ES2228559T3 - Inhibidores de la replicacion del virus respiratorio sincintial. - Google Patents

Inhibidores de la replicacion del virus respiratorio sincintial.

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ES2228559T3
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Kathleen P. Janssen Phamaceutica N.V. MEERSMAN
Francois M. Janssen Pharmaceutica N.V. Sommen
Jerome E. Janssen Cilag S.A. Guillemont
Jean Fernand Armand Janssen Cilag S.A. LACRAMPE
Koenraad J. Janssen Pharmaceutica N.V. ANDRIES
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Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

Uso de un compuesto para la elaboración de un medicamento para tratar infecciones víricas, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula N-óxido, sal de adición, amina cuaternaria o forma estereoquímicamente isomérica de estos, donde -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH- (a-1); -N=CH-CH=CH- (a-2); -CH=N-CH=CH- (a-3); -CH=CH-N=CH- (a-4); o -CH=CH-CH=N- (a-5); donde cada átomo de hidrógeno de los radicales (a-1), (a- 2), (a-3), (a-4) y (a-5) puede ser opcionalmente reemplazado por halo, C1-6-alquilo, nitro, amino, hidroxi, C1-6-alquiloxi, polihalo C1-6-alquilo, carboxilo, amino C1-6-alquilo, mono- o di(C1- 4alquil)amino C1-6-alquilo, C1-6-alquiloxi, carbonilo, hidroxi C1-6-alquilo.

Description

Inhibidores de la replicación del virus respiratorio sincitial.
La invención actual se refiere al uso de los benzimidazoles e imidazopiridinas que tienen actividad antivírica, en particular, tienen actividad inhibitoria sobre la replicación del virus respiratorio sincitial.
El virus respiratorio sincitial o VRS humano es un virus ARN grande, integrante de la familia de los Paramyxoviridae, subfamilia pneumovirinae junto con el virus VRS bovino. El VRS humano es responsable de un espectro de enfermedades del aparato respiratorio en personas de todas las edades en todo el mundo. Es la principal causa de enfermedades de las vías respiratorias bajas en la lactancia e infancia. Más de la mitad de todos los lactantes contraen el VRS en su primer año de vida y casi todos en el transcurso de sus dos primeros años de vida. La infección en los niños menores puede causar daño pulmonar que persiste por años y puede contribuir a la neumopatía crónica en la tercera edad (jadeo crónico, asma). Los niños mayores y los adultos a menudo sufren de un resfriado (grave) después de una infección por VRS. En la ancianidad, la susceptibilidad vuelve a aumentar, y el VRS ha sido implicado en una cantidad de brotes epidémicos de neumonía en los ancianos que produjeron una mortalidad significativa.
La infección con un virus de un determinado subgrupo no protege contra una infección posterior con una cepa de VRS del mismo subgrupo en el invierno siguiente. La reinfección con VRS es por lo tanto común, a pesar de la existencia de sólo dos subtipos, A y B.
Actualmente sólo tres fármacos han sido aprobados para el uso contra la infección por VRS. Ribavirin, un análogo nucleósido, proporciona un tratamiento en aerosol para infecciones por VRS graves en niños hospitalizados. La vía de administración del aerosol, la toxicidad (riesgo de teratogenicidad), el costo y la eficacia sumamente variable limita su uso. Los otros dos fármacos, RespiGam® y palivizumab, anticuerpos inmunoestimulantes policlonales y monoclonales, están destinados al uso preventivo.
Todos los otros intentos hasta el momento por desarrollar una vacuna contra VRS segura y eficaz han fracasado. Las vacunas a virus inactivado no lograron proteger contra la enfermedad, y de hecho en algunos casos potenciaron la enfermedad durante la infección subsiguiente. Se probaron vacunas a virus vivos atenuados con poco éxito. Existe claramente la necesidad de un medicamento contra la replicación del VRS que sea eficaz, que no sea tóxico y que sea de fácil administración.
EP-A-0,005,318, EP-A-0,099,139, EP-A-0,145,037, EP-A-0,144.101, EP-A-0,151,826, EP-A-0,151,824, EP-A-0,232,937, EP-A-0,295,742, EP 0,297,661, EP-A-0,307,014, WO 92 01697 describen benzimidazoles e imidazopiridinas, piperidinas sustituidas y derivados de piperazina como antihistamínicos, antialérgicos o antagonistas de la serotonina.
La invención actual se refiere al uso de un compuesto para la elaboración de un medicamento para tratar infecciones víricas, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula
1
N-óxido, sal de adición, amina cuaternaria y formas estereoquímicamente isomérica de estos, donde
-a^{1} = a^{2} - a^{3} = a^{4}- representa un radical bivalente de fórmula
\hskip1cm-CH=CH-CH=CH- 
\hskip5cm
(a-1);
\hskip1cm-N=CH-CH=CH- 
\hskip5,2cm
(a-2);
\hskip1cm-CH=N-CH=CH- 
\hskip5,2cm
(a-3);
\hskip1cm-CH=CH-N=CH- 
\hskip5,2cm
(a-4); 
\;
o
\hskip1cm-CH=CH-CH=N- 
\hskip5,2cm
(a-5);
donde cada átomo de hidrógeno de los radicales (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) y (a-5) puede ser opcionalmente reemplazado por halo, C_{1-6}alquilo, nitro, amino, hidroxi, C_{1-6}alquiloxi, polihaloC_{1-6}alquilo, carboxilo, aminoC_{1-6}alquilo, mono- o di(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, hidroxiC_{1-6}alquilo, o un radical de fórmula
2
donde =Z es =O, =CH-C(=O)-NR^{5a}R^{5b}, =CH_{2}, =CH-C_{1-6}alquilo, =N-OH o =N-O-C_{1-6}alquilo;
Q es un radical de fórmula
3
4
donde
Alk es un C_{1-6}alcanodiilo;
Y^{1} es un radical bivalente de fórmula -NR^{2}- o -CH(NR^{2}R^{4})-;
X^{1} es NR^{4}, S, S(=O), S(=O)_{2}, O, CH_{2}, C(=O), C(=CH_{2}), CH(OH), CH(CH_{3}), CH(OCH_{3}), CH(SCH_{3}), CH
{}\hskip0,4cm (NR^{5a}R^{5b}), CH_{2}-NR^{4} o NR^{4}-CH_{2};
X^{2} es un enlace directo, CH_{2}, C(=O), NR^{4}, C_{1-4}alquil-NR^{4}, NR^{4}-C_{1-4}alquilo;
t es 2,3,4 ó 5;
u es 1,2,3,4 ó 5;
v es 2 ó 3; y
por lo cual cada átomo de hidrógeno en Alk y los carbociclos y heterociclos definidos en los radicales (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7) y (b-8) puede ser reemplazado opcionalmente por R^{3}; con la condición de que cuando R^{3} es hidroxi o C_{1-6}alquiloxi, entonces R^{3} no puede reemplazar a un átomo de hidrógeno en la posición \alpha con respecto al átomo de nitrógeno;
G es un enlace directo o C_{1-10}alcanodiilo;
R^{1}
es un heterociclo monocíclico seleccionado entre piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, y isotiazolilo; y cada heterociclo puede ser opcionalmente sustituido con 1 o donde sea posible más, como 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiltio, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, arilo, arilC_{1-6}alquilo, arilC_{1-6}alquiloxi, hidroxiC_{1-6}alquilo, mono-o di(C_{1-6}alquil)amino, mono-o di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilo, polihaloC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilcar-bonilamino, C_{1-6}alquil-SO_{2}-NR^{5c}-, aril-SO_{2}-NR^{5c}-, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, -C(=O)-NR^{5c}R^{5d}, HO(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, halo(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, C_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, arilC_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}- y mono- o di(C_{1-6}alquil)amino(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-;
cada n es independientemente 1, 2, 3 ó 4;
R^{2}
es hidrógeno, formilo, C_{1-6}alquilcarbonilo, Hetcarbonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, C_{3-7}cicloalquilo sustituido con N(R^{6})_{2}, o C_{1-10}alquilo sustituido con N(R^{6})_{2} y opcionalmente con un segundo, tercer o cuarto sustituyente seleccionado entre amino, hidroxi, C_{3-7}cicloalquilo, C_{2-5}alcanodiilo, piperidinilo, mono- o di(C_{1-6}alquil)amino, C_{1-6}alquiloxicarbonilamino, arilo y ariloxi;
R^{3}
es hidrógeno, hidroxi, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, arilC_{1-6}alquilo o arilC_{1-6}alquiloxi;
R^{4}
es hidrógeno, C_{1-6}alquilo o arilC_{1-6}alquilo;
R^{5a}, R^{5b}, R^{5c} y R^{5d} son cada uno independientemente hidrógeno o C_{1-6}alquilo; o
R^{5a} y R^{5b}, o R^{5c} y R^{5d} tomados juntos forman un radical bivalente de fórmula -(CH_{2})_{S}- donde s es 4 ó 5;
R^{6}
es hidrógeno, C_{1-4}alquilo, formilo, hidroxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilcarbonilo o C_{1-6}alquiloxicarbonilo;
arilo es fenilo o fenilo sustituido con 1 o más, como 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, C_{1-6}alquilo, hidroxiC_{1-6}alquilo, polihaloC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi; y
Het es piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo.
La invención actual también se refiere al uso de los compuestos actuales como un medicamento para tratar animales de sangre caliente que sufren de infecciones víricas o son susceptibles a ellas, en particular infección por VRS. Dicho uso comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o un profármaco de éste, un N-óxido, una sal de adición de ácido o base aceptable desde el punto de vista farmacéutico, una amina cuaternaria, un complejo metálico o una forma estereoquímicamente isomérica de éstos en mezcla con un excipiente farmacéutico.
Otra materialización de la invención actual incluye el uso de compuestos de fórmula (I')
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5 
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N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isomérica de estos, donde
-a^{1} = a^{2} - a^{3} = a^{4}- representa un radical de fórmula
\hskip1cm-CH=CH-CH=CH- 
\hskip5cm
(a-1);
\hskip1cm-N=CH-CH=CH- 
\hskip5,2cm
(a-2);
\hskip1cm-CH=N-CH=CH- 
\hskip5,2cm
(a-3);
\hskip1cm-CH=CH-N=CH- 
\hskip5,2cm
(a-4); 
\;
o
\hskip1cm-CH=CH-CH=N- 
\hskip5,2cm
(a-5);
donde cada átomo de hidrógeno de los radicales (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) y (a-5) puede ser opcionalmente reemplazado por halo, C_{1-6}alquilo, nitro, amino, hidroxi, C_{1-6}alquiloxi, polihaloC_{1-6}alquilo, carboxilo, aminoC_{1-6}alquilo, mono- o di(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, hidroxiC_{1-6}alquilo, o un radical de fórmula
6
donde =Z es =O, =CH-C(=O)-NR^{5a}R^{5b}, =CH_{2}, =CH-C_{1-6}alquilo, =N-OH o =N-O-C_{1-6}alquilo;
Q es un radical de fórmula
7
8
donde
Alk es un C_{1-6}alcanodiilo;
Y^{1} es un radical bivalente de fórmula -NR^{2}- o -CH(NR^{2}R^{4})-;
X_{1} es NR^{4}, S, S(=O), S(=O)_{2},O, CH_{2}, C(=O), C(=CH_{2}), CH(OH), CH(CH_{3}), CH(OCH_{3}), CH(SCH_{3}), CH
{}\hskip0,4cm (NR^{5a}R^{5b}), CH^{2}-NR^{4} o NR^{4}-CH_{2};
X^{2} es un enlace directo, CH_{2}, C(=O), NR^{4}, C_{1-4}alquil-NR^{4}, NR^{4}-C_{1-4}alquilo;
t es 2, 3, 4 ó 5;
u es 1, 2, 3, 4 ó 5;
v es 2 ó 3; y
por lo cual cada átomo de hidrógeno en Alk y los carbociclos y heterociclos definidos en los radicales (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7) y (b-8) pueden ser reemplazados opcionalmente por R^{3}; con la condición de que cuando R^{3} es hidroxi o C_{1-6}alquiloxi, entonces R^{3} no puede reemplazar a un átomo de hidrógeno en la posición \alpha con respecto al átomo de nitrógeno;
G es un enlace directo o C_{1-10}alcanodiilo;
R^{1}
es un heterociclo monocíclico seleccionado entre piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, imidazolilo y pirazolilo; y cada heterociclo puede ser opcionalmente sustituido con 1 o donde sea posible más, como 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiltio, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, arilo, arilC_{1-6}alquilo, arilC_{1-6}alquiloxi, hidroxiC_{1-6}alquilo, mono- o di(C_{1-6}alquil)amino, mono- o di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilo, polihaloC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilcarbonilamino, C_{1-6}alquil-SO_{2}-NR^{5c}-, aril-SO_{2}-NR^{5c}-, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, -C(=O)-NR^{5c}R^{5d}, HO(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, halo(-CH_{2}-CH_{2}-0)_{n}-, C_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, arilC_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}- y mono- o di(C_{1-6}alquil)amino(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-;
cada n es independientemente 1, 2, 3 ó 4;
R^{2}
es hidrógeno, formilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, C_{3-7}cicloalquilo sustituido con N(R^{6})_{2}, o C_{1-10}alquilo sustituido con N(R^{6})_{2} y opcionalmente con un segundo, tercer o cuarto sustituyente seleccionado entre amino, hidroxi, C_{3-7}cicloalquilo, C_{2-5}alcanodiilo, piperidinilo, mono- o di(C_{1-6}alquil)amino, C_{1-6}alquiloxicarbonilamino, arilo y ariloxi;
R^{3}
es hidrógeno, hidroxi, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, arilC_{1-6}alquilo o arilC_{1-6}alquiloxi;
R^{4}
es hidrógeno, C_{1-6}alquilo o arilC_{1-6}alquilo;
R^{5a}, R^{5b}, R^{5c} y R^{5d} son cada uno independientemente hidrógeno o C_{1-6}alquilo; o
R^{5a} y R^{5b}, o R^{5c} y R^{5d} tomados juntos forman un radical bivalente de fórmula -(CH_{2})_{S}-
\quad
donde s es 4 ó 5;
R^{6}
es hidrógeno, C_{1-4}alquilo, formilo, hidroxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilcarbonilo o C_{1-6}alquiloxicarbonilo;
arilo es fenilo o fenilo sustituido con 1 o más, como 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, C_{1-6}alquilo, hidroxiC_{1-6}alquilo, polihaloC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi;
siempre que cuando G es metileno, y R^{1} es 2-piridilo, 3-piridilo, 6-metil-2-piridilo, 2-pirazinilo o 5-metil-imidazol-4-ilo, y -a^{1} = a^{2} - a^{3} = a^{4}- es -CH=CH-CH=CH- o -N=CH-CH=CH-, entonces Q es diferente de
9 
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10 
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11
Aún otra materialización de la invención actual incluye el uso del siguiente grupo de compuestos
tetraclorhidrato tetrahidratado de 2-[[2-[[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]amino]-5-cloro-7-metil-1H-benzimidazol-1-il]metil]-6-metil-3-piridinol;
N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(2,4-dimetil-5-oxazolil)metil]-1H-benzimidazol-2-amina;
triclorhidrato monohidratado de N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(2,5-dimetil-4-oxazolil)metil]-1H-benzimidazol-2-amina;
4-[[3-[[5-(metoximetil)-2-furanil]metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metil]-1-piperidinetanamina;
triclorhidrato monohidratado de N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(5-metil-3-isoxazolil)metil]-1H-benzimidazol-2-amina;
N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(2-metil-5-oxazolil)metil]-1H-benzimidazol-2-amina monohidratada;
triclorhidrato monohidratado de N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(2-metil-5-oxazolil)metil]-1H-benzimidazol-2-amina;
N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-3-[(2,4-dimetil-5-oxazolil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;
4-[[3-[(2-metil-5-oxazolil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metil]-1-piperazinetanamina;
N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-(4-tiazolilmetil)-1H-benzimidazol-2-amina;
triclorhidrato de N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]-1H-benzimidazol-2-amina;
tetraclorhidrato dihidratado de 5-[[2-[[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]amino-1H-benzimidazol-1-il]metil-2-oxazolmetanol;
triclorhidrato monohidratado de N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(3-metil-5-isoxazolil)metil]-1H-benzimidazol-2-amina;
tetraclorhidrato monohidratado de 4-[[1-[[2-(dimetilamino)-4-tiazolil]metil]-1H-benzimidazol-2-il]metil]-1-piperidinetanamina 2-propanolato (1:1);
5-[[2-[[1-[2-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]etil]-4-piperidinil]amino]-1H-benzimidazol-1-il]metil]-2-metil-4-oxazolcarboxilato de etilo
4-[[1-[(2-metil-4-tiazolil)metil]-1H-benzimidazol-2-il]metil]-1-piperidinetanamina;
N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(2-metil-3-furanil)metil]-1H-benzimidazol-2-amina;
4-[[3-[(3-hidroxi-6-metil-2-piridinil)metil]-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]amino]-1-piperidincarboxilato de etilo;
4-[[1-[[3-[2-(dimetilamino)etoxi]-6-metil-2-piridinil]metil]-1H-benzimidazol-2-il]amino-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo;
4-[[1-[(3-amino-2-piridinil)metil]-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidincarboxilato de etilo; y
N-[1-(6-metil-2-piridinil)-1H-benzimidazol-2-il]-1-(3-piridinilcarbonil)-4-piperidinamina.
N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricas de éstos.
De aquí en adelante se hará referencia a dicho grupo de compuestos como compuestos del grupo (I'').
Como se usa aquí C_{1-3}alquilo como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen entre 1 y 3 átomos de carbono como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo y similares; C_{1-4}alquilo como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono como el grupo definido por C_{1-3}alquilo y butilo y similares; C_{2-4}alquilo como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen entre 2 y 4 átomos de carbono como etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo y similares; C_{1-6}alquilo como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono como los grupos definidos por C_{1-4}alquilo y pentilo, hexilo, 2-metilbutilo y similares; C_{1-9}alquilo como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen entre 1 y 9 átomos de carbono como los grupos definidos por C_{1-6}alquilo y heptilo, octilo, nonilo, 2-metilhexilo, 2-metilheptilo y similares; C_{1-10}alquilo como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen entre 1 y 10 átomos de carbono como los grupos definidos por C_{1-9}alquilo y decilo, 2-metilnonilo y similares. C_{3-7}cicloalquilo es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; C_{2-5}alcanodiilo define radicales hidrocarbonados saturados bivalentes de cadena lineal o ramificada que tienen entre 2 y 5 átomos de carbono como, por ejemplo, 1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo, 1,4-butanodiilo, l,2-propanodiilo, 2,3-butanodiilo, 1,5-pentanodiilo y similares, C_{2-5}alcanodiilo está sustituido en C_{1-10}alquilo como se previó en la definición de R^{2}, se supone que está sustituido en un átomo de carbono formando de este modo una porción espiro; C_{1-4}alcanodiilo define radicales hidrocarbonados saturados bivalentes de cadena lineal o ramificada que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono como, por ejemplo, metileno, 1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo, 1,4-butanodiilo y similares; C_{1-6}alcanodiilo tiene la intención de incluir C_{1-4}alcanodiilo y los homólogos de éste de mayor tamaño que tienen entre 5 y 6 átomos de carbono como, por ejemplo, 1,5-pentanodiilo, 1,6-hexanodiilo y similares; C_{1-10}alcanodiilo tiene la intención de incluir C_{1-6}alcanodiilo y los homólogos de mayor tamaño de éste que tienen entre 7 y 10 átomos de carbono como, por ejemplo, 1,7-heptanodiilo, 1,8-octanodiilo, 1,9-nonanodiilo, 1,10-decanodiilo y similares.
Como se usa aquí, el término (=O) forma una porción carbonilo cuando está unido a un átomo de carbono, una porción sulfóxido cuando está unido a un átomo de azufre y una porción sulfonilo cuando dos de dichos términos están unidos a un átomo de azufre. El término (=N-OH) forma una porción hidroxilimina cuando está unido a un átomo de carbono.
El término halo es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo. Como se usó precedentemente y de aquí en adelante, polihaloC_{1-6}alquilo como un grupo o parte de un grupo se define como un C_{1-6}alquilo mono- o polihalosustituido, en particular metilo con uno o más átomos de flúor, por ejemplo, difluorometilo o trifluorometilo. En el caso en que haya más de un átomo de halógeno unido a un grupo alquilo dentro de la definición de polihaloC_{1-4}alquilo, éstos pueden ser iguales o diferentes.
Cuando cualquier variable (p. ej. arilo, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5a}, R^{5b} etc.) aparece más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente.
Se apreciará que algunos de los compuestos de fórmula (I), (I') o los compuestos del grupo (I'') y sus N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricas pueden contener uno o más centros quirales y existir como formas estereoquímicamente isoméricas.
El término "formas estereoquímicamente isoméricas" como se usó aquí anteriormente define todas las formas estereoisoméricas posibles que los compuestos de fórmula (I), (I') o los compuestos del grupo (I''), y sus N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos o derivados fisiológicamente funcionales puedan poseer. A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de los compuestos indica la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas; dichas mezclas contienen todos los diastereoisómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica así como cada una de las formas isoméricas de fórmula (I), (I'), o los compuestos del grupo (I'') y sus N-óxidos, sales, solvatos, aminas cuaternarias, prácticamente exentas, es decir, asociadas con menos de 10%, preferentemente menos de 5%, en particular menos de 2% y muy preferentemente menos de 1% de los otros isómeros. Se tiene la intención de incluir a las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I), (I') o los compuestos del grupo (I'') dentro del alcance de esta invención.
Como se usa de aquí en adelante los términos trans, cis, R o S son bien conocidos por los técnicos de la profesión.
Para alguno de los compuestos de fórmula (I), (I') o los compuestos del grupo (I''), sus N-óxidos, sales, solvatos, aminas cuaternarias y los productos intermedios utilizados en la preparación de éstos, la configuración estereoquímica absoluta no fue determinada experimentalmente. En esos casos la primer forma estereoisomérica aislada se designa como "A" y la segunda como "B", sin referencia adicional a la configuración estereoquímica real. Sin embargo, dichas formas estereoisoméricas "A" y "B" pueden ser inequívocamente caracterizadas, por ejemplo, por su rotación óptica en caso de que "A" y "B" tengan una relación enantiomérica. Un técnico con experiencia puede determinar la configuración absoluta de tales compuestos usando métodos conocidos en la profesión como, por ejemplo, difracción de rayos X. En el caso de que "A" y "B" sean mezclas estereoisoméricas, se pueden separar posteriormente por lo cual las respectivas primeras fracciones aisladas son designadas "A1" y "B1" y las segundas como "A2" y "B2", sin referencia adicional a la configuración estereoquímica real.
Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de fórmula (I), (I') o los compuestos del grupo (I'') son aquellas en las que el contraion es aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Sin embargo, también se puede encontrar un uso para las sales de ácidos y bases que no son aceptables desde el punto de vista farmacéutico, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, ya sean o no aceptables desde el punto de vista farmacéutico están incluidas dentro del ámbito de la invención actual.
Las sales de adición de ácido y de base aceptables desde el punto de vista farmacéutico mencionadas anteriormente, tienen la intención de incluir las sales de adición de ácido y de base, no tóxicas, terapéuticamente activas que los compuestos de fórmula (I), (I') o los compuestos del grupo (I'') sean capaces de formar. Las sales de adición de ácido aceptables desde el punto de vista farmacéutico pueden obtenerse de manera conveniente tratando la forma básica con dicho ácido adecuado. Entre los ácidos adecuados se encuentran, por ejemplo, ácidos inorgánicos como los hidrácidos, p. ej. los ácidos clorhídrico o bromhídrico y los ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos como, por ejemplo, los ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico), malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico (es decir, ácido hidroxibutanodioico), tartárico, cítrico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos similares.
A la inversa dichas sales se pueden convertir mediante tratamiento con una base adecuada en la base libre.
Los compuestos de fórmula (I), (I') o los compuestos del grupo (I'') que contienen protones ácidos también se pueden convertir en sus sales metálicas o de adición de amina, no tóxicas, mediante el tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas adecuadas. Las sales básicas adecuadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, p. ej. las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, p. ej. las sales benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina, y sales con aminoácidos como por ejemplo, arginina, lisina y similares.
El término sal de adición como se usó anteriormente también comprende los solvatos que los compuestos de fórmula (I), (I') o los compuestos del grupo (I'') así como las sales de éstos, sean capaces de formar. Dichos solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares.
El término "amina cuaternaria" como se usó aquí anteriormente define las sales de amonio cuaternario que los compuestos de fórmula (I), (I') o de los compuestos del grupo (I'') sean capaces de formar mediante reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula (I), (I') o los compuestos del grupo (I'') y un agente de cuaternización adecuado, como, por ejemplo, un haluro de alquilo, haluro de arilo o haluro de arilalquilo opcionalmente sustituidos, p. ej. yoduro de metilo o yoduro de bencilo. También se pueden usar otros reactantes con buenos grupos salientes como trifluorometansulfonatos de alquilo, metansulfonatos de alquilo, y p-toluensulfonatos de alquilo. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno cargado positivamente. Los contraiones aceptable desde el punto de vista farmacéutico incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato. El contraion elegido se puede introducir utilizando resinas de intercambio iónico.
Algunos de los compuestos de fórmula (I), (I') o los compuestos del grupo (I'') también pueden existir en su forma tautomérica. Se tiene la intención de incluir dichas formas, aunque no están explícitamente indicadas en la fórmula anterior, dentro del alcance de la invención actual.
Un grupo especial de compuestos son los compuestos de fórmula (I) o (I') donde se aplica una o más de las restricciones siguientes:
- Q es un radical de fórmula (b-1), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7) o (b-8);
- X^{2} es un enlace directo, CH_{2} o C(=O);
- R^{1} es un heterociclo monocíclico seleccionado entre piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, imidazolilo y pirazolilo; y cada heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con 1 o donde sea posible más, como 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiltio, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, arilo, arilC_{1-6}alquilo, arilC_{1-6}alquiloxi, hidroxiC_{1-6}alquilo, mono- o di(C_{1-6}alquil)amino, mono-o di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilo, polihaloC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilcarbonilamino, C_{1-6}alquil-SO_{2}-NR^{5c}-, aril-SO_{2}-NR^{5c}-, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, -C(=O)-NR^{5c}R^{5d}, HO(-CH_{2}-CH_{2}-O)n-, halo(-CH_{2}-CH_{2}-O)n-, C_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)n-, arilC_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)n- y mono- o di(C_{1-6}alquil)amino(-CH_{2}-CH_{2}-O)n-; -R^{2} es hidrógeno, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, C_{3-7}cicloalquilo sustituido con NHR^{6}, o C_{1-10}alquilo sustituido con NHR^{6} y opcionalmente con un segundo, tercer o cuarto sustituyente seleccionado entre amino, hidroxi, C_{3-7}cicloalquilo, C_{2-5}alcanodiilo, piperidinilo, mono- o di (C_{1-6}alquil)amino, C_{1-6}alquiloxicarbonilamino, arilo y ariloxi;
R^{3} es hidrógeno, hidroxi, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi o arilC_{1-6}alquilo;
R^{6} es hidrógeno, C_{1-4}alquilo, formilo, C_{1-6}alquilcarbonilo o C_{1-6}alquiloxicarbonilo.
Un grupo especial de compuestos son los compuestos de fórmula (I') donde se aplican las restricciones siguientes:
cuando Q es 12
donde X^{1} es NR^{4}, O, S, S(=O), S(=O)_{2}, CH_{2}, C(=O), C(=CH_{2}) o CH(CH_{3}), entonces R^{1} es diferente de piridilo, piridilo sustituido con C_{1-6}alquilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo e imidazolilo sustituido con C_{1-6}alquilo;
cuando Q es 13
donde X^{1} es NR^{4}, O, S, S(=O), S(=O)_{2}, CH_{2}, C(=O), C(=CH_{2}) o CH(CH_{3}), entonces R^{1} es diferente de piridilo, piridilo sustituido con C_{1-6}alquilo, piridilo sustituido con 1 ó 2 C_{1-6}alquiloxi, pirazinilo, pirrolilo, pirrolilo sustituido con C_{1-6}alquilo, imidazolilo e imidazolilo sustituido con C_{1-6}alquilo;
cuando Q es 14
donde X^{1} es NR^{4}, O, S, S(=O), S(=O)_{2}, CH_{2}, C(=O), C(=CH_{2}) o CH(CH_{3}), entonces R^{1} es diferente de piridilo, piridilo sustituido con C_{1-6}alquilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo e imidazolilo sustituido con C_{1-6}alquilo;
cuando Q es 15
entonces R^{1} es diferente de piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo e imidazolilo sustituido con C_{1-6}alquilo;
cuando Q es 16
donde X^{2} es CH_{2} o un enlace directo, entonces R^{1} es diferente de piridilo, piridilo sustituido con C_{1-6}alquilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo e imidazolilo sustituido con C_{1-6}alquilo.
O un grupo especial de compuestos son los compuestos de fórmula (I') donde se aplica una de las siguientes:
Q es un radical de fórmula (b-1); (b-2); (b-3); (b-5); (b-6); (b-7); (b-8); (b-4) donde u es 1, 3, 4 ó 5; o (b-4) donde u es 2, donde Y^{1} es-CH(NR^{2}R^{4})-, donde X^{1} es CH(OH), CH(OCH_{3}), CH(SCH_{3}), CH(NR^{5a}R^{5b}), CH_{2}-NR^{4} o NR^{4}-CH_{2}, y donde R^{1} es piridilo o imidazolilo, en que cada uno de dichos heterociclos está sustituido con 1 o donde sea posible más, como 2,3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiltio, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, arilo, arilC_{1-6}alquilo, arilC_{1-6}alquiloxi, hidroxiC_{1-6}alquilo, mono- o di(C_{1-6}alquil)amino, mono- o di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilo, polihaloC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilcarbonilamino, C_{1-6}alquil-SO_{2}-NR^{5c}-, aril-SO_{2}-NR^{5c}-, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, -C(=O)-NR^{5c}R^{5d}, HO(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, halo(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, C_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, arilC_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}- y mono- o di(C_{1-6}alquil)amino(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, o cada uno de dichos heterociclos está sustituido con, donde sea posible 2, 3 ó 4 grupos C_{1-6}alquilo; o donde R^{1} es pirimidinilo o pirazinilo, en que cada uno de dichos heterociclos está sustituido con 1 o donde sea posible más, como 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiltio, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, arilo, arilC_{1-6}alquilo, arilC_{1-6}alquiloxi, hidroxiC_{1-6}alquilo, mono- o di(C_{1-6}alquil)amino, mono- o di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilo, polihaloC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilcarbonilamino, C_{1-6}alquil-SO_{2}-NR^{5c}-, aril-SO_{2}-NR^{5c}-, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, -C(=O)-NR^{5c}R^{5d}, HO(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, halo(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, C_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, arilC_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}- y mono- o di(C_{1-6}alquil)amino(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-; o donde R^{1} es pirrolilo o pirazolilo, en que cada uno de dichos heterociclos está opcionalmente sustituido con 1 o donde sea posible más, como 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiltio, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, arilo, arilC_{1-6}alquilo, arilC_{1-6}alquiloxi, hidroxiC_{1-6}alquilo, mono- o di(C_{1-6}alquil)amino, mono- o di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilo, polihaloC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilcarbonilamino, C_{1-6}alquil-SO_{2}-NR^{5c}-, aril-SO_{2}-NR^{5c}-, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, -C(=O)-NR^{5c}R^{5d}, HO(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, halo(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, C_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, arilC_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}- y mono- o di(C_{1-6}alquil)amino(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-; o
Q es un radical de fórmula (b-1); (b-2); (b-3); (b-4); (b-6); (b-7); (b-8); (b-5) donde v es 3; o (b-5) donde v es 2, donde Y^{1} es-CH(NR^{2}R^{4})-, donde X^{1} es CH(OH), CH(OCH_{3}), CH(SCH_{3}), CH(NR^{5a}R^{5b}), CH_{2}-NR^{4} o NR^{4}-CH_{2}, y donde R^{1} es pirrolilo o imidazolilo, en que cada uno de dichos heterociclos está sustituido con 1 o donde sea posible más, como 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiltio, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, arilo, arilC_{1-6}alquilo, arilC_{1-6}alquiloxi, hidroxiC_{1-6}alquilo, mono- o di(C_{1-6}alquil)amino, mono- o di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilo, polihaloC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilcarbonilamino, C_{1-6}alquil-SO_{2}-NR^{5c}-, aril-SO_{2}-NR^{5c}-, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, -C(=O)-NR^{5c}R^{5d}, HO(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, halo(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, C_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, arilC_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}- y mono- o di(C_{1-6}alquil)amino(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-,
o en que cada uno de dichos heterociclos está sustituido con, donde sea posible 2, 3 ó 4 grupos C_{1-6}alquilo; o donde R^{1} es piridilo sustituido con 1 o donde sea posible más, como 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, C_{1-6}alquiltio, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, arilo, arilC_{1-6}alquilo, arilC_{1-6}alquiloxi, hidroxiC_{1-6}alquilo, mono- o di(C_{1-6}alquil)amino, mono- o di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilo, polihaloC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilcarbonilamino, C_{1-6}alquil-SO_{2}-NR^{5c}-, aril-SO_{2}-NR^{5c}-, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, -C(=O)-NR^{5c}R^{5d}, HO(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, halo(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, C_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, arilC_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, y mono- o di (C_{1-6}alquil)amino(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-; o piridilo sustituido con 2, 3 ó 4 grupos C_{1-6}alquilo o 3 ó 4 grupos C_{1-6}alquiloxi; o donde R^{1} es pirazinilo sustituido con 1 o donde sea posible más, como 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiltio, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, arilo, arilC_{1-6}alquilo, arilC_{1-6}alquiloxi, hidroxiC_{1-6}alquilo, mono- o di(C_{1-6}alquil)amino, mono- o di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilo, polihaloC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilcarbonilamino, C_{1-6}alkyl-SO_{2}-NR^{5c}-, aril-SO_{2}-NR^{5c}-, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, -C(=O)-NR^{5c}R^{5d}, HO(-CH_{2}CH_{2}-O)_{n}-, halo(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, C_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, arilC_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}- y mono- o di(C_{1-6}alquil)amino(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-; o donde R^{1} es piridazinilo, pirimidinilo o pirazonilo, en que cada uno de dichos heterociclos está opcionalmente sustituidos con 1 o donde sea posible más, como 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionado entre halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, C_{1-6}alquil, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiltio, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, arilo, arilC_{1-6}alquilo, arilC_{1-6}alquiloxi, hidroxiC_{1-6}alquilo, mono- o di(C_{1-6}alquil)amino, mono- o di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilo, polihaloC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilcarbonilamino, C_{1-6}alquil-SO_{2}-NR^{5c}-, aril-SO_{2}-NR^{5c}-, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, -C(=O)-NR^{5c}R^{5d}, HO(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n-}, halo(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, C_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, arilC_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}- y mono- o di(C_{1-6}alquil)amino(CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-; o
Q es un radical de fórmula (b-1); (b-2); (b-3); (b-4); (b-6); (b-7); (b-8); (b-5) donde v es 2; o (b-5) donde v es 3, donde Y^{1} es -CH(NR^{2}R^{4})-, donde X^{1} es CH(OH), CH(OCH_{3}), CH(SCH_{3}), CH(NR^{5a}R^{5b}), CH_{2}-NR^{4} o NR^{4}-CH_{2} y donde R^{1} es piridilo o imidazolilo, en que cada uno de dichos heterociclos está sustituido con 1 o donde sea posible más, como 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionado entre halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiltio, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, arilo, arilC_{1-6}alquilo, arilC_{1-6}alquiloxi, hidroxiC_{1-6}alquilo, mono- o di(C_{1-6}alquil)amino, mono- o di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilo, polihaloC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilcarbonilamino, C_{1-6}alquil-SO_{2}-NR^{5c}-, aril-SO_{2}-NR^{5c}-, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, -C(=O)-NR^{5c}R^{5d}, HO(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, halo(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, C_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, arilC_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}- y mono- o di(C_{1-6}alquil)amino(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, o donde dicho heterociclos están sustituidos con, donde sea posible 2, 3 ó 4 grupos C_{1-6}alquilo; o donde R^{1} es pirimidinilo o pirazinilo, en que cada uno de dichos heterociclos está sustituido con 1 o donde sea posible más, como 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiltio, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, arilo, arilC_{1-6}alquilo, arilC_{1-6}alquiloxi, hidroxiC_{1-6}alquilo, mono- o di(C_{1-6}alquil)amino, mono- o di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilo, polihaloC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilcarbonilamino, C_{1-6}alquil-SO_{2}-NR^{5c}-, aril-SO_{2}-NR^{5c}-, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, -C(=O)-NR^{5c}R^{5d}, HO(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, halo(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, C_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, arilC_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}- y mono- o di(C_{1-6}alquil)amino(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-; o donde R^{1} es pirrolilo o pirazolilo, en que cada uno de dichos heterociclos está opcionalmente sustituido con 1 o donde sea posible más, como 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiltio, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, arilo, arilC_{1-6}alquilo, arilC_{1-6}alquiloxi, hidroxiC_{1-6}alquilo, mono- o di(C_{1-6}alquil)amino, mono- o di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilo, polihaloC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilcarbonilamino, C_{1-6}alquil-SO_{2}-NR^{5c}-, aril-SO_{2}-NR^{5c}-, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, -C(=O)-NR^{5c}R^{5d}, HO(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, halo(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, C_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, arilC_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}- y mono- o di(C_{1-6}alquil)amino(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-; o
Q es un radical de fórmula (b-1); (b-2); (b-3); (b-4); (b-5); (b-7); (b-8); (b-6) donde v es 3; o (b-6) donde v es 2, donde Y^{1} es-CH(NR^{2}R^{4})-, donde X^{2} es un enlace directo o C(=O), o X^{2} es un enlace directo, C(=O), NR^{4}, C_{1-4}alquil-NR^{4}, NR^{4}-C_{1-4}alquilo, donde R^{1} es piridilo, pirimidinilo o pirazinilo, en que cada uno de dichos heterociclos está sustituido con 1 o donde sea posible más, como 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiltio, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo; aril, arilC_{1-6}alquilo, arilC_{1-6}alquiloxi, hidroxiC_{1-6}alquilo, mono- o di(C_{1-6}alquil)amino, mono- o di(C_{1-6}quil)aminoC_{1-6}alquilo, polihaloC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilcarbonilamino, C_{1-6}alquil-SO_{2} NR^{5c}-, aril-SO_{2}-NR^{5c}-, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, -C(=O)-NR^{5c}R^{5d}, HO(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, halo(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, C_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, arilC_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}- y mono- o di(C_{1-6}alquil)amino(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-; o donde R^{1} es imidazolilo sustituido con 1 o donde sea posible más, como 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiltio, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, arilo, arilC_{1-6}alquilo, arilC_{1-6}alquiloxi, hidroxiC_{1-6}alquilo, mono- o di(C_{1-6}alquil)amino, mono- o di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilo, polihaloC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilcarbonilamino, C_{1-6}alquil-SO_{2}-NR^{5c}-, aril-SO_{2}-NR^{5c}-, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, -C(=O)-NR^{5c}R^{5d}, HO(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, halo(CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, C_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, arilC_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}- y mono- o di(C_{1-6}alquil)amino(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-,
o imidazolilo sustituido con 2 ó 3 grupos C_{1-6}alquilo; o donde R^{1} es piridazinilo, pirrolilo, o pirazolilo, en que cada uno de dichos heterociclos está opcionalmente sustituido con 1 o donde sea posible más, como 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiltio, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, arilo, arilC_{1-6}alquilo, arilC_{1-6}alquiloxi, hidroxiC_{1-6}alquilo, mono- o di(C_{1-6}alquil)amino, mono- o di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilo, polihaloC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilcarbonilamino, C_{1-6}alquil-SO_{2}-NR^{5c}-, aril-SO_{2}-NR^{5c}-, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, -C(=O)-NR^{5c}R^{5d}, HO(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, halo(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, C_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, arilC_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}- y mono- o di(C_{1-6}alquilo)amino(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-; o
Q es un radical de fórmula (b-1); (b-2); (b-3); (b-4); (b-5); (b-7); (b-8); (b-6) donde v es 2; o (b-6) donde v es 3, Y^{1} es -CH(NR^{2}R^{4})-, donde X^{2} es C(=O) o X^{2} es C(=O),NR^{4}, C_{1-4}alquil-NR^{4}, NR^{4}-C_{1-4}alquilo, y donde R^{1} es piridilo o imidazolilo, cada uno de dichos heterociclos está sustituido con 1 o donde sea posible más, como 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiltio, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, arilo, arilC_{1-6}alquilo, arilC_{1-6}alquiloxi, hidroxiC_{1-6}alquilo, mono o di(C_{1-6}alquil)amino, mono- o di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilo, polihaloC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilcarbonilamino, C_{1-6}alquil-SO_{2}-NR^{5c}-, aril-SO_{2}-NR^{5c}-, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, -C(=O)-NR^{5c}R^{5d}, HO(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, halo(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, C_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, arilC_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}- y mono- o di(C_{1-6}alquil)amino(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, o en que cada uno de dichos heterociclos está sustituido con, donde sea posible 2, 3 ó 4 grupos C_{1-6}alquilo; o donde R^{1} es pirimidinilo o pirazinilo, en que cada uno de dichos heterociclos está sustituido con 1 o donde sea posible más, como 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiltio, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, arilo, arilC_{1-6}alquilo, arilC_{1-6}alquiloxi, hidroxiC_{1-6}alquilo, mono- o di(C_{1-6}alquil)amino, mono- o di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilo, polihaloC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquil-carbonilamino, C_{1-6}alquil-SO_{2}-NR^{5c}-, aril-SO_{2}NR^{5c}-, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, -C(=O)-NR^{5c}R^{5d}, HO(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, halo(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, C_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, arilC_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}- y mono- o di(C_{1-6}alquil)amino(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-; o donde R^{1} es pirrolilo o pirazonilo, cada uno de dichos heterociclos está opcionalmente sustituido con 1 o donde sea posible más, como 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiltio, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, arilo, arilC_{1-6}alquilo, arilC_{1-6}alquiloxi, hidroxiC_{1-6}alquilo, mono- o di(C_{1-6}alquil)amino, mono- o di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilo, polihaloC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquil-carbonilamino, C_{1-6}alquil-SO_{2}-NR^{5c}-, aril-SO_{2}-NR^{5c}-, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, -C(=O)-NR^{5c}R^{5d}, HO(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, halo(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, C_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, arilC_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}- y mono- o di(C_{1-6}alquil)amino(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-.
Los compuestos preferidos son
tetraclorhidrato monohidratado de (\pm)-2-[[2-[[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]amino]-7-metil-1H-benzimidazol-1-il]metil]-6-metil-3-piridinol;
2-[[2-[[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]amino]-1H-benzimidazol-1-il]metil-3-piridinol;
(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-6-cloro-1-[(1,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)metil]-1H-benzimidazol-2-amina monohidratada;
(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-6-cloro-1-(6-metil-2-piridinil)metil]-1H-benzimidazol-2-amina;
(\pm)-2-[[2-[(3-amino-2-hidroxipropil)amino]-1H-benzimidazol-1-il]metil]-6-metil-3-piridinol;
tetraclorhidrato dihidratado de N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[[3-(2-etoxietoxi)-6-metil-2-piridinil]metil]-1H-benzimidazol-2-amina;
(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(2-cloro-1,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)metil]-1H-benzimidazol-2-amina;
(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-6-cloro-1-[(2-cloro-1,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)metil]-1H-benzimidazol-2-amina;
(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-6-metil-1-[(6-metil-2-piridinil)metil]-1H-benzimidazol-2-amina;
tetraclorhidrato trihidratado de (\pm)-N-[1-(2-aminopropil)-4-piperidinil]-1-[(3,5,6-trimetilpirazinil)metil]-1H-benzimidazol-2-amina;
(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(3,5,6-trimetilpirazinil)metil]-1H-benzimidazol-2-amina;
triclorhidrato dihidratado de N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[[3-(2-cloroetoxi)-6-metil-2-piridinil]metil]-1H-benzimidazol-2-amina;
tetraclorhidrato trihidratado de (\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[3-amino-2-piridinil)metil]-1H-benzimidazol-2-amina;
los N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isomérica de estos.
Los que más se prefieren son
tetraclorhidrato de 2-[[2-[[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]amino]-4-metil-1H-benzimidazol-1-il]metil]-6-metil-3-piridinol;
(\pm)-2-[[2-[[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]amino]-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]metil]-6-metil-3-piridinol;
tetraclorhidrato de 2-[[2-[[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]amino]-6-cloro-4-metil-1H-benzimidazol-1-il]metil]-6-metil-3-piridinol 2-propanolato(1:1);
(\pm)-2-[[2-[[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]amino]-4-metil-1H-benzimidazol-1-il]metil]-6-metil-3-piridinol;
tetraclorhidrato trihidratado de (\pm)-2-[[2-[[1-(2-aminopropil)-4-piperidinil]amino]-4-metil-1H-benzimidazol-1-il]metil]-6-metil-3-piridinol;
tetraclorhidrato dihidratado de 2-[[2-[[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]amino]-7-metil-1H-benzimidazol-1-il]metil]-6-metil-3-piridinol;
tetraclorhidrato de 2-[[2-[[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]amino]-6-bromo-4-metil-1H-benzimidazol-1-il]metil]-6-metil-3-piridinol;
tetraclorhidrato monohidratado de 2-[[2-[[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]amino]-1H-benzimidazol-1-il]metil]-6-metil-3-piridinol;
(\pm)-2-[[2-[[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]amino]-1H-benzimidazol-1-il]metil]-6-metil-3-piridinol; y
(\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-4-metil-1-[(6-metil-2-piridinil)metil]-1H-benzimidazol-2-amina.
los N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isomérica de estos.
En general, los compuestos de fórmula (I') se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (II-a) o (II-b), donde P representa un grupo protector, como, por ejemplo, C_{1-4}alquiloxicarbonilo, o los grupos protectores mencionados en el capítulo 7 de "Protective Groups in Organic Synthesis" de T Greene y P. Wuyts (John Wiley & Sons Inc., 1991), con un grupo intermedio de fórmula (III), donde W_{1} es un grupo saliente adecuado, como un átomo de halógeno, p. ej. cloro o bromo, en presencia de una base adecuada, como, p. ej. hidróxido de sodio o carbonato disódico. Dicha reacción se puede llevar a cabo en un disolvente inerte a los efectos de la reacción, como N,N-dimetilformamida.
17
Los compuestos de fórmula (I') donde, en la definición de Q, R^{2} o al menos un sustituyente R^{6} es hidrógeno, en que dicho Q está representado por H-Q_{1}, y dichos compuestos están representados por la fórmula (I'-a) se pueden preparar desprotegiendo un grupo intermedio de fórmula (IV) donde P representa un grupo protector, por ejemplo C_{1-4}alquiloxicarbonilo, bencilo, o los grupos protectores mencionados en el capítulo 7 de "Protective Groups in Organic Synthesis" de T Greene y P. Wuyts (John Wiley & Sons Inc., 1991).
18
Cuando P representa, por ejemplo, C_{1-4}alquiloxicarbonilo, dicha reacción de desprotección se puede realizar mediante, por ejemplo, hidrólisis ácida en presencia de un ácido adecuado, como ácido bromhídrico, clorhídrico, sulfúrico, acético, o trifluoroacético o una mezcla de dichos ácidos, o mediante hidrólisis alcalina en presencia de una base adecuada, como, por ejemplo hidróxido de potasio, en un disolvente adecuado como agua, alcohol, una mezcla de agua-alcohol, y cloruro de metileno. Los alcoholes adecuados son metanol, etanol, 2-propanol, 1-butanol y similares. A fin de aumentar la velocidad de la reacción, es ventajoso calentar la mezcla de reacción, en particular hasta la temperatura de reflujo. Alternativamente, cuando P representa, por ejemplo, bencilo, la reacción de desprotección se puede llevar a cabo mediante hidrogenación catalítica en presencia de hidrógeno y un catalizador adecuado en un disolvente inerte a los efectos de la reacción. Un catalizador adecuado para la reacción anterior es, por ejemplo, platino sobre carbón, paladio sobre carbón y similares. Un disolvente inerte a los efectos de la reacción apropiado para dicha reacción es, por ejemplo, un alcohol, p. ej. metanol, etanol, 2-propanol y similares, un éster, p. ej. acetato de etilo y similares, un ácido, p. ej. ácido acético y similares.
La reacción de hidrogenación catalítica descrita antes también se puede usar para preparar un compuesto de fórmula (I'-a) mediante la desprotección y la reducción de un producto intermedio de fórmula (IV) donde Q_{1} comprende un enlace insaturado, y dicho Q_{1} está representado por Q_{1a}(CH=CH), y dicho producto intermedio está representado por la fórmula (IV-a).
19
Los compuestos de fórmula (I') donde, en la definición de Q, ambos sustituyentes R^{6} son hidrógeno o R^{2} y R^{4} son ambos hidrógeno; en que dicho Q está representado por H_{2}N-Q_{2} y dichos compuestos están representados por la formula (I'-a-1), también se pueden preparar mediante desprotección del producto intermedio de fórmula (V).
20
Dicha reacción de desprotección se puede llevar a cabo en presencia de una base adecuada como, por ejemplo hidrazina, o en presencia de un ácido adecuado, como ácido clorhídrico y similares, en un disolvente adecuado, como un alcohol, ácido acético y similares.
Los compuestos de fórmula (I'-a-l) también se pueden preparar mediante desprotección de un producto intermedio de fórmula (VI) de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación de compuestos de fórmula (I'-a).
21
Los compuestos de fórmula (I'-a) o (I'-a-1), donde Q_{1} o Q_{2} contienen un sustituyente hidroxi, en que dichos Q_{1} o Q_{2} están representados por Q_{1'}(OH) o Q_{2'}(OH), y dichos compuestos están representados por la fórmula (I'-a-2) o (I'-a-1-1), se pueden preparar por desprotección de un producto intermedio de fórmula (VII) o (VIII) como se describió anteriormente para la preparación de los compuestos de fórmula (I'-a).
22
Los compuestos de fórmula (I') donde, en la definición de Q, ambos sustituyentes R^{6} son hidrógeno o R^{2} y R^{4} son ambos hidrógeno,y el átomo de carbono adyacente al nitrógeno que tiene los sustituyentes R^{6} o R^{2} y R^{4}, contiene al menos un hidrógeno, en que dicho Q está representado por H_{2}N-Q_{3}H, y dichos compuestos están representados por la fórmula (I'-a-1-2) también se pueden obtener mediante aminación reductora de los productos intermedios de fórmula (IX) en presencia de un reactivo de aminación adecuado, como, por ejemplo, amoníaco, hidroxilamina, o bencilamina, y en presencia de un reductor adecuado, p. ej. hidrógeno, y un catalizador adecuado. Un catalizador adecuado para la reacción anterior es, por ejemplo, platino sobre carbón, paladio sobre carbón, rodio sobre Al_{2}O_{3}, y similares, opcionalmente en presencia de un veneno de catalizador, como una solución de tiofeno. Un disolvente inerte a los efectos de la reacción adecuado para la reacción anterior es, por ejemplo, un alcohol, p. ej. metanol, etanol, 2-propanol y similares.
23
Los compuestos de fórmula (I'), donde Q contiene una porción -CH_{2}NH_{2}, en que dicho Q está representado por H_{2}N-CH_{2}-Q_{4}, y dichos compuestos están representados por la fórmula (I'-a-1-3) se pueden preparar mediante la reducción de un producto intermedio de fórmula (X).
24
Dicha reducción se puede llevar a cabo con un reductor adecuado, como hidruro de litio y aluminio o hidrógeno, opcionalmente en presencia de un catalizador adecuado, como níquel Raney. Un disolvente adecuado para la reacción anterior es, por ejemplo, tetrahidrofurano, o una solución de amoníaco en alcohol. Los alcoholes adecuados son metanol, etanol, 2-propanol y similares. Dicha reacción de reducción llevada a cabo en una solución de amoníaco en un alcohol también se puede usar para preparar compuestos de fórmula (I'-a-1-3), donde R^{1} está sustituido con un C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, en que R^{1} está representado por R^{1'}-C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, y dichos compuestos están representados por la fórmula (I'-a-1-3-1) comenzando con un producto intermedio de fórmula (X-a).
25
Los compuestos de fórmula (I'), donde Q contiene una porción-CH_{2}-CHOH-CH_{2}-NH_{2}, en que dicho Q está representado por H_{2}N-CH_{2}-CHOH-CH_{2}-Q_{4}, y dichos compuestos están representados por la fórmula (I'-a-1-3-2), se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XI) con amoníaco en presencia de un disolvente inerte a los efectos de la reacción adecuado, como un alcohol, p. ej. metanol.
26
Los compuestos de fórmula (I'), donde, en la definición de Q, R^{2} o un sustituyente R^{6} es formilo, en que dicho Q está representado por H-C(=O)-Q_{1}, y dichos compuestos están representados por la fórmula (I'-b), se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XII) con ácido fórmico, formamida y amoníaco.
27
Los compuestos de fórmula (I'), donde, en la definición de Q, R^{2} es distinto de hidrógeno, en que dicho R^{2} está representado por R^{2a}, R^{4} es hidrógeno, y el átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno que tiene los sustituyentes R^{2} y R^{4}, tiene al menos un átomo de hidrógeno como sustituyente, en que dicho Q está representado por R^{2a}-NH-HQ_{5}, y dichos compuestos están representados por la fórmula (I'-c), se pueden preparar mediante aminación reductora de un producto intermedio de fórmula (XIII) con un producto intermedio de fórmula (XIV) en presencia de un reductor adecuado, como hidrógeno, y un catalizador adecuado, como paladio sobre carbón, platino sobre carbón y similares. Un disolvente inerte a los efectos de la reacción adecuado para la reacción anterior es, por ejemplo, un alcohol, p. ej. metanol, etanol, 2-propanol y similares.
28
Los compuestos de fórmula (I'-c), donde R^{2a} representa C_{1-10}alquilo sustituido con N(R^{6})_{2} y con hidroxi, y el átomo de carbono que tiene el hidroxi como sustituyente tiene también dos átomos de hidrógeno, en que dicho R^{2a} está representado por [(C_{1-9}alquil)CH_{2}OH]-N(R^{6})_{2}, y dichos compuestos están representados por la fórmula (I'-c-1), se pueden preparar reduciendo un producto intermedio de fórmula (XV) en presencia de un reductor adecuado, como hidruro de litio y aluminio, en un disolvente inerte a los efectos de la reacción adecuado, como tetrahidrofurano.
29
Los compuestos de fórmula (I') donde, en la definición de Q, R^{2} o un sustituyente R^{6} es hidrógeno, en que dicho Q está representado por H-Q_{1}, y donde R^{1} es un heterociclo monocíclico sustituido con 1 o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, hidroxiC_{1-6}alquilo, o HO(CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, en que dichos sustituyentes están representados por la fórmula A-OH, en que dicho R^{1} está representado por R^{1a}-(A-OH)_{w}, siendo w la cantidad de sustituyentes en R^{1a} entre 1 y 4, y dichos compuestos están representados por la fórmula (I'-d), se pueden preparar mediante desprotección de un producto intermedio de fórmula (XVI)con un ácido adecuado, como el ácido clorhídrico y similares, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado, como un alcohol. Los alcoholes adecuados son metanol, etanol, 2-propanol y similares.
Alternativamente, un grupo protector también puede proteger más de un sustituyente de R^{1a}, donde dicho grupo protector está representado por P_{1}, como lo representa la fórmula (XVI-a). Las dos formas de proteger los sustituyentes de R^{1a}, es decir con un grupo protector separado como en la fórmula (XVI), o uno combinado, como en la fórmula (XVI-a), también se pueden combinar en el mismo producto intermedio, como se representa en la fórmula (XVI-b).
30
Los compuestos de fórmula (I'), donde Q es un radical de fórmula (b-2), en que dichos compuestos están representados por la fórmula (I'-e), se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XVII) con un producto intermedio de fórmula (XVIII) en presencia de cianuro de sodio y un disolvente inerte a los efectos de la reacción adecuado, como un alcohol, p. ej. metanol y similares.
31
Los compuestos de fórmula (I'), donde en la definición de Q, X^{2} es C_{2-4}alquil-NR^{4}, en que dicho Q está representado por Q_{6}N-CH_{2}-C_{1-3}alquil-NR^{4}, y dichos compuestos están representados por la fórmula (I'-p), se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XIX) con un producto intermedio de fórmula (XX) en presencia de titanato de isopropilo (IV) y un reductor adecuado, como NaBH_{3}CN, y en presencia de un disolvente inerte a los efectos de la reacción adecuado, como cloruro de metileno o un alcohol, p. ej. etanol.
32
Los compuestos de fórmula (I'), también se pueden convertir uno en el otro siguiendo reacciones de transformación de grupos funcionales conocidas por los técnicos de la profesión, incluidas las que se describen de aquí en adelante.
Los compuestos de fórmula (I') se pueden convertir en las correspondientes formas N-óxido siguiendo procedimientos conocidos por los técnicos de la profesión para convertir un nitrógeno trivalente en su forma N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación puede generalmente llevarse a cabo haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (I') con un peróxido orgánico o inorgánico adecuados. Los peróxidos inorgánicos adecuados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, p. ej. peróxido de sodio y peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos adecuados pueden comprender peroxiácidos como, por ejemplo, ácido bencencarboperoxoico o ácido bencencarboperoxoico halo sustituido, p. ej. ácido 3-clorobencencarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, p. ej. ácido peroxoacético y alquilhidroperóxidos, p. ej. hidroperóxido de terc-butilo. Son disolventes adecuados, por ejemplo, agua, alcoholes de bajo peso molecular, p. ej. etanol y similares, hidrocarburos, p. ej. tolueno y cetonas, p. ej. 2-butanona, hidrocarburos halogenados, p. ej. diclorometano, y mezclas de dichos disolventes.
Los compuestos de fórmula (I'), donde R^{1} es un heterociclo monocíclico sustituido con C_{1-6}alquiloxiarbonilo, en que R^{1} está representado por R^{1'}-C(=O)OC_{1-6}alquilo, y dichos compuestos están representados por la fórmula (I'-f), se pueden preparar mediante esterificación de un compuesto de fórmula (I'-g) en presencia de un alcohol adecuado, p. ej. metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol, hexanol y similares, y en presencia de un ácido adecuado, como ácido clorhídrico y similares.
33
Los compuestos de fórmula (I'-a) se pueden convertir en compuestos de fórmula (I'), donde, en la definición de Q, R^{2} o al menos un sustituyente R^{6} es distinto de hidrógeno, en que dichos R^{2} o R^{6} están representados por Z_{1}, dicho Q está representado por Z_{1}-Q_{1}, y dichos compuestos están representador por la fórmula (I'-h), mediante reacción con un reactivo de fórmula (XXI), donde W_{2} es un grupo saliente adecuado, como un átomo de halógeno, p. ej. bromo, o 4-metilbencensulfonato, en presencia de una base adecuada, como, por ejemplo carbonato disódico, carbonato dipotásico, hidróxido de sodio y similares, en un disolvente inerte a los efectos de la reacción, p. ej. 3-metil-2-butanona, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida.
34
Los compuestos de fórmula (I'-h), donde, en la definición de Z_{1}, R^{2} es CH_{2}-C_{1-9}alquilo sustituido con N(R^{6})_{2}, en que dichos compuestos que están representados por la fórmula (I'-h-1), también se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I'-a) donde, en la definición de H-Q_{1}, R^{2} es hidrógeno, en que dicho H-Q_{1} está representado por H-Q_{1b}, y dichos compuestos están representados por la fórmula (I'-a-3), con un producto intermedio de fórmula (XXII), en presencia de un reductor adecuado, como cianoborohidruro de sodio en un disolvente inerte a los efectos de la reacción adecuado, como un alcohol.
35
Los compuestos de fórmula (I'-h), donde Z_{1}, comprende formilo, C_{1-6}alquilcarbonilo, o C_{1-6}alquiloxicarbonilo, en que dicho Z_{1} está representado por Z_{1a}, y dichos compuestos están representados por la fórmula (I'-h-2), se pueden convertir en compuestos de fórmula (I'-a), mediante hidrólisis ácida en presencia de un ácido adecuado, como ácido bromhídrico, clorhídrico, sulfúrico, acético o trifluoroacético o una mezcla de dichos ácidos, o mediante hidrólisis alcalina en presencia de una base adecuada, como por ejemplo hidróxido de potasio, en un disolvente adecuado como agua, alcohol, una mezcla de agua y alcohol o cloruro de metileno. Los alcoholes adecuados son metanol, etanol, 2-propanol, 1-butanol sec-butanol y similares. A fin de aumentar la velocidad de la reacción, es ventajoso trabajar a temperaturas elevadas.
36
Los compuestos de fórmula (I'-b) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I'-a) con ácido fórmico.
37
Los compuestos de fórmula (I') donde R^{1} es un heterociclo monocíclico sustituido con hidroxi, en que dicho R^{1} está representado por HO-R^{1'}, y dichos compuestos están representador por la fórmula (I'-i), se pueden preparar mediante desprotección de un compuesto de fórmula (I'-j), donde R^{1} es un heterociclo monocíclico sustituido con C_{1-6}alquiloxi o arilC_{1-6}alquiloxi, en que dicho C_{1-6}alquilo o arilC_{1-6}alquilo está representado por Z_{2}, y dicho R^{1} está representado por Z_{2}-O-R^{1'}. Dicha desprotección se puede llevar a cabo en un disolvente inerte a los efectos de la reacción, como, por ejemplo cloruro de metileno, en presencia de un agente de desprotección adecuado, p. ej. tribromoborano.
38
Los compuestos de fórmula (I') donde R^{1} es un heterociclo monocíclico sustituido con halo(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}, en que dichos compuestos están representados por la fórmula (I'-k), se pueden convertir en un compuesto de fórmula (I'-1-1) o (I'-1-2) mediante reacción con la amina adecuada de fórmula (XXIII) o (XXIV) en un disolvente inerte a los efectos de la reacción, p. ej. tetrahidrofurano.
39
Los compuestos de fórmula (I'), donde R^{1} es un heterociclo monocíclico sustituido con halo, en que dichos compuestos están representados por la fórmula (I'-m) se pueden convertir en compuestos de fórmula (I') mediante reacción con 1-butanotiol en presencia de paladio sobre carbón y CaO en un disolvente inerte a los efectos de la reacción adecuado, como tetrahidrofurano.
40
Los compuestos de fórmula (I') donde un átomo de hidrógeno de los radicales de fórmula (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) o (a-5) es reemplazado por nitro, en que dichos compuestos están representados por la fórmula (I'-n) se pueden reducir a un compuesto de fórmula (I'-o) en presencia de un reductor adecuado, como hidrógeno, en presencia de un catalizador adecuado, como platino sobre carbón, y opcionalmente en presencia de un veneno de catalizador adecuado, p. ej. una solución de tiofeno. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente inerte a los efectos de la reacción, como un alcohol.
41
Las reacciones descritas anteriormente para la preparación de los compuestos de fórmula (I') también se pueden usar para preparar compuestos del grupo (I'').
En los párrafos siguientes, se describen varios métodos para preparar los productos intermedios empleados en las preparaciones precedentes. Una cantidad de productos intermedios y de materiales de partida están disponibles comercialmente o son compuestos conocidos que se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos de reacción tradicionales generalmente conocidos por los técnicos de la profesión o análogos a los procedimientos descritos en EP-A-0,005,318, EP-A-0,099,139, EP-A-0,151,824, EP-A-0,151,826, EP-A-0,232,937, EP-A-0,295,742, EP-A-0,297,661, EP-A-0,539,420, EP-A-0,539,421, US 4,634,704, US 4,695,569.
En las preparaciones precedentes y siguientes, la mezcla de reacción se trabaja según métodos conocidos por los técnicos de la profesión y el producto de la reacción se aísla y, si es necesario, se purifica posteriormente.
Los productos intermedios de fórmula (III) se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XXV) con un grupo saliente adecuado, es decir W_{1}, un agente de introducción, p. ej. 1-halo-2,5-pirrolidindiona, en presencia de peróxido de dibenzoilo, en un disolvente inerte a los efectos de la reacción, p. ej. tetraclorometano.
42
Los productos intermedios de fórmula (XXV), donde R^{1} es un heterociclo monocíclico sustituido con cloro; en que dicho R^{1} está representado por Cl-R^{1'} y dichos productos intermedios están representados por la fórmula (XXV-a), se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XXVI), donde (O=)R^{1b}H se define como un derivado carbonilo de R^{1} donde un átomo de carbono o nitrógeno, adyacente al carbonilo, tiene al menos un hidrógeno como sustituyente, con oxicloruro de fósforo. Los productos intermedios de fórmula (XXVI) también pueden reaccionar como sus formas tautoméricas enol.
43
Los productos intermedios de fórmula (III) donde W_{1} es cloro, que está unido al átomo de carbono que tiene al menos un hidrógeno como sustituyente, en que dicho G está representado por G_{1}H, y dichos productos intermedios están representados por la fórmula (III-a), también se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XXVII) con cloruro de tionilo en un disolvente inerte a los efectos de la reacción, p. ej. cloruro de metileno.
44
Los productos intermedios de fórmula (XXVII) se pueden preparar por reducción de un producto intermedio de fórmula (XXVIII) en un disolvente inerte a los efectos de la reacción, p. ej. un alcohol, en presencia de un reductor adecuado, p.ej. borohidruro de sodio.
45
Alternativamente, los productos intermedios de fórmula (XXVII) también se pueden preparar mediante desprotección de un producto intermedio de fórmula (XXIX), donde P es un grupo protector adecuado, p. ej. C_{1-4}alquilcarbonilo, en un disolvente inerte a los efectos de la reacción, como un alcohol, en presencia de una base adecuada, p. ej. hidróxido de sodio.
46
Los productos intermedios de fórmula (XXVIII), donde G_{1}(=O) es CH(=O), en que dichos productos intermedios están representados por la fórmula (XXVIII-a), se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XXX), donde W_{3} es un grupo saliente adecuado, como un átomo de halógeno, p. ej. bromo, con N,N-dimetilformamida en presencia de butil litio en un disolvente inerte a los efectos de la reacción, p. ej. tetrahidrofurano, éter dietílico o una mezcla de éstos.
47
Los productos intermedios de fórmula (IV) se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XXXI-a) o (XXXI-b), donde P representa un grupo protector adecuado, como, por ejemplo, C_{1-4}alquiloxicarbonilo, con un producto intermedio de fórmula (III) de acuerdo con la reacción descrita para la preparación general de compuestos de fórmula (I').
48
Los productos intermedios de fórmula (IV) también se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XXXI-a) con un producto intermedio de fórmula (XXXII) que reaccionó con cloruro de metansulfonilo, en presencia de una base adecuada, como hidruro de sodio, y en presencia de un disolvente inerte a los efectos de la reacción adecuado, p. ej. N,N-dimetilformamida.
49
Los productos intermedios de fórmula (IV) también se pueden preparar mediante una reacción de ciclización de un producto intermedio de fórmula (XXXIII) en un disolvente inerte a los efectos de la reacción, p. ej. un alcohol o N,N-dimetilformamida, en presencia de óxido de mercurio y azufre.
50
Los productos intermedios de formula (IV) donde Q_{1} contiene un enlace insaturado, en que dicho Q_{1} está representado por Q_{1A}(CH=CH), y dichos productos intermedios por la fórmula (IV-a), se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XXXIV) con un producto intermedio de fórmula (III) en presencia de una base adecuada, como carbonato dipotásico.
51
Los productos intermedios de fórmula (IV) donde, en la definición de Q_{1}, las porciones X^{1} o X^{2} de los radicales de fórmulas (b-1) a (b-8) representan NH, en que dicha Q_{1} está representada por Q_{1c}-NH, y dichos productos intermedios por la fórmula (IV-b), también se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XXXV) con un producto intermedio de fórmula (XXXVI).
52
Los productos intermedios de fórmula (IV) donde R^{1} es un heterociclo monocíclico sustituido con amino o mono- o di (C_{1-6}alquil)amino, en que dicho R^{1} está representado por R^{5a}R^{5b}N-R^{1'}, donde R^{5a} y R^{5b} se definen como se describieron antes, y dichos productos intermedios están representados por la fórmula (IV-c), se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XXXVII) con una amina adecuada, representada por la fórmula (XXXVIII), en presencia de un catalizador adecuado, p. ej. paladio, y (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, en un disolvente inerte a los efectos de la reacción adecuado, p. ej. tetrahidrofurano.
53
Los productos intermedios de fórmula (IV) donde R^{1} es un heterociclo monocíclico sustituido con C(=O)-NR^{5a}R^{5b}, donde R^{5a} y R^{5b} se definen como se describieron antes, en que dicho R^{1} está representado por R^{5a}R^{5b}N-C(=O)-R^{1'}, y dichos productos intermedios están representados por la fórmula (IV-d), se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XXXVII) con una amina adecuada, representada por la fórmula (XXXVIII), en atmósfera de monóxido de carbono en presencia de un catalizador adecuado, p. ej. acetato de paladio (II), y 1,3-bis(difenilfosfino)propano, en un disolvente inerte a los efectos de la reacción adecuado, p. ej. tetrahidrofurano.
54
Los productos intermedios de fórmula (IV) donde P-Q_{1} contiene C_{1-10}alquilo o C_{3-7}cicloalquilo sustituido con NR^{6}-P, en que dicho C_{1-10}alquilo o C_{3-7}cicloalquilo están representados por Z_{3}, dicho P-Q_{1} está representado por P-NR^{6}-Z_{3}-Q_{1b}, y dichos productos intermedios están representados por la fórmula (IV-e), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I'-a-3) con un producto intermedio de fórmula (XXXIX), donde W_{4} representa un grupo saliente adecuado, como p-toluensulfonato. Dicha reacción se puede llevar a cabo en un disolvente inerte a los efectos de la reacción, p. ej. acetonitrilo, en presencia de una base adecuada, p. ej. carbonato dipotásico.
55
Los productos intermedios de fórmula (IV-e), donde R^{6} es hidroxiC_{1-6}alquilo, dichos productos intermedios están representados por la fórmula (IV-e-1), se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XL) con un producto intermedio de fórmula (XLI) en presencia de una base adecuada, p. ej. carbonato dipotásico, y un disolvente adecuado, p. ej. acetonitrilo.
56
Los productos intermedios de fórmula (XXXI-a) o (XXXI-b) se pueden preparar protegiendo un producto intermedio de fórmula (XLII) con un grupo protector adecuado, como, por ejemplo, C_{1-4}alquiloxicarbonilo, en un disolvente inerte a los efectos de la reacción, como cloruro de metileno o un alcohol, p. ej. metanol, etanol, 2-propanol y similares, en presencia de un reactivo adecuado, p. ej. dicarbonato de diC_{1-4}alquilo, y opcionalmente en presencia de una base adecuada, p. ej. acetato de sodio.
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57
Alternativamente, los productos intermedios de fórmula (XXXI-a) o (XXXI-b) se pueden convertir en un producto intermedio de fórmula (XLII) mediante reacción con un ácido adecuado, como el ácido clorhídrico o bromhídrico y similares o mezclas de éstos, en presencia de un disolvente adecuado, p. ej. agua.
Los productos intermedios de fórmula (XXXI-a) o (XXXI-b), donde en la definición de Q_{1}, las porciones X^{1} o X^{2} de los radicales de fórmula (b-1) a (b-8) representan NH, dicho Q_{1} está representado por Q_{1c}-NH, y dichos productos intermedios por la fórmula (XXXI-a-1) o (XXXI-b-1), se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XLIII-a) o (XLIII-b), donde W_{5} representa un grupo saliente adecuado, como por ejemplo un átomo de halógeno, p. ej. cloro, con un producto intermedio de fórmula (XLIV).
58
Los productos intermedios de fórmula (XLIII-a) o (XLII-b) se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XLV-a) o (XLV-b) con H_{2}P(=O)(W_{5})_{3} en presencia de un ácido adecuado, p. ej. ácido clorhídrico.
59
Los productos intermedios de fórmula (XLV-a) o (XLV-b) se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XLVI-a) o (XLVI-b) con un producto intermedio de fórmula (XLVII).
60
Los productos intermedios de fórmula (XXXI-a) también se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XLVI-a) con P-Q_{1}-C(=NH)-O-CH_{2}-CH_{3} en un disolvente inerte a los efectos de la reacción, como un alcohol.
61
Los productos intermedios de fórmula (XXXIII) se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XLVIII) con un producto intermedio de fórmula P-Q_{1}=C=S, el que es sintetizado de acuerdo con los procedimientos descritos en EP 0005318, en un disolvente inerte a los efectos de la reacción, como un alcohol, p. ej. etanol. Para aumentar la velocidad de reacción, la reacción se puede llevar a cabo a temperaturas elevadas.
62
Los productos intermedios de fórmula (XLVIII) se pueden obtener por reducción de un producto intermedio de fórmula (IL) en un disolvente inerte a los efectos de la reacción, p. ej. un alcohol, en presencia de un reductor adecuado, p.ej. hidrógeno, y un catalizador adecuado, p. ej. níquel Raney.
63
Los productos intermedios de fórmula (IL) se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (L) con un producto intermedio de fórmula (LI), en el que W_{6} representa un grupo saliente adecuado, como un átomo de halógeno, p. ej. cloro. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente inerte a los efectos de la reacción, p. ej. acetonitrilo, en presencia de una base adecuada, p. ej. carbonato dipotásico.
64
Los productos intermedios de fórmula (L) se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (LII) con un ácido adecuado, como ácido clorhídrico, en presencia de un disolvente adecuado, p. ej. un alcohol, p. ej. etanol.
65
Los productos intermedios de fórmula (LII) se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (III) con NaN[C(=O)H]_{2}.
66
Los productos intermedios de fórmula (IL) también se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (LI) con un producto intermedio de fórmula (LIII) (J. Org. Chem., 25, p 1.138, 1960) en un disolvente inerte a los efectos de la reacción, p. ej. N,N-dimetilformamida, en presencia de una base adecuada, p. ej. hidruro de sodio.
67
Los productos intermedios de fórmula (XXXIV) se pueden preparar deshidratando un producto intermedio de fórmula (LIV) con un ácido adecuado, como ácido sulfúrico.
68
Los productos intermedios de fórmula (LIV) donde, en la definición de Q_{1a}, las porciones X^{1} o X^{2} son CH_{2}, en que dicho Q_{1a} está representado por Q_{1a'}, y dichos productos intermedios están representados por la fórmula (LIV-a), se pueden preparar haciendo reaccionar una porción carbonilo de fórmula (LV) con un producto intermedio de fórmula (LVI) en presencia de N,N-diisopropilamina y butil litio, en un disolvente inerte a los efectos de la reacción adecuado, p. ej. tetrahidrofurano.
69
Los productos intermedios de fórmula (V) se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (LVII) con 1H-isoindol-1,3-(2H)-diona en presencia de trifenilfosfina y dietilazodicarboxilato.
70
Los productos intermedios de fórmula (V) también se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (LVIII) con 1H-isoindol-1,3(2H)-diona en presencia de una base adecuada, como hidruro de sodio, y un disolvente adecuado, como N,N-dimetilformamida.
71
Los productos intermedios de fórmula (LVIII) se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (LVII) con un producto intermedio de fórmula (LIX), donde W_{7} representa un grupo saliente adecuado, como un átomo de halógeno, p. ej. cloro, en presencia de una base adecuada, como N,N-dietiletanamina y un disolvente adecuado, como cloruro de metileno.
72
Los productos intermedios de fórmula (V), donde en la definición de Q_{2}, R^{2} es C_{1-10}alquilo, en que dicho Q_{2} está representado por C_{1-10}alquil-Q_{1b}, y dichos producto intermedios de fórmula (V-a), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I'-a-3) con un producto intermedio de fórmula (LX), donde W_{8} es un grupo saliente adecuado, como un átomo de halógeno p. ej. cloro, en presencia de una base adecuada, como carbonato dipotásico, y un disolvente adecuado, como acetonitrilo.
73
Los productos intermedios de fórmula (LVII) donde, en la definición de Q_{2}, el átomo de carbono que tiene un hidroxi como sustituyente, también tiene dos átomos de hidrógeno, en que dicho HO-Q_{2} está representado por HO-CH_{2}-Q_{2}, y dichos productos intermedios están representados por la fórmula (LVII-a), se pueden preparar reduciendo un producto intermedio de fórmula (LXI) en presencia de un reductor adecuado, como hidruro de litio y aluminio, en un disolvente inerte a los efectos de la reacción adecuado, p. ej. tetrahidrofurano.
74
Los productos intermedios de fórmula (LVII) donde, en la definición de Q_{2}, el átomo de carbono que tiene un hidroxi como sustituyente, también tiene al menos un átomo de hidrógeno, en que dicho HO-Q_{2} está representado por HO-Q_{3}H, y dichos productos intermedios están representados por la fórmula (LVII-b), se pueden preparar reduciendo un producto intermedio de fórmula (IX) con un reductor adecuado, p. ej. borohidruro de sodio, en un disolvente inerte a los efectos de la reacción, p. ej. un alcohol.
75
Los productos intermedios de fórmula (VI) donde, en la definición de Q_{2}, R^{2} es C_{1-10}alquilo sustituido con N(P)_{2} y el átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno que tiene el sustituyente R^{2} también tiene al menos un átomo de hidrógeno, en que dicho Q_{2} está representado por (P)_{2}-N-C_{1-10}alquil-NH-Q_{2a}H, y dichos productos intermedios están representados por la fórmula (VI-a), se pueden preparar mediante aminación reductora de un producto intermedio de fórmula (LXII) con un producto intermedio de fórmula (LXIII) en presencia de un reductor, como hidrógeno, y un catalizador adecuado, como paladio sobre carbón, platino sobre carbón, y similares, y opcionalmente en presencia de un veneno de catalizador, como una solución de tiofeno. Un disolvente adecuado para esta reacción es un disolvente inerte a los efectos de la reacción como un alcohol.
76
Los productos intermedios de fórmula (LXII) se pueden preparar mediante desprotección de un producto intermedio de fórmula (LXIV) en presencia de un ácido adecuado, como ácido clorhídrico y similares, en un disolvente adecuado, p. ej. agua.
77
Los productos intermedios de fórmula (IX) se pueden preparar mediante desprotección de un producto intermedio de fórmula (LXV) en presencia de un ácido adecuado, P. ej. ácido clorhídrico y similares.
78
Los productos intermedios de fórmula (LXV) se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (LXVI) con un producto intermedio de fórmula (III) en presencia de una base adecuada, p. ej. carbonato dipotásico, en un disolvente inerte a los efectos de la reacción, p. ej., acetonitrilo.
79
Los productos intermedios de fórmula (LXVI) donde, en la definición de Q_{3}, la porción X^{1} o X^{2} de los radicales de fórmula (b-1) a (b-8) representa NH, en que dicho Q_{3} está representado por Q_{3'}-NH, y dichos productos intermedios están representados por la fórmula (LXVI-a), se pueden preparar mediante ciclización de un producto intermedio de fórmula (LXVII) en presencia de un óxido de mercurio y azufre, en un disolvente inerte a los efectos de la reacción adecuado p. ej. un alcohol.
80
Los productos intermedios de fórmula (LXVII) se pueden preparar reduciendo un producto intermedio de fórmula (LXVIII) en presencia de un reductor adecuado, como hidrógeno, en presencia de un catalizador adecuado; como paladio sobre carbón, platino sobre carbón y similares, en un disolvente adecuado, p. ej. una mezcla de amoníaco con alcohol. Los alcoholes adecuados son metanol, etanol, 2-propanol y similares.
81
Los productos intermedios de fórmula (LXVIII) se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (LXIX) con un producto intermedio de fórmula (LXX) en un disolvente inerte a los efectos de la reacción adecuado, p. ej. etanol.
82
Los productos intermedios de fórmula (IX), donde, en la definición de Q_{3}, R^{2} comprende C_{1-10}alquilo, en que dicho Q_{3} está representado por C_{1-10}alquil-Q_{1b}, y dichos productos intermedios están representados por la fórmula (IX-a), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I'-a-3) con un reactivo de fórmula (LXXI), donde (O=)C_{1-10}alquilo representa un derivado carbonilo de C_{1-10}alquilo y donde W_{9} es un grupo saliente adecuado, como un átomo de halógeno p. ej. bromo, en un disolvente inerte a los efectos de la reacción, p. ej. acetonitrilo, en presencia de una base adecuada, p. ej. carbonato dipotásico.
83
Los productos intermedios de fórmula (X), donde, Q_{4} comprende C_{1-9}alquilo, en que dicho Q_{4} está representado por C_{1-9}alquil-Q_{1b}, y dichos productos intermedios están representados por la fórmula (X-a), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I'-a-3) con un reactivo de fórmula (LXXII), donde W_{10} representa un grupo saliente adecuado, como un átomo de halógeno p. ej. cloro, en un disolvente inerte a los efectos de la reacción, p. ej. 3-metil-2-butanona, en presencia de una base adecuada, p. ej. carbonato dipotásico, bicarbonato de sodio y similares.
84
Los productos intermedios de fórmula (X), donde NC-Q_{4} representa NC-(C_{1-9}alquil)(R^{4})N-C(=O)-Alk-X^{1}, en que dichos productos intermedios están representados por la fórmula (X-b), se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (LXXIII) con un producto intermedio de fórmula (LXXIV)en presencia de di-1H-imidazol-2-il-metanona, una base adecuada, como N,N-dietil-etanamina, y un disolvente adecuado, como cloruro de metileno.
85
Los productos intermedios de fórmula (XI), donde Q_{4}, representa Q_{1b}, en que dichos productos intermedios están representados por la fórmula (XI-a), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I'-a-3) con un producto intermedio de fórmula (LXXV), donde W_{11}, representa un grupo saliente adecuado, como un átomo de halógeno, p. ej. cloro, en presencia de una base adecuada, como carbonato disódico, y en presencia de un disolvente adecuado, como 3-metil-2-butanona.
86
Los productos intermedios de fórmula (XIX) se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (LXXVI) con un ácido adecuado, como el ácido clorhídrico.
87
Se pueden obtener formas estereoquímicamente isoméricas puras de los compuestos de fórmula (I) mediante la aplicación de procedimientos conocidos por los técnicos de la profesión. Los diastereoisómeros se pueden separar por métodos físicos como la cristalización selectiva y técnicas cromatográficas, p. ej. distribución contracorriente, cromatografía líquida y similares.
Los compuestos de fórmula (I) como los preparados en los procesos descritos precedentemente en general son mezclas racémicas de enantiómeros que se pueden separar uno de otro siguiendo procedimientos de resolución conocidos por los técnicos de la profesión. Los compuestos racémicos de fórmula (I) que son suficientemente básicos o ácidos se pueden convertir en las sales diastereisoméricas correspondientes mediante reacción con un ácido quiral adecuado o una base quiral adecuada, respectivamente.
Dichas sales diastereoisoméricas se separan a continuación, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan de allí con álcali o ácido. Un modo alternativo de separar formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) implica el uso de cromatografía líquida, en particular de cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también se pueden derivar de las correspondientes formas estereoquímicamente isoméricas puras de los materiales de partida adecuados, siempre que la reacción se produzca estereoespecíficamente. Preferentemente si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará mediante métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán de manera ventajosa materiales de partida enantioméricamente puros.
Los compuestos de fórmula (I), (I') o los compuestos del grupo (I'') o cualquier subgrupo de éstos, poseen propiedades antivíricas. Las infecciones víricas tratables mediante el uso de los compuestos y los métodos de la invención actual incluyen aquellas infecciones provocadas por orto- y paramixovirus y en particular por el virus respiratorio sincitial humano y bovino (VRS).
La actividad antivírica in vitro contra el VRS de los compuestos actuales se ensayó en una prueba como la que se describe en la parte experimental de la descripción, y también se puede demostrar en un ensayo de reducción de la cantidad de virus. La actividad antivírica in vivo contra el VRS de los compuestos actuales se puede demostrar en un modelo de prueba que usa ratas de los algodoneros como se describe en Wyde et al. (Antiviral Research (1998), 38, 31-42).
Debido a sus propiedades antivíricas, en particular sus propiedades anti VRS, los compuestos de fórmula (I), (I') o los compuestos del grupo (I'') o cualquier subgrupo de éstos, sus N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricas, son útiles en el tratamiento de individuos que sufren de una infección vírica, particularmente una infección por VRS, y para la profilaxis de estas infecciones. En general, los compuestos de la invención actual pueden ser útiles en el tratamiento de animales de sangre caliente infectados con virus, en particular el virus respiratorio sincitial.
Los compuestos de fórmula (I') o los compuestos del grupo (I'') o cualquier subgrupo de éstos pueden por lo tanto ser utilizados como medicamentos. En particular, los compuestos de fórmula (I), (I') o los compuestos del grupo (I'') se pueden usar en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de las infecciones víricas, especialmente las infecciones por VRS. El uso como un medicamento o método de tratamiento comprende la administración sistémica a sujetos con infecciones víricas o a sujetos susceptibles a infecciones víricas de una cantidad eficaz para combatir las afecciones asociadas a la infección vírica, en particular la infección por VRS.
Los compuestos de la invención actual o cualquier subgrupo de éstos pueden ser formulados en diversas formas farmacéuticas a efectos de su administración. Como preparaciones adecuadas se pueden citar todas las preparaciones que se emplean habitualmente para la administración sistémica de fármacos. Para elaborar las preparaciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz de un compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición o de complejo metálico, como principio activo, se combina en mezcla íntima con un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico, el cual puede tomar una amplia gama de formas dependiendo del tipo de preparación deseada para la administración. Es aconsejable que estas preparaciones farmacéuticas estén en formas farmacéuticas unitarias adecuadas, particularmente, para administración oral, rectal, percutánea o por inyección parenteral. Por ejemplo, al elaborar las preparaciones en forma farmacéutica oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, como por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales como suspensiones, jarabes, elixires emulsiones y soluciones; o excipientes sólidos como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, desintegrantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a la facilidad de su administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente excipientes sólidos. Para las preparaciones parenterales, el excipiente generalmente incluirá agua estéril, al menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para facilitar la solubilidad. Se pueden preparar, por ejemplo, soluciones inyectables cuyo excipiente incluya solución salina, solución de glucosa o una mezcla de soluciones salina y de glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables en cuyo caso se pueden emplear excipientes líquidos, agentes de suspensión y similares, adecuados. También están incluidas las preparaciones en forma sólida que se pretende que sean convertidas poco antes de su utilización en preparaciones en forma líquida. En las preparaciones adecuadas para administración percutánea, el excipiente comprende opcionalmente un agente para mejorar la penetración y/o un humectante adecuados, combinados opcionalmente con aditivos apropiados de cualquier naturaleza que no causen un efecto perjudicial importante en la piel, en menores proporciones.
Los compuestos de la invención actual también se pueden administrar por inhalación o insuflación oral por medio de métodos y formulaciones empleados en la profesión para la administración por esta vía. De este modo, en general los compuestos de la invención actual se pueden administrar a los pulmones en forma de una solución, una suspensión o un polvo seco, preferentemente una solución. Todos los sistemas desarrollados para el suministro de soluciones, suspensiones o polvos secos por inhalación o insuflación oral, son adecuados para la administración de los compuestos actuales. Preferentemente, los compuestos de la invención actual se administran mediante inhalación de una solución en dosis nebulizadas o en aerosol.
Es especialmente ventajoso formular las preparaciones farmacéuticas mencionadas precedentemente en formas farmacéuticas que faciliten la administración y la uniformidad de dosificación. La expresión formas farmacéuticas como se usa aquí se refiere a las unidades físicamente diferenciadas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio activo, calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el excipiente farmacéutico necesario. Son ejemplos de dichas formas farmacéuticas los comprimidos (incluidos los comprimidos ranurados y recubiertos), las cápsulas, las píldoras, las bolsitas de polvo, los supositorios, las obleas, las soluciones o suspensiones inyectables y similares, y múltiplos separados de éstas.
En general se considera que una cantidad diaria antivírica eficaz sería de 0,01 mg/kg a 500 mg/kg de peso corporal, más preferentemente de 0,1 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal. Puede ser adecuado administrar la dosis necesaria como dos, tres, cuatro o más subdosis, a intervalos adecuados a lo largo del día. Dichas subdosis se pueden formular como formas farmacéuticas, por ejemplo, que contengan de 1 a 1.000 mg, y en particular de 5 a 200 mg de principio activo por unidad de forma farmacéutica.
Puede ser adecuado administrar una dosis diaria antivírica eficaz como dos, tres, cuatro o más subdosis, a intervalos adecuados a lo largo del día. Dichas subdosis se pueden formular como formas farmacéuticas.
La dosis exacta y la frecuencia de administración depende del compuesto particular de fórmula (I), (I') o del compuesto del grupo (I'') utilizado, de la afección particular que se está tratando, de la gravedad de dicha afección, de la edad, del peso, del sexo, de la magnitud del trastorno y del estado físico general del paciente en particular así como de otros medicamentos que el individuo pueda estar tomando, como es bien sabido por los técnicos de la profesión. Además, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz puede ser disminuida o aumentada dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la invención del momento. Los intervalos de cantidad diaria eficaz mencionados antes son sólo guías.
También se puede usar como medicamento, la combinación de otro agente antivírico y un compuesto de fórmula (I), (I') o un compuesto del grupo (I''). Los distintos fármacos se pueden combinar en una preparación única junto con excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Por ejemplo, los compuestos de la invención actual se pueden combinar con beta interferón o factor de necrosis tumoral alfa a fin de tratar o prevenir las infecciones por
VRS.
Los ejemplos siguientes pretenden ilustrar la invención actual.
Parte experimental
De aquí en adelante, "DMF" se define como N,N-dimetilformamida, "DIPE" se define como diisopropiléter, "DMSO" se define como dimetilsulfóxido, y "THF" se define como tetrahidrofurano.
Preparación de los compuestos intermedios Ejemplo A1
a) Se agregó NaOCH_{3} (0,2 mol) a una mezcla de dihidrobromuro de N-(4-piperidinil)-1H-benzimidazol-2-amina (0,1 mol) en metanol (389 ml), la mezcla se enfrió en un baño de hielo y se agitó durante 2 horas. Se agregó dicarbonato de bis(1,1-dimetiletilo) (0,l mol) a una mezcla enfriada en un baño de hielo y después se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó y se suspendió en agua/DIPE. El residuo se filtró, se lavó con agua/DIPE y se secó. El residuo se hirvió en CH_{3}OH. Rendimiento: 17,46 g de 4-(1H-benzimidazol-2-ilamino)-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (55,2%) (interm. 1).
b) Preparación del 
\;
\;
\;
88 
\;
\;
\;
prod. interm. (2)
Se agregaron 1-bromo-2,5-pirrolidindiona (0,055 mol) y después peróxido de dibenzoilo (cant. cat.) a una mezcla de 2,6-dimetilpirazina (0,05 mol) en CCl_{4} (l00 ml). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 4 horas, se agitó a temperatura ambiente en flujo de N_{2} durante toda la noche, se enfrió en un baño de hielo y se filtró. El filtrado se evaporó para dar el residuo 1. Se agregó NaH (0,04 mol) a una solución de producto intermedio (1) (0,04 mol) en DMF (150 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en flujo de N_{2} durante 1 hora. El residuo 1 se disolvió en DMF (50 ml) y se agregó gota a gota a la mezcla. La mezcla se agitó a 50ºC durante toda la noche. Se evaporó el DMF. El residuo se tomó en H_{2}O y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 6,82 g de producto intermedio
(2) (32%).
Ejemplo A2
Preparación del 
\;
\;
\;
89 
\;
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\;
prod. interm. (3)
Reacción en flujo de N_{2}. Se agregó NaH 60% (0,02 mol) a una mezcla de (\pm)-6-metil-3-[2-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]etoxi]-2-piridinmetanol (0,02 mol) en DMF (75 ml). Se agregó cloruro de metansulfonilo (0,02 mol). La mezcla se agregó a temperatura ambiente a una mezcla de producto intermedio (1) (0,02 mol) y NaH (0,022 mol) en DMF (100 ml), previamente agitada a 40ºC durante 1 hora. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se evaporó el disolvente. El residuo se tomó en H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 97/3). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 3,52 g de producto intermedio (3) (31%).
Ejemplo A3
Preparación del 
\;
\;
\;
90 
\;
\;
\;
prod. interm. (4)
Se agitaron 2-cloro-1-(2-piridilmetil)-1H-benzimidazol (0,0615 mol) y 4-amino-hexahidro-1H-azepin-1-carboxilato de etilo (0,123 mol) a 160ºC durante 3 horas. Se agregó H_{2}O y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (13,6 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 98/2/0,1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 10,5 g de producto intermedio (4) (43%).
Ejemplo A4
a) Preparación del 
\;
\;
\;
91 
\;
\;
\;
prod. interm. (5)
Se agitó una mezcla de 3-amino-4-[[(6-metil-2-piridil)metil]amino]benzoato de etilo (0,166 mol) y 4-isotiocianato-1-(fenilmetil)piperidina (0,166 mol) en etanol (500 ml) y se calentó a reflujo durante 8 horas y a temperatura ambiente durante toda la noche. El precipitado se filtró y se usó sin purificación adicional. Rendimiento: producto intermedio (5).
b) Preparación del 
\;
\;
\;
92 
\;
\;
\;
prod. interm. (6)
Se agitó una mezcla de producto intermedio (5) (0,16 mol), HgO (0,192 mol) y S (punta de espátula) en DMF (100 ml) a 80ºC durante 4 horas, se filtró en caliente sobre dicalite, se lavó con DMF caliente, se calentó de nuevo y se filtró en caliente sobre dicalite. Se evaporó el disolvente. El residuo se tomó en CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se lavó con H_{2}O. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se evaporó junto con tolueno. El residuo se cristalizó de CH_{3}CN. El precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 53,5 g de producto intermedio (6) (70%).
Ejemplo A5
a) Preparación del 
\;
\;
\;
93 
\;
\;
\;
prod. interm. (7)
Se agitó una mezcla de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,098 mol) en THF (100 ml) a -40ºC en flujo de N_{2}.
Se agregó gota a gota BuLi 1,6 M en hexano (0,098 mol).
La mezcla se agitó a -40ºC durante 30 minutos y se enfrió hasta -70ºC. Se agregó gota a gota una mezcla de 1-(dietoximetil)-2-metil-1H-benzimidazol (0,098 mol) en THF (50 ml) y la mezcla se agitó durante 45 minutos. Se agregó gota a gota una mezcla de hexahidro-1-(fenilmetil)-4H-azepin-4-ona (0,049 mol) en THF (50 ml) a -70ºC. La mezcla se hidrolizó en frío y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente (rendimiento 7,5 g). Parte del residuo (3,5 g) se cristalizó de EtOAc. El precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 2,3 g de producto intermedio (7).
b) Preparación del 
\;
\;
\;
94 
\;
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\;
prod. interm. (8)
Una mezcla de producto intermedio (7) (0,029 mol) en 1,1'-oxibis[2-metoxietano] (300 ml) y H_{2}S0_{4} conc. (20 ml) se agitó a 160ºC durante 24 horas. Se agregó agua con hielo. La mezcla se basificó con K_{2}CO_{3} sólido y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 18 g de una mezcla de 2 compuestos, de los cuales un compuesto es el producto intermedio (8) (75%).
c) Preparación del 
\;
\;
\;
95 
\;
\;
\;
prod. interm. (9)
Se agitó una mezcla de producto intermedio (8), 2-(clorometil)piridina (0,047 mol) y K_{2}C0_{3} (0,0775 mol) en acetonitrilo (500 ml) y se calentó a reflujo durante 24 horas. Se agregó H_{2}O y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 15,4 g de una mezcla de 2 compuestos, de los cuales uno es el producto intermedio (9).
Ejemplo A6 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del 
\;
\;
\;
96 
\;
\;
\;
prod. interm. (10)
Se agregaron N,N-dietiletanamina (16 ml) y luego 2-clorometil-6-metil-3-piridinol (0,0376 mol) a una mezcla de 4-[(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)amino]-1-piperidincarboxilato de etilo (0,0376 mol) en DMF (550 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y a 50ºC durante toda la noche. Se evaporó el disolvente. El residuo se vertió en H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por HPLC sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/C_{2}H_{5}OH 95/5 a 70/30). Se recogió la fracción deseada y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 2,1 g de producto intermedio (10).
Ejemplo A7
a) Preparación del 
\;
\;
\;
97 
\;
\;
\;
prod. interm. (11)
Se agitó una mezcla de 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-amina (0,28 mol) y 1-isotiocianato-2-nitrobenceno (0,28 mol) en etanol (300 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el disolvente. El producto se utilizó sin purificación adicional. Rendimiento: 90 g de producto intermedio (11).
b) Preparación del 
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98 
\;
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prod. interm. (12)
Se hidrogenó una mezcla de producto intermedio (11) (0,178 mol) en NH_{3}/CH_{3}OH (500 ml) y THF (100ml) a temperatura ambiente a 3 bar de presión durante 24 horas con Pd/C (52 g) como catalizador. Después de la captación de H_{2} (3 equiv.), el catalizador se filtró a través de celite, se lavó con CH_{3}OH y el filtrado se evaporó. El producto se utilizó sin purificación adicional. Rendimiento: 44 g de producto intermedio (12).
c) Preparación del 
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99 
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prod. interm. (13)
Se agitó una mezcla de producto intermedio (12) (0,071 mol), HgO (0,142 mol) y S (0,56 g) en etanol (300 ml) y se calentó a reflujo durante 4 horas, se filtró sobre celite, se lavó con CH_{2}Cl_{2} y el filtrado se evaporó. La reacción se llevó a cabo nuevamente utilizando las mismas cantidades. Los residuos se combinaron y después se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 94/6/0,5; 20-45 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 14,5 g de producto intermedio (13) (43%); p.f. >260ºC.
d) Preparación del 
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100 
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prod. interm. (14)
Se agitó una mezcla de producto intermedio (13) (0,049 mol), 2-(clorometil)piridina (0,0735 mol) y K_{2}C0_{3} (0,196 mol) en acetonitrilo (325 ml) y se calentó a reflujo durante 4 horas y luego se llevó a temperatura ambiente. La reacción se llevó a cabo nuevamente utilizando las mismas cantidades. Se combinaron las mezclas. Se agregó H_{2}O y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 98/2/0,1; 20-45 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Parte de esta fracción (0,6 g) se cristalizó de éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 0,46 g de producto intermedio (14); p.f. 136ºC.
e) Preparación del 
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101 
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prod. interm. (15)
Se agitó una mezcla de producto intermedio (14) (0,077 mol) en HCl 3N (350 ml) y se calentó a reflujo durante 1 hora, se vertió en agua con hielo, se basificó con K_{2}CO_{3} sólido y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se lavó con H_{2}O, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Parte del residuo (1,5 g) se cristalizó de CH_{3}CN y éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 0,5 g de producto intermedio (15); p.f. 148ºC.
Ejemplo A8
a) Preparación del 
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102 
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prod. interm. (16)
Se agregó en porciones LiAlH_{4} (0,023 mol) a 5ºC a una solución de (\pm)-\alpha-etil-4-[[1-(2-piridilmetil)-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinacetato de etilo (0,021 mol) en THF (100 ml). La mezcla se agitó a 5ºC durante 1 hora. Se agregó EtOAc. La mezcla se hidrolizó con agua con hielo, se filtró sobre celite, se lavó con EtOAc, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 7,2 g de producto intermedio (16) (88%).
b) Preparación del 
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103 
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prod. interm. (17)
Se agregó lentamente azodicarboxilato de dietilo (0,028 mol) a temperatura ambiente a una solución de producto intermedio (16) (0,019 mol), 1H-isoindol-1,3(2H)-diona (0,028 mol) y trifenil fosfina (0,028 mol) en THF (200 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. El disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. La solución se acidificó con HCl 3N, se basificó con NH_{4}OH y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (12 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97/3/0,1; 20-45 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 5,5 g de producto intermedio (17) (57%).
Ejemplo A9
a) Preparación del 
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104 
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prod. interm. (18)
Se agitó una mezcla de 8-[[1-[(6-metil-2-piridil)metil]-1H-benzimidazol-2-il]metil]-1,4,8-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano (0,0196 mol) en HCl 6 N (55 ml) y H_{2}O (55 ml) y se calentó a reflujo durante 6 horas. Se agregó tolueno. La mezcla se vertió sobre hielo, se alcalinizó con solución de NaOH y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. Parte de esta fracción se suspendió en DIPE, se filtró y se secó. Rendimiento: 0,32 g de producto intermedio (18) (91%).
b) Preparación del 105 prod. interm. (19)
Se hidrogenó una mezcla de producto intermedio (18) (0,008 mol) y N,N-dibenciletilendiamina (0,01 mol) en metanol (150 ml) con Pd/C 10% (1 g) como catalizador en presencia de solución de tiofeno (0,5 ml). Después de la captación de H_{2} (1 equiv.), el catalizador se filtró y el filtrado se evaporó. Rendimiento: 5,39 g de producto intermedio (19) (cuant.).
Ejemplo A10
a) Preparación del 
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106 
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prod. interm. (20)
Se agitó una mezcla de (\pm)-N-4-(piperidinil)-1-[1-(2-piridil)etil]-1H-benzimidazol-2-amina (0,026 mol), 2-cloropropanonitrilo (0,039 mol) y K_{2}CO_{3} (0,052 mol) en acetonitrilo (100 ml) y se calentó a reflujo durante 8 horas. Se agregó H_{2}O y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (8,5 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 96/4; 20-45 \mum. Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 4,5 g de producto intermedio (20) (46%).
b) Preparación del 
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107 
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prod. interm. (22)
Se agitó una mezcla de compuesto 49 (0,0164 mol), 1-bromo-3-metil-2-butanona (0,03 mol) y K_{2}CO_{3} (0,06 mol) en CH_{3}CN (100 ml) y se calentó a reflujo durante varias horas. Se agregó H_{2}O. Se evaporó el disolvente. Se agregó 4-metil-2-pentanona. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 98/2). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 2,75 g de producto intermedio (22) (40%).
Ejemplo A11
Preparación del 
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108 
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(producto interm. 21)
Se calentó lentamente una mezcla del compuesto 90 (0,015 mol), (clorometil)oxirano (0,008 mol) y Na_{2}CO_{3} (1,59 g) en 4-metil-2-pentanona (150 ml) hasta 100ºC hasta 40ºC en 1 hora, 70ºC en 1 hora), se agitó a 100ºC durante toda la noche, después se agitó y se calentó a reflujo durante 20 horas. Se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Se recogieron dos fracciones y se evaporaron sus disolventes. La fracción 1 se cristalizó de DIPE. El precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 0,18 g de producto intermedio (21).
Ejemplo A12
a) Preparación del 
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109 
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(producto interm. 23)
Se agregó gota a gota cloruro de metilsulfonilo (0,0512 mol) a 0ºC en flujo de N_{2} a una mezcla de 4-[[1-(2-piridinilmetil)-1H-benzimidazol-2-il]amino-1-piperidinetanol (0,0256 mol) y N,N-dietiletanamina (0,0512 mol) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. El disolvente se evaporó hasta sequedad. Produciendo: producto intermedio (23).
b) Preparación del 
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110 
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(producto interm. 24)
Se agitó una mezcla de producto intermedio (23) (0,028 mol), 2-[(fenilmetil)amino]etanol, (0,034 mol) y K_{2}CO_{3} (0,112 mol) en CH_{3}CN (200 ml) a 60ºC durante 4 horas. Se agregó H_{2}O y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (13,5 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97/3/0,5; 35-70 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 5,5 g de producto intermedio (24) (41%).
Ejemplo A13
Preparación del 
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111 
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(producto interm. 25)
Se agregó HCl 12 N (165 ml) a una mezcla de 112 (prod. interm. 36), preparado de acuerdo con el ejemplo A7c), (0,049 mol) en H_{2}0 (165 ml). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 6 horas. Se evaporó el disolvente. Se agregó HBr 48% (320 ml). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 4 horas y después se agitó durante toda la noche. Se evaporó el disolvente. Se agregó 2-propanol y el disolvente se volvió a evaporar. El residuo se suspendió en DIPE. La mezcla se decantó, se tomó en H_{2}O/DIPE y después se separó en capas. Se agregó CH_{2}Cl_{2} a la capa acuosa. La mezcla se alcalinizó con NH_{4}OH. Se agregó 2-propanol. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 15 g de producto intermedio (25).
Ejemplo A14
a) Preparación del 
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113 
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(producto interm. 26)
Se agitaron 3,4-diaminofenil-(3-fluorofenil)metanona (0,056 mol) y urea (0,084 mol) entre 150 y 160ºC durante 4 horas (fundidos) y después se enfriaron. Se agregó agua. La mezcla se agitó a 50ºC durante un rato y después se enfrió. El precipitado se filtró, se agitó en 2-propanona y se secó. Rendimiento: 11,4 g de producto intermedio (26).
b) Preparación del 
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114 
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(producto interm. 27)
Se agregó con cuidado oxicloruro de fósforo (50 ml) al producto intermedio (26) (0,045 mol). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 24 horas y después se dejó estar a temperatura ambiente durante todo el fin de semana. Se evaporó el disolvente. El residuo se tomó en CH_{2}Cl_{2}/hielo/K_{2}CO_{3} sólido. La mezcla se separó en capas. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El material sin disolver se filtró para dar el residuo 1. La capa orgánica combinada se secó, se filtró y se evaporó el disolvente para dar el residuo 2. Se combinaron los residuos 1 y 2. Rendimiento: 16,75 g de prod. interm. (27) (100%).
Ejemplo A15
Preparación del 
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115 
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prod. interm. (28)
Se agitó una mezcla de compuesto (341) (0,0025 mol), preparada de acuerdo con B25a), 2-(2-bromoetil)-1H-isoindol-1,3(2H)diona (0,00275 mol) y K_{2}CO_{3} (3 g) en CH_{3}CN (100 ml) y se calentó a reflujo durante 24 horas. Se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y después se lavó con agua. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 97/3). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: producto intermedio (28).
Ejemplo A16
a) Se agitó 2,4,5-trimetiloxazol (0,225 mol) en CCl_{4} (500 ml) en flujo de N_{2}. Después se agregaron 1-bromo-2,5-pirrolidindiona (0,225mol) y peróxido de benzoilo (cant. cat.). Esta mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora en flujo de N_{2}. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo (hielo/sal). La mezcla se filtró. Se evaporó el filtrado. Rendimiento: 42,7 g (<100%) de 5-(bromometil)-2,4-dimetiloxazol (producto intermedio 30).
b) El producto intermedio (30) (0,225 mol) se tomó en DMF (450 ml). Se agregó Na[N(CH(=O))_{2}] (0,225 mol) en porciones y la mezcla se agitó a 50ºC durante 1 hora y a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se evaporó. Rendimiento: 41 g (100%) de N-[(2,4-dimetil-5-oxazolil)metil]-N-formilformamida (producto intermedio 31).
c) Una mezcla de producto intermedio (31) (0,225 mol) en HCl 36% (120 ml) y etanol (500 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora y se agitó durante toda la noche. La mezcla se filtró, el precipitado se lavó con C_{2}H_{5}OH y el filtrado se evaporó. El residuo se tomo en agua con hielo, se alcalinizó con NaOH y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se separó y la capa orgánica se secó y se evaporó. Rendimiento: 28 g (100%) de 2,4-dimetil-5-oxazolmetanamina (producto intermedio 32).
d) Se agregaron 2-cloro-3-nitropiridina (0,225 mol) y Na_{2}CO_{3} (0,225 mol) a una mezcla de producto intermedio (32) (0,225 mol) en etanol (500 ml) y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se tomó en agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se separó y la capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron. Rendimiento: 27 g (48%) de N-[(2,4-dimetil-5-oxazolil)metil]-3-nitro-2-piridinamina (producto intermedio 33).
e) Se hidrogenó una mezcla de producto intermedio (33) (0,1 mol) en una solución de tiofeno 4% (3 ml) y metanol (400 ml) con Pd/C 5% (4 g) como catalizador. Después de la captación de H_{2} (3 eq.), se filtró el catalizador. El residuo se evaporó y se utilizó sin purificación adicional. Rendimiento: 21,8 g (100%) de N^{2}-[(2,4-dimetil-5-oxazolil)metil]-2,3-piridindiamina (producto intermedio 34).
f) El producto intermedio (34) (0,1 mol) se disolvió en DMF (250 ml). Se agregó 4-isotiocianato-1-piperidincarboxilato de etilo (0,1 mol) y la mezcla se agitó a 50ºC durante 20 horas. Se agregaron HgO (0,125 mol) y azufre en polvo (unos pocos cristales) y la mezcla se agitó a 75ºC durante 3 horas 30 minutos. La mezcla se filtró sobre dicalite y el filtrado se evaporó. El residuo se tomó en agua/CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se separó, la capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron. El residuo se cristalizó de DIPE y se recristalizó de CH_{3}CN. Rendimiento: 216,6277 g (55,4%) de 4-[[3-[(2,4-dimetil-5-oxazolil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]amino-1-piperidincarboxilato de etilo (producto intermedio 35).
Ejemplo A17
Se agregó Cl-CH_{2}-C(=NH)-O-C_{2}H_{5} (0,0625 mol) a una mezcla de N^{2}-[(2-metil-5-oxazolil)metil]-2,3-piridindiamina (0,05 mol) en ácido acético (150 mL) y la mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla se calentó hasta 90ºC y se agitó durante 10 minutos a esta temperatura. La mezcla se evaporó a <50ºC. El residuo se tomó en agua/CH_{2}Cl_{2} + Na_{2}CO_{3}. La capa orgánica se separó, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó (MgSO_{4}) y se filtró. El residuo se tomó en DIPE + carbón activado y se agitó durante 1 hora. La mezcla se filtró y se evaporó. Rendimiento: 13,1 g (100%) de 2-(clorometil)-3-[(2-metil-5-oxazolil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina (producto intermedio 29).
Preparación de los compuestos finales Ejemplo B1
a) Preparación del 
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116 
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(comp. 1)
Se agitó una mezcla de producto intermedio (2) (0,016 mol) en 2-propanol/HCl (10 ml) y 2-propanol (100 ml) y se calentó a reflujo durante 2 horas y después se enfrió. El precipitado se filtró, se lavó con DIPE y se secó. El residuo se tomó en H_{2}O, NH_{3} y CH_{3}OH y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 90/10). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1,8 g de compuesto (1) (35%).
b) Preparación del 
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117 
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comp. (308)
Se agitó una mezcla de producto intermedio (10) (0,0054 mol) en HBr 48% (50 ml) y se calentó a reflujo durante 5 horas. Se evaporó el disolvente. El residuo se suspendió en DIPE, se filtró y se cristalizó de etanol. El disolvente se evaporó y la fracción se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento sobre RP Hyperprep (eluyente: (0,5% NH_{4}OAc en H_{2}O)/CH_{3}CN de 100/0 a 0/100). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,188 g de compuesto (308).
Ejemplo B2
a) Preparación del 
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118 
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(comp. 2)
\hskip4cm HCl (1:3), H_{2}O (1.2)
Se agitó una mezcla de producto intermedio (3) (0,00622 mol) en 2-propanol/HCl (10 ml) y 2-propanol (100 ml) y se calentó a reflujo durante 4 horas. Se evaporó el disolvente. El residuo se tomó en H_{2}O, Na_{2}CO_{3} y CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en 2-propanol y DIPE y se convirtió en la sal del ácido clorhídrico con 2-propanol/HCl. El precipitado se filtró y se secó. Esta fracción se convirtió en la base libre y se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 90/10). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se convirtió en la sal del ácido clorhídrico (1:3). El precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 0,65 g de producto intermedio (2) (20%).
b) Preparación del 
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119 
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(comp. 3)
\hskip4cm HCl (1:3); H_{2}O (1:2)
Se agitó una mezcla de 4-[[1-[[3,5-dihidro-3,3-dimetil-9-(fenilmetoxi)-1H-[1,3]dioxepino[5,6-c]piridin-2-il]metil]-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,00552 mol) en HCl 10 N (200 ml) y se calentó a reflujo durante 6 horas. Se evaporó el disolvente. El residuo se suspendió en DIPE, se filtró y se secó. Rendimiento: 0,58 g del compuesto (3).
Ejemplo B3
Preparación del 
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120 
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(comp. 4)
Se agitó una mezcla de producto intermedio (4) (0,021 mol) y KOH (0,43 mol) en 2-propanol (l00 ml) y se calentó a reflujo durante toda la noche. Se agregó H_{2}O y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 6,9 g de producto intermedio (4) (cuant.).
Ejemplo B4
Preparación del 
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121 
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(comp. 5)
Se hidrogenó una mezcla de producto intermedio (6) (0,02 mol) en etanol (120 ml) con Pd/C 10% (2 g) como catalizador. Después de la captación de H_{2} (1 equiv.), el catalizador se filtró y el filtrado se evaporó, produciendo un residuo de 8 g (100%). Parte de esta fracción (0,7 g) se disolvió en etanol y se convirtió en la sal del ácido clorhídrico (1:3) con 2-propanol/HCl. Se agregó DIPE. Se agitó la mezcla. El precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 0,65 g del compuesto (5).
Ejemplo B5
Preparación del 
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122 
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(comp. 6)
Se hidrogenó una mezcla de producto intermedio (9) (0,035 mol) en metanol (200 ml) a temperatura ambiente a 3 bar de presión durante 48 horas con Pd/C (1,5 g) como catalizador, después se continuó la hidrogenación a 40ºC a 3 bar de presión durante 48 horas. Después de la captación de H_{2} (2 equiv.), el catalizador se filtró a través de celite y el filtrado se evaporó. El residuo (12 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 80/20/3). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 3,8 g del compuesto (6) (34%).
Ejemplo B6
Preparación del 
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123 
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(comp. 7)
Se agitó una mezcla de ácido 6-[[2-(4-piperidinilamino)-1H-benzimidazol-1-il]metil]-2-piridincarboxílico en HCl 36% (5 ml) y etanol (50 ml) y se calentó a reflujo durante toda la noche. Se evaporó el disolvente. Se agregaron H_{2}O, NaHCO_{3} y CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 90/10). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,83 g del compuesto (7).
Ejemplo B7
Preparación del 
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124 
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(comp. 8)
Se agitó una mezcla de compuesto (1) (0,003 mol), (2-bromoetil) carbamato de 1,1-dimetiletilo (0,004 mol) y Na_{2}CO_{3} (0,004 mol) en 2-butanona (100 ml) y se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió, se lavó con agua y se separaron las capas. La fase orgánica se lavó con una solución de NH_{4}Cl. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 97/3). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: un residuo de 1,18 g de compuesto (8) (84%).
Ejemplo B8
Preparación del 
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\;
\;
125 
\;
\;
\;
(comp. 9)
Reacción en flujo de N_{2}. Se agregó NaH (0,01 mol) a una mezcla de [2-[4-(1H-benzimidazol-2-ilamino)-1-piperidinil]etil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (0,01 mol) en DMF p.a. seca (l00 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó gota a gota 6-cloro-metil-2-(1,1-dimetiletil)-4-pirimidinol (0,01 mol) en una pequeña cantidad de DMF p.a. seca. La mezcla se agitó a 50ºC durante toda la noche y después se enfrió. Se agregó H_{2}O (50 ml). Se evaporó el disolvente. El residuo se tomó en CH_{2}Cl_{2}. La solución orgánica se lavó con H_{2}O/HOAc, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente, para dar el residuo 1. La capa acuosa se tomó en HOAc y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente, para dar el residuo 2. Los residuos 1 y 2 se combinaron y se purificaron por cromatografía en columna sobre RP 18 BDS (eluyente: NH_{4}OAc (0,5% en H_{2}O)/CH_{3}OH/CH_{3}CN 70/15/15, 0/50/50 y 0/0/100). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Producto: compuesto (9).
Ejemplo B9
a) Preparación del 
\;
\;
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126 
\;
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(comp. 10)
Se agregó cloruro de tionilo (0,03 mol) a una mezcla de (\pm)-6-metil-3-[2-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]etoxi]-2-piridinmetanol (0,015 mol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Se agregó tolueno y se volvió a evaporar. El residuo se tomó en DMF (50 ml) y después se agregó a una mezcla de [2-[4-(1H-benzimidazol-2-ilamino)-1-piperidinil]etil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (0,015 mol) y NaH (0,06 mol) en DMF (200 ml). La mezcla se agitó a 50ºC durante toda la noche. Se evaporó el disolvente. El residuo se tomó en H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 99/1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se suspendió en éter de petróleo. El precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 1,55 g del compuesto (10) (20%).
b) Preparación del 
\;
\;
\;
127 
\;
\;
\;
(comp. 11)
Se agitó una mezcla de compuesto (10) (0,00147 mol) y NH(CH_{3})_{2} gas (20 g) en THF (l00 ml) a 125ºC durante 16 horas. Se evaporó el disolvente. El residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,43 g del compuesto (11) (53%).
Ejemplo B10
a) Preparación del 
\;
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128 
\;
\;
\;
(comp. 12)
Se agregaron 1-bromo-2,5-pirrolidindiona (0,088 mol) y después peróxido de dibenzoilo (cant. cat.) a una solución de 3-cloro-6-metilpiridazina (0,08 mol) en CCl_{4} (tamices molec.) (200 ml). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 6 horas y después se filtró sobre dicalite. Se agregaron nuevamente 1-bromo-2,5-pirrolidindiona (0,088 mol) y peróxido de dibenzoilo (cant. cat.). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante toda la noche y se filtró sobre dicalite. El disolvente se evaporó a una temperatura por debajo de 40ºC. El residuo se disolvió en DMF (70 ml) y se agregó a una mezcla de [2-[4-(1H-benzimidazol-2-ilamino)-1-piperidinil]etil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (0,0214 mol) y NaH (0,0235 mol) en DMF (190 ml), previamente agitada a temperatura ambiente durante 1 hora y a 40ºC durante 1 hora. La mezcla resultante se agitó a 50ºC durante toda la noche. Se evaporó el disolvente. Se agregaron H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 97/3). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron sus disolventes. Rendimiento: 1,21 g del compuesto (12).
b) Preparación del 129 (comp. 13)
Se agitó una mezcla de compuesto (12) (0,0025 mol), CaO (2 g) y Pd/C (1 g) en 1-butanotiol (2 ml) y THF (100 ml) a temperatura ambiente durante el fin de semana. Se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1 g del compuesto (13) (88%).
Ejemplo B11
130
Se hidrogenó una mezcla de producto intermedio (15) (0,031 mol) y N-(2-aminoetil)acetamida (0,093 mol) en metanol (300 ml) a 30ºC a 3 bar de presión durante 12 horas con Pd/C (5 g) como catalizador. Después de la captación de H_{2} (1 equiv.), el catalizador se filtró a través de celite, se lavó con CH_{3}OH y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/ CH_{3}OH/NH_{4}OH 92/8/0,5; 20-45 \mum). Se recogieron dos fracciones puras y se evaporaron sus disolventes, produciendo un residuo de 2,8 g (22%) y 9 g (71%). Partes de estas fracciones (0,6 g; 0,8 g) se cristalizaron de éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 0,52 g del compuesto (14); p.f. 126ºC y 0,53 g del compuesto (15); p.f. 200ºC.
Ejemplo B12
Preparación del 
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131 
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(comp. 16)
Se agregó en porciones NaBH_{3}CN (0,048 mol) a 5ºC a una solución de diclorhidrato de N-4-piperidinil-1-(2-piridilmetil)-1H-benzimidazol-2-amina (0,032 mol) y (1,1-dimetil-2-oxoetil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (0,032 mol) en metanol (100 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas y se hidrolizó a 5ºC con agua con hielo. Se evaporó el metanol. El residuo se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (13 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/ NH_{4}OH 95/5/0,1; 20-45 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 2,2 g del compuesto (16) (14%).
Ejemplo B13
Preparación del 
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132 
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\;
(comp. 17)
Se hidrogenó una mezcla de [2-[4-[[1-[(6-metil-2-piridil)metil]-6-nitro-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]etil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (0,0084 mol) en metanol (150 ml) a 50ºC con Pt/C 5% (1 g) como catalizador en presencia de solución de tiofeno (1 ml). Después de la captación de H_{2} (3 equiv.), el catalizador se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 99/1 a 97,5/2,5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 3,3 g del compuesto (17) (82%).
Ejemplo B14
Preparación del 
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133 
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\;
\;
(comp. 18)
Se agitó una mezcla de N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(2-piridil)metil]-1H-benzimidazol-2-amina (0,143 mol) en HCOOH (50 ml) y se calentó a reflujo durante 3 horas. El disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se basificó con Na_{2}CO_{3}, se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo (4,9 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 92/8/1; 20-45 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó de 2-propanona. El precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 2,8 g del compuesto (18) (51%); p.f. 146ºC.
Ejemplo B15
Preparación del 
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134 
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\;
(comp. 19)
Se agregó en porciones LiAlH_{4} (0,0065 mol) a 5ºC a una solución de (\pm)[1-(metoxicarbonil)-2-[4-[[1-(2-piridilmetil)-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]etil]carbamato de 1,1-dimetil-etilo (0,0059 mol) en THF (30 ml). La mezcla se agitó a 5ºC durante 1 hora. Se agregó EtOAc. La mezcla se hidrolizó con agua con hielo, se filtró sobre celite y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (2,8 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/ NH_{4}OH 92/8/0,5; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1,55 g del compuesto (19) (56%).
Ejemplo B16
a) Preparación del 
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135 
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(comp. 290)
Una mezcla de 
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\;
136 
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0,021 mol) en 2-propanol/HCl
(29 ml) y 2-propanol (290 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas y después se enfrió hasta temperatura ambiente. El precipitado se filtró y se combinó con una fracción obtenida análogamente. El precipitado se disolvió calentando a reflujo en etanol (150 ml), y después se dejó cristalizar. El precipitado se filtró y se secó (45ºC, 16 horas, después se secó al aire durante 30 minutos). Rendimiento: 8,9 g (70%) del compuesto (290). El compuesto (290) se convirtió en la base libre de acuerdo con procedimientos conocidos en la profesión dando como resultado el compuesto (355).
b) Preparación del 
\;
\;
\;
\;
137 
\;
\;
\;
\;
(comp. 356) y
Preparación del 
\;
\;
\;
\;
138 
\;
\;
\;
\;
(comp. 357)
\hskip5,5cm 65
Se agregó el compuesto (355) (0,001 mol) a etanol (6 ml; etanol absoluto) y se calentó a temperatura de reflujo para obtener una solución homogénea (I). La solución (I) se trató con ácido butanodioico (0,118 g, 0,001 mol) y dio como resultado la formación inmediata de una sal. La mezcla se calentó a temperatura de reflujo, se volvió homogénea y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El precipitado se filtró, y se secó (vacío, 50ºC, 24 horas). Rendimiento: 0,40 g (78%) del compuesto (356). La solución (I) se trató con ácido hidroxibutanodioico (0,134 g, 0,001 mol) y la mezcla se calentó hasta temperatura de reflujo, se volvió homogénea y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El precipitado se filtró y se secó (vacío, 50ºC, 24 horas). Rendimiento: 0,46 g (87%) del compuesto (357).
c) Preparación del 
\;
\;
\;
139 
\;
\;
\;
(compuesto 354)
El compuesto (290) (0,000065 mol) se disolvió en agua (3 ml). La mezcla se agitó y se alcalinizó con NH_{4}OH concentrado (400 \mul y 100 \mul). Se agregó CHCl_{3} (20 ml). La mezcla se agitó vigorosamente durante 10 minutos. Se agregó más NH_{4}OH conc. (100 \mul) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 5 minutos. Se separó la capa orgánica, después la capa alcalina se volvió a extraer una vez con CHCl_{3} (5 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con solución acuosa saturada de NaCl, después se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporó el disolvente. El residuo se agitó en HCOOH (20 ml) hasta la disolución completa (= después de 2 minutos). Se agregó gota a gota anhídrido de acido acético (0,00213 mol) en el transcurso de 1 minuto y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 24 horas, se agregó más anhídrido de ácido acético (50 \mul) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Se agregó más anhídrido de ácido acético (50 mezcla de reacción. Se agitó la totalidad durante 2 horas 15 minutos en un baño de aceite a 60ºC, después se dejó estar durante todo el fin de semana a temperatura ambiente. Se agregó más anhídrido de ácido acético (1.000 \mul) a la mezcla de reacción. Se agitó la totalidad durante 30 minutos en un baño de aceite a 60-70ºC, después se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Nuevamente, la mezcla de reacción se agitó durante 2,5 horas a 60ºC. Se agregó más anhídrido de ácido acético (100 \mul) y la mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos a 60ºC, después se dejó estar durante toda la noche a temperatura ambiente. Se agregó agua (100 \mul) para descomponer el anhídrido de ácido acético restante. Se evaporó el disolvente (al vacío a 60ºC). Se agregó tolueno al residuo, después se volvió a evaporar (al vacío, 60ºC). Se agregó xileno, después se evaporó (al vacío a 60ºC) para producir (x). Se agregó agua (3 gotas) a una muestra. Se agregó NH_{4}OH (10 \mul). Se agregó agua (5 gotas) y se agitó la mezcla vigorosamente para producir (y). (x) e (y) se disolvieron en CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/(CH_{3}OH/NH_{3}) 84/12/4, después se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/(CH_{3}OH/NH_{3}) 84/12/4). Se recogieron las fracciones del producto y se evaporó el disolvente. Esta fracción (0,185 g) se agitó en etanol en ebullición (\pm 10 ml), se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, después se agregó Et_{2}O (10 ml) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. El precipitado se filtró por succión, se enjuagó con Et_{2}O, después se secó al aire durante 3 horas, después se secó más (alto vacío, 2 horas a temperatura ambiente, después se secó al aire durante toda la noche a temperatura ambiente). Rendimiento: 0,153 g del compuesto (354).
Ejemplo B17
Preparación de 
\;
\;
\;
140 
\;
\;
\;
(compuesto 21)
\hskip4,5cm H_{2}O 
\;
(1:1)
Se agitó una mezcla de [2-[4-[[1-(1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]etil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (0,002 mol) y KOH (1 g) en sec-butanol (25 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora. Se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 90/10). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se suspendió en DIPE. El precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 0,57g del compuesto (21).
Ejemplo B18
Preparación de 
\;
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\;
141 
\;
\;
\;
(compuesto 22)
\hskip4cm HCl (1:4); H_{2}0 
\;
(1:2)
Se agitó una mezcla de 2-[2-[4-[[1-[3-(2-piridil)propil]-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]etil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (0,005 mol) en HCl 6 N (120 ml) y HOAc (60 ml) y se calentó a reflujo durante 30 horas y después se enfrió en un baño de hielo. Se agregó gota a gota cuidadosamente una solución de NaOH hasta pH > 7. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y después se separó en capas. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica combinada se lavó con H_{2}O, se separó de nuevo, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se tomó en una pequeña cantidad de 2-propanol y se convirtió en la sal del ácido clorhídrico (1:4) con 2-propanol/HCl 6 N. Se agregó DIPE. El precipitado se filtró, se lavó con DIPE y se secó. Rendimiento: 1,95 g del compuesto (22) (70%).
Ejemplo B19
Preparación de 
\;
\;
\;
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142 
\;
\;
\;
(compuesto 23)
Se agitó una mezcla de producto intermedio (17) (0,01 mol) en hidrazina 5 ml y etanol (50 ml) y se calentó a reflujo durante 30 minutos. Se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. La solución orgánica se lavó con H_{2}O, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (4,8 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 89/10/1; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó de éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 51,7 g del compuesto (23) (45%); p.f. 112ºC.
Ejemplo B20
Preparación de 
\;
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143 
\;
\;
\;
(compuesto 24)
Se hidrogenó una mezcla de 3-metil-1-[4-[[1-(2-piridilmetil)-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]-2-butanona (0,01 mol) y bencenmetanamina (0,031 mol) en metanol (50 ml) a 40ºC a 3 bar de presión durante 24 horas con Pd/C (0,4 g) como catalizador. Después de la captación de H_{2} (1 equiv.), el catalizador se filtró a través de celite, se lavó con CH_{3}OH y CH_{2}Cl_{2} y el filtrado se evaporó. El residuo (5 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 93/7/1; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó de pentano. El precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 1g del compuesto (24) (21%); p.f. 115ºC.
Ejemplo B21
Preparación de 
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144 
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(compuesto 25)
Reacción en atmósfera de N_{2}. Se agregó Na_{2}CO_{3} (0,250 g) a [2-[4-(1H-benzimidazol-2-ilamino)-1-piperidinil]etil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (0,0028 mol) en DMF (10 ml). La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió en 5 tubos. Se agregó 2-clorometil-3-cloro-5-trifluoropiridina (0,100 g) a cada tubo y la mezcla de reacción resultante se agitó durante toda la noche a 50ºC. La mezcla se acidificó con HCl/2-propanol, después se agitó durante 3 horas a 90ºC. La mezcla se alcalinizó con NH_{3}/CH_{3}OH y el compuesto deseado se aisló y se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento en una columna Prochrom D.A.C. con Hypersil "BDS" HS C18 (100 g, 8 \mum, 100 \ring{A}; gradiente del eluyente: ((0,5% NH_{4}OAc en H_{2}O)/CH_{3}OH/CH_{3}CN (0 minutos) 70/15/15, (10,31 minutos) 0/50/50, (16,32 minutos) 0/0/100, (16,33 minutos - fin) 70/15/15). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,020 g del compuesto (25).
Ejemplo B22
a) Preparación de 
\;
\;
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145 
\;
\;
\;
(compuesto 26)
Se hidrogenó una mezcla de 1-[4-[[1-[(3-hidroxi-6-metil-2-piridil)metil]-1H-benzimidazol-2-il]-amino]-1-piperidinil]-3-metil-2-butanona (0,0065 mol) en CH_{3}OH/NH_{3} (300 ml) a temperatura ambiente con Rh/Al_{2}O_{3} (1 g) como catalizador en presencia de CH_{3}OH/NH_{3} (3 ml). Después de la captación de H_{2} (1 equiv.), el catalizador se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5 a 90/10). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1,52 g del compuesto (26) (55%).
b) Preparación del 
\;
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146 
\;
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(compuesto 298)
Una mezcla de (0,6 g) del 
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\;
\;
147 
\;
\;
\;
y 
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\;
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148 
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\;
(preparados de manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo A10b)) en NH_{3}/CH_{3}OH (100 ml) se hidrogenó durante 16 horas a 50ºC con Rh/C (0,5 g) como catalizador en presencia de solución de tiofeno (1 ml). Después de la captación de H_{2} (1 equiv.), el catalizador se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento sobre Kromasil C18 (100 \ring{A}; eluyente: NH_{4}OAc 0,5% H_{2}0/CH_{3}CN 75%, 25% CH_{3}OH a CH_{3}CN 100%). Se recogieron dos grupos de fracciones puras y se evaporó su disolvente. Rendimiento: 0,165 g del compuesto (298). Ejemplo B23
Preparación de 
\;
\;
\;
149 
\;
\;
\;
(compuesto 27)
\hskip5,5cm 70
Se agitó una mezcla de (\pm)[2-[4-[[1-[[6-metil-3-[2-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]etoxi]-2-piridil]metil]-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]etil]carbamato de 1,1,dimetiletilo (0,0014 mol) en 2-propanol/HCl (5 ml), 2-propanol (50 ml) y se calentó a reflujo durante 4 horas y se tomó en H_{2}O, Na_{2}CO_{3} y CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica. Se agregaron nuevamente 2-propanol/HCl (5 ml) y 2-propanol (50 ml). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora y se convirtió en la sal del ácido clorhídrico. El precipitado se filtró y se secó. El residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 90/10). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se convirtió en la sal del ácido clorhídrico. El precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 0,18 g del compuesto (27) (23%).
Ejemplo B24
Preparación de 
\;
\;
\;
150 
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\;
\;
(compuesto 28)
\hskip5,5cm 70
Se agitó una mezcla de [2-[4-[[1-[[3,5-dihidro-3,3-dimetil-9-(fenil-metoxi)-1H-[1,3]dioxepino[5,6-c]piridin-2-il]metil]-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]etil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (0,00213 mol) en HCl 10 N (100 ml) y se calentó a reflujo durante 4 horas. Se evaporó el disolvente. El residuo se suspendió en DIPE. El precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 0,9 g del compuesto (28).
Ejemplo B25
a) Preparación de 
\;
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151 
\;
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\;
(compuesto 29)
Se hidrogenó una mezcla del producto intermedio (19) (0,008 mol) en metanol (150 ml) con Pd/C (1 g) como catalizador. Después de la captación de H_{2} (1 equiv.), el catalizador se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5, 93/7 a 90/10). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1,81 g del compuesto (29) (60%).
b) Preparación de 
\;
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152 
\;
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\;
(compuesto 312)
Se hidrogenó una mezcla de producto intermedio (24) (0,011 mol) en metanol (100 ml) a temperatura ambiente a 3 bar de presión durante toda la noche con Pd/C (2 g) como catalizador. El catalizador se recuperó y se continuó la hidrogenación a temperatura ambiente a 3 bar de presión durante 2 horas con Pd/C (2 g) como catalizador. Después de la captación de H_{2} (1 equiv.), el catalizador se filtró, se lavó con CH_{3}OH y CH_{2}Cl_{2} y el filtrado se evaporó. El residuo (4,5 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 85/15/1 y 56/40/4; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó de 2-propanol y éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 1,8 g del compuesto (312) (40%).
c) Preparación de 
\;
\;
\;
153 
\;
\;
\;
(compuesto 313)
Una mezcla de 
\;
\;
\;
154 
\;
\;
\;
(0,016 mol), preparada de acuerdo con A5c), en metanol (250 ml) se hidrogenó con Pd/C 10% (2 g) como catalizador. Después de la captación de hidrógeno (3 equiv.), el catalizador se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 90/10). Se recogieron las fracciones del producto y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 4,2 g del compuesto (313). Ejemplo B26
Preparación de 
\;
\;
\;
155 
\;
\;
\;
(compuesto 30)
Se agregó en porciones LiAlH_{4} (0,014 mol) a 5ºC a una solución de producto intermedio (20) (0,012 mol) en THF (50 ml). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y después se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se agregó EtOAc. La mezcla se hidrolizó con agua con hielo, se filtró sobre celite, se lavó con EtOAc y el filtrado se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (3 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente; CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/ NH_{4}OH 87/13/1; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó de DIPE. El precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 0,75 g del compuesto (30) (16%); p.f. 85ºC.
Ejemplo B27
a) Preparación de 
\;
\;
\;
156 
\;
\;
\;
(compuesto 31)
Se hidrogenó una mezcla de 4-[[1-(2-piridilmetil)-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidin-butanonitrilo (0,01 mol) en CH_{3}OH/NH_{3} (80 ml) a temperatura ambiente a 3 bar de presión durante toda la noche con níquel Raney (3,8 g) como catalizador. Después de la captación de H_{2} (2 equiv.), el catalizador se filtró a través de celite y el filtrado se evaporó. El residuo se cristalizó de éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 2,9 g del compuesto (31) (76%); p.f. 94ºC.
b) Preparación de 
\;
\;
\;
157 
\;
\;
\;
(compuesto 314)
Se hidrogenó una mezcla de 5-[[2-[[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]metil]-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-3-il]metil]-2-furanmetanol (0,0068 mol) en CH_{3}OH/NH_{3} (300 ml) a 20ºC con níquel Raney (1 g) como catalizador. Después de la captación de H_{2} (2 equiv.), el catalizador se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) de 95/5 a 90/10). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se volvió a purificar por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH(NH_{3}) 95/5). Se recogieron las fracciones más puras y se evaporó el disolvente. El residuo se tomó en HCl/2-propanol y se agregó DIPE. La sal resultante se filtró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 98/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,2 g del compuesto (314).
Ejemplo B28
Preparación de 
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\;
\;
158 
\;
\;
\;
(compuesto 303)
Se agitó una mezcla de producto intermedio 21 (0,001 mol) en CH_{3}OH/NH_{3} (100 ml) a temperatura ambiente durante 20 horas y a 100ºC durante 16 horas. Se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3} 90/10). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se secó. Rendimiento: 0,11 g del compuesto 303.
Ejemplo B29
Preparación de 
\;
\;
\;
159 
\;
\;
\;
(compuesto 315)
Se agregó yodometano (0.00494 mol) a temperatura ambiente a una solución del compuesto (328) (0,004491 mol) en 2-propanona (17 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado se filtró y se secó. El residuo (1,6 g) se cristalizó de 2-propanona. El precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 1,5 g del compuesto (315) (64%).
Ejemplo B30
Preparación de 
\;
\;
\;
160 
\;
\;
\;
(compuesto 316)
\hskip3,5cm clorhidrato (1:3); hidrato (1:1)
El compuesto (317) (0,0027 mol) se disolvió en etanol (50 ml). La mezcla se convirtió en la sal del ácido clorhídrico (1:3) con 2-propanol/HCl. El precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 1,68 g del compuesto (316).
Las Tablas 1 a 17 presentan una lista de los compuestos de fórmula (I') y de los compuestos del grupo (I'') que fueron preparados de acuerdo con alguno de los ejemplos anteriores.
TABLA 1
161
162
163 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2 
\vskip1.000000\baselineskip
164
TABLA 3
165
TABLA 4
166
167
TABLA 5
168
170
TABLA 6
171
172
173
TABLA 7
174
TABLA 8
175
176
TABLA 9
177
TABLA 10
178
TABLA 11
179
180
181
TABLA 12
182
TABLA 13
183
TABLA 14
184
185
TABLA 15
186
187
TABLA 16
188
TABLA 17
189
C. Ejemplo farmacológico Ejemplo C1 Detección in vitro de actividad contra el virus respiratorio sincitial
Se calcularon tanto la protección porcentual contra citopatología causada por virus (actividad antivírica o IC_{50}) lograda por los compuestos ensayados como su citotoxicidad (CC_{50}) a partir de las curvas dosis-respuesta. La selectividad del efecto antivírico está representada por el índice de selectividad (S1), calculado dividiendo la CC_{50} (dosis citotóxica para el 50% de las células) entre la IC_{50} (actividad antivírica para el 50% de las células).
Se usaron ensayos colorimétricos automatizados a base de tetrazolio para la determinación de IC_{50} y CC_{50} de los compuestos de prueba. Se llenaron placas de microtitulación de plástico de fondo plano y 96 pocillos con 180 \mul de medio basal de Eagle, suplementado con 5% de FCS (0% para FLU) y solución amortiguadora de Hepes 20 mM. A continuación se agregaron las soluciones de reserva (7,8 veces la concentración final de ensayo) de los compuestos, en volúmenes de 45 \mul a una serie de pocillos por triplicado de modo de permitir la evaluación simultánea de sus efectos sobre las células infectadas con virus y las células simuladamente infectadas. Se prepararon cinco diluciones diluidas cinco veces directamente en las placas de microtitulación utilizando un sistema automático. En cada ensayo se incluyeron controles de virus sin tratar y de células HeLa. Se agregaron aproximadamente 100 TCID50 de virus respiratorio sincitial a dos de las tres filas en un volumen de 50 \mul. Se agregó el mismo volumen de medio a la tercera fila para medir la citotoxicidad de los compuestos a las mismas concentraciones usadas para medir la actividad antivírica. Después de dos horas de incubación, se agregó una suspensión (4 x 10^{5} células/ml) de células HeLa a todos los pocillos en un volumen de 50 \mul. Los cultivos se incubaron a 37ºC en una atmósfera con 5% de CO_{2}. Siete días después de la infección se examinaron espectroscópicamente la citotoxicidad y la actividad antivírica. A cada placa de microtitulación se le agregaron 25 \mul de una solución de MTT bromuro de (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio). Las placas se incubaron posteriormente a 37ºC durante 2 horas, después de lo cual se retiró el medio de cada cubeta. La solubilización de los cristales de formazan se logró agregando 100 \mul de 2-propanol. La disolución completa de los cristales de formazan se obtuvo una vez que se colocaron las placas en un agitador de placas durante 10 minutos. Finalmente, se leyeron las absorbancias en un fotómetro de ocho canales controlado por computadora (Multiskan MCC, Flow Laboratories) a dos longitudes de onda (540 y 690 nm). La absorbancia medida a 690 nm se sustrajo automáticamente de la absorbancia a 540 nm, de modo de eliminar los efectos de la absorción no específica.
Los valores particulares de IC_{50}, CC_{50} y SI se indican en la Tabla 18 siguiente.
TABLA 18
Comp Nº IC_{50} (\muM) CC_{50} (\muM) SI
290 0,00013 >0,010 >79
292 0,00032 63,85 199526
351 0,00063 50,04 79433
297 0,00251 >99,93 >39811
296 0,00631 19,95 3162
27 0,0126 >100,08 >7943
192 0,0631 63,1 1000
144 0,1259 50,11 398
222 0,5012 39,59 79
142 1,2589 40,28 32
145 2,5119 >50,24 >20

Claims (10)

1. Uso de un compuesto para la elaboración de un medicamento para tratar infecciones víricas, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula
190
N-óxido, sal de adición, amina cuaternaria o forma estereoquímicamente isomérica de estos, donde
-a^{1} = a^{2} - a^{3} = a^{4}- representa un radical bivalente de fórmula
\hskip1cm-CH=CH-CH=CH- 
\hskip5cm
(a-1);
\hskip1cm-N=CH-CH=CH- 
\hskip5,2cm
(a-2);
\hskip1cm-CH=N-CH=CH- 
\hskip5,2cm
(a-3);
\hskip1cm-CH=CH-N=CH- 
\hskip5,2cm
(a-4); 
\;
o
\hskip1cm-CH=CH-CH=N- 
\hskip5,2cm
(a-5);
donde cada átomo de hidrógeno de los radicales (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) y (a-5) puede ser opcionalmente reemplazado por halo, C_{1-6}alquilo, nitro, amino, hidroxi, C_{1-6}alquiloxi, polihaloC_{1-6}alquilo, carboxilo, aminoC_{1-6}alquilo, mono- o di(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, hidroxiC_{1-6}alquilo, o un radical de fórmula
191
donde =Z es =O, =CH-C(=O)-NR^{5a}R^{5b}, =CH_{2}, =CH-C_{1-6}alquilo, =N-OH o =N-O-C_{1-6}alquilo;
Q es un radical de fórmula
192 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
Alk es un C_{1-6}alcanodiilo;
Y^{1} es un radical bivalente de fórmula -NR^{2}- o -CH(NR^{2}R^{4})-;
X_{1} es NR^{4}, S, S(=O), S(=O)_{2}, O, CH_{2}, C(=O), C(=CH_{2}), CH(OH), CH(CH_{3}), CH(OCH_{3}), CH(SCH_{3}), CH
{}\hskip0,4cm (NR^{5a}R^{5b}), CH_{2}-NR^{4} o NR^{4}-CH_{2};
X^{2} es un enlace directo, CH_{2}, C(=O), NR^{4}, C_{1-4}alquil-NR^{4},
NR^{4}-C_{1-4}alquilo;
t es 2,3,4 ó 5;
u es 1,2,3,4 ó 5;
v es 2 ó 3; y
por lo cual cada átomo de hidrógeno en Alk y los carbociclos y los heterociclos definidos en los radicales (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7) y (b-8) puede ser reemplazado opcionalmente por R^{3}; con la condición de que cuando R^{3} es hidroxi o C_{1-6}alquiloxi, entonces R^{3} no puede reemplazar a un átomo de hidrógeno en la posición \alpha con respecto al átomo de nitrógeno;
G es un enlace directo o C_{1-10}alcanodiilo;
R^{1}
es un heterociclo monocíclico seleccionado entre piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, e isotiazolilo; y cada heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con 1 o donde sea posible más, como 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiltio, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, arilo, arilC_{1-6}alquilo, arilC_{1-6}alquiloxi, hidroxiC_{1-6}alquilo, mono-o di(C_{1-6}alquil)amino, mono-o di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilo, polihaloC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilcarbonilamino, C_{1-6}alquil-SO_{2}-NR^{5c}-, aril-SO_{2}-NR^{5c}-, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, -C(=O)-NR^{5c}R^{5d}, HO(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, halo(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, C_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, arilC_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}- y mono- o di(C_{1-6}alquil)amino(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-;
cada n es independientemente 1, 2, 3 ó 4;
R^{2}
es hidrógeno, formilo, C_{1-6}alquilcarbonilo, Hetcarbonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, C_{3-7}cicloalquilo sustituido con N(R^{6})_{2}, o C_{1-10}alquilo sustituido con N(R^{6})_{2} y opcionalmente con un segundo, tercer o cuarto sustituyente seleccionado entre amino, hidroxi, C_{3-7}cicloalquilo, C_{2-5}alcanodiilo, piperidinilo, mono- o di(C_{1-6}alquil)amino, C_{1-6}alquiloxicarbonilamino, arilo y ariloxi;
R^{3}
es hidrógeno, hidroxi, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, arilC_{1-6}alquilo o arilC_{1-6}alquiloxi;
R^{4}
es hidrógeno, C_{1-6}alquilo o arilC_{1-6}alquilo;
R^{5a}, R^{5b}, R^{5c} y R^{5d} son cada uno independientemente hidrógeno o C_{1-6}alquilo; o
R^{5a} y R^{5b}, o R^{5c} y R^{5d} tomados juntos forman un radical bivalente de fórmula -(CH_{2})_{S}-donde s es 4 ó 5;
R^{6}
es hidrógeno, C_{1-4}alquilo, formilo, hidroxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilcarbonilo o C_{1-6}alquiloxicarbonilo;
arilo es fenilo o fenilo sustituido con 1 o más, como 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, C_{1-6}alquilo, hidroxiC_{1-6}alquilo, polihaloC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi;
Het es piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo.
2. Uso de un compuesto de fórmula (I') para la elaboración de un medicamento para tratar infecciones víricas, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula
193
N-óxido, sal de adición, amina cuaternaria o forma estereoquímicamente isomérica de éstos,
donde
-a^{1} = a^{2} - a^{3} = a^{4}- representa un radical de fórmula
\hskip1cm-CH=CH-CH=CH- 
\hskip5cm
(a-1);
\hskip1cm-N=CH-CH=CH- 
\hskip5,2cm
(a-2);
\hskip1cm-CH=N-CH=CH- 
\hskip5,2cm
(a-3);
\hskip1cm-CH=CH-N=CH- 
\hskip5,2cm
(a-4); 
\;
o
\hskip1cm-CH=CH-CH=N- 
\hskip5,2cm
(a-5);
donde cada átomo de hidrógeno de los radicales (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) y (a-5) puede ser opcionalmente reemplazado por halo, C_{1-6}alquilo, nitro, amino, hidroxi, C_{1-6}alquiloxi, polihaloC_{1-6}alquilo, carboxilo, aminoC_{1-6}alquilo, mono- o di(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, hidroxiC_{1-6}alquilo, o un radical de fórmula
194
donde =Z es =O, =CH-C(=O)-NR^{5a}R^{5b}, =CH_{2}, =CH-C_{1-6}alquilo, =N-OH o =N-O-C_{1-6}alquilo;
Q es un radical de fórmula
195
196
donde
Alk es un C_{1-6}alcanodiilo;
Y^{1} es un radical bivalente de fórmula -NR^{2}- o -CH(NR^{2}R^{4})-;
X_{1} es NR^{4}, S, S(=O), S(=O)_{2}, O, CH_{2}, C(=O), C(=CH_{2}), CH(OH), CH(CH_{3}), CH(OCH_{3}), CH(SCH_{3}), CH
{}\hskip0,4cm (NR^{5a}R^{5b}), CH_{2}-NR^{4} o NR^{4}-CH_{2};
X^{2} es un enlace directo, CH_{2}, C(=O), NR^{4}, C_{1-4}alquil-NR^{4}, NR^{4}-C_{1-4}alquilo;
t es 2, 3, 4 ó 5;
u es 1, 2, 3, 4 ó 5;
v es 2 ó 3; y
por lo cual cada átomo de hidrógeno en Alk y los carbociclos y los heterociclos definidos en los radicales (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7) y (b-8) puede ser reemplazado opcionalmente por R^{3}; con la condición de que cuando R^{3} es hidroxi o C_{1-6}alquiloxi, entonces R^{3} no puede reemplazar a un átomo de hidrógeno en la posición \alpha con respecto al átomo de nitrógeno;
G es un enlace directo o C_{1-10}alcanodiilo;
R^{1}
es un heterociclo monocíclico seleccionado entre piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, imidazolilo y pirazolilo; y cada heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con 1 o donde sea posible más, como 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, amino, ciano, carboxi, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiltio, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, arilo, arilC_{1-6}alquilo, arilC_{1-6}alquiloxi, hidroxiC_{1-6}alquilo, mono- o di(C_{1-6}alquil)amino, mono- o di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilo, polihaloC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilcarbonilamino, C_{1-6}alquil-SO_{2}-NR^{5c}-, aril-SO_{2}-NR^{5c}-, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, -C(=O)-NR^{5c}R^{5d}, HO(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, halo(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, C_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, arilC_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}- y mono- o di(C_{1-6}alquil)amino(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-;
cada n es independientemente 1, 2, 3 ó 4;
R^{2}
es hidrógeno, formilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, C_{3-7}cicloalquilo sustituido con N(R^{6})_{2}, o C_{1-10}alquilo sustituido con N(R^{6})_{2} y opcionalmente con un segundo, tercer o cuarto sustituyente seleccionado entre amino, hidroxi, C_{3-7}cicloalquilo, C_{2-5}alcanodiilo, piperidinilo, mono- o di(C_{1-6}alquil)amino, C_{1-6}alquiloxicarbonilamino, arilo y ariloxi;
R^{3}
es hidrógeno, hidroxi, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, arilC_{1-6}alquilo o arilC_{1-6}alquiloxi;
R^{4}
es hidrógeno, C_{1-6}alquilo o arilC_{1-6}alquilo;
R^{5a}, R^{5b}, R^{5c} y R^{5d} son cada uno independientemente hidrógeno o C_{1-6}alquilo; o
R^{5a} y R^{5b}, o R^{5c} y R^{5d} tomados juntos forman un radical bivalente de fórmula -(CH_{2})_{S}-donde s es 4 ó 5;
R^{6}
es hidrógeno, C_{1-4}alquilo, formilo, hidroxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilcarbonilo o C_{1-6}alquiloxicarbonilo;
arilo es fenilo o fenilo sustituido con 1 o más, como 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, C_{1-6}alquilo, hidroxiC_{1-6}alquilo, polihaloC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi;
siempre que cuando G es metileno, y R^{1} es 2-piridilo, 3-piridilo, 6-metil-2-piridilo, 2-pirazinilo o 5-metil-imidazol-4-ilo, y -a^{1} = a^{2} - a^{3} = a^{4}- es -CH=CH-CH=CH- o -N=CH-CH=CH-, entonces Q es diferente de
197
1970
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2 donde se aplican las restricciones siguientes:
cuando Q es 
\;
\;
\;
198
donde X^{1} es NR_{4}, O, S, S(=O), S(=O)_{2}, CH_{2}, C(=O), C(=CH_{2}) o CH(CH_{3}), entonces R^{1} es diferente de piridilo, piridilo sustituido con C_{1-6}alquilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo e imidazolilo sustituido con C_{1-6}alquilo.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 2 donde se aplican las restricciones siguientes:
cuando Q es 
\;
\;
\;
199
donde X^{1} es NR^{4}, O, S, S(=O), S(=O)_{2}, CH_{2}, C(=O), C(=CH_{2}) o CH(CH_{3}), entonces R^{1} es diferente de piridilo, piridilo sustituido con C_{1-6}alquilo, piridilo sustituido con 1 ó 2 C_{1-6}alquiloxi, pirazinilo, pirrolilo, pirrolilo sustituido con C_{1-6}alquilo, imidazolilo e imidazolilo sustituido con C_{1-6}alquilo.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 2 donde se aplican las restricciones siguientes:
cuando Q es 
\;
\;
\;
200
donde X^{1} es NR_{4}, O, S, S(=O), S(=O)_{2}, CH_{2}, C(=O), C(=CH_{2}) o CH(CH_{3}), entonces R^{1} es diferente de piridilo, piridilo sustituido con C_{1-6}alquilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo e imidazolilo sustituido con C_{1-6}alquilo.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 2 donde se aplican las restricciones siguientes:
cuando Q es 
\;
\;
\;
201
entonces R^{1} es diferente de piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo e imidazolilo sustituido con C_{1-6}alquilo.
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 2 donde se aplican las restricciones siguientes:
cuando Q es 
\;
\;
\;
202
donde X^{2} es CH_{2} o un enlace directo, entonces R^{1} es diferente de piridilo, piridilo sustituido con C_{1-6}alquilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo e imidazolilo sustituido con C_{1-6}alquilo.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 donde el compuesto se selecciona entre tetraclorhidrato monohidratado de (\pm)-2-[[2-[[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]amino]-7-metil-1H-benzimidazol-1-il]metil]-6-metil-3-piridinol; 2-[[2-[[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]amino]-1H-benzimidazol-1-il]metil-3-piridinol; (\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-6-cloro-1-[(1,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)metil)-1H-benzimidazol-2-amina monohidratada; (\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-6-cloro-1-[(6-metil-2-piridinil)metil]-1H-benzimidazol-2-amina; (\pm)-2-[[2-[(3-amino-2-hidroxipropil)amino]-1H-benzimidazol-1-il]metil]-6-metil-3-piridinol; tetraclorhidrato dihidratado de N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[[3-(2-etoxietoxi)-6-metil-2-piridinil]metil]-1H-benzimidazol-2-amina; (\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(2-cloro-1,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)metil]-1H-benzimidazol-2-amina; (\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-6-cloro-1-[(2-cloro-1,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)metil]-1H-benzimidazol-2-amina; (\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-6-metil-1-[(6-metil-2-piridinil)metil]-1H-benzimidazol-2-amina; tetraclorhidrato trihidratado de (\pm)-N-[1-(2-aminopropil)-4-piperidinil]-1-[(3,5,6-trimetilpirazinil)metil]-1H-benzimidazol-2-amina; (\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(3,5,6-trimetilpirazinil)metil]-1H-benzimidazol-2-amina; triclorhidrato dihidratado de N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[[3-(2-cloroetoxi)-6-metil-2-piridinil]metil]-1H-benzimidazol-2-amina; tetraclorhidrato trihidratado de (\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[3-amino-2-piridinil)metil]-1H-benzimidazol-2-amina; tetraclorhidrato de 2-[[2-[[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]amino]-4-metil-1H-benzimidazol-1-il]metil]-6-metil-3-piridinol; (\pm)-2-[[2-[[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]amino]-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]metil]-6-metil-3-piridinol; tetraclorhidrato de 2-[[2-[[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]amino]-6-cloro-4-metil-1H-benzimidazol-1-il]metil]-6-metil-3-piridinol 2-propanolato (1:1); (\pm)-2-[[2-[[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]amino]-4-metil-1H-benzimidazol-1-il]metil]-6-metil-3-piridinol; tetraclorhidrato trihidratado de (\pm)-2-[[2-[[1-(2-aminopropil)-4-piperidinil]amino]-4-metil-1H-benzimidazol-1-il]metil]-6-metil-3-piridinol; tetraclorhidrato dihidratado de 2-[[2-[[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]amino]-7-metil-1H-benzimidazol-1-il]metil]-6-metil-3-piridinol; tetraclorhidrato de 2-[[2-[[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]amino]-6-bromo-4-metil-1H-benzimidazol-1-il]metil]-6-metil-3-piridinol; tetraclorhidrato monohidratado de 2-[[2-[[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]amino]-1H-benzimidazol-1-il]metil]-6-metil-3-piridinol; (\pm)-2-[[2-[[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]amino]-1H-benzimidazol-1-il]metil]-6-metil-3-piridinol; (\pm)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-4-metil-1-[(6-metil-2-piridinil)metil]-1H-benzimidazol-2-amina;
N-óxido, sal de adición, amina cuaternaria y formas estereoquímicamente isoméricas de éstos.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 donde el compuesto se selecciona entre
tetraclorhidrato tetrahidratado de 2-[[2-[[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]amino]-5-cloro-7-metil-1H-benzimidazol-1-il]metil]-6-metil-3-piridinol; N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(2,4-dimetil-5-oxazolil)metil]-1H-benzimidazol-2-amina; triclorhidrato monohidratado de N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(2,5-dimetil-4-oxazolil)metil]-1H-benzimidazol-2-amina; 4-[[3-[[5-((metoximetil)-2-furanil]metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metil]-1-piperidinetanamina; triclorhidrato monohidratado de N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(5-metil-3-isoxazolil)metil]-1H-benzimidazol-2-amina; N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(2-metil-5-oxazolil)metil]-1H-benzimidazol-2-amina monohidratada; triclorhidrato monohidratado de N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(2-metil-5-oxazolil)metil]-1H-benzimidazol-2-amina; N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-3-[(2,4-dimetil-5-oxazolil)metil]-3H-imidazo[4,5b]piridin-2-amina; 4-[[3-[[2-metil-5-oxazolil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metil]-1-piperazinetanamina; N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-(4-tiazolilmetil)-1H-benzimidazol-2-amina; triclorhidrato de N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]-1H-benzimidazol-2-amina; tetraclorhidrato dihidratado de 5-[[2-[[1-2-aminoetil)-4-piperidinil]amino-1H-benzimidazol-1-il]metil-2-oxazolmetanol; triclorhidrato monohidratado de N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(3-metil-5-isoxazolil)metil]-1H-benzimidazol-2-amina; tetraclorhidrato monohidratado de 4-[[1-[[2-(dimetilamino)-4-tiazolil]metil]-1H-benzimidazol-2-il]metil]-1-piperidinetanamina 2-propanolato (1:1); 5-[[2-[[1-[2-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]etil]-4-piperidinil]amino]-1H-benzimidazol-1-il]metil]-2-metil-4-oxazolcarboxilato de etilo; 4-[[1-[(2-metil-4-tiazolil)metil]-1H-benzimidazol-2-il]metil]-1-piperidinetanamina; N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(2-metil-3-furanil)metil]-1H-benzimidazol-2-amina; 4-[[3-[(3-hidroxi-6-metil-2-piridinil)metil]-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]amino]-1-piperidincarboxilato de etilo; 4-[[1-[[3-[2-(dimetilamino)etoxi]-6-metil-2-piridinil]metil]-1H-benzimidazol-2-il]amino-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo; 4-[[1-[(3-amino-2-piridinil)metil]-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidincarboxilato de etilo; N-[1-(6-metil-2-piridinil)-1H-benzimidazol-2-il]-1-(3-piridinilcarbonil)-4-piperidinamina;
N-óxido, sal de adición, amina cuaternaria y formas estereoquímicamente isoméricas de éstos.
10. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 9 donde dicha infección vírica es una infección causada por el virus respiratorio sincitial.
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