JP2002505277A

JP2002505277A - グリシン輸送阻害剤

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Publication number: JP2002505277A
Application number: JP2000534198A
Authority: JP
Inventors: ルイテン，ワルター・ヘルマン・マリア・ルイ; ジヤンセン，フラン・エドウアール; ケニス，ルド・エドモンド・ジヨセフイーヌ
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1998-03-06
Filing date: 1999-02-26
Publication date: 2002-02-19
Also published as: EP1059922A2; CA2322164A1; WO1999044596A2; BG104685A; PL343435A1; HUP0101048A2; CN1292698A; HRP20000523A2; NO20004431D0; WO1999044596A3; EE200000482A; SK13082000A3; IL138228A0; NO20004431L; KR20010032968A; TR200002567T2; BR9907951A; AU3408999A

Abstract

(57)【要約】本発明は、中枢および末梢神経系の障害、とりわけ精神病、痛み、癲癇、神経変性性疾患（アルツハイマー病）、卒中、頭部外傷、多発性硬化症などを治療するための医薬の製造のためのグリシン輸送を阻害する［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−１−（ピペラジニルおよびピペリジニル）誘導体の使用に関する。本発明はさらに、新規化合物、それらの製造法およびそれらの製薬学的形態を含んで成る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、中枢および末梢神経系の障害、とりわけ精神病、痛み、癲癇、神経
変性性疾患（アルツハイマー病）、卒中、頭部外傷、多発性硬化症などを治療す
るための医薬の製造のためのグリシン輸送を阻害する４，４−ビス（４−フルオ
ロフェニル）ブチル］−１−（ピペラジニルおよびピペリジニル）誘導体の使用
に関する。本発明は、さらに、新規化合物、それらの製造法およびそれらの製薬
学的形態を含んで成る。

【０００２】４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−１−（ピペラジニルおよび
ピペリジニル）誘導体は公知のヒスタミンおよびセロトニンアンタゴニストであ
る。これらの化合物、それらの活性および製造法は欧州特許出願公開第０，１５
１，８２６号および英国特許第１，０５５，１００号に開示された。

【０００３】本発明は、中枢および末梢神経系の障害を治療するための医薬の製造のための
グリシン輸送阻害化合物［前記化合物は、式

【０００４】

【化８】

【０００５】を有する］、そのＮ−オキシド、立体異性体および製薬学的に許容できる付加塩の使用に関し
、上式中、ＸはＣＨもしくはＮを表わす；Ｌは、式

【０００６】

【化９】

【０００７】上式中、ｎは０もしくは１である；ｍは０もしくは１である；ＡｌｋはＣ_1-6アルカンジイルを表わす；ＡはＮもしくはＣＨを表わす；Ｂ¹はＣＨ₂もしくはＮＨを表わす； −ａ¹＝ａ²−ａ³＝ａ⁴−は、式 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−１）；もしくは −Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−２）の二価の基を表わす；Ｒ¹は、Ｃ_1-4アルキルオキシ、ピリジニル、アリール、アリールカルボニル、チ
エニル、フラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾリルで場合によ
っては置換されるＣ_1-4アルキルを表わす；Ｒ²は水素もしくはアリールを表わす；Ｒ³は、水素、Ｃ_1-6アルキルもしくはＣ_3-7シクロアルキルを表わす；Ｒ⁴は、チエニル、フラニル、アリールアミノもしくは式

【０００８】

【化１０】

【０００９】上式中Ｒ⁵は水素もしくはアリールである、の基を表わす；アリールは、Ｃ_1-4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシから選択
される１もしくは２個の置換基で場合によっては置換されるフェニルを表わす、
の基を表わす。

【００１０】本発明はまた、中枢および末梢神経系の障害、とりわけ精神病、痛み、癲癇、
神経変性性疾患（アルツハイマー病）、卒中、頭部外傷、多発性硬化症などに罹
っている温血動物の治療方法にも関する。前記方法は、製薬学的担体との混合状
態にある治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物あるいはそのＮ−オキシドの形態、
製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩または立体異性体の投与を含んで成
る。

【００１１】前述の定義および以下で使用されるところのハロはフルオロ、クロロ、ブロモ
およびヨードに包括的なものであり；Ｃ_3-7シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルに包括的
なものであり；Ｃ_1-4アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルエチルなどのような
１から４個までの炭素原子を有する直鎖および分枝状鎖の飽和炭化水素基を定義
し；Ｃ_1-6アルキルは、Ｃ_1-4アルキルならびに例えばペンチル、２−メチルブチ
ル、ヘキシル、２−メチルペンチルなどのような５もしくは６個の炭素原子を有
するその高級相同物を包含することを意味され；Ｃ_1-6アルカンジイルは、例えば１，１−メタンジイル、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１
，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイル、１，
２−プロパンジイル、２，３−ブタンジイルなどのような１から６個までの炭素
原子を有する二価の直鎖および分枝状鎖の飽和炭化水素基を定義する。

【００１２】上で挙げられるような製薬学的に許容できる付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形
成することが可能である治療上有効な非毒性の塩基および酸付加塩の形態を含ん
で成ることを意味される。塩基としてその遊離の形態で存在する式（Ｉ）の化合
物の酸付加塩の形態は、前記遊離塩基の形態を、無機酸、例えばハロ水素酸、例
えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など；または例えば酢酸、ヒ
ドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸
、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸
、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸などのような有機酸のような適
切な酸で処理することにより得ることができる。

【００１３】酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な有機および無機塩基での
処理によりそれらの治療上有効な非毒性の塩基、すなわち金属もしくはアミン付
加塩の形態に転化されうる。適切な塩基塩の形態は、例えば、アンモニウム塩、
アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、
マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メ
チル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンな
どのようなアミノ酸との塩を含んで成る。

【００１４】逆に、前記塩の形態は、適切な塩基もしくは酸での処理により遊離の形態に転
化され得る。

【００１５】上で使用されるところの付加塩という用語はまた、式（Ｉ）の化合物ならびに
それらの塩が形成することが可能である溶媒和物も含んで成る。こうした溶媒和
物は、例えば、水和物、アルコール和物などである。

【００１６】式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドの形態は、１もしくは数個の窒素原子がいわ
ゆるＮ−オキシドに酸化される式（Ｉ）の化合物を含んで成ることを意味される
。

【００１７】上および以下で使用されるところの「立体異性体」という用語は、式（Ｉ）の
化合物が存在しうる全部の可能な立体異性体を定義する。別に挙げられないもし
くは示されない限り、化合物の化学的呼称は全部の可能な立体異性体の混合物、
およびとりわけラセミ混合物を示し、前記混合物は基本的分子構造の全部のジア
ステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。式（Ｉ）の化合物の立体異性体およ
びこうした形態の混合物は、明らかに、式（Ｉ）により包含されることを意図さ
れる。

【００１８】とりわけ、式（Ｉ）の化合物および以下の中間体のいくつかは、それらの構造
中に最低１個のステレオジェン中心を有する。このステレオジェン中心はＲもし
くはＳ配置で存在することができ、前記ＲおよびＳ表示はＰｕｒｅＡｐｐｌ．
Ｃｈｅｍ．、１９７６、４５、１１−３０に記述される規則に一致して使用され
る。

【００１９】式（Ｉ）の化合物のいくつかはそれらの互変異性体でもまた存在しうる。こう
した形態は上の式で明確に示されないとは言え本発明の範囲内に包含されること
を意図される。

【００２０】以下で使用される場合はいつでも、式（Ｉ）の化合物という用語は、Ｎ−オキ
シド、製薬学的に許容できる付加塩および全部の立体異性体もまた包含すること
を意味される。

【００２１】式（Ｉ）の本化合物は新規と思われるが、ただし、 −ＸがＣＨであり；ＬがＢ¹が−ＣＨ₂−でありかつＲ¹がピリジン−２−イルメチル、チエン−２−イルメチル、フラン−２−イルメチル、ベンジルもしくは４
−フルオロベンジルである式（ａ）の基である場合には、−ａ¹＝ａ²−ａ³＝ａ⁴ −は−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−以外である；また、 −ＸがＣＨであり；ＬがＢ¹が−ＣＨ₂−でありかつＲ¹が４−メトキシフェニルメチルもしくはチアゾル−４−イルメチルである式（ａ）の基である場合には、
−ａ¹＝ａ²−ａ³＝ａ⁴−は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−以外である；また、 −ＸがＮであり；ＬがＡｌｋが１，３−プロパンジイルである式（ｄ）の基であ
る場合には、Ｒ⁴はフェニルアミノ以外である。

【００２２】本発明はまた、医薬としての使用のための上に定義されるような式（Ｉ）の新
規化合物にも関する。

【００２３】化合物の興味深い一群は、ｎが０であり、ｍが１である；Ｒ¹が、Ｃ_1-4アルキ
ルオキシ、アリールカルボニルもしくはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルで場
合によっては置換されるＣ_1-4アルキルであり、そしてＲ⁴がチエニル、フラニル
もしくは式（ｄ−１）の基である、式（Ｉ）の化合物である。

【００２４】好ましい化合物は、Ｌが式（ａ）もしくは（ｂ）の基である式（Ｉ）の化合物
である。

【００２５】一般に、式（Ｉ）の化合物は、欧州特許出願第０，１５１，８２６号および英
国特許第１，０５５，１００号に記述される反応手順に従って、より具体的には
、Ｗ¹が例えばハロゲンのような適切な脱離基である式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）の中間体と反応させることにより製造し得る。

【００２６】

【化１１】

【００２７】前記反応は、例えば、メチルイソブチルケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような反応不活性溶媒中、例えば炭
酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムもしくはトリエチルアミンのような適する塩基
の存在下、そして場合によってはヨウ化カリウムの存在下で実施されてよい。

【００２８】これおよび以下の製造法において、反応生成物は反応媒体から単離されること
ができ、そして、必要な場合は、例えば抽出、結晶化、蒸留、摩砕およびクロマ
トグラフィーのような当該技術分野で公知の方法論に従ってさらに精製されるこ
とができる。

【００２９】あるいは、式（Ｉ）の化合物は還元的アルキル化により製造し得る。式（ＩＶ
）の中間体がその後、例えばメタノールのような反応不活性溶媒中、例えば水素
のような還元剤の存在下、適する触媒、例えば活性炭上パラジウムの存在下に式
（ＩＩＩ）の中間体と反応される。便宜的には、チオフェンが反応混合物に添加
される。

【００３０】

【化１２】

【００３１】ＸがＮである式（Ｉ）の化合物［前記化合物は式（Ｉ−ａ）により表わされる
］は、式（Ｖ）の中間体を、Ｗ¹が例えばハロゲンのような適する脱離基である式（ＶＩ）の中間体と反応させることにより製造しうる。

【００３２】

【化１３】

【００３３】前記反応は、例えば、メチルイソブチルケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような反応不活性溶媒中、例えば炭
酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムもしくはトリエチルアミンのような適する塩基
の存在下、そして場合によってはヨウ化カリウムの存在下で実施しうる。

【００３４】Ｌが式（ｂ）の基である式（Ｉ）の化合物［前記化合物は式（Ｉ−ｂ）により
表わされる］は、式（ＶＩＩ）の中間体を式（ＶＩＩＩ）のイソシアナト誘導体
と反応させることにより製造しうる。

【００３５】

【化１４】

【００３６】前記反応は例えばジイソプロピルエーテルのような反応不活性溶媒中で実施し
てもよい。

【００３７】式（Ｉ）の化合物はまた官能基転換の技術既知の手順に従って相互に転化する
こともできる。

【００３８】式（Ｉ）の化合物はまた、三価の窒素をそのＮ−オキシドの形態に転化するた
めの技術既知の手順に従って対応するＮ−オキシドの形態に転化されてもよい。
前記Ｎ−酸化反応は、一般に、式（Ｉ）の出発原料を３−フェニル−２−（フェ
ニルスルホニル）オキサジリジンまたは適切な有機もしくは無機過酸化物と反応
することにより実施してよい。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、ア
ルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸
化カリウムを含んで成り；適切な有機過酸化物は、例えばベンゼンカルボペルオ
キシ酸もしくはハロ置換ベンゼンカルボペルオキシ酸、例えば３−クロロベンゼ
ンカルボペルオキシ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキ
ルヒドロペルオキシド、例えばｔ−ブチルヒドロペルオキシドのような過酸を含
みうる。適する溶媒は、例えば、水、低級アルカノール、例えばエタノールなど
、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水
素、例えばジクロロメタン、およびこうした溶媒の混合物である。

【００３９】式（Ｉ）の化合物のいくつかおよび本発明の中間体のいくつかは不斉炭素原子
を含有しうる。前記化合物および前記中間体の純粋な立体異性体は技術既知の手
順の応用により得ることができる。例えば、ジアステレオマーは、選択的結晶化
もしくはクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーな
どの方法のような物理的方法により分離し得る。鏡像異性体は、最初にラセミ混
合物を例えばキラルな酸のような適する分割剤を用いてジアステレオマー塩もし
くは化合物の混合物に転化すること；その後ジアステレオマー塩もしくは化合物
の前記混合物を例えば選択的結晶化もしくはクロマトグラフィー技術、例えば液
体クロマトグラフィーなどの方法により物理的に分離すること；そして最後に前
記分離されたジアステレオマー塩もしくは化合物を対応する鏡像異性体に転化す
ることにより、前記ラセミ混合物から得ることができる。純粋な立体異性体はま
た適切な中間体および出発原料の純粋な立体異性体からも得ることができるが、
ただし、介在する反応が立体特異的に起こることが前提である。

【００４０】式（Ｉ）の化合物および中間体の鏡像異性体を分割する代替の一様式は液体ク
ロマトグラフィー、とりわけキラルな固定相を使用する液体クロマトグラフィー
を必要とする。

【００４１】中間体および出発原料のいくつかは既知化合物であり、そして商業的に入手可
能であることができるか、もしくは技術既知の手順に従って製造してよい。

【００４２】グリシンは阻害および興奮双方のシナプスでの中枢および末梢神経系中のアミ
ノ酸神経伝達物質である。グリシンのこれらの別個の機能は２種の型のレセプタ
ーにより媒介され、そのそれぞれは異なる分類のグリシン輸送体と関連する。グ
リシンの阻害作用は痙攣性アルカロイドストリキニーネに感受性であるグリシン
レセプターにより媒介され、そして従って「ストリキニーネ感受性」と称される
。ストリキニーネ感受性のグリシンレセプターは脊髄および脳幹中で主に見出さ
れる。

【００４３】グリシンは、神経系中の主要な興奮性神経伝達物質グルタミン酸の作用を調節
することにより興奮性伝達で機能する（ジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ）とアッシ
ャー（Ａｓｃｈｅｒ）、Ｎａｔｕｒｅ、３２５、５２９−５３１（１９８７）；
フレッチャー（Ｆｌｅｔｃｈｅｒ）ら、ＧｌｙｃｉｎｅＴｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ、（オターソン（Ｏｔｔｅｒｓｏｎ）とシュトルム・マティセン（Ｓｔｏｒ
ｍ−Ｍａｔｈｉｓｅｎ）編、１９９０）、ｐｐ．１９３−２１９）。とりわけ、
グリシンは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターと命名さ
れるグルタミン酸レセプターの分類での必須の補助アゴニスト(co-agonist)であ
る。ＮＭＤＡレセプターは、脳全体に、大脳皮質および海馬構成体でとりわけ高
密度で、広範に分布する。

【００４４】輸送体は神経伝達物質をシナプスから取り込み、それによりシナプス中での神
経伝達物質の濃度および期限（一緒にシナプス伝達の大きさを決定する）を調節
する。近接するシナプスへの神経伝達物質の広がりを予防することにより、輸送
体はシナプス伝達の忠実を維持する。最後に、放出された伝達物質のシナプス前
終末への再取り込みにより、輸送体は伝達物質の再利用を見込む。神経伝達物質
輸送体は細胞外ナトリウムおよび膜を横切る電位の差異に依存性である。特定の
条件下、例えば発作の間に、輸送体は逆に機能する可能性があり、カルシウム非
依存的な非エキソサイトーシスの様式で神経伝達物質を放出する（アットウェル
（Ａｔｔｗｅｌｌ）ら、Ｎｅｕｒｏｎ、１１、４０１−４０７（１９９３））。
神経伝達物質輸送体の調節は従ってシナプス活性を調節するための手段を提供し
、これは中枢および末梢神経系の障害の治療のための有用な療法を提供する。

【００４５】分子クローニングが、ＧｌｙＴ−１およびＧｌｙＴ−２と命名された２種の分
類のグリシン輸送体の存在を示した。ＧｌｙＴ−１は主として前脳中で見出され
、そしてその分布はグルタミン作動性経路およびＮＭＤＡレセプターのものに対
応する（スミス（Ｓｍｉｔｈ）ら、Ｎｅｕｒｏｎ．８、９２７−９３５（１９９
２））。ＧｌｙＴ−１の少なくとも３種のスプライス変異体すなわちＧｌｙＴ−
１ａ、ＧｌｙＴ−１ｂおよびＧｌｙＴ−１ｃが既知であり（キム（Ｋｉｍ）ら、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、４５、６０８−６１７（１９
９４））、それらのそれぞれは脳および末梢組織中で独特の分布を示す。Ｇｌｙ
Ｔ−２は、対照的に、主として脳幹および脊髄中で見出され、そしてその分布は
ストリキニーネ感受性のグリシンレセプターのものに緊密に対応する（リウ（Ｌ
ｉｕ）ら、ＪＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ．、２６８、２２８
０２−２２８０８（１９９３）；ジャースキ（Ｊｕｒｓｋｙ）とネルソン（Ｎｅ
ｌｓｏｎ）、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、６４、１０２６１０３３（１９９
５））。従って、グリシンのシナプスでのレベルを調節することによりＧｌｙＴ
−１およびＧｌｙＴ−２はそれぞれＮＭＤＡレセプターおよびストリキニーネ感
受性グリシンレセプターの活性を選択的に調節することを予期することができる
。

【００４６】グリシン輸送体を阻害もしくは活性化する化合物は、従ってレセプター機能を
変えそして多様な疾患状態において治療上の恩恵を提供することが予期されるで
あろう。従って、ＧｌｙＴ−２の阻害を、グリシンのシナプスでのレベルを増大
させることを介してストリキニーネ感受性のグリシンレセプターを有するニュー
ロンの活動を消失させ、そうして脊髄における痛みに関する（すなわち侵害受容
）情報の伝達（これらのレセプターにより媒介されることが示されている）を消
失させるのに使用し得る。ヤクシュ（Ｙａｋｓｈ）、Ｐａｉｎ、３７、１１１−
１２３（１９８９）。加えて、脊髄中のストリキニーネ感受性のグリシンレセプ
ターを通じて阻害性のグリシン作動性伝達を高めることを、筋の機能亢進を減少
させるのに使用することができ、これは痙縮、ミオクロヌスおよび癲癇のような
増大された筋収縮を伴う疾患もしくは状態の治療で有用である（トゥロング（Ｔ
ｒｕｏｎｇ）ら、ＭｏｖｅｍｅｎｔＤｉｓｏｒｄｅｒｓ、３、７７−８７（１
９８８）；ベッカー（Ｂｅｃｋｅｒ）、ＦＡＳＥＢＪ、４２７６７−２７７
４（１９９０））。グリシンレセプターの調節を介して治療され得る痙縮は、癲
癇、卒中、頭部外傷、多発性硬化症、脊髄傷害、ジストニア、ならびに神経系の
疾病および傷害の他の状態に関連する。

【００４７】ＮＭＤＡレセプターは記憶および学習に関与し（ライソン（Ｒｉｓｏｎ）とス
タントン（Ｓｔａｎｔｏｎ）、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｂｅｈａｖ．Ｒｅｖ．、１９、５３３５５２（１９９５）；ダニズ（Ｄａｎｙｓｚ）ら、ＢｅｈａｖｉｏｒａｌＰｈａｒｍａｃｏｌ．、６、４５５−４７４（１９９５））；また
、ＮＭＤＡ媒介性の神経伝達の低下された機能は精神分裂病の症状に寄与するよ
うである（オルネイ（Ｏｌｎｅｙ）とファーバー（Ｆａｒｂｅｒ）、ＡｒｃｈｉｖｅｓＧｅｎｅｒａｌＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ、５２、９９８−１００７（１
９９６））。従って、ＧｌｙＴ−１を阻害しそしてそれによりＮＭＤＡレセプタ
ーのグリシン活性化を増大させる作用物質を、新規抗精神病薬および抗痴呆薬と
して、ならびに多動症候群および器質性脳症候群のような認識過程が損なわれる
他の疾患を治療するために使用し得る。逆に、ＮＭＤＡレセプターの過剰活性化
は、多数の疾患状態、とりわけ卒中、頭部外傷、および、おそらくアルツハイマ
ー病、多発脳梗塞性痴呆、ＡＩＤＳ痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、筋
萎縮性側索硬化症もしくはニューロン細胞死が起こる他の状態のような神経変性
性疾患に関連するニューロン死に関係している。コイル（Ｃｏｙｌｅ）とプット
ファルケン（Ｐｕｔｔｆａｒｃｋｅｎ）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６２、６８９−６
９５（１９９３）；リプトン（Ｌｉｐｔｏｎ）とローゼンバーグ（Ｒｏｓｅｎｂ
ｅｒｇ）、ＮｅｗＥｎｇｌ．Ｊ．ｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ、３３０、６１３−
６２２（１９９３）；チョイ（Ｃｈｏｉ）、Ｎｅｕｒｏｎ１、６２３−６３４
（１９８８）。従って、ＧｌｙＴ−１の活性を増大させる薬理学的作用物質はＮ
ＭＤＡレセプターでのグリシン活性化の低下をもたらすことができ、その活性は
これらおよび関連疾患状態を治療するのに使用し得る。同様に、ＮＭＤＡレセプ
ター上のグリシン部位を直接封鎖する薬物をこれらおよび関連疾患状態を治療す
るのに使用し得る。

【００４８】投与の目的上、主題の化合物を、製薬学的に許容できる担体および有効成分と
して治療上有効な量の式（Ｉ）の新規化合物を含んで成る多様な製薬学的組成物
に処方することができる。本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分
としての付加塩または遊離の酸もしくは塩基の形態の有効量の特定の化合物が製
薬学的に許容できる担体と緊密な混合状態で組み合わせられ、それは投与に所望
される製剤の形態に依存して広範な形態をとってよい。これらの製薬学的組成物
は、望ましくは、好ましくは経口で、経皮でもしくは非経口注入による投与に適
する単位投与剤形にある。例えば、経口投薬形態の組成物の製造においては、懸
濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および溶液のような経口の液体製剤の場合には
例えば水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒体のいず
れか；もしくは散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合にはデンプン、糖類、
カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体の担体を使用してよい。投
与におけるそれらの容易さのため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口の投
薬単位形態を代表し、この場合固体の製薬学的担体が明らかに使用される。非経
口組成物については、担体は通常少なくとも大きな部分で滅菌水を含んで成るこ
とができるが、とは言え例えば溶解を図るための他の成分を包含してよい。例え
ば、担体が生理的食塩水溶液、ブドウ糖溶液もしくは生理的食塩水およびブドウ
糖溶液の混合物を含んで成る注入可能な溶液を製造することができる。式（Ｉ）
の化合物を含有する注入可能な溶液は持続性作用のために油中で処方されること
ができる。この目的上適切な油は、例えば、ラッカセイ油、ゴマ油、綿実油、ト
ウモロコシ油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステル、ならびにこれ
らおよび他の油の混合物である。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、
その場合、適切な液体担体、沈殿防止剤などを使用してよい。経皮投与に適する
組成物において、担体は、場合によっては、小さい比率でいずれかの性質の適す
る添加物と場合によっては組み合わせられる浸透増強剤および／もしくは適する
湿潤剤を含んで成り、これら添加物は皮膚上でいかなる有意の有害な影響も引き
起こさない。前記添加物は皮膚への投与を助長することができ、そして／もしく
は所望の組成物の製造に役立つことができる。これらの組成物は多様な様式で、
例えば経皮貼付物、スポット・オン(spot-on)もしくは軟膏として投与されてよい。（Ｉ）の付加塩は、対応する遊離塩基もしくは遊離酸の形態を上回るそれら
の増大された水溶性により、明らかに水性組成物の製造でより適する。

【００４９】前述の製薬学的組成物を、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために投薬単
位形態で処方することがとりわけ有利である。本明細書の明細および請求の範囲
で使用されるところの投薬単位形態は、単位投薬量として適する物理的に別個の
単位を指し、各単位は、必要とされる製薬学的担体と共同して所望の治療効果を
生じさせるよう算出された、予め決められた量の有効成分を含有する。こうした
投薬単位形態の例は、錠剤（割線をつけられたもしくはコーチングされた錠剤を
包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤の包装(powder packet)、カシェ剤、注入可能な溶液もしくは懸濁剤、茶さじ一杯、テーブルスプーン一杯など、およびそ
れらの分離された複数である。

【００５０】以下の実施例は本発明を具体的に説明することを意図される。実験の部実施例Ａ．１１−クロロ−４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブタン（５．６ｇ）、４
−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−３−キナゾリニル）ピペリジ
ン（３．５ｇ）、炭酸ナトリウム（６．３６ｇ）、ＫＩの数個の結晶のメチルイ
ソブチルケトン（１６０ｍｌ）中混合物を２時間攪拌かつ還流した。冷却した後
に水を添加した（２５０ｍｌ）。分離された有機層を乾燥し、濾過しかつ溶媒を
蒸発させた。残渣をメチルイソブチルケトン（８０ｍｌ）から再結晶し、３ｇの
３−［１−［４，４−ビス（４−フルオロメチル）ブチル］−４−ピペリジニル
］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン；ｍｐ．１９９−２００．５
℃（化合物１）を生じた。類似に、４−［２−［１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−ピペ
リジニル］アセチル］−３，４−ジヒドロ−３−フェニル−２（１Ｈ）−キノキ
サリノンエタンジオエート（１：１）；ｍｐ．１９０．８℃（化合物２）；Ｎ−［１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−ピペリジニ
ル］−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベン
ズイミダゾル−２−アミン；ｍｐ．１６０．１℃（化合物３）；２−［［４−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−１−ピペラジ
ニル］メチル−３−（２−エトキシエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピ
リジンエタンジオエート（１：２）；ｍｐ．１７３．２℃（化合物４）；３−［１−［４，４−ビス（４−フルオロメチル）ブチル］−４−ピペリジニル
］−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］−２（１Ｈ）−ピリミジノンジヒド
ロクロリド；ｍｐ．２２０−２２２℃（化合物５）を製造した。実施例Ａ．２４−フルオロ−γ−（４−フルオロフェニル）ベンゼンブタナール（２．６ｇ
）、１−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（４−ピペリジニルメチル）−
１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル］−１−プロパノンジヒドロブロミド一水和
物（５．５ｇ）、チオフェンのエタノール３％溶液（１ｇ）、酢酸カリウム（３
ｇ）およびメタノール（２００ｍｌ）の混合物を、１０％炭上パラジウム触媒（
２ｇ）を用いて常圧かつ５０℃で水素化した。算出された量の水素が取り込まれ
た後に触媒を濾過分離し、そして濾液を蒸発させた。水を油状残渣に添加し、そ
して全体を水酸化アンモニウムでアルカリ性化した。生成物を４−メチル−２−
ペンタノンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過しそして蒸発させた。油状残渣を
、溶離液としてトリクロロメタンおよびメタノールの混合物（体積で９５：５）
を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。油状残渣
を、アセトニトリルおよび４−メチル−２−ペンタノン中でエタンジオエート塩
に転化した。塩を結晶化させた。生成物を濾過分離しそして乾燥して、５ｇ（６
３．３％）の３−［２−［［１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチ
ル］−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル］−１
−（４−フルオロフェニル）−１−プロパノンエタンジオエート（１：２）；ｍ
ｐ．１５６．４℃（化合物６）を生じた。実施例Ａ．３１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］ピペラジン（６．９ｇ
）、４−クロロ−１−（２−チエニル）ブタノン（４．１ｇ）、炭酸ナトリウム
（３．１８ｇ）、ヨウ化カリウムの数個の結晶の４−メチル−２−ペンタノン（
２００ｍｌ）中混合物を２４時間還流した。その後、第二の部分の４−クロロ−
１−（２−チエニル）ブタノン（４．１ｇ）を添加し、そして全体を追加の３６
時間攪拌かつ還流した。冷却した後に水を添加した（１００ｍｌ）。有機層を分
離し、炭酸カリウムで乾燥し、濾過しかつ蒸発させた。油状残渣を無水エーテル
（４８０ｍｌ）に溶解した。溶液を濾過し、そして気体の塩化水素を濾液に導入
した。沈殿された塩を濾過分離しそして２−プロパノール（３２０ｍｌ）から結
晶化して、４−［４，４−ビス（２−フルオロフェニル）ブチル］−１−ピペラ
ジニル］−１−（２−チエニル）ブタノン；ｍｐ．２２７．５−２３０℃（化合
物７）を生じた。実施例Ａ．４１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−Ｎ−（４−メトキシ
フェニル）−４−ピペリジンアミン（６．７５ｇ）の攪拌された２，２’−オキ
シビスプロパン（１０５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（４５ｍｌ）溶液に、
２−イソシアナトプロパン（１．３６ｇ）の２，２’−オキシビスプロパン（３
５ｍｌ）溶液を一滴ずつ添加した。完了に際して、攪拌を最初に室温で１日間、
そしてさらに約５０℃で１時間継続した。反応混合物を蒸発させ、そして残渣を
２，２’−オキシビスプロパンおよび２−プロパノールの混合物から結晶化して
、Ｎ−［１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−ピペリジ
ニル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）尿素（４
．８ｇ、５９％）；ｍｐ．１７０．９℃（化合物８）を生じた。類似に、Ｎ−［１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−ピペリジニ
ル］−Ｎ’−ブチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）尿素；ｍｐ．１０１．９℃
（化合物９）；Ｎ−［１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−ピペリジニ
ル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ’−プロピル尿素；ｍｐ．１２４．１
℃（化合物１０）；Ｎ−［１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−ピペリジニ
ル］−Ｎ’−シクロヘキシル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）尿素；ｍｐ．１２
８．２℃（化合物１１）；Ｎ−［１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−ピペリジニ
ル］−Ｎ’−エチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）尿素；ｍｐ．１２９．１℃
（化合物１２）；Ｎ−［１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−ピペリジニ
ル］−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）尿素；ｍｐ．
１６７．２℃（化合物１３）；およびＮ−［１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−ピペリジニ
ル］−Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）尿素；ｍｐ
．１５７．４℃（化合物１４）を製造した。薬理学的実施例実施例Ｂ．１：ＧｌｙＴ１輸送体を介する輸送のアッセイコンフルエント以下の(subconfluent)ＨＥＫ２９３−ＧｌｙＴ１細胞（すなわ
ちヒトグリシン輸送体１を安定に発現する細胞系）を、１００μｌのＤＭＥＭ培
地（１０％ウシ胎児血清、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、２ｍＭグルタミン、１
００Ｕペニシリン／ｍｌおよび０．１ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシンで補充さ
れたダルベッコの改変イーグル培地）中ウェルあたり細胞５０，０００個の濃度
でサイトスター（Ｃｙｔｏｓｔａｒ）−Ｔプレートに植え付けた。細胞を３７℃
、５％ＣＯ₂、９５％湿度で４８時間インキュベーションした。

【００５１】第３日に、細胞を、取り込み緩衝液（２ＭトリスでｐＨ７．５に調節された、
２５ｍＭＨｅｐｅｓ、５．４ｍＭグルコン酸カリウム、１．８ｍＭグルコン酸
カルシウム、０．８ｍＭＭｇＳＯ₄、１４０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭブドウ糖、５ｍＭアラニン）で同時にマイクロプレートの全９６個のウェルを洗浄するよ
う設計されたティーカン（Ｔｅｃａｎ）ＰＷ９６マイクロプロセッサ制御洗浄器
を使用して洗浄した。ティーカン（Ｔｅｃａｎ）ＰＷ９６を、各ウェル中に７５
μｌを残して細胞を５回洗浄するようプログラムした。試験化合物をＤＭＳＯ中
にマイクロモル濃度範囲で多様な濃度で溶解した。１μｌの試験溶液を各ウェル
に添加し、そして細胞を周囲温度で５分ないし１０分間インキュベーションした
。その後、２５μｌの取り込み緩衝液で希釈された３０μＭの［Ｕ¹⁴Ｃ］グリシ
ンを添加した。細胞を周囲温度で１時間インキュベーションした。プレートをそ
の後シールし、そして［Ｕ¹⁴Ｃ］グリシンの取り込みをパッカード（Ｐａｃｋａ
ｒｄ）マイクロプレートシンチレーション計数器（トップカウント（ＴｏｐＣｏ
ｕｎｔ））上で測定した。多様な濃度の各試験薬物について得られた結果から、
グリシン取り込みの５０％阻害を与える濃度（ＩＣ₅₀）を算出した。本発明の試
験化合物についての算出されたデータをｐＩＣ₅₀値（ＩＣ₅₀の負の対数値）とし
て表１に示す。

【００５２】２−［［１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−ピペリ
ジニル］メチル］−３−（２−ピリジニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジンエタンジオエート（１：２）である化合物１５；２−［［１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−ピペリジ
ニル］メチル］−３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［
４，５−ｂ］ピリジンエタンジオエート（１：２）である化合物１６；２−［［１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−ピペリジ
ニル］メチル］−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジンエタンジオエート（１：２）である化合物１７；２−［［１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−ピペリジ
ニル］メチル］−３−（２−チエニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジンエタンジオエート（１：１）である化合物１８；２−［［１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−ピペリジ
ニル］メチル］−３−（２−フラニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジンエタンジオエート（１：２）である化合物１９；２−［［１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−ピペリジ
ニル］メチル］−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾールエタンジオエート（１：２）である化合物２０；欧州特許出願公開第０，１５１，８２６号に開示されるような；２−［［１−［
４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−ピペリジニル］メチル］
−３−（４−チアゾリルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールエタンジオエート
（１：２）である化合物２１；および、英国特許第１，０５５，１００号に開示されるような［１−［４，４−
ジ（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−［３−（アニリノカルボニル）プロ
ピル］ピペラジンジヒドロクロリドである化合物２２もまた試験した。

【００５３】

【表１】

【００５４】Ｃ．組成物実施例以下の処方は、本発明に従った動物およびヒト被験体への全身投与に適する典
型的な製薬学的組成物を例示する。

【００５５】これらの実施例を通じて使用されるところの「有効成分」（Ａ．Ｉ．）は、式
（Ｉ）の化合物もしくはその製薬学的に許容できる付加塩に関する。実施例Ｃ．１：フィルムコーチング錠錠剤核の製造１００ｇのＡ．Ｉ．、５７０ｇの乳糖および２００ｇのデンプン
の混合物を十分に混合し、そしてその後、５ｇのドデシル硫酸ナトリウムおよび
１０ｇのポリビニルピロリドンの約２００ｍｌ水溶液で湿らせた。湿潤粉末混合
物を篩過し、乾燥しそして再度篩過した。その後、１００ｇの微晶質セルロース
および１５ｇの水素化植物油を添加した。全体を十分に混合し、そして錠剤に圧
縮し、１０，０００個の錠剤を与え、それぞれは１０ｍｇの有効成分を含んだ。
コーチング１０ｇのメチルセルロースの７５ｍｌの変性エタノール溶液に、５
ｇのエチルセルロースの１５０ｍｌのジクロロメタン溶液を添加した。その後、
７５ｍｌのジクロロメタンおよび２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオール
を添加した。１０ｇのポリエチレングリコールを溶融し、そして７５ｍｌのジク
ロロメタンに溶解した。後者の溶液を前者に添加し、そしてその後２．５ｇのオ
クタデカン酸マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドンおよび３０ｍｌの濃縮
色懸濁液を添加し、そして全体を均質化した。錠剤核を、かように得られた混合
物を用いてコーチング装置中でコーチングした。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/497 Ａ６１Ｋ 31/497 31/498 31/498 31/517 31/517 31/519 31/519 Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/04 25/04 25/08 25/08 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 333/22 Ｃ０７Ｄ 333/22 401/04 401/04 401/06 401/06 471/04 １０７ 471/04 １０７Ｚ１０８１０８Ｑ１１８１１８Ｚ (Ｃ０７Ｄ 471/04 (Ｃ０７Ｄ 471/04 235:00 235:00 221:00） 221:00） (Ｃ０７Ｄ 471/04 (Ｃ０７Ｄ 471/04 239:00 239:00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ルイテン，ワルター・ヘルマン・マリア・ルイベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルンホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (72)発明者ジヤンセン，フラン・エドウアールベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルンホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (72)発明者ケニス，ルド・エドモンド・ジヨセフイーヌベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルンホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプＦターム(参考） 4C023 DA02 4C054 AA02 CC03 DD01 EE01 FF30 4C063 AA01 BB03 CC26 CC75 CC92 DD12 DD26 EE01 4C065 AA04 BB05 CC01 DD03 EE02 HH01 JJ01 KK01 KK04 KK05 KK09 LL01 LL06 PP03 PP15 QQ05 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC21 BC45 BC50 BC51 CB05 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA06 ZA08 ZA15 ZA16 ZA18 ZA20 ZC02

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】中枢および末梢神経系の障害を治療するための医薬の製造の
ためのグリシン輸送阻害化合物［前記化合物は、式【化１】を有する]、そのＮ−オキシド、立体異性体もしくは製薬学的に許容できる付加塩の使用であ
って、上式中、ＸはＣＨもしくはＮを表わす；Ｌは、式【化２】上式中、ｎは０もしくは１である；ｍは０もしくは１である；ＡｌｋはＣ_1-6アルカンジイルを表わす；ＡはＮもしくはＣＨを表わす；Ｂ¹はＣＨ₂もしくはＮＨを表わす； −ａ¹＝ａ²−ａ³＝ａ⁴−は、式 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−１）；もしくは −Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−２）の二価の基を表わす；Ｒ¹は、は、Ｃ_1-4アルキルオキシ、ピリジニル、アリール、アリールカルボニル
、チエニル、フラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾリルで場合
によっては置換されるＣ_1-4アルキルを表わす；Ｒ²は水素もしくはアリールを表わす；Ｒ³は、水素、Ｃ_1-6アルキルもしくはＣ_3-7シクロアルキルを表わす；Ｒ⁴は、チエニル、フラニル、アリールアミノもしくは式【化３】上式中、Ｒ⁵は水素もしくはアリールである、の基を表わす；アリールは、Ｃ_1-4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシから選択
される１もしくは２個の置換基で場合によっては置換されるフェニルを表わす、
の基を表わす使用。
【請求項２】Ｌが式（ａ）もしくは（ｂ）の基である、請求項１に記載の
使用。
【請求項３】障害が、精神病、痛み、癲癇、神経変性性疾患、卒中、頭部
外傷もしくは多発性硬化症である、請求項１に記載の使用。
【請求項４】請求項１もしくは２で定義されるような式（Ｉ）の化合物で
あるが、ただし、 −ＸがＣＨであり；ＬがＢ¹が−ＣＨ₂−でありかつＲ¹がピリジン−２−イルメチル、チエン−２−イルメチル、フラン−２−イルメチル、ベンジルもしくは４
−フルオロベンジルである式（ａ）の基である場合には、−ａ¹＝ａ²−ａ³＝ａ⁴ −は−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−以外である；また、 −ＸがＣＨであり；ＬがＢ¹が−ＣＨ₂−でありかつＲ¹が４−メトキシフェニルメチルもしくはチアゾル−４−イルメチルである式（ａ）の基である場合には、
−ａ¹＝ａ²−ａ³＝ａ⁴−は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−以外である；また、 −ＸがＮであり；ＬがＡｌｋが１，３−プロパンジイルである式（ｄ）の基であ
る場合には、Ｒ⁴はフェニルアミノ以外である化合物。
【請求項５】ｎが０であり、ｍが１であり；Ｒ¹が、Ｃ_1-4アルキルオキシ
、アリールカルボニルもしくはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルで場合によっ
ては置換されるＣ_1-4アルキルであり、そしてＲ⁴がチエニル、フラニルもしくは
式（ｄ−１）の基である、請求項４で記載されるような化合物。
【請求項６】化合物が、３−［１−［４，４−ビス（４−フルオロメチル）ブチル］−４−ピペリジニル
］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン；４−［２−［１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−ピペ
リジニル］アセチル］−３，４−ジヒドロ−３−フェニル−２（１Ｈ）−キノキ
サリノン；Ｎ−［１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−ピペリジニ
ル］−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−メチル）−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾル−２−アミン；２−［［４−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−１−ピペラジ
ニル］メチル］−３−（２−エトキシエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン；３−［１−［４，４−ビス（４−フルオロメチル）ブチル］−４−ピペリジニル
］−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］−２（１Ｈ）−ピリミジノン；３−［２−［［１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−ピ
ペリジニル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル］−１−（４−フル
オロフェニル）−１−プロパノン；４−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−１−ピペラジニル］−
１−（２−チエニル）ブタノン；Ｎ−［１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−ピペリジニ
ル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）尿素；Ｎ−［１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−ピペリジニ
ル］−Ｎ’−ブチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）尿素；Ｎ−［１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−ピペリジニ
ル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ’−プロピル尿素；Ｎ−［１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−ピペリジニ
ル］−Ｎ’−シクロヘキシル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）尿素；Ｎ−［１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−ピペリジニ
ル］−Ｎ’−エチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）尿素；Ｎ−［１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−ピペリジニ
ル］−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）尿素；もしく
はＮ−［１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−ピペリジニ
ル］−Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）尿素；その
Ｎ−オキシド、立体異性体もしくは製薬学的に許容できる付加塩である、請求項４で記載されるような化合物。
【請求項７】製薬学的に許容できる担体および有効成分として治療上有効
な量の請求項４ないし６にのいずれか一に記述されるような化合物を含んで成る
製薬学的組成物。
【請求項８】治療上有効な量の請求項４ないし６のいずれか一で請求され
るような化合物が製薬学的担体と緊密に混合されることを特徴とする、請求項７
で請求されるような製薬学的組成物の製造方法。
【請求項９】医薬としての使用のための請求項４ないし６のいずれか一に
記述されるような化合物。
【請求項１０】ａ）Ｗ¹が適切な脱離基である式（ＩＩ）の中間体を、反応不活性溶媒中、適する塩基の存在下、かつ、場合によってはヨウ化カリウムの
存在下に式（ＩＩＩ）の中間体と反応させること；【化４】ｂ）反応不活性溶媒中、還元剤の存在下、場合によっては適する触媒の存在下で
の式（ＩＶ）の中間体での式（ＩＩＩ）の中間体の還元的アルキル化；【化５】ｃ）反応不活性溶媒中、適する塩基の存在下かつ場合によってはヨウ化カリウム
の存在下に、式（Ｖ）の中間体を、Ｗ¹が適する脱離基である式（ＶＩ）の中間体と反応させ；かように式（Ｉ−ａ）の化合物を形成すること；【化６】ｄ）式（ＶＩＩ）の中間体を、反応不活性溶媒中、式（ＶＩＩＩ）のイソシアナ
ト誘導体と反応させ；かように式（Ｉ−ｂ）の化合物を形成すること；【化７】そして、所望の場合は、式（Ｉ）の化合物を、酸での処理により酸付加塩に、も
しくは塩基での処理により塩基付加塩に転化すること、または、逆に、アルカリ
での処理により酸付加塩の形態を遊離塩基に転化すること、もしくは酸での処理
により塩基付加塩を遊離酸に転化すること；そして、所望の場合はそのＮ−オキ
シドおよび／もしくは立体異性体を製造することを特徴とする、請求項４に記述されるような化合物の製造方法。