごとで投与量は変更有)
経口投与 1〜30mg/kg(n=2〜3)
静脈内投与 0.5〜10mg/kg(n=2〜3)
(4)投与液の調製:経口投与は溶液又は懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
(5)投与方法:経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
(6)評価項目:経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をLC/MS/MSを用いて測定した。
(7)統計解析:血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムWinNonlin(登録商標)を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積(AUC)を算出し、経口投与群と静脈内投与群のAUCから本発明化合物のバイオアベイラビリティ(BA)を算出した。
市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価した。
CYP3A4蛍光MBI試験は、代謝反応による本発明化合物のCYP3A4阻害の増強を調べる試験である。CYP3A4酵素(大腸菌発現酵素)により7−ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン(7−BFC)が脱ベンジル化されて、蛍光を発する代謝物7−ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン(7−HFC)が生じる。その7−HFC生成反応を指標としてCYP3A4阻害を評価した。
本発明化合物の変異原性を評価する。
凍結保存しているネズミチフス菌(Salmonella typhimurium TA98株、TA100株)20μLを10mL液体栄養培地(2.5% Oxoid nutrient broth No.2)に接種し37℃にて10時間、振盪前培養する。TA98株は9mLの菌液を遠心(2000×g、10分間)して培養液を除去した。9mLのMicro F緩衝液(K2HPO4:3.5g/L、KH2PO4:1g/L、(NH4)2SO4:1g/L、クエン酸三ナトリウム二水和物:0.25g/L、MgSO4・7H20:0.1g/L)に菌を懸濁し、110mLのExposure培地(ビオチン:8μg/mL、ヒスチジン:0.2μg/mL、グルコース:8mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加した。TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製した。本発明化合物DMSO溶液(最高用量50mg/mLから2〜3倍公比で数段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50μg/mLの4−ニトロキノリン−1−オキシドDMSO溶液、TA100株に対しては0.25μg/mLの2−(2−フリル)−3−(5−ニトロ−2−フリル)アクリルアミドDMSO溶液、代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2−アミノアントラセンDMSO溶液、TA100株に対しては20μg/mLの2−アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12μLと試験菌液588μL(代謝活性化条件では試験菌液498μLとS9 mix 90μLの混合液)を混和し、37℃にて90分間、振盪培養した。本発明化合物を暴露した菌液460μLを、Indicator培地(ビオチン:8μg/mL、ヒスチジン:0.2μg/mL、グルコース:8mg/mL、ブロモクレゾールパープル:37.5μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し50μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて3日間、静置培養した。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。変異原性が陰性のものを(−)、陽性のものを(+)とした。
本発明化合物の心電図QT間隔延長リスク評価を目的として、human ether−a−go−go related gene (hERG)チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流(IKr)への本発明化合物の作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム(PatchXpress 7000A、AxonInstruments Inc.)を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を−80mVの膜電位に保持した後、+40mVの脱分極刺激を2秒間、さらに−50mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録する。発生する電流が安定した後、本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液(NaCl:135 mmol/L、KCl:5.4 mmol/L、NaH2PO4:0.3mmol/L、CaCl2・2H2O:1.8mmol/L、MgCl2・6H2O:1mmol/L、グルコース:10mmol/L、HEPES(4−(2−hydroxyethyl)−1−piperazineethanesulfonic acid、4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸):10mmol/L、pH=7.4)を室温条件下で、10分間細胞に適用させた。得られたIKrから、解析ソフト(DataXpress ver.1、Molecular Devices Corporation)を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、本発明化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群(0.1%ジメチルスルホキシド溶液)と比較して、本発明化合物のIKrへの影響を評価した。
本発明化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定した。DMSOにて10mmol/L化合物溶液を調製し、本発明化合物溶液6 μLをpH6.8人工腸液(0.2mol/L リン酸二水素カリウム試液 250mLに0.2mol/L NaOH試液118mL、水を加えて1000mLとする。)594μLに添加した。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引濾過する。濾液をメタノール/水=1/1(V/V)にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLC又はLC/MS/MSを用いて濾液中濃度を測定した。
適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器にJP−1液(塩化ナトリウム2.0g、塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとした。)、JP−2液(pH6.8のリン酸塩緩衝液500mLに水500mLを加えた。)、20mmol/L タウロコール酸ナトリウム(TCA)/JP−2液(TCA1.08gにJP−2液を加え100mLとした。)を200μLずつ添加した。試験液添加後に全量溶解する場合には、適宜、本発明化合物を追加した。密閉して37℃で1時間振とう後に濾過し、各濾液100μLにメタノール100μLを添加して2倍希釈を行った。希釈倍率は、必要に応じて変更した。気泡及び析出物がないかを確認し、密閉して振とうした。絶対検量線法によりHPLCを用いて本発明化合物を定量した。
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例1 錠剤
本発明化合物 15mg
乳糖 15mg
ステアリン酸カルシウム 3mg
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
本発明化合物 10mg
ステアリン酸マグネシウム 10mg
乳糖 80mg
を均一に混合して粉末又は細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
本発明化合物 30g
乳糖 265g
ステアリン酸マグネシウム 5g
よく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
Claims (25)
- 式(I):
(式中、
R1は、式:
(式中、環Bは5員環、環Cは6員環を表す。)で示される置換若しくは非置換の縮合芳香族複素環式基、
環Aは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族複素環、置換若しくは非置換の芳香族炭素環または置換若しくは非置換の芳香族複素環、
−L1−は−O−(CR6R7)m−、−N(R8)−(CR6R7)m−または−(CR6R7)m−(ここで、左の結合手はR1に結合し、右の結合手は環Aに結合する。)
−L2−は−O−(CR6R7)n−、−O−CR6=CR7−、−CR6=CR7−または−(CR6R7)n−(ここで、左の結合手は環Aに結合し、右の結合手は式:
で示される基に結合する。)、
R6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニル、
R7はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニル、
または同一の炭素原子に結合するR6とR7が一緒になって環を形成してもよく、
R8は水素または置換若しくは非置換のアルキル、
mはそれぞれ独立して0、1、2または3の整数、
nはそれぞれ独立して1、2または3の整数、
R2は置換若しくは非置換のアルキル、
R3は水素または置換若しくは非置換のアルキル、
R4は置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニルまたは置換若しくは非置換のスルファモイルである。)で示される化合物(
ただし、以下の(i)および(ii)の化合物を除く。
(i)R1が置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルまたは置換若しくは非置換の非芳香族複素環アルキルで置換されたベンズイミダゾリルまたはイミダゾピリジルであり、環Aがピペリジンであり、−L1−が−NH−であり、−L2−が−CH2−であり、かつR4がtert−ブチルオキシカルボニルである化合物、および
(ii)以下に示す化合物。
)またはその製薬上許容される塩。 - R1が
(式中、
X1はNまたはC(Rx1)、
X2はNまたはC(Rx2)、
X3はNまたはC(Rx3)、
X4はNまたはC(Rx4)、
X5はN(Rx5)、OまたはS、
X6はNまたはC(Rx6)、
Rx1、Rx2、Rx3、Rx4、Rx5及びRx6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシまたは置換若しくは非置換のスルファモイルである。)で示される基である、請求項1記載の化合物またはその製薬上許容される塩。 - X5がN(Rx5)であり、X6がNである、請求項2記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- X5がSであり、X6がNである、請求項2記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- Rx1が水素、ハロゲンまたはシアノであり、
Rx2が水素、ハロゲンまたはシアノであり、
Rx3が置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシまたは置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシであり、
Rx4が水素、ハロゲンまたはシアノであり、
Rx5が置換若しくは非置換のアルキルである、請求項5または6記載の化合物またはその製薬上許容される塩。 - 環Aが置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環である、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- −L1−が−O−(CR6R7)m−である、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- −L1−が−N(R8)−(CR6R7)m−である、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- mが0である、請求項10または11記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- −L2−が−O−(CR6R7)n−であり、nが1であるまたは−(CR6R7)n−である、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- −L2−が、−(CR6R7)n−であり、nが2である、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R4が置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換若しくは非置換のスルファモイルである、請求項1〜14のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R4が置換若しくは非置換のアルキルカルボニルである、請求項15記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- 実施例I−200、I−201、I−205、I−219、I−221、I−222、I−231、I−234、I−237、I−243、およびI−249からなる群から選択される、化合物またはその製薬上許容される塩。
- 請求項1〜20のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
- ACC2の関与する疾患の治療または予防に用いる、請求項21記載の医薬組成物。
- 請求項1〜20のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ACC2の関与する疾患の治療又は予防方法。
- ACC2の関与する疾患の治療剤又は予防剤を製造するための、請求項1〜20のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
- ACC2の関与する疾患を治療又は予防するための、請求項1〜20のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
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