SK18952001A3 - Inhibítory replikácie respiračného syncyciálneho vírusu - Google Patents
Inhibítory replikácie respiračného syncyciálneho vírusu Download PDFInfo
- Publication number
- SK18952001A3 SK18952001A3 SK1895-2001A SK18952001A SK18952001A3 SK 18952001 A3 SK18952001 A3 SK 18952001A3 SK 18952001 A SK18952001 A SK 18952001A SK 18952001 A3 SK18952001 A3 SK 18952001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- piperidinyl
- amine
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 title abstract description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 163
- -1 homopiperidinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 120
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 69
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 61
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 40
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 25
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 12
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 127
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 109
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 77
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 45
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 43
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 42
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 38
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 28
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 18
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 16
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 13
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 7
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 7
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyethoxy)ethyl acetate Chemical group CCOCCOCCOC(C)=O FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 150000004696 coordination complex Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004590 pyridopyridyl group Chemical group N1=C(C=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 claims description 3
- DQBYJNVVCVXGIK-UHFFFAOYSA-N 1-(quinolin-8-ylmethyl)benzimidazol-2-amine Chemical compound C1=CN=C2C(CN3C4=CC=CC=C4N=C3N)=CC=CC2=C1 DQBYJNVVCVXGIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=NC2=C1 JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JYYASXKOESRUKU-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1h-benzimidazol-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC2=C1NC(N)=N2 JYYASXKOESRUKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QUDVZCYXKXSGTN-UHFFFAOYSA-N O.Cl.Cl.Cl.C(CCN)N Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.C(CCN)N QUDVZCYXKXSGTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- YQDRPPGDAHONPA-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-amino-3-methylbutyl)piperidin-4-yl]-1-(isoquinolin-1-ylmethyl)benzimidazol-2-amine;trihydrate;trihydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl.Cl.Cl.C1CN(CC(N)C(C)C)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=NC=CC2=CC=CC=C12 YQDRPPGDAHONPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OVVMSCLHGVMCQJ-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-amino-3-methylbutyl)piperidin-4-yl]-3-(quinolin-2-ylmethyl)imidazo[4,5-b]pyridin-2-amine Chemical compound C1CN(CC(N)C(C)C)CCC1NC1=NC2=CC=CN=C2N1CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 OVVMSCLHGVMCQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MCRRDAYTPSNFAY-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-amino-3-methylbutyl)piperidin-4-yl]-3-(quinolin-8-ylmethyl)imidazo[4,5-c]pyridin-2-amine;tetrahydrate;trihydrochloride Chemical compound O.O.O.O.Cl.Cl.Cl.C1CN(CC(N)C(C)C)CCC1NC1=NC2=CC=NC=C2N1CC1=CC=CC2=CC=CN=C12 MCRRDAYTPSNFAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LIMZOOFCNNTFNO-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-amino-3-methylbutyl)piperidin-4-yl]-7-methyl-3-(quinolin-8-ylmethyl)imidazo[4,5-b]pyridin-2-amine;hydrate;tetrahydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.Cl.C1CN(CC(N)C(C)C)CCC1NC1=NC2=C(C)C=CN=C2N1CC1=CC=CC2=CC=CN=C12 LIMZOOFCNNTFNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PKKIEWLTEGUWQX-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-aminoethyl)piperidin-4-yl]-1-[2-ethoxyethoxy(quinolin-8-yl)methyl]-4-methylbenzimidazol-2-amine;hydrate Chemical compound O.C=1C=CC2=CC=CN=C2C=1C(OCCOCC)N(C1=CC=CC(C)=C1N=1)C=1NC1CCN(CCN)CC1 PKKIEWLTEGUWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 3
- CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N [C].[N] Chemical compound [C].[N] CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 claims 1
- GAGDHGJTAUUUHC-UHFFFAOYSA-N N-[1-(2-aminoethyl)piperidin-4-yl]-1-(2-chloro-5,6,7,8-tetrahydroquinoxalin-5-yl)-4-methylbenzimidazol-2-amine trihydrate trihydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl.Cl.Cl.N=1C=2C(C)=CC=CC=2N(C2C3=NC=C(Cl)N=C3CCC2)C=1NC1CCN(CCN)CC1 GAGDHGJTAUUUHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- NOPNILZZVYTFAO-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-amino-3-methylbutyl)piperidin-4-yl]-1-(quinolin-8-ylmethyl)imidazo[4,5-b]pyridin-2-amine;dihydrate;trihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl.Cl.C1CN(CC(N)C(C)C)CCC1NC1=NC2=NC=CC=C2N1CC1=CC=CC2=CC=CN=C12 NOPNILZZVYTFAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YYHBFBPDJAVWDH-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-amino-3-methylbutyl)piperidin-4-yl]-4-methyl-1-(5,6,7,8-tetrahydroquinoxalin-5-yl)benzimidazol-2-amine Chemical compound C1CN(CC(N)C(C)C)CCC1NC1=NC2=C(C)C=CC=C2N1C1C2=NC=CN=C2CCC1 YYHBFBPDJAVWDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MWRDNDIBVPSSJM-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-aminoethyl)piperidin-4-yl]-7-methyl-3-(quinolin-8-ylmethyl)imidazo[4,5-b]pyridin-2-amine;trihydrate;tetrahydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl.Cl.Cl.Cl.N=1C=2C(C)=CC=NC=2N(CC=2C3=NC=CC=C3C=CC=2)C=1NC1CCN(CCN)CC1 MWRDNDIBVPSSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 claims 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 138
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 254
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 82
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 57
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 39
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 31
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 27
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 26
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 25
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 25
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 25
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 25
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 24
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 14
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 8
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 8
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010061603 Respiratory syncytial virus infection Diseases 0.000 description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 7
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 5
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical compound CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000711920 Human orthopneumovirus Species 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- IMLIPHSGYFXWAA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(1h-benzimidazol-2-ylamino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1 IMLIPHSGYFXWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940101209 mercuric oxide Drugs 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 3
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 3
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYPSHJCKSDNETA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(Cl)=NC2=C1 AYPSHJCKSDNETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZXFPXRTQDBCKK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-8-ol Chemical compound C1CCC(O)C2=NC(C)=CC=C21 XZXFPXRTQDBCKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOZCGIPHFGISTM-UHFFFAOYSA-N 2-n,6-dimethylpyridine-2,3-diamine Chemical compound CNC1=NC(C)=CC=C1N IOZCGIPHFGISTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNDGKHYTYOSFKQ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-[4-[(1-quinolin-8-ylbenzimidazol-2-yl)amino]piperidin-1-yl]butan-2-one Chemical compound C1CN(CC(=O)C(C)C)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC2=CC=CN=C12 NNDGKHYTYOSFKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N hydrate tetrahydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.Cl UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- OVZQVGZERAFSPI-UHFFFAOYSA-N quinoline-8-carbaldehyde Chemical compound C1=CN=C2C(C=O)=CC=CC2=C1 OVZQVGZERAFSPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- WOHCJKSMISYUQL-UHFFFAOYSA-N (3-methoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-2-yl)methanol Chemical compound C1CCCC2=C1C=C(OC)C(CO)=N2 WOHCJKSMISYUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- FJCINLDSCPOYSI-UHFFFAOYSA-N 1,6-dimethyl-2-(trifluoromethyl)imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound CC1=CN=C2N=C(C(F)(F)F)N(C)C2=C1 FJCINLDSCPOYSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAVOEHZCUMQPQP-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-amino-3-methylbutyl)piperidin-4-yl]benzimidazol-2-amine Chemical compound NC(CN1CCC(CC1)N1C(=NC2=C1C=CC=C2)N)C(C)C UAVOEHZCUMQPQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWRGQNDGBOVMOF-UHFFFAOYSA-N 1-[ethoxy-(3-methoxyquinolin-2-yl)methyl]-n-piperidin-4-ylbenzimidazol-2-amine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C=C(OC)C=1C(OCC)N(C1=CC=CC=C1N=1)C=1NC1CCNCC1 IWRGQNDGBOVMOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNTPEAXKKUPBHQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(=O)CBr NNTPEAXKKUPBHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1Cl BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical group C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKHNZQFCDGOQGV-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylquinoxaline Chemical group C1=CC=C2N=C(C)C(C)=NC2=C1 FKHNZQFCDGOQGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARZGTKCMSVJVHL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylquinoxaline-5-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=C2N=C(C)C(C)=NC2=C1 ARZGTKCMSVJVHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZURVNWNTADSFGA-UHFFFAOYSA-N 2,8-dibromo-5,6,7,8-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=C(Br)N=C2C(Br)CCCC2=C1 ZURVNWNTADSFGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYRRECQLMEYMN-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-3-methoxyquinoline Chemical compound C1=CC=C2N=C(CBr)C(OC)=CC2=C1 YGYRRECQLMEYMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDETYCRYUBGKCE-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)quinolin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=NC(CCl)=CC=C21 WDETYCRYUBGKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFPLLVVQNJETC-UHFFFAOYSA-N 2-(diethoxymethyl)quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(OCC)OCC)=CC=C21 XYFPLLVVQNJETC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVVRRUUMHFWFQV-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)acetonitrile Chemical compound CNCC#N PVVRRUUMHFWFQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- LNRPSBKVDVPLPQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[[1-[ethoxy(quinolin-8-yl)methyl]benzimidazol-2-yl]amino]piperidin-1-yl]-3-methylbutyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1CN(C(CN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C(C)C)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1C(OCC)C1=CC=CC2=CC=CN=C12 LNRPSBKVDVPLPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USHGIPVBSNTIHA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[1-(quinolin-4-ylmethyl)benzimidazol-2-yl]amino]piperidin-1-yl]acetonitrile Chemical compound C1CN(CC#N)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=NC2=CC=CC=C12 USHGIPVBSNTIHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPTBUKFXLSZAKD-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NCCBr RPTBUKFXLSZAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1Cl UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEWAJIAOXWOCTJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline Chemical compound C1CCCC2=NC(Cl)=CN=C21 OEWAJIAOXWOCTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LPRRFNIMCGCSNC-UHFFFAOYSA-N 2-methylquinoline-8-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C(C=O)C2=NC(C)=CC=C21 LPRRFNIMCGCSNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUZROAKFDKXJOP-UHFFFAOYSA-N 2-n-(quinolin-8-ylmethyl)pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=CC=CN=C1NCC1=CC=CC2=CC=CN=C12 DUZROAKFDKXJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRQJWEFNOVVECG-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-methyl-1-oxido-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-1-ium Chemical compound COC=1C(=[N+](C=2CCCCC=2C=1)[O-])C HRQJWEFNOVVECG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANQHLLHMDDFZJO-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydroquinoline Chemical compound C1CCCC2=C1C=C(OC)C(C)=N2 ANQHLLHMDDFZJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQEXJQGJRADLFW-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-methylquinoline Chemical compound C1=CC=C2N=C(C)C(OC)=CC2=C1 VQEXJQGJRADLFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNLQCLNIWUJWPK-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-[4-[[1-(quinolin-2-ylmethyl)benzimidazol-2-yl]amino]piperidin-1-yl]butan-2-one Chemical compound C1CN(CC(=O)C(C)C)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 PNLQCLNIWUJWPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORVHCMPAKDQTH-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-(trifluoromethyl)imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2N(C)C(C(F)(F)F)=NC2=C1 WORVHCMPAKDQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVQFHDAKZHGEAJ-UHFFFAOYSA-M 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound [CH2]C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 LVQFHDAKZHGEAJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQDGQEKUTLYWJU-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=N1 YQDGQEKUTLYWJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNSHQAYGPHDGFX-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-2,3-dimethylquinoxaline Chemical compound C1=CC(CCl)=C2N=C(C)C(C)=NC2=C1 NNSHQAYGPHDGFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMCMLXMCRXUMQZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloro-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline Chemical compound BrC1CCCC2=NC(Cl)=CN=C21 OMCMLXMCRXUMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004939 6-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC=C1* 0.000 description 1
- WNFVCANXQJSXMU-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2C(Cl)CCC2=C1 WNFVCANXQJSXMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXBPGWRUKHPNBB-UHFFFAOYSA-N 8-(diethoxymethyl)quinoline Chemical compound C1=CN=C2C(C(OCC)OCC)=CC=CC2=C1 DXBPGWRUKHPNBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGCJVDBPIQJEEH-UHFFFAOYSA-N 8-[bis(2-ethoxyethoxy)methyl]quinoline Chemical compound C1=CN=C2C(C(OCCOCC)OCCOCC)=CC=CC2=C1 OGCJVDBPIQJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPFHKKBXVPUYRE-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-2-chloro-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline Chemical compound C1CCC(Br)C2=NC(Cl)=CN=C21 GPFHKKBXVPUYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZDGTTWQCFKTAJ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydroquinoline Chemical compound C1CCC(Br)C2=NC(C)=CC=C21 XZDGTTWQCFKTAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000711895 Bovine orthopneumovirus Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- IAKBIRNZVOARPG-UHFFFAOYSA-N N-[1-(2-amino-3-methylbutyl)piperidin-4-yl]-1-(2-chloro-5,6,7,8-tetrahydroquinoxalin-5-yl)benzimidazol-2-amine trihydrate trihydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl.Cl.Cl.C1CN(CC(N)C(C)C)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1C1C2=NC=C(Cl)N=C2CCC1 IAKBIRNZVOARPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N N-cyclopentyl-5-[2-[[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(CCCC1)NC=1SC(=C(N=1)C)C1=NC(=NC=C1F)NC1=NC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CC POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000711504 Paramyxoviridae Species 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000711904 Pneumoviridae Species 0.000 description 1
- 229940124679 RSV vaccine Drugs 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 241000144282 Sigmodon Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010043275 Teratogenicity Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003097 anti-respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 229940124389 anti-rsv drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GRSTVVGJSKHCCS-UHFFFAOYSA-N bis(1h-imidazol-2-yl)methanone Chemical compound N=1C=CNC=1C(=O)C1=NC=CN1 GRSTVVGJSKHCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N butanethiol Chemical compound CCCCS WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Substances CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBNFMGRCKKFSLR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3-diaminobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N)=C1N SBNFMGRCKKFSLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJMSHBADPFAJSM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3-dimethylquinoxaline-5-carboxylate Chemical compound CC1=C(C)N=C2C(C(=O)OCC)=CC=CC2=N1 ZJMSHBADPFAJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- QFXZANXYUCUTQH-UHFFFAOYSA-N ethynol Chemical compound OC#C QFXZANXYUCUTQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229940031551 inactivated vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N iodomethylbenzene Chemical compound ICC1=CC=CC=C1 XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124590 live attenuated vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940023012 live-attenuated vaccine Drugs 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 208000030500 lower respiratory tract disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- CANMPIJCIHWVQB-UHFFFAOYSA-N n-(2-nitrophenyl)quinolin-8-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC2=CC=CN=C12 CANMPIJCIHWVQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGNCSAKJDUXIHW-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-amino-3-methylbutyl)piperidin-4-yl]-1-(quinolin-2-ylmethyl)benzimidazol-2-amine Chemical compound C1CN(CC(N)C(C)C)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 UGNCSAKJDUXIHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYVDOYXXULROBA-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-amino-3-methylbutyl)piperidin-4-yl]-1-(quinolin-8-ylmethyl)imidazo[4,5-c]pyridin-2-amine;dihydrate;trihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl.Cl.C1CN(CC(N)C(C)C)CCC1NC1=NC2=CN=CC=C2N1CC1=CC=CC2=CC=CN=C12 BYVDOYXXULROBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXKNQSCUZKUDDL-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-amino-3-methylbutyl)piperidin-4-yl]-4-methyl-1-(quinolin-8-ylmethyl)benzimidazol-2-amine Chemical compound C1CN(CC(N)C(C)C)CCC1NC1=NC2=C(C)C=CC=C2N1CC1=CC=CC2=CC=CN=C12 MXKNQSCUZKUDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUMXQSOAWCCKHV-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-aminoethyl)piperidin-4-yl]-1-(quinolin-2-ylmethyl)benzimidazol-2-amine;hydrate;tetrahydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.Cl.C1CN(CCN)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 OUMXQSOAWCCKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UODUKZSHCSAPBU-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-aminoethyl)piperidin-4-yl]-1-(quinolin-4-ylmethyl)benzimidazol-2-amine Chemical compound C1CN(CCN)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=NC2=CC=CC=C12 UODUKZSHCSAPBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQIFDTRADYWZNQ-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-aminoethyl)piperidin-4-yl]-3-(quinolin-2-ylmethyl)imidazo[4,5-b]pyridin-2-amine;trihydrate;trihydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl.Cl.Cl.C1CN(CCN)CCC1NC1=NC2=CC=CN=C2N1CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 WQIFDTRADYWZNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZFUQWXUSLNEIN-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-aminoethyl)piperidin-4-yl]-4-methyl-1-(1-quinolin-8-ylethyl)benzimidazol-2-amine;hydrate Chemical compound O.C=1C=CC2=CC=CN=C2C=1C(C)N(C1=CC=CC(C)=C1N=1)C=1NC1CCN(CCN)CC1 GZFUQWXUSLNEIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQSDLSPCIXPDKJ-UHFFFAOYSA-N n-[1-[2-(benzylamino)-3-methylbutyl]piperidin-4-yl]-1-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)benzimidazol-2-amine Chemical compound C1CC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)C=2C=3NCCCC=3C=CC=2)CCN1CC(C(C)C)NCC1=CC=CC=C1 JQSDLSPCIXPDKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTYUPAYEZWIDOX-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-4-yl-1-(quinolin-2-ylmethyl)benzimidazol-2-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=C2C=CC=CC2=NC=1CN(C1=CC=CC=C1N=1)C=1NC1CCNCC1 YTYUPAYEZWIDOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLDKASZRJPWADR-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-4-yl-1h-benzimidazol-2-amine;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C1CNCCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1 HLDKASZRJPWADR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGBBDLGXELWVIC-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-4-yl-3-(quinolin-8-ylmethyl)imidazo[4,5-b]pyridin-2-amine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CN=C2C=1CN(C1=NC=CC=C1N=1)C=1NC1CCNCC1 ZGBBDLGXELWVIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- UQQALTRHPDPRQC-UHFFFAOYSA-N nitrogen tribromide Chemical compound BrN(Br)Br UQQALTRHPDPRQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000402 palivizumab Drugs 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGYHPRUOANQIRZ-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-amine dihydrate trihydrochloride Chemical compound C1=CC=NC(=C1)N.O.O.Cl.Cl.Cl CGYHPRUOANQIRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- RZIPENSSTUBRAA-UHFFFAOYSA-N quinolin-6-ylmethanamine Chemical compound N1=CC=CC2=CC(CN)=CC=C21 RZIPENSSTUBRAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYJKGWLDJECQD-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C=O)=CC=C21 WPYJKGWLDJECQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000211 teratogenicity Toxicity 0.000 description 1
- OSDUDPQWLGJWGL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(1h-benzimidazol-2-ylamino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1 OSDUDPQWLGJWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHKMYZWJMNJVBX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[1-(quinolin-2-ylmethyl)benzimidazol-2-yl]amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 GHKMYZWJMNJVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKCXQUIBDSPYFO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-(1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)carbamic acid Chemical compound CC(C)C(CO)N(C(O)=O)C(C)(C)C MKCXQUIBDSPYFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVQPQLRQAKXFFF-UHFFFAOYSA-N trihydrate;trihydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl.Cl.Cl CVQPQLRQAKXFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka benzimidazolov a imidazopyridínov, ktoré majú antivírusovú aktivitu, najmä, ktoré majú inhibičnú aktivitu na replikáciu rešpiračno syncytiálneho vírusu. Vynález sa ďalej týka ich prípravy, a preparátov, ktoré ich obsahujú, rovnako tak ako ich použitia ako lieku.
Doterajší stav techniky
Ľudský RSV, čiže Rešpiračno Syncytiálny Vírus, je veľký RNA vírus, ktorý patrí spolu s bovinným RSV vírusom do rodu Paramyxoviridae, podrodu pneumovirinae. Ľudský RSV je zodpovedný za spektrum ochorenia respiračného traktu u ľudí každého veku po celom svete. Je hlavnou príčinou ochorenia dolnej časti respiračného traktu počas detstva. Polovica všetkých detí sa stretáva s RSV počas prvého roku života a temer všetci počas prvých dvoch rokov. Infekcia u malých detí môže spôsobiť poškodenie pľúc, ktoré pretrváva roky a môže sa spolupodieľať na chronickom pľúcnom ochorení v neskoršom živote (chronický sipot, astma). Staršie deti a dospelí často trpia následkom infekcie RSV (ťažkou) nádchou. V neskoršom veku vnímavosť opäť rastie a RSV hrá úlohu vo veľkom množstve vzplanutí zápalov pľúc u starších jedincov, ktoré vedie často k významnej mortalite.
Infekcia vírusom . u určitej skupiny nechráni pred nasledovnou infekciou RSV izolátom z rovnakej podskupiny v nasledujúcej zimnej sezóne.. Reinfekcia vírusom RSV je teda častá napriek existencii iba dvoch subtypov, A a B.
Do dnešnej doby boli schválené iba tri lieky proti infekcii RSV. Nukleozidový analóg ribavirin existuje vo forme arerosolu na závažné RSV infekcie u hospitalizovaných detí. Aerosólový spôsob podania, toxicita (riziko teratogenity), cena a vysoko variabilná účinnosť limitujú jeho použitie. Dva ďalšie lieky, RespiGam a Palivizumab, polyklonálne a monoklonálne protilátky účinkujúce ako imunostimulanty, sú zamýšľané na použitie ako preventívny spôsob.
Iné pokusy vyvinúť bezpečnú a účinnú RSV vakcínu doposiaľ zlyhali. Inaktivované vakcíny nechránia pred ochorením a v niektorých prípadoch skutočne zhoršili priebeh ochorenia počas nasledovnej infekcie. Živé atenuované vakcíny boli skúšané s obmedzeným spôsobom. Existuje zreteľná potreba účinných netoxických liekov proti replikácii RSV, ktoré by sa dali ľahko podávať.
Patenty EP-A-0,005,318; EP-A-0,099,037; EP-A-0,145,037; EP-A-0,144,101; EP-A-0,151,826; EP-A-0,151,824; EP-A-0,232,937; EP-A-0,295,742; EP-A-0,297,661; EP-A-0,307,014; WO 92 01697 popisujú benzimidazolom a imidazopyridínom substituované deriváty piperidínu a piperazínu ako antihistaminika, antialergika alebo ako serotoninové antagonisty.
Popis vynálezu
Predkladaný vynález sa | týka zlúčenín definovaných vzorcom | |||||
(I) | A1 | f | ||||
K! | a | |||||
Z | V | L— Q | (I) | |||
v | p1 | |||||
N | ||||||
ich | preliekov, | N-oxidov, | adičných | solí, kvartérnych | aminov, |
kovových komplexov a stereochemických izomérnych foriem, kde
-aľL=a2-a3=a4 predstavuje radikál definovaný vzorcom
-CH=CH—CH=CH
-N=CH-CH=CH-CH=N-CH=CH-CH=CH-N=CH-CH=CH-CH=N(a-1);
(a-2);
(a-3);
(a-4); alebo (a-5);
kde každý vodíkový atóm v radikáloch (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) ä (a-5) môže byť voliteľne nahradený halogénom, Cx_6alkylom, nitro, amino, hydroxy skupinou, Cx_ealkyloxy, polyhaloCx_6alkylom, karboxylom, aminoCx_6alkylom, mono alebo di(Cx_4alkyl) aminoCx_6alkylom, Cx_6alkyloxykarbonylom, hydroxyCx_ealkylom alebo radikálom definovaným vzorcom
aryl kde =Z je =0, =CH.C(=O)-NRs“R5b, alebo =N-O-Cx_galkyl;
=CHa, =CH-Cx_ealkyl, =N-OH
Q je radikál definovaný vzorcami /č-ΰ — c £ o yquc-y1 (b-1) (b-2)
(b-3)
(b-5)
C CM L-.) U (b-6)
kde Alk je C alkendiyl; X — 6
Yx je bivalentný radikál definovaný vzorcom -NR2- alebo
-CH(NR2R4)-;
X1 je NR4, S, S(=0), S(=O)2, 0, CHa, C(=0), C=(CH2), CH(OH), CH(CH3), CH(OCH3), CH(SCH3), CH(NRSaRsto), CH2~NR4 alebo NR4-CH ;
X2 je priama väzba, CH2, C(=0), NR4, Cx_4alkyl-NR4, NR4-C_L_4alkyl-NR4;
t je 2, 3, 4 alebo 5;
u je 1, 2, 3, 4 alebo. 5;
v je 2 alebo 3;
a kde každý vodíkový atóm v Alk a karbocykle a heterocykle definované v radikáloch (b-3), (b-4), (b-5), (b-6, (b—7) a (b-8) môžu byť voliteľne nahradené R3; za predpokladu, že R3 je hydroxy alebo Cx_galkyloxy, potom R3 nemôže nahradiť vodíkový atóm v alfa pozícii relatívne k dusíkovému atómu;
G je priama väzba alebo voliteľne substituovaný Cx_ioalkandiyl voliteľne substituovaný jedným, dvomi alebo tromi substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej hydroxy skupinu, Cx_ealkyloxy, arylCx_galkyloxy, Cx_salkytio, arylkarbonyl, HO(-CH^-CH^-0 )^, Ci_ealkyloxy(-CH_[-CH2-O)n, arylC alkyloxy(CH -CH -0) , amino, mono alebo di(Cx_galkyl)amino, Cx_galkyloxykarbonylamino a aryl;
R1 je bicyklický heterocyklus chinolinyl, chinoxalinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, naftipyridinyl, 3H-imidazo[4,5-b]pyridinyl,
2,3-dihydro-l,4-dioxino[2,3-b]pyridyl vybraný zo skupiny obsahujúcej benzofuranyl, benzotienyl, benzotiazolyl, pyridopyridyl, lH-imidazo[4,5-b]pyridinyl, imidazo[1, 2-a)pyridinyl, alebo radikál definovaný vzorcom
AJ
(c-1)
Ό
(c-7)
a uvedené bicyklické heterocykly môžu byť voliteľne substituované buď v dvoch cykloch jedným, alebo kde je to možné viacej, ako napríklad 2, 3 alebo 4 substituentami zo skupiny obsahujúcej halogén, hydroxy, amino, kyano, karbo skupinu,
C alkyl, C alkyloxy, C alkyltio, aryl, arylCi_ealkyl, ary!Ci_ealkyloxy, alebo di(Ci_galkyl)-amino, di(Ci_6alkyl)aminoCi_galkyl,
Ci6alkyloxy-Ci_6alkyl, hydroxyCi_6alkyl, mono mono alebo polyhaloCi_6alkyl,
Ciealkylkarbonylamino,
C;L_(salkyloxykarbonyl,
Ci_6alkyl-SO2-NR5c-, aryl-SO3-NR5°, -C(=O)-NRScR5d, HO(-CH2-CH=-O)n-, halo(-CH -CH -0), v 2 2' n ' arylc alkyloxy(-CH -CH -0) —,
1—6 2 i 2n .
di(C alkyl)amino(-CH -CH -0) -;
1—6 2 2n
Ci6alkyloxy (-CH-.-CH^-O) n-, a mono , $lebo každé n je nezávisle 1, 2, 3 alebo 4;
každé m je nezávisle 1 alebo 2;
každé p je nezávisle 1 alebo 2;
každé R2 je pyrolidinyl, s ubs t i tuova ný vodík, formyl, Cx_ealkylkarbonyl, Hetkarbonyl, piperidinyl, homopiperidinyl, Ča^cykloalkyl pomocou N(R6)3, alebo Cx_xoalkyl substituovaný pomocou N(R6)a a voliteľne druhým, tretím alebo štvrtým substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej amino, hydroxy skupinu, C3_vcykloalkyl, Casalkandiyl, piperidinyl, mono alebo di (Cx_galkyl)amino, Cx_salkyloxykarbonylamino, aryl a aryloxy;
R3 je vodík, hydroxy, C alkyl, C alkyloxy, arylC alkyl “ 6 1—6 1—6 alebo arylCx_salkyloxy;
R4 je vodík, Cx_ealkyl alebo arylCi_ealkyl;
R5“, Rsto, RSc a Rs<ä sú vodík alebo Cx_ealkyl;
alebo RSa a RSto, alebo RSo a Rs,a spolu tvoria bivaletný radikál definovaný vzorcom ~(CHa)-, kde s je 4 alebo 5;
Re je vodík, C^^alkyl, formyl, hydroxyC^^alkyl, Cx_ealkylkarbonyl, alebo Cx_ealkyloxykarbonyl;
aryl je fenyl alebo fenyl substituovaný jedným alebo viacej napríklad dvomi, tromi alebo štyrmi substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej halogén, hydroxy, C alkyl, hydroxyCi6alkyl, polyhaloCx_ealkyl a Cx_6alkyloxy;
Het je pyridyl, pyrimidinyl, pyrizinyl, pyridazinyl.
Termín preliek, ako je používaný v texte, značí farmakologicky prijateľné deriváty, napríklad estery a amidy, také, že biotransformácia produktu derivátu vedie k tvorbe aktívneho lieku, ako je definované v zlúčeninách definovaných vzorcom (I). Referencia Goodman a Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8. vydanie, Biotransformation od Drugs str. 13-15) opisujúce všeobecne prolieky je týmto začlenená.
Ako sa tu používa, definuje Ci_aalkyl ako skupina alebo časť skupiny nevetvený alebo vetvený reťazec nasýtených uhľovodíkových radikálov majúcich od 1 do 3 uhlíkových atómov, ako sú napríklad metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, a podobne;
Cx_4alkyl ako skupina alebo časť skupiny nevetvený alebo vetvený reťazec nasýtených uhľovodíkových radikálov majúcich od do 4 uhlíkových atómov, ako sú napríklad skupiny definované pre Ci_3alkyl a butyl, a podobne;
C2_4alkyl ako skupina alebo časť skupiny nevetvený alebo vetvený reťazec nasýtených uhľovodíkových radikálov majúcich od do 4 uhlíkových atómov, ako sú napríklad etyl, propyl,
1- metyletyl, butyl, a podobne;
Ci_6alkyl ako skupina alebo časť skupiny nevetvený alebo vetvený reťazec nasýtených uhľovodíkových radikálov majúcich od 1 do 6 uhlíkových atómov, ako sú napríklad skupiny definované pre Cx_4alkyl a pentyl, hexyl, 2-metylbutyl, a podobne;
Cx_salkyl ako skupina alebo časť skupiny nevetvený alebo vetvený reťazec nasýtených uhľovodíkových radikálov majúcich od 1 do 9 uhlíkových atómov, akô sú napríklad skupiny definované pre Cx_6alkyl a heptyl, oktyl, nonyl, 2-metylhexyl,
2- metylheptyl a podobne;
Cx_xoalkyl ako skupina alebo časť skupiny nevetvený alebo vetvený reťazec nasýtených uhľovodíkových radikálov majúcich od do 10 uhlíkových atómov, ako sú napríklad skupiny definované pre Cx_galkyl a decyl, 2-metylnonyl, a podobne;
C cykloalkyl je generické označenie pre cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl;
C2_salkandiyl definuje bivalentný nevetvený alebo vetvený reťazec nasýtených uhľovodíkových radikálov majúcich 2-5 uhlíkových atómov, ako sú napríklad 1,2-etandiyl,
1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,2-propandiyl, 2,3-butandiyl, 1,5-pentadiyl, a podobne
C2_s je substituovaný na Οχ_χο je substituovaný na jednom uhlíkovom atóme vytvárajúc tak spiro skupinu;
Cx_Aalkendiyl definuje nevetvený alebo vetvený reťazec nasýtených uhľovodíkových radikálov majúcich od 1 do 4 uhlíkových atómov, ako sú napríklad metylén, 1,2-etandiyl,
1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, a podobne;
Cx_ealkendiyl zahrnuje Cx_4alkendiyl a jeho vyššie homológy majúce od 5 do 6 uhlíkových atómov, ako sú napríklad 1,5-péntadiyl, 1,6-hexandiyl, a podobne;
Cx_xQalkendiyl zahrnuje Cx_salkendiyl a jeho vyššie homológy majúce od 7 do 10 uhlíkových atómov, ako sú napríklad 1,7-heptandiyl, 1,8-oktandiyl, 1,9-nonadiyl, 1,10-deknadiyl, a podobne.
Ako tu bolo použité tvorí (=0) karbonylovú skupinu po pripojení k uhlíkovému atómu, sulfoxidovú skupinu po pripojení k atómu síry a sulfonylovú skupinu, pokiaľ dva uvedené atómy sú pripojené k atómu síry. Skupina (=N-OH) tvorí hydroxyliminovú skupinu po pripojení k uhlíkovému atómu.
Termín halogén je generické označenie pre fluóro, chlóro, br.ómo a jódo. Ako je používané skôr aj nasledovne je polyhaloC;L_6 ako skupina alebo časť skupiny definované ako mono alebo polyhalosubstituovaný Ci_6alkyl, najmä metyl s jedným alebo viacej atómami fluóru, napríklad difluórmetyl alebo trifluórmetyl. V prípade, že sú k alkylovej Skupine pripojené viacej ako jeden halogénových atómov v polyhaloCi_4alkyl, môžu byť tieto atómy rovnaké alebo odlišné.
Ako bolo popísané vyššie R1 definuje bicyklický heterocyklus, ktorý môže byť voliteľne substituovaný. Substituenti môžu byť rozdelení na obidva kruhy, alebo môžu byť pripojené ku kruhu rovnakému.
Pokiaľ sa akákoľvek premenná (napríklad aryl, R2, R3, R4, R5a,Rsto, atď.) vyskytuje častejšie ako jedenkrát v akomkoľvek konštituente, je každá definícia nezávislá.
Bude ocenené, že niektoré zlúčeniny definované vzorcom (I) a ich prelieky, N-oxidy, adičné soli, kvartérne aminy, kovové komplexy a stereochemicky izomerné formy môžu obsahovať jedno alebo viacej centier chirality a existujú ako stereochemicky izomerné formy.
Termín stereochemicky izomerné formy, ako tu bol použitý, definuje všetky možné stereoizomerné formy, ktoré môžu zlúčeniny definované vzorcom (I) a ich prelieky, N-oxidy, adičné soli, kvartérne aminy, alebo fyziologicky funkčné deriváry tvoriť. Iba ak je inak uvedené alebo indikované, značí chemické označenie zlúčenín zmes všetkých stereochemicky izomerných foriem, kde uvedené zmesi obsahujú všetky diastereoméry a enantioméry základného molekulárneho vzorca, rovnako tak ako každú z jednotlivých izomerných foriem definovaných vzorcom (I) a ich prelieky, N-oxidy, soli, solváty, alebo kvarterné aminy významne bet, t.j. združené s menej ako 10 %, prednostne menej ako 5 %, osobitne menej ako 2 %, a najprednostnejšie menej ako 1 % ďalších izomérov. Stereochemicky izomerné formy zlúčenín definovaných vzorcom (I) sú samozrejme zahrnuté v rozsahu vynálezu. Ako je uvedené ďalej, sú termíny trans alebo cis dobre známe osobám znalým v obore.
Pre terapeutické použitie sú soli zlúčenín definovaných vzorcom (I) také soli, kde protiiont je farmaceutický prijateľný. Avšak soli kyselín a zásad, ktoré sú nefarmaceuticky prijateľné môžu tiež nájsť uplatnenie, napríklad v príprave alebo purifikácii farmaceutický prijateľnej zlúčeniny. Všetky soli, či už .farmaceutický prijateľné alebo nie, sú zahrnuté v rozsahu predkladaného vynálezu.
Farmaceutický prijateľné kyselé a bázické adičné soli, ako sú uvedené vyššie, zahrnujú terapeuticky, aktívne netoxické formy kyselých a bázických adičných solí, ktoré sú zlúčeniny definované vzorcom (I) schopné tvoriť. Farmaceutický prijateľné kyselé adičné soli môžu byť pohodlne získané reakciou bázickej formy s príslušnou kyselinou. Príslušné kyseliny zahrnujú napríklad anorganické kyseliny, ako sú napríklad halovodíkové kyseliny, napríklad kyselina chlorovodíková alebo bromovodíková, sírová, dusičná alebo fosforečná a podobné
kyseliny; | organické kyseliny, ako sú napríklad octová, |
propanová, hydroxyoctová, mliečna, pyrohroznová, šťaveľová (t.j.etandioová), malonová, jantárová (t.j.butandioová), maleínová, fumarová, jablčná (t.j. hydroxybutandioová), vinná, citrónová, metansulfonová, etansulfonová, p-aminosalicylová, pamoová a podobné kyseliny.
Na druhú stranu môžu byť uvedené formy soli premenené reakciou s príslušnou zásadou na voľné bázické formy.
Zlúčeniny definované vzorcom môžu byť tiež premenené reakciou anorganickými zásadami na svoje (I) obsahujúci kyselý proton s príslušnými organickými a netoxické kovové a aminové adičné formy solí. Príslušné bázické formy solí zahrnujú napríklad amonné soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín, napríklad lítiové, draselné, horečnaté, kalciové soli, a podobne, soli organických zásad, napríklad benzatinové,
N-metyl-D-glukaminové, hydrabaminové soli a soli aminokyselín, ako sú napríklad soli arginínu, lyzínu a podobne.
Termín adičná soľ, ako je použitý vyššie, tiež zahrnuje solváty, ktoré sú zlúčeniny definované vzorcom (I), rovnako tak ako ich soli, schopné tvoriť. Takýmito solvátmi sú napríklad hydráty, alkoholáty, a podobne.
Termín kvartérny amin, ako je použitý vyššie, definuje kvartérne amoniové soli, ktoré sú zlúčeniny definované vzorcoín I, schopné tvoriť reakciou medzi bázickým dusíkom zlúčeniny definované vzorcom (I) a príslušnou kvarternižujúcou látkou, ako sú napríklad voliteľne substituovaný alkylhalid, arylhalid alebo arylalkylhalid, napríklad metyljodid alebo benzyljodid. Môžu byť tiež použité ďaľšie reaktanty s dobrými odstupujúcimi skupinami, ako sú napríklad alkyl trifluórmetansulfonáty, alkyl metansulfonáty a alkyl p-toluensulfonáty. Kvartérny amin má pozitívne nabitý dusík. Farmaceutický prijateľné protiionty zahrnujú chlór, bróm, jód, trifluóracetát a acetát. Protiiont voľby môže byť potom vložený za použitia ionexových živíc.
Bude ocenené, že zlúčeniny definované vzorcom (I) môžu mať vlastnosti viazajúce kovy, chelatačné a komplexačné vlastnosti, a preto môžu existovať ako kovové komplexy alebo cheláty kovov.
Takéto kovové deriváty zlúčenín definovaných vzorcom (I) sú zahrnuté v rozsahu predkladaného vynálezu.
Niektoré zo zlúčenín definovaných vzorcom (I) môžu tiež existovať vo svojej tautomernej forme. Takéto formy, aj keď nie sú výslovne uvedené vo vyššie uvedenom vzorci, sú zahrnuté v rozsahu predkladaného vynálezu.
Špeciálnou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny definované vzorcom (I), na ktoré sú uplatnené nasledujúcich obmedzení :
Q je radikál definovaný vzorcom (b-1), (b-6), (b-7), alebo (b-8);
jedno alebo viacej (b-3), (b-4), (b-5),
X2 je priama väzba, CHa, alebo C=(0);
R1 je bicyklický heterocyklus vybraný zo skupiny obsahujúcej chinolinyl, chinoxalinyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, pyridopyridyl, naftipyridinyl, ΙΗ-imidazo[4,5-b]pyridinyl, 3H-imidazo[4,5-b]pyridinyl, imidazo[1,2-a Jpyridinyl,
2,3-dihydro-l,4-dioxino[2,3-b]pyridyl alebo radikál definovaný vzorcom
H
N
(C-2)
(C-5)
/V (c-6)
(c-7)
a uvedené bicyklické heterocykly môžu byť voliteľne substituované buď v dvoch cykloch jedným, alebo kde je to možné viacej, ako napríklad 2, 3 alebo 4 substituentami zo skupiny obsahujúcej halogén, hydroxy, amino, kyano, karbo skupinu, Ci_6alkyl, Cx_ealkyloxy, Cx_ealkyltio, Cx_6alkyloxy-Cx_ealkyl, aryl, arylCx_ealkyl, arylCx_6alkyloxy, hydroxyCx_ealkyl, mono alebo di(Cx_salkyl)-amino, mono alebo di(Cx_6alkyl)aminoC:L_6alkyl, polyhaloCx_6alkyl,
Cx_ealkylkarbonylamino, Cx_ealkyl-SOa-NRsc-, aryl-SOa-NRSG, C alkyloxykarbonyl, -C(=o)-NRs<=Rs<ä, HO(-CH -CH -O) -, halo(-CH -CH -O) , C alkyloxy(-CH -CH -0) -, arylC alkyloxy(-CH -CH -O) -, a mono alebo di(C alkyl)amino(-CH -CH -O) -;
každé n je nezávisle 1, 2, 3 alebo 4;
každé m je nezávisle 1 alebo 2;
každé p je nezávisle 1 alebo 2;
každé R2 je nezávisle vodík, pyrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, C3_?cykloalkyl substituovaný pomocou NHR*5, alebo Cx_xoalkyl substituovaný pomocou NHRS a voliteľne druhým, tretím alebo štvrtým substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej amino, hydroxy skupinu, C3_vcykloalkyl, C alkandiyl, piperidinyl, mono alebo di (C alkyl)amino, Cx_ealkyloxykarbonylamino, aryl a aryloxy;
R3 je vodík, hydroxy, C alkyl, C alkyloxy alebo arylCx_ealkyl;
Rs je vodík, Cx_4alkyl, formyl, Cx_6alkylkarbonyl alebo Cx_ealkyloxykarbonyl;
Ďaľšou špeciálnou skupinou zlúčenín sú také zlúčeniny, kdeax=a2-a3=a4- je radikál definovaný vzorcom (a-1), (a-2) alebo (a-3).
Ešte ďaľšou špeciálnou skupinou zlúčenín sú také zlúčeniny, kde Q je radikál definovaný vzorcom (b-5), kde v je 2 a Y1 je -NR2-.
' Tiež zaujímavými zlúčeninami sú také zlúčeniny, kde R2 je C_L_ioalkyl substituovaný pomocou,NHRe.
Ďaľšími zaujímavými zlúčeninami sú také zlúčeniny,· kde G je priama väzba alebo Čx_xoalkandiyl voliteľne substituovaný dvomi alebo tromi substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej hydroxy skupinu, Cx_6alkyloxy, arylCx_galkyloxy, HO(-CH-CH-O) , C alkyloxy(-CH -CH -O) , arylCx_6alkyloxy(-CH2-CH2-0) -.
Prednostné zlúčeniny sú :
(+) -N- [ 1- (2-aminoetyl) -4-piperidinyl ] -4-metyľľ [ 1- (8-chinol inyl) etylJ-lH-benzimidazol-2-amin monohydrát;
(+)-N-[l-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-ľ[(2-bromo5, 6, 7, 8-tetrahydro-8-chinolinyl)etyl]-lH-benzimidazol-2-amin trihydrochlorid trihydrát;
(+)-N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[(2-etoxyetoxy)(8-chinolinyl-metyl])4-metyl-lH-benzimidazol-2-amin;
(+)-N-[ ľ (2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[(2-chloro5, 6, 7, 8-tetrahydro-5-chinoxalinyl)]-lH-benzimidazol-2-amin trihydrochlorid trihydrát;
(+)-N-[l-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[(1-metyl-lHbenzimidazol-4-yl)metyl]-lH-benzimidazol-2-amin;
(+)“N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1-(etoxy-8chinolinylmetyl)-lH-benzimidazol-2-amin;
(+)-N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-4-metyl-l(5, 6, 7, 8-tetrahydro-5-chinoxalinyl)-lH-benzimidazol-2-amin;
(±)“N“L1”(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-7-metyl-3-(8-chinolinylmetyl)-3H-imidazo [4,5-b] pyridin -2-amin tetrahydrochlorid trihydrát;
(+)-N-[l-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-7-metyl-3(8-chinolinylmetyl)-3H-imidazo [4,5-b] pyridin -2-amin tetrahydrochlorid monohydrát;
(+)-N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1(8-chinolinylmetyl)-lH-imidazo [4,5-c] pyridin -2-amin trihydrochlorid dihydrát;
N-[l-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-4-metyl-l(8-chinolinylmetyl)-lH-benzimidazol-2-amin;
N-[l-(8-chinolinylmetyl)]-H-benzimidazol-2-yl]1,3 propandiamin trihydrochlorid monohydrát;
(i)-N—[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-[(etoxyetoxy-)(8-chinolinylmetyl)-lH-benzimidazol-2-amin trihydrochlorid dihydrát;
(+)-N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1(8-chinolinylmetyl)-ΙΗ-imidazo- [4,5-b] pyridin-2-amin trihydrochlorid dihydrát;
(+)-N-[l-[(1-aminometyl)-2-metylpropyl]-4-piperidinyl]-l[2-etoxyetoxy)-8-chinolinylmetyl)-lH-benzimidazol-2-amin;
(+)-N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-3-(2-chinolinylmetyl)-3H-imidazo [4,5-b] pyridin -2-amin trihydrochlorid trihydrát;
• (+)-N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1-(1-izochinolinylmetyl)-lH-benzimidazol-2-amin trichlorid trihydrát;
(+)-N-[l-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-l-(5, 6, 7, 8-tetrahydro5-chinoxylinyl)-lH-benzimidazol-2-amin trihydrochlorid trihydrát;
ich prelieky, N-oxidy, adičné soli, kvartérne aminy, kovové komplexy a stereochemické izomerné formy.
Najprednostnejšie zlúčeniny sú :
(+)-N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-3(chinolinylmetyl)-3H-imidazo [4,5-b] pyridin -2-amin;
(+)-N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-4-metyl-l(8-chinolinylmetyl)-lH-benzimidazol -2-amin;
(+)-N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-[(2-chloro5, 6, 7, 8-tetrahydro-5-chinoxalinyl)]-4-metyl-lH-benzimidazol-2-amin trihydrochlorid trihydrát;
(+)-N-[l-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-l-(5, 6, 7, 8-tetrahydro-2,3-dimetyl-5-chinoxalinyl)]-lH-benzimidazol-2-amin trihydrochlorid trihydrát;
(+)-N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[(2-etoxyetoxy)8-chinolinyl-metyl)]-lH-benzimidazol-2-amin;
(+)-N—[l-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-l-(3-chloro5, 6, 7, 8-tetrahydro-5-chinoxalinyl)-lH-benzimidazol-2-amin trihydrochlorid trihydrát;
(+)-N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-(3-chloro5, 6, 7, 8- tetrahydro-5-chinoxalinyl)-lH-benzimidazol-2-amin trihydrochlorid dihydrát;
(+)-N-[l-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-l-[(2-etoxyetoxy)-8chinolinylmetyl]-4-metyl-lH-benzimidazol-2-amin mpnohydrát;
(+)N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-3-(8chinolinylmetyl)-3H-imidazo[4,5-c] pyridin-2-amin trihydrochlorid tetrahydrát;
(+)-N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-3-(8-chinolinylmetyl)-3H-imidazo [4,5-b] pyridin -2-amin (+)N”[ 1“ (2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-4-metyl-l[ (l-metyl-lH-benzimidazol-^4-yl Jmetyl]-lH-imidazo -2-amin;
(+)-N-[l-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1-(2-chloro-5, 6, 7, 8-tetrahydro-5-chinoxalinyl)-4-metyl)-lH-benzimidazol2-amin;
ich prelieky, N-oxidy, adičné soli, kvartérne aminy, kovové komplexy a stereochemické izomerné formy.
Zlúčeniny definované vzorcom (I) môžu byť všeobecne pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (Il-a) alebo (ΙΙ-b), kde P predstavuje chrániacu skupinu, ako sú napríklad Cx_4alkyloxykarbonyl, alebo chrániace skupiny uvedené v kapitole 7 v publikácii Protective groups in organic synthesis”, autori T Greene a P Wuyts (John Wiley and Sons Inc., 1991). S medziproduktom definovaným vzorcom (III), kde W je vhodná odstupujúca skupina, ako je napríklad halogénový atóm, napríklad chlór a bróm, za prítomnosti vhodnej zásady, ako je napríklad hydrid sodný. Uvedená reakcia môže byť uskutočnená v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad
Zlúčeniny definované vzorcom (I), kde v definícii Q, R2, alebo aspoň jeden Rs substituent je vodík, uvedený Q je reprezentovaný vzorcom H-Qx a uvedené zlúčeniny reprezentované vzorcom (I-a) môžu byť pripravené deprotekciou medziproduktu definovaného vzorcom (IV), kde P predstavuje chrániacu skupinu, ako šú napríklad Cx_4alkyloxykarbonyl, benzyl alebo chrániace skupiny uvedené v kapitole 7 v publikácii Protective groups in organic synthesis, autori T Greene a P Wuyts (John Wiley and Sons Inc., 1991).
(I-a)
Kde P predstavuje napríklad Cx_4alkyloxykarbonyl, uvedené deprotekčná reakcia môže byť uskutočnená napríklad kyselou hydrolýzou za prítomnosti vhodnej kyseliny, ako napríklad bromovodíkovej, chlorovodíkovej, sírovej, octovej, alebo trifluóroctovej, alebo zmesi uvedených kyselín, alebo alkalickou hydrolýzou za prítomnosti vhodnej zásady, ako je napríklad hydroxid draselný vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad voda, alkohol, zmes voda-alkohol, metylen chlorid. Vhodnými alkoholmi sú metanol, etanol, 2-propanol, 1-butanol, a podobne. Aby sa zvýšila rýchlosť reakcie, je výhodné zohrievať reakčnú zmes, najmä až k refluxnej teplote. Alternatívne, ak P predstavuje napríklad benzyl, môže byť deprotekčná reakcia uskutočnená katalytickou hydrogenáciou za prítomnosti vodíku a vhodného katalyzátoru v reakčne inertnom systéme. Vhodným katalyzátorom vo vyššie uvedenej réakcii je napríklad platina na aktívnom uhlí, palladium na aktívnom uhlí, a podobne. Vhodným reakčne inertným rozpúšťadlom pre uvedenú reakciu je napríklad alkohol, napríklad metanol, etanol, 2-propanol, a podobne, ester, napríklad etylacetát, a podobne, kyselina, napríklad kyselina octová, a podobne.
Katalytická hydrógenačná reakcia popísaná vyššie môže byť tiež použitá k príprave zlúčenín definovaných vzorcom (I-a) deprotekciou ä redukciou medziproduktu definovaného vzorcom (IV), kde Qx obsahuje nenasýtenú väzbu, kde uvedený Q je reprezentovaný Qxa(CH=CH) a uvedený medziprodukt je reprezentovaný vzorcom (IV-a).
\ M
(IV-a)
Zlúčeniny definované vzorcom (I), kde v definícii Q sú obidva R6 substituenti vodík alebo R2 a R4 sú obidva vodík, uvedený Q je reprezentovaný vzorcom H2N-Q2 a uvedené zlúčeniny reprezentované vzorcom (I-a-1) môžu byť pripravené deprotekciou
Uvedená deprotekčná reakcia môže byť uskutočnená za prítomnosti vhodnej zásady, ako je napríklad hydrazin, alebo za prítomnosti vhodnej kyseliny, ako napríklad kyseliny chlorovodíkovej, a podobne, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad alkohol, kyselina octová, a podobne.
Zlúčeniny definované vzorcom (I-a-1) môžu byť tiež pripravené deprotekciou medziproduktu definovaného vzorcom (VI) podľa postupu popísaného pre prípravu zlúčenín definovaných vzorcom (I-a).
(VI) (i-^-D
Zlúčeniny definované vzorcom (I-a) alebo (I-a-1), kde Q alebo Q2 obsahujú hydroxy substituent, kde uvedený alebo Q= sú reprezentované skupinou Q^.fOH) alebo Q2«(OH), a uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-a-2) alebo (I-a-1-1), môžu byť pripravené deprotekciou medziproduktu definovaného vzorcom (VII) alebo (VIII), ako je popísané vyššie pre prípravu
Zlúčeniny definované vzorcom (I), kde v definícii Q sú obidva R6 substituenti vodík alebo R2 a Ŕ4 sú obidva vodík a uhlík priliehajúci k dusíku nesúcemu R6, alebo R2 a R4 substituenti obsahujú aspoň jeden vodík, kde uvedený Q predstavovaný skupinou H2N-Q3H a uvedené zlúčeniny reprezentované vzorcom (I-a-1-2) môžu byť tiež získané redukčnou amináciou medziproduktov definovaných vzorcom (IX) za prítomnosti Vhodného aminačného činidla, ako sú napríklad amoniak, hydroxylamin, alebo benzylamin, a v prítomnosti vhodne redukujúcej látky, napríklad vodíku, a príslušného katalyzátoru. Príslušným katalyzátorom vo vyššie uvedenej reakcii je napríklad platina na aktívnom uhlí, palládium na aktívnom uhlí, rhodium na A12O3, a podobne, voliteľne za prítomnosti katalyzátoru, ako je napríklad roztok tiofenu. Vhodné reakčne inertné rozpúšťadlo pre vyššie uvedneú reakciu je napríklad alkohol, napríklad metanol, etanol, 2-propanol, a podobne.
(IX) aminácia
-
Zlúčeniny definované vzorcom (I), kde Q obsahuje skupinu -CHa-NHa, kde uvedené Q reprezentované skupinou HaN-CH2-Q4, a uvedené zlúčeniny reprezentované vzorcom (I-a-1-3) môžu byť pripravené redukciou medziproduktu definovaného vzorcom (X).
(X) (I-a-1-3)
Uvedená redukcia môže byť uskutočnená vhodnou redukujúcou látkou, ako sú napríklad alumínium hydrid alebo vodík, voliteľnw za prítomnosti vhodného katalyzátoru, ako je napríklad Raneyov nikel. Vhodným rozpúšťadlom pre vyššie uvedenú reakciu je napríklad tetrahydrofurán, alebo roztok amoniaku v alkohole. Vhodné alkoholy sú napríklad metanol, etanol, 2-propanol, a podobne. Uvedená redukčná reakcia uskutočnená v roztoku amoniaku v alkohole môže byť tiež použitá k príprave zlúčenín definovaných vzorcom (I-a-1-3), kde R1 je substituovaný za pomoci Ci_6alkoxyCi ^alkylu, a uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-a-1-3-1) a vychádzajú z medziproduktu definovaného vzorca (X-a).
ΛΟ
(X-a)
P4 s alkyloxy alkyl
----->
amoniak/Cx_salkyl
(I-a-1-3-1)
Zlúčeniny definované vzorcom (I), kde Q obsahuje skupinu -CH^-CHOH-CH^-NH^, kde uvedené Q reprezentované skupinou -CH2-CHOH-CH2-CHOH-CH__-Q4, a uvedené zlúčeniny reprezentované vzorcom (I-a-1-3-2) môžu byť pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (XI) s amoniakom za prítomnosti Vhodného
napríklad alkohol, reakčne inertného napríklad metanol.
„ pj (T\ *
Zlúčeniny definované vzorcom (I), kde v definícii Q R3 alebo jeden Rs substituent je formyl, kde uvedené
Q reprezentované skupinou H-C(=O)-Q_l, a uvedené zlúčeniny reprezentované vzorcom (I-b) môžu byť pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (ΧΪΙ) s kyselinou formiovou, formämidom a amoniakom.
Zlúčeniny definované vzorcom (I), kde v definícii Q R2 nie je vodík a uvedený R2 reprezentovaný R2a, R4 je vodík a uhlíkový atóm priliehajúci k atómu dusíku a nesúci R2 a R4 nesie tiež aspoň jeden vodíkový atóm, kde Q reprezentované skupinou R2a-NH-HQs, a uvedené reprezentované vzorcom (I-c) môžu byť pripravené amináciou medziproduktu definovaného vzorcom s medziproduktom definovaným vhodnej aktívnom reakčne uvedené zlúčeniny redukčnou napríklad a podobne.
redukujúcej látky uhlí, platina na inertné rozpúšťadlo alkohol, l vzorcom , ako je aktívnom uhlí, a uvečtneú napríklad pre vyššie metanol, (XIII) (XIV) za prítomnošti napríklad palládium na podobne. Vhodné reakciu je 2-propanol, etanol,
(XIV)
Zlúčeniny definované vzorcom (I-c), kde R2 reprezentuje Čx_ioalkyl substituovaný skupinou N(Re)2 a hydroxyskupinou, a uhlíkový atóm nesúci hydroxy skupinu nesie tiež dva vodíkové atómy, kde uvedené R2a reprezentované skupinou [(Cx_9alkyl)CH2OH]-N(R6)2, auvedené zlúčeniny reprezentované vzorcom (I-c-1) môžu byť pripravené redukciou medziproduktu definovaného vzorcom (XV) za prítomnosti vhodnej redukujúcej látky, ako je napríklad lítium alumínium hydrid vo vhodnom reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán.
Zlúčeniny definované vzorcom alebo jeden Rs substituent Q reprezentované skupinou H-Qx, heterocyklus substituovaný jedným (I), kde v definícii Q R2 je vodík, kde uvedené a kde Rx je bicyklický alebo viacej substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej hydroxy skupinu, hydroxy
Cx_ealkyl, alebo HO(CH2-CH2-O)n-, uvedené substituenty reprezentované vzorcom A-OH, uvedený Rx reprezentovaný skupinou RXÄ-(A-OH)w, kde w je množstvo substituentov na Rx“ v rozpätí od 1 do 4, a uvedené zlúčeniny reprezentované vzorcom (1-d) môžu byť pripravené deprotekciou medziproduktu definovaného vzorcom (XVI) za pomoci vhodnej kyseliny, akó je napríklad kyselina chlorovodíková, ä podobne, voliteľne za prítomnosti vhodného rozpúšťadla, ako je napríklad alkohol. Vhodné alkoholy sú metanol, etanol, 2-propanol, á podobne. Alternatívne môže jedna Chrániaca skupina tiež chrániť viacej ako jeden substituent RXÄ, kde uvedená chrániaca skupina je reprezentovaná P , ako je predstavované vzorcom (XVI-a). U rovnakého medziproduktu môžu byť tiež skombinované dva spôsoby chránenia substituentov R1“, ako je uvedené vo vzorci (XVI-b),
t.j. so separátnou, ako je tomu vo vzorci (XVI), alebo s kombinovanou chrániacou skupinou, ako je tomu vo vzorci' (XVI-a). rovnakom (XVI-b).
chrániaca skupina môže medziprodukte, ako je byť tiež skombinovaná v reprezentované vo vzorci
k
A
U
(XVI-b)
(I-d-2)
Zlúčeniny definované vzorcom definovaný vzorcom (B-2). kde reprezentované vzorcom (I-e), môžu medziproduktu definovaného definovaným vzorcom (XVIII) inertného metanol, (I), kde uvedené byť (XVII) vzorcom za prítomnosti rozpúšťadla, . podobne.
Q je radikál zlúčeniny sú pripravené reakciou s medzipróduktom kyanidu ako je sodného a vhodného reakčne alkohol, napríklad
J
(XVII) .ZJ napríklad
(XVIII)
Zlúčeniny definované vzorcom (I), kde v definícii Q X2 je C2_4alkyl-NR4, kde uvedené Q reprezentované skupinou QeN-CHa-Ci_3alkyl-NR'4, a uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-p) môžu byť pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (XIX) s medziproduktom definovaným vzorcom (XX) redukujúcej látky, vhodného metylén <
za prítomnosti izopropyl titanátu (IV) a vhodnej ako je napríklad NaBH3CN, a za prítomnosti inertného rozpúšťadla, je napríklad alkohol, napríklad etanol.
i reakčne chlorid a
(I-P)
(XIX)
(XX)
Zlúčeniny definované vzorcom (I-p), kde R2 je C alkylkarbonyl a Q je radikál definovaný vzorcom (b-6), kde Y1 je NR2, a kde uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-p-1), môžu byť pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (XIX) s medziproduktom definovaným vzorcom (XX-a) podľa pôs tupu definovaných, vzorcom (I-p).
ľ zlúčenín (XIX)
Zlúčeniny definované vzorcom (I), kde G je substituovaný hydroxy skupinou alebo skupinou HO(-CH CH O) -, kde uvedený G je reprezentovaný skupinou Gx-OH a kde uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-q), môžu byť pripravené reakciou meziproduktu definovaného vzorcom (XXI), kde P predstavuje vhodnú chrániacu skupinu, napríklad benzyl. Uvedená deprotékčná reakcia môže byť uskutočnená katalytickou hydrogenáciou za prítomnosti vodíku a príslušného katalyzátoru v reakčne inertnom rozpúšťadle. Vhodným katalyzátorom vo vyššie uvedenej reakcii je napríklad platina nas aktívnom uhlí, palládium na aktívnom uhlí, a podobne. Príslušné reakčne inertné rozpúšťadlo pre uvedenú reakciu je napríklad alkohol, napríklad metanol, etanol, 2-propanol, a podobne, ester, napríklad etylacetát, a podobne, kyselina, napríklad kyselina octová, a podobne.
- 29 I
(i-q)
Zlúčeniny definované vzorcom (I). kde G je substituovaný hydroxy skupinou a uhlíkový atóm nesie tiež aspoň jeden vodík, kde skupinou H-G -OH a kde uvedené nesúci hydroxy substituent uvedený G je reprezentovaný zlúčeniny sú reprezentované' vzorcom (I-'-q-l), môžu byť pripravené redukciou medziproduktu definovaného vzorcom (XXII).
t!
i ( 0- ) T jz. k 7 /
-------=>
redukcia
Uvedená redukčná réakcia môže byť uskutočnená za prítomnosti vhodnej redukujúcej látky, napríklad borohydridu sodného, v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako sú napríklad alkohol alebo tetrahydrofurán, alebo ich zmes. Vhodné alkoholy sú metanol, etynol, 2-propanol, a podobne.
Zlúčeniny definované vzorcom (I) môžu byť premenené v každej z ďalších transformačných reakcií známych v obore zahrnujúcich reakcie popísané ďalej.
Zlúčeniny definované vzorcom (I) môžu byť premenené na zodpovedajúce N-oxidové formy podľa postupov známych v obore pre premenu trivalentného dusíku na jeho N-oxidovú formu. Uvedená N- oxidačná reakcia môže byť všeobecne uskutočnená reakciou východzieho materiálu definovaného vzorcom (I)s príslušným organickým aleno anorganickým peroxidom. Príslušné anorganické peroxidy zahrnujú napríklad peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovov, alebo kovov alkalických zemín, peroxid sodíku, peroxid draslíku; príslušné organické peroxidy môžu zahrnovať peroxy kyseliny, ako sú napríklad benzenkarboperoxoová kyselina, alebo halogénom substituovaná benzenkarboperoxoová kyselina, napríklad 3-chlorobenzenkarboxoová kyselina, peroxoalkanové kyseliny, napríklad peroxooctová, alkylhydroperoxidy, napríklad t-butyl hydroperoxid. Vhodné rozpúšťadlá sú napríklad voda, nižšie alkoholy, napríklad etanol, a podobne, uhľovodíky, napríklad toluén, ketóny, napríklad 2-butanon, halogenované uhľovodíky, napríklad dichlórmetán a zmesi takých rozpúšťadiel.
Zlúčeniny definované vzorcom (T), kde R1 je bicylický heterocyklus substituovaný Ci_6alkyloxykarbonylôm, kde uvedené R1 reprezentované skupinou R1-C(=O)OCi_6alkyl a uvedené zlúčeniny reprezentované vzorcom (I-f), môžu byť pripravené esterifikáciou zlúčeniny definovanej vzorcom (I-g) za prítomnosti vhodného propanolu, butanolu, prítomnosti vhodnej alkoholu, napríklad metanolu, etanolu, pentanolu, hexanolu, a podobne, a za kyseliny, ako je napríklad kyselina
/y (I-f)
Zlúčeniny definované vzorcom (I-a) môžu byť premenené na zlúčeniny definované vzorcom (I), kde v definícii Q R2 alebo aspoň jeden Re substituent nie je vodík, uvedený R2 alebo RG sú reprezentované za pomoci Z , uvedený Q je reprezentovaný skupinou zQ-l a uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-h), reakciou s činidlom definovaným vzorcom (XXIII), kde W= je vhodnou odstupujúcou skupinou, ako je napríklad atóm halogénu, napríklad bróm, alebo 4-metylbenzensulfonát, za prítomnosti vhodnej zásady, ako je napríklad uhličitan dvojsodný, uhličitan dvojdraselný, hydroxid sodný, a podobne, v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad 3-metyl-2-butanonu,
N,N-dimetylformamidu.
acetonitrilu.
(XXIII)
Zlúčeniny definované vzorcom (I-h), kde v definícii Z^ R2 je CH2-Ci_s>alkyl aubstituovaný skupinou N(R6)a, kde uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-h-1), môžu byť tiež pripravené reakciou zlúčeniny definovanej vzorcom (I-a), kde v definícii skupiny H-Q R2 je vodík, uvedená skupina je reprezentovaná skupinou a uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-a-3), s medziproduktom definovaným vzorcom (XXIV) za prítomnosti vhodnej redukujúcej látky, ako je napríklad kyanoborohydrid sodný, vo vhodnom reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad alkohol.
(I-a-3) (XXIV)
Zlúčeniny definované vzorcom (I-h), kde Ζχ obsahuje formyl, Cx_6alkylkarbonyl, Hetkarbonyl, alebo Cx_ealkyloxykarbonyl, uvedený Ζχ je reprezentovaný skupinou Z a uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-h-2), môžu byť premenené na zlúčeniny definované vzorcom (I-a-) kyselou hydrolýzou za prítomnosti vhodnej kyseliny, ako je napríklad kyselina bromovodíková, chlorovodíková, sírová, octová, trifluóroctová, alebo zmesi uvedených kyselín, alebo alkalickou hydrolýzou za prítomnosti vhodnej zásady, ako je napríklad hydroxid draselný, vo vhodnom rozpúšťadle, ako sú napríklad voda, alkohol, zmes voda-alkohol, metylen chlorid. Vhodné alkoholy sú metanol, etanol, 2-propanol, 1-butanol, sec. butanol, a podobne. Aby sa zvýšila rýchlosť reakcie, je výhodné pracovať pri zvýšených teplotách.
n Z cr x | 4 | nJ Z tZ \ | |||
N | Q | 2. | A/ | λ | |
& | Q | ||||
a* | q3 | ||||
M | N | x | |||
(I-h-2) | (I-a) |
Zlúčeniny definované vzorcom (I-b) reakciou zlúčeniny definovanej vzorcom formiovou.
môžu (I-a) byť pripravené s kyselinou
Zlúčeniny definované vzorcom (I), kde R1 je bicyklický heterocyklus substituovaný hydroxy skupinou, kde uvedený Rx je reprezentovaný skupinou HO-RX a uvedené zlúčeniny sú môžu byť pripravené deprotekciou Rx je bicyklický alebo aryl c x_6 arylCx_ealkyl sú je reprezentovaný môže byť uskutočnená je napríklad metylén reprezentované vzorcom (i-i), zlúčeniny definovanej vzorcom (I-j), kde heterocyklus substituovaný cx_g alkyloxy alkyloxy, kde uvedený Cx_galkyl alebo . reprezentované skupinou Z= a uvedený R1 skupinou Za-O-Rx'. Uvedená deprotekcia v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako chlorid za prítomnosti vhodne deprotekčnej látky, napríklad tribromoboranu.
f-R
deprotekcia
OH
Zlúčeniny definované vzorcom (I), kde Rx je bicyklický heterocyklus substituovaný skupinou halo (-CH_.-CH_.-0 )^, kde uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (T-k), môžu byť premenené na zlúčeniny definované vzorcom (I-j-1) alebo (1-1-2) reakciou s príslušným aminom definovaným vzorcom (XXV) alebo (XXVI) vo vhodnom reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad tetrahydrofuránu.
(XXV
Zlúčeniny definované vzorcom (I), kde R1 je bicyklický heterocyklus substituovaný halogénom, kde uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-m), môžu byť premenené na zlúčeniny definované vzorcom (I) reakciou s 1-butantiolom za prítomnosti palládia na aktívnom uhlí a CaO vo vhodnom reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán. i*'* ta .
Zlúčeniny definované vzorcom (I), kde atóm vodíku v radikáloch definovaných vzorcom (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) alebo (a.5) je nahradený nitro skupinou, kde uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-n), môžu byť redukované na zlúčeninu definovanú vzorcom (I-o) za prítomnosti vhodnej redukujúcej látky, akó je napríklad vodík, voliteľne za prítomnosti vhodného katalyzátoru, ako je napríklad platina na aktívnom uhlí, a voliteľne za prítomnosti vhodného katalyzátoru, napríklad roztoku tiofenu. Reakcia môže byť uskutočnená vo vhodnom reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad alkohol.
V nasledujúcich odstavcoch je popísaných niekoľko spôsobov prípravy medziproduktov v uvedených preparátoch. Celý rad medziproduktov a východzích materiálov sú komerčne dostupné alebo sú to známe zlúčeniny, ktoré môžu byť pripravené podľa konvenčných reakčných postupov všeobecne známych v obore alebo analogických postupov popísaných v patentoch EP-A-0005318, EP-A-0099139, EP-A-0151824, EP-A-0151826, EP-A-0232937, EP-A-0295742, EP-A-0297661, EP-A-0539420, EP-A-0539421, US 4634704, US 4695569.
V predchádzajúcich aj nasledujúcich preparátoch je reakčná zmes pripravená nasledujúcimi spôsobmi známymi v obore a reakčný produkt je izolovaný a pokiaľ je to nevyhnutné, ďalej pur i f i kovaný.
Medziprodukty definované vzorcom (III) môžu byť pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (XXVII) s vhodnou odstupujúcou skupinou, t.j. W z zavádzacou látkou, napríklad l-halo-2,5-pyrolidindionom za prítomnosti dibenzoyl peroxidu v reakčne inerntom rozpúšťadle, napríklad tetrachlórmetanu.
(XXVÍI) (III)
Medziprodukty definované vzorcom (XXVII), kde R1 je bicyklický heterockylus substituovaný chlórom, kde uvedený R1 je reprezentovaný skupinou Cl-R1 a uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (XXVII-a), môžu byť pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (XXVIII), kde skupina (O=)RltoH je definovaná ako karbonylový derivát R1', kde jeden uhlík alebo dusík priliehajúci ku karbonylu nesie aspoň jeden vodík, s oxychloridom fosforečným. Medziprodukty definované vzorcom (XXVIII) môžu tiež reagovať ako enol tautomérnej formy.
(o^Ph-s-h (XXVIII)
CJ -ť- C--H (XXVII-a)
Medziprodukty definované vzorcom (XXVII), kde R1 je 2-trifluórmetyl-3-metyl (3H) imidazo [4,5-b] pyridín, a G je CH2 a uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (XXVII-b), môžu byť pripravené reakciou N-2,6-dimetyl-2,3-pyridindiaminu (Heterocycles, 38, str. 529,
1994) s kyselinou trifluóroctovou.
(XXVII-b)
- 37 Medziprodukty definované vzorcom (III), kde Wx je chlór, ktorý je pripojený k atómu uhlíku nesúcemu aspoň jeden vodík, kde uvedené G je reprezentované skupinou G^H a uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (Ill-a), môžu byť tiež pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (XXIX) s tionylchloridom v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad metylénchloride.
A-%*- oif
SOC1 .2
-QJ (XXIX) (Ill-a)
Medziprodukty pripravené redukciou reakčne inertnom prítomnosti vhodnej sodného.
vzorcom (XXIX) môžu byť definované medziproduktu definovaného vzorcom (XXX) v rozpúšťadle, napríklad alkohole, za redukujúcej látky, alkohole, napríklad borohydridu
A7(XXX) redukcia -->· (XXIX)
Medziprodukty | definované vzorcom (XXIX) môžu byť |
alternatívne pripravené deprotekciou medziproduktu definovaného vzorcom (XXXI). kde P je vhodná chrániaca skupina, napríklad Cx_4alkylkarbonyl, v reakčne inerntom rozpúšťadle, ako je
napríklad alkohol, hydroxidu sodného. | za prítomnosti vhodnej zásady, napríklad |
^-6-^-0-? | ď- (¾ Y - oh |
(XXXI) | (XXIX) |
Medziprodukty definované vzorcom (XXX), kde G3(=O), je
CH(=O), uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (XXX-a) a môžu byť vzorcom (XXXII) napríklad
N,N-dimety1formamidom inertnom rozpúšťadle, alebo ich zmesiach.
pripravené reakciou , kde W3 je vhodná halogénový atóm, za prítomnosti napríklad tetrahydrofuráne, medziproduktu definovaného odstupujúca skupina, ako je bróm, a v reakčne dietyléteru napríklad butyllítia ιό- >3 (XXXII) k’- CH (=o) >
(XXX-a)
Medziprodukty definované vzorcom (XXX-a) môžu byť tiež pripravené oxidáciou medziproduktu definovaného vzorcom Rx-CHa-OH za prítomnosti vhodnej oxidačnej látky, napríklad MnO= v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad metylénchloride.
^2- ~ -----> A?- cu (^o) (XXX-a)
Medziprodukty definované vzorcom RX-CH2-OH, kde Rx je 2,3-dimetylchinoxalin, kde uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (XCI), môžu byť pripravené redukciou medziproduktu definovaného vzorcom (XCII) v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad v borohydridu draselnom za prítomnosti chloridu lítneho.
A/
redukcia --------->
V /
C (xcii) U
Medziprodukty definované vzorcom (XCII) môžu byť pripravené reakciou etyl 2, 3-diaminobenzoátu (Tetrahydron, 28,
3271, 1972) s 2,3-butandionom za prítomnosti disulfitu dvojsodného.
Λ/ I c-o-c^ck3.
II (xcii) 0
Medziprodukty definované vzorcom (XXXI), kde R1 je 5, 6, 7, 8-tetrahydrocinolin, ktorý môže byť voliteľne substituovaný, GaH je CH= a P je Cx_^alkylkarbonyl, uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (XXXI-a) a môžu byť pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (XCIII) s Cx_4alkylacid anhydridom pri zvýšených teplotách za prítomnosti voľnej zásady, napríklad hydroxidu sodného.
C alkyl
I
C—Ό l
C alkyl
1—4 ·*
Medziprodukty definované vzorcom (XCIII) môžu byť pripravené oxidáciou medziproduktu definovaného vzorcom (XCIV) s vhodnou oxidačnou látkou, napríklad peroxidom, ako je napríklad 3-chlorobenžekarboperoxoová kyselina, v reakčné inertnom rozpúšťadle, napríklad v metylen chloridu.
oxidácia
-------->
Medziprodukty definovsné vzorcom (XCIV) môžu byť pripravené redukciou medziproduktu definovaného vzorcom (XCV) (Org. Prep. Proced. Int., 23, str. 386-387, 1991) s vhodnou redukujúceou látkou, napríklad vodíkom, za prítomnosti vhodného katalyzátoru, napríklad palládia na aktívnom uhlí a vhodnej kyseliny, napríklad kyseliny trifluóroctovéj.
(XCV)
Medziprodukty definované vzorcom (IV) môžu byť pripravené reakciou medziproduktom definovaným vzorcom (XXXIII-a) alebo (XXXIII-b), kde P predstavuje vhodnú chrániacu skupinu, ako je napríklad Cx_4 alykloxykarbonyl, s medziproduktom definovaným vzorcom (III) podľa reakcie popísanej pre všeobecnú prípravu zlúčenín definovaných vzorcom (I).
(IV)
Medziprodukty definované vzorcom (IV) môžu byť pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (XXXIII-a) s medziproduktom definovaným vzorcom (XXXIV), ktorý bol podrobený reakcii s metansulfonyl chloridom za príotmnosti vhodnej zásady, ako je napríklad hydrid sodný,a za prítomnosti vhodného reakčne inertného , napríklad
(XXXIV)
CH
N,N-dimetylformamidu.
Medziprodukty definaované vzorcom (IV) môžu byť pripravené cyklizačnou reakciou medziprpduktu définovaného vzorcom (XXXV) v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad alkohole, alebo
Ν,Ν-dimetylformamidu, za (ŕ-A7 p -e
H í (XXXV) prítomnosti oxidu ortuťnatého a síry.
cyklizácia
Medziprodukty definované vzorcom (IV), kde Qx obsahuje nenasýtenú väzbu, uvedené Qx je reprezentované skupinou
Qxa(CH=CH) a uvedené medziprodukty definované vzorcom (IV-a), môžu byť pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (XXXVI) s medziproduktom definovaným vzorcom (III) za prítomnosti vhodnej zásady, ako napríklad uhličitan draselný.
Medziprodukty definované vzorcom (IV), kde v definícii X1 alebo X 2 skupiny v radikáloch definovaných vzorcom (b-1) až (b-8) predstavujú NH, uvedené Q je reprezentované skupinou Qic~NH a uvedené medziprodukty definované vzorcom (IV-b), môžu byť tiež pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (XXXVII) s medziproduktom definovaným vzorcom (XXXVIII).
(XXXVIII)
Medziprodukty definované vzorcom (IV), kde R1 je bicyklický heterockylus substituovaný amino alebo mono či di (Ci_ealkyl)amino skupinou, kde uvedené R1 je reprezentované skupinou Rs“RstoN-Rx, kde Rs“ a Rsto sú definované, ako je popísané vyššie a uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (IV-c), môžu byť pripravené reakciou medziproduktu def inovaného vzorcom (XXXIX) s príslušným aminom reprezentovaným vzorcom (XL) za prítomnosti príslušného katalyzátoru, napríklad palládia, a (R)-(+)-2,2'-bis(difenylfosfino)-!,l'-binaftylu, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad tetrahydrofuránu.
RS* + R5 —NH (XL)
reakčne inertnom
Medziprodukty definované vzorcom (IV), kde R1 je bicyklický heterockylus substituovaný skupinou C(=O)-NRSaRsfa, kde R5a a Rsto sú definované, ako je uvedené vyššie, a uvedené Rx je reprezentované skupinou R5aRstoN-C(=O)-Rx, a uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (IV-d), môžu byť pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (XXXIX) s príslušným aminom reprezentovaným vzorcom (XL) v atmosfére oxidu uhoľnatého a za prítomnosti príslušného katalyzátoru, napríklad palládia (II) acetáte a 1,3-bis(difenylfosfino)propanu, vo vhodnom reakčne tetrahydrofuranu.
R5to + R5_LNH (XL) inertnom
Medziprodukty definované vzorcom (IV), kde P-Q obsahuje C 1O alkyl alebo C3_7cykloalkyl substituovaný skupinou NR6-P, kde uvedený Cx_xoalkyl alebo C3_7cykloalkyl sú reprezentované skupinou Z3, uvedený P-Q je reprezentovaný skupinou P-NRe-Z3-Qifa a uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (IV-e), môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny definovanej vzorcom (I-a-3) s medziproduktom definovaným vzorcom (XLI), kde predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, p-toluensulfohát. Uvedená reakcia môže v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad ako je napríklad byť uskutočnená acetonitrilu, za zásady, napríklad uhličitanu draselného.
prítomnosti vhodnej
(I-a-3) (XLI)
Medziprodukty definované vzorcom (IV-e), kde Rs je hydroxy Cx_6-alkyl, kde uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (IV-e-1), môžu . byť pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (XLII) s medziproduktom definovaným vzorcom (XLIII), za prítomnosti vhodnej zásady, napríklad uhličitanu draselného, a vhodného rozpúšťadla, napríklad
(XLII) (XLIII) (IV-e-1)
Medziprodukty definované vzorcom (XXXIII-a) alebo (XXXIII-b) môžu byť pripravené protekciou medziproduktu definovaného vzorcom (XLIV) s vhodnou chrániacou skupinou, ako je napríklad Cx_4alkyloxykarbonyl v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad metylén chlorid alebo alkohol/ napríklad metanol, etanol, prítomnosti vhodného <
C alkylbikarbonátu a voliteľne X —4 napríklad
2-propanol, a podobne, činidla, i za prítomnosti napríklad vhodnej za di zásady, octanu sodného.
(XXXIII-b)
protekcia
(XXXIII-a)
Medziprodukty definované vzorcom (XXXIII-a) alebo (XXXIII-b) môžu byť premenené na medziprodukt definovaný vzorcom (XLIV) reakciou vhodnou kyselinou, ako je napríklad kyselina chlorovodíková alebo bromovodíková, a podobne, alebo ich zmesi za prítomnosti vhodného rozpúšťadla, napríklad vody.
Medziprodukty definované vzorcom (XXXIII-a) alebo (XXXIII-b), kde v definícii Qx skupiny Χχ alebo Xa v radikáloch definovaných vzorcom (b-1) až (b—8) predstavujú NH, uvedené Qx je reprezentované skupinou Qxt=-NH a uvedené medziprodukty definované vzorcom (ΧΧΧΙΙΓ-a-l) alebo (XXXIII-b-1) môžu byť pripravené reakciou s medziproduktom definovaným vzorcom (XLV-a) alebo (XLV-b), kde Ws predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako je napríklad halogénový atóm, napríklad chlór, s medziproduktom definovaným vzorcom (XLVI).
H k | A | |
% | A | |
cŕ t P-Qlo-NHa s5 | ||
N | ||
(XLV-a) | (XLVI) |
(XXXIII-a-1)
P—Q -NH lc (XLVI) ľ
(XXXIII-b-1)
Medziprodukty definované vzorcom (XLV-a) alebo (XLV-b) môžu byť pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (XLVII-a) alebo (XLVII-b) s HaP(=O)(Ws)3 za prítomnosti vhodnej kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej.
(XLVII-a)
(XLVII-b)
H2P(=O)(We)3
HaP(=O)(Ws)3 --------------->
Medziprodukty definované vzorcom (XLVII-a) alebo (XLVII-b) môžu byť pripravené (XLVIII-a) vzorcom (IL).
(XLVIII-b)
(XLVIII-a) reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (XLVIII-b) s medziproduktom definovaným
(XLVII-b)
Medziprodukty definované vzorcom (XXXIII-a) môžu byť tiež pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (XLVllI-a) s P-Q -C(=NH)-O-CH -CH v reakčne inertnom
2 3 rozpúšťadle, ako je napríklad alkohol.
(XLVIII—a)
Medzi produkty definované vzorcom (XXXV) môžu byť pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (L) s medziproduktom definovaným vzorcom P-Qx=C=S, ktorý je syntetizovaný podľa postupov popísaných v patente EP0005318, v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad älkôhol, napríklad etanol. Ku zvýšeniu reakčného stupňa môže byť reakcia uskutočnená pri vyšších teplotách.
-//*/<
aI ,
(L) (XXXV)
Medziprodukty definované vzorcom (L) môžu byť získané redukciou medziproduktu definovaného vzorcom (LI) v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad v alkohole, za prítomnosti vhodnej redukujúcej látky, napríklad vodíku, a príslušného katalyzátoru, napríklad Raneyovho niklu.
redukcia
(L)
Medziprodukty definované vzorcom (LI) môžu byt pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (LII) s medziproduktom definovaným vzorcom (LIII), v predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, napríklad ktorom W
G halogénový atóm, napríklad chlór.
Táto reakcia môže byť uskutočnená v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad acetonitrilu, za prítomnosti vhodnej zásady, napríklad uhličitanu draselného.
(LIII) (LII)
Medziprodukty definované vzorcom (LII) môžu byť pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (LIV) s vhodnou kyselinou, napríklad kyselinou chlorovodíkovou, za prítomnosti vhodného rozpúšťadla, napríklad alkoholu, napríklad etanolu.
H
I sC = °
R1-G-N --------> RX-G-NH x 2
C—0 i
H (LIV) (LII)
Medziprodukty definované vzorcom (LIV) môžu byť pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (III) s NaN [ C (=0) H ] _,.
Η ι
C=z Ο /
R^-G-W^ +. NaN[C(=O)H]2--> Rx-G-N XC =0
I • H (III) (LIV)
Medziprodukty definovené vzorcom (Ll) môžu byť tiež pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (LIII) s medziproduktom definovaným vzorcom (LV) (J. Org. Chem. 25, str. 1138, 196) v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad Ν,Ν-dimetylfórmamidu, za prítomnosti príslušnej zásady, napríklad hydridu sodného.
R1- G-NH-CH . H
-ŕ
(LIII)
2.
(LV) vzorcom (XXXVI) môžu byť pripravené dehydratáciou medziproduktu definovaného (LVI) s vohdnou kyselinou, napríklad kyselinou
Medziprodukty definované vzorcom
P-Qia(CH2CHOH)
sírovou.
(LVI) (XXXVI)
Medziprodukty definované vzorcom (Ll), kde v definícii Q skupiny X1 alebo X2 sú CH^, uvedené Qxa sú reprezentované skupinou Q a uvedené medziprodukty definované vzorcom (LVI-a), môžu byť pripravené reakciou karbonylovej skupiny vo vzorci (LVII) s medziproduktom definovaným vzorcom (LVIII) za prítomnosti Ν,Ν-diizopropylaminu a butyl lítia, vo vhodnom reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuránu.
cn
Λ “ ŕ
--* p-Qla(CH2CHOH)~C
(LVII)
N (LVIIIj
Medziprodukty definované alkandiyl substituovaný
HO-(—CH CH 0) ,1 cx_ealkyloxy (-ch2ch2o)2 je reprezentovaná skupinou z —0-G, vzorcom (IV-f), definovaného vzorcom kyseliny, ako c
x —xo Cx_ealkyloxy, aryl s ibstituentov reprezentované reprezentované medziproduktu prítomnosti vhodnej (IV), kde
Ci6alkyloxy, (-CH CH O) , uvedená uvedené G
G je aryl alebo skupina vzorcom skupinou Cx_6alkyloxy ,, kde skupinou 0-Z4, uvedené G je a uvedené medziprodukty sú môžu byť pipravené reakciou (XXXIII-a), voliteľne za je napríklad kyselina p-toluensulfonová, a voliteľne za prítomnosti vhodného rozpúšťadla, ako je napríklad Ν,Ν-dimetylacetamid. Reakcia môže byť uskutočnená pri stupňa.
/V q'l (XXXIII-a)
(LIX) zvýšených teplotách ku
Medziprodukty definované vzorcom (LIX) môžu byt pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (LX) s činidlom definovaným vzorcom (LIX) alebo rozpúšťadle, ako je napríklad prítomnosti kyseliny,
4-metylbenzensulfonovej.
(LXII) v reakčne inertnom alkohol alebo toluén, za napríklad kyseliny
Rx-Gx(=O) (LX)
Z^-O-H (LXI)
------------>
o-z
I 4
Z -O-CH-O-C alkyl
1 — 4 Λ
O-Z
O-Z (LIX) (LXII)
Medziprodukty definované vzorcom (LX) môžu byť pripravené oxidáciou medziproduktu definovaného vzorcom (LXIII) s vhodnou oxidačnou látkou, napríklad MnO^ v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad metylen chlorid.
R1-G H-OH ----------> R1-G (=0)
1 ' 7 (LXIII) (LX)
Medziprodukty definované vzorcom (IV-f) môžu byť tiež pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (IV), kde G je Ci_xoalkandiyl substituovaný hydroxy skupinou, uvedený G je reprezentovaný skupinou G^-OH a uvedené substituenty sú reprezentované vzorcom (IV-g) s medziproduktom definovaným vzorcom (LXIV), kde je vhodná odstupujúca skupina, ako je napríklad atóm halogénu, napríklad jód, za prítomnosti vhodnej zásady, napríklad hydridu sodného, v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuránu.
(IV-f) (IV-g) (LXIV)
Medziprodukty definované vzorcom (IV-g), kde atóm uhlíku nesúci hydroxy skupinu nesie tiež atóm vodíku, uvedená G^OH skupina je reprezentovaná skupinou H-G^-OH a uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (IV-g-1), môžu byť pripravené redukciou medziproduktu, definovaného vzorcom (LXV), za prítomnosti vhodnej redukujúcej látky, napríklad borohydridu sodného, v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad v alkohole, tetrahydrofuránu, alebo vzorcom (LXV) môžu byť prítomnosti vhodnej chlorovodíkovej, definovaného ku vzniku predstavuje vzorcom (I-q-1-1).
Α» vzorcom zlúčeniny H-Q^, ich zmesi. Medziprodukty definované najprv zbavené ochrany, napríklad za kyseliny, napríklad kyseliny a podobne, čo vedie (LXVI) s nasledovnou definovanej vzorcom zbavené ochrany, napríklad ku vzniku medziproduktu redukciou, čo vedie i (I-q-1), kde Q
<0 (LXV) N
deprotekcia
o)
(LXVI) /y
Medziprodukty definované vzorcom (IV), kde G je etyl substituovaný hydroxy skupinou, uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (IV-g-2), môžu byť pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (XXXIII-a) s medziproduktom definovaným vzorcom (LXVII), za prítomnosti vhodnej zásady, ako napríklad hydrid sodný, v res napríklad Ν,Ν-dľmetylformamid.
je je
(LXVII)
Podskupina medziproduktov definovaných vzorcom (IV-g-2) reprezentovaných vzorcom (IV-g-2-1) môže byť tiež pripravená reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (LVIII) s medziproduktom definovaným vzorcom (LXIX) za prítomnosti
1,3-dicyklohexylkarbodiimidu, v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad v toluene.
V
Medziprodukty definované vzorcom (LXV) môžu byť pripravené reakciou medziproduktu , definovaného vzorcom (XXXIII-a) s medziproduktom definovaným vzorcom (LXX), kde Wq je vhodná odstupujúca skupina, ako je napríklad atóm halogénu, napríklad bróm, za prítomnosti vhodnej zásady, napríklad hydridu sodného, v reakčne inertnom rozpúšťadle, . ako je napríklad N ,N-dimetylf ormamid.
(LXX)
R -G (=0)-W
2 X 7
Medziprodukty definované vzorcom (V) môžu byť pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (LXXI) s lH-izoindol-1,3 2H)-dionom za prítomnosti trifenylfosfinu a dietalazodikarboxylátu.
Medziprodukty definovené vzorcom (V) môžu byť tiež pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (LXXII) s lH-izoindol-1,3(2H)-dionom za prítomnosti vhodnej zásady, ako je napríklad hydrid sodný, a vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad N,N-dimetylformamid.
Medziprodukty definované vzorcom (LXXII) môžu byť pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (LXXI) s medziproduktom definovaným vzorcom (LXXIII), kde Ws predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako je napríklad atóm halogénu, napríklad chlór, za prítomnosti vhodnej zásady, ako je napríklad Ν,Ν-dietyletanamin, a vhodného rozpúšťadla, ako je napríklad metylen chlorid.
(LXXIII)
Medziprodukty definované vzorcom (V), kde v definícii
Ra je Ci_ioalkyl-Qito a uvedené medziprodukty definované vzorcom (V-a) môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny definovanej vzorcom (I-a-3) s medziproduktom definovaným vzorcom (LXXIV), kde Wxo je vhodná odstupujúca skupina, ako je napríklad atóm halogénu, napríklad chlór, za prítomnosti vhodnej zásady, napríklad uhličitanu draselného, a vhodného rozpúšťadla, ako je napríklad acetonitril.
Medziprodukty definované vzorcom (LXXI), kde v definícii Q2 atóm uhlíku nesúci hydroxy skupinu nesie tiež atóm vodíku, uvedená HO-Q2 skupina je reprezentovaná skupinou HO-CH^-Q^ a uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (LXXI-a), môžu byť pripravené redukciou medziproduktu definovaného vzorcom (LXXV)za prítomnosti vhodnej redukujúcej látky, napríklad lítium alumínium hydridu, vo vhodnom reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuránu.
Medziprodukty definované vzorcom (LXXI), kde v definícii Q2 atóm uhlíku nesúci hydroxy skupinu nesie tiež atóm vodíku, uvedená HO-Q2 skupina je reprezentovaná skupinou HO-Q3H a uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (LXXI-b), môžu byť pripravené redukciou medziproduktu definovaného vzorcom (IX) s vhodnou redukujúcou látkou, napríklad borohydridu sodného, v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad v alkohole.
(LXXI-b)
Medziprodukty definované vzorcom (VI), kde v definícii R3 je Ci_ioalkyl substituovaný skupinou N(P)2, a dusíkový atóm nesúci R3 substituent nesie uvedené Q je (P) N-C alkyl-NH-Q -H, ' 9 n π —1O 2a ' tiež aspoň jeden vodíkový atóm, reprezentované skupinoú medziprodukty sú pripravené redukčnou vzorcom (LXXVI) s vzorcom (LXXVII) za prítomnosti ako je napríklad vodík, a vhodného na aktívnom uhlí, podobne, a volitene za prítomnosti napríklad roztok tiofenu. Vhodné uvedené môžu byt ' 9 2 reprezentované vzorcom (VI-a), definovaného amináciou medziproduktu medziproduktom definovaným vhodnej redukujúcej látky, katalyzátoru, ako je napríklad palládium platina na aktívnom uhlí, a vhodného katalyzátoru, ako je rozpúšťadlo v tejto reakcii je reakčne inertné rozpúšťadlo, ako je napríklad alkohol.
P
N-C
P alkyl-NH
1—10 Λ 2
P \ > N-C
P
1—10
f (LXXVI) (LXXVII) (Vl-a) definované pripravené deprotekciou (LXXVIII) kyselina napríklad
Medziprodukty (LXXVI) môžu byť medziproduktu definovaného vzorcom vhodnej kyseliny, ako je napríklad a podobne, vo vhodnom rozpúšťadle.
vzorcom za prítomnosti chlorovodíková, vo vode.
(LXXVIII)
(LXXVI)
Medziprodukty definované vzorcom (IX) môžu byť pripravené deprotekciou medziproduktu definovaného vzorcom prítomnosti vhodnej kyseliny, napríklad chlorovodíkovej, a podobne.
(LXXIX) za kyseliny
(LXXIX)
G*
Medziprodukty * definované pripravené reakciou medziproduktu medziproduktom definovaným vzorcom (III) za prítomnosti vhodnej zásady, ako je napríklad uhličitan draselný, vo inertnom rozpúšťadle, napríklad acetonitrilu.
vzorcom (LXXIX) môžu byť definovaného vzorcom (LXXX) s
vhodnom reakčne
Medziprodukty definované vzorcom (LXXX), kde v definícii Q3 X1 alebo X3 skupina radikálov definovaných vzorcom (b-1) až (b-8) predstavuje NH, uvedené Q3 je reprezentované skupinou Q3-NH, a uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (LXXX-a), môžu byť pripravené cyklizáciou medziproduktu definovaného vzorcom (LXXI) za . prítomnosti oxidu ortuťnatého a síry, vo vhodnom alkohole. -T
Medziprodukty definované vzorcom (LXXXI) môžu byť pripravené redukciou medziproduktu definovaného vzorcom (LXXII) za prítomnosti vhodnej redukujúcej látky, ako je napríklad vodík, a za prítomnosti vhodného katalyzátoru, ako je napríklad palládium na aktívnom uhlí, platina na aktívnom uhlí, a podobne, a vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v zmesi amoniaku v alkohole. Vhodnými alkoholmi sú metanol, etanol, 2-propanol, a podobne.
o o
(LXXXII)
1/
C
M l
ď redukcia
ď ii
C
Z\
Q M — v3.
(LXXXI)
Medziprodukty definované vzorcom (LXXXII) môžu byť pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (LXXXIII) s medziproduktom definovaným vzorcom (LXXXIV) vo vhodnom reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad v etanole.
— C — A/ y r20
(LXXXIII) ¥
v'L“ (LXXXIV)
o
H
Λ 1 u (LXXXII)
Cx-xoalky1Qxto' a uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (IX-a), môžu byť definovanej vzorcom (I-a-3) (LXXXV), kde (O=)Cx_ioalkyl pripravené s činidlom predstavuje reakciou zlúčeniny definovaným vzorcom karbonylový derivát
Cx_xoalkylu a kde Wxx je vhodná odstupujúca skupina, ako je
Medziprodukty definované vzorcom (IX), kde v definícii Q3
R2 obsahuje Cx_xoalkyl, uvedené Qa je reprezentované skupinou napríklad halogénový atóm, napríklad bróm, v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad v acetonitrilu, za prítomnosti vhodnej zásady, napríklad uhličitanu draselného.
alkyl-Wx^>(0=)CT_xoalkylQ
(iX-a)
Medziprodukty definované vzorcom (XI), kde Q4 predstavuje Q uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (Xl-a), môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny definovanej vzorcom (I-a-3) s medziproduktom definovaným vzorcom (LXXXVI), kde Wx2 predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako je napríklad atóm halogénu, napríklad chlór, v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad v 3-metyl-2-butanonu, za prítomnosti vhodnej zásady, napríklad uhličitanu draselného, bikarbonátu sodného, a podobne.
ŕ/*'
(LXXXVI)
W -C alkyl-CN
Τ_ Ώ Ί — -*
(X-a)
Medziprodukty definované vzorcom (X), kde NC-Q^ predstavuje
NC-(Cx_salkyl)(R4)N-C(=0)-Alk-X1, uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (X-b), môžu byť pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (LXXXVII) s medziproduktom def iriqyaným vzorcom (LXXXVIII) za prítomnosti
J di-lH-imidazol-2-yl-metanonu, vhodnej zásady, ako
N,N-dietyl-etanamin a vhodného rozpúšťadla, ako metylen chlorid.
je napríklad je napríklad a*.
r4 o i_íalkyl-N-C-Alk-X1(r k A/
/V (X-b)
Medziprodukty definované vzorcom (XI), kde Q4 predstavuje Q uvedené medziprodukty sú reprezentované vzorcom (Xl-a), môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny definovanej vzorcom (LXXXIX), kde Wx3 predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako je napríklad atóm halogénu, napríklad chlór, za prítomnosti vhodnej zásady, napríklad uhličitanu draselného, a za vhodného rozpúšťadla, prítomnosti
3-metyl-2-butanon.
(LXXXIX) ako je napríklad
Medziprodukty definované vzorcom (XIX) môžu byť pripravené reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (XC) s vhodnou kyselinou, ako je napríklad kyselina chlorovodíková.
->H-C-C alkyl-NR4 — 3
—
C alkyl-0
X-4 /
HC-C I C,x_4alkyl-0
(XC) (xix)
Čisté stereochemicky izomerné formy zlúčenín definovaných vzorcom (I) môžu byť získané aplikáciou postupov známych v obore. Diastereomery môžu byť separované fyzikálnymi metódami,, ako je napríklad selektívna kryštalizácia a chromatografické techniky, napríklad protiprúdové rozdelenie, kvapalinová chromatografia, a podobne.
Zlúčeniny definované vzorcom (I) pripravené za pomoci postupov popísaných vyššie sú všeobecne racemické zmesi enantiomerov, ktoré deliacimi postupmi definované vzorcom môžu byť od známymi v (I), ktoré seba separované nasledujúcimi obore. Racemické zlúčeniny sú dostatočne bázické alebo kyselé, môžu byť premenené na zodpovedajúce diastereomerické formy solí reakciou s vhodnou chirálnou kyselinou, respektíve s chirálnou zásadou. Uvedené fromy solí sú nasledovne separované, napríklad selektívnou frakčnou kryštalizáciou a enantiomery sú potom uvoľnené zásadou alebo kyselinou. Alternatívny spôsob separácie enantiomerných foriem zlúčenín definovaných vzorcom (I) zahrnuje kvapalinovú chromatografiu, najmä fázou, tiež izomerných kvapalinovú chromatografiu Uvedené čisté odvodené zo foriem s chirálnou stereochemicky izomerné zodpovedajúcich čistých príslušných východzích stacionárnou formy môžu byť stereochemi cky materiálov za predpokladu, že sa reakcia vyskytuje stereošpecificky. Pokiaľ je požadovaný špecifický stereoizomer, budú uvedené zlúčeniny prednostne syntetizované stereošpecifickými spôsobmi prípravy. Tieto spôsoby s výhodou používajú enantiomericky čisté východzie materiály.
Zlúčeniny definované vzorcom (I) vykazujú antivírusové vlastnosti. Vírusové infekcie liečiteľné za použitia týchto zlúčenín a spôsobov, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu zahrnujú také infekcie, ktoré sú spôsobené paramyxovírusamija najmä ľudským bovinným rešpiračným syncitiálnym vírusom (RSV).
In vitro antivírusová aktivita proti RSV, ktorá je predmetom predkladaného vynálezu, bola testovaná v teste popísanom v experimentálnej časti popisu a môže byt tiež demonštrovaná v teste zníženia vírusového výťažku. In vivo antivírusová aktivita proti RSV predkladaných zlúčenín môže byť demonštrovaná na testovacom modele za použitia bavlníkových potkanov, ako je popísané Wydem et al. (Antiviral Research [1998], 38, 31-42.
V dôsledku svojich ' antivírusových vlastností, najmä anti-RSV vlastností, sú zlúčeniny definované vzorcom (I) alebo akákoľvek ich podskupina, ich prelieky, N-oxidy, adičné soli, kvartérne aminy, kovové komplexy a stereochemicky izomerné formy užitočné v liečbe jedincov s vírusovou infekciou, osobitne RSV infekciou, a pre profylaxiu týchto infekcií. Zlúčeniny, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, môžu byť všeobecne užitočné v liečbe teplokrvných živočíchov infikovaných vírusmi, najmä rešpiračným syncitiálnym vírusom.
Zlúčeniny, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, alebo akákoľvek ich podskupina môžu byť použité ako lieky. Uvedené použitie ako liek alebo spôsob liečby zahrnuje systémové podanie vírusom infikovaným jedincom alebo jedincom vnímavým k vírusovým infekciám takého množstva lieku, ktoré účinne potláča stavy združené s vírusovou infekciou, najmä RSV infekciou.
Predkladaný vynález sa tiež týka použitia predkladaných zlúčenín, alebo akejkoľvek ich podskupiny na výrobu lieku k liečbe alebo prevencii vírusových infekcií, najmä RSV infekcie.
Zlúčeniny, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, alebo akákoľvek ich podskupina môžu byť formulované do rôznych farmaceutických foriem pre rôzne spôsoby podania. Ako vhodné preparáty môžu byť citované všetky preparáty zvyčajne používané na systémové podanie liekov. K príprave farmaceutických preparátov, ktoré sú predmetom tohoto vynálezu, je účinné množstvo konkrétnej zlúčeniny, voliteľné vo forme adičnej soli alebo kovového komplexu ako aktívnej zložky, skombinované v dokonalú zmes s farmaceutický prijateľným nosičom, ktorý môže byť v rôznych formách závislosti na forme požadovaného preparátu pre daný spôsob podania. Tieto farmaceutické preparáty sú žiadúce v jednotkovej dávkovacej forme vhodnej najmä na podanie perorálne, rektálne, perkutánne alebo parenterálnou injekciou. Na prípravu preparátov v perorálnej dávkovacej forme môžu byť napríklad použité akékoľvek zvyčajné farmaceutické média, napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy, a podobne, v prípade peroráIných tekutých preparátov, ako sú napríklad suspenzie, sirupy, elixíry, emulzie a roztoky, alebo pevné nosiče, ako sú napríklad škroby, cukry, kaolín, lubrikačné látky, väzobné látky, dezintegračné látky, a podobne v prípade práškov, piluliek, kapsulí a tabliet. Kvôli snadnosti podania sú najvýhodnejšie perorálne dávkovacie jednotkové formy tablety a kapsule, v ktorých sú samozrejme použitépevné farmaceutické nosiče. Pre parenterálne preparáty sú nosičom zvyčajne sterilná voda, aspoň z veľkej časti, aj keď môžu byť zahrnuté aj iné zložky, napríklad ku zvýšeniu rozpustnosti. Napríklad môžu byť pripravené injekčné roztoky, v ktorých nosič obsahuje soľný roztok, glukózy alebo ich zmes. Môžu byť tiež pripravené injekčné suspenzie, v ktorých môžu byť použité vhodné tekuté nosiče, suspendujúce látky, a podobne. Zahrnuté sú tiež preparáty v pevnej forme, ktoré sú zamýšľané k premene tesne pred použitím na preparáty v tekutej forme. V preparátoch vhodných na perkutánne podanie nosič voliteľne zahrnuje látku zvyšujúcu penetráciu a/lebo vhodnú zvlhčujúcu látku, voliteľne skombinovanú s vhodnými aditívami akéhokoľvek charakteru v menšom množstve, pretože tieto aditíva nevedú k významnému škodlivému účinku na kožu.
Zlúčeniny, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, môžu byť podané perorálnou inhaláciou alebo insuflaciou prostredníctvom spôsobov alebo metód a preparátov používaných v obore na podanie týmto spôsobom. Preto môžu byť zlúčeniny, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, podávané do pľúc vo forme roztoku, suspenzie alebo suchého prášku, kedy je preferovaný roztok. Na podanie zlúčenín, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, je vhodný akýkoľvek systém vyvinutý na podanie roztokov, suspenzií alebo suchých práškov cestou perorálnej inhalácie alebo insuflácie.
Predkladaný vynález teda tiež poskytuje farmaceutický preparát prispôsobený na podanie inhaláciou alebo insufláciou ústami, pretože preparát obsahuje zlúčeninu definovanú vzorcom (I) a farmaceutický prijateľný nosič. Zlúčeniny, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, sú prednostne podávané inhaláciou roztoku v nebulizovaných alebo aerosólových dávkach.
Osobitne je výhodné formulovať vyššie uvedené farmaceutické preparáty v jednotkovej dávkovacej forme pre snadnosť podania a jednotnosť dávok. Jednotková dávkovacia forma, ako je tu tento termín používaný, sa týka fyzikálne diskrétnych jednotiek vhodných ako jednotkové dávky, kde každá jednotka obsahuje vopred určené množstvo aktívnej zložky vyrátané na vytvorenie požadovaného terapeutického efektu v spojení s vyžadovaným farmaceutickým nosičom. Príklady takých dávkovacích foriem sú tablety (vrátane tabliet so zárezom či tabliet potiahnutých), kapsule, pillky, čipky, balíčky s práškom, vaginálne čipky, injekčné roztoky, alebo suspenzie, a podobne.
Všeobecne sa chápe, že antivírusová účinná denná dávka bude od 0,01 mg/kg do 500 mg/kg telesnej váhy, prednostnejšie od 0,1 mg/kg do 50 mg/kg telesnej váhy. Môže byť vhodné podať požadovanú dávku v dvoch, troch, štyroch alebo viacej menších dávkach v príslušných intervaloch počas dňa. Uvedené menšie dávky môžu byť formulované ako jednotkové dávkovacie formy, napríklad obsahujúce 1 až 1000 mg a najmä 5 až 200 mg aktívnej zložky ná jednotkovú dávkovaciu formu.
Presné dávkovanie a častosť podania závisí na konkrétnej použitej zlúčenine definovanej vzorcom (I), najmä na stave, ktorý má byť liečený, závažnosti stavu, ktorý má byť liečený, veku, hmotnosti, pohlaví, rozsahu ochorenia a celkovom fyzickom stave konkrétneho pacienta, rovnako tak ako na ďašej liečbe, ktorú môže jedinec užívať, ako je dobre známe osobám znalým v obore. Ďalej je zrejmé, že uvedené účinné denné množstvo m,ôže byť znížené alebo zvýšené v záislosti na odpovedi liečeného jedinca a/lebo v závislosti na zhodnotení lekára predpisujúceho zlúčeniny,, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu. Účinné denné množstvo v rozpätí uvedenom vyššie je preto iba vodítkom.
Ako liek môže byť tiež použitá kombinácia antivírusovej látky a zlúčeniny definovanej vzorcom (I). Predkladaný vynález sa teda tiež týka produktu obsahujúceho
a) zlúčeninu definovanú vzorcom (I), a
b) ďalšiu antivírusovú zlúčeninu, ako kombinovaný preparát pre súčasné, separátne alebo sekvenčné použitie v antivírusovej liečbe. V jednom preparáte môžu byť skombinované rôzne lieky spolu s farmaceutický prijateľnými nosičmi. Zlúčeninyf ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, môžu byť napríklad skombinované s interferonom beta alebo s tumor nekrotizujúcim faktorom alfa za účelom liečby alebo prevencie RSV infekcie.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady sú predkladaného vynálezu.
zamýšľané k iluštrácii
- 67 Experimentálna časť
DMF je definovaný ako N,N,dimetylformamid, ”DIPE” je definované ako diizbpropyléter. 1
A. Príprava medziproduktov
Príklad AÍ
a) K zmesi N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin dihydrobromidu (o,l mol) v metanole (389 ml) bol pridaný metoxid sodný (0,2 ml), zmes bola ochladená v ľadovom kúpeli a premiešavaná po dobu 2 hodín. K ochladenej zmesi v ľadovom kúpeli bol pridaný di-terc.-butylbikarbonát (0,1 mol) a zmes bola potom premiešavaná po dobu 18 hodín pri izbovej teplote. Zmes bola odparená a suspendovaná vo vode/DIPE. Rezíduum bolo sfiltrovaná, premyté vodou/DIPE a vysušené. Rezíduum bola povarené v CH3OH, čo viedlo k zisku 17,46 g (55,2 %) l,l-dimettyletyl-4-(lH-benzimidazol-2-ylamino)-lpiperidinkarboxylátu, bod topenia 249,4° C (medziprodukt 1).
b) Zmes medziproduktu (1) (0,05 molu), 2-(chlorometyl)chinolin monohydrochloridu (0,055 mol) a uhličitanu sodného (0,075 molu) v DMF (250 ml) bola premiešavaná za teploty 55° C cez noc. Rozpúšťadlo bolo odparené. Rezídium bolo prevedené do vody a CH^Cl^. Organická vrstva bola separovaná, vysušená, sfiltrovaná a rozpúšťadlo odparené. Rezíduum bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent CHaCl2/CH3OH 97/3 a 95/5). čisté frakcie boli zozbierané a rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum bolo suspendované v DIPE, sfiltrované a vysušené, čo viedlo ku vzniku 13,5 g (59 %) 1,1-dimetyletyl 4[[l-(chinolinylmetyl)-lh-benzimidazol-2yl]amino]-l-piperidinkarboxylátu (medziprodukt 2).
-tetrahydro-2(lH)-chinoxalinonu vo ml) bola premiešavaná pod spätným hodín. Rozpúšťadlo bolo odparené.
Príklad A2
a) Zmes .5, 6, 7, 8 fosforylchloridu (200 chladením po dobu 3
Rezíduum bolo prevedené do ľadu a CHCI. pH zmesi bolo zvýšené za pomoci NHOH. Organická vrstva bola separovaná, vysušená (MgSO), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené, čo viedlo k vzniku 34 g (86 %) 2-chloro -5, 6, 7, 8-tetrahydrochinoxalinu (medziprodukt 3).
b) Zmes medziproduktu (3), 1-bromo 2,5-pyrolidindionu (0,116 mol) a dibenzoyl peroxidu (1,3 g) v tetrachlórmetanu (400 ml) bola premiešavaná pod spätným chladením po dobu 35 minút, prevedená na izbovú teplotu a potom sfiltrovaná. Reakcia bola uskutočnená za použitia rovnakých množstiev. Rezídua boli skombinované. Rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum bolo purifikovaná stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : cyklohexán/EtOAc 85/5, 15-35 um). Dve čisté frakcie boli zozbierané a ich rozpúšťadlá boli odparené, čo viedlo ku vzniku 25 g (43 %) (+)
5-bromo-2-chloro-5, 6, 7, 8-tetrahydrochinoxalinu (medziprodukt 4) a 12 g (+)8-bromo-2-chloro-5, 6, 7, 8-tetrahydrochinoxalinu.
c) Disperzia hydridu sodného v minerálnom oleji (60 %) (0,0518 molu) bola po častiach pridaná za teploty 5° C pod prietokom N= k zmesi medziproduktu (1) (0,0471 mol) v DMF (200 ml). Zmes bola premiešavaná za teploty 5° C/10° C po dobu 1 hodiny. Roztok medziproduktu (4) ((0,0565 mol) v DMF (50 ml) bol pridaný po kvapkách. Zmes bola premiešavaná pri izbovej teplote po dobu 3 hodín a naliata do vody.
Precipitát bol sfiltrovaný a prevedený do CH^Cl.^ Organický roztok bol vysušený MgSO^, sfiltrovaný a rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum (32 g) bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CIÍ_íC12/CH3OH/NH4OH
95/5/0,1, 20-45 um). Čisté frakcie boli zozbierané a ich rozpúšťadlo bolo odparené, čo viedlo ku vzniku 13,3 g (58 %)' ( + )· Ι/l [[í-(2-chloro-5, 6, 7, 8-tetrahydro-5-chinoxalinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinkarboxylátu (medziprodukt 5).
Príklad Ά3
a) 2,3-butandion (0,0776 mol) bol pridaný pri izbovej teplote k roztoku pyrosulfitu sodného (0,1 mol) vo vode (75 mlj. Zmes bola zohrievaná na teplotu 70° C a potom pridaná k roztoku etyl 2,3-diaminobenzoátu (0,0776 molu) vo vode (75 ml). Zmes bola premiešavaná pri teplote 100° C po dobu 12 hodín, ochladená/ pH bolo zvýšené pomocou K2CO3 10 % a zmes bola extrahovaná za pomoci EtOAc. Organická vrstva bola separovaná, vysušená (MgSO4), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum (17,5 g) bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH^Cl^/EtOAc 93/7, 20-45 um). Čisté frakcie boli zozbierané a ich rozpúšťadlo bolo odparené, čo viedlo ku vzniku 12 g (67 %) etyl 2,3-dimetyl-5-chinoxalinkarboxylátu (medziprodukt 6).
b) K zmesi medziproduktu (6) (0,06 molu) a tetrahydroborátu draselnému (0,6 mol) v tetrahydrofuránu (300 ml) bol po častiach pridaný chlorid lítny (0,6 molu). Zmes bola zohrievaná pri teplote 80° C po dobu 5 hodín, ochladená, naliata do vody a extrahovaná za pomoci EtOAc. Organická vrstva bola separovaná, premytá vodou, vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené, čo viedlo ku vzniku 10 g (91 %) 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2,3-dimetyl-5-chinoxalinmetanolu (medziprodukt 7).
c) K zmesi medziproduktu (7) (0,0546 molu) v dichlórmetánu (500 ml) bol po častiach pridaný pri izbovej teplote MnCr (100 g). Zmes bola premiešavaná pri izbovej teplote cez noc, sfiltrovaná cez celit, premytá CH^Cl^ a filtrát odparený. Produkt bol použitý bez ďaľšej purifikácie, čo viedlo ku vzniku 7,8 g (77 %) 2,3-dimetyl-5-chinoxalinkarboxaldehydu (medziprodukt 8).
d) K zmesi medziproduktu (8) (0,042 molu) v metanolu (100 ml) bol po častiach pridávaný pri teplote 5° C po dobu 30 minút tetrahydroborát sodný (0,084 molu). Zmes bola premiešavaná pri teplote 5° C po dobu 30 minút, za studená hydrolyzovaná a extrahovaná za pomoci EtOAc. Organická vrstva bola separovaná, premytá vodou, vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené, čo viedlo ku vzniku 6,7 g (85 %) 2, 3-dimetyl-5-chinoxalinmetanolu (medziprodukt 9).
e) K zmesi medziproduktu (9) (0,03 molu) v dichlórmetánu (50 ml) bol po kvapkách pridaný pri teplote 5° C tionyl chlorid (0,045 molu). Zmes bola premiešavaná pri izbovej teplote po dobu 2 hodín, naliata na ľad a 10 % Κ=ΟΟ3, vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Produkt bol použitý bez ďaľšej purifikácie, čo viedlo ku vzniku 6,2 g (kvánt.) 5-(chlorometyl)-2,3-dimetyl-chinoxalinu (medziprodukt 10).
f) K zmesi medziproduktu (1) (0,02 molu) v DMF (30 ml) bola po častiach pridaná pri teplote 5° c pod prúdom dusíku disperzia hydridu sodného v minerálnom oleji (60 %) (0,021 molu). Zmes bola premiešavaná pri teplote 5° C poď prúdom dusíku po dobu 1 hodiny. Po kvapkách bol pridaný pri teplote 5° c roztok medziproduktu (10) (0,03 molu) v malom množstve
DMF. Zmes bola premiešavaná pri izbovej teplote pod prúdom dusíku po dobu 2 hodín, hydrolyzovaná a extrahovaná za qppoci EtOAc. Organická vrstva bola separovaná, niekoľkokrát premytá vodou, vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo
- 71 bolo odparené. Rezíduum bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH2C12/CH3OH/NH4OH 97, 5/2, 5/0,1, 20-45 um). Čisté frakcie boli zozbierané a ich rozpúšťadlá boli odparené, čo viedlo ku vzniku 7,8 g (80 %) (:) 1,l-dimetyl-[Cl—[(2-,3-dimetyl-5-chinoxalinyl)metylJ-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinkarboxylátu (medziprodukt 11).
Príklad A4
K zmesi roztoku butyllítia v hexánu (1,6 M) (0,135 molu) v tetrahydrofuránu (300 ml) a dietyléteru (300 ml) bol po častiach pridaný pri teplote -70° C pod prúdom dusíku 8-bromo-2-metylchinolin (0,0675 mol). Zmes bola premiešavaná po dobu 30 minút. Rýchlo bol pridaný roztok DMF (0,405 molu) v tetrahydrofuránu (100 ml). Zmes bola ochladená na teplotu -70° C a premiešavaná po dobu 15 minút. Bolo pridané etanol (70 ml) a 10 % roztok NH^Cl. Zmes bola prevedená na izbovú teplotu a premiešavaná po dobu 15 minút. Bol pridaný NH^Cl. Zmes bola extrahovaná za pomoci EtOAc. Organická vrstva bola separovaná, premytá vodou, vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Produkt bol použitý bez ďaľšej purifikácie, čo viedlo ku vzniku 15 g (viacej ako 100 %) 2-metyl-8-chinolinkarboxaldehydu (medziprodukt 12).
Príklad A5
a) Zmes 3-metoxy-2-metylchinolinu (0,081 molu) v trifluóroctovej kyseline (150 ml) bola dehydrogenovaná za izbovej teploty pod tlakom 3-4 barov pod bou 48 hodín za pomoci palládia na aktivovanom uhlíku (2 g) ako katalyzátoru. Po vychytaní vodíku (2 ekviv.) bol katalyzátor sfiltrovaný cez celit a premytý vodou. pH filtrátu bolo zvýšené za pomoci koncentrovaného roztoku NH^OH a extrahované za pomoci CH^Cl^. Organická vrstva bola separovaná, vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo odparené, čo viedlo ku vzniku 14,3 g (kvánt.) 5, 6, 7, 8tetrahydro-3-metoxy-2-metylchinolinu (medziprodukt 13).
b) K zmesi medziproduktu (13) (0,067 molu) v dichlórmetanu (300 ml) bola po častiach pridaná pri teplote 5° C 3-chlorobenzenkarboperoxoová kyselina (0,1 molu). Zmes bola cez noc premiešavaná pri izbovej teplote, pH bolo zvýšené za pomoci 10 % K2C03 aa zmes bola separovaná do vrstiev. Vodná vrstva bola extrahovaná za pomoci CH2C12. Skombinovaná organická vrstva bola vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené, čo viedlo ku vzniku 13,7 g (kvánt.) 5, 6, 7, 8-tetrahydro-3-metoxy-2-nietylchinolin-loxidu (medziprodukt 14).
c) Zmes medziproduktu (14) (0,067 molu) v anhydridu kyseliny octovej (100 ml) bola premiešavaná za teploty 90° C po dobu 1 hodiny, naliata na Tad a pH bolo zvýšené za pomoci 3N NaOH. Bol pridaný CH2C12· Organická vrstva bola separovaná, vysušená (MgSO4), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené, čo viedlo ku vzniku 16,8 g (kvánt.) 5, 6, 7, 8tetrahydro-3-metoxy-2-chinolinmetanolacetátu (ester) (med z iprodukt 15).
d) Zmes medziproduktu (15) (0,067 molu) a hydroxidu sodného (13
g) v metanolu (60 ml) bola premiešavaná pod spätným chladením po dobu 20 minút, naliata na ľad a extrahovaná za pomoci CHaCl2. Organická vrstva bola separovaná, vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené, čo viedlo ku vzniku 12,3 g (95 %) 5, 6, 7, 8-tetrahydro-3-metoxy-2- chinolinmetanolu (medziprodukt 16).
Podobným spôsobom bol pripravený tiež ( + ) 5, 6, 7, 8-tetrahydro-2-metyl-8-chinolinol (medziprodukt 17).
Príklad A6
K zmesi (+) 5, 6, 7, 8-tetrahydro-2-metyl-8-chinolinolu (medziprodukt 17) (0,03 molu) v toluénu (20 ml) bol po kvapkách pridaný pri teplote 0° c/5° C pod prúdom dusíku tribromid dusíku (0,0105 molu). Zmes bola prevedená na izbovú teplotu a premiešavaná pri tejto teplote cez noc. Bola pridaná ľadová voda. pH zmesi bolo zvýšené koncentrovaným roztokom NaOH a zmes bola extrahovaná za pomoci CH^Cl^. Organická vrstva bola separovaná, vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH2C12/CH3OH 99/1, 20-45 um). Čisté frakcie boli zozbierané a rozpúšťadlo bolo odparené, čo viedlo ku vzniku 2 g (29 %) ( + )-8-bromo- 5, 6, 7, 8-tetrahydro-2-metylchinolinu (medziprodukt 18).
Príklad A7
a) Zmes N-2,6-dimetyl-2,3-pyridindiaminu (0,122 molu) v trifluóroctovej kyseline (250 ml) bola premiešavaná pod spätným chladením po dobu 6 hodín a prevedená na izbovú teplotu. Rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum bolo prevedené do CH2C1= a 10 % K=CO3. Organická vrstva bola separovaná, vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum (32 g) bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH^Cl^/EtOAc 97/3, 20-45 um). Čisté frakcie boli zozbierané a rozpúšťadlo bolo odparené.
Rezíduum bolo prevedené do petroléteru. Precipitát bol sfiltrovaný a vysušený, čo viedlo ku vzniku 15 g rezídua (frakcia 1). Materská frakcia bola odparená. Rezíduum bolo skombinované s 14,1 g frakcie 1, čo viedlo ku vzniku 28,9 g l,6-dimetyl-2-(trifluórmetyl)-lH-imidazo [4,5-b] pyridínu, bod topenia 100° C (medziprodukt 19).
(19) (0,07 molu) v tetrachlórmetanu (0,0735 premiešavaná prevedená na prevedená za skombinované.
purifikované (eluent : frakcie boli
b) K roztoku medziproduktu (450 ml) bolo pridané l-bromo-2,5-pyrolidindiort molu) a pod spätným chladením po dobu izbovú teplotu a použitia rovnakých
Rozpúšťadlo bolo stĺpcovou chromatografiou
CH2C1=/CH3OH 100/0 a 98/2, zozbierané a rozpúšťadlo bolo
20,2 g (49 %) 6-bromometyl)-l-metyl-2~(trifluórmetyl)-lHimidazo [4,5-b] pyridínu (medziprodukt 20).
ml) bolo dibenzoyl peroxid (1,5
g). Zmes bola hodín, potom Reakcia bola Zmesi boli Rezíduum bolo silikagéli um). Čišté sfiltrovaná.
množstiev, odparené.
na
20-45 odparené, čo viedlo ku vzniku
c) Zmes etyl 4-(lH-benzimidazol-2-ylamino)-l-piperidinkarboxylátu (0,04464 molu), medziproduktu (20) (0,051 molu) a uhličitanu draselného (0,1392 molu) v acetonitrilu (250 ml) bola premiešavaná pod spätným chladením po dobu 90 minút a prevedená na izbovú teplotu. K zmesi bola pridaná voda a zmes bola dvakrát extrahovaná za pomoci CH^Cl^.
Skombinovaná organická vrstva bola vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo odparené. Produkt bol použitý bez ďaľšej purifikácie s výťažkom 23 g (viacej ako 100 %) etyl 4-[[1-[[l-metyl-2-(trifluórmetyl)-lH-imidazo[4,5-b] pyridin -6-yl] metylu]-lH-benzimidaζο-2-yl]amino]-l-piperidinkarboxylátu (medziprodukt 21).
Príklad A8
Zmes etyl 4-(lH-benzimidazol-2-ylamino)-l-piperidinkarboxylátu (0,0289 molu), 7-chloro-6,7-dihydro*-5H-cyklopenta [b] pyridínu (0,0289 molu) a uhličitanu draselného (0,0867 molu) v acetonitrilu (250 ml) bola premiešavaná po dobu 48 hodín a prevedená na izbovú uskutočnená opäť za použitia rovnakých pod spätným chladením teplotu. Reakcia bola množstiev. Zmesi boli skombinované, naliate do vody a extrahované za pomoci EtOAc.
Organická vrstva bola separovaná, premytá vodou, vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum (25 g) bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH2C12/CH3OH/NH4OH 97/3/0,5, 20-45 um).' Dve frakcie boli zozbierané a ich rozpúšťadlá boli odparené, čo viedlo ku vzniku 8 g etyl 4-[[l-(6,7-dihydro-5H-l-ypridin-7-yl)-lHbenzimidazol-.2-yl 3amino]-l-piperidinkarboxylátu (medziprodukt 22).
Príklad A9
a) K zmesi Ν-8-chinolinylformamidu (0,174 molu) v DMF (500 ml) bola po častiach pridaná pri izbovej teplote pod prúdom dusíku disperzia hydridu sodného v minerálnom oleji (0,261 molu). Zmes bola premiešavaná pri izbovej teplote po dobu 1 hodiny. Po kvapkách bol pridaný roztok l-chloro-2-nitrobenzenu (0,53 molu) v DMF 200 ml). Zmes bola pri teplote 140° C izbovú teplotu. Bola za pomoci CH Cl .
c 2 2 po dobu 12 hodín a pridaná voda, zmes Organická vrstva potom bola bola premiešavaná prevedená na extrahovaná
C separovaná, vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum (110 g) bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH2Cla/cyklohexán 80/20, 20-45 um). Čisté frakcie boli zozbierané a rozpúšťadlo bolo odparené, čo viedlo ku vzniku 9,8 g (21 %) N-(2-nitrofenyl)-8-chinolinaminu (medziprodukt 23).
b) Zmes 6-chinolinmetanaminu (0,074 molu), 2-chloro-3-nitropyridinú (0,0888 molu) a uhličitanu draselného (0,185 molu) v acetonitrilu (200 ml) bola premiešavaná pod spätným chladením po dobu 5 hodín a potom ochladená na izbovú teplotu. Boli pridané EtOAc a voda. Zmes bola extrahovaná 3N HCl. pH vodnej vrstvy bolo zvýšené za pomoci pevného K2CO3 a zmes bola extrahovaná za pomoci CH2C12. Skobinovaná organická vrstva bola vysušená (MgS04), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené, čo viedlo ku vzniku 17,8 g (84 %)
N-( 3-nitro-2-pyridinyl)-8-chinolinmetanaminu (medziprodukt
24).
Príklad A10
a) Zmes medziproduktu (24) (0,064 molu) v metanolu (200 ml) bola hydrogenovaná pod tlakom 3 bary po dobu 2 hodín za pomoci Raneyovho niklu (10 g) ako katalyzátoru. Po vychytaní vodíku (3 ekvivalenty) bol katalyzátor sfiltrovaný cez celit a filtrát bol odparený, čo viedlo ku vzniku 14,8 g (93 %) N2-(8-chinolinylmetyl)-2,3-pyridindiaminu (medziprodukt 25).
b) Zmes medziproduktu (25) (0,059 molu) a etyl 4-izotiokyanáto-
1-piperidinkarboxylátu (0,059 molu) v metanolu (150 ml) bola premiešavaná pod spätným chladením po dobu 4 hodín a potom prevedená na izbovú teplotu. Rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH3C12/CH3OH 97/3, 20-45 um).
Požadované frakcie boli zozbierané a rozpúšťadlo bolo odparené, čo viedlo ku vzniku 10,5 g (37 %) etyl 4-[[[[2[(8-chinolinylmetyl)amino]-3-pyridinyl]amino]sulfinyl]amino]-l-piperidin karoxylátu (medziprodukt 26).
c) . Zmes medziproduktu (26) (0,026 molu), oxidu ortuťnatého (0,052 molu) a síry (0,2 g) v etanolu (120 ml) bola premiešavaná pod spätným chladením po dobu 2 hodín, potom prevedená na izbovú teplotu a sfiltrovaná cez celit. Filtrát bol odparený, čo viedlo ku vzniku 8,7 g (96 %) 4- l[l-(8chinolinylmetyl)-lH-imidazo [4,5-b] pyridin-2-yl]amino]-lpiperidin karboxylátu (medziprodukt 27).
Príklad All
a) Zmes 8-chinolinkarboxaldehydu (0,092 molu) a 4-metylbenzen- sulfonovej kyseliny (0,3 g) v 2-etoxyetanolu (110 ml) bola premiešavaná pod spätným chladením po dobu 24 hodín za použitia Dean Starkovho zariadenia. Rozpúšťadlo bolo odparené. Reakcia bola opäť uskutočnená za použitia rovnakých množstiev. Rezídua boli skombinované a extrahované za pomoci CH=Cla. Organický roztok bol premytý 10 % K_,CO3 a dekantovaný. Organická vrstva bola vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum (41 g) bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH2C12/CH3OH 98/2, 20-45 um). Dve čisté frakcie boli zozbierané a ich rozpúšťadlá boli odparené, čo viedlo ku vzniku 20 g (34 %) 8-[bis(2-etoxyetoxy)metyl]chinolinu (medziprodukt 28).
b) Zmes 8-chinolinkarboxaldehydu (0,248 molu) a trietoxymetanu (0,4464 molu) a 4-metylbenzensulfonovej kyseliny (4 g) v etanolu (250 ml) bola premiešavaná pod spätným chladením po dobu 1 hodiny, prevedená na izbovú teplotu, naliata do 10 % K=CO3 za použitia Dean Starkovho zariadenia. Rozpúšťadlo bolo odparené. Reakcia bola opäť uskutočnená za použitia rovnakých množstiev. Rezídua boli skombinované a extrahované za pomoci CH2C12. Organická vrstva bola separovaná, vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Produkt bol použitý bez ďaľšej purifikácie s výťažkom 48,5 g (80 %) 8-(dietoxymetyl)-chinolinu (medziprodukt 29).
c) Zmes 2-chinolinkarboxaldehydu (0,08 molu) a
4-metylbenzensulfonovej kyseliny (0,25 g) v etanolu (100 ml) bola premiešavaná pod spätným chladením po dobu 48 hodín a prevedená na izbovú teplotu. Reakcia bola opäť uskutočnená za použitia rovnakých množstiev. Zmesi boli skobinované.
Rozpúšťadlo bolo odparené. Rezídua boli skombinované a extrahované za pomoci CH2C12. Organický roztok bol premytý 10 % KaCO3 a vodou, potom vysušený (MgSO^), sfiltrovaný a rozpúšťadlo bolo odparené. Produkt bol použitý bez ďaľšej purifikácie s výťažkom 32,5 g 2-dietoxymetylchinolinu (medziprodukt 30).
Príklad A12
Medziprodukty (1) (0,0377 molu) a (29) (0,0755 molu) boli zohrievané pri teplote 160° C po dobu 1 hodiny a potom purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH2C12/CH3OH 98/2, 15-35 um), čisté frakcie boli zozbierané a rozpúšťadlo bolo odparené, čo viedlo ku vzniku 15 g (79 %) (+)-1,l-dimetyletyl-4-[[1-[etoxy8-chinolinylJmetyl]-lH-benzimidazol-2-]amino]-l-piperidinkarboxylátu (medziprodukt 31).
Príklad A13
K zmesi 1,1-dimetyletyl [ľ(hydroxymetyl)-2-metylpropylJ karbamovej kyseliny (ester) (0,202 molu) v pyridínu (65 ml) bol po častiach pridaný pri teplote 10°
C 4-metylbenzensulfonylchlorid (0,222 molu). Zmes bola premiešavaná pri teplote 10° C po dobu 2 hodín. Za teploty 10° C bola pridaná voda (75 ml). Precipitát bol sfiltrovaný, premytý vodou a extrahovaný za pomoci CH2C12. Organický roztok bol premytý vodou, vysušený, sfiltrovaný a rozpúšťadlo bolo odparené, čo viedlo ku vzniku 49 g (68 %) (+)-l,l-dimetyl-[l [[[4-metylfenyl)sulfonyl]oxy]metyl]-2-metylpropyl]karbamátu, bod topenia 85° C (medziprodukt 32).
Príklad A14
a) Zmes zlúčeniny (33)(0,0347 molu), l-bromo-3-metyl-2-butanonu (0,052 molu) a uhličitanu draselného (0,104 molu) v acetonitrilu (255 ml) bola premiešavaná pod spätným chladením po dobu 2 hodín a potom sfiltrovaná. Filtrát bol odparený. Rezíduum bolo prevedené do vody a zmes bola extrahovaná za pomoci EtOAc. Organická vrstva bola separovaná, vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Produkt bol použitý bez ďaľšej purifikácie s výťažkom 16,84 g (+)-l-[4-[[l-[etoxy(8-chinolinyl)metyl]-lHbenzimidazoľ2-yl]amino]-l-*piperidinyl]-3“metyl-2-butanonu (medziprodukt 34) (kvánt.).
z
Podobným spôsobom boli tiež pripravené :
ľ [ 4- (lH-benzimidazol-2-ylamino ] -1-piperidinyl ] -3-metyl-2butanon,
1-[4-[[1-(8-chinolinyl)-lH-benz imidazol-2-yl]amino]-1piperidinyl ] -3-metyľ2-butanon, a ľ[4-[ [l-(2-chinolinylmetyl)-lH-benzimidazol-2-ylJaminoJ-ľ piperidinyl]-3-metyl-2- butanon.
b) Zmes medziproduktu (34) (0,036 molu) v mwetanole (200 ml) bola premiešavaná pri teplote 10° C. Po častiach bol pridaný tetrahydroborát sodný (0,04 molu). Zmes bola premiešavaná po dobu 90 minút. Bola pridaná voda. Rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum bolo extrahované za pomoci CH3C12. Organická vrstva bola separovaná, premytá vodou, vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené, čo viedlo ku vzniku 17 g (96 %) (+)-4-([ľ[etoxy(8-chinolinyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl ]amino-alf a-( ľmetyletyl) -ľpiperidinetanolu (medziprodukt 35).
c) K roztoku medziproduktu (35) (0,01 molu), ftalimidu (0,015 molu) a trifenylfosfinu (0,015 molu) v tetrahydrofuránu (100 ml) bol po kvapkách pridaný pri teplote 0° C pod prúdom dusíku dietylazidikarboxylát (0,015 molu). Zmes bola premiešavaná pri izbovej teplote po dobu 2 hodín. Bol pridaný EtOAc. Zmes bola extrahovaná 3N HCI, separovaná do vrstiev. Vodná vrstva bola dvakrát premytá za pomoci EtOAc, pH tejto vrstvy bolo zvýšené za pomoci pevného K_,CO3 a extrahované za pomoci (MgSOd), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH2C13/CH3OH/NH4OH 97/3/0,2, 20-45 um). Dve čisté frakcie boli zozbierané a ich rozpúšťadlá boli odparené, čo viedlo ku vzniku 2,3 g (30 %) (+)-2-[2-[4[[1-[etoxy(8-chinolinyl)metyl]-lH-benzimidazol-2yl]amino]-l-piperidinyl]-3-metylbutyl]-1H.izoindol-1,3(2H) dion (medziprodukt).
d) Príprava medziproduktu
(0,024 molu) (pripravený molu) v CH=C12 (100 ml) bol C pod prúdom dusíku. Po kvapkách metansulfonylchloridu (0,036 molu) na izbovú
Et N 3 na teplotu (0,072
0° ppdľa A14b) ochladený bola pridaná zmes v CH^Cl^ (malé množstvo). Zmes bola ochladená teplotu pri premiešavaní po dobu 3 hodín. Bola pridaná voda. Zmes bola dekantovaná. Organická vrstva bola vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené, čo viedlo ku vzniku 8,5 g medziproduktu (80) (86 %).
Roztok lH-izoindol-1,3(2H)-dionu (0,0828 molu) v DMF (80 ml) bol ochladený na teplotu 10 ° C. Po častiach bol pridaný 60 % NaH v oleji (0,0828 molu). Zmes bola ochladená na izbovú teplotu pri premiešavaní po dobu 1 hodiny. Po kvapkách bola pridaná zmes medziproduktu (80) (0,0207 molu) (pripravená podľa A14d) v DMF (malé množstvo). Zmes bola premiešavaná pri izbovej teplote po dobu 1,5 hodiny, pri teplote 60° C po dobu 5 hodín, a pri izbovej teplote cez víkend. Rezíduum bolo sfiltrované a vysušené, čo. viedlo ku vzniku 4 g medziproduktu (81) (42 %).
Príklad A15
a) Zmes ľ[4-(lH-benzimidazol--2-ylamino)-ľpiperidinyl)-3-metyl -2-butanonu. (0,03 molu) a benzenmetanaminu (0,09 molu) v metanolu (200 ml) bola hydrogenovaná pri teplote 40° C pod tlakom 3 bary po dobu 48 hodín palládiom na aktívnom uhlí (1,3 g) ako katalyzátoru. Po vychytaní vodíku bol katalyzátor sfiltrovaný cez celit, premytý za pomoci CH3OH a filtrát bol odparený, v hydrogenácii bolo pokračované po dobu 24 hodín. Po vychytaní vodíku bol katalyzátor sfiltrovaný cez celit, premytý CH3OH a filtrát odparený. Rezíduum bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH^Cl^/CI^OH/NH^OH 85/14/1, 20-45 um).
Požadované frakcie boli zozbierané a rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum bolo kryštalizované z dietyléteru. Precipitát bol sfiltrovaný a vysušený, čo viedlo ku vzniku 0,4 9 (+)-N[l-(2-ämino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-lHbenzimidazol-2-aminu, bod topenia 138 ° C (medziprodukt 37).
b) K zmesi medziproduktu (37) (0,0186 molu) v dichlórmetanu (60 ml) bol pridaný pri teplote 5° C di-terc.-butyl dikarbonát (0,02 molu). Zmes bola premiešavaná pri izbovej teplote po dobu 3 hodín a naliata do vody. Organická vrstva bola vysušená (MgSO4), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Produkt bol použitý bez ďalšej purifikácie s výťažkom 5,9 g (+)l,l-dimetyletyl [l-[[4-[[1—[(1,1-dimetyletoxyjkarbonyl]lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinyl]metyl]-2-metylpropyl]karbamátu (medziprodukt 38).
Príklad A16
a) Zmes 1-[4-[[l-(8-chinolinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino)-lpiperidinyl)-3-metyl-2-butanonu (0,0222 molu) a benzenmetanaminu (0,0666 molu) v metanolu (250 ml) bola hydrogenovaná pri teplote 40° C pod tlakom 3 bary po dobu hodín palládiom na aktívnom uhlí (1,5 g) ako katalyzátoru. Po vychytaní sfiltrovaný cez- celit, premytý a filtrát bol odparený. Znova vodíku bol katalyzátor za pomoci CH Cl a CH OH c 3 2 3 boli pridané palládium na aktívnom uhlí (1,5 g) a metanol (250 ml). V hydrogenácii sa pokračowalo pri teplote 40° C pod tlakom 3 bary po dobu hodín. Po vychytaní vodíku bol katalyzátor sfiltrovaný cez celit, premytý CHaCl2 a filtrát odparený. Rezíduum (22 g) bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH2C12/CH3OH/NH4OH 95/5/1, 20-45 um). Boli zozbierané tri čisté frakcie a ich rozpúšťadlá odparené, čo viedlo ku vzniku 2,6 g l-[4-[[l-(l, 2, 3, 4-tetrahydro-8chinolinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidiny1] -3metyl-2-butanonu (medziprodukt 40) (frakcie 1), 2,9 g frakcie 2, a 0,7 g frakcie 3. Frakcie 2 a 3 boli kryštalizované z CH3CN. Precipitát bol sfiltrovaný a vysušený, čo viedlo ku vzniku 0,82 g (+)-N-[l-[3-metyl-2[(fénylmetyl)amino]butyl]-4-piperidinyl]-l-(l, 2, 3, 4-tetra hydro-8-chinolinyl)-lH-benzimidazol-2-aminu, bod topenia 126° C a 0,55 g (+)-N-(4-piperidinyl]-l-(1, 2, 3, 4-tetrahydro-8-chinolinyl)-lH-benzimidazol-2-aminu, bod topenia 205° C.
Zlúčenina A17
a) Zmes N-(4-piperidinyl)-1-(4-chinolinylmetyl)-lH-benzimidazol-
2-amino (zlúčenina 23) (0,0129 molu), chlóracetonitrilu (0,0155 molu), jodidu draselného (0,00129 molu) a uhličitanu draselného (0,0258 molu) v4-metyl-2-pentanonu (80 ml) bola premiešavaná pod spätným chladením po dobu 5 hodín. Bola pridaná voda. Rozpúšťadlo bolo odparené. Bolo pridané voda a . CHaCla. Percipitát bol sfiltrovaný. Filtrát bol separovaný do vrstiev. Organická vrstva bola vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum (3,5 g) bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CHaCla/CH3OH/NH4OH 95/5/0,3, 15-40 um). Čisté frakcie boli zozbierané a rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum bolo kryštalizované z CH3CN. Precipitát bol sfiltrovaný a vysušený, čo viedlo ku vzniku 0,94 g 4-[[l(4-chinolinylmetyl)-iH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinacetonitrilu, bod topenia 190° C (medziprodukt 41).
b) Zmes N-(4-piperidinyl)—1—£ 1,2'-bis—lH-benzimidazol]-2-aminu (zlúčenina 71) (0,01 molu) a hydrogénuhličitänu sodného (0,02 molu) v DMF (50 ml) bola premiešavaná pri teplote 50°
C cez noc. Rozpúšťadlo bolo odparené.Rezídium bolo prevedené do vody a zmes bola extrahovaná za pomoci CHaCla. Organická vrstva bola separovaná, vysušená, sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum bolo suspendované v DIPE, sfiltrované a vysušené, čo viedlo ku vzniku 2,3 g (63 %) produktu. Táto frakcia bola purifikovaná na silikagéli na sklenenom filtre (eluent : CH2C12/(CH3OH/NH3) 97/3). Čisté frakcie boli zozbierané a rozpúšťadlo bolo odparené, čo viedlo ku vzniku 1,36 g (37 %) 4-[(1,2'-bis-lH-benzimidazol2-yl)amino]-l-piperidin-acetonitrilu (medziprodukt 42).
Príklad A18
Príprava medziproduktu
c) Zmes 2-chloro-lH-benzimidazolu (0,0189 molu) a 1,1-dimetyl2-aminocyklohexankarbmoátu (0,04725 molu) (pripravené podľa Ala) bola premiešavaná za teploty 140° C pod dobu 3 hodín, potom pri izbovej teplote, a extrahovaná do CH2C13/CH3OH. Rovnaký postup bol trikrát opakovaný s rovnakým množstvom 2-chloro-lH-benzimidazolu a 1,l-dimetyletyl-2-aminocyklohexankarbomoátu. Materské vrstvy boli zozbierané spolu, vysušené MgSO^, sfiltrované a rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum (28 g) bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CHaCl=/(CH3OH/NH4OH) 96/4/0,1, 15-35 um).). Dve frakcie boli zozbierané a rozpúšťadlo bolo odparené, čo viedlo ku vzniku 4,5 g medziproduktu (84) (24 %).
Príklad A19
Príprava medziproduktu Q __
μ w
(76)
Zmes množstva etyl4-(lH-benzimidazol-2-ylamino)-l-piperidinkarboxylátu (0,054 molu)
N N ii o
bolo pripravené podľa A14d) a K=CO3 (0,0463 molu) v CH3CN (50 ml) a DMF (5 ml) bola premiešavaná pod spútným chladením po dobu 6 hodín, na liata do vody a extrahovaná za pomoci
EtOAc. Organická vrstva bola separovaná, vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum bolo purifikovaná.stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH2C1=/(CH3OH) 97/3, 35-70 um).). Čisté frakcie boli zozbierané a rozpúšťadlo bolo odparené, čo viedlo ku vzniku 0,87 g medziproduktu (76) (13 %).
(0,0105 molu) (pripravené podľa Alb) v HCI 6N (60 ml) bol premiešavaný pod spätným chladením po dobu 12 hodín a potom prevedený na izbovú teplotu. Rozpúšťadlo bola odparené. Rezíduum bolo extrahované do 2-propanolu. Precipitát bol sfiltrovaný, premytý za pomoci CH3CN, premytý dietyléterom a vysušený, čo viedlo ku vzniku 4 g medziproduktu (82) (94 %).
(83)
(70 ml)
Pri izbovej teplote bol pridaný k CH^Cl^ medziprodukt (82) (0,0094 molu). Bol pridaný Et^N (0,0188 molu). Bol pridaný 1,1'-karbonyl bis-lH-imidazol (0,0188 molu). Zmes bola premiešavaná pri izbovej teplote po dobu 4,5 hodiny. Bol pridaný (metylamino)acetonitril.HCI (0,0188 iHplu). Zmes bola premiešavaná pri izbovej teplote po dobu 12 hodín. Organická vrstva bola separovaná, premytá dvakrát vodou, vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH2C12/CH3OH 98,5/
1,5, 35-70 um).). Čisté frakcie boli zozbierané a rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum (2,2 g) bolo kryštalizované z CH3CN. Percipitát bol sfiltrovaný a vysušený, čo viedlo ku vzniku 1,5 g medziproduktu (83) (41 %).
(medziprodukt 85) (0,0461 molu) (pripravené podľa Alb) v 3N HCI (200 ml) bola premiešavaná pod spätným chladením po dobu 1 hodiny.
Rozpúšťadlo bola odparené. Rezíduum bolo extrahované za pomoci EtOAc a NH^OH. Zmes bola premiešavaná po dobu 30 minút a sfiltrovaná. Rozpúšťadlo bolo odparené. Produkt bol použitý bez ďaľšej purifikácie, s výťažkom 14 g (medziprodukt 86) (100 %).
V Tabuľkách 1, 2 a . 3 sú uvedené medziprodukty, ktoré boli pripravené analogicky k jednému z vyššie uvedených príkladov.
Tabuľka 1
Tabufka 1
Int. No. | Ex. No. | R* | Rb | Rc | n | a | ♦ | b | Rd | R' | Rr | RB |
43 | A 10c | H | H | H | 1 | N | 2 | C | - | H | H | H |
44- | A12 | ch3 | H | O(CH2)2OC2H5 | I | CH | 8 | C | H | H | H | - |
45 | A12 | ch3 | H | 0(CH2)2OC2H5 | 1 | CH | 2 | C | - | H | H | H |
46 | A7c | ch3 | H | H | 1 | CH | 2 | N | - | OCH3 | - | H |
47 | A7c | H | H | H · | 1 | CH | 2 | C | - | H | H | Cl |
48 | A7c | H | H | H | 1 | CH | 2 | C | - | H | Cl | H |
49 | A7c | H | H | H | 1 | CH | 2 | C | - | H | H | H |
2 | Alb | ch3 | H | H | I | CH | 2 | c | - | H | H | H |
50 | A12 | ch3 | ch3 | OC2H5 | 1 | CH | 8 | c | H | H | H | - |
51 | A12 | ch3 | H | oc2h5 | 1 | CH | 2 | c | - | H | H | H |
52 | A12 | ch3 | H | oc2h5 | 1 | CH | 2 | c | - | och3 | H | H |
31 | A12 | ch3 | H | oc2h5 | 1 | CH | 8 | c | H | H | H | - |
53 | A3f | H | H | H | 1 | CH | 8 | c | H | H | H | - |
54 | A3f | ch3 | H | H | 1 | CH | 8 | N | H | H | - |
Int. No. | Ex. No. | R* | Rb | Rc | n | a | * | b | Rd | Re | Rf | Rg |
55 | A7c | čh3 | H | H | 1 | CH | 8 | C | ch3 | H | H | - |
11 | A3f | ch3 | H | H | 1 | CH | 8 | N | ch3 | ch3 | - | - |
56 | A7c | H | H | H | 1 | CH | 4 | C | H | h | - | H |
57 | A7c | H | ch3 | H | 1 | CH | 8 | C | H | H | H | - ' |
27 | AlOc | H | H | H | 1 | N | 8 | C | H | H | H | - |
58 | AlOc | H | H | - | 0 | CH . | 8 | c | H | H | H | - |
66 | A12 | ch3 | ch3 | 0(C2H3)OC2H5 | 1 | CH | 8 | c | H | H | H | - |
67 | A12 | ch3 | H | O(C2H3)OC2H3 | 1 | CH | 8 | c | H | H | H | - |
68 | Alb | ch3 | ch3 | ch3 | 1 | CH | 8 | c | H | H- | H | - |
69 | Alb | ch3 | H | H | 1 | CH | 2 | c | - | och3 | H | H |
70 | Alb | ch3 | H | H | 1 | CH . | 2 | N | - | H | - | H |
71 | Alb | ch3 | H | H | 1 | CH | 8 | c | och3 | H | H | - |
* = ' Pozícia bicyklického hieterocyklu
Tabulka 2
Int. No. | Ex. No. | R1 | Rb | n | L |
59 | A2c | ch3 | H | 0 | |
60 | A8 | H | H | 0 | γν |
61 | A2c | H | H | 0 | |
5 | A2c | ch3 | H | 0 | gy |
21 | A7c | H | H | 1 | |
1 CH, |
InL No. | Ex. No. | R* | Rb | n | L |
62 | 43f | CHj | H | 1 | |
63 | 47c | CHj | H | 1 | CXpi |
64 | 47c | H | H | 1 | -<o |
42c | CHj | H | 0 | -co | |
22 | 48 | H. | H | 0 | 90 |
72 | 42c | CHj | CHj | 0 | |
73 | 42c | CHj | CHj | 0 | |
74 | 42c | CHj | CH, | 0 | φθ |
75 | 42c | CHj | CHj | 0 | φχ |
76 | A19 | H | H | i |
*
Tabúlka 3
B. Príprava finálnych zlúčenín
Príklad BI
a) K zmesi medziproduktu (2) (0,0284 molu) v 2-propanole (150 ml) bola pridaná zmes 2-propanolu a kyseliny chlorovodíkovej (15 ml). Zmes bola premiešavaná pod spätným chladením po dobu 90 minút a ochladená. Precipitát bol sfiltrovaný, premytý 2-propanolom a DIPE a vysušený, čo viedlo ku vzniku 10,36 g N-(4-piperidinyl)-l-(2-chinolinyl-metyl)-lH-benzimidazol-2-amin dihydrochloridu (zlúčenina 1).
b) Zmes zlúčeniny (1) (0,01 molu) a uhličitanu sodného (0,03 molu) v 4-metyl-2-pentanonu (250 ml) bola premiešavaná pod spätným chladením po dobu niekoľkých hodín za použitia vodného separátoru (až dôjde k zastaveniu vyvíjania plynu). Bol pridaný 1,1-dimetalester 2-bromoetyl karbamovej kyseliny (Ó,015 molu). Zmes bola premiešavaná pod spätným chladením po dobu 18 hodín za použitia vodného separátoru, potom ochladená, premytá vodou, vysušená a rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CHaCl_!/C3HsÓH 95/5 a 90/10). Čisté frakcie boli zozbierané a rozpúšťadlo bolo odparené, čo viedlo ku vzniku 3,8 g 1,l-dimetyletyl-[2-[4[[1-(2-chinolinmetyl)-lH-benzimidazol-2yl]amino]-l-piperidinyljetyljkarbamátu (zlúčenina 2).
c) Zmes zlúčeniny (2) (0,0076 molu) v zmesi 2-propanolu a kyseline chlorovodíkovej (10 ml) a 2-propanolu (100 ml) bola premiešavaná pod spätným chladením po dobu 1 hodiny a potom bola ochladená. Precipitát' bol sfiltrovaný, premytý
2-propanolom a DIPE a vysušený, čo viedlo ku vzniku 3,08 g
N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-(2-chinolinyl-metyl)-1Hbenzimidazol-2-amin tetrachlorid monohydrátu (zlúčenina 3).
d) Zmes zlúčeniny (115) (0,00305 molu) v 33 % HBr/HOAc (34 ml) bola premiešavaná pri izbovej teplote po dobu 2 hodín, naliata na ľad, pH bolo zvýšené za pomoci koncentrovaného roztoku NH^OH a extrahovaná za pomoci CH__C1=. Organická vrstva bola separovaná, vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúštadlo bolo odparené. Rezíduum bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent :
CH2C12/CH3OH/NH4OH 96/4/0,2, 15-40 um). Dve frakcie (F1 a F2) boli zozbierané a rozpúšťadlá boli odparené, čo viedlo ku vzniku 0,56 g F1 (46 %) a 0,69 g F2 (50 %). F1 bola kryštalizovaná z dietyléteru. Precipitát bol sfiltrovaný a vysušený, čo viedlo ku vzniku 0,27 g (+)-N-[l-(2-amino-3metylbutyl)-4-piperidinyl]-4-metyl-l-(8-chinolinylmetyl)-1Hbenzimidazol-2-aminu (zlúčenina 116).
e) Zmes zlúčeniny (155) (0,0024 molu) v CH3OH (3 ml) a
2-propanolu (15 ml) bola premiešavaná pod spätným chladením po dobu 2 hodín, sfiltrovaná, premytá 2-propanolom a vysušená. Rezíduum bolo extrahované za pomoci CH2C12 a pH bolo zvýšené za pomoci NH^OH. Organická vrstva bola separovaná, vysušená (MgSO4), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum (42 g) bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH2C12/CH3OH/NH4OH 85/15/2, 15-40 um), čisté frakcie boli zozbierané a rozpúšťadlo odparené. Rezíduum (0,35 g) bolo rozpustené v CH30H a premenené na soľ kyseliny etandioovej. Precipitát bol sfiltrovaný a vysušený. Táto frakcia bola separovaná, vysušená (MgSO4), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum (0,21 g) bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH2C12/CH3OH/NH4OH 75/28/1, 15-40 um). Čisté frakcie boli zozbierané a rozpúšťadlo odparené, čo viedlo ku vzniku 0,132 g (zlúčeniny 156) .
Príklad B2
Zmes medziproduktu (27) (0,02 molu) v kyseline chlorovodíkovej 6N (85 ml) bola premiešavaná pod spätným chladením pri teplote 50° C cez noc a potom prevedená na izbovú teplotu. Rozpúšťadlo bolo odparené, rezíduum bolo prevedné do % K CO a extrahované za pomoci CH Cl. Organická vrstva bola separovaná, vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené, čo viedlo ku vzniku 5 g (69 %)
N-(4-piperidinyl)-3-(8-chinolinylmetyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin -2-aminu (zlúčenina 41).
Príklad B3
Zmes medziproduktu (41) (0,00668 molu) v roztoku amoniaku v metanolu (7N) (70 ml) bola hydrogenovaná za izbovej teploty pod tlakom 3 bary po dobu 5 hodín za pomoci Raneyovho niklu (2,7 g) ako katalyzátoru. Po vychytaní vodíku (2 ekvivalenty) bol katalyzátor sfiltrovaný cez celit, premytý za pomoci CH2C1= a CH3OH a filtrát odparený. Rezíduum bolo prevedené CH2C12 a malého množstva CH3OH. Organický roztok bol premytý vodou, vysušený (MgSO^), sfiltrovaný a rozpúšťadlo odparené. Rezíduum bolo kryštalizované z EtOAc. Precipitát bol sfiltrovaný a vysušený, čo viedlo ku vzniku 1,6 g (60 %) N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-(4-chinolinylmetyl)-1Hbenzimidazol-2-aminu, bod topenia 196° C (zlúčenina 24).
Príklad B4
Zmes medziproduktu (36) (0,00351 molu) v hydrazínu (2,5 ml) a etanolu (30 ml) bola premiešavaná pod spätným chladením po dobu 20 minút a potom prevedená na izbovú teplotu. Bola pridaná ľadová voda. Zmes bola extrahovaná za pomoci CH^Cl^ a separovaná do vrstiev. Vodná vrstva bola premytá dvakrát za pomoci CH2C12. skombinovaná organická vrstva bola vysušená
MgSO4, sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum bolo prevedené do dietyléteru. Percipitát bol sfiltrovaný a vysušený, čo viedlo ku vzniku 1 g(-b)-N-[l-[l-(aminometyl)-2metylpropyl]-4-piperidinyl]-l-[etoxy(8-chinolinyl)metyl]-lHbenzimidazol-2-amin, bod topenia 202° C (zlúčenina 100).
Príklad B5
Medziprodukt (32) (0,1382 molu) bol pridaný za teploty
55° C k zmesi ( + ) l-[etoxy(3-metoxy-2-chinolinyl)metyl]-N-(4piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-aminu (0,0346 molu) a uhličitanu draselného (0,242 molu) v acetonitrilu (108 ml) a DMF (20 ml) (1 ekvivalent medziproduktu (32) bol pridaný každú hodinu). Zmes bola premiešavaná za teploty 55° C po dobu 1 hodiny a sfiltrovaná. Filtrát bol naliaty do vody a zmes bola extrahovaná za pomoci EtOAc. Organická vrstva bola separovaná, premytá nasýteným roztokom NaCl, vysušená (MgSO4), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH3C12/CH3OH/NH4OH 98/2/0,4, 96/4/0,5, 20-45 um). Dve frakcie boli zozbierané a ich rozpúšťadlá odparené, čo viedlo ku vzniku 2,5 g (23 %) (+) l,l-dimetyletyl[l-[[4-[[l-[etoxy(3-metoxy-2chinolinyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinyl-2metyl]-2-metylpropyl] karbamátu (zlúčenina 38).
Príklad B6
Zmes l-[4-[[1-(2-chmolinylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl] amino]1-lpiperidinyl]-3-metyl-2-butanonu (0,0158 molu) a benzenmetanaminu (0,0474 molu) v metanole 150 ml) bola hydrogenovaná za teploty 40° C hodín za pomoci palládia na katalyzátoru. Po vychytaní katalyzátor . sfiltrovaný cez pod tlakom 3 bary po dobu 48 aktívnom uhlí (0,7 g) ako vodíku (1 ekvivalent) bol celit, premytý za pomoci
CH2C12/CH3OH a filtrát odparený.- Rezíduum (11,5 g) bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH3C13/CH3OH/NH4OH 94/6/0,5, 20-45 um). Čisté frakcie boli zozbierané a rozpúšťadlo odparené, čo viedlo ku vzniku 4 g rezídua. Táto frakcia bola skonvertovaná na soľ kyseliny chlorovodíkovej za pomoci 2-propanolu/HCl. sfiltrovaný a vysušený, čo viedlo ku vzniku
Táto frakcia bola skonvertovaná na voľnú
Precipitát bol
5,1 g produktu.
bázu a potom purifikovaná stĺpcovou chrojnatograf iou na C' (eluent : C3OH/NH4OAc 60/40 a 80/20, kolóna : Kromasil C18). Dve čisté frakcie boli zozbierané a rozpúšťadlo bolo odparené, čo viedlo ku vzniku 0,8 g frakcie 1 a frakcie 2. Frakcia 1. bola kryštalizovaná z dietyléteru. Precipitát bol sfiltrovaný a vysušený, čo viedlo ku vzniku 0,5 g g (+)-N-[l-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-l-(2-chinolinylmetyl)-lH-benzimidazol-2-aminu, bod topenia 135° C (zlúčenina
6). Frakcia 2 bola rozpustená v 2-propanolu a premenená na soľ kyseliny chlorovodíkovej (14). Precipitát bol sfiltrovaný a vysušený, čo viedlo ku vzniku 2,2 g (+)N-[l-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-l-[(1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-chinolinyl) metyl]-lH-benzimidazol-2-amin tetrachlorid monohydrátu, bod topenia 230° C (zlúčenina 46).
Príklad B7
a) Disperzia hydridu sodného v minerálnom oleji (60 %) (0,01 molu) bola po častiach pridaná za teploty 0° C pod prúdom dusíku k zmesi medziproduktu (38) (0,005 molu) v DMF (25 ml). Zmes bola premiešavaná za izbovej teploty po dobu jednej hodiny. Po kvapkách bol pridaný roztok 2-(bromometyl) -3-metoxychinolinu (0,0055 molu) v DMF (10 ml). Zmes bola premiešavaná za izbovej teploty po dobu 2 hodín, hydrolyzovaná za pomoci 10 % K_.CO3 a extrahovaná za pomoci EtOAc. Organická vrstva bola separovaná, premytá nasýteným roztokom NaCl, vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené, čo viédlo ku vzniku 4,5 g (viacej ako 100 %) ( + ) 1,1-dimetyletyl[1-[[4—[[1—[(3-metoxy-2-chinolinyl)metyl]lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinylJmetyl]-2-metylpropyl] karbamátu(zlúčenina 14).
b) Disperzia hydridu sodného v minerálnom oleji (60 %) (0,014 molu) bola po častiach pridaná za teploty 0° C pod prúdom dusíku k zmesi medziproduktu (38) (0,007 molu) v DMF (30 ml). Zmes bola premiešavaná za teploty 5° C po dobu jednej hodiny. Po kvapkách bol pridaný roztok (+) 2,8-dibromo 5, 6, 7, 8-tetrahydrochinolinu (0,0084 molu) v DMF (10 ml). Zmes bola premiešavaná za izbovej teploty podobu 2 hodín. Bola pridaná voda a EtOAc. Organická vrstva bola separovaná, premytá nasýteným roztokom NaCl, vysušená (MgSO4), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH2C13/CH3OH/NH4OH 97/3/0,5, 20-45 um). Čisté frakcie boli zozbierané a rozpúšťadlo odparené, čo viedlo ku vzniku 1,1 g (25 %) (jj 1,1-dimetyletyl[1—[[4-[[l-(2-bromo-5, 6, 7, 8tetrahydro-8-chinolinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinylJmety)]2-metylpropyl] karbamátu (zlúčenina 55).
c) Zmes medziproduktu 84 (0,0145 molu), 8-bromometylchinolinylu (0,0174 molu) a K2C03 (0,029 molu) v CH3N (70 ml) bola premiešavaná pod spätným chladením po dobu 4 hodín a potom prevedneá na izbovú teplotu. Rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum bolo prevedené do vody a extrahované dvakrát za pomoci CH^Cl^. Organická vrstva bola separovaná, vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum bolo kryštalizované z dietyléteru/CH3CN. Precipitát bol sfiltrovaný a vysušený, čo viedlo ku vzniku 5,07 g zlúčeniny 79 (74 %) .
Príklad B8 pH (+) N-[l-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-l-[5, 6, 7, 8-tetrahydro-3-metoxy-2-chinolinyl)metyl]-lH-benzimidazol-2amin tetrachydrochlorid monohydrátu (0,00218 molu) bolo zvýšené za pomoci 10 % K CO . Zmes bola extrahovaná za pomoci CH C1 .
Organická vrstva bola separovaná, vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo dichlórmetáne kvapkách bol (0,01523 molu). Zmes bola premiešavaná pri izbovej teplote cez noc, naliata na ľad, pH bolo zvýšené za pomoci koncentrovaného bolo odparené (50 ml) bola pridaný roztok za . vzniku A'. Zm,es A' v ochladená na teplotu 0° C. Po tribromoboranu v dichlórmetáne roztoku NH^OH, dekantovaná a extrahovaná za pomoci CH^Cl^. Organická vrstva bola separovaná, vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH2C12/CH3OH/NH4OH 90/10/0,5, 20-45 um). Požadované frakcie boli Zozbierané a rozpúšťadlo odparené. Rezíduum bolo skonvertované na soľ kyseliny chlorovodíkovej (1 : 4) za pomoci HCl/2-propanolu. Precipitát bol sfiltrovaný a vysušený, čo viedlo ku vzniku 0,5 g (37 %) (+) N-[l-(2-amino-3-metylbutyl-4piperidinyl]-l-[5, 6, 7, 8-tetrahydro-3-hydroxy-2-chinolinyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-amin tetrahydrochlorid monohydrátu, bod topenia 240° C (zlúčenina 63).
Príklad B9
a) Zmes zlúčeniny 158 (0,0089 molu) v 3N HCI (40 ml) bola premiešavaná za teploty 100° C po dobu 12 hodín, potom prevedená na -izbovú teplotu a naliata na ľad a NH^OH. Bol pridaný EtOAc. Precipitát bol sfiltrovaný, premytý EtOAc a vysušený, čo viedlo ku vzniku 2 g zlúčeniny 159.
b) Zmes zlúčeniny 168 (0,00895 molu) v 3N HCI (35 ml bola premiešavaná za teploty 100° C po dobu 24 hodín. Rozpúšťadlo bolo odparené. Rezíduum bolo prevedené do EtOAc. pH zmesi bolo zvýšené za pomoci NH^OH. Organická vrstva bola separovaná, vysušená (MgSO4), sfiltrovaná a rozpúšťadlo odparené. Časť tejto frakcie (0,7 g) bola kryštalizovaná z CH3CN. Precipitát bol sfiltrovaný a vysušený, čo viedlo ku vzniku 0,3 g zlúčeniny 167.
176 (0,00373 molu) v za teploty 100° teplotu a NH OH bola izbovú pomoci vrstva
c) Zmes zlúčeniny premiešavaná prevedená na zvýšené za Organická sfiltrovaná a rozpúšťadlo v 2-propanolu a chlorovodíkovej (1 :
vysušený, čo viedlo ku
3N HCI (20 ml) bola C po dobu 12 hodín, potom naliata na ľad, jej pH bolo a extrahovaný za pomoci EtOAc. separovaná, vysušená (MgSO^), odparené. Frakcia bola rozpustená skonvertovaná na 3). Precipitát bol soľ kyseliny sfiltrovaný a vzniku g zlúčeniny 173 (77
Príklad B10
Zmes medziproduktu
%).
(0,002 molu) a teploty molu)
NaCN (0,0002 molu) 45° C po dobu 4
Bola pridaná pripravená podľa Alb), v CH OH (7 ml) hodín a potom voda, Zmes, bola (medziprodukt 87)
1,2-etandiamito<( 0,02 bola zohrievaná za prevedená na izbovú teplotu.
extrahovaná za pomoci CH^Cl^. Organická vrstva bola separovaná, vysušená (MgSO4), sfiltrovaná a rozpúšťadlo odparené. Rezíduum bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH2C1=/CH3OH/NH4OH 90/10/1, 3 5-70 um). Čisté frakcie boli zozbierané a rozpúšťadlo, odparené, čo viedlo ku vzniku
0,42 g zlúčeniny 170 (56 %).
(medziprodukt 88) (0,0077 molu) pripravená podľa A14a) a kyselina formiová/NH3 (0,0462 molu) vo formamidu (35 ml) bola premiešavaná za teploty 140° C po dobu 30 minút a potom prevedená na izbovú teplotu. Organická vrstva bola separovaná, vysušená (MgSO^), sfiltrovaná bolo purifikované stĺpcovou a rozpúšťadlo odparené; Rezíduum chromatografiou na silikagéli (eluent : CH2C12/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1, 15-40 um). Dve čisté frakcie boli zozbierané a rozpúšťadlo odparené. Druhá frakcia bola kryštalizovaná z CHaCN a dietyléteru. Precipitát bol sfiltrovaný a vysušený, čo viedlo ku vzniku 1,37 g zlúčeniny
137 (46 %).
Príklad B12
K zmesi medziproduktu 85 (0,0245 molu) a 1-acetylpiperazinu (0,027 molu) v CH^Cl^ (50 ml) a etanolu (50 ml) bol za izbovej teploty pridaný izopropyl titanát (IV) (0,0294 molu). Zmes bola premiešavaná pri izbovej teplote po dobu 7 hodín. Po častiach bol pridaný NaBH3CN (0,0245). Zmes bola premiešavaná za izbovej teploty po dobu 12 hodín. Bola pridaná voda. Zmes bola sfiltrovaná cez celit a premytá za pomoci CH^Cl^. Filtrát bol separovaný do vrstiev. Organická vrstva bola vysušená (MgSO^), sfiltrovaná a rozpúšťadlo odparené. Rezíduum (6,7 g) bolo purifikované stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent : CH2C12/CH3OH/NH4OH 95/5/0,2, 15-40 um). Čisté frakcie boli zozbierané a rozpúšťadlo odparené. Táto frakcia bola kryštalizovaná z 2-propanu. Precipitát bol sfiltrovaný a vysušený, čo viedlo ku .vzniku 0,64 g zlúčeniny 176.
100
Tabuľky ktoré boli príkladov.
Tabuľka 4 až 13 uvádzajú zlúčeniny definované vzorcom (I), pripravené podľa jedného z vyššie uvedených
'-'.X
- 40/-
2,1;. č.. . | Pr; ,č. | a | R‘ | R‘ | • | Rc I | ’yzikálne láta |
1 | Bla | CH | H | H | 2 | H | HCI (1:2) |
2 | Blb | CH | H | H | 2 | ||
3 | Blc | CH | H | H | 2 | CHjCH’NHj | HCl(l:4);HjO(l:l· |
4 | B la | CH | H | H | 8 | H | |
5 | Bla | CH | H | H | 2 | H, | |
6 | B5 | CH | H | H | 2 | CHjCH(2-propyl)NH< | |
7 | B3 | CH | H | H | 8 | CH(2-propyl)CH2NH: | |
8 | B3 | CH | H | H | 2 | CH(2-propyl)CH2NH. | H2O(1:1) |
9 | Bla | CH | H | 8-C1 | 2 | H | HCI (1:2) |
10 | Blc | CH | H | H | 8 | CH2CH(2-propyl)NHj | |
11 | B3 | CH | H | 8-CI | 2 | CH(2-propyl)CH2NHj | |
12 | Bla | CH | 4-OH | H | 2 | H | |
13 | B3 | CH | H | 8-C1 | 2 | CHiCH(2-propyl)NHj | |
14 | B 6a | CH | 3-OCHj | H | 2 | (C=O)OC(CH3)3 | |
15 | Blc | CH | 3-OCH) | H | 2 | CHjCHP-propyONHj | |
16 | B6a | N | 3-CHj | H | 2 | *·♦ | |
17 | Bla | CH | H | H . | 8 | H | HCI (1:3) |
18 | Bla | N | H | H | 8 | H | |
19 | Blc | N | H | H | 8 | CH2CH(2-propyl)NH2 | HC1(1:3); H20(l:3' |
20 | Bla | N | 3-OCHj | H | 2 | H | |
21 | B4 | N | 3OCHj | H | 2 | ||
22 | Blc | N | 3-OCHj | H | 2 | CH2CH(2-propyl)NHI | |
23 | Bla | CH | H | H | 4 | H | |
24 | B2 | CH | H | H | 4 | CH2CH2NH2 | |
88 | Bla | N | 2-CHj | 3-CHj | 8 | H | |
89 | Blc | N | 2-CHj | 3-CHj | 8 | CH2CH(2-propyI)NH2 | HC1(1:4);H2O(1:2: |
90 | Bla | CH | 2-CHj | H | 8 | H | |
91 | Blc | CH | 2-CHj | H | 8 | CH2CH(2-propyl)NHj | H2O(1:1) |
92 | B2 | CH | 2-CHj | H | 8 | CH2CH2NH2 | |
104 | B3 | CH | H | H | 8 | CH2CH(2-propyl)NH2 | |
105 | B3 | CH | H | H | 8 | CH(2-propyl)CH2NH2 | |
106 | Blc | N | 3-CHj | H | 2 | CH2CH(2-propy))NH2 | H20(l:2) |
109 | B5 | CH | H | H | 8 | *** | |
110 | B5 | N | 2-CHj | 3-CHj | 8 | ||
111 | B5 | CH | 2-CHj | H | 8 | ||
112 | B5 | N | H | H | 8 | ♦ f ♦ | |
113 | B7 | CH | H | H | 8 |
a » pozícia bicyklického heterocýklu • ** (CHí^CC^OCCCHj), • ♦♦♦ CH2CH(2-propy])NH(C=O)OC(CH3)3
- 10LTabulka β
Zlúč, č. | 'Pr. č... | a | R’ | R* | * | Re | G | -Fyz-ikál r čfiŕta· |
25 | Bla | CH | H | H | 2 | H | CHOC2Hj | |
26 | B3 | CH | H | H | 2 | CH(2-propyl)CH2NH2 | CHOC2Hj | H2O(1:I) |
27 | B3 | CH | H | H | 2 | CH2CH(2-propyl)NH2 | CHOC2H3 | |
28 | Bla | CH | H | H | 2 | H | ||
29 | B3 | CH | H | H | 2 | CH(2-propyl)CH2NH2 | ♦♦♦ | H2O(1:1) |
30 | Bla | CH | H | H | 8 | H | ||
31 | B3 | CH | H | H | 8 | CH2CH(2-propyl)NH2 | ||
32 | B3 | CH | H | H | 8 | CH(2-propyl)CH2NH2 | ||
33 | Bla | CH | H | H | 8 | H | CHOCzH, | |
34 | Bla | CH | 3-OCH3 | H | 2 | H | CHOCíHj | |
35 | Bla | N | H | H | 2 | H | CH2 | |
36 | B4 | N | Ή | H | 2 | *♦ | ch2 | |
37 | Blc | N | H | H | 2 | CH2CH(2-propyl)NH2 | ch2 | Ha (1:4) |
38 | B4 | CH | 3-OCHj | H | 2 | CHOC2Hj | ||
39(” | Blc | CH | 3-OCHj | H | 2 | CH2CH(2-propyl)NH2 | CHOCjHí | HCI (1:3); H2O (1:2) |
40 | B2 | N | H | H | 2 | CHjCHjNH: | ch2 | |
41 | Bla | N | H | H | 8 | H | ch2 | |
42 | Blc | N | H | H | 8 | CH2CH(2-propyl)NH2 | ch2 | |
43 | Bla | CH | H | CH3 | 8 | H | ch2 | |
44 | Bla | CH | H | CHj | 8 | H | CHOC2Hí | |
45 | B2 | N | H | H | 8 | CH2CH2NH2 | ch2 | |
100 | B3 | CH | H | H | 8 | CH(2-propyl)CH2NH2 | choc2h5 | |
107 | Blc | CH | H | H | 8 | CH2CH(2-propyl)NH2 | CHOC2Hj | |
115 | B5 | CH | H | CH3 | 8 | P'lCMjh o n-X0-C(CH^ H | ch2 | |
116 | Bld | CH | H | ch3 | 8 | CH,CH(2-propyl)NH2 | ch2 |
'zi ,1 č·. | ľ1- č. . | a | R* | R” | * | R£ | G | Fyzikálí dcttä |
117 | Bld | CH | H | CH3 | 8 | CH=O | CH2 | |
118 | Bld | CH | H | ch3 | 8 | CH2CH2NH2 | *♦* | H2O(1:1) |
119 | Bld | CH | H | ch3 | 8 | CH2CH(2-propyl)NH2 | ♦♦♦ | |
120 | B3 | N | H | CH3 | 8 | CHjCHiNHi | ch2 | HCl(lf4); H2O(1:3) |
121 | Bld | CH | H | ch3 | 8 | CH=O | ·*♦♦ | |
122 | Blc | N | H | ch3 | 8 | CHjCH(2-propy!)NHj | ch2 | HC1(1:4); H2O(1:1) |
123 | Bld | CH | H | ch3 | 8 | CH2CH2NH2 | ch2 | |
124 | Blc | CH | H | H | 8 | CHjCH2NH2 | HC1(1:3); H2O(1:2) | |
125 | Blč | CH | H | ch3 | 8 | CH2CH2NH2 | chch3 | H2O(1:1) |
126 | Bld | CH | 3-OCH3 | H | 2 | ch2ch2ňh2 | ch2 | H2O(1:2) |
127 | Blc | CH | 4-CH3 | H | 2 | CH2CH(2-propyI)NH2 | ch2 | HC1(1:4): H2O(1:1) |
128 | Blc | CH | H | H | 8 | ch2ch2nh2 | ch2 | HC1(1:4); H2O(1:1) |
129 | Blc | CH | H | H | 8 | CHjCHjNHj | chch3 . | H2O(1:1). |
130 | Blc | CH | 4-CHj | H | 2 | CH2CH2NH2 | ch2 | HC1(1:4); H2O(1:2) |
131 | Blc | CH | H | H | 4 | CH2CH(2-propyl)NH2 | ch2 | HCI(1:4); H2O(1:2). |
131 | BIb | CH | H | ch3 | 8 | 0 H | CHj | |
132 | Blb | CH | H | H | 8 | H | ch2 | |
133 | B2 | CH | H | H | 8 | H | CHCH3 | HC1(1:2); H2O(1:2) |
134 | Blc | CH | H | H | 2 | ch2ch3nh2 | chch3 | H2O(1:1) |
135 | B2 | CH | 4-CHj | H | 2 | H | ch2 | HC1(1:2) |
136 | B2 | N | H | CHj | 8 | H | ch2 | |
137 | Bil | CH | H | H | 8 | CH=O | ch2 |
* opozícia čhinolíňu · ** CH2CH(2-propyl)NH(C=O)OC(CH3)3 *** CHO(CH2)2OC2Hj
- 4DltTabulka 6
Zl.. č. | Pr 'Č. | * | G | R’ | Fyzikálne dá'ťä |
46 | B5 | 2 | CHj | CH2CH(2-propyl)NH2 | HC1(1:4);H2O(1:1) |
47 | B5 | 8 | ch2 | CH2CH(2-propyl)NH2 | HC1(1:4);H2O(1:1) |
48 | B5 | 8 | - | H | |
49 | B5 | 8 | - | CH2CH(2-propyl)NH2 | H2O(1:1) |
* pozícia bicyklického.. heterocyklu
Zl č.. | * | a | R* · | G | Rb | Re | Fyzikálne’ ďžrtcá1 | |
50 | Bla | 8 | CH | H | H | H | ||
51 | B5 | 8 | CH | H | CH2CH(2-propyl)NH2 | H | ||
52 | Bla | 8 | N | H | H | H | HC1 (1:3) | |
53 | B3 | 8 | N | H | CH(2-propyl)CH2NH2 | H | ||
54™ | B3 | 8 | N , | H | CH2CH(2-propyl)NH2 | H | H2O(1:1) | |
55 | B6b | 8 | CH | 2-Br | H | |||
56 | Blc | 8 | CH | 2-Br | CH2CH(2-propy!)NHj | H | HCI(1:3);H2O(I:3) | |
57 | B6b | 8 | CH | 2-CH3 | ♦ * | H |
- Ίθ5~
Zl.' . Q·. . . | Pr.. Q.T · | * | a | ť | G | Rb | Rc | Fyzikálne'dáte |
58 | Blc | 8 | CH | Z-CHj | - | CH2CH(2-propyl)NH2 | H | HC1(1:4);H2O(1:1) |
59 | B6a | 2 | CH | H | ch2 | ** | H | |
60 | Blc | 2 | CH | H | ch2 | CH2CH(2-propyl)NH2 | H | HC1(1:4);H2O(1:1) |
61 | B6a | 2 | CH | 3-OCH | ch2 | ♦♦ | H | |
62 | Blc | 2 | CH | 3-OCH | ch2 | CH2CH(2-propyl)NH2 | H | HC1(1:4);H2O(1:1) |
63 | B7 | 2 | CH | 3-OH | ch2 | CH2CH(2-propyl)NH2 | H . | HC1(1:4);H2O(1:1) |
64 | Bla | 8 | N ' | 3-Cl | H | H | ||
65 | B4 | 8 | N | 3-Cl | ♦* | H | ||
66 | Blc | 8 | N | 3-Ci | CH2CH(2-propyl)NH2 | H | Ηα(1:3);ΗιΟ(1:1) | |
67 | B2 | 8 | N | H | CH2CH2NH2 | H | HC1(1:3);H2O(1:3) | |
68 | Bla | 8 | N | 2-C1 | H | H | ||
69 ' | B4 | 8 | N | 2-C1 | *♦ | H | ||
70(,0) | Blc | 8 | N | 2-C1 | CH2CH(2-propyl)NH2 | H | HC1(1:3);H2O(1:1) | |
139 | Blc | 5 | N | 3-Cl | CH2CH2NH2 | CH, | HC1(1:3);H2O(1:2) | |
140 | Bld | 5 | N | H | CH2CH(2-propyl)NH2 | CHj | ||
141 | Blc | 5 | N | 2-C1 | CH2CH2NH2 | ch3 | HC1(1:3);H2O(1:3) | |
142 | Blc | 5 | N | 2-C1 | CH2CH(2-propyl)NH2 | CH, |
• ♦ pozícia bicykĺického hjeteŕócyklu • ♦♦ CH2CH(2-propyI)NH(C=O)OC(CH3)j
- joi -
‘Zl. č. | Pr. č. | a | b | R* | Rb | G | Rc | Fyzikálne dáta |
74 | N | N | H | H | CHj | H | ||
75 | N | N | H | H | CHj | CHjCHjNHj | HjO(l:l) | |
76 | 0 | CH | - | H | CHj | H | ||
77 | N | N | CHj | H | CHj | H | ||
78v . | Blc | N | N | CHj | H | CHj | CHjCHjNHj | |
79 ; | S | CH | - | H | CHj | H | ||
80 | Bla | S | N | - | H | CHj | H | HCI(l:2);HjO(l:l) |
81 | B2 | N | N | H | H | - | CHjCHjNHj | HC1(1:4) |
82 | Bla | N | N | H | OCHj | CHj | H | |
83 | Blb | S | N | - | H | - | * | HjO(l:l) |
84 | Blc | S | N | - | H | - | CHjCHjNHj | HCl(l:3);HjO(l:l) |
85 | Blb | N | N | CHj | H | CHj | * | |
86 | Blb | O | N | - | H | - | * | |
87 | Blc | O | N | - | H | - | CHjCHjNHj |
* CH2CH2NH(C=O)OC(CHj)j
TabuÁa 9
Pr. č. | R* | Fyzikálne dáta | |
102 103 | Bla B5 | H CH2CH(2-propyl)NH2 | HCI (1:3) HjO(l:l) |
Tabúlka^10
G
Rc
zi. -· č.·. | Pr. č. | Rb | Rc | G-R* | Fyzikálne ‘dáta |
93 | H | H | --CO | ||
101 | ch2ch2nh2 | H | -oo | ||
94 | CH2CH2NH(C=O)O ch2ch3 | H | ..CO | ||
95 | ch2ch2nh2 | H | |||
96 | Bla | H | H | ||
97 | B2 | ch2ch2nh2 | H | -XXjH | HC1(1:3);H2O(1:1) |
O | |||||
98 | Bla | H | H | -θηΓ/ | |
O | |||||
99 | Blc | CH2CH(2-propyl)NH2 | H | —CHj’Cy | HC1(1:3);H2O(1:3) |
o- | |||||
108 | B5 | CH2CH(2-propyl)NH2 | H |
- /!Q<S -
zi Č. ; | Pr.· Č. | Rb | Rc | G-R1 | Fyzikálne’· dätá | ||
/ | A | ||||||
114 | ♦ | H | —ch2- | /> // | |||
N\ A | |||||||
143 | B6 | CH2CH(2-propyl)NH2 | CHj | —h2c | o |
* CH2CH(2-propyl)NH(C=O)OC(CH3)j
Tabu/ka 11
Zl. č. | Pr. č · | a-al-a2-a3 | * | R1 | Re | Rb | “7 J | Fyzikálne dáta |
144 | Blc | CH=N-CH=C | 8 | H | - | CH2CH(2-propyl)NH2 | 2H2 . | HC1(1:3); H2O(1:4) |
145 | Blc | CH=C-N=C | 8 | H | H | CH2CH(2-propy))NH2 | ľH2 | HC1(1:3); H2O(1:2) |
146 | Blc | CH=C-C=N | 8 | - | H | CH2CH(2-propyl)NH2 | ľH2 | HC1(1:3); H2O(1:2) |
147 | B2 | CH=C-CH=C | 8 | CHj | Cl | H | :h2 | |
148 | B3 | CH=N-CH=C | 8 | H | - | CH2CH2NH2 | ľHOC2H3 | |
149 | B2 | CH=C-CH=N | 8 | - | H | H | ľH2 | HC1(1:2); H2O(1:1) |
150 | Blc | CH=C-CH=C | 7 | CHj | Cl | CH2CH2NH2 | ľH2 | HC1(1:4); HjO(l:2) |
151 | B3 | CH=N-CH=C | 8 | H | - | CHjCHjNHj | :h? |
Zľi* G._ | Pr. ' č. | a-al-a2-a3 | * | R* | Re | Rb | J | íyzikáli. dáta ’ |
152 | B2 | CH=N-CH=C | 8 | H | • | H | ľHj | HC1(1:4); H3O(1:2) |
153 | B3 | CH=C-CH=N | 8 | - | H | CHjČHjNH, ' | ľHOC,H, |
* pozícia bicyklického heterocyklu
Tabuľka 12
Zl. č. | . Pr. · č. . | R‘ | Rb | Fyzikálne dáta |
154 | Blc | H | 3-propylamine | HCl(l:3)Ä0(l:l) |
155 | Blb | H | (Η30)3£'ζ'Οχ||ζ'Νχ'·/~Χχ 0 | |
156 | Ble | H | ||
157 | B7c | H | (HjQjC fr~HN Q | trans |
158 | B7c | H | ||
159 | B9a | H | 0 2-ethylamjpe | |
160 | Blc | H | 3-propylmeihylamihe | |
161 | Blc | H | cis;HCl(l:3);H2O(I:l) | |
162 | Blc | H | N H | HCI(1:4);HjO(1:1) |
163 | B4 | H | 3-isobutylamine | |
164 | Blc | H | 2-ethylmelhyIaminc | HCi(l:2) |
- 440-
Ži J č. | ·’ Pr. nč. | R’ | R” | Fyzikálne dáta | |
165 | Bla | H | h2n | cran$JI2O(l:l) | |
166 | B9a | CHj | 2-ethyIamíne | ||
167 | B9b | H | ,x | k | cis |
168 | B7c | H | n | cis | |
H | |||||
169 | B3 | H | h2n'^x | o | HCI(l:3);H2O(L-2) |
170 | B10 | H | H . ^CH,— | ||
h2n‘z^x | |||||
0 | |||||
171 | B10 | H | h2n'x^s | <pi(CH3)2 /U CH- | H2O(1:1) |
0 | |||||
172 | Blc | H | HC1(1:4);H2P(1:2) | ||
173 | B9c | H | HC1(1:3)H2O(1:2) | ||
174 | Blc | H | r~\^ V/Y | ||
CHj | |||||
175 | B7c | H | (HjQjC-CS | Q T-HN | cis |
176 | B12 | H | €Χγ- | ||
CHj |
4//Tabuľka 13
zl: č.
177
178
179
180
181
182
183
184
185
Š.·
Blď
Blc
Blc
Blb
Blc
Blc
Blč
Blc
Bld
2-ethylamine
2-ethylamine
2-ethylamine
o (HjQjCL X CHj—
H 2
Hj CHj2-ethylamine
2-ethylamine
2-ethylamine
2-ethylamine
a. | R.. | Fyzikálne 4äá'ta |
CH | H | HCi(l:3);H2O (1:3) |
N | H | HCI(1:4);H2O (1:4) |
CH | CH3 | H2O(1:1) |
CH | H | |
CH | H | HCl(l:3);H2O (1:2) |
CH | H | HCl(l:3);H2O (1:2) |
CH | H | |
CH | H | HC1(1:4);H2O (1:1) |
CH | H | C2H2O4(2:7) |
' V :
Tabulka 14: Fyzikálnej.dáta -
Z1. č. | C | H | N | Bod topenia | |||
Theor. | Exp. | Theor. | Exd. | Theor. | Exp. | ||
1 | 61.40 | 60.70 | 5.85 | 6.04 | 16.27 | 15.54 | |
3 | 51.08 | 51.16 | 6.07 | 635 | 14.89 | 14.17 | |
4 | 73.92 | 73.29 | 6.49 | 6.52 | 19.59 | 1938 | 206°C |
6 | 73.27 | 73.12 | 7,74 | 7J3 | 18.99 | 18.77 | 135°C |
7 | 73.27 | 71.85 | 7.74 | 7.80 | 18.99 | 18.61 | 188°C |
8 | ,70.40 | 69.73 | 7.88 | 7.40 | 18.24 | 17.56 | 80°C |
9 | >250°C | ||||||
10 | 73.27 | 72.82 | 7.74 | 7.58 | 18.99 | 18.63 | 172°C |
11 | 190°C | ||||||
13 | 67.98 | 66.43 | 6.97 | 6.79 | 17.62 | 17.02 | 164°C |
15 | 71.16 | 70.66 | 7.68 | 7.58 | 17.78 | 17.81 | 210°C |
19 | 51.45 | 51.64 | 6.97 | 6.89 | 16.15 | 15.96 | 240°C |
22 | 68.47 | 68.04 | 7.45 | 7.52 | 20.70 | 20.55 | 206°C |
23 | 73.92 | 71.70 | 6.49 | 6.53 | 19.59 | 19.92 | 140°C |
24 | 71.97 | 69.89 | 7.05 | 7.10 | 20.98 | 20.07 | 196°C |
89 | 51.46 | 53.22 | 6.94 | 7.11 | 15.00. | 15.14 | 24°C |
91 | 70.85 | 69.82 | 8.07 | 8.29 | 17.71 | 17.48 | 180°C |
92 | 72.43 | 71.51 | 7.29 | 7.30 | 20.27 | 20.10 | 176°C |
104 | 72.87 | 70.26 | 7.53 | 7.27 | 19.61 | 18.73 | 88°C |
105 | 72.87 | 71.37 | 7.53 | 7.39 | 19.61 | 19.39 | 135°C |
106 | 65.69 | 66.19 | 7.96 | 7.62 | 19.86 | 19.71 | .110°C |
26 | 69.02 | 69.16 | 7.99 | 7.68 | 16.65 | 16.79 | 140°C |
27 | 71.57 | 70.60 | 7.87 | 7.80 | 17.27 | 17.14 | 166°C |
29 | 67.86 | 67.64 | 8.08 | 7.79 | 1532 | 15.15 | 100°C |
31 | 70.16 | 68.97 | 7.98 | 7.97 | 15.84 | 15.56' | 110°C |
32 | 70.16 | 69.35 | 7.98 | 8.34 | 15.84 | 14.73 | 98°C |
33 | 71.79 | 70.72 | 6.78 | 7.17 | 17.44 | 16.69 | 145°C |
37 | 215°C | ||||||
39 | 209°C | ||||||
40 | 68.80 | 66.01 | 6.78 | 6.60 | . 24.42 | . 2331 | 138°C |
42 | 70.40 | 69.14 | 7.50 | 7.50 | 22.10 | 21.68 | 180°C |
43 | 74.36 | 73.02 | 6.78 | 6.65 | 18.85 | 18.41 | 155°C |
44 | 72.26 | 71.53 | 7.03 | 7.26 | 16.85 | 16.40 | 186°C |
45 | 68.80 | 66.74 | 6.78 | 6.64 | 24.42 | 23.77. | 178°C |
100 | 71.57 | 71.16 | 7.87 | 7.93 | 17.27 | 17.44 | 202°C |
107 | 71.57 | 69.77 | 7.87 | 7.85 | 17.27 | 16.40 | 78°C |
- 44 *> -
ŽI. Č'. | C | H | N | Bod topenia | |||
Theor. | Exp. | Theor. | Exp. | Theor. | Exp. | ||
46 | 230°C | ||||||
47 | 230°C | ||||||
48 | 72.59 | 71.54 | 7.25 | 7.13 | 20.16 | 19.91 | 205°C |
49 | 69.30 | 70.08 | 8.50 | 8.37 | 18.65 | 18.93 | 140°C |
51 | 72.19 | 70.66 | 8.39 | 8.43 | 19.43 | 18.79 | 120°C |
53 | 69.25 | 68.88 | 8.14 | 8.28 | 22.61 | 22.23 | |
54 | 66.49 | 66.30 | 8.26 | 7.77 | 21.71 | 21.53 | 144°C |
56 | 46.27 | 47.19 | 6.57 | 6.44 | 12.45 | 12.16 | >250°C |
58 | 210°C | ||||||
60 | 212’C | ||||||
62 | 52.51 | 53.38 | 7.24 | 7.63 | 13.12 | 12.37 | 240°C |
63 | 51.76 | 52.74 | 7.08 | 7.32 | 13.41 | 12.93 | 240°C |
66 | 50.43 | 50.60 | 6.60 | 6.58 | 16.47 | 16.28 | > 250°C |
67 | 47.62 | 46.73 | 6.90 | 6.83 | 17.67 | 17.19 | 230°C |
70 | 238°C | ||||||
80 | 210°C | ||||||
81 | 48.38 | 47.77 | 5.61 | 5.61 | |||
82 | 67.00 | 66.51 | 6.43 | 6.29 | 22.32 | 22.12· | |
83 | 61.15 | 62.11 | 6.71 | 6.60 | 16.46 | 16.88 | |
84 | 48.51 | 48.46 | 5.62 | 5.35 | 16.16 | 16.03 | |
87 | 67.00 | 66.42 | 6.43 | 6.55 | 22.32 | 21.80 | |
103 | 68.78 | 68.77 | 8.31 | 8.23 | 19.25 | 18.78 | 88°C |
96 | 58.73 | 58.59 | 5.16 | 5.03 | 22.83 | 22.40 | 144°C |
97 | 210°C | ||||||
99 | 53.51 | 52.63 | 7.15 | 7.02 | 13.87 | 13.24 | 200°C |
108 | 70.08 | 68.99 | 7.92 | 8.10 | 22.00 | 21.65 | 160°C |
116 | 203°C | ||||||
117 | 218°C | ||||||
141 | 225°C | ||||||
177 | >260°C | ||||||
139 | 190°C | ||||||
118 | 48°C | ||||||
144 | 220°C | ||||||
143 | 70.55 | 66.03 | 8.11 | 8.14 | 21.33 | 18.98 | |
119 | 145°C | ||||||
121 | 185°C | ||||||
140 | 172°C | ||||||
120 | 210°C |
' Ží.č. | C | H | N | Bod topenia | |||
Theor. | Exp. | Theor. | Exp. | Theor. | Exp. | ||
142 | 98°C | ||||||
122 | 245°C | ||||||
154 | 90°C | ||||||
145 | 190°C | ||||||
123 | 194°C | ||||||
124 | 150°C | ||||||
146 | 240°C | ||||||
125 | 74°C | ||||||
178 | 160°C | ||||||
150 | >250°C | ||||||
126 | 90°C | ||||||
127 | 200°C | ||||||
128 | 2I0°C | ||||||
157 | 185°C | ||||||
159 | 140°C | ||||||
151 | 212°C | ||||||
160 | 73.02 | 72.95 | 6.71 | 6.70 | 20.27 | 20.35 | |
129 | 170°C | ||||||
130 | 150°C | ||||||
131 | >250°C | ||||||
152 | 230°C | ||||||
153 | 169°C | ||||||
131 | 120°C | ||||||
161 | 206°C | ||||||
132 | 160°C | ||||||
133 | 210°C | ||||||
134 | 81°C | ||||||
162 | 210°C | ||||||
147 | >250°C | ||||||
163 | 168’C | ||||||
179 | 116°C | ||||||
135 | 62.16 | 62.10 | 6.12 | 6.06 | 15.76 | 15.71 | |
164 | * | 146°C | |||||
136 | 188°C | ||||||
165 | 112°C | ||||||
166 | 114°C | ||||||
149 | 210°C | ||||||
180 | 247°C |
r
Zlúč. - č. .-- | C | H | N | Bod topenia | |||
Theor. | Exp. | Theor. | Exp. | Theor. | Exp. | ||
167 181 182 184 169 170 171 172 173 137 175 176 185 | 47.75 | 47.58 | 6.01 | 6.37 | 17.72 | 17.00 | 167°C 235°C >250°C 180°C 73°C 72°C I78°C . 190°Č 196°C 228°C 168°C 158°C |
Príklad Cl : In vitro vyšetrenie aktivity proti Rešpiračnému
I cyncitiálnemu vírusu
116
C Farmakologický príklad
Percento ochrany proti cytopatológii spôsobené vírusmi (antivírusová aktivita alebo ICSO) získaná testovanými zlúčeninami a ich cytotoxicita (ccso) boli obidvoje vyrátané z kriviek dávky - odpovedí. Selektivita antivírusového účinku je predstavovaná indexom selektivity (SI) vyrátaným rozdeleným
CCso (cytotoxická dávka pre (antivírusová aktivita pre 50 % | 50 % buniek). | buniek) | hodnotou | IC5T> |
K určeniu hodnoty IC a CC testovaných zlúčenín * 50 50 Λ použité automatizované kolorimetrické stanovenia na | boli bázi |
tetrazolia. 96-jamkové mikrotitračné doštičky s plochým spodkom boli naplnené 180 jil médiom Eagle's Basal Médium suplementovaným 5 % FCS (0 % pre FLU) a 20 mM Hepes pufru.'
Nasledovne boli pridané zásobné roztoky (7,8 x finálna testovaná koncentrácia) zlúčenín v 45 ul v tripletu tak, aby sa umožnilo súčasné vyhodnotenie ich účinku na bunky infikované vírusom aj bunky infikované falošne. Päť 5 x riedení bolo uskutočnených priamo v mikrotitračnéj doštičke za použitia robotového systému. Neliečené vírusové kontroly a HeLa bunky slúžiace ako kontroly boli zahrnuté do každého testu. Do dvoch z troch radov bolo v objeme 50 ^ul pridaných 100 TCIDso Respiračného syncytiálneho vírusu. Rovnaký objem média bol pridaný do tretieho radu k zmeraniu cytotoxicity zlúčenín v rovnakých koncentráciách, ako boli koncentrácie použité k nameraniu antivírusovej aktivity. Po dvoch hodinách inkubácie bola do všetkých jamôk pridaná v objeme 50 ul suspenzia (4 x
10s buniek/ml) HeLa buniek. Kultúry boli inkubované za teploty
37° C v 5 % CO cytotoxicita a špektrofotometricky.
atmosfére. Sedem dní po infekcii bola antivírusová aktivita vyšetrená
Do každej jamky mikrotitračnéj doštičky
117 bolo pridaných 25 ul roztoku MTT (3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)2,5- difenyltetrazolium bromidu). Doštičky boli ďalej inkubované za teploty 37° C po dobu 2 hodín, po ktorých bolo médium odstránené ž každej jamky. Pridaním 100 ul 2-propanolu bolo dosiahnuté solubilizácie formazanových kryštálov. Kompletná disoluzácia formazanových kryštálov bola dosiahnutá po umiestnení doštičiek na trepačku po dobu 10 minút. Nakoniec boli odrátané absorbancie v 8-kanálovom, počítačom riadeným, fotometri (Multiskan MCC, Flow Laboratories) pri 2 vlnových dĺžkach (540 a 690 nm). Absorbancie merané pri 690 nm boli automaticky odrátané od absorbancie pri 540 nm, takže boli eliminované účinky nešpecifickej absorpcie.
Konkrétne hodnoty IC , CC a SI sú uvedené v Tabuľke 15 nižšie.
Tabuľka 15 '
Zl.č. | ICso (jlM) | CCso (UM) | SI |
42 | 0,0004 | >10,05 | >25119 |
31 | 0,0008 | 12,68 | 15849 |
56 | 0,0016 | 12,71 | 7943 |
145 | 0,00631 | 25,12 | 3981 |
6 | 0,0126 | 10,00 | 794 |
156 | 0,01259 | '19,95 | 1585 |
131 | 0,0316 | 19,94 | 631 |
53 | 0,1259 | > 9,95 | > 79 |
29· | 0,3162 | 10,12 | 32 |
148 | 1 | 25 | 25 |
97 | 1,5849 | >99,85 | > 63 |
T1'5' te®7/
- 118 -
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY jej proliek, N-oxid, adičná soľ, a stereochemicky izomérny forma, kvartérny amin, kovový komplex kde-a1=a2-a3=a4 predstavuje radikál definovaný vzorcomCH=CH-CH=CHN=CH-CH=CHCH=N-CH=CHCH=CH-N=CHCH=CH-CH=N(a-l)r (a-2);(a-3);(a-4); alebo (a-5);kde každý vodíkový atóm v radikáloch (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) a (a-5) môže byť voliteľne nahradený halogénom, Ci_galkylom, nitro, amino, hydroxy skupinou, Cx_galkyloxy, polyhaloCi_6alkylom, karboxylom, aminoCx_6alkylom, mono alebo di(Ci_4alkyl) aminoC^^alkylom, Cx_galkyloxykarbonylom, hydroxyCi_6alkylom alebo radikálom definovaným vzorcom aryl kde =Z je =0, =CH.C(=O)-NR5aRSto, =CHa, =CH-Cx_6alkyl, =N-OH alebo =N-O-Cx_6alkyl;119Q je radikál definovaný vzorcami iť7 / /Ä-Λ d/k.- X— (b-1) (b-2) \/ (b-4) (b-5) (b-6) kde Alk je . C alkendiyl;Y1 je bivalentný radikál definovaný vzorcom -NR2- alebo -CH(NR2R4)-;X1 je NR4, S, S(=O), S(=O)=, O, CH2, C(=0), C=(CHa), ‘ CH(OH), CH(CH3), CH(OCH3), CH(SCH3), CH(NRSaR5to), CH^-NR4 alebo NR4-CH ;X2 je priama väzba, CH^, C(=O), NR4, Cx_4alkyl-NR4, NR4-Ci_4alkyl-NR4;t je 2, 3, 4 alebo 5;u je 1, 2, 3, 4 alebo 5;v je 2 alebo 3;120 a kde každý vodíkový atóm v Alk a karbocykle a heterocykle definované v radikáloch (b-3), (b-4), (b-5), (b-6, (b-7) a (b-8) môžu byt voliteľne nahradené R3; za predpokladu, že R3 je hydroxy alebo, Cx_salkyloxy, potom R3 nemôže nahradiť vodíkový atóm v alfa pozícii relatívne k dusíkovému atómu;G je priama väzba alebo voliteľne substituovaný Cx_xoalkandiyl voliteľne substituovaný jedným, dvomi alebo tromi substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej hydroxy skupinu, C alkyloxy, arylC alkyloxy, C alkytio, arylkarbonyl, HO(-CH -CH -0) , C alkyloxy(-CH -CH -0) , 2 2 n 1 —6 2 2 n arylC alkyloxy(CH -CH -0) , amino, mono alebo1 — 6 2 2 ΧΊ di(C alkyl)amino, C alkyloxykarbonylamino a aryl;1—6 1—6R1 je bicyklický heterocyklus vybraný zo skupiny obsahujúcej chinolinyl, chinoxalinyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, pyridopyridyl, naftipyridinyl, lH-imidazo[4,5-b]pyridinyl, 3H-imidazo[4,5-b]pyridinyl, imidazo[1,2-a jpyridinyl, 2,3-dihydro-l,4—dioxino[2,3-b]pyridyl alebo radikál definovaný vzorcom (c-1)121 a uvedené bicyklické heterocykly môžu byť voliteľne substituované buď v dvoch cykloch jedným, alebo kde je to možné viacej, ako napríklad 2, 3 alebo 4 substituentami zo skupiny obsahujúcej halogén, hydroxy, amino, kyano, karbo skupinu, C alkyl, C alkyloxy, C alkyltio, C alkyloxy-C alkyl, aryl, arylCx_galkyl, arylCx_galkylóxy, hydroxyCx_galkyl, mono alebo di(Cx_galkyl)-amino, mono alebo di(C alkylJaminoC alkyl, polyhaloC alkyl, Cx_galkylkarbonylamino, Cx_galkyl-SO2-NRSc-, aryl-SO_.-NRSc, Cx_galkyloxykarbonyl, -C(=o)-NRs°R5<a, . HO(-CHa-CH2-O):n-, halo (-CH_.-CH_.-0) , Cxgalkyloxy (-CH_.-CH_.-0) , arylCx_galkyloxy (-CH_.-CH_.-0) ^-, a mono alebo di(C alkyl)amino(-CH -CH -0)1—6 22 Ώ každé n je nezávisle 1, 2, 3 alebo 4;každé m je nezávisle 1 alebo 2;každé p jé nezávisle 1 alebo 2;každé R2 je pyrolidinyl, substituovaný pomocou N(R6) substituentom vodík, formyl, Cx_galkylkarbonyl, Hetkarbonyl, piperidinyl, homopiperidinyl, C3_vcykloalkyl pomocou N(R6)_., alebo Cx_xoalkyl substituovaný a voliteľne druhým, tretím alebo štvrtým vybraným zo skupiny obsahujúcej amino, hydroxy skupinu, C3_7cykloalkyl, C_._salkandiyl, piperidinyl, mono alebo di (Cx_galkyl)amino, Cx_galkyloxykarbonylamino, aryl a aryloxy;R3 je vodík, hydroxy, C alkyl, C alkyloxy, arylC alkyl 1—6. 1—6 1—6 alebo arylCx_galkyloxy;R4 je vodík, Cx_galkyl alebo arylCx_galkyl;R5a, Rsfc>, R5° ä R5d sú vodík alebo Cx_galkyl;alebo Rsa a Rsto, alebo Rsc a R5,a spolu tvoria bivaletný radikál definovaný vzorcom “(CH 2)s -z kde s je 4 alebo 5;122Re je vodík, Cx_4alkyl, formyl, hydroxyCx_ealkyl,Cx_galkylkarbonyl, alebo Cx_galkyloxykarbonyl;I aryl je fenyl alebo fenyl Substituovaný jedným alebo viacej napríklad dvomi, tromi alebo štyrmi substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej halogén, hydroxy, Cx_galkyl, hydroxyC alkyl, polyhaloC alkyl a C alkyloxy;Het je pyridyl, pyrimidinyl, pyrizinyl, pyridazinyl.
- 2. Zlúčenina podľa patentového nároku 1,. kde -a1=a2-a:3=a4- je radikál definovaný vzorcom (a-1), (a-2) alebo (a-3).
- 3. Zlúčenina podľa patentového nároku 1 alebo 2, kde Q je radikál definovaný vzorcom (b-5), kde v je 2 a Y1 je -NR2-.
- 4. Zlúčenina podľa kéhokoľvek z patentových nárokov 1 až3, kde R2 je Cx_xoalkyl substituovaný pomocou NHR6.
- 5. Zlúčenina podľa akéhokoľvek z patentových nárokov 1 až4, kde G je priama väzba alebo Cx_xoalkandiyl voliteľne substituovaný dvomi alebo tromi substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej hydroxy skupinu, Cx_galkyloxy, aryicx_6alkyloxy, H0(-CH^-CH^-0)^, Cx_galkyloxy(-CH^-CH^-0, arylCx_6alkyloxy(-CH^-CH^-0)-.
- 6. Zlúčenina podľa patentového nároku 1, kde je zlúčenina vybratá zo skupiny obsahujúcej :(±)”N“C(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-4-metyl-l-[1-(8-chinolinyl) etyl]-lH-benzimidazol-2-amin monohydrát;123 (+) -N- [ 1- (2-amino-3-metylbutyl) -4-piperidinyl ]-!-[(2-bromo-5, 6, 7, 8-tetrahydro-8-chinolinyl)etyl]-lH-benzimidazol-2-amin trihydrochlorid trihydrát;(+)-N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-pipéridinylJ—1—[(2-etoxyetoxy)(8-chinolinyl-metyl])4-metyl-lH-benzimidazol-2-amin;(±)-N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinylJ-1-[(2-chloro5, 6, 7, 8-tetrahydro-5-chinoxalinyl)]-lH-benzimidazol-2-amin trihydrochlorid trihydrát;(+)-N-[l-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-l-[(1-metyl-lHbenzimidazol-4-ylJmetyl]-lH-benzimidazol-2-amin;(+)-N-[l-(2-amino-3-metylbutylJ-4-piperidinyl]-l-(etoxy-8chinolinylmetyl)-lH-benzimidazol-2-amin;(+)—N—[1—(2-amino-3-metylbutylJ-4-piperidinyl]-4-metyl-l(5, 6, 7, 8-tetrahydro-5-chinoxalinylJ-lH-benzimidazol-2-amin;(+)-N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-7-metyl-3-(8-chinolinylmetyl)-3H-imidazo [4,5-b] pyridin -2-amin tetrahydrochlorid trihydrát;(+ J-N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-7-metyl-3(8-chinolinylmetyl)-3H-imidazo [4,5-b] pyridin -2-amin tetrahydrochlorid monohydrát;(+ J-N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl] -1(8-chinolinylmetyl)-lH-imidazo [4,5-c] pyridin -‘2-amin trihydrochlorid dihydrát;N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-4-metyi-l(8-chinolinylmetyl)-lH-benzimidazol-2-amin;124Ν-[1-(8-chinolinylmetyl)]-H-benzimidazol-2-yl] 1,3 propandiamin trihydrochlorid monohydrát;(+)-N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-[(etoxyetoxy-)(8-chinolinylmetyl)-lH-benzimidazol-2-amin trihydrochlorid dihydrát;(+)-N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1(8-chinolinylmetyl)-lH-imidazo- [4,5-b] pyridin-2-amin trihydrochlorid dihydrát;(+)-N-[1-[(1-aminometyl)-2-metylpropyl]-4-piperidinyl]-ΙΕ 2-etoxyetoxy)-8-chinolinylmetyl)-lH-benzimidazol-2-amin;(+)“N_ 11“(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-3-(2-chinolinylmetyl)-3H-imidazo [4,5-b] pyridin -2-amin trihydrochlorid trihydrát;(+)-N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1-(1-izochiňolinylmetyl)-lH-benzimidazol-2-amin trichlorid trihydrát;(+)—N—[1—(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-l-(5, 6, 7, 8-tetrahydro5-chinoxylinyl)-lH-benzimidazol-2-amin trihydrochlorid trihydrát;(±)“N- t i“(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-3(chinolinylmetyl)-3H-imidazo [4,5-b] pyridin -2-amin;(+)-N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-4-metyl-l(8-chinolinylmetyl)-lH7benzimidazol -2-amin;(+)-N-[l-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-l-[(2-chloro5, 6, 7, 8-tetrahydro-5-chinoxalinyl)]-4-metyl-lH-benzimidazol-2-amin trihydrochlorid trihydrát;125( + )-Ν-[1-(2-aminoetyl )-4-piperidinyl)-1-(5, 6, 7, 8-tetrahydro-2,3-dimetyl-5-chinoxalinyl)]-lH-benzimidazol-2-amin trihydrochlorid trihydrát;(+)“N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[(2-etoxyetoxy)8-chinolinyl-metyl)]-lH-benzimidazol-2-amin;(+)-N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1-(3-chloro5, 6, 7, 8-tetrahydro-5-chinoxalinyl)-lH-benzimidazol-2-amin trihydrochlorid trihydrát;(+)-N-[l-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl)-1-(3-chloro5, 6, 7, 8- tetrahydro-5-chinoxalinyl)-lH-benzimidazol-2-amin trihydrochlorid dihydrát;(+)-N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-[(2-etoxyetoxy)-8chinolinylmetyl]-4-metyl-lH-benzimidazol-2-amin monohydrát;(+)-N-[1-(2-amino-3~metylbutyl)-4-piperidinylJ-3-(8chinolinylmetyl)-3H-imidazo[4,5-c] pyridin-2-amin trihydrochlorid tetrahydrát;(+^) -N-[ l-( 2-aminoetyl) -4-piper idinyl ] -3- (8-chinolinylmetyl) -3H-imidazo [4,5-b) pyridin -2-amin (+)-N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidiriyl]-4-metyl-ΙΕ (l-metyl-lH-benzimidazol-4-yl)metyl]-lH-imidazo -2-amin;(+)-N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1-(2-chloro-5, 6, 7, 8-tetrahydro-5-chinoxalinyl)-4-metyl)-lH-benzimidazol2-amin;ich preliek, N-oxid, adičná soľ, kvartérny amin, kovový komplex a stereochemická izomerná forma.126
- 7. Zlúčenina podľa akéhokoľvek z patentových nárokov 1 až 6 na použitie ako liek.
- 8. Farmaceutický , preparát obsahujúci farmaceutický prijateľný nosič a ako aktívnu zložku terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny popísanej v akomkoľvek z patentových nárokov 1 až 6.
- 9. Postup prípravy preparátu podľa patentového nároku 8 charakter i zovaný tým. že farmaceutický prijateľný nosič je dôkladne zmiešaný s terapeuticky účinným množstvom zlúčeniny popísanej v akomkoľvek z patentových nárokov 1 až 6.(IV) s R1, G a -ax=aa-a3=a*~ definovaných ako v patentovom nároku 1, P je chrániaca skupina a Qx je definované ako Q podľa patentového nároku 1, ale bez R2 alebo R6 šubstituentu.
- 11. Medziprodukt definovaný vzorcom (IX) s R1, G a -ax=a2-a3=a4- definovaných ako v patentovom nároku 1, (°=)Q3 je karbonylový derivát Q, kde uvedené Q je definované podľa patentového nároku 1 za predpokladu, že je bez NR2R4 alebo NR2 substituentu.(XXII)127 s R1, Q a -a1=a:2-a3=a4- definovaných ako v patentovom nároku 1, (0=)G3 je karbonylový derivát G, kde uvedené G je definované podľa patentového nároku 1.
- 13. Postup prípravy zlúčeniny podľa patentového nároku 1 charakterizovaný reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (Iľa) alebo (ΙΙ-b) s med z i produktom (III.s R1, G, Q a -a1=a2-a3=a4- definovaných ako v patentovom nároku 1, a Wx je vhodná odstupujúca, skupina, za prítomnosti vhodnej zásady vo vhodnom reakčne inertnom rozpúšťadle;128 s R1, Q a -a1=a2-a3=a4- definovaných ako v patentovom nároku 1, kde H-Qx je definované ako v patentovom nároku 1, za predpokladu, že R2 alebo aspoň jeden R*5 substituent je vodík, a P je chrániaca skupina;c) deprotekciou medziproduktu definovaného vzorcom (IV-a) s R1, Q a -ax=a2-a3=a4- definovaných ako v patentovom nároku 1, kde H-Qx je definované ako v patentovom nároku 1, za predpokladu, že R2 alebo aspoň jeden R6 substituent je vodík, Qia(CH=CH) je definované ako Qx za predpokladu, že Qxobsahuje nenasýtenú väzbu, a P je chrániaca skupina;(V)129 s R1, Q a -a1=a2-a3=a4- definovaných ako v patentovom nároku 1, kde HaN-Qa je definované ako Q v patentovom nároku 1 za predpokladu, že obidva R® substituenty sú vodík, alebo R2 a R4 sú obidva vodík;s R1, Q a -ax=a2-a3=a4- definovaných,ako v patentovom nároku 1, kde H2N-Q2 je definované ako Q v patentovom nároku 1 za predpokladu, že obidva R6 substituenty sú vodík, alebo R2 a R® sú obidva vodík a P je chrániaca skupina;f) deprotekciou medziproduktu definovaného vzorcom (VII) alebo130 s RT, G a -a1=a2-a3=a4- definovaných ako v patentovom nároku 1, kde H-Qx(OH) je definované ako Q v patentovom nároku 1, za predpokladu, že R2 alebo aspoň jeden Re substituent je vodík a za predpokladu, že Q obsahuje hydroxy skupinu, H-Qx(OH) je definované ako Q v patentovom nároku 1 za predpokladu, že obidva R6 substituenty alebo R2 a R4 sú obidva vodík a za predpokladu, že Q obsahuje hydroxy skupinu, a P je chrániaca skupina;g) amináciou medziproduktu definovaného vzorcom (IX) s R1, G a -a1=a2-a3=a4- definovaných ako v patentovom nároku 1, kde H2N-Q3H je definované ako Q v patentovom nároku 1, za predpokladu, že obidva R® substituenty sú vodík alebo R2 a R4 sú qbidva vodík, a kde uhlík priliehajúci k dusíku nesúci R6, alebo R2 a R4 substituenty obsahuje aspoň jeden vodík, za prítomnosti vhodného aminačného činidla;(X) (I-a-1-3) s R1, G a -a1=a2-a3=a4- definovaných ako v patentovom nároku 1, kde H^N-CH^-Q^ je definované ako Q v patentovom nároku 1, za predpokladu, že Q obsahuje -CH^-NH^ skupinu, za prítomnosti vhodnej redukujúcej látky; '131i) redukciou medziproduktu definovaného vzorcom (X-a) \ NN ctf amoniak/Cx_6alkyl (X-a) (I-a-1-3-1)G a -a1=a2-a3=a4“ definovaných ako v patentovom nároku 1, kde H2N-CH=-Q4 je definované ako Q v patentovom nároku 1, za predpokladu, že Q obsahuje -CH2-NH2 skupinu a R1 je definovaný ako R1 v patentovom nároku 1 za predpokladu, že obsahuje aspoň jeden substituent za prítomnosti vhodnej redukujúcej látky a vhodného rozpúšťadla;j) amináciou medziproduktu definovaného vzorcom (IX)132 s R1, G a -a1=a2-a3=a4- definovaných ako v patentovom nároku 1, kde H2N-CH2-CHOH-CH2-Q4 je definované ako Q v patentovom nároku 1, za predpokladu, že Q obsahuje CH2-CHOH-CH2-NH2 skupinu, za prítomnosti vhodnej aminačnej látky;k) reakciou medziproduktu definovaného vzorcom (XII) amoniakom kyselinou formiovou, formamidom a (xii) ( Ί {V O)U (I-b) s R1, G a -a:L=a2-a3=a4- definovaných ako v patentovom nároku 1, kde H-C(=O)-Qx je definované ako Q v patentovom nároku 1 za predpokladu, že R2 alebo aspoň jedená R6 substituent je formyl;1) amináciou medziproduktu definovaného vzorcom (XIII) reakciou s medziproduktom definovaným vzorcom (XIVj (XIII) (XIV) aspoň jeden vodíkový atóm, za prítomnosti vhodného redukujúceho činidla;s R1, G a -a1=a2-a3=a4- definovaných ako v patentovom nároku 1, kde R2ä-NH-HQs je definované ako Q v patentovom nároku 1, za predpokladu, že R2 nie je vodík a je reprezentovaný R2a, R4 je vodík, a kďe uhlík priliehajúci k dusíkovému uhlíku nesie tiež133m) redukciou medziproduktu definovaného vzorcom (XV) s R1, G a -a1=a2-a3=a4- definovaných ako v patentovom nároku 1, kde (R6) aN-[ (Ci_s>alkyl )CH2OH]-NH-HQ5 je definované ako Q v patentovom nároku 1, za predpokladu, že R2 nie je vodík a predstavovaný Ci_x.oalkylom substituovaným N(R 6)2 a hydroxy skupinou, a kde uhlíkový atóm nesúci hydroxy skupinu nesie tiež dva vodíkové atómy, a za predpokladu, že R4 je vodík, a uhlíkový atóm priliehajúci k dusíkovému uhlíku nesúci R2 a R4 substituenty nesie tiež aspoň jeden vodíkový atóm, s vhodnou redukujúcou látkou;n) deprotekciou medziproduktu definovaného vzorcom (XVI), (XVI-a) alebo (XVI-b)134 s G . a -ax=a3-a3=a4- definovaných ako v patentovom nároku 1, kde H-Qx je definované ako Q v patentovom nároku 1, za predpokladu, že R3 alebo aspoň jeden R6 substituent je vodík a Rx“-(A-O-H)^, R1Ä-(A-O-H)a a Rla-(A-O-H) sú definované ako R1 v patentovom nároku za predpokladu, že R1 je substituovaný hydroxy skupinou, hydroxyC^^alkylom, alebo HO(-CH2-CH2-O)^~, kde W je celé číslo od 1 do 4 a P alebo P je vhodná chrániaca skupina, s vhodnou kyselinou;135o) amináciou medziproduktu definovaného vzorcom (XVII)--->(XVIII) s R1, G a -ax=a2-a3=a4-, Alk, X1, R2 a R4 definovaných ako v patentovom nároku 1 za prítomnosti vhodnej aminačnej látky;p) amináciou medziproduktu definovaného vzorcom (XIX) s R1, G a -ax=a2-a3=a4-, Alk, X3·, R2 ä R4 definovaných ako v patentovom nároku 1, kde QgN-CH;2-Ci_3alkyl-NR4 je definované ako Q v patentovom nároku 1 za predpokladu, že v definícii Q X_, je C2_4alkyl-NR4, za prítomnosti vhodnej aminačnej látky;136 s Rx, Q a -ax=a2-a3=a4-, Alk, X1, R2 a R4 definovaných ako v patentovom nároku 1, kde HO-G^ je definované ako G v patentovom nároku 1 za predpokladu, že G je substituované hydroxy skupinou alebo skupinou HO-(CH^CH^O-)^;r) redukciou medziproduktu definovaného vzorcom (XXII) s R1, Q a v patentovom nároku 1 patentovom nároku hydroxy skupinou a nesie tiež aspoň redukujúcej látky;-ax=a2-a3=a4 , Alk, X1, R2 , kde H-G -OH1 za predpokladu, uhlíkový atóm jeden vodík,R4 definovaných ako definované ako G v G je substituované nesúci hydroxy substituent za prítomnosti vhodnej a je že a pokiaľ je požadované, konverziou zlúčeniny definovanej vzorcom (I) na ďaľšie transformácie známe v obore, a ďalej, pokiaľ je to požadované, konverziou zlúčenín definovaných vzorcom (I) na terapeuticky aktívnu netoxickú kyselú adičnú soľ reakciou s kyselinou, alebo na terapeuticky aktívnu netoxickú bázickú adičnú soľ reakciou zo zásadou, alebo na druhú stranu konverziou kyselej adičnej soli na voľnú bázu reakciou zo zásadou, alebo konverziou bázickej adičnej soli na voľnú kyselinu reakciou s kyselinou, a pokiaľ je to požadované, prípravou ich stereochemicky izomerných foriem, kovových komplexov, kvartérnych aminov, alebo N-oxidov.137
- 14. Produkt obsahujúci (a) zlúčeninu definovanú v patentovom nároku 1, a (b) ďal’šiu antivírusovú zlúčeninu, ako kombinovaný preparát pre súbežné, separátne alebo sekvenčné použitie v liečbe alebo v prevencii vírusových infekcií.
- 15. Farmaceutický preparát obsahujúci farmaceutický prijateľný nosič a ako aktívnu zložku (a) zlúčeninu definovanú v patentovom nároku 1, a (b) ďaľšiu antivírusovú zlúčeninu.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP99202089 | 1999-06-28 | ||
PCT/EP2000/005677 WO2001000615A1 (en) | 1999-06-28 | 2000-06-20 | Respiratory syncytial virus replication inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK18952001A3 true SK18952001A3 (sk) | 2002-11-06 |
Family
ID=8240374
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1895-2001A SK18952001A3 (sk) | 1999-06-28 | 2000-06-20 | Inhibítory replikácie respiračného syncyciálneho vírusu |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7071192B1 (sk) |
EP (2) | EP1400519B1 (sk) |
JP (1) | JP2003503403A (sk) |
KR (1) | KR100731273B1 (sk) |
CN (1) | CN1171887C (sk) |
AR (1) | AR024495A1 (sk) |
AT (2) | ATE259796T1 (sk) |
AU (1) | AU774829B2 (sk) |
BG (1) | BG65373B1 (sk) |
BR (1) | BR0011997A (sk) |
CA (1) | CA2376785A1 (sk) |
CZ (1) | CZ20014573A3 (sk) |
DE (2) | DE60008382T2 (sk) |
DK (1) | DK1196410T3 (sk) |
EA (1) | EA004746B1 (sk) |
EE (1) | EE04592B1 (sk) |
ES (2) | ES2215670T3 (sk) |
HK (1) | HK1045998B (sk) |
HR (2) | HRP20010934A2 (sk) |
HU (1) | HUP0201789A3 (sk) |
IL (2) | IL147328A0 (sk) |
MX (1) | MXPA02000117A (sk) |
MY (1) | MY129810A (sk) |
NO (1) | NO321599B1 (sk) |
NZ (1) | NZ515392A (sk) |
PL (1) | PL200694B1 (sk) |
PT (1) | PT1196410E (sk) |
SI (1) | SI1196410T1 (sk) |
SK (1) | SK18952001A3 (sk) |
TR (2) | TR200500707T2 (sk) |
TW (1) | TWI267513B (sk) |
UA (1) | UA75866C2 (sk) |
WO (1) | WO2001000615A1 (sk) |
ZA (1) | ZA200110473B (sk) |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6495580B1 (en) | 1998-01-29 | 2002-12-17 | Viropharma Incorporated | Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases |
CA2336909C (en) | 1998-07-15 | 2009-10-20 | Teijin Limited | Thiobenzimidazole derivatives which are useful as inhibitors of human chymase activity |
US20040010004A1 (en) | 2000-01-17 | 2004-01-15 | Naoki Tsuchiya | Benzimidazole derivatives |
PT1249450E (pt) * | 2000-01-17 | 2008-01-02 | Teijin Pharma Ltd | Derivados de benzimidazole como inibidores de quimase humana |
US6489338B2 (en) | 2000-06-13 | 2002-12-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazopyridine and imidazopyrimidine antiviral agents |
US6506738B1 (en) | 2000-09-27 | 2003-01-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzimidazolone antiviral agents |
WO2002048147A2 (en) | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Glaxo Group Limited | Pyrazolopyridines |
WO2002048148A2 (en) | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Glaxo Group Limited | Pyrazolopyridine derivatives |
US6774134B2 (en) | 2000-12-20 | 2004-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic substituted 2-methyl-benzimidazole antiviral agents |
AU2002248531A1 (en) | 2001-03-08 | 2002-09-24 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrazolopyriadine derivatives |
JP4237497B2 (ja) | 2001-03-30 | 2009-03-11 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | ピラゾロピリジン類、その調製方法及びその治療用化合物としての使用 |
WO2002083672A1 (en) | 2001-04-10 | 2002-10-24 | Smithkline Beecham Corporation | Antiviral pyrazolopyridine compounds |
DE60204452T2 (de) | 2001-04-27 | 2005-12-15 | Smithkline Beecham Corp. | Pyrazolo[1,5a]Pyridinderivate |
US7030150B2 (en) | 2001-05-11 | 2006-04-18 | Trimeris, Inc. | Benzimidazole compounds and antiviral uses thereof |
DE60214179T2 (de) | 2001-06-21 | 2007-01-04 | Smithkline Beecham Corp. | Imidazo-1,2-A/Pyriden-Derivate zur Prophylaxe und Behandlung von Herpes-Infektionen |
US7244740B2 (en) | 2001-10-05 | 2007-07-17 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazo-pyridine derivatives for use in the treatment of herpes viral infection |
US6919331B2 (en) | 2001-12-10 | 2005-07-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted 2-methyl-benzimidazole respiratory syncytial virus antiviral agents |
EP1453830B1 (en) | 2001-12-11 | 2007-09-12 | SmithKline Beecham Corporation | Pyrazolo-pyridine derivatives as antiherpes agents |
US7244847B2 (en) * | 2002-02-06 | 2007-07-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Benzimidazole compounds |
CA2495245A1 (en) | 2002-08-09 | 2004-02-19 | Viropharma Incorporated | Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases |
US8202896B2 (en) | 2002-08-09 | 2012-06-19 | Microdose Therapeutx, Inc. | Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases |
JP2006504728A (ja) | 2002-10-03 | 2006-02-09 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | ピラソロピリジン誘導体系治療用化合物 |
EP1682547B1 (en) * | 2003-10-30 | 2012-10-24 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Rsv polymerase inhibitors |
DK1697347T3 (da) * | 2003-12-18 | 2011-06-06 | Tibotec Pharm Ltd | 5- eller 6-substituerede benzimidazolderivater som inhibitorer af replikation af respiratorisk syncytial-virus |
MXPA06007110A (es) * | 2003-12-18 | 2006-08-23 | Tibotec Pharm Ltd | Derivados de los amino-bencimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio. |
AR046972A1 (es) * | 2003-12-18 | 2006-01-04 | Tibotec Pharm Ltd | Derivados de los amino-bencimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio |
AR046971A1 (es) * | 2003-12-18 | 2006-01-04 | Tibotec Pharm Ltd | Aminobenzoimidazoles y benzoimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio |
AR046959A1 (es) * | 2003-12-18 | 2006-01-04 | Tibotec Pharm Ltd | Morfolinilo que contiene bencimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio |
CN1894239A (zh) | 2003-12-18 | 2007-01-10 | 泰博特克药品有限公司 | 作为呼吸道合胞病毒复制的抑制剂的哌啶-氨基-苯并咪唑类衍生物 |
MX2007011292A (es) | 2005-03-17 | 2007-11-07 | Tibotec Pharm Ltd | 1,3-dihidro-bencimidazol-2-ilidenaminas como inhibidores de replicacion de virus respiratorios sinciciales. |
CA2612264C (en) | 2005-06-20 | 2014-09-23 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Heterocyclylaminoalkyl substituted benzimidazoles |
BRPI0612628B8 (pt) | 2005-06-20 | 2021-05-25 | Janssen R & D Ireland | 1-(2-amina-3-(alquil substituído)-3h-benzimidazolil)metil]-3-substituído-1,3-diidro-benzoimidazol-2-onas com atividade sobre vírus sincicial respiratório, seu processo de preparação e composição farmacêutica que os compreende |
CL2008001003A1 (es) | 2007-04-11 | 2008-10-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana. |
WO2010045276A2 (en) * | 2008-10-16 | 2010-04-22 | Cara Therapeutics, Inc. | Azabenzimidazolones |
JP5487692B2 (ja) | 2009-04-10 | 2014-05-07 | 国立大学法人京都大学 | 複素環骨格を有する化合物および該化合物を不斉触媒として用いる光学活性化合物の製造方法 |
US8993604B2 (en) | 2009-06-30 | 2015-03-31 | Siga Technologies, Inc. | Treatment and prevention of dengue virus infections |
BRPI1009034A2 (pt) * | 2009-06-30 | 2019-09-24 | Siga Tech Inc | composição farmacêutica e método para o tratamento ou profilaxia de uma infecção viral ou doença associada a mesma |
WO2013011932A1 (ja) | 2011-07-15 | 2013-01-24 | 塩野義製薬株式会社 | Ampk活性化作用を有するアザベンズイミダゾール誘導体 |
JP6243908B2 (ja) * | 2012-08-23 | 2017-12-06 | アリオス バイオファーマ インク. | パラミクソウイルス感染症を治療するための化合物 |
JP2016079168A (ja) | 2014-10-17 | 2016-05-16 | 塩野義製薬株式会社 | 9員縮合環誘導体 |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1140119A (en) * | 1978-04-03 | 1983-01-25 | Joseph Torremans | N-heterocyclyl-4-piperidinamines |
US4556660A (en) | 1982-07-12 | 1985-12-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines |
US4634704A (en) | 1983-10-06 | 1987-01-06 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines |
US4695569A (en) | 1983-11-30 | 1987-09-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines |
EP0144101B1 (en) | 1983-11-30 | 1991-02-06 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines |
US4588722A (en) | 1984-01-09 | 1986-05-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives |
PH23995A (en) | 1984-01-09 | 1990-02-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines |
DE3781173T2 (de) | 1986-02-03 | 1992-12-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | N-heterozyklische-4-piperidinamine enthaltende anti-histaminische zusammensetzungen. |
US4897401A (en) | 1987-06-19 | 1990-01-30 | Janssen Pharmaceutical N.V. | N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives useful in treating allergic diseases |
CA1317939C (en) * | 1987-07-01 | 1993-05-18 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines |
GB8716313D0 (en) * | 1987-07-10 | 1987-08-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-(heterocyclylalkyl)imidazopyridines |
US5597824A (en) | 1987-11-03 | 1997-01-28 | Abbott Laboratories | Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines |
IE904378A1 (en) | 1989-12-20 | 1991-07-03 | Abbott Lab | Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines |
KR100190299B1 (ko) | 1990-07-19 | 1999-06-01 | 디르크 반테 | 신규한 옥사졸릴 유도체 |
NZ238863A (en) * | 1990-07-19 | 1993-03-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted thiazolyl and pyridinyl derivatives |
US5567824A (en) | 1994-05-24 | 1996-10-22 | Merck & Co., Inc. | Palladium catalyzed ring closure of triazolyltryptamine |
US5693661A (en) * | 1995-06-07 | 1997-12-02 | Eli Lilly And Company | Anti-viral compounds |
PE107598A1 (es) | 1996-09-11 | 1999-01-29 | Ucb Sa | Cetirizina util para el tratamiento de enfermedades de tipo virico |
WO1998031363A1 (en) | 1997-01-22 | 1998-07-23 | Eli Lilly And Company | Anti-viral compounds |
CA2293508A1 (en) | 1997-06-04 | 1998-12-10 | Louis Nickolaus Jungheim | Anti-viral compounds |
JP2002505277A (ja) * | 1998-03-06 | 2002-02-19 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | グリシン輸送阻害剤 |
EP1098644A1 (en) * | 1998-07-20 | 2001-05-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted benzimidazole antiviral agents |
-
2000
- 2000-06-20 TR TR2005/00707T patent/TR200500707T2/xx unknown
- 2000-06-20 EP EP03102464A patent/EP1400519B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-20 DK DK00936899T patent/DK1196410T3/da active
- 2000-06-20 ES ES00936899T patent/ES2215670T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-20 CZ CZ20014573A patent/CZ20014573A3/cs unknown
- 2000-06-20 EP EP00936899A patent/EP1196410B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-20 AU AU52222/00A patent/AU774829B2/en not_active Ceased
- 2000-06-20 HU HU0201789A patent/HUP0201789A3/hu unknown
- 2000-06-20 US US10/019,376 patent/US7071192B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-20 WO PCT/EP2000/005677 patent/WO2001000615A1/en active Application Filing
- 2000-06-20 CN CNB008095302A patent/CN1171887C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-20 MX MXPA02000117A patent/MXPA02000117A/es active IP Right Grant
- 2000-06-20 EE EEP200100694A patent/EE04592B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-20 KR KR1020017015284A patent/KR100731273B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-06-20 IL IL14732800A patent/IL147328A0/xx active IP Right Grant
- 2000-06-20 CA CA002376785A patent/CA2376785A1/en not_active Abandoned
- 2000-06-20 ES ES03102464T patent/ES2283716T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-20 PT PT00936899T patent/PT1196410E/pt unknown
- 2000-06-20 DE DE60008382T patent/DE60008382T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-20 TR TR2001/03805T patent/TR200103805T2/xx unknown
- 2000-06-20 AT AT00936899T patent/ATE259796T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-20 EA EA200200086A patent/EA004746B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-20 UA UA2002010361A patent/UA75866C2/uk unknown
- 2000-06-20 SI SI200030358T patent/SI1196410T1/xx unknown
- 2000-06-20 SK SK1895-2001A patent/SK18952001A3/sk unknown
- 2000-06-20 JP JP2001507023A patent/JP2003503403A/ja not_active Withdrawn
- 2000-06-20 AT AT03102464T patent/ATE356121T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-20 DE DE60033859T patent/DE60033859T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-20 NZ NZ515392A patent/NZ515392A/xx unknown
- 2000-06-20 PL PL352385A patent/PL200694B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-06-20 BR BR0011997-0A patent/BR0011997A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-06-26 TW TW089112479A patent/TWI267513B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-06-27 MY MYPI20002914A patent/MY129810A/en unknown
- 2000-06-27 AR ARP000103222A patent/AR024495A1/es unknown
-
2001
- 2001-12-19 HR HR20010934A patent/HRP20010934A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-12-20 ZA ZA200110473A patent/ZA200110473B/xx unknown
- 2001-12-26 IL IL147328A patent/IL147328A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-27 NO NO20016370A patent/NO321599B1/no unknown
-
2002
- 2002-01-08 BG BG106288A patent/BG65373B1/bg unknown
- 2002-10-21 HK HK02107623.8A patent/HK1045998B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-10-11 US US11/247,392 patent/US7407969B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-08-12 HR HR20080390A patent/HRP20080390A2/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK18952001A3 (sk) | Inhibítory replikácie respiračného syncyciálneho vírusu | |
US6747028B1 (en) | Respiratory syncytial virus replication inhibitors | |
MXPA02000112A (es) | Inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio. | |
KR101074333B1 (ko) | 호흡기 세포융합 바이러스 복제 저해제로서의아미노-벤즈이미다졸 유도체 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FB9A | Suspension of patent application procedure |