MXPA02000117A

MXPA02000117A - Inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio.

Info

Publication number: MXPA02000117A
Application number: MXPA02000117A
Authority: MX
Inventors: Jean Fernand Armand Lacrampe
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1999-06-28
Filing date: 2000-06-20
Publication date: 2002-07-02
Also published as: ZA200110473B; NZ515392A; CZ20014573A3; TR200103805T2; NO321599B1; EP1400519B1; DE60008382D1; WO2001000615A8; BR0011997A; US20060058309A1; CA2376785A1; DE60033859T2; US7071192B1; ATE356121T1; EP1196410B1; EA004746B1; NO20016370D0; HRP20010934A2; ES2283716T3; TWI267513B

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de la siguiente formula: (ver formula) pro- farmacos, N-oxidos, sales de adicion, aminas cuaternarias, complejos metalicos o formas estereoquimicamente isomeras de los mismos, en donde -al =a2 -a2 =a4 - representa un radical de la siguiente formula: -CH=CH-, CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, - CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-; en donde cada uno de los atomos de hidrogeno puede ser opcionalmente sustituido; Q es un radical de la siguiente formula (ver formula) en donde Alq es alcanodifio C1-6; Y1 es un radical bivalente de la Formula -NR2 o- CH(NR2R4)-; X1 es NR4, S, S(=0), S(=O)2, O, CH2, C(=O), C(=CH2), CH(OH), CH(CH3), CH(OCH3), CH(SCH3), CH(NR 5a R5b), CH2-NR 4 o NR4-CH2; X2 es un enlace directo, CH2, C(=O), NR4, C1-C4alquil -NR4, NR4-CI-C4 alquilo; t es 2, 3, 4 o 5; u es 1, 2, 3, 4 o 5; v es 2 o 3; y con lo cual cada uno de los atomos de hidrogeno en Alq y en los radicales (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7) y (b-8) pueden ser opcionalmente sustituidos por R2; con la condicion que cuando R3 es hidroxi o C1-C6 alquiloxi, entonces R3 no puede reemplazar un atomo de hidrogeno en la posicion ? con respecto al atomo de nitrogeno; G es un enlace directo o C1-C10 alcanodiilo opcionalmente sustituido; Rl es un heterociclo biciclico opcionalmente sustituido; R2 es hidrogeno, formilo, C1-C6, alquil carbonilo, Het carbonilo pirrolidinilo, piperidinilo, horno piperidinilo, C3-C7 cicloalquilo sustituido con N(R6)2, o C1-C10alquilo sustituido con N(R6)2 y opcionalmente con otro sustituyente, R3 es hidrogeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, C1-C6 alquilox, aril C1-C6 alquilo o aril C1-C6 alquiloxi, R4 es hidrogeno, alquilo de 1 a 6 atomos de carbono o aril C1-C6 alquilo; R5a, R5b, R5C y R5d, cada uno, e independientemente entre si son hidrogeno o alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; R5a y R5b o R5c y R 5d, tomados conjuntamente forman un radical bivalente de la Formula -(CH2)s-, en donde s es 4 o 5; R6 es hidrogeno, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, formilo, hidroxi C1-C6 alquilo, C1-C6 alquil carbonilo o C1-C6 alquiloxi carbonilo; arilo es fenilo o fenilo sustituido; Het es piridilo, pirimiidinilo, pirazinilo, piridazinilo; como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio; su preparacion, composiciones que los contienen y utilizacion como medicamento.

Description

INHIBIDORES DE LA REPLICACION DEL VIRUS SINCITIAL RESPIRATORIO La presente invención se refiere a benzimidazoles e imidazopiridinas que tienen actividad antiviral, y, en particular, tienen una actividad inhibidora sobre la replicación del virus sincitial respiratorio. También se refiere a su preparación y a composiciones que los contienen, como así también a su utilización como medicamentos. Ei virus VRS Humano o virus sincitial respiratorio, es un virus de ARN grande, miembro de la familia de los Paramyxoviridae, subfamilia pneumóvirinae junto con el virus VRS bovino. El VRS humano es responsable de un espectro de enfermedades del tracto respiratorio en personas de todas edades en el mundo. Es la principal causa de las enfermedades del tracto respiratorio inferior durante la infancia y niñez. La mitad de todos los niños se encuentran con el VRS en su primer año de vida, y casi todos en sus dos primeros años. La infección en los niños pequeños puede causar daños a los pulmones que persisten durante años y puede contribuir a la enfermedad crónica de los pulmones en la vida ulterior (estornudos crónicos, asma). Los niños mayores y los adultos pueden surgir de un (mal) resfrío común al infectarse con el VRS. En la edad avanzada, la susceptibilidad aumenta nuevamente, y se cree que el VRS interviene en una cantidad de irrupciones de pulmonía en los ancianos, siendo el resultado una significativa mortalidad.

La infección con un virus de un subgrupo dado no protege contra una infección subsiguiente con un VRS aislado del mismo subgrupo en la siguiente estación invernal. La re-infección con VRS es por lo tanto común, a pesar de la existencia de solo dos subtipos, A y B. Hasta la fecha se han aprobado solamente tres fármacos para ser utilizadas contra la infección de VRS. El Ribavirin, un análogo de nucleósido, provee un tratamiento con aerosol para la infección con VRS en niños hospitalizados. La vía de administración del aerosol, la toxicidad (riesgo de teratogenicidad), el costo, y la gran variabilidad de su eficiencia, limitan su uso. Las otras dos fármacos, el RespiGam® y el Palivizumab, inmunoestimulantes de los anticuerpos policlonales y monoclonales, están destinados a ser utilizados de manera preventiva. Hasta ahora, todas las otras tentativas para desarrollar una vacuna segura y efectiva contra el VRS, han fallado. Las vacunas desactivadas no pudieron proteger contra la enfermedad, y de hecho, en algunos casos acentuaron la enfermedad durante la infección subsiguiente. Se han probado vacunas vivas, con un éxito limitado. Es evidente que aquí hay una necesidad de una fármaco contra la replicación de VRS, que sea eficaz, no tóxica y de una administración fácil En los siguientes documentos: EP-A-0,005,138, EP-A-0,099,139, EP-A-0, 145,037, EP-A-0,144,101 , EP-A-0,151 ,826, EP-A-0, 151 ,824, EP-A-0,232,937, EP-A-0,295,742, EP 0,297,661 , EP-A-0,307,014, y WO 92 01697, se describen derivados de piperidina y de piperazina, benzimidazol e imidazopiridin - sustituidos, en calidad de antihistamínicos, antialérgicos, o antagonistas de la serotonina. Por lo tanto, la presente invención se refiere a los compuestos de la siguiente fórmula: (I): a sus pro-fármacos, N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos y formas estereoquímicamente isoméricas, en las cuales: a = a - a ,3 - = „ a - representa un radical de la siguiente fórmula: -CH=CH-CH=CH- (a-1 ) -N=CH-CH=CH- (a-2) -CH=N-CH=CH- (a-3) -CH=CH-N=CH- (a-4) -CH=CH-CH=N- (a-5) en donde cada uno de los átomos de hidrógeno en los radicales (a-1 ), (a-2), (a-3), (a-4) y (a-5) puede ser opcionalmente sustituido por halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, amino, hidroxi, C-i-Cß alquiloxi, polihalo C-t-Cß alquilo, carboxilo, amino C-?-C6 alquilo, mono- o d¡(C-?-C4 alquil)-amino C-j-Ce alquilo, C-pCe alquiloxi carbonilo, hidroxi C Cß alquilo, o un radical de la siguiente fórmula: 3 arilo en la cual =Z es =0, =CH-C(=0)-NR5aR5b, =CH2l =CH-C C6 alquilo, =N-OH ó =N-O-C?-C6 alquilo; Q es un radical de la siguiente fórmula: R2 — • NN—- aata!q—-? *r' — (b-1) (b-2) (b-3) (b-4) (b-5) (b-6) (b-7) (b-8) en donde Alq es C-?-C6 alcanodiilo; Y1 es un radical bivalente de la Fórmula -NR2- o -CH(NR2R4)-; X1 es NR4, S, S(=0), S(=O)2, O, CH2) C(=O), C(=CH2), CH(OH), CH(CH3), CH(OCH2), CH(SCH3), CH(NR5aR5b), CH2-NR4 ó NR4-CH2; X2 es un enlace directo, CH2, C(=O), NR4, d.C4 alquil -NR4, NR4- C1.C4 alquilo; t es 2, 3, 4 ó 5; u es 1 , 2, 3, 4 ó 5; v es 2 ó 3; y con lo cual cada uno de los átomos de hidrógeno en Alq y los carbociclos y los heterociclos definidos es los radicales (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7) y (b-8), pueden ser opcionalmente sustituidos por R3; con la condición que cuando R3 es hidroxi o Ci-Cd alquiloxi, entonces R no puede reemplazar un átomo de hidrógeno en la posición a con respecto al átomo de nitrógeno; G es un enlace directo ó C1-C10 alcanodiilo opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionado de entre el grupo consistente en: hidroxi, C1-C6 alquiloxi, aril C-i-Cß alquiloxi, C-i-Cß alquil tio, aril C-i-Cß alquil tio, arilcarbonilo, HO(-CH2CH2-O)n-, C C6 alquiloxi (-CH2-CH2-O)n- o ari! C C6 alquiloxi (-CH2-CH2-O)n-, amino, mono- ó di (CrC6 alquil)amino, C C6 alquiloxicarbonil amino y arilo; R1 es un heterociclo bicíclico seleccionado de entre el grupo consistente en: quinolinilo, quinoxalinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, piridopiridilo, nafttiridinilo, 1 H-imidazo [4, 5-b] piridinilo, 3H-imidazo [4, 5-b] piridinilo, imidazo [1 ,2-a] piridinilo, 2-3-dihidro-1 ,4-dioxino [2,3-b] piridilo o un radical de la fórmula: c-I) (c-2) (c-3) (c-4) y dichos heterociclos bicíclicos pueden ser opcionalmente sustituidos en cualquiera de ambos ciclos con uno, o cuando sea posible, más de uno, tal como 2, 3, ó 4, sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en; halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, C-i -C6 alquiloxi, Ci - C alquiltio, Ci - C6 alquiloxi-Ci - C6 alquilo, arilo, aril Ci -Cß alquilo, aril Ci - C6 alquiloxi, hidroxi Ci - Cß alquilo, mono- ó di-(C C6 alquil)-amino, rhono- o di (Ci - C6 alquil) amino Ci - C6 alquilo, poli halo Ci -Cß alquilo, Ci - C6 alquil carbonilamino, Ci - C6 alquil-SO2-NR5c-, aril-SO2-NR5c-, Ci - C6 alquiloxi carbonilo, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, aril d-C6 alquiloxi (-CH2-CH2-O)n-, y mono- o di(C?-C6 alquil) amino (-CH2-CH2-O)n-; cada uno de los n, independientemente es 1 , 2, 3, ó 4; cada uno de los m, independientemente es 1 ó 2; cada uno de los p, independientemente es 1 ó 2; cada uno de los R2, independientemente es formilo, C-i-Cß alquil carbonilo, het carbonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homo piperidinilo, C3-C7 cicloalquilo sustituido con N(R6)2, o C-I-C-IO alquilo sustituido con N(R6)2 y opcionalmente con un segundo, tercer o cuarto sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en: amino, hidroxi, C3-C7 cicloalquilo, C2-C5 alcano diilo, piperidinilo, mono- o d¡(C-?-C6 alquil)amino, CrC6 alquiloxicarbonil amino, arilo y ariloxi; R3 es hidrógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, C-?-C6 alquiloxi, aril C-?-C6 alquilo ó aril C-?-C6 alquiloxi; R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ó aril C?-C6 alquilo; R5a, R5b, R5c y R5d, cada uno, e independientemente entre si, son hidrógeno ó alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o 5a y R5bf o R5c y R5d, tomados conjuntamente, forman un radical bivalente de la Fórmula -(CH2)S-, en donde s es 4 ó 5; R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, formilo, hidroxi C-i-Cß alquilo, CrC6 alquil carbonilo o C-pCß alquiloxi carbonilo; arilo es fenilo o fenilo sustituido con 1 o más, tal como 1 , 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en; halo, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi Ci-Cß alquilo, polihalo C-i-Cß alquilo, y C-?-C6 alquiloxi; Het es piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo. Tal como se utiliza en la totalidad de la presente, la expresión "profármaco" se refiere a los derivados farmacéuticamente aceptables, por ejemplo los esteres y amidas, de manera tal que el producto de biotransformación resultante, del derivado es ia fármaco activa, tal como se define en los compuestos de Fórmula (I). La referencia a Goodman y Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8a Ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of drugs", p. 13-15) que en términos generales describe los pro-fármacos, es incorporada a la presente. Tal como se utiliza en la presente, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono como grupo o como parte de un grupo, define radicales hidrocarburos de cadena lineal o ramificada, saturados, que tienen de 1 a 3 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, 1-metil etilo, y similares; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, como grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarburos de cadena lineal o ramificada, saturados, que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tal como el grupo definido para alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y similares; alquilo de 2 a 4 átomos de carbono como grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarburos de cadena lineal o ramificada, saturados, que tienen de 2 a 4 átomos de carbono tales como etilo, propilo, 1-metil etilo, butilo y similares; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono como grupo o parte de un grupo, define radicales de hidrocarburos de cadena lineal o ramificada, saturados, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como los grupos definidos para alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y pentilo, hexilo, 2-metil butilo, y similares; alquilo de 1 a 9 átomos de carbono como grupo o parte de un grupo, define radicales de hidrocarburos de cadena lineal o ramificada, saturados, que tienen de 1 a 9 átomos de carbono tales como los grupos definidos para alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y heptilo, octilo, nonilo, 2-hexilo, 2-metil heptilo, y similares; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburos de cadena lineal o ramificada, saturados, tienen de 1 a 10 átomos de carbono tales como los grupos definidos para alquilo de 1 a 9 átomos de carbono y decilo, 2-alquil nonilo y similares; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono es genérico para ciclopropilo, ciclo butilo, ciclopentilo, ciciohexilo y ciclo heptilo; C2.C5 define radicales hidrocarburos de cadena lineal o ramificada, saturados, que tienen de 2 a 5 átomos de carbono tales como por ejemplo, 1 ,2-etanodiilo, 1 ,3-propanodiilo, 1 ,4-butanodülo, 1 ,2-propano diilo, 2,3-butanodiilo, 1 ,5-pentanodiilo y similares, C2-C5 alcanodiilo está sustituido en alquilo de 1 a 10 átomos de carbono tal como se provee en la definición de R , tiene por objeto ser sustituido en uno de los átomos de carbono con lo cual forma una parte espiro; C1-C4 alcanodiilo define radicales hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, saturados, que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como por ejemplo, metileno, 1 ,2-etanodiilo, 1 ,3-propanodiilo, 1 ,4-butanodiilo y similares; C-i-Cß alcanodiilo tiene por objeto incluir C?-C4alcanodiilo y los homólogos superiores del mismo que tienen de 5 a 6 átomos de carbono tales como por ejemplo, 1 ,5-pentanodiilo, 1 ,6-hexanodiilo y similares; C1-C10 alcanodiilo tiene por objeto incluir C-i-Cß alcanodiilo y los homólogos superiores del mismo que tiene de 7 a 10 átomos de carbono tales como por ejemplo 1 ,7-heptanodiilo, 1 ,8-octanodiilo, 1 ,9-nonadiilo, 1 ,10-decanodiilo, y similares. Tal como se utiliza en la presente, la expresión (=O) forma una parte carbonilo cuando está unida a un átomo de carbono, una parte sulfóxido cuando está unida a un átomo de azufre y una parte sulfonilo cuando dos de dichos términos están unidos a un átomo de azufre. La expresión (=N-OH) forma una parte hidroxilamina cuando está unida a un átomo de carbono. El término "halo" es genérico a se flúor, cloro, bromo e yodo. Tal como se utiliza en lo que precede y sigue, polihalo C-i-Cß alquilo como grupo o parte de un grupo se define como alquilo de 1 a 6 átomos de carbono mono-o polihalo sustituido, en particular metilo con uno o más átomos de flúor, por ejemplo, difluoro metilo o trifluoro metilo. En el caso de haber más de un átomo de halógeno fijado a un grupo alquilo dentro de la definición de polihalo C?-C4 alquilo, pueden ser ¡guales o diferentes entre si.

Tal como se describe en lo que precede, R1 define un heterociclo bicíclico que opcionalmente puede estar sustituido. Los sustituyentes pueden estar divididos en ambos anillos, o pueden estar fijados a un solo e idéntico anillo. Cuando alguna de las variables (por ejemplo, arilo, R2, R3, R4, R5a, R5b etc.) tiene lugar más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente. Puede apreciarse que algunos de los compuestos de Fórmula (I) y sus profármacos, N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos y formas estereoquímicamente isómeras, pueden contener uno o más centros de quiralidad y existir como formas estereoquímicamente isómeras. Tal como se utiliza en la presente, la expresión "formas estereoquímicamente isómeras" define todas las formas estereoisoméricamente posibles que pueden poseer los compuestos de la Fórmula (I), y sus profármacos, N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias o derivados fisiológicamente funcionales. A menos que se mencione o indique otra cosa, la designación química de los compuestos se refiere a la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isómeras posibles, conteniendo estas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica como también de cada una de las formas isoméricas individuales de la fórmula (I) y sus profármacos, N-óxidos, sales, solvatos o aminas cuaternarias sustancialmente libres, es decir asociados con menos del 10%, preferentemente menos del 5%, en particular menos del 2%, y mucho más preferentemente, menos del 1 %, de los otros isómeros. Las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de la Fórmula (I) están obviamente destinadas a recaer dentro de los alcances de la presente invención. Tal como se utiliza en la presente, las expresiones cis y trans son bien conocidas por las personas con pericia en el arte. Para la utilización terapéutica, las sales de la Fórmula (I) son aquellas en las cuales el contra-ión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables, también pueden encontrar una utilización, por ejemplo en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, farmacéuticamente aceptables o no, están incluidas dentro de los alcances de la presente invención. El ácido farmacéuticamente aceptable y las sales de adición anteriormente mencionados tienen por objeto abarcar el ácido no tóxico terapéuticamente activo y las formas salinas de adición que los compuestos de la Fórmula (I) son capaces de formar. Las sales de adición farmacéuticamente aceptables pueden ser obtenidas de manera conveniente tratando la forma de base con un ácido adecuado este tipo. Los ácidos adecuados comprenden por ejemplo los ácidos inorgánicos tales como los ácidos halohídricos, por ejemplo el ácido clorhídrico o el ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y ácidos similares; o con ácidos orgánicos tales como por ejemplo ácido acético, propanoico, hidroxi acético, láctico, pirúvico, oxálico (i.e. el ácido etanodioico), malónico, succínico (Le. ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico (es decir, ácido hidroxi butanodioico), tartárico, cítrico, metano sulfónico, etanosulfónico, bencen sulfónico, p-toluen sulfónico, ciclámico, salicílico, p-amino salicílico, y ácidos similares. Inversamente, dichas formas de sales de ácido pueden ser convertidas en una forma de bases libres, mediante su tratamiento con una base adecuada. Los compuestos de la Fórmula (I) que contienen un protón ácido, también pueden ser convertidos en sus formas de sales de adición de metal o de amina, no tóxicas, mediante su tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas adecuadas. Las formas de sales de bases adecuadas pueden ser por ejemplo las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, y similares, sales obtenidas con bases orgánicas, por ejemplo la benzatina, N-metil-D-glucamina, sales de hidrabamina, y sales con amino ácidos tales como por ejemplo, arginina, lisina y similares. Tal como se la ha utilizado en lo que precede, la expresión "sal de adición" abarca los solvatos que los compuestos de la Fórmula (I), como también sus sales, son capaces de formar. Dichos solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos, y similares. Tal como se la utiliza en lo precede, la expresión "amina cuaternaria" define las sales de amonio cuaternario que los compuestos de la Fórmula (I) son capaces de formar por reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de la Fórmula (I) con un agente cuaternizante adecuado, tal como por ejemplo, un alquil haluro, aril haluro o aril alquil haluro, opcionalmente sustituido, por ejemplo metil yoduro o bencil ioduro. También pueden utilizarse otros reactivos con buenos grupos egresantes (leaving groups) tales como los alquil triflúor metano sulfonatos, alquil metano sulfonatos, y alquil p-toluen sulfonatos. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno cargado positivamente. Los contraiones farmacéuticamente aceptables incluyen el cloro, bromo, iodo, trifluoro acetato y acetato. El contra ¡ón elegido puede ser introducido mediante resinas intercambiadoras de iones. Deberá apreciarse que los compuestos de la Fórmula (I) pueden tener propiedades de unión a metales, quelantes, acomplejantes, y que por ello pueden existir como complejos metálicos o quelantes metálicos. Dichos derivados metalizados de los compuestos de la Fórmula (I) tienen por objeto quedar incluidos dentro de los alcances de la presente invención. Algunos de los compuestos de Fórmula (I) pueden existir en su forma tautómera. Dichas formas, si bien no explícitamente indicadas en la fórmula anteriormente mencionada están destinados a quedar incluidos dentro de los alcances de la presente invención. Un grupo especial de compuestos son aquellos compuestos de la Fórmula (I) en la cual rigen una o más de las siguientes restricciones: -Q es un radical de fórmula (b-1 ), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7) o (b-8); -X es un enlace directo, CH2 o C(=O); -R1 es un heterociclo bicíclico seleccionado de entre el grupo consistente en: quinolinilo, quinoxalinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, piridopiridilo, naftiridinilo, 1 H-imidazo [4, 5-b] piridinilo, 3H-imidazo [4,5-b]piridinilo, imidazo [1 ,2-a] piridinilo, o un radical de la Fórmula: c-I) (c-2) (c-3) (c-4) y dichos heterociclos bicíclicos pueden ser opcionalmente sustituidos en cualquiera de ambos ciclos con uno, o cuando sea posible, mas de uno, tal como 2,3 ó 4, sustituyentes seleccionados de entre el grupo consiste en; halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, C-i-Cß alquiloxi, C?-C6 alquiltio, C?-C6 aIquiloxi-C?-C6 alquilo, arilo, aril C?-C6 alquilo, aril C-pCß alquiloxi, hidroxi C-i-Cß alquilo, mono- ó di-(C-?-C6 alquil)-amino, mono- o di(C?-C6 alquil)amino C-i-Cß alquilo, poli halo C-t-Ce alquilo, d-Cß alquil carbonilamino, C C6 alquil-SO2-NR5c-, aril-SO2-NR5c-, CrC6 alqulloxi carbonilo, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, aril d-C6 alquiloxi(-CH2-CH2-O)n- y mono- o di(C C6 alquil) amino (-CH2-CH2-O)n-; cada uno de los n, independientemente es 1 , 2, 3, ó 4; cada uno de los m, independientemente es 1 ó 2; cada uno de los p, independientemente es 1 ó 2; cada uno de los -R2, independientemente es hidrógeno, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, C3-C7 cicloalquilo sustituido con NHR6, o C1-C10 alquilo sustituido con NHR6 y opcionalmente con un segundo, tercer o cuarto sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en: amino, hidroxi, C3- C cicloalquilo, C2-C5 alcano diilo, piperidinilo, mono- o di(CrC6 alquil)amino, C?-C6 alquiloxicarbon¡l amino, arilo y ariloxi; -R3 es hidrógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, d-Cß alquiloxi o aril C?-C6 alquilo; -R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, formilo, C?-C6 alquilo carbonilo o C-i-Cß alquiloxi carbonilo. Otro grupo especial de compuesto, son aquellos compuestos en los cuales a1=a2-a3=a4- es un radical de la Fórmula (a-1), (a-2) ó (a-3). Y otro grupo especial de compuestos son aquellos compuestos en los cuales Q es un radical de la Fórmula (b-5) en la cual v es 2, e Y1 es -NR2-. También son interesantes aquellos compuestos en los cuales R2 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con NHR6. Otros compuestos interesantes son aquellos compuestos en los cuales G es un enlace directo o C-i-Cß alcanodiilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en: hidroxi, C-i-Cß alcoxi, aril C-i-Cß alquil oxi, HO(-CH2-CH2-0)n-, C1-C6 alquiloxi (- CH2-CH2-0)n -, o aril C?-Cß alquiloxi (-CH2-CH2-0)n. Los compuestos preferidos son: (±)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-4-metil-1-[1-(8-quinilin¡l)etil]-1 H-benzimidazol-2-amina monohidratada; (+)-N-[1-(2-amino-3-met¡lbutil)-4-piperidinil]-1-(2-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 H-benzimidazol-2-amina triclorhidrato trihidratado; (+)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(2-etoxietoxi)(8-quinil¡nil-metil]- 4-metil-1 H-benzimidazol-2-amina; (±)-N-[1 -(2-amino-3-metilbutil)-4-?iperidinil]-1 -(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-quinoxalinil)-1 H-benzimidazol-2-amina triclorhidrato trihidratado; (+)-N-[1 -(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1 -[(1 -metil-1 H-benzimidazol-4-il)metil-1 H-benzimidazol-2-amina; (±)-N-[1 -(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1 -(etoxi-8-quinolinilmetil)-1 H-benzimidazol-2-amina; (+)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-4-metil-1-(5,6,7,8-tetrahidro-5-quinoxalinil)-]H-benzimidazol-2-amina; (±)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperid¡nil]-7-metil-3-(8-quinolinilmetil)-3H-imidazo-[4,5-b]píridin-2-amina tetraclorhidrato trihidratado; (±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-7-metil-3-(8-quinolinilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina tetraclorhidrato trihidratado; (±)-N-[1 -(2-amino-3-metilbutil)-4-p¡peridinil]-1 -(8-quinilin¡lmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-amina triclorhidrato dihidratado; N-[1 -(2-aminoetil)-4-piperidinil]-4-metil-1 -(8-quinolinilmetii)-1 H-benzimidazol-2-amina; N-[1-(8-quinolinilmetil)-1 H-benzimidazol-2-il]-1 ,3-propan diamina triclorhidrato monohidratado; (±)-N-[1 -(2-aminoetill)-4-piperidinil]-1 -[(2-etoxietoxi)8-quinolinilmetil-1 H-benzimidazol-2-amina triclorhidrato dihidratado; (±)-N-[1 -(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1 -(8-quinolinilmetil)-1 H-imidazo- [4,5-b]piridilo-2-amina triclorhidrato dihidratado; (±)-N-[1 -[1 -(aminometil)-2-metilpropil-4-piperidinil]-1 -[(2-etoxietoxi)8-quinoIinilmetií)-1 H-benzimidazol-2-amina; (±)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-3-(2-quinolinilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina triclorhidrato trihidratado; (±)-N-[1 -(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidiniI]-1 -(1 -isoquinolinil metil)-1 H-benzimidazol-2-amina triclorhidrato trihidratado; N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1 -(5,6,7, 8-tetrahidro-5-quinoxalinil)-1 H-benzimidazol-2-amina triclorhidrato trihidratado; las profármacos, los N-óxidos, ias sales de adición, las aminas cuaternarias, los complejos metálicos y todas las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos. Los compuestos más preferidos son: (±)-N-[1-(2-amino-3-metilbut¡l)-4-piperidinil]3-(quinolinilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina; (±)-N-[1 -(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-4-metil-1 -(8-quinolinilmetil)-1 H-benzimidazol-2-amina; (±)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-quinoxalinil)- 4-metil-1 H-benzimidazol-2-amina triclorhidrato trihidratado; (±)-N-[1 -(2-amino etil)-4-piperidinil]-1 -(5,6,7,8-tetrahidro-2,3-dimetil-5-quinoxalinil)-1 H-benzimidazol-2-amina triclorhidrato trihidratado; (±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]1-[(2-etoxietoxi)-8-quinolinil-metil]- 1 H-benzimidazol-2-amina; (±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piper¡dinil]-1-(3-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-quinoxalinil)-1 H-benzimidazol-2-amina triclorhidrato monohidratado; (±)-N-[1 -(2-amino etii)-4-piperidinil]-1 -(3-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-quinoxalinil)- 4-metil-1 H-benzimidazol-2-amina triclorhidrato dihidratado; (±)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(2-etoxietox¡)-8-quinolinilmetíl]-4-metil- 1 H-benzimidazol-2-amina monohidratada; (±)-N-[1 -(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-3-(8-quinolinilmetil)-3H-imidazo- [4,5-c]piridin-2-amina triclorhidrato tetrahidratado; (±)-N-[1-(2-aminoetil)-4-p¡peridinil]-3-(8-quinolinilmetil)-3H-¡midazo[4,5-b]-piridin-2-amina; (±)-N-[1 -(2-amino-3-metiIbutil)-4-p¡peridinil]-4-metil-1 -[(1 -metil-1 H-benzimidazol-4-il)metil-1 H-benzim?dazol-2-amina; (±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperid¡n¡l]-1-(2-cloro-5,6,7,8-tetrah¡dro-5-quinoxalinil)-4-metil-1 H-benzimidazol-2-am¡na; las profármacos, los N-óxidos, las sales de adición, las aminas cuaternarias, los complejos metálicos y todas las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos. En términos generales, los compuestos de la Fórmula (I) pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (ll-a) ó (ll-b), en las cuales P representa un grupo protector, tal como por ejemplo, C1-C4 alquiloxi carbonilo, o aquellos grupos protectores mencionados en el Cap 7 de "Protective Groups in Organic Synthesis" por T Greene y P. Wuyts (John Wiley & Sons Inc., 1991 ), con un compuesto intermediario de la Fórmula (lll), en la cual W1 es un grupo saliente adecuado, tal como un átomo de halógeno, por ejemplo, cloro, bromo, en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio. Dicha reacción se puede ser llevada a cabo en un solvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida. (p- ) Los compuestos de la Fórmula (I) en la cual, en la definición de Q, R2 o por lo menos un sustituyente R6 es hidrógeno, estando dicho Q representado por H-Q-i, y estando dichos compuestos representados por la fórmula (I-a), se pueden ser preparados desprotegiendo un compuesto intermediario de la Fórmula (IV) en la cual P representa un grupo protector, por ejemplo C C alquil oxi carbonilo, bencilo, o aquellos grupos protectores mencionados en el Cap. 7 de "Protective Groups in Organic Synthesis" por T Greene y P. Wuyts (John Wiley & Sons Inc., 1991).

(TV) (I-a) Cuando P representa, por ejemplo C C alquiloxi carbonilo, dicha reacción de desprotección puede ser llevada a cabo por ejemplo mediante hidrólisis acida en la presencia de un ácido adecuado tal como ácido bromhídrico, clorhídrico, sulfúrico, acético ó ácido trifluoroacético o de una mezcla de dichos ácidos, o mediante hidrólisis alcalina en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidróxido de potasio, en un solvente adecuado tal como agua, alcohol, una mezcla de agua y alcohol, cloruro de metileno. Los alcoholes adecuados ¡ncluyen el metanol, etanol, 2-propanol, 1 -butanol y similares. A efectos de reforzar la velocidad de la reacción, es ventajoso calentar la mezcla reactiva, en particular hasta la temperatura de reflujo. Como alternativa, cuando P representa por ejemplo bencilo, la reacción de desprotección puede ser efectuada por hidrogenación catalítica en la presencia de hidrógeno y de un catalizador adecuado en un solvente inerte con respecto a la reacción. Un catalizador adecuado en la reacción anteriormente mencionada es por ejemplo el platino sobre carbón, paladio sobre carbón, y similares. Un solvente adecuado, inerte con respecto al medio reactivo, es por ejemplo un alcohol, por ejemplo metanol, etanol, 2-propanol y similares, un éster, por ejemplo acetato de etilo y similares, un ácido, por ejemplo ácido acético y similares. La reacción de hidrogenación catalítica anteriormente mencionada también puede ser utilizada para preparar un compuesto de la Fórmula (I-a) mediante la desprotección y reducción de un compuesto intermediario de la Fórmula (IV) en la cual Qi comprende un enlace no saturado, estando dicho Qi representado por Q?a(CH=CH), y estando dicho compuesto intermediario representado por la fórmula (IV-a).

(IV-a) (I-a) Los compuestos de la Fórmula (I) en la cual, en la definición de Q, ambos sustituyentes R6 son hidrógeno, estando dicho Q representado por H2N-Q2, y estando dichos compuestos representados por ia fórmula (l-a-1 ), también pueden ser preparados desprotegiendo un compuesto intermediario de la fórmula (V).

Dicha reacción de desprotección puede ser llevada a cabo en la presencia de una base adecuada tal como por ejemplo la hidrazina, o en la presencia de un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico y similar, en un solvente adecuado, tal como un alcohol, ácido acético y similar. Los compuestos de la Fórmula (l-a-1 ), también pueden ser preparados desprotegiendo un compuesto intermediario de la Fórmula (VI) de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación de compuestos de la Fórmula (I-a): (VI) (l-a-1 ) Los compuestos de la Fórmula (I-a) o (l-a-1 ), en la cual Q-? o Q2 comprenden un sustituyente hidroxi, estando dichos Qi o Q2 representado por Q?'(OH) ó Q2'(OH), y estando dichos compuestos representados por la fórmula (l-a-2) ó (l-a-1-1), pueden ser preparados desprotegiendo un compuesto intermediario de la Fórmula (Vil) ó (VIII) como anteriormente descrito para la preparación de los compuestos de la Fórmula (I-a).

(VIII) (I-a-l-I) Los compuestos de la Fórmula (I) en la cual, en la definición de Q, ambos sustituyentes R6 son hidrógeno ó R2 y R4 son hidrógeno, y el átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno que lleva los sustituyentes R6, o R2 y R4, contiene por lo menos un átomo de hidrógeno, estando dicho Q representado por H2N-Q3H, y estando dichos compuestos representados por la fórmula (l-a-1 -2), también pueden ser obtenidos por aminación reductora de compuestos intermediarios de la Fórmula (IX) en la presencia de un reactivo de aminación adecuado, tal como por ejemplo amoníaco, hidroxilamina, o bencilamina, y en la presencia de un adecuado reactivo reductor, por ejemplo, hidrógeno, y de un catalizador adecuado. Un catalizador adecuado en la reacción mencionada es, por ejemplo platino sobre carbón, paladio sobre carbón, rodio sobre AI2O3, y similar, opcionalmente en la presencia de un veneno del catalizador, tal como una solución de tiofeno. Un adecuado solvente inerte con respecto al medio reactivo para la reacción anteriormente mencionada, es por ejemplo un alcohol, por ejemplo metanol, etanol, 2-propanol y similares. sx (l-a-1-2) Los compuestos de la Fórmula (I), en la cual Q comprende una parte -CH2NH2, estando dicho Q representado por H2N-CH2-Q4, y estando dichos compuestos representados por la fórmula (l-a-1 -3) pueden ser preparados reduciendo un compuesto intermediario de la Fórmula (X).

(X) (I-a-l-3) Dicha reducción ser efectuada mediante un adecuado agente reductor, tal como hidruro de litio y aluminio o hidrógeno, opcionalmente en la presencia de un catalizador adecuado, tal como níquel de Raney. Un solvente adecuado para la reacción anteriormente mencionada, es por ejemplo el tetrahidrofurano, o una solución de amoníaco en alcohol. Los alcoholes adecuados son el metanol, etanol, 2-propanol, ó similares. Dicha reacción de reducción llevada a cabo en una solución de amoníaco, también puede ser utilizada para preparar compuestos de la Fórmula (l-a-1 -3), en la cual R1 está sustituido por C C6 alquiloxi C-?-C6 alquilo, estando dicho R1, representado por R - C?-C6 alquil oxi C-i-Cß alquilo, y estando dichos compuestos, representados por la Fórmula (l-a-1 -3-1 ) empezándose desde de un compuesto intermediario de la Fórmula (X-a).

(X-a) «-8-1-3-1) Los compuestos de la Fórmula (I) en la cual Q comprende una parte -CH_-CHOH-CH2-NH2-, estando dicho Q representado por H2N-CH2- CHOH-CH2-Q4, y estando dichos compuestos representados por la fórmula (I- a-3-2), pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto intermediario de la fórmula (XI) con amoníaco en la presencia de un adecuado solvente inerte con respecto al medio reactivo, tal como un alcohol por ejemplo metanol.

Los compuestos de la Fórmula (I) en la cual la definición de Q, R1 o un sustituyente R6 es formilo, estando dicho Q representado por H- C(=O)-Q?, y estando dichos compuestos representados por la fórmula (l-b), pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (XII) con ácido fórmico, formamida y amoníaco. alquilo de Cu (XII) Los compuestos de la Fórmula (I) en la cual, en la definición de Q, R2 no es hidrógeno, estando dicho Q representado por R2a, R4 es hidrógeno, y el átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno que lleva los sustituyentes R2 y R4, también lleva por lo menos un átomo de hidrógeno, estando dicho Q representado por R2a-NH-HQ5, y estando dichos compuestos representados por la Fórmula (l-c), pueden ser preparados por aminación reductora de un compuesto intermediario de la Fórmula (Xlll) con un compuesto intermediario de la Fórmula (XIV) en presencia de un reactivo de aminación adecuado, tal como por ejemplo hidrógeno, y de un catalizador adecuado, tal como paladio sobre carbón, platino sobre carbón, y similares. Un adecuado solvente inerte con respecto al medio reactivo para la reacción anteriormente mencionada, es por ejemplo un alcohol, por ejemplo metanol, etanol, 2-propanol, y similares.

Los compuestos de la Fórmula (l-c), en la cual R2a representa alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con N(R6)2 y con hidroxi, y el átomo de carbono que lleva el hidroxi, también lleva dos átomos de hidrógeno, estando dicho R2a representado por [(C1-C9 alquil)CH2OH]-N(R6)2, y estando dichos compuestos representados por la Fórmula (l-c-1 ), pueden ser preparados reduciendo un compuesto intermediario de la Fórmula (XV) en la presencia de un agente de reducción adecuado, tal como hidruro de litio y aluminio, en un adecuado solvente inerte frente al medio reactivo, tal como tetrahidrofurano.

Los compuestos de la Fórmula (I) en la cual, en la definición de Q, un sustituyente R2 o R6 es hidrógeno, estando dicho Q representado por H-Q-i, y siendo R1 un heterociclo bicíclico sustituido con 1 o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en; hidroxi, hidroxi Ci-Cß alquilo, o HO(-CH2-CH2-O)n-, estando dichos sustituyentes representados por la fórmula A-OH, estando dicho R representado por R1a-(A-OH)w, siendo w la cantidad de sustituyentes en R1a varía entre 1 y 4, y estando dichos compuestos representados por la fórmula (l-d), pueden ser preparados desprotegiendo un compuesto intermediario de la Fórmula (XVI) con un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico y similares, opcionalmente en la presencia de un solvente adecuado tal como un alcohol. Entre los alcoholes adecuados figuran: metanol, etanol, 2-propanol, y similares. Como alternativa, un grupo protector puede también proteger más de un sustituyente de R1a, estando dicho grupo protector representado por P?, tal como representado por la fórmula (XVI-a). Las dos maneras de proteger los sustituyentes de R1a, es decir, con un grupo protector separado como en la fórmula (XVI), o combinado, como en la fórmula (XVI-a), también pueden ser combinadas en el mismo compuesto intermediario, tal como se representa mediante la fórmula (XVI-b).

(XVI-b) (I-d-2) Los compuestos de la Fórmula (I) en donde Q es un radical de la Fórmula (b-2), estando dichos compuestos representados por la fórmula (I-e), pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (XVII) con un compuesto intermediario de la Fórmula (XVlll) en la presencia de un cianuro de sodio y de un adecuado solvente inerte frente al medio reactivo, tal como un alcohol, por ejemplo metanol y similares.

Los compuestos de la Fórmula (I) en la cual, en la definición de Q, X2 es C2-C4 alquil-NR4, estando dicho Q representado por Q6N-CH2- C1-C3 alquil-NR4, y estando dichos compuestos representados por la fórmula (l-p), pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (XIX) con un compuesto intermediario de la Fórmula (XX) en la presencia de un titanato de isopropilo (IV) y de un agente reductor adecuado, tal como NaBH3CN, en la presencia de un adecuado solvente inerte frente al medio reactivo, tal como cloruro de metileno y un alcohol, por ejemplo, etanol.

(XX) (i-p) Los compuestos de la Fórmula (l-p) en la cual, R2 es C-pCß alquil carbonilo, y Q es un radical de la Fórmula (b-6), y Y1 es NR2, y estando dichos compuestos representados por la fórmula (l-p-1 ), pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (XIX) con un compuesto intermediario de la Fórmula (XX-a) de acuerdo con el procedimiento anteriormente descrito para la preparación de un compuesto de la Fórmula (l-p). (l-p-1 ) Los compuestos de la Fórmula (I), en la cual G está sustituido con hidroxi o HO(-CH2CH2O)n-, estando dicho G representado por G-t-OH, y estando dichos compuestos representados por la fórmula (l-q), pueden ser preparados desprotegiendo un compuesto intermediario de la Fórmula (XXI) en la cual P representa un adecuado grupo protector, por ejemplo bencilo. Dicha reacción de desprotección puede ser llevada a cabo por hidrogenación catalítica en la presencia de hidrógeno y un catalizador adecuado en un solvente inerte frente al medio reactivo. Un catalizador adecuado en la reacción anteriormente mencionada es por ejemplo, platino sobre carbón vegetal, paladio sobre carbón vegetal, y similares. Un adecuado solvente inerte frente al medio reactivo es por ejemplo un alcohol, tal como metanol, etanol, 2-propanol y similares, un éster, por ejemplo acetato de etilo y similares, un ácido, por ejemplo ácido acético, y similares.

(XXI) d-q) Los compuestos de la Fórmula (I) en la cual G está sustituido con hidroxi y el átomo de carbono que lleva el sustituyente hidroxi también lleva por lo menos un átomo de hidrógeno, y estando dicho G representado por la fórmula H-G2-OH, y estando dichos compuestos representados por la fórmula (l-q-1 ), también pueden ser preparados reduciendo un compuesto intermediario de la Fórmula (XXII).

(XXII) <?-q-i) Dicha reacción de reducción puede ser llevada a cabo en la presencia de un adecuado agente reductor tal como por ejemplo boro hidruro de sodio, en un solvente inerte en un medio reactivo tal como un alcohol o tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos. Los alcoholes adecuados incluyen el metanol, etanol, 2-propanol, y similares. Los compuestos de la Fórmula (I) pueden ser convertidos los unos en los otros siguiendo las reacciones de transformaciones de grupos funcionales, conocidas, que comprenden los que se describe a continuación. Los compuestos de la Fórmula (I) pueden ser convertidos en las correspondientes formas N-óxido mediante procedimientos conocidos, para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación puede por lo general ser llevada a cabo haciendo reaccionar el material de partida de la Fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico adecuado. Los peróxidos inorgánicos adecuados comprenden por ejemplo el peróxido de hidrógeno, los peróxidos de metales alcalinos o de metales alcalino-térreos, por ejemplo el peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos adecuados pueden comprender ácidos peroxi tales como por ejemplo, los ácidos bencen carboperoxoicos o ácidos bencen carbo peroxoico halo sustituido, por ejemplo el ácido 3-cloro bencen carboperoxoico, los ácidos peroxo alcanoicos, por ejemplo el ácido peroxo acético, los alquil hidro peróxidos, por ejemplo el t-butilo hidro peróxido. Los solventes adecuados son por ejemplo el agua, los alcoholes inferiores tales como el etanol y similares, los hidrocarburos tales como por ejemplo el tolueno, las cetonas, por ejemplo la 2-butanona los hidrocarburos halogenados, por ejemplo el diclorometano y las mezclas de dichos solventes.

Los compuestos de la Fórmula (I) en la cual R1 es un heterociclo bicíclico sustituido con Ci-Cß alquil carbonilo, estando dicho R2 representado por R1-C(=O)O C-i-Cß alquilo, y estando dichos compuestos representados por la Fórmula (l-f), pueden ser preparados por esterificación de un compuesto de la Fórmula (i-g) en la presencia de un alcohol adecuado, por ejemplo metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol, hexanol, y similares, y en la presencia de un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico y similares.

Los compuestos de la Fórmula (l-a) pueden ser convertidos en compuestos de la Fórmula (I) en la cual, en la definición de Q, R2 o por lo menos un sustituyente de R6 es distinto de hidrógeno, estando dicho R2 ó R6 representados por ? , estando dicho Q representado por Zi-Q-i, y estando dichos compuestos, representados por la fórmula (l-h), mediante su reacción con un reactivo de la Fórmula (XXIII), siendo W2 un adecuado grupo saliente, tal como un átomo de halógeno, por ejemplo, bromo, o 4-metil bencen sulfonato, en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo carbonato disódico, carbonato dipotásico, hidróxido de sodio y similares, en un solvente inerte frente al medio reactivo, por ejemplo 3-metil-2-butanona, acetonitrilo, N,N-dimetil formamida.

Los compuestos de la fórmula (l-h) en la cual, en la definición de Zi, R2 es CH2-C?-Cg-alquilo sustituido con N(R6)2, estando dichos compuestos representados por la fórmula (l-h-1 ), también pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (I-a) en la cual, en la definición de H-Qi, R2 es hidrógeno, estando dicho H-Qi representado por H-Q-ib, y estando dichos compuestos representados por la fórmula (l-a-3), con un compuesto intermediario de la Fórmula (XXIV), en la presencia de un adecuado agente de reducción, tal como el ciano boro hidruro de sodio, en un solvente adecuado inerte frente al medio reactivo, tal como un alcohol.

Los compuestos de la Fórmula (l-h), en la cual Zi representa formilo, Ci-Cß alquil carbonilo, het carbonilo o C?-C6.alcoxi carbonilo, estando dicho Zi representado por Z?a, y estando dichos compuestos representados por la fórmula (l-h-2), pueden ser convertidos en compuestos de la Fórmula (l-a) mediante hidrólisis acida en la presencia de un ácido adecuado tal como ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ó acético trifluoroacético, o una mezcla de dichos ácidos, o mediante hidrólisis alcalina en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidróxido de potasio, en una solución adecuada tal como agua, alcohol, una mezcla de agua y alcohol, cloruro de metileno. Los alcoholes adecuados son metanol, etanol, 2-propanol, 1 -butanol, sec butanol, y similares. Para poder reforzar la velocidad de la reacción, es ventajoso trabajar a temperaturas elevadas. d-h-2) (I-a) Los compuestos de la Fórmula (l-b) pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (l-a) con ácido fórmico. d-a) (I-b) Los compuestos de la Fórmula (I) en la cual R1 es un heterociclo bicíclico sustituido con hidroxi, estando dicho R1 representado por HO-R1 , y estando dichos compuestos representados por la Fórmula (l-i), pueden ser preparados desprotegiendo un compuesto de la Fórmula (l-j) en la cual R1 es un heterociclo bicíclico sustituido con C Cß alquiloxi o aril C Cß alquil oxi, estando dicho C?-C6 alquilo o aril CrC6 alquilo representado por Z2, y estando dicho R1 representado por Z2-O-R1 . Dicha protección puede ser llevada a cabo en un solvente inerte frente al medio reactivo, tal como por ejemplo cloruro de metileno, en la presencia de un adecuado agente de desprotección, por ejemplo tribromo borano.

Los compuestos de la Fórmula (I) en la cual R1 es un heterociclo bicíclico sustituido con halo(-CH2-CH2-O)m-, estando dichos compuestos representados por la Fórmula (l-k), pueden ser convertidos en compuestos de la Fórmula (1-1-1) o (1-1-2) por reacción con un adecuado de fórmula (XXV) ó (XXVI) en un adecuado solvente inerte frente al medio reactivo, por ejemplo tetrahidrofurano.

(XXVI) d-t-2) Los compuestos de la Fórmula (I) en la cual R1 es heterociclo bicíclico sustituido con halo, estando dichos compuestos representados por la Fórmula (l-m), pueden ser convertidos en compuestos de la Fórmula (I) por reacción con 1 -butano tiol en la presencia de paladio sobre carbón y CaO en un adecuado solvente inerte frente al medio reactivo, por ejemplo tetrahidrofurano. 0 m) (!) Los compuestos de la Fórmula (I) en la cual un átomo de hidrógeno en los radicales de la Fórmula (a-1 ), (a-2), (a-3), (a-4) o (a-5) es reemplazado por nitro, estando dichos compuestos representados por la fórmula (l-n), pueden ser reducidos a un compuesto de la Fórmula (l-o) en la presencia de un adecuado agente de reducción, tal como hidrógeno, opcionalmente en la presencia de un catalizador adecuado tal como platino sobre carbón, y opcionalmente en la presencia de un veneno adecuado para el catalizador, tal como una solución de tiofeno. La reacción puede ser llevada a cabo en un adecuado solvente inerte con respecto al medio reactivo, tal como un alcohol.

En los párrafos siguientes se describen varios métodos para preparar los compuestos intermediarios en las preparaciones precedentes. Una cantidad de compuestos intermediarios y materiales de partida se encuentran disponibles en el comercio o se trata de compuestos conocidos que pueden ser preparados de acuerdo con métodos de reacción convencionales generalmente conocidos en el arte o de manera análoga a los procedimientos descritos en los siguientes documentos: EP-A-0005318, EP-A-0099139, EP-A-0151824, EP-A-0151826, EP-A-9232937, EP-A-0295742, EP-A-0297661 , EP-A-0539420, EP-A-0539421 , US 4,634,704, US 4,695,569. En las preparaciones que anteriormente mencionadas y en las que siguen, la mezcla reactiva es sometida a una elaboración final mediante métodos conocidos en el arte y el producto es aislado, y de ser necesario, sometido a una purificación final. Los compuestos intermediarios de la Fórmula (lll) pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (XXVII) con un grupo saliente adecuado, por ejemplo, W-i, agente de introducción, por ejemplo 1-halo-2,5-pirrolidindiona en la presencia de peróxido de dibenzoilo, en un solvente inerte al medio reactivo, por ejemplo tetraclorometano.

R1 G— H -G— W| (XXVU) (lil) Los compuestos intermediarios de la Fórmula (XXVII), en la cual R1 es un heterociclo bicíclico sustituido con cloro, estando R1 representado por Cl-R1 y dichos compuestos intermediarios están representados por la fórmula (XXVI l-a) pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (XXVIII), en la cual (O=)R1bH es definido como un derivado carbonilo de R1 en donde un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno adyacente al carbonilo, lleva por lo menos un átomo de hidrógeno, con cloruro de oxi cloruro de fosforilo. Los compuestos intermediarios de la Fórmula (XXVIII) también pueden reaccionar en forma de sus formas tautómeras.

POCJ, <0=)RlbH O— H -*- Cl R1 G— H (XXVIII) (XXVIl-a) Los compuestos intermediarios de la Fórmula (XXVII) en la cual R1 es 2-trifluoro metil-3-metil (3H)-imidazo [4, 5-b] piridina, y G es CH2, estando dichos compuestos intermediarios representados por la fórmula (XXVIl-b), pueden ser preparados haciendo reaccionar N-2,6-dimetil-2,3-piridin diamina (Heterocycles, 38, p.529, 1994), con ácido trifluoracético (XXVIl-b) Los compuestos intermediarios de la Fórmula (lll) en la cual W1 es cloro, que está fijados a un átomo de carbono que lleva por lo menos un átomo de hidrógeno, estando dicho G representado por G3H, y dichos compuestos intermediarios están representados por la fórmula (I I l-a), también pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (XXIX) con cloruro de tionilo en un solvente inerte frente al medio reactivo, por ejemplo: (XXIX) (lll-a) Los compuestos intermediarios de la Fórmula (XXIX) pueden ser preparados reduciendo un compuesto intermediario de la Fórmula (XXX) en un solvente inerte frente al medio reactivo, por ejemplo alcohol, en la presencia de un adecuado agente de reducción, por ejemplo boro hidruro de sodio.

R1 reducción G3{=0) R* — G3H — OH (XXX) (XXIX) Como alternativa, los compuestos intermediarios de la Fórmula (XXIX), también pueden ser preparados desprotegiendo un compuesto intermediario de la Fórmula (XXXI), en la cual P es un adecuado grupo saliente, por ejemplo C1-C4 alquil carbonilo, en un solvente inerte frente al medio reactivo, tal como un alcohol, en la presencia de una base adecuada, por ejemplo hidróxido de sodio.

R1 — G3H O — P -»- R1 G3H— -OH (XXXI) (XXIX) Los compuestos intermediarios de la Fórmula (XXX), en la cual G3(=O) es CH(=O), estando dichos compuestos intermediarios representados por la fórmula (XXX-a), pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (XXXII), en la cual W3 es un adecuado grupo saliente, tal como un átomo de halógeno, por ejemplo bromo, con N,N-dimetil formamida en la presencia de butilo litio en un solvente inerte frente al medio reactivo, por ejemplo tetrahidrofurano, dietil éter, o una mezcla del mismo. R? — w3 R1 CH(=0) (XXXfl) (XXX-a) Los compuestos intermediarios de la fórmula (XXX-a) pueden ser preparados oxidando un compuesto intermediario de la Fórmula R1-CH2- OH en la presencia de un adecuado agente de oxidación, por ejemplo MnO2, en un solvente inerte frente el medio reactivo, por ejemplo cloruro de metileno. R1 CH2— OH * R!— CH(=O) (XXX-a) Los compuestos intermediarios de la Fórmula R1-CH2-OH, en la cual R1 es 2,3-dimetil quinoxalina, estando dichos compuestos intermediarios representados por la fórmula (XCI), pueden ser preparados reduciendo un compuesto intermediario de la Fórmula (XCII) en un solvente inerte frente el medio reactivo, por ejemplo tetrahidrofurano, en la presencia de un agente de reducción adecuado, por ejemplo boro hidruro en la presencia de cloruro de litio.

(XCII) (XCI) Los compuestos intermediarios de la fórmula (XCM) pueden ser preparados haciendo reaccionar etil 2,3-diamino benzoato (Tetrahedron, 28, 3271 , 1972) con 2,3-butanodiona en la presencia de disulfito disódico.

C— O— CH2CH3 o (XCII) Los compuestos intermediarios de Fórmula (XXXI) en la cual R1 es 5,6,7,8-tetrahidro quinona, que puede estar opcionalmente sustituido, G3H es CH2, y P es C?-C4 alquil carbonilo, estando dichos compuestos intermediarios representados por la fórmula (XXXI-a), pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (XCIll), con anhídrido de ácido C1-C4 alquílico a una temperatura elevada en la presencia de una base adecuada, por ejemplo hidróxido de sodio.

Los compuestos intermediarios de la Fórmula (XC lll) pueden ser preparados oxidando un compuesto intermediario de la Fórmula (XCIV) con un adecuado agente de oxidación, por ejemplo un peróxido tal como ácido 3-cloro bencen carboperoxoico, en un solvente inerte frente el medio reactivo, por ejemplo cloruro de metileno.

(XCIV) (xcín) Los compuestos intermediarios de la Fórmula (XCIV), pueden ser preparados reduciendo un compuesto intermediario de la Fórmula (XCV) (Org. Prep. Int., 23, pág. 386-387, 1991 ) con un agente de reducción adecuado, por ejemplo hidrógeno, en la presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo paladio sobre carbón, y de un ácido adecuado, por ejemplo ácido trifluoracético.

Los compuestos intermediarios de la Fórmula (IV) pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (XXXI I l-a) ó (XXXI I l-b), en la cual P representa un grupo protector adecuado, tal como por ejemplo, C1-C5 alquil oxicarbonilo, con un compuesto intermediario de la Fórmula (lll) de acuerdo con la reacción anteriormente descrita para la preparación general de los compuestos de la Fórmula (I).

(XXXip-a) (xxxip-b) Los compuestos intermediarios de la Fórmula (IV) también pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (XXXIII-a) con un compuesto intermediario de la Fórmula (XXXIV) que haya reaccionado con cloruro de metano sulfonilo, en ia presencia de una base adecuada, tal como hidruro de sodio, y en la presencia de un adecuado solvente inerte frente el medio reactivo, por ejemplo, N,N-dimetil formamida.

(XXXm-a) (XXXIV) (IV) Los compuestos intermediarios de la Fórmula (IV) también pueden ser preparados mediante una reacción de ciclización de un compuesto intermediario de la Fórmula (XXXV) en un solvente inerte frente el medio reactivo, por ejemplo un alcohol o N,N-dimetil formamida, en la presencia de óxido de mercurio y azufre.

Los compuestos intermediarios de la Fórmula (IV) en la cual Qi comprende un enlace no saturado, estando dichos Q-? representado por Q?a(CH=CH), y dichos compuestos intermediarios por la fórmula (IV-a), pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (XXXVl) con un compuesto intermediario de la Fórmula (lll) en la presencia de una base adecuada, tal como carbonato dipotásico.

(XXXVI) Los compuestos intermediarios de la Fórmula (IV) en la cual, en la definición de Qi, las partes X1 o X2 en los radicales de la Fórmula (b-1 ) a (b-8) representan NH, siendo dicho Q representado por Q?c-NH, y dichos compuestos intermediarios por la fórmula (IV-b), también pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (XXXVII) con un compuesto intermediario de la Fórmula (XXXVIII).

(XXXVIH) (xxxvp) (IV-b) Los compuestos intermediarios de la Fórmula (IV) en la cual R1 es un heterociclo bicíclico sustituido con amino o d¡-(CrC6 alquil)amino, estando dicho R1 representado por R5aR5bN-R1', siendo dichos R5a y R5b como anteriormente definidos, y estando dichos compuestos intermediarios representados por fórmula (IV-c), pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (XXXIX) con una amina adecuada, representada por la fórmula (XL), en la presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo paladio, y (R)-(+)-2,2'bis(difenil-fosfino)-1 ,1 '-binaftilo, en un solvente inerte frente al medio reactivo, por ejemplo tetrahidrofurano.

(XL) (IV-c) Los compuestos intermediarios de la Fórmula (IV) en la cual R1 es un heterociclo bicíclico sustituido con C(=O)-NR5aR5b, siendo dichos R5a y R5 como anteriormente definidos, y estando dicho R1 representado por R5aR5bN-C(=O)-Ri ^ y estando dichos compuestos intermediarios representados por la fórmula (IV-d), pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (XXXIX) con una amina adecuada, representada por la fórmula (XL), bajo una atmósfera de monóxido de carbono, en la presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo acetato de paladio (II) y 1 ,3-bis(difenil fosfino)propano, en un adecuado solvente inerte frente al medio reactivo, por ejemplo tetrahidrofurano.

(XXXIX) (XL> (IV-d) Los compuestos intermediarios de la Fórmula (IV) en la cual P-Qi representa alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o C3-C cicloalquilo sustituido con NR6-P, estando dicho alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o C3-C7 cicloalquilo representado por Z3, estando dicho P-Q-i representado por P-NR6-Z3-Q-ib, y estando dichos compuestos intermediarios representados por la fórmula (IV-e), pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (l-a-3) con un compuesto intermediario de la Fórmula (XLI), en la cual W4 representa un adecuado grupo saliente, tal como p-toluen sulfonato. Dicha reacción puede ser llevada a cabo en un solvente inerte frente al medio reactivo, por ejemplo acetonitrilo, en la presencia de una base adecuada, por ejemplo carbonato de di-potasio.

Los compuestos intermediarios de la Fórmula (IV-e), en la cual R6 es hidroxi C?-C6 alquilo, estando dichos compuestos intermediarios representados por la fórmula (IV-e-1 ), pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (XLlll) en la presencia de una base adecuada, por ejemplo carbonato de di potasio, y de un solvente adecuado, por ejemplo acetonitrilo.

Los compuestos intermediarios de la Fórmula (XXXI I l-a) ó (XXXIII-b), pueden ser preparados protegiendo un compuesto intermediario de la Fórmula (XLIV) con un grupo protector adecuado, tal como por ejemplo C-1-C4 alquil oxicarbonilo, en un solvente inerte frente al medio reactivo, tal como cloruro de metileno o un alcohol, por ejemplo metanol, etanol, 2-propanol y similares, en la presencia de un reactivo adecuado, por ejemplo di C?-C4 alquil dicarbonato y opcionalmente en la presencia de una base adecuada, por ejemplo acetato de sodio. (xxxip-b) Como alternativa, los compuestos intermediarios de la Fórmula (XXXIII-a) ó (XXXIII-b) pueden ser convertidos en un compuesto intermediario de la Fórmula (XLIV) por reacción con un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico y similares y las mezclas de los mismos, en la presencia de un solvente adecuado, por ejemplo agua. Los compuestos intermediarios de la Fórmula (XXXI I l-a) ó (XXXI I l-b), en las cuales, en la definición Qi, las partes X1 ó X2 en los radicales de la Fórmula (b-1 ) a (b-8) representan NH, siendo dicho Q-? representado por Q-?c-NH, y dichos compuestos intermediarios por la fórmula (XXXI I l-a-1) ó (XXXI I l-b-1 ), pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (XLV-a) ó (XLV-b), en las cuales W3 representa un adecuado grupo saliente, tal como por ejemplo un átomo de halógeno, por ejemplo cloro, con un compuesto intermediario de la Fórmula (XLVI): fXLVI) (X V-a) (XXXm-a-1) (XLV.) (xxxpi-b-i) (XLV-b) Los compuestos intermediarios de la Fórmula (XLV-a) ó (XLV-b) pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (XLVIl-a) ó (XLVII-b) con H2P(=O)(W5)3 en la presencia de un ácido adecuado, por ejemplo ácido clorhídrico.

(XLVp-a) (XLV-a) CXLvp-b) (XLV-b) Los compuestos intermediarios de la Fórmula (XLVIl-a) o (XLVII-b) pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (XLVIll-a) ó (XLVIll-b) con un compuesto intermediario de la Fórmula (IL).

(XLVIH-b) (XLVp-b) Los compuestos intermediarios de la Fórmula (XXXIII-a) también pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (XLVIll-a) con P-Q?-C(=NH)-OCH2-CH3 en un solvente inerte frente al medio reactivo, tal como un alcohol.

(XLVIH-a) (XXXIU-a) Los compuestos intermediarios de la Fórmula (XXXV) pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (L) con un compuesto intermediario de la Fórmula P-Q?=C=S, que es sintetizado de acuerdo con los procedimientos descritos en el documento EP 0005318, en un solvente inerte frente al medio reactivo, tal como un alcohol, por ejemplo etanol. Para incrementar la velocidad de reacción, la reacción puede ser llevada a cabo a temperaturas elevadas. 0-) (XXXV) Los compuestos intermediarios de la Fórmula (L) pueden ser preparados reduciendo un compuesto intermediario de la Fórmula (Ll) en un solvente inerte con respecto al medio reactivo, por ejemplo un alcohol, en la presencia de un agente de reducción adecuado, por ejemplo hidrógeno, y de un catalizador adecuado, por ejemplo níquel de Raney.

(L) (Ll) Los compuestos intermediarios de la Fórmula (Ll) pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (Lll) con un compuesto intermediario de la Fórmula (Llll), en la cual W6 representa un grupo saliente adecuado, tal como un átomo de halógeno, por ejemplo cloro. Esta reacción puede ser llevada a cabo en un solvente inerte frente al medio reactivo, por ejemplo acetonitrilo, en la presencia de una base adecuada, por ejemplo carbonato dipotásico.

{LID (Lili) (LJ) Los compuestos intermediarios de la Fórmula (Lll) pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (LIV) con un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico, en la presencia de un solvente adecuado, por ejemplo etanol.

(LIV) Los compuestos intermediarios de la Fórmula (LIV) pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (HI) con NaN[C(=O)H]2.

(LiV) Los compuestos intermediarios de la Fórmula (Ll) también pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (Llll) con un compuesto intermediario de la Fórmula (LV) (J. Org. Chem., 25, p. 1138, 1960), en un solvente inerte frente al medio reactivo, por ejemplo N, N-dimetilformamida, en la presencia de un base adecuada, por ejemplo hidruro de sodio.

(LV) (Llll) (Ll) Los compuestos intermediarios de la Fórmula (XXXVl) pueden ser preparados deshidratando un compuesto intermediario de la Fórmula (LVI) con un ácido adecuado, tal como ácido sulfúrico.

Los compuestos intermediarios de la Fórmula (LVI) en la cual, en la definición de Q?a, las partes X1 o X2 son CH2, estando dicho Q-?a representado por Q?a-, y estando dichos compuestos intermediarios por la fórmula (LVI-a), también pueden ser preparados haciendo reaccionar una parte carbonilo de la Fórmula (LVll) con un compuesto intermediario de la Fórmula (LVIII) en la presencia de N, N-diisopropilamina y butil litio, en un solvente adecuado inerte frente al medio reactivo, por ejemplo tetrahidrofurano.

Los compuestos intermediarios de la Fórmula (IV), en la cual G es C1-C10 alcanodiilo sustituido con C-i-Cß alquiloxi, aril C?-C6 alcoxi, HO(- 15 CH2CH2O)n-, C C6 alquiloxi (-CH2CH2O)n- o aril CrC6 alquiloxi (-CH2CH2O)n, estando dicho grupo de sustituyentes representados por O-__4, estando dicho G representado por Z4-O-GL y estando dichos compuestos intermediarios representados por la fórmula (IV-f), pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (XXXIII-a), con un 20 compuesto intermediario de ia Fórmula (LIX), opcionalmente en ia presencia de un ácido adecuado, tal como ácido p-tolueno sulfónico y similares, y opcionalmente en la presencia de un solvente adecuado, tal como N.N-dimetil acetamida. Para incrementar la velocidad de la reacción, la reacción puede ser llevada a cabo a temperaturas elevadas.

O-IX) fXXXIII-a) (ÍV-f) Los intermediarios de fórmula (LIX) pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (LX) con un reactivo de la Fórmula (LXI) ó (LXII) en un solvente inerte frente al medio reactivo, tal como un alcohol, o tolueno, en la presencia de un ácido, por ejemplo ácido 4-metii bencen sulfónico.

Los compuestos intermediarios de la Fórmula (LX) pueden ser preparados oxidando un compuesto intermediario de la Fórmula (LXIil) mediante un agente de oxidación adecuado, por ejemplo MnO2, en un solvente inerte frente al medio reactivo, tal como cloruro de metileno.

R1 — GiH— OH R1— GJ(=O) (LXiíi) (LX) Los compuestos intermediarios de la Fórmula (IV-f) también pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (IV) en la cual G es C1-C10 alcanodiilo sustituido por hidroxi, estando dicho G representado por G1-OH, y estando dichos compuestos intermediarios representados por la fórmula (IV-g), con un compuesto intermediario de la Fórmula (LXIV), en la cual W es un grupo saliente adecuado, tal como un átomo de halógeno, por ejemplo iodo, en la presencia de un base adecuada, por ejemplo hidruro de sodio, en un solvente inerte frente al medio reactivo, por ejemplo tetrahidrofurano.

Los compuestos intermediarios de la Fórmula (IV-g), en el cual el átomo de carbono de G que lleva el hidroxi, también lleva un átomo de hidrógeno, estando dicho G-t-OH representado por H-G2-OH, y estando dichos compuestos intermediarios representados por la fórmula (IV-g-1 ), pueden ser preparados reduciendo un compuestos intermediario de la Fórmula (LXV) en la presencia de un agente de reducción adecuado, por ejemplo boro hidruro de sodio, en un solvente inerte frente al medio reactivo, por ejemplo alcohol, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos. Los compuestos intermediarios de la Fórmula (LXV) también pueden ser primero desprotegidos, por ejemplo en la presencia de un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico y similares, obteniéndose los compuestos de la Fórmula (LXVI), seguido por una reducción, obteniéndose un compuesto de la Fórmula (l-q-1 ) en la cual Q representa H-Qi, estando dichos compuestos representados por la Fórmula (l-q-1 -1 ).

(LXV) (IV-g-1) desprotección Los compuestos intermediarios de la Fórmula (IV), en la cual G es etilo sustituido con hidroxi, estando dichos compuestos intermediarios representados por la fórmula (IV-g-2) también pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (XXXIII-a) con un compuesto intermediario de la Fórmula (LXVIl) en la presencia de una base adecuada, tal como hidruro de sodio, en un solvente inerte frente al medio reactivo, tal como N,N-dimetil formamida.

(XXXm-a) (LXVH) (TV-g-2) Un sub-grupo de compuestos intermediarios de la Fórmula (IV-g-2), representados por la fórmula (IV-g-2-1 ), también pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (LXVIII) con un compuesto intermediario de la Fórmula (LXIX) en la presencia de 1 ,3-diciclohexil carbodiimida, en un solvente inerte frente al medio reactivo, por ejemplo tolueno.

(LXVIll) (IV-g-2-1) Los compuestos intermediarios de la Fórmula (LXV) pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (XXXI I l-a) con un compuesto intermediario déla Fórmula (LXX), en la cual Ws es un grupo saliente adecuado, tai como un átomo de halógeno, por ejemplo bromo, en la presencia de una base adecuada, por ejemplo, hidruro de sodio, en un solvente inerte frente al medio reactivo, por ejemplo N,N-dimetil formamida.

(XXXI If-a) (LXV) Los compuestos intermediarios de la Fórmula (V) pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (LXXI) con 1 H-isoindol-1 ,3 (2H)-diona en la presencia de trifenil fosfina y dietil azodicarboxilato.

Los compuestos intermediarios de la Fórmula (V) también pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (LXXI1) con 1 H-isoindol-1 ,3 (2H)-diona en la presencia de una base adecuada, por ejemplo hidruro de sodio, en un solvente adecuado, como ser N, N-dimetilformamida.

(V) Los compuestos intermediarios de la Fórmula (LXXII) pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (LXXI) con un compuesto intermediario de la Fórmula (LXXIII), en la cual Wg representa un grupo saliente adecuado, tal como un átomo de halógeno, por ejemplo cloro, en la presencia de una base adecuada, tal como N,N-dietil-etanamina, en un solvente adecuado, tal como cloruro de metileno.

(LXXi) (LXX?I) (LXXI?) Los compuestos intermediarios de la Fórmula (V), en la cual en la definición de Q2, R2 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, estando dicho Q2 representado por C1-C10 alquil-Qib y dichos compuestos intermediarios por la fórmula (V-a), pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (I-3) con un compuesto intermediario de la Fórmula (LXXIV), en la cual W10 representa un grupo saliente adecuado, tal como un átomo de halógeno, por ejemplo cloro, en la presencia de una base adecuada, tal como carbonato de dipotasio, en un solvente adecuado, tal como acetonitrilo.

(V-a) Los compuestos intermediarios de la Fórmula (LXXI) en la cual en la definición de Q2, el átomo de carbono que lleva el hidroxi, también lleva dos átomos de hidrógeno, estando dicho HO-Q2 representado por HO-CH2-Q2-, y estando dichos compuestos intermediarios por la fórmula (LXXI-a), pueden ser preparados reduciendo un compuesto intermediario de la Fórmula (LXXV) en la presencia de un agente de reducción adecuado, tal como hidruro de litio y aluminio, en un solvente adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano. reducción k-tf- (LXXV) (LXXI-a) Los compuestos intermediarios de la Fórmula (LXXI), en la cual en la definición de Q2, el átomo de carbono que lleva el hidroxi, también lleva por lo menos un átomo de hidrógeno, estando dicho HO-Q2 representado por HO-Q3H, y estando dichos compuestos intermediarios por la fórmula (LXXI-b), pueden ser preparados reduciendo un compuesto intermediario de la Fórmula (IX) con un agente de reducción adecuado, tal como borohidruro de sodio, en un solvente adecuado inerte frente al medio reactivo, por ejemplo alcohol.

(IX) (LXXJ-b) Los compuestos intermediarios de la Fórmula (VI), en la cual en la definición de Q2, R2 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con N(P)2 y el átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno que lleva el sustituyente R2 también lleva por lo menos un átomo de hidrógeno, estando dicho Q2 representado por (P)2C-?-C?o-NH-Q2aH, y estando dichos compuestos intermediarios representados por la fórmula (Vl-a), pueden ser preparados por aminación reductora de un compuesto intermediario de la Fórmula (LXXVI) con un compuesto intermediario de la Fórmula (LXXVII) en la presencia de un agente de reducción adecuado (LXXVI) tal como hidrógeno, y de un catalizador adecuado, tal como paladio sobre carbón, platino sobre carbón, y similares, y opcionalmente en la presencia de un veneno para el catalizador adecuado, tal como una solución de tiofeno. Un solvente adecuado es un solvente que es inerte frente al medio reactivo, tal como un alcohol.

Los compuestos intermediarios de la Fórmula (LXXVI) pueden ser preparados desprotegiendo un compuesto intermediario de la Fórmula (LXXVIll) en la presencia de un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico y similares, en un solvente adecuado, por ejemplo agua.

(LXXVI) (LXXVtil) Los compuestos intermediarios de la Fórmula (IX) pueden ser preparados desprotegiendo un compuesto intermediario de la Fórmula (LXXIX) en la presencia de un ácido adecuado, por ejemplo ácido clorhídrico y similares.

(IX) (LXXEX) Los compuestos intermediarios de la Fórmula (LXXIX) pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (LXXX) con un compuesto intermediario de la Fórmula (lll) en la presencia de una base adecuada, tal como carbonato dipotásico, en un solvente adecuado inerte en el medio reactivo, por ejemplo acetonitrilo.

Los compuestos intermediarios de la Fórmula (LXXX), la cual en la definición de Q3, la parte X1 ó X2 de los radicales de la Fórmula (b-1 ) a (b-8) representa NH, estando dicho Q3 representado por Q3-NH, y estando dichos compuestos intermediarios, representados por la fórmula (LXXX-a), pueden ser preparados c?clizando un compuesto intermediario de la Fórmula (LXXXl) en la presencia de óxido de mercurio y azufre, en un solvente adecuado inerte en el medio reactivo, por ejemplo un alcohol.

(LXXXD (LXXX-a) Los compuestos intermediarios de la Fórmula (LXXXl), pueden ser preparados reduciendo un compuesto intermediario de la Fórmula (LXXXII) en la presencia de un agente de reducción adecuado, tal como hidrógeno, en la presencia de un catalizador adecuado, tal como paladio sobre carbón, platino sobre carbón, y similares, en un solvente adecuado, por ejemplo una mezcla de amoniaco en alcohol. Los alcoholes adecuados son el metanol, etanol, 2-propanol, y similares.

(LXXXH) (LXXXÍ) Los compuestos intermediarios de la Fórmula (LXXXl I), pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (LXXXIII) con un compuesto intermediario de la Fórmula (LXXXIV) en un solvente adecuado inerte frente al medio reactivo, por ejemplo etanol.

Los compuestos intermediarios de la Fórmula (IX), en la cual en la definición de Q3, R2 comprende alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, estando dicho Q3 representado por C?-C,o alquil-Qib, HO-CH2-Q2-, y estando dichos intermediarios representados por fórmula (IX-a), pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (l-a-3) con un reactivo de la Fórmula (LXXXV), en donde (O=)C?-C1o alquilo representa un derivado carbonilo de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y siendo Wn un grupo saliente adecuado, tal como un átomo de halógeno, por ejemplo bromo, en un solvente adecuado inerte frente al medio reactivo, por ejemplo, acetonitrilo, en la presencia de un base adecuada, por ejemplo carbonato dipotásico.

Los compuestos intermediarios de la Fórmula (X), en la cual Q comprende alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando dicho Q4 representado por C-pCg alquil-Q? , y estando dichos compuestos intermediarios por la fórmula (X-a), pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (l-a-3) con un reactivo de la Fórmula (LXXXVI) en la cual W?2 representa un grupo saliente adecuado, tal como un átomo de halógeno, por ejemplo cloro, en la presencia de un solvente adecuado que es inerte frente al medio reactivo, tal como 3- metil-2-butanona, en la presencia de una base adecuada, por ejemplo carbonato de dipotasio, bicarbonato de sodio, y similares.

+W12-a!quiIoCr9-CN NC-alquiloCi-p-Qur „ (LX vXvXv?VmI) (X-a) - la (l-a-3) Los compuestos intermediarios de la Fórmula (X), en la cual NC-Q4 representa NC-(C C9 alqu¡l)(R4)N-C(=0)-Alq-X1, estando dichos compuestos intermediarios representados por la Fórmula (X-b), pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (LXXXVll) con un compuesto intermediario de la Fórmula (LXXXVIII) en la presencia de di-1 H-imidazol-2-il-metanona, una base adecuada, tal como N,N-dietil-etanamina, y un solvente adecuado, tal como cloruro de metileno.

Los compuestos intermediarios de fórmula (XI), en la cual Q -representa Q?„, estando dichos compuestos intermediarios representados por la fórmula (Xl-a), pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (l-a-3) con un compuesto intermediario de la Fórmula (LXXXIX) en donde W13 representa un general saliente adecuado, tai como un átomo de halógeno, por ejemplo cloro, en la presencia de una base adecuada, tal como carbonato disódico, y en la presencia de un solvente adecuado, tal como la 3-metil-2-butanona Los compuestos intermediarios de la Fórmula (XIX) pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (XC) con un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico.

(XC) (XIX) Pueden obtenerse formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la Fórmula (I) mediante la aplicación de los procedimientos conocidos. Los diastereómeros pueden ser separados mediante métodos físicos tales como cristalización selectiva y mediante técnicas cromatográficas, por ejemplo la distribución a contra-corriente, cromatografía de líquidos, y similares. Los compuestos de la fórmula (I), preparados mediante los procesos anteriormente mencionados, son generalmente mezclas racémicas de enantiómeros, los cuales pueden ser separados unos de otros mediante los procedimientos de resolución conocidos en el arte. Los compuestos racémicos de la fórmula (I) que son suficiente básicos o ácidos pueden ser convertidos a la forma de sus sales diastereóméricas correspondientes mediante su reacción con un ácido quiral adecuado, o con una base quiral, respectivamente. Dichas formas de sales diastereoméricas son subsiguientemente separadas, por ejemplo, mediante una cristalización selectiva o fraccional, y los enantiómeros son liberados a partir de los mismos mediante álcalis o ácidos. Una manera alternativa de separar las formas enantiómericas del compuesto de la fórmula (l),es la que recurre a la cromatografía de líquidos, en particular la cromatografía de líquidos en la cual se utiliza una base estacionaria quiral. Dichas formas isoméricas estereoquímicamente puras pueden también ser derivadas de las correspondientes formas isoméricas estereoquímicamente puras de los materiales de partida apropiados, con la condición que la reacción ocurra estereoespecíficamente. Preferentemente, si se desea obtener un estereoisómero específico, dicho compuesto será sintetizado por medios estereoespecíficos de preparación. En estos métodos se utilizan con ventajosa materiales de partida enantioméricamente puros. Los compuestos de la fórmula (I) presentan propiedades antivirales. Las infecciones virales tratables mediante el compuesto y métodos de la presente invención incluyen aquellas infecciones ocasionadas por virus orto-y paramixo, y en particular los virus sincitiales respiratorios humanos y bovinos. La actividad antiviral in vitro contra el VRS de los presentes compuestos fue probada en una prueba que se describe en la parte experimental de la descripción, y también puede ser demostrada en un ensayo de reducción producción del virus. La actividad antiviral in vitro contra el VRS, de los presentes compuestos puede ser demostrada en un modelo de prueba utilizando ratas del algodón, como descrito en Wyde et al. (Investigación Antiviral (1998), 38, 31-42).

Debido a sus propiedades antivirales, particularmente sus propiedades anti-VRS, los compuestos de la fórmula (I), o de cualquier subgrupo de los mismos, sus profármacos, N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos y formas estereoquímicamente isoméricas, son útiles en el tratamiento de individuos que experimentan una infección viral, particularmente una infección VRS, y para la profilaxis de estas infecciones. En general, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de animales de sangre caliente infectados con virus, en particular el virus respiratorio sincitial. Por ello, los compuestos de la presente invención, o cualquier subgrupo de los mismos pueden ser utilizados como medicamentes. Dicho uso como medicamentos o método de tratamiento comprenden la administración sistémica a individuos infectados viralmente, o a sujetos susceptibles a infecciones virales, en una cantidad efectiva para combatir las condiciones asociadas con la infección viral, en particular la infección de VRS. La presente invención también trata del uso de los presentes compuestos o de cualquier subgrupo de los mismos en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o la prevención de infecciones virales, particularmente la infección VRS. Los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos, pueden ser formulados en varias formas farmacéuticas, en función de su administración. A título de composiciones pueden ser citadas aquí todas las composiciones habitualmente utilizadas para la administración sistémica de fármacos. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad efectiva del compuesto en particular, opcionalmente en forma adición a formas o complejos metálicos como el ingrediente activo, es combinada en una mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, pudiendo dicho vehículo tomar una gran variedad de formas en función de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran preferentemente en forma de dosis unitarias, particularmente apropiadas para su administración oral, rectal, percutánea, o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosis oral, o cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, y los similares en el caso de preparados líquidos orales tales como suspensiones, jarabes, elíxires, emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, ligantes, agentes desintegradores y similares en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y tabletas. Por su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan la forma de dosificación oral más ventajosa, siendo obviamente utilizados en este caso, vehículos farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el vehículo habitualmente comprenderá agua estéril, por lo menos en gran parte, además de otros ingredientes para, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Las soluciones inyectables, por ejemplo, pueden ser preparadas en el vehículo, que comprende, suero fisiológico, solución glucosa o una mezcla de suero fisiológico y solución glucosa. Las suspensiones inyectables también pueden ser preparadas en vehículos líquidos apropiados para cada caso, pudiéndose emplear agentes suspensores y similares. También están incluidas las preparaciones en forma sólida, destinadas a ser convertidas, brevemente después de su uso, en preparaciones de forma líquida. En las composiciones apropiadas para administración percutánea, el vehículo comprende, opcionalmente, un agente reforzador de la penetración y o un agente humectante apropiado, combinado opcionalmente con aditivos apropiados en cualquier naturaleza en menores proporciones; dichos aditivos no deberán ejercer ningún efecto deletéreo sobre la piel. Los compuestos de la presente invención también pueden ser administrados por inhalación oral o insuflación mediante los métodos y formulaciones empleadas en el arte para la administración por esta forma. Por lo tanto, en términos generales, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados a los pulmones en forma de una solución, una suspensión o un polvo seco, siendo preferible una solución. Cualquier sistema desarrollado hacer llegar soluciones, suspensiones o polvos secos por vía de inhalación oral o insuflación, es apropiado para la administración de los compuestos de la presente. En términos generales, la presente invención también provee una composición farmacéutica apta para su administración mediante inhalación o insuflación a través de la boca, que comprende un compuesto de la fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Es preferible que los compuestos de la presente invención sean administrados mediante la inhalación de una solución en un nebulizador o en dosis en forma de aerosol. Es especialmente ventajoso el formular la composición farmacéutica antes mencionada en dosis unitarias para facilitar la administración y uniformidad de la dosificación. Las dosis unitarias como las utilizadas en la presente se refieren a unidades físicamente discretas apropiadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de un ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Como ejemplos de tales dosis unitarias tenemos las tabletas (lo cual incluye las tabletas recubiertas o acanaladas), cápsulas, pildoras, supositorios, paquetes de polvo, obleas, soluciones inyectables o suspensiones y similares, y los múltiples segregados de los mismos. En general, se considera que una cantidad antiviral diaria efectiva debería estar entre los 0.01 mg/kg a 500 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de entre los 0.1 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida en dos, tres, cuatro o más sub-dosis a intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas sub-dosis pueden ser formuladas como dosis unitarias, por ejemplo, que contienen de 1 a 1000 mg, y en particular de 5 a 200 mg de ingrediente activo por unidad de dosis unitaria. La exactitud y frecuencia de la dosis depende del compuesto particular de la fórmula (I) que se utilice, de la condición (enfermedad) particular que se trata, la severidad de la condición que se trata, el peso, el sexo, grado de trastorno y la condición física general del paciente en particular, como también otra de otros medicamentos que el individuo pueda estar tomando, como es bien sabido por aquellos que son expertos en el arte. Además, es evidente que dicha cantidad diaria efectiva puede ser disminuida o aumentada en función de la respuesta del sujeto que es tratado y/o de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. Los intervalos de las cantidades diarias efectivas anteriormente mencionadas, son por lo tanto únicamente lineamientos. Asimismo, la combinación de otro agente viral y un compuesto de ia Fórmula (I) puede ser utilizada como medicamento. Por lo tanto, la presente invención también se refiere a un producto que contiene (a) un compuesto de la fórmula (I), y: (b) otro compuesto antiviral, tal como una preparación combinada para el tratamiento antiviral simultáneo, separado o secuencial. Las diferentes fármacos pueden ser combinadas en una única preparación conjuntamente con los vehículos farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden ser combinados con interferón-beta o factor-alfa de necrosis tumoral, para tratar o prevenir las infecciones por VRS. Los siguientes ejemplos tienen por objeto ilustrar la presente invención.

Parte Experimental En los que sigue, "D F" designa N, N-dimetilformamida, y "DIPE" designa el éter diisopropílico.

A. Preparación de los Compuestos intermediarios Eiemplo A1 a) Una cantidad de (0.2 mol) de metóxido de sodio fue adicionada a una mezcla de di bromhidrato de N-(4-pieridinil)-1 H-benzimidazol-2-amina (0.1 mol) en metanol (389 ml), la mezcla fue enfriada en un baño de hielo y sometida a agitación durante dos horas. Una cantidad (0.1 mol) de di-ter-butil dicarbonato fue adicionada a una mezcla enfriada sobre un baño de hielo y seguidamente sometida a agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla fue evaporada y suspendida en una mezcla de agua y DIPE. El residuo fue retirado por filtración, lavado con agua/ DIPE y secado. El residuo fue sometido a ebullición en CH3OH,obteniéndose 17.46 g (55.2 %) de 1 ,1 -di metil 4-(1 H-benzimidazol-2-il amino)-1-piperidin carboxilato; punto de fusión: 249.4°C (compuesto intermediario 1 ) b) Una mezcla de compuesto intermediario (1 ) (0.05 mol), mono clorhidrato de 2-(cloro metil) quinolina (0.055 mol) y carbonato de sodio (0.075 mol) en DMF (250 ml), fue sometida a agitación durante la noche a 55°C. El solvente fue evaporado. El residuo fue recogido en H2O y CH2CI2. La capa orgánica fue separada, secada, filtrada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2 (CH3OH 97/3 y 95/5). Las fracciones puras fueron unidas y el solvente fue evaporado. El residuo fue suspendido en DIPE, retirado por filtración, y secado, obteniéndose 13.5 g (59 %) de 1 ,1-di metil 4-[(1-(quinolilmetil)-1 H-benzimidazol-2-il] amino]-1-piperidín carboxilato (compuesto intermediario 2).

Eiemplo A2 a) Una mezcla de 5,6,7,8-tetrahidro-2 (I H)-quinoxalinona en cloruro de fosforilo (200 ml)fue sometida a agitación y calentada a reflujo durante tres horas. El solvente fue evaporado. El residuo fue recuperado en hielo y CH2CI2. la mezcla fue basificada con NH OH. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato de magnesio, filtrada, y el solvente fue evaporado, obteniéndose 34 g (86 %) de 2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro quinoxalinona (compuesto intermediario 3) b) Una mezcla de compuesto intermediario (3), 1-bromo-2,5-pirolidindiona (0.116 mol) y dibenzoíl peróxido (1.3 g) en tetraclorometano (400 ml), fue sometida a agitación y calentada a reflujo durante 35 minutos, llevada a temperatura ambiente y seguidamente filtrada. La reacción fue llevada a cabo utilizándose las mismas cantidades. Los residuos fueron combinados. El solvente fue evaporado. El residuo (60 g) fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclo hexano / EtOAC 85/5;- 35 µm). Fueron recuperadas dos fracciones puras, y sus solventes fueron evaporadas, obteniéndose 25 (43 %) de (±)-5-bromo-5,6,7,8-tetrahidro quinoxalina (compuesto intermediario 4) y 12 g (21 %) de (±)-8-bromo-2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro quinoxalina. c) Una dispersión de hidruro de sodio en aceite mineral (60%) (0.0518 mol), fue adicionada de a porciones a 5°C bajo un flujo de nitrógeno a una mezcla de compuesto intermediario (1 ) (0.0471 mol) en DMF (200 ml) . la mezcla fue sometida a agitación a 5°C / 10°C durante una hora. Una solución de compuesto intermediario (4) (0.0565 mol) en DMF (50 ml) fue adicionada gota a gota . La mezcla fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 3 horas y vertida en agua. El material precipitado fue retirado por filtración y recuperado en CH2CI2. La solución orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada, y el solvente fue evaporado. El residuo (32 g) fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente CH2CI2 (CH3OH / NH4OH 95/5/0.1 ; 20-45 µm). Las fracciones puras fueron reunidas y el solvente fue evaporado, obteniéndose 13.3 g (58% de (±)[[1 -(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-quinoxalinil)-1 H-benzimidazol-2-il]amino]-1 -piperidin carboxilato (compuesto intermediario 5).

Eiemplo A3 a) Una cantidad (0.0776 mol) de 2,3-butadiona fue adicionada a temperatura ambiente a una solución de pirosulfito de sodio (0.1 mol) en agua (75 ml). La mezcla fue calentada a 70°C, y seguidamente adicionada a una solución de etil 2,3-diamino benzoato (0.0776 mol) en agua (75 ml). La mezcla fue sometida a agitación a 100°C durante 12 horas, enfriada, basificada con K2CO3 al 10% y extraída con EtOAc. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo (17.5 g) fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2 / EtOAc 93/7; 20- 45 µm). Las fracciones puras fueron reunidas y el solvente fue evaporado obteniéndose 12 g (67 %) de etil 2,3-dimetil-5-quinoxalin carboxilato (compuesto intermediario 6) b) Una cantidad (0.6 mol) de cloruro de litio fue adicionada en porciones a 80°C a una mezcla de compuesto intermediario (6) (0.06 mol) y tetrahidroborato de potasio (0.6 mol) en tetrahidrofurano (300 ml). La mezcla fue sometida a agitación a 80°C durante 5 horas, enfriada, vertida en agua y extraída con EtOAc. La capa orgánica fue separada, lavada con agua, secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y el solvente fue evaporado, obteniéndose 10.5 g (91 %) de (±)1 ,2,3,4-tetrahidro-2,3-dimetil-5-quinoxalin-metanol (compuesto intermediario 7). c) Una cantidad de MnO2 (100 g) fue adicionada de a porciones a temperatura ambiente a una mezcla de compuesto intermediario (7) (0.0546 mol) en diclorometano (500 ml). La mezcla fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante la noche, filtrado sobre celite, lavada con CH2CI2, y el material filtrado fue evaporado. El producto fue utilizado sin purificación ulterior, obteniéndose 78 g (77 %) de 2,3-d¡met¡l-5-quinoxal¡n carboxaldehído (compuesto intermediario 8). d) Una cantidad de tetrahidroborato de sodio (0.084 mol) fue adicionada de a porciones a 5°C a una mezcla de compuesto intermediario (8) (0.042 mol) en metanol (100 ml). La mezcla fue sometida a agitación a 5°C durante 30 min, hidrolizado en frío y extraído con EtOAc. La capa orgánica fue separada, secada sulfato de magnesio, filtrada y el solvente fue evaporado, obteniéndose 6.7 g (85 %) de 2,3-dimetil-5-quinoxalin metanol (compuesto intermediario 9). e) Una cantidad (0.045 mol) de cloruro de tionilo fue adicionada gota a gota a temperatura ambiente a una mezcla de compuesto intermediario (9) (0.03 mol) en diclorometano (50 ml). La mezcla fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante dos horas, vertida sobre hielo y K2CO3 al 10%. La capa orgánica fue separada, lavada con K2CO3 al 10%, secada y el solvente fue evaporado. El producto fue utilizado sin purificación ulterior, obteniéndose 6.2 g (cuan.) de 5-(cloro metil)-2,3-dimetil-quinoxaiina (compuesto intermediario 10). f) Una dispersión de hidruro de sodio en aceite mineral (60 %) (0.021 mol), fue adicionada de a porciones a 5°C bajo un flujo de nitrógeno a una mezcla de compuesto intermediario (1 ) (0.02 mol) en DMF (30 ml). La mezcla fue sometida a agitación a 5°C bajo un flujo de nitrógeno durante una hora. Una solución de compuesto intermediario (10) (0.03 mol) en una pequeña cantidad de DMF fue adicionada gota a gota a 5°C. La mezcla fue sometida a agitación a temperatura ambiente bajo flujo de nitrógeno durante 2 horas, hidrolizada y extraída con EtOAc. La capa orgánica fue separada, lavada varias veces con agua, secada (sulfato de magnesio), filtrada, y el solvente fue evaporado. El residuo (12.5 g) fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2 (CH2OH / NH4OH 97.5/2.5/0.1 ; 20-45 µm). Dos fracciones puras 1 ,1 -dimetil etil 4-[[1-(2,3-dimetil-5-quinoxalin)metil]1 H-benzimidazol-2-il]amino]-1-p¡peridin carboxilato (compuesto intermediario 11).

Eiemplo A4 Una cantidad (0.067 mol) de 8-bromo-2-metil quinoxalina fue adicionada de a porciones a -70°C bajo flujo de nitrógeno a una mezcla de una solución de butilo litio en hexano (1.6 M) (0.135 mol) en tetrahidrofurano (300 ml) y dietil éter (300 ml). La mezcla fue sometida a agitación durante 30 minutos. Una solución de DMF (0.405 mol) en tetrahidrofurano (100 ml) fue adicionada rápidamente. La mezcla fue enfriada a -70°C y sometida a agitación durante 15 minutos. Seleccionado de entre el grupo consistente en: adicionó etanol (70 ml) y una solución de NH4CI al 10%. La mezcla fue llevada a temperatura ambiente y sometida a agitación durante 15 minutos. Se adicionó NH CI. La mezcla fue extraída con EtOAc. La capa orgánica fue separada, lavada con agua, secada sobre sulfato de magnesio, filtrada, y el solvente fue evaporado. El producto fue utilizado sin purificación ulterior, obteniéndose 15 g (> 100 %) de 2-metil-8-quinilin carboxaldehido (compuesto intermediario 12).

Eiemplo A5 a) Una mezcla de 3-metoxi-2-metil quinolina (0.081 mol) en ácido trifluoracético (150 ml) fue hidrogenada a temperatura ambiente bajo una presión de 3-4 bar durante 48 horas con paladio sobre carbón activado (2 g) como catalizador. Después de la incorporación del hidrógeno (2 equiv.) el catalizador fue filtrado a través de celite y lavado con agua. El material filtrado fue basificado con una solución concentrada de NH OH y extraída con CH2CI. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y el solvente fue evaporado, obteniéndose 14.3 g (cuant.) de 5,6,7,8-tetrahidro-3-metoxi-2-metil quinolina (compuesto intermediario 13). b) Una cantidad (0.1 mol) de ácido 3-cloro bencen carboperoxoico fue adicionada de a porciones a 5°C a una mezcla de compuesto intermediario (13) (0.067 mol) en diclorometano (300 ml). La mezcla fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante la noche, basificada con K2CO3 al 10%, y separada en forma de sus capas. La capa acuosa fue extraída con CH2CI2. La capa orgánica combinada fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada, y el solvente fue evaporado, obteniéndose 13.7 g (cuant.) de 5,6,7,8-tetrahidro-3-metoxi-2-metil quinolina, 1 -óxido (compuesto intermediario 14). c) Una mezcla de compuesto intermediario (14) (0.0967 mol) de compuesto intermediario (14) en anhídrido acético (100 ml) fue sometido a agitación a 90°C durante una hora, vertida sobre hielo y basificada con NaOH 3N. Se adicionó CH2CI2. La capa orgánica fue separada, lavada con una solución diluida de NaOH, secada sobre sulfato de magnesio, filtrada, y el solvente fue evaporado, obteniéndose 16.8 g (cuant.) de 5,6,7,8-tetrahidro-3-metoxi-2-quinolin metanol acetato (éster) (compuesto intermediario 15). d) Una mezcla de compuesto intermediario (15) (0.067 mol) y hidróxido de sodio (13 g) en metanol (60 ml) fue sometida a agitación y sometida a reflujo durante 20 min, vertida sobre hielo y extraída con CH2CI2. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y el solvente fue evaporado, obteniéndose 12.3 g( 95 %) de 5,6,7,8-tetrahidro-3-metoxi-2-quinol¡n metanol (compuesto intermediario 16). De manera similar fue preparado el (±)-5,6,7,8-tetrahidro-2-metil-8-quinolinol (compuesto intermediario 17).

Ejemplo A6 Una cantidad de tribromuro de fósforo (0.0105 mol) fue adicionada gota a gota a 0°C/5°C bajo flujo de nitrógeno a una mezcla de (±)-5,6,7, 8-met¡l-8-qu¡nolinol (compuesto intermediario 17) (0.03 mol) en tolueno (20 ml). La mezcla fue llevada a temperatura ambiente y sometida a agitación durante la noche. Se adicionó agua helada. La mezcla fue basificada con una solución concentrada de NaOH y extraída con CH2CI2. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato de magnesio, filtrada, y el solvente fue evaporado, obteniéndose 6 g que fueron purificados mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2 / CH3OH 99/1 ; 20-45 µm). Las fracciones puras fueron reunidas y el solvente fue evaporado, obteniéndose 2 g (29 %) de (±)-8-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-2-metil quinolina (compuesto intermediario 18).

Eiemplo A7 a) Una mezcla de <n-2,6-dimetil-2,3-piridinamina (0.122 mol) en ácido trifluoracético (250 ml) fue sometida a agitación y calentada a reflujo durante 6 horas y llevada a temperatura ambiente. El solvente fue evaporado. El residuo fue recuperado en CH2CI2 y K2CO3 al 10%. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo (32 g) fue purificado (32 g) mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2 / EtOAc 97/3; 20-45 µm). Las fracciones puras fueron reunidas y el solvente fue evaporado. El residuo fue recuperado con éter de petróleo. El material precipitado fue retirado y secado, obteniéndose 15 g de residuo (fracción 1 ). La capa madre fue evaporada. El residuo fue combinado con 14.1 g de la fracción 1 , obteniéndose 28.9 g de 1 ,6-dimetil-2-(trifluormetil)-1 H-imidazo [4, 5-b] piridina; puento de fusión: 100°C (compuesto intermediario 19). b) Una cantidad (0.0735 mol) de 1-bromo-2,5-plrolidin diona y de peróxido de benzoílo (1.5 g) fueron adicionados a temperatura ambiente a una solución de compuesto intermediario (19) (0.07 mol) en tetraclorometano (450 ml). La mezcla fue sometida a agitación y calentada a reflujo durante 7 horas, seguidamente llevada a temperatura ambiente, y filtrada. La reacción fue llevada a cabo mediante las mismas cantidades. Las mezclas fueron • . - combinadas. El solvente fue evaporado. El residuo (50 g) fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2 / CH3OH 100/0 y 98/2; 20-45 µm). Fueron recuperadas las fracciones puras, y el solvente fue evaporado, obteniéndose 20.2 g(49 %) de 6-(bromoetil)-1-metil-2-(trifluormetil)-1 H-imidazo [4, 5-b] piridina (compuesto intermediario 20). c) Una mezcla de etil 4-(1 H-benzimidazol-2-ilamino)-1-piperidin carboxilato (0.046 mol), compuesto intermediario (29) (0.0051 mol) y carbonato de potasio (0.1392 mol) en acetonitrilo (250 ml), fue sometida a agitación y calentada a reflujo durante 90 minutos y seguidamente llevada a temperatura ambiente. Se adicionó agua, y la mezcla fue extraída dos veces con CH2CI2. La capa orgánica combinada fue secada (sulfato de magnesio). Filtrada, y el solvente fue evaporado. El producto fue utilizado sin purificación ulterior, obteniéndose 23 g (>100 %) de etil 4-[[1-[[1-metil-2-(trifluormetil)-1 H-imidazo [4,5-b] piridin-6-il] metil]-1 H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidin carboxilato (compuesto intermediario 21 ).

Eiemplo A8 Una mezcla de etil 4-(1 H-benzimidazol-2-il amino)-1-piperidin carboxilato (0.0289 mol), 7-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclo penta [b] piridina (0.0289 mol) y carbonato de potasio (0.0867 mol) en acetonitrilo (250 ml), fue sometida a agitación y calentada a reflujo durante 48 horas y seguidamente llevada a temperatura ambiente. La reacción fue llevada a cabo con las mismas cantidades. Las mezclas fueron combinadas, vertidas en agua y extraídas con EtOAc. La capa orgánica fue separada, lavada con agua, secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo (25 g) fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2 / CH3OH /NH4OH 97/3/0.5; 20-45 µm). Dos fracciones puras fueron reunidas y sus solventes fueron evaporados, obteniéndose 8 g de 4-[[1 -(6-,7-dihidro-5H-1 -piridin-7-il)-1 H-benzimidazol-2-il]amino]-1 -piperidin carboxilato (compuesto intermediario 22).

Eiemplo A9 a) Una dispersión de hidruro de sodio en aceite mineral (0.261 mol), fue adicionada de a porciones a temperatura ambiente bajo un flujo de nitrógeno a una mezcla de N-8-quinolinil formamida (0.174 mol) en DMF (500 ml). La mezcla fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante una hora. Una solución de 1 -cloro-2-nitrobenceno (0.53 mol) en DMF (200 ml) fue adicionada gota a gota. La mezcla fue sometida a agitación a 140°C y seguidamente llevada a temperatura ambiente. Se adicionó agua, y la mezcla fue extraída con CH2CI2. La capa orgánica fue separada, secada (sulfato de magnesio), filtrada, y el solvente fue evaporado. El residuo (110 g) fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2 / ciclo hexano 80/20; 20-45 µm). Las fracciones puras fueron reunidas y el solvente fue evaporado, obteniéndose 9.8 g (21 %) de N-[2-nitrofenil]-8-quinolil amina (compuesto intermediario 23). b) Una mezcla de 6-quinolin metanamina (0.074 mol), 2-cloro-3-nitropiridina (0.088 mol) y carbonato de potasio (0.185 mol) en acetonitrilo (200 ml), fue sometida a agitación y calentada a reflujo durante 5 horas y seguidamente enfriada a temperatura ambiente. Se adicionaron EtOAc y agua. La mezcla fue extraída con CH2CI2. La capa orgánica, combinada, fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada, y el solvente fue evaporado, obteniéndose 17.8 g (84 %) de N-(3-nitro-2-piridinil)-8-qu¡nolin metanamina (compuesto intermediario 24).

Eiemplo A10 a) Una mezcla de compuesto intermediario (24) (0.064 mol) en metanol (200 ml) fue hidrogenada bajo una presión de 3 bar durante dos horas con níquel de Raney (10 g) a título de catalizador. Después de la incorporación de hidrógeno (3 equiv.) el catalizador fue filtrado a través de celite, y el material filtrado fue evaporado, obteniéndose 14.8 g (93 %) de N2-(8-quinolinil metil)-2,3-piridin amina (compuesto intermediario 25). b) Una mezcla de compuesto intermediario (25) (0.059 mol) y etil 4-isotiocianato-1-piperidina-carboxilato (0.059 mol) en metanol (150 ml) fue sometida a agitación y calentada a reflujo durante 4 horas y seguidamente llevada a temperatura ambiente. El solvente fue evaporado. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2 / CH3OH 97/3; 20-45 µm). Las fracciones deseadas fueron reunidas y el solvente fue evaporado, obteniéndose 10.5 g (37 %) de etil 4-[[[[2-(8-quinolil metil) amino]-3-piridin¡l]amino]sulf¡nil]amino]-1-piperidin-carboxilato (compuesto intermediario 26). c) Una mezcla de compuesto intermediario (26) (0.026 mol), óxido de mercurio (II) (0.052 mol) y azufre (0.2 g) en etanol (120 ml), fue sometida a agitación y calentada a reflujo durante 2 horas, seguidamente llevada a temperatura ambiente, y filtrada sobre celite. El material filtrado fue evaporado, obteniéndose 8.7 g (96 %) de 4-[[1-(8-quinolil metil)-1 H-imidazo [4, 5-b] piridin-2-¡l]amino-1-piperidin-carboxilato (compuesto intermediario 27).

Eiemplo A11 a) Una mezcla de 8-quinolin carboxaldehido (0.092 mol) y ácido 4-metil bencensulfónico (0.3 g) en 2-etoxi etanol (110 ml) fue sometida a agitación y calentada a reflujo durante 24 horas mediante un aparato Dean Stark. El solvente fue evaporado. La reacción fue llevada a cabo utilizándose nuevamente las mismas cantidades. Los residuos fueron combinados y recuperados en CH2CI2. la solución orgánica fue lavada con K2CO3 al 10%, y decantado. La capa orgánica (41 g) fue purificada mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2 /CH3OH 98/2; 20-45 µm). Dos fracciones puras fueron reunidas y sus solventes fueron evaporados, obteniéndose 20 g (34 %) de 8-[bis(2-etoxi etoxi)metil] quinolina (compuesto intermediario 28). b) Una mezcla de 8-quinolin carboxaldehido (0.248 mol), trietoxi metano (0.4464 mol) y ácido 4. metil bencen sulfónico (4 g) en etanol (250 ml), fue sometida a agitación y calentada a reflujo durante una hora, llevada a temperatura ambiente, vertida sobre K2CO3 al 10% y extraída con EtOAc. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y el solvente fue evaporado. El producto fue utilizado sin purificación ulterior, obteniéndose 48.5 g (80 %) de 8-(dietoxi metil)-quinolina (compuesto intermediario 29). c) Una mezcla de 2-quinolin carboxaldehido (0.08 ml) y ácido 4-metil bencen sulfónico (0.3 g) en etanol (100 ml) fue sometida a agitación y calentada a reflujo durante 48 horas y llevada a temperatura ambiente. La reacción fue llevada a cabo utilizándose nuevamente las mismas cantidades. Las mezclas fueron combinadas entre sí. El solvente fue evaporado. El residuo fue recuperado en CH2CI2. la solución orgánica fue lavada con K2CO3 al 10%, y con agua, seguidamente secada sobre sulfato de magnesio, filtrada, y el solvente fue evaporado. El producto fue utilizado sin purificación ulterior, obteniéndose 32.5 g de 2-(dietoxi metil)-quinolina (compuesto intermediario 30).

Eiemplo A12 El compuesto intermediario (1 ) (0.0377 mol) y el compuesto intermediario (29) (0.0755 mol) fueron calentados a 160°C durante una hora y seguidamente purificados mediante cromatografía de columna (eluyente: CH2CI2 / CH3OH 98/2; 15-35 µm). Las fracciones puras fueron reunidas y el solvente fue evaporado, obteniéndose 15 g (79 %) de (±)-1 , 1-dimetil etil 4-[[- [etoxi (8-quinolinil)metil]-1 H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidin carboxilato (compuesto intermediario 31).

Eiemplo A13 Una cantidad (0.2222 mol) de cloruro de 4-metil bencen sulfonilo fue adicionada de a porciones a 10°C a una mezcla de ácido 1 , 1-dimetil etil [1 -(hidroxi metil)-2-metil propil] carbámico (éster) (0.202 mol) en piridina (65 ml). La mezcla fue sometida a agitación a 10°C durante dos horas. Se adicionó agua (75 ml) a 10°C. El material precipitado fue retirado por filtración, lavado con agua y recuperado en CH2CI2. La capa orgánica fue lavada con agua, secada, filtrada, y el solvente fue evaporado, obteniéndose 49 g (68 %) de (±)-1 , 1-dimetil etil [1 -[[[(4-metil fenil) sulfonil] oxi] metil]-2-metil propil carbamato; punto de fusión 85°C (compuesto intermediario 32).

Eiemplo A14 a) Una mezcla de compuesto intermediario (33) (0.0347 mol), 1-bromo-3-metil-2-butanona (0.052 mol) y carbonato de potasio (0.104 mol) en acetonitrilo (255 ml), fue sometida a agitación y calentada a reflujo durante 2 horas y filtrada. El material filtrado fue evaporado. El residuo fue recuperado en agua, y la mezcla fue extraída con AtOAc. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato de magnesio, filtrada, y se evaporó el solvente. El producto fue utilizado sin purificación ulterior, obteniéndose 16.84 g de (±)-1- [4-[[etoxi(8-quinolinil) metil]-1 H-benzimidazol-2-il] amino ]-1-piper¡d¡nil-3-metil-2-butanona (compuesto intermediario 34) (cuant.). De manera similar fueron preparados: 1-[4-(1 H-benzimidazol-2-ilamino)-1-piperidinil]-3-metil-2-butanona: 1-[4-([1-(8-quinolinil)-1 H-benzimidazol-2-il]amino)-1-piperidinil]-3-metil-2-butanona: y 1-[4-([1-(2-quinolinil metil)-1 H-benzimidazol-2-il]amino)-1-piperidinil]-3-metil-2-butanona. b) Una mezcla de compuesto intermediario (34) (0.036 mol) en metanol (200 ml), fue sometida a agitación a 10°C. De a porciones se adicionó tetrahidroborato de sodio (0.04 mol). La mezcla fue sometida a agitación durante 90 minutos. Se adicionó agua. El solvente fue evaporado. El residuo fue extraído con CH2CI2. La capa orgánica fue separada, lavada con agua, secada sobre sulfato de magnesio, obteniéndose 17 g (96 %) de (±)-4-[[1 -[etoxi (8-quinolinil) metil]-1 H-benzimidazol-2-il] amino]-a-(1-metiletil)-1-piperidin etanol (compuesto intermediario 35). c) Una cantidad (0.015 mol) de dietil azodicarboxilato fue adicionada gota a gota a 0°C bajo un flujo de nitrógeno a una solución de compuesto intermediario (35) (0.01 mol), ftalimida (0.015 mol) y trifenil fosfina (0.015 mol) entetrahidrofurano (100 ml). La mezcla fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante dos horas. Se adicionó EtOAc. La mezcla fue extraída dos veces con EtOAc, basificada con K2CO3 sólido y extraída con CH2CI2. La capa orgánica fue secada (sulfato de magnesio), filtrada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2 / CH3OH /NH4OH 97/3/0.2; 20-45 µm). Dos fracciones puras fueron reunidas y sus solventes fueron evaporados, obteniéndose 2.3 g de (±)-2-[4-[[1-(etoxi(8-quinolinil)metil]-1 H-benzimidazol-2-il]amino]-1 -piperidinil]-3-metilbutil-1 H-isoindol-1 ,3 (2H) diona (compuesto intermediario). d) Preparación del compuesto intermediario Una solución de (0.042 mol) (preparado según A14b) y Et3N (0.72 mol) en CH2CI2 (100 ml), fue enfriada a 0°C bajo un flujo de nitrógeno. Una mezcla de cloruro de metano sulfonilo (0.036 mol) en CH2CI2 (una cantidad pequeña), fue adicionada gota a gota. La mezcla fue dejada enfriarse hasta temperatura ambiente mientras se sometía a agitación durante 3 horas. Se adicionó agua. La mezcla fue decantada. La capa orgánica fue secada (sulfato de magnesio), filtrada, y el solvente fue evaporado, obteniéndose 8.5 g de compuesto intermediario (80) (86 %). e) Preparación del compuesto intermediario Una solución de 1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona (0.0828 mol) en DMF fue enfriada a 10°C. Una cantidad (0.0828 mol) de NaOH en aceite (60%), fue adicionada de a porciones. La mezcla fue dejada enfriarse a temperaturas ambiente mientras se sometía a agitación durante una hora. Una mezcla de compuesto intermediario (80) (0.027 mol) (preparada de acuerdo con A14d) en DMF (una cantidad pequeña) fue adicionada gota a gota. La mezcla fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 1.5 hora, a 60°C durante cinco horas y a temperatura ambiente durante el fin de semana. El residuo (9.6 g) fue cristalizado a partir de dietil éter y CH3CH. El material precipitado fue retirado por filtración y secado, obteniéndose 4 g de compuesto intermediario (81 ) (42%).

Eiemplo A15 a) Una mezcla de 1-[4-(1H-benzimidazol-2-¡lamino)-1-piperid¡nil]-3-metil-2-butanona (0.03 mol) y bencen metanamina (0.09 mol) en metanol (200 ml), fue hidrogenada a 40°C bajo una presión de 3 bar durante 48 horas con paladio sobre carbón activado (0.3 g) como catalizador. Después de la incorporación de hidrógeno, el catalizador fue filtrado a través de celite. Lavado con CH3OH y el material filtrado fue evaporado. La hidrogenación fue continuada durante 24 horas. Después de la incorporación del hidrógeno, catalizador fue filtrado a través de celite, lavado con CH3OH y el material filtrado fue evaporado. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2 / CH3OH /NH4OH 85/14/1 ; 20-45 µm): las fracciones deseados fueron reunidas , y el solvente fue evaporado. El residuo fue cristalizado a partir de dietil éter. El material precipitado fue retirado por filtración, y secado, obteniéndose 0.4 g de (±) N-[1-(2-amino-3-metil butilo)-4-p¡peridinil]-1 H-benzim¡dazol-2-amina, punto de fusión 138°C (compuesto intermediario 37). b) Una cantidad (0.02 mol) de di ter-butil dicarbonato fue adicionada a 5°C a una mezcla de compuesto intermediario (37) (0.0186 mol) en diclorometano (60 ml). La mezcla fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 3 horas y vertida en agua. La capa orgánica fue separada, secada (sulfato de magnesio), filtrada, y el solvente fue evaporado. El producto fue utilizado sin purificación ulterior, obteniéndose 5.9 g de (±)-1 ,1-dimetil etil-1 -[[4-[[[1 -(1 ,1 -dimetil etoxi) carbonil]-1 H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]-2-metil-propil] carbamato (compuesto intermediario 38).

Eiemplo A16 Una mezcla de 1-[4-([1-(8-quinolinil)-1 H-benzimidazol-2-il] amino)-1-piperidinil]-3-metil-2-butanona (0.022 mol) y bencen metanamina (0.0666) en metanol (250 ml), fue hidrogenada a 40 °C bajo una presión de 3 bar durante 24 horas con paladio sobre carbón activado (1.5 g) como catalizador. Después de la incorporación de hidrógeno, el catalizador fue filtrado a través de celite, lavado con CH2CI2 y CH3OH y el material filtrado fue evaporado. Nuevamente se adicionó paladio sobre carbón activado (1.5 g) y metanol (250 ml). La hidrogenación fue continuada a 40°C durante 24 horas a una presión de 3 bar. Después de la incorporación del hidrógeno, el catalizador fue filtrado a través de celite, lavado con CH2CI2, y el material filtrado fue evaporado. El residuo (222 g) fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2 / CH3OH / NH4OH 85/15/1 ; 20-45 µm). Las fracciones deseadas fueron reunidas, y sus solventes fueron evaporados, obteniéndose 2.6 g de 1-[4-[[1 -(1 ,2,3,4-tetrahidro-8-quinol¡nil)1 H-benz¡midazol-2-¡l]-1-p¡peridinil]-3-met¡l-2-butanona (compuesto intermediario 40) (fracción 1 ), 2.9 g de la fracción 2, y 0.7 g de la fracción 3. Las fracciones 2 y 3 fueron cristalizadas a partir de CH3CN. El material precipitado fue filtrado y secado, obteniéndose 0.82 g de (±)-N-[1-[3-meti!-2-[(fenil metil) amino]butilo]-4-p¡peridinil]-1-(1 ,2,3,4-tetrahidro-8-quinolinil)-1H-benzimidazol-2-amina, punto de fusión 205°C (compuesto intermediario 48).

Eiemplo A17 a) Una mezcla de N-(4-pieridlnil)-1-(4-quinolinil metil)-1 H-benzimidazol-2-amina (compuesto intermediario 23) (0.0129 mol), cloro acetonitrilo (0.0155 mol). Yoduro de potasio (0.00129 mol) y carbonato de potasio (0.0258 mol) en 4-metil-2-pentanona (80 ml), fue sometida a agitación y calentada a reflujo durante 5 horas. Se adicionó agua. El solvente fue evaporado. Se adicionaron agua y CH2CI2. El material precipitado fue retirado por filtración. El material filtrado fue separado en sus capas. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada, y el solvente fue evaporado. El residuo (3.5 g) fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2 / CH3OH / NH4OH 95/5/0.3; 15-40 µm). Las fracciones puras fueron reunidas y el solvente fue evaporado. El residuo fue cristalizado a partir de CH3CN. El material precipitado fue retirado por filtración, y secado, obteniéndose 0.94 g de 4-[[1 -(4-quinolinil metil)-1 H-benz¡midazol-2-ilamino]]-1-piperidin acetonitrilo; punto de fusión 190°C (compuesto intermediario 41). b) Una mezcla de N-(4-piperidinil)-[1 ,2-bo-H-benzimidazol-2-amína (compuesto intermediario 71 ) (0.01 mol), cloroacetonitrilo (0.01 mol) y bicarbonato de sodio (0.02 mol) en DMF (50 ml), fue sometida a agitación a 50°C durante la noche. El solvente fue evaporado. El residuo fue tomado en agua, y la mezcla fue extraída con CH2CI2. La capa orgánica fue separada, secada, filtrada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue suspendido en DIPE, separado por filtración, y secado, obteniéndose 2.3 g (63 %) del producto. Esta fracción fue purificada sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: CH2CI2 / CH3OH /NH3) 97/3). Las fracciones puras fueron reunidas y el solvente fue evaporado, obteniéndose 1.36 g (37 %) de 4-[(1 ,2-bi-1 H-benzimidazol-2-il)amino]-1-piperidin-acetonitrilo (compuesto intermediario 42).

Eiemplo A18 Preparación del compuesto intermediario Una mezcla de 2-cloro-1 H-benzimidazol (0.0189 mol) y 1 ,1-dimetil etil 2-amino ciclohexanocarbomoato (0.04725 mol) (preparado de acuerdo con A1a)), fue sometida a agitación a 140°C durante 3 horas, y seguidamente llevada a temperatura ambiente y recuperada en CH2CI2 /CH30H. Se repitió este procedimiento tres veces con las mismas cantidades de 2-cloro-1 H-benzimidazol y 1 , 1-dimetil etil 2-aminociclohexano carbamoato. Las capas madres fueron reunidas, secadas (sulfato de magnesio), filtradas, y el solvente fue evaporado. El residuo (28 g) fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2 /CH3OH /NH4OH 96/4/0.1 ; 15-35 µm). Dos fracciones fueron reunidas, y el solvente fue evaporado, obteniéndose 4.6 g del compuesto intermediario (84) (24 %).

Eiemplo A19 Preparación del compuesto intermediario Una mezcla de cantidades de etil 4-(1 H-benzimidazol-2-ilamino)- 1-piperidin-carboxilato ) (0.0154 mol), (0.0154 mol) (preparado de acuerdo con A14d), y K2CO3 (0.0463) en CH3CN (50 ml) y DMF (5 ml), fue sometida a agitación y calentada a reflujo durante seis horas, vertida en agua y extraída con EtOAc. La capa orgánica fue separada, secada (sulfato de magnesio), filtrada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2 / CH3OH 97 / 3; 35-75 µm). Las fracciones puras fueron reunidas, y el solvente fue evaporado, obteniéndose 0.87 g del compuesto intermediario (76) (13 %).

Eiemplo A20 a) Preparación del compuesto intermediario (82) Una solución de (0.0189 mol) (preparado de acuerdo con A1b), en HCl 6 N (60 ml) fue sometida a agitación y calentada a reflujo a durante 12 y seguidamente llevada a temperatura ambiente. El solvente fue evaporado. El residuo fue tomado en 2-propanol. El materia precipitado fue retirado por filtración, lavado con CH3CN lavado con dietil éter y secado, obteniéndose 4 g del compuesto intermediario (82) (94 %). b) Preparación del compuesto intermediario El compuesto intermediario (82) (0.0094 mol) fue adicionado a temperatura ambiente a CH2CI2 (70 ml). Se adicionó Et3N (0.0018 mol). Se adicionó 1 ,1'-carbonil bis-1 H-imidazol (0.0188 mol). La mezcla fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 4.5 horas. Se adicionó (metil amonio) acetonitrilo, HCl (0.0188 mol). La mezcla fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. La capa orgánica fue separada, lavada dos veces con agua, secada (sulfato de magnesio), filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2 / CH3OH 98.5 / 1.5: 35-70 µm). Las fracciones puras fueron reunidas, y el solvente fue evaporado. El residuo (2.2 g) fue cristalizado a partir de CH3CN. El material precipitado fue retirado por filtración y secado, obteniéndose 1.5 g del compuesto intermediario (83) (41 %).

Eiemplo A21 Una mezcla de compuesto intermediario (compuesto intermediario 85) (0.0461 mol) (preparado de acuerdo con A16) en HCl 3N fue sometida a agitación y sometida a reflujo durante una hora. El solvente fue evaporado. El residuo fue tomado en EtOAc y NH4OH. La mezcla fue sometida a agitación durante 30 minutos, y filtrada. El solvente fue evaporado. El producto fue utilizado sin purificación ulterior, obteniéndose 14 g de (compuesto intermediario 86) (100 %).

En los siguientes Cuadros 1 , 2 y 3 se enumeran los compuestos intermediarios que fueron preparados de manera análoga a alguno de los Ejemplos anteriores.

Cuadro 1 Int. Ej. Ra R° Rc n a * b Rd Re Rf R9 No. No. 43 A10c H H H 1 N 2 C - H H H 44 A12 CH3 H O(CH2)2OC2H5 1 CH 8 C H H H - 45 A12 CH3 H O(CH2)2OC2H5 1 CH 2 C - H H H 46 A7c CH3 H H 1 CH 2 N - OCH3 - H 47 A7c H H H 1 CH 2 C - H H Cl 48 A7c H H H 1 CH 2 C - H Cl H 49 A7c H H H 1 CH 2 C - H H H 2 A1 b CH3 H H 1 CH 2 C - H H H 50 A12 CH3 CH3 OC2H5 1 CH 8 C H H H - 51 A12 CH3 H OC2H5 1 CH 2 C - H H H 52 A12 CH3 H OC2H5 1 CH 2 C - OCH3 H H 31 A12 CH3 H OC2H5 1 CH 8 C H H H - 53 A3f H H H 1 CH 8 C H H H - 55 A7c CH3 H H 1 CH 8 C CH3 H H - 1 1 A3f CH3 H H 1 CH 8 N CH3 CH3 - - 56 A7c H H H 1 CH 4 C H H - H 57 A7c H CH3 H 1 CH 8 C H H H - 27 A10c H H H 1 N 8 C H H H - 58 A10c H H - 0 CH 8 C H H H - 66 A12 CH3 CH3 O(C2H5)OC2H5 1 CH 8 C H H H - 67 A12 CH3 H O(C2H5)OC2H5 1 CH 8 C H H H - 68 A1 b CH3 CH3 CH3 1 CH 8 C H H H - 69 A1 b CH3 H H 1 CH 2 C - OCH3 H H 70 A1b CH3 H H 1 CH 2 N - H - H 71 A1 b CH3 H H 1 CH 8 C OCH3 H H - = Posición del heterciclo bicíclico Cuadro 2 Cuadro 3 B. Preparación de los Compuestos Finales Eiemplo B1 a) Una mezcla de 2-propanol y ácido hidroclorhídrico (15 ml) fue agregada a la mezcla de compuesto intermediario (2) (0.0284 mol) en 2-propanol (150 ml). La mezcla fue sometida a agitación y calentada a reflujo durante 90 minutos y enfriada. El material de precipitación fue filtrado, lavado con 2. propanol y DIPE y secado, obteniéndose 10.36 g de dicloridrato N-(4-píperidinil)-1 -(2-quinolinil-metil)-1 H-benzimidazol-2-amino (comp.1 ). b) Una mezcla de compuesto (1) (0.01 mol) y carbonato de sodio (0.03 mol) en 4. metil-2-pentanona (250 ml) fue sometida a agitación y calentada a reflujo durante unas horas utilizando un separador de agua (hasta que se detiene el desprendimiento de gas). Se agregó éster 1 ,1 -dimetílico de ácido 2-bromoetil carbámico (0.015 mol). La mezcla fue sometido a agitación y calentada a reflujo durante 18 horas utilizando un separador de agua, luego enfriada. Lavada con H2O, secada, filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por intermedio de una cromatografía de columna sobre gel de silica (eluyente: CH2CI2/C2H5OH 95/5 y 90/10). Las fracciones puras fueron colectadas y el solvente fue evaporado, obteniéndose 3.8 g de 1 ,1-dímetiletilo [2-[4-[1 -(2-quinolinilmetil)-1 H-benzimidazol-2-il]amino]-1 -piperidinil]carbamato (comp. 2). c) Una mezcla del compuesto (2) (0.0076 mol) en una mezcla de 2-propanol y ácido h'idrocloridrico (10 ml) y 2-propanol (100 ml) fue sometida a agitación y calentada a reflujo durante una hora y luego enfriada. El material precipitado fue filtrado, lavado con 2-propanol y DIPE y secado, obteniéndose 3.08 g de tetra clorhidrato monohidratado de N-[-1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-(2-quinilonilil metil)-1 H-benzim¡lazol-2-am¡no (comp. 3). d) Una mezcla del compuesto (115) (0.00305 mol) en HBr /HOAC al 33% (34 ml) fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante dos horas, vertida sobre hielo, basificada con una solución NH4OH concentrada y extraída con CH2CI2. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO4), filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por medio de una cromatografía de columna sobre gel de silica (eluente: CH2CI2 / CH3OH /NH4OH 96/4/0.2: 15-40 µm). Dos fracciones (F1 y F2) fueron recolectadas y sus solventes fueron evaporados, obteniéndose 0.56 g de F1 (46 %) y 0.69 g de F2 (50 %). La fracción F1 fue cristalizada a partir de éter dietilico. El material de precipitación fue filtrado y secada, obteniéndose 0.27 g de (±)-N-[1 -(2-amino-3-met¡lbutil)-4-p¡erid¡nil]-4-metilo-1 -(8-quinolinilmetil)-1 H-benzimidazol-2-amino (comp. 116). e) Una mezcla del compuesto (155) (0.0024 mol) en CH3OH (3 ml) y 2-propanol (15 ml) fue sometida a agitación y calentada a reflujo durante dos horas, filtrada, lavada con 2- propanol y secada. La capa orgánica fue separada, secada (MgS04), filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo (0.42 g) fue purificado por intermedio de una cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente: CH2CI2 / CH3OH / NH4OH /85/15/2; 15-40 µm). Las fracciones puras fueron recolectadas y el solvente fue evaporado. El residuo fue disuelto (0.35 g) en CH3OH y convertido en la sal de ácido etanodioco. El material precipitado fue filtrado y secado. Esta fracción fue tomada en agua y CH2CI2 y alcalinizada con K2CO3 10%. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO4), filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo (0.21 g )fue purificado por intermedio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente: CH2CI2 / CH3OH / NH4OH /75/28/1 ; 15-40 µm). Las fracciones puras fueron recolectadas y el solvente fue evaporado, obteniéndose 0.13 g del compuesto (156).

Eiemplo B2 Una mezcla de compuesto intermediario (27) (0.02 mol) en ácido clorhídrico (6N) (85 ml) fue sometida a agitación y calentada a reflujo a 50°C durante la noche y seguidamente llevada a temperatura ambiente. El solvente fue evaporado. El residuo fue recuperado en K2CO3 al 10% y extraído con CH2CI2. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO4), filtrada y el solvente fue evaporado, obteniéndose 5 g (69 %) de N-(piperidinil)-3-(8quinolinilmetil)-3H-imidazo [4,5-b]piridin-2-amina (comp. 41).

Eiemplo B3 Una mezcla de compuesto intermediario (41) (0.00668 mol) en una solución de amoniaco en metanol (7N) (70 ml) fue hidrogenada a temperatura ambiente a una presión de 3 bar durante 5 horas con níquel Raney (2.7 g) como catalizador. Luego de la toma de hidrógeno, (2 equiv.), el catalizador fue filtrado a través de celite, lavado con CH2CI3 y CH3OH y el filtrado fue evaporado. El residuo fue tomado en CH2CI2 y una pequeña cantidad de CH3OH. La solución orgánica fue lavada con H2O, secada (MgSO4), filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo fue evaporado a partir de EtOAc. El material precipitado fue filtrado y secado, obteniéndose 1.6 g (60 %) de N-[1-(2-am¡noetil)-4-piperidinil]-1-(4-quinolinil-metil)-1 H-benzimidazol-2-amina; punto de fusión 196°C (comp. 24).

Eiemplo B4 Una mezcla de compuesto intermediario (36) (0.00351 mol) en hidracina (2.5 ml) y etanol (30 ml) fue sometida a agitación y calentada a reflujo durante 20 minutos y llevada a temperatura ambiente. Se agregó agua helada. La mezcla fue extraída con CH2CI2 y separada en sus capas. La capa acuosa fue lavada dos veces con CH2CI2. La capa orgánica combinada fue secada (MgS?4), filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo fue tomado mediante éter dietilico. El material precipitado fue filtrado y secado, obteniéndose 1 g de (±)-N-[1-[1-(amino-metil)-2-metilpropil]-4-piperidinil]-1-[etoxi(8quinolinil)metil]-1 H-benzimidazol-2-amina; punto de fusión 202°C (comp. 100).

Ejemplo B5 Una mezcla de compuesto intermediario (32) (0.1382 mol) fue agregado a 55°C a una mezcla de (±)-1-[etoxi(3-metoxi-2-qu¡noliniI)metil]-N-(4-pieridin¡l)-1H-benzimidazol-2-am¡na (0.0346 mol) y carbonato de potasio (0.242 mol) en acetonitrilo (108 ml) y DMF (20 ml) (1 equivalente al compuesto intermediario (32) fue agregado cada hora). La mezcla fue sometida a agitación a 55°C durante una hora y filtrada. El filtrado fue vertido en H2= y la mezcla fue extraída con EtOAc. La capa orgánica fue separada, lavada con una solución saturada de NaCI, secada (MgSO4), filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por intermedio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente: CH2CI2 / CH3OH / NH4OH / 92/2/0.4 y 96/4/0.5; 20-45 µm). Dos fracciones fueron recolectadas y sus solventes fueron evaporados, obteniéndose 2.5 g (23 %) de (±)-1 ,1-dimetiletil [1 -[[4-[[1 -[etoxi(3-metoxi-2-quinolinil)metil]-1 H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]metil]-2-metilpropil]carbamato (comp.38).

Eiemplo B6 Una mezcla de 1-[4-[[1-(2-quinolinil metil)-1 H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperid¡n¡l]-3-met¡l-2-butanona (0.0158 mol) y benzenetanamina (0.0474 mol) en metanol (150 ml) fue hidrogenada a 40°C a una presión de 3 bar durante 48 horas con paladio sobre carbón activado (0.7 g) como catalizador. Después de la toma de hidrógeno (1 equiv.) el catalizador fue filtrado a través de celite, lavado con CH2CI2 / CH2OH, y el filtrado fue evaporado. El residuo (11.5 g) fue purificado por intermedio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2 / CH3OH / NH OH 94/6/05; 20-45 µm). Las fracciones puras fueron reunidas, y el solvente fue evaporado, obteniéndose un residuo de 4 g. Esta fracción fue convertida en la sal de ácido clorhídrico con 2-propanol /HCl. El material precipitado fue retirado por filtración, obteniéndose 5.1 g de producto. Esta fracción fue convertida en la base libre y seguidamente purificada mediante cromatografía de columna sobre C18 (eluyente: CH3OH / NH4OAc 90/40 y 80/20; columna; KROMASIL C18). Fueron reunidas dos fracciones puras y sus solventes fueron evaporados, obteniéndose 0.8 g de la fracción 1 y 2 g de la fracción 2. La fracción 1 fue cristalizada a partir de dietil éter. El material precipitado fue retirado por filtración y secado, obteniéndose 0.5 g de (±)-[1-(2-amino-3-metil butil)-4-piperidinil]-1-(2-quinolinil metil)-1 H-benzimidazol-2-amina; punto de fusión 135°C (compuesto 6). La fracción 2 fue disuelta en 2-propanol y convertida en la sal de ácido clorhídrico (1 :4). El material precipitado fue retirado por filtración y secado, obteniéndose 2.2 g de clorhidrato monohidratado de (±)-N-[1 -(2-amino)-3-metil butil)-4-piperidinil]-1 -[(1 ,2,3,4-tetrahidro-2-quinolinil)metil]-1 H-benzimidazol-2-amina, punto de fusión 230°C (compuesto 46).

Eiemplo B7 a) Una dispersión de hidruro de sodio en un aceite mineral (al 60%) (0.01 mol) fue adicionada de a porciones a 0°C bajo un flujo de nitrógeno a una mezcla de compuesto intermediario (38) (0.005 mol) en DMF (25 ml). La mezcla fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante una hora. Una solución de 2-(bromo metil)-3-metoxi quinolina (0.0055 mol) en DMF (10 ml) fue adicionada gota a gota. La mezcla fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante dos horas, hidrolizada con K2CO3 al 10 % y extraída con EtOAC. La capa orgánica fue separada, lavada con NaCI, secada (sulfato de magnesio), filtrada, y el solvente fue evaporado, obteniéndose 4.5 g (más del 100 %) de (±)-1 , 1-dimetil [1-[[4-[[1-[(3-metoxi-2-quinolinil-2-quinolinil)metil]-1H-benz¡midazol-2-il]-amino]-1-piperidinil]metil]-2-metil propil] carbamato (compuesto 14). b) Una dispersión de hidruro de sodio en un aceite mineral (al 60%) (0.014 mol) fue adicionada de a porciones a 0°C bajo un flujo de nitrógeno a una mezcla de compuesto intermediario (38) (0.007 mol) en DMF (35 ml). La mezcla fue sometida a agitación a 5°C durante una hora. Una solución de (±)-2,8-dibromo-5,6,7,8-tetrahidro quinilina (0.0084 mol) en DMF (10 ml) fue adicionada gota a gota. La mezcla fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante dos horas. Se adicionó agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue separada, lavada con una solución saturada de NaCI, secada (sulfato de magnesio), filtrada, y el solvente fue evaporado. El residuo (5.6 g) fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2 / CH3OH / NH4OH 97/3/0.5; 20-45 µm). Las fracciones puras fueron reunidas y el solvente fue evaporado, obteniéndose 1 ,1 g (25 %) de (±)-1 , 1-dimetil etil [1-[[4-[[1-[(2-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 H-benzimidazol-2-il]amino]-1 -piperidinil] metil]-2-metil propil] carbamato (compuesto 55). c) Una mezcla de compuesto intermediario 84 (0.0145 mol), 8-bromo metil quinolina (0.0174 mol) y K2CO3 (0.029 mol) en CH3N (70 ml) fue sometida a agitación y calentada a reflujo durante 4 horas, y seguidamente llevada a temperatura ambiente. El solvente fue evaporado. El residuo fue tomado en agua y extraído dos veces con CH2Cl2- La capa orgánica fue separada, secada (sulfato de magnesio), filtrada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue cristalizado a partir de dietil éter / CH3CN. El material precipitado fue retirado por filtración y secado obteniéndose 5.07 g de compuesto 79 (74%).

Eiemplo B8 c) Una cantidad (0.00218 mol) de clorhidrato monohidratado de (±)-N-[2-amino-2-metil butil)-4-piperidinil]-1-[(5,6,7,8-tetrahidro-3-metoxi-2-quinolin)metil]-1 H-benzimidazol-2-amina fue basificada con K2CO3 al 10%. La mezcla fue extraída con CH2CI2. La capa orgánica fue separada, secada (sulfato de magnesio), filtrada y el solvente fue removido, obteniéndose A'. Una mezcla de A' en diclorometano (850 ml) fue enfriada a 0°C. Una solución de tribromoborano en diclorometano (0.0156 mol) fue adicionada gota a gota. La mezcla fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante la noche, basificada con una solución concentrada de NH4OH, decantada y extraída con CH2CI2. La capa orgánica fue separada, secada (sulfato de magnesio), filtrada, y el solvente fue evaporado. El residuo (1.1 g) fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2 / CH3OH / NH4OH 90/10/0.5; 25-45 µm). Las fracciones deseadas fueron reunidas, y el solvente fue evaporado. El residuo fue convertido en la sal de ácido clorhídrico (1 :4) con HCl / 2-propanol. El material precipitado fue retirado por filtración, obteniéndose 0.5 g (37%) de clorhidrato monohidratado de (±) N-[1-(2-amino-3-metil butil)-4-piperidinil]-1-[5,6,7,8-tetrahidro-3-hidrox¡-2-quinolinil)metil]-1 H-benzimidazol-2-amina. Punto de fusión 240°C (compuesto 63).

Eiemplo B9 a) Una mezcla de compuesto 158 (0.0089 mol) en HCl 3 fue sometida a agitación a 100°C durante 12 horas, seguidamente llevada a temperatura ambiente y vertida sobre hielo y NH OH. Se adicionó EtOAc. El material precipitado fue retirado por filtración, lavado con EtOAc y secado, obteniéndose 2 g de compuesto 159. b) Una mezcla de compuesto 168 (0.00895 mol) en HCl 3N (35 ml) fue sometida a agitación a 100°C durante 24 horas. El solvente fue evaporado. El residuo fue tomado en EtOAc. La mezcla fue basificada con NH4OH. La capa orgánica fue separada, secada (sulfato de magnesio), filtrada y el solvente fue evaporado. Parte de esta fracción (0.7 g) fue cristalizada a partir de CH3CN. El material precipitado fue filtrado y secado, obteniéndose 0.3 g de compuesto 167. c) Una mezcla de compuesto 176 (0.00373 mol) en HCl 3N (20 ml) fue sometida a agitación a 100°C durante 12 horas, llevada a temperatura ambiente, vertida sobre hielo, basificada con NH4OH y extraída con EtOAc. La capa orgánica fue separada, secada (sulfato de magnesio), filtrada y el solvente fue evaporado. Esta fracción fue disuelta en 2-propanol y convertida en la sal de ácido clorhídrico (1 :3). El material precipitado fue filtrado y secado, obteniéndose 1.5 g de compuesto 173 (77%).

Eiemplo B10 Una mezcla de compuesto intermediario (compuesto intermediario 87) (0.002 mol) (preparado de acuerdo con A1b)), 1 ,2-etanodiamina (0.02 mol) y NaCN (0.0002 mol) en CH3OH (7 ml), fue calentada a 45°C durante 4 horas y seguidamente llevada a temperatura ambiente. Se adicionó agua. La mezcla fue extraída con CH2CI2. La capa orgánica fue separada, secada (sulfato de magnesio), filtrada, y el solvente fue separado. El residuo (0.65 g) fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2 / CH3OH / NH4OH 90/10/1 ; 35-7 µm). Las fracciones puras fueron reunidas, y el solvente fue evaporado, obteniéndose 0.42 g del compuesto 170 (56 %).

Eiemplo B11 Una mezcla de compuesto intermediario (compuesto intermediario 88) (0.0462 mol) en formamida (35 ml), fue sometida a agitación a 140°C durante 30 min y seguidamente llevada a temperatura ambiente. La capa orgánica fue separada, lavada con K2C03 al 10%, secada (sulfato de magnesio), filtrada, y el solvente fue separado. El residuo (4 g) fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2 / CH3OH / NH4OH 97/3/0.1 ; 15-40 µm). Dos fracciones puras fueron reunidas, y sus solventes fueron evaporados. La segunda fracción fue cristalizada a partir de CH3CN y dietil éter. El material precipitado fue retirado por filtración, obteniéndose 1.37 g del compuesto 137 (46%).

Eiemplo B12 Una cantidad (0.0294 mol) de titanato de isopropilo fue adicionada a temperatura ambiente a una mezcla de compuesto intermediario (85) (0.0245 mol) y 1 -acetil piperazona (0.027 mol) en CH2Ci2 (50 mi) y etanol (50 ml). La mezcla fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 7 horas. De a porciones se adicionó NaBH3CN (0.0245 mol). La mezcla fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Se adicionó agua. La mezcla fue filtrada sobre celite y lavada con CH2CI2. El material filtrado fue separado en forma de sus capas. La capa orgánica fue secada (sulfato de magnesio), filtrada, y el solvente fue evaporado. El residuo (6.7 g) fue purificado mediante cromatografía de columna con gel de sílice (eluyente: CH2CI2 / CH2OH / NH4OH 95/5 (0.2:15.40 µm). Las fracciones puras fueron reunidas, y el solvente fue evaporado. Esta fracción fue cristalizada a partir de 2-propanona. El material precipitado fue retirado por filtración y secado, obteniéndose 0.64 g del compuesto 176. En los siguientes Cuadros 4 a 13 se enumeran los compuestos de la Fórmula (I) que fueron preparados de acuerdo con uno de los ejemplos anteriormente mencionados.

Cuadro 4 Comp Ej. a Ra RD * Rc Datos Físicos . No. No. 1 B1a CH H H 2 H HCI(1 :2) 2 B1b CH H H 2 ** 3 B1c CH H H 2 CH2CH2NH2 HCI(1 :4);H2O (1 :1 ) 4 B1a CH H H 8 H 5 B1a CH H H 2 H 6 B5 CH H H 2 CH2CH(2-propilo)NH2 7 B3 CH H H 8 CH(2-propilo)CH2NH2 8 B3 CH H H 2 CH(2-prop¡lo)CH2NH2 H2O(1 :1 ) 9 B1a CH H 8-CI 2 H HCI(1 :2) 10 B1c CH H H 8 CH2CH(2-propilo)NH2 1 1 B3 CH H 8-CI 2 CH(2-propilo)CH2NH2 12 B1a CH 4-OH H 2 H 13 B3 CH H 8-CI 2 CH2CH(2-propilo)NH2 14 B6a CH 3-OCHs H 2 (C=O)OC(CH3)3 15 B1c CH 3-OCH3 H 2 CH2CH(2-propilo)NH2 16 B6a N 3-CH3 H 2 *** 17 B1a CH H H 8 H HCI(1 :3) 18 B1a N H H 8 H 19 B1c N H H 8 CH2CH(2-propilo)NH2 HCI(1 :3);H2O (1 :3) 20 B1a N 3-OCH3 H 2 H 21 B4 N *** 3-OCH3 H 2 22 B1c N 3-OCH3 H 2 CH2CH(2-propilo)NH2 23 B1a CH H H 4 H 88 B1a N 2-CH3 3-CH3 8 H 89 B1c N 2-CHs 3-CH3 8 CH2CH(2-propilo)NH2 HCI(1 :4);H2O( 1 :2) 90 B1a CH 2-CH3 H 8 H 91 B1c CH 2-CH3 H 8 CH2CH(2-propilo)NH2 H2O(1 :1 ) 92 B2 CH 2-CHs H 8 CH2CH2NH2 104 B3 CH H H 8 CH2CH(2-propilo)NH2 105 B3 CH H H 8 CH(2-propilo)CH2NH2 106 B1c N 3-CHs H 2 CH2CH(2-propilo)NH2 H2O(1 :2) 109 B5 CH H H 8 *** 113 B7 CH H H 8 *** * Posición del heterociclo bicíclico •**(CH2)2NH(C=O)OC(CH3)3 "CH2CH(2-prop¡lo)NH(C=O)OC(CH3)3 Cuadro 5 Comp. Ej. a Ra Rb * Rc G Datos No. No. Físicos 44 B1a CH H CH3 8 H CHOC2H5 45 B2 N H H 8 CH2CH2NH2 CH2 100 B3 CH H H 8 CH(2- CHOC2H5 propilo)CH2NH2 107 B1c CH H H 8 CH2CH(2- CHOC2H5 propilo)NH2 115 B5 CH H CH3 8 CH2 116 B1d CH H CH3 8 CH2CH(2- CH2 propilo)NH2 117 B1d CH H CH3 8 CH=O CH2 118 B1d CH H CH3 8 CH2CH2NH2 *** H2O (1:1) 119 B1d CH H CH3 8 CH2CH(2- *** propilo)NH 120 B3 N H CH3 8 CH2CH2NH2 CH2 HCl (1:4); H2O(1:3) 121 B1d CH H CH3 8 CH=O *** 122 B1c N H CH3 8 CH2CH(2- CH2 HCl (1:4); propilo)NH2 H2O(1:1) 123 B1d CH H CH3 8 CH2CH2NH2 CH2 124 B1c CH H H 8 CH2CH2NH2 *** HCl (1:3); H2O(1:2) 125 B1c CH H CH3 8 CH2CH2NH2 CHCH3 H2O (1:1) 126 B1d CH 3-CH3 H 2 CH2CH2NH2 CH2 H2O (1:2) 127 B1c CH 4-CH3 H 2 CH2CH(2- CH2 HCl (1:4); propilo)NH2 H2O(1:1) 128 B1c CH H H 8 CH2CH2NH2 CH2 HCl (1:4); H2O(1:1) 129 B1c CH H H 8 CH2CH2NH2 CHCH3 H2O (1:1) 130 B1c CH 4-CH3 H 2 CH2CH2NH2 CH2 HCl (1:4); H2O(1:2) 131 B1c CH H H 4 CH2CH(2- CH2 HCl (1:4); propilo)NH2 H2O(1:2) 131 B1b CH H CH3 8 CH2 132 B1b CH H H 8 CH2 Comp. Ej. a Ra Rb * Rc G Datos No. No. Físicos 133 B2 CH H H 8 H CHCH3 HCl (1 :2); H_0 (1 :2) 134 B1c CH H H 2 CH2CH2NH2 CHCH3 H20 (1 :1 ) 135 B2 CH 4-CH3 H 2 H CH2 HCl (1 :2) 136 B2 N H CH3 8 H CH2 137 B11 CH H H 8 CH=O CH2 *posición de la quinolina **CH2CH(2-propilo)NH(C=O)OC(CH3)3 ***CHO(CH2)2OC2H5 Cuadro 6 "posición del heterociclo bicíclico Cuadro 7 posición del heterociclo bicíclico *CH2CH(2-propilo)NH(C=O)OC(CH3)3 Cuadro 8 Comp. Ej. a b Ra R° G Rc Datos Físicos No. No. 71 N N H H - H 72 S N - H - H HBr(1:2);H20(2:1) 73 B1a O N - H - H 74 N N H H CH2 H 75 N N H H CH2 CH2CH2NH2 H2O(1:1) 76 O CH - H CH2 H 77 N N CH3 H CH2 H 78 B1c N N CH3 H CH2 CH2CH2NH2 79 S CH - H CH2 H 80 B1a S N - H CH2 H HCl (1:2); H2O (1:1) 81 B2 N N H H - CH2CH2NH2 HCl (1:4) 82 B1a N N H OCH3 CH2 H 83 B1b S N - H - * H2O(1:1) 84 B1c S N - H - CH2CH2NH2 HCl (1:3); H2O (1:1) B1b * 85 N N CH3 H CH2 86 B1b O N - H - * 87 B1c O N - H - CH2CH2NH2 *CH2CH2NH(C=O)OC(CH3)3 Cuadro 9 " Comp. No. Ej. No. Ra Datos Físicos 102 B1a H HCl (1:3) 103 B5 CH2CH(2-propilo)NH2 H2O(1:1) Cuadro 10 Cuadro 11 * posición del heterociclo bicíclico Cuadro 12 Cuadro 13 Cuadro 14: Datos Físicos C. Eiemplo farmacológico Eiemplo C1 : Clasificación ín vitro para Establecer la Actividad Contra el Virus Sincitial Respiratorio. La protección porcentual contra la citopatología causada por los virus (actividad antiviral o Cl50) lograda por los compuestos ensayados y su citotoxicidad (CC50) fueron ambas calculadas a partir de curvas dosis- respuesta. La selectividad del efecto antiviral está representada por el índice de selectividad (IS), calculada dividiendo el CC50 (dosis citotóxica para el 50% de las células) por el Cl50 (actividad antiviral para el 50% de las células). Se recurrió a ensayos colorimétricos automatizados basados en tetrazolilo para la determinación de los CI50 e CC50 de los compuestos ensayados. Unas bandejas de 96 depresiones de material plástico, de fondo plano, fueron llenadas con 180 µl de Medio Basal de Eagle's, suplementados con FCS al 5% (0% para FLU) y tampón Hepes 20 mM. Subsiguientemente, unas soluciones preparadas madre fueron adicionados en volúmenes de 45 µl a una serie de depresiones por triplicado de manera de permitir la evaluación simultánea de sus efectos sobre las células infectadas por los virus y sobre las células de control. Cinco disoluciones quíntuples fueron preparadas directamente en las bandejas de microtitulación mediante un sistema robot. En cada ensayo fueron incluidos controles de virus sin tratar y controles de células HeLa. Aproximadamente 100 TCID5o de Virus Sincitial Respiratorio fueron adicionados en dos de las tres filas en un volumen de 50 µl. El mismo volumen del medio fue adicionado a la tercera fila a efecto de medir la citotoxicidad de los compuestos a las mismas concentraciones que las utilizadas para medir la actividad antiviral. Al cabo de dos horas de incubación, una suspensión de (4 x10E5 células/ml) de células HeLa fue adicionada a todas las depresiones en un volumen de 50 µl. Los cultivos fueron sometidos a incubación a 37 °C en una atmósfera de dióxido de carbono al 5%. Siete días después de la infección, se examinaron espectroscópicamente la citotoxicidad y la actividad antiviral. A cada una de las depresiones de la bandeja de microtitulación, se adicionaron 25 µl de una solución de MTT (bromuro de (3-(4,5-dimetil tiazol-2-il)-2,5-difenil tetrazolio bromuro). Las bandejas fueron sometidas a una incubación ulterior a 37°C durante dos horas, después de lo cual el medio fue retirado de cada una de las copas. La solubilización de los cristales de formazan fue lograda mediante la adición de 100 µl de 2-propanol. La disolución completa de los cristales de formazan fue obtenida después de haber colocado las bandejas en un sacudidor de placas durante 10 minutos. Finalmente, las absorbencias fueron leídas en un fotómetro de ocho canales, controlado por computadora (Multiskan MCC, Flow Laboratories) con dos longitudes de onda (540 y 690 nm). La absorción leída a 690 nm, era automáticamente restada de la absorción a 540 nm, de manera de eliminar los efectos de la absorción no específica. Los valores particulares ICso, CC50 e IS, han sido indicados en el siguiente Cuadro 15.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula un pro-fármaco, N-óxido, sale de adición, amina cuaternaria, complejo metálico o forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en donde: -a1 = a2 - a3 = a4 - representa un radical de la siguiente fórmula: -CH=CH-CH=CH-(a-1); -N=CH-CH=CH- (a-2); -CH=N-CH=CH- (a-3); -CH=CH-N=CH- (a-4); o -CH=CH-CH=N- (a-5); en donde cada uno de los átomos de hidrógeno en los radicales (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) y (a-5) puede ser opcionalmente sustituido por halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, amino, hidroxi, C Cß alquiloxi, políhalo C?-C6 alquilo, carboxilo, amino C?-C6 alquilo, mono- o di(C-?-C4 alquil)-amino C-i-Cß alquilo, C-i-Cß alquiloxi carbonilo, hidroxi C?-C6 alquilo, o un radical de la siguiente fórmula: arilo en la cual =Z es =O, =CH-C(=O)-NR5aR5b, =CH2, =CH-C C6 alquilo, =N-OH ó =N-O-C?-C6 alquilo; Q es un radical de la siguiente fórmula: (b-1) (b-2) (b-3) (b-4) \ 2 ?l CBr-X1— ?l f— JC2— G CH— X1 — Y G1 ~? N— X' (CH2)V (CHa). 0>-5) (b-6) (b-7) (b-8) en donde Alq es C?-C6 alcanodiilo; Y1 es un radical bivalente de la Fórmula -NR2- o -CH(NR2R4)-; X1 es NR4, S, S(=0), S(=O)2, O, CH2, C(=O), C(=CH2), 5ap5b\ CH(OH), CH(CHs), CH(OCH2), CH(SCH3), CH(NRoaROD), CH2-NR* ó NR -CH2; X2 es un enlace directo, CH2, C(=O), NR4, C1.C4 alquil -NR4, NR4- d.C4 alquilo; t es 2, 3, 4 ó 5; u es 1 , 2, 3, 4 ó 5; v es 2 ó 3; y con lo cual cada uno de los átomos de hidrógeno en Alq y los carbociclos y los heterociclos definidos es los radicales (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7) y (b-8), pueden ser opcionalmente sustituidos por R3; con la condición que cuando R3 es hidroxi o C-i-Cß alquiloxi, entonces R3 no puede reemplazar un átomo de hidrógeno en la posición con respecto al átomo de nitrógeno; G es un enlace directo ó d-C10 alcanodiilo opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionado de entre el grupo consistente en: hidroxi, C-?-C6 alquiloxi, aril d-C6 alquiloxi, C1-C6 alquil tio, aril C C6 alquil tio, arilcarbonilo, HO(-CH2CH2-O)n-, C?-C6 alquiloxi (-CH2-CH2-O)n- o aril C?-C6 alquiloxi (-CH2-CH2-O)n-, amino, mono- ó di (C-tC6 alquil)amino, C?-C6 alquiloxicarbonil amino y arilo; R1 es un heterociclo bicíclico seleccionado de entre el grupo consistente en: quinolinilo, quinoxalinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, piridopiridilo, nafttiridinilo, 1 H-imidazo [4, 5-b] piridinilo, 3H-imidazo [4, 5-b] piridinilo, imidazo [1 ,2-a] piridinilo, 2-3-dihidro-1 ,4-dioxino [2,3-b] piridilo o un radical de la Fórmula: c-I) (c-2) (c-3) (c-4) y dichos heterociclos bicíclicos pueden ser opcionalmente sustituidos en cualquiera de ambos ciclos con uno, o cuando sea posible, más de uno, tal como 2, 3, ó 4, sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en; halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, Ci -C6 alquiloxi, Ci - C6 alquiltio, Ci - C alquiloxi-C-i - Cß alquilo, arilo, aril Ci -C6 alquilo, aril Ci - C6 alquiloxi, hidroxi Ci - C6 alquilo, mono- ó di-(C-?-C6 alquil)-amino, mono- o di (Ci - Cß alquil) amino Ci - ß alquilo, poli halo Ci -C6 alquilo, Ci - C6 alquil carbonilamino, Ci - Cß alquil-SO2-NR5c-, aril-SO2-NR5c-, Ci - C6 alquiloxi carbonilo, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, aril C-,-C6 alquiloxi (-CH2-CH2-0)n-, y mono- o di(C?-C6 alquil) amino (-CH2-CH2-0)n-; siendo cada uno de los n, independientemente 1 , 2, 3, ó 4; siendo cada uno de los m, independientemente es 1 ó 2; siendo cada uno de los p, independientemente es 1 ó 2; siendo cada uno de los R , independientemente hidrógeno, formilo, C C6 alquil carbonilo, het carbonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homo piperidinilo, C3-C cicloalquilo sustituido con N(R6)2, o C C?0 alquilo sustituido con N(R6)2 y opcionalmente con un segundo, tercer o cuarto sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en: amino, hidroxi, C3-C7 cicloalquilo, C2.C5 alcano diilo, piperidinilo, mono- o d¡(C?-C6 alquii)amino, d-Cß alquiloxicarbonil amino, arilo y ariloxi; R3 es hidrógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, C-i-Cß alquiloxi, aril d-Cß alquilo ó aril C-?-C6 alquiloxi; R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ó aril C?-C6 alquilo; R ,5a , R ,5b , R ,5occ y R ,5d , cada uno, e independientemente entre si, son hidrógeno ó alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5a y R5b, o R5c y R5d, tomados conjuntamente, forman un radical bivalente de la Fórmula -(CH )S-, en donde s es 4 ó 5; Rd es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, formilo, hidroxi d-Cß alquilo, d-Cß alquil carbonilo o d-Cß alquiloxi carbonilo; arilo es fenilo o fenilo sustituido con 1 o más, tal como 1 , 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en; halo, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi d-C6 alquilo, polihalo d-Cß alquilo, y d-C6 alquiloxi; Het es piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo.

2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque -a1 =a2- a3= a4 -es un radical de la Fórmula (a-1) o (a-2) ó (a-3).

3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque Q es un radical de la Fórmula (b-5) en el cual v es 2 e Y1 es -NR2.

4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque R2 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con NHR6.

5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque G es un enlace directo o C1-C10 alcanodiilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en: hidroxi, d-C6 alcoxi, HO(-CH2-CH2-O)n-, d-C6 alquiloxi -(-CH2-CH2-O)n-, aril C C6 alquiloxi (-CH2-CH2-0)„.

6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es seleccionado de entre el grupo consistente en: (±)-N-[1 -(2-aminoetil)-4-piperidinil]-4-met¡l-1 -[1 -(8-quinilinil)etil]-1 H-benzimidazol-2-amina monohidratada; (±)-N-[1 -(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(2-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1 H-benzimidazol-2-amina triclorhidrato trihidratado; (±)-N-[1-(2-amino-3-metil butil)-4-piperidinil]-1-[(2-etoxietoxi)(8-quinilínil-metil]-4-metil-1 H-benzimidazol-2-amina; (±)-N-[1-(2-amino-3-metilbut¡l)-4-piperidinil]-1-(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-quinoxalin¡l)-1 H-benzimidazol-2-amina triclorhidrato trihidratado; (±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1 -[(1 -metil-1 H-benzimidazol-4-il)metil-1 H-benzimidazol- 2-amina; (+)-N-[1-(2-am¡no-3-metilbut¡l)-4-piperidinil]-1-(etoxi-8-qu¡nolinilmetil)-1 H-benzimidazol-2-amina; (±)-N-[1 -(2-am¡no-3-metilbut¡l)-4-piper¡din¡l]-4-metil-1-(5,6,7,8-tetrahidro-5-quinoxalinil)-]H-benzimidazol-2-amina; (±)-N-[1-(2-am¡noet¡l)-4-piperid¡nil]-7-metil-3-(8-quinolinilmetil)-3H-imidazo-[4,5-b]p¡ridin-2-amina tetraclorhidrato trihidratado; (±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-7-metil-3-(8-quinolinilmetil)-3H-im¡dazo[4,5-b]piridin-2-amina tetraclorhidrato trihidratado; (±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(8-quinilinilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-amina triclorhidrato dihidratado; N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-4-met¡l-1-(8-quinolinilmetil)-1 H-benzimidazol-2-amina; N-[1-(8-quinolinilmetil)-1 H-benzimidazol-2-¡l]-1 ,3-propan diamina triclorhidrato monohidratadb; (±)-N-[1 -(2-aminoetill)-4-piperidinil]-1 -[(2-etoxietoxi)8-quinolinilmetil-1H-benzimidazol-2-amina triclorhidrato dihidratado; (±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(8-quinolinilmetil)-1 H-imidazo-[4,5-b]piridilo-2-amina triclorhidrato dihidratado; (±)-N-[1-[1-(aminometil)-2-metilpropil-4-p¡per¡d¡nil]-1-[(2-etoxietoxi)-8-quinol¡nilmetil)-1 H-benzimidazol-2-am¡na; (±)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piper¡dinil]-3-(2-quinolinilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina triclorhidrato trihidratado; (±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-p¡peridinil]-1-(1-¡soquinolinil metil)-1 H-benzimidazol-2-amina tri clorhidrato trihidratado; N-[1-(2-aminoetil)-4-p¡peridinil]-1-(5,6,7,8-tetrah¡dro-5-quino xalinil)-1 H-benzimidazol-2-amina triclorhidrato trihidratado; (±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperid¡nil]3-(qu¡nolinilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina; (+)-N-[1 -(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-4-metil-1 -(8-quinolinilmet¡l)-1 H- benzimidazol-2-amina; (+)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-qu¡noxalinil)-4-metil-1 H-benzimidazol-2-amina triclorhidrato trihidratado; (±)-N-[1 -(2-amino etil)-4-piperidinil]-1 -(5,6,7,8-tetrahidro-2,3-dimetil-5-quinoxalinil)-1 H-benzim¡dazol-2-amina triclorhidrato trihidratado; (±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidin¡l]1-[(2-etoxietox¡)-8-quinolinil-metil]-1 H-benzimidazol-2-amina; (±)-N-[1 -(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1 -(3-cloro-5,6,7, 8-tetrahidro-5-quinoxalinil)-1 H-benzimidazol-2-amina triclorhidrato monohidratado; (±)-N-[1-(2-amino etil)-4-piperidinil]-1-(3-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-quinoxalinil)-4-metil-1 H-benzimidazol-2-amina triclorhidrato dihidratado; (±)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(2-etoxietoxi)-8-quinolinilmetil]-4-metil-1 H-benzimidazol-2-amina monohidratada; (±)-N-[1-(2-am¡no-3-metilbutil)-4-piperidinil]-3-(8-quinolinilmetil)-3H-imidazo-[4,5-c]piridin-2-amina triclorhidrato tetrahidratado; (+)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-3-(8-quinolinilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-2-amina; (±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-4-metil-1-[(1 -metil-1 H-benzimidazol-4-il)metil-1 H-benzimidazol-2-amina; (±)-N-[1 -(2-amino-3-metilbutil)-4-piper¡dinil]-1 -(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-quinoxaIinil)-4-metil-1 H-benzimidazol-2 -amina; el profármaco, N-óxido, sal de adición, amina cuaternaria, complejo metálico o la forma estereoquímícamente isómera de los mismos.

7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para ser utilizado como medicamento.

8. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, y a título de Ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

9. Un proceso para preparar una composición como se reclama en la reivindicación 8, caracterizado porque se mezcla íntimamente un vehículo farmacéuticamente aceptable con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

10. Un compuesto intermediario de la Fórmula: (IV) en la cual R1, G y —a1 =a2 —a3 =a4 -, son como se definen en la reivindicación 1, siendo P un grupo protector, y siendo Q-i como definido para Q de acuerdo con la reivindicación 1 , pero carente del sustituyente R2 o R6.

11. Un compuesto intermediario de la Fórmula: en la cual R1, G y -a1 =a2 -a3 =a4 -, son como se definen en la reivindicación 1 , siendo (O=)Q3 un derivado carbonilo de Q, siendo dicho Q como definido de acuerdo con la reivindicación 1 , con la condición de que se halle exento del sustituyente NR2R4 ó NR2.

12. Un compuesto intermediario de la Fórmula (xxn) en la cual R1, Q y -a1 =a2 -a3 =a4 -, son como definidos en la reivindicación 1 , siendo (O=)G2 un derivado de carbonilo de G, siendo dicho G como definido de acuerdo con la reivindicación 1.

13. Un proceso para preparar un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 , caracterizado porque: a) se hace reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (ll-a) ó (ll-b), con un compuesto intermediario de la Fórmula (lll) siendo R1, G, Q y -a1 =a2 -a3 =a4 -, como definidos en la reivindicación 1 , y siendo W1 un grupo saliente adecuado, en presencia de una base adecuada y un solvente adecuado inerte frente al medio reactivo; b) se desprotege un compuesto intermediario de la Fórmula (IV): siendo R1, G, Q y -a1 =a2 -a3 =a4 -, como definidos en la reivindicación 1 , siendo H-W-i como definido para Q de acuerdo con la reivindicación , con la condición de que R2 o por lo menos un sustituyente R6 sea hidrógeno, y siendo P un grupo protector; c) se desprotege , y hace reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (IV-a): siendo R1, G y -a1 =a2 -a3 =a4 - como definidos en la reivindicación 1 , H-Wi como definido para Q de acuerdo con la reivindicación 1 , con la condición que R2 o por lo menos un sustituyente R6 sea hidrógeno, siendo Q?a(CH=CH) como definido para Qi, con la condición que Qi, comprenda un enlace no saturado, y siendo P un grupo protector; d) se desprotege un compuesto intermediario de la Fórmula (V) siendo R1, G y -a1 =a2 -a3 =a4 - como definidos en la reivindicación 1 , siendo H2N-Q2 como definido para Q de acuerdo con la reivindicación, con la condición que ambos sustituyentes R6 sean hidrógeno, o que R2 y R4 sean ambos hidrógeno; e) se desprotege un compuesto intermediario de la Fórmula (VI) (VI) -a-1) siendo R , G y -a1 =a2 -a3 =a4 -, como definidos en la reivindicación 1 , siendo H2N-Q2 como definido para Q de acuerdo con la reivindicación 1 , con la condición que ambos sustituyentes R6 sean hidrógeno, o que R2 y R4 sean ambos hidrógeno, y siendo P un grupo protector; f) se desprotege un compuesto intermediario de la Fórmula (Vil) o (VIII) siendo R1, G y -a1 =a2 -a3 =a4 -, como definidos en la reivindicación 1 , siendo H-Qr(OH) como definido para Q de acuerdo con la reivindicación 1 , con la condición que R2 o por lo menos un sustituyente R6 sea hidrógeno y con la condición que Q comprenda una parte hidroxi, siendo H2N-Q2(OH) definido como Q de acuerdo con la reivindicación 1 , con la condición que ambos sustituyentes R6 sean hidrógeno o que R2 y R4 sean ambos hidrógeno, y con la condición que Q comprenda una parte hidroxi, y siendo P un grupo protector; g) se amina un compuesto intermediario de la Fórmula (IX) s (I-a-1-2) siendo R1, G y -a1 =a2 -a3 =a4 -, como definidos en la reivindicación 1 , siendo H2N-Q3H como definido en Q de acuerdo con la reivindicación 1 , con la condición que ambos sustituyentes R6 sean hidrógeno o que R2 y R4 sean ambos hidrógeno, y que el átomo de carbono adyacente al nitrógeno que lleva el R6, o los sustituyentes R2 y R4 contengan por lo menos un átomo de hidrógeno, en la presencia de un reactivo de aminación adecuado; h) se reduce un compuesto intermediario de la Fórmula (X) siendo R1, G y -a1 =a2 -a3 =a4 -, como definidos en la reivindicación 1 , y siendo H2N-CH2-Q4 como definido en Q de acuerdo con la reivindicación 1 , con la condición que Q comprenda una parte -CH2-NH2) en la presencia de un agente de reducción adecuado; i) se reduce un compuesto intermediario de la Fórmula (X-a): C -¿-alqui!o de Cu CX-a) (I-a-I-3-1) siendo G y -a1 =a2 -a3 =a4 -, como definidos en la reivindicación 1 , siendo H2N-CH2-Q4 como definido en Q de acuerdo con la reivindicación 1 , con la condición que Q comprenda una parte -CH2-NH2, y siendo R1 como definido para R1 de acuerdo con la reivindicación 1 , con la condición que comprenda por lo menos un sustituyente, en la presencia de un agente de reducción adecuado y de un solvente adecuado; j) se amina un compuesto intermediario de la Fórmula (XI) (I-a-1-3-2) (XI) siendo R1, G y -a1 =a2 -a3 =a4 -, como definidos en la reivindicación 1 , y siendo H2N-CHOH-CH2-Q4' como definido en Q de acuerdo con la reivindicación 1 , con la condición que Q comprenda una parte CH2-CHOH- CH2-NH2, en la presencia de un reactivo de aminación adecuado; k) se hace reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (XII) con ácido fórmico, formamida y amoniaco (XII) siendo R1, G y -a1 =a2 -a3 =a4 -, como definidos en la reivindicación 1 , y siendo H-C-(=O)-Q? como definido para Q de acuerdo con la reivindicación 1 , con la condición que R2 o por lo menos un sustituyente R6, sea formilo; I) se amina un compuesto intermediario de la Fórmula (XIII) haciendo reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (XIV): siendo R , G y -a ,1 -, como definidos en la reivindicación 1 , siendo R2a-NH-HQ5 como definido en Q de acuerdo con la reivindicación 1 , con la condición que R2 no sea hidrógeno y esté representado por R2a, R4 es hidrógeno, y el átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno que lleva los sustituyentes R2 y R4, lleva también por lo menos un átomo de hidrógeno, en la presencia de un agente de reducción adecuado; m) se reduce un compuesto intermediario de la Fórmula (XV): siendo R1, G y -a1 =a2 -a3 =a4 -, como definidos en la reivindicación 1 , siendo (Rß)2N-[(C?-C9alqu¡l)CH2OH]-NH-HQ5 como definido en Q de acuerdo con la reivindicación 1 , con la condición que R2 no sea hidrógeno y esté representado por alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido por N(R6)2 y con hidroxi, y que el átomo de carbono que lleva el hidroxi, lleva también dos átomos de hidrógeno, y con la condición que R4 sea hidrógeno, y que el átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno que lleva los sustituyentes R2 y R4, lleve también al menos un átomo de hidrógeno, con un agente de reducción adecuado; n) se desprotege un compuesto intermediario de la Fórmula (XVI), (XVI-a) o (XVI-b) (XVI-b) (I-d-2) siendo G y -a1 =a2 -a3 =a4 -, como definidos en la reivindicación 1 , y siendo H-Q-i como definido en Q de acuerdo con la reivindicación 1 , con la condición que R2 o por lo menos uno de los sustituyentes R6 sea hidrógeno, y estando R a-(A-O-H)w, R1a'-(A-O-H)2 y R1a"-(A-O-H)3 como definido para R1 de acuerdo con la reivindicación 1 , con la condición que R1 esté sustituido con hidroxi; o) se amina un compuesto intermediario de la Fórmula (XVII) (XVlll) (XVH) (I-e) siendo R1, G y -a1 =a2 -a3 =a4 -, Alq, X1 R2 y R4, como definidos en la reivindicación 1 , en la presencia de un agente de aminación adecuado; p) se amina un compuesto intermediario de la Fórmula (XIX) (XIX) (XX) (l-p) siendo R1, G y -a1 =a2 -a3 =a4 -, como definidos en la reivindicación 1 , y Q2N-CH2- C?-C3alquil -NR4 definido como Q de acuerdo con la reivindicación 1 , con la condición que en la definición de Q, X2 es C2-C alquilo -NR4, en la presencia de un agente de aminación adecuado; q) se desprotege un compuesto intermediario de la Fórmula (XXI) (XXI) (I-q) en la cual R1, Q, y -a1 =a2 -a3 =a4 -, son como definidos en la reivindicación 1 , siendo HO-Gi es como definido para Q de acuerdo con la reivindicación 1 , con la condición que Q esté sustituido con hidroxi, o HO-(-CH2-CH2-O)n-; r) se reduce un compuesto intermediario de la Fórmula (XXII) en la cual R1, Q y -a1 =a2 -a3 =a4 -, son como definidos en la reivindicación 1 , siendo H-G2-OH como define para Q de acuerdo con la reivindicación 1 , con la condición que Q esté sustituido con hidroxi y que el átomo de carbono que lleva el sustituyente hidroxi lleve también un átomo de hidrógeno, en la presencia de un agente de reducción adecuado, y, si se desea, se convierten los compuestos de la Fórmula (I) entre s mediante transformaciones conocidas en el arte, y seguidamente, si se desea, se convierten los compuestos de la Fórmula (I), en una sal de ácido de adición terapéuticamente activa no tóxica mediante su tratamiento con un ácido, o en una sal de administración de base terapéuticamente efectiva no tóxica mediante su tratamiento con una base, o inversamente, se convierte la forma de sal de adición de ácido en la base libre mediante el tratamiento con álcali, o se convierte la sal de adición de base en el ácido libre mediante tratamiento con ácido; y, si se desea, se preparan formas estereoquímicamente isómeras, complejos metálicos, aminas cuaternarias o formas de N-óxidos, de los mismos.

14. Un producto que contiene (a) un compuesto como se define en la reivindicación 1 , y: (b) otro compuesto antiviral, en forma de una preparación combinada, para la utilización simultánea, separada o secuencial, en el tratamiento o prevención de las infecciones virales.

15. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y a título de ingredientes activos: (a) un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 ; y: (b) otro compuesto antiviral. RESUMEN DE LA INVENCIÓN T li presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) , profármacos, N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos de metal y formas estereoquimicamente isoméricas de los mismos en las cuales -a1=a2=-a3=a4- representa un radical de fórmula - CH=CH-CH=CH- ; -N=CH-CH=CH-; -CH=N-CH=CH- ; -CH=CH-N=CH- ; -CH=CH-CH=N; en las cuales cada átomo de hidrógeno puede estar opcionalmente sustituido; Q es un radical de fórmulas (b-1) , (b-2) , (b-3) , (b-4) , (b-5) , (b-6) , (b-7) y (b-8) , en las cuales ale es alcanediilo de C_- 6; Y1 es un radical bivalente de fórmula -NR2- o -CH(NR2R4)-; X1 es NR* S, S(=0), S(=0)2, O, CH2, C(=0), CH(=CH), CH (OH) , CH(CH3) CH(OCH3), CH(SCH3) ,CH (NR5aRb) , CH2-NR4 o NR4-CH2; X2 es un enlace directo, CH2/ C(=0), NR4, alquilo de C_-4-NR4, t es 2 a 5; u es 1 a 5; v es 2 ó 3; y en la cual cada hidrógeno en ale y en (b-3) , (b-4) , (b- 5) , (b-6) , (b-7) y (b-8) , puede estar opcionalmente reemplazado por R3; con la condición de que cuando R3 es hidroxi o alquiloxi de C_-6, entonces R3 no puede reemplazar un átomo de hidrógeno en la posición a con relación a un átomo de hidrógeno; 6 es un enlace directo o alcanediilo de C_-_o opcionalmente sustituido; R1 es un heterociclo biciclico opcionalmente sustituido; es hidrógeno, formilo , alquilcarbonilo de C_-6, hetcarbonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, cicloalquilo de C3— y o alquilo de C_-_o sustituido con N(R6) 2 y opcionalmente con otro sustituyente; R3 es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C_-6, alquiloxi de Ci-ß, arilalquilo de C_-6 o arilalquiloxi de Ci-ß; Rd es hidrógeno, alquilo de C_-6 o arilalquilo dß C?-6; R5a, R5*, R5c y R5d son hidrógeno o alquilo de C?-6; o R ,5aaa y Rs53b°, o R5c y R5d temados juntos forman un radical bivalente de fórmula - (CH2)8- en cual S es 4 ó 5; R6 es hidrógeno, alquilo de C_~4, formilo, hidroxialquilo dß C_-6, alquilcarbonilo de C_-6 o alquiloxicarbonilo de C_-6; arilo es fenilo opcionalmente sustituido; Het es piridilo, pirimidinilo, pirizinilo, piridazinilo; como inhibidores de replicación viral en sincitio; su preparación, composiciones que los contienen y su uso como una medicina. i - (l) R*— N-Aik-x'— (b-1) O^r ( ) o •cay^. -c-5) ? ICK,)?i-Qs) ^!_ -7) P01/1802P