CZ20014574A3 - Inhibitory replikace respiračně syncyciálního viru - Google Patents

Inhibitory replikace respiračně syncyciálního viru Download PDF

Info

Publication number
CZ20014574A3
CZ20014574A3 CZ20014574A CZ20014574A CZ20014574A3 CZ 20014574 A3 CZ20014574 A3 CZ 20014574A3 CZ 20014574 A CZ20014574 A CZ 20014574A CZ 20014574 A CZ20014574 A CZ 20014574A CZ 20014574 A3 CZ20014574 A3 CZ 20014574A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
methyl
amino
formula
piperidinyl
Prior art date
Application number
CZ20014574A
Other languages
English (en)
Inventor
Frans Eduard Janssens
Kathleen Petrus Marie-José Meersman
François Maria Sommen
Jerôme Emile Georges Guillemont
Jean Fernand Armand Lacrampe
Koenraad Jozef Lodewijk Marcel Andries
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of CZ20014574A3 publication Critical patent/CZ20014574A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Inhibitory replikace respiračně syncytiálniho viru
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká benzimidazolů a majících antivirovou aktivitu, zejména majících inhibiční aktivitu na replikaci respiračně syncytiálniho viru. Vynález se dále týká jejich přípravy, a preparátů, které je obsahují, stejně tak jako jejich použití jako léku.
Dosavadní stav techniky
Lidský RSV, neboli Respiračně Syncytiální Virus, je velký RNA virus patřící spolu s bovinním RSV virem do rodu Paramyxoviridae, podrodu pneumovirinae. Lidský RSV je zodpovědný za spektrum onemocnění respiračního traktu u lidí každého věku po celém světě. Je hlavní příčinou onemocnění dolní části respiračního traktu během dětství. Polovina všech dětí se setkává s RSV během prvního roku života a téměř všichni během prvních dvou let. Infekce u malých dětí může způsobit poškození plic, které přetrvává léta a může se spolupodílet na chronickém plicním onemocnění v pozdějším životě ( chronické sípání, astma) . Starší děti a dospělí často trpí následkem infekce RSV ( těžkou) rýmou. V pozdějším věku vnímavost opět roste a RSV hraje roli ve velkém množství vzplanutí zápalů plic u starších jedinců, které vedou k významné mortalitě.
Infekce virem z určité skupiny nechrání před následnou infekcí RSV izolátem ze stejné podskupiny v následující zimní sezóně. Reinfekce virem RSV je tedy častá navzdory existenci pouze dvou subtypů, A a B.
Do dnešní doby byly schváleny pouze tři léky proti infekci RSV. Nukleosidový analog ribavirin existuje ve formě aerosolu pro • · • · · · • · · · »« závažné RSV infekce u hospitalizovaných dětí. Aerosolový způsob podání, toxicita (riziko teratogenity), cena a vysoce variabilní účinnost limitují jeho použití. Dva další léky, RespiGam® a
Palivizumab, polyklonální a monoklonální protilátky účinkující jako imunostimulanty, jsou zamýšleny k použití preventivám způsobem.
Jiné pokusy vyvinout bezpečnou a účinnou RSV vakcínu doposud selhaly. Inaktivované vakciny nechrání před onemocněním a v některých případech skutečně zhoršily průběh onemocnění během následné infekce. Živé atenuované vakciny byly zkoušeny s omezeným úspěchem. Existuje zřetelně potřeba účinných netoxických léků proti replikaci RSV, které by bylo snadné podávat.
Patenty EP-A-0,005,318, EP-A-0,099,037, EP-A-0,145,037, EP-A0,144,101, EP-A-0,151,826, EP-A-0,151,824, EP-A-0,232,937, EP-A0,295,742, EP-A-0,297,661, EP-A-0,307,014, WO 92 01697 popisují benzimidazolem a imidazopyrididinem substituované deriváty piperidinu a piperazinu jako antihistaminika, anzialergika nebo jako serotoninové antágonisty.
Popis vynálezu
Předkládaný vynález se týká použití sloučenin pro výrobu léku určeného k léčbě virových infekcí, kde sloučenina je sloučeninou definovanou vzorcem
N « · • · · · • · • · • ·' jejích proléku, N-oxidu, adiční soli, kvartérního aminu, kovového komplexu a stereochemicky izomerní formy, kde -a1=a2-a3=a4 představuje radikál definovaný vzorcem
-CH=CH-CH=CH-N=CH-CH=CH-CH=N-CH=CH-CH=CH-N=CH-CH=CH-CH=N(a-1) ;
(a-2);
(a-3);
(a-4);, nebo (a-5);
kde každý vodíkový atom v radikálech (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) a ( a-5) může být volitelně nahrazen halogenem, Ci-6 alkylem, nitro, amino, hydroxy skupinou, Ci-6 alkyloxy, polyhalo Ci-6 alkylem,
karboxylem, amino C 1-6 alkylem, mono nebo di(Ci-4 alkyl) amino Ci_6
alkylem, Ci-6 alkyloxykarbonylem, hydroxy Ci-6 alkylem nebo
radikálem definovaným vzorcem
Λ,
kde =Z je =0, =CH. C(=0) -NR5aR5b, =CH2, =CH-Ci-6 alkyl, =N-0H nebo
=N-O-Ci-6 alkyl;
Q je radikál definovaný vzorci
? - ..... -R4 R-—N-Alk-χ'- R4 , 1 , R— N— C(=0)—Alk-X1- R4 , 1 , R Y|Z>—x'— X(CH2)u
(CH2)l
(b-1) (b-2) (b-3) (b-4)
YÍ~CH-X>— X(CH2)v i—\ y' Jn-x2- y‘ ch-x>- \ch2\ O , - Y1 N—X‘— O
(b-5) (b-6) (b-7) (b-8)
kde Alk je Cx.6 alkendiyl;
Y1 je bivalentní radikál definovaný vzorcem -NR2- nebo -CH(NR2R4) • · • ·
X1 je NR4, S, S(=0), S(=0)2, O, CH2/ C(=O), C(=CH2), CH (OH) ,
CH(CH3), CH(OCH3), CH(SCH3), CH(NR5aR5b), CH2-NR4 nebo NR4-CH2;
X2 je přímá vazba, CH2, C(=O), NR4, Ci-4 alkyl-NR4, NR4-Ci-4 alkyl-
NR4;
t je 2, 3, 4 nebo 5;
u je 1, 2, 3, 4 nebo 5;
v je 2 nebo 3;
a kde každý vodíkový atom v Alk, a karbocykly a heterocykly definované v radikálech (b-3), (b-4), B-5), (b-6), (b-7) a (b-8) mohou být volitelně nahrazeny R3; za předpokladu, že R3 je hydroxy nebo Cx-6 alkyloxy, poté R3 nemůže nahradit vodíkový atom v a pozici relativně k dusíkovému atomu;
G je přímá vazba nebo Ci-io alkandiyl;
R1 je monocyklický heterocyklus vybraný ze skupiny obsahující piperidinyl, piperazinyl, pyridyl, pyrazinyl, přídizanyl, pyrimidinyl, pyrolyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl a izothiazolyl; a každý heterocyklus může být volitelně substituován jedním, nebo kde je to možné více, jako například 2, nebo 4 substituenty ze skupiny obsahující halogen, hydroxy, amino, kyano, karboxy skupinu, Ci-6 alkyl, Ci_6 alkyloxy, Ci-6 alkylthio, Ci-6 alkyloxy Ci_6 alkyl, aryl, aryl Ci-6 alkyl, aryl alkyloxy, hydroxy Ci_6 alkyl, mono nebo di (Ci-6 alkyl)-amino, mono nebo di (Ci-6 alkyl)-amino Ci_6 alkyl, polyhalo Ci_6 alkyl, Ci-6 alkylkarbonylamino, Ci-6 alkyl - SO2-NR5c - , aryl-SO2-NR5c, Ci-6 alkyloxykarbonyl, -C (=0)-NR5cR5d, HO (-CH2-CH2-O) n-, halo (-CH2-CH20) n- , Ci-6 alkyloxy (-CH2-CH2-O) n-, aryl Ci-6 alkyloxy (-CH2-CH2-O) n, a mono nebo di (Ci-6 alkyl) amino (-CH2-CH2-O) n- ;
každé n je nezávisle 1, 2, 3 nebo 4;
R2 je vodík, formyl, Ci-6 alkylkarbonyl, Hetkarbonyl, pyrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, C3-7 cykloalkyl substituovaný pomocí N(R6)2, nebo Cí-ío alkyl substituovaný pomocí N(R6)2 a volitelně druhým, třetím nebo čtvrtým substituentem vybraným ze skupiny obsahující amino, hydroxy skupinu, C3.7 cykloalkyl, C2-5 alkandiyl, piperidinyl, mono nebo di (Ci_6 alkyl) amino, Cb-6 alkyloxykarbonylamino, aryl a arvloxy;
R3 je vodík, hydroxy, Ci-6 alkyl, Ci-6 alkyloxy, aryl Ch-6 alkyl nebo aryl Ch-6 alkyloxy;
R4 je vodík, Ci-6 alkyl nebo aryl Ci-6 alkyl;
R5a, Rsb, R5c a R5d jsou nezávisle vodík nebo Ci-6 alkyl; nebo
R5a a R5b, nebo R5c a R5d spolu tvoří bivalentní radikál definovaný vzorcem -(CH2)s-,kde s je 4 nebo 5;
R6 je vodík, Ci-4 alkyl, formyl, hydroxy Ci-6 alkyl, Ci-6 alkylkarbonyl, nebo Ci-6 alkyloxykarbonyl;
aryl je fenyl nebo fenyl substituovaný jedním nebo více například dvěmi, třemi nebo čtyřmi substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogen, hydroxy, Ci-6 alkyl, hydroxy C!-6 alkyl, polyhalo Ci-6 alkyl a Ci-6 alkyloxy; a
Het je pyridyl, pyrimidinyl, pyrizinyl, pyridazinyl.
Předkládaný vynález se také týká způsobu léčby teplokrevných živočichů trpících virovými infekcemi, nebo vnímavými k virovým infekcím, zejména infekcím způsobeným respiračním syncyciálním virem. Řečený způsob zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny definované vzorcem (I) nebo jejího proléku, N-oxidu, farmaceuticky přijatelné kyselé nebo bázické adiční soli, kvartérního aminu, kovového komplexu a stereochemicky izomerní formy ve směsi s farmaceutickým nosičem.
Další forma předkládaného vynálezu zahrnuje sloučeniny definované vzorcem (!') • · · · • · · · • * · • « · • · · • · · • « · · «
(Ό jejích proléky, N-oxidy, adiční soli, kvartérní aminy, kovové komplexy a stereochemicky izomerní formy, kde -a1=a2-a3=a4 představuje radikál definovaný vzorcem
-CH?CH-GH=CH-N=CH-CH=CH-CH=N-CH=CH-CH=CH-N=CH-CH=CH-CH=N(a-1);
(a-2) ;
(a-3) ;
(a-4);, nebo (a-5) ;
kde každý vodíkový atom v radikálech (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) a ( a-5) může být volitelně nahrazen halogenem, Ci-6 alkylem, nitro, amino, hydroxy skupinou, Cx-6 alkyloxy, polyhalo Cx_6 alkylem, karboxylem, amino Ci-6 alkylem, mono nebo di(Cx-4 alkyl) amino Cx_6 alkylem, Cx-6 alkyloxykarbonylem, hydroxy Cx_6 alkylem nebo radikálem definovaným vzorcem z z
kde =Z je =0 , =CH.C(=O) -NR5aR5b, =CH2, =CH-Cx-6 alkyl, =N-0H
=N-O-Cx-6 alkyl;
Q je radikál definovaný vzorci
R4 R2—N—Alk—X1— R4 , 1 R--N—C(=0)- —Alk—xl— R2—^X1— X7 (CH2), Y<C>—x'~ (CH2)u
(b-1) (b-2) (b-3) (b-4)
ΓΛ Y' ch-x'— XCH2)v O yl ^n_X2_ \CH2)v O Y1 CH- -X1— M—X2- O
(b-5) (b-6) (b-7) (b-8)
• · ·· ··
kde Alk je Ci-6 alkendiyl;
Y1 je bivalentní radikál definovaný vzorcem -NR2- nebo -CH(NR2R4)Z
X1 je NR4, S, S(=O), S(=O)2, O, CH2, C(=O), C(=CH2), CH(OH),
CH(CH3), CH(OCH3), CH(SCH3), CH(NR5aR5b), CH2-NR4 nebo NR4-CH2;
X2 je přímá vazba, CH2, C(=O) , NR4, Ci-4 alkyl-NR4, NR4-Ci-4 alkyl-
NR4;
t je 2, 3, 4 nebo 5;
u je 1, 2, 3, 4 nebo 5;
v je 2 nebo 3;
a kde každý vodíkový atom v Alk a karbocykly a heterocykly definované v radikálech (b-3), (b-4), B-5), (b-6), (b-7) a (b-8) mohou být volitelně nahrazeny R3; za předpokladu, že R3 je hydroxy nebo Ci_6 alkyloxy, poté R3 nemůže nahradit vodíkový atom v a pozici relativně k dusíkovému atomu;
G je přímá vazba nebo Cno alkandiyl;
R1 je monocyklický heterocyklus vybraný ze skupiny obsahující pyridyl, pyrazinyl, pridizanyl, pyrimidinyl, pyrolyl, imidazolyl a pyrazolyl; a každý heterocyklus může být volitelně substituován jedním, nebo kde je to možné více, jako například 2, 3 nebo 4 substituenty ze skupiny obsahující halogen, hydroxy, amino, kyano, karboxy skupinu, Ci-6 alkyl, Ci-6 alkyloxy, Ci-6 alkylthio, Ci-6 alkyloxy - Ci_6 alkyl, aryl, aryl Ci-6 alkyl, aryl Ci_6 alkyloxy, hydroxy Ci-6 alkyl, mono nebo di (C!-6 alkyl) -amino, mono nebo di (Ci-6 alkyl)-amino Ci-6 alkyl, polyhalo Ci-6 alkyl, Ci-6 alkylkarbonylamino, Ci-6 alkyl - S02-NR5c - , aryl-SO2-NR5c, Ci-6 alkyloxykarbonyl, -C (=0) -NR5cR5d, HO (-CH2-CH2-O) n-, halo (-CH2-CH20) n-, Ci-6 alkyloxy (-CH2-CH2-O) n-, aryl Ci-6 alkyloxy (-CH2-CH2-O) n, a mono nebo di (C3.-6 alkyl) amino (-CH2-CH2-O) n-;
• · každé n je nezávisle 1, 2, 3 nebo 4;
R2 je vodík, formyl, pyrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, C3-7 cykloalkyl substituovaný pomocí N(R6)2, nebo C1-10 alkyl substituovaný pomocí N(R6)2 a volitelně druhým, třetím nebo čtvrtým substituentem vybraným ze skupiny obsahující amino, hydroxy skupinu, C3.7 cykloalkyl, C2.5 alkandiyl, piperidinyl, mono nebo di (Ci-6 alkyl) amino, Ci-6 alkyloxykarbonylamino, aryl a ary.loxy;.. . _
R3 je vodík, hydroxy, Ci-e alkyl, Ci-6 alkyloxy, aryl Ci_6 alkyl nebo aryl Ci_6 alkyloxy;
R4 je vodík, C1-6 alkyl nebo aryl Ci-6 alkyl;
R5a, R5b, R5c a R5d jsou nezávisle vodík nebo Ci-6 alkyl; nebo
R5a a R5b, nebo R5c a R5d spolu tvoří bivalentní radikál definovaný vzorcem -(CH2)s-,kde s je 4 nebo 5;
R6 je vodík, C1-4 alkyl, formyl, hydroxy Ci-6 alkyl, Ci_6 alkylkarbonyl, nebo Ci_6 alkyloxykarbonyl;
aryl je fenyl nebo fenyl substituovaný jedním nebo více například dvěmi, třemi nebo čtyřmi substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogen, hydroxy, C1-6 alkyl, hydroxy Ci-6 alkyl, polyhalo Ci-6 alkyl a Ci-e alkyloxy;
za ..předpokladu, že _j_e-li -G je metylen a R1 je 2-pyridyl-, 3pyridyl, 6-metyl-2-pyridyl, 2-pyrazinyl nebo 5-metyl-imidazol-4yl, a -a1=a2-a3=a4- je -CH=CH-CH=CH- nebo -N=CH-CH=CH-, potom Q je jiné než
HN ’(CH2)o or j •NH— ; HN
H2N— ch2-ch2-n
ch2- ; h2n—ch2-ch2-n ry, '-rrw.k nh— ;
(CH2)q 0,|
NH— ·· · ·
Další forma předkládaného vynálezu zahrnuje následující skupinu sloučenin:
2-[ [2-[[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]amino] -5- chloro -7- metyl -1H- benzimidazol -1- yl] metyl] -6- metyl -3- pyridinol tetrahydrát;
N-[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] -1- [ (2,4-dimetyl -5oxazolyl) metyl] 1H- benzimidazol -2- amin;
N-[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] -1- [(2,5- dimetyl -4oxazolyl) metyl] -1H- benzimidazol -2- amin trihydrochlorid monohydrát;
4-[ [3-[[5-(metoxymetyl) -2- furanyl] metyl] -3H- imidazo [4,5-b] pyridin -2- yl] -1- piperidinetanamin;
N-[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] -1- [(5- metyl -3izooxazolyl) metyl] -1H- benzimidazol -2- amin trihydrochlorid monohydrát;
N-[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] -1- [(2- metyl -5- oxazolyl) metyl] -1H- benzimidazol -2- amin monohydrát;
N-[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] -1- [(2- metyl -5- oxazolyl) metyl] -1H- benzimidazol -2- amin trihydrochlorid monohydrát;
N-[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] -1- [(2,4- dimetyl -5oxazolyl) metyl] -3H- imidazo [4,5-b] pyridin -2- amin;
4- [ [3 (2- metyl -5- oxazolyl) metyl] -3H- imidazo [4,5-b] pyridin -2- yl] metyl] -1- piperazinetanamin;
N-[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] -1- (4- thiazolylmetyl) -1Hbenzimidazol -2- amin;
N-[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] -1- [(5- fenyl -1,2,4oxadiazol -3- yl) metyl] -1H- benzimidazol -2- amin trihydrochlorid;
5- [ [2-[ [1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] amino -1H- benzimidazol -1- yl] metyl -2- oxazolometanol tetrahydrochlorid dihydrát;
• · ·
N-[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] -1- [(3- metyl -5izoxazolyl) metyl] -1H- benzimidazol -2- amin trihydrochlorid monohydrát;
4-[[1-[[2-(dimetylamino) -4- thiazolyl] metyl] -1H- benzimidazol -2- yl] metyl -1- piperidinetanamin tetrahydrochlorid monohydrát 2-propanolát (1:1);
etyl 5-[[2-[[1-[2-[[(1,1-dimetyletoxy) karbonyl] amino] etyl] -4piperidinyl] amino] -1H- benzimidazol -1- yl] metyl] -2- metyl 4- oxazolkarboxylát;
4-[[1-[(2-metyl) -4- thiazolyl) metyl] -1H- benzimidazol -1- yl] metyl] -1- piperidinetanamin;
N-[1-[(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] -1- [(2-metyl -3- furanyl) metyl] -1H- benzimidazol -2- amin;
etyl 4-[[3-[3-hydroxy -6- metyl -2- pyridinyl) metyl] -7- metyl 3H- imidazo [4,5-b] pyridin -2- yl] amino] -1piperidinkarboxylát;
1,1- dimetyletyl 4- [ [1-[[3-[2-(dimetylamino) etoxy] -6- metyl -2pyridinyl] metyl] -1H- benzimidazol -2- yl] amino -1piperidinkarboxylát;
etyl 4-[ [1-[(3-amino -2- pyridinyl) metyl] -1H- benzimidazol -2yl] amino] -1- piperidinkarboxylát;
N-[l-(6- metyl -2- pyridinyl) -1H- benzimidazol -2- yl] -1- (3pyridinylkarbonyl) -4- piperidinamin.
jejich proléky, N-oxidy, adični soli, kvartérni aminy, kovové komplexy a stereochemicky izomerní formy.
Řečená skupina bude od této chvíle označována jako sloučeniny ze skupiny (I) .
Termín prolék, jak je používán v textu, znamená farmakologicky přijatelné deriváty, například estery a amidy, takové, že biotransformace produktu derivátu vede k tvorbě aktivního léku, jak je definováno ve sloučeninách definovaných vzorcem ( I) .
Reference Goodman a Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8. vydání, Biotransformation od Drugs str. 13-15) popisující obecně proléky je tímto začleněna.
Jak je zde používáno definuje C1-3 alkyl jako skupina nebo část skupiny nevětvený nebo větvený řetězec nasycených uhlovodíkových radikálů majících od 1 do 3 uhlíkových atomů, jako jsou například metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, a podobně; Ci_4 alkyl jako skupina nebo část skupiny definuje nevětvený nebo větvený řetězec nasycených uhlovodíkových radikálů majících od 1 do 4 uhlíkových atomů, jako jsou například skupiny definované pro C1-3 alkyl a butyl, a podobně; C2.4 alkyl jako skupina nebo část skupiny definuje nevětvený nebo větvený řetězec nasycených uhlovodíkových radikálů majících od 2 do 4 uhlíkových atomů, jako jsou například etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl, a podobně; Ci-6 alkyl jako skupina nebo část skupiny definuje nevětvený nebo větvený řetězec nasycených uhlovodíkových radikálů majících od 1 do 6 uhlíkových atomů, jako jsou například skupiny definované pro Ci-4 alkyl a pentyl, hexyl, 2-metylbutyl, a podobně; C1-9 alkyl jako skupina nebo část skupiny definuje nevětvený nebo větvený řetězec nasycených uhlovodíkových radikálů majících od 1 do 9 uhlíkových atomů, jako jsou například skupiny definované pro Ci-6 alkyl a heptyl, oktyl, nonyl, 2-metylhexyl, 2-metylheptyl, a podobně; Ci10 alkyl jako skupina nebo část skupiny definuje nevětvený nebo větvený řetězec nasycených uhlovodíkových radikálů majících od 1 do 10 uhlíkových atomů, jako jsou například skupiny definované pro C1-9 alkyl a decyl, 2-metylnonyl, a podobně; C3_7 cykloalkyl je generické označení pro cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl; C2-5 alkandiyl definuje bivalentní nevětvený nebo větvený řetězec nasycených uhlovodíkových radikálů majících 2-5 uhlíkových atomů, jako jsou například 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,2-propandiyl, 2,3-butandiyl, • ·
1, 5-pentandiyl, a podobně, C2-s alkendiyl je substituovaný na Ci-i0 alkylu, jak je uvedeno v definici R2, což znamená, že je substituovaný na jednom uhlíkovém atomu vytvářejíce tak spiro skupinu; Ci-4 alkendiyl definuje nevětvený nebo větvený řetězec nasycených uhlovodíkových radikálů majících od 1 do 4 uhlíkových atomů, jako jsou například metylen, 1, 2-etandiyl, 1, 3-propandiyl, 1,4-butandiyl, a podobně; Ci_6 alkendiyl zahrnuje Ci-4 alkendiyl a jeho vyšší homologa mající od 5 do 6 uhlíkových atomů, jako jsou například 1,5-pentandiyl, 1,6-hexandiyl, a podobně; Ci-i0 alkendiyl zahrnuje Ci-6 alkendiyl a jeho vyšší homologa mající od 7 do 10 uhlíkových atomů, jako jsou například 1,7-heptandiyl, 1,8-oktandiyl, 1, 9-nonandiyl, 1,10-dekandiyl, a podobně.
Jak zde bylo použito tvoří (=0) karbonylovou skupinu po připojení k uhlíkovému atomu, sulfoxidovou skupinu po připojení k atomu síry a sulfonylovou skupinu, pokud dva řečené atomy jsou připojeny k atomu síry. Skupina ( =N-OH) tvoří hydroxyl i mi novou skupinu po připojení k uhlíkovému atomu.
Termín halogen je generické označení pro fluoro, chloro, bromo a jodo. Jak je používáno dříve i následně je polyhalo Ci-6 jako skupina nebo část ' skupiny definováno jako mono nebo polyhalosubstituovaný Ci_6 alkyl, zejména metyl s jedním nebo více atomy fluoru, například difluorometyl nebo trifluorometyl. V případě, že jsou k alkylové skupině připojeny více než jeden halogenových atomů v polyhalo Ci-4 alkyl, mohou být tyto atomy stejné nebo odlišné.
Pokud se jakákoli proměnná (například aryl, R2, R3, R4, R5a, R5b, atd.) vyskytuje častěji než jedenkrát v jakémkoli konstituentu, je každá definice nezávislá.
• · « *· ·
Bude oceněno, že některé sloučeniny definované vzorcem ( I) , ( 1' ) nebo sloučeniny ze skupiny ( I'' ) a jejich proléky, N-oxidy, adiční sole, kvartérní aminy, kovové komplexy a stereochemicky izomerní formy mohou obsahovat jedno nebo více center chirality a existují jako stereochemicky izomerní formy.
Termín stereochemicky izomerní formy, jak zde byl použit, definuje všechny možné stereoizomerní formy, které mohou sloučeniny definované vzorcem ( I) , (Γ) nebo sloučeniny ze skupiny ( I' ' ) a jejich proléky, N-oxidy, adiční sole, kvartérní aminy, kovové komplexy, nebo fyziologicky funkční deriváty tvořit. Pouze pokud je jinak zmíněno nebo indikováno, znamená chemické označení sloučenin směs všech stereochemicky izomerních forem, kde řečené směsi obsahují všechny diastereomery a enantiomery základního molekulárního vzorce, stejně tak jako každou z jednotlivých izomerních forem definovaných vzorcem (I) , (Γ) nebo sloučenin ze skupiny ( I'' ) a jejich proléky, N-oxidy, sole, solváty, kvartérní aminy, kovové komplexy významně bez, tj. sdružené s méně než 10%, přednostně méně než 5%, zejména méně než 2%, a nejpřednostněji méně než 1% dalších izomerů. Stereochemicky izomerní formy sloučenin definovaných vzorcem ( I) , ( I' ) nebo sloučenin ze skupiny (I'') jsou samozřejmě zahrnuty v rozsahu vynálezu. Jak je uvedeno dále, jsou termíny trans, cis, R nebo S dobře známy osobě znalé oboru.
U některých sloučenin definovaných vzorcem ( I) , (I') nebo sloučeniny ze skupiny (I''), jejich proléků, N-oxidů, solí, solvátu, kvartérních aminů, nebo kovových komplexů a meziproduktů experimentálně určena V těchto případech je použitých v jejich přípravě nebyla absolutní stereochemická konfigurace, stereochemická forma, která byla poprvé izolována, označena jako A a druhá forma jako B bez dalšího vztahu ke skutečné • · · · · · stereochemické konfiguraci. Řečené A a B stereochemické formy mohou být však jednoznačně charakterizovány, například svojí optickou rotací v případě, že A a B mají enantiomerní vztah. Osoba znalá oboru je schopna určit absolutní konfiguraci takových sloučenin za použití způsobů znalých v oboru, jako je například rentgenová difrakce. V případě, že “A a B jsou stereochemické směsi, mohou být dále separovány, po čemž jsou příslušné první izolované frakce označeny Al” a Bl a druhé A2” dalšího vztahu ke skutečné stereochemické konfiguraci.
B2 bez
Pro terapeutické použití jsou soli sloučenin definovaných vzorcem ( I) , ( I' ) nebo sloučenin ze skupiny ( I' ' ) takové soli, kde protiiont je farmaceuticky přijatelný. Avšak soli kyselin a zásad, které jsou nefarmaceuticky přijatelné mohou také naleznout uplatnění, například v přípravě nebo purifikaci farmaceuticky přijatelné sloučeniny. Všechny soli, ať už přijatelné či nikoli, jsou zahrnuty v rozsahu vynálezu.
farmaceuticky předkládaného
Farmaceuticky přijatelné kyselé a bazické adiční soli, jak jsou zmíněny výše, zahrnují terapeuticky aktivní netoxické formy kyselých a bazických adičních solí, které jsou sloučeniny definované vzorcem ( I) , (Γ) nebo sloučeniny ze skupiny ( I' ' ) schopny tvořit. Farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli mohou být pohodlně získány reakcí bazické formy s příslušnou kyselinou. Příslušné kyseliny zahrnují například anorganické kyseliny, jako jsou například halovodíkové kyseliny, například kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková, sírová, dusičná nebo fosforečná a podobné kyseliny; organické kyseliny, jako jsou například octová, propanová, hydroxyoctová, mléčná, pyrohroznová, etandioová) , malonová, jantarová ( tj. maleinové, fumarová, jablečná (tj.
šťavelová (tj. butandioová) ,
Λ · hydroxybutandioová), vinná, etansulfonová, p-aminosalicylová, citrónová, metansulfonová, pamoová a podobné kyseliny.
Na druhou stranu mohou být řečené formy solí přeměněny reakcí s příslušnou zásadou na volné báze.
Sloučeniny definované vzorcem (I), (Γ) nebo sloučeniny ze skupiny (I'') obsahující kyselý proton mohou být také přeměněny reakcí s příslušnými organickými a anorganickými zásadami na své netoxické kovové a aminové adiční formy solí. Příslušné bazické formy solí zahrnují například amonné soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, například lithiové, draselné, hořečnaté, kalciové soli, a podobné, soli organických zásad, například benzatinové, N-metyl-D-glukaminové, hydrabaminové soli a soli aminokyselin, jako jsou například soli argininu, lysinu, a podobně.
Termín adiční sůl, jak je použit výše, také zahrnuje solváty, které jsou sloučeniny definované vzorcem I, (I') nebo sloučeniny ze skupiny ( I'' ) , stejně tak jako jejich soli, schopny tvořit. Takovými solváty jsou například hydráty, alkoholáty, a podobně.
Termín kvartérní amin, jak je použit výše, definuje kvartérní amoniové soli, které jsou sloučeniny definované vzorcem I, ( I' ) nebo sloučeniny ze skupiny (1'' ), schopny tvořit reakcí mezi bazickým dusíkem sloučeniny definované vzorcem ( I) , ( I' ) nebo sloučeniny ze skupiny (I'') a příslušnou kvarternizující látkou, jako jsou například volitelně substituovaný alkylhalid, arylhalid nebo arylalkylhalid, například metyljodid nebo benzyljodid. Mohou být také použity další reaktanty s dobrými odstupujícími skupinami, jako jsou například alkyl trif luorometansulf onáty, alkyl metansulfonáty a alkyl p-toluensulfonáty. Kvartérní amin má • · • · · • » · ·« ·« ·« · · 4 • · « • · · • · · • « · · · « pozitivně nabitý dusík. Farmaceuticky přijatelné zahrnují chlor, brom, jod, trifluoroacetát a acetát, volby může být vložen za použití ionexových pryskyřic.
protiionty
Protiiont
Bude oceněno, že sloučeniny definované vzorcem ( I) , ( 1' ) nebo sloučeniny ze skupiny (I'') mohou mít vlastnosti vázající kovy, chelatační a komplexační vlastnosti a proto mohou existovat jako kovové komplexy nebo cheláty kovů. Takové kovové deriváty sloučenin definovaných vzorcem (I) , (Γ) nebo sloučeniny ze skupiny (I) jsou zahrnuty v rozsahu předkládaného vynálezu.
Některé ze sloučenin definovaných vzorcem ( I), (Γ) nebo sloučenin ze skupiny (1'' ) mohou také existovat ve své tautomerní formě. Takové formy, ačkoli nejsou výslovně uvedeny ve výše uvedeném vzorci jsou zahrnuty v rozsahu předkládaného vynálezu.
Speciální skupinou sloučenin jsou sloučeniny definované vzorcem (I), (I') nebo sloučeniny ze skupiny (I'), na které jsou uplatněny jedno nebo více následujících omezení:
Q je radikál definovaný vzorcem (b-1), (b-3), (b-4), (b-5), (b6), (b-7), nebo (b-8);
X2 je přímá vazba, CH2, nebo C= (0) ;
R1 je monocyklický heterocyklus vybraný ze skupiny obsahující pyridyl, pyrazinyl, pyridizanyl, pyrimidinyl, pyrolyl, imidazolyl a pyrazolyl; a každý heterocyklus může být volitelně substituován jedním, nebo kde je to možné více, jako například 2, 3 nebo 4 substituenty ze skupiny obsahující halogen, hydroxy, amino, kyano, karboxy skupinu, Ci-6 alkyl, Ci_6 alkyloxy, Cx-g alkylthio, C2.-6 alkyloxy Cx.g alkyl, aryl, aryl Ci-6 alkyl, aryl Ci-6 alkyloxy, hydroxy Cx_6 alkyl, mono nebo di (Ci-6 alkyl)-amino, mono nebo di (Ci-g alkyl)-amino Ci_6 alkyl, polyhalo Cx-g alkyl, Ci-6 alkylkarbonylamino, Ci.6 alkyl - S02-NR5c - , aryl-SO2-NR5c, Cx-g ·· alkyloxykarbonyl, -C (=0)-NR5cR5d, HO (-CH2-CH2-O) n- , halo (-CH2-CH2O) n- , Ci_6 alkyloxy (-CH2-CH2-O) n-, aryl Ci-6 alkyloxy (-CH2-CH2-O) n, a mono nebo di (Ci-6 alkyl) amino (-CH2-CH2-O)n-;
R2 je vodík, pyrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, C3-7 cykloalkyl substituovaný pomocí NHR6, nebo Ci-i0 alkyl substituovaný pomocí NHR6 a volitelně druhým, třetím nebo čtvrtým substituentem vybraným ze skupiny obsahující amino, hydroxy skupinu, C3.7 cykloalkyl, C2.5 alkandiyl, piperidinyl, mono nebo di (Ci-6 alkyl) amino, Ci-6 alkyloxykarbonylamino, aryl a aryloxy;
R3 je vodík, hydroxy, Ci-6 alkyl, Ci-6 alkyloxy, nebo aryl Ci-6 alkyl;, — _ . - - R6 je vodík, Ci-4 alkyl, formyl, Ci-6 alkylkarbonyl, nebo Ci-6 alkyloxykarbonyl;
Speciální skupinou sloučenin jsou sloučeniny definované vzorcem ( I' ) , kde jsou uplatněny následující omezení:
když Q kde X1 je NR4, O, S, S(=0), S(=0)2, CH2, C(=0), C=CH2, nebo
CH(CH3), poté R1 je jiné než pyridyl, pyridyl substituovaný Ci_6 alkylem, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl a imidazolyl substituovaný Ci-6 alkylem;
když Q j kde X1 je NR4, O, S, S(=0), S(=0)2, CH2, C(=0), C=CH2, nebo
CH(CH3), poté R1 je jiné než pyridyl, pyridyl substituovaný Ci-6 alkylem, pyridyl substituovaný 1 nebo 2 Ci-6 alkyloxy, pyrazinyl, pyrolyl, pyrolyl substituovaný Ci-6 alkylem, imidazolyl a imidazolyl substituovaný Cj_.6 alkylem;
φ ·· φφ ♦· *· • · · · · φ φ · φ φφ ·· · · · * φφφ· ··· φφφφ φ « φ · · φφφ • φ «φ φφφφ ·· φφ·· když Q je r2 ν / χΙ~ kde X1 je NR4, O, S, S(=O), S(=O)2, CH2, C(=O), C=CH2, nebo
CH(CH3), poté R1 je jiné než pyridyl, pyridyl substituovaný Ci_6 alkylem, pyrimidinyl, imidazolyl a imidazolyl substituovaný Ci-6 alkylem;
když Q je R N\_CH-~ poté -R1 -je-jiné než - pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, imidazolyl a imidazolyl substituovaný Ci_6 alkylem;
když Q je
R2—N n—x kde X2 je CH2, nebo přímá vazba, poté R1 je jiné než pyridyl, pyridyl substituovaný Ci-6 alkylem, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl a imidazolyl substituovaný Ci-6 alkylem;
Další speciální skupinou jsou sloučeniny definované vzorcem ( I' ) , kde se uplatňuje jedno z následujících:
Q je radikál definovaný vzorcem (b-1); (b-2); (b-3); (b-4); (b5); (b-6); (b-7); (b-8); (b-4), kde u je 1, 3, 4 nebo 5; nebo (b4),?kde^U je 2, kde Ύ1 je’ -CH (ŇR2R4) -,- kde X1 je CH(OH)-, CH(OCH3) , CH(SCH3), CH(NR5aR5b), CH2-NR4 nebo NR4-CH2 a kde R1 je pyridyl nebo imidazolyl, každý z řečených heterocyklů je substituovaný jedním, nebo kde je to možné více, jako například 2, 3, nebo 4 substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogen, hydroxy, amino, kyano, karboxy skupinu, Ci-6 alkyloxy, 0χ-6 alkylthio, Ci-6 alkyloxy - Ci-6 alkyl, aryl, aryl Ch-6 alkyl, aryl Cx-6 alkyloxy, hydroxy Ci-6 alkyl, mono nebo di (Ci_6 alkyl)-amino, mono nebo di (Cx-6 alkyl)-amino Ci-6 alkyl, polyhalo Ci-6 alkyl, Ci-g alkylkarbonylamino, Ci-6 alkyl-SO2-NR5c-, aryl-SO2-NR5c, Ci_6 • · • fc •fc ···· alkyloxykarbonyl, -C (=0)-NR5cR5d, HO (-CH2-CH2-O) n-, halo (-CH2-CH20) n-, Ci-6 alkyloxy (-CH2-CH2-O) n-, aryl Ci_6 alkyloxy (-CH2-CH2-O) n, a mono nebo di (Ci_6 alkyl) amino (-CH2-CH2-O)n-, nebo je každý z řečených heterocyklů substituovaný, kde je to možné, 2, 3, nebo 4 Ci-6 alkylovými skupinami; nebo kde R1 je pyrimidinyl nebo pyrazinyl, každý z řečených heterocyklů je substituovaný jedním, nebo kde je to možné více, jako například 2, 3, nebo 4 substituenty -vybranými ze skupiny obsahující halogen, hydroxy, amino, kyano, karboxy skupinu, Cx-6 alkyl, Ci-6 alkyloxy, Cx_6 alkylthio, Ci-6 alkyloxy Ci-6 alkyl, aryl, aryl Cx-6 alkyl, aryl Ci-6 alkyloxy, hydroxy Ci-6 alkyl, mono nebo di (Ci-6 alkyl) amino, mono nebo di (Cx-e alkyl) amino Ci-6 alkyl, polyhalo Cx-6 alkyl, Ci_6 alkylkarbonylamino, Cx-6 alkyl - S02-NR5c - , aryl-SO2-NR5c, Cx-e alkyloxykarbonyl, -C (=0)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n- , halo (-CH2-CH20)n-, Cx-6 alkyloxy (-CH2-CH2-O) n-, aryl Οχ_6 alkyloxy (-CH2-CH2-O) n, a mono nebo di (Cx-6 alkyl) amino (-CH2-CH2-O)n-, nebo kde R1 je pyrolyl nebo pyrazolyl, každý z řečených heterocyklů je substituovaný jedním, nebo kde je to možné více, jako například 2, 3, nebo 4 substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogen, hydroxy, amino, kyano, karboxy skupinu, Cx_6 alkyl, Cx-6 alkyloxy, Cx_6 alkylthio, Cx-6 alkyloxy - Οχ.6 alkyl, aryl, aryl Cx_6 alkyl, aryl Cx-6 alkyloxy, hydroxy Cx-S alkyl, mono nebo di (Cx-6 alkyl)-amino, mono nebo di (Cx-6 alkyl)-amino Cx_6 alkyl, polyhalo Cx-6 alkyl, Cx-6 alkylkarbonylamino, Cx-6 alkyl - S02-NR5c - , aryl-SO2NR5c, Cx-g alkyloxykarbonyl, -C (=0)-NR5cR5d, HO (-CH2-CH2-O) n-, halo (-CH2-CH2-O) n-, Οχ-g alkyloxy (-CH2-CH2-O) n-, aryl Cx_6 alkyloxy (CH2-CH2-O) n-, a mono nebo di (Cx-6 alkyl) amino (-CH2-CH2-O) n-, nebo
Q je radikál definovaný vzorcem (b-1); (b-2); (b-3); (b-4); (b5); (b-6); (b-7); (b-8) ; (b-5), kde v je 3; nebo (b-5), kde v je
2, kde Y1 je -CH(NR2R4)-, kde X1 je CH(OH), CH(OCH3), CH(SCH3), CH(NR5aR5b), CH2-NR4 nebo NR4-CH2 a kde R1 je pyrolyl nebo • · • *
4 · • · 4 »444
4
9-9 · *· * · β · « 9 * · »4 4··Γ • 4 »* « 4 · <
• 9 · · * • · ·
44»· imidazolyl, každý z řečených heterocyklů je substituovaný jedním, nebo kde je to možné více, jako například 2, 3, nebo 4 substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogen, hydroxy, amino, kyano, karboxy skupinu, Ci-S alkyloxy, Ci-6 alkyl thio, Ci-6 alkyloxy - C!-6 alkyl, aryl, aryl Ci_6 alkyl, aryl C!-6 alkyloxy, hydroxy Ci_6 alkyl, mono nebo di (Ci-6 alkyl)-amino, mono nebo di (Ci-6 alkyl)-amino Ci-6 alkyl, polyhalo Ch-6 alkyl, Ci-6 alkylkarbonylamino, Ci_6 alkyl - SO2-NR5c - , aryl-SO2-NR5c, Ci-6 alkyloxykarbonyl, -C (=0)-NR5cR5d, HO (-CH2-CH2-O) n- , halo (-CH2-CH20) n- , Ci-6 alkyloxy (-CH2-CH2-O) n-, aryl Ci-6 alkyloxy (-CH2-CH2-O) n, a mono nebo di (Ci-6 alkyl) amino (-CH2-CH2-O) n~, nebo je každý z řečených heterocyklů substituovaný, kde je to možné, 2, 3, nebo 4 Ci-6 alkylovými skupinami; nebo kde R1 je pyridyl substituovaný jedním, nebo kde je to možné více, jako například 2, 3, nebo 4 substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogen, hydroxy, amino, kyano, karboxy skupinu, Ci.6 alkyl thio, Ci_6 alkyloxy - Ci-6 alkyl, aryl, aryl Ci_6 alkyl, aryl Ci-6 alkyloxy, hydroxy Ci-6 alkyl, mono nebo di (Ch-6 alkyl) -amino, mono nebo di (Ci_6 alkyl) amino Ci-6 alkyl, polyhalo Ci_6 alkyl, Cx-6 alkylkarbonylamino, Ci-6 alkyl - S02-NR5c-, aryl-S02-NR5c, C!-6 alkyloxykarbonyl, -C(=0)NRScR5d, HO (-CH2-CH2-O) n-, halo (-CH2-CH2-O) n- , Ci-6 alkyloxy (-CH2CH2-O)n-, aryl alkyloxy (-CH2-CH2-O) n-, a mono nebo di (Ci-6 alkyl) amino (-CH2-CH2-O) n-, nebo pyridyl substituovaný 2, 3, nebo 4 Ci-6 alkyl skupinami, nebo 3 nebo 4 Ci-6 alkyloxy skupinami, nebo kde R1 je pyrazinyl substituovaný jedním, nebo kde je to možné více, jako například 2, 3, nebo 4 substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogen, hydroxy, amino, kyano, karboxy skupinu, Cx-6 alkyl, Ci-6 alkyloxy, Ci-6 alkylthio, Ci-6 alkyloxy Cx-6 alkyl, aryl, aryl Ci_s alkyl, aryl Ci-6 alkyloxy, hydroxy Ci-6 alkyl, mono nebo di (Ci-6 alkyl)-amino, mono nebo di (Ci-6 alkyl)amino Ci-6 alkyl, polyhalo Ch-6 alkyl, alkylkarbonylamino, Ci-6 alkyl - S02-NR5c -, aryl-SO2-NR5c, Ci-6 alkyloxykarbonyl, -C(=0)21
NR5cR5d, HO (-CH2-CH2-O) n- , halo (-CH2-CH2-O) n-, Cx-g alkyloxy (-CH2CH2-O)n-/ aryl 0χ-6 alkyloxy (-CH2-CH2-O)n-, a mono nebo di (Cx-g alkyl) amino (-CH2-CH2-O)n-, nebo kde R1 je pyridinyl, pyrimidinyl nebo pyrazolyl, kde každý z řečených hetrocyklů je volitelně substituovaný jedním, nebo kde je to možné více, jako například
2, 3, nebo 4 substituenty vybranými ze skupiny obsahuj ící halogen, hydroxy, amino, kyano, karboxy skupinu, Cx-g alkyl, Ci-6 alkyloxy, Cý.g alkylthio, Cx-g alkyloxy - Cx-6 alkyl, aryl, aryl Ci-g alkyl, aryl Ci-6 alkyloxy, hydroxy Ci-6 alkyl, mono nebo di (Cx-g alkyl)-amino, mono nebo di (Cx-6 alkyl)-amino Cx-g alkyl, polyhalo Cx-g alkyl, Cx.g alkylkarbonylamino, Cx-g alkyl - SO2-NR5c - , aryl-SO2NRSc, Ci-g alkyloxykarbonyl, -C (=0)-NR5cR5d, HO (-CH2-CH2-O) n- , halo (-CH2-CH2-O) n-, Ci-g alkyloxy (-CH2-CH2-O) n-, aryl Cx-g alkyloxy (CH2-CH2-O) n-, a mono nebo di (Cx-g alkyl) amino (-CH2-CH2-O) n-, nebo
Q je radikál definovaný vzorcem (b-1); (b-2); (b-3); (b-4); (b5); (b-6); (b-7); (b-8); (b-5), kde v je 2; nebo (b-5), kde v je
3, kde Y1 je -CH(NR2R4)-, kde X1 je CH(OH), CH(OCH3), CH(SCH3),
CH(NR5aR5b) , CH2-NR4 nebo NR4-CH2 a kde R1 je pyridyl nebo imidazolyl, každý z řečených heterocyklů je substituovaný jedním, nebo kde je to možné více, jako například 2, 3, nebo 4 substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogen, hydroxy, amino, kyano, karboxy skupinu, Ci-6 alkyloxy, Cx_g alkylthio, Cx-g alkyloxy - Οχ-6 alkyl, aryl, aryl Cx.g alkyl, aryl Ci-6 alkyloxy, hydroxy Cx.g alkyl, mono nebo di (Ci-6 alkyl) -amino, mono nebo di (Cx-g alkyl)-amino Cx-6 alkyl, polyhalo Ci_6 alkyl, Ci-6 alkylkarbonylamino, Ci_6 alkyl-SO2-NR5c-, aryl-SO2-NR5c, Ci-g alkyloxykarbonyl, -C (=0)-NR5cR5d, HO (-CH2-CH2-O) n-, halo (-CH2-CH20)n-, Ci-g alkyloxy (-CH2-CH2-O) n~, aryl Οχ.6 alkyloxy (-CH2-CH2-O) n, a mono nebo di (Cý-g alkyl) amino (-CH2-CH2-O)n-, nebo je každý z řečených heterocyklů substituovaný, kde je to možné, 2, 3, nebo 4 Ci-g alkylovými skupinami; nebo kde R1 je pyrimidinyl nebo • · ·· · · • · » • · · * ··»··· · pyrazinyl, kde každý z řečených heterocyklů substituovaný, kde je to možné, 2, 3, nebo 4 substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogen, hydroxy, amino, kyano, karboxy skupinu, Cx-6 alkyl, Cx-6 alkyloxy, Cx-S alkylthio, Ci_6 alkyl oxy - Cx-6 alkyl, aryl, aryl Cx-6 alkyl, aryl Cx-6 alkyloxy, hydroxy Cx-6 alkyl, mono nebo di (Cx-6 alkyl)-amino, mono nebo di (Ci_6 alkyl)-amino Cx_6 alkyl, polyhalo Cx-6 alkyl, Cx-6 alkylkarbonylamino, Cx-6 alkyl-SO2NR5c-, aryl-SO2-NR5c, Cx-6 alkyloxykarbonyl, -C(=0)-NR5cR5d, HO(-CH2CH2-O)n-, halo (-CH2-CH2-O)n-, Cx-6 alkyloxy (-CH2-CH2-O) n-, aryl Cx_ 6 alkyloxy (-CH2-CH2-O)n-, a mono nebo di (Ci_6 alkyl) amino (-CH2CH2-O)n-, nebo kde R1 je pyrolyl nebo pyrazolyl, kde každý z řečených heterocyklů substituovaný, kde je to možné, 2, 3, nebo 4 substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogen, hydroxy, amino, kyano, karboxy skupinu, Cx-6 alkyl, Cx-6 alkyloxy, Ci-6 alkylthio, Cx_6 alkyloxy - Ci_6 alkyl, aryl, aryl Cx-6 alkyl, aryl Cx-6 alkyloxy, hydroxy Cx-6 alkyl, mono nebo di (Cx-6 alkyl)-amino, mono nebo di (Cx-6 alkyl)-amino Cx-6 alkyl, polyhalo Cx-6 alkyl, Cx-6 alkylkarbonylamino, Cx-6 alkyl - S02-NR5c-, aryl-SO2-NR5c, Cx-6 alkyloxykarbonyl, -C (=0)-NR5cR5d, HO (-CH2-CH2-O) a-, halo (-CH2-CH20)n~, Cx-6 alkyloxy (-CH2-CH2-O)n-, aryl Ci-6 alkyloxy (-CH2-CH2-O)n, a mono nebo di (Cx_6 alkyl) amino (-CH2-CH2-O) n-; nebo
Q je radikál definovaný vzorcem (b-1); (b-2); (b-3); (b-4); (b5); (b-6); (b-7); (b-8); (b-6), kde v je 3; nebo (b-6), kde v je
2, kde Y1 je -CH(NR2R4)-, kde X2 je přímá vazba , nebo C( =0) , nebo X2 je přímá vazba, C( =0) , NR4, Cx-4 alkyl-NR4, NR4-Cx-4 alkyl, kde R1 je pyridyl, pyrimidyl nebo pyrazinyl, kde každý z řečených heterocyklů je substituovaný jedním, nebo kde je to možné více, jako například 2, 3, nebo 4 substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogen, hydroxy, amino, kyano, karboxy skupinu, Cx-6 alkyloxy, Ci_6 alkylthio, Cx-6 alkyloxy - Cx_6 alkyl, aryl, aryl Ci-6 alkyl, aryl Cx-6 alkyloxy, hydroxy Cx-6 alkyl, mono nebo di (Cx_6 • · • · alkyl)-amino, mono nebo di (Ci-6 alkyl)-amino Cx-6 alkyl, polyhalo Ci-6 alkyl, Ci-6 alkylkarbonylamino, Ci-6 alkyl - S02-NR5c -, aryl-SO2NR5c, Ci-6 alkyloxykarbonyl, -C (=0)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, halo (-CH2-CH2-O)n-, Ci-6 alkyloxy (-CH2-CH2-O)n-, aryl Ci-6 alkyloxy (CH2-CH2-O)n-, a mono nebo di (Ci-6 alkyl) amino (-CH2-CH2-O) n-; nebo kde R1 je imidazolyl substituovaný jedním, nebo kde je to možné více, jako například 2, 3, nebo 4 substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogen, hydroxy, amino, kyano, karboxy skupinu, Ci-6 alkyloxy, Ci-6 alkylthio, Ci-6 alkyloxy - Ci-6 alkyl, aryl, aryl Ci-6 alkyl, aryl Ci-6 alkyloxy, hydroxy Ci-6 alkyl, mono nebo di (Ci-6 alkyl) -amino, mono nebo di (Ci-g alkyl) -amino Ci-6 alkyl, polyhalo Ci_6 alkyl, Ci-S alkylkarbonylamino, Ci_6 alkyl-S02NR5c-, aryl-SO2-NR5c, Ci_6 alkyloxykarbonyl, -C(=0)-NR5cR5d, HO(-CH2CH2-0)n-, halo (-CH2-CH2-O) n-, Ci_6 alkyloxy (-CH2-CH2-O) n-, aryl Ci_ 6 alkyloxy (-CH2-CH2-O) n-, a mono nebo di (Ci-6 alkyl) amino (-CH2CH2-O)n-, nebo imidazolyl substituovaný 2, nebo 3 Ci-g alkyl skupinami, nebo kde R1 je pyridazinyl, pyrolyl, nebo pyrazolyl, kde každý z řečených substituentů je substituováný jedním, nebo kde je to možné více, jako například 2, 3, nebo 4 substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogen, hydroxy, amino, kyano, karboxy skupinu, Ci-6 alkyl, Ci-6 alkyloxy, Ci-6 alkylthio, Ci-6 alkyloxy - Ci_6 alkyl, aryl, aryl Ci-6 alkyl, aryl Ci-6 alkyloxy, hydroxy Ci-6 alkyl, mono nebo di (0χ-6 alkyl)-amino, mono nebo di (Ci-6 alkyl)-amino Ci_6 alkyl, polyhalo Ci_6 alkyl, Ci-6 alkylkarbonylamino, Ci-6 alkyl - S02-NR5c-, aryl-SO2-NR5c, Ci-6 alkyloxykarbonyl, -C (=O)-NR5cR5d, HO (-CH2-CH2-O) n-, halo (-CH2-CH20)n-, Ci-e alkyloxy (-CH2-CH2-O) n-, aryl Ci-6 alkyloxy (-CH2-CH2-O) n, a mono nebo di (Ci_6 alkyl) amino (-CH2-CH2-O) n-, nebo
Q je radikál definovaný vzorcem (b-1); (b-2); (b-3); (b-4); (b5); (b-6); (b-7); (b-8); (b-6), kde v je 2; nebo (b-6), kde v je
3, kde Y1 je -CH(NR2R4)-, kde X2 je C(=0), nebo X2 je C(=O), NR4, • tttt
I · · · · * • tt tt ·
Ci-4 alkyl-NR4, NR4-Ci-4 alkyl, kde R1 je pyridyl, nebo imidazolyl, kde každý z řečených heterocyklů je substituovaný jedním, nebo kde je to možné více, jako například 2, 3, nebo 4 substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogen, hydroxy, amino, kyano, karboxy skupinu, Ci-6 alkyloxy, Ci-6 alkylthio, Ci-6 alkyloxy - Ci-6 alkyl, aryl, aryl Ci-6 alkyl, aryl Ci-6 alkyloxy, hydroxy Ci-6 alkyl, mono nebo di (Ci_s alkyl)-amino, mono nebo di (Cx-6 alkyl)amino Ci_6 alkyl, polyhalo CVe alkyl, Ci-6 alkylkarbonylamino, Ci-6 alkyl - S02 - NR5C - , aryl-SO2-NR5c, Cí-g alkyloxykarbonyl, -C(=0)NR5cR5d, HO (-CH2-CH2-O) n- , halo (-CH2-CH2-O) „- , alkyloxy (-CH2CH2-O)n-, aryl Ci-6 alkyloxy (-CH2-CH2-O) n-, a mono nebo di (Ci-e alkyl) amino (-CH2-CH2-O)n-; nebo kde každý z řečených heterocyklů je substituován, kde je to možné 2, 3, nebo 4 Ci-6 skupinami; nebo kde R1 pyrimidinyl, nebo pyrazinyl, kde každý ze substituentů je substituovaný jedním, nebo kde je to možné více, jako například 2, 3, nebo 4 substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogen, hydroxy, amino, kyano, karboxy skupinu, Ci-6 alkyl, Ci-6 alkyloxy, Ci_6 alkyl thio, Ci-6 alkyloxy - Ci-6 alkyl, aryl, aryl Ci-6 alkyl, aryl Cx-6 alkyloxy, hydroxy Ci-6 alkyl, mono nebo di (Ci-6 alkyl)-amino, mono nebo di (Ci-6 alkyl)-amino Ci-6 alkyl, polyhalo Ci-6 alkyl, Ci-e alkylkarbonylamino, Ci-6 alkyl - S02-NR5c - , aryl-SO2NR5c, Ci_6 alkyloxykarbonyl, -C(=0)-NR5cR5d, HO (-CH2-CH2-O) n-, halo (-CH2-CH2-O) n-, Ci-6 alkyloxy (-CH2-CH2-O) n-, aryl Ci-6 alkyloxy (CH2-CH2-O) n-, a mono nebo di (Ci-6 alkyl) amino (-CH2-CH2-O) n-, nebo kde R1 je pyrolyl, nebo pyrazolyl, kde každý z řečených substituentů je substituováný jedním, nebo kde je to možné více, jako například 2, 3, nebo 4 substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogen, hydroxy, amino, kyano, karboxy skupinu, Ci-6 alkyl, Ci_6 alkyloxy, Ci-6 alkylthio, Ci-6 alkyloxy - Ci-6 alkyl, aryl, aryl Ci-6 alkyl, aryl Ci-6 alkyloxy, hydroxy C2.-6 alkyl, mono nebo di (C!-6 alkyl) -amino, mono nebo di (Ci-6 alkyl) -amino Ci-6 alkyl, polyhalo Ci-6 alkyl, Ci-6 alkylkarbonylamino, Ci-6 alkyl-SO2• ·
nr5C“/ aryl-SO2-NR5c, Ci_6 alkyloxykarbonyl, -C (=0)-NR5cR5d, HO(-CH2CH2-O)n-, halo (-CH2-CH2-O) n- , Cx-6 alkyloxy (-CH2-CH2-O) n-, aryl Cx. 6 alkyloxy (-CH2-CH2-O) n-, a mono nebo di (Cx-6 alkyl) amino (-CH2CH2-O)nPřednostní sloučeniny jsou:
(±)-2-[ [2-[[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] amino] 7- metyl -1H- benzimidazol -1- yl] metyl] -6- metyl -3pytridinol tetrahydrochlorid monohydrát;
2-[ [2-[ [1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] amino]-1H- benzimidazol -1- yl] metyl] -3- pyridinol;
(±)-N-[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -6- chloro -1[1,4- dimetyl -1H- imidazol -5- yl] metyl] -1H- benzimidazol -2amin monohydrát; - - • · · · · * (±)-Ν-[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -6- chloro -1[6- metyl -2- pyridinyl] metyl] -1H- benzimidazol -2- amin;
(±)-2-[[2-[(3-amino -2- hydroxypropy1) amino] -1H- benzimidazol 1- yl] -6- metyl] -3- pyridinol;
N-[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] -1- [[3-(2-etoxyetoxy) -6metyl -2- pyridinyl] metyl] -1H- benzimidazol -2- amin tetrahydrochlorid dihydrát;
(±)-N-[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -1- [(2chloro -1,4- dimetyl -1H- imidazol -5- yl) metyl] -1Hbenzimidazol -2- amin;
(±)-N-[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -6- chloro -1[(2- chloro -1,4- dimetyl -1H- imidazol -5- yl) metyl] -1Hbenzimidazol -2- amin;
(±)-N-[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -6- metyl -1[(6-metyl -2- pyridinyl) metyl] -1H- benzimidazol -2- amin;
(±)-N-[1-(2-aminopropyl) -4- piperidinyl] -1- [(3,5,6trimetylpyrazinyl) metyl] -1H- benzimidazol -2- amin tetrahydrochlorid trihydrát;
(±)-N-[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -1- [(3,5,6trimetylpyrazinyl) metyl] -1H- benzimidazol -2- amin;
N-[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] -1- [[3-(2-chloretoxy) -6metyl -2- pyridinyl] metyl] -1H- benzimidazol -2- amin trihydrochlorid dihydrát;
(±)-N-[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -1- [3- amino
-2- pyridinyl) metyl] -1H- benzimidazol -2- amin tetrahydrochlorid trihydrát;
jejích proléky, N-oxidy, adiční soli, kvartérní aminy, kovové komplexy a stereochemicky izomerní formy.
Nej přednostnejší sloučeniny jsou
2- [[2-[[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] amino] -4- metyl -1Hbenzimidazol -1- yl] metyl] -6- metyl -3- pyridinol tetrachlorid;
• · (±)-2-[ [2-[ [1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] amino] 7- metyl -3H- imidazo [4,5-b] pyridin -3- yl] metyl] -6- metyl 3 - pyridinol;
2-[ [2-[[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] amino] -6- chloro -4metyl -1H- benzimidazol -1- yl] metyl] -6- metyl -3- pyridinol tetrahydrochlroid 2- propanolát (1:1);
(±)-2-[[2-[[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] amino] 4- metyl -1H- benzimidazol -1- yl] metyl] -6- metyl -3pyridinol;
(±)-2-[[2-[[1-(2-aminopropyl) -4- piperidinyl] amino] -4- metyl 1H- benzimidazol -1- yl] metyl] -6- metyl -3- pyridinol tetrahydrochlorid trihydrát;
2-[[2-[[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] amino] -7- metyl -1Hbenzimidazol -1- yl] metyl] -6- metyl -3- pyridinol tetrahydrochlorid dihydrát;
2-[ [2-[ [1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] amino] -6- bromo -4metyl -1H- benzimidazol -1- yl] metyl] -6- metyl -3- pyridinol tetrahydrochlorid;
2-[[2-[[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] amino] -1H- benzimidazol -1- yl] metyl] -6- metyl -3- pyridinol tetrahydrochlorid monohydrát;
(±)-2-[[2-[[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] amino] 1H- benzimidazol -1- yl] metyl] -6- metyl -3- pyridinol; a (±)-N-[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -4- metyl -ΙΕ (6-metyl -2- pyridinyl) metyl] -1H- benzimidazol -2- amin; jejích proléky, N-oxidy, adiční soli, kvartérní aminy, kovové komplexy a stereochemicky izomerní formy.
Sloučeniny definované vzorcem ( I') mohou být obecně připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (ΙΙ-a) nebo (Il-b), kde P představuje chránící skupinu, jako jsou například Ci_4 alkyloxykarbonyl, nebo chránící skupiny zmíněné v kapitole 7 • · · ·
• · · »
28.
v publikaci Protective groups in organic synthesis”, autoři T Greene a P Wuyts (John Wiley and Sons lne., 1991), s meziproduktem definovaným vzorcem (III), kde Wx je vhodná odstupující skupina, jako je například halogenový atom, například chlor a brom, v přítomnosti vhodné zásady, jako je například hydrid sodný, uhličitan sodný. Řečená reakce může být provedena reakčně inertním rozpouštědle, jako je například N, Ndimetylformamid.
Sloučeniny definované vzorcem ( I) , kde v definici Q, R2, nebo alespoň jeden R6 substituent je vodík, řečený Q je reprezentován vzorcem H-Qi a řečené sloučeniny reprezentovány vzorcem ( I-a) mohou být připraveny deprotekcí meziproduktu definovaného vzorcem (IV), kde P představuje alkyloxykarbonyl, benzyl, v kapitole 7 v publikaci chránící skupinu, například Ci_č nebo chránící skupiny zmíněné Protective groups in organic synthesis, autoři T Greene a P Wuyts (John Wiley and Sons lne. , 1991).
(IV)
H—Q,·
R /
G
ď-a)
Kde P představuje například Ci-4 alkyloxykarbonyl, řečená deprotekční reakce může být provedena například kyselou hydrolýzou za přítomnosti vhodné kyseliny, jako například bromovodíkové, trifluoroctové, hydrolýzou za chlorovodíkové, sírové, nebo směsi řečených kyselin, octové, nebo nebo alkalickou přítomnosti vhodné zásady, jako je například hydroxid draselný ve vhodném rozpouštědle, jako je například voda, alkohol, směs voda-alkohol, metylen chlorid. Vhodnými alkoholy jsou metanol, etanol, 2-propanol, 1-butanol, a podobně. Aby se zvýšila rychlost reakce, je výhodné zahřívat reakční směs, zejména až k refluxní teplotě. Alternativně, když P představuje například benzyl, může být deprotekční reakce provedena katalytickou hydrogenaci v přítomnosti vodíku a vhodného katalyzátorů v reakčně inertním systému. Vhodným katalyzátorem ve výše uvedené reakci je například platina na aktivním uhlí, paladium na aktivním uhlí, a podobně. Vhodným reakčně inertním rozpouštědlem pro řečenou reakci je například alkohol, například metanol, etanol, 2-propanol, a podobně, ester, například etylacetát, a podobně, kyselina, například kyselina octová, a podobně.
Katalytická hydrogenační reakce popsaná výše může být také použita k přípravě sloučenin definovaných vzorcem (I'-a) deprotekcí a redukcí meziproduktu definovaného vzorcem (IV), kde Qi obsahuje nenasycenou vazbu, kde řečený Qx je reprezentovaný Qla( CH=CH) a řečený meziprodukt je reprezentovaný vzorcem ( IV-a) .
p—Q1a(CH=CH) (IV-a}
Sloučeniny definované vzorcem (I'), kde v definici Q jsou oba R6 substituenty vodík nebo R2 a R4 jsou oba vodík, řečený Q je reprezentován vzorcem H2N-Q2 a řečené sloučeniny reprezentovány vzorcem ( I'-a-1) mohou být připraveny deprotekcí meziproduktu definovaného vzorcem (V).
Řečená deprotekční reakce může být provedena za přítomnosti vhodné zásady, jako je například hydrazin, nebo za přítomnosti vhodné kyseliny, jako například kyseliny chlorovodíkové, a • * ·· ··
podobně, ve vhodném rozpouštědle, jako je kyselina octová, a podobně.
například alkohol,
Sloučeniny definované vzorcem ( Γ -a-1) mohou být také připraveny deprotekcí meziproduktu definovaného vzorcem (VI) podle postupu popsaného pro přípravu sloučenin definovaných vzorcem ( I'-a).
(Γ-a-l)
Sloučeniny definované vzorcem (I'-a) nebo (I'-a-1) , kde Qx nebo Q2 obsahují hydroxy substituent, kde řečený Qx nebo Q2 jsou reprezentovány skupinou Qi. (OH) nebo Q2. ( OH) , a řečené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I'-a-2) nebo (I'-a-l-l), mohou být připraveny deprotekcí meziproduktu definovaného vzorcem ( VII) nebo - ( VIII)-, ják 'jě popsáno výše pro přípravu ’ sloučenin definovaných vzorcem (I'-a).
(Vlil) (Γ-a-l-I) « · · · • · · ·
Sloučeniny definované vzorcem (I'), kde v definici Q jsou oba R6 substituenty vodík nebo R2 a R4 jsou oba vodík a uhlík přiléhající k dusíku nesoucímu R6, nebo R2 a R4 substituenty obsahuje alespoň jeden vodík, kde řečený Q představovaný skupinou H2N-Q3H a řečené sloučeniny reprezentované vzorcem (I'-a-1-2) mohou být také získány redukční aminací, meziproduktů -definovaných vzorcem (IX) v přítomnosti vhodného aminačního činidla, jako jsou například amoniak, hydroxylamin, nebo benzylamin, a v přítomnosti vhodné redukující látky, například vodíku, a příslušného katalyzátoru. Příslušným katalyzátorem ve výše uvedené reakci je například platina na aktivním uhlí, paladium na aktivním uhlí, rhodium na Al2O3, a podobně, volitelně v přítomnosti katalyzátoru, jako je například roztok thiofenu. Vhodné reakčně inertní rozpouštědlo pro výše uvedenou reakci je například alkohol, například metanol, etanol, 2-propanol, a podobně.
ammace
Sloučeniny definované vzorcem (I'), kde Q obsahuje skupinu CH2NH2, kde řečené Q reprezentované skupinou H2N-CH2-Q4, a řečené sloučeniny reprezentované vzorcem (I'-a-1-3) mohou být připraveny redukcí meziproduktu definovaného vzorcem (X).
R /
G \
(X)
(I-a-l-3) • · · ·
Řečená redukce může být provedena vhodnou redukující látkou, jako jsou například aluminium hydrid nebo vodík, volitelně v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například Raneyův nikl. Vhodným rozpouštědlem pro výše uvedenou reakci je například tetrahydrofuran, nebo roztok amoniaku v alkoholu. Vhodnými alkoholy jsou například metanol, etanol, 2-propanol, a podobně. Řečená redukční reakce provedená v roztoku amoniaku v alkoholu může být také použita k přípravě sloučenin definovaných vzorcem (I'-a-l-3), kde R1 je substituován pomocí Ci-6 alkyloxy Ci_6 alkylu, a řečené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I'-a-13-1) a vycházejí z meziproduktu definovaného vzorce, (X-a).
- - nc—q4 ;
R1—Cr6alkyl—OH G
Redukce ζ j |j -—► HjN-CH,—Q4·
Amoniak/Cx.galkyl zRl;—C | -6alkyloxyC, -6alkyl G
(r-a-1-3-1) (X-a)
Sloučeniny definované vzorcem ( 1'), kde Q obsahuje skupinu -CH2CHOH-CH2-NH2, kde řečené Q reprezentované skupinou -CH2-CHOH-CH2CHOH-CH2-Q4, a řečené sloučeniny reprezentované vzorcem ( 1' -a-13-2) mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (XI) s amoniakem v přítomnosti vhodného reakčně inertního rozpouštědla, jako je například alkohol, například metanol.
• · • · · · • · · · · • · · · ·« ····
H2N— CH2—CHOH—CH;—Q4'·
R1
Z
G \
z
G
(XI) ď-a-1-3-2)
Sloučeniny definované vzorcem (1'), kde v definici Q R2 nebo jeden R6 substituent je formyl, kde řečené Q reprezentované skupinou H-C(=O)-Qi, a řečené sloučeniny reprezentované vzorcem ( I-b) mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (XII) s kyselinou mravenčí, formamidem a amoniakem.
C,-4alkyl—C-CH2—Q,-4
(XII)
Sloučeniny definované vzorcem (I), kde v definici Q R2 není vodík a řečený R2 reprezentovaný R2a, R4 je vodík, a uhlíkový atom přiléhající k atomu dusíku a nesoucí R2 a R4 nese také alespoň jeden vodíkový atom, kde řečené Q reprezentované skupinou R2a-NHHQ5, a řečené sloučeniny reprezentované vzorcem ( I' -c) mohou být připraveny redukční aminací meziproduktu definovaného vzorcem ( XIII) s meziproduktem definovaným vzorcem ( XIV) za přítomnosti vhodné redukující látky, jako je například vodík a vhodného katalyzátoru, jako jsou například paladium na aktivním uhlí, platina na aktivním uhlí, a podobně. Vhodným reakčně inertním rozpouštědlem pro výše uvedenou reakci je například alkohol, například metanol, etanol, 2-propanol, a podobně.
toto • ··
R2a—NH2 (XIV) • to » · · ’
Sloučeniny definované vzorcem ( I' -c) , kde R2 reprezentuje Ci-io alkyl substituovaný skupinou N(R6)2 a hydroxy skupinou, a uhlíkový atom nesoucí hydroxy skupinu nese také dva vodíkové atomy, kde řečené R2a reprezentované skupinou [ (Ci-9alkyl) CH2OH] N(R6)2, a řečené sloučeniny reprezentované vzorcem ( 1'-c-l) mohou být připraveny redukcí meziproduktu definovaného vzorcem ( XV) za přítomnosti vhodné redukující látky, jako je například lithium aluminium hydrid ve vhodném reakčně inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran.
(R6);
2N-(C|-9alk-yl)-NH—HQ5C(=O£>C|-4aIkyl N redukce • (R
IjN-jíCrjalkyD-NH—HQj·^
CHiOH (XV) ď-c-D
Sloučeniny definované vzorcem (I'), kde v definici Q R2 nebo jeden Rs substituent je vodík, kde řečené Q reprezentované skupinou H-Qi, a kde R1 je monocyklický heterocyklus substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahujícími hydroxy skupinu, hydroxy Cx-6 alkyl, nebo HO(CH2-CH20)n—, řečené substituenty reprezentovné vzorcem A-OH, řečený R1 reprezentovaný skupinou Rla-(A-OH) w kde w je množství substituentů na Rla v rozmezí od 1 do 4, a řečené sloučeniny reprezentované vzorcem ( I' -d) mohou být připraveny deprotekcí meziproduktu definovaného vzorcem (XVI) pomocí vhodné kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, a podobně, volitelně ·· ·· • · · · • · · • · · · • · · ·· ··· · za přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je například alkohol. Vhodnými alkoholy jsou metanol, etanol, 2-propanol, a podobně.
Alternativně může jedna chránící skupina také chránit více než jeden substituent Rla, kde řečená chránící skupina je reprezentovaná Plř jak je představováno vzorcem ( XVI-a) . U stejného meziproduktu mohou být také zkombinovány dva způsoby chránění substituentů Rla, jak je uvedeno ve vzorci (XVI-b) , tj . s separátní, jako je tomu ve vzorci (XVI) , nebo s kombinovanou chránící skupinou, jako je tomu ve vzorci (XVI-a), chránící skupina může být také zkombinovaná ve stejném meziproduktu, jak je reprezentováno ve vzorci (XVI-b).
(A—0—H)w »-4Y
(Γ-d)
(XVI-a)
(I'-d-l)
(XVI-b) (l-d-2) • A ·· ♦·
Sloučeniny definované vzorcem (1'), kde Q je radikál definovaný vzorcem (b-2), kde řečené sloučeniny jsou reprezentované vzorcem (I'-e), mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (XVII) s meziproduktem definovaným vzorcem (XVIII) za přítomnosti kyanidu sodného a vhodného reakčně inertního rozpouštědla, jako je například alkohol, například metanol, a podobně.
C]-4alkyl—0—C-Alk—X— O í + r2r4n—h *-R2R4N—C-AJk—X II o % J
N-^\.
,«a (XVII) (XVIII) ď-e)
Sloučeniny definované vzorcem (Γ ), kde v definici Q X2 je C2-4 alkyl-NR4, kde řečené Q je reprezentované skupinou Q6N-CH2-Ci-3 alkyl-NR4 a řečené sloučeniny jsou reprezentované vzorcem ( I'-p) , mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (XIX) s meziproduktem definovaným vzorcem ( XX) za přítomnosti izopropyl titanátu (IV) a vodné redukující látky, jako je například NaBH3CN, a v -přítomnosti _ vhodného reakčně. inertního rozpouštědla, jako je. například metylen chlorid a alkohol, například etanol.
(I'-P) (XIX) fc · · · · ·
Sloučeniny definované vzorcem ( I') mohou být přeměněny v každé z dalších transformačních reakcí známých v oboru zahrnujících reakce popsané dále.
Sloučeniny definované vzorcem ( 1' ) mohou být přeměněny na odpovídající N-oxidové formy podle postupů známých v oboru pro přeměnu trivalentního dusíku na jeho N-oxidovou formu. Řečená Noxidační reakce může být obecně provedena reakcí výchozího materiálu definovaného vzorcem (Ix) s příslušným organickým nebo anorganickým peroxidem. Příslušné anorganické peroxidy zahrnují například peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů, nebo kovů alkalických zemin, peroxid sodíku, peroxid draslíku; příslušné organické peroxidy mohou zahrnovat peroxy kyseliny, jako jsou například benzenkarboperoxoová kyselina, nebo halogenem substituovaná benzenkarboperoxoová kyselina, například 3chlorobenzenkarboperoxoová kyselina, peroxoalkanové kyseliny, například peroxooctová, alkylhydroperoxidy, například t-butyl hydroperoxid. Vhodná rozpouštědla jsou například voda, nižší alkoholy, například etanol, a podobně, uhlovodíky, například toluen, ketony, například 2-butanon, halogenované uhlovodíky, například dichlormetan a směsi takových rozpouštědel.
Sloučeniny definované vzorcem (I'), kde R1 je monocyklický heterocyklus substituovaný C!-6 alkyloxykarbonylem, kde řečené R1 reprezentované skupinou Rx-C (=0) OCi-g alkyl a řečené sloučeniny reprezentované vzorcem ( Iz-f) , mohou být připraveny esterifikaci sloučeniny definované vzorcem (I'-g) v přítomnosti vhodného alkoholu, například metanolu, etanolu, propanolu, butanolu, ·· ·* ► · · 1 pentanolu, hexanolu, a podobně, a v přítomnosti vhodné kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, a podobně.
Sloučeniny definované vzorcem ( I' -a) mohou být přeměněny na sloučeniny definované vzorcem (1'), kde v definici Q R2 nebo alespoň jeden Re substituent není vodík, řečený R2 nebo R6 jsou reprezentované pomocí Zx, řečený Q je reprezentovaný skupinou ΖχQi a řečené sloučeniny jsou reprezentované vzorcem ( I' -h), reakcí s činidlem definovaným vzorcem (XXI), kde W2 je vhodnou odstupující skupinou, jako je například atom halogenu, například brom, nebo 4-metylbenzensulfonát, v přítomnosti vhodné zásady, jako je například uhličitan dvoj sodný, uhličitan dvoj draselný, hydroxid sodný, a podobně, v reakčně inertním rozpouštědle, například 3-metyl-2-butanonu, acetonitrilu, N, N-dimetylf ormamidu.
R1
Z
G
Sloučeniny definované vzorcem ( 1' -h) , kde v definici Z± R2 je CH2Ci-9 alkyl substituovaný skupinou N(R6)2, kde řečené sloučeniny jsou reprezentované vzorcem ( I'-h-1), mohou být také připraveny reakcí sloučeniny definované vzorcem ( I'-a), kde v definici ·> · • · · ··· · ·· *· • · » • * « · · · « · · fc· ··· fc· ·· skupiny H-Qx R2 je vodík, řečená skupina je reprezentovaná skupinou H-Qlb a řečené sloučeniny jsou reprezentované vzorcem (I'-a-3), s meziproduktem definovaným vzorcem (XXII) v přítomnosti vhodné redukující látky, jako například kyanoborohydridu sodného, ve vhodném reakčně inertním rozpouštědle, jako je například alkohol.
R‘
- -Z
G \ Η_ΩιγΝ'Ί[Χ ^|+ (R6),N-C,-9alkyl^(=O)H· (ΧΧΠ) (R^N—C^alkyb-CHj— Qib (I-h-1) (I-a-3)
Sloučeniny definované vzorcem ( I'-h), kde Zx obsahuje formyl, Ci_6 alkylkarbonyl, Hetkarbonyl, nebo Ci-6 alkyloxykarbonyl, řečený Zx je reprezentováno skupinou Zla a řečené sloučeniny jsou reprezentované vzorcem ( I'-h-2), mohou sloučeniny definované vzorcem (I'-a) v přítomnosti vhodné kyseliny, jako je být přeměněny na kyselou hydrolýzou například kyselina bromovodíková, chlorovodíková, sírová, octová, trifluoroctová, nebo směsi řečených kyselin, nebo alkalickou hydrolýzou v přítomnosti vhodné zásady, jako je například hydroxid draselný, ve vhodném rozpouštědle, jako jsou například voda, alkohol, směs voda-alkohol, metylen chlorid. Vhodnými alkoholy jsou metaol, etanol, 2-propanol, 1-butanol, sec. butanol, a podobně. Aby se zvýšila rychlost reakce, je výhodné pracovat při zvýšených teplotách.
(r-h-2)
Sloučeniny definované vzorcem (I'-b) mohou být připraveny reakcí sloučeniny definované vzorcem ( I' -a) s kyselinou mravenčí.
.. ·· .··.
• · · · i · · .
• - · Μ · * ··*·· ·*· ···· · ί · · .. ···· • .· ····
Sloučeniny definované vzorcem (I'), kde R1 je monocyklický heterocyklus substituovaný hydroxy skupinou, kde řečený R1 je reprezentován skupinou HO-R1 a řečené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I'-i), mohou být připraveny deprotekci sloučeniny definované vzorcem (I'-j), kde R1 je monocyklický heterocyklus substituovaný C!-6 alkyloxy nebo aryl C2-6 alkyloxy, kde řečený Ci-6 alkyl nebo aryl Ci,e alkyl jsou reprezentované skupinou Z2 a řečený R1 je reprezentován skupinou Z2-O-R1. Řečená deprotekce_ může být- provedena v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například metylen chlorid v přítomnosti vhodné deprotekční látky, například tribromoboranu.
ď-j) deprotekce /
G
(r-i)
Sloučeniny definované vzorcem (Γ), kde R1 je monocyklický heterocyklus substituovaný skupinou halo (-CH2-CH2-O) „ kde řečené • · ··.· · ; ···.· : / ‘......
sloučeniny- jsou' reprezentovány vzorcem (I'-k), mohou být přeměněny na sloučeniny definované vzorcem (Z'—j—1) nebo ( I'-1-2) reakcí s příslušným aminem definovaným vzorcem ( XXIII) nebo ( XXIV) ve vhodném reakčně inertním rozpouštědle, například tetrahydrofuranu.
halo(-CH,-CH2-O}„—Rr
ff-k)
NH2(Cv6alkyl) (XXHI)
NH(C,.6alkýl)2 (XXIV)
Sloučeniny definované vzorcem (1'), kde R1 je monocyklický heterocyklus substituovaný halogenem, kde řečené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem ( I' -m) , mohou být přeměněny na sloučeniny definované vzorcem (I') reakcí s 1-butanthiolem v přítomnosti paladia na aktivním uhlí a CaO ve vhodném reakčně inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran.
(D
Sloučeniny definované vzorcem ( I' ) , kde atom vodíku v radikálech definovaných vzorcem (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) nebo (a-5) je nahrazen nitro skupinou, kde řečené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem ( I' -n), mohou být redukovány na sloučeninu definovanou vzorcem (I'-o) v přítomnosti vhodné redukující látky, jako je například vodík, volitelně v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například platina na aktivním uhlí, a volitelně v přítomnosti vhodného katalyzátoru, například roztoku thiofenu. Reakce může být provedena ve vhodném reakčně inertním rozpouštědle, jako je například alkohol.
Reakce popsané výše pro přípravu sloučenin definovaných vzorcem ( I' ) mohou být také připraveny k přípravě sloučenin skupiny (I) .
V následujících odstavcích je popsáno několik způsobů přípravy meziproduktů v uvedených preparátech. Celá řada meziproduktů a výchozích materiálů jsou komerčně dostupné nebo jsou to známé sloučeniny, které mohou být připraveny podle konvenčních reakčních postupů -obecně známých -v oboru nebo- analogických postupů popsaných v patentech EP-A-0005318, EP-A-0099139, EP-A0151824, EP-A-0151826, EP-A-0232937, EP-A-0295742, EP-A-0297661,
EP-A-0539420, EP-A-0539421, US 4634704, US 4695569.
V předcházejících i následujících preparátech je reakční směs připravena následujícími způsoby známými v oboru a reakční produkt je izolován a pokud je to nezbytné, dále purifikován.
Meziprodukty definované vzorcem (III) mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (XXV) s vhodnou odstupující skupinou, tj . Wi, zaváděcí látkou, například l-halo-2, 5pyrolidindionem v přítomnosti dibenzoyl peroxidu v reakčně inertním rozpouštědle, například tetrachlormetanu.
w, ' Vr Rl_G_H -► Rl—G—w, (xxv) (m)
Meziprodukty definované vzorcem (XXV), kde R1 je monocyklický heterocyklus substituovaný chlorem, kde řečený R1 je reprezentován skupinou Cl-R1 a řečené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem ( XXV-a) , mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (XXVI), kde skupina (O=)RlbH je definována jako karbonylový derivát R1 , kde jeden uhlík nebo dusík přiléhající ke karbonylu nese alespoň jeden vodík, s oxychloridem fosforečným. Meziprodukty definované vzorcem (XXVI) mohou také reagovat jako enol tautomerní formy.
POCI3 (O=)RlbH—G—H -*- Cl—R1—G—H (XXVI) (XXV-a)
Meziprodukty definované vzorcem (III), kde Wx je chlor, který je připojen k atomu uhlíku nesoucímu alespoň jedn vodík, kde řečené .· ··
G je reprezentované skupinou G3H a řečené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem ( IlI-a), mohou být také připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (XXVII) s thionylchloridem v reakčně inertním rozpouštědle, například metylenchloridu.
SOCI2
R1—G,H—OH -► R!—G[H—Cl (XXVII) (lll-a)
Meziprodukty definované vzorcem ( XXVII) mohou být připraveny redukcí meziproduktu definovaného vzorcem (XXVIII) v reakčně inertním rozpouštědle, například alkoholu, v přítomností vhodné redukující látky, například borohydridu sodného.
redukce
R1 G! (=0) -R1—G, H—OH (XXVIII) (XXVII)
Meziprodukty definované vzorcem (XXVII) mohou být alternativně připraveny deprotekci meziproduktu definovaného vzorcem (XXIX), kde P je vhodná chránící skupina, například Ci_4 alkylkarbonyl, v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například alkohol, v přítomnosti vhodné zásady, například hydroxidu sodného.
R1—G^ O—P
R1—GiH—OH (XXIX) (XXVII)
• · 4 · · · · ·
Meziprodukty definované vzorcem (XXVIII), kde Gx(=0) je CH(=O), řečené meziprodukty jsou reprezentované vzorcem ( XXVIII-a) mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem ( XXX), kde W3 je vhodná odstupující skupina, jako je například halogenový atom, například brom, a N, N-dimetylformamidem v přítomnosti butyllithia v reakčně inertním rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, dietyléteru nebo jejich směsích.
R1—W3 -► R1—CH(=O) (XXX) (XXVIII-a)
Meziprodukty definované vzorcem ( IV) mohou být připraveny reakcí meziproduktem definovaným vzorcem (XXXI-a) nebo (XXXI-b), kde P představuje vhodnou chránící skupinu, jako je například Ci-4 alkyloxykarbonyl, s meziproduktem definovaným vzorcem (III) podle reakce popsané pro obecnou vzorcem (!') .
přípravu sloučenin definovaných
• · · · • · ·
Meziprodukty definované vzorcem ( IV) mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (XXXI-a) s meziproduktem definovaným vzorcem (XXXII), který byl podroben reakci s metansulfonyl chloridem v přítomnosti vhodné zásady, jako je například hydrid sodný, a v přítomnosti vhodného reakčně inertního rozpouštědla, například N, N-dimetylf ormamidu.
(XXXI-a)
Meziprodukty definované vzorcem (IV) mohou· být také připraveny cyklizační reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (XXXIII) v reakčně inertním rozpouštědle, například alkoholu, nebo N, Ndimetylformamidu, v přítomnosti oxidu rtuťnatého a síry.
G—R I
NH ak2 cyklizace
-Qi-C“ ‘ II s
-NH“ ,4*2 (XXXIII)
Meziprodukty definované vzorcem (IV), kde Qi obsahuje nenasycenou vazbu, řečené Qx je reprezentováno skupinou Qla( CH=CH) a řečené meziprodukty definované vzorcem ( IV-a) , mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (XXXIV) s meziproduktem definovaným vzorcem (III) v přítomnosti vhodné zásady, jako například uhličitan draselný.
• · · · • ·
(XXXIV)
Rl-G—W, -►(ΙΠ)
J
P—Q1a(CH=CH)-ζ
(IV-a)
Meziprodukty definované vzorcem (IV) , kde v definici Qi X1 nebo X2 skupiny v radikálech definovaných vzorcem ( b-1) až ( b-8) představují NH, řečené Qi je reprezentováno skupinou Qlc-NH a řečené meziprodukty definované vzorcem (IV-b) , mohou být také připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem ( XXXV) s meziproduktem definovaným vzorcem (XXXVI).
P Q1c—NHi (XXXVI)
R1 z
(IV-b)
Meziprodukty definované vzorcem (IV), kde R1 je monocyklický heterocyklus substituovaný amino nebo mono či di ( Ci-6 alkyl) amino skupinou, kde řečené R1 je reprezentován skupinou R5aR5bNR1 , kde RSa a R5b jsou definovány, jak je popsáno výše a řečené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem (IV-c), mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem ( XXXVI) s příslušným aminem reprezentovaným vzorcem ( XXXVIII) v přítomnosti příslušného katalyzátoru, například paladia, a(R)~ (+)-2, 2'-bis( difenyl-f osf ino)-1, 1'-binaf tylu, ve vhodném reakčně inertním rozpouštědle, například tetrahydrofuranu.
halo—R1 Z
G \
N>
- / Y X N-Xa<*‘ ,3 R5b R5a—NH (XXXVIII) R5b
RSa—N—R1 /
G \
N·
P—Q dl (IV-c) je monocyklický heterocyklus substituovaný skupinou C (=0) -NR5aR5b, kde RSa a R5b jsou definovány, jak je popsáno výše, a řečené R1 je reprezentováno skupinou R5aRsbN-C (=0) -R1 , a řečené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem ( IV-d) , mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (XXXVII) s příslušným aminem reprezentovaným vzorcem (XXXVIII) v atmosféře oxidu uhelnatého a v přítomnosti příslušného katalyzátoru, například paladia ( II) acetátu a 1, 3-bis( dif enylfosf ino) proppanu, ve vhodném reakčně inertním rozpouštědle, například tetrahydrofuranu.
(XXXVH)
Meziprodukty definované vzorcem (IV), kde R1 halo—Rl /
G
(XXXVH)
R5b CO RSa(ΧΧΧΥΙΠ)
(IV-d)
Meziprodukty definované vzorcem (IV) , kde P-Qi obsahuje Ci-10 alkyl nebo C3_7 cykloalkyl substituovaný skupinou NR6-P, kde řečený Ci-io alkyl nebo C3.7cykloalkyl jsou reprezentovány skupinou Z3, řečený P-Qi je reprezentován skupinou P-NR6-Z3-Qib a řečené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem (IV-e), mohou být připraveny reakcí sloučeniny definované vzorcem ( I'-a-3) s meziproduktem definovaným vzorcem (XXXIX), kde W4 představuje vhodnou odstupující skupinu, jak je například p-toluensulfonát. Řečená reakce může být'provedena v reakčně inertním rozpouštědle, například acetonitrilu, v přítomnosti vhodné zásady, například uhličitanu draselného.
+
P—N—Z3—W4 (XXXIX)
Meziprodukty definované vzorcem (IV-e), kde R6 je hydroxy CL 6alkyl, kde řečené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem (IVe-1), mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (XL) s meziproduktem definovaným vzorcem (XLII), v přítomnosti vhodné zásady, například uhličitanu draselného, a vhodného rozpouštědla, například acetonitrilu.
Meziprodukty definované vzorcem (XXXI-a) nebo (XXXI-b) mohou být připraveny protekcí meziproduktu definovaného vzorcem (XLII) s vhodnou chránící skupinou, jak je například C1_4alkylxykarbonyl v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například metylen chlorid nebo alkohol, například metanol, etanol, 2-propanol, a podobně, v přítomností vhodného činidla, například di Ci-4alkyl bikarbonátu a volitelně v přítomnosti vhodné zásady, například octanu sodného.
··· ·
Meziprodukty definované vzorcem (XXXI-a) nebo (XXXI-b) mohou být přeměněny na meziprodukt definovaný vzorcem (XLII) reakcí s vhodnou kyselinou, jako je například kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková, a podobně, nebo jejich směsi v přítomnosti vhodného rozpouštědla, například vody.
Meziprodukty definované vzorcem (XXXI-a) nebo (XXXI-b), kde v definici Qx skupiny Χχ nebo X2 v radikálech definovaných vzorcem (b-1) až (b-8) představují NH, řečené Qi je reprezentováno skupinou Qic-NH a řečené meziprodukty definované vzorcem (XXXI-a1) nebo ( XXXI-b-1) mohou být připraveny reakcí s meziproduktem definovaným vzorcem (XLV-a) nebo (XLV-b), kde Ws představuje vhodnou odstupující skupinu, jako je například halogenový atom, například chlor, s meziproduktem definovaným vzorcem (XLIV).
H | j
+ P-Qi—NH2 —p Qic NH—Jl lj
(XLin-a) (XLIV) (XXXI-a-1)
Ws χ-JL J3 + P~ Q,—nh2 — p-Q.c-nh-^ JI |3
(XLm-b) (XLIV) (XXXI-b-1)
Meziprodukty definované vzorcem (XLIII-a) nebo (XLIII-b) mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (XLV-a) nebo (XLV-b) s H2P(=O) (W5)3 v přítomnosti vhodné kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové.
Meziprodukty definované vzorcem (XLV-a) nebo (XLV-b) mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (XLVI-a) nebo (XLVI-b) s meziproduktem definovaným vzorcem (XLVII).
y
DO (XLVI-a) (XLVII) o
ψ II + h2n—c—nh2
(XLV-a)
(XLVl-b) + h2n—c—nii2 (XLVII)
(XLV-b)
Meziprodukty definované vzorcem (XXXI-a) mohou být také připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (XLVI-a) s P53
Q!-C(=NH)-O-CH2-CH3 v reakčně například alkohol.
inertním rozpouštědle, jako je
(XLVI-a) ί*™*)
Meziprodukty definované vzorcem ( XXXIII) mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (XLVIII) s meziproduktem definovaným vzorcem P-Qi=C=S, který je syntetizován podle postupů popsaných v patentu EP0005318, v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například alkohol, například etanol. Ke zvýšení reakčního stupně může být reakce provedena při vyšších teplotách.
P—Qř=C=S
G—R1 I
s (XXXIII)
Meziprodukty definované vzorcem (XLVIII) mohou být získány redukcí meziproduktu definovaného vzorcem (IL) v reakčně inertním rozpouštědle, například alkoholu, v přítomnosti vhodné redukující látky, například vodíku, a_příslušného katalyzátoru, například Raneyova niklu.
redukce r'—g—NH-z
ΝΗΓΧ,4*'3
(XLVIII) « *
Meziprodukty definované vzorcem ( IL) mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (L) s meziproduktem definovaným vzorcem (LI), v kterém Ws představuje vhodnou odstupující skupinu, například halogenový atom, například chlor. Reakce může být provedena v reakčně inertním rozpouštědle, například acetonitrilu, v přítomností vhodné zásady, například uhličitanu draselného.
R—G— NH, + (L)
OnN Tl (LI)
R1—G—NH— (IL)
Meziprodukty definované vzorcem ( L) mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (Lil) s vhodnou kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou, v přítomnosti vhodného rozpouštědla, například alkoholu, například etanolu.
R1—G—N, ,C=O c=o · l
H
R1—G— NH2 (L) (LU)
Meziprodukty definované vzorcem ( Lil) mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (III) s NaN[C(=0)H]2 · r'—g—Wj + NaN[C(-0)H]2 (Hl)
-G—N^
C=0
0=0
I
H (LH) • ·
Meziprodukty definované vzorcem (IL) mohou být také připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (LI) s meziproduktem definovaným vzorcem (Lili) (J. Org. Chem. 25, str. 1138, 1960) v reakčně inertním rozpouštědle, například N, N-dime tyl formamidu, v přítomnosti příslušné zásady, například hydridu sodného.
Ri—O_NH_C—h o (LIH).
Meziprodukty definované vzorcem ( XXXIV) mohou být připraveny dehydratací meziproduktu definovaného vzorcem (LIV) s vhodnou kyselinou, například kyselinou sírovou.
H
I
NP—Q,a(CH2-CHOH)-<ζ
N
(XXXIV) (LIV)
Meziprodukty definované vzorcem (LIV), kde v definici Qla skupiny X1 nebo IX2 jsou CH2, -řečené Qia jsou reprezentované skupinou-Qla- a řečené meziprodukty definované vzorcem ( LIV-a) , mohou být připraveny reakcí karbonylové skupiny ve vzorci ( LV) s meziproduktem definovaným vzorcem (LVII) v přítomnosti N, Ndiizopropylaminu a butyl lithia, ve vhodném reakčně inertním rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu.
í .Ν'
P-Qla'(CHrC=O) + CH3-J| (LV) Nh (LVI) (LIV-a)
P-Qia· (CH2-CHOH)-CH2—
• ·
Meziprodukty definované vzorcem ( V) mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (LVII) s IH-izoindol-1,3 (2H) dionem v přítomnosti trifenylfosfinu a dietylazodikarboxylátu.
Meziprodukty definované vzorcem ( V) mohou být také připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (LVIII) s lH-izoindoi1,3(2H)-dionem v přítomnosti vhodné zásady, jako je například hydrid sodný, a vhodném rozpouštědle, jako je například Ν, Ndimetylformamid.
Meziprodukty definované vzorcem ( LVIII) mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (LVII) s meziproduktem definovaným vzorcem (LIXX), kde W7 představuje vhodnou odstupující skupinu, jako je například atom halogenu, například chlor, v přítomnosti vhodné zásady, jako je například Ν, Ndietyletanamin, a vhodného rozpouštědla, jako je například metylen chlorid.
+ • S~w7 Cr4alkyl (LIX)
,t ····
9· · · · ·
Meziprodukty definované vzorcem (V) , kde v definici Q2 R2 je Ciloalký-Qxb a řečené meziprodukty definované vzorcem ( V-a) mohou být připraveny reakcí sloučeniny definované vzorcem (I'-a-3) s meziproduktem definovaným vzorcem (LX) , kde W8 je vhodná odstupující skupina, jako je například atom halogenu, například chlor, v přítomnosti vhodné zásady, například uhličitanu draselného, a vhodného rozpouštědla, jako je například acetonitril.
(V-a)
Meziprodukty definované vzorcem (LVU), kde v definici Q2 atom uhlíku nesoucí hydroxy skupinu nese také atom vodíku, řečená H0Q2 skupina je reprezentovaná skupinou HO-CH2-Q2 meziprodukty jsou reprezentované vzorcem (LVII-a), připraveny redukcí meziproduktu definovaného vzorcem (LXI) , v přítomnosti vhodné redukující látky, například lithium aluminium hydridu, ve vhodném reakčně inertním rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu.
a recene mohou být
C,-„alkyl—O—C(=O)(LXI) redukce
Meziprodukty definované vzorcem (LVU) , kde v definici Q2 atom uhlíku nesoucí hydroxy skupinu nese také atom vodíku, řečená H0Q2 skupina je reprezentovaná skupinou HO-Q3H a řečené meziprodukty jsou reprezentované vzorcem (LVII-b), mohou být připraveny redukcí meziproduktu definovaného vzorcem ( IX) s vhodnou redukující látkou, například borohydridu sodného, v reakčně inertním rozpouštědle, například v alkoholu.
Meziprodukty definované vzorcem (VI), kde v definici Q2 R2 je Ci10alkyl substituovaný skupinou N(P)2, a dusíkový atom nesoucí R2 substituent nese také alespoň jeden vodíkový atom, řečené Q2 je reprezentováno skupinou (P) 2N-Ci-1oalkyl-NH-Q2aH, a řečené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem (Vl-a), mohou být připraveny redukční aminací meziproduktu definovaného vzorcem (LXII) s meziproduktem definovaným vzorcem (LXIII) v přítomnosti vhodné redukující látky, jako je například vodík, a vhodného katalyzátoru, jako je například paladium na aktivním uhlí, platina na aktivním uhlí, a podobně, a volitelně v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například roztok thiofenu. Vhodným rozpouštědlem v této reakci je reakčně inertní rozpouštědlo, jako je například alkohol.
(0=)Q2a/V ^ΛΡ\
J bVN-Cnoalkyl—NH2 P
1/
N-Cnoalkyl-NH—Q^HAI (IXIII) (LXII) (Vl-a)
Meziprodukty definované vzorcem ( LXII) mohou být připraveny deprotekcí meziproduktu definovaného vzorcem (LXIV) v přítomnosti vhodné kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, a podobně, ve vhodném rozpouštědle, například ve vodě.
(LXIV) <LX)
Meziprodukty definované vzorcem ( IX) mohou být připraveny deprotekcí meziproduktu definovaného vzorcem (LXV) v přítomnosti vhodné kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, a podobně.
Meziprodukty definované vzorcem ( LXV) mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (LXVI) s meziproduktem definovaným vzorcem (III) v přítomnosti vhodné zásady, jako je například uhličitan draselný, ve vhodném reakčně inertním rozpouštědle, například acetonitrilu.
Meziprodukty definované vzorcem (LXVI), kde v definici Q3 X1 nebo X2 skupina radikálů definovaných vzorcem ( b-1) až ( b-8) představuje NH, řečené Q3 je reprezentováno skupinou Q3--NH, a řečené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem (LXVI-a) , mohou být připraveny cyklizací meziproduktu definovaného vzorcem (LXXI) v přítomnosti oxidu rtuťnatého a síry, ve vhodném reakčně inertním rozpouštědle, například v alkoholu.
Meziprodukty definované vzorcem ( LXVII) mohou být připraveny redukcí meziproduktu definovaného vzorcem (LXVIII) v přítomnosti vhodné redukující látky, jako je například vodík, a v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například paladium na aktivním uhlí, platina na aktivním uhlí, a podobně, a ve vhodném rozpouštědle, například ve směsi amoniaku v alkoholu. Vhodnými alkoholy jsou metanol, etanol, 2-propanol, a podobně.
/Cx i—
L_(PQ3—NH N
0-iN
redukce
I—°\ /Cn
ÚQv—NH NH· ‘—o '
NH·,·
(LXVII) (LXVffl)
Meziprodukty definované vzorcem ( LXVIII) mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (LXIX) s meziproduktem definovaným vzorcem ( LXX) ve vhodném reakčně inertním rozpouštědle, například v etanolu.
(LXIX) (LXX)
(LXVIII)
Meziprodukty definované vzorcem (IX) , kde v definici Q3 R2 obsahuje Ci_iOalkyl, řečené Q3 je reprezentováno skupinou Ci_ íoalkyl-Qib, a řečené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem ( IX-a) , mohou být připraveny reakcí sloučeniny definované vzorcem ( I' -a-3) s činidlem definovaným vzorcem ( LXXI) , kde ( 0=) Ci-iOalkyl představuje karbonylový derivát Ci-iOalkylu a kde W9 je vhodná odstupující skupina, jako je například halogenový atom, například brom, v reakčně inertním rozpouštědle, například v acetonitrilu, v přítomnosti vhodné zásady, například uhličitanu draselného.
R1 /
G /sA?
Qib-\. I |, + (O=)C|-|0alky)—W9 N \ 4ť>a __ - -(LXXI)(l‘-a-3) (O=)Cri0alkyl-Qib—
N
(IX-a)
Meziprodukty definované vzorcem (X) , kde Q4 obsahuje Ci_9alkyl, řečené Q4 je reprezentováno skupinou Ci-9alkyl-Qib, a řečené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem (X-a), mohou být připraveny reakcí sloučeniny definované vzorcem (I'-a-3) s činidlem definovaným vzorcem (LXXII), kde Wi0 představuje vhodnou odstupující skupinu, jako je například atom halogenu, například • ·
chlor, v reakčně inertním rozpouštědle, například v 3-metyl-2butnonu, v přítomnosti vhodné zásady, například uhličitanu draselného, bikarbonátu sodného, a podobně.
+ W10—Cj-galkyl—CN (LXXII)
NC-C,-9alkyl—Q,b(X-a)
Meziprodukty definované vzorcem (X), kde NC-Q4 představuje NC-(Ci9alkyl) (R4)N-C(=0)-Alk-X1, řečené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem ( X-b) , mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (LXXIII) s meziproduktem definovaným vzorcem (LXXIV) v přítomnosti di-lH-imidazol-2-yl-metanonu, vhodné zásady, jako je například N, N-dietyl-etanamin a vhodného rozpouštědla, jako je například metylen chlorid.
(LXXIII) (LXXIV) r
NOC]-9 alkyl—NH
Meziprodukty definované vzorcem (XI), kde Q4- představuje Qlb, řečené meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem ( Xl-a) , mohou být připraveny reakcí sloučeniny definované vzorcem (I'-a-3) s meziproduktem definovaným vzorcem (LXXV), kde WX1 představuje vhodnou odstupující skupinu, jako je například atom halogenu, například chlor, v přítomnosti vhodné zásady, například uhličitanu draselného, a v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je například 3-metyl-2-butanon.
··
A.
+ ÁX.
(I-a-3)
-CH;-W, (LXXV)
-CH f-Qib-Λ JI
N''^.
A?
(Xl-a)
Meziprodukty definované vzorcem ( XIX) mohou být připraveny reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (LXXVI) s vhodnou kyselinou, jako je například kyselina chlorovodíková.
C, -4'alkyl—o
HCI
C[-4 alkyl—Ó
-? ' ' ' S )
HC—C,-3alkyl—NR4-č | -► H—C—Cr3alkyl—NR4 6 —ή fAz r
A· (LXXVI) (XIX)
Čisté stereochemicky izomerní formy sloučenin definovaných vzorcem (I) mohou být získány aplikací postupů známých v oboru. Diastereomery mohou být separovány fyzikálními metodami, jako je například selektivní krystalizace a chromatografické techniky, například protiproudé rozdělení, kapalinová chromatografie, a podobně.
Sloučeniny definované vzorcem ( I) připravené pomocí postupů popsaných výše jsou obecně racemickými směsmi enantiomerů, které mohóu'~ být ~'od sebe separovány následujícími dělícími postupy známými v oboru. Racemické sloučeniny definované vzorcem ( I) , které jsou dostatečně bázické nebo kyselé, mohou být přeměněny na odpovídající diasteromerické formy solí reakcí s vhodnou chirální kyselinou, respektive s chirální zásadou. Řečené formy solí jsou následně separovány, například selektivní frakční krystalizací a enentiomery jsou poté uvolněny zásadou nebo kyselinou. Alternativní způsob separace enantiomerních forem sloučenin definovaných vzorcem (I) zahrnuje kapalinovou chromatografií, zejména kapalinovou chromatografií s chirální stacionární fází. Řečené čisté stereochemicky izomerní formy mohou být také ·· ·♦· · odvozeny z odpovídajících čistých stereochemicky izomerních forem příslušných výchozích materiálů za předpokladu, že se reakce vyskytuje stereospecificky. Pokud je požadován specifický stereoizomer, budou řečené sloučeniny přednostně syntetizovány stereospecifickými způsoby přípravy. Tyto způsoby s výhodou používají enantiomericky čistých výchozích materiálů.
Sloučeniny definované vzorcem ( I) , (Iz), nebo sloučeniny ze skupiny (!} , nebo z jakékoli jejich podskupiny vykazují antivirové vlastnosti. Virové infekce léčitelné za použití těchto sloučenin a způsobů, které jsou předmětem předkládaného vynálezu zahrnují takové infekce, které jsou způsobené paramyxoviry a zejména lidským bovinním respiračním syncicálním virem (RSV).
In vitro antivirová aktivita proti RSV, která je předmětem předkládaného vynálezu byla testována v testu popsaném v experimentální části popisu a může být také demonstrována v testu snížení virového výtěžku. In vivo antivirová aktivita proti RSV předkládaných sloučenin může být demonstrována na testovacím modelu za použití bavlníkových potkanů, jak je popsáno Wydem et al. (Antiviral Research (1998), 38, 31-42).
V důsledku svých antivirových vlastností, zejména anti-RSV vlastností, jsou sloučeniny definované vzorcem (I), (I'), nebo sloučeniny ze skupiny (I''), nebo z jakékoli jejich podskupiny, jejich proléky, N-oxidy, adiční soli, kvartérní aminy, kovové komplexy a stereochemicky izomerní formy užitečné v léčbě jedinců s virovou infekcí, obzvláště RSV infekcí, a pro profylaxi těchto infekcí. Sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, mohou být obecně užitečné v léčbě teplokrevných živočichů infikovaných viry, zejména respiračním synciciálním virem.
·· ·»··
Sloučeniny definované vzorcem ( I) , (Γ), nebo sloučeniny ze skupiny (I) , nebo z jakékoli jejich podskupiny mohou být použity jako léky. Zejména sloučeniny definované vzorcem (I), ( I' ) , nebo sloučeniny ze skupiny ( Γ ' ) mohou být použity pro výrobu léku pro prevenci irových infekcí, obzvláště RSV infekcí. Použití jako lék nebo způsob léčby zahrnuje systémové podání virem infikovaným jedincům nebo jedincům vnímavým k virovým infekcím takového množství léku, které účinně potlačuje stavy sdružené s virovou infekcí, zejména RSV infekcí.
Sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, nebo jakákoli jejich podskupina mohou být formulovány do různých farmaceutických forem pro různé způsoby podání. Jako vhodné preparáty mohou být citovány všechny preparáty obvykle používané pro systémové podání léků. K přípravě farmaceutických preparátů, které jsou předmětem tohoto vynálezu je účinné množství konkrétní sloučeniny, volitelně ve formě adiční soli nebo kovového komplexu jako aktivní složky, zkombinováno v dokonalou směs s farmaceuticky přijatelným nosičem, který může být v různých formách v závislosti na formě požadovaného preparátu pro daný způsob podání. Tyto farmaceutické preparáty jsou žádoucí v jednotkové dávkovači formě vhodné zejména pro podání perorální, rektální, perkutánní nebo parenterální injekcí. Pro přípravu preparátů v perorální dávkovači formě mohou být například použity jakákoli obvyklá farmaceutická média, například voda, glykoly, oleje, alkoholy, a podobně, v případě perorálnj-ch tekutých preparátů, jako jsou například suspenze, sirupy, elixíry, emulze a roztoky, nebo pevné nosiče, jako jsou například škroby, cukry, kaolin, lubrikační látky, vazebné látky, dezintegrační látky, a podobně v případě prášků, pilulek, kapslí a tablet. Pro snadnost podání jsou nej výhodnějšími perorálními dávkovacími jednotkovými formami tablety a kapsle, v kterých jsou samozřejmě použity pevné • fc farmaceutické nosiče. Pro parenterální preparáty je nosičem obvykle sterilní voda, alespoň z velké části, ačkoli mohou být zahrnuty i jiné složky, například ke zvýšení rozpustnosti. Například mohou být připraveny injekční roztoky, v kterých nosič obsahuje solný roztok, glukózy nebo jejich směs. Mohou být také připraveny injekční suspenze, v kterých mohou být použity vhodné tekuté nosiče, suspendující látky, a podobně. Zahrnuty jsou také preparáty v pevné formě, které jsou zamýšleny k přeměně těsně před použitím na preparáty v tekuté formě. V preparátech vhodných pro perkutánní podání nosič volitelně zahrnuje látku zvyšují penetraci a/nebo vhodnou zvlhčující látku, volitelně zkombinovanou s vhodnými aditivy jakéhokoli charakteru v menším množství, kterážto aditiva nevedou k významnému škodlivému účinku na kůži.
Sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, mohou být podány perorální inhalací nebo insuflací prostřednictvím způsobů nebo metod a preparátů používaných v oboru pro podání tímto způsobem. Proto mohou být sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, podávány do plic ve formě roztoku, suspenze nebo suchého prášku, kdy je preferován roztok. Pro podání sloučenin, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, je vhodný jakýkoli systém vyvinutý pro podání roztoků, suspenzí nebo suchých prášků cestou perorální inhalace nebo insuflace.
Předkládaný vynález tedy také poskytuje farmaceutický preparát přizpůsobený pro podání inhalací nebo insuflací ústy, kterýžto prepatrát obsahuje sloučeninu definovanou vzorcem (Σ'), nebo sloučeninu definovanou vzorcem (I') a farmaceuticky přijatelný nosič. Sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, jsou přednostně podávány inhalací roztoku v nebulizovaných nebo aerosolizováných dávkách.
• · • · ·
Je obzvláště výhodné formulovat výše zmíněné farmaceutické preparáty v jednotkové dávkovači formě pro snadnost podání a jednotnost dávek. Jednotková dávkovači forma, jak je zde tento termín používán, se týká fyzikálně diskrétních jednotek vhodných jako jednotkové dávky, kde každá jednotka obsahuje předem určené množství aktivní složky vypočtené k vytvoření požadovaného terapeutického efektu ve spojení s vyžadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady takových dávkovačích forem jsou tablety ( včetně tablet se zářezem či tablet potažených) , kapsle, pilulky, čípky, balíčky s práškem, vaginální čípky, injekční roztoky, nebo suspenze, a podobně.
Obecně je zamýšleno, že antivirová účinná denní dávka bude od 0,01 mg/kg do 500 mg/kg tělesné váhy, přednostněji od 0,1 mg/kg do 50 mg/kg tělesné váhy. Může být vhodné podat požadovanou dávku ve dvou, třech, čtyřech nebo více menších dávek v příslušných intervalech během dne. Řečené menší dávky mohou být formulovány jako jednotkové dávkovači formy, například obsahující 1 až 1000 mg a zejména 5 až 200 mg aktivní složky na jednotkovou dávkovači formu.
Může být vhodné podávat antivirově účinnou denní dávku rozdělenou do dvou, třech nebo více menších dávek v příslušných intervalech v průběhu celého dne. Řečené menší dávky mohou být formulovány jako jednotkové dávkovači formy.
Přesné dávkování a častost podání závisí na konkrétní použité sloučenině definované vzorcem ( I), (1'), nebo sloučenině ze skupiny ( I'' ) , zejména na stavu, který má být léčen, závažnosti stavu, který má být léčen, věku, hmotností, pohlaví, rozsahu onemocnění a celkovém fyzikálním stavu konkrétního pacienta, • · · · stejně tak jako na další léčbě, kterou může jedinec užívat, jak je dobře známo osobám znalým oboru. Dále je zřejmé, že řečené účinné denní množství může být sníženo nebo zvýšeno v závislosti na odpovědi léčeného jedince a/nebo v závislosti na zhodnocení lékaře předepisujícího sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu. Účinné denní množství v rozmezí zmíněném výše je proto pouze vodítkem.
Jako lék může být také použita kombinace jiné antivirové látky a sloučeniny definované vzorcem ( I), (I'), nebo sloučeniny ze skupiny (I''). Předkládaný vynález se tedy také týká produktu obsahujícího a) sloučeninu definovanou vzorcem ( I) , ( I' ) , nebo sloučeninu ze skupiny (I'' ) , a b) další antivirovou sloučeninu, jako kombinovaný preparát pro současné, separátní nebo sekvenční použití v antivirové léčbě. V jednom preparátu mohou být zkombinovány různé léky spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči. Sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, mohou být například zkombinovány s interferonem beta nebo s tumor nekrotizujícím faktorem alfa za účelem léčby nebo prevence RSV infekce.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady jsou zamýšleny k ilustraci předkládaného vynálezu.
Experimentální část
DMF je definován jako N,N-dimetylformamid, DIPE je definován jako diizopropyléter, DMSO jako dimetylsulfoxid a THF jako tetrahydrofuran.
• · · ·
Příprava meziproduktů
Příklad Al
a) Ke směsi N-( 4-piperidinyl) -1H-benzimidazol -2- amin dihydrobromidu (0,1 mol) v metanolu (389 ml) byl přidán NaOCH3 (0,2 mol) , směs byla ochlazena v ledové lázni a
·.- promíchávána- po dobu '2 hodin. - K ochlazené směsi v ledové lázni byl přidán bis ( 1,1-dimetyletyl) bikarbonát (0,1 mol) a směs byla poté promíchávána po dobu 18 hodin při pokojové teplotě. Směs byla odpařena a suspendována ve vodě/DIPE. Reziduum bylo zfiltrováno, promyto vodou/DIPE a vysušeno. Reziduum bylo povařeno v CH30H, což vedlo k zisku 17,46 g 1,1-dimetyletyl 4-(lH-benzimidazol -2- ylamino) -1piperidinkarboxylátu (55,2%) (meziprodukt 1).
b) Příprava (meziprodukt 2)
Ke směsi 2, 6-dimetylpyrazinu (0,05 molu) v Ccl4 (100 ml) byl přidán . 1-bromo - -2,5- pyrolidindion (0, 055 molu) a 'poté dibenzoylperoxid (katalytické množství) . Směs byla promíchávána pří pokojové teplotě a poté pod zpětným chlazením po dobu 4 hodin, poté při pokojové teplotě pod v ledové lázni a vzniku rezidua 1.
proudem dusíku přes noc, ochlazena zfiltrována. Filtrát byl odpařen za K roztoku meziproduktu (1) (0,04 molu) v DMF (150 ml) byl přidán NaH (0,04 molu). Směs byla promíchávána při pokojové teplotě pod proudem dusíku po dobu 1 hodiny. Reziduum 1 bylo rozpuštěno v DMF ( 50 ml) a přidáno po kapkách ke směsi. Směs byla promíchávána při teplotě 50 °C přes noc. DMF bylo odpařeno. Reziduum bylo rozpuštěno ve vodě a směs byla extrahována pomocí CH2C12. Organická vrstva byla separována,
• · vysušena, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno, což vedlo k získání 6,-82 g meziproduktu. (2) (.32%) .
Příklad A2 Příprava
(meziprodukt 3)
Reakce pod proudem dusíku. Ke směsi ( ±)-6- metyl -3- [2[(tetrahydro -2- pyran -2-yl) oxy] etoxy] -2- pyridinmetanolu (0,02 molu) v DMF (75 ml) byl přidán 60% NaH (0,02 molu). Byl přidán metansulfonylchlorid (0,02 molu). Směs byla při pokojové teplotě přidána ke směsi meziproduktu (1) (0, 02 molu) a NaH (0,022 molu) v DMF (100 ml) -předtím promícháváné při teplotě-40°C po dobu jedné hodiny. Směs byla promíchávána při pokojové teplotě přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo rozpuštěno ve vodě a extrahováno pomocí CH2C12. Organická vrstva byla separována, vysušena, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH3 97/3). Čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Výtěžek: 3,52 g meziproduktu (3)(31%).
• · * · ·
Příklad A3 Příprava
(meziprodukt 4)
2-chloro -1-(2-pyridylmetyl) -1H- benzimidazol (0,0615 molu) a etyl 4- amino-hexahydro -1H- azepin -1- karboxylát (0,123 molu) byly promíchávány při teplotě 160 °C po dobu 3 hodin. Byla přidána voda a směs byla extrahována pomocí CH2C12. Organická vrstva byla separována, vysušena, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum (13,6 g) bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent CH2C12/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1). Čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Výtěžek: 10,5 g meziproduktu (4) .
Příklad A4 a) Příprava
Směs etyl 3-amino -4-[[(6-metyl -2- pyridyl) metyl] amino] benzoátu (0,166 molu) a 4-izothiokyanát -1- (fenylmetyl) píperidinu (0,166 molu) v etanolu (500 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 8 hodin a přes noc při pokojové teplotě. Precipitát byl zfiltrován a použit bez další purifikace. Výtěžek: meziprodukt ( 5) .
b) Příprava
(meziprodukt 6)
Směs meziproduktu (5) (0,16 molu) , HgO ( 0, 192 molu) a S ( na špičku lžičky) v DMF ( 100 ml) byla promíchávána při teplotě 80°C po dobu 4 hodin, zfiltrována za tepla přes dikalit, promyta teplým DMF, znovu zahřáta a zfiltrována za tepla přes dikalit. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo extrahováno pomocí CH2C12. Směs byla promyta vodou. Organická vrstva byla separována, vysušena (MgSO4) , zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo spoluodpařeno s toluenem. Reziduum bylo krystalizováno z CH3CN. Precipitát byl zfiltrován a odpařen. Výtěžek: 53,5 g meziproduktu (6) (70%).
Příklad A5
a) Příprava (meziprodukt 7)
H ANAJ I H
Směs N-( 1-m, etyletyl) -2- propanamínu ( 0, 098 molu) v THF
promíchávána při teplotě -40 °C pod proudem dusíku. Po kapkách byl přidán 1,6 M BuLi v hexanu (0,098 molu). Směs byla promíchávána při teplotě -4 0°C po dobu 3 0 minut a ochlazena na teplotu -70°C. Po kapkách byla přidána směs l-( dietoxymetyl) -2- metyl -1Hbenzimidazolu (0,098 molu) v THF (50 ml) a směs byla promíchávána po dobu 4 5 minut. Po kapkách byla přidána při teplotě -7 0°C směs hexahydro -1- (fenylmetyl) -4H- azepin -4- onu (0,049 molu) v THF • · · · · ( 50 ml) . Směs byla za studená hydrolyzována a extrahována pomocí EtOAc. Organická vrstva byla separována, vysušena, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent CH2CI2/CH3OH 98/2) . Čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno s výtěžkem 7,5 g. Část rezidua (3,5 g) byla krystalizována z EtOAc. Precipitát byl zfiltrován a vysušen. Výtěžek: 2, 3 g meziproduktu ( 7) .
b) Příprava (meziprodukt 8)
H
Směs meziproduktu (7) v 1,1'-oxybis [2-metoxymetanu] (300 ml) a koncentrované H2SO4 (20 ml) byla promíchávána při teplotě 160°C po dobu 24 hodin. Byla přidána ledová voda. pH směsi bylo zvýšeno pomocí pevného K2CO3 a směs byla extrahována pomocí CH2C12. Organická vrstva byla separována, vysušena, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Výtěžek: 18 g směsi 2 sloučenin, z kterých jednou sloučeninou je meziprodukt ( 8) (7 5%).
c) Příprava (meziprodukt 9)
Směs meziproduktu ( 8) , 2-( chlorometyl) pyridinu ( 0, 047 molu) a
K2CO3 (0,0775 molu) v acetonitrilu (500 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 24 hodin. Byla přidána voda a směs byla extrahována pomocí CH2C12. Organická vrstva byla separována, vysušena, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Výtěžek: 15, 4
g směsi 2 sloučenin, (9) .
z kterých jednou sloučeninou je meziprodukt
Příklad A6 Příprava
(meziprodukt 10)
Ke směsi etyl 4-[(3H-imidazo[4,5-b] pyridyn -2- yl) amino] -1piperidinkarboxylátu (0,0376 molu) v DMF (550 ml) byl přidán Ν, Ndie-tyletanamin (16 ' ml) a poté 2-chlorometyl -6- metyl -3pyridínol (0,0376 molu). Směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 3 hodin a při teplotě 50°C přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo nalito do vody a CH2C12. Organická vrstva byla separována, vysušena, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo purifikováno pomocí HPLC na silika gelu (eluent CH2Cl2/C2H50H 95/5 až 7 0/30) . Požadované frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Výtěžek 2,1 g meziproduktu (10) .
Příklad A7 a) Příprava
(meziprodukt 11)
Směs 1, 4-dioxaspiro [4,5] děkan -8- aminu (0,28 molu) a 1izothiokyanáto -2- nitrobenzenu (0,28 molu) v etanolu (300 ml) byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 2 hodin.
Rozpouštědlo bylo odpařeno. Produkt byl purifikace. Výtěžek: 90 g meziproduktu ( 11) .
použit bez další
b) Příprava (meziprodukt 12)
s
Směs meziproduktu (11) (0,178 molu) v NH3/CH3OH (500 ml) a THF (100 ml)— byla hydrogenována při pokojové teplotě pod tlakem'3 bar po dobu 24 hodin s Pd/C (52 g) jako katalyzátorem. Po vychytání H2 ( 3 ekvivalenty) byl katalyzátor zfiltrován přes celit, promyt CH3OH a filtrát byl odpařen. Produkt byl použit bez další purifikace. Výtěžek: 44 g meziproduktu ( 12) .
c) Příprava (meziprodukt 13)
Směs meziproduktu (12) (0,071 molu), HgO (0,142 molu) a S (0,56
g) v etanolu ( 300 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 4- hodin, zfiltrována přes celit, promyta CH2CI2 a filtrát byl odpařen. Reakce byla provedena opět za použití stejných množství. Rezidua byla zkombinována a poté purifikována sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent CH2C12/CH3OH/NH4 94/6/0, 5, 20-45 um) . Čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Výtěžek 14,5 g meziproduktu (13) (43%), bod táni více než 260°C.
Směs meziproduktu ( 13) ( 0, 049 molu) , 2-( chlorometyl) pyridinu (0,0735 molu) a K2CO3 (0,196 molu) v acetonitrilu (325 ml) . byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 4 hodin a poté převedena na pokojovou teplotu. Reakce byla provedena opět za použití stejných množství. Směsi byly zkombinovány. Byla přidána voda a směs byla extrahována pomocí EtOAc. Organická vrstva byla separována, vysušena (MgS04) , zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo purifikován sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0, 1, 20-45 um). Čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Část této frakce (0,6 g) bylo krystalizováno z dietyléteru. Precipitát byl zfiltrován a vysušen. Výtěžek 0,46 g meziproduktu (14) (43%), bod tání 136°C.
(meziprodukt 15>
Směs meziproduktu (14) ( 0, 077 molu) v 3N HC1 (350 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 1 hodiny, nalita do ledové vody, pH směsi bylo zvýšeno pomocí pevného K2CO3 a extrahována pomocí CH2C12. Organická vrstva byla separována, promyta vodou, vysušena (MgS04) , zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Část rezidua (1,5 g) byla krystalizována z CH3CN a ·· ···· *· ·< • » · díetyléteru. Precipitát byl zfiltrován a vysušen. Výtěžek 0,5 g meziproduktu (15) (43%), bod tání 148°C.
Příklad A8 a) Příprava
(meziprodukt 16)
K roztoku (+)-etyl a-etyl -4- [[1-(2-pyridylmetyl) -1Hbenzimidazol -2- yl] -1- piperidin acetátu (0,021 molu v THF (100 ml). Směs byla promíchávána při teplotě 5°C po dobu 1 hodiny. Byl přidán EtOAc. Směs byla hydrolyzována ledovou vodou, zfiltrována přes celit, promyta EtOAc, vysušena ( MgS04) , zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Výtěžek 7,2 g meziproduktu (16) (88%).
b) Příprava
(meziprodukt 17)
K roztoku meziproduktu (16) (0,019 molu), lH-izoindol -1,3(2H) dionu (0,028 molu) a trifenylfosfinu (0,028 molu) v THF (200 ml) byl při pokojové teplotě pomalu přidán dietyl azodikarboxylát (0, 028 molu). Směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 8 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno do vysušení. Reziduum bylo rozpuštěno v CH2Cl2. Roztok byl acidifikován pomocí 3N HCl, jeho pH bylo zvýšeno pomocí NH4OH a roztok byl extrahován pomocí CH2C12. Organická vrstva byla separována, vysušena (MgSO4) , zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum (12 g) bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent
20-45 um). Čisté frakce byly bylo odpařeno. Výtěžek 5, 5 g
CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1, sesbírány a rozpouštědlo meziproduktu (17) (57%).
Příklad A9
(me z iprodukt 18)
Směs 8-[[1-[(6-metyl -2- pyridyl) metyl] -1H- benzimidazol -2-yl] metyl] -1,4,8- dioxa -8- azaspiro [4.5] děkanu (0,0196 molu v 6N HCI ( 55 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 6 hodin. Byl přidán toluen. Směs byla nalita na led, alkalizována pomocí roztoku NaOH a extrahována pomocí CH2C12. Organická vrstva byla separována, vysušena, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Část této frakce byla suspendována v DIPE, zfiltrována a vysušena. Výtěžek 0,32 g meziproduktu (18) (91%).
b) Příprava
H (meziprodukt 19)
Směs meziproduktu ( 18) ( 0, 008 molu) a N, N-dibenzyletylendiaminu (0,01 molu) v metanolu (150 ml) byla hydrogenována pomocí 10% Pd/C (lg) jako katalyzátoru v přítomnosti roztoku thiofenu (0,5 ml) po vychytání H2 (1 ekvivalent) byl katalyzátor zfiltrován a filtrát byl iodpařen. Výtěžek 5, 39 g meziproduktu ( 19) ( kvant) .
• ·
··· · • · ·· ·· *· • · ·
• · · · * ·
Příklad A10 a) Příprava
(meziprodukt 20)
Směs ( ±) -N- ( 4-piperidinyl) -1- [1- (2-pyridyl) etyl] -1Hbenzimidazol -2- aminu (0,026 molu), 2-chloropropannitrilu (0,039 molu) a K2CO3 (0,052 molu) v acetonitrilu (100 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 8 hodin. Byla přidána voda směs byla extrahována EtOAc. Organická vrstva byla separována, vysušena (MgSO4) , zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum (8,5 g) bylo purifikováno sloupcovou chromatografii na silika gelu (eluent CH2C12/CH3OH 96/4, 20-45 um) . Čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Výtěžek 4, 5 g meziproduktu (20) (46%).
b) Příprava
(meziprodukt 22)
a) Směs sloučeniny 49 (0, 0164 molu),. 1-bromo -3- metyl -2butanonu (0,03 molu) a K2CO3 (0,06 molu) v CH3CN (100 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu několika hodin. Byla přidána voda. Organická vrstva byla separována, vysušena, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografii na silika gelu (eluent CH2C12/CH3OH/NH3 98/2). Požadované frakce byly sesbírány a -roz-pouštčdlo bylo odpařeno. Výtěžek 2,75 g meziproduktu (22) (40%) • 9
999· · ·· ·· : r :
· · * « · ·· · · ··
V» «
·)
9 · 9
Příklad All a) Příprava
(meziprodukt 21)
Směs sloučeniny 90 (0,015 molu), ( chlorometyl) oxiranu (0,008 molu) a Na2CO3 (1,59 g) v 4-metyl -2- pentanonu (150 ml) bylo pomalu zahříváno na teplotu 100°C (do 40°C za 1 hodinu, 70°C za 1 hodinu), promíchávána při teplotě 100°C přes noc, poté promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 20 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent CH2C12/CH3OH/NH3 95/5) . Dvě frakce byly sesbírány a jejich rozpouštědla bylo odpařeno. Frakce 1 byla ^krystalizována z DIPE. Precipitát byl zfiltrován a vysušen. Výtěžek 0, 18 g meziproduktu ( 21) .
Příklad A12 a) Příprava
(meziprodukt 23)
Ke směsi 4-[[1-(2-pyridinylmetyl) -1H- benzimidazol -2- yl] amino] -1- piperidinetanol (0,0256 molu) a N,N-dietyletanaminu (0.0512 molu] v CH2C12 (200 ml) byl po kapkách přidán při teplotě 0°C pod proudem dusíku metylsulfonyl chlorid (0,0512 molu) . Směs byla promíchávána při pokojové -teplotě po dobu - 90 minut. Rozpouštědlo bylo odpařeno do sucha. Výtěžek meziprodukt ( 23) .
• ·
Směs meziproduktu (23) (0, 028 molu), 2-[ (fenylmetyl) amino] etanolu (0,034 molu) a K2CO3 (0,112 molu) v CH3CN (200 ml) byla promíchávána při teplotě 60°C po dobu 4 hodin. Byla přidána voda směs byla extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla separována, vysušena (MgSO4) , zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum (13,5 g) bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent CH2C12/CH3OH/NH4OH 97/3/0,5, 35-70 um) . Čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Výtěžek 5, 5 g meziproduktu ( 24) ( 41%) .
Příklad A13 a) Příprava rrčrr (meziprodukt 25)
12N HCl ( 165 ml) byla přidána ke směsi
(meziprodukt 36) připraveného podle příkladu A7c) (0, 049 molu) ve vodě ( 165 ml) . Směs byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 6 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Byla přidána 48% HBr ( 320' mí) . Směs byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 4 hodin a poté promíchávána přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Byl přidán 2-propanol a rozpouštědlo bylo znovu odpařeno. Reziduum bylo suspendováno v DIPE. Směs byla dekantována, vyextrahována do vody/DIPE a poté separována do svých vrstev.
•» · · • · ·
K vodné vrstvě byl přidán CH2C12. Směs byla alkalizována pomocí NH4OH. Byl přidán 2-propanoi. Organická vrstva byla separována, vysušena, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Výtěžek 15 g meziproduktu (25).
Příklad A14 a) Příprava
(meziprodukt 26)
3,4-diaminofenyl - (3-fluorofenyl) metanon (0,056 molu) a urea (0,084 molu) byly promíchávány při teplotě 150 až 160°C po dobu 4 hodin '('roztavení) a poté ochlazeny. Byla přidána voda. Směs byla chvíli promíchávána při teplotě 50°C a poté ochlazena. Precipitát byl zfiltrován, promíchán ve 2-propanonu a vysušen. Výtěžek 11,4 g meziproduktu (26).
(meziprodukt 27)
Oxychlorid fosforečný (50 ml) byl opatrně přidán k meziproduktu ( 26) ( 0, 0045 molu) . Směs byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 24 hodin a poté byla ponechána stát při pokojové teplotě přes' “Víkend. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo extrahováno do CH2Cl2/ledu/pevného K2CO3. Směs byla separována do svých vrstev. Vodná vrstva byla extrahována pomocí CH2C12. Nerozpuštěný materiál byl zfiltrován za vzniku rezidua 1. Zkombinovaná organiocká vrstva byla vysušena, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno za vzniku rezidua 2. Reziduum 1 a reziduum 2 byly zkombinovány. Výtěžek 16,75 g meziproduktu (27) (100%).
Příklad A15
(meziprodukt 28)
Příprava
Směs sloučeniny ( 341) ( 0,0025 molu) připravené podle B25a, 2-( 2bromoetyl) -1H- izoindol -1,3- (2H) -dion (0,00275 molu) a K2CO3 (3 -g·)-'V—CH3CN (100 ml)' byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo rozpuštěno v CH2C12 a poté promyto vodou. Organická vrstva byla vysušena (MgSO4) , zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent CH2C12/CH3OH/NH3 97/3, 35-70 um). Čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Výtěžek: meziprodukt (28) .
Příklad H.,6
a) 2,4,5-trimetyloxazol (0,225 molu) byl promícháván v CC14 (500 ml) pod proudem dusíku. Poté byly přidány 1-bromo -2, 5pyrolidindion (0,225 molu) a benzoyl peroxid (katalytické množství)-. Tato směs byla promícháván a zahřívána pod zpětným chlazením po dobu jedné hodiny pod proudem dusíku. Reakční směs byla ochlazena v ledové lázni ( led/sůl) . Směs byla zfiltrována. Filtrát byl odpařen. Výtěžek: 42,7 g (méně než 100%) 5-(bromometyl) -2,4- dimetyloxazolu (meziprodukt 30).
b) Meziprodukt ( 30) ( 0,225 molu) byl rozpuštěn v DMP (450 ml) . Po částech byl přidán Na [N (CH (=0) ) 2] (0,225 molu) a směs byla promíchávána při teplotě 50°C po dobu 1 hodiny a při pokojové • · teplotě přes noc. Směs byla odpařena. Výtěžek: 41 g ( 100%) N[ (2,4-dimetyl -5- oxazolyl) metyl] -N- formylformamidu (meziprodukt 31).
c) Směs meziproduktu (31) (0, 225 molu) v KCl 36% (120 ml) a etanolu ( 500 ml) byla zahřívána pod zpětným chlazením po dobu 1 hodiny a promíchávána přes noc. Směs byla zfiltrována, precipitát byl promýt pomocí C2H5OH a extrahován pomocí CH2C12. Směs byla separována a organická vrstva byla vysušena a odpařena. Výtěžek 28 g (100%) 2,4-dimetyl -5- oxazolmetanaminu (meziprodukt 32).
d) Ke směsi meziproduktu (32) (0, 225 molu) v etanolu (500 ml) byl přidán 2-chloro -3- nitropyridin ( 0, 225 molu) a Na2CO3 (0,225 molu) a směs byla promíchávána a zahřívána pod zpětným chlazením po dobu 6 hodin. Směs byla odpařena a reziduum bylo rozpuštěno ve vodě a extrahováno pomocí CH2C12. Směs byla separována a organická vrstva byla vysušena, zfiltrována a odpařena. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu. Čisté frakce byly sesbírány a odpařeny. Výtěžek: 27 g (48%) N-[(2,4-dimetyl -5- oxazolyl) metyl] -3nitro -2- pyridinaminu (meziprodukt 33).
e) Směs meziproduktu (33) (0,1 molu) byla hydrogenována v 4% roztoku thiofenu (3 ml) a metanolu (400 ml) s 5% Pd/C (4 g) jako katalyzátoru. Po vychytání H2 (3 ekv.) byl katalyzátor zfiltrován. Reziduum bylo odpařeno a použito bez další purifikace. Výtěžek: 21,8 g (100%) N2-[ (2,4-dimetyl -5oxazolyl) metyl] -2,3- pyridindiamin (meziprodukt 34).
f) Meziprodukt (34) (0,1 molu) byl rozpuštěn v DMF (250 ml) . Byl přidán etyl 4-ízothíokyanát -1- piperidinkarboxylát ( 0,1 molu) a směs byla promíchávána při teplotě 50°C po dobu 20 hodin. Byly přidány HgO (0,125 molu) a prášková síra (několik krystalů, a směs byla promíchávána při teplotě 75°C po dobu 3 hodin a 30 minut. Směs byla zfiltrována přes dikalit a filtrát • · • ·
.. » • · · byl odpařen. Reziduum bylo rozpuštěno ve vodě/CH2Cl2. Směs byla separována, organická vrstva byla vysušena, zfiltrována a odpařena. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH2C12/CH3OH 95/5). Čisté frakce byly sesbírány a odpařeny. Reziduum bylo krystalizováno z DIPE a rekrystalizováno z CH3CN. Výtěžek: 216, 6277 g ( 55, 4%) etyl [[3-((2,4- dimetyl -5- oxazolyl) metyl] -3H- imidazo [4.5-b] pyridin -2- yl] amino -1- piperidinkarboxylátu (meziprodukt 35) .
Sloučenina. A17 - Ke směsi N2-[(2-metyl -5- oxyzolyl) metyl] -2,3- pyridindiaminu (0,05 molu) v kyselině octové (150 ml) byl přidán C1-CH2-C(=NH)O-C2H5 ( 0, 0625 molu) a směs byla promíchávána po dobu 20 hodin při pokojové teplotě. Směs byla zahřáta na teplotu 90°C a promíchávána po dobu 10 minut při této teplotě. Směs byla odpařena při teplotě méně než 50°C. Reziduum bylo rozpuštěno ve vodě/CH2Cl2 + Na2CO3. Organická vrstva byla separována, extrahována pomocí CH2C12, vysušena (MgS04) a zfiltrována. Reziduum bylo rozpuštěno v DIPE + aktivní auhlí a promícháváno po dobu 1 hodiny. Směs byla zfiltrována a odpařena. Výtěžek: 13, 1 g (100%) 2-(chlorometyl) -3- [(2-metyl -5- oxazolyl) metyl] -3Himidazo [4,5-b] pyridinu (meziprodukt 29).
Priprava finálních sloučenin
Příklad B1 a) Příprava
(sloučenina 1)
Směs meziproduktu (2) (0, 016 molu) ve 2-propanol/HCl ( 10 ml) a 2propanolu ( lOOml) byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 2 hodin a poté ochlazena. Precipitát byl zfiltrován, promyt DIPE a vysušen. Reziduum bylo rozpuštěno ve vodě, NH3 a CH3OH a směs byla extrahována pomocí CH2C12. Organická vrstva byla separována, vysušena, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo purifikováno na silika gelu přes skleněný filtr ( eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH3 90/10) . Čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Výtěžek: 1, 8 g sloučeniny (1) (35%).
.( sloučenina 308)
Směs meziproduktu ( 10) ( 0, 054 molu) v 48% Hbr ( 50 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 5 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo suspendováno v DIPE, zfiltrováno a krystalizováno z etanolu. Rozpouštědlo bylo odpařeno a frakce byla purifikována vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií na koloně RP Hyperprep ( eluent: NH4OAc v H2O/CH3CN od 100/0 do 0/100). Čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Výtěžek: 0,188 g sloučeniny (308).
Příklad B2 a) Příprava
(sloučenina 2)
HCl (1:3); H2O (1:2)
HCl (1:3); H2O (1:2)
Směs meziproduktu ( 3) (0,00622 molu) ve 2-propanol/HCl (10 ml) a
2-propanolu ( lOOml) byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo rozpuštěno ve vodě, Na2CO3 a CH2Cl2. Organická vrstva byla separována, vysušena, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo rozpuštěno ve 2-propanolu a DIPE a přeměněno sůl kyseliny chlorovodíkové s 2-propanolem/HCl. Precipitát byl zfiltrován a vysušen. Frakce byla přeměněna na volnou bázi a • · ··
purifikována na silika gelu přes skleněný filtr ( eluent: CH2CI2/CH3OH/NH3 90/10) . Čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo přeměněno na sůl kyseliny chlorovodíkové (1:3). Precipitát byl zfiltrován a vysušen. Výtěžek: 0,65 g sloučeniny (2) (20%).
A
b) Příprava ( sloučenina 3)
HC1 (1:3) ; H2O (1:2)
Směs 1,1-dimetyletyl 4-[ [1-[[3,5-dihydro -3,3- dimetyl -9(fenylmetoxy) -1H- [1,3] dioxepino [5,6-c] pyridin -2- yl] metyl] -1H- benzimidazol -2- yl] amino] -1- piperidinkarboxylátu (0,00552) v 10N HC1 ( 200 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 6 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo suspendováno v DIPE, zfiltrováno a vysušeno. Výtěžek: 0, 58 g sloučeniny ( 3).
( s-loučenina 4)
Směs meziproduktu (4) (0,021) a KOH (0,43 molu) ve 2-propanolu (100 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu přes noc. Byla přidána voda a směs byla extrahována pomocí CH2C12. Organická vrstva byla separována, vysušena (MgSO4) , zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Výtěžek: 6,9 g sloučeniny (4) (kvant.).
sloučenina 5) ·· · ·
Směs meziproduktu (6) (0,02 molu) v etanolu (120 ml) byla hydrogenována pomocí 10% Pd/C (2 g) jako katalyzátoru. Po vychytání H2 (1 ekviv.) byl katalyzátor zfiltrován a filtrát byl odpařen za vzniku 8 g rezidua (100%). Část této frakce (0,7 g) byla rozpuštěna v etanolu a přeměněna na sůl kyseliny chlorovodíkové (1:3) pomocí 2-propanolu/HCl. Byl přidán DIPE. Směs byla promíchávána. Precipitát byl zfiltrován a vysušen. Výtěžek: 0, 65 g sloučeniny ( 5) .
Příklad B5 Příprava
(sloučenina 6)
Směs meziproduktu (9) ( 0, 035 molu) v metanolu (200 ml) byla hydrogenována pří pokojové teplotě pod tlakem 3 bary po dobu 4 8 hodin pomocí Pd/C (1,5 g) jako katalyzátoru. Poté bylo v hydrogenaci pokračováno při teplotě 40°c pod tlakem 3 bary po dobu 48 hodin. Po vychytání H2 (2 ekviv.) byl katalyzátor zfiltrován přes celit a filtrát byl odpařen. Reziduum ( 12 g) bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH2C12/CH30H/NH4OH 80/20/3). Čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Výtěžek: 3, 8 g sloučeniny ( 6) ( 34%) .
• · • ·
Příklad B6
······ · · ·· • · · · · • » ·· ···· ·« sloučenina 7)
Směs 6-[ [2-(4-piperidinylamino) -1H- benzimidazol -1-yl] metyl] 2- pyridin- karboxylové kyseliny v 36% HCI (5 ml) a etanolu (50 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Byly přidány voda, NaHCO3 a CH2C12. Organická vrstva byla separována, vysušena, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo purifikováno na silika gelu na skleněném filtru ( eluent: CH2C12/CH3OH/NH3 90/10) . Čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Výtěžek: 0,83 g sloučeniny (7).
Příklad B7 Příprava (sloučenina 8)
Směs sloučeniny (1) (0, 003 molu), 1,1- dimetyletyl ( 2-bromoetyl) karbamoátu (0,004 molu) a Na2CO3 (0,004 molu) ve 2-butanonu (100 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením přes noc. Reakční směs byla ochlazena, promyta vodou a vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla promyta roztokem NH4C1. Vodná fáze byla extrahována pomocí CH2C12. Zkombinované organické vrstvy byly vysušeny,' zfiltrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo purifikováno na silika gelu na skleněném filtru (eluent: CH2C12/CH3OH/NH3 97/3). Čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Výtěžek: reziduum s 1,18 g sloučeniny (8) (84%).
• ·
Příklad B8
Příprava
(sloučenina 9)
H
Reakce pod proudem dusíku. Ke směsi 1,1- dimetyletyl (2-[4-(lHbenzimidzol -2- ylamino) -1- piperidinyl] etyl] karbamátu (0,01 molu) v suchém DMF p. a. ( 100 ml). Směs byla promíchávána při teplotě 50 °C přes noc a poté ochlazena. Byla přidána voda ( 50 ml). Rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo rozpuštěno v CH2C12^- Organický roztok by-1 promyt-Vodou/HOAc, vysušen (MgSO4) / zfiltrován a rozpouštědlo bylo odpařeno za vzniku rezidua 1. Vodná vrstva byla rozpuštěna v HOAc a extrahován pomocí CH2C12. Organická vrstva byla separována, vysušena (MgSOJ , zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno, za vzniku rezidua 2. Rezidua 1 a 2 byl zkombinována a purifikována sloupcovou chromatografií na RP 18 BDS (eluent: NH40Ac (0,5% ve vodě)/ CH3OH/CH3CN 70/15/15, 0/50/50 a 0/0/100). Čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Výtěžek: sloučenina ( 9) .
Příklad B9
a) Příprava
H ( sloučenina 10)
Ke směsi (±)-6- metyl 3- [2-[ (tetrahydro -2H- pyran -2- yl) oxy] etoxy] -2- pyridinmetanolu (0,015 molu) v CH2C12 (100 ml) byl přidán thionyl hlorid (0,03 molu) . Byl přidán toluen a směs byla znovu odpařena. Reziduum bylo rozpuštěno v DMF (50 ml) a poté přidáno ke směsi 1,1- dimetyletyl ( 2-[4-(1H- benzimidzol -2ylamino) -1- piperidinyl] etyl] karbamátu (0,015 molu) a NaH
( 0,06 molu) v DMF ( 200 ml) . Směs byla promíchávána při teplotě 50°C přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo rozpuštěno ve vodě a CH2C12. Organická vrstva byla separována, vysušena, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo purifikováno na silika gelu na skleněném filtru ( eluent: CH2C12/ (CH3OH/NH3) 70/15/15, 0/50/50 a 0/0/100). Čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo suspendováno v petroléteru. Precipitát byl zfiltrován a vysušen. Výtěžek: 1, 55 g sloučeniny ( 10) ( 20%) .
b) --Přípr-ava-
( sloučenina 11Γ
Směs sloučeniny (10) ( 0,00147 molu) a plynného NH(CH3)2 (20 g) v THF (100 ml) byla promíchávána při teplotě 125°C po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo purifikováno na silika gelu na skleněném filtru (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). Čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Výtěžek: 0,43 g sloučeniny (11) (53%).
(sloučenina 12)
K roztoku 3-chloro -6- metylpyridazinu (0,08 molu) v CC14 ( molekulová síta) (200 ml) byl přidán 1-bromo 2,5- pyrolidindion (0,088 molu) a poté dibenzoyl peroxid (katalytické množství). Směs byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 6 hodin a poté zfiltrována přes dikálit. Znovu byly přidány 1-bromo 2,5pyrolidindion (0,088 molu) a poté dibenzoyl peroxid (katalytické množství) . Směs byla promíchávána při zpětném chlazení přes noc a zfiltrována přes dikalit. Rozpouštědlo bylo odpařeno při teplotě pod 40°C. Reziduum bylo rozpuštěno v DMF ( 7 0 ml) a přidáno ke směsi 1,1- dimetyletyl (2-[4-(lH- benzimidzol -2- ylamino) -1piperidinyl] etyl] karbamátu (0,0214 molu) a NaH (0,0235 molu) v DMF (190 ml) předem promíchávaných při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny a při teplotě 40°C po dobu 1 hodiny. Výsledná směs byla promíchávána při teplotě 50°C přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Byly přidány _ voda. a . CH2CI2. Organická vrstva byla separována, vysušena, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 97/3). Čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Výtěžek: 1,21 g sloučeniny ( 12) .
b) Příprava
sloučenina 13)
Směs sloučeniny (12) (0, 0025 molu), CaO ( 2 g) a Pd/C ( 1 g) v 1butanthiolu ( 2 ml) a THF (100 ml) byla promíchávána při pokojové teplotě přes víkend. Rozpouštědlo bylo odpařeno. . Výtěžek: 1 g sloučeniny ( 13) (88%).
Příklad Bil Příprava
(cis)(sloučenina 14) (cis)(sloučenina 15)
Směs meziproduktu ( 15) ( 0, 031 molu) a N-( 2-aminoetyl) acetamidu (0,093 molu) v metanolu (300 ml) byla hydrogenována při teplotě 3 0°C pod tlakem 3 bary po dobu 12 hodin pomocí Pd/C (5 g) jako katalyzátoru. Po vychytání vodíku (1 ekvivalent) byl katalyzátor zfiltrován přes celit, promyt CH3OH a filtrát byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 92/8/0, 5, 20-45 um). Dvě čisté frakce' “byly sesbírány a jejich rozpouštědla byla odpařena za vzniku 2, 8 g rezidua ( 22%) a respektive 9 g (71%). Části těchto frakcí (0,6 g, 0,8 g) byly krystalizovány z díetyléteru. Precipitát byl zfiltrován a vysušen. Výtěžek: 0,52 g sloučeniny (14), bod tání 126°C a 0,53 sloučeniny (15), bod tání 200°C.
Příklad B12
( sloučenina 16)
K roztoku N-4-piperidinyl -1- (2-pyridylmetyl) -1H- benzimidazol -2-_ amin dihydrochloridu- 4-0,032 molu) a 1,1-dimetyletyl :4-1,1-dimetyl -2- oxoetyl) karbamoátu (0,032 molu) v metanolu (100 ml), Směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 8 hodin a hydrolyzována při teplotě 5°C ledovou vodou. Metanol byl odpařen. Reziduum bylo extrahováno pomocí CH2C12. Organická vrstva byla separována, vysušena (MgSO4) , zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum ( 13 g) bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH
95/5/0,1, 20-45 um). Čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Výtěžek: 2,2 g sloučeniny (16) (14%).
(sloučenina 17)
Směs 1,1-dimetyletyl [2-[4-[ [1-[(6-metyl -2- pyridyl) metyl] -6nitro -J.H- benzimidazol --2- yl] amino] -1- piperidinyl] ;-etyl] karbamátu (0,0084 molu) v metanolu (150 ml) byla hydrogenován při teplotě 50°C pomocí 5% Pt/C (1 g) jako katalyzátoru v přítomnosti roztoku thiofenu (1 ml) . Po vychytání vodíku (3 ekvivalenty) byl katalyzátor zfiltrován a filtrát byl odpařen. Reziduum ( 13 g) bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH2C12/ (CH3OH/NH3) 99/1 až 97,5/2,5). Čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Výtěžek: 3, 3 g sloučeniny (17) (82%).
Příklad B14 Pří prava ( sloučenina 18)
Směs N-[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] -1- [(2-pyridyl) metyl] -1H- benzimidazol -2- aminu (0,143 molu) v HCOOH (50 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno do sucha. Reziduum bylo rozpuštěno v CH2C12. Směs byla alkalizována pomocí Na2CO3, zfiltrována a filtrát byl odpařen do sucha. Reziduum (4,9 g) bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 92/8/1, 20-45 um) . Čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo krystalizováno z 2-propanonu. Precipitát byl zfiltrován a vysušen. Výtěžek: 2,8 g sloučeniny (18) (51%), bod tání 146°C.
Příklad B15
Příprava
( sloučenina 19j
K roztoku ( + ) -1,l-dimetyletyl [1-(metoxykarbonyl) -2-[4-[ [1-(2pyridylmetyl) -1H- benzimidazol -2- yl] amino] -1- piperidinyl ] etyl] karbamátu (0,0059 molu) v THF (30 ml) byl po částech přidán při teplotě 5°C LiAlH4 (0, 0065 molu). Směs byla promíchávána při teplotě 5°C po dobu 1 hodiny. Byl přidán EtOAc. Směs byla hydrolyzována ledovou vodou, zfiltrována přes celit a extrahována pomocí EtOAc. Organická vrstva byla separována, vysušena (MgSO4) , zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno do sucha. Reziduum (2,8 g) bylo purifikováno sloupcovou .chromatografii na ..silika- gelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 92/8/0, 5, 15-40 um). Čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Výtěžek: 1,55 g sloučeniny ( 19) (56%).
Příklad B16 a) Příprava
sloučenina 290)
Směs /0,021 molu) v 2-pr.opanol/HCl) φ * · • ·
(29 ml) a 2-propanolu (2 90 ml) byla promíchávána pod zpětným chlaztením po dobu 2 hodin a poté ochlazena na pokojovou teplotu. Precipitát byl zfiltrován a zkombinován s analogicky získanou frakcJL —Precipitát byl rozpuštěn poď zpětným chlazením v etanolu (150 ml) a poté zkrystalizován. Precipitát byl zfitrován a vysušen (45°C, 16 hodin), poté vysušen vzduchem po dobu 30 minut. Výtěžek: 8,9 g (70%) sloučeniny (290). Sloučenina (290) byla přeměněna na svoji volnou bázi podle postupů známých v oboru vedoucích ke vzniku sloučeniny (355).
b) Příprava příprava-
( sloučenina 356) a
- ( sloučenina 3’5V)
Hydyroxybutandioát (1:1) hydrát (1:2)
Sloučenina (355) ( 0, 001 molu) byla přidána k etanolu (6 ml, absolutní etanol) a zahřívána pod zpětným chlazením za vzniku homogenního roztoku (I) . Roztok (I) byl podroben reakci s kyselinou butandiovou (0,118 g, 0,001 molu), která vedla ke okamžitému vzniku soli. Směs byla zahřívána pod zpětným chlazením až do homogenity, poté byla ochlazena na pokojovou teplotu. Precipitát byl zfiltrován a vysušen (vakuum, 50°C, 24 hodin).
Výtěžek: 0,40 g (78%) sloučeniny (356). Roztok (I) byl podroben reakci, s. kyselinou hydroxybutandiovou (0,134 g, 0,00-1 molu) a směs byla zahřívána pod zpětným chlazením až do homogenity, poté byla ochlazena na pokojovou teplotu. Precipitát byl zfiltrován a
• * • · · · vysušen (vakuum, 50°C, 24 hodin) . Výtěžek 0, 46 g ( 87%) sloučeniny (35.7)-.- - ' - · - ' : ~
c) Příprava
(sloučenina 354)
Sloučenina ( 290) (0, 000065 molu) byla rozpuštěna ve vodě (3 ml).
Směs byla promíchávána a alkalizována koncentrovaným NH40H (400 ul a 100 ul) . Byl přidán CHCI 3 (20 ml). Směs byla intenzivně promíchávána po dobu 10 minut. Byl přidán koncentrovanější NH4OH ( 100 ul) a směs byla intenzívně promíchávána po dobu 5 minut. Organická -vrstva· byla separována, poté byla alkalická vrstva reextrahována jednou pomocí CHCI3 (5 ml). Zkombinované organické vrstvy byla promyty nasyceným vodným roztokem NaCl, poté vysušena (MgSO4) , zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo promícháno v HCOOH (20 ml) do úplného rzpuštění (= po 2 minutách) . Po kapkách byl během jedné minuty přidán anhydrid kyseliny octové (0,00213 molu) a reakční směs byla promíchávána při pokojové teplotě. Po 24 hodinách bylo přidáno více anhydridu kyseliny octové ( 50 ul) a reakční směs byla promíchávána po dobu 15 hodin. K reakční směsi bylo přidáno více anhydridu kyseliny octové ( 50 ul) . Celá směs byla promíchávána po dobu 2 hodin a 15 minut v olejové lázni o teplotě 60 °C a ponechána stát přes víkend při pokojové teplotě. K reakční směsi bylo přidáno více anhydridu kyseliny-octové ( 1000 -ulj i Celá směs -byla promíchávána -po dobu 30 minut v olejové lázni o teplotě 60-70°C a poté promíchávána přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs byla opět promíchávána po dobu 2,5 hodin při teplotě 60°C. K reakční směsi bylo přidáno více anhydridu kyseliny octové ( 100 ul) a reakční směs byla • » ♦ » · · • · · · · • · • · · · promíchávána po dobu 4 5 minut pří teplotě 60°C a poté ponechána stát při pokojové teplotě. K odstranění zbývajícího anhydridu kyseliny octové byla přidána voda (100 ul) . Rozpouštědlo bylo odstraněno (ve vakuu při teplotě 60°C). K reziduu byl přidán toluen a poté opět odpařen (ve vakuu, 60 °C). Byl přidán xylen, poté odpařen ( ve vakuu, 60°C) za vzniku (x) . Ke vzorku byla přidány 3 kapky vody. Byl přidán NH4OH ( 10 ul) . Byla přidána voda ( 5 kapek) a směs byla intenzivně protřepávána za vzniku ( y) . ( x) a ( y) byly rozpuštěny v CH2CI2/CH3OH/ (CH3OH/NH3) 84/12/4). Frakce produktu byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Tato frakce (0,185 g) byla promíchána ve vařícím etanolu, ochlazena na pokojovou teplotu, poté byl přidán Et2O ( 10 ml) a směs byla promíchávána po dobu 15 minut. Precipitát byl zfiltrován sáním, promyt pomocí Et2O, poté vysoušen vzduchem po dobu 15 minut, poté dále vysoušen ( vysoké vakuum, 2 hodiny pří pokojové teplotě, poté vysoušen vzduchem při pokojové teplotě). Výtěžek: 0,153 g sloučeniny (354).
Příklad B17 Příprava
(sloučenina 21)
Směs 1, 1-dimetyletyl [2-[_4-_[ [lr (1,5-dimetyl -1H- pyrol -2- yl) 1H- benzimidazol -2- yl] amino] -1- piperidinyl] etyl] karbamátu (0,002 molu) a KOH (1 g) v sec. butanolu (25 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografii na silika gelu (eluent: CH2Cl2/ (CH3OH/NH3) 90/10). Čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno.
Reziduum bylo suspendováno v DIPE. Precipitát byl zfiltrován a vysušen. Výtěžek: 0, 57 g sloučeniny ( 21) .
Příklad B18
Příprava ( sloučenina 22)
HCl (1:4); HZO (1:2)
Směs 2-[2-[4-[ [1-[3-(2-pyridyl) propyl] -1H- benzimidazol -2- yl] amino] -1- piperidinyl] etyl] -1H- izoindol -1,3(2H)- dionu (0,005' molu) v 6Ň HČ1 (120 ml) a HOÁc (60 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 30 hodin a poté ochlazena v ledové lázni. Po kapkách byl opatrně přidán po kapkách roztok NaOH až do pH pod 7. Směs byla extrahována pomocí CH2C12 a poté separována do vrstev. Vodná vrstva byla extrahována pomocí CH2C12. Zkombinovaná organická vrstva byl promyta vodou, znovu separována, vysušena (MgSO4) , zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo odpařeno v malém množství 2-propanolu a přeměněno na sůl kyseliny chlorovodíkové ( 1:4) s 2-propanolem/6N HCl. Byla přidána DIPE. Precipitát byl zfiltrován, promyt DIPE a vysušen. Výtěžek: 1,95 g sloučeniny (22)(70%).
Příklad B19 Příprava-7 - sloučenina 23)
H.
V
100
Směs meziproduktu ( 17) ( 0,01 molu) v hydrazinu (5 ml) a etanolu ( 50 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 30 minut. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo rozpuštěno v CH2C12. Organický roztok byl promyt vodou, vysušen (MgSO4) , zfiltrován a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum (4,8 g) bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 89/10/1, 15-40 um). Čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum, bylo krystalizováno z DIPE. Precipitát byl zfiltrován a vysušen. Výtěžek: 51,7 g sloučeniny (23) (45%), bod tání 112°C.
Příklad B20 Příprava (sloučenina 24)
Směs 3-metyl -1-[4 [ [1-(2-pyridylmetyl) -IH- benzimidazol -2- yl] amino] -1- piperidinyl] -2- butanonu (0,01 molu) a benzenmetanaminu (0,031 molu) v metanolu (50 ml) bylo hydrogenováno při teplotě 40°C pod tlakem 3 bary po dobu 24 hodin pomocí Pd/C (0,4 g) jako katalyzátoru. Po vychytání H2 (1 ekvivalent) byl katalyzát-or-zfiltrován .přes celit, promyt pomocí CH3OH a CH2C12 a filtrát byl odpařen. Reziduum ( 5 g) bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 93/7/1, 15-40 um) . Čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo krystalizováno z pentanu. Precipitát byl zfiltrován a vysušen. Výtěžek: 1 g sloučeniny (24) (21%), bod tání 115°C.
• A ·····* . · • · · · • » ·· ···
Příklad B21 Příprava
(sloučenina 25)
Reakce v dusíkové atmosféře. K 1,1-dimetyletyl [2-[4-(lHbenzimidazol -2- ylamino) -1- piperidinyl] etyl] karbamátu (0,0028 molu) v DMF (10 ml) byl přidán Na2CO3 (0, 250 g) . Směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 4 hodin. Reakční směs byla rozdělena do 5 zkumavek. Do každé zkumavky byl přidán 2-chlorometyl -3- chloro -5- trifluoropyridin (0,100 g) a výsledná reakční směs byla promíchávána přes noc při teplotě 50°C. Směs byla acidif ikována pomocí HCl/2-propanolu, poté promíchávána po dobu 3 hodin při teplotě 90 °C. Směs byla alaklizována pomocí NH3/CH3OH a požadovaná sloučenina byla izolována a purifikována vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií na koloně Prochrom D. A.C. s Hypersil BDS HS C18 (100 g, 8 um,
100A, eluční gradient: ((0,5% NH40ac ve vodě/CH3OH/CH3CN (O minut) 70/15/15, (10,31 minut) 0/50/50 (16, 32 minut) 0/0/100, (16, 33 až konec 70/15/15) . Požadované frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo krystalizováno z pentanu. Precipitát byl zfiltrován a vysušen. Výtěžek: 0, 020 g sloučeniny (25).
Příklad B22 a) Příprava (sloučenina 26)
102
Směs 1-[4 [ [1-[(3-hydroxy -6- metyl -2-pyridyl) metyl] -1Hbenzimidazol -2- yl] amino] -1- piperidinyl] -3- metyl -2butanonu (0,065 molu) v CH3OH/NH3 (300 ml) byla hydrogenována při pokojové teplotě pomocí Rh/Al2O3 (1 g) jako katalyzátoru v přítomnosti CH3OH/NH3 (3 ml) . Po vychytání H2 (1 ekvivalent) byl katalytátor zfiltrován a filtrát odpařen. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu na skleněném jfiltru ( eluehtf 'CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5 až 90/10) . Čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Výtěžek: 1,52 g sloučeniny ( 26) (55%).
b) Příprava
Směs ( 0, 6 g)
(sloučenina 298)
N Cl
OTO (připravených analogicky' s postupy - popsanými v příkladu Al 0 b) v NH3/CH3OH (100 ml) byla hydrogenována při teplotě 50°C pomocí Rh/C (0,5 g) jako katalyzátoru v přítomnosti roztoku thiofenu (1 ml) . Po vychytání H2 (1 ekvivalent) byl katalytátor zfiltrován a filtrát odpařen. Reziduum bylo purifikováno vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií na Kromasil C18 (100A, eluent: NH4Oac 0,5%/H2O/CH3CN 75%, 25% CH3OH ažCH3CN 100%). Dvě čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Výtěžek: 0,165 g sloučeniny (298).
·· ··
Příklad B23 Příprava
HC1(1:3);H2O(1:1) (sloučenina 27)
Směs Y±)-171- dimetyletyl [2-[4-[[1-[[6-metyl -3- [2-[ (tetrahydro -2H- pyran -2- yl) oxy] etoxy] -2- pyridyl] metyl] -1Hbenzimidazol -2- yl] amino] -1- piperidinyl] etyl] karbamátu (0,0014 molu) v 2-propanol/HCl (5 ml) a 2-propanolu (50 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 4 hodin a extrahována v H20, Na2CO3 a CH2C12. Organická vrstva byla separována. Opět byl přidán 2-propanol/HCl ( 5 ml) a 2-propanol ( 50 ml) . Směs byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu jedné hodiny a přeměněna na sůl kyseliny chlorovodíkové. Precipitát byl zfiltrován a vysušen. Reziduum bylo purifikováno na silika gelu na skleněném filtru (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 90/10). Čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo přeměněno na sůl kyseliny chlorovodíkové. Precipitát byl zfiítrován'á vysušen. Výtěžek: 0, 18 g sloučeniny ( 27) (23%).
Příklad B24 Příprava
sloučenina 28)
Směs 1,1- dimetyletyl [2-[4-[[1-[[3,5-dihydro -3,3- dimetyl -9(fenylmetoxy) -1H- [1,3] dioxepino (5,6-c) pyridin -2- yl) metyl)
-1H- benzimidazol -2- yl] amino] -1- piperidinyl] etyl] karbamátu t · ♦·
104 ( 0, 00213 molu) v ION HCl (100 ml) byla promíchávána pod zpětným chlazením po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo suspendováno v DIPE. Precipitát byl zfiltrován a vysušen. Výtěžek: 0, 9 g sloučeniny ( 28) .
Příklad B25 a) Příprava
(sloučenina 29)
Směs meziproduktu (19) (0, 008 molu) v metanolu (150 ml) byla hydrogenována pomocí Pd/C (1 g) jako katalyzátoru. Po vychytání H2 (1 ekvivalent) byl katalyzátor zfiltrován a filtrát byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno na silíka gelu na skleněném filtru (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5, 93/7 až 90/10). Čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Výtěžek: 1,81 g sloučeniny' ( 29) ( 60%) .
b) Příprava
(sloučenina 312)
Směs meziproduktu ( 24) ( 0, 011 molu) v metanolu (100 ml) byla hydrogenována při pokojové teplotě pod tlakem 3 bary přes noc pomocí Pd/C (2 g) jako katalyzátoru. Katalyzátor byl rekuperován a v hydrogenací bylo pokračováno při pokojové teplotě pod tlakem 3 bary po dobu 2 hodin pomocí Pd/C (2 g) jako katalyzátoru. Po vychytaní vodíku (1 ekvivalent) byl katalyzátor zfiltrován, • ·
• »·»
105 promýt pomocí CH3OH a CHC12 a filtrát byl odpařen. Reziduum (4,5 g) bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 85/15/1 a 56/40/4, 15-40 um). Čisté frakce byly sesbírány, a roz-pouštědlo_bylo odpařeno. Reziduum bylo krystalizováno z 2-propanolu a dietyléteru. Precipitát byl zfiltrován a vysušen. Výtěžek: 1, 8 g sloučeniny (312) (40%).
(sloučenina 313)
( připravená podle A5c), v metanolu (250 ml) byla hydrogenována pomocí 10% Pd/C ^(2 g) jako katalyzátoru. Po vychytání vodíku (3 ekvivalenty) byl katalyzátor zfiltrován a filtrát byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 90/10). Frakce produktu byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Výtěžek: 4, 2 g sloučeniny (313) .
106
Příklad B26 a) Příprava
H
(sloučenina 30)
K roztoku meziproduktu (20) (0,012 molu) v THF (50 ml) byl po částech přidán při teplotě 5°C LÍA1H4 (0,014 molu). Směs byla zahřáta na pokojovou teplotu a poté promíchávána při pokojové teplotě po dobu 48 hodin. Byl přidán EtOAc. Směs byla hydrolyzována ledovou vodou, zfiltrována přes celit, promyta pomocí EtOAc a filtrát byl extrahován, pomocí EtOAc. Organická vrstva byla separována, vysušena (MgSO4) , zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum ( 3 g) bylo purifikováno sloupcovou_ . chromatografií’ na - silika gelu - (eluent :
CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 87/13/1, 15-40 um). Čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo krystalizováno z DIPE. Precipitát byl zfiltrován a vysušen. Výtěžek: 0,75 g sloučeniny (30) (16%), bod tání 85°C.
Příklad B27
a) Příprava _ _ ( sloučenina 31)
H ‘Ν'
Ií
Směs 4-f[l-(2-pyridylmetyl)-lH- benzimidazol -2- yl] amino] -1piperidinbutannitrilu (0,01 molu v CH3OH/NH3 (80 ml) byla hydrogenována při pokojové teplotě při tlaku 3 byra přes noc • »
,. ...
107 pomocí Raneyova Niklu (3,8 g) jako katalyzátoru. Po vychytání vodíku (2 ekvivalenty) byl katalyzátor zfiltrován přes celit a filtrát__byl odpařen. Reziduum bylo krystalizováno z dietyléteru. Precipitát byl zfiltrován a vysušen. Výtěžek: 2,9 g sloučeniny (31) (76%), bod tání 94°C.
b) Příprava ( sloučenina 314)
Směs 5-[[2-[[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] metyl] -3H- imidazo [4,5-b] -pyridin -3- yl] metyl] -2- furanmetanolu (0,0068 molu) v CH3OH/NH3 (300 ml) byla hydrogenována při teplotě 20°C pomocí Raneyova_ Niklu (1 g) jako--katalyzátoru. Po vychytání, vodíku (2 ekvivalenty) byl katalyzátor zfiltrován přes celit a filtrát byl odpařen. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) od 95/5 do 90/10). Požadované frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo repurifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH2C12/ (CH3OH/NH3) 95/5). Nejčistší frakce byly extrahovány do HCl/2-propanolu a bylo přidáno DIPE. Výsledná sůl byla zfiltrována a purifikována sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 98/2). Čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Výtěžek: 0, 2 g sloučeniny (314).
• *
108
Pří-kLad-B28 b) Příprava
(sloučenina 303)
Směs meziproduktu 21 (0,001 molu) v CH3OH/NH3 (100 ml) byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 20 hodin a při teplotě 100°C po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo purifikováno sloupcovou chromatografií na silika gelu (eluent: CH2C12/ (CH3OH/NH3) 90/10). Čisté frakce byly sesbírány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Reziduum bylo vysušeno. Výtěžek: 0,11 g sloučeniny 303. - - Příklad B29 Příprava sloučenina 315)
K roztoku sloučeniny ( 328) (0, 004491 molu) v 2-propanonu (17 ml) byl při pokojové teplotě přidán jodometan (0, 00494 molu) a reakční směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Precipitát byl zfiltrován a vysušen. Výtěžek: 1,5 g slouče_niny (.315) (64%-).- ~ • · · · sloučenina 316)
109
Příklad-Β3Ό Příprava
Hydrochloride (1:3) Hydráte (1:1)
Sloučenina (317) (0, 0027 molu) byla rozpuštěna v etanolu Směs byla přeměněna na sůl kyseliny chlorovodíkové (1:; 2-propanolu/HCl. Precipitát byl zfiltrován a vysušen.
1,68 g sloučeniny (316).
Tabulky 1 až 17 uvádějí sloučeniny definované vzorcem ( I' bylý 'připraveny podle jednoho z výše uvedených příkladů.
(50 ml).
pomocí Výtěžek:
), které
Slouč. í.u. Př. č. n R“ Rb Fyzikální data
32 Bia 1 H l,4-dimethyl-l/í-imidazol-5-yl H2O(1:2)
33 Bia 1 H l,4-dimethyI-5-[-COOC2H5]- lW-imidazol-2-yl HC1(1:3)
34 Bia 1 H 2-broma-5-pyridyl
35 Bia 1 ch3 2-pyrazinyl
36 Bia 1 ethyl 2-pyrazinyl
37 - íhc 1- - H 2-pýridyl “HC1 (1:2); mp. >160°C
38 Bia 1 CH3 2-pýridyl
39 Bia 2 H 2-pyridyl HC1 (1:3); H2O (1:2)
40 Blb 2 H 2-pyridyl
41 Blb 3 H 2-pyridyl HBr(l:3)
__42 Bia 0 . 2-pyrimidinyl
43 Bia 1 H 2-pyrimidinyl HC1(1:3); H2O(1:1)
44 Bia 1 H 3,5,6-trimethyl-2-pyrazinyl
45 Bia 1 H 3-[C2H5-O-(CH2)2-O]6-methyl-2-pyridyl HC1 (1:3): H2O (1:3)
46 Bia 1 H 3-amino-2-pyridyl HCl (1:3); HjO (1:2)
110
Siouč. e. Př. 6. 1 n R* Rb Fyzikální data
47 Bia 1 H 3-amino-2-pyridyl
48 Bia 1 H 3 -hy droxy-2-pyridyl HCI (1:3); H2O (1:1)
49 Bia 1 H 3 -hydroxy-6 -methyl-2-pyri dy 1 HCI (1:3); H2O (1:3)
50 Bia 1 H 3-hydroxy-6-pyrizja2jnyj HCi (1:2); H2O (1:1)
51 Bia 1 H 3-methoxy-6-methyl-2-pyridyl HCI (1:3); H2O (1:2)
52 Bia 1 H 3-methoxy-6-methyl-2-pyridyl
53 Bia 1 H 3-methyl-2-pyrazinyl
3 B2b 1 H 3-OH-4,5-(-CH2-OH)2-2-pyridyl HCI (1:3); H2O (1:2)
54 Bia 1 H 3-pyridazinyl
55 B3 1 H 1,5-(CH3)2-1 H-py rrol-2-y 1
56 Bia 1 H 4,6-dimethyI-2-pyridyl
57 Bia 1 H 4-chloro-2-pyridyl
58 ' Bia 1 H 4-methoxy-2-pyridyl
'-59- Bia 1 ' H ' 4 -methy 1-1 íř-imidazol-5 -yl HCI (1:3); H2O (1:1)
60 Bia 1 H 4-pyridyl HCI (1:3); H2O (1:1)
61 Bia 1 H 4-pyridyl
62 Bia 1 H 4-pyrimidinyl
63 Bia 1 H 5 -chl oro-1 -methy 1 -1Himídazol-2-yl
64 Bia 1 H 5 -methy 1-2-py razinyl HCI (1:1)
65 Bia 1 H 5-methyl-2-pyrazinyl
66 Bia 1 H 6-(-CH2-O-CH3)- 2-pyridyl HCI (1:2); H2O(1:3)
67 Bia 1 H 6-(hydroxymethyl)-2-pyridyl
68 Bia 1 H 6-[-CO-N(CH3)2]-2-pyridyl
69 Bia 1 H 6-bromo-2-pyridyl HCI (1:2)
70 Bia 1 H 6-bromo-2-pyridyl
71 Bia I H 6-chloro-2- pyridyl HCI (1:2)
72 Bia 1 H 6-HOOC-2-pyridyl
-73 - -Bia 1 CHi 6-hydroxymethyl-2-pyridyí HCI (1:3); H2O (1:1)
--74_ Bia 1 - H - ó-methoxy-2-pyridyl _
1 Bia 1 H 6-methyl-2-pyrazinyI
75 Bia 1 CH3 6-methyl-2-pyrazinyl
2 B2a 1 H 6-methyl-3-[-O-(CH2)2-OH]- 2-pyridyl HCI (1:3); H2O (1:2)
76 Bia 1 H 6-methyl-3-[-O-(CH2)r N(CH3)2]-2-pyridyl HCI (1:4); H2O (1:1)
7 B6 1 H 6-(-COOC2H5)-2-pyridyl 1
Tabulka 2
111
Slouč, č. Př. č. n a Ra Rb Rc Fyzikální data
_78 ' Bia 1 . CH _ H- H ch3 _
4 B3 2 CH H H H
81 B16 1 CH H H -CH2-phenyl -
308 Blb 1 N 3-OH 6-CH3 H -
Tabulka 3
Slouč. č. př. č. a R’ Rb Rc Fyzikální data
82 B4 CH2 5-OCHj -6-OCHj H ..
83 Blb NH 5-C1 6-CI CHj HBr(l:3)
84 Blb NH 5-CHj 6-CH3 CH3 HBr(l:3)
85 - Blb NM 4-C1 H ' CHj HBr(l:3)
86 Blb NH 7-0 H ch3 HBr(l:3);H,O(l:l)
87 Blb NH 6-NOj H ch3 HBr(l:3); H2O(1:1)
88 Blb NH 7-CHj H ch3 HBr(l:3)
89 Blb NH 5-NO2 H ch3 HBr (1:3); H2O (1:1)
90 Blb NH 7-CHj H ch3
91 Blb NH 4-CH3 H ch3 HBr(l:3)
92 Blb NH 4-CH3 H CH3
• · • · · ·
112
Slouč. č. Př. č. a R1 Rb Rc Fyzikální data
93 Blb NH 5-CF3 H ch3
-94 Blb NH- ' 6-CF3 H ch3 -
95 Blb NH 6-C1 H ch3
96 Blb NH 5-C1 H ch3
5 B4 NH 6-(-COOC2Hj) H ch3
97 B4 NH 6-(-COOC2H5) H ch3 HCl (1:3); H2O (1:1)
98 B4 NH 6-(-CH2-OH) H ch3 HCl (1:3); H2O (1:2)
99 B4 NH 6-(-c:.. -..., H ch3
100 Bia CHfN(CH3)2] H H ch3 HCl (1:4); H2O (1:1)
Tabulka 4
r—--—-----
slouč ‘ př..č. * L
č. - ·· Fyzikální data
101 102 B4 B4 4 3 3-piperidinyl H HCl (1:4); H2O (1:2)
18 B14 4 -(CH2),-NH-CHO ch3 0 mp. 146°C
103 B7 4 H3C—0—C—NH-^-CH2—
ch3
104 B16 4 h2n-^Z_ch2— HCl (1:4); H2O (1:2); mp. 226°C HCl (1:3); H2O (1:2); mp. 195°C HCl (1:4); H2O (1:2); mp. 200°C mp. 112°C (A); mp. 106°C : _ CB); mp. 98°C
105 106 23 107 108 109 B16 B16 BI9 B19 B19 B19 4 4 4 4 4 4 -CH2-C(CH3)2-NH2 -CH2-CH(CH2OH)- nh2 -CH(C2H5)-CH2-NH2 -CH(C6H5)-CH(C6H3)JJH2 -CH(C6H5)-CH(C5H3)-NH2 2-amincK' ·’· '
110 111 112 B19 §T9 B19 4 4 4 -CH(phenylmethyl)-CH2-NH·. -CH[C(CH3)3]-CH2-NH2 -CH[CH2-N(CH3)2]-CH2-NH2 mp. 116°C mp. 168°C mp. I33°C mp. 112°C
113 B19 4 -CH2-CH(NH2)-phenyl mp. 128°C 1
113
Slouč. Př..č. * L Fyzikální data
: 114 B19 4 -CH[CH2-( 1 -piperidinyl)]-CHrNH2 HC1 (1:4); mp. 203°é -
115 B19 4 -CH2-CH(cyclopropyl)-NH2 H2O (1:2); mp. 84°C
24 B20 4 -CH2-CH[CH(CH3)2]-NH2 mp. 115°C
116 B20 4 -CH2-CH(CH3)-NH2 H2O(1:1)
117 B20 4 -CH(CH3)-CH(CH3)-NH2 (B);mp. 114°C
118 B20 4 -CH2-CH(C2Hj)-NH2 mp. 140°C
119 B20 4 -CH2-CH(cycloC6H„)-NH2 mp. 134°C
120 B20 4 -CH(CH3)-CH(CH3)-NH2 (A);HC1 (1:4); H2O (1:4); mp. 214°C
121 B20 4 -CH2-CH(NH2)-CH2-CH(CH3)2 mp. 124°C
122 B20 4 -CH2-CH(NH2)-(CH2)3-CH3 mp. 142°C
123 B20 4 -CH2-CH(NH2)-(CH2)rCH(CH3): mp. 152°C
124 B20 4 -CH2-CH(NH2)-(CH2)2-CH3 mp. 146°C
125 B20 4 -CH2-CH(NH2)-(CH2)7-CH3 mp. 136°C
126 B20 4 -CH2-CH(NH2)-(CH2)2-phenyl mp. 136°C
-127- B20 4· -CHí-CH(NH2)'-CH2-C(CH3)3 - HC1 (1:4); H2O (1:1); mp. 244°C
- 128. B20 -4 -ε-Η2-ΟΗ(ΝΗ2)-ΟΗ(σΗ3)(Ο2Η3) (A); H20 (1:1); mp. 80°C ; _
129 B20 4 -CH2-CH(NH2)-CH(CHj)(C2Hj) (B); mp. 90°C
130 B20 4 -CH2-CH(NH2)-(CH2)r (4-methoxyphenyl) mp. 100°C
131 Bia 4 -CH2-CH(NH2)-(4-piperidinyl) HC1 (1:5); H2O (1:1); mp. 269°C
31 B27a 4 -(CH2)4-NH2 mp. 94°C
132 B27a 4 -CH(CH3)-CH2-NH2 mp. 142°C
133 B27a 3 -(CH2)2-NH2 H2O(I:l);mp. 90°C
134 B16 4 -(CH2)3-NH2 HC1 (1:4); H2O (1:1); mp. >250°C
328 B7 4 -(CH2)2-N(CH3)2 -
327 B7 4 -(CH2)2-N(CH3)2 HC1 (1:4); H2O (1:3); mp. 180°C
* = pozice piperidinylu (A) ukazuje první izolovanou stereoizomerní formu (B) ukazuje druhou izolovanou stereoizomerní formu
Tabulka
114
Rc
Slouč č.. P£. č. n a R
135 Bia 1 CH 6-[-COOCH(CH3)2)
136 Bia 1 CH 6-[-COOC2Hs]
137 B16 1 CH 6-CHjOH
-138 tB16 1 CH- 6-CH3
139 rB16 1 N ' 3-CH3
20 B16 1 N 6-CH3
140 B16 1 N 5-CH3
141 B16 2 CH H
142 BI6 1 CH 6-CH3
143 B16 1 CH 6-CHj
144 B16 1 CH 6-CH3
145 B16 1 CH 6-CH3
146 B16 1 CH 6-CH3
147 B16 1 CH 6-CH3
148 B16 1 CH 6-CH3
149 B16 1 CH 6-CH3
151 B16 1 CH 6-C1
153 B16 1 CH 6-Br.
154 B16 1 CH 6-OK -
£55 B16 1 . CH _6-OCH3
156 B16 1 CH 4-CI
157 B16 1 CH 4-OCH3
158 B16 1 CH 5-CH2OCH3
159 B16 1 N 5-COOC2H5
160 B16 1 CH 6-CH3
161 B16 1 CH 6-CH3
162 B16 1 CH 6-CH3
163 B16 1 CH 6-CH3
164 B16 1 CH 6-CH3
165 B16 1 CH 6-CON(CH3)2
Rb Rc fyzikální data
H H
H H
H H
5C1 6-Cl HCl (1:4); H5O (1:1)
H H HCl (1:3); H2O (1:1)
H H HCl (1:3); H2O (1:2)
H H HCl (1:4); H2O (1:2)
H H HCl (1:4); H2O (1:1)
5-CH3 6-CH3 HCl (1:4); H2O (1:2); 2-propanolate (1:1)
4-C1 H HCl (1:4); H2O (1:2)
7-C1 H HCl (1:4); H2O(1:2)
6-NO2 H HCl (1:4); HíO (1:3)
6-NH2 H HCl (1:5); H2O(1:2)
5-NO2 H HCl (1:4); H2O (1:1)
5-NH2 H HCl (1:5); H2O (1:1)
7-CHj H
H H
H H
H_ H
H . H
H H HCl (1:4); HZO(1:1)
H H HCl (1:4); H2O (1:2); 2-propanolate (1:1)
H H HCl (1:4); H2O (1:2)
H H HCl (1:3); H2O (1:1)
4-CH3 H HCl (1:4); HjO (1:2)
6-COOC,H, H HCl (1:4); H2O (1:1)
6-CH2OH H H2O(1:1)
5-CF3 H HCl (1:4); H2O (1:2)
6-CF3 H HCl (1:4); H2O (1:1)
H H HCl (1:3); H2O (1:2)
• · «· ····
115
Slouč č.. Př. č. n a R’ Rb Rc Fyzikální data
166 B16 1 CH 6-CHj 5-CI H HCl (1:4); H2O (1:2)
22 B18 3 CH H H H HCl (1:4); H2O (1:2)
167 B27a 1 CH 6-CHj H H
305 B16 1 CH 6-CH3 5-CH3 H -
306 B16 1 CH 6-CHj 6-C1 H HCl (1:4)
Tabulka 6 '
Ra
Slopč.' č... Př. a Ra Rb Rc Rd Re Fyzikální data
168 B27a ch: l-OH 1 H H H -
169 Bia ch: )-[-O-(CH2)2- ^(CH3)2) >-ch3 H H H HCl (1:5); H2O (1:2)
152 B16 CH H H H CH3 H HCl (1:4); H2O (1:3)
170 B20 CH 3-NH2 H H H CH(CH3)2 HCl (1:4); H2O (1:3)
171 B20 N 5-CH3 H H H ch3 mp. 175°C
172 B20 N 6-CH3 H H H ch3 mp. 126°C
-173 - B20 Ν’ 3-CH3 5-ČH3 6-CH3 H ch3 HCl (l :4j; H2O (1Ϊ3); mp. 208°C
174 'B20 N ' 3-ČH3 5-CH3 6-CH3 H CH(CH3)2 mp. 124°C
175 B16 N H H H CHj Η HCl (1:3)
176 B16 N 3-CH3 5-CH3 6-CH3 H H HCl (1:4);H2O(1:1); 2-propanolate (1:1)
177 B16 N H H H ethyl H HCl (1:3); H2O (1:1)
178 B16 N 6-CH3 H H CH3 H HCl (1:3); H2O (1:1)
179 B16 CH 4-CH3 6-CH3 H H H HCl (1:4); H2O (1:2)
180 B16 CH 6-C1 H H ch3 H HCl (1:3); H2O (1:1)
181 B16 CH 3-OH 6-CH, H H . . H. HCJ íl -3V (1
182 B16 CH 3-OCH3 6-CH3 H H H
183 B16 CH 6-CH2OH H H ch3 H HCl (1:4); H2O (1:1)
184 B16 CH 3-[O-(CH2)2- oc2h5 6-CH3 H H H HCl (1:4); H2O (1:2)
185 B16 CH 3-OCH2CH2Cl 6-CH3 H H H HCl (1:3); H2O (1:2)
186 B20 CH H H H CH3 CH3 HCl (1:3); H2O(1:3); mp. 170°C
187 B20 N 6-CH3 H H H CH(CH3)2 HCl(l:3);H2O(l:3); mp. 200°C
' Ϊ8 8 -B20 Cl H ' H H CH3 CH(CH3)2 mp. 233°C
189 B20 N 5-CH3 H H H CH(CH3)2 mp. 114°C
190 B20 Cl 1 H H H H CH(CH3)2 mp. 5Ó°C
· • · • •99 ·· 99 • · · * • · ·
116
26 B22a_ CH 3-OH 6-CH, HL H i CH(CH,),
27 B23 CH 3-O-(CHi)2-OH 6-CH, H H - H HC1(1:3);H,O(1:1)
28 B24 CH 4-CHjOH 3-OH 5-CHjC h| h H HCl (1:1)
192 B27a CH 6-CH, H H CH, H
299 B16 CH 3-CN H H H H mp. 142’C
300 B20 CH 4-OCH, 3-OCH, H H CH(CH,), HCI(l:4);HiO(l:2); mp. 210°C
301 B16 CH 3-NH-SOj-pheny 6-0 H H H mp. 161°C
307 B20 CH 5-OCH, 6-OCH, H i H CH(CH,)2 CíH2O*(2:7); mp. 90®C
Tabulka 7
Slouč) Č. Př. č. 1·- n * a Ra Rb Rc Rd .^Fyzikální data
193 B16 2 2 ch2 H H H H ethanedioatě (1:3); H2O (1:2); mp. 125°C
194 B22b 1 2 NH Cl H 6-CH3 CH(CH3)2
195 B22b 1 2 NH H 7-CHj 6-CH3 CH(CH3)2
196 B16 2 2 NH H H H H ethanedioate (2:7); H2O (1:2); mp. 170°C
197 B16 1 2 N(CH3) H H H H
198 B16 1 2 N(CH2-phenyl) H H H H HCl (1:3); H2O (1:1)
199 B27a 0 2 NH H H H H HCl (1:4); H2O (1:2)
200 Bia 1 2 ch2 OCHj S-OCHj H H HCl (1:4); H2O (1:1); 2-propanolate (1:1)
201 Bia 1 3 NH H H 6-Br H HBr(l:4);H2O(l:4)
202 B16 1 4 NH H H H H HCl (1:4); H2O (1:3)
296 B22b 1 2 NH ch3 H 6-CH3 CH(CH3)2 -
pozice pýrid.ylu
Γ s louč-Př. č. Č. . (k L a R Fyzikální data
.203_ 116 4-pyrimidinyl - NH - - H HCl (1:4); H2O(t:2)
204 116 2-pyrimidinyl NH H HCl (1:3); H2O (1:1)
205- 316 2-pyrimidinyl NH H
206 316 3-pyridazinyl NH H HCl (1:3); H20 (1:1)
207 B16 4,6-dimethoxy- 2-pyrimidinyl NH H HCl (1:4); H2O (1:3)
208 B16 2-pyrimidinyl NH H HCl (1:4); H2O(1:1)
209 210 B16 B7 6-methyl-2-pyridyl 6-methyl-2-pyridyl CH[N(CH3)2) CH[N(CH3)2] H -COOC(CH3)3 HCl (1:4); H20 (1:2); 2-propanolate (1:1)
211 212 B25a B27a 2-pyridiyl· 2-[C(CH3)3]-6-OH- 4-pyrimidinyl NH NH CH3 H HCl (1:4); H20 (1:2); mp. 224°C
320 B30 2-pyridinyl NH H HCl (1:4); H20(l:l)
.319 B27a 2,4-dimethyl-5-oxazolyl NH H
329 B16 2,5-dimethyl-4-oxazolyl NH H HCl (1:3); H2O(1:1)
333 B16 5-methyl-3-isoxazolyl NH H HCl (1:3); H20(l:l)
-;312 323 B27a B27a 2-methyl*5-oxažolýT 4-thiazolyl NH' - NH H H mp. 1 ÍS^C; H2O (1:1)
“326- B16 5 -phenyl-1,2,4-oxadiazo 3-yl - NH H HCl (1:3)
332 B16 2-(hydroxymethyl)-5- oxazolyl NH H HCl (1:4); H2O (1:2)
331 B16 3-methyl-5-isoxazolyl NH H HCl (1:3); H2O (1:1)
324 325 B16 B27a 2-(dimethylamino)-4- thiazolyl 2-methyl-4-thiazolyl ch2 ch2 H H HCl (1:4); H2O (1:1); propanolate (1:1)
318 B27a 2-methyl-3-furanyl NH H mp. 142°C
312 B25b 2-pyridinyl NH CH2-CH2OH mp. 151°C
316 B30 2-methyl-5-oxazoIyl NH H HCl (1:4);H2O(1:1) |
118
Tabulka 9
R,
Slouě, č. Př. č. * a R’ Rb Rc fyzikální data
213 B16 2 N CHjGsHj H H HCl (1:4)
214 B16 5 N H 4-CH, H HCl (1:4); H2O (1:3)
215 B16 5 N CH, 4-CH, H HCl (1:4); H2O(1:2)
216 B16 2 N CH3 5-COOC2H5 4-CH, HCl (1:4)
217 B16 2 N CH, 5-Cl H HCl (1:4); H2O (1:2)
218 B16 5 N 2-propyl 2-SCH, H HCl (1:4); H2O (1:1)
-219. B16 5' N- c2h5 2-CH, 4-CH, HCl (1:4); H2O (1:2); 2-propanolaíe (1:1)
220 B16 5 N CH, 2-CH, 4-CH, HCl (1:4); H20 (1:2)
21 B17 2 CH CH, 5-CH, H H20(l:l)
221 B27a 2 CH CH, 5-COOC2H5 H
222 B27a 2 ČH. 5-COOC2H5 4-Br -
* pozice mbi^ocyklického heterocyklů » «
Slouč. č. Př. č. a b - R1 Rb Rc Fyzikální data
14 Bil CH CH H COCHj H (cis); mp. 126
15 Bil CH CH H COCH3 H (trans); mp. 200
223 B16 CH CH H H H (trans); HC1 (1:4); H2O (1:1); mp. 210
29 B25a CH N CH3 H H
224 B25a CH N CH, H CH3 HC1 (1:5); H2O (1:3)
Tabulka 11
1 —— Slouč. Č. z. Př. č. n P R‘ L 1 Fyzikální data
- 224 B.7 1 1 H - 6-čhloro-2-pyridyl
8 B7 1 1 H 6-methyl-2-pyrazinyl
226 B7 2 H 2-pyridyl
227 B7 1 H 5-methyl-2-pyrazinyl
228 B7 1 1 CH3 2-pyridyl
229 B7 1 2 H 2-pyridyl
230 B7 1 1 H 4-methyl-l//-imidazol-5-yl
231 B7 1 1 H 3 -methyl -2-pyraziny 1
232 B7 2 1 H 2-pyridyl
233 B7 1 1 H 1,4-dimethyl-1 H-imidazol-5-yl
234 B7 1 1 H 4-pyrimidinyl
235 B7 0 1 - 2-pyrimidinyl
236 B7 1 1 H 6-(hydroxymethyl)-2-pyridyl
237 “B7 - 1 1' H ' ' 1,4-dimethyl-5-(-COOC2H5)lK-imidazol-2-yI
Fyzikální data fcfc fc···
120
Slouč; Př. č. n P R1 L
č-l 7
238 B7 1 1 CH3 2-pyrazinyl
239 B7 1 1 H 3,5,6-trimethyl-2-pyrazinyl
240 B7 1 1 Eíhyi 2-pyrazinyl
241 B7 1 1 ch3 6-methyl-2-pyrazinyl
242 B7 1 1 H 5-chloro-l-methyl-l//-imidazol-2-yl
243 B7 1 1 H 4,6-dimethyl-2-pyridyl
244 B7 1 1 H 6-bromo-2-pyridyI
245 B7 1 1 H 6-(-COOC2H3)-2-pyridyl
246 _B7 1 1 - H 1,5-dimethyl-2-pyrTolyl
Y47- B7 1' 1 H 6-methoxy-2-pyridyt
248 B7 1 1 H 4-chloro-2-pyridyl
249 B7 1 1 H 4-methoxy-2-pyridyl
250 B7 1 1 H 2-pyrimidinyl
251 B7 1 1 H 3 -methoxy-6-methyl-2-pyridyl
252 B7 1 1 H 6-methyl-3-(-O-C2H4-O-C2Hj)-2-pyridyl
253 B7 1 1 ch3 6-hydroxymethyl-2-pyridyl
254 B7 1 1 H 6-bromo-3-pyridyl
9 B8 1 1 H 2-(1,1 -dimethy lethy l)-6-hydroxy-4-
pyrimidinyl
255 B8 1 1 H l-(phenylmethyl)-l#-imidazol-2-yl
256 B8 1 1 H l-(2-propyl)-2-(-S-CH3)-lH-imidazol-5-yl
257 B8 1 1 ch3 6-chloro-2-pyridyl
258 B8 1 1 H l-ethyl-2,4-dimethyl-lř/-imidazol-5-yl
259 B8 1 1 H 3-hydroxy-6-methyl-2-pyridyl
260 B8 1 1 H 4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyl
--261_ .B8 1 1- -H 5-(-COOC2H5)-2-pyrazinyl
262 B8 1 1 H í ,2,4-trimethy 1-1 //-imidazol-5 -y 1
10 B9a 1 1 H 3-(-O-C2H4Cl)-6-methyl-2-pyridyl
263 B9a 1 1 H 6-(-CH2-O-CH3)-2-pyridyl
11 B9b 1 1 H 3-[-O-C2H4-N(CH3)2]-6-methyl-2-pyridyl
12 BlOa 1 1 H 6-chloro-3-pyridazinyl
13 BlOb 1 1 H 3-pyridazinyl
330 B7 1 1 H 2-methyl-4-methoxycarbonyl-5-oxazolyl
H2O(1:1) ·· ·· • * · • ·
121
Tabulka 12
CH, o Ra>
H3C--o—c—HN-C CH2_]
CH,
Slouč. e. j. ?i. č) Ral, R“2 Rb Rc a Rd —Ί Fyzikální d
264 B7 H.H och3 6-OCH3 CH, H
265 B7 H.H H H N(CH3) H
266 B7 H,H H H N(CH2-C6H3) H
267 B7 Η, H Cl 6-C1 NH CH3
268 B7 H,H ch3 6-CH3 NH ch3
269 B7 H,H H 4-C1 NH ch3
270 B7 Η, H H 7-C1 NH ch3
271 B7 H.H H 6-NO2 NH ch3
272 B7 Η, H no2 H NH CHj
273 B7 H.H H 7-CH3 NH ch3
274 B7 H.H H 4-CH3 NH ch3 H2O(1:1)
275 B7 H,H H 6-ethoxy- NH ch3
earbonyl
276 B7 Η, H H 5-hydroxy- NH ch3
methyl
277 B7 H.H cf3 H ΝΉ ch3
278 B7 H,H H __ _6-CF3_ NH ch3
'279 B7 H.H H H NH -CO-N(CH3)2
280 B7 H,H Cl H NH ch3
16 B12 ch3> ch3 H H NH H
17 B13 H.H -nh2 H NH ch3
281 B13 H,H H 6-ΝΉ, NH ch3
19 B15 -CH,OH, H H H NH H
• · • « « · · ·
122
Rb
— Slouč. č. Př. č. n m o P a R1 Rb L Fyzikální data
'6 B5 1 0 2 1 CH H H H
283 B27a 1 0 I 1 N H H -(CH2)2-NH2 HCI (1:4), H2O (1:1); 2-propanolate (1:1)
284 B27a 1 1 1 1 N H H -(CH2)2-NH2 HCI (1:1)
285 B27a 1 1 0 2 CH H H -(CH2)2-NH2 HCI (1:4), H2O (1:1); mp. 205°C
286 B4 1 1 0 2 CH H H H
30 B26 0 1 1 1 CH CH3 H -CH(CH3)-CH2-NH2 mp. 85°C
Tabulka 13
ch3
i--— SÍQ_UČ. ;č. Př. č. R,. L - - Fyzikální data
288 B25a H —N_J>-NH-(CH2)2—nh2
289 B4 H Ζ~λ —/NH
309 347 B19 B16 H H -NH-(CH2)3-NH2 -NH-CH(CH3)-(CH2)2-NH-(CH2)2-NH2 HCI (1:3); HjO (1:2) HC1(1:4);
345 346 B19 B19 H H -N(CH3)-(CH2)3-NH-(CHn)2-NH2 2-propanolate (1:1) HCI (1:4); H2O(I:1) HCI (1:4); H2O (1:1)
341 B25a H HCI (1:3); H2O (í:l)
313 B25c OH -NHCH2CH(OH)CH2NH2
• ·
123
Tabulka 15
Ra
Slouč. č. Př. č. 1 a n R1 Rb Rc Rd Rf Fyzikální data
290 B16 CH 0 3-OH 6-CH3 7-CH3 H H HCl (1:4);H2O (1:4)
291 B22b N 0 3-OH 6-CH3 7-CH3 H CH-(CH3)2 -
292 B22b CH 0 3-OH 6-CH3 7-CH3 H ch3 HCl (1:4);H2O (1:3)'
293 B22b CH 0 3-OH 6-CH3 7-CH3 H CH-(CH3)2 -
195 - B22b CH 0 6-CH3 H 7-CH3 H CH-(CH3)2 -
303 B28 CH 1 6-CH3 H 7-CH3 H OH H2O (1:1)
304 B22b CH 0 6-CH3 H 6-CH3 . H CH-(CH3)2 -
342 B16 CH 0 3-OH 6-CH3 5-C1 7-CHj Η HCl (1:4), 2-propanolate (1:1)
348 B16 CH 0 3-OH 6-CH3 5-Br 7-CH3 Η HCl (1:4)
351 B22b CH 0 3-OH 6-CH3 4-CH3 H CH-(CH3)2 HCl (1:4);H2O (1:1)
340 B16 CH 0 3-OH 6-CH3 4-CHj H H HCt (1:4);H2O (1:2)
344 B16 CH 0 3-OH 6-CH3 4-CHj 6-C1 H HCl (1:4);H2O (1:4)
349 B16 CH 0 3-OH 6-CH3 5-(4-fluoro- benzoyl) H H HCl (1:4);H2O (1:2)
350 B16 CH 0 3-OH 6-CH3 6-(4-fluoro- benzoyl) H H HCl (1:4);H2O (1:2)
355 B16 CH 0 3-OH 6-CH3 7-CHj H H
356 B16 CH 0 3-OH 6-CH3 7-CHj H H C4H6O4(1:1);H2O(1:1)
357 B16 CH 0 3-OH 6-CH3 7-CH3 H H C4H<;O5(1:1);H2O(1:2)
353 - B16 CH 0 3-OH 6-CH3 7-CH, H H HCI(1:4);H2O(1:5)
• ·
124
Tabulka -16 -
125
Tabulka 17
1 Slouč. “f. č. a b c R“ Rb Rc L -1 Fyzikální dat Q.
č.
343 Blb CH NH CH H 5-Br 7-CH3 3-hydroxy-6-methyl- 2-pyridinyl HBr(l:3)
338 Blb CH NH CH H H 7-CH3 3-hydroxy-6-methyl-
CH(CH3)2 2-pyrtdinyl
335 B20 N NH CH -CH2—CH—NHj H H 2-pyridinyl mp. 198°C
334 B27a N NH CH -(CH2)2-NH2 H H 2-pyridinyl mp. 186
322 B27a N ch2 N -(CHzh-NHj H H 2-methyl-5-oxazolyl
314 B27b CH CHj N -(CH2)2-NH2 H H 5-methoxymethyl-2- furanyl
C. Farmakologický příklad
Příklad Cl: In vitro vyšetření aktivity proti Respiračnímu sycyciálnímu viru
Procento ochrany proti cytopatoiogii způsobené viry ( antivirová aktivita nebo IC50) dosažená testovanými sloučeninami a jejich cytotoxicita (CC5o) byly obojí vypočteny z křivek dávky-odpovědi. Selektivita antivirového účinku je představována indexem selektivity ( SI) vypočteným rozdělením CC50 (cytotoxická dávka pro 50% buněk) hodnotou IC5o ( antivirová aktivita pro 50% buněk) .
K určení hodnoty IC50 a CC50 testovaných sloučenin byly použity automatizovaná kolorimetrická stanovení na bázi tetrazolia. 96jamkové, mikrotitrační- destičky s plochým dnem byly naplněny Í80ul média Eagle^s Basal Medium suplementovaným 5% FCS (0% pro FLU) a
126 mM Hepes pufru. Následně byly přidány zásobní roztoky (7,8 x finální testovaná koncentrace) sloučenin v 45 ul v tripletu tak, aby se umožnilo současné vyhodnocení jejich účinku na buňky infikované virem i buňky infikované falešně. Pět 5x ředění bylo provedeno přímo v mikrotitrační destičce za použití robotového systému. Neléčené virové kontroly a HeLa buňky sloužící jako kontroly byly zahrnuty do každého testu. Do dvou ze tří řad bylo v objemu 50 ul přidáno 100 TCID50 Respiračního syncytiálního viru. Stejný objem média byl přidán do třetí řady ke změření cytotoxicity sloučenin ve stejných koncentracích, jako byly koncentrace použité k změření antivirové aktivity. Po dvou hodinách inkubace byla do všech jamek přidána v objemu 50 ul suspenze (4 x 105 buněk/ml) HeLa buněk. Kultury byly inkubobány při teplotě 37°C v 5% CO2 atmosféře. Sedm dnů po infekci byla cytotoxicita a antivirová aktivita vyšetřena spektrofotometricky. Do každé jamky mikrotitrační destičky bylo přidáno 25 ul roztoku MTT (3-(4,5-dimetylthiazol-2-yl) -2,5- difenyltetrazolium bromidu). Destičky byly dále inkubovány při teplotě 37°C po dobu 2 hodin, po kterých bylo médium odstraněno z každé jamky. Přidáním 100 ul 2-propanolu bylo dosaženo solubilizace formazanových krystalů. Kompletní disoluce formazanových krystalů bylo dosaženo po umístění destiček na třepačku na dobu 10 minut. Nakonec byly odečteny absorbance v 8-knálovém počítačem řízeném fotometru ( Multiskan MCC, Flow Laboratories) při 2 vlnových délkách ( 540 a 690 nm) . Absorbance měřené při 690 nm byly automaticky odečteny od absorbance při 540 nm, takže byly eliminovány účinky nespecifické absorpce.
Konkrétní hodnoty IC50, CC50 a SI jsou uvedeny v Tabulce 18 níže.
• ·
127
Tabulka 18
'Sl. č. : IC50 (μΜ) CC50 (μΜ) SI
290 0.00013 >0.010 >79
292 0.00032 63.85 199526
351 0.00063 50.04 79433
297 0.00251 >99.93 >39811
296 0.00631 19.95 3162
27 0.0126 >100.08 >7943
192 0.0631 63.1 1000
144 0.1259 50.11 398
222 0.5012 39.59 79
142 1.2589 40.28 32
145 2.5119 >50.24 >20
128 • · ···· ·· py <2+8 f- 427 γ

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití sloučeniny pro výrobu léku určeného k léčbě virových infekcí, kde sloučeninou je sloučenina definovaná vzorcem
    Q(I) její prolék, N-oxid, adiční.sůl, kvartérní amin, kovový komplex a stereochemicky izomerní forma, kde
    -a1=a2-a3=a4. představuje radikál definovaný vzorcem
    -CH=CH-CH=CH
    -N=CH-CH=CH-CH=N-CH=CH-CH=CH-N=CH-CH=CH-CH=N(a-1);
    (a-2);
    (a-3) ;
    (a-4);, nebo (a-5);
    kde každý vodíkový atom v radikálech (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) a ( a-5) může být volitelně nahrazen halogenem, Ci-6 alkylem, nitro, amino, hydroxy skupinou, Cý-6 alkyloxy, polyhalo Ci-6 alkylem, karboxylem, amino Ci-s alkylem, mono nebo di(Ci-4 alkyl) amino Ci-6 alkylem, Ci_6 alkyloxykarbonylem, hydroxy C^-g alkylem nebo radikálem definovaným vzorcem 'ary!
    kde =Z je =0, =CH. C (=0)-NR5aR5b, =CH2, «CH-Cx-g alkyl, =N-OH nebo =N-O-Ci-6 alkyl;
    Q je radikál definovaný vzorci • · · · · * • · · ζ ···· ·····* · ·· • · · · .· ··
    129
    R4
    I
    R4 R2—N—Alk—χ1— R4 , 1 R2—N—C(=0)' R2- —Alk-X1- (CHj), vf>~x (CH2)u (b-1) (b-2) (b-3) (b-4) \ 7 (CH2)v o. (CHj)v o . O , Y N—X O (b-5) (b-6) (b-7) (b-8) kde Alk je 0χ.6 alkendiyl;
    Y1 je bivalentní radikál definovaný vzorcem -NR2- nebo -CH(NR2R4)Z
    X1 je NR4, S, S(=O), S(=0)2, O, CH2, C(=O), C(=CH2), CH(OH),
    CH(CH3), CH(OCH3) , CH(SCH3), CH(NR5aR5b), CH2-NR4 nebo NR4-CH2;
    X2 je přímá vazba, CH2, C(=O), NR4, Cx_4 alkyl-NR4, NR4-Cx-4 alkylNR4;
    t j e 2, 3, 4 nebo 5;
    ujel, 2, 3, 4 nebo 5;
    v j e 2 nebo 3;
    a kde každý vodíkový atom v Alk a karbocykly a heterocykly definované v radikálech (b-3), (b-4), B-5), (b-6), (b-7) a (b-8) mohou být volitelně nahrazeny R3; za předpokladu, že R3 je hydroxy nebo Cx-S alkyloxy, poté R3 nemůže nahradit vodíkový atom v α pozici relativné k dusíkovému atomu;
    G je přímá vazba nebo Ci-i0 alkandiyl;
    R1 je monocyklický heterocyklus vybraný ze skupiny obsahující piperidinyl, piperazinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridizanyl, pyrimidinyl, pyrolyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl a izothiazolyl; a každý heterocyklus může být volitelně substituován jedním, nebo kde je to možné více, jako například 2,
    3 nebo 4 substituenty ze skupiny obsahující halogen, hydroxy, amino, kyano, karboxy skupinu, Cx_6 alkyl, Ci-6 alkyloxy, Cx.g alkylthio, Cx-6 alkyloxy Cx-6 alkyl, aryl, aryl Cx-6 alkyl, aryl Cx-6 • ·
    130 alkyloxy, hydroxy Cx-6 alkyl, mono nebo di (Cx-6 alkyl) amino, mono nebo di (Cx-6 alkyl) amino Cx_6 alkyl, polyhalo Cx-6 alkyl, Cx-6 alkylkarbonylamino, Cx.g alkyl - SO2-NR5c - , aryl-SO2-NR5c, Cx_e alkyloxykarbonyl, -C (=0)-NR5cR5d, HO (-CH2-CH2-O)n-, halo (-CH2-CH20)n-, Cx-g alkyloxy (-CH2-CH2-O) n-, aryl 0χ.6 alkyloxy (-CH2-CH2-O) n, a mono nebo di (Ci-6 alkyl) amino (-CH2-CH2-O)n-;
    každé n je nezávisle 1, 2, 3 nebo 4;
    R2 je vodík, formyl, 0χ.6 alkylkarbonyl, Hetkarbonyl, pyrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, C3.7 cykloalkyl substituovaný pomocí N(R6)2, nebo Cx -xo alkyl substituovaný pomoci N(R^)2 a volitelně druhým, třetím nebo čtvrtým substituentem vybraným ze skupiny obsahující amino, hydroxy skupinu, C3.7 cykloalkyl, C2-5 alkandiyl, piperidinyl, mono nebo di (Cx-6 alkyl) amino, Cx_e alkyloxykarbonylamino, aryl a aryloxy;
    R3 je vodík, hydroxy, Cx-6 alkyl, Cx-6 alkyloxy, aryl Cx-6 alkyl nebo aryl Cx-6 alkyloxy;
    R4 je vodík, Cx-6 alkyl nebo aryl Cx-6 alkyl;
    r53, R5b, r5c a R5d jsou nezávisle vodík nebo Cx-6 alkyl; nebo R5a a Rsb, nej-,o Rsc a Rsd Sp0]_u tvoří bivalentní radikál definovaný vzorcem -(CH2)s-,kde s je 4 nebo 5;
    R6 je vodík, CX-4 alkyl, formyl, hydroxy Cx-6 alkyl, Cx-6 alkylkarbonyl, nebo Οχ.6 alkyloxykarbonyl-;
    aryl je fenyl nebo fenyl substituovaný jedním nebo více například dvěmi, třemi nebo čtyřmi substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogen, hydroxy, Cx_6 alkyl, hydroxy Cx_6 alkyl, polyhalo Cx-6 alkyl a Cx-6 alkyloxy; a
    Het je pyridyl, pyrimidinyl, pyrizinyl, pyridazinyl.
  2. 2. Sloučenina definovaná vzorcem ( I' )
    G
    131 její prolék, N-oxid, adiční sůl, kvartérní amin, kovový komplex a
    -N=CH-CH=CH-CH=N-CH=CH-CH?CH-N=CH-CH=CH-CH=Nstereochemicky izomerm forma, Kde
    -a1=a2-a3=a4. představuje radikál definovaný vzorcem
    -CH=CH-CH=CH- (a-1);
    (a-2);
    (a-3) ;
    (a-4) ;, nebo (a-5);
    kde každý vodíkový atom v radikálech (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) a (a-5) může být volitelně nahrazen halogenem, Cx-6 alkylem, nitro, amino, hydroxy skupinou, Ci-6 alkyloxy, polyhalo CX-6 alkylem, karboxylem, amino Ci-6 alkylem, mono nebo di(Ci-4 alkyl) amino Ci-6 alkylem, Ci-6 alky loxykarbony lem, radikálem definovaným vzorcem hydroxy Ci-6 alkylem nebo kde =Z je =0, =CH. C (=0)-NR5aR5b, =CH2, =CH-Cx-e alkyl, =N-0H nebo =N-0-Ci-6 alkyl;
    Q je radikál definovaný vzorci
    R4
    R4 , i R2—N—Alk—X1— (b-1) R4 , 1 R--N—C(=0)-Alk- (b-2) R2· —X1— Xt*' (CH2), (b-3) γ'^-χ (CH2)U (b-4) yOh-x>- X(CH2)v 1—\ o , o Y' /n—x2— X(CH2)v Y1 CH- -X1— Y N- O -x2— (b-5) (b-6) (b-7) (b-8)
    132 kde Alk je Ci-6 alkendiyl;
    Y1 je bivalentní radikál definovaný vzorcem -NR2- nebo -CH(NR2R4)i
    X1 je NR4, S, S(=O), S(=0)2, o, CH2, C(=O), C(=CH2), CH(OK) ,
    CH(CH3), CH(OCH3), CH(SCH3), CH(NR5aR5b), CH2-NR4 nebo NR4-CH2;
    X2 je přímá vazba, CH2/ C(=O), NR4, Ci-4 alkyl-NR4, NR4-Ci-4 alkylNR4;
    t j e 2, 3, 4 nebo 5;
    ujel, 2, 3, 4 nebo 5;
    v j e 2 nebo 3;
    a kde každý vodíkový atom v Alk a karbocykly a heterocykly definované v radikálech (b-3), (b-4), B-5) , (b-6), (b-7) a (b-8) mohou být volitelně nahrazeny R3; za předpokladu, že R3 je hydroxy nebo Cx-6 alkyloxy, poté R3 nemůže nahradit vodíkový atom v a pozici relativně k dusíkovému atomu;
    G je přímá vazba nebo Ci-i0 alkandiyl;
    R1 je monocyklický heterocyklus vybraný ze skupiny obsahující pyridyl, pyrazinyl, pyridizanyl, pyrimidinyl, pyrolyl, imidazolyl a pyrazolyl; a každý heterocyklus může být volitelně substituován jedním, nebo kde je to možné více, jako například 2, 3 nebo 4 substituenty ze skupiny obsahující halogen, hydroxy, amino, kyano, karboxy skupinu, Ci-6 alkyl, Ci-6 alkyloxy, Ci-6 alkylthio, Ci-6 alkyloxy Cx-6 alkyl, aryl, aryl Ci_6 alkyl, aryl Cx-g alkyloxy, hydroxy Ci-6 alkyl, mono nebo di (Cx-6 alkyl) amino, mono nebo di (Ci-6 alkyl) amino Ci-6 alkyl, polyhalo Cx-6 alkyl, Cx-e alkylkarbonylamino, Ci-6 alkyl - SO2-NRSc-, aryl-SO2-NR5c, Ci_6 alkyloxykarbonyl, -C (=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O) n-, halo (-CH2-CH2o)n-, Ci-6 alkyloxy (-CH2-CH2-O) n-, aryl Ci-6 alkyloxy (-CH2-CH2-O) n, a mono nebo di (Cx-6 alkyl) amino (-CH2-CH2-O)n- ;
    každé n je nezávisle 1, 2, 3 nebo 4 ,·
    R2 je vodík, formyl, pyrolidinyl, piperidinyl, homópiperidinyl, C3_7 cykloalkyl substituovaný pomocí N(R6)2, nebo Ci-i0 alkyl ···· • fc »· • · ·
    133 substituovaný pomocí N(R6)2 a volitelně druhým, třetím nebo čtvrtým substituentem vybraným ze skupiny obsahující amino, hydroxy skupinu, C3.7 cykloalkyl, C2.5 alkandiyl, piperidinyl, mono nebo di (Ci_6 alkyl) amino, Ci-6 alkyloxykarbonylamino, aryl a aryloxy;
    R3 je vodík, hydroxy, Ci_g alkyl, Ci.6 alkyloxy, aryl Ci-S alkyl nebo aryl Ci-6 alkyloxy; .
    R4 je vodík, Ci-s alkyl nebo aryl C2-5 alkyl;
    R5a, R5b, R5c a R5d jsou nezávisle vodík nebo Ci-S alkyl; nebo
    R5a a R5b, nebo RSc a R5d spolu tvoří bivalentní radikál definovaný vzorcem -(CH2) s-,kde s j e 4 nebo 5;
    R6 je vodík, C1-4 alkyl, formyl, hydroxy Ci_6 alkyl, C2-6 alkylkarbonyl, nebo C3.-6 alkyloxykarbonyl;
    aryl je fenyl nebo fenyl substituovaný jedním nebo více například dvěmi, třemi nebo čtyřmi substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogen, hydroxy, Ci_6 alkyl, hydroxy Ci_6 alkyl, polyhalo Ci-6 alkyl a Ci-6 alkyloxy;
    za předpokladu, že je-li G je metylen a R1 je 2-pyridyl, 3pyridyl, 6-metyl-2-pyridyl, 2-pyrazinyl nebo 5-metyl-imidazol-4yl, a -a1=a2-a3=a4- je -CH=CH-CH-CH- nebo -N=CH-CH=CH-, potom _Q je jiné než
    HN nh— (CH2)q or 1 h2n—ch2-ch2-n ch2- ; h2n—ch2-ch2-n j—1
    NH— <CH,)0orl
    H3c-CH2— Ο-c—HN—CH2-CH2—N •NH— • * kde jsou uplatněny
    134
  3. 3. Sloučenina podle patentového nároku 2, následující omezení:
    když Q je
    R2—N.
    -X1— kde X1 je NR4, O, S, S(=O), S(=0)2, CH2, C(=O), C=CH2, nebo
    CH (ČH5)’,-'pcťé R1 je jiné než pyridyl, pyridyl substituovaný Ci-6 alkylem, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl a imidazolyl substituovaný Ci-6 alkylem,·
  4. 4. Sloučenina podle patentového nároku 2, kde jsou uplatněny následuj ící omezení:
    když Q je
    R--N kde X1 je NR4, 0, S, S(=0), S(=O)2, CH2, C(=0), C=CH2, nebo
    CH{CH3), poté R1 je jiné než pyridyl, pyridyl substituovaný Ci-S alkylem, pyridyl substituovaný 1 nebo 2 Ci_6 alkyloxy, pyrazinyl, pyrolyl, pyrolyl substituovaný Cx-6 alkylem, imidazolyl a imidažólyl 'substituovaný Ci-6 alkylem;
  5. 5. Sloučenina podle patentového nároku 2, kde jsou uplatněny omezení:
    následující když Q j e kde X1 je
    NR4, O, S, S(=O), S(=0)2, CH2, C(=O), C=CH2, nebo
    CH(CH3), poté R1 je jiné než pyridyl, pyridyl substituovaný Ci-6 alkylem, pyrimidinyl, imidazolyl a imidazolyl substituovaný Ci-6 alkylem;
    • · • · ·
    2, kde jsou uplatněny
    135
  6. 6. Sloučenina podle patentového nároku následující omezení:
    když Q j e
    R —^N— CHjpoté R1 je jiné než pyridyl, pyrimidyl, imidazolyl substituovaný Ci-6 alkylem;
    pyrazinyl, imidazolyl a
  7. 7. Sloučenina podle patentového nároku 2, kde jsou uplatněny následující omezení:
    když Q je
    R2—N n—x2— kde X2 je CH2, nebo přímá vazba, poté R1 je jiné než pyridyl, pyridyl substituovaný Ci-g alkylem, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl a imidazolyl substituovaný Ci-6 alkylem;
  8. 8. Sl-ouěenina podle “patentového nároku 2, kde je sloučenina vybraná z:
    (±)-2-[[2-[[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] amino] 7- metyl -1H- benzimidazol -1- yl] metyl] -6- metyl -3pytridinol tetrahydrochlorid monohydrát;
    2-[ [2-[[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] amino]-1H- benzimidazol -1- yl] metyl] -3- pyridinol;
    (±)-N- El-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -6- chloro -1[1,4- dimetyl -1H- imidazol -5- yl] metyl] -1H- benzimidazol -2amin monohydrát;
    (±)-N-[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -6- chloro -1[6- metyl -2- pyridinyl] metyl] -1H- benzimidazol -2- amin;
    (±)-2-[ [2-[(3-amino -2- hydroxypropyl) amino] -1H- benzimidazol 1- yl]---6~ metyl] -3--pyridinol; “
    13 6
    Ν-[1-(2-aminoetyl·) -4- piperidinyl] -1- [ [3-(2-etoxyetoxy) -6metyl -2- pyridinyl] metyl] -1H- benzimidazol -2- amin tetrahydrochlorid dihydrát;
    (±)-N-[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -1- [(2chloro -1,4- dimetyl -1H- imidazol -5- yl) metyl] -1Hbenzimidazol -2- amin;
    (±)-N-[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -6- chloro —ΙΕ (2- chloro -1,4- dimetyl -1H- imidazol -5- yl) metyl] -1Hbenzimidazol -2- amin;
    (+)-N-[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -6- metyl -1[(6-metyl -2- pyridinyl) metyl] -1H- benzimidazol -2- amin;
    (±)-N-[1-(2-aminopropyl) -4- piperidinyl] -1- [(3,5,6trimetylpyrazinyl) metyl] -1H- benzimidazol -2- amin tetrahydrochlorid trihydrát;
    (±)-N-[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -1- [ (3,5,6trimetylpyrazinyl) metyl] -1H- benzimidazol -2- amin;
    N-[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] -1- [[3 -(2-chloretoxy) -6metyl -2- pyridinyl] metyl] -1H- benzimidazol -2- amin trihydrochlorid dihydrát;
    (±)-N-[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -1- [3- amino -2- pyridinyl) metyl] -1H- benzimidazol -2- amin tetrahydrochlorid trihydrát;
    2- [ [2-[ [1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] amino] -4- metyl -1Hbenzimidazol -1- yl] metyl] -6- metyl -3- pyridinol tetrachlorid; (±)-2-[[2-[[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] amino] 7- metyl -3H- imidazo [4,5-b] pyridin -3- yl] metyl] -6- metyl 3- pyridinol;
    2-[ [2-[ [l-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] amino] -6- chloro -4metyl -1H- benzimidazol -1- yl] metyl] -6- metyl -3- pyridinol tetrahydrochlroid 2- propanolát (1:1);
    • · • ·
    137 (±)-2-[[2-[[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] amino] 4- metyl -1H- benzimidazol -1- yl] metyl] -6- metyl -3pyridinol;
    (±)-2-[[2-[[1-(2-aminopropyl) -4- piperidinyl] amino] -4- metyl 1H- benzimidazol -1- yl] metyl] -6- metyl -3- pyridinol tetrahydrochlorid trihydrát;
    2-[ [2-[ [1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] amino] -7- metyl -1Hbenzimidazol -1- yl] metyl] -6- metyl -3- pyridinol tetrahydrochlorid dihydrát;
    2-[[2-[[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] amino] -6- bromo -4metyl -1H- benzimidazol -1- yl] metyl] -6- metyl -3- pyridinol tetrahydrochlorid;
    2-[ [2-[[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] amino] -1H- benzimidazol -1- yl] metyl] -6- metyl -3- pyridinol tetrahydrochlorid monohydrát;
    (±)-2-[[2-[[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] amino] 1H- benzimidazol -1- yl] metyl] -6- metyl -3- pyridinol;
    (±)-N-[1-(2-amino -3- metylbutyl) -4- piperidinyl] -4- metyl -1[(6-metyl -2- pyridinyl) metyl] -1H- benzimidazol -2- amin; jejích prolék, N-oxid, adiční sůl, kvartérní amin, kovový komplex a stereochemicky izomerní forma.
  9. 9. Sloučenin vybraná z
    2-[ [2-[ [1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]amino] -5- chloro -7- metyl -1H- benzimidazol -1- yl] metyl] -6- metyl -3- pyridinol tetrahydrát;
    N-[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] -1- [(2,4-dimetyl -5oxazolyl) metyl] 1H- benzimidazol -2- amin;
    N-[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] -1- [(2,5- dimetyl -4oxazolyl) metyl] -1H- benzimidazol -2- amin trihydrochlorid monohydrát;
    ·· *· • ·
    13 8
    4-[ [3-[[5-(metoxymetyl) -2- furanyl] metyl] -3H- imidazo [4,5-b] pyridin -2- yl] -1- piperidinetanamin;
    N-[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] -1- [(5- metyl -3izooxazolyl) metyl] -1H- benzimidazol -2- amin trihydrochlorid monohydrát;
    N-[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] -l- [(2- metyl -5- oxazolyl) metyl] -1H- benzimidazol -2- amin monohydrát;
    N-[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] -1- [(2- metyl -5- oxazolyl) metyl] -1H- benzimidazol -2- amin trihydrochlorid monohydrát;
    N-[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] -1- [(2,4- dimetyl -5oxazolyl) metyl] -3H- imidazo [4,5-b] pyridin -2- amin;
    4- [[3 (2- metyl -5- oxazolyl) metyl] -3H- imidazo [4,5-b] pyridin -2- yl] metyl] -1- piperazinetanamin;
    N-[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] -1- (4- thiazolylmetyl) -1Hbenzimidazol -2- amin;
    N-[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] -1- [(5- fenyl -1,2,4oxadiazol -3- yl) metyl] -1H- benzimidazol -2- amin trihydrochlorid;
    5- [ [2-[[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] amino -1H- benzimidazol -1- yl] metyl -2- oxazolometanol tetrahydrochlorid dihydrát;
    N-[1-(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] -1- [(3- metyl -5izoxazolyl) metyl] -1H- benzimidazol -2- amin trihydrochlorid monohydrát;
    4-[[1-[[2-(dimetylamino) -4- thiazolyl] metyl] -1H- benzimidazol -2- yl] metyl -1- piperidinetanamin tetrahydrochlorid monohydrát 2-propanolát (1:1);
    etyl 5-[[2-[[1-[2-[[(1,1-dimetyletoxy) karbonyl] amino] etyl] -4piperidinyl] amino] -1H- benzimidazol -1- yl] metyl] -2- metyl 4- oxazolkarboxylát;
    4-[ [1-[(2-metyl) -4- thiazolyl) metyl] -1H- benzimidazol -1- yl] metyl] -1- piperidinetanamin;
    • · • · · · ·
    13 9
    N-[1-[(2-aminoetyl) -4- piperidinyl] -1- [(2-metyl -3- furanyl) metyl] -IH- benzimidazol -2- amin;
    etyl 4-[ [3-[3-hydroxy -6- metyl -2- pyridinyl) metyl] -7- metyl 3H- imidazo [4,5-b] pyridin -2- yl] amino] -1piperidinkarboxylát;
    1,1- dimetyletyl 4-[[1-[[3-[2-(dimetylamino) etoxy] -6- metyl -2pyridinyl] metyl] -IH- benzimidazol -2- yl] amino -1piperidinkarboxylát;
    etyl 4-[ [1-[(3-amino -2- pyridinyl) metyl] -IH- benzimidazol -2yl] amino] -1- piperidinkarboxylát;
    N-[l-(6- metyl -2- pyridinyl) -IH- benzimidazol -2- yl] -1- (3pyridinylkarbonyl) -4- piperidinamin.
    jejích prolék, N-oxid, adiční sůl, kvartérní amin, kovový komplex a stereochemicky izomerní forma.
  10. 10. Sloučenina podle jakéhokoli z patentových nároků 2 až 9 pro použití jako lék.
  11. 11. Použití sloučeniny podle patentového nároku pro výrobu léku určenoho k léčbě virových infekcí.
  12. 12. Použití sloučeniny podle patentového nároku 1 nebo 11, kde řečenou virovou infekcí je infekce respiračně syncytiálním virem.
  13. 13. Farmaceutický preparát obsahující farmaceuticky přijatelný mosič a jako aktivní složku terapeuticky účinné množství sloučeniny nárokované v patentových nárocích 2 nebo 9.
  14. 14. Postup přípravy preparátu podle patentového nároku 13 charakterizovaný tím, že farmaceuticky přijatelný nosič je důkladně smíšen s terapeuticky účinným množstvím sloučeniny nárokované v patentových nárocích 2 nebo 9.
    • · • ·
    140
  15. 15.·· -Po3tup- přípravy’ sloučeniny podle patentového nároku 2 charakterizovaný reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (Il-a) nebo (ΙΙ-b) s meziproduktem (III) (H-b) s R1, G, Q a -a1=a2-a3=a4- definovaných jako v patentovém nároku 2, a Wa. je vhodná odstupující skupina, v přítomnosti vhodné zásady ve vhodném reakčně inertním rozpouštědle;
    b) deprotekci meziproduktu definovaného vzorcem (IV)
    G (IV) /
    G \
    N· s R1, Q a -a1=a2-a3=a4- definovaných jako v patentovém nároku 2, kde H-Qi je definováno jako v patentovém nároku 2 za předpokladu, že R2 -nebo alespoň jeden Ř6 substituent je vodík, a P je chránící skupina;
    c) deprotekci meziproduktu definovaného vzorcem (IV-a) • ·
    I · · • · <f*a
    141 p-Q1a(CH=CH)-1 (IV-a) s R1, Q a -a1=a2-a3=a4- definovaných jako v patentovém nároku 2, kde H-Qi je definováno jako v patentovém nároku 2 za předpokladu, že R2 nebo alespoň jeden R6 substituent je vodík, Qla(CH=CH) je definováno jako Qx za předpokladu, že Qi obsahuje nenasycenou vazbu, a P je chránící skupina;
    d) deprotekcí meziproduktu definovaného vzorcem (V) (T-a-1) s R1, Q a -ax=a2-a3=a4- definovaných jako v patentovém nároku 2, kde H2N-Q2 je definováno jako Q v patentovém nároku 2 za předpokladu, že oba R6 substituenty jsou vodík, nebo R2 a R4 jsou oba vodík;
    e) deprotekcí meziproduktu definovaného vzorcem (VI) s R1, Q a -a1=a2-a3=a4- definovaných jako v patentovém nároku 2, kde H2N-Q2 je definováno jako Q v patentovém nároku 2 za ·· ·· : :· <
    • · · • · · • · · · ·
    142 předpokladu, že oba R6 substituenty jsou vodík, nebo R2 a R4 jsou oba vodík a P je chránící skupina;
    f) deprotekci meziproduktu definovaného vzorcem (VII) nebo (VIII)
    P—Q,.(OP)— ,x>
    Ν'-'Χ (VII) (T-a-2) ,N—Qr (OP)
    H2N— Qz (OH)-C (I-a-l-l) (Vlil) s R1, G a -a1=a2-a3=a4- definovaných jako v patentovém nároku 2, kde H-Qi- (OH) je definováno jako Q v patentovém nároku 2 za předpokladu, že R2 nebo alespoň jeden R6 substituent jsou vodík a za předpokladu, že Q obsahuje hydroxy skupinu, H-Q2-(OH) je definováno jako Q v patentovém nároku 2 za předpokladu, že oba R6 substituenty nebo R2 a R4 jsou oba vodík a za předpokladu, že Q obsahuje hydroxy skupinu, a P je chránící skupina;
    g) aminací meziproduktu definovaného vzorcem (IX) aminace (IX) (I-a-1-2) • »
    143 s R1, G a -a1=a2-a3=a4- definovaných jako v patentovém nároku 2, kde H2N-Q3H je definováno jako Q v patentovém nároku 2 za předpokladu, že oba R6 substituenty jsou vodík nebo R2 a R4 jsou oba vodík, a kde uhlík přiléhající k dusíku nesoucí R6, nebo R2 a R4 substituenty obsahuje alespoň jeden vodík, v přítomnosti vhodného: aminačního 'činidla;
    h) redukcí meziproduktu definovaného vzorcem (X) s R1, G a -a1=a2-a3=a4- definovaných jako v patentovém nároku 2, kde H2N-CH2-Q4 je definováno jako Q v patentovém nároku 2 za předpokladu,, že Q obsahuje -CH2-NH2 skupinu, v přítomnosti vhodné redukující látky;
    i) redukcí meziproduktu definovaného vzorcem (X-a) s G a -a1=a2-a3=a4- definovaných jako v patentovém nároku 2, kde H2N-CH2-Q4 je definováno, jako Q v patentovém nároku 2 za • ·
    144 předpokladu, že Q obsahuje -CH2-NH2 skupinu a R1 je definován jako R1 v patentovém nároku 2 za předpokladu, že obsahuje alespoň jeden substituent, v přítomnosti vhodné redukující látky a vhodného rozpouštědla;
    j) aminací meziproduktu definovaného vzorcem (XI) h2n—ch2—choh—ch2—q4· ^a2 (I-a-1-3-2) s R1, G a -a1=a2-a3=a4- definovaných jako v patentovém nároku 2, kde H2N-CH2-CHOH-CH2-Q4- je definováno jako Q v patentovém nároku 2 za předpokladu, že Q obsahuje CH2-CHOH-CH2-NH2 skupinu, v přítomnosti vhodné aminační látky;
    k) reakcí meziproduktu definovaného vzorcem (XII) s kyselinou mravenčí, formamidem a amoniakem (XII) s R1, G a -a1=a2-a3=a4- definovaných jako v patentovém nároku 2, kde H-C(=O)-Qi je definováno jako Q v patentovém nároku 2 za předpokladu, že R2 nebo alespoň jeden R6 substituent je formyl;
    1) aminací meziproduktu definovaného vzorcem (XIII) reakcí s meziproduktem definovaným vzorcem (XIV)
    G (ΧΙΠ) ammace
    R2a—NH2 (XIV) • · • ·
    145 s R1, G a -a1=a2-a3=a4- definovaných jako v patentovém nároku 2, kde Ř2a-NH-HQ5 je definováno jako Q v patentovém nároku 2 za předpokladu, že R2 není vodík a je reprezentován R2a, R4 je vodík, a kde uhlíkový atom přiléhající k dusíkovému uhlíku nese také alespoň jeden vodíkový atom, v přítomnosti vhodného redukujícího činidla;
    m) redukcí meziproduktu definovaného vzorcem (XV) (R )2l^(C,-9alkyl)-NH—HQ5· C(=O)OC,-4alkyl
    GZ \
    N·
    4J3 (XV) redukce (R5)2N—2(C,-9alkyl)-NH—HQS·/ CH2OH N (T-c-1) s R1·; 'G fa ~-a1=a2-a3=a4- definovaných jako v patentovém nároku 2, kde (R6) 2N-[ (Ci-9alkyl) CH2OH]-NH-HQ5 je definováno jako Q v patentovém nároku 2 za předpokladu, že R2 není vodík a je představován Ci-1Qalkylem substituovaným N(R6)2 a hydroxy skupinou, a kde uhlíkový atom nesoucí hydroxy skupinu nese také dva vodíkové atomy, a za předpokladu, že R4 je vodík, a uhlíkový atom přiléhající k dusíkovému uhlíku nesoucí R2 a R4 substituenty nese také alespoň jeden vodíkový atom, s vhodnou redukující látkou;
    n) deprotekci meziproduktu definovaného vzorcem (XVI), (XVI-a) nebo (XVI-b) • « (A—O—H)w
    146 (A—Ό—P)w >la la “-«'-i Jí 1,
    P-Qr (XVI)
    A«*%*p la’ c' \
    (I’-d)
    O-H
    1 A—o—H A>Ila· oz '· η-^ηΎ
    N-^\ s G a -a1=a2-a3=a4- definovaných jako v patentovém nároku 2, kde H-Qi je definováno jako Q v patentovém nároku 2 za předpokladu, že R2 nebo alespoň jeden R6 substituent je vodík a Rla-(A-O-H) w, Rla - (A-O-H) 2 a Rla -(A-O-H)3 jsou definovány jako R1 v patentovém nároku 2 za předpokladu, že R1 je substituován hydroxy skupinou, hydroxy Ci-6 alkylem, nebo HO (-CH2-CH2-O) n-, kde w je celé číslo od 1 do 4 a P nebo Px je vhodná chránící skupina, s vhodnou kyselinou;
    o) aminací meziproduktu definovaného vzorcem (XVII)
    C,-4alkyl—O—C-Alk—X1· (XVII) (Γ-e)
    Alk, X1 a R4 definovaných jako • · ····
    Γ. ·· : ·.·’···'
    147
    S R1, G „1 „2 ^3 -a =a -a =a v patentovém nároku 2 v přítomnosti vhodné aminační látky;
    p) aminací meziproduktu definovaného vzorcem (XIX) s R1, G a -a1=a2-a3=a4-, Alk, X1, R2 a R4 definovaných jako v patentovém nároku 2, kde Q6N-CH2-Ci-3alkyl-NR4 je definováno jako Q v ?patento_vém nároku -2 za předpokladu, že v definici Q X2 je C2.4 alkyl-NR4, v přítomnosti vhodné aminační látky;
    a pokud je požadováno, konverzí sloučeniny definované vzorcem ď) na další transformace známé v oboru, a dále, pokud je to požadováno, konverzí terapeuticky aktivní sloučenin definovaných vzorcem (Γ) na netoxickou kyselou adiční sůl reakcí s kyselinou, nebo na terapeuticky aktivní netoxickou bázickou adiční sůl reakcí se zásadou, nebo na druhou stranu konverzí kyselé adiční soli na volnou bázi reakcí se zásadou, nebo konverzí bázické adiční soli na volnou s kyselinou, a pokud je to požadováno, kyselinu reakcí přípravou jejich stereochemicky izomerních forem, kovových komplexů, kvartérních aminů,_ ..nebo_ N-oxidů. - - 16. Produkt obsahující ( a) sloučeninu definovanou v patentovém nároku 2 nebo 9, a ( b) další antivirovou sloučeninu, jako kombinovaný preparát pro souběžné, separátní nebo sekvenční použití v léčbě nebo v prevenci virových infekcí.
    • · ·· ·* I í « · · · « *♦·«·· · · ....... ·♦ ♦· • · · · • · · • · · · • · · • · · · · · 148 17. Farmaceutický preparát obsahuj ící farmaceuticky přij atelný nosič a jako aktivní složky ( a) sloučeninu definovanou
CZ20014574A 1999-06-28 2000-06-20 Inhibitory replikace respiračně syncyciálního viru CZ20014574A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99202087 1999-06-28
EP00200452 2000-02-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20014574A3 true CZ20014574A3 (cs) 2002-05-15

Family

ID=26071821

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014574A CZ20014574A3 (cs) 1999-06-28 2000-06-20 Inhibitory replikace respiračně syncyciálního viru

Country Status (38)

Country Link
US (5) US6924287B1 (cs)
EP (2) EP1196408B1 (cs)
JP (1) JP2003503401A (cs)
KR (1) KR100731276B1 (cs)
CN (1) CN1239496C (cs)
AP (1) AP1552A (cs)
AR (1) AR030152A1 (cs)
AT (1) ATE276244T1 (cs)
AU (1) AU779516B2 (cs)
BG (1) BG65372B1 (cs)
BR (1) BR0012054A (cs)
CA (1) CA2376781A1 (cs)
CO (1) CO5190695A1 (cs)
CZ (1) CZ20014574A3 (cs)
DE (1) DE60013836T2 (cs)
DK (1) DK1196408T3 (cs)
EA (1) EA004939B1 (cs)
EE (1) EE04590B1 (cs)
EG (1) EG24026A (cs)
ES (1) ES2228559T3 (cs)
HK (1) HK1046141B (cs)
HR (1) HRP20010933A2 (cs)
HU (1) HUP0201723A3 (cs)
IL (2) IL147326A0 (cs)
MX (1) MXPA02000112A (cs)
MY (1) MY135747A (cs)
NO (1) NO324036B1 (cs)
NZ (1) NZ515418A (cs)
OA (1) OA11978A (cs)
PL (1) PL198021B1 (cs)
PT (1) PT1196408E (cs)
SA (1) SA01220400A (cs)
SG (1) SG122814A1 (cs)
SI (1) SI1196408T1 (cs)
SK (1) SK18942001A3 (cs)
TR (2) TR200600172T2 (cs)
TW (1) TWI248932B (cs)
WO (1) WO2001000611A1 (cs)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6495580B1 (en) 1998-01-29 2002-12-17 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases
CZ20014574A3 (cs) 1999-06-28 2002-05-15 Janssen Pharmaceutica N. V. Inhibitory replikace respiračně syncyciálního viru
US6506738B1 (en) 2000-09-27 2003-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Benzimidazolone antiviral agents
US6774134B2 (en) 2000-12-20 2004-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic substituted 2-methyl-benzimidazole antiviral agents
US7179791B2 (en) 2001-01-11 2007-02-20 Duke University Inhibiting GS-FDH to modulate NO bioactivity
US7030150B2 (en) * 2001-05-11 2006-04-18 Trimeris, Inc. Benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
US6919331B2 (en) 2001-12-10 2005-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Substituted 2-methyl-benzimidazole respiratory syncytial virus antiviral agents
US6906075B2 (en) 2002-01-10 2005-06-14 Neurogen Corp. Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted benzoimidazole analogues
WO2003060475A2 (en) * 2002-01-10 2003-07-24 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 2-(4-benzyl-piperazin-1-ylmethyl)- and 2-(4-benzyl-diazepan-1-ylmethyl)-1h-benzoimidazole analogues
AU2003258177A1 (en) 2002-08-09 2004-02-25 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases
US8202896B2 (en) 2002-08-09 2012-06-19 Microdose Therapeutx, Inc. Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases
KR101125899B1 (ko) 2002-09-20 2012-04-12 애로우 쎄라퓨틱스 리미티드 벤조디아제핀 유도체 및 이를 함유하는 약학 조성물
WO2005021547A2 (en) * 2003-08-28 2005-03-10 Pharmaxis Pty Ltd. Heterocyclic cannabinoid cb2 receptor antagonists
WO2005042530A1 (en) 2003-10-30 2005-05-12 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Rsv polymerase inhibitors
ES2326813T3 (es) * 2003-12-18 2009-10-20 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Derivados de amino-bencimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus respiratorio sincitial.
AR046959A1 (es) * 2003-12-18 2006-01-04 Tibotec Pharm Ltd Morfolinilo que contiene bencimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio
KR101187441B1 (ko) * 2003-12-18 2012-10-02 얀센 알 앤드 디 아일랜드 호흡기 세포융합 바이러스 복제의 억제제인아미노벤지미다졸 및 벤지미다졸
TWI356055B (en) * 2003-12-18 2012-01-11 Tibotec Pharm Ltd Aminobenzimidazoles and benzimidazoles as inhibito
DK1697347T3 (da) * 2003-12-18 2011-06-06 Tibotec Pharm Ltd 5- eller 6-substituerede benzimidazolderivater som inhibitorer af replikation af respiratorisk syncytial-virus
AR046972A1 (es) * 2003-12-18 2006-01-04 Tibotec Pharm Ltd Derivados de los amino-bencimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio
HRP20110428T1 (hr) 2003-12-18 2011-08-31 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Derivati piperidin-amino-benzimidazola kao inhibitori respiratorne sincitijalne virusne replikacije
US7622583B2 (en) 2005-01-14 2009-11-24 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2
DK2354126T3 (da) * 2005-01-14 2014-01-13 Chemocentryx Inc Heteroarylsulfonamider og ccr2
WO2006099379A2 (en) * 2005-03-14 2006-09-21 Transtech Pharma, Inc. Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as b-secretase inhibitors
CA2600507C (en) * 2005-03-17 2013-10-22 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. 1,3-dihydro-benzimidazol-2-ylidene amines as inhibitors of respiratory syncytial virus replication
TWI370820B (en) 2005-04-27 2012-08-21 Takeda Pharmaceutical Fused heterocyclic compounds
WO2006136563A1 (en) * 2005-06-20 2006-12-28 Tibotec Pharmaceuticals Ltd 2-substituted benzimidazoles
EP1896449B1 (en) 2005-06-20 2013-11-06 Janssen R&D Ireland Heterocyclylaminoalkyl substituted benzimidazoles
WO2006136561A1 (en) 2005-06-20 2006-12-28 Tibotec Pharmaceuticals Ltd 1- ( 2-amino-3- (substituted alkyl)-3h-benzimidazoiylmethyl) -3-subtituted-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ones with activity on respiratory syncytial virus
US8039616B2 (en) 2005-09-19 2011-10-18 Astrazeneca Ab Benzodiazepine derivatives for treating hepatitis C infection
JP5249919B2 (ja) 2006-03-29 2013-07-31 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ｍＧｌｕＲ２アンタゴニストとしてのピリジン及びピリミジン誘導体
KR101969689B1 (ko) 2007-07-12 2019-04-16 케모센트릭스, 인크. 염증의 치료를 위한 ｃｃｒ2 조절물질로서 융합된 헤테로아릴 피리딜과 페닐 벤젠술폰아마이드
WO2010096314A1 (en) * 2009-02-18 2010-08-26 Amgen Inc. INDOLE/BENZIMIDAZOLE COMPOUNDS AS mTOR KINASE INHIBITORS
JP2012525389A (ja) 2009-04-27 2012-10-22 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 置換イソキノリン誘導体、医薬組成物、及びβ−セクレターゼ阻害剤としての使用方法
US8450354B2 (en) 2010-03-23 2013-05-28 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use as β-secretase inhibitors
TWI527814B (zh) 2010-12-16 2016-04-01 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜苯并咪唑類
TWI541241B (zh) * 2010-12-16 2016-07-11 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之咪唑并吡啶類
TWI501967B (zh) * 2010-12-16 2015-10-01 Janssen R&D Ireland 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜吲哚類
TWI530495B (zh) 2010-12-16 2016-04-21 健生科學愛爾蘭無限公司 苯并咪唑呼吸道融合病毒抑制劑
TWI515187B (zh) 2010-12-16 2016-01-01 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之吲哚類
GB201119538D0 (en) 2011-11-10 2011-12-21 Viral Ltd Pharmaceutical compounds
PL2864323T3 (pl) 2012-06-15 2017-09-29 Janssen Sciences Ireland Uc Pochodne 1,3-dihydro-2h-benzoimidazol-2-onu podstawione heterocyklami jako środki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi syncytium nabłonka oddechowego
SG11201408700UA (en) * 2012-06-28 2015-01-29 Abbvie Inc Cyanoguanidines and their use as antiviral agents
CA2900302C (en) 2013-02-19 2018-07-03 Pfizer Inc. Azabenzimidazole compounds as inhibitors of pde4 isozymes for the treatment of cns and other disorders
JP6713982B2 (ja) 2014-07-24 2020-06-24 ファイザー・インク ピラゾロピリミジン化合物
GEP20196950B (en) 2014-08-06 2019-02-25 Pfizer Imidazopyridazine compounds
GB201417707D0 (en) * 2014-10-07 2014-11-19 Viral Ltd Pharmaceutical compounds
US9375419B1 (en) * 2014-12-10 2016-06-28 Southern Research Institute Antiviral agents
ES3015086T3 (en) 2016-11-23 2025-04-29 Chemocentryx Inc Ccr2 inhibitors for use in treating renal diseases
AU2018347361A1 (en) 2017-10-11 2020-04-30 Chemocentryx, Inc. Treatment of focal segmental glomerulosclerosis with CCR2 antagonists
JP7520816B2 (ja) 2018-09-06 2024-07-23 シダラ セラピューティクス インコーポレーテッド ウイルス感染症の治療のための組成物及び方法
CN114728937A (zh) * 2019-09-09 2022-07-08 奇达拉治疗公司 用于治疗呼吸道合胞病毒的组合物及方法
JP2023528969A (ja) 2020-06-11 2023-07-06 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー ３－（｛５－クロロ－１－［３－（メチルスルホニル）プロピル］－１Ｈ－インドール－２ イル｝メチル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オンのヘミ（Ｌ）－酒石酸塩形態及びそれを含む医薬組成物

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1140119A (en) * 1978-04-03 1983-01-25 Joseph Torremans N-heterocyclyl-4-piperidinamines
NO155805C (no) * 1981-02-06 1987-06-10 Ucb Sa Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl)-eddiksyrer og deres amider og ikke-toksiske salter.
US4556660A (en) 1982-07-12 1985-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4634704A (en) 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
US4695569A (en) * 1983-11-30 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
EP0144101B1 (en) 1983-11-30 1991-02-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4588722A (en) * 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
DE3781173T2 (de) * 1986-02-03 1992-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv N-heterozyklische-4-piperidinamine enthaltende anti-histaminische zusammensetzungen.
JPS62212386A (ja) * 1986-03-14 1987-09-18 Suntory Ltd ２−ピリジルメチルベンズイミダゾ−ル誘導体
US4897401A (en) * 1987-06-19 1990-01-30 Janssen Pharmaceutical N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives useful in treating allergic diseases
US4988689A (en) * 1987-07-01 1991-01-29 Janssen Pharmaceutica N.V. ((Pharmacologically active bicyclic heterocyclic)methyl and -heteroatom) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
CA1317939C (en) * 1987-07-01 1993-05-18 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines
GB8716313D0 (en) * 1987-07-10 1987-08-19 Janssen Pharmaceutica Nv 2-(heterocyclylalkyl)imidazopyridines
IT1226100B (it) * 1988-07-07 1990-12-10 Dompe Farmaceutici Spa Derivati benzimidazolici farmacologicamente attivi.
PH30434A (en) * 1989-04-07 1997-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Hydroxyalkylfuranyl derivatives
US5360807A (en) * 1990-07-19 1994-11-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted thiazolyl and substituted pyridinyl derivatives
NZ238863A (en) 1990-07-19 1993-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted thiazolyl and pyridinyl derivatives
KR100190299B1 (ko) * 1990-07-19 1999-06-01 디르크 반테 신규한 옥사졸릴 유도체
US5693661A (en) 1995-06-07 1997-12-02 Eli Lilly And Company Anti-viral compounds
US5998439A (en) * 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
PE107598A1 (es) 1996-09-11 1999-01-29 Ucb Sa Cetirizina util para el tratamiento de enfermedades de tipo virico
WO1998031363A1 (en) 1997-01-22 1998-07-23 Eli Lilly And Company Anti-viral compounds
JP2002503253A (ja) 1997-06-04 2002-01-29 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗ウイルス化合物
FR2772573B1 (fr) * 1997-12-18 2000-03-10 Manuf Ind Nouvelle Elements Sa Meuble sous evier depliable
IL147327A0 (en) * 1999-06-28 2002-08-14 Janssen Pharmaceutica Nv Respiratory syncytial virus replication inhibitors
CZ20014574A3 (cs) * 1999-06-28 2002-05-15 Janssen Pharmaceutica N. V. Inhibitory replikace respiračně syncyciálního viru
US6340681B1 (en) * 1999-07-16 2002-01-22 Pfizer Inc 2-benzimidazolylamine compounds as ORL-1-receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
SI1196408T1 (en) 2005-02-28
IL147326A (en) 2007-03-08
HRP20010933A2 (en) 2003-06-30
NZ515418A (en) 2003-11-28
PT1196408E (pt) 2005-01-31
NO20016368D0 (no) 2001-12-27
EP1418175A1 (en) 2004-05-12
TR200103804T2 (tr) 2002-05-21
EP1196408A1 (en) 2002-04-17
EE200100692A (et) 2003-02-17
EA004939B1 (ru) 2004-10-28
DE60013836T2 (de) 2006-01-19
TR200600172T1 (tr) 2007-01-22
OA11978A (en) 2006-04-18
SG122814A1 (en) 2006-06-29
US20070021410A1 (en) 2007-01-25
AP2002002397A0 (en) 2002-03-31
MXPA02000112A (es) 2002-07-02
HK1046141A1 (en) 2002-12-27
TR200600172T2 (tr) 2007-10-22
AR030152A1 (es) 2003-08-13
AU5816700A (en) 2001-01-31
US20050239771A1 (en) 2005-10-27
JP2003503401A (ja) 2003-01-28
BG106287A (en) 2002-10-31
US6924287B1 (en) 2005-08-02
US7173054B2 (en) 2007-02-06
PL198021B1 (pl) 2008-05-30
EA200200087A1 (ru) 2002-08-29
NO20016368L (no) 2002-02-28
SK18942001A3 (sk) 2002-10-08
EP1196408B1 (en) 2004-09-15
CA2376781A1 (en) 2001-01-04
DE60013836D1 (de) 2004-10-21
KR100731276B1 (ko) 2007-06-21
AU779516B2 (en) 2005-01-27
US20060154913A1 (en) 2006-07-13
MY135747A (en) 2008-06-30
WO2001000611A1 (en) 2001-01-04
ES2228559T3 (es) 2005-04-16
HUP0201723A3 (en) 2004-04-28
CO5190695A1 (es) 2002-08-29
DK1196408T3 (da) 2005-01-24
BG65372B1 (bg) 2008-04-30
AP1552A (en) 2006-01-17
BR0012054A (pt) 2002-03-19
US7361657B2 (en) 2008-04-22
EE04590B1 (et) 2006-02-15
NO324036B1 (no) 2007-07-30
PL362890A1 (en) 2004-11-02
US20050234047A1 (en) 2005-10-20
CN1239496C (zh) 2006-02-01
HK1046141B (zh) 2006-09-22
TWI248932B (en) 2006-02-11
EG24026A (en) 2008-03-26
HUP0201723A2 (hu) 2002-11-28
US7173034B2 (en) 2007-02-06
US7390811B2 (en) 2008-06-24
CN1358180A (zh) 2002-07-10
SA01220400A (ar) 2005-12-03
KR20020005054A (ko) 2002-01-16
ATE276244T1 (de) 2004-10-15
IL147326A0 (en) 2002-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20014574A3 (cs) Inhibitory replikace respiračně syncyciálního viru
US6747028B1 (en) Respiratory syncytial virus replication inhibitors
CZ20014573A3 (cs) Inhibitory replikace respiračně syncyciálního viru
AU2006260969B2 (en) 1- ( 2-amino-3- (substituted alkyl)-3H-benzimidazolylmethyl) -3-substituted-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ones with activity on respiratory syncytial virus
US20100272683A1 (en) Heterocyclylaminoalkyl substituted benzimidazoles