ES2283716T3

ES2283716T3 - Inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio.

Info

Publication number: ES2283716T3
Application number: ES03102464T
Authority: ES
Inventors: Frans Eduard Janssens; Jean Fernand Armand Lacrampe; Jerome Emile Georges Guillemont; Marc Gaston Venet; Koenraad Jozef Lodewijk Marcel Andries
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1999-06-28
Filing date: 2000-06-20
Publication date: 2007-11-01
Anticipated expiration: 2020-06-20
Also published as: ZA200110473B; NZ515392A; CZ20014573A3; TR200103805T2; NO321599B1; EP1400519B1; DE60008382D1; WO2001000615A8; BR0011997A; US20060058309A1; CA2376785A1; DE60033859T2; US7071192B1; ATE356121T1; EP1196410B1; EA004746B1; NO20016370D0; HRP20010934A2; TWI267513B; SI1196410T1

Abstract

Un compuesto de **fórmula**, un N-óxido, sal de adición, amina cuaternarias o forma estereoquímicamente isómera de él, en el que: -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH- (a-1); -N=CH-CH=CH- (a-2); -CH=N-CH=CH- (a-3); -CH=CH-N=CH- (a-4); o -CH=CH-CH=N- (a-5); en donde cada átomo de hidrógeno en los radicales (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) y (a-5) puede estar reemplazado opcionalmente con halo, alquilo C1-6, nitro, amino, hidroxi, alquiloxi C1-6, polihalo-alquilo C1-6, carboxilo, aminoalquilo C1-6, mono- o di-(alquil C1-4)amino-alquilo C1-6, alquiloxi C1-6-carbonilo, hidroxi-alquilo C1-6.

Description

Inhibidores de la replicación del virus sincitial respiratorio.

La presente invención se refiere a bencimidazoles e imidazopiridinas que tienen actividad antivírica, teniendo en particular una actividad inhibidora sobre la replicación del virus sincitial respiratorio. Se refiere adicionalmente a su preparación y composiciones que los contienen, así como a su uso como medicamento.

El Virus Sincitial Respiratorio o RSV Humano es un virus de ARN grande, miembro de la familia de las Paramixoviridae, subfamilia Pneumoviridae junto con el virus RSV de los bovinos. El RSV humano es responsable de un espectro de enfermedades del tracto respiratorio en personas de todas las edades en todo el mundo. Es la causa principal de las enfermedades del tracto respiratorio inferior durante la infancia y la niñez. Más de la mitad de los niños se enfrentan al RSV en su primer año de vida, y casi todos ellos dentro de sus dos primeros años. La infección en los muchachos jóvenes puede causar daño pulmonar que persiste durante años y puede contribuir a la enfermedad crónica de los pulmones en su vida posterior (respiración sibilante crónica, asma). Los niños de mayor edad y los adultos sufren en muchos casos un resfriado común (fuerte) después de la infección con RSV. En la edad avanzada, la susceptibilidad aumenta de nuevo, y el RSV ha sido involucrado en varios brotes de neumonía en los ancianos, dando como resultado una mortalidad importante.

La infección con un virus procedente de un subgrupo dado no protege contra una infección subsiguiente con un material aislado de RSV del mismo subgrupo en la estación de invierno siguiente. La reinfección con RSV es por tanto común, a pesar de la existencia de solamente dos subtipos, A y B.

En la actualidad se han aprobado solamente tres fármacos para uso contra la infección por RSV. La ribavirina, un análogo de nucleósido, proporciona un tratamiento en aerosol para la infección grave por RSV en niños hospitalizados. La vía de administración por aerosol, la toxicidad (riesgo de teratogenia), el coste y la eficacia sumamente variable limitan su uso. Los otros dos fármacos, RespiGam® y palivizumab, inmunoestimulantes de anticuerpos policlonales y monoclonales, están destinados a utilización de modo preventivo.

Otros intentos de desarrollar una vacuna segura y eficaz contra el RSV han fracasado hasta ahora. Las vacunas desactivadas no han logrado proporcionar protección contra la enfermedad, y de hecho en algunos casos han agudizado la enfermedad durante la infección subsiguiente. Se han ensayado con éxito limitado vacunas vivas atenuadas. Evidentemente, existe necesidad de un fármaco eficaz, no tóxico y fácil de administrar, contra la replicación del RSV.

Los documentos EP-A-0005318, EP-A-0099139; EP-A-0145037, EP-A-0144101, EP-A-0151826, EP-A-0151824, EP-A-0232937, EP-A-0295742, EP-A-0297661, EP-A-0307014 y WO 92/01697 describen derivados de piperidina y piperazina sustituidos con bencimidazol e imidazopirina como antihistamínicos, antialérgicos o antagonistas de la serotonina. Los documentos EP-A-0747363 y WO 98/55120 se refieren a derivados de bencimidazol e imidazopiridina que tienen actividad antivírica.

De este modo, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I)

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sus N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, y formas estereoquímicamente isómeras en donde:

-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- representa un radical bivalente de fórmula

(a-1);-CH=CH-CH=CH-

(a-2);-N=CH-CH=CH-

(a-3);-CH=N-CH=CH-

(a-4); o-CH=CH-N=CH-

(a-5);-CH=CH-CH=N-

en donde cada átomo de hidrógeno en los radicales (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) y (a-5) puede estar reemplazado opcionalmente con halo, alquilo C_{1-6}, nitro, amino, hidroxi, alquiloxi C_{1-6}, polihalo-alquilo C_{1-6}, carboxilo, aminoalquilo C_{1-6}, mono- o di-(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-carbonilo, hidroxi-alquilo C_{1-6}, o un radical de fórmula

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en donde =Z es =O, =CH-C(=O)-NR^{5a}R^{5b}, =CH_{2}, =CH-alquilo C_{1-6}, =N-OH o =N-O-alquilo C_{1-6};

Q es un radical de fórmula

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en donde Alk es alcanodiílo C_{1-6}; Y^{1} es un radical bivalente de fórmula -NR^{2}- o -CH(NR^{2}R^{4})-; X^{1} es NR^{4}, S, S(=O), S(=O)_{2}, O, CH_{2}, C(=O), C(=CH_{2}), CH(OH), CH(CH_{3}), CH(OCH_{3}), CH(SCH_{3}), CH(NR^{5a}R^{5b}), CH_{2}-NR^{4} o NR^{4}-CH_{2}; X^{2} es un enlace directo, CH_{2}, C(=O), NR^{4}, alquilo C_{1-4}-NR^{4}, NR^{4}-alquilo C_{1-4}; t es 2, 3, 4 ó 5; u es 1, 2, 3, 4 ó 5; v es 2 ó 3; y por lo que cada átomo de hidrógeno en Alk y los carbociclos y los heterociclos definidos en los radicales (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7) y (b-8) pueden estar reemplazados opcionalmente por R^{3}; con la salvedad de que cuando R^{3} es hidroxi o alquiloxi C_{1-6}, entonces R^{3} no puede reemplazar un átomo de hidrógeno en la posición \alpha con relación a un átomo de nitrógeno;

G es un enlace directo o alcanodiílo C_{1-10} sustituido opcionalmente con uno, dos o tres o sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi C_{1-6}, aril-alquiloxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, aril-alquiltio C_{1-6}, arilcarbonilo, HO(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, alquiloxi C_{1-6} (-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, aril-alquiloxi C_{1-6} (-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, amino, mono- o di(alquil C_{1-6})amino, alquiloxi C_{1-6}-carbonilamino y arilo;

R^{1} es un heterociclo bicíclico seleccionado de quinolinilo, quinoxalinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, piridopiridilo, naftiridinilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 3H-imidazo-[4,5-b]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, 2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-b]piridilo o un radical de fórmula

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y dichos heterociclos bicíclicos pueden estar sustituidos opcionalmente en cualquiera de los dos ciclos con 1 o en caso posible más, tal como 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, arilo, aril-alquilo C_{1-6}, aril-alquiloxi C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, mono- o di-(alquil C_{1-6})-amino, mono- o di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, polihalo-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-carbonilamino, alquil C_{1-6}-SO_{2}-NR^{5c}-, aril-SO_{2}-NR^{5c}-, alquiloxi C_{1-6}-carbonilo, -C(=O)-NR^{5c}R^{5d}, HO(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-,
halo(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, alquiloxi C_{1-6}-(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, aril-alquiloxi C_{1-6} (-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}- y mono- o di(alquil C_{1-6}) amino(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-; cada n es independientemente 1, 2, 3 ó 4; cada m es independientemente 1 ó 2; cada p es independientemente 1 ó 2; cada R^{2} es independientemente hidrógeno, formilo, alquil C_{1-6}-carbonilo, Hetcarbonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, cicloalquil C_{3-7} sustituido con N(R^{6})_{2}, o alquil C_{1-10} sustituido con N(R^{6})_{2} y opcionalmente con un segundo, tercer o cuarto sustituyente seleccionado de amino, hidroxi, cicloalquilo C_{3-7}, alcanodiílo C_{2-5}, piperidinilo, mono- o di(alquil C_{1-6})amino, alquiloxi C_{1-6}-carbonilamino, arilo y ariloxi; R^{3} es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, aril-alquilo C_{1-6} o aril-alquiloxi C_{1-6}; R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o aril-alquilo C_{1-6}; R^{5a}, R^{5b}, R^{5c} y R^{5d} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}; o R^{5a} y R^{5b}, y R^{5c} y R^{5d}, considerados juntos, forman un radical bivalente de fórmula -(CH_{2})_{s}- en el que s es 4 ó 5; R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, formilo, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-carbonilo o alquiloxi C_{1-6}-carbonilo; arilo es fenilo o fenilo sustituido con 1 o más, tal como 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, polihalo-alquilo C_{1-6}, y alquiloxi C_{1-6}; Het es piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo.

Tal como se utiliza en esta memoria, alquilo C_{1-3}, como grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 3 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo y análogos; alquilo C_{1-4}, como grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como el grupo definido para alquilo C_{1-3} y butilo y análogos; alquilo C_{2-4}, como grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 4 átomos de carbono tales como etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo y análogos; alquilo C_{1-6}, como grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como los grupos definidos para alquilo C_{1-4} y pentilo, hexilo, 2-metilbutilo y análogos; alquilo C_{1-9}, como grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 9 átomos de carbono tales como los grupos definidos para alquilo C_{1-6} y heptilo, octilo, nonilo, 2-metilhexilo, 2-metilheptilo y análogos; alquilo C_{1-10}, como grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 10 átomos de carbono tales como los grupos definidos para alquilo C_{1-9} y decilo, 2-metilnonilo y análogos. Cicloalquilo C_{3-7} es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; alcanodiílo C_{2-5} define radicales hidrocarbonados saturados bivalentes de cadena lineal y ramificada que tienen de 2 a 5 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 1,2-etanodiílo, 1,3-propanodiílo, 1,4-butanodiílo, 1,2-propanodiílo, 2,3-butanodiílo, 1,5-pentanodiílo y análogos; alcanodiílo C_{2-5} está sustituido en alquilo C_{1-10} de acuerdo con lo estipulado en la definición de R^{2}, debiendo entenderse que está sustituido en un átomo de carbono formando así un resto espiro; alcanodiílo C_{1-4} define radicales hidrocarbonados saturados bivalentes de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno, 1,2-etanodiílo, 1,3-propanodiílo, 1,4-butanodiílo y análogos; alcanodiílo C_{1-6} tiene por objeto incluir alcanodiílo C_{1-4} y sus homólogos superiores que tienen de 5 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 1,5-pentanodiílo, 1,6-hexanodiílo y análogos; alcanodiílo C_{1-10} tiene por objeto incluir alcanodiílo C_{1-6} y sus homólogos superiores que tienen de 7 a 10 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 1,7-heptanodiílo, 1,8-octanodiílo, 1,9-nonanodiílo, 1,10-decanodiílo y análogos.

Tal como se utilizó anteriormente en esta memoria, el término (=O) forma un resto carbonilo cuando está unido a un átomo de carbono, un resto sulfóxido cuando está unido a un átomo de azufre y un resto sulfonilo cuando dos de dichos términos están unidos a un átomo de azufre. El término (=N-OH) forma un resto hidroxilimino cuando está unido a un átomo de carbono.

El término halo es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo. Tal como se utiliza anteriormente y en lo sucesivo, polihalo-alquilo C_{1-6}, como grupo o parte de un grupo, se define como alquilo C_{1-6} mono- o polisustituido con halógeno, en particular metilo con uno o más átomos de flúor, por ejemplo difluorometilo o trifluorometilo. En caso de que estén unidos más de un átomo de halógeno a un grupo alquilo dentro de la definición de polihalo-alquilo C_{1-4}, pueden ser iguales o diferentes.

Como se describió anteriormente en esta memoria, R^{1} define un heterociclo bicíclico que puede estar sustituido opcionalmente. Los sustituyentes pueden estar divididos en ambos anillos o pueden estar unidos a un solo y el mismo anillo.

Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5a}, R^{5b}, etc.) existe más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente.

Se apreciará que algunos de los compuestos de fórmula (I), sus N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isómeras pueden contener uno o más centros de quiralidad y existir como formas estereoquímicamente isómeras.

La expresión "formas estereoquímicamente isómeras", tal como se utiliza anteriormente en esta memoria, define todas las formas estereoisómeras posibles que pueden poseer los compuestos de fórmula (I), y sus profármacos, N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias o derivados fisiológicamente funcionales. A no ser que se mencione o indique otra cosa, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas formas estereoquímicamente isómeras posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereoisómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica, así como cada una de las formas isómeras individuales de fórmula (I) y sus profármacos, N-óxidos, sales, solvatos o aminas cuaternarias sustancialmente exentas, es decir asociadas con menos de 10%, preferiblemente menos de 5%, en particular menos de 2% y muy preferiblemente menos de 1% de los otros isómeros. Las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de fórmula (I) deben considerarse obviamente abarcadas dentro del alcance de esta invención. Tal como se utilizan anteriormente en esta memoria, los términos R o S son bien conocidos por los expertos en la técnica.

Para uso terapéutico, sales de los compuestos de la fórmula (I) son aquéllas en las cuales el ion de carga opuesta es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables pueden encontrar también aplicación, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, sean farmacéuticamente aceptables o no, están incluidas dentro del ámbito de la presente invención.

Debe entenderse que las sales de adición de base y ácido farmacéuticamente aceptables que se han mencionado anteriormente en esta memoria comprenden las formas de sal de adición de ácido y base terapéuticamente activas y no tóxicas que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse convenientemente por tratamiento de la forma de base con un ácido apropiado de este tipo. Ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y los ácidos análogos; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir etanodioico) malónico, succínico (es decir ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico (es decir ácido hidroxibutanodioico), tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y los ácidos análogos.

Inversamente, dichas formas de sal se pueden convertir por tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre.

Los compuestos de fórmula (I) que contienen un protón ácido pueden convertirse también en sus formas de sal de adición de metales o aminas no tóxicas por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Formas de sales apropiadas con bases comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalinotérreo, por ejemplo las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y análogas; sales con bases orgánicas, por ejemplo sales con benzatina, N-metil-D-glucamina o hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y análogas.

El término sal de adición, tal como se utiliza anteriormente en esta memoria, comprende también los solvatos que pueden formar los compuestos de fórmula (I) así como sus sales. Tales solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y análogos.

La expresión "amina cuaternaria", tal como se utiliza anteriormente en esta memoria, define las sales de amonio cuaternario que pueden formar los compuestos de fórmula (I) por reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula (I) y un agente de cuaternización apropiado, tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo, haluro de arilo o haluro de arilalquilo opcionalmente sustituido, por ejemplo yoduro de metilo o yoduro de bencilo. Pueden utilizarse también otras sustancias reaccionantes con grupos lábiles satisfactorios, tales como trifluorometanosulfonatos de alquilo, metanosulfonatos de alquilo, y p-toluenosulfonatos de alquilo. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno cargado positivamente. Iones de carga opuesta farmacéuticamente aceptables incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato. El ion de carga opuesta de elección puede introducirse utilizando resinas cambiadoras de iones.

Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden existir también en su forma tautómera. Aunque no se indica explícitamente en la fórmula anterior, debe entenderse que tales formas están incluidas dentro del alcance de la presente invención.

Un grupo especial de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) en los que se aplican una o más de las restricciones siguientes: - Q es un radical de fórmula (b-1), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7) o (b-8); - X^{2} es un enlace directo, CH_{2} o C(=O); - R^{1} es un heterociclo bicíclico seleccionado de quinolinilo, quinoxalinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, piridopiridilo, naftiridinilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, o un radical de fórmula

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y dichos heterociclos bicíclicos pueden estar sustituidos opcionalmente en cualquiera de los dos anillos con 1 o en caso posible más, tal como 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, arilo, aril-alquilo C_{1-6}, aril-alquiloxi C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-6})-amino, mono- o di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, polihalo-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-carbonilamino, alquil C_{1-6}-SO_{2}-NR^{5c}-, aril-SO_{2}-NR^{5c}-, alquiloxi C_{1-6}-carbonilo, -C(=O)-NR^{5c}R^{5d}, HO(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-,
halo(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, alquiloxi C_{1-6} (-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, aril-alquiloxi C_{1-6} (-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}- y mono- o di(alquil C_{1-6}) amino(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-; cada n es independientemente 1, 2, 3 ó 4; cada m es independientemente 1 ó 2; cada p es independientemente 1 ó 2; - cada R^{2} es independientemente hidrógeno, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, cicloalquilo C_{3-7} sustituido con NHR^{6}, o alquilo C_{1-10} sustituido con NHR^{6} y opcionalmente con un segundo, tercer o cuarto sustituyente seleccionado de amino, hidroxi, cicloalquilo C_{3-7}, alcanodiílo C_{2-5}, piperidinilo, mono- o di(alquil C_{1-6})amino, alquiloxi C_{1-6}-carbonilamino, arilo y ariloxi; - R^{3} es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} o aril-alquilo C_{1-6}; - R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, formilo, alquil C_{1-6}-carbonilo o alquiloxi C_{1-6}-carbonilo.

Otro grupo especial de compuestos son aquellos compuestos en los cuales -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- es un radical de fórmula (a-1), (a-2) o (a-3).

Otro grupo especial adicional de compuestos son aquellos compuestos en los cuales Q es un radical de fórmula
(b-5) en el que v es 2, e Y^{1} es -NR^{2}-.

Compuestos interesantes son también aquellos compuestos en los cuales R^{2} es alquilo C_{1-10} sustituido con NHR^{6}.

Otros compuestos interesantes son aquellos compuestos en los cuales G es un enlace directo o alcanodiílo C_{1-10} sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi C_{1-6}, aril-alquiloxi C_{1-6}, HO(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, alquiloxi C_{1-6}-(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, aril-alquiloxi C_{1-6} (-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-.

Compuestos preferidos son:

(\pm)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-4-metil-1-[1-(8-quinolinil)etil]-1H-bencimidazol-2-amino monohidratada;

(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(2-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1H-bencimidazol-2-
amina, trihidrocloruro trihidratado;

(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(2-etoxietoxi)-8-quinolinilmetil]-4-metil-1H-bencimidazol-2-
amina;

(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-quinoxalinil)-1H-bencimidazol-2-
amina, trihidrocloruro trihidratado;

(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(1-metil-1H-bencimidazol-4-il)metil]-1H-bencimidazol-2-amina;

(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(etoxi-8-quinolinilmetil)-1H-bencimidazol-2-amina;

(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-4-metil-1-(5,6,7,8-tetrahidro-5-quinoxalinil)-1H-bencimidazol-2-
amina;

(\pm)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-7-metil-3-(8-quino-linilmetil)-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-2-amina, tetrahi-
drocloruro trihidratado;

(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-7-metil-3-(8-quinolinilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina,
tetrahidrocloruro monohidratado;

(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(8-quinolinilmetil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-amina, trihidrocloruro dihidratado;

N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-4-metil-1-(8-quinol-inilmetil)-1H-bencimidazol-2-amina;

N-[1-(8-quinolinilmetil)-1H-bencimidazol-2-il]-1,3-propa-nodiamina, trihidrocloruro monohidratado;

(\pm)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(2-etoxietoxi)-8-quinolinilmetil]-1H-bencimidazol-2-amina, trihidrocloruro dihidratado;

(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(8-qui-nolinilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina-2-amina, trihi-
drocloruro dihidratado;

(\pm)-N-[1-[1-(aminometil)-2-metilpropil]-4-piperidinil]-1-[(2-etoxietoxi)-8-quinolinilmetil]-1H-bencimidazol-2-
amina;

(\pm)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-3-(2-quinolinil-metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina, trihidrocloruro trihidratado;

(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(1-iso-quinolinilmetil)-1H-bencimidazol-2-amina, trihidrocloruro trihidratado;

N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-(5,6,7,8-tetrahidro-5-quinoxalinil)-1H-bencimidazol-2-amina, trihidrocloruro trihidratado;

los N-óxidos, las sales de adición, las aminas cuaternarias y las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos.

Compuestos más preferidos son:

(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-3-(quinol-inilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;

(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-4-metil-1-(8-quinolinilmetil)-1H-bencimidazol-2-amina;

(\pm)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-quinoxalinil)-4-metil-1H-bencimidazol-2-
amina, trihidrocloruro trihidratado;

(\pm)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-(5,6,7,8-tetra-hidro-2,3-dimetil-5-quinoxalinil)-1H-bencimidazol-2-
amina, trihidrocloruro trihidratado;

(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(2-etoxietoxi)-8-quinolinilmetil]-1H-bencimidazol-2-amina;

(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil-1-(3-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-quinoxalinil)-1H-bencimidazol-2-
amina, trihidrocloruro monohidratado;

(\pm)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-(3-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-quinoxalinil)-4-metil-1H-bencimidazol-2-
amina, trihidrocloruro dihidratado;

(\pm)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(2-etoxietoxi)-8-quinolinilmetil]-4-metil-1H-bencimidazol-2-amina, monohidratada;

(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-3-(8-qui-nolinilmetil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-amina, trihidrocloruro tetrahidratado;

(\pm)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-3-(8-quinolinil-metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;

(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-4-metil-1-[(1-metil-1H-bencimidazol-4-il)metil]-1H-bencimida-
zol-2-amina;

(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-quinoxalinil)-4-metil-1H-bencimidazol-2-amina;

En general, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (II-a) o (II-b), en el que P representa un grupo protector, tal como, por ejemplo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, o aquellos grupos protectores mencionados en el Capítulo 7 de "Protective Groups in Organic Synthesis" por T. Greene y P. Wuyts (John Wiley & Sons, Inc., 1991), con un compuesto intermedio de fórmula (III), en el que W_{1} es un grupo lábil adecuado, tal como un átomo de halógeno, por ejemplo cloro, bromo, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, hidruro de sodio. Dicha reacción puede llevarse a cabo en un disolvente inerte en la reacción, tal como N,N-dimetilformamida.

9

Los compuestos de fórmula (I) en los que, en la definición de Q, R^{2} o al menos un sustituyente R^{6} es hidrógeno, representándose dicho Q por H-Q_{1} y representándose dichos compuestos por la fórmula (I-a), se pueden preparar por desprotección de un compuesto intermedio de fórmula (IV) en el que P representa un grupo protector, por ejemplo alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, bencilo, o aquellos grupos protectores mencionados en el capítulo 7 de "Protective Groups in Organic Synthesis" por T. Greene y P. Wuyts (John Wiley & Sons, Inc., 1991).

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10

Cuando P representa, por ejemplo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, dicha reacción de desprotección puede llevarse a cabo mediante, por ejemplo, hidrólisis ácida en presencia de un ácido adecuado, tal como ácido bromhídrico, clorhídrico, sulfúrico, acético o trifluoroacético o una mezcla de dichos ácidos, o por hidrólisis alcalina en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, hidróxido de potasio, en un disolvente adecuado tal como agua, alcohol, una mezcla agua-alcohol, o cloruro de metileno. Alcoholes adecuados son metanol, etanol, 2-propanol, 1-butanol y análogos. Con objeto de aumentar la velocidad de la reacción, es ventajoso calentar la mezcla de reacción, en particular hasta la temperatura de reflujo.

Alternativamente, cuando P representa, por ejemplo, bencilo, la reacción de desprotección se puede llevar a cabo por hidrogenación catalítica en presencia de hidrógeno y un catalizador apropiado en un disolvente inerte en la reacción. Un catalizador adecuado en la reacción anterior es, por ejemplo, platino sobre carbón vegetal, paladio sobre carbón vegetal, y análogos. Un disolvente inerte en la reacción apropiado para dicha reacción es, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo metanol, etanol, 2-propanol y análogos, un éster, por ejemplo acetato de etilo y análogos, o un ácido, por ejemplo ácido acético y análogos.

La reacción de hidrogenación catalítica descrita arriba también se puede utilizar para preparar un compuesto de fórmula (I-a) por desprotección y reducción de un compuesto intermedio de fórmula (IV) en el que Q_{1} comprende un enlace insaturado, representándose dicho Q_{1} por Q_{1a}(CH=CH) y representándose dicho compuesto intermedio por la fórmula (IV-a).

11

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Los compuestos de fórmula (I) en los que, en la definición de Q, ambos sustituyentes R^{6} son hidrógeno o R^{2} y R^{4} son ambos hidrógeno, representándose dicho Q por H_{2}N-Q_{2} y representándose dichos compuestos por la fórmula (Ia-1), se pueden preparar también por desprotección de un compuesto intermedio de fórmula (V).

12

Dicha reacción de desprotección puede llevarse a cabo en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, hidrazina, o en presencia de un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico y análogos, en un disolvente adecuado, tal como un alcohol, ácido acético y análogos.

Los compuestos de fórmula (I-a-1) se pueden preparar también por desprotección de un compuesto intermedio de fórmula (VI) de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación de compuestos de fórmula (I-a).

13

Los compuestos de fórmula (I-a) o (I-a-1), en los que Q_{1} o Q_{2} comprenden un sustituyente hidroxi, representándose dichos Q_{1} o Q_{2} por Q_{1'}(OH) o Q_{2'}(OH) y representándose dichos compuestos por la fórmula (I-a-2) o (I-a-1-1), se pueden preparar por desprotección de un compuesto intermedio de fórmula (VII) o (VIII) como se describe anteriormente en esta memoria para la preparación de compuestos de fórmula (I-a).

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15

Los compuestos de fórmula (I) en los que, en la definición de Q, ambos sustituyentes R^{6} son hidrógeno o R^{2} y R^{4} son ambos hidrógeno, y el carbono adyacente al nitrógeno que lleva los sustituyentes R^{6}, o R^{2} y R^{4} contiene al menos un hidrógeno, representándose dicho Q por H_{2}N-Q_{3}H y representándose dichos compuestos por la fórmula (I-a-1-2) se pueden obtener también por aminación reductora de compuestos intermedios de fórmula (IX) en presencia de un reactivo de aminación adecuado, tal como, por ejemplo, amoniaco, hidroxilamina, o bencilamina, y en presencia de un agente reductor adecuado, por ejemplo hidrógeno, y un catalizador apropiado. Un catalizador apropiado en la reacción anterior es, por ejemplo, platino sobre carbón vegetal, paladio sobre carbón vegetal, rodio sobre Al_{2}O_{3}, y análogos, opcionalmente en presencia de un veneno del catalizador, tal como una solución de tiofeno. Un disolvente adecuado inerte en la reacción para la reacción anterior es, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo metanol, etanol, 2-propanol y análogos.

16

Los compuestos de fórmula (I), en los que Q comprende un resto -CH_{2}NH_{2}, representándose dicho Q por H_{2}N-CH_{2}-Q_{4} y representándose dichos compuestos por la fórmula (I-a-1-3), se pueden preparar por reducción de compuesto intermedio de fórmula (X).

17

Dicha reducción puede efectuarse con un agente reductor adecuado, tal como hidruro de litio y aluminio o hidrógeno, opcionalmente en presencia de un catalizador adecuado, tal como níquel Raney. Un disolvente adecuado para la reacción anterior es, por ejemplo, tetrahidrofurano, o una solución de amoniaco en un alcohol. Alcoholes adecuados son metanol, etanol, 2-propanol y análogos. Dicha reacción de reducción realizada en una solución de amoniaco en un alcohol puede utilizarse también para preparar compuestos de fórmula (I-a-1-3), en los que R^{1} está sustituido con alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, representándose dicho R^{1} por R^{1'}-alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6} y representándose dichos compuestos por la fórmula (I-a-1-3-1), a partir de un compuesto intermedio de fórmula (X-a).

18

Los compuestos de fórmula (I), en los que Q comprende un resto -CH_{2}-CHOH-CH_{2}-NH_{2}, representándose dicho Q por H_{2}N-CH_{2}-CHOH-CH_{2}-Q_{4'} y representándose dichos compuestos por la fórmula (I-a-1-3-2), se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XI) con amoniaco en presencia de un disolvente adecuado inerte en la reacción, tal como un alcohol, por ejemplo metanol.

19

Los compuestos de fórmula (I), en los que, en la definición de Q, R^{2} o un sustituyente R^{6} es formilo, representándose dicho Q por H-C(=O)-Q_{1} y representándose dichos compuestos por la fórmula (I-b), se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XII) con ácido fórmico, formamida y amoniaco.

20

Los compuestos de fórmula (I), en los que, en la definición de Q, R^{2} es distinto de hidrógeno, representándose dicho R^{2} por R^{2a}, R^{4} es hidrógeno, y el átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno que lleva los sustituyentes R^{2} y R^{4}, lleva también al menos un átomo de hidrógeno, representándose dicho Q por R^{2a}-NH-HQ_{5} y representándose dichos compuestos por la fórmula (I-c), se pueden preparar por aminación reductora de un compuesto intermedio de fórmula (XIII) con un compuesto intermedio de fórmula (XIV) en presencia de un agente reductor adecuado, tal como un hidrógeno, y un catalizador adecuado, tal como paladio sobre carbón vegetal, platino sobre carbón vegetal, y análogos. Un disolvente adecuado inerte en la reacción para la reacción anterior es, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo metanol, etanol, 2-propanol y análogos.

21

Los compuestos de fórmula (I-c), en los que R^{2a} representa alquilo C_{1-10} sustituido con N(R^{6})_{2} y con hidroxi, y el átomo de carbono que lleva el hidroxi lleva también dos átomos de hidrógeno, representándose dicho R^{2a} por [(alquil C_{1-9})CH_{2}OH]-N(R^{6})_{2} y representándose dichos compuestos por la fórmula (I-c-1), se pueden preparar por reducción de un compuesto intermedio de fórmula (XV) en presencia de un agente reductor adecuado, tal como hidruro de litio y aluminio, en un disolvente adecuado inerte en la reacción, tal como tetrahidrofurano.

22

Los compuestos de fórmula (I) en los que, en la definición de Q, R^{2} o un sustituyente R^{6} es hidrógeno, representándose dicho Q por H-Q_{1}, y en los que R^{1} es un heterociclo bicíclico sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-6} o HO(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, representándose dichos sustituyentes por la fórmula A-OH, representándose dicho R^{1} por R^{1a}-(A-OH)_{w}, siendo w la cantidad de sustituyentes en R^{1a} comprendida entre 1 y 4 y representándose dichos compuestos por la fórmula (I-d), se pueden preparar por desprotección de un compuesto intermedio de fórmula (XVI) con un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico y análogos, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado, tal como un alcohol. Alcoholes adecuados son metanol, etanol, 2-propanol y análogos.

Alternativamente, un grupo protector puede proteger también más de un sustituyente de R^{1a}, representándose dicho grupo protector por P_{1}, tal como se representa por la fórmula (XVI-a). Las dos vías de protección de los sustituyentes de R^{1a}, es decir con un grupo protector separado, como en la fórmula (XVI), o un grupo protector combinado, como en la fórmula (XVI-a), se pueden combinar también en el mismo compuesto intermedio, tal como se representa por la fórmula (XVI-b).

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25

Los compuestos de fórmula (I), en los que Q es un radical de fórmula (b-2), representándose dichos compuestos por la fórmula (I-e), se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XVII) con un compuesto intermedio de fórmula (XVIII) en presencia de cianuro de sodio y un disolvente adecuado inerte en la reacción, tal como un alcohol, por ejemplo metanol y análogos.

26

Los compuestos de fórmula (I), en los que, en la definición de Q, X^{2} es alqulo C_{2-4}-NR^{4}, representándose dicha Q por Q_{6}N-CH_{2}-alquilo C_{1-3}-NR^{4} y representándose dichos compuestos por la fórmula (I-p), se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XIX) con un compuesto intermedio de fórmula (XX) en presencia de titanato de isopropilo (IV) y un agente reductor adecuado, tal como NaBH_{3}CN, y en presencia de un disolvente adecuado inerte en la reacción, tal como cloruro de metileno y un alcohol, por ejemplo etanol.

27

Los compuestos de fórmula (I-p), en los que R^{2} es alquil C_{1-6}-carbonilo y Q es un radical de fórmula (b-6), en el que Y^{1} es NR^{2}, representándose dichos compuestos por la fórmula (I-p-1), se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XIX) con un compuesto intermedio de fórmula (XX-a) de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación de un compuesto de fórmula (I-p).

28

29

Los compuestos de fórmula (I), en los que G está sustituido con hidroxi o HO(-CH_{2}CH_{2}O)_{n}-, representándose dicho G por G_{1}-OH y representándose dichos compuestos por la fórmula (I-q), se pueden preparar por desprotección de un compuesto intermedio de fórmula (XXI), en el que P representa un grupo protector adecuado, por ejemplo bencilo. Dicha reacción de desprotección puede efectuarse por hidrogenación catalítica en presencia de hidrógeno y un catalizador apropiado en un disolvente inerte en la reacción. Un catalizador adecuado en la reacción anterior es, por ejemplo, platino sobre carbón vegetal, paladio sobre carbón vegetal, y análogos. Un disolvente apropiado inerte en la reacción para dicha reacción es, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo metanol, etanol, 2-propanol y análogos, un éster, por ejemplo acetato de etilo y análogos, un ácido, por ejemplo ácido acético y análogos.

30

Los compuestos de fórmula (I), en los que G está sustituido con hidroxi y el átomo de carbono que lleva el sustituyente hidroxi lleva también al menos un hidrógeno, representándose dicho G por H-G_{2}-OH y representándose dichos compuestos por la fórmula (I-q-1), se pueden preparar también por reducción de un compuesto intermedio de fórmula (XXII).

31

Dicha reacción de reducción puede efectuarse en presencia de un agente reductor adecuado, tal como, por ejemplo, borohidruro de sodio, en un disolvente inerte en la reacción, tal como un alcohol o tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos. Alcoholes adecuados son metanol, etanol, 2-propanol y análogos.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir unos en otros siguiendo reacciones de trasformación de grupos funcionales conocidas en la técnica, que comprenden las descritas más adelante en esta memoria.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para conversión de un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de oxidación en N puede llevarse a cabo generalmente por reacción del material de partida de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, por ejemplo peróxido de sodio y peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halógeno, por ejemplo ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, por ejemplo hidroperóxido de t-butilo. Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo etanol y análogos, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, y mezclas de tales disolventes.

Compuestos de fórmula (I), en los que R^{1} es un heterociclo bicíclico sustituido con alquiloxi C_{1-6}-carbonilo, representándose dicho R^{1} por R^{1'}-C(=O)O-alquilo C_{1-6} y representándose dichos compuestos por la fórmula (I-f), se pueden preparar por esterificación de un compuesto de fórmula (I-g) en presencia de un alcohol adecuado, por ejemplo metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol, hexanol y análogos, y en presencia de un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico y análogos.

32

Los compuestos de fórmula (I-a) se pueden convertir en compuestos de fórmula (I) en los que, en la definición de Q, R^{2} o al menos un sustituyente R^{6} es distinto de hidrógeno, representándose dichos R^{2} o R^{6} por Z_{1}, representándose dicho Q por Z_{1}-Q_{1} y representándose dichos compuestos por la fórmula (I-h), por reacción con un reactivo de fórmula (XXIII), en el que W_{2} es un grupo lábil adecuado, tal como un átomo de halógeno, por ejemplo bromo, o 4-metilbencenosulfonato, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato disódico, carbonato dipotásico, hidróxido de sodio y análogos, en un disolvente inerte en la reacción, por ejemplo 3-metil-2-butanona, acetonitrilo o N,N-dimetilformamida.

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33

Los compuestos de fórmula (I-h), en los que, en la definición de Z_{1}, R^{2} es CH_{2}-alquilo C_{1-9} sustituido con N(R^{6})_{2}, representándose dichos compuestos por la fórmula (I-h-1), se pueden preparar también por reacción de un compuesto de fórmula (I-a) en el que, en la definición de H-Q_{1}, R^{2} es hidrógeno, representándose dicho H-Q_{1} por H-Q_{1b} y representándose dichos compuestos por la fórmula (I-a-3), con un compuesto intermedio de fórmula (XXIV), en presencia de un agente reductor adecuado, tal como cianoborohidruro de sodio, en un disolvente adecuado inerte en la reacción, tal como un alcohol.

34

Los compuestos de fórmula (I-h), en los que Z_{1} comprende formilo, alquil C_{1-6}carbonilo, Hetcarbonilo o alquiloxi C_{1-6}-carbonilo, representándose dicho Z_{1} por Z_{1a} y representándose dichos compuestos por la fórmula (I-h-2), se pueden convertir en compuestos de fórmula (I-a), por hidrólisis ácida en presencia de un ácido adecuado, tal como ácido bromhídrico, clorhídrico, sulfúrico, acético, o trifluoroacético o una mezcla de dichos ácidos, o por hidrólisis alcalina en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, hidróxido de potasio, en un disolvente adecuado tal como agua, alcohol, una mezcla de agua y alcohol, o cloruro de metileno. Alcoholes adecuados son metanol, etanol, 2-propanol, 1-butanol, sec.butanol y análogos. Con objeto de aumentar la velocidad de la reacción, es ventajoso trabajar a temperaturas elevadas.

35

Los compuestos de fórmula (I-b) se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (I-a) con ácido fórmico.

36

Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} es un heterociclo bicíclico sustituido con hidroxi, representándose dicho R^{1} por HO-R^{1'} y representándose dichos compuestos por la fórmula (I-i), se pueden preparar por desprotección de un compuesto de fórmula (I-j), en el que R^{1} es un heterociclo bicíclico sustituido con alquiloxi C_{1-6} o aril-alquiloxi C_{1-6}, representándose dichos alquilo C_{1-6} o aril-alquilo C_{1-6} por Z_{2} y representándose dicho R^{1} por Z_{2}-O-R^{1'}. Dicha desprotección puede efectuarse en un disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, cloruro de metileno, en presencia de un agente de desprotección adecuado, por ejemplo tribromoborano.

37

Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} es un heterociclo bicíclico sustituido con halo(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}, representándose dichos compuestos por la fórmula (I-k), se pueden convertir en compuestos de fórmula (I-l-1) o (I-l-2) por reacción con una amina apropiada de fórmula (XXV) o (XXVI) en un disolvente adecuado inerte en la reacción, por ejemplo tetrahidrofurano.

38

39

Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} es un heterociclo bicíclico sustituido con halo, representándose dichos compuestos por la fórmula (I-m), se pueden convertir en compuestos de fórmula (I) por reacción con 1-butanotiol en presencia de paladio sobre carbón vegetal y CaO en un disolvente adecuado inerte en la reacción, tal como tetrahidrofurano.

40

Los compuestos de fórmula (I) en los que un átomo de hidrógeno en los radicales de fórmula (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) o (a-5) está reemplazado por nitro, representándose dichos compuestos por la fórmula (I-n), se pueden reducir a un compuesto de fórmula (I-o) en presencia de un agente reductor adecuado, tal como hidrógeno, opcionalmente en presencia de un catalizador adecuado, tal como platino sobre carbón vegetal, y opcionalmente en presencia de un veneno adecuado del catalizador, por ejemplo una solución de tiofeno. La reacción puede efectuarse en un disolvente adecuado inerte en la reacción, tal como un alcohol.

41

En los párrafos que siguen, se describen varios métodos de preparación de los compuestos intermedios en las preparaciones que anteceden. Cierto número de compuestos intermedios y materiales de partida están disponibles comercialmente o son compuestos conocidos que se pueden preparar de acuerdo con procedimientos de reacción convencionales conocidos generalmente en la técnica o análogamente a los procedimientos descritos en los documentos EP-A-0005318, EP-A-0099139, EP-A-0151824, EP-A-0151826, EP-A-0232937, EP-A-0295742, EP-A-0297661, EP-A-0539420, EP-A-0539421, US 4.634.704 y US 4.695.569.

En lo que antecede y las preparaciones siguientes, la mezcla de reacción se trata siguiendo métodos conocidos en la técnica, y el producto de reacción se aisla y, en caso necesario, se purifica ulteriormente.

Los compuestos intermedios de fórmula (III) se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XXVII) con un agente de introducción de un grupo lábil adecuado, es decir W_{1}, por ejemplo 1-halo-2,5-pirrolidinadiona en presencia de peróxido de dibenzoílo, en un disolvente inerte en la reacción, por ejemplo tetraclorometano.

42

Los compuestos intermedios de fórmula (XXVII), en los que R^{1} es un heterociclo bicíclico sustituido con cloro, representándose dicho R^{1} por Cl-R^{1'} y representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula (XXVII-a), se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XXVIII), en el que (O=)R^{1b}H se define como un derivado de carbonilo de R^{1'} en el que un carbono o nitrógeno, adyacente al carbonilo, lleva al menos un hidrógeno, con oxicloruro de fósforo. Los compuestos intermedios de fórmula (XXVIII) pueden reaccionar también como sus formas tautómeras enólicas.

43

Los compuestos intermedios de fórmula (XXVII), en los que R^{1} es 2-trifluorometil-3-metil(3H)-imidazo[4,5-b]piridina y G es CH_{2}, representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula (XXVII-b), se pueden preparar por reacción de N-2,6-dimetil-2,3-piridinadiamina (Heterocycles, 38, p. 529, 1994), con ácido trifluoroacético.

44

Los compuestos intermedios de fórmula (III), en los que W_{1} es cloro, que está unido a un átomo de carbono que lleva al menos un hidrógeno, representándose dicho G por G_{3}H y representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula (III-a), se pueden preparar también por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XXIX) con cloruro de tionilo en un disolvente inerte en la reacción, por ejemplo cloruro de metileno.

45

Los compuestos intermedios de fórmula (XXIX) se pueden preparar por reducción de un compuesto intermedio de fórmula (XXX) en un disolvente inerte en la reacción, por ejemplo un alcohol, en presencia de un agente reductor adecuado, por ejemplo borohidruro de sodio.

46

Alternativamente, los compuestos intermedios de fórmula (XXIX) se pueden preparar también por desprotección de un compuesto intermedio de fórmula (XXXI), en el que P es un grupo protector adecuado, por ejemplo alquil C_{1-4}-carbonilo, en un disolvente inerte en la reacción, tal como un alcohol, en presencia de una base adecuada, por ejemplo hidróxido de sodio.

47

Los compuestos intermedios de fórmula (XXX), en los que G_{3}(=O) es CH(=O), representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula (XXX-a), se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XXXII), en el que W_{3} es un grupo lábil adecuado, tal como un átomo de halógeno, por ejemplo bromo, con N,N-dimetilformamida en presencia de butil-litio en un disolvente inerte en la reacción, por ejemplo tetrahidrofurano, dietil-éter o una mezcla de los mismos.

48

Los compuestos intermedios de fórmula (XXX-a) se pueden preparar también por oxidación de un compuesto intermedio de fórmula R^{1}-CH_{2}-OH en presencia de un agente oxidante adecuado, por ejemplo MnO_{2} en un disolvente inerte en la reacción, por ejemplo cloruro de metileno.

49

Los compuestos intermedios de fórmula R^{1}-CH_{2}-OH, en los que R^{1} es 2,3-dimetilquinoxalina, representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula (XCI), se pueden preparar por reducción de un compuesto intermedio de fórmula (XCII) en un disolvente inerte en la reacción, por ejemplo tetrahidrofurano, en presencia de un agente reductor adecuado, por ejemplo borohidruro de potasio, en presencia de cloruro de litio.

50

Los compuestos intermedios de fórmula (XCII) se pueden preparar por reacción de 2,3-diaminobenzoato de etilo (Tetrahedron, 28, 3271, 1972) con 2,3-butanodiona en presencia de disulfito disódico.

51

Los compuestos intermedios de fórmula (XXXI), en los que R^{1} es 5,6,7,8-tetrahidroquinolina, que puede estar opcionalmente sustituida, G_{3}H es CH_{2}, y P es alquil C_{1-4}-carbonilo, representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula (XXXI-a), se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XCIII) con un anhídrido de ácido alquil C_{1-4}-carboxílico a temperaturas elevadas en presencia de una base adecuada, por ejemplo hidróxido de sodio.

52

Los compuestos intermedios de fórmula (XCIII) se pueden preparar por oxidación de un compuesto intermedio de fórmula (XCIV) con un agente oxidante adecuado, por ejemplo un peróxido tal como ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, en un disolvente inerte en la reacción, por ejemplo cloruro de metileno.

53

Los compuestos intermedios de fórmula (XCIV) se pueden preparar por reducción de un compuesto intermedio de fórmula (XCV) (Org. Prep. Proced. Int., 23, p. 386-387, 1991) con un agente reductor apropiado, por ejemplo hidrógeno, en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo paladio sobre carbón vegetal, y un ácido adecuado, por ejemplo ácido trifluoroacético.

54

Los compuestos intermedios de fórmula (IV) se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XXXIII-a) o (XXXIII-b), en el que P representa un grupo protector adecuado tal como, por ejemplo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, con un compuesto intermedio de fórmula (III) de acuerdo con la reacción descrita para la preparación general de compuestos de fórmula (I).

55

Los compuestos intermedios de fórmula (IV) se pueden preparar también por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XXXIII-a) con un compuesto intermedio de fórmula (XXXIV) que ha reaccionado con cloruro de metanosulfonilo, en presencia de una base adecuada, tal como hidruro de sodio, y en presencia de un disolvente adecuado inerte en la reacción, por ejemplo N,N-dimetilformamida.

56

Los compuestos intermedios de fórmula (IV) se pueden preparar también por una reacción de ciclación de un compuesto intermedio de fórmula (XXXV) en un disolvente inerte en la reacción, por ejemplo un alcohol o N,N-dimetilformamida, en presencia de óxido de mercurio y azufre.

57

Los compuestos intermedios de fórmula (IV) en los que Q_{1} comprende un enlace insaturado, representándose dicho Q_{1} por Q_{1a}(CH=CH), y dichos compuestos intermedios por la fórmula (IV-a), se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XXXVI) con un compuesto intermedio de fórmula (III) en presencia de una base adecuada, tal como carbonato dipotásico.

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58

Los compuestos intermedios de fórmula (IV) en los que, en la definición de Q_{1}, los restos X^{1} o X^{2} en los radicales de fórmula (b-1) a (b-8) representan NH, representándose dicho Q_{1} por Q_{1c}-NH y dichos compuestos intermedios por la fórmula (IV-b), se pueden preparar también por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XXXVII) con un compuesto intermedio de fórmula (XXXVIII).

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59

Los compuestos intermedios de fórmula (IV) en los que R^{1} es un heterociclo bicíclico sustituido con amino o mono o di(alquil C_{1-6})amino, representándose dicho R^{1} por R^{5a}R^{5b}N-R^{1'}, en donde R^{5a} y R^{5b} se definen como se ha descrito anteriormente y representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula (IV-c), se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XXXIX) con una amina apropiada, representada por la fórmula (XL), en presencia de un catalizador apropiado, por ejemplo paladio, y (R)-(+)-2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'-binaftilo, en un disolvente adecuado inerte en la reacción, por ejemplo tetrahidrofurano.

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60

Los compuestos intermedios de fórmula (IV) en los que R^{1} es un heterociclo bicíclico sustituido con C(=O)-NR^{5a}R^{5b}, en donde R^{5a} y R^{5b} se definen como se ha descrito anteriormente, representándose dicho R^{1} por R^{5a}R^{5b}N-C(=O)-R^{1'} y representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula (IV-d), se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XXXIX) con una amina apropiada, representada por la fórmula (XL), en una atmósfera de monóxido de carbono, en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo acetato de paladio(II), y 1,3-bis(difenilfosfino)propano, en un disolvente adecuado inerte en la reacción, por ejemplo tetrahidrofurano.

61

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Los compuestos intermedios de fórmula (IV) en los que P-Q_{1} comprende alquilo C_{1-10} o cicloalquilo C_{3-7} sustituido con NR^{6}-P, representándose dicho alquilo C_{1-10} o cicloalquilo C_{3-7} por Z_{3}, representándose dicho P-Q_{1} por P-NR^{6}-Z_{3}-Q_{1b} y representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula (IV-e), se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (I-a-3) con un compuesto intermedio de fórmula (XLI), en el que W_{4} representa un grupo lábil adecuado, tal como p-toluenosulfonato. Dicha reacción se puede llevar a cabo en un disolvente inerte en la reacción, por ejemplo acetonitrilo, en presencia de una base adecuada, por ejemplo carbonato dipotásico.

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62

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Los compuestos intermedios de fórmula (IV-e), en los que R^{6} es hidroxi-alquilo C_{1-6}, representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula (IV-e-1), se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XLII) con un compuesto intermedio de fórmula (XLIII) en presencia de una base adecuada, por ejemplo carbonato dipotásico, y un disolvente adecuado, por ejemplo acetonitrilo.

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63

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Los compuestos intermedios de fórmula (XXXIII-a) o (XXXIII-b) se pueden preparar por protección de un compuesto intermedio de fórmula (XLIV) con un grupo protector adecuado, tal como, por ejemplo, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, en un disolvente inerte en la reacción, tal como cloruro de metileno o un alcohol, por ejemplo metanol, etanol, 2-propanol y análogos, en presencia de un reactivo adecuado, por ejemplo dicarbonato de di-alquilo C_{1-4} y opcionalmente en presencia de una base adecuada, por ejemplo acetato de sodio.

64

Alternativamente, los compuestos intermedios de fórmula (XXXIII-a) o (XXXIII-b) se pueden convertir en un compuesto intermedio de fórmula (XLIV) por reacción con un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico y análogos o mezclas de los mismos, en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo agua.

Los compuestos intermedios de fórmula (XXXIII-a) o (XXXIII-b), en los que, en la definición de Q_{1}, los restos X^{1} o X^{2} en los radicales de fórmula (b-1) a (b-8) representan NH, representándose dicho Q_{1} por Q_{1c}-NH y dichos compuestos intermedios por la fórmula (XXXIII-a-1) o (XXXIII-b-1), se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XLV-a) o (XLV-b), en el que W_{5} representa un grupo lábil adecuado, tal como por ejemplo un átomo de halógeno, por ejemplo cloro, con un compuesto intermedio de fórmula (XLVI).

65

66

Los compuestos intermedios de fórmula (XLV-a) o (XLV-b) se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XLVII-a) o (XLVII-b) con H_{2}P(=O)(W_{5})_{3} en presencia de un ácido adecuado, por ejemplo ácido clorhídrico.

67

68

Los compuestos intermedios de fórmula (XLVII-a) o (XLVII-b) se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XLVIII-a) o (XLVIII-b) con un compuesto intermedio de fórmula (IL).

69

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70

Los compuestos intermedios de fórmula (XXXIII-a) se pueden preparar también por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XLVIII-a) con P-Q_{1}-C(=NH)-O-CH_{2}-CH_{3} en un disolvente inerte en la reacción, tal como un alcohol.

71

Los compuestos intermedios de fórmula (XXXV) se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (L) con un compuesto intermedio de fórmula P-Q_{1}=C=S, que se sintetiza de acuerdo con los procedimientos descritos en el documento EP 0005318, en un disolvente inerte en la reacción, tal como un alcohol, por ejemplo etanol. Para aumentar la velocidad en la reacción, la reacción puede efectuarse a temperaturas elevadas.

72

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Los compuestos intermedios de fórmula (L) se pueden obtener por reducción de un compuesto intermedio de fórmula (LI) en un disolvente inerte en la reacción, por ejemplo un alcohol, en presencia de un agente reductor adecuado, por ejemplo hidrógeno, y un catalizador apropiado, por ejemplo níquel Raney.

73

Los compuestos intermedios de fórmula (LI) se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (LII) con un compuesto intermedio de fórmula (LIII), en el que W_{6} representa un grupo lábil adecuado, tal como un átomo de halógeno, por ejemplo cloro. Esta reacción puede efectuarse en un disolvente inerte en la reacción, por ejemplo acetonitrilo, en presencia de una base adecuada, por ejemplo carbonato dipotásico.

74

Los compuestos intermedios de fórmula (LII) se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (LIV) con un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico, en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo un alcohol, por ejemplo etanol.

75

Los compuestos intermedios de fórmula (LIV) se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (III) con NaN[C(=O)H]_{2}.

76

Los compuestos intermedios de fórmula (LI) se pueden preparar también por reacción del compuesto intermedio de fórmula (LIII) con un compuesto intermedio de fórmula (LV) (J. Org. Chem., 25, p. 1138, 1960) en un disolvente inerte en la reacción, por ejemplo N,N-dimetilformamida, en presencia de una base apropiada, por ejemplo hidruro de sodio.

77

Los compuestos intermedios de fórmula (XXXVI) se pueden preparar por deshidratación de un compuesto intermedio de fórmula (LVI) con un ácido adecuado, tal como ácido sulfúrico.

78

Los compuestos intermedios de fórmula (LVI) en los que, en la definición de Q_{1a}, los restos X^{1} o X^{2} son CH_{2}, representándose dicho Q_{1a} por Q_{1a'} y representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula (LVI-a), se pueden preparar por reacción de un resto carbonilo de fórmula (LVII) con un compuesto intermedio de fórmula (LVIII) en presencia de N,N-diisopropilamina y butil-litio, en un disolvente adecuado inerte en la reacción, por ejemplo tetrahidrofurano.

79

Los compuestos intermedios de fórmula (IV), en los que G es alcanodiílo C_{1-10} sustituido con alquiloxi C_{1-6}, arilalquiloxi C_{1-6}, HO(-CH_{2}CH_{2}O)_{n}-, alquiloxi C_{1-6} (-CH_{2}CH_{2}-O)_{n}- o aril-alquiloxi C_{1-6} (-CH_{2}CH_{2}O)_{n}-, representándose dicho grupo de sustituyentes por O-Z_{4}, representándose dicho G por Z_{4}-O-G_{1} y representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula (IV-f), se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XXXIII-a), con un compuesto intermedio de fórmula (LIX), opcionalmente en presencia de un ácido adecuado, tal como ácido p-toluenosulfónico y análogos, y opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilacetamida. Para aumentar la velocidad de reacción, la reacción puede llevarse a cabo a temperaturas elevadas.

80

Los compuestos intermedios de fórmula (LIX) se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (LX) con un reactivo de fórmula (LXI) o (LXII) en un disolvente inerte en la reacción, tal como un alcohol, o tolueno, en presencia de un ácido, por ejemplo ácido 4-metilbencenosulfónico.

81

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Los compuestos intermedios de fórmula (LX) se pueden preparar por oxidación de un compuesto intermedio de fórmula (LXIII) con un agente oxidante adecuado, por ejemplo MnO_{2}, en un disolvente inerte en la reacción, tal como cloruro de metileno.

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82

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Los compuestos intermedios de fórmula (IV-f) se pueden preparar también por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (IV) en el que G es alcanodiílo C_{1-10} sustituido con hidroxi, representándose dicho G por G_{1}-OH y representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula (IV-g), con un compuesto intermedio de fórmula (LXIV), en el que W_{7} es un grupo lábil adecuado, tal como un átomo de halógeno, por ejemplo yodo, en presencia de una base adecuada, por ejemplo hidruro de sodio, en un disolvente inerte en la reacción, por ejemplo
tetrahidrofurano.

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83

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Los compuestos intermedios de fórmula (IV-g) en los que el átomo de carbono de G_{1} que lleva el hidroxi lleva también un átomo de hidrógeno, representándose dicho G_{1}-OH por H-G_{2}-OH y representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula (IV-g-1), se pueden preparar por reducción de un compuesto intermedio de fórmula (LXV) en presencia de un agente reductor adecuado, por ejemplo borohidruro de sodio, en un disolvente inerte en la reacción, tal como un alcohol, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos. Los compuestos intermedios de fórmula (LXV) pueden también desprotegerse en primer lugar, por ejemplo en presencia de un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico y análogos, dando como resultado compuestos intermedios de fórmula (LXVI), seguido por reducción, dando como resultado un compuesto de fórmula (I-q-1) en el que Q representa H-Q_{1}, representándose dichos compuestos por la fórmula (I-q-1-1).

84

Los compuestos intermedios de fórmula (IV), en los que G es etilo sustituido con hidroxi, representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula (IV-g-2) se pueden preparar también por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XXXIII-a) con un compuesto intermedio de fórmula (LXVII) en presencia de una base adecuada, tal como hidruro de sodio, en un disolvente inerte en la reacción, tal como N,N-dimetilformamida.

85

Un subgrupo de compuestos intermedios de fórmula (IV-g-2), representados por la fórmula (IV-g-2-1), se pueden preparar también por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (LXVIII) con un compuesto intermedio de fórmula (LXIX) en presencia de 1,3-diciclohexilcarbodiimida, en un disolvente inerte en la reacción, por ejemplo tolueno.

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86

Los compuestos intermedios de fórmula (LXV) se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XXXIII-a) con un compuesto intermedio de fórmula (LXX), en el que W_{8} es un grupo lábil adecuado, tal como un átomo de halógeno, por ejemplo bromo, en presencia de una base adecuada, por ejemplo hidruro de sodio, en un disolvente inerte en la reacción, por ejemplo N,N-dimetilformamida.

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87

Los compuestos intermedios de fórmula (V) se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (LXXI) con 1H-isoindol-1,3(2H)-diona en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo.

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88

Los compuestos intermedios de fórmula (V) se pueden preparar también por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (LXXII) con 1H-isoindol-1,3(2H)-diona en presencia de una base adecuada, tal como hidruro de sodio, y un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilformamida.

89

Los compuestos intermedios de fórmula (LXXII) se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (LXXI) con un compuesto de fórmula (LXXIII), en el que W_{9} representa un grupo lábil adecuado, tal como un átomo de halógeno, por ejemplo cloro, en presencia de una base adecuada, tal como N,N-dietil-etanamina, y un disolvente adecuado, tal como cloruro de metileno.

90

Los compuestos intermedios de fórmula (V), en los que, en la definición de Q_{2}, R^{2} es alquilo C_{1-10}, representándose dicho Q_{2} por alquil C_{1-10}-Q_{1b}, y dichos compuestos intermedios por la fórmula (V-a), se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (I-a-3) con un compuesto intermedio de fórmula (LXXIV), en el que W_{10} es un grupo lábil adecuado, tal como un átomo de halógeno, por ejemplo cloro, en presencia de una base adecuada, tal como carbonato dipotásico, y un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo.

91

Los compuestos intermedios de fórmula (LXXI) en los que, en la definición de Q_{2}, el átomo de carbono que lleva el hidroxi lleva también dos átomos de hidrógeno, representándose dicho HO-Q_{2} por HO-CH_{2}-Q_{2'} y representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula (LXXI-a), se pueden preparar por reducción de un compuesto intermedio de fórmula (LXXV) en presencia de un agente reductor adecuado, tal como hidruro de litio y aluminio, en un disolvente adecuado inerte en la reacción, por ejemplo tetrahidrofurano.

92

Los compuestos intermedios de fórmula (LXXI), en los que, en la definición de Q_{2}, el átomo de carbono que lleva el hidroxi lleva también al menos un hidrógeno, representándose dicho HO-Q_{2} por HO-Q_{3}H y representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula (LXXI-b), se pueden preparar por reducción de un compuesto intermedio de fórmula (IX) con un agente reductor adecuado, por ejemplo borohidruro de sodio, en un disolvente inerte en la reacción, por ejemplo un alcohol.

93

Los compuestos intermedios de fórmula (VI) en los que, en la definición de Q_{2}, R^{2} es alquilo C_{1-10} sustituido con N(P)_{2} y el átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno que lleva el sustituyente R^{2} lleva también al menos un átomo de hidrógeno, representándose dicho Q_{2} por (P)_{2}N-alquil C_{1-10}-NH-Q_{2a}H y representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula (VI-a), se pueden preparar por aminación reductora de un compuesto intermedio de fórmula (LXXVI) con un compuesto intermedio de fórmula (LXXVII) en presencia de un agente reductor adecuado, tal como hidrógeno, y un catalizador adecuado, tal como paladio sobre carbón vegetal, platino sobre carbón vegetal, y análogos, y opcionalmente en presencia de un veneno adecuado del catalizador, tal como una solución de tiofeno. Un disolvente adecuado de esta reacción es un disolvente inerte en la reacción, tal como un alcohol.

94

Los compuestos intermedios de fórmula (LXXVI) se pueden preparar por desprotección de un compuesto intermedio de fórmula (LXXVIII) en presencia de un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico y análogos, en un disolvente adecuado, por ejemplo agua.

95

Los compuestos intermedios de fórmula (IX) se pueden preparar por desprotección de un compuesto intermedio de fórmula (LXXIX) en presencia de un ácido adecuado, por ejemplo ácido clorhídrico y análogos.

96

Los compuestos intermedios de fórmula (LXXIX) se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (LXXX) con un compuesto intermedio de fórmula (III) en presencia de una base adecuada, por ejemplo carbonato dipotásico, en un disolvente adecuado inerte en la reacción, por ejemplo acetonitrilo.

97

Los compuestos intermedios de fórmula (LXXX) en los que, en la definición de Q_{3}, el resto X^{1} o X^{2} de los radicales de fórmula (b-1) a (b-8) representa NH, representándose dicho Q_{3} por Q_{3'}-NH y representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula (LXXX-a), se pueden preparar por ciclación de un compuesto intermedio de fórmula (LXXXI) en presencia de óxido de mercurio y azufre, en un disolvente adecuado inerte en la reacción, por ejemplo un alcohol.

98

Los compuestos intermedios de fórmula (LXXXI) se pueden preparar por reducción de un compuesto intermedio de fórmula (LXXXII) en presencia de un agente reductor adecuado, tal como hidrógeno, en presencia de un catalizador adecuado, tal como paladio sobre carbón vegetal, platino sobre carbón vegetal y análogos, en un disolvente adecuado, por ejemplo una mezcla de amoniaco en alcohol. Alcoholes adecuados son metanol, etanol, 2-propanol y análogos.

99

Los compuestos intermedios de fórmula (LXXXII) se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (LXXXIII) con un compuesto intermedio de fórmula (LXXXIV) en un disolvente adecuado inerte en la reacción, por ejemplo etanol.

100

Los compuestos intermedios de fórmula (IX), en los que, en la definición de Q_{3}, R^{2} comprende alquilo C_{1-10}, representándose dicho Q_{3} por alquil C_{1-10}-Q_{1b} y representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula (IX-a), se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (I-a-3) con un reactivo de fórmula (LXXXV), en el que (O=)alquil C_{1-10} representa un derivado de carbonilo de alquil C_{1-10} y en el que W_{11} es un grupo lábil adecuado, tal como un átomo de halógeno, por ejemplo bromo, en un disolvente inerte en la reacción, por ejemplo acetonitrilo, en presencia de una base adecuada, por ejemplo carbonato dipotásico.

101

Los compuestos intermedios de fórmula (X) en los que Q_{4} comprende alquil C_{1-9}, representándose dicho Q_{4} por alquil C_{1-9}-Q_{1b} y representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula (X-a), se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (I-a-3) con un reactivo de fórmula (LXXXVI) en el que W_{12} representa un grupo lábil adecuado, tal como un átomo de halógeno, por ejemplo cloro, en un disolvente inerte en la reacción, por ejemplo 3-metil-
2-butanona, en presencia de una base adecuada, por ejemplo carbonato dipotásico, bicarbonato de sodio y análogos.

102

Los compuestos intermedios de fórmula (X), en los que NC-Q_{4} representa NC-(alquil C_{1-9})(R^{4})N-C(=O)-Alk-X^{1}, representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula (X-b), se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (LXXXVII) con un compuesto intermedio de fórmula (LXXXVIII) en presencia de di-1H-imidazol-2-il-metanona, una base adecuada, tal como N,N-dietil-etanamina, y un disolvente adecuado, tal como cloruro de metileno.

103

Los compuestos intermedios de fórmula (XI), en los que Q_{4'} representa Q_{1b}, representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula (XI-a), se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (I-a-3) con un compuesto intermedio de fórmula (LXXXIX), en el que W_{13} representa un grupo lábil adecuado, tal como un átomo de halógeno, por ejemplo cloro, en presencia de una base adecuada, tal como carbonato disódico, y en presencia de un disolvente adecuado, tal como 3-metil-2-butanona.

104

Los compuestos intermedios de fórmula (XIX) se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XC) con un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico.

105

Las formas isómeras estereoquímicamente puras de los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener por la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Los diastereoisómeros se pueden separar por métodos físicos tales como cristalización selectiva y técnicas cromatográficas, por ejemplo distribución en contracorriente, cromatografía líquida y análogas.

Los compuestos de fórmula (I) tal como se preparan en los procesos descritos anteriormente en esta memoria, son generalmente mezclas racémicas de enantiómeros que se pueden separar unos de otros siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) que son suficientemente básicos o ácidos se pueden convertir en las formas de sal diastereoisómeras correspondientes por reacción con un ácido quiral adecuado o, respectivamente, una base quiral. Dichas formas de sal diastereoisómeras se separan subsiguientemente, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada, y los enantiómeros se liberan de las mismas por medio de álcali o ácido. Una manera alternativa de separar las formas enantiómeras de los compuestos de fórmula (I) implica cromatografía líquida, en particular cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas isómeras estereoquímicamente puras pueden derivarse también de las formas isómeras estereoquímicamente puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, con tal que la reacción ocurra estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.

Los compuestos de fórmula (I) exhiben propiedades antivíricas. Las infecciones víricas tratables utilizando los compuestos y métodos de la presente invención incluyen aquellas infecciones causadas por orto- y paramixovirus, y en particular por el virus sincitial respiratorio (RSV) humano y bovino.

La actividad antivírica in vitro contra RSV de los presentes compuestos se ensayó en un ensayo como se describe en la parte experimental de la descripción, y puede demostrarse también en un ensayo de reducción de la producción de virus. La actividad antivírica in vivo contra RSV de los presentes compuestos se puede demostrar en un modelo de ensayo que utiliza ratas del algodón como se describe en Wyde y otros (Antiviral Research (1998), 38, 31-42).

Debido a sus propiedades antivíricas, particularmente sus propiedades anti-RSV, los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, sus profármacos, N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos y formas estereoquímicamente isómeras, son útiles en el tratamiento de individuos que sufren una infección vírica, particularmente una infección por RSV, y para la profilaxis de estas infecciones. En general, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de animales de sangre caliente infectados con virus, en particular el virus sincitial respiratorio.

Los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos pueden utilizarse por consiguiente como medicamentos. Dicho uso como medicamento o método de tratamiento comprende la administración sistémica a individuos infectados con virus o a individuos propensos a infecciones víricas de una cantidad eficaz para combatir las condiciones asociadas con la infección vírica, en particular la infección por RSV.

La presente invención se refiere también al uso de los presentes compuestos o cualquier subgrupo de los mismos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de infecciones víricas, particularmente infección por RSV.

Los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para propósitos de administración. Como composiciones apropiadas pueden citarse todas las composiciones empleadas usualmente para administración sistémica de fármacos. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición o complejo metálico, como el ingrediente activo, se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en forma de dosificación unitaria adecuada, particularmente, para administración por vías oral, rectal, percutánea, o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y análogos en el caso de preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglomerantes, agentes desintegradores y análogos en el caso de polvos, píldoras, cápsulas, y tabletas. Debido a su facilidad de administración, tabletas y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para favorecer la solubilidad. Se pueden preparar por ejemplo soluciones inyectables, en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. Pueden prepararse también suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos, agentes de suspensión y análogos apropiados. Se incluyen también preparaciones en forma sólida que tienen por objeto convertirse, poco tiempo antes de su uso, en preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinados opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos que no introducen un efecto deletéreo significativo en la piel.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar también por inhalación oral o insuflación por medio de métodos y formulaciones empleadas en la técnica para administración por esta vía. Así, en general, los compuestos de la presente invención se pueden administrar a los pulmones en forma de una solución, una suspensión o un polvo seco, prefiriéndose una solución. Cualquier sistema desarrollado para el suministro de soluciones, suspensiones o polvos secos por inhalación o insuflación oral es adecuado para la administración de los presentes
compuestos.

Así, la presente invención proporciona también una composición farmacéutica adaptada para administración por inhalación o insuflación a través de la boca, que comprende un compuesto de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención se administran por vía de inhalación de una solución en dosis nebulizadas o aerosolizadas.

Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de dosis unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La expresión forma de dosificación unitaria, tal como se utiliza en esta memoria, hace referencia a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas unitarias de dosificación son tabletas (con inclusión de tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, píldoras, supositorios, paquetes de polvos, pastillas, soluciones o suspensiones inyectables y análogas, y múltiplos segregados de las mismas.

En general, se contempla que una cantidad diaria antivíricamente eficaz sería desde 0,01 mg/kg a 500 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente desde 0,1 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o más sub-dosis a intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas sub-dosis se pueden formular como formas de dosificación unitaria, que contienen por ejemplo 1 a 1000 mg, y en particular 5 a 200 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.

La dosificación y frecuencia exactas de la administración dependen del compuesto particular de fórmula (I) utilizado, la afección particular de que se trate, la gravedad de la condición de que se trate, la edad, el peso, el sexo, la magnitud del trastorno y el estado físico general del paciente particular, así como de otra medicación que pueda estar tomando el individuo, como es bien sabido por los expertos en la técnica. Adicionalmente, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz puede rebajarse o aumentarse dependiendo de la respuesta del individuo tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescriba los compuestos de la presente invención. Los intervalos de cantidad diaria eficaz mencionados anteriormente en esta memoria son por lo tanto sólo directrices.

También, la combinación de otro agente antivírico y un compuesto de fórmula (I) puede utilizarse como medicamento. Así, la presente invención se refiere también a un producto que contiene: (a) un compuesto de fórmula (I), y (b) otro compuesto antivírico, como una preparación combinada para uso subcutáneo, separado o secuencial en tratamiento antivírico. Los diferentes fármacos se pueden combinar en una sola preparación junto con vehículos farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden combinar con interferónbeta o factor de necrosis tumoral-alfa con objeto de tratar o prevenir las infecciones por RSV.

Los ejemplos siguientes están destinados a ilustrar la presente invención.

Parte experimental

En lo sucesivo, "DMF" se define como N,N-dimetilformamida y "DIPE" se define como diisopropil-éter.

A. Preparación de los compuestos intermedios

Ejemplo A1

a) Se añadió metóxido de sodio (0,2 mol) a una mezcla de dihidrobromuro de N-(4-piperidinil-1H-bencimidazol-2-amina) (0,1 mol) en metanol (389 ml); la mezcla se enfrió en un baño de hielo y se agitó durante 2 horas.

Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (0,1 mol) a una mezcla enfriada en un baño de hielo y se agitó luego durante 18 horas a la temperatura ambiente. Se evaporó la mezcla y se suspendió en agua/DIPE. El residuo se separó por filtración, se lavó con agua/DIPE y se secó. El residuo se hirvió en CH_{3}OH, obteniéndose 17,46 g (55,2%) de 4-(1H-bencimidazol-2-ilamino)-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo; p.f. 249,4ºC (compuesto intermedio 1).

b) Una mezcla de compuesto intermedio (1) (0,05 mol), monohidrocloruro de 2-(clorometil)quinolina (0,055 mol) y carbonato de sodio (0,075 mol) en DMF (250 ml) se agitó a 55ºC durante una noche. Se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97/3 y 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se suspendió en DIPE, se separó por filtración y se secó, obteniéndose 13,5 g (59%) de 4-[[1-(quinolinilmetil)-1H-bencimidazol-2-il]amino]-1-piperidi-nacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (compuesto intermedio 2).

Ejemplo A2

a) Una mezcla de 5,6,7,8-tetrahidro-2(1H)-quinoxalinona en cloruro de fosforilo (200 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 3 horas. Se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en hielo y CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se basificó con NH_{4}OH. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 34 g (86%) de 2-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinoxalina (compuesto intermedio 3).

b) Una mezcla de compuesto intermedio (3), 1-bromo-2,5-pirrolidinadiona (0,116 mol) y peróxido de dibenzoílo (1,3 g) en tetraclorometano (400 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 35 minutos, se llevó a la temperatura ambiente y se filtró luego. La reacción se llevó a cabo de nuevo utilizando las mismas cantidades. Los residuos se reunieron. Se evaporó el disolvente. El residuo (60 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/EtOAc 85/5; 15-35 \mum). Se recogieron dos fracciones puras y se evaporaron sus disolventes, obteniéndose 25 g (43%) de (\pm)-5-bromo-2-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinoxalina (compuesto intermedio 4) y 12 g (21%) de (\pm)-8-bromo-2-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinoxalina.

c) Una dispersión de hidruro de sodio en aceite mineral (60%) (0,0518 mol) se añadió poco a poco a 5ºC en corriente de N_{2} a una mezcla de compuesto intermedio (1) (0,0471 mol) en DMF (200 ml). La mezcla se agitó a 5ºC/10ºC durante 1 hora. Se añadió gota a gota una solución de compuesto intermedio (4) (0,0565 mol) en DMF (50 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas y se vertió en H_{2}O. El precipitado se separó por filtración y se recogió en CH_{2}Cl_{2}. La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (32 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 95/5/0,1; 20-45 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 13,3 g (58%) de (\pm)-4-[[1-(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-quinoxalinil)-1H-bencimidazol-2-il]amino]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (compuesto intermedio 5).

Ejemplo A3

a) Se añadió 2,3-butanodiona (0,0776 mol) a la temperatura ambiente a una solución de pirosulfito de sodio (0,1 mol) en agua (75 ml). La mezcla se calentó a 70ºC y se añadió luego a una solución de 2,3-diaminobenzoato de etilo (0,0776 mol) en agua (75 ml). La mezcla se agitó a 100ºC durante 12 horas, se enfrió, se basificó con K_{2}CO_{3} al 10% y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (17,5 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 93/7; 20-45 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 12 g (67%) de 2,3-dimetil-5-quinoxalinacarboxilato de etilo (compuesto intermedio 6).

b) Se añadió poco a poco cloruro de litio (0,6 mol) a 80ºC a una mezcla de compuesto intermedio (6) (0,06 mol) y tetrahidroborato de potasio (0,6 mol) en tetrahidrofurano (300 ml). La mezcla se agitó a 80ºC durante 5 horas, se enfrió, se vertió en H_{2}O y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se lavó con H_{2}O, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 10,5 g (91%) de (\pm)-1,2,3,4-tetrahidro-2,3-dimetil-5-quinoxalinametanol (compuesto intermedio 7).

c) Se añadió poco a poco MnO_{2} (100 g) a la temperatura ambiente a una mezcla de compuesto intermedio (7) (0,0546 mol) en diclorometano (500 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noche, se agitó sobre celita, se lavó con CH_{2}Cl_{2} y se evaporó el filtrado. El producto se utilizó sin purificación ulterior, obteniéndose 7,8 g (77%) de 2,3-dimetil-5-quinoxalinacarbox-aldehído (compuesto intermedio 8).

d) Se añadió poco a poco tetrahidroborato de sodio (0,084 mol) a 5ºC a una mezcla de compuesto intermedio (8) (0,042 mol) en metanol (100 ml). La mezcla se agitó a 5ºC durante 30 minutos, se hidrolizó en frío y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 6,7 g (85%) de 2,3-dimetil-5-quinoxalinametanol (compuesto intermedio 9).

e) Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,045 mol) a 5ºC a una mezcla de compuesto intermedio (9) (0,03 mol) en diclorometano (50 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas, se vertió en hielo y K_{2}CO_{3} al 10%. La capa orgánica se separó, se lavó con K_{2}CO_{3} al 10%, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El producto se utilizó sin purificación ulterior, obteniéndose 6,2 g (cuantitativo) de 5-(cloro-metil)-2,3-dimetil-quinoxalina (compuesto intermedio 10).

f) Se añadió poco a poco una dispersión de hidruro de sodio en aceite mineral (60%) (0,021 mol) a 5ºC en corriente de N_{2} a una mezcla de compuesto intermedio (1) (0,02 mol) en DMF (30 ml). La mezcla se agitó a 5ºC en corriente de N_{2} durante 1 hora. Se añadió gota a gota una solución del compuesto intermedio (10) (0,03 mol) en una pequeña cantidad de DMF a 5ºC. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente en corriente de N_{2} durante 2 horas, se hidrolizó y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se lavó varias veces con H_{2}O, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (12,5 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97,5/2,5/0,1; 20-45 \mum). Se recogieron dos fracciones puras y se evaporaron sus disolventes, obteniéndose 7,8 g (80%) de 4-[[1-[(2,3-dimetil-5-quinoxalinil)metil]-1H-bencimidazol-2-il]amino]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (compuesto intermedio 11).

Ejemplo A4

Se añadió poco a poco 8-bromo-2-metilquinolina (0,0675 mol) a -70ºC en corriente de N_{2} a una mezcla de una solución de butil-litio en hexano (1,6M) (0,135 mol) en tetrahidrofurano (300 ml) y dietil-éter (300 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió rápidamente una solución de DMF (0,405 mol) en tetrahidrofurano (100 ml). La mezcla se enfrió a -70ºC y se agitó durante 15 minutos. Se añadieron etanol (70 ml) y una solución de NH_{4}Cl al 10%. La mezcla se llevó a la temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos. Se añadió NH_{4}Cl. La mezcla se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se lavó con H_{2}O, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El producto se utilizó sin purificación ulterior, obteniéndose 15 g (>100%) de 2-metil-8-quinolinacarboxaldehído (compuesto intermedio 12).

Ejemplo A5

a) Una mezcla de 3-metoxi-2-metilquinolina (0,081 mol) en ácido trifluoroacético (150 ml) se hidrogenó a la temperatura ambiente bajo una presión de 3-4 bares durante 48 horas con paladio sobre carbón activado (2 g) como catalizador. Después de la absorción de hidrógeno (2 equiv.), se filtró el catalizador a través de celita y se lavó con H_{2}O. El filtrado se basificó con una solución concentrada de NH_{4}OH y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 14,3 g (cuantitativo) de 5,6,7,8-tetrahidro-3-metoxi-2-metilquinolina (compuesto intermedio 13).

b) Se añadió poco a poco ácido 3-clorobencenocarbo-peroxoico (0,1 mol) a 5ºC a una mezcla de compuesto intermedio (13) (0,067 mol) en diclorometano (300 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noche, se basificó con K_{2}CO_{3} al 10% y se separó en sus capas. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica reunida se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 13,7 g (cuantitativo) de 5,6,7,8-tetrahidro-3-metoxi-2-metilquinolina-1-óxido (compuesto intermedio 14).

c) Una mezcla de compuesto intermedio (14) (0,067 mol) en anhídrido acético (100 ml) se agitó a 90ºC durante 1 hora, se vertió en hielo y se basificó con NaOH 3N. Se añadió CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica, se lavó con una solución diluida de NaOH, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 16,8 g (cuantitativo) de acetato de 5,6,7,8-tetrahidro-3-metoxi-2-quinolinametanol (éster) (compuesto intermedio 15).

d) Una mezcla de compuesto intermedio (15) (0,067 mol) e hidróxido de sodio (13 g) en metanol (60 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 20 minutos, se vertió en hielo y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 12,3 g (95%) de 5,6,7,8-tetrahidro-3-metoxi-2-quinolinametanol (compuesto intermedio 16).

De una manera similar se preparó también (\pm)-5,6,7,8-tetrahidro-2-metil-8-quinolinol (compuesto intermedio 17).

Ejemplo A6

Se añadió gota a gota tribromuro de fósforo (0,0105 mol) a 0ºC/5ºC en corriente de N_{2} a una mezcla de (\pm)-5,6,7,8-tetrahidro-2-metil-8-quinolinol (compuesto intermedio 17) (0,03 mol) en tolueno (20 ml). La mezcla se llevó a la temperatura ambiente y se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua con hielo. La mezcla se basificó con una solución concentrada de NaOH y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (6 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1; 20-45 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 2 g (29%) de (\pm)-8-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-2-metilquinolina (compuesto intermedio 18).

Ejemplo A7

a) Una mezcla de N-2,6-dimetil-2,3-piridinadiamina (0,122 mol) en ácido trifluoroacético (250 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 6 horas, y se llevó luego a la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2} y K_{2}CO_{3} al 10%. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (32 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 97/3; 20-45 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en éter de petróleo. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 15 g de residuo (fracción 1). Se evaporaron las aguas madres. Se combinó el residuo con 14,1 g de fracción 1, obteniéndose 28,9 g de 1,6-dimetil-2-(trifluorometil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina; p.f. 100ºC (compuesto intermedio 19).

b) Se añadieron 1-bromo-2,5-pirrolidinadiona (0,0735 mol) y peróxido de dibenzoílo (1,5 g) a la temperatura ambiente a una solución de compuesto intermedio (19) (0,07 mol) en tetraclorometano (450 ml). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 7 horas, se llevó luego a la temperatura ambiente y se filtró. La reacción se llevó a cabo de nuevo utilizando las mismas cantidades. Se reunieron las mezclas. Se evaporó el disolvente. El residuo (50 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 100/0 y 98/2; 20-45 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 20,2 g (49%) de 6-(bromometil)-1-metil-2-(trifluorometil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina (compuesto intermedio 20).

c) Una mezcla de 4-(1H-bencimidazol-2-ilamino)-1-piperidina-carboxilato de etilo (0,0464 mol), compuesto intermedio (20) (0,051 mol) y carbonato de potasio (0,1392 mol) en acetonitrilo (250 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 90 minutos, y se llevó luego a la temperatura ambiente. Se añadió agua y la mezcla se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica reunida se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El producto se utilizó sin purificación ulterior, obteniéndose 23 g (> 100%) de 4-[[1-[[1-metil-2-(trifluorometil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il]metil]-1H-bencimidazol-2-il]amino]-1-piperinacarboxilato de etilo (compuesto intermedio 21).

Ejemplo A8

Una mezcla de 4-(1H-bencimidazol-2-ilamino)-1-piperidina-carboxilato de etilo (0,0289 mol), 7-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina (0,0289 mol) y carbonato de potasio (0,0867 mol) en acetonitrilo (250 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 48 horas y se llevó luego a la temperatura ambiente. La reacción se llevó a cabo de nuevo utilizando las mismas cantidades. Se reunieron las mezclas, se vertieron en H_{2}O y se extrajeron con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se lavó con H_{2}O, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (25 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97/3/0,5); 20-45 \mum). Se recogieron dos fracciones y se evaporaron sus disolventes, obteniéndose 8 g de 4-[[1-(6,7-dihidro-5H-1-piridin-7-il)-1H-bencimidazol-2-il]amino]-1-piperidinacarboxilato de etilo (compuesto intermedio 22).

Ejemplo A9

a) Se añadió poco a poco una dispersión de hidruro de sodio en aceite mineral (0,261 mol) a la temperatura ambiente en corriente de N_{2} a una mezcla de N-8-quinolinilformamida (0,174 mol) en DMF (500 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió gota a gota una solución de 1-cloro-2-nitrobenceno (0,53 mol) en DMF (200 ml). La mezcla se agitó a 140ºC durante 12 horas y se llevó luego a la temperatura ambiente. Se añadió H_{2}O y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (110 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/ciclohexano 80/20; 20-45 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 9,8 g (21%) de N-(2-nitrofenil)-8-quinolinamina (compuesto intermedio 23).

b) Una mezcla de 6-quinolinametanamina (0,074 mol), 2-cloro-3-nitropiridina (0,0888 mol) y carbonato de potasio (0,185 mol) en acetonitrilo (200 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 5 horas, después de lo cual se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadieron EtOAc y H_{2}O. La mezcla se extrajo con HCl 3N. La capa acuosa se basificó con K_{2}CO_{3} sólido y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica reunida se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 17,8 g (84%) de N-(3-nitro-2-piridinil)-8-quinolinametanamina (compuesto intermedio
24).

Ejemplo A10

a) Una mezcla de compuesto intermedio (24) (0,064 mol) en metanol (200 ml) se hidrogenó a una presión de 3 bares durante 2 horas con níquel Raney (10 g) como catalizador. Después de la absorción de hidrógeno (3 equiv.), el catalizador se filtró a través de celita y se evaporó el filtrado, obteniéndose 14,8 g (93%) de N2-(8-quinolinil-metil)-2,3-piridinadiamina (compuesto intermedio 25).

b) Una mezcla de compuesto intermedio (25) (0,059 mol) y 4-isocianato-1-piperidina-carboxilato de etilo (0,059 mol) en metanol (150 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 4 horas, y se llevó luego a la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97/3; 20-45 \mum). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, obteniéndose 10,5 g (37%) de 4-[[[[2-[(8-quinolinilmetil)amino]-3-piridinil]amino]sulfinil]amino]-1-piperidina-carboxilato de etilo (compuesto intermedio 26).

c) Una mezcla de compuesto intermedio (26) (0,026 mol), óxido de mercurio(II) (0,052 mol) y azufre (0,2 g) en etanol (120 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas, se llevó a la temperatura ambiente y se filtró sobre celita. El filtrado se evaporó, obteniéndose 8,7 g (96%) de 4-[[1-(8-quinolinilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]amino]-1-piperidinacarboxilato (compuesto intermedio 27).

Ejemplo A11

a) Una mezcla de 8-quinolinacarboxaldehído (0,092 mol) y ácido 4-metilbencenosulfónico (0,3 g) en 2-etoxietanol (110 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 24 horas utilizando un aparato Dean-Stark. Se evaporó el disolvente. La reacción se llevó a cabo de nuevo utilizando las mismas cantidades. Se reunieron los residuos y se recogieron en CH_{2}Cl_{2}. La solución orgánica se lavó con K_{2}CO_{3} al 10% y se decantó. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (41 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2; 20-45 \mum). Se recogieron dos fracciones puras y se evaporaron sus disolventes, obteniéndose 20 g (34%) de 8-[bis(2-etoxietoxi)metil]quinolina (compuesto intermedio 28).

b) Una mezcla de 8-quinolinacarboxaldehído (0,248 mol), trietoximetano (0,4464 mol) y ácido 4-metilbencenosulfónico (4 g) en etanol (250 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora, se llevó a la temperatura ambiente, se vertió en K_{2}CO_{3} al 10% y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El producto se utilizó sin purificación ulterior, obteniéndose 48,5 g (80%) de 8-(dietoximetil)-quinolina (compuesto intermedio 29).

c) Una mezcla de 2-quinolinacarboxaldehído (0,08 mol) y ácido 4-metilbencenosulfónico (0,25 g) en etanol (100 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 48 horas y se llevó a la temperatura ambiente. La reacción se llevó a cabo de nuevo utilizando las mismas cantidades. Se reunieron las mezclas. Se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}. La solución orgánica se lavó con K_{2}CO_{3} al 10% y luego con H_{2}O, se secó después (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El producto se utilizó sin purificación ulterior, obteniéndose 32,5 g de 2-(dietoximetil)quinolina (compuesto intermedio 30).

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Ejemplo A12

El compuesto intermedio (1) (0,0377 mol) y el compuesto intermedio (29) (0,0755 mol) se calentaron a 160ºC durante 1 hora y se purificaron luego por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2; 15-35 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 15 g (79%) de (\pm)-4-[[1-[etoxi(8-quinolinil)metil]-1H-bencimidazol-2-il]amino]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (compuesto intermedio 31).

Ejemplo A13

Se añadió poco a poco cloruro de 4-metilbenceno-sulfonilo (0,2222 mol) a 10ºC a una mezcla de [1-(hidroximetil)-2-metilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (éster) (0,202 mol) en piridina (65 ml). La mezcla se agitó a 10ºC durante 2 horas. Se añadió H_{2}O (75 ml) a 10ºC. Se separó el precipitado por filtración, se lavó con H_{2}O y se recogió en CH_{2}Cl_{2}. La solución orgánica se lavó con H_{2}O, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 49 g (68%) de (\pm)-[1-
[[[(4-metilfenil)sulfonil]oxi]metil]-2-metilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletilo; p.f. 85ºC (compuesto intermedio 32).

Ejemplo A14

a) Una mezcla de compuesto (33) (0,0347 mol), 1-bromo-3-metil-2-butanona (0,052 mol) y carbonato de potasio (0,104 mol) en acetonitrilo (255 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas, y se filtró luego. El filtrado se evaporó. El residuo se recogió en H_{2}O y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El producto se utilizó sin purificación ulterior, obteniéndose 16,84 g de (\pm)-1-[4-[[1-[etoxi(8-quinolinil)metil]-1H-bencimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]-3-metil-2-butanona (compuesto intermedio 34) (cuantitativo).

De manera similar se prepararon también:

1-[4-(1H-bencimidazol-2-ilamino)-1-piperidinil]-3-metil-2-butanona;

1-[4-[[1-(8-quinolinil)-1H-bencimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]-3-metil-2-butanona; y

1-[4-[[1-(2-quinolinilmetil)-1H-bencimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]-3-metil-2-butanona.

b) Una mezcla de compuesto intermedio (34) (0,036 mol) en metanol (200 ml) se agitó a 10ºC. Se añadió poco a poco tetrahidroborato de sodio (0,04 mol). La mezcla se agitó durante 90 minutos. Se añadió H_{2}O. Se evaporó el disolvente. El residuo se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica, se lavó con H_{2}O, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 17 g (96%) de (\pm)-4-[[1-[etoxi(8-quinolinil)metil]-1H-bencimidazol-2-il]amino]-alfa-(1-metiletil)-1-piperidinaetanol (compuesto intermedio 35).

c) Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0,015 mol) a 0ºC en corriente de N_{2} a una solución de compuesto intermedio (35) (0,01 mol), ftalimida (0,015 mol) y trifenilfosfina (0,015 mol) en tetrahidrofurano (100 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió EtOAc. La mezcla se extrajo con HCl 3N y se separó en sus capas. La capa acuosa se lavó dos veces con EtOAc, se basificó con K_{2}CO_{3} sólido y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica reunida se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97/3/0,2; 20-45 \mum). Se recogieron dos fracciones puras y se evaporaron sus disolventes, obteniéndose 2,3 g (30%) de (\pm)-2-[2-[4-[[1-[etoxi (8-quinolinil)metil]-1H-bencimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]-3-metilbutil]-1H-isoindol-1,3(2H)diona (compuesto intermedio 36).

d) Preparación del compuesto intermedio 106

Una solución de 107 (0,024 mol) (preparada de acuerdo con A14b) y Et_{3}N (0,072 mol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se enfrió a 0ºC en corriente de N_{2}. Se añadió gota a gota una mezcla de cloruro de metanosulfonilo (0,036 mol) en CH_{2}Cl_{2} (una cantidad pequeña). La mezcla se dejó enfriar a la temperatura ambiente mientras se agitaba durante 3 horas. Se añadió agua. Se decantó la mezcla. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se enfrió y se evaporó el disolvente, obteniéndose 8,5 g de compuesto intermedio (80) (86%).

e) Preparación del compuesto intermedio 108

Una solución de 1H-isoindol-1,3(2H)-diona (0,0828 mol) en DMF (80 ml) se enfrió a 10ºC. Se añadió poco a poco NaH al 60% en aceite (0,0828 mol). La mezcla se dejó enfriar a la temperatura ambiente mientras se agitaba durante 1 hora. Se añadió gota a gota una mezcla del compuesto intermedio (80) (0,0207 mol) (preparado de acuerdo con A14d) en DMF (una cantidad pequeña). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1,5 horas, a 60ºC durante 5 horas y a la temperatura ambiente durante el fin de semana. El residuo (9,6 g) se cristalizó en dietil-éter y CH_{3}CN. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 4 g de compuesto intermedio (81) (42%).

Ejemplo A15

a) Una mezcla de 1-[4-(1H-bencimidazol-2-ilamino)-1-piperidinil]-3-metil-2-butanona (0,03 mol) y bencenometanamina (0,09 mol) en metanol (200 ml) se hidrogenó a 40ºC a una presión de 3 bares durante 48 horas con paladio sobre carbono activado (1,3 g) como catalizador. Después de la absorción de hidrógeno, se separó el catalizador por filtración a través de celita, se lavó con CH_{3}OH y se evaporó el filtrado. Se continuó la hidrogenación durante 24 horas. Después de la absorción de hidrógeno, el catalizador se filtró a través de celita, se lavó con CH_{3}OH y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 85/14/1; 20-45 \mum). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,4 g de (\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1H-bencimidazol-2-amina; p.f. 138ºC (compuesto intermedio 37).

b) Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (0,02 mol) a 5ºC a una mezcla de compuesto intermedio (37) (0,0186 mol) en diclorometano (60 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas y se vertió en H_{2}O. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El producto se utilizó sin purificación ulterior, obteniéndose 5,9 g de (\pm)-[1-[[4-[[1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-1H-bencimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]metil]-2-metilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (compuesto intermedio 38).

Ejemplo A16

Una mezcla de 1-[4-[[1-(8-quinolinil)-1H-bencimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]-3-metil-2-butanona (0,0222
mol) y bencenometanamina (0,0666 mol) en metanol (250 ml) se hidrogenó a 40ºC a una presión de 3 bares durante 24 horas con paladio sobre carbono activado (1,5 g) como catalizador. Después de la absorción de hidrógeno, el catalizador se filtró a través de celita, se lavó con CH_{2}Cl_{2} y CH_{3}OH y se evaporó el filtrado. Se añadieron de nuevo paladio sobre carbono activado (1,5 g) y metanol (250 ml). La hidrogenación se continuó a 40ºC a una presión de 3 bares durante 24 horas. Después de la absorción de hidrógeno, el catalizador se filtró a través de celita, se lavó con CH_{2}Cl_{2} y se evaporó el filtrado. El residuo (22 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 95/5/0,1 y 85/15/1; 20-45 \mum). Se recogieron tres fracciones puras y se evaporaron sus disolventes, obteniéndose 2,6 g de 1-[4-[[1-(1,2,3,4-tetrahidro-8-quinolinil)-1H-bencimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]-3-metil-2-butanona (compuesto intermedio 40) (fracción 1), 2,9 g de fracción 2 y 0,7 g de fracción 3. Las fracciones 2 y 3 se cristalizaron en CH_{3}CN. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,82 g de (\pm)-N-[1-[3-metil-2-[(fenilmetil)-amino]butil]-4-piperidinil]-1-(1,2,3,4-tetrahidro-8-quin-olinil)-1H-bencimidazol-2-amina; p.f. 126ºC y 0,55 g de N-(4-piperidinil)-1-(1,2,3,4-tetrahidro-8-quinolinil)-1H-bencimidazol-2-amina; p.f. 205ºC (compuesto 48).

Ejemplo A17

a) Una mezcla de N-(4-piperidinil)-1-(4-quinolinilmetil)-1H-bencimidazol-2-amina (compuesto 23) (0,0129 mol), cloroacetonitrilo (0,0155 mol), yoduro de potasio (0,00129 mol) y carbonato de potasio (0,0258 mol) en 4-metil-2-pentanona (80 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 5 horas. Se añadió H_{2}O. Se evaporó el disolvente. Se añadieron H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}. El precipitado se separó por filtración. El filtrado se separó en sus capas. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (3,5 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 95/5/0,3; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en CH_{3}CN. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,94 g de 4-[[1-(4-quinolinilmetil)-1H-bencimidazol-2-il]amino]-1-piperidi-naacetonitrilo; p.f. 190ºC (compuesto intermedio 41).

b) Una mezcla de N-(4-piperidinil)-[1,2'-bi-1H-bencimidazol]-2-amina (compuesto 71) (0,01 mol), cloroacetonitrilo (0,01 mol) e hidrogenocarbonato de sodio (0,02 mol) en DMF (50 ml) se agitó a 50ºC durante una noche. Se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en H_{2}O y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se suspendió en DIPE, se separó por filtración y se secó, obteniéndose 2,3 g (63%) de producto. Esta fracción se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 97/3). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 1,36 g (37%) de 4-[(1,2'-bi-1H-bencimidazol-2-il)amino]-1-piperidina-acetonitrilo (compuesto intermedio 42).

Ejemplo A18

Preparación del compuesto intermedio 109

Una mezcla de 2-cloro-1H-bencimidazol (0,0189 mol) y 2-aminociclohexanocarbamoato de 1,1-dimetiletilo
(0,04725 mol) (preparada de acuerdo con A1a) se agitó a 140ºC durante 3 horas, se llevó luego a la temperatura ambiente y se recogió en CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH. Se repitió tres veces el mismo procedimiento sobre las mismas cantidades de 2-cloro-1H-bencimidazol y 2-aminociclohexanocarbamoato de 1,1-dimetiletilo. Se reunieron las aguas madres, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporó el disolvente. El residuo (28 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 96/4/0,1; 15-35 \mum). Se recogieron dos fracciones y se evaporó el disolvente, obteniéndose 4,5 g de compuesto intermedio (84) (24%).

Ejemplo A19 Preparación del compuesto intermedio 110

Una mezcla de cantidades de 4-(1H-bencimidazol-2-ilamino)-1-piperidinacarboxilato de etilo (0,0154 mol),
111 (0,0154 mol) (preparado de acuerdo con A14d) y K_{2}CO_{3} (0,0463 mol) en CH_{3}CN (50 ml) y DMF (5 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 6 horas, se vertió en H_{2}O y se extrajo en EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97/3; 35-70 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose: 0,87 g de compuesto intermedio (76) (13%).

Ejemplo A20

a) Preparación del compuesto intermedio 112

Una solución de 113 (0,0105 mol) (preparada de acuerdo con A1b) en HCl 6N (60 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 12 horas, y se llevó luego a la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en 2-propanol. El precipitado se separó por filtración, se lavó con CH_{3}CN, se lavó con dietil-éter y se secó, obteniéndose: 4 g de compuesto intermedio (82) (94%).

b) Preparación del compuesto intermedio 114

El compuesto intermedio (82) (0,0094 mol) se añadió a la temperatura ambiente a CH_{2}Cl_{2} (70 ml). Se añadió Et_{3}N (0,0188 mol). Se añadió 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (0,0188 mol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4,5 horas. Se añadió (metilamino)aceto-nitrilo. HCl (0,0188 mol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 12 horas. Se separó la capa orgánica, se lavó dos veces con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98,5/1,5; 35-70 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (2,2 g) se cristalizó en CH_{3}CN. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose: 1,5 g de compuesto intermedio (83)
(41%).

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Ejemplo A21

Una mezcla del compuesto intermedio 115 (compuesto intermedio 85) (0,0461 mol) (preparado de acuerdo con A1b) en HCl 3N (200 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora. Se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en EtOAc y NH_{4}OH. La mezcla se agitó durante 30 minutos y se filtró. Se evaporó el disolvente. El producto se utilizó sin purificación ulterior, obteniéndose 14 g de 116 (compuesto intermedio 86) (100%).

Las Tablas 1, 2 y 3 enumeran compuestos intermedios que se prepararon análogamente a uno de los ejemplos anteriores.

TABLA 1

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117

TABLA 2

118

119

TABLA 3

120

B. Preparación de los compuestos finales

Ejemplo B1

a) Se añadió una mezcla de 2-propanol y ácido clorhídrico (15 ml) a una mezcla de compuesto intermedio (2) (0,0284 mol) en 2-propanol (150 ml). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 90 minutos, y se enfrió luego. El precipitado se separó por filtración, se lavó con 2-propanol y DIPE y se secó, obteniéndose 10,36 g de dihidrocloruro de N-(4-piperidinil)-1-(2-quinolinilmetil)-1H-bencimidazol-2-amina (compuesto 1).

b) Una mezcla de compuesto (1) (0,01 mol) y carbonato de sodio (0,03 mol) en 4-metil-2-pentanona (250 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante unas cuantas horas utilizando un separador de agua (hasta que cesa el desprendimiento de gas). Se añadió éster 1,1-dimetil-etílico del ácido 2-bromoetil-carbámico (0,015 mol). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 18 horas utilizando un separador de H_{2}O, se enfrió luego, se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/C_{2}H_{5}OH 95/5 y 90/10). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 3,8 g de [2-[4-[[1-(2-quinolinilmetil)-1H-bencimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]etil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
(compuesto 2).

c) Una mezcla de compuesto (2) (0,0076 mol) en una mezcla de 2-propanol y ácido clorhídrico (10 ml) y 2-propanol (100 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora, y se enfrió luego. El precipitado se separó por filtración, se lavó con 2-propanol y DIPE y se secó, obteniéndose 3,08 g de tetrahidrocloruro monohidratado de N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-(2-quinolinilmetil)-1H-bencimidazol-2-amina, (compuesto 3).

d) Una mezcla de compuesto (115) (0,00305 mol) en HBr/HOAc 33% (34 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas, se vertió en hielo, se basificó con una solución concentrada de NH_{4}OH y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 96/4/0,2; 15-40 \mum). Se recogieron dos fracciones (F1 y F2) y se evaporaron sus disolventes, obteniéndose 0,56 g de F1 (46%) y 0,69 g de F2 (50%). Se cristalizó F1 en dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,27 g de (\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-4-metil-1-(8-quinolinilmetil)-1H-bencimidazol-2-amina (compuesto 116).

e) Una mezcla de compuesto (155) (0,0024 mol) en CH_{3}OH (3 ml) y 2-propanol (15 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas, se filtró, se lavó con 2-propanol y se secó. El residuo (1,05 g) se recogió en CH_{2}Cl_{2} y se basificó con NH_{4}OH. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0,42 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 85/15/2; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (0,35 g) se disolvió en CH_{3}OH y se convirtió en la sal de ácido etanodioico. El precipitado se separó por filtración y se secó. Esta fracción se recogió en agua y CH_{2}Cl_{2} y se basificó con K_{2}CO_{3} al 10%. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0,21 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 75/28/1; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,13 g de compuesto (156).

Ejemplo B2

Una mezcla de compuesto intermedio (27) (0,02 mol) en ácido clorhídrico (6N) (85 ml) se agitó y se calentó a reflujo a 50ºC durante una noche y se llevó luego a la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en K_{2}CO_{3} al 10% y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 5 g (69%) de N-(4-piperidinil)-3-(8-quinolinilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina (compuesto 41).

Ejemplo B3

Una mezcla de compuesto intermedio (41) (0,00668 mol) en una solución de amoniaco en metanol (7N) (70 ml) se hidrogenó a la temperatura ambiente a una presión de 3 bares durante 5 horas con níquel Raney (2,7 g) como catalizador. Después de la absorción de hidrógeno (2 equiv.), el catalizador se filtró a través de celita, se lavó con CH_{2}Cl_{2} y CH_{3}OH y se evaporó el filtrado. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2} y una pequeña cantidad de CH_{3}OH. La solución orgánica se lavó con H_{2}O, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en EtOAc. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 1,6 g (60%) de N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-(4-quinolinilmetil)-1H-bencimidazol-2-amina; p.f. 196ºC (compuesto 24).

Ejemplo B4

Una mezcla de compuesto intermedio (36) (0,00351 mol) en hidrazina (2,5 ml) y etanol (30 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 20 minutos, y se llevó luego a la temperatura ambiente. Se añadió agua con hielo. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y se separó en sus capas. La capa acuosa se lavó dos veces con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica reunida se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 1 g de (\pm)-N-[1-[1-(aminometil)-2-metilpropil)-4-piperidinil]-1-[etoxi(8-quinolinil)metil]-1H-bencimidazol-2-amina; p.f. 202ºC (compuesto 100).

Ejemplo B5

Se añadió compuesto intermedio (32) (0,1382 mol) a 55ºC a una mezcla de (\pm)-1-[etoxi(3-metoxi-2-quinolin-il) metil]-N-(4-piperidinil)-1H-bencimidazol-2-amina (0,0346 mol) y carbonato de potasio (0,242 mol) en acetonitrilo (108 ml) y DMF (20 ml) (se añadió 1 equiv de compuesto intermedio (32) cada hora). La mezcla se agitó a 55ºC durante 1 hora y se filtró. El filtrado se vertió en H_{2}O y la mezcla se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 98/2/0,4 y 96/4/0,5; 20-45 \mum). Se recogieron dos fracciones y se evaporaron sus disolventes, obteniéndose 2,5 g (23% de (\pm)-[1-[[4-[[1-[etoxi(3-metoxi-2-quinolinil)metil]-1H-bencimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]metil]-2-metil-propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (compuesto 38).

Ejemplo B6

Una mezcla de 1-[4-[[1-(2-quinolinilmetil)-1H-bencimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]-3-metil-2-butanona
(0,0158 mol) y bencenometanamina (0,0474 mol) en metanol (150 ml) se hidrogenó a 40ºC a una presión de 3 bares durante 48 horas con paladio sobre carbono activado (0,7 g) como catalizador. Después de la absorción de hidrógeno (1 equiv), el catalizador se filtró a través de celita, se lavó con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH y se evaporó el filtrado. El residuo (11,5 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 94/6/0,5; 20-45 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 4 g de residuo. Esta fracción se convirtió en la sal de ácido clorhídrico con 2-propanol/HCl. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 5,1 g de producto. Esta fracción se convirtió en la base libre y se purificó luego por cromatografía en columna sobre C_{18} (eluyente: CH_{3}OH/NH_{4}OAc 60/40 y 80/20; columna: KROMASIL C18). Se recogieron dos fracciones puras y se evaporaron sus disolventes, obteniéndose 0,8 g de fracción 1 y 2 g de fracción 2. La fracción 1 se cristalizó en dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,5 g de (\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(2-quinolinilmetil)-1H-bencimidazol-2-amina; p.f. 135ºC (compuesto 6). La fracción 2 se disolvió en 2-propanol y se convirtió en la sal de ácido clorhídrico (1:4). El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 2,2 g de (\pm)-tetrahidrocloruro monohidratado de N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(1,2,3, 4-tetrahidro-2-quinolinil)metil]-1H-bencimidazol-2-amina; p.f. 230ºC (compuesto 46).

Ejemplo B7

a) Se añadió poco a poco una dispersión de hidruro de sodio en un aceite mineral (60%) (0,01 mol) a 0ºC en corriente de N_{2} a una mezcla de compuesto intermedio (38) (0,005 mol) en DMF (25 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió gota a gota una solución de 2-(bromometil)-3-metoxiquinolina (0,0055 mol) en DMF (10 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas, se hidrolizó con K_{2}CO_{3} al 10% y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se lavó con NaCl, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 4,5 g (>100%) de (\pm)-[1-[[4-[[1-[(3-metoxi-2-quinolinil)metil]-1H-bencimidazol-2-il]-amino]-1-piperidinil]metil]-2-metilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (compuesto 14).

b) Una dispersión de hidruro de sodio en un aceite mineral (60%) (0,014 mol) se añadió poco a poco a 0ºC en corriente de N_{2} a una mezcla de compuesto intermedio (38) (0,007 mol) en DMF (30 ml). La mezcla se agitó a 5ºC durante 1 hora. Se añadió gota a gota una solución de (\pm)-2,8-dibromo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (0,0084 mol) en DMF (10 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron H_{2}O y EtOAc. Se separó la capa orgánica, se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (5,6 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97/3/0,5; 20-45 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 1,1 g (25%) de (\pm)-[1-[[4-[[1-(2-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-1H-bencimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]metil]-2-metil-propil]-carbamato de
1,1-dimetiletilo (compuesto 55).

c) Una mezcla de compuesto intermedio (84) (0,0145 mol), 8-bromometilquinolina (0,0174 mol) y K_{2}CO_{3} (0,029 mol) en CH_{3}N (70 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 4 horas, y se llevó luego a la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en H_{2}O y se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en dietil-éter/CH_{3}CN. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 5,07 g de compuesto 79 (74%).

Ejemplo B8

c) Se basificó (\pm)-tetrahidrocloruro monohidratado de N-[1-(2-Amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(5,6,7,8-tetrahidro-3-metoxi-2-quinolinil)metil]-1H-bencimidazol-2-amina, (0,00218 mol) con K_{2}CO_{3} al 10%. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente, para dar A'. Una mezcla de A' en diclorometano (50 ml) se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota una solución de tribromoborano en diclorometano (0,01526 mol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noche, se vertió en hielo, se basificó con una solución concentrada de NH_{4}OH, se decantó y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (1,1 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 90/10/0,5; 20-45 \mum). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se convirtió en la sal de ácido clorhídrico (1:4) con HCl/2-propanol. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,5 g (37%) de (\pm)-tetra-hidrocloruro monohidratado de N-[1-(2-amino-3-metil-butil)-4-piperidinil]-1-[(5,6,7,8-tetrahidro-3-hidroxi-2-quinolinil)metil]-1H-bencimidazol-2-amina; p.f. 240ºC (compuesto 63).

Ejemplo B9

a) Una mezcla de compuesto 158 (0,0089 mol) en HCl 3N (40 ml) se agitó a 100ºC durante 12 horas, se llevó luego a la temperatura ambiente y se vertió en hielo y NH_{4}OH. Se añadió EtOAc. El precipitado se separó por filtración, se lavó con EtOAc y se secó, obteniéndose 2 g de compuesto 159.

b) Una mezcla de compuesto 168 (0,00895 mol) en HCl 3N (35 ml) se agitó a 100ºC durante 24 horas. Se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en EtOAc. La mezcla se basificó con NH_{4}OH. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Parte de esta fracción (0,7 g) se cristalizó en CH_{3}CN. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,3 g de compuesto 167.

c) Una mezcla de compuesto 176 (0,00373 mol) en HCl 3N (20 ml) se agitó a 100ºC durante 12 horas, se llevó a la temperatura ambiente, se vertió en hielo, se basificó con NH_{4}OH y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Esta fracción se disolvió en 2-propanol y se convirtió en la sal de ácido clorhídrico (1:3). El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 1,5 g de compuesto 173
(77%).

Ejemplo B10

Una mezcla de compuesto intermedio 122 (compuesto intermedio 87) (0,002 mol) (preparado de acuerdo con (A1b)), 1,2-etanodiamina (0,02 mol) y NaCN (0,0002 mol) en CH_{3}OH (7 ml) se calentó a 45ºC durante 4 horas y se llevó luego a la temperatura ambiente. Se añadió agua. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0,65 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 90/10/1; 35-70 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,42 g de compuesto 170 (56%).

Ejemplo B11

Una mezcla de compuesto intermedio 123 (compuesto intermedio 88) (0,0077 mol) (preparado de acuerdo con (A14a)) y ácido fórmico/NH_{3} (0,0462 mol) en formamida (35 ml) se agitó a 140ºC durante 30 min y se llevó luego a la temperatura ambiente. Se añadió CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica, se lavó con K_{2}CO_{3} al 10%, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (4 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97/3/0,1; 15-40 \mum). Se recogieron dos fracciones puras y se evaporaron sus disolventes. La segunda fracción se cristalizó en CH_{3}CN y dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose: 1,37 g de compuesto 137 (46%).

Ejemplo B12

Se añadió titanato(IV) de isopropilo (0,0294 mol) a la temperatura ambiente a una mezcla de compuesto intermedio 85 (0,0245 mol) y 1-acetilpiperazina (0,027 mol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y etanol (50 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 7 horas. Se añadió poco a poco NaBH_{3}CN (0,0245 mol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió H_{2}O. La mezcla se filtró sobre celita y se lavó con CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se separó en sus capas. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (6,7 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 95/5/0,2; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Esta fracción se cristalizó en 2-propanona. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose: 0,64 g de compuesto 176.

Las Tablas 4 a 13 enumeran los compuestos de fórmula (I) que se prepararon de acuerdo con uno de los ejemplos anteriores.

TABLA 4

124

126

TABLA 5

127

128

129

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TABLA 6

130

TABLA 7

131

132

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TABLA 8

133

TABLA 9

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134

TABLA 10

135

136

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TABLA 11

137

TABLA 12

138

139

TABLA 13

140

TABLA 14 Datos físicos

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141

142

143

144

C. Ejemplo farmacológico Ejemplo C1 Escrutinio in vitro para actividad contra el Virus Sincitial Respiratorio

El porcentaje de protección contra la citopatología causada por virus (actividad antivírica o CI_{50}) alcanzado por los compuestos ensayados y su citotoxicidad (CC_{50}) se calcularon ambos a partir de curvas dosis-respuesta. La selectividad del efecto antivírico se representa por el índice de selectividad (IS), calculado dividiendo el parámetro CC_{50} (dosis citotóxica para el 50% de las células) por el parámetro CI_{50} (actividad antivírica para el 50% de las células).

Se utilizaron ensayos colorimétricos automatizados basados en tetrazolio para determinación de los valores CI_{50} y CC_{50} de los compuestos de ensayo. Placas de microtitulación de plástico, de 96 pocillos con fondo plano, se llenaron con 180 \mul de Medio Basal de Eagle, complementado con 5% de FCS (0% para FLU) y tampón Hepes 20 mM. Subsiguientemente, se añadieron soluciones stock (7,8 x concentración de ensayo final) de los compuestos en volúmenes de 45 \mul a una serie de pocillos triplicados a fin de permitir la evaluación simultánea de sus efectos sobre células infectadas con virus y células falsamente infectadas. Se hicieron directamente cinco diluciones al quíntuplo en las placas de microtitulación utilizando un sistema robotizado. Se incluyeron en cada ensayo controles de virus sin tratar y controles de células HeLa. Se añadieron aproximadamente 100 TCID_{50} del Virus Sincitial Respiratorio a dos de las tres filas en un volumen de 50 \mul. Se añadió el mismo volumen de medio a la tercera fila para medir la citotoxicidad de los compuestos a las mismas concentraciones que se utilizaron para medir la actividad antivírica. Después de dos horas de incubación, se añadió una suspensión (4 x 10^{5} células/ml) de células HeLa a todos los pocillos en un volumen de 50 \mul. Los cultivos se incubaron a 37ºC en una atmósfera con 5% de CO_{2}. Siete días después de la infección, se examinaron espectrofotométricamente la citotoxicidad y la actividad antivírica. Se añadieron a cada pocillo de la placa de microtitulación 25 \mul de una solución de MTT (bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio). Las placas se incubaron ulteriormente a 37ºC durante 2 horas, y se retiró luego el medio de cada copa. La solubilización de los cristales de formazano se consiguió por adición de 100 \mul de 2-propanol. Se obtuvo la disolución completa de los cristales de formazano después que las placas se hubieron colocado en un aparato de sacudidas de placas durante 10 min. Por último, se leyeron las absorbancias en un fotómetro de ocho canales controlado por ordenador (Multiskan MCC, Flow Laboratories) a dos longitudes de onda (540 y 690 nm). La absorbancia medida a 690 nm se restó automáticamente de la absorbancia a 540 nm, a fin de eliminar los efectos de la absorción inespecífica.

Los valores particulares de CI_{50}, CC_{50} e IS se enumeran en la Tabla 15 a continuación.

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TABLA 15

145

Claims

1. Un compuesto de fórmula

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147

un N-óxido, sal de adición, amina cuaternarias o forma estereoquímicamente isómera de él, en el que:

-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- representa un radical bivalente de fórmula

(a-1);-CH=CH-CH=CH-

(a-2);-N=CH-CH=CH-

(a-3);-CH=N-CH=CH-

(a-4); o-CH=CH-N=CH-

(a-5);-CH=CH-CH=N-

148

Q es un radical de fórmula

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149

en donde Alk es alcanodiílo C_{1-6}; Y^{1} es un radical bivalente de fórmula -NR^{2}- o -CH(NR^{2}R^{4})-; X^{1} es NR^{4}, S, S(=O), S(=O)_{2}, O, CH_{2}, C(=O), C(=CH_{2}), CH(OH), CH(CH_{3}), CH(OCH_{3}), CH(SCH_{3}), CH(NR^{5a}R^{5b}), CH_{2}-NR^{4} o NR^{4}-CH_{2}; X^{2} es un enlace directo, CH_{2}, C(=O), NR^{4}, alquilo C_{1-4}-NR^{4}, NR^{4}-alquilo C_{1-4}; v es 2 ó 3; y por lo que cada átomo de hidrógeno en Alk y los carbociclos y los heterociclos definidos en los radicales (b-6), (b-7) y (b-8) pueden estar reemplazados opcionalmente por R^{3}; con la salvedad de que cuando R^{3} es hidroxi o alquiloxi C_{1-6}, entonces R^{3} no puede reemplazar un átomo de hidrógeno en la posición \alpha con relación a un átomo de nitrógeno;

150

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151

y dichos heterociclos bicíclicos pueden estar sustituidos opcionalmente en cualquiera de los dos ciclos con 1 o en caso posible más, tal como 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, arilo, aril-alquilo C_{1-6}, aril-alquiloxi C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, mono- o di-(alquil C_{1-6})-amino, mono- o di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, polihalo-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-carbonilamino, alquil C_{1-6}-SO_{2}-NR^{5c}-, aril-SO_{2}-NR^{5c}-, alquiloxi C_{1-6}-carbonilo, -C(=O)-NR^{5c}R^{5d}, HO(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-,
halo(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, alquiloxi C_{1-6}-(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, aril-alquiloxi C_{1-6} (-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}- y mono- o di(alquil C_{1-6}) amino(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-; cada n es independientemente 1, 2, 3 ó 4; cada m es independientemente 1 ó 2; cada p es independientemente 1 ó 2; cada R^{2} es independientemente hidrógeno, formilo, alquil C_{1-6}-carbonilo, Hetcarbonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, cicloalquil C_{3-7} sustituido con N(R^{6})_{2}, o alquil C_{1-10} sustituido con N(R^{6})_{2} y opcionalmente con un segundo, tercer o cuarto sustituyente seleccionado de amino, hidroxi, cicloalquilo C_{3-7}, alcanodiílo C_{2-5}, piperidinilo, mono- o di(alquil C_{1-6})amino, alquiloxi C_{1-6}-carbonilamino, arilo y ariloxi; R^{3} es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, aril-alquilo C_{1-6} o aril-alquiloxi C_{1-6}; R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o aril-alquilo C_{1-6}; R^{5a}, R^{5b}, R^{5c} y R^{5d} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}; o R^{5a} y R^{5b}, o R^{5c} y R^{5d}, considerados juntos, forman un radical bivalente de fórmula -(CH_{2})_{s}- en el que s es 4 ó 5; R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, formilo, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-carbonilo o alquiloxi C_{1-6}-carbonilo; arilo es fenilo o fenilo sustituido con 1 o más, tal como 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, polihalo-alquilo C_{1-6}, y alquiloxi C_{1-6}; Het es piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- es un radical de fórmula (a-1), (a-2) o (a-3).

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{2} es alquilo C_{1-10} sustituido con NHR^{6}.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que G es un enlace directo o alcanodiílo C_{1-10} sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi C_{1-6}, aril-alquiloxi C_{1-6}, HO(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, alquiloxi C_{1-6}-(CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, y aril-alquiloxi C_{1-6}-(CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso como medicamento.

6. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, y como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

7. Un proceso de preparación de una composición según la reivindicación 6, caracterizado porque un vehículo farmacéuticamente aceptable se mezcla íntimamente con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

\newpage

8. Un compuesto intermedio de fórmula

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152

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con R^{1}, G y -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- definidos como en la reivindicación 1, siendo P un grupo protector, y definiéndose Q_{1} como Q de acuerdo con la reivindicación 1 pero estando desprovisto del sustituyente R^{2} o R^{6}.

9. Un compuesto intermedio de fórmula

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153

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con R^{1}, G y -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- definidos como en la reivindicación 1, y siendo (O=)Q_{3} un derivado de carbonilo de Q que se puede transformar mediante aminación reductora en un sustituyente Q de acuerdo con la reivindicación 1 en el que ambos sustituyente R^{6} son hidrógeno o R^{2} y R^{4} son ambos hidrógeno, y el carbono adyacente al nitrógeno que lleva los sustituyentes R^{6}, o R^{2} y R^{4} contiene al menos un hidrógeno, representándose dicho Q por H_{2}N-Q_{3}H.

10. Un compuesto intermedio de fórmula

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154

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con R^{1}, Q y -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- definidos como en la reivindicación 1, y siendo (O=)G_{2} un derivado de carbonilo de G que se puede transformar mediante reducción en un sustituyente G de acuerdo con la reivindicación 1 que está sustituido con hidroxi y en el que el átomo de carbono que lleva el sustituyente hidroxi también lleva al menos un hidrógeno, representándose dicho G por H-G_{2}-OH.

\newpage

11. Un proceso de preparación de un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por:

a) hacer reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (II-a) o (II-b) con un compuesto intermedio de fórmula (III)

155

con R^{1}, G, Q y -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- definidos como en la reivindicación 1, y siendo W_{1} un grupo lábil adecuado, en presencia de una base adecuada y en un disolvente adecuado inerte en la reacción;

b) desproteger un compuesto intermedio de fórmula (IV)

156

con R^{1}, G, y -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- definidos como en la reivindicación 1, definiéndose H-Q_{1} como Q de acuerdo con la reivindicación 1 con la condición de que R^{2} o al menos un sustituyente R^{6} es hidrógeno, y siendo P un grupo protector;

c) desproteger y reducir un compuesto intermedio de fórmula (IV-a)

157

con R^{1}, G, y -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- definidos como en la reivindicación 1, definiéndose H-Q_{1} como Q de acuerdo con la reivindicación 1 con la condición de que R^{2} o al menos un sustituyente R^{6} es hidrógeno, definiéndose Q_{1a}(CH=CH) como Q_{1} con la condición de que Q_{1} comprende un enlace insaturado, y siendo P un grupo protector;

d) desproteger un compuesto intermedio de fórmula (V)

158

con R^{1}, G y -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- definidos como en la reivindicación 1, y definiéndose H_{2}N-Q_{2} como Q de acuerdo con la reivindicación 1 con la condición de que ambos sustituyentes R^{6} son hidrógeno o R^{2} y R^{4} son ambos hidrógeno;

e) desproteger un compuesto intermedio de fórmula (VI)

159

con R^{1}, G, y -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- definidos como en la reivindicación 1, y definiéndose H_{2}N-Q_{2} como Q de acuerdo con la reivindicación 1 con la condición de que ambos sustituyentes R^{6} son hidrógeno o R^{2} y R^{4} son ambos hidrógeno, y siendo P un grupo protector;

f) desproteger un compuesto intermedio de fórmula (VII) o (VIII)

160

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161

con R^{1}, G, y -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- definidos como en la reivindicación 1, definiéndose H-Q_{1'}(OH) como Q de acuerdo con la reivindicación 1 con la condición de que R^{2} o al menos un sustituyente R^{6} es hidrógeno y con la condición de que Q comprende un resto hidroxi, definiéndose H_{2}N-Q_{2'}(OH) como Q de acuerdo con la reivindicación 1 con la condición de que ambos sustituyentes R^{6} son hidrógeno o R^{2} y R^{4} son ambos hidrógeno y con la condición de que Q comprende un resto hidroxi, y siendo P un grupo protector;

g) someter a aminación un compuesto intermedio de fórmula (IX)

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162

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con R^{1}, G, y -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- definidos como en la reivindicación 1, y definiéndose H_{2}N-Q_{3}H como Q de acuerdo con la reivindicación 1 con la condición de que ambos sustituyentes R^{6} son hidrógeno o R^{2} y R^{4} son ambos hidrógeno, y el carbono adyacente al nitrógeno que lleva los sustituyentes R^{6}, o R^{2} y R^{4} contiene al menos un hidrógeno, en presencia de un reactivo de aminación adecuado;

h) reducir un compuesto intermedio de fórmula (X)

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163

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con R^{1}, G, y -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- definidos como en la reivindicación 1, y definiéndose H_{2}N-CH_{2}-Q_{4} como Q de acuerdo con la reivindicación 1 con la condición de que Q comprende un resto -CH_{2}-NH_{2}, en presencia de un agente de reducción adecuado;

i) reducir un compuesto intermedio de fórmula (X-a)

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164

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con G y -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- definidos como en la reivindicación 1, definiéndose H_{2}N-CH_{2}-Q_{4} como Q de acuerdo con la reivindicación 1 con la condición de que Q comprende un resto -CH_{2}-NH_{2}, y definiéndose R^{1'} como R^{1} de acuerdo con la reivindicación 1 con la condición de que comprende al menos un sustituyente, en presencia de un agente de reducción adecuado y un disolvente adecuado;

\newpage

j) someter a aminación un compuesto intermedio de fórmula (XI)

165

con R^{1}, G y -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- definidos como en la reivindicación 1, y definiéndose H_{2}N-CH_{2}-CHOH-CH_{2}-Q_{4'} como Q de acuerdo con la reivindicación 1 con la condición de que Q comprende un resto CH_{2}-CHOH-CH_{2}-NH_{2}, en presencia de un reactivo de aminación adecuado;

k) hacer reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XII) con ácido fórmico, formamida y amoniaco

166

con R^{1}, G y -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- definidos como en la reivindicación 1, y definiéndose H-C(=O)-Q_{1} como Q de acuerdo con la reivindicación 1 con la condición de que R^{2} o al menos un sustituyente R^{6} es formilo;

l) someter a aminación un compuesto intermedio de fórmula (XIII) por reacción con un compuesto intermedio de fórmula (XIV)

167

con R^{1}, G, y -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- definidos como en la reivindicación 1, y definiéndose R^{2a}-NH-HQ_{5} como Q de acuerdo con la reivindicación 1 con la condición de que R^{2} es distinto de hidrógeno y está representado por R^{2a}, R^{4} es hidrógeno, y el átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno que lleva los sustituyentes R^{2} y R^{4} lleva también al menos un átomo de hidrógeno, en presencia de un agente reductor adecuado;

m) reducir un compuesto intermedio de fórmula (XV)

168

con R^{1}, G y -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- definidos como en la reivindicación 1, y definiéndose (R^{6})_{2}N-[(alquil C_{1-9})-CH_{2}OH]-NH-HQ_{5} como Q de acuerdo con la reivindicación 1 con la condición de que R^{2} es distinto de hidrógeno y está representado por alquilo C_{1-10} sustituido con N(R^{6})_{2} y con hidroxi, y el átomo de carbono que lleva el hidroxi lleva también dos átomos de hidrógeno, y con la condición de que R^{4} es hidrógeno, y el átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno que lleva los sustituyentes R^{2} y R^{4} lleva también al menos un átomo de hidrógeno, con un agente reductor adecuado;

n) desproteger un compuesto intermedio de fórmula (XVI), (XVI-a) o (XVI-b)

169

170

171

con G y -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- definidos como en la reivindicación 1, y definiéndose H-Q_{1} como Q de acuerdo con la reivindicación 1 con la condición de que R^{2} o al menos un sustituyente R^{6} es hidrógeno, y definiéndose R^{1a}-(A-O-H)_{w}, R^{1a'}-(A-O-H)_{2} y R^{1a''}-(A-O-H)_{3} como R^{1} de acuerdo con la reivindicación 1 con la condición de que R^{1} está sustituido con hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-6}, o HO(-CH_{2}-CH_{2}-O-)_{n}-, siendo w un número entero de 1 a 4 y siendo P o P_{1} un grupo protector adecuado, con un ácido adecuado;

o) someter a aminación un compuesto intermedio de fórmula (XVII)

172

con R^{1}, G, -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}-, Alk, X^{1}, R^{2} y R^{4} definidos como en la reivindicación 1, en presencia de un agente adecuado de aminación;

p) someter a aminación un compuesto intermedio de fórmula (XIX)

173

con R^{1}, G, y -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- definidos como en la reivindicación 1, y definiéndose Q_{6}N-CH_{2}-alquilo C_{1-3}-NR^{4} como Q de acuerdo con la reivindicación 1 con la condición de que, en la definición de Q, X^{2} es alquilo C_{2-4}-NR^{4}, en presencia de un agente adecuado de afinación;

q) desproteger un compuesto intermedio de fórmula (XXI)

174

con R^{1}, Q, y -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- definidos como en la reivindicación 1, y definiéndose HO-G_{1} como G de acuerdo con la reivindicación 1 con la condición de que G está sustituido con hidroxi o HO-(CH_{2}CH_{2}O-)_{n};

r) reducir un compuesto intermedio de fórmula (XXII)

175

con R^{1}, Q, y -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- definidos como en la reivindicación 1, y definiéndose H-G_{2}-OH como G de acuerdo con la reivindicación 1 con la condición de que G está sustituido con hidroxi y el átomo de carbono que lleva el sustituyente hidroxi lleva también al menos un hidrógeno, en presencia de un agente de reducción adecuado; y, si se desea,

convertir compuestos de fórmula (I) unos en otros siguiendo transformaciones conocidas en la técnica, y ulteriormente, si se desea, convertir los compuestos de fórmula (I) en una sal de adición de ácido terapéuticamente activa y no tóxica por tratamiento con un ácido, o en una sal de adición de base terapéuticamente activa y no tóxica por tratamiento con una base, o inversamente, convertir la forma de sal de adición de ácido en la base libre por tratamiento con álcali, o convertir la sal de adición de base en el ácido libre por tratamiento con ácido; y, si se desea,

preparar formas estereoquímicamente isómeras, complejos metálicos, aminas cuaternarias o formas de N-óxido de él.

12. Un producto que contiene (a) un compuesto como se define en la reivindicación 1, y (b) otro compuesto antivírico, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o la prevención de infecciones víricas.

13. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingredientes activos, (a) un compuesto como se define en la reivindicación 1, y (b) otro compuesto antivírico.

14. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la infección por el Virus Sincitial Respiratorio.