JP2003503403A - 呼吸合胞体ウイルス複製阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、呼吸合胞体ウイルス複製阻害剤としての式（Ｉ）の化合物、これらのプロドラッグ、Ｎ−酸化物、付加塩、第四級アミン、金属錯体および立体化学的異性体形〔式中、−ａ¹ ＝ａ² −ａ³ ＝ａ⁴ −は、式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−の基を表し、式中それぞれの水素原子は場合により置換されてもよく、Ｑは、式（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−３）、（ｂ−４）、（ｂ−５）、（ｂ−６）、（ｂ−７）および（ｂ−８）の基であり、式中、ＡｌｋはＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルカンジイルであり、Ｙ¹ は、式−ＮＲ² −または−ＣＨ（ＮＲ² Ｒ⁴ ）−の二価基であり、Ｘ¹ は、ＮＲ⁴ 、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）₂ 、Ｏ、ＣＨ₂ 、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＣＨ₂ ）、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＣＨ₃ ）、ＣＨ（ＯＣＨ₃ ）、ＣＨ（ＳＣＨ₃ ）、ＣＨ（ＮＲ^5aＲ^5b）、ＣＨ₂ −ＮＲ⁴ またはＮＲ⁴ −ＣＨ₂ であり、Ｘ² は、直接結合、ＣＨ₂ 、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＲ⁴ 、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル−ＮＲ⁴ 、ＮＲ⁴ −Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルであり、ｔは２〜５であり、ｕは１〜５であり、ｖは２または３であり、そしてここでＡｌｋ中および基（ｂ−３）、（ｂ−４）、（ｂ−５）、（ｂ−６）、（ｂ−７）および（ｂ−８）中のそれぞれの水素原子は場合によりＲ³ により置換されてもよく、ただしＲ³ がヒドロキシまたはＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルオキシの場合には、Ｒ³ は窒素原子に対してα−位にある水素原子を置換できず、Ｇは、直接結合または場合により置換されたＣ₁ 〜Ｃ₁₀−アルカンジイルであり、Ｒ¹ は、場合により置換された二環式複素環であり、Ｒ² は、水素、ホルミル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルカルボニル、Ｈｅｔカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、Ｃ₃ 〜Ｃ₇ −シクロアルキルまたはＮ（Ｒ⁶ ）₂ で置換され、そして場合により他の置換基で置換されたＣ₁ 〜Ｃ₁₀−アルキルであり、Ｒ³は、水素、ヒドロキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルオキシ、アリールＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルまたはアリールＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルオキシであり、Ｒ⁴ は、水素、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルまたはアリールＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルであり、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5cおよびＲ^5dは、水素またはＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルであるか、またはＲ^5aおよびＲ^5b、またはＲ^5cおよびＲ^5dは、一緒になって式−（ＣＨ₂ ）_s −（式中ｓは４または５である）の二価基を形成し、Ｒ⁶ は、水素、Ｃ ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル、ホルミル、ヒドロキシＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆−アルキルカルボニルまたはＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルオキシカルボニルであり、アリールは、場合により置換されたフェニルであり、Ｈｅｔは、ピリジル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニルである〕、これらの調製、これらを含む組成物および薬剤としてのこれらの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、抗ウイルス活性を有するベンゾイミダゾールおよびイミダゾピリジ
ンに関し、さらに具体的には、これらは呼吸合胞体ウイルスの複製に対する阻害
活性を有する。本発明はさらに、これらの調製およびこれらを含んでなる組成物
、ならびに薬剤としてのこれらの使用にも関する。

【０００２】 ヒトＲＳＶ、すなわち呼吸合胞体ウイルスは、大型のＲＮＡウイルスであり、
パラミクソウイルス科、ウシＲＳＶウイルスと一緒のニューモウイルス亜科の一
種である。ヒトＲＳＶは、世界中のあらゆる年齢の人々に各種の気道疾患を起こ
す。これは乳児および幼児の間の下気道疾患の主要な原因である。人生の最初に
１年間にすべての乳児の半分以上、および最初の２年間にほとんどすべてがＲＳ
Ｖに遭遇する。若い幼児の感染は、数年にわたる肺障害を起こすことがあり、そ
してその後の生涯で慢性の肺疾患（慢性喘鳴、喘息）の原因となるであろう。こ
れ以上の年齢の幼児および成年は、ＲＳＶ感染するとしばしば（悪性の）通常の
感冒を起こす。老齢では、感受性が再び高くなり、そしてＲＳＶは老人における
多くの肺炎の原因となり、高い致死率となる。

【０００３】 上記の亜科からのウイルスの感染は、次の冬季における同じ亜科からのＲＳＶ
単離物の後続の感染を防御しない。従って、ＡとＢとのただ２種の亜科が存在す
るにもかかわらず、ＲＳＶの再感染は普通のことである。

【０００４】 今日では、ＥＳＶ感染に対抗して使用するために、３種の薬剤だけが認可され
ている。ヌクレオシド類似物であるリバビリンは、入院した幼児の重症ＲＳＶ感
染にエーロゾル治療を提供する。投与のエーロゾル経路、毒性（催奇性のリスク
）、コストおよび効力の大きい変動がその使用を制限している。２種の他の薬剤
、レスピガム(RespiGam ^(R) ) およびパリヴィズマブ(palivizumab) は、ポリク
ローナルおよびモノクローナル抗体免疫促進剤であり、予防法での使用を意図し
ている。

【０００５】 安全で有効なＲＳＶワクチンを開発するための他の試みは、これまですべて失
敗している。不活性化ワクチンは、疾患から保護することを失敗し、そして実際
にある場合には後続の感染の間に疾患を悪化した。寿命短縮ワクチン(Life atte
nuted vaccine)が試みられたが限定された成功であった。明らかに、ＲＳＶ複製
に対して有効で非毒性でありそして投与が容易な薬剤に対する要望がある。

【０００６】 ＥＰ−Ａ第０，００５，３１８号、ＥＰ−Ａ第０，０９９，１３９号、ＥＰ−
Ａ第０，１４５，０３７号、ＥＰ−Ａ第０，１４４，１０１号、ＥＰ−Ａ第０，
１５１，８２６号、ＥＰ−Ａ第０，１５１，８２４号、ＥＰ−Ａ第０，２３２，
９３７号、ＥＰ−Ａ第０，２９５，７４２号、ＥＰ第０，２９７，６６１号、Ｅ
Ｐ−Ａ第０，３０７，０１４号、ＷＯ９２／０１６９７号は、ベンゾイミダゾー
ルおよびイミダゾピリジン置換ピペリジンおよびピペラジン誘導体を抗ヒスタミ
ン剤、抗アレルギー剤またはセロトニンアンタゴニストとして記載している。

【０００７】 従って本発明は、式（Ｉ）

【０００８】

【化２６】

【０００９】 の化合物、これらのプロドラッグ、Ｎ−酸化物、付加塩、第四級アミン、金属錯
体および立体化学的異性体形に関する〔式中、 −ａ¹ ＝ａ² −ａ³ ＝ａ⁴ −は、式 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−１）； −Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−２）； −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）； −ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ− （ａ−４）；または −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ− （ａ−５）； の二価基を表し、式中、基（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）お
よび（ａ−５）中のそれぞれの水素原子は、場合によりハロ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アル
キル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルオキシ、ポリハロＣ ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、カルボキシル、アミノＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、モノ−もし
くはジ（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）アミノＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −ア
ルキルオキシカルボニル、ヒドロキシＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、または式

【００１０】

【化２７】

【００１１】 （式中、＝Ｚは＝Ｏ、＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^5aＲ^5b、＝ＣＨ₂ 、＝ＣＨ−Ｃ ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、＝Ｎ−ＯＨまたは＝Ｎ−Ｏ−Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルである
）の基により置換されてもよく、 Ｑは、式

【００１２】

【化２８】

【００１３】 の基であり、式中、ＡｌｋはＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルカンジイルであり、 Ｙ¹ は、式−ＮＲ² −または−ＣＨ（ＮＲ² Ｒ⁴ ）−の二価基であり、 Ｘ¹ は、ＮＲ⁴ 、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）₂ 、Ｏ、ＣＨ₂ 、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ
（＝ＣＨ₂ ）、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＣＨ₃ ）、ＣＨ（ＯＣＨ₃ ）、ＣＨ（ＳＣ
Ｈ₃ ）、ＣＨ（ＮＲ^5aＲ^5b）、ＣＨ₂ −ＮＲ⁴ またはＮＲ⁴ −ＣＨ₂ であり、 Ｘ² は、直接結合、ＣＨ₂ 、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＲ⁴ 、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル−ＮＲ ⁴ 、ＮＲ⁴ −Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルであり、 ｔは、２、３、４または５であり、 ｕは、１、２、３、４または５であり、 ｖは、２または３であり、そして ここでＡｌｋおよび基（ｂ−３）、（ｂ−４）、（ｂ−５）、（ｂ−６）、（ｂ
−７）および（ｂ−８）中に定義された炭素環および複素環中のそれぞれの水素
原子は、場合によりＲ³ により置換されてもよく、ただしＲ³ がヒドロキシまた
はＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルオキシの場合には、Ｒ³ は窒素原子に対してα−位にあ
る水素原子を置換できず、 Ｇは、直接結合またはヒドロキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルオキシ、アリールＣ₁
〜Ｃ₆ −アルキルオキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルチオ、アリールＣ₁ 〜Ｃ₆ −ア
ルキルチオ、アリールカルボニル、ＨＯ（−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ）_n −、Ｃ₁ 〜
Ｃ₆ −アルキルオキシ（−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ）_n −、アリールＣ₁ 〜Ｃ₆ −ア
ルキルオキシ（−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ）_n −、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ₁
〜Ｃ₆ −アルキル）アミノ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルオキシカルボニルアミノおよ
びアリールから選ばれた置換基１、２または３個で場合により置換されたＣ₁ 〜
Ｃ₁₀−アルカンジイルであり、 Ｒ¹ は、キノリニル、キノキサリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベン
ゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリドピリジル、ナ
フチリジリル、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ〔４
，５−ｂ〕ピリジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジニル、２，３−ジヒドロ
−１，４−ジオキシノ〔２，３−ｂ〕ピリジルまたは式

【００１４】

【化２９】

【００１５】 の基から選ばれた二環式複素環でありそして該二環式複素環は、２個の環のいず
れにおいても、場合により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、
Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルオキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルチ
オ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルオキシ−Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、アリール、アリール
Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、アリールＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルオキシ、ヒドロキシＣ₁
〜Ｃ₆ −アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル）アミノ、モノ−
もしくはジ（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル）アミノＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、ポリハロＣ ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −ア
ルキル−ＳＯ₂ −ＮＲ^5c−、アリール−ＳＯ₂ −ＮＲ^5c−、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキ
ルオキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^5c−Ｒ^5d、ＨＯ（−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −
Ｏ）_n −、ハロ（−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ）_n −、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルオキシ（
−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ）_n −、アリールＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルオキシ（−ＣＨ₂
−ＣＨ₂ −Ｏ）_n −およびモノ−もしくはジ（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル）アミノ（
−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ）_n −から選ばれた置換基の１個または可能な場合にはそ
れ以上、例えば２、３または４個で置換されてもよく、 それぞれのｎは、独立して１、２、３または４であり、 それぞれのｍは、独立して１または２であり、 それぞれのｐは、独立して１または２であり、 それぞれのＲ² は、独立して水素、ホルミル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルカルボニル
、Ｈｅｔカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、Ｎ（Ｒ ⁶ ）₂ で置換されたＣ₃ 〜Ｃ₇ −シクロアルキルまたはＮ（Ｒ⁶ ）₂ で置換され
、そして場合により、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ₃ 〜Ｃ₇ −シクロアルキル、Ｃ₂
〜Ｃ₅ −アルカンジイル、ピペリジニル、モノ−もしくはジ（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アル
キル）アミノ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールおよび
アリールオキシから選ばれた第二、第三または第四の置換基で置換されてもよい
Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀−アルキルであり、 Ｒ³ は、水素、ヒドロキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルオキ
シ、アリールＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルまたはアリールＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルオキシ
であり、 Ｒ⁴ は、水素、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルまたはアリールＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルであ
り、 Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5cおよびＲ^5dは、それぞれ独立して水素またはＣ₁ 〜Ｃ₆ −アル
キルであるか、または Ｒ^5aおよびＲ^5b、またはＲ^5cおよびＲ^5dは、一緒になって式−（ＣＨ₂ ）_s −（
式中ｓは４または５である）の二価基を形成し、 Ｒ⁶ は、水素、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル、ホルミル、ヒドロキシＣ₁ 〜Ｃ₆ −アル
キル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルカルボニルまたはＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルオキシカル
ボニルであり、 アリールは、フェニルまたはハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、ヒドロ
キシＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、ポリハロＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、およびＣ₁ 〜Ｃ₆
−アルキルオキシから選ばれた１個またはそれ以上、例えば２、３または４個の
置換基で置換されたフェニルであり、そして Ｈｅｔは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルである〕。

【００１６】 本明細書を通じて使用される用語プロドラッグは、得られた誘導体の生体内変
換産生物が、式（Ｉ）の化合物に定義した活性薬剤である、薬剤学的に許容でき
る誘導体、例えばエステルおよびアミドを意味する。プロドラッグを一般的に説
明したグッドマンとジルマンによる文献(The Pharmacological Basis of Therap
eutics, 8th. ed ., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Dru
gs", p.13-15) をここに本明細書中に編入する。

【００１７】 本明細書に使用される基または基の一部分としてのＣ₁ 〜Ｃ₃ −アルキルは、
炭素原子１〜３個を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばメチル、
エチル、プロピル、１−メチルエチルなどを定義する。基または基の一部分とし
てのＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルは、炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝鎖の飽
和炭化水素基、例えばＣ₁ 〜Ｃ₃ −アルキルで定義された基およびブチルなどを
定義する。基または基の一部分としてのＣ₂ 〜Ｃ₄ −アルキルは、炭素原子２〜
４個を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばエチル、プロピル、１
−メチルエチル、ブチルなどを定義する。基または基の一部分としてのＣ₁ 〜Ｃ ₆ −アルキルは、炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基
、例えばＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルで定義された基およびペンチル、ヘキシル、２−
メチルブチルなどを定義する。基または基の一部分としてのＣ₁ 〜Ｃ₉ −アルキ
ルは、炭素原子１〜９個を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばＣ ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルで定義された基およびヘプチル、オクチル、ノニル、２−メ
チルヘキシル、２−メチルヘプチルなどを定義する。基または基の一部分として
のＣ₁ 〜Ｃ₁₀−アルキルは、炭素原子１〜１０個を有する直鎖または分枝鎖の飽
和炭化水素基、例えばＣ₁ 〜Ｃ₉ −アルキルで定義された基およびデシル、２−
メチルノニルなどを定義する。Ｃ₃ 〜Ｃ₇ −シクロアルキルは、シクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルの総称
である。Ｃ₂ 〜Ｃ₅ −アルカンジイルは、炭素原子２〜５個を有する二価で直鎖
または分枝鎖の飽和炭化水素基、例えば１，２−エタンジイル、１，３−プロパ
ンジイル、１，４−ブタンジイル、１，２−プロパンジイル、２，３−ブタンジ
イル、１，５−ペンタンジイルなどを定義し、Ｃ₂ 〜Ｃ₅ −アルカンジイルは、
Ｒ² の定義で規定したようにＣ₁ 〜Ｃ₁₀−アルキル上に置換され、これは１個の
炭素原子上に置換されてスピロ部分を形成すると考える。Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルカン
ジイルは、炭素原子１〜４個を有する二価で直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基
、例えばメチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−
ブタンジイルなどを定義する。Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルカンジイルは、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −ア
ルカンジイルおよび炭素原子５〜６個を有するその高級同族体、例えば１，５−
ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイルなどを含むと考える。Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀−ア
ルカンジイルは、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルカンジイルおよび炭素原子７〜１０個を有す
るその高級同族体、例えば１，７−ヘプタンジイル、１，８−オクタンジイル、
１，９−ノナンジイル、１，１０−デカンジイルなどを含むと考える。

【００１８】 これまで本明細書中で使用した用語（＝Ｏ）は、炭素原子と結合した場合には
カルボニル部分を形成し、硫黄原子と結合した場合にはスルホキシド部分、そし
て該用語の２個が硫黄原子１個と結合した場合にはスルホニル部分を形成する。
用語（＝Ｎ−ＯＨ）は、炭素原子と結合した場合にはヒドロキシルイミン部分を
形成する。

【００１９】 用語ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。本明細書
中で以前および以後に使用する基または基の一部分としてのポリハロＣ₁ 〜Ｃ₆
−アルキルは、モノ−またはポリハロ置換されたＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、特には
１個またはそれ以上のフッ素原子を有するメチル、例えばジフルオロメチルまた
はトリフルオロメチルを定義する。ポリハロＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルの定義中で１
個以上のハロゲン原子がアルキル基１個に結合した場合には、これらは同じかま
たは異なってもよい。

【００２０】 これまで本明細書中に記載したＲ¹ は、場合により置換されていてもよい二環
式複素環を定義する。置換基は、両方の環に別れていてもまたはこれらは１個の
同じ環に結合していてもよい。

【００２１】 あらゆる変数（例えばアリール、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ^5a、Ｒ^5bなど）がいか
なる成分内においてでも１回以上出現した場合、これらの定義は独立である。

【００２２】 式（Ｉ）の化合物およびこれらのプロドラッグ、Ｎ−酸化物、付加塩、第四級
アミン、金属錯体および立体化学的異性体形の一部は、１個またはそれ以上のキ
ラリティーの中心を含み、そして立体化学的異性体形で存在してもよいことが認
められる。

【００２３】 これまで本明細書中で使用した用語「立体化学的異性体形」は、式（Ｉ）の化
合物およびこれらのプロドラッグ、Ｎ−酸化物、付加塩、第四級アミン、金属錯
体または生理学的機能性誘導体が有するであろうすべての可能な立体異性体形を
定義する。別途に記載または指摘しない限り、化合物の化学的名称は、すべての
可能な立体化学的異性体の混合物を表し、該混合物は、基本分子構造のすべての
ジアステレオマーおよび鏡像異性体ならびに式（Ｉ）およびこれらのプロドラッ
グ、Ｎ−酸化物、塩、溶媒和物または第四級アミンの個々の異性体形それぞれを
表し、これらは他の異性体を本質的に含まず、すなわち他の異性体１０％未満、
好ましくは５％未満、特には２％未満および最も好ましくは１％未満を含む。式
（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体形は、本発明の範囲内に入ると明確に考える
。以後使用する用語のトランスまたはシスは、当該技術分野の熟練者には周知で
ある。

【００２４】 治療に使用するために、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが薬剤的に許容可
能であるものである。しかし、薬剤的に許容可能ではない酸および塩基の塩も、
例えば薬剤的に許容できる化合物の調製または精製のための用途を見いだすであ
ろう。すべての塩は、薬剤的に許容できてもできなくても、本発明の範囲内に含
まれると考える。

【００２５】 以上に記載の薬剤的に許容できる酸および塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が
形成できる治療的に活性な非毒性酸および塩基付加塩形を含んでなると考える。
薬剤的に許容できる酸付加塩は、塩基形をこのような適当な酸で処置して便利に
得ることができる。適当な酸は、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例え
ば塩化水素酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸、または有機酸、
例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、酪酸、ピルビン酸、シュウ酸（すな
わちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、
フマル酸、リンゴ酸（すなわちヒドロキシブタン二酸）、酒石酸、クエン酸、メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの酸を含
んでなる。

【００２６】 反対に、該塩形は、適当な塩基を用いて処理して遊離酸形に変換できる。

【００２７】 酸性プロトンを含む式（Ｉ）の化合物は、適当な有機および無機塩基を用いる
処理によりこれらの非毒性金属またはアミン付加塩の形に変化してもよい。適当
な塩基塩形は、例えばアンモニウム塩、アルカリ金属およびアルカリ土類金属、
例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等、有機
塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩
、およびアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩を含んでなる。

【００２８】 本明細書中で以上に使用した付加塩の用語は、式（Ｉ）の化合物ならびにこれ
らの塩が形成できる溶媒和物も含んでなる。このような溶媒和物は、例えば水和
物、アルコール和物などである。

【００２９】 本明細書中で以上に使用した「第四級アミン」の用語は、式（Ｉ）の化合物が
、式（Ｉ）の化合物の塩基性窒素と適当な四級化剤、例えば場合により置換され
たハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリールまたはハロゲン化アリールアルキル
、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジルとの間の反応により形成できる第四
級アンモニウム塩を定義する。好ましい脱離基を有するその他の反応物も使用で
き、例えばアルキルトリフルオロメタンスルホナート、アルキルメタンスルホナ
ート、およびアルキル−ｐ−トルエンスルホナートである。第四級アミンは正に
帯電した窒素を有する。薬剤的に許容できる対イオンは、クロロ、ブロモ、ヨー
ド、トリフルオロアセタートおよびアセタートを含む。選択した対イオンは、イ
オン交換樹脂を用いて導入できる。

【００３０】 式（Ｉ）の化合物は金属結合、キレート化、錯体化性質を有してもよく、従っ
て金属錯体または金属キレートとして存在してもよいことが認められる。このよ
うな式（Ｉ）の化合物の金属化誘導体は本発明の範囲内に含まれると考える。

【００３１】 式（Ｉ）の化合物の一部は、これらの互変異性体形で存在してもよい。上記の
式中に顕示的には示されていないけれども、このような形は、本発明の範囲内に
含まれると考える。

【００３２】 化合物の特別の群は、下記の制限の１種またはそれ以上が適用される式（Ｉ）
の化合物である：すなわち −Ｑが、式（ｂ−１）、（ｂ−３）、（ｂ−４）、（ｂ−５）、（ｂ−６）、（
ｂ−７）または（ｂ−８）の基である； −Ｘ² が直接結合、ＣＨ₂ またはＣ（＝Ｏ）である； −Ｒ¹ が、キノリニル、キノキサリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベ
ンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリドピリジル、
ナフチリジリル、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ〔
４，５−ｂ〕ピリジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジニル、または式

【００３３】

【化３０】

【００３４】 の基から選ばれた二環式複素環でありそして該二環式複素環は、２個の環のいず
れにおいても、場合により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、
Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルオキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルチ
オ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルオキシ−Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、アリール、アリール
Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、アリールＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルオキシ、ヒドロキシＣ₁
〜Ｃ₆ −アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル）アミノ、モノ−
もしくはジ（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル）アミノＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、ポリハロＣ ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −ア
ルキル−ＳＯ₂ −ＮＲ^5c−、アリール−ＳＯ₂ −ＮＲ^5c−、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキ
ルオキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^5c−Ｒ^5d、ＨＯ（−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −
Ｏ）_n −、ハロ（−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ）_n −、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルオキシ（
−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ）_n −、アリールＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルオキシ（−ＣＨ₂
−ＣＨ₂ −Ｏ）_n −およびモノ−もしくはジ（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル）アミノ（
−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ）_n −から選ばれた置換基の１個または可能な場合にはそ
れ以上、例えば２、３または４個で置換されてもよく、 それぞれのｎは、独立して１、２、３または４であり、 それぞれのｍは、独立して１または２であり、 それぞれのｐは、独立して１または２であり、 −それぞれのＲ² は、独立して水素、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリ
ジニル、ＨＮＲ⁶ で置換されたＣ₃ 〜Ｃ₇ −シクロアルキル、ＨＮＲ⁶ で置換さ
れそして場合により、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ₃ 〜Ｃ₇ −シクロアルキル、Ｃ₂
〜Ｃ₅ −アルカンジイル、ピペリジニル、モノ−もしくはジ（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アル
キル）アミノ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールおよび
アリールオキシから選ばれた第二、第三または第四の置換基で置換されてもよい
Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀−アルキルであり、 Ｒ³ は、水素、ヒドロキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルオキ
シまたはアリールＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルであり、 Ｒ⁶ は、水素、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル、ホルミル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルカルボ
ニルまたはＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルオキシカルボニルである。

【００３５】 化合物の別の特別の群は、−ａ¹ ＝ａ² −ａ³ ＝ａ⁴ −が式（ａ−１）、（ａ
−２）または（ａ−３）の基である化合物である。

【００３６】 化合物のさらに別の特別の群は、Ｑが式（ｂ−５）の基であり、ここでｖが２
そしてＹ¹ が−ＮＲ² −である化合物である。

【００３７】 重要な化合物は、Ｒ² がＨＮＲ⁶ で置換されたＣ₁ 〜Ｃ₁₀−アルキルである化
合物である。

【００３８】 別の重要な化合物は、Ｇが直接結合またはヒドロキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル
オキシ、アリールＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルオキシ、ＨＯ（−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ） _n −、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルオキシ（−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ）_n −、アリールＣ ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルオキシ（−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ）_n −から選択された１、２
または３個の置換基で場合により置換されたＣ₁ 〜Ｃ₁₀−アルカンジイルである
化合物である。

【００３９】 好ましい化合物は、 （±）−Ｎ−〔１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル〕−４−メチル−
１−〔１−（８−キノリニル）エチル〕−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミ
ン 一水和物； （±）−Ｎ−〔１−（２−アミノ−３−メチルブチル）−４−ピペリジニル〕−
１−（２−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−２−アミン トリヒドロクロリド 三水和物； （±）−Ｎ−〔１−（２−アミノ−３−メチルブチル）−４−ピペリジニル〕−
１−〔（２−エトキシエトキシ）−８−キノリニルメチル〕−４−メチル−１Ｈ
−ベンゾイミダゾール−２−アミン； （±）−Ｎ−〔１−（２−アミノ−３−メチルブチル）−４−ピペリジニル〕−
１−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−キノキサリニル）−１
Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン トリヒドロクロリド 三水和物； （±）−Ｎ−〔１−（２−アミノ−３−メチルブチル）−４−ピペリジニル〕−
１−〔（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）メチル〕−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−２−アミン； （±）−Ｎ−〔１−（２−アミノ−３−メチルブチル）−４−ピペリジニル〕−
１−（エトキシ−８−キノリニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−ア
ミン； （±）−Ｎ−〔１−（２−アミノ−３−メチルブチル）−４−ピペリジニル〕−
４−メチル−１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５−キノキサリニル）−１
Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン； （±）−Ｎ−〔１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル〕−７−メチル−
３−（８−キノリニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−
アミン テトラヒドロクロリド 三水和物； （±）−Ｎ−〔１−（２−アミノ−３−メチルブチル）−４−ピペリジニル〕−
７−メチル−３−（８−キノリニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピ
リジン−２−アミン テトラヒドロクロリド 一水和物； （±）−Ｎ−〔１−（２−アミノ−３−メチルブチル）−４−ピペリジニル〕−
１−（８−キノリニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−２−
アミン トリヒドロクロリド 二水和物； Ｎ−〔１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル〕−４−メチル−１−（８
−キノリニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン； Ｎ−〔１−（８−キノリニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル〕
−１，３−プロパンジアミン トリヒドロクロリド 一水和物； （±）−Ｎ−〔１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル〕−１−〔（２−
エトキシエトキシ）−８−キノリニルメチル〕−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２
−アミン トリヒドロクロリド 二水和物； （±）−Ｎ−〔１−（２−アミノ−３−メチルブチル）−４−ピペリジニル〕−
１−（８−キノリニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−
アミン トリヒドロクロリド 二水和物； （±）−Ｎ−〔１−〔１−（アミノメチル）−２−メチルプロピル〕−４−ピペ
リジニル〕−１−〔（２−エトキシエトキシ）−８−キノリニルメチル〕−１Ｈ
−ベンゾイミダゾール−２−アミン； （±）−Ｎ−〔１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル〕−３−（２−キ
ノリニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−アミン トリ
ヒドロクロリド 三水和物； （±）−Ｎ−〔１−（２−アミノ−３−メチルブチル）−４−ピペリジニル〕−
１−（１−イソキノリニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン トリヒドロクロリド 三水和物； Ｎ−〔１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル〕−１−（５，６，７，８
−テトラヒドロ−５−キノキサリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミ
ン トリヒドロクロリド 三水和物； これらのプロドラッグ、Ｎ−酸化物、付加塩、第四級アミン、金属錯体および立
体化学的異性体形である。 最も好ましい化合物は、 （±）−Ｎ−〔１−（２−アミノ−３−メチルブチル）−４−ピペリジニル〕−
３−（キノリニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−アミ
ン； （±）−Ｎ−〔１−（２−アミノ−３−メチルブチル）−４−ピペリジニル〕−
４−メチル−１−（８−キノリニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−
アミン； （±）−Ｎ−〔１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル〕−１−（２−ク
ロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−キノキサリニル）−４−メチル−１
Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン トリヒドロクロリド 三水和物； （±）−Ｎ−〔１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル〕−１−（５，６
，７，８−テトラヒドロ−２，３−ジメチル−５−キノキサリニル）−１Ｈ−ベ
ンゾイミダゾール−２−アミン トリヒドロクロリド 三水和物； （±）−Ｎ−〔１−（２−アミノ−３−メチルブチル）−４−ピペリジニル〕−
１−〔（２−エトキシエトキシ）−８−キノリニルメチル〕−１Ｈ−ベンゾイミ
ダゾール−２−アミン； （±）−Ｎ−〔１−（２−アミノ−３−メチルブチル）−４−ピペリジニル〕−
１−（３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−キノキサリニル）−１
Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン トリヒドロクロリド 一水和物； （±）−Ｎ−〔１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル〕−１−（３−ク
ロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−キノキサリニル）−４−メチル−１
Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン トリヒドロクロリド 二水和物； （±）−Ｎ−〔１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル〕−１−〔（２−
エトキシエトキシ）−８−キノリニルメチル〕−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミ
ダゾール−２−アミン 一水和物； （±）−Ｎ−〔１−（２−アミノ−３−メチルブチル）−４−ピペリジニル〕−
３−（８−キノリニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−２−
アミン トリヒドロクロリド 四水和物； （±）−Ｎ−〔１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル〕−３−（８−キ
ノリニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−アミン； （±）−Ｎ−〔１−（２−アミノ−３−メチルブチル）−４−ピペリジニル〕−
４−メチル−１−〔（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）メチ
ル〕−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン； （±）−Ｎ−〔１−（２−アミノ−３−メチルブチル）−４−ピペリジニル〕−
１−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−キノキサリニル）−４
−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン、 これらのプロドラッグ、Ｎ−酸化物、付加塩、第四級アミン、金属錯体および立
体化学的異性体形である。

【００４０】 一般に、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ−ａ）または（ＩＩ−ｂ）〔式中、Ｐ
は保護基、例えばＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルオキシカルボニル、またはT. Greene an
d P. Wuytsの「有機合成における保護基」('Protective Groups in Organic Syn
thesis' (John Wiley & Sons Inc., 1991)) の第７章に記載の保護基を表す〕の
中間体と、式（ＩＩＩ）〔式中、Ｗ₁ は適当な脱離基、例えばハロ原子、例えば
クロロ、ブロモである〕の中間体とを、適当な塩基、例えば水素化ナトリウム、
の存在下で反応させて調製できる。該反応は、反応に不活性の溶剤、例えばＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行うことができる。

【００４１】

【化３１】

【００４２】 式（Ｉ）の化合物〔式中、Ｑの定義において、Ｒ² または少なくとも１個のＲ ⁶ 置換基は水素であり、該ＱはＨ−Ｑ₁ で表され、そして該化合物は式（Ｉ−ａ
）で表される〕は、式（ＩＶ）〔式中、Ｐは保護基、例えばＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキ
ルオキシカルボニル、ベンジル、またはT. Greene and P. Wuytsの「有機合成に
おける保護基」('Protective Groups in Organic Synthesis' (John Wiley & So
ns Inc., 1991)) の第７章に記載の保護基を表す〕の中間体を脱保護して調製で
きる。

【００４３】

【化３２】

【００４４】 Ｐが例えばＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルオキシカルボニルを表す場合には、該脱保護
反応は、例えば、適当な酸、例えば臭化水素酸、塩化水素酸、硫酸、酢酸、また
はトリフルオロ酢酸または上記の酸の混合物の存在下での酸加水分解、または適
当な塩基、例えば水酸化カリウムの存在下ででのアルカリ加水分解により、適当
な溶剤、例えば水、アルコール、水−アルコールの混合物、塩化メチレン中で行
うことができる。適当なアルコールは、メタノール、エタノール、２−プロパノ
ール、１−ブタノールなどである。反応速度を高めるために、反応混合物を、特
には還流温度まで加熱すると有利である。あるいは、Ｐが、例えば、ベンジルを
表す場合には、脱保護反応は、水素および適当な触媒の存在下、反応に不活性な
溶剤内での接触水素化により行うことができる。上記の反応における適当な触媒
は、例えば、活性炭(charcoal)担持白金、活性炭担持パラジウムなどである。該
反応に対して適当な反応に不活性な溶剤は、例えば、アルコール、例えばメタノ
ール、エタノール、２−プロパノールなど、エステル、例えば酢酸エチルなど、
酸、例えば酢酸などである。

【００４５】 上記の接触水素化反応は、式（Ｉ−ａ）の化合物を調製するために、式（ＩＶ
）の中間体〔式中Ｑ₁ は不飽和結合を含んでなり、該Ｑ₁ はＱ_1a（ＣＨ＝ＣＨ）
により表され、そして該中間体は、式（ＩＶ−ａ）で表される〕を脱保護および
還元して調製するためにも使用できる。

【００４６】

【化３３】

【００４７】 式（Ｉ）の化合物〔式中、Ｑの定義において、両方のＲ⁶ 置換基は水素または
Ｒ² であり、そしてＲ⁴ は両方共に水素であり、該ＱはＨ₂ Ｎ−Ｑ₂ で表され、
そして該化合物は式（Ｉ−ａ−１）で表される〕は、式（Ｖ）の中間体を脱保護
しても調製できる。

【００４８】

【化３４】

【００４９】 該脱保護反応は、適当な塩基、例えばヒドラジンの存在下、または適当な酸、
例えば塩化水素酸などの存在下、適当な溶剤、例えばアルコール、酢酸などの中
で行うことができる。

【００５０】 式（Ｉ−ａ−１）の化合物は、式（Ｉ−ａ）の化合物の調製のために記載した
手順に従って式（ＶＩ）の中間体を脱保護しても調製できる。

【００５１】

【化３５】

【００５２】 式（Ｉ−ａ）または式（Ｉ−ａ−１）の化合物〔式中、Ｑ₁ またはＱ₂ はヒド
ロキシ置換基を含んでなり、該Ｑ₁ またはＱ₂ はＱ₁'（ＯＨ）またはＱ₂'（ＯＨ
）により表され、そして該化合物は式（Ｉ−ａ−２）または（Ｉ−ａ−１−１）
で表される〕は、式（Ｉ−ａ）の化合物の調製に対して以上に記載したようにし
て、式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の中間体を脱保護して調製できる。

【００５３】

【化３６】

【００５４】 式（Ｉ）の化合物〔式中、Ｑの定義において、両方のＲ⁶ 置換基は水素または
Ｒ² であり、そしてＲ⁴ は両方共に水素であり、Ｒ⁶ 、またはＲ² およびＲ⁴ 置
換基を有する窒素に隣接する炭素は少なくとも１個の水素を有し、該ＱはＨ₂ Ｎ
−Ｑ₃ Ｈで表され、そして該化合物は式（Ｉ−ａ−１−２）で表される〕は、適
当なアミノ化剤、例えばアンモニア、ヒドロキシルアミン、またはベンジルアミ
ンの存在下、および適当な還元剤、例えば水素および適当な触媒の存在下で、式
（ＩＸ）の中間体を還元アミノ化して得ることもできる。上記の反応における適
当な触媒は、例えば、場合により触媒毒、例えばチオフェン溶液の存在下におけ
る活性炭担持白金、活性炭担持パラジウム、Ａl₂Ｏ₃ 担持ロジウムなどである。
上記の反応に適当な反応に不活性な溶剤は、例えばアルコール、例えばメタノー
ル、エタノール、２−プロパノールなどである。

【００５５】

【化３７】

【００５６】 式（Ｉ）の化合物〔式中、Ｑは−ＣＨ₂ ＮＨ₂ 部分を含んでなり、該ＱはＨ₂
Ｎ−ＣＨ₂ −Ｑ₄ により表され、そして該化合物は式（Ｉ−ａ−１−３）により
表される〕は、式（Ｘ）の中間体を還元して調製できる。

【００５７】

【化３８】

【００５８】 該還元は、適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムまたは水素を用
い、場合により適当な触媒、例えばラネーニッケルの存在下で行うことができる
。上記の反応のために適当な溶剤は、例えばテトラヒドロフラン、またはアルコ
ール中のアンモニアの溶液である。適当なアルコールは、メタノール、エタノー
ル、２−プロパノールなどである。アルコール中のアンモニアの溶液中で行われ
る該還元反応は、式（Ｉ−ａ−１−３）の化合物〔式中、Ｒ¹ はＣ₁ 〜Ｃ₆ −ア
ルキルオキシＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルにより置換され、該Ｒ¹ はＲ¹'−Ｃ₁ 〜Ｃ₆
−アルキルオキシＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルにより表され、そして該化合物は式（Ｉ
−ａ−１−３−１）により表される〕の式（Ｘ−ａ）の中間体から出発する調製
にも使用できる。

【００５９】

【化３９】

【００６０】 式（Ｉ）の化合物〔式中、Ｑは−ＣＨ₂ −ＣＨＯＨ−ＣＨ₂ −ＮＨ₂ 部分を含
んでなり、該ＱはＨ₂ Ｎ−ＣＨ₂ −ＣＨＯＨ−ＣＨ₂ −Ｑ₄ により表され、そし
て該化合物は式（Ｉ−ａ−１−３−２）により表される〕は、式（ＸＩ）の中間
体をアンモニアと、適当な反応に不活性の溶剤、例えばアルコール、例えばメタ
ノールの存在下で反応させて調製できる。

【００６１】

【化４０】

【００６２】 式（Ｉ）の化合物〔式中、Ｑの定義において、Ｒ² または一個のＲ⁶ 置換基は
ホルミルであり、該ＱはＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｑ₁ により表され、そして該化合物は
式（Ｉ−ｂ）により表される〕は、式（ＸＩＩ）の中間体をギ酸、ホルムアミド
およびアンモニアと反応させて調製できる。

【００６３】

【化４１】

【００６４】 式（Ｉ）の化合物〔式中、Ｑの定義において、Ｒ² は水素以外であり、該Ｒ²
はＲ^2aにより表され、Ｒ⁴ は水素であり、そしてＲ² およびＲ⁴ 置換基を有する
窒素原子に隣接する炭素原子は少なくとも１個の水素原子も有し、該ＱはＲ^2a−
ＮＨ−ＨＱ₅ により表され、そして該化合物は式（Ｉ−ｃ）により表される〕は
、式（ＸＩＶ）の中間体を用いる式（ＸＩＩＩ）の中間体の還元性アミノ化によ
り、適当な還元剤、例えば水素、および適当な触媒、例えば活性炭担持パラジウ
ム、活性炭担持白金などの存在下で調製できる。上記の反応に対して適当な反応
に不活性な溶剤は、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノール、２−プ
ロパノールなどである。

【００６５】

【化４２】

【００６６】 式（Ｉ−ｃ）の化合物〔式中、Ｒ^2aはＮ（Ｒ⁶ ）₂ およびヒドロキシで置換さ
れたＣ₁ 〜Ｃ₁₀−アルキルを表し、そしてヒドロキシを有する炭素原子は水素原
子２個も有し、該Ｒ^2aは〔（Ｃ₁ 〜Ｃ₉ −アルキル）ＣＨ₂ ＯＨ〕−Ｎ（Ｒ⁶ ） ₂ により表され、そして該化合物は式（Ｉ−ｃ−１）により表される〕は、式（
ＸＶ）の中間体を適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムの存在下で
、適当な反応に不活性な溶剤、例えばテトラヒドロフラン中で還元して調製でき
る。

【００６７】

【化４３】

【００６８】 式（Ｉ）の化合物〔式中、Ｑの定義において、Ｒ² または一個のＲ⁶ 置換基は
水素であり、該ＱはＨ−Ｑ₁ により表され、そして式中、Ｒ¹ はヒドロキシ、ヒ
ドロキシ−Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、またはＨＯ（−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ）_n −よ
り選ばれた１個またはそれ以上の置換基で置換された二環式複素環であり、該置
換基は式Ａ−ＯＨにより表され、該Ｒ¹ はＲ^1a−（Ａ−ＯＨ）_w により表され、
ここでｗはＲ^1a上の１〜４個の置換基の数であり、そして該化合物は式（Ｉ−ｄ
）により表される〕は、適当な酸、例えば塩化水素酸などを用い、場合により適
当な溶剤、例えばアルコールの存在下で式（ＸＶＩ）の中間体を脱保護して調製
できる。適当なアルコールは、メタノール、エタノール、２−プロパノールなど
である。

【００６９】 あるいは、１個の保護基は、Ｒ^1aの１個を越える置換基を保護してもよく、該
保護基は、式（ＸＶＩ−ａ）により表されるＰ₁ により表される。Ｒ^1aの置換基
を保護する２方法、すなわち式（ＸＶＩ）中のような個別、または式（ＸＶＩ−
ａ）中のような組合わせの保護基は、式（ＸＶＩ−ｂ）に表されるように同じ中
間体内で組合わせてもよい。

【００７０】

【化４４】

【００７１】 式（Ｉ）の化合物〔式中、Ｑは式（ｂ−２）の基であり、該化合物は式（Ｉ−
ｅ）により表される〕は、式（ＸＶＩＩ）の中間体を式（ＸＶＩＩＩ）の中間体
と、シアン化ナトリウムおよび適当な反応に不活性の溶剤、例えばアルコール、
例えばメタノールなどの存在下で反応させて調製できる。

【００７２】

【化４５】

【００７３】 式（Ｉ）の化合物〔式中、Ｑの定義において、Ｘ² はＣ₂ 〜Ｃ₄ −アルキル−
ＮＲ⁴ であり、該ＱはＱ₆ Ｎ−ＣＨ₂ −Ｃ₁ 〜Ｃ₃ −アルキル−ＮＲ⁴ により表
され、そして該化合物は式（Ｉ−ｐ）により表される〕は、式（ＸＩＸ）の中間
体を式（ＸＸ）の中間体と、チタン酸（ＩＶ）イソプロピルおよび適当な還元剤
、例えばＮａＢＨ₃ ＣＮの存在下、および適当な反応に不活性な溶剤、例えば塩
化メチレンまたはアルコール、例えばエタノールの存在下で反応させて調製でき
る。

【００７４】

【化４６】

【００７５】 式（Ｉ−ｐ）の化合物〔式中、Ｒ² はＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルカルボニル、そし
てＱは式（ｂ−６）の基（式中Ｙ¹ はＮＲ² であり、該化合物は式（Ｉ−ｐ−１
）による表される〕は、式（ＸＩＸ）の中間体を式（ＸＸ−ａ）の中間体と、式
（Ｉ−ｐ）の化合物の調製について記載された操作に従って反応させて調製でき
る。

【００７６】

【化４７】

【００７７】 式（Ｉ）の化合物〔式中、ＧはヒドロキシまたはＨＯ（−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ
）_n −で置換され、該ＧはＧ₁ −ＯＨにより表され、そして該化合物は式（Ｉ−
ｑ）で表される〕は、式（ＸＸＩ）〔式中Ｐは適当な保護基、例えばベンジルを
表す〕の中間体を脱保護して調製してもよい。該脱保護反応は、水素および適当
な触媒の存在下、反応に不活性な溶剤中での接触水素化により行うことができる
。上記の反応に適当な触媒は、例えば活性炭担持白金、活性炭担持パラジウムな
どである。該反応に適当な反応に不活性な溶剤は、例えばアルコール、例えばメ
タノール、エタノール、２−プロパノールなど、エステル、例えば酢酸エチルな
ど、酸、例えば酢酸などである。

【００７８】

【化４８】

【００７９】 式（Ｉ）の化合物〔式中、Ｇはヒドロキシで置換されそしてヒドロキシ置換基
を有する炭素原子は少なくとも１個の水素を有し、該ＧはＨ−Ｇ₂ −ＯＨにより
表され、そして該化合物は（Ｉ−ｑ−１）で表される〕は、式（ＸＸＩＩ）の中
間体を還元しても調製できる。

【００８０】

【化４９】

【００８１】 該還元反応は、適当な還元剤、例えばホウ水素化ナトリウムの存在下で、反応
に不活性な溶剤、例えばアルコールまたはテトラヒドロフランまたはこれらの混
合物中で行うことができる。適当なアルコールは、メタノール、エタノール、２
−プロパノールなどである。

【００８２】 式（Ｉ）の化合物は、本明細書中、以下に記載のものを含んでなる当該技術分
野で公知の官能基変換反応に従って互いに変換してもよい。

【００８３】 式（Ｉ）の化合物は、三価窒素をそのＮ−酸化物形に変換するための当該技術
分野では公知の方法に従って、相当するＮ−酸化物形に変換してもよい。該Ｎ−
酸化反応は、一般に、式（Ｉ）の出発物質を適当な有機または無機過酸化物と反
応させて行ってもよい。適当な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ
金属またはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリ
ウムを含んでなる。適当な有機過酸化物は、ペルオキシ酸、例えばベンゼンカル
ボペルオキシ酸またはハロ置換ベンゼンカルボペルオキシ酸、例えば３−クロロ
ベンゼンカルボペルオキシ酸、ペルオキシアルカン酸、例えばペルオキシ酢酸、
アルキルヒドロ過酸化物、例えばｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含んでなって
もよい。適当な溶剤は、例えば水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭
化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、
例えばジクロロメタン、およびこれらの溶剤の混合物である。

【００８４】 式（Ｉ）の化合物〔式中、Ｒ¹ はＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルオキシカルボニルで置
換された二環式複素環であり、該Ｒ¹ はＲ¹'−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキ
ルにより表され、そして該化合物は式（Ｉ−ｆ）により表される〕は、式（Ｉ−
ｇ）の化合物のエステル化により、適当なアルコール、例えばメタノール、エタ
ノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノールなどの存在下
、および適当な酸、例えば塩化水素酸などの存在下で調製できる。

【００８５】

【化５０】

【００８６】 式（Ｉ−ａ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物〔式中、Ｑの定義において、Ｒ²
または少なくとも１個のＲ⁶ 置換基は水素以外であり、該Ｒ² またはＲ⁶ はＺ₁
により表され、該ＱはＺ₁ −Ｑ₁ により表され、そして該化合物は式（Ｉ−ｈ）
により表される〕に、式（ＸＸＩＩＩ）の薬剤〔式中、Ｗ₂ は適当な脱離基、例
えばハロ原子、例えばブロモ、または４−メチルベンゼンスルホナートである〕
と、適当な塩基、例えば炭酸二ナトリウム、炭酸二カリウム、水酸化ナトリウム
などの存在下、反応に不活性な溶剤、例えば３−メチル−２−ブタノン、アセト
ニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド内で反応させて変換してもよい。

【００８７】

【化５１】

【００８８】 式（Ｉ−ｈ）の化合物〔式中、Ｚ₁ の定義において、Ｒ² はＮ（Ｒ⁶ ）₂ によ
り置換されたＣＨ₂ −Ｃ₁ 〜Ｃ₉ −アルキルであり、該化合物は式（Ｉ−ｈ−１
）により表される〕は、式（Ｉ−ａ）の化合物〔式中、Ｈ−Ｑ₁ の定義において
、Ｒ² は水素であり、該Ｈ−Ｑ₁ はＨ−Ｑ_1bにより表され、そして該化合物は式
（Ｉ−ａ−３）により表される〕を式（ＸＸＩＶ）の中間体と、適当な還元剤、
例えばシアノホウ素水素化ナトリウムの存在下、適当な反応に不活性の溶剤、例
えばアルコール中で反応させても調製できる。

【００８９】

【化５２】

【００９０】 式（Ｉ−ｈ）の化合物〔式中、Ｚ₁ はホルミル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルカルボ
ニル、ＨｅｔカルボニルまたはＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルオキシカルボニルを含んで
なり、該Ｚ₁ はＺ_1aにより表され、そして該化合物は式（Ｉ−ｈ−２）により表
される〕は、式（Ｉ−ａ）の化合物に、適当な酸、例えば臭化水素酸、塩化水素
酸、硫酸、酢酸またはトリフルオロ酢酸またはこれらの酸の混合物の存在下にお
ける酸加水分解により、または適当な塩基、例えば水酸化カリウムの存在下にお
ける塩基加水分解により、適当な溶剤、例えば水、アルコール、水−アルコール
混合物、塩化メチレン中で変換できる。適当なアルコールは、メタノール、エタ
ノール、２−プロパノール、１−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノールなどである。
反応速度を高くするために、高温で操作すると有利である。

【００９１】

【化５３】

【００９２】 式（Ｉ−ｂ）の化合物は、式（Ｉ−ａ）の化合物をギ酸と反応させて得ることが
できる。

【００９３】

【化５４】

【００９４】 式（Ｉ）の化合物〔式中、Ｒ¹ はヒドロキシで置換された二環式複素環であり
、該Ｒ¹ はＨＯ−Ｒ¹'により表され、そして該化合物は式（Ｉ−ｉ）により表さ
れる〕は、式（Ｉ−ｊ）の化合物〔式中、Ｒ¹ はＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルオキシま
たはアリールＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルオキシにより置換された二環式複素環であり
、該Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルまたはアリールＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルはＺ₂ により表
され、そして該Ｒ¹ はＺ₂ −Ｏ−Ｒ¹'により表される〕を脱保護して調製できる
。該脱保護は、反応に不活性な溶剤、例えば塩化メチレン中、適当な脱保護剤、
例えばトリブロモボランの存在下で行うことができる。

【００９５】

【化５５】

【００９６】 式（Ｉ）の化合物〔式中、Ｒ¹ はハロ（−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ）_n で置換され
た二環式複素環であり、該化合物は式（Ｉ−ｋ）により表される〕は、式（Ｉ−
１−１）または式（Ｉ−１−２）の化合物に、式（ＸＸＶ）または（ＸＸＶＩ）
の適当なアミンと、適当な反応に不活性の溶剤、例えばテトラヒドロフラン中で
反応させて変換できる。

【００９７】

【化５６】

【００９８】 式（Ｉ）の化合物〔式中、Ｒ¹ はハロで置換された二環式複素環であり、該化
合物は式（Ｉ−ｍ）により表される〕は、式（Ｉ）の化合物に、１−ブタンチオ
ールと、活性炭担持パラジウムおよびＣａＯの存在下、適当な反応に不活性の溶
剤、例えばテトラヒドロフラン中で反応させて変換できる。

【００９９】

【化５７】

【０１００】 式（Ｉ）の化合物〔式中、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４
）または（ａ−５）の基の中の水素原子がニトロにより置換されており、該化合
物は式（Ｉ−ｎ）により表される〕は、式（Ｉ−ｏ）の化合物に、適当な還元剤
、例えば水素の存在下、場合により適当な触媒、例えば活性炭担持白金の存在下
、および場合により適当な触媒毒、例えばチオフェン溶液の存在下で還元しても
よい。この反応は、適当な反応に不活性な溶剤、例えばアルコール中で行っても
よい。

【０１０１】

【化５８】

【０１０２】 以下のパラグラフには、上記の調製法における中間体調製の数種の方法を記載
する。多数の中間体および出発物質は、市場で入手できるかまたは公知の化合物
であって、これらは当該技術分野に一般的に公知またはＥＰ−Ａ第０００５３１
８号、ＥＰ−Ａ第００９９１３９号、ＥＰ−Ａ第０１５１８２４号、ＥＰ−Ａ第
０１５１８２６号、ＥＰ−Ａ第０２３２９３７号、ＥＰ−Ａ第０２９５７４２号
、ＥＰ−Ａ第０２９７６６１号、ＥＰ−Ａ第０５３９４２０号、ＥＰ−Ａ第０５
３９４２１号、ＵＳ第４，６３４，７０４号、ＵＳ第４，６９５，５６９号に記
載の手順に類似の慣用の反応操作により調製してもよい。

【０１０３】 上記および下記の調製において、反応混合物は当該技術分野で公知の方法で処
理され、そして反応生成物が単離され、必要な場合にはさらに精製される。

【０１０４】 式（ＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＸＶＩＩ）の中間体を、適当な脱離基、すな
わちＷ₁ 、の導入剤、例えば１−ハロ−２，５−ピロリジンジオンと、ジベンゾ
イルペルオキシドの存在下、反応に不活性な溶剤、例えばテトラクロロメタン中
で反応させて調製できる。

【０１０５】

【化５９】

【０１０６】 式（ＸＸＶＩＩ）の中間体〔式中、Ｒ¹ はクロロ置換された二環式複素環であ
り、該Ｒ¹ はＣｌ−Ｒ¹'により表され、そして該中間体は式（ＸＸＶＩＩ−ａ）
により表される〕は、式（ＸＸＶＩＩＩ）〔式中、（Ｏ＝）Ｒ^1bＨはＲ¹'のカル
ボニル誘導体として定義され、ここでカルボニルに隣接する１個の炭素または窒
素は、少なくとも１個の水素を有する〕の中間体を塩化ホスホリルと反応させて
調製できる。式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体は、これらのエノール互変異性形とし
て反応してもよい。

【０１０７】

【化６０】

【０１０８】 式（ＸＸＶＩＩ）の中間体〔式中、Ｒ¹ は、２−トリフルオロメチル−３−メ
チル（３Ｈ）−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンであり、そしてＧはＣＨ₂ であ
り、該中間体は式（ＸＸＶＩＩ−ｂ）で表される〕は、Ｎ−２，６−ジメチル−
２，３−ピリジンジアミン(Heterocycles, 38, p529, 1994)をトルフルオロ酢酸
と反応させて調製できる。

【０１０９】

【化６１】

【０１１０】 式（ＩＩＩ）の中間体〔式中、Ｗ₁ はクロロであり、これは少なくとも１個の
水素を有する炭素原子に結合し、該ＧはＧ₃ Ｈにより表され、そして該中間体は
式（ＩＩＩ−ａ）により表される〕も、式（ＸＸＩＸ）の中間体をチオニルクロ
リドと、反応に不活性な溶剤、例えば塩化メチレン中で反応させても調製できる
。

【０１１１】

【化６２】

【０１１２】 式（ＸＸＩＸ）の中間体は、式（ＸＸＸ）の中間体を、反応に不活性な溶剤、
例えばアルコール中、適当な還元剤例えばホウ水素化ナトリウムの存在下で反応
させて調製できる。

【０１１３】

【化６３】

【０１１４】 あるいは、式（ＸＸＩＸ）の中間体は、式（ＸＸＸＩ）〔式中、Ｐは適当な保
護基、例えばＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルカルボニルである〕の中間体を、反応に不活
性な溶剤、例えばアルコール中、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下
で脱保護しても調製できる。

【０１１５】

【化６４】

【０１１６】 式（ＸＸＸ）の中間体〔式中、Ｇ₃ （＝Ｏ）はＣＨ（＝Ｏ）であり、該中間体
は式（ＸＸＸ−ａ）により表される〕は、式（ＸＸＸＩＩ）〔式中、Ｗ₃ は適当
な脱離基、例えばハロ原子、例えばブロモである〕の中間体を、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドと、ブチルリチウムの存在下、反応に不活性な溶剤、例えばテト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはこれらの混合物中で反応させて調製で
きる。

【０１１７】

【化６５】

【０１１８】 式（ＸＸＸ−ａ）の中間体は、式Ｒ¹ −ＣＨ₂ −ＯＨの中間体を、適当な酸化
剤、例えばＭｎＯ₂ の存在下、反応に不活性な溶剤、例えば塩化メチレン中で酸
化しても調製できる。

【０１１９】

【化６６】

【０１２０】 式Ｒ¹−ＣＨ₂−ＯＨの中間体［式中、Ｒ¹は２，３−ジメチルキノキサリンで
あり、該中間体は式（ＸＣＩ）で表される〕は、式（ＸＣＩＩ）の中間体を反応
に不活性な溶剤、例えばテトラヒドロフラン中、適当な還元剤、例えば塩化リチ
ウムの存在下のホウ水素化カリウムの存在下で還元して調製できる。

【０１２１】

【化６７】

【０１２２】 式（ＸＣＩＩ）の中間体は、エチル ２，３−ジアミノベンゾアート(Tetrahy
dron, 28, 3271, 1972) を２，３−ブタンジオンと二亜硫酸二ナトリウムの存在
下で反応させて調製できる。

【０１２３】

【化６８】

【０１２４】 式（ＸＸＸＩ）の中間体〔式中、Ｒ¹ は、場合により置換されることができる
５，６，７，８−テトラヒドロキノリンであり、Ｇ₃ ＨはＣＨ₂ であり、そして
ＰはＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルカルボニルであり、該中間体は式（ＸＸＸＩ−ａ）で
表される〕は、式（ＸＣＩＩＩ）の中間体を無水Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル酸と、高
温で、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下で反応させて調製できる。

【０１２５】

【化６９】

【０１２６】 式（ＸＣＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＣＩＶ）の中間体を適当な酸化剤、例え
ば過酸化物、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキシ酸と、反応に不活性な
溶剤、例えば塩化メチレン中で酸化して調製できる。

【０１２７】

【化７０】

【０１２８】 式（ＸＣＩＶ）の中間体は、式（ＸＣＶ）の中間体(Org. Prep. Proced. Int.
23, p386-387 1991) を、適当な還元剤、例えば水素と、適当な触媒、例えば活
性炭担持パラジウムおよび適当な酸、例えばトリフルオロ酢酸の存在下で還元し
て調製できる。

【０１２９】

【化７１】

【０１３０】 式（ＩＶ）の中間体は、式（ＸＸＸＩＩＩ−ａ）または式（ＸＸＸＩＩＩ−ｂ
）〔式中、Ｐは適当な保護基、例えばＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルオキシカルボニルで
ある〕の中間体を、式（ＩＩＩ）の中間体と、式（Ｉ）の化合物の一般的調製の
ために記載した反応に従って反応させて調製できる。

【０１３１】

【化７２】

【０１３２】 式（ＩＶ）の中間体は、式（ＸＸＸＩＩＩ−ａ）の中間体を、メタンスルホニ
ルクロリドと反応させた式（ＸＸＸＩＶ）の中間体と、適当な塩基、例えば水酸
化ナトリウムの存在下および適当な反応に不活性な溶剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドの存在下で反応させても調製できる。

【０１３３】

【化７３】

【０１３４】 式（ＩＶ）の中間体は、反応に不活性な溶剤、例えばアルコールまたはＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド中で、酸化水銀および硫黄の存在下での式（ＸＸＸＶ）
の中間体の環化反応によっても調製できる。

【０１３５】

【化７４】

【０１３６】 式（ＩＶ）の中間体〔式中、Ｑ₁ は不飽和結合を含んでなり、該Ｑ₁ はＱ_1a（
ＣＨ＝ＣＨ）により表され、該中間体は（ＩＶ−ａ）により表される〕は、式（
ＸＸＸＶＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）の中間体と、適当な塩基、例えば炭酸二カ
リウムの存在下で反応させて調製できる。

【０１３７】

【化７５】

【０１３８】 式（ＩＶ）の中間体〔式中、Ｑ₁ の定義において、式（ｂ−１）〜（ｂ−８）
の基内のＸ¹ またはＸ² 部分がＮＨを表し、該Ｑ₁ がＱ_1c−ＮＨにより表され、
そして該中間体は式（ＩＶ−ｂ）により表される〕は、式（ＸＸＸＶＩＩ）の中
間体を式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の中間体と反応させて調製してもよい。

【０１３９】

【化７６】

【０１４０】 式（ＩＶ）の中間体〔式中、Ｒ¹ はアミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ₁ 〜Ｃ ₆ −アルキル）アミノで置換された二環式複素環であり、該Ｒ¹ はＲ^5aＲ^5bＮ−
Ｒ¹'（式中、Ｒ^5aおよびＲ^5bは以上に定義されている）により表され、そして該
中間体は、式（ＩＶ−ｃ）により表される〕は、式（ＸＸＸＩＸ）の中間体を、
式（ＸＬ）により表される適当なアミンと、適当な触媒、例えばパラジウム、お
よび（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−１，１’−
ビナフチルの存在下で、適当な反応に不活性な溶剤、例えばテトラヒドロフラン
中で反応させて調製できる。

【０１４１】

【化７７】

【０１４２】 式（ＩＶ）の中間体〔式中、Ｒ¹ はＣ（＝Ｏ）−ＮＲ^5aＲ^5b（式中、Ｒ^5aおよ
びＲ^5bは以上に定義されている）により置換された二環式複素環であり、該Ｒ¹
はＲ^5aＲ^5bＮ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ¹'により表され、そして該中間体は、式（ＩＶ−
ｄ）により表される〕は、式（ＸＸＸＩＸ）の中間体を、式（ＸＬ）により表さ
れる適当なアミンと、一酸化炭素雰囲気中、適当な触媒、例えば酢酸パラジウム
（ＩＩ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンの存在下、適当
な反応に不活性な溶剤、例えばテトラヒドロフラン中で反応させて調製できる。

【０１４３】

【化７８】

【０１４４】 式（ＩＶ）の中間体〔式中、Ｐ−Ｑ₁ は、ＮＲ⁶ −Ｐにより置換されたＣ₁ 〜
Ｃ₁₀−アルキルまたはＣ₃ 〜Ｃ₇ −シクロアルキルを含んでなり、該Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀ −アルキルまたはＣ₃ 〜Ｃ₇ −シクロアルキルはＺ₃ により表され、該Ｐ−Ｑ₁
はＰ−ＮＲ⁶ −Ｚ₃ −Ｑ_1bにより表され、そして該中間体は式（ＩＶ−ｅ）によ
り表される〕は、式（Ｉ−ａ−３）の化合物を式（ＸＬＩ）〔式中、Ｗ₄ は適当
な脱離基、例えばｐ−トルエンスルホナートを表す〕の中間体と反応させて調製
できる。該反応は、反応に不活性な溶剤、例えばアセトニトリル中、適当な塩基
、例えば炭酸二カリウムの存在下で行うことができる。

【０１４５】

【化７９】

【０１４６】 式（ＩＶ−ｅ）の中間体〔式中、Ｒ⁶ はヒドロキシ−Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルで
あり、該中間体は式（ＩＶ−ｅ−１）により表される〕は、式（ＸＬＩＩ）の中
間体を式（ＸＬＩＩＩ）の中間体と、適当な塩基、例えば炭酸二カリウムおよび
適当な溶剤、例えばアセトニトリルの存在下で反応させて調製できる。

【０１４７】

【化８０】

【０１４８】 式（ＸＸＸＩＩＩ−ａ）または（ＸＸＸＩＩＩ−ｂ）の中間体は、式（ＸＬＩ
Ｖ）の中間体を適当な保護基、例えばＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルオキシカルボニルを
用い、反応に不活性な溶剤、例えば塩化メチレンまたはアルコール、例えばメタ
ノール、エタノール、２−プロパノールなどの中、適当な試薬、例えばジＣ₁ 〜
Ｃ₄ −アルキルジカーボネートの存在下、そして場合により適当な塩基、例えば
酢酸ナトリウムの存在下で保護して調製できる。

【０１４９】

【化８１】

【０１５０】 あるいは、式（ＸＸＸＩＩＩ−ａ）または（ＸＸＸＩＩＩ−ｂ）の中間体は、
式（ＸＬＩＶ）の中間体に、適当な酸、例えば塩化水素酸または臭化水素酸など
またはこれらの混合物と、適当な溶剤、例えば水の存在下で反応させて転換でき
る。

【０１５１】 式（ＸＸＸＩＩＩ−ａ）または（ＸＸＸＩＩＩ−ｂ）の中間体〔式中、Ｑ₁ の
定義において、式（ｂ−１）〜（ｂ−８）の基中のＸ¹ またはＸ² 部分がＮＨを
表し、該Ｑ₁ はＱ_1c−ＮＨにより表され、そして該中間体は、式（ＸＸＸＩＩＩ
−ａ−１）または（ＸＸＸＩＩＩ−ｂ−１）により表される〕は、式（ＸＬＶ−
ａ）または（ＸＬＶ−ｂ）〔式中、Ｗ₅ は適当な脱離基、例えばハロ原子、例え
ばクロロを表す〕の中間体を、式（ＸＬＶＩ）の中間体と反応させて調製できる
。

【０１５２】

【化８２】

【０１５３】 式（ＸＬＶ−ａ）または（ＸＬＶ−ｂ）の中間体は、式（ＸＬＶＩＩ−ａ）ま
たは（ＸＬＶＩＩ−ｂ）の中間体をＨ₂ Ｐ（＝Ｏ）（Ｗ₅ ）₃ と、適当な酸、例
えば塩化水素酸の存在下で反応させて調製できる。

【０１５４】

【化８３】

【０１５５】 式（ＸＬＶＩＩ−ａ）または（ＸＬＶＩＩ−ｂ）の中間体は、式（ＸＬＶＩＩ
Ｉ−ａ）または（ＸＬＶＩＩＩ−ｂ）の中間体を式（ＩＬ）の中間体と反応させ
て調製できる。

【０１５６】

【化８４】

【０１５７】 式（ＸＸＸＩＩＩ−ａ）の中間体は、式（ＸＬＶＩＩＩ−ａ）の中間体をＰ−
Ｑ₁ −Ｃ（＝ＮＨ）−Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₃ と、反応に不活性の溶剤、例えばアル
コール中で反応させても調製できる。

【０１５８】

【化８５】

【０１５９】 式（ＸＸＸＶ）の中間体は、式（Ｌ）の中間体を式Ｐ−Ｑ₁ ＝Ｃ＝Ｓの中間体
（ＥＰ第０００５３１８号に記載の方法により合成する）と、反応に不活性な溶
剤、例えばアルコール、例えばエタノール中で反応させて調製できる。反応速度
を高くするために、反応を高温で行ってもよい。

【０１６０】

【化８６】

【０１６１】 式（Ｌ）の中間体は、式（ＬＩ）の中間体を反応に不活性な溶剤、例えばアル
コール中、適当な還元剤、例えば水素、および適当な触媒、例えばラネーニッケ
ルの存在下で還元して調製できる。

【０１６２】

【化８７】

【０１６３】 式（ＬＩ）の中間体は、式（ＬＩＩ）の中間体を式（ＬＩＩＩ）〔式中、Ｗ₆
は適当な脱離基、例えばハロ原子、例えばクロロを表す〕の中間体と反応させて
調製できる。この反応は、反応に不活性は溶剤、例えばアセトニトリル中、適当
な塩基、例えば炭酸二カリウムの存在下で行ってもよい。

【０１６４】

【化８８】

【０１６５】 式（ＬＩＩ）の中間体は、式（ＬＩＶ）の中間体を適当な酸、例えば塩化水素
酸と、適当な溶剤、例えばアルコール、例えばエタノールの存在下で反応させて
調製できる。

【０１６６】

【化８９】

【０１６７】 式（ＬＩＶ）の中間体は、式（ＩＩＩ）の中間体をＮａＮ〔Ｃ（＝Ｏ）Ｈ〕₂
と反応させて調製できる。

【０１６８】

【化９０】

【０１６９】 式（ＬＩ）の中間体は、式（ＬＩＩＩ）の中間体を式（ＬＶ）の中間体(J. Or
g. Chem., 25 p1138, 1960) と、反応に不活性な溶剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド中、適当な塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で反応させても
調製できる。

【０１７０】

【化９１】

【０１７１】 式（ＸＸＸＶＩ）の中間体は、式（ＬＶＩ）の中間体を適当な酸、例えば硫酸
を用いて脱水して調製できる。

【０１７２】

【化９２】

【０１７３】 式（ＬＶＩ）の中間体〔式中、Ｑ_1aの定義において、Ｘ¹ またはＸ² 部分はＣ
Ｈ₂ であり、該Ｑ_1aはＱ_1a' により表され、そして該中間体は式（ＬＶＩ−ａ）
により表される〕は、式（ＬＶＩＩ）のカルボニル部分を式（ＬＶＩＩＩ）の中
間体と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンおよびブチルリチウムの存在下、適当な
反応に不活性な溶剤、例えばテトラヒドロフラン中で反応させて調製できる。

【０１７４】

【化９３】

【０１７５】 式（ＩＶ）の中間体〔式中、Ｇは、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルオキシ、アリールＣ ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルオキシ、ＨＯ（−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ Ｏ）_n −、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −ア
ルキルオキシ（−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ Ｏ）_n −、またはアリールＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキ
ルオキシ（−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ Ｏ）_n −により置換されたＣ₁ 〜Ｃ₁₀−アルカンジ
イルであり、該置換基はＯ−Ｚ₄ により表され、該ＧはＺ₄ −Ｏ−Ｇ₁ により表
され、そして該中間体は式（ＩＶ−ｆ）により表される〕は、式（ＸＸＸＩＩＩ
−ａ）の中間体を、式（ＬＩＸ）の中間体と、場合により適当な酸、例えばｐ−
トルエンスルホン酸などの存在下、および場合により適当な溶剤、例えばＮ，Ｎ
−ジメチルアセトアミドの存在下で反応させて調製できる。反応速度を上げるた
めに、反応は高い温度で行ってもよい。

【０１７６】

【化９４】

【０１７７】 式（ＬＩＸ）の中間体は、式（ＬＸ）の中間体を式（ＬＸＩ）または（ＬＸＩ
Ｉ）の試薬と、反応に不活性な溶剤、例えばアルコール、またはトルエン中、酸
、例えば４−メチルベンゼンスルホン酸の存在下で反応させて調製できる。

【０１７８】

【化９５】

【０１７９】 式（ＬＸ）の中間体は、式（ＬＸＩＩＩ）の中間体を適当な酸化剤、例えばＭ
ｎＯ₂ を用い、反応に不活性な溶剤、例えば塩化メチレン中で酸化して調製でき
る。

【０１８０】

【化９６】

【０１８１】 式（ＩＶ−ｆ）の中間体は、式（ＩＶ）の中間体〔式中、Ｇはヒドロキシで置
換されたＣ₁ 〜Ｃ₁₀−アルカンジイルであり、該ＧはＧ₁ −ＯＨにより表され、
そして該中間体は式（ＩＶ−ｇ）で表される〕を、式（ＬＸＩＶ）〔式中、Ｗ₇
は適当な脱離基、例えばハロ原子、例えばヨウ素である〕の中間体と、適当な塩
基、例えば水酸化ナトリウムの存在下、反応に不活性な溶剤、例えばテトラヒド
ロフラン中で反応させても調製できる。

【０１８２】

【化９７】

【０１８３】 式（ＩＶ−ｇ）の中間体〔式中、ヒドロキシを有するＧ₁ の炭素原子は水素原
子も有し、該Ｇ₁ −ＯＨはＨ−Ｇ₂ −ＯＨにより表され、そして該中間体は式（
ＩＶ−ｇ−１）により表される〕は、式（ＬＸＶ）の中間体を適当な還元剤、例
えばホウ水素化ナトリウムの存在下、反応に不活性な溶剤、例えばアルコール、
テトラヒドロフランまたはこれらの混合物中で還元して調製できる。式（ＬＸＶ
）の中間体は、最初に例えば適当な酸、例えば塩化水素酸などの存在下で脱保護
して式（ＬＸＶＩ）の中間体をもたらし、次いで還元により式（Ｉ−ｑ−１）の
化合物〔式中、ＱはＨ−Ｑ₁ を表し、該化合物は式（Ｉ−ｑ−１−１）により表
される〕をもたらすこともできる。

【０１８４】

【化９８】

【０１８５】 式（ＩＶ）の中間体〔式中、Ｇはヒドロキシで置換されたエチルであり、該中
間体は式（ＩＶ−ｇ−２）で表される〕は、式（ＸＸＸＩＩＩ−ａ）の中間体を
式（ＬＸＶＩＩ）の中間体と、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下で
、反応に不活性な溶剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で反応させても
調製できる。

【０１８６】

【化９９】

【０１８７】 式（ＩＶ−ｇ−２−１）で表される式（ＩＶ−ｇ−２）の中間体の従属群は、
式（ＬＸＶＩＩＩ）の中間体を式（ＬＸＩＸ）の中間体と、１，３−ジシクロヘ
キシルカルボジイミドの存在下、反応に不活性な溶剤、例えばトルエン中で反応
させても調製できる。

【０１８８】

【化１００】

【０１８９】 式（ＬＸＶ）の中間体は、式（ＸＸＸＩＩＩ−ａ）の中間体を式（ＬＸＸ）〔
式中、Ｗ₈ は適当な脱離基、例えばハロ原子、例えば臭素である〕の中間体と、
適当な塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、反応に不活性な溶剤、例えばＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で反応させて調製できる。

【０１９０】

【化１０１】

【０１９１】 式（Ｖ）の中間体は、式（ＬＸＸＩ）の中間体を１Ｈ−イソインドール−１，
３（２Ｈ）−ジオンと、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキ
シラートの存在下で反応させて調製できる。

【０１９２】

【化１０２】

【０１９３】 式（Ｖ）の中間体は、式（ＬＸＸＩＩ）の中間体を１Ｈ−イソインドール−１
，３（２Ｈ）−ジオンと、適当な塩基、例えば水素化ナトリウムおよび適当な溶
剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で反応させても調製できる。

【０１９４】

【化１０３】

【０１９５】 式（ＬＸＸＩＩ）の中間体は、式（ＬＸＸＩ）の中間体を式（ＬＸＸＩＩＩ）
〔式中、Ｗ₉ は適当な脱離基、例えばハロ原子、例えばクロロを表す〕の中間体
と、適当な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンおよび適当な溶剤、例
えば塩化メチレンの存在下で反応させて調製できる。

【０１９６】

【化１０４】

【０１９７】 式（Ｖ）の中間体〔式中、Ｑ₂ の定義において、Ｒ² はＣ₁ 〜Ｃ₁₀−アルキル
であり、該Ｑ₂ はＣ₁ 〜Ｃ₁₀−アルキル−Ｑ_1bにより表され、そして該中間体は
式（Ｖ−ａ）により表される〕は、式（Ｉ−ａ−３）の化合物を、式（ＬＸＸＩ
Ｖ）〔式中、Ｗ₁₀は適当な脱離基、例えばハロ原子、例えばクロロである〕の中
間体と、適当な塩基、例えば炭酸二カリウムおよび適当な溶剤、例えばアセトニ
トリルの存在下で反応させて調製できる。

【０１９８】

【化１０５】

【０１９９】 式（ＬＸＸＩ）の中間体〔式中、Ｑ₂ の定義において、ヒドロキシを有する炭
素原子は、また２個の水素原子を有し、該ＨＯ−Ｑ₂ はＨＯ−ＣＨ₂ −Ｑ₂'によ
り表され、そして該中間体は式（ＬＸＸＩ−ａ）により表される〕は、式（ＬＸ
ＸＶ）の中間体を、適当な還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウムの存在下
、適当な反応に不活性な溶剤、例えばテトラヒドロフラン中で還元して調製でき
る。

【０２００】

【化１０６】

【０２０１】 式（ＬＸＸＩ）の中間体〔式中、Ｑ₂ の定義において、ヒドロキシを有する炭
素原子は、また少なくとも１個の水素を有し、該ＨＯ−Ｑ₂ はＨＯ−Ｑ₃ Ｈによ
り表され、そして該中間体は式（ＬＸＸＩ−ｂ）により表される〕は、式（ＩＸ
）の中間体を、適当な還元剤、例えばホウ水素化ナトリウムと、反応に不活性な
溶剤、例えばアルコール中で還元して調製できる。

【０２０２】

【化１０７】

【０２０３】 式（ＶＩ）の中間体〔式中、Ｑ₂ の定義において、Ｒ² はＮ（Ｐ）₂ で置換さ
れたＣ₁ 〜Ｃ₁₀−アルキルであり、そして窒素原子に隣接してＲ² 置換基を有す
る炭素原子は少なくとも１個の水素原子も有し、該Ｑ₂ は（Ｐ）₂ Ｎ−Ｃ₁ 〜Ｃ ₁₀ −アルキル−ＮＨ−Ｑ_2aＨにより表され、そして該中間体は式（ＶＩ−ａ）に
より表される〕は、式（ＬＸＸＶＩ）の中間体を、式（ＬＸＸＶＩＩ）の中間体
を用い、適当な還元剤、例えば水素および適当な触媒、例えば活性炭担持パラジ
ウム、活性炭担持白金などの存在下、そして場合により適当な触媒毒、例えばチ
オフェン溶液の存在下で還元性アミノ化して調製できる。この反応における適当
な溶剤は、反応に不活性な溶剤、例えばアルコールである。

【０２０４】

【化１０８】

【０２０５】 式（ＬＸＸＶＩ）の中間体は、式（ＬＸＸＶＩＩＩ）の中間体を適当な酸、例
えば塩化水素酸などの存在下、適当な溶剤、例えば水中で脱保護して調製できる
。

【０２０６】

【化１０９】

【０２０７】 式（ＩＸ）の中間体は、式（ＬＸＸＩＸ）の中間体を、適当な酸、例えば塩化
水素酸などの存在下で脱保護して調製してもよい。

【０２０８】

【化１１０】

【０２０９】 式（ＬＸＸＩＸ）の中間体は、式（ＬＸＸＸ）の中間体を式（ＩＩＩ）の中間
体と、適当な塩基、例えば炭酸二カリウムの存在下、適当な反応に不活性な溶剤
、例えばアセトニトリル中で反応させて調製できる。

【０２１０】

【化１１１】

【０２１１】 式（ＬＸＸＸ）の中間体〔式中、Ｑ₃ の定義において、式（ｂ−１）〜（ｂ−
８）の基のＸ¹ またはＸ² 部分はＮＨを表し、該Ｑ₃ はＱ₃'−ＮＨにより表され
、そして該中間体は式（ＬＸＸＸ−ａ）により表される〕は、式（ＬＸＸＸＩ）
の中間体を、酸化水銀および硫黄の存在下、適当な反応に不活性な溶剤、例えば
アルコール中で環化して調製してもよい。

【０２１２】

【化１１２】

【０２１３】 式（ＬＸＸＸＩ）の中間体は、式（ＬＸＸＸＩＩ）の中間体を、適当な還元剤
、例えば水素の存在下、適当な触媒、例えば活性炭担持パラジウム、活性炭担持
白金などの存在下、適当な溶剤、例えばアルコール中のアンモニアの混合物中で
反応させて調製できる。適当なアルコールは、メタノール、エタノール、２−プ
ロパノールなどである。

【０２１４】

【化１１３】

【０２１５】 式（ＬＸＸＸＩＩ）の中間体は、式（ＬＸＸＸＩＩＩ）の中間体を式（ＬＸＸ
ＸＩＶ）の中間体と、適当な反応に不活性な溶剤、例えばエタノール中で反応さ
せて調製できる。

【０２１６】

【化１１４】

【０２１７】 式（ＩＸ）の中間体〔式中、Ｑ₃ の定義において、Ｒ² はＣ₁ 〜Ｃ₁₀−アルキ
ルを含んでなり、該Ｑ₃ はＣ₁ 〜Ｃ₁₀−アルキル−Ｑ_1bにより表され、そして該
中間体は式（ＩＸ−ａ）により表される〕は、式（Ｉ−ａ−３）の化合物を式（
ＬＸＸＸＶ）〔式中、（Ｏ＝）−Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀−アルキルはＣ₁ 〜Ｃ₁₀−アルキル
のカルボニル誘導体を表し、そしてＷ₁₁は適当な脱離基、例えばハロ原子、例え
ばブロモである〕の試薬と、反応に不活性な溶剤、例えばアセトニトリル中、適
当な塩基、例えば炭酸二カリウムの存在下で反応させて調製できる。

【０２１８】

【化１１５】

【０２１９】 式（Ｘ）の中間体〔式中、Ｑ₄ はＣ₁ 〜Ｃ₉ −アルキルを含んでなり、該Ｑ₄
はＣ₁ 〜Ｃ₉ −アルキル−Ｑ_1bにより表され、そして該中間体は式（Ｘ−ａ）に
より表される〕は、式（Ｉ−ａ−３）の化合物を、式（ＬＸＸＸＩＶ）〔式中、
Ｗ₁₂は適当な脱離基、例えばハロ原子、例えばクロロを表す〕の試薬と、反応に
不活性な溶剤、例えば３−メチル−２−ブタノン中、適当な塩基、例えば炭酸二
カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの存在下で反応させて調製できる。

【０２２０】

【化１１６】

【０２２１】 式（Ｘ）の中間体〔式中、ＮＣ−Ｑ₄ はＮＣ−（Ｃ₁ 〜Ｃ₉ −アルキル）（Ｒ ⁴ ）Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｌｋ−Ｘ¹ を表し、該中間体は式（Ｘ−ｂ）により表さ
れる〕は、式（ＬＸＸＸＶＩＩ）の中間体を、式（ＬＸＸＸＶＩＩＩ）の中間体
と、ジ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−メタノン、適当な塩基、例えばＮ，Ｎ
−ジエチル−エタンアミン、および適当な溶剤、例えば塩化メチレンの存在下で
反応させて調製できる。

【０２２２】

【化１１７】

【０２２３】 式（ＸＩ）の中間体〔式中、Ｑ₄'はＱ_1bを表し、該中間体は式（ＸＩ−ａ）に
より表される〕は、式（Ｉ−ａ−３）の化合物を、式（ＬＸＸＸＩＸ）〔式中、
Ｗ₁₃は適当な脱離基、例えばハロ原子、例えばクロロを表す〕の中間体と、適当
な塩基、例えば炭酸二ナトリウムの存在下、および適当な溶剤、例えば３−メチ
ル−２−ブタノンの存在下で反応させて調製できる。

【０２２４】

【化１１８】

【０２２５】 式（ＸＩＸ）の中間体は、式（ＸＣ）の中間体を適当な酸、例えば塩化水素酸
と反応させて調製できる。

【０２２６】

【化１１９】

【０２２７】 式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体形は、当該技術分野で公知の方法
を適用して得てもよい。ジアステレオマーは、物理的方法、例えば選択結晶化お
よびクロマトグラフィー法、例えば向流分配液体クロマトグラフィーなどにより
得てもよい。

【０２２８】 本明細書の上記の方法で調製された式（Ｉ）の化合物は、一般に、当該技術分
野で公知の分割方法に従ってたがいに分離できる鏡像異性体のラセミ混合物であ
る。十分に塩基性または酸性である式（Ｉ）のラセミ化合物は、適当なキラル酸
、あるいはキラル塩基と反応させて相当するジアステレオマー塩形に変換しても
よい。上記のジアステレオマー塩形は、引き続いて、例えば選択的または分別的
結晶化により分離され、そして鏡像異性体はアルカリまたは酸によりこれらから
遊離される。式（Ｉ）の化合物の鏡像形を分離する別の方法は、液体クロマトグ
ラフィー、特にはキラル固定相を有する液体クロマトグラフィーを含む。上記の
純粋の立体化学的異性体形は、反応が立体特異的に起きる場合には適当な出発物
質の相当する純粋な立体化学的異性体形から誘導してもよい。好ましくは、特定
の立体異性体を所望する場合には、該化合物は調製の立体特異性的方法により合
成される。これらの方法は、有利には鏡像的に純粋な出発物質を用いる。

【０２２９】 式（Ｉ）の化合物は抗ウイルス性を示す。本発明の化合物および方法を用いて
治療できるウイルス感染は、オルト−およびパラミクソウイルス、殊にはヒトお
よびウシ呼吸合胞体ウイルス（ＲＳＶ）によりもたらされる感染を含む。

【０２３０】 本化合物のＲＳＶに対する生体外抗ウイルス活性は、本明細書の実験の部に記
載の試験で試験され、そしてウイルス収率低下アッセイでも実証されるであろう
。本化合物のＲＳＶに対する生体内抗ウイルス活性は、ワイドら(Wyde et al, A
ntiviral Research (1998), 38, 31-42)に記載のようなコットンラット(cotton
rat)を用いる試験モデルで実証されるであろう。

【０２３１】 これらの抗ウイルス性、特にはこれらの抗−ＲＳＶ性により、式（Ｉ）の化合
物またはこれらのあらゆる従属群、これらのプロドラッグ、Ｎ−酸化物、付加塩
、第四級アミン、金属錯体および立体化学的異性体形は、ウイルス感染、特には
ＲＳＶ感染を経験した個体の治療、およびこれらの感染の予防に対して有用であ
る。一般に、本発明の化合物は、ウイルス、特には呼吸合胞体ウイルスに感染し
た温血動物の治療に有用であろう。

【０２３２】 従って、本発明による化合物またはこれらのあらゆる従属群は、薬剤として使
用してもよい。薬剤としての上記の使用または治療の方法は、ウイルス感染患者
またはウイルス感染の疑いがある患者に、ウイルス感染、特にはＲＳＶ感染に関
連する病状に対抗するために有効な量の全身投与を含んでなる。

【０２３３】 本発明は、ウイルス感染、特にはＲＳＶ感染の治療または予防に対する薬剤の
製造における本化合物またはこれらのあらゆる従属群の使用にも関する。

【０２３４】 本発明の化合物またはこれらのあらゆる従属群は、投与目的のために種々の剤
形に調剤してもよい。適当な組成物として、全身投与薬剤のために通常使用され
るすべての組成物を考慮してもよい。本発明の薬剤組成物を調製するために、特
定の化合物の有効量を、場合により付加塩形または金属錯体として、有効成分と
して、薬剤的に許容できるキャリヤーとの緊密な混合物に組み合わせ、そのキャ
リヤーは投与のために所望の調剤の形に応じて広範囲の種々の形をとってもよい
。これらの薬剤組成物は、特に経口、直腸経由、経皮、または非経口注入による
投与に適する単位投与形が望ましい。例えば、経口投与形の組成物を調製する場
合に、あらゆる通常の薬剤媒体、例えば水、グリコール、油、アルコールなどを
経口液体調剤、例えば懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤の場
合に、または固体キャリヤー、例えばデンプン、糖類、カオリン、滑り剤、結合
剤、崩壊剤などを散剤、ピル剤、カプセル剤、および錠剤の場合に使用してもよ
い。これらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投
与単位形であり、この場合に薬剤キャリヤーが際立って用いられる。非経口組成
物に対して、キャリヤーは通常滅菌水を少なくとも大きい部分として含んでなる
が、しかし他の成分を例えば溶解性支援のために含んでもよい。例えば、キャリ
ヤーが生理食塩水、グルコース溶液または生理食塩水とグルコース溶液との混合
物を含んでなる注射用液剤を調製してもよい。注射用懸濁剤は、適当な液状キャ
リヤー、懸濁剤などを使用してもよい場合に調製してもよい。さらに、使用の直
前に液状調剤に変換することを考える固体形の調剤も含まれる。経皮投与のため
に適する組成物中には、キャリヤーは場合により浸透促進剤および／または適当
な湿潤剤を場合により少量のあらゆる種類の適当な添加剤と組み合わせて含んで
なり、この添加剤は皮膚に対して著しい有害作用をもたらさないものである。

【０２３５】 本発明の組成物は、経口吸入または吹送を介して、この投与方法による投与の
ための当該技術分野で使用される方法および製剤により投与してもよい。従って
、一般に、本発明の化合物は、肺に対して、液剤、懸濁剤または乾燥散剤の形で
投与してもよく、液剤が好ましい。経口吸入または吹送を介する液剤、懸濁剤ま
たは乾燥散剤の投与のために開発されたあらゆるシステムは、本発明の化合物の
投与に適する。

【０２３６】 従って、本発明は、口を通した吸入または吹送による投与に適し、式（Ｉ）の
化合物および薬剤的に許容できるキャリヤーを含んでなる薬剤組成物も提供する
。好ましくは、本発明の組成物は、ネブライザーまたはエーロゾル処方における
液剤の吸入を介して投与される。

【０２３７】 投与の容易さと投与量の均一性のために上記の薬剤組成物を単位用量形に処方
することが特に好ましい。本明細書中に記載の単位用量形は、単位用量として適
する物理的に区分された単位を呼び、それぞれの単位は必要な薬剤キャリヤーを
伴って、所望の治療効果を生むように計算された有効成分の所定の量を含む。こ
のような単位用量形の例は、錠剤（線入り(scored)または被覆錠剤を含む）、カ
プセル剤、ピル剤、座薬、散剤パケット、ウエファー、注射用液剤または懸濁剤
など、およびこれらの隔離された複数形である。

【０２３８】 一般に、抗ウイルス的に有効な日用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／
ｋｇ（体重）、さらに好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ（体重）が
考えられる。所要の用量を２、３、４またはそれ以上の分割投与量として、１日
を通じて適当な間隔を置いて投与することが適当であろう。該分割投与量は、例
えば単位用量形あたりに有効成分の１〜１０００ｍｇ、特には５〜２００ｍｇを
含む単位用量形として製剤してもよい。

【０２３９】 投与の正確な用量および頻度は、使用する式（Ｉ）の化合物の特定の化合物、
治療される特定の病状、治療する病状の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別
、障害の程度および全般的な身体状況ならびに個体が摂取しているその他の薬剤
に、当該技術分野の熟練者には周知のように依存する。さらに、上記の有効日用
量は、治療される個体の反応に応じておよび／または本発明の化合物を処方する
医師の評価に応じて増減してもよいことは明らかである。従って、以上に記載し
た有効な日用量範囲は、単なる指針である。

【０２４０】 また、他の抗ウイルス剤と式（Ｉ）の化合物との組み合わせも薬剤として使用
できる。従って、本発明は、（ａ）式（Ｉ）の化合物、および（ｂ）他の抗ウイ
ルス化合物を含み、抗ウイルス治療における同時、個別または連続使用のための
組み合わせ調剤としての製品にも関する。異なる薬剤を薬剤的に許容できるキャ
リヤーと一緒に単一調剤内に組み合わせてもよい。例えば、本発明の化合物は、
ＲＳＶ感染を治療または防止するために、インターフェロン−ベータまたは腫瘍
壊死因子−アルファーと組み合わせてもよい。

【０２４１】 下記の実施例は、本発明を説明することを意図するものである。実験の部 以下において、「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとして定義され
、「ＤＩＰＥ」は、ジイソプロピルエーテルとして定義される。Ａ．中間体化合物の調製 実施例Ａ１ ａ）ナトリウムメトキシド（０．２モル）をメタノール（３８９ｍｌ）中のＮ−
（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン ジヒドロブロ
ミド（０．１モル）の混合物に加え、混合物を氷浴上で冷却しそして２時間攪拌
した。ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（０．１モル）を氷浴上で冷却した混合物
に加え次いで１８時間室温で攪拌した。混合物を蒸発しそして水／ＤＩＰＥ中に
懸濁した。残留物を濾別、水／ＤＩＰＥを用いて洗浄しそして乾燥した。残留物
をＣＨ₃ ＯＨ内で煮沸すると、１，１−ジメチルエチル ４−（１Ｈ−ベンゾイ
ミダゾール−２−イルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシラート１７．４６ｇ
（５５．２％）、融点２４９．４℃（中間体１）が得られた。 ｂ）ＤＭＦ（２５０ｍｌ）中の中間体（１）（０．０５モル）、２−（クロロメ
チル）キノリン モノヒドロクロリド（０．０５５モル）および炭酸ナトリウム
（０．０７５モル）の混合物を５５℃で一晩攪拌した。溶剤を蒸発した。残留物
をＨ₂ ＯおよびＣＨ₂ Ｃｌ₂ 中に取り込んだ。有機層を分離、乾燥、濾過しそし
て溶剤を蒸発した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精
製した。（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／ＣＨ₃ ＯＨ ９７／３および９５／５）。純
粋の画分を集めそして溶剤を蒸発した。残留物をＤＩＰＥ中に懸濁、濾別しそし
て乾燥すると、１，１−ジメチルエチル ４−〔〔１−（キノリニルメチル）−
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジンカルボキシラ
ート１３．５ｇ（５９％）（中間体２）が得られた。実施例Ａ２ ａ）塩化ホスホリル（２００ｍｌ）中の５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−キノキサリノンの混合物を３時間攪拌および還流した。溶剤を蒸発した。
残留物を氷およびＣＨ₂ Ｃｌ₂ 中に取り上げた。混合物をＮＨ₄ ＯＨを用いて塩
基性化した。有機層を分離、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過しそして溶剤を蒸発する
と、２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン３４ｇ（８６％）
（中間体３）が得られた。 ｂ）テトラクロロメタン（４００ｍｌ）中の中間体（３）、１−ブロモ−２，５
−ピロリジンジオン（０．１１６モル）およびジベンゾイルペルオキシド（１．
３ｇ）の混合物を３５分間攪拌および還流し、室温として次いで濾過した。同じ
量を用いて反応を再度行った。残留物を一緒にした。溶剤を蒸発した。残留物（
６０ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：
シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８５／５；１５−３５μｍ）。純粋の画分２個を
集めそしてこれらの溶剤を蒸発すると、（±）−５−ブロモ−２−クロロ−５，
６，７，８−テトラヒドロキノキサリン２５ｇ（４３％）（中間体４）および（
±）−８−ブロモ−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン１
２ｇ（２１％）が得られた。 ｃ）鉱油中の水素化ナトリウムの分散液（６０％）（０．０５１８モル）を、５
℃、Ｎ₂ 流中で、ＤＭＦ（２００ｍｌ）中の中間体（１）（０．０４７１モル）
の混合物に少しずつ加えた。混合物を５℃／１０℃で１時間攪拌した。ＤＭＦ（
５０ｍｌ）中の中間体（４）（０．０５６５モル）の溶液を滴下して加えた。混
合物を室温で３時間攪拌しそしてＨ₂ Ｏ中に注加した。沈殿物を濾別しそしてＣ
Ｈ₂ Ｃｌ₂ 中に取り上げた。有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過しそして溶剤
を蒸発した。残留物（３２ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによ
り精製した（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／ＣＨ₃ ＯＨ／ＮＨ₄ ＯＨ ９５／５／０．
１；２０−４５μｍ）。純粋の画分を集めそして溶剤を蒸発すると、（±）−１
，１−ジメチルエチル ４−〔〔１−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−５−キノキサリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル〕アミノ〕
−１−ピペリジンカルボキシラート１３．３ｇ（５８％）（中間体５）が得られ
た。実施例Ａ３ ａ）２，３−ブタンジオン（０．０７７６モル）を、水（７５ｍｌ）中のピロ亜
硫酸ナトリウム（０．１モル）の溶液に室温で加えた。混合物を７０℃に加熱し
次いで水（７５ｍｌ）中の２，３−ジアミノ安息香酸エチル（０．０７７６モル
）の溶液に加えた。混合物を１００℃で１２時間攪拌、冷却、１０％Ｋ₂ ＣＯ₃
を用いて塩基性化しそしてＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を分離、乾燥（
ＭｇＳＯ₄ ）、濾過しそして溶剤を蒸発した。残留物（１７．５ｇ）をシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／Ｅｔ
ＯＡｃ ９３／７；２０−４５μｍ）。純粋の画分を集めそして溶剤を蒸発する
と、エチル ２，３−ジメチル−５−キノキサリンカルボキシラート１２ｇ（６
７％）（中間体６）が得られた。 ｂ）塩化リチウム（０．６モル）をテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中の中間
体（６）（０．０６モル）およびテトラヒドロホウ酸カリウム（０．６モル）の
混合物に８０℃で少しずつ加えた。混合物を８０℃で５時間攪拌、冷却、Ｈ₂ Ｏ
中で注加しそしてＥｔＯＡＣを用いて抽出した。有機層を分離、Ｈ₂ Ｏを用いて
洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過しそして溶剤を蒸発すると、（±）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２，３−ジメチル−５−キノキサリン−メタノール１０
．５ｇ（９１％）（中間体７）が得られた。 ｃ）ＭｎＯ₂ （１００ｇ）をジクロロメタン（５００ｍｌ）中の中間体（７）（
０．０５４６モル）の混合物に室温で少しずつ加えた。混合物を室温で一晩攪拌
し、セライト(celite)上で濾過し、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ を用いて洗浄しそして濾液を蒸
発した。生成物はこれ以上は精製しないで使用し、２，３−ジメチル−５−キノ
キサリンカルボキシアルデヒド７．８ｇ（７７％）（中間体８）が得られた。 ｄ）テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．０８４モル）をメタノール（１００ｍ
ｌ）中の中間体（８）（０．０４２モル）の混合物に５℃で少しずつ加えた。混
合物を５℃で３０分間攪拌し、低温で加水分解しそしてＥｔＯＡｃを用いて抽出
した。有機層を分離、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過しそして溶剤を蒸発すると、２
，３−ジメチル−５−キノキサリンメタノール６．７ｇ（８５％）（中間体９）
が得られた。 ｅ）塩化チオニル（０．０４５モル）をジクロロメタン（５０ｍｌ）中の中間体
（９）（０．０３モル）の混合物に５℃で滴下して加えた。混合物を室温で２時
間攪拌し、氷および１０％Ｋ₂ ＣＯ₃ 上に注加した。有機層を分離し、１０％Ｋ ₂ ＣＯ₃ を用いて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過しそして溶剤を蒸発した。
生成物はこれ以上は精製しないで使用し、５−（クロロメチル）−２，３−ジメ
チル−キノキサリン６．２ｇ（定量的）（中間体１０）が得られた。 ｆ）鉱油中の水素化ナトリウムの分散液（６０％）（０．０２１モル）を、５℃
、Ｎ₂ 流下で、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の中間体（１）（０．０２モル）の混合物
に少しずつ加えた。混合物を５℃、Ｎ₂ 流下で１時間攪拌した。少量のＤＭＦ中
の中間体（１０）（０．０３モル）の溶液を５℃で滴下して加えた。混合物を室
温、Ｎ₂ 流下で２時間攪拌し、加水分解しそしてＥｔＯＡｃを用いて抽出した。
有機層を分離し、Ｈ₂ Ｏを用いて数回洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過しそして
溶剤を蒸発した。残留物（１２．５ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／ＣＨ₃ ＯＨ／ＮＨ₄ ＯＨ ９７．
５／２．５／０．１；２０−４５μｍ）。純粋の画分２個を集めそしてこれらの
溶剤を蒸発すると、１，１−ジメチルエチル ４−〔〔１−（２，３−ジメチル
−５−キノキサリニル）メチル〕−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル〕アミ
ノ〕−１−ピペリジンカルボキシラート７．８ｇ（８０％）（中間体１１）が得
られた。実施例Ａ４ ８−ブロモ−２−メチルキノリン（０．０６７５モル）を、テトラヒドロフラ
ン（３００ｍｌ）およびジエチルエーテル（３００ｍｌ）中のヘキサン中のブチ
ルリチウムの溶液（１．６Ｍ）（０．１３５モル）の混合物に、−７０℃、Ｎ₂
流下で少しずつ加えた。混合物を３０分間攪拌した。テトラヒドロフラン（１０
０ｍｌ）中のＤＭＦ（０．４０５モル）の溶液を手早く加えた。混合物を−７０
℃に冷却し、１５分間攪拌した。エタノール（７０ｍｌ）および１０％ＮＨ₄ Ｃ
ｌ溶液を加えた。混合物を室温としそして１５分間攪拌した。ＮＨ₄ Ｃｌを加え
た。混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を分離、Ｈ₂ Ｏを用いて洗浄
、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過しそして溶剤を蒸発した。生成物をこれ以上は精製
しないで使用し、２−メチル−８−キノリンカルボキシアルデヒド１５ｇ（＞１
００％）が得られた（中間体１２）。実施例Ａ５ ａ）トルフルオロ−酢酸（１５０ｍｌ）中の３−メトキシ−２−メチルキノリン
（０．０８１モル）の混合物を室温、圧力３〜４バール下、４８時間で、触媒と
して活性炭担持パラジウム（２ｇ）を用いて加水分解した。水素の取り込み（２
当量）の後、触媒をセライトを通して濾過しそしてＨ₂ Ｏを用いて洗浄した。濾
液を濃ＮＨ₄ ＯＨ溶液を用いて塩基性化し、そしてＣＨ₂ Ｃｌ₂ を用いて抽出し
た。有機層を分離、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過しそして溶剤を蒸発すると、５，
６，７，８−テトラヒドロ−３−メトキシ−２−メチルキノリン１４．３ｇ（定
量的）（中間体１３）が得られた。 ｂ）３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（０．１モル）をジクロロメタン（
３００ｍｌ）中の中間体（１３）（０．０６７モル）の混合物に５℃で少しずつ
加えた。混合物を室温で一晩混合し、１０％Ｋ₂ ＣＯ₃ を用いて塩基性化しそし
てその層に分離した。水層をＣＨ₂ Ｃｌ₂ を用いて抽出した。一緒にした有機層
を乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過しそして溶剤を蒸発すると、５，６，７，８−テト
ラヒドロ−３−メトキシ−２−メチルキノリン、１−オキシド１３．７ｇ（定量
的）（中間体１４）が得られた。 ｃ）無水酢酸（１００ｍｌ）中の中間体（１４）（０．０６７モル）の混合物を
９０℃で１時間攪拌し、氷上に注加しそして３Ｎ ＮａＯＨを用いて塩基性化し
た。ＣＨ₂ Ｃｌ₂ を加えた。有機層を分離し、希ＮａＯＨ溶液を用いて洗浄、乾
燥（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過しそして溶剤を蒸発すると、５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−３−メトキシ−２−キノリンメタノール アセタート（エステル）１６．
８ｇ（定量的）（中間体１５）が得られた。 ｄ）メタノール（６０ｍｌ）中の中間体（１５）（０．０６７モル）および水酸
化ナトリウム（１３ｇ）の混合物を２０分間攪拌および還流し、氷上に注加しそ
してＣＨ₂ Ｃｌ₂ を用いて抽出した。有機層を分離、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過
しそして溶剤を蒸発すると、５，６，７，８−テトラヒドロ−３−メトキシ−２
−キノリンメタノール１２．３ｇ（９５％）（中間体１６）が得られた。

【０２４２】 同様の方法で、（±）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−メチル−８−キ
ノリノール（中間体１７）も調製された。実施例Ａ６ 三臭化リン（０．０１０５モル）を０℃／５℃において、Ｎ₂ 流下で、トルエ
ン（２０ｍｌ）中の（±）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−メチル−２−
キノリノール（中間体１７）（０．０３モル）の混合物に滴下して加えた。混合
物を室温としそして室温で一晩攪拌した。氷水を加えた。混合物を濃ＮａＯＨ溶
液を用いて塩基性化しそしてＣＨ₂ Ｃｌ₂ を用いて抽出した。有機層を分離、乾
燥（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過しそして溶剤を蒸発した。残留物（６ｇ）をシリカゲル
上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／ＣＨ₃
ＯＨ ９９／１；２０−４５μｍ）。純粋の画分を集めそして溶剤を蒸発すると
、（±）−８−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−メチルキノリン２
ｇ（２９％）（中間体１８）が得られた。実施例Ａ７ ａ）トリフロロ酢酸（２５０ｍｌ）中のＮ−２，６−ジメチル−２，３−ピリジ
ンジアミン（０．１２２モル）の混合物を６時間攪拌および還流しそして室温と
した。溶剤を蒸発した。残留物をＣＨ₂ Ｃｌ₂ および１０％Ｋ₂ ＣＯ₃ 中に取り
上げた。有機層を分離、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過しそして溶剤を蒸発した。残
留物（３２ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶
離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／ＥｔＯＡｃ ９７／３；２０−４５μｍ）。純粋の画分を
集めそして溶剤を蒸発した。残留物を石油エーテル中に取り上げた。沈殿物を濾
別しそして乾燥すると、残留物１５ｇが得られた（画分１）。母液を蒸発した。
残留物を画分１の１４．１ｇと一緒にすると、１，６−ジメチル−２−（トルフ
ルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン２８．９ｇ；融点１０
０℃が得られた（中間体１９）。 ｂ）１−ブロモ−２，５−ピロリジンジオン（０．０７３５モル）およびジベン
ソイルペルオキシド（１．５ｇ）をテトラクロロメタン（４５０ｍｌ）中の中間
体（１９）（０．０７モル）の溶液に室温で加えた。混合物を７時間攪拌および
還流し、次いで室温として濾過した。同じ量を用いて反応を再度行った。混合物
を一緒にした。溶剤を蒸発した。残留物（５０ｇ）をシリカゲル上のカラムクロ
マトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／ＣＨ₃ ＯＨ １００／
０および９８／２；２０−４５μｍ）。純粋の画分を集めそして溶剤を蒸発する
と、６−（ブロモメチル）−１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−
イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン２０．２ｇ（４９％）（中間体２０）が得られ
た。 ｃ）アセトニトリル（２５０ｍｌ）中のエチル ４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル−２−イルアミノ）−１−ピペリジン−カルボキシラート（０．０４６４モル
）、中間体（２０）（０．０５１モル）および炭酸カリウム（０．１３９２モル
）の混合物を９０分間攪拌および還流し次いで室温とした。水を加えそして混合
物をＣＨ₂ Ｃｌ₂ を用いて２回抽出した。一緒にした有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄
）、濾過しそして溶剤を蒸発した。生成物はこれ以上精製しないで使用し、エチ
ル ４−〔〔１−〔〔１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダ
ゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−６−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−
２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジンカルボキシラート２３ｇ（＞１００％）（
中間体２１）が得られた。実施例Ａ８ アセトニトリル（２５０ｍｌ）中のエチル ４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール
−２−イルアミノ）−１−ピペリジン−カルボキシラート（０．０２８９モル）
、７−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕ピリジン（０．０
２８９モル）および炭酸カリウム（０．０８６７モル）の混合物を４８時間攪拌
および還流し次いで室温とした。同じ量を用いて反応を再度行った。混合物を一
緒にし、Ｈ₂ Ｏ中に注加しそしてＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を分離、
Ｈ₂ Ｏを用いて洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過しそして溶剤を蒸発した。残留
物（２５ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離
剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／ＣＨ₃ ＯＨ／ＮＨ₄ ＯＨ ９７／３／０．５；２０−４５μ
ｍ）。画分２個を集めそしてこれらの溶剤を蒸発すると、エチル ４−〔〔１−
（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１−ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ール−２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジンカルボキシラート８ｇ（中間体２２
）が得られた。実施例Ａ９ ａ）鉱油中の水素化ナトリウムの分散液（０．２６１モル）を室温、Ｎ₂ 流下で
ＤＭＦ（５００ｍｌ）中のＮ−８−キノリニルホルムアミド（０．１７４モル）
の混合物に少しずつ加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。ＤＭＦ（２００ｍ
ｌ）中の１−クロロ−２−ニトロベンゼン（０．５３モル）の溶液を滴下して加
えた。混合物を１４０℃で１２時間攪拌し次いで室温とした。Ｈ₂ Ｏを加え、そ
して混合物をＣＨ₂ Ｃｌ₂ を用いて抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ ₄ ）、濾過しそして溶剤を蒸発した。残留物（１００ｇ）をシリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／シクロヘキサン
８０／２０；２０−４５μｍ）。純粋の画分を集めそして溶剤を蒸発すると、
Ｎ−（２−ニトロフェニル）−８−キノリンアミン９．８ｇ（２１％）（中間体
２３）が得られた。 ｂ）アセトニトリル（２００ｍｌ）中の６−キノリンメタンアミン（０．０７４
モル）、２−クロロ−３−ニトロピリジン（０．０８８８モル）および炭酸カリ
ウム（０．１８５モル）の混合物を５時間攪拌および還流し次いで室温に冷却し
た。ＥｔＯＡｃおよびＨ₂ Ｏを加えた。混合物を３Ｎ ＨＣｌを用いて抽出した
。水層をＫ₂ ＣＯ₃ を用いて塩基性化しそしてＣＨ₂ Ｃｌ₂ を用いて抽出した。
一緒にした有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過しそして溶剤を蒸発すると、Ｎ−
（３−ニトロ−２−ピリジニル）−８−キノリンメタンアミン１７．８ｇ（８４
％）（中間体２４）が得られた。実施例Ａ１０ ａ）メタノール（２００ｍｌ）中の中間体（２４）（０．０６４モル）の混合物
を圧力３バールで２時間、触媒としてラネーニッケル（１０ｇ）を用いて水素化
した。水素（３当量）の取り込みの後、触媒をセライトを通して濾過しそして濾
液を蒸発すると、Ｎ２−（８−キノリニルメチル）−２，３−ピリジンジアミン
１４．８ｇ（９３％）（中間体２５）が得られた。 ｂ）メタノール（１５０ｍｌ）中の中間体（２５）（０．０５９モル）およびエ
チル ４−イソチオシアナト−１−ピペリジン−カルボキシラート（０．０５９
モル）の混合物を４時間攪拌および還流しそして室温とした。溶剤を蒸発した。
残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：Ｃ
Ｈ₂ Ｃｌ₂ ／ＣＨ₃ ＯＨ ９７／３；２０−４５μｍ）。所望の画分を集めそし
て溶剤を蒸発すると、エチル ４−〔〔〔〔２−〔（８−キノリニルメチル）ア
ミノ〕−３−ピリジニル〕アミノ〕スルフィニル〕−アミノ〕−１−ピペリジン
−カルボキシラート１０．５ｇ（３７％）（中間体２６）が得られた。 ｃ）エタノール（１２０ｍｌ）中の中間体（２６）（０．０２６モル）、酸化水
銀（ＩＩ）（０．０５２モル）および硫黄（０．２ｇ）の混合物を２時間攪拌お
よび還流し、室温とし、そしてセライト上で濾過した。濾液を蒸発すると、４−
〔〔１−（８−キノリニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−
２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジン−カルボキシラート８．７ｇ（９６％）（
中間体２７）が得られた。実施例Ａ１１ ａ）２−エトキシエタノール（１１０ｍｌ）中の８−キノリンカルボキシアルデ
ヒド（０．０９２モル）および４−メチルベンゼンスルホン酸（０．３ｇ）の混
合物を２４時間、ディーン・スターク(Dean Stark)装置を用いて攪拌および還流
した。溶剤を蒸発した。同じ量を用いて反応を再度行った。残留物を一緒にして
ＣＨ₂ Ｃｌ₂ 中に取り上げた。有機溶液を１０％Ｋ₂ ＣＯ₃ を用いて洗浄しデカ
ンテーションした。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過しそして溶剤を蒸発した
。残留物（４１ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した
（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／ＣＨ₃ ＯＨ ９８／２；２０−４５μｍ）。純粋の画
分２個を集めそしてこれらの溶剤を蒸発すると、８−〔ビス（２−エトキシエト
キシ）メチル〕キノリン２０ｇ（３４％）（中間体２８）が得られた。 ｂ）エタノール（２５０ｍｌ）中の８−キノリンカルボキシアルデヒド（０．２
４８モル）、トリエトキシメタン（０．４４６４モル）および４−メチルベンゼ
ンスルホン酸（４ｇ）の混合物を１時間攪拌および還流し、室温とし、１０％Ｋ ₂ ＣＯ₃ 中に注加しそしてＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を分離、乾燥（
ＭｇＳＯ₄ ）、濾過しそして溶剤を蒸発した。生成物はこれ以上精製しないで使
用し、８−（ジエトキシメチル）−キノリン４８．５ｇ（８０％）（中間体２８
）が得られた。 ｃ）エタノール（１００ｍｌ）中の２−キノリンカルボキシアルデヒド（０．０
８モル）および４−メチルベンゼンスルホン酸（０．２５ｇ）の混合物を４８時
間攪拌および還流しそして室温とした。同じ量を用いて反応を再度行った。混合
物を一緒にした。溶剤を蒸発した。残留物をＣＨ₂ Ｃｌ₂ 中に取り上げた。有機
溶液を１０％Ｋ₂ ＣＯ₃ およびＨ₂ Ｏを用いて洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ₄
）、濾過しそして溶剤を蒸発した。生成物はこれ以上精製しないで使用し、２−
（ジエトキシメチル）キノリン３２．５ｇ（中間体３０）が得られた。実施例Ａ１２ 中間体（１）（０．０３７７モル）および中間体（２９）（０．０７５５モル
）を１６０℃で１時間加熱し次いでシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに
より精製した（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／ＣＨ₃ ＯＨ ９８／２；１５−３５μｍ
）。純粋の画分を集めそして溶剤を蒸発すると、（±）−１，１−ジメチルエチ
ル ４−〔〔１−〔エトキシ（８−キノリニル）メチル〕−１Ｈ−ベンゾイミダ
ゾール−２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジンカルボキシラート１５ｇ（７９％
）（中間体３１）が得られた。実施例Ａ１３ ４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（０．２２２２モル）をピリジン（６
５ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル 〔１−（ヒドロキシメチル）−２−メチ
ルプロピル〕カルバミン酸（エステル）（０．２０２モル）の混合物に１０℃で
少しずつ加えた。混合物を１０℃で２時間攪拌した。Ｈ₂ Ｏ（７５ｍｌ）を１０
℃で加えた。沈殿物を濾別し、Ｈ₂ Ｏを用いて洗浄しそしてＣＨ₂ Ｃｌ₂ 中に取
り上げた。有機溶液をＨ₂ Ｏを用いて洗浄、乾燥、濾過しそして溶剤を蒸発する
と、（±）−１，１−ジメチルエチル 〔１−〔〔〔（４−メチルフェニル）ス
ルホニル〕オキシ〕メチル〕−２−メチルプロピル〕カルバマート４９ｇ（６８
％）、融点８５℃（中間体３２）が得られた。実施例Ａ１４ ａ）アセトニトリル（２５５ｍｌ）中の化合物（３３）（０．０３４７モル）、
１−ブロモ−３−メチル−２−ブタノン（０．０５２モル）および炭酸カリウム
（０．１０４モル）の混合物を２時間攪拌および還流しそして濾過した。濾液を
蒸発した。残留物をＨ₂ Ｏ中に取り上げそして混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出
した。有機層を分離、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過しそして溶剤を蒸発した。生成
物はこれ以上精製しないで使用し、（±）−１−〔４−〔〔１−〔エトキシ（８
−キノリニル）メチル〕−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル〕アミノ〕−１
−ピペリジニル〕−３−メチル−２−ブタノン１６．８４ｇ（中間体３４）（定
量的）が得られた。

【０２４３】 同様の方法で下記も調製された。 １−〔４−〔１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ〕−１−ピペリジニル
〕−３−メチル−２−ブタノン、 １−〔４−〔〔１−（８−キノリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル
〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕−３−メチル−２−ブタノン、および １−〔４−〔〔１−（２−キノリニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２
−イル〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕−３−メチル−２−ブタノン。 ｂ）メタノール（２００ｍｌ）中の中間体（３４）（０．０３６モル）の混合物
を１０℃で攪拌した。テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．０４モル）を少しず
つ加えた。混合物を９０分間攪拌した。Ｈ₂ Ｏを加えた。溶剤を蒸発した。残留
物をＣＨ₂ Ｃｌ₂ を用いて抽出した。有機層を分離、Ｈ₂ Ｏを用いて洗浄、乾燥
（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過しそして溶剤を蒸発すると、（±）−４−〔〔１−〔エト
キシ（８−キノリニル）メチル〕−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル〕アミ
ノ〕−アルファ−（１−メチルエチル）−１−ピペリジンエタノール１７ｇ（９
６％）（中間体３５）が得られた。 ｃ）ジエチルアゾジカルボキシラート（０．０１５モル）をテトラヒドロフラン
（１００ｍｌ）中の中間体（３５）（０．０１モル）、フタルイミド（０．０１
５モル）およびトリフェニルホスフィン（０．０１５モル）の溶液に、０℃、Ｎ ₂ 流中で滴下して加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを加えた
。混合物を３Ｎ ＨＣｌを用いて抽出しそしてその層に分離した。水層をＥｔＯ
Ａｃを用いて２回洗浄、固体状Ｋ₂ ＣＯ₃ を用いて塩基性化しそしてＣＨ₂ Ｃｌ ₂ を用いて抽出した。一緒にした有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過しそして溶
剤を蒸発した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し
た（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／ＣＨ₃ ＯＨ／ＮＨ₄ ＯＨ ９７／３／０．２；２０
−４５μｍ）。純粋の画分２個を集めそしてこれらの溶剤を蒸発すると、（±）
−２−〔２−〔４−〔〔１−〔エトキシ（８−キノリニル）メチル〕−１Ｈ−ベ
ンゾイミダゾール−２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕−３−メチルブチ
ル〕−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）ジオン２．３ｇ（３０％）（中間
体．）が得られた。 ｄ）中間体（８０）

【０２４４】

【化１２０】

【０２４５】 の調製 ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （１００ｍｌ）中の

【０２４６】

【化１２１】

【０２４７】 （０．０２４モル）（Ａ１４ｂに従って調製）およびＥｔ₃ Ｎ（０．０７２モル
）の溶液を０℃、Ｎ₂ 流中で冷却した。ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （少量）中のメタンスルホ
ニルクロリド（０．０３６モル）の混合物を滴下して加えた。混合物を３時間攪
拌する間に室温まで放冷した。水を加えた。混合物をデカンテーションした。有
機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過しそして溶剤を蒸発すると、中間体（８０）８
．５ｇ（８６％）が得られた。 ｅ）中間体（８１）

【０２４８】

【化１２２】

【０２４９】 の調製 ＤＭＦ（８０ｍｌ）中の１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０
．０８２８モル）の溶液を１０℃に冷却した。油中の６０％ＮａＨ（０．０８２
８モル）を少しずつ加えた。混合物を１時間攪拌する間に室温まで放冷した。Ｄ
ＭＦ（少量）中の中間体（８０）（０．０２０７モル）（Ａ１４ｄに従って調製
）の混合物を滴下して加えた。混合物を室温で１．５時間、６０℃で５時間そし
て室温で週末の間攪拌した。残留物（９．６ｇ）をジエチルエーテルおよびＣＨ ₃ ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾別しそして乾燥すると中間体（８１）４ｇ（
４２％）が得られた。実施例Ａ１５ メタノール（２００ｍｌ）中の１−〔４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−
イルアミノ）−１−ピペリジニル〕−３−メチル−２−ブタノン（０．０３モル
）およびベンゼンメタンアミン（０．０９モル）の混合物を４０℃、圧力３バー
ルで４８時間、触媒として活性炭担持パラジウム（１．３ｇ）を用いて水素化し
た。水素取り込みの後、触媒をセライトを通して濾過し、ＣＨ₃ ＯＨを用いて洗
浄しそして濾液を蒸発した。水素化を２４時間継続した。水素取り込みの後、触
媒をセライトを通して濾過、ＣＨ₃ ＯＨを用いて洗浄しそして濾液を蒸発した。
残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：Ｃ
Ｈ₂ Ｃｌ₂ ／ＣＨ₃ ＯＨ／ＮＨ₄ ＯＨ ８５／１４／１；２０−４５μｍ）。所
望の画分を集めそして溶剤を蒸発した。残留物をジエチルエーテルから結晶化し
た。沈殿物を濾別しそして乾燥すると、（±）−Ｎ−〔１−（２−アミノ−３−
メチルブチル）−４−ピペリジニル〕−１−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−ア
ミン０．４ｇ、融点１３８℃（中間体３７）が得られた。 ｂ）ジ−ｔ−ブチル ジカルボナート（０．０２モル）をジクロロメタン（６０
ｍｌ）中の中間体（３７）（０．０１８６モル）の混合物に５℃で加えた。混合
物を室温で３時間攪拌し、Ｈ₂ Ｏ中に注加した。有機層を分離、乾燥（ＭｇＳＯ ₄ ）、濾過しそして溶剤を蒸発した。生成物をこれ以上精製しないで使用し、（
±）−１，１−ジメチルエチル 〔１−〔〔４−〔〔１−〔（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル〕−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル〕アミノ〕−１
−ピペリジニル〕メチル〕−２−メチルプロピル〕カルバナート５．９ｇ（中間
体３８）５．９ｇが得られた。実施例Ａ１６ メタノール（２５０ｍｌ）中の１−〔４−〔〔１−（８−キノリニル）−１Ｈ
−ベンゾイミダゾール−２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕−３−メチル
−２−ブタノン（０．０２２２モル）およびベンゼンメタンアミン（０．０６６
６モル）の混合物を、４０℃、圧力３バールで２４時間、触媒として活性炭担持
パラジウム（１．５ｇ）を用いて水素化した。水素の取り込みの後、触媒をセラ
イトを通して濾過し、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ およびＣＨ₃ ＯＨを用いて洗浄しそして濾液
を蒸発した。活性炭担持パラジウム（１．５ｇ）およびメタノール（２５０ｍｌ
）を再び加えた。水素化を４０℃、圧力３バールで２４時間継続した。水素の取
り込みの後、触媒をセライトを通して濾過し、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ を用いて洗浄しそし
て濾液を蒸発した。残留物（２２ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／ＣＨ₃ ＯＨ／ＮＨ₄ ＯＨ ９５／５
／０．１および８５／１５／１；２０−４５μｍ）。画分３個を集めそしてこれ
らの溶剤を蒸発すると、１−〔４−〔〔１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−
８−キノリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル〕アミノ〕−１−ピペ
リジニル〕−３−メチル−２−ブタノン２．６ｇ（中間体４０）（画分１）、画
分２の２．９ｇおよび画分３の０．７ｇが得られた。画分２および３をＣＨ₃ Ｃ
Ｎから結晶化した。沈殿物を濾別しそして乾燥すると、（±）−Ｎ−〔１−〔３
−メチル−２−〔（フェニルメチル）アミノ〕ブチル〕−４−ピペリジニル〕−
１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダ
ゾール−２−アミン０．８２ｇ、融点１２６℃およびＮ−（４−ピペリジニル）
−１−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダ
ゾール−２−アミン０．５５ｇ、融点２０５℃（化合物４８）が得られた。実施例Ａ１７ ａ）４−メチル−２−ペンタノン（８０ｍｌ）中のＮ−（４−ピペリジニル）−
１−（４−キノリニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（化合
物２３）（０．０１２９モル）、クロロアセトニトリル（０．０１５５モル）、
ヨウ化カリウム（０．００１２９モル）および炭酸カリウム（０．０２５８モル
）の混合物を５時間攪拌および還流した。Ｈ₂ Ｏを加えた。溶剤を蒸発した。Ｈ ₂ ＯおよびＣＨ₂ Ｃｌ₂ を加えた。沈殿物を濾別した。濾液をその層に分離した
。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過し溶剤を蒸発した。残留物（３．５ｇ）を
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ ₂ ／ＣＨ₃ ＯＨ／ＮＨ₄ ＯＨ ９５／５／０．３；１５−４０μｍ）。純粋の画
分を集めそして溶剤を蒸発した。残留物をＣＨ₃ ＣＮから結晶化した。沈殿物を
濾別しそして乾燥すると、４−〔〔１−（４−キノリニルメチル）−１Ｈ−ベン
ゾイミダゾール−２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジンアセトニトリル０．９４
ｇ、融点１９０℃（中間体４１）が得られた。 ｂ）ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のＮ−（４−ピペリジニル）−〔１，２’−ビ−１Ｈ
−ベンゾイミダゾール〕−２−アミン（化合物７１）（０．０１モル）、クロロ
アセトニトリル（０．０１モル）および炭酸水素ナトリウム（０．０２モル）の
混合物を５０℃で一晩攪拌した。溶剤を蒸発した。残留物をＨ₂ Ｏ中に取り上げ
そして混合物をＣＨ₂ Ｃｌ₂ を用いて抽出した。有機層を分離、乾燥、濾過し溶
剤を蒸発した。残留物をＤＩＰＥ中に懸濁、濾別しそして乾燥すると、生成物２
．３ｇ（６３％）が得られた。この画分をシリカゲル上のカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／（ＣＨ₃ ＯＨ／ＮＨ₃ ） ９７／
３）。純粋の画分を集めそして溶剤を蒸発すると、４−〔（１，２’−ビ−１Ｈ
−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ〕−１−ピペリジン−アセトニトリル
１．３６ｇ（３７％）（中間体４２）が得られた。実施例Ａ１８ 中間体（８４）

【０２５０】

【化１２３】

【０２５１】 の調製 ２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．０１８９モル）および１，１−
ジメチルエチル ２−アミノシクロヘキサンカルバモアート（０．０４７２５モ
ル）（Ａ１ａに従って調製）の混合物を１４０℃で３時間攪拌し、次いで室温と
しそしてＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／ＣＨ₃ ＯＨ中に取り上げた。同じ量の２−クロロ−１Ｈ
−ベンゾイミダゾールおよび１，１−ジメチルエチル ２−アミノシクロヘキサ
ンカルバモアートを用いて同じ操作を３回反復した。母液を一緒にし、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ₄ ）、濾過しそして溶剤を蒸発した。残留物（２８ｇ）をシリカゲル上の
カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／ＣＨ₃ ＯＨ
／ＮＨ₄ ＯＨ ９６／４／０．１；１５−３５μｍ）。画分２個を集めそして溶
剤を蒸発すると、中間体（８４）４．５ｇ（２４％）が得られた。実施例Ａ１９ 中間体（７６）

【０２５２】

【化１２４】

【０２５３】 の調製 ＣＨ₃ ＣＮ（５０ｍｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）中のエチル ４−（１Ｈ−ベ
ンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−１−ピペリジン カルボキシラート（０
．０１５４モル）、

【０２５４】

【化１２５】

【０２５５】 （０．０１５４モル）（Ａ１４ｄに従って調製）およびＫ₂ ＣＯ₃ （０．０４６
３モル）の量の混合物を６時間攪拌および還流し、Ｈ₂ Ｏ中に注加しそしてＥｔ
ＯＡｃを用いて抽出した。有機層を分離、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過しそして溶
剤を蒸発した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し
た（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／ＣＨ₃ ＯＨ ９７／３；３５−７０μｍ）。純粋の
画分を集めそして溶剤を蒸発すると、中間体（７６）０．８７ｇ（１３％）が得
られた。実施例Ａ２０ ａ）中間体（８２）

【０２５６】

【化１２６】

【０２５７】 の調製 ６Ｎ ＨＣｌ（６０ｍｌ）中の

【０２５８】

【化１２７】

【０２５９】 （０．０１０５モル）（Ａ１ｂに従って調製）の溶液を１２時間攪拌および還流
し次いで室温にした。溶剤を蒸発した。残留物を２−プロパノール中に取り上げ
た。沈殿物を濾別、ＣＨ₃ ＣＮを用いて洗浄、ジエチルエーテルを用いて洗浄し
そして乾燥すると、中間体（８２）４ｇ（９４％）が得られた。 ｂ）中間体（８３）

【０２６０】

【化１２８】

【０２６１】 の調製 中間体（８２）（０．００９４モル）を室温でＣＨ₂ Ｃｌ₂ （７０ｍｌ）に加
えた。Ｅｔ₃ Ｎ（０．０１８８モル）を加えた。１，１’−カルボニルビス−１
Ｈ−イミダゾール（０．０１８８モル）を加えた。混合物を室温で４．５時間攪
拌した。（メチルアミノ）アセトニトリル・ＨＣｌ（０．０１８８モル）を加え
た。混合物を室温で１２時間攪拌した。有機層を分離、水を用いて２回洗浄、乾
燥（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過しそして溶剤を蒸発した。残留物をシリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／ＣＨ₃ ＯＨ ９
８．５／１．５；３５−７０μｍ）。純粋の画分を集めそして溶剤を蒸発した。
残留物（２．２ｇ）をＣＨ₃ ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾別しそして乾燥す
ると、中間体（８３）１．５ｇ（４１％）が得られた。実施例Ａ２１ ３Ｎ ＨＣｌ（２００ｍｌ）中の

【０２６２】

【化１２９】

【０２６３】 （中間体８５）（０．０４６１モル）（Ａ１ｂに従って調製）の混合物を１時間
攪拌および還流した。溶剤を蒸発した。残留物をＥｔＯＡｃおよびＮＨ₄ ＯＨ中
に取り上げた。混合物を３０分間攪拌しそして濾過した。溶剤を蒸発した。生成
物をこれ以上は精製しないで使用し、

【０２６４】

【化１３０】

【０２６５】 （中間体８６）１４ｇ（１００％）が得られた。

【０２６６】 表１２および３は上記の実施例の１例に類似して調製した中間体を表示する。

【０２６７】

【表１】

【０２６８】

【表２】

【０２６９】

【表３】

【０２７０】

【表４】

【０２７１】 Ｂ．最終化合物の調製実施例Ｂ１ ａ）２−プロパノールおよび塩化水素酸（１５ｍｌ）の混合物を２−プロパノー
ル（１５０ｍｌ）中の中間体（２）（０．０２８４モル）の混合物に加えた。混
合物を９０分間攪拌および還流しそして冷却した。沈殿物を濾別、２−プロパノ
ールおよびＤＩＰＥを用いて洗浄しそして乾燥すると、Ｎ−（４−ピペリジニル
）−１−（２−キノリニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン ジヒドロクロリド１０．３６ｇ（化合物１）が得られた。 ｂ）４−メチル−２−ペンタノン（２５０ｍｌ）中の化合物（１）（０．０１モ
ル）および炭酸ナトリウム（０．０３モル）の混合物を水分離器を用いて数時間
攪拌および還流した（気体発生が止まるまで）。２−ブロモエチルカルバミン酸
１，１−ジメチルエチルエステル（０．０１５モル）を加えた。混合物を水分
離器を用いて１８時間攪拌および還流し、次いで冷却、Ｈ₂ Ｏを用いて洗浄、乾
燥、濾過しそして溶剤を蒸発した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／Ｃ₂ Ｈ₅ ＯＨ ９５／５および
９０／１０）。純粋の画分を集めそして溶剤を蒸発すると、１，１−ジメチルエ
チル 〔２−〔４−〔〔１−（２−キノリニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ール−２−イル〕アミノ〕−２−ピペリジニル〕エチル〕カルバマート３．８ｇ
（化合物２）が得られた。 ｃ）２−プロパノールおよび塩化水素酸（１０ｍｌ）の混合物中の化合物（２）
（０．００７６モル）および２−プロパノール（１００ｍｌ）の混合物を１時間
攪拌および還流し次いで冷却した。沈殿物を濾別、２−プロパノールおよびＤＩ
ＰＥを用いて洗浄しそして乾燥すると、Ｎ−〔１−（２−アミノエチル）−４−
ピペリジニル〕−１−（２−キノリニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−
２−アミン テトラヒドロクロリド 一水和物３．０８ｇ（化合物３）が得られ
た。 ｄ）３３％ＨＢｒ／ＨＯＡｃ（３４ｍｌ）中の化合物（１１５）（０．００３０
５モル）の混合物を室温で２時間攪拌、氷上に注加、濃ＮＨ₄ ＯＨ溶液を用いて
塩基性化しそしてＣＨ₂ Ｃｌ₂ を用いて抽出した。有機層を分離、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ₄ ）、濾過しそして溶剤を蒸発した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマト
グラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／ＣＨ₃ ＯＨ／ＮＨ₄ ＯＨ
９６／４／０．２；１５〜４０μｍ）。画分２個（Ｆ１およびＦ２）を集めそし
て溶剤を蒸発すると、Ｆ１ ０．５６ｇ（４６％）およびＦ２ ０．６９ｇ（５
０％）が得られた。Ｆ１をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾別しそ
して乾燥すると、（±）−Ｎ−〔１−（２−アミノ−３−メチルブチル）−４−
ピペリジニル〕−４−メチル−１−（８−キノリニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイ
ミダゾール−２−アミン０．２７ｇ（化合物１１６）が得られた。 ｅ）ＣＨ₃ ＯＨ（３ｍｌ）および２−プロパノール（１５ｍｌ）中の化合物（１
５５）（０．００２４モル）の混合物を２時間攪拌および還流、濾過、２−プロ
パノールを用いて洗浄しそして乾燥した。残留物（１．０５ｇ）をＣＨ₂ Ｃｌ₂
中に取り上げ、そしてＮＨ₄ ＯＨを用いて塩基性化した。有機層を分離、乾燥（
ＭｇＳＯ₄ ）、濾過しそして溶剤を蒸発した。残留物（０．４２ｇ）をシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／ＣＨ ₃ ＯＨ／ＮＨ₄ ＯＨ ８５／１５／２；１５〜４０μｍ）。純粋の画分を集めそ
して溶剤を蒸発した。残留物（０．３５ｇ）をＣＨ₃ ＯＨ中に溶かしそしてエタ
ン二酸塩に変換した。沈殿物を濾別しそして乾燥した。この画分を水およびＣＨ ₂ Ｃｌ₂ 中に取り上げそして１０％Ｋ₂ ＣＯ₃ を用いてアルカリ性化した。有機
層を分離、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過しそして溶剤を蒸発した。残留物（０．２
１ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：Ｃ
Ｈ₂ Ｃｌ₂ ／ＣＨ₃ ＯＨ／ＮＨ₄ ＯＨ ７５／２８／１；１５〜４０μｍ）。純
粋の画分を集めそして溶剤を蒸発すると化合物（１５６）０．１３ｇが得られた
。実施例Ｂ２ 塩化水素酸（６Ｎ）（８５ｍｌ）中の中間体（２７）（０．０２モル）の混合
物を５０℃で一晩攪拌および還流し次いで室温とした。溶剤を蒸発した。残留物
を１０％Ｋ₂ ＣＯ₃ 中に取り上げそしてＣＨ₂ Ｃｌ₂ を用いて抽出した。有機層
を分離、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過しそして溶剤を蒸発すると、Ｎ−（４−ピペ
リジニル）−３−（８−キノリニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピ
リジン−２−アミン５ｇ（６９％）（化合物４１）が得られた。実施例Ｂ３ メタノール中のアンモニア溶液（７Ｎ）（７０ｍｌ）中の中間体（４１）（０
．００６８モル）の混合物を室温、圧力３バールで５時間、触媒としてラネーニ
ッケル（２．７ｇ）を用いて水素化した。水素の取り込み（２当量）の後、触媒
をセライトを通して濾過、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ およびＣＨ₃ ＯＨを用いて洗浄しそして
濾液を蒸発した。残留物をＣＨ₂ Ｃｌ₂ および少量のＣＨ₃ ＯＨ中に取り上げた
。有機溶液をＨ₂ Ｏを用いて洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過しそして溶剤を蒸
発した。残留物をＥｔＯＡｃから結晶化した。残留物を濾別しそして乾燥すると
、Ｎ−〔１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル〕−１−（４−キノリニ
ルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン１．６ｇ（６０％）、融点
１９６℃（化合物２４）が得られた。実施例Ｂ４ ヒドラジン（２．５ｍｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）中の中間体（３６）
（０．００３５１モル）の混合物を２０分間攪拌および還流しそして室温とした
。氷水を加えた。混合物をＣＨ₂ Ｃｌ₂ を用いて抽出しその層に分離した。水層
をＣＨ₂ Ｃｌ₂ を用いて２回洗浄した。一緒にした有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）
、濾過しそして溶剤を蒸発した。残留物をジエチルエーテル中に取り上げた。沈
殿物を濾別しそして乾燥すると、（±）−Ｎ−〔１−〔１−（アミノメチル）−
２−メチルプロピル〕−４−ピペリジニル〕−１−〔エトキシ（８−キノリニル
）メチル〕−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン１ｇ、融点２０２℃（化合
物１００）が得られた。実施例Ｂ５ 中間体（３２）（０．１３８２モル）をアセトニトリル（１０８ｍｌ）および
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の（±）−１−〔エトキシ（３−メトキシ−２−キノリニ
ル）メチル〕−Ｎ−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−ア
ミン（０．０３４６モル）および炭酸カリウム（０．２４２モル）の混合物に５
５℃で加えた（中間体（３２）１当量を１時間毎に加えた）。混合物を５５℃で
１時間攪拌しそして濾過した。濾液をＨ₂ Ｏ中に注加しそして混合物をＥｔＯＡ
ｃを用いて抽出した。有機層を分離、飽和ＮａＣｌ溶液を用いて洗浄、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ₄ ）、濾過しそして溶剤を蒸発した。残留物をシリカゲル上のカラムクロ
マトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／ＣＨ₃ ＯＨ／ＮＨ₄ Ｏ
Ｈ ９８／２／０．４および９６／４／０．５；２０〜４５μｍ）。画分２個を
集めそしてこれらの溶剤を蒸発すると（±）−１，１−ジメチルエチル 〔１−
〔〔４−〔〔１−〔エトキシ（３−メトキシ−２−キノリニル）メチル〕−１Ｈ
−ベンゾイミダゾール−２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕メチル〕−２
−メチルプロピル〕カルバマート２．５ｇ（２３％）（化合物３８）が得られた
。実施例Ｂ６ メタノール（１５０ｍｌ）中の１−〔４−〔〔１−（２−キノリニルメチル）
−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕−３−
メチル−２−ブタノン（０．０１５８モル）およびベンゼンメタンアミン（０．
０４７４モル）の混合物を４０℃、圧力３バールで４８時間、触媒として活性炭
担持パラジウム（０．７ｇ）を用いて水素化した。水素の取り込み（１当量）の
後、触媒をセライトを通して濾過、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／ＣＨ₃ ＯＨを用いて洗浄しそ
して濾液を蒸発した。残留物（１１．５ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／ＣＨ₃ ＯＨ／ＮＨ₄ ＯＨ ９
４／６／０．５；２０〜４５μｍ）。純粋の画分を集めそしてこれらの溶剤を蒸
発すると残留物４ｇが得られた。この画分を２−プロパノール／ＨＣｌを用いて
塩酸塩に変換した。沈殿物を濾別しそして乾燥すると生成物５．１ｇが得られた
。この画分を遊離塩基に変換し次いでＣ₁₈上のカラムクロマトグラフィーにより
精製した（溶離剤：ＣＨ₃ ＯＨ／ＮＨ₄ ＯＡｃ ６０／４０および８０／２０；
カラム クロマジル(KROMASIL)Ｃ１８）。純粋の画分２個を集めそしてこれらの
溶剤を蒸発すると、画分１ ０．８ｇおよび画分２ ２ｇが得られた。画分１を
ジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾別しそして乾燥すると、（±）−
Ｎ−〔１−（２−アミノ−３−メチルブチル）−４−ピペリジニル〕−１−（２
−キノリニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン０．５ｇ、融点
１３５℃（化合物６）が得られた。画分２を２−プロパノール中に溶解しそして
塩酸塩（１：４）に変換した。沈殿物を濾別しそして乾燥すると、（±）−Ｎ−
〔１−（２−アミノ−３−メチルブチル）−４−ピペリジニル〕−１−〔（１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリニル）メチル〕−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ール−２−アミン テトラヒドロクロリド 一水和物２．２ｇ、融点２３０℃（
化合物４６）が得られた。実施例Ｂ７ ａ）鉱油中の水素化ナトリウムの分散液（６０％）（０．０１モル）を、ＤＭＦ
（２５ｍｌ）中の中間体（３８）（０．００５モル）の混合物に０℃、Ｎ₂ 流下
で少しずつ加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２
−（ブロモメチル）−３−メトキシキノリン（０．００５５モル）の溶液を滴下
して加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、１０％Ｋ₂ ＣＯ₃ を用いて加水分解
しそしてＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を分離、ＮａＣｌを用いて洗浄、
乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過しそして溶剤を蒸発すると、（±）−１，１−ジメチ
ルエチル 〔１−〔〔４−〔〔１−〔（３−メトキシ−２−キノリニル）メチル
〕−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル〕−アミノ〕−１−ピペリジニル〕メ
チル〕−２−メチルプロピル〕カルバマート４．５ｇ（＞１００％）（化合物１
４）が得られた。 ｂ）鉱油中の水素化ナトリウムの分散液（６０％）（０．０１４モル）を、ＤＭ
Ｆ（３０ｍｌ）中の中間体（３８）（０．００７モル）の混合物に０℃、Ｎ₂ 流
下で少しずつ加えた。混合物を５℃で１時間攪拌した。ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の
（±）−２，８−ジブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（０．００
８４モル）の溶液を滴下して加えた。この混合物を室温で２時間攪拌した。Ｈ₂
ＯおよびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離、ＮａＣｌ溶液を用いて洗浄、乾燥
（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過しそして溶剤を蒸発した。残留物（５．６ｇ）をシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／ＣＨ ₃ ＯＨ／ＮＨ₄ ＯＨ ９７／３／０．５；２０〜４５μｍ）。純粋の画分を集め
そして溶剤を蒸発すると（±）−１，１−ジメチルエチル 〔１−〔〔４−〔〔
１−（２−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕メチル〕−２−
メチルプロピル〕カルバマート１．１ｇ（２５％）（化合物５５）が得られた。 ｃ）ＣＨ₃ Ｎ（７０ｍｌ）中の中間体（８４）（０．０１４５モル）、８−ブロ
モメチルキノリン（０．０１７４モル）およびＫ₂ ＣＯ₃ （０．０２９モル）の
混合物を４時間攪拌および還流し、次いで室温とした。溶剤を蒸発した。残留物
をＨ₂ Ｏ中に取り上げそしてＣＨ₂ Ｃｌ₂ を用いて２回抽出した。有機層を分離
、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過しそして溶剤を蒸発した。残留物をジエチルエーテ
ル／ＣＨ₃ ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾別しそして乾燥すると、化合物７９
５．０７ｇ（７４％）が得られた。実施例Ｂ８ ｃ）（±）−Ｎ−〔１−（２−アミノ−３−メチルブチル）−４−ピペリジニル
〕−１−〔（５，６，７，８−テトラヒドロ−３−メトキシ−２−キノリニル）
メチル〕−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン テトラヒドロクロリド 一
水和物（０．００２１８モル）を１０％Ｋ₂ ＣＯ₃ を用いて塩基性化した。混合
物をＣＨ₂ Ｃｌ₂ を用いて抽出した。有機層を分離、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過
しそして溶剤を蒸発するとＡ’が得られた。ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のＡ
’の混合物を０℃に冷却した。ジクロロメタン中のトリブロモボランの溶液（０
．０１５２６モル）を滴下して加えた。混合物を室温で一晩攪拌、氷上に注加、
濃ＮＨ₄ ＯＨ溶液を用いて塩基性化、デカンテーションしそしてＣＨ₂ Ｃｌ₂ を
用いて抽出した。有機層（１．１ｇ）を分離、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過しそし
て溶剤を蒸発した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精
製した（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／ＣＨ₃ ＯＨ／ＮＨ₄ ＯＨ ９０／１０／０．５
；２０〜４５μｍ）。所望の画分を集めそして溶剤を蒸発した。残留物をＨＣｌ
／２−プロパノールを用いて塩酸塩（１：４）に変換した。沈殿物を濾別しそし
て乾燥すると、（±）−Ｎ−〔１−（２−アミノ−３−メチルブチル）−４−ピ
ペリジニル〕−１−〔（５，６，７，８−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−２−
キノリニル）メチル〕−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン テトラヒドロ
クロリド 一水和物０．５ｇ（３７％）、融点２４０℃（化合物６３）が得られ
た。実施例Ｂ９ ａ）３Ｎ ＨＣｌ（４０ｍｌ）中の化合物１５８（０．００８９モル）の混合物
を１００℃で１２時間攪拌し、次いで室温としそして氷およびＮＨ₄ ＯＨ上に注
加した。ＥｔＯＡｃを加えた。沈殿物を濾別、ＥｔＯＡｃを用いて洗浄しそして
乾燥すると、化合物１５９ ２ｇが得られた。 ｂ）３Ｎ ＨＣｌ（３５ｍｌ）中の化合物１６８（０．００８９５モル）の混合
物を１００℃で２４時間攪拌した。溶剤を蒸発した。沈殿物をＥｔＯＡｃ中に取
り上げた。混合物をＮＨ₄ ＯＨを用いて塩基性化した。有機層を分離、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ₄ ）、濾過しそして溶剤を蒸発した。この画分の一部分（０．７ｇ）をＣ
Ｈ₃ ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾別しそして乾燥すると、化合物１６７ ０
．３ｇが得られた。 ｃ）３Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）中の化合物１７６（０．００３７３モル）の混合
物を１００℃で１２時間攪拌し、室温とし、氷上に注加し、ＮＨ₄ ＯＨを用いて
塩基性化しそしてＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を分離、乾燥（ＭｇＳＯ ₄ ）、濾過しそして溶剤を蒸発した。この画分を２−プロパノール中に溶かしそ
して塩酸塩（１：３）に変換した。沈殿物を濾別しそして乾燥すると、化合物１
７３ １．５ｇ（７７％）が得られた。実施例Ｂ１０ ＣＨ₃ ＯＨ（７ｍｌ）中の中間体

【０２７２】

【化１３１】

【０２７３】 （中間体８７）（０．００２モル）（Ａ１ｂに従って調製）、１，２−エタンジ
アミン（０．０２モル）およびＮａＣＮ（０．０００２モル）の混合物を４５℃
で４時間加熱し次いで室温とした。水を加えた。混合物をＣＨ₂ Ｃｌ₂ を用いて
抽出した。有機層を分離、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過しそして溶剤を蒸発した。
残留物（０．６５ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し
た（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／ＣＨ₃ ＯＨ／ＮＨ₄ ＯＨ ９０／１０／１；３５〜
７０μｍ）。純粋の画分を集めそして溶剤を蒸発すると化合物１７０ ０．４２
ｇ（５６％）が得られた。実施例Ｂ１１ ホルムアミド（３５ｍｌ）中の中間体

【０２７４】

【化１３２】

【０２７５】 （中間体８８）（０．００７７モル）（Ａ１４ａ）に従って調製）およびギ酸／
ＮＨ₃ （０．０４６２モル）の混合物を１４０℃で３０分間攪拌し次いで室温と
した。ＣＨ₂ Ｃｌ₂ を加えた。有機層を分離、１０％Ｋ₂ ＣＯ₃ を用いて洗浄、
乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過しそして溶剤を蒸発した。残留物（４ｇ）をシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／ＣＨ ₃ ＯＨ／ＮＨ₄ ＯＨ ９７／３／０．１；１５〜４０μｍ）。純粋の画分２個を
集めそしてそれらの溶剤を蒸発した。第二の画分をＣＨ₃ ＣＮおよびジエチルエ
ーテルから結晶化した。沈殿物を濾別しそして乾燥すると、化合物１３７ １．
３７ｇ（４６％）が得られた。実施例Ｂ１２ チタン酸（ＩＶ）イソプロピル（０．０２９４モル）をＣＨ₂ Ｃｌ₂ （５０ｍ
ｌ）およびエタノール（５０ｍｌ）中の中間体（８５）（０．０２４５モル）お
よび１−アセチルピペラジン（０．０２７モル）の混合物に室温で加えた。混合
物を室温で７時間攪拌した。ＮａＢＨ₃ ＣＮ（０．０２４５モル）を少しずつ加
えた。混合物を室温で１２時間攪拌した。Ｈ₂ Ｏを加えた。混合物をセライト上
で濾過しそしてＣＨ₂ Ｃｌ₂ を用いて洗浄した。濾液をその層に分離させた。有
機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過しそして溶剤を蒸発した。残留物（６．７ｇ）
をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃ
ｌ₂ ／ＣＨ₃ ＯＨ／ＮＨ₄ ＯＨ ９５／５／０．２；１５〜４０μｍ）。純粋の
画分を集めそして溶剤を蒸発した。この画分を２−プロパノールから結晶化した
。沈殿物を濾別しそして乾燥すると、化合物１７６ ０．６４ｇが得られた。

【０２７６】 表４〜１３は、上記実施例の一例に従って調製した式（Ｉ）の化合物を表示す
る。

【０２７７】

【表５】

【０２７８】

【表６】

【０２７９】

【表７】

【０２８０】

【表８】

【０２８１】

【表９】

【０２８２】

【表１０】

【０２８３】

【表１１】

【０２８４】

【表１２】

【０２８５】

【表１３】

【０２８６】

【表１４】

【０２８７】

【表１５】

【０２８８】

【表１６】

【０２８９】

【表１７】

【０２９０】

【表１８】

【０２９１】

【表１９】

【０２９２】

【表２０】

【０２９３】 Ｃ．薬理学的実施例実施例Ｃ１：呼吸合胞体ウイルスに対抗する活性に関する生体外スクリーニング 供試化合物により達成されるウイルスにより起きる細胞病理に対する保護の割
合（抗ウイルス活性またはＩＣ₅₀）およびこれらの細胞毒性（ＣＣ₅₀）は、両者
共に投与量反応曲線から算出される。抗ウイルス効果の選択性は、ＣＣ₅₀（細胞
の５０％に対する細胞毒性量）をＩＣ₅₀（細胞の５０％に対する抗ウイルス活性
）で割って計算される選択率指数（ＳＩ）により表される。

【０２９４】 自動化し、テトラゾリウムに基づく熱量計アッセイを供試化合物のＩＣ₅₀およ
びＣＣ₅₀の測定に使用した。平底、９６−ウエルプラスチックマイクロタイター
トレイに、５％ＦＣＳ（ＦＬＵに対して０％）および２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝
液を補足したイーグルの基本培地１８０μｌを充填した。次いで、化合物の原液
（７．８ｘ最終試験濃度）を一連の３個のウエルに体積４５μｌを加え、ウイル
ス−および疑似感染細胞へのこれらの作用の同時評価を可能とした。５回の５倍
希釈をロボットシステムを用いてマイクロタイタートレイ内で直接行った。未処
理ウイルス対照、およびＨｅＬａ細胞対照をそれぞれの試験中に含めた。呼吸合
胞体ウイルスの約１００ＴＣＩＤ₅₀を、３列の中の２列に体積５０μｌで加えた
。等量の培地を第三の列に加え、抗ウイルス活性を測定するために使用されるも
のと同じ濃度での化合物の細胞毒性を測定した。２時間のインキュベーションの
後に、ＨｅＬａ細胞の懸濁液（４ｘ１０⁵ 細胞／ｍｌ）を体積５０μｌですべて
のウエルに加えた。培養物を３７℃で５％ＣＯ₂ 雰囲気中でインキュベーション
した。感染の７日後に細胞毒性および抗ウイルス活性を分光測定により検査した
。マイクロタイタートレイのそれぞれのウエルに、ＭＴＴ（３−（４，５−ジメ
チルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム・ブロミド）
の溶液２５μｌを加えた。トレイをさらに３７℃で２時間インキュベーションし
、その後、それぞれのカップから培地を取り除いた。ホルマザン結晶の可溶化は
、２−プロパノール１００μｌを加えて行った。ホルマザン結晶の完全な溶解は
、トレイをプレートシェーカー上に１０分間置いた後に得られた。最後に、吸光
度を８チャンネルコンピューター制御光度計（Multiskan MCC, Flow Laboratori
es) で、２種の波長（５４０および６９０ｎｍ）で読み取った。６９０ｎｍで測
定した吸光度を５４０ｎｍにおける吸光度から自動的に差し引いて、非−特異性
吸光の効果を排除した。

【０２９５】 特定のＩＣ₅₀、ＣＣ₅₀およびＳＩ値を下記の表１５に表示する。

【０２９６】

【表２１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4709 Ａ６１Ｋ 31/4709 31/496 31/496 31/498 31/498 Ａ６１Ｐ 31/12 Ａ６１Ｐ 31/12 43/00 １２３ 43/00 １２３ Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 417/14 417/14 471/04 １０５ 471/04 １０５Ｃ １０５Ｅ 491/056 491/056 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ラクランプ，ジヤン・フエルナン・アルマ ン フランス・エフ−92787イシ−レ−ムーリ ヌオセーデクス９・テイエスエイ91003・ リユカミーユデスムーラン１・ジヤンセン −シラグエスエイ (72)発明者 ギユレモン，ジエローム・エミール・ジヨ ルジユ フランス・エフ−92787イシ−レ−ムーリ ヌオセーデクス９・テイエスエイ91003・ リユカミーユデスムーラン１・ジヤンセン −シラグエスエイ (72)発明者 ブネ，マルク・ガストン フランス・エフ−92787イシ−レ−ムーリ ヌオセーデクス９・テイエスエイ91003・ リユカミーユデスムーラン１・ジヤンセン −シラグエスエイ (72)発明者 アンドリース，ケンラート・ジヨゼフ・ロ デウイーク・マルセル ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB07 CC18 EE01 FF02 GG01 HH04 4C063 AA01 AA03 BB03 BB09 CC26 CC34 CC52 CC62 CC94 DD10 DD14 DD26 EE01 4C065 AA05 BB06 CC01 DD03 EE02 HH01 LL06 PP12 PP13 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC37 BC52 BC70 BC80 CB05 CB22 GA04 GA07 GA09 GA10 GA12 GA16 MA01 MA04 NA14 NA15 ZB33 4H039 CA40 CA71 CB10 CB30 CE40 【要約の続き】 るか、またはＲ^5aおよびＲ^5b、またはＲ^5cおよびＲ^5d は、一緒になって式−（ＣＨ₂ ）_s −（式中ｓは４ま たは５である）の二価基を形成し、Ｒ⁶ は、水素、Ｃ ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル、ホルミル、ヒドロキシＣ₁ 〜Ｃ₆ − アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆−アルキルカルボニルまたはＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルオキシカルボニルであり、アリール は、場合により置換されたフェニルであり、Ｈｅｔは、 ピリジル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニルで ある〕、これらの調製、これらを含む組成物および薬剤 としてのこれらの使用に関する。

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 〔式中、 −ａ¹ ＝ａ² −ａ³ ＝ａ⁴ −は、式 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−１）； −Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−２）； −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）； −ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ− （ａ−４）；または −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ− （ａ−５）； の二価基を表し、式中、基（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）お
   よび（ａ−５）中のそれぞれの水素原子は、場合によりハロ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アル
   キル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルオキシ、ポリハロＣ ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、カルボキシル、アミノＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、モノ−もし
   くはジ（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル）アミノＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −ア
   ルキルオキシカルボニル、ヒドロキシＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、または式 【化２】 （式中、＝Ｚは＝Ｏ、＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^5aＲ^5b、＝ＣＨ₂ 、＝ＣＨ−Ｃ ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、＝Ｎ−ＯＨまたは＝Ｎ−Ｏ−Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルである
   ）の基により置換されてもよく、 Ｑは、式 【化３】 の基であり、式中、ＡｌｋはＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルカンジイルであり、 Ｙ¹ は、式−ＮＲ² −または−ＣＨ（ＮＲ² Ｒ⁴ ）−の二価基であり、 Ｘ¹ は、ＮＲ⁴ 、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）₂ 、Ｏ、ＣＨ₂ 、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ
   （＝ＣＨ₂ ）、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＣＨ₃ ）、ＣＨ（ＯＣＨ₃ ）、ＣＨ（ＳＣ
   Ｈ₃ ）、ＣＨ（ＮＲ^5aＲ^5b）、ＣＨ₂ −ＮＲ⁴ またはＮＲ⁴ −ＣＨ₂ であり、 Ｘ² は、直接結合、ＣＨ₂ 、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＲ⁴ 、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル−ＮＲ ⁴ 、ＮＲ⁴ −Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキルであり、 ｔは、２、３、４または５であり、 ｕは、１、２、３、４または５であり、 ｖは、２または３であり、そして ここでＡｌｋおよび基（ｂ−３）、（ｂ−４）、（ｂ−５）、（ｂ−６）、（ｂ
   −７）および（ｂ−８）中に定義された炭素環および複素環中のそれぞれの水素
   原子は、場合によりＲ³ により置換されてもよく、ただしＲ³ がヒドロキシまた
   はＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルオキシの場合には、Ｒ³ は窒素原子に対してα−位にあ
   る水素原子を置換できず、 Ｇは、直接結合またはヒドロキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルオキシ、アリールＣ₁
   〜Ｃ₆ −アルキルオキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルチオ、アリールＣ₁ 〜Ｃ₆ −ア
   ルキルチオ、アリールカルボニル、ＨＯ（−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ）_n −、Ｃ₁ 〜
   Ｃ₆ −アルキルオキシ（−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ）_n −、アリールＣ₁ 〜Ｃ₆ −ア
   ルキルオキシ（−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ）_n −、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ₁
   〜Ｃ₆ −アルキル）アミノ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルオキシカルボニルアミノおよ
   びアリールから選ばれた置換基１、２または３個で場合により置換されたＣ₁ 〜
   Ｃ₁₀−アルカンジイルであり、 Ｒ¹ は、キノリニル、キノキサリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベン
   ゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリドピリジル、ナ
   フチリジリル、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ〔４
   ，５−ｂ〕ピリジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジニル、２，３−ジヒドロ
   −１，４−ジオキシノ〔２，３−ｂ〕ピリジルまたは式 【化４】 の基から選ばれた二環式複素環でありそして該二環式複素環は、２個の環のいず
   れにおいても、場合により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、
   Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルオキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルチ
   オ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルオキシ−Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、アリール、アリール
   Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、アリールＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルオキシ、ヒドロキシＣ₁
   〜Ｃ₆ −アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル）アミノ、モノ−
   もしくはジ（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル）アミノＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、ポリハロＣ ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −ア
   ルキル−ＳＯ₂ −ＮＲ^5c−、アリール−ＳＯ₂ −ＮＲ^5c−、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキ
   ルオキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^5c−Ｒ^5d、ＨＯ（−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −
   Ｏ）_n −、ハロ（−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ）_n −、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルオキシ（
   −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ）_n −、アリールＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルオキシ（−ＣＨ₂
   −ＣＨ₂ −Ｏ）_n −およびモノ−もしくはジ（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル）アミノ（
   −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ）_n −から選ばれた置換基の１個または可能な場合にはそ
   れ以上、例えば２、３または４個で置換されてもよく、 それぞれのｎは、独立して１、２、３または４であり、 それぞれのｍは、独立して１または２であり、 それぞれのｐは、独立して１または２であり、 それぞれのＲ² は、独立して水素、ホルミル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルカルボニル
   、Ｈｅｔカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、Ｎ（Ｒ ⁶ ）₂ で置換されたＣ₃ 〜Ｃ₇ −シクロアルキル、またはＮ（Ｒ⁶ ）₂ で置換さ
   れ、そして場合により、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ₃ 〜Ｃ₇ −シクロアルキル、Ｃ ₂ 〜Ｃ₅ −アルカンジイル、ピペリジニル、モノ−もしくはジ（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −ア
   ルキル）アミノ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールおよ
   びアリールオキシから選ばれた第二、第三または第四の置換基で置換されていて
   もよいＣ₁ 〜Ｃ₁₀−アルキルであり、 Ｒ³ は、水素、ヒドロキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルオキ
   シ、アリールＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルまたはアリールＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルオキシ
   であり、 Ｒ⁴ は、水素、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルまたはアリールＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルであ
   り、 Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5cおよびＲ^5dは、それぞれ独立して水素またはＣ₁ 〜Ｃ₆ −アル
   キルであるか、または Ｒ^5aおよびＲ^5b、またはＲ^5cおよびＲ^5dは、一緒になって式−（ＣＨ₂ ）_s −（
   式中ｓは４または５である）の二価基を形成し、 Ｒ⁶ は、水素、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ −アルキル、ホルミル、ヒドロキシＣ₁ 〜Ｃ₆ −アル
   キル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルカルボニルまたはＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルオキシカル
   ボニルであり、 アリールは、フェニルまたはハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、ヒドロ
   キシＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、ポリハロ−Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、およびＣ₁ 〜Ｃ ₆ −アルキルオキシから選ばれた１個またはそれ以上、例えば２、３または４個
   の置換基で置換されたフェニルであり、 Ｈｅｔは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルである〕 の化合物、このプロドラッグ、Ｎ−酸化物、付加塩、第四級アミン、金属錯体ま
   たは立体化学的異性体形。
2. 【請求項２】 −ａ¹ ＝ａ² −ａ³ ＝ａ⁴ −が式（ａ−１）、（ａ−２）ま
   たは（ａ−３）の基である、請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｑが、式（ｂ−５）〔式中ｖが２でありそしてＹ¹ が−ＮＲ ² である〕の基である、請求項１または２記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ² がＮＨＲ⁶ で置換されたＣ₁ 〜Ｃ₁₀−アルキルである、
   請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｇが、直接結合またはヒドロキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルオ
   キシ、アリールＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルオキシ、ＨＯ（−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ）_n
   −、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ −アルキルオキシ（−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ）_n −、アリールＣ₁
   〜Ｃ₆ −アルキルオキシ（−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ）_n −から選択された１、２ま
   たは３個の置換基で場合により置換されたＣ₁ 〜Ｃ₄ −アルカンジイルである、
   請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
6. 【請求項６】 化合物が、（±）−Ｎ−〔１−（２−アミノエチル）−４−
   ピペリジニル〕−４−メチル−１−〔１−（８−キノリニル）エチル〕−１Ｈ−
   ベンゾイミダゾール−２−アミン 一水和物；（±）−Ｎ−〔１−（２−アミノ
   −３−メチルブチル）−４−ピペリジニル〕−１−（２−ブロモ−５，６，７，
   ８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン トリヒドロクロリド 三水和物；（±）−Ｎ−〔１−（２−アミノ−３−メチ
   ルブチル）−４−ピペリジニル〕−１−〔（２−エトキシエトキシ）−８−キノ
   リニルメチル〕−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；（±）
   −Ｎ−〔１−（２−アミノ−３−メチルブチル）−４−ピペリジニル〕−１−（
   ２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−キノキサリニル）−１Ｈ−ベ
   ンゾイミダゾール−２−アミン トリヒドロクロリド 三水和物；（±）−Ｎ−
   〔１−（２−アミノ−３−メチルブチル）−４−ピペリジニル〕−１−〔（１−
   メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）メチル〕−１Ｈ−ベンゾイミダ
   ゾール−２−アミン；（±）−Ｎ−〔１−（２−アミノ−３−メチルブチル）−
   ４−ピペリジニル〕−１−（エトキシ−８−キノリニルメチル）−１Ｈ−ベンゾ
   イミダゾール−２−アミン；（±）−Ｎ−〔１−（２−アミノ−３−メチルブチ
   ル）−４−ピペリジニル〕−４−メチル−１−（５，６，７，８−テトラヒドロ
   −５−キノキサリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；（±）−Ｎ
   −〔１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル〕−７−メチル−３−（８−
   キノリニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−アミン テ
   トラヒドロクロリド 三水和物；（±）−Ｎ−〔１−（２−アミノ−３−メチル
   ブチル）−４−ピペリジニル〕−７−メチル−３−（８−キノリニルメチル）−
   ３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−アミン テトラヒドロクロリド 一水和物；（±）−Ｎ−〔１−（２−アミノ−３−メチルブチル）−４−ピペリ
   ジニル〕−１−（８−キノリニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ
   ジン−２−アミン トリヒドロクロリド 二水和物；Ｎ−〔１−（２−アミノエ
   チル）−４−ピペリジニル〕−４−メチル−１−（８−キノリニルメチル）−１
   Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；Ｎ−〔１−（８−キノリニルメチル）−
   １Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル〕−１，３−プロパンジアミン トリヒド
   ロクロリド 一水和物；（±）−Ｎ−〔１−（２−アミノエチル）−４−ピペリ
   ジニル〕−１−〔（２−エトキシエトキシ）−８−キノリニルメチル〕−１Ｈ−
   ベンゾイミダゾール−２−アミン トリヒドロクロリド 二水和物；（±）−Ｎ
   −〔１−（２−アミノ−３−メチルブチル）−４−ピペリジニル〕−１−（８−
   キノリニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−アミン ト
   リヒドロクロリド 二水和物；（±）−Ｎ−〔１−〔１−（アミノメチル）−２
   −メチルプロピル〕−４−ピペリジニル〕−１−〔（２−エトキシエトキシ）−
   ８−キノリニルメチル〕−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；（±）−Ｎ
   −〔１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル〕−３−（２−キノリニルメ
   チル）−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−アミン トリヒドロクロ
   リド 三水和物；（±）−Ｎ−〔１−（２−アミノ−３−メチルブチル）−４−
   ピペリジニル〕−１−（１−イソキノリニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
   ル−２−アミン トリヒドロクロリド 三水和物；Ｎ−〔１−（２−アミノエチ
   ル）−４−ピペリジニル〕−１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５−キノキ
   サリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン トリヒドロクロリド 三
   水和物；（±）−Ｎ−〔１−（２−アミノ−３−メチルブチル）−４−ピペリジ
   ニル〕−３−（キノリニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−
   ２−アミン；（±）−Ｎ−〔１−（２−アミノ−３−メチルブチル）−４−ピペ
   リジニル〕−４−メチル−１−（８−キノリニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダ
   ゾール−２−アミン；（±）−Ｎ−〔１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジ
   ニル〕−１−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−キノキサリニ
   ル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン トリヒドロクロリ
   ド 三水和物；（±）−Ｎ−〔１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル〕
   −１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２，３−ジメチル−５−キノキサリニ
   ル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン トリヒドロクロリド 三水和物
   ；（±）−Ｎ−〔１−（２−アミノ−３−メチルブチル）−４−ピペリジニル〕
   −１−〔（２−エトキシエトキシ）−８−キノリニルメチル〕−１Ｈ−ベンゾイ
   ミダゾール−２−アミン；（±）−Ｎ−〔１−（２−アミノ−３−メチルブチル
   ）−４−ピペリジニル〕−１−（３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−
   ５−キノキサリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン トリヒドロク
   ロリド 一水和物；（±）−Ｎ−〔１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニ
   ル〕−１−（３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−キノキサリニル
   ）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン トリヒドロクロリド 二水和物；（±）−Ｎ−〔１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル〕−
   １−〔（２−エトキシエトキシ）−８−キノリニルメチル〕−４−メチル−１Ｈ
   −ベンゾイミダゾール−２−アミン 一水和物；（±）−Ｎ−〔１−（２−アミ
   ノ−３−メチルブチル）−４−ピペリジニル〕−３−（８−キノリニルメチル）
   −３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−２−アミン トリヒドロクロリド 四水和物；（±）−Ｎ−〔１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル〕−３
   −（８−キノリニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−ア
   ミン；（±）−Ｎ−〔１−（２−アミノ−３−メチルブチル）−４−ピペリジニ
   ル〕−４−メチル−１−〔（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル
   ）メチル〕−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン；（±）−Ｎ−〔１−（２
   −アミノ−３−メチルブチル）−４−ピペリジニル〕−１−（２−クロロ−５，
   ６，７，８−テトラヒドロ−５−キノキサリニル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ
   イミダゾール−２−アミン、このプロドラッグ、Ｎ−酸化物、付加塩、第四級ア
   ミン、金属錯体または立体化学的異性体形から選ばれた、請求項１記載の化合物
   。
7. 【請求項７】 薬剤として使用するための請求項１から６までのいずれか１
   項に記載の化合物。
8. 【請求項８】 薬剤的に許容できるキャリヤー、および有効成分として請求
   項１から６のいずれか１項記載の化合物の治療的な有効量を含んでなる薬剤組成
   物。
9. 【請求項９】 薬剤的に許容できるキャリヤーが、請求項１から６のいずれ
   か１項記載の化合物の治療的な有効量と緊密に混合されることを特徴とする、請
   求項８記載の組成物を調製する方法。
10. 【請求項１０】 式 【化５】 〔式中、Ｒ¹ 、Ｇおよび−ａ¹ ＝ａ² −ａ³ ＝ａ⁴ −は請求項１におけるのと同
    様に定義され、Ｐは保護基であり、そしてＱ₁ は、請求項１記載のＱと同様に定
    義されるがしかしこれがＲ² またはＲ⁶ 置換基を欠くものである〕の中間体。
11. 【請求項１１】 式 【化６】 〔式中、Ｒ¹ 、Ｇおよび−ａ¹ ＝ａ² −ａ³ ＝ａ⁴ −は請求項１におけるのと同
    様に定義され、そして（Ｏ＝）Ｑ₃ はＱのカルボニル誘導体であり、該Ｑは、こ
    れがＮＲ² Ｒ⁴ またはＮＲ² 置換基を欠くことを前提に請求項１により定義され
    るものである〕の中間体。
12. 【請求項１２】 式 【化７】 〔式中、Ｒ¹ 、Ｑおよび−ａ¹ ＝ａ² −ａ³ ＝ａ⁴ −は請求項１におけるのと同
    様に定義され、そして（Ｏ＝）Ｇ₂ はＧのカルボニル誘導体であり、該Ｇは請求
    項１により定義されるものである〕の中間体。
13. 【請求項１３】 ａ）式（ＩＩ−ａ）または（ＩＩ−ｂ）の中間体を、式（
    ＩＩＩ）の中間体 【化８】 〔式中、Ｒ¹ 、Ｇ、Ｑおよび−ａ¹ ＝ａ² −ａ³ ＝ａ⁴ −は請求項１におけるの
    と同様に定義され、そしてＷ₁ は適当な脱離基である〕と、適当な塩基の存在下
    そして適当な反応に不活性な溶剤中で反応させ、 ｂ）式（ＩＶ） 【化９】 〔式中、Ｒ¹ 、Ｇおよび−ａ¹ ＝ａ² −ａ³ ＝ａ⁴ −は請求項１におけるのと同
    様に定義され、Ｈ−Ｑ₁ は、Ｒ² または少なくとも１個のＲ⁶ 置換基が水素であ
    る場合には請求項１記載のＱと同様に定義されるものであり、そしてＰは保護基
    である〕の中間体を脱保護し、 ｃ）式（ＩＶ−ａ） 【化１０】 〔式中、Ｒ¹ 、Ｇおよび−ａ¹ ＝ａ² −ａ³ ＝ａ⁴ −は請求項１におけるのと同
    様に定義され、Ｈ−Ｑ₁ は、Ｒ² または少なくとも１個のＲ⁶ 置換基が水素であ
    る場合には請求項１記載のＱと同様に定義されるものであり、Ｑ_1a（ＣＨ＝ＣＨ
    ）は、Ｑ₁ が不飽和結合を含んでなる場合にはＱ₁ と同様に定義されるものであ
    り、そしてＰは保護基である〕の中間体を脱保護および還元し、 ｄ）式（Ｖ） 【化１１】 〔式中、Ｒ¹ 、Ｇおよび−ａ¹ ＝ａ² −ａ³ ＝ａ⁴ −は請求項１におけるのと同
    様に定義され、そしてＨ₂ Ｎ−Ｑ₂ は、両方のＲ⁶ 置換基が水素であるかまたは
    Ｒ² およびＲ⁴ が共に水素である場合には請求項１記載のＱと同様に定義される
    ものである〕の中間体を脱保護し、 ｅ）式（ＶＩ） 【化１２】 〔式中、Ｒ¹ 、Ｇおよび−ａ¹ ＝ａ² −ａ³ ＝ａ⁴ −は請求項１におけるのと同
    様に定義され、そしてＨ₂ Ｎ−Ｑ₂ は、両方のＲ⁶ 置換基が水素であるかまたは
    Ｒ² およびＲ⁴ が共に水素である場合には請求項１記載のＱと同様に定義される
    ものであり、そしてＰは保護基である〕の中間体を脱保護し、 ｆ）式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ） 【化１３】 〔式中、Ｒ¹ 、Ｇおよび−ａ¹ ＝ａ² −ａ³ ＝ａ⁴ −は請求項１におけるのと同
    様に定義され、Ｈ−Ｑ₁'（ＯＨ）は、Ｒ² または少なくとも１個のＲ⁶ 置換基が
    水素である場合およびＱがヒドロキシ部分を含んでなる場合には請求項１記載の
    Ｑと同様に定義されるものであり、Ｈ₂ Ｎ−Ｑ₂'（ＯＨ）は、両方のＲ⁶ 置換基
    が水素であるかまたはＲ² およびＲ⁴ が共に水素である場合およびＱがヒドロキ
    シ部分を含んでなる場合には請求項１記載のＱと同様に定義されるものであり、
    そしてＰは保護基である〕の中間体を脱保護し、 ｇ）式（ＩＸ） 【化１４】 〔式中、Ｒ¹ 、Ｇおよび−ａ¹ ＝ａ² −ａ³ ＝ａ⁴ −は請求項１におけるのと同
    様に定義され、そしてＨ₂ Ｎ−Ｑ₃ Ｈは、両方のＲ⁶ 置換基が水素であるかまた
    はＲ² およびＲ⁴ が共に水素であり、そしてＲ⁶ を有する窒素に隣接する炭素、
    またはＲ² およびＲ⁴ 置換基が少なくとも１個の水素を有する場合には請求項１
    記載のＱと同様に定義されるものである〕の中間体を適当なアミノ化剤の存在下
    でアミノ化し、 ｈ）式（Ｘ） 【化１５】 〔式中、Ｒ¹ 、Ｇおよび−ａ¹ ＝ａ² −ａ³ ＝ａ⁴ −は請求項１におけるのと同
    様に定義され、そしてＨ₂ Ｎ−ＣＨ₂ −Ｑ₄ は、Ｑが−ＣＨ₂ −ＮＨ₂ 部分を含
    んでなる場合には請求項１記載のＱと同様に定義されるものである〕の中間体を
    適当な還元剤の存在下で還元し、 ｉ）式（Ｘ−ａ） 【化１６】 〔式中、Ｇ、および−ａ¹ ＝ａ² −ａ³ ＝ａ⁴ −は請求項１におけるのと同様に
    定義され、Ｈ₂ Ｎ−ＣＨ₂ −Ｑ₄ は、Ｑが−ＣＨ₂ −ＮＨ₂ 部分を含んでなる場
    合には請求項１記載のＱと同様に定義され、そしてＲ¹ は、これが少なくとも１
    個の置換基を含んでなる場合には請求項１記載のＲ¹ と同様に定義されるもので
    ある〕の中間体を適当な還元剤および適当な溶剤の存在下で還元し、 ｊ）式（ＸＩ） 【化１７】 〔式中、Ｒ¹ 、Ｇおよび−ａ¹ ＝ａ² −ａ³ ＝ａ⁴ −は請求項１におけるのと同
    様に定義され、そしてＨ₂ Ｎ−ＣＨ₂ −ＣＨＯＨ−ＣＨ₂ −Ｑ₄'は、ＱがＣＨ₂
    −ＣＨＯＨ−ＣＨ₂ −ＮＨ₂ 部分を含んでなる場合には請求項１記載のＱと同様
    に定義されるものである〕の中間体の、適当なアミノ化剤の存在下でのアミノ化
    、 ｋ）式（ＸＩＩ）の中間体 【化１８】 〔式中、Ｒ¹ 、Ｇおよび−ａ¹ ＝ａ² −ａ³ ＝ａ⁴ −は請求項１におけるのと同
    様に定義され、そしてＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｑ₁ は、Ｒ² または少なくとも１個のＲ ⁶ 置換基がホルミルである場合には請求項１記載のＱと同様に定義されるもので
    ある〕をギ酸、ホルムアミドおよびアンモニアと反応させ、 ｌ）式（ＸＩＩＩ）の中間体と式（ＸＩＶ）の中間体 【化１９】 〔式中、Ｒ¹ 、Ｇおよび−ａ¹ ＝ａ² −ａ³ ＝ａ⁴ −は請求項１におけるのと同
    様に定義され、そしてＲ^2a−ＮＨ−ＨＱ₅ は、Ｒ² が水素以外でありそしてＲ^2a により表され、Ｒ⁴ が水素であり、そしてＲ² およびＲ⁴ 置換基を有する窒素原
    子に隣接する炭素原子が少なくとも１個の水素原子も有する場合には請求項１記
    載のＱと同様に定義されるものである〕とを、適当な還元剤の存在下で反応させ
    るアミノ化、 ｍ）式（ＸＶ） 【化２０】 〔式中、Ｒ¹ 、Ｇおよび−ａ¹ ＝ａ² −ａ³ ＝ａ⁴ −は請求項１におけるのと同
    様に定義され、そして（Ｒ⁶ ）₂ Ｎ−〔（Ｃ₁ 〜Ｃ₉ −アルキル）ＣＨ₂ ＯＨ〕
    −ＮＨ−ＨＱ₅ は、Ｒ² が水素以外でありそしてＮ（Ｒ⁶ ）₂ およびヒドロキシ
    で置換されたＣ₁ 〜Ｃ₁₀−アルキルにより表され、そしてヒドロキシを有する炭
    素原子が水素原子２個も有する場合、およびＲ⁴ が水素であり、そしてＲ² およ
    びＲ⁴ 置換基を有する窒素原子に隣接する炭素原子も少なくとも１個の水素原子
    を有する場合には請求項１記載のＱと同様に定義されるものである〕の中間体を
    適当な還元剤で還元し、 ｎ）式（ＸＶＩ）、（ＸＶＩ−ａ）または（ＸＶＩ−ｂ）の中間体 【化２１】 〔式中、Ｇ、および−ａ¹ ＝ａ² −ａ³ ＝ａ⁴ −は請求項１におけるのと同様に
    定義され、そしてＨ−Ｑ₁ は、Ｒ² または少なくとも１個のＲ⁶ 置換基が水素で
    ある場合には請求項１記載のＱと同様に定義されるものであり、そしてＲ^1a−（
    Ａ−Ｏ−Ｈ）_w 、Ｒ^1a' −（Ａ−Ｏ−Ｈ）₂ およびＲ^1a" −（Ａ−Ｏ−Ｈ）₃ は
    、Ｒ¹ がヒドロキシ、ヒドロキシＣ₁ 〜Ｃ₆ −アルキル、またはＨＯ（−ＣＨ₂
    −ＣＨ₂ −Ｏ）_n −により置換された場合には請求項１記載のＲ¹ と同様に定義
    されるものであり、ｗは１から４の整数であり、そしてＰまたはＰ₁ は、適当な
    保護基である〕を適当な酸を用いて脱保護し、 ｏ）式（ＸＶＩＩ）の中間体 【化２２】 〔式中、Ｒ¹ 、Ｇ、−ａ¹ ＝ａ² −ａ³ ＝ａ⁴ −、Ａｌｋ、Ｘ¹ 、Ｒ² およびＲ ⁴ は請求項１におけるのと同様に定義される〕の適当なアミノ化剤の存在下での
    アミノ化、 ｐ）式（ＸＩＸ）の中間体 【化２３】 〔式中、Ｒ¹ 、Ｇおよび−ａ¹ ＝ａ² −ａ³ ＝ａ⁴ −は請求項１におけるのと同
    様に定義され、そしてＱ₆ Ｎ−ＣＨ₂ −Ｃ₁ 〜Ｃ₃ −アルキル−ＮＲ⁴ は、Ｑの
    定義において、Ｘ² がＣ₂ 〜Ｃ₄ −アルキル−ＮＲ⁴ である場合には請求項１記
    載のＱと同様に定義されるものである〕の適当なアミノ化剤の存在下でのアミノ
    化、 ｑ）式（ＸＸＩ） 【化２４】 〔式中、Ｒ¹ 、Ｑおよび−ａ¹ ＝ａ² −ａ³ ＝ａ⁴ −は請求項１におけるのと同
    様に定義され、そしてＨＯ−Ｇ₁ は、ＧがヒドロキシまたはＨＯ−（ＣＨ₂ −Ｃ
    Ｈ₂ −Ｏ）_n で置換されている場合には請求項１記載のＧと同様に定義されるも
    のである〕の中間体を脱保護し、 ｒ）式（ＸＸＩＩ） 【化２５】 〔式中、Ｒ¹ 、Ｑおよび−ａ¹ ＝ａ² −ａ³ ＝ａ⁴ −は請求項１におけるのと同
    様に定義され、そしてＨ−Ｇ₂ −ＯＨは、Ｇがヒドロキシで置換されそしてヒド
    ロキシ置換基を有する炭素原子が少なくとも１個の水素も有する場合には請求項
    １記載のＧと同様に定義されるものである〕の中間体を適当な還元剤の存在下で
    還元し、 そして、希望する場合には、式（Ｉ）の化合物を当該技術分野では既知の変換に
    従ってたがいに変換し、そしてさらに希望する場合には、式（Ｉ）の化合物を、
    酸を用いる処理により治療的に活性な非毒性の酸付加塩に、または塩基を用いる
    処理により治療的に活性な非毒性の塩基付加塩に変換し、または逆にアルカリを
    用いる処理により酸付加塩形を遊離塩基に変換し、または酸を用いる処置により
    塩基付加塩を遊離酸に変換し、そして、希望する場合には、これらの立体化学的
    異性体形、金属錯体、第四級アミンまたはＮ−酸化物形を調製することを特徴と
    する、請求項１記載の化合物を調製する方法。
14. 【請求項１４】 ウイルス感染の治療または予防に同時、個別または連続的
    に使用するための複合調剤として、（ａ）請求項１に定義した化合物、および（
    ｂ）他の抗ウイルス化合物を含む製品。
15. 【請求項１５】 薬剤的に許容できるキャリヤーおよび有効成分として（ａ
    ）請求項１に定義した化合物、および（ｂ）他の抗ウイルス化合物を含んでなる
    薬剤組成物。