KR101125899B1 - 벤조디아제핀 유도체 및 이를 함유하는 약학 조성물 - Google Patents
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Abstract
하기 화학식 I로 표시되는 벤조디아제핀 유도체 및 이의 약학적 허용성 염은 RSV에 대해 활성인 것으로 관찰된다:
화학식 I
여기서,
- R1은 C1-6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
- R2는 수소 또는 C1-6 알킬을 나타내며;
- R3은 각각 동일하거나 상이한 것으로서, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 아미노, 모노(C1-6 알킬)아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 니트로, 시아노, -CO2R/, -CONR/R//, -NH-CO-R/, -S(O)R/, -S(O)2R/, -NH-S(O)2R/, -S(O)NR/R// 또는 -S(O)2NR/R//를 나타내고(여기서, R/와 R//는 각각 동일하거나 상이한 것으로서, 수소 또는 C1-6알킬을 나타낸다);
- n은 0 내지 3 사이이며;
- R4는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
- R5는 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-, 카르보시클릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)-, 아릴-C(O)-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-C(O)-, 카르보시클릴-C(O)-C(O)-, 헤테로시클릴-C(O)-C(O)- 또는 -XR6을 나타내며;
- X는 -CO-, -S(O)- 또는 -S(O)2-를 나타내고;
- R6은 C1-6 알킬, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-, 카르보시클릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)-, 아릴-(C1-6 하이드록시알킬)-, 헤테로아릴-(C1-6 하이드록시알킬)-, 카르보시클릴-(C1-6 하이드록시알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-6 하이드록시알킬)-, 아릴-(C1-6 알킬)-O-, 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-O-, 카르보시클릴-(C1-6 알킬)-O-, 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)-O- 또는 -NR/R//(여기서, R/ 및 R//는 각각 동일하거나 상이한 것으로서, 수소, C1-6 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시 클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-, 카르보시클릴-(C1-6 알킬)- 또는 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)-을 나타낸다)를 나타낸다.
벤조디아제핀, 유도체, 약학 조성물, 호흡기세포융합바이러스
Description
본 발명은 호흡기세포융합바이러스(RSV)에 대해 활성인 일련의 벤조디아제핀 유도체에 관한 것이다.
RSV는 연령에 관계없이 호흡기 질환 환자의 주요 원인균이다. 성인인 경우에 RSV는 약한 감기 증상을 유발하는 경향이 있다. 취학연령의 아동인 경우에는 감기와 기관지 기침을 유발할 수 있다. 유아 및 아장아장걷는 아이의 경우에는 세기관지염(폐의 가는 기도 염증) 또는 폐렴을 유발할 수 있다. 또한, 취학전 아동의 경우에는 중간 귀 염증(중이염)의 주요 원인인 것으로 밝혀져 있다. 생애 최초의 RSV 감염은 유년기의 천식 발생에도 관여한다.
현행의 항RSV 치료법에는 RSV에 대한 모노클론 항체, 소위 팔리비즈마브(palivizumab)를 사용하는 방법이 있다. 이러한 팔리비즈마브의 사용은 RSV의 치료적 처치라기 보다는 예방적 처치이다. 하지만, 이 항체는 종종 효과를 나타내기도 하지만 값이 비싸다. 사실상, 그 비용은 항RSV 치료를 필요로 하는 다수의 사람들이 사용할 수 없을 정도이다. 따라서, 기존의 항RSV 치료를 대체할 수 있는 효과적인 대안책이 시급한 실정이다.
본 발명자들은 놀랍게도 하기 화학식 I로 표시되는 특정 벤조디아제핀 유도체가 RSV에 대하여 활성이 있음을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 제1 양태로, RSV 감염의 치료 또는 예방에 유용한 약물 제조시 사용되는 하기 화학식 I로 표시되는 벤조디아제핀 유도체 또는 이의 약학적 허용성 염의 용도를 제공한다:
여기서,
- R1은 C1-6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
- R2는 수소 또는 C1-6 알킬을 나타내며;
- R3은 각각 동일하거나 상이한 것으로서, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 아미노, 모노(C1-6 알킬)아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 니트로, 시아노, -CO2R/, -CONR/R//, -NH-CO-R/, -S(O)R/, -S(O)2R/, -NH-S(O)2R/, -S(O)NR/R// 또는 -S(O)2NR/R//를 나타내고(여기서, R/와 R//는 각각 동일하거나 상이한 것으로서, 수소 또는 C1-6알킬을 나타낸다);
- n은 0 내지 3 사이이며;
- R4는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
- R5는 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-, 카르보시클릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)-, 아릴-C(O)-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-C(O)-, 카르보시클릴-C(O)-C(O)-, 헤테로시클릴-C(O)-C(O)- 또는 -XR6을 나타내며;
- X는 -CO-, -S(O)- 또는 -S(O)2-를 나타내고;
- R6은 C1-6 알킬, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-, 카르보시클릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)-, 아릴-(C1-6 하이드록시알킬)-, 헤테로아릴-(C1-6 하이드록시알킬)-, 카르보시클릴-(C1-6 하이드록시알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-6 하이드록시알킬)-, 아릴-(C1-6 알킬)-O-, 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-O-, 카르 보시클릴-(C1-6 알킬)-O-, 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)-O- 또는 -NR/R//(여기서, R/ 및 R//는 각각 동일하거나 상이한 것으로서, 수소, C1-6 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-, 카르보시클릴-(C1-6 알킬)- 또는 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)-을 나타낸다)를 나타낸다. 일반적으로, R/ 및 R//는 둘다 수소인 경우는 없다.
바람직하게는, 화학식 I에서
- R3은 각각 동일하거나 상이한 것으로서, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 아미노, 모노(C1-6 알킬)아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 니트로, 시아노, -CO2R/, -CONR/R//, -NH-CO-R/, -S(O)R/, -S(O)2R/, -NH-S(O)2R/, 또는 -S(O)NR/R//를 나타내고(여기서, R/와 R//는 각각 동일하거나 상이한 것으로서, 수소 또는 C1-6알킬을 나타낸다);
- R5는 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-, 카르보시클릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로시클릴- (C1-6 알킬)- 또는 -XR6를 나타내며;
- X는 -CO-, -S(O)- 또는 -S(O)2-를 나타내고;
- R6는 C1-6 알킬, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-, 카르보시클릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)- 또는 -NR/R//(여기서, R/ 및 R//는 각각 동일하거나 상이한 것으로서, 수소, C1-6 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-6 알킬)- 또는 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-을 나타낸다)를 나타낸다. 일반적으로, R/ 및 R//가 둘 다 수소인 경우는 없다.
본 명세서에 사용된, C1-6 알킬 기 또는 부는 탄소원자가 1 내지 6개인 선형 또는 분지형 알킬 기 또는 부로서, 그 예로는 C1-4 알킬 기 또는 부가 있다. C1-4 알킬 기 및 부의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸이 있다. 보다 명확한 이해를 위한 것으로서, 2개의 알킬 부가 한 기에 존재하는 경우에 알킬 부는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서에 사용된, 하이드록시알킬 기는 일반적으로 1개 또는 그 이상의 하이드록시 기로 치환된 전술한 알킬 기이다. 일반적으로, 1개, 2개 또는 3개의 하이드록시 기로 치환된다. 바람직하게는, 1개의 하이드록시 기로 치환되는 것이 좋 다. 바람직한 하이드록시알킬 기는 (모노하이드록시)에틸 기이다.
본 명세서에 사용된, 아실 기는 C2-7 아실 기, 예컨대 -CO-R 기로서, 여기서 R은 전술한 C1-6 알킬 기이다.
본 명세서에 사용된, 아릴 기는 일반적으로 페닐이나 나프틸과 같은 C6-10 아릴 기이다. 페닐이 바람직하다. 아릴 기는 치환되지 않거나 임의의 위치가 치환될 수도 있다. 일반적으로, 치환되지 않거나, 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 보유할 수 있다.
아릴 기에 적당한 치환체에는 할로겐, C1-6 알킬, C2-7 아실, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 니트로, 시아노, 카르바모일, 모노(C1-6 알킬)카르바모일, 디(C1-6 알킬)카르바모일, 아미노, 모노(C1-6 알킬)아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, -CO2R/, -CONR/R//, -S(O)R/, -S(O)2R/, -S(O)NR/R//, -S(O)2NR/R//-NH-S(O)2R/, 또는 -NH-CO-R/가 있다(여기서, R/와 R//는 각각 동일하거나 상이한 것으로서, 수소 또는 C1-6알킬을 나타낸다). 아릴 기에 적당한 치환체의 예에는, 할로겐, C1-6 알킬, C2-7 아실, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 니트로, 시아노, 카르바모일, 모노(C1-6 알킬)카르바모일, 디(C1-6 알킬)카르바모일, 아미노, 모노(C1-6 알킬)아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, -CO2R/, -CONR/R//, -S(O)R/, -S(O)2R/, -S(O)NR/R//, -NH-S(O)2R/, 또는 -NH-CO-R/가 있다(여기서, R/와 R//는 각각 동일하거나 상이한 것으로서, 수소 또는 C1-6알킬을 나타낸다).
아릴 기 상의 바람직한 치환체에는 할로겐, C1-6 알킬, C2-7 아실, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 아미노, 모노(C1-6 알킬)아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 니트로, 시아노, -CO2R/, -S(O)R/, -S(O)2R/ 및 -S(O)2NR/R//가 있다(여기서, R/와 R//는 각각 동일하거나 상이한 것으로서, 수소 또는 C1-4알킬을 나타낸다). 아릴 기 상의 바람직한 치환체의 예에는 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 모노(C1-6 알킬)아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 니트로 및 시아노가 있다.
특히 바람직한 치환체에는 불소, 염소, 브롬, 요오드, C1-4 알킬, C2-4 아실, 하이드록시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 아미노, 모노(C1-4 알킬)아미노, 디(C1-4 알킬)아미노, 니트로, -CO2R/, -S(O)2R/ 및 -S(O)2NH2가 있다(여기서, R/는 C1-2 알킬을 나타낸다). 특히 바람직한 치환체의 예에는 불소, 염 소, 브롬, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬 및 니트로가 있다.
본 명세서에 사용된, 아릴 기에 대한 언급에는 아릴 기가 모노시클릭 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기, 또는 모노시클릭 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기가 페닐 고리에 융합되어 있는 융합 기에 융합된 융합 고리 시스템이 포함된다. 일반적으로, 이러한 융합 고리 시스템은 아릴 기가 모노시클릭 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기에 융합되어 있는 시스템이다. 이러한 고리 시스템 중 바람직한 것은 아릴 기가 모노시클릭 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기인 융합 기, 또는 페닐 고리에 융합된 모노시클릭 카르보시클릭 기에 융합된 것이고, 특히 바람직한 것은 아릴기가 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기에 융합된 것이다. 이러한 융합 고리 시스템의 예에는 페닐 고리가 티에닐 기 또는 테트라하이드로푸라닐 기에 융합되어 벤조티에닐 또는 디하이드로벤조푸라닐 기를 형성하는 기가 있다. 이러한 융합 고리의 다른 예에는 페닐 고리가 디옥사닐 기, 피롤릴 기 또는 2,3-디하이드로인덴-1-온 기에 융합되어 벤조디옥시닐, 인돌릴 또는 9H-플루오렌-9-온 기를 형성하는 기가 있다.
본 명세서에 사용된, 카르보시클릴 기는 일반적으로 탄소원자가 3 내지 6개인 비방향족 포화 또는 불포화 모노시클릭 탄화수소 고리이다. 바람직한 것은, 탄소원자가 3 내지 6개인 포화 탄화수소 고리(즉, 시클로알킬 기)이다. 구체적 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 있다. 바람직한 것은 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 시클로알킬 기는 치환되지 않거나 또는 임의의 위치가 치환될 수 있다. 일반적으로, 0개, 1개, 2개, 3개의 치환체를 보유한다.
카르보시클릴 기 상에 적당한 치환체에는 할로겐, C1-6 알킬, C2-7 아실, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 니트로, 시아노, 카르바모일, 모노(C1-6 알킬)카르바모일, 디(C1-6 알킬)카르바모일, 아미노, 모노(C1-6 알킬)아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 옥소, -CO2R/, -CONR/R//, -S(O)R/, -S(O)2R/, -S(O)NR/R//, -S(O)2NR/R//, -NH-S(O)2R/ 또는 -NH-CO-R/가 있다(여기서, R/와 R//는 각각 동일하거나 상이한 것으로서, 수소 또는 C1-6알킬을 나타낸다). 카르보시클릴 기의 적당한 치환체의 예에는 할로겐, C1-6 알킬, C2-7 아실, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 니트로, 시아노, 카르바모일, 모노(C1-6 알킬)카르바모일, 디(C1-6 알킬)카르바모일, 아미노, 모노(C1-6 알킬)아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, -CO2R/, -CONR/R//, -S(O)R/, -S(O)2R/, -S(O)NR/R//, -NH-S(O)2R/ 또는 -NH-CO-R/가 있다(여기서, R/와 R//는 각각 동일하거나 상이한 것으로서, 수소 또는 C1-6알킬을 나타낸다).
카르보시클릴 기 상에 바람직한 치환체에는 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 모노(C1-6 알킬)아미노, 디(C1-6 알킬) 아미노, 니트로, 시아노 및 옥소가 있다. 카르보시클릴 기의 바람직한 치환체의 예에는 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 모노(C1-6 알킬)아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 니트로 및 시아노가 있다. 특히 바람직한 치환체에는 불소, 염소, 브롬, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 니트로 및 옥소가 있다. 특히 바람직한 치환체의 예에는 블소, 염소, 브롬, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬 및 니트로가 있다. 특히 바람직한 치환체의 다른 예에는 불소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬 및 니트로가 있다.
본 명세서에 사용된 헤테로시클릴 기는 일반적으로 탄소원자가 5 내지 10개인 비방향족 포화 또는 불포화 카르보시클릭 고리인데, 여기서 하나 또는 그 이상의 탄소원자, 예컨대 1개, 2개 또는 3개는 N, O 및 S 중에서 선택되는 헤테로원자로 치환된다. 포화 헤테로시클릴 기가 바람직하다. 그 예에는 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 디옥소라닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 디옥사닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 티옥사닐이 있다. 또 다른 예에는 디티올라닐, 옥사졸리디닐, 테트라하이드로티오피라닐 및 디티아닐이 있다. 피페라지닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐이 바람직하다.
본 명세서에 사용된 헤테로시클릴 기에 대한 언급에는 헤테로시클릴 기가 페닐 기에 융합되어 있는 융합 고리 시스템이 포함된다. 이러한 융합 고리 시스템 중 바람직한 것은 5원 내지 6원의 헤테로시클릴 기가 페닐 기에 융합되어 있는 것이다. 이러한 융합 고리 시스템의 일 예는 1H-이미다졸-2(3H)-오닐 기 또는 이미다졸리딘-2-오닐 기가 페닐 고리에 융합되어 1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-오닐 기를 형성하는 기이다. 하지만, 가장 바람직한 것은 헤테로시클릴 기가 모노시클릭인 것이다.
헤테로시클릴 기는 치환되지 않거나 임의의 위치가 치환될 수 있다. 일반적으로, 0개, 1개 또는 2개의 치환체를 보유한다.
헤테로시클릴 기에 적당한 치환체에는 할로겐, C1-6 알킬, C2-7 아실, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 니트로, 시아노, 카르바모일, 모노(C1-6 알킬)카르바모일, 디(C1-6 알킬)카르바모일, 아미노, 모노(C1-6 알킬)아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 옥소, -CO2R/, -CONR/R//, -S(O)R/, -S(O)2R/, -S(O)NR/R//, -S(O)2NR/R//, -NH-S(O)2R/ 또는 -NH-CO-R/가 있다(여기서, R/와 R//는 각각 동일하거나 상이한 것으로서, 수소 또는 C1-6알킬을 나타낸다). 헤테로시클릴 기에 적당한 치환체의 예에는, 할로겐, C1-6 알킬, C2-7 아실, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 니트로, 시아노, 카르바모일, 모노(C1-6 알킬)카르바모일, 디(C1-6 알킬)카르바모일, 아미노, 모노(C1-6 알킬)아미노), 디(C1-6 알킬)아미노, -CO2R/, -CONR/R//, -S(O)R/, -S(O)2R/, -S(O)NR/R//, -NH-S(O)2R/ 또는 -NH-CO-R/가 있다(여기서, R/와 R//는 각각 동일하거나 상이한 것으로서, 수소 또는 C1-6알킬을 나타낸다).
헤테로시클릴 기 상의 바람직한 치환체에는 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 모노(C1-6 알킬)아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 니트로, 시아노 및 옥소가 있다. 헤테로시클릴 기의 바람직한 치환체의 예에는 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 모노(C1-6 알킬)아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 니트로 및 시아노가 있다. 특히 바람직한 치환체에는 불소, 염소, 브롬, 요오드, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 니트로 및 옥소가 있다. 특히 바람직한 치환체의 예에는 불소, 염소, 브롬, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬 및 니트로가 있다. 특히 바람직한 치환체의 다른 예에는 불소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬 및 니트로가 있다. 가장 바람직한 것은, 헤테로시클릴 기가 치환되지 않거나 또는 1개 또는 2개의 C1-2 알킬기로 치환된 것이다.
본 명세서에 사용된 할로겐은 일반적으로 염소, 불소, 브롬 또는 요오드이다. 염소, 불소 또는 브롬이 바람직하다. 특히 염소 또는 불소가 보다 바람직하다.
본 명세서에 사용된 알콕시 기는 일반적으로 전술한 알킬 기가 산소 원자에 부착된 것이다. 알킬티오 기는 일반적으로 전술한 알킬 기가 티오 기에 부착된 것이다. 할로알킬 또는 할로알콕시 기는 일반적으로 전술한 알킬 또는 알콕시 기가 전술한 할로겐 원자 1개 또는 그 이상으로 치환된 것이다. 일반적으로, 전술한 할로겐 원자 1개, 2개 또는 3개로 치환된다. 바람직한 할로알킬 및 할로알콕시 기에는 퍼할로알킬 및 퍼할로알콕기 기, 예컨대 -CX3 및 -OCX3(여기서, X는 전술한 할로겐 원자, 예컨대 염소 또는 불소이다)이 포함된다. 특히 바람직한 할로알킬 기는 -CF3 및 -CCl3 이다. 특히 바람직한 할로알콕시 기는 -OCF3 및 -OCCl3 이다.
본 명세서에 사용된 헤테로아릴 기는 일반적으로 O, S 및 N 중에서 선택되는 헤테로원자를 1개 이상, 예컨대 1개, 2개 또는 3개 함유하는, 5원 내지 10원의 방향족 고리, 예컨대 5원 또는 6원 고리이다. 구체적 예에는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 푸라닐, 티에닐, 피라졸리디닐, 피롤릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴 기가 있다. 다른 예에는 옥사졸릴 및 이소티아졸릴이 있다. 바람직한 헤테로아릴 기에는 피리딜, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 푸라닐 및 피라졸릴이 있다. 바람직한 헤테로아릴 기의 예에는 피리딜, 티에닐, 이속사졸릴 및 푸라닐이 있다. 본 명세서에 사용된, 헤테로아릴 기에 대한 언급에는 헤테로아릴 기가 페닐기에 융합되어 있는 융합 고리 시스템이 포함된다. 이러한 융합 고리 시스템 중에서 바람직한 것은 5원 내지 6원의 헤테로아릴 기가 페닐 기에 융합되어 있는 것이다. 이러한 융합 고리 시스템의 예는 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 및 이소퀴놀리닐 부이다. 하지만, 가장 바람직한 헤테로시클릴 기는 모노시클릭이다.
헤테로아릴 기는 치환되지 않거나 임의의 위치가 치환될 수 있다. 일반적으로, 0개, 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 보유한다.
헤테로아릴 기에 적당한 치환체에는 할로겐, C1-6 알킬, C2-7 아실, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 니트로, 시아노, 카르바모일, 모노(C1-6 알킬)카르바모일, 디(C1-6 알킬)카르바모일, 아미노, 모노(C1-6 알킬)아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, -CO2R/, -CONR/R//, -S(O)R/, -S(O)2R/, -S(O)NR/R//, -S(O)2NR/R//, -NH-S(O)2R/ 또는 -NH-CO-R/가 있다(여기서, R/와 R//는 각각 동일하거나 상이한 것으로서, 수소 또는 C1-6알킬을 나타낸다). 헤테로아릴 기에 적당한 치환체의 예에는, 할로겐, C1-6 알킬, C2-7 아실, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 니트로, 시아노, 카르바모일, 모노(C1-6 알킬)카르바모일, 디(C1-6 알킬)카르바모일, 아미노, 모노(C1-6 알킬)아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, -CO2R/, -CONR/R//, -S(O)R/, -S(O)2R/, -S(O)NR/R//, -NH-S(O)2R/ 또는 -NH-CO-R/가 있다(여기서, R/와 R//는 각각 동일하거나 상이한 것으로서, 수소 또는 C1-6알킬을 나타낸다).
헤테로아릴 기 상의 바람직한 치환체에는 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 모노(C1-6 알킬)아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 니트로 및 시아노가 있다. 특히 바람직한 치환체에는 불소, 염소, 브롬, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬 및 니트로가 있다. 또 다른 바람직한 치환체에는 불소, 염소, 브롬, C1-2 알킬, C1-2 할로알킬 및 디(C1-2 알킬)아미노가 있다.
본 명세서에 사용된, 헤테로아릴 기에 대한 언급에는 헤테로아릴 기가 모노시클릭의 전술한 아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시크릴 기에 융합되거나 또는 다른 헤테로아릴 기에 융합되어 있는 융합 고리 시스템이 포함된다. 이러한 고리 시스템의 바람직한 예는 헤테로아릴 기가 아릴 기, 예컨대 페닐 기에 융합되어 있는 것이다. 이러한 융합 고리 시스템의 일 예는 티에닐 기가 페닐 고리에 융합되어 형성되는 벤조티에닐 기이다. 이러한 융합 고리 시스템의 다른 예는 푸라닐 기가 페닐 고리에 융합되어 형성되는 벤조푸라닐 기이다.
R1이 아릴 또는 헤테로아릴 기인 경우에, 이것은 일반적으로 치환되지 않거나 또는 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시 중에서 선택되는 치환체 1개, 2개 또는 3개로 치환된다. 바람직하게는, 치환되지 않거나 또는 불소, 염소, 브롬, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬 또는 C1-4 할로알콕시 중에서 선택되는 치환체 1개 또는 2개로 치환되는 것이 좋다. 보다 바람직하게는, 치환되지 않거나 또는 1개의 불소, 염소, C1-2 알킬, C1-2 알콕시, C1-2 알킬티오, C1-2 할로알킬 또는 C1-2 할로알콕시 치환체로 치환되는 것이 좋다.
일반적으로, R1은 C1-6 알킬 또는 아릴이다. 바람직하게는, R1은 C1-2 알킬 또는 아릴이다. 보다 바람직하게는, R1은 C1-2 알킬 또는 페닐이다. 보다 바람직하게는, R1은 페닐이다.
일반적으로, R2는 수소 또는 C1-4 알킬이다. 바람직하게는 R2는 수소이다.
일반적으로, R3은 할로겐, 하이드록시, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 아미노, 모노(C1-4 알킬)아미노 또는 디(C1-4 알킬)아미노이다. 바람직하게는, R3은 불소, 염소, 브롬, C1-2 알킬, C1-2 알콕시, C1-2 알킬티오, C1-2 할로알킬, C1-2 할로알콕시, 아미노, 모노(C1-2 알킬)아미노 또는 디(C1-2 알킬)아미노이다. 보다 바람직하게는, R3은 메틸, 트리플루오로메틸, 불소, 염소 또는 브롬이다. 가장 바람직하게는 R3은 메틸 또는 염소이다. 가장 바람직한 기 의 일 예는 R3이 염소인 경우이다.
일반적으로, n은 0, 1 또는 2이다. 바람직하게는 n이 0 또는 1인 것이다.
일반적으로, R4는 수소 또는 C1-4 알킬이다. 바람직하게는, R4는 수소 또는 C1-2 알킬인 것이다. 보다 바람직하게는, R4가 수소 또는 메틸인 것이다. 가장 바람직하게는 R4가 수소인 것이다.
R5가 헤테로시클릴 기인 경우에, 이것은 일반적으로 탄소 원자를 통해 결합된다. 일반적으로, R5는 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴-(C1-4 알킬)-, 헤테로아릴-(C1-4 알킬)-, 카르보시클릴-(C1-4 알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-4 알킬)-, 아릴-C(O)-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-C(O)- 또는 -XR6이다. 일반적인 R5 기의 예에는 R5가 C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴-(C1-4 알킬)-, 헤테로아릴-(C1-4 알킬)-, 카르보시클릴-(C1-4 알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-4 알킬)- 또는 -XR6인 것이다.
바람직하게는, R5는 C1-4 알킬, 아릴, 예컨대 페닐 및 디하이드로벤조푸라닐, 헤테로아릴, 예컨대 티에닐, 푸라닐, 이속사졸릴, 피리딜 및 벤조티에닐, 카르보시 클릴, 예컨대 시클로펜틸 및 시클로헥실, 헤테로시클릴, 예컨대 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐, 페닐-(C1-2 알킬)-, 예컨대 벤질, 헤테로아릴-(C1-2 알킬)-, 페닐-C(O)-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-C(O)- 또는 -XR6이다. 바람직한 R5 기의 예에는, R5가 C1-4 알킬, 아릴, 예컨대 페닐 및 디하이드로벤조푸라닐, 헤테로아릴, 예컨대 티에닐, 푸라닐, 이속사졸릴, 피리딜 및 벤조티에닐, 카르보시클릴, 예컨대 시클로펜틸 및 시클로헥실, 헤테로시클릴, 예컨대 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐, 페닐-(C1-2 알킬)-, 예컨대 벤질, 헤테로아릴-(C1-2 알킬)- 또는 -XR6 이다.
보다 바람직하게는, R5가 C1-4 알킬, 페닐, 티에닐, 푸라닐, 이속사졸릴, 피리딜, 시클로펜틸, 시클로헥실, 벤조티에닐, 디하이드로벤조푸라닐, 페닐-CH2-, 푸라닐-CH2-, 페닐-C(O)-C(O)-, 티에닐-C(O)-C(O)- 또는 -XR6인 것이다. 보다 바람직한 R5 기의 예에는 R5가 C1-4 알킬, 페닐, 티에닐, 푸라닐, 이속사졸릴, 피리딜, 시클로펜틸, 시클로헥실, 벤조티에닐, 디하이드로벤조푸라닐, 페닐-CH2-, 푸라닐-CH2- 또는 -XR6인 것이다.
가장 바람직하게는, R5가 페닐-CH2-, 푸라닐-CH2-, -C(O)-C(O)-티에닐 또는 -XR6인 것이다. 가장 바람직한 R5 기의 예에는 R5가 페닐-CH2-, 푸라닐-CH2- 또는 -XR6인 것이다.
일반적으로, X는 -CO-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이다. 바람직하게는 X는 -CO- 또는 -S(O)2- 이다.
R6이 -NR/R// 기이고, R/ 또는 R// 중 어느 하나가 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 부를 포함하는 경우에, 이것은 치환되지 않거나 또는 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 니트로 및 시아노 중에서 선택되는 치환체 1개, 2개 또는 3개로 치환된 것이다. 바람직하게는, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 부는 치환되지 않거나 또는 불소, 염소, 브롬, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시 및 니트로 중에서 선택되는 치환체 1개 또는 2개로 치환된 것이다. 바람직한 치환의 일 예는 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 부가 치환되지 않거나 불소, 염소, 브롬, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬 및 니트로 중에서 선택되는 치환체 1개 또는 2개로 치환된 경우이다. 보다 바람직하게는, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 부가 치환되지 않거나 불소, 염소, 브롬, C1-2 알킬, C1-2 알콕시, C1-2 알킬티오, C1-2 할로알킬 및 니트로 중에서 선택되는 치환체 1개 또는 2개로 치환된 것이다. 보다 바람직한 치환의 일 예는 아 릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 부가 치환되지 않거나 또는 단일 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 또는 니트로 치환체로 치환된 경우이다. R/ 또는 R//가 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기인 경우에 이것은 탄소 원자를 통해 부착된다.
일반적으로, R/ 및 R//는 둘 다 수소인 경우는 없다. 일반적으로, R/ 및 R//는 각각 동일하거나 상이한 것으로서, 수소, C1-4 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 아릴-(C1-4 알킬)- 또는 헤테로아릴-(C1-4 알킬)-을 나타낸다. 일반적인 R/ 및 R// 기의 예에는 각 R/ 및 R//가 동일하거나 상이한 것으로서, 수소, C1-4 알킬, 페닐, 헤테로아릴, 예컨대 티에닐, 카르보시클릴, 예컨대 시클로헥실 또는 시클로펜틸, 또는 페닐-(C1-4 알킬)-인 것이다. 일반적인 R/ 및 R// 기의 또 다른 예에는 각 R/ 및 R//가 동일하거나 상이한 것으로서, 수소, C1-4 알킬, 페닐, 티에닐, 시클로헥실, 시클로펜틸 또는 페닐-(CH2)-인 것이다. 바람직하게는, 각 R/ 및 R//는 동일하거나 상이한 것으로서, 수소, C1-4 알킬, 페닐, 페닐-CH2-, 시클로헥실 또는 시클로펜틸인 것이다. 보다 바람직하게는, R/ 및 R// 중 하나가 수소인 것이다. 가장 바람직하게 는, R/ 및 R// 중 하나는 수소이고 다른 하나는 C1-4 알킬, 페닐, 페닐-CH2-, 시클로헥실 또는 시클로펜틸인 것이다. 또 다른 바람직한 예로서, R/ 및 R// 중 하나는 수소이고 다른 하나는 C1-4 알킬, 페닐, 티에닐 또는 페닐-CH2-인 것이다.
일반적으로, R6은 C1-6 알킬, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴-(C1-4 알킬)-, 헤테로아릴-(C1-4 알킬)-, 카르보시클릴-(C1-4 알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-4 알킬)-, 아릴-(C1-4 하이드록시알킬)-, 헤테로아릴-(C1-4 하이드록시알킬)-, 카르보시클릴-(C1-4 하이드록시알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-4 하이드록시알킬)-, 아릴-(C1-4 알킬)-O-, 헤테로아릴-(C1-4 알킬)-O-, 카르보시클릴-(C1-4 알킬)-O-, 헤테로시클릴-(C1-4 알킬)-O- 또는 -NR/R//(여기서, R/ 및 R//는 전술한 바와 같다). 일반적인 R6 기의 예는 R6이 C1-6 알킬, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴-(C1-4 알킬)-, 헤테로아릴-(C1-4 알킬)-, 카르보시클릴-(C1-4 알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-4 알킬)- 또는 -NR/R//(여기서, R/ 및 R//는 전술한 바와 같다)인 것이다.
바람직하게는, R6은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, 아릴(예컨대 페 닐, 나프틸, 디하이드로벤조푸라닐, 벤조디옥시닐, 9H-플루오렌-9-오닐 및 인돌릴), 헤테로아릴(예컨대, 티에닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 벤조티에닐 및 벤조푸라닐), 카르보시클릴(예컨대, 시클로펜틸 및 시클로헥실), 헤테로시클릴(예컨대, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-오닐), 페닐-(C1-2 알킬)-, 페닐-(C1-2 알킬)-O-, 페닐-(C1-2 하이드록시알킬)-, 헤테로아릴-(C1-2 하이드록시알킬)-, 헤테로아릴-(C1-2 알킬)- 또는 -NR/R//(여기서, R/ 및 R//는 전술한 바와 같다). 바람직한 R6 기의 예는 R6이 C1-4 알킬, 아릴(예컨대 페닐 및 디하이드로벤조푸라닐), 헤테로아릴(예컨대, 티에닐, 푸라닐, 이속사졸릴, 피리딜 및 벤조티에닐), 카르보시클릴(예컨대, 시클로펜틸 및 시클로헥실), 헤테로시클릴(예컨대, N-헤테로시클릴), 페닐-(C1-2 알킬)-, 예컨대 벤질, 헤테로아릴-(C1-2 알킬)- 또는 -NR/R//(여기서, R/ 및 R//는 전술한 바와 같다)인 것이다.
보다 바람직하게는, R6이 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 페닐, 나프틸, 디하이드로벤조푸라닐, 벤조디옥시닐, 9H-플루오렌-9-오닐, 인돌릴, 티에닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 페닐-(C1-2 알킬)-, 페닐-CH2-CH(OH)-, 페닐-CH(OH)-CH2-, 페닐-(C1-2 알킬)-O-, 1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-오닐 또는 -NR/R//(여기서, R/ 및 R//는 전술한 바와 같다)인 것이다. 가장 바람직한 R6 기의 예는 R6이 C1-4 알킬, 페닐, 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 시클로펜틸, 시클로헥실, 벤조티에닐, 디하이드로벤조푸라닐, 이속사졸릴, 피페리디닐, 예컨대 N-피페리디닐, 모르폴리닐, 예컨대 N-모르폴리닐, 피페라지닐, 예컨대 N-피페라지닐, 또는 -NR/R//(여기서, R/ 및 R//는 전술한 바와 같다)인 것이다.
본 발명의 바람직한 화합물은
- R1은 C1-6 알킬 또는 아릴이고;
- R2는 수소 또는 C1-4 알킬이며;
- R3은 할로겐, 하이드록시, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 아미노, 모노(C1-4 알킬)아미노 또는 디(C1-4 알킬)아미노이거나, 또는 바람직하게는 R3은 불소, 염소, 브롬, C1-2 알킬, C1-2 알콕시, C1-2 알킬티오, C1-2 할로알킬, C1-2 할로알콕시, 아미노, 모노(C1-2 알킬)아미노 또는 디(C1-2 알킬)아미노이며;
- n은 0, 1 또는 2이고;
- R4는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
- R5는 C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴(C1-4 알킬)-, 헤테로아릴-(C1-4 알킬)-, 카르보시클릴-(C1-4 알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-4 알킬)-, 아릴-C(O)-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-C(O)- 또는 -XR6이며;
- X는 -CO-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고;
- R6은 C1-6 알킬, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴-(C1-4 알킬)-, 헤테로아릴-(C1-4 알킬)-, 카르보시클릴-(C1-4 알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-4 알킬)-, 아릴-(C1-4 하이드록시알킬)-, 헤테로아릴-(C1-4 하이드록시알킬)-, 카르보시클릴-(C1-4 하이드록시알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-4 하이드록시알킬)-, 아릴-(C1-4 알킬)-O-, 헤테로아릴-(C1-4 알킬)-O-, 카르보시클릴-(C1-4 알킬)-O-, 헤테로시클릴-(C1-4 알킬)-O- 또는 -NR/R//(여기서, R/ 및 R//는 각각 동일하거나 상이한 것으로서, 수소, C1-4 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 아릴-(C1-4 알킬)- 또는 헤테로아릴-(C1-4 알킬)-이고,
R1 기 중의 아릴 부는 치환되지 않거나 또는 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시 중에서 선택되는 치환체 1개, 2개 또는 3개로 치환되며;
R5 및 R6 기 중의 아릴 부 및 헤테로아릴 부는 치환되지 않거나 또는 할로겐, C1-6 알킬, C2-7 아실, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 니트로, 시아노, 카르바모일, 모노(C1-6 알킬)카르바모일, 디(C1-6 알킬)카르바모일, 아미노, 모노(C1-6 알킬)아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, -CO2R/, -CONR/R//, -S(O)R/, -S(O)2R/, S(O)NR/R//, -S(O)2NR/R//, -NH-S(O)2R/ 또는 -NH-CO-R/ 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고(여기서, R/ 및 R//는 각각 동일하거나 상이한 것으로서, 수소 또는 C1-6 알킬을 나타낸다);
R5 및 R6 기 중의 카르보시클릴 부 및 헤테로시클릴 부는 치환되지 않거나 또는 할로겐, C1-6 알킬, C2-7 아실, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 니트로, 시아노, 카르바모일, 모노(C1-6 알킬)카르바모일, 디(C1-6 알킬)카르바모일, 아미노, 모노(C1-6 알킬)아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 옥소, -CO2R/, -CONR/R//, -S(O)R/, -S(O)2R/, -S(O)NR/R//, -S(O)2NR/R//, -NH-S(O)2R/ 또 는 -NH-CO-R/(여기서, R/ 및 R//은 각각 동일하거나 상이한 것으로서, 수소 또는 C1-6 알킬을 나타낸다) 중에서 선택되는 치환체 1개, 2개 또는 3개로 치환되며;
R6의 아릴-(C1-4 알킬)-, 헤테로아릴-(C1-4 알킬)-, 카르보시클릴-(C1-4 알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-4 알킬)- 기 중에 존재하는 알킬 부는 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 하이드록시 치환체로 치환되는 것이다.
이러한 본 발명의 바람직한 화합물 중에서, R/ 및 R// 기 중에 존재하는 아릴, 헤테로아릴 및 카르보시클릴 부는 치환되지 않거나, 또는 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 니트로 및 시아노 중에서 선택되는 치환체 1개, 2개 또는 3개로 치환되는 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물의 예는 R1, R2, R3, R4 및 n이 상기 본 발명의 바람직한 화합물에 대해 정의한 바와 같은 것이고,
- R5가 C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴(C1-4 알킬)-, 헤테로아릴-(C1-4 알킬)-, 카르보시클릴-(C1-4 알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-4 알킬)- 또는 -XR6이며;
- X가 -CO-, -S(O)- 또는 -S(O)2- 이고;
- R6이 C1-6 알킬, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴-(C1-4 알킬)-, 헤테로아릴-(C1-4 알킬)-, 카르보시클릴-(C1-4 알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-4 알킬)- 또는 NR/R//(여기서, R/ 및 R//는 동일하거나 상이한 것으로서, 수소, C1-4 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 아릴-(C1-4 알킬)- 또는 헤테로아릴-(C1-4 알킬)-을 나타낸다)이며;
상기 R5 및 R6 기 중의 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 부는 치환되지 않거나 또는 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 모노(C1-6 알킬)아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 니트로 및 시아노 중에서 선택되는 치환체 1개, 2개 또는 3개로 치환된 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은,
- R1이 C1-2 알킬 또는 페닐이고;
- R2가 수소 또는 C1-4 알킬이며;
- R3이 메틸, 트리플루오로메틸, 불소, 염소 또는 브롬이고;
- n이 0 또는 1이고;
- R4가 수소 또는 C1-2 알킬이며;
- R5가 C1-4 알킬, 아릴, 예컨대 페닐 및 디하이드로벤조푸라닐, 헤테로아릴, 예컨대 티에닐, 푸라닐, 이속사졸릴, 피리딜 및 벤조티에닐, 카르보시클릴, 예컨대 시클로펜틸 및 시클로헥실, 헤테로시클릴, 예컨대 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐, 페닐(C1-2 알킬)-, 예컨대 벤질, 헤테로아릴-(C1-2 알킬)-, 페닐-C(O)-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-C(O)- 또는 -XR6 이며, 단 R5가 헤테로시클릴인 경우에 이것은 탄소 원자를 통해 부착되고;
- X는 -CO-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고;
- R6은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, 아릴, 예컨대 페닐, 나프틸, 디하이드로벤조푸라닐, 벤조디옥시닐, 9H-플루오렌-9-오닐 및 인돌릴, 헤테로아릴, 예컨대 티에닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 벤조티에닐 및 벤조푸라닐, 카르보시클릴, 예컨대 시클로펜틸 및 시클로헥실, 헤테로시클릴, 예컨대 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-오닐, 페닐-(C1-2 알킬)-, 페닐(C1-2 알킬)-O-, 페닐-(C1-2 하이드록시알킬)-, 헤테로아릴-(C1-2 하이드록시알킬)-, 헤테로아릴-(C1-2 알킬)- 또는 -NR/R//(여기서, R/ 및 R// 는 각각 동일하거나 상이한 것으로서, 수소, C1-4 알킬, 페닐, 헤테로아릴, 예컨대 티에닐, 카르보시클릴, 시클로헥실 또는 시클로펜틸, 또는 페닐-(C1-4 알킬)-을 나타낸다)이며,
상기 R1 기 중의 페닐 부는 치환되지 않거나 또는 불소, 염소, 브롬, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬 또는 C1-4 할로알콕시 중에서 선택되는 치환체 1개 또는 2개로 치환된 것이고;
상기 R5 및 R6 중의 아릴 부는 치환되지 않거나 또는 할로겐, C1-6 알킬, C2-7 아실, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 아미노, 모노(C1-6 알킬)아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 니트로, 시아노, -CO2R/, -S(O)R/, -S(O)2R/ 및 -S(O)2NR/R//(여기서, R/ 및 R//는 각각 동일하거나 상이한 것으로서 수소 또는 C1-4 알킬을 나타낸다) 중에서 선택되는 치환체 1개, 2개 또는 3개로 치환되며;
R5 및 R6 기 중의 헤테로아릴 부는 치환되지 않거나 또는 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 모노(C1-6 알킬)아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 니트로 및 시아노 중에서 선택되는 치환체 1개, 2개 또는 3개로 치환되는 것이며;
상기 R5 및 R6 중의 카르보시클릴 부 및 헤테로시클릴 부는 치환되지 않거나 또는 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 모노(C1-6 알킬)아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 니트로, 시아노 및 옥소 중에서 선택되는 치환체 1개, 2개 또는 3개로 치환되는 것이고;
상기 R6의 페닐-(C1-2 알킬)- 및 헤테로아릴-(C1-2 알킬)- 기 중의 알킬 부는 치환되지 않거나 단일 하이드록시 치환체로 치환되는 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물에서, R/ 및 R//기 중의 페닐, 헤테로아릴 및 카르보시클릴 부는 치환되지 않거나 또는 불소, 염소, 브롬, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시 및 니트로 중에서 선택되는 치환체 1개 또는 2개로 치환되는 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물의 예는, R1, R2, R3, R4 및 n이 상기 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물에 대해 정의한 바와 같은 것이고,
- R5가 C1-4 알킬, 아릴, 예컨대 페닐 및 디하이드로벤조푸라닐, 헤테로아릴, 예컨대 티에닐, 푸라닐, 이속사졸릴, 피리딜 및 벤조티에닐, 카르보시클릴, 예컨대 시클로펜틸 및 시클로헥실, 헤테로시클릴, 예컨대 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐, 페닐-(C1-2 알킬)-, 예컨대 벤질, 헤테로아릴-(C1-2 알킬)- 또는 -XR6 이 며, 단 R5가 헤테로시클릴인 경우에 이것은 탄소 원자를 통해 결합되고;
- X는 -CO-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고;
- R6은 C1-4 알킬, 아릴, 예컨대 페닐 및 디하이드로벤조푸라닐, 헤테로아릴, 예컨대 티에닐, 푸라닐, 이속사졸릴, 피리딜 및 벤조티에닐, 카르보시클릴, 예컨대 시클로펜틸 및 시클로헥실, 헤테로시클릴, 예컨대 N-헤테로시클릴, 페닐-(C1-2 알킬)-, 예컨대, 벤질, 헤테로아릴-(C1-2 알킬)- 또는 -NR/R//(여기서, R/ 및 R//는 각각 동일하거나 상이한 것으로서, 수소, C1-4 알킬, 시클로헥실, 시클로펜틸, 페닐 또는 페닐-CH2-을 나타낸다)이며,
상기 R5 및 R6 기 중의 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 부는 치환되지 않거나 또는 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 모노(C1-6 알킬)아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 니트로 및 시아노 중에서 선택되는 치환체 1개 또는 2개로 치환되는 것이다.
또 다른 바람직한 예로서, 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물에서, R/ 및 R// 기 중의 시클로헥실, 시클로펜틸 및 페닐 부는 치환되지 않거나 또는 불소, 염소, 브롬, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬 및 니트로 중에서 선택되는 치환체 1개 또는 2개로 치환되는 것이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 하기 화학식 Ia로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염이다:
여기서,
- R1은 페닐 또는 메틸이고;
- R3은 메틸 또는 염소이며;
- n은 0 또는 1이고;
- R4는 수소 또는 메틸이고;
- R5는 페닐-CH2-, 푸라닐-CH2-, 티에닐-C(O)-C(O)- 또는 -XR6이며;
- X는 -CO- 또는 -S(O)2-이고;
- R6은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 페닐, 나프틸, 디하이드로벤조푸라닐, 벤조디옥시닐, 9H-플루오렌-9-오닐, 인돌릴, 티에닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 페닐-(C1-2 알킬)-, 페닐-CH2-CH(OH)-, 페닐-CH(OH)-CH2-, 페닐-(C1-2 알킬)-O-, 1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-오닐 또는 -NR/R//(여기서, R/ 및 R//는 각각 동일하거나 상이한 것으로서, 수소, C1-4 알킬, 페닐, 티에닐, 시클로헥실, 시클로펜틸 또는 페닐-(CH2)-를 나타낸다)이고,
R1 기 중의 페닐 부는 치환되지 않거나 또는 단일 불소, 염소, C1-2 알킬, C1-2 알콕시, C1-2 알킬티오, C1-2 할로알킬 또는 C1-2 할로알콕시 치환체로 치환되며;
R5 및 R6 기 중의 아릴 부는 치환되지 않거나 또는 불소, 염소, 브롬, 요오드, C1-4 알킬, C2-4 아실, 하이드록시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 아미노, 모노(C1-4 알킬)아미노, 디(C1-4 알킬)아미노, 니트로, -CO2R/, -S(O)2R/ 및 -S(O)2NH2(여기서, R/는 C1-2 알킬이다) 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고;
R5 및 R6 기 중의 헤테로아릴 부는 치환되지 않거나 또는 불소, 염소, 브롬, C1-2 알킬, C1-2 할로알킬 및 디(C1-2 알킬)아미노 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되며;
R6 기 중의 헤테로시클릴 부 및 카르보시클릴 부는 치환되지 않거나 또는 불소, 염소, 브롬, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬 및 니트로 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다.
화학식 Ia로 표시되는 화합물의 특히 바람직한 예는 하기 화학식 Ia'로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염이다:
여기서,
- R1은 페닐 또는 메틸이고;
- R3은 염소이며;
- n은 0 또는 1이고;
- R5는 페닐-CH2-, 푸라닐-CH2- 또는 -XR6이며;
- X는 -CO- 또는 -S(O)2-이고;
- R6은 C1-4 알킬, 페닐, 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 시클로펜틸, 시클로헥실, 벤조티에닐, 디하이드로벤조푸라닐, 이속사졸릴, 피페리디닐, 예컨대 N-피페리 디닐, 모르폴리닐, 예컨대 N-모르폴리닐, 피페라지닐, 예컨대 N-피페라지닐, 또는 -NR/R//(여기서, R/ 및 R//는 동일하거나 상이한 것으로서, 수소, C1-4 알킬, 시클로헥실, 시클로펜틸, 페닐 또는 페닐-CH2-를 나타낸다)이며;
상기 R5 및 R6 기 중의 페닐, 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 시클로펜틸, 시클로헥실, 벤조티에닐, 디하이드로벤조푸라닐, 이속사졸릴, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐 부는 치환되지 않거나 또는 불소, 염소, 브롬, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬 및 니트로 중에서 선택되는 치환체 1개 또는 2개로 치환된다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물 중에서, R/ 및 R// 기 중의 시클로헥실, 시클로펜틸 및 페닐 부는 치환되지 않거나 또는 단일 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 또는 니트로 치환체로 치환된 것이 바람직하다.
키랄 중심을 하나 이상 함유하는 화학식 I로 표시되는 화합물은 거울상이성질 또는 부분입체이성질적으로 순수한 형태 또는 이러한 이성질체의 혼합물 형태로 사용될 수 있다. 보다 분명하게 나타내기 위한 것으로서, 본 명세서에 도시된 화학식은 제시된 화합물의 모든 입체이성질체를 포함하는 것이며, 그 예에는 라세미체와 비라세미체 혼합물 및 순수 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체가 포함된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 광학적 활성 이성질체이다. 즉, 예를 들어, 하나의 키랄 중심만을 함유하는 화학식 I로 표시되는 바람직한 화합물에는 실질적으 로 순수한 형태의 R 거울상이성질체, 실질적으로 순수한 형태의 S 거울상이성질체 및 과량의 R 거울상이성질체 또는 과량의 S 거울상이성질체를 함유하는 거울상이성질체 혼합물이 있다. 분명하게 명시하기 위한 것으로서, 화학식 I의 화합물은 필요에 따라 용매화물 형태로 사용될 수도 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 약학적 허용성 염은 약학적 허용성 산 또는 염기와의 염이다. 약학적 허용성 산에는 무기산과 유기산이 모두 포함되며, 무기산의 예에는 염산, 황산, 인산, 이인산, 브롬화수소산 또는 질산이 포함되고, 유기산의 예에는 구연산, 푸마르산, 말레산, 말산, 아스코르브산, 숙신산, 주석산, 벤조산, 아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 p-톨루엔설폰산이 포함된다. 약학적 허용성 염기에는 알칼리 금속(예컨대 나트륨 또는 칼륨) 및 알칼리토금속(예, 칼슘 및 마그네슘) 수산화물, 및 유기 염기, 예컨대 알킬 아민, 아르알킬 아민 또는 헤테로시클릭 아민이 포함된다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물에는 다음과 같은 것이 있다:
N-(2-옥소-5-페닐)-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아세트아미드;
1,1-디에틸-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아;
N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-프로피온아미드;
N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-부티르아 미드;
N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-이소부티르아미드;
2,2-디메틸-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-프로피온아미드;
시클로펜탄카르복실산(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;
시클로헥산카르복실산(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;
3-메톡시 N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;
4-메톡시 N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;
2-메톡시 N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;
N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;
티오펜-2-카르복실산(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제 핀-3-일)-3아미드;
푸란-2-카르복실산(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;
피페리딘-1-카르복실산(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;
모르폴린-4-카르복실산(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;
4-니트로-N-(2-옥소-5-페닐)-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;
3-니트로-N-(2-옥소-5-페닐)-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;
4-메틸-피페라진-1-카르복실산-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;
3,4-디클로로-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;
N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
4-브로모-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;
2-메틸-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤 즈아미드;
2-클로로-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;
2-니트로-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;
2-메톡시-4-니트로-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;
(S)-2-메톡시-4-니트로-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;
벤조[b]티오펜-3-카르복실산(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;
2,3-디하이드로-벤조푸란-5-카르복실산(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;
이속사졸-5-카르복실산(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;
벤조[b]티오펜-2-카르복실산(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;
티오펜-3-카르복실산(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;
N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-이소니코 틴아미드;
N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-니코틴아미드;
N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-메탄설폰아미드;
프로판-1-설폰산-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;
부탄-1-설폰산-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;
2-브로모-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤젠설폰아미드;
3-브로모-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤젠설폰아미드;
4-브로모-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤젠설폰아미드;
2-플루오로-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤젠설폰아미드;
3-(2-니트로-벤질아미노)-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온;
3-(3-니트로-벤질아미노)-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2- 온;
3-(4-니트로-벤질아미노)-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온;
3-(2-메톡시-벤질아미노)-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온;
3-(3-메톡시-벤질아미노)-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온;
5-페닐-3-(2-트리플루오로메틸-벤질아미노)-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온;
5-페닐-3-(3-트리플루오로메틸-벤질아미노)-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온;
5-페닐-3-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온;
3-[(푸란-2-일메틸)-아미노]-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온;
N-(7-클로로-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아세트아미드;
N-(7-클로로-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-이소부티르아미드;
N-(7-클로로-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)- 메탄설폰아미드;
푸란-2-카르복실산(7-클로로-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;
티오펜-2-카르복실산(7-클로로-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;
시클로헥산카르복실산(7-클로로-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;
N-(7-클로로-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-2-메톡시-벤즈아미드;
N-(7-클로로-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-4-메톡시-벤즈아미드;
N-(7-클로로-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-2-니트로-벤즈아미드;
2-(2-메톡시-페닐)N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아세트아미드;
2-(3-메톡시-페닐)N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아세트아미드;
2-(4-메톡시-페닐)N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아세트아미드;
2-(4-니트로-페닐)N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제 핀-3-일)-아세트아미드;
2-(3-니트로-페닐)N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아세트아미드;
N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드;
N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드;
N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드;
1-(2-메톡시-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아;
1-(2-니트로-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아;
1-(2-클로로-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아;
1-(4-클로로-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아;
1-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-3-p-톨릴-우레아;
1-(2-플루오로-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아 제핀-3-일)-우레아;
1-(4-플루오로-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아;
(S)-1-(2-플루오로-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아;
4-메탄설포닐-2-메톡시-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;
(S)-4-메탄설포닐-2-메톡시-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;
5-아세틸-2-에톡시-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;
(S)-5-아세틸-2-에톡시-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;
6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-카르복실산(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;
(S)-6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-카르복실산(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;
(S)-2-메톡시-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
2,4,5-트리플루오로-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아 제핀-3-일)-벤즈아미드;
(S)-2,4,5-트리플루오로-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;
2-하이드록시-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;
(S)-2-하이드록시-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;
1H-인돌-7-카르복실산(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;
(S)-1H-인돌-7-카르복실산(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;
3-메톡시-나프탈렌-2-카르복실산(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;
(S)-3-메톡시-나프탈렌-2-카르복실산(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;
N-[7-클로로-5-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-4-메톡시-벤즈아미드;
1-(2-플루오로-벤질)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아;
1-(4-메톡시-벤질)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제 핀-3-일)-우레아;
1-(3-메틸-벤질)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아;
1-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아;
4-클로로-2-메톡시-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;
4-메톡시-3-니트로-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)벤즈아미드;
3-메톡시-2-니트로-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;
5-클로로-2-메톡시-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)벤즈아미드;
5-플루오로-2-메톡시-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;
2-메톡시-4-니트로-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;
5-메톡시-2-니트로-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;
3-메톡시-4-니트로-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제 핀-3-일)-벤즈아미드;
3-(2-메톡시-페닐)-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-프로피온아미드;
3-(3-메톡시-페닐)-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-프로피온아미드;
3-(4-메톡시-페닐)-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-프로피온아미드;
N-[5-(3-클로로-페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-2-메톡시-벤즈아미드;
N-[5-(3-클로로-페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-4-메톡시-벤즈아미드;
N-[5-(3-클로로-페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-2-니트로-벤즈아미드;
N-[5-(3-클로로-페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-4-니트로-벤즈아미드;
4-메톡시-N-[2-옥소-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-벤즈아미드;
2-메톡시-N-[2-옥소-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-벤즈아미드;
4-메톡시-N-[2-옥소-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3-디하이드로-1H-벤조[e ][1,4]디아제핀-3-일]-벤즈아미드;
2-에톡시-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;
2,4-디메톡시-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;
2-브로모-5-메톡시-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;
2-메톡시-N-[5-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;
N-[5-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-4-니트로-벤즈아미드;
2-메톡시-N-(8-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;
2-클로로-4-메탄설포닐-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;
2-디메틸아미노-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;
(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-카르밤삼 벤질 에스테르;
1-(3,5-디메틸-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아 제핀-3-일)-우레아;
1-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-우레아;
1-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아;
1-(4-브로모-벤질)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아;
1-(2,3-디클로로-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아;
1-(2,6-디메틸-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아;
1-(2-클로로-6-메틸-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아;
1-(4-니트로-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아;
1-(2-메틸설파닐-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아;
1-(2,6-디클로로-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아;
5-tert-부틸-2-메톡시-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디 아제핀-3-일)-벤즈아미드;
2,5-디메톡시-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;
1-(2,6-디플루오로-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아;
1-(3-플루오로-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아;
1-(3-메톡시-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아;
1-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아;
1-(3-클로로-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아;
2-메톡시-4-메틸설파닐-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;
4-메탄설포닐-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;
N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)테레프탈람산 메틸 에스테르;
2-플루오로-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3- 일)-벤즈아미드;
2,6-디플루오로-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;
N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-2-프로폭시-벤즈아미드;
2-요오도-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;
3-메톡시-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-테레프탈람산 메틸 에스테르;
4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;
1-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-3-m-톨릴-우레아;
2-메틸설파닐-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;
2-메톡시-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-5-설파모일-벤즈아미드;
2-하이드록시-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-3-페닐-프로피온아미드;
3-하이드록시-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3- 일)-3-페닐-프로피온아미드;
3-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-1-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아;
2-메톡시-N-메틸-4-니트로-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드;
1-tert-부틸-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아;
1-시클로헤일-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아;
1-에틸-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아;
1-부틸-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아;
4,5-디메틸-푸란-2-카르복실산(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)아미드;
피페리딘-1-카르복실산(7-클로로-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)아미드;
N-[5-(3-클로로-페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)아세트아미드;
N-[5-(3-클로로-페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제 핀-3-일]-이소부티르아미드;
푸란-2-카르복실산[5-(3-클로로-페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-아미드;
티오펜-2-카르복실산[5-(3-클로로-페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-아미드;
시클로헥산카르복실산[5-(3-클로로-페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-아미드;
피페리딘-1-카르복실산[5-(3-클로로-페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-아미드;
N-[5-(3-클로로-페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]이소니코틴아미드;
5-메틸-푸란-2-카르복실산(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;
피라진-2-카르복실산(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;
N-[5-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-이소부티르아미드;
티오펜-2-카르복실산[5-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-아미드;
시클로헥산카르복실산[5-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H- 벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-아미드;
피페리딘-1-카르복실산[5-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-아미드;
피페리딘-4-카르복실산[5-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-아미드;
시클로헥산카르복실산(8-클로로-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;
티오펜-2-카르복실산(8-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;
1-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-3-티오펜-2-일-우레아;
1-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-3-티오펜-3-일-우레아;
피리딘-2-카르복실산(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;
1H-피라졸-4-카르복실산(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;
6-디메틸아미노-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-니코틴아미드;
2-에톡시-나프탈렌-1-카르복실산(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][ 1,4]디아제핀-3-일)-아미드;
9-옥소-9H-플루오렌-1-카르복실산(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;
2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-카르복실산(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;
(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르;
(S)-4,5-디브로모-푸란-2-카르복실산(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;
(S)-벤조푸란-2-카르복실산(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드;
(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-카르밤산 메틸 에스테르;
(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-카르밤산 에틸 에스테르;
(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-카르밤산 이소부틸 에스테르; 및
2-옥소-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-2-티오펜-2-일-아세트아미드,
및 이의 약학적 허용성 염.
화학식 I로 표시되는 화합물은 글리옥시산(HCO-CO2H), 벤조트리아졸 및 적당한 벤질 카르바메이트를 톨루엔 중에서 환류하에 딘-스타크 조건하에서 반응시켜 하기 화학식 II로 표시되는 중심 보호된 아미노산을 제공하는 공정을 통해 제조할 수 있다:
이와 같이 수득된 화학식 II의 아미노산은 그 다음 적당한 염소화제, 예컨대 염화옥살릴과 반응시킨 뒤, 하기 화학식 III의 2-아미노벤조페논과 반응시켜 하기 화학식 IV의 아미드 중간체로 형성시킨다(이 중간체의 특성규명은 필요치 않을 것이다):
이러한 화학식 IV의 화합물은 그 다음 암모니아첨가분해반응으로 처리한 뒤, 아세트산암모늄을 함유하는 아세트산 중에서 고리폐쇄반응을 유도하여 하기 화학식 V로 표시되는 보호된 벤조디아제핀으로 형성시킨다:
이러한 화학식 V의 화합물은 그 다음 아세트산 중의 브롬화수소를 사용하여 보호기제거반응을 유도하여 하기 화학식 VI으로 표시되는 보호기제거된 아민으로 형성시킨다:
R5가 XR6이고 X가 -CO-인 화학식 I의 화합물은 전술한 바와 같은 화학식 VI의 화합물을 상온의 적당한 용매, 바람직하게는 피리딘 중에서 산 무수물과 반응시켜 제조하거나, 또는 상온에서 존재하는 트리에틸아민과 함께 염기, 바람직하게는 THF의 존재하에 적당한 용매 중에서 산 염화물과 반응시켜 제조할 수 있다. 또는, 존재하는 트리에틸아민 및 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사 플루오로포스페이트(HBTU)와 함께 상온에서 염기 및 커플링제, 바람직하게는 THF 존재하에 적당한 용매 중에서 산과 전술한 화학식 VI의 화합물을 반응시켜 제조할 수도 있다.
사용되는 산 염화물이 아미노 카르보닐 클로라이드인 경우에, 화학식 I의 화합물은 트리에틸 우레아이다. R6이 NH-R/인 경우에 이와 같은 화합물은 화학식 VI의 화합물을 이소시아네이트와 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 반응은 상온에서 THF 존재하에 수행되는 것이 바람직하다. 이소시아네이트는 대안적으로 염기, 일반적으로 트리에틸아민과 THF 존재하에 관련 아민 및 포스겐을 원료로 하여 동일계에서 제조될 수도 있다.
R5가 -XR6이고 X가 -S(O)2-인 화학식 I의 화합물은 화학식 VI의 화합물을 적당한 설포닐 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다. 이와 마찬가지로, R5가 XR6이고 X가 -S(O)-인 화학식 I의 화합물은 화학식 VI의 화합물을 적당한 설피닐 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
R5가 XR6이 아닌 화학식 I의 화합물은 공지의 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 VI의 화합물은 화학식 R5-L(여기서, L은 염소 원자, 메실레이트 기 또는 트리플레이트 기와 같은 이탈기이다)의 화합물과 반응시킬 수 있다. R5가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우에, L은 -B(OH)2일 수 있고, 상기 반응은 아세트산구리의 존 재하에 수행할 수 있다. 이러한 보론산 커플링 반응은 당업자에게 익숙한 반응임은 자명한 것이다. 또한, R5가 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물은 부흐발트(Buchwald) 반응을 통해 제조하거나 또는 화학식 VI의 화합물을 적당한 플루오로아릴 또는 플루오로헤테로아릴 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 또한, R5가 헤테로아릴 기인 화합물은 화학식 VI의 화합물을 적당한 클로로헤테로아릴 또는 브로모헤테로아릴 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. R5가 카르보시클릴 기인 화합물 역시 공지의 방법으로 제조할 수 있는데, 예컨대 R5가 시클로헥실인 화합물은 화학식 VI의 화합물을 환원제의 존재하에 시클로헥사논과 반응시켜 제조할 수 있다.
R5기가 아릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-, 카르보시클릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)-인 화학식 I의 화합물은 또한 화학식 VI의 화합물을 환원제의 존재하에 알데하이드와 반응시켜 제조할 수 있다. 이와 같은 화학식 VI의 화합물과 알데하이드 사이의 반응은 소듐(트리아세톡시)보로하이드라이드 존재하의 디클로로메탄 및 아세트산 혼합물 중에서 상온 하에 수행되는 것이 바람직하다.
벤조디아제핀 골격 제조시, 가능하다면 시중에서 입수용이한 화학식 III의 아미노벤조페논 화합물을 사용할 수 있다. 시중에서 입수용이하지 않은 화학식 III의 화합물은 공지의 방법, 예컨대 하기 화학식 VII의 바인레브(Weinreb)형 아미드 를 R1-Li 기와 반응시키거나 또는 R1-MgBr과 같은 그리냐드(Grignard) 시약과 반응시켜 제조할 수 있다:
이 반응은 -100℃에서 THF 존재하에 수행되는 것이 바람직하다.
화학식 VII의 화합물은 공지의 화합물이거나 또는 공지 방법과 유사한 방식으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 이 화합물은 하기 화학식 VIII의 이사토산 무수물을 표준 반응 조건하에서 N,O-디메틸 하이드록실아민과 반응시켜 제조할 수 있다:
화학식 II, III, VII 및 VIII의 출발 물질은 공지의 화합물이거나 또는 공지의 방법과 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
이와 같이 수득되는 화학식 I의 화합물은 통상적인 방법에 의한 추가 합성 조작을 통해 또 다른 화학식 I의 화합물로 제조될 수도 있다. 예를 들어, 화학식 I의 벤조디아제핀은 적당한 산이나 염기로 처리하여 염화시킬 수 있다.
이상 설명한 본 발명의 화합물에 대한 합성 경로가 실험실 규모의 제조에 적당한 합성 공정이기는 하지만, 제조 경로로서 가능성이 있는 대안적 경로를 조사하였다. 출발 물질(2-아미노-벤조페논)(1)은 동일하게 사용하지만, 대안적 경로에서는 맨 먼저 브로모아세틸 브로마이드(또는 이의 등가 시약)와 반응시킨 뒤, 암모니아를 이용한 고리 폐쇄 반응을 통해 벤조디아제핀 고리 시스템을 형성시킨다. 이러한 반응들은 적당한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적당한 온도, 예컨대 -20 내지 150℃ 범위에서 수행한다. 이 단계에서 NH 작용기를 보호하기 위해, 치환되지 않은 벤조디아제핀을 염기 및 알킬화제와 반응시킨다. 예를 들어, DMF 중의 수소화나트륨에 이어 4-메톡시-벤질 클로라이드를 첨가하면 하기 제시되는 바와 같은 중간체(2)가 생성된다. 그 다음, 이 물질을 적당한 용매(예, THF 또는 DMF) 중에서 염기(예, tert-부톡시화칼륨)와 반응시킨 후, 아질산이소아밀(또는 대안적인 유사 시약)를 이용하여 반응정지시키면 옥심 중간체(3)가 제공되며, 이는 수소와 적당한 촉매의 사용을 포함하는 방법을 통해 라세미성인 1차 아민으로 전환될 수 있다. 이러한 아민을 그 다음 동력학적 분할(Dynamic Kinetic Resolution, DKR) 절차로 처리하면 라세미성인 아민이 적당한 광학 활성 산 및 적당한 알데하이드의 존재하에 침전을 일으켜 목적한 (S)-아민(4) 염이 양호한 수율과 매우 높은 거울상이성질체 과량으로 수득된다. 이러한 전환에 적당한 산은, 예를 들어 캄포설폰산, Boc-페닐 알라닌 등일 수 있고, 적당한 알데하이드는 3,5-디클로로 살리실알데하이드와 같은 벤즈알데하이드일 수 있다.
이와 같이 형성된 광학적 아민은 그 다음 바람직한 유도체, 예컨대 아미드 또는 우레아로 변환될 수 있다. 아미드 형성은 적당한 카르복실산 및 커플링제, 또는 카르보닐 클로라이드 또는 기타 다른 적당한 시약을 사용하여 수행할 수 있고, 우레아는 적당한 이소시아네이트를 사용하거나 또는 대안적으로 포스겐과 반응시킨 뒤 적당한 아민과 반응시켜 제조할 수 있다.
이와 같이 형성된 상기 유도체들은 그 다음 보호기 제거될 수 있다. 이 반응은 루이스산, 예컨대 염화알루미늄, 삼불화붕소, 사염화티타늄 등의 존재하에 수행될 수 있다. 이러한 반응은 적당한 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 수행한다. 반응 온도는 -20 내지 150℃ 범위일 수 있지만, 보통 실온이나 그 이하의 온도에서 수행하는 것이 일반적이다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 RSV에 대해 활성을 나타낸다. 따라서, 본 발명은 RSV 감염 환자 또는 RSV 감염에 민감한 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치 료방법을 제공한다.
RSV는 2세 미만의 유아에게 흔한 질병이다. 특히, 이러한 유아중에서도 만성 폐 질환을 앓고 있는 유아에게는 매우 위험하다. 따라서, 본 발명의 약물은 일반적으로 2세 이하의 유아 환자를 치료하는데 유용하다. 일반적으로, 이러한 유아는 만성 폐 질환을 앓고 있는 환자이다.
또한, 항RSV 예방법은 임신 32주째 또는 이 보다 조기에 태어난 영아가 6개월이 될 때까지 권장된다. 따라서, 전술한 약물은 일반적으로 임신 32주 후 태어나거나 그 미만에서 태어난 6세 미만의 유아에게 RSV 감염의 예방법으로 처치하는데 유용하다.
RSV 감염은 염증 반응을 동반한다고 보고된 바 있다(Noah et al., Clinical Immunology 2000, Vol 97, 43-49). 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염과 항염증성 화합물의 혼합물 및 이러한 혼합물을 RSV 치료에 사용하는 용도도 제공한다. 상기 항염증성 화합물은 일반적으로 부데소나이드 또는 플루티카손과 같은 스테로이드제이거나 또는 비스테로이드제, 예컨대 류코트리엔 길항물질, 포스포디에스터라제 4 억제제 또는 TNF 알파 억제제 또는 인터루킨 8 또는 인터루킨 9 억제제이다.
따라서, 일 구체예에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염은 부데소나이드 또는 플루티카손과 같은 스테로이드 항염증성 화합물과 혼합된다. 이의 바람직한 구체예에서, 스테로이드는 면역억제성 효과를 최소화하는 저용량으로 투여된다. 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염은 비스테로이드 항염증성 화합물과 혼합되며, 그 예에는 Singulair(Merck) 또는 Accolate(Astra Zeneca)와 같은 류코트리엔 길항물질, 로플루밀라스트(Altana)와 같은 포스포디에스터라제 4 억제제, Enbrel(Amgen), Remicade(Centocor), Humira(Abbott) 또는 CDP870(Celltech)과 같은 TNF 알파 억제제 또는 NSAID 등이 있다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 인터루킨 8 억제제 또는 인터루킨 9 억제제와 혼합된다. 따라서, 본 발명은 RSV 치료에 동시 사용되거나, 독립 사용되거나 또는 연속 사용되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염과 항염증성 화합물을 함유하는 산물을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염과 항인플루엔자 화합물의 혼합물, 및 이러한 혼합물을 병발성 RSV 감염과 인플루엔자 감염의 치료에 사용하기 위한 용도를 제공한다. 또한, 본 발명은 병발성 RSV와 인플루엔자 감염의 치료에 동시 사용하거나, 독립 사용하거나 또는 연속 사용하기 위한, 화학식 I 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염과 항인플루엔자 화합물을 함유하는 산물도 제공한다.
본 발명의 또 다른 놀라운 발견은, 본 발명의 화합물이 인간 메타뉴모바이러스, 홍역, 파라인플루엔자 바이러스 및 볼거리에도 활성을 나타낸다는 점이다. 따라서, 본 발명은 인간 메타뉴모바이러스, 홍역, 파라인플루엔자 바이러스 및 볼거리 치료에 유용한 약물 제조에 사용되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염의 용도도 제공한다. 본 발명의 또 다른 놀라운 발견은 본 발명의 화합물이 황열 바이러스(B5 균주), 뎅그열 2 바이러스 및 웨스트 닐(West Nile) 바이러스에 대해서도 활성을 나타낸다는 점이다. 따라서, 본 발명은 황열 바이러스(B5 균주), 뎅그열 2 바이러스 또는 웨스트 닐(West Nile) 바이러스의 치료에 유용한 약물 제조에 사용되는, 화학식 I 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염의 용도도 제공한다.
본 발명의 화합물은 다양한 투약 형태로 투여될 수 있다. 예컨대, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁제, 분산성 산제 또는 과립 등의 경구용 형태로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 피하, 정맥내, 근육내, 흉골내, 경피 또는 주입 기법 여부에 관계없이 비경구적으로 투여될 수도 있다. 또한, 좌약으로서 투여될 수도 있다.
바람직한 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 비내 또는 기관지내 투여로 투여된다. 따라서, 본 발명은 (a) 전술한 바와 같은 화학식 I의 벤조디아제핀 유도체 또는 이의 약학적 허용성 염과 (b) 약학적 허용성 담체 또는 희석제를 함유하는 약물을 안치시킨 흡입기 또는 분무기도 제공한다.
또한, 본 발명은 전술한 벤조디아제핀 유도체 또는 이의 약학적 허용성 염과 약학적 허용성 담체 또는 희석제를 함유하는 약학 조성물도 제공한다.
이러한 약학 조성물은 일반적으로 본 발명의 화합물을 85wt% 이하로 함유한다. 보다 일반적으로는, 본 발명의 화합물이 50wt% 이하인 것이다. 바람직한 약학 조성물은 멸균되어 발열원이 없는 것이다. 또한, 본 발명에 의해 제공되는 약학 조성물은 일반적으로 실질적으로 순수한 광학 이성질체인 본 발명의 화합물을 함유한다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 약학적 허용성 담체 또는 희석제와 함께 투 여용으로 조제된다. 예를 들어, 고체 경구 제형은 활성 화합물과 함께, 희석제(예, 락토스, 덱스트로스, 사카로스, 셀룰로스, 옥수수전분 또는 감자전분); 윤활제(예, 실리카, 탈크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜); 결합제(예, 전분, 아라비아검, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐 피롤리돈); 붕해제(예, 전분, 알긴산, 알긴산염 또는 소듐 스타치 글리콜레이트); 기포성 혼합물; 염료; 감미제; 가습제, 예컨대 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴설페이트; 및 일반적으로 약학 조성물에 사용되는 무독성의 약리학적 불활성 물질을 함유할 수 있다. 이러한 약학적 제제는 예컨대 혼합, 과립화, 정제화, 당 코팅 또는 피막 코팅 공정 등을 통해 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
경구 투여용의 액체 분산제에는 시럽, 유제 및 현탁제가 있다. 시럽은 담체로서, 예컨대 사카로스 또는 사카로스와 글리세린 및/또는 만니톨 및/또는 소르비톨을 함유할 수 있다.
현탁제 및 유제는 담체로서, 예컨대 천연 검, 아가, 알긴산나트륨, 펙틴, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐 알코올을 함유할 수 있다. 근육내 주사용의 현탁제 또는 용제는 활성 화합물과 함께 약학적 허용성 담체, 예컨대 멸균수, 올리브유, 에틸올레이트, 글리콜(예, 프로필렌 글리콜) 및 필요한 경우 적당량의 리도카인 염산염을 함유할 수 있다.
주사 또는 주입용의 용액은 담체로서, 예컨대 멸균수를 함유하거나, 또는 바람직하게는 멸균된 등장성 식염수용액 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 치료적 유효량으로 환자에게 투여된다. 일반적인 용량은 구체적인 화합물의 활성, 치료받는 환자의 연령, 체중 및 상태, 질병의 종류와 경중 및 투여 횟수와 경로에 따라서, 체중 1kg 당 약 0.001 내지 50mg 범위이다. 바람직하게는, 1일 투여량이 5mg 내지 2g 범위인 것이다.
화학식 I로 표시되는 특정 벤조디아제핀 유도체는 자체가 신규한 물질이다. 즉, 본 발명은 이러한 신규 화합물과 이의 약학적 허용성 염을 제공한다. 또한, 본 발명은 하기 화학식 Ib로 표시되는 화합물 및 이의 약학적 허용성 염을 제공한다:
여기서,
- R1은 C1-6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
- R2는 수소 또는 C1-6 알킬을 나타내며;
- R3은 각각 동일하거나 상이한 것으로서, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 아미노, 모노(C1-6 알킬)아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 니트로, 시아노, -CO2R/, -CONR/R//, -NH-CO-R/, -S(O)R/, -S(O)2R/, -NH-S(O)2R/, -S(O)NR/R// 또는 -S(O)2NR/R//를 나타내고(여기서, R/와 R//는 각각 동일하거나 상이한 것으로서, 수소 또는 C1-6알킬을 나타낸다);
- n은 0 내지 3 사이이며;
- R4는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
- R5/는 C3-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-, 카르보시클릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)-, 아릴-C(O)-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-C(O)-, 카르보시클릴-C(O)-C(O)-, 헤테로시클릴-C(O)-C(O)- 또는 -X/를 나타내며, 단 R5/가 헤테로아릴인 경우에 2-퀴날딜 또는 6-클로로-피라지닐은 아니며, R5/가 헤테로아릴-(C1-6 알킬)- 인 경우에 2-인돌릴메틸, 2-(3-인돌릴)에틸 또는 2-푸라닐메틸은 아니고, R5/가 아릴인 경우에 비치환 페닐은 아니며, R5/가 아릴-(C1-6 알킬)-인 경우에 비치환 페닐-(C1-2 알킬)- 또는 4-클로로페닐-(C2-3 알킬)-은 아니고;
- X/는 -CO-R6/, -S(O)-R6// 또는 -S(O)2-R6///를 나타내고;
- R6/는 C1 알킬, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-, 카르보시클릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)-, 아릴-(C1-6 하이드록시알킬)-, 헤테로아릴-(C1-6 하이드록시알킬)-, 카르보시클릴-(C1-6 하이드록시알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-6 하이드록시알킬)-, 아릴-(C1-6 알킬)-O-, 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-O-, 카르보시클릴-(C1-6 알킬)-O-, 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)-O- 또는 -NR/R//(여기서, R/ 및 R//는 각각 동일하거나 상이한 것으로서, 수소, C1-6 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-, 카르보시클릴-(C1-6 알킬)- 또는 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)-을 나타내고, 단 (a) R6/가 아릴인 경우에 비치환 나프틸, 비치환 페닐, 모노할로페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-하이드록시페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-니트로페닐, 4-시아노페닐, 4-n-프로필페닐, 4-t-부틸페닐, 4-n-펜틸페닐, 4-디메틸아미노페닐, 4-메틸티오페닐, 3-트리플루오로메틸티오페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐, 4-클로로-2-아미노페닐 또는 4-1,1-디메틸에틸페닐은 아니며, (b) R6/가 헤테로아릴인 경우에 2-피롤릴, 2-피라지닐, 2-퀴날딜, 2-퀴녹살리닐, 1-메틸인돌릴, 2-메틸-인돌릴, 2-벤조푸라닐, 2-벤조티에닐, 3-티에닐, 3-인 돌릴, 비치환 2-인돌릴, 5-플루오로인돌-2-일, 5-클로로인돌-2-일, 5-브로모인돌-2-일, 5-하이드록시인돌-2-일 또는 5-메톡시인돌-2-일은 아니며, (c) R6/가 아릴-(C1-6 알킬)- 인 경우에, 4-티아나프텐-(CH2)-, 비치환 페닐-(CH2)-, 4-트리플루오로메틸페닐-(CH2)-, 비치환 페닐-(CH2)3-, 모노트리플루오로메틸페닐-(CH2)2-, 3-메톡시페닐-(CH2)-, 4-클로로-2-아미노페닐-(CH2)-, 2,4-디클로로페닐-(CH2)2-, 모노클로로페닐-(CH2)2-, 2,4-디플루오로메틸페닐-(CH2)2-, 4-시아노페닐-(CH2)2- 또는 3-시아노페닐-(CH2)2-은 아니고, (d) R6/가 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-인 경우에, 인돌릴-(CH2)x-(여기서, x는 1,2,3임), 비치환 푸라닐-(CH2)2-, 비치환 티에닐-(CH2)3-은 아니며, (e) R6/가 카르보시클릴인 경우에, 시클로헥실은 아니며, (f) R6/가 카르보시클릴-(C1-6 알킬)-인 경우에, 비치환 시클로헥실-(CH2)1-3-은 아니고, (g) R6/가 헤테로시클릴인 경우에, N-피롤리디닐 또는 2-디하이드로벤조푸라닐은 아니며, (h) R6/가 아릴-(C1-6 알킬)-O-인 경우에, 비치환 페닐-(CH2)-O-는 아니고, (i) R/가 수소인 경우에, R//는 비치환 페닐, 4-할로페닐, 3-할로페닐, 메톡시페닐, 니트로페닐, 2-클로로페닐, 4-메틸페닐, 디클로로페닐, 3,5-디메틸페닐, 3-메틸페닐, 3-시아노페닐, 3-아미노페닐, 3-아미노카르보닐페닐, 3-벤조산, 3-벤조산 에틸 에스테 르, 6-아미노-3-피리딜, 5-(2-클로로)피리딜, 5-(2-메톡시)피리딜, 5-인다닐, 비치환 시클로헥실, 1,1-디메틸에틸, 비치환 페닐-CH2-, 비치환 나프틸 또는 벤조트리아졸-3-일은 아니며, R/가 메틸인 경우에 R//는 시클로프로필벤젠은 아니며;
- R6//는 C1-6 알킬, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-, 카르보시클릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)-, 아릴-(C1-6 하이드록시알킬)-, 헤테로아릴-(C1-6 하이드록시알킬)-, 카르보시클릴-(C1-6 하이드록시알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-6 하이드록시알킬)-, 아릴-(C1-6 알킬)-O-, 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-O-, 카르보시클릴-(C1-6 알킬)-O-, 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)-O- 또는 -NR/R//(여기서, R/ 및 R//는 동일하거나 상이한 것으로서 수소, C1-6 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-, 카르보시클릴-(C1-6 알킬)- 또는 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)-을 나타낸다)를 나타내고;
- R6///은 C1-6 알킬, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-, 카르보시클릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)-, 아릴-(C1-6 하이드록시알킬)-, 헤테로아릴-(C1-6 하이드록시알킬)-, 카르보시클릴-(C1-6 하이드록시알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-6 하이드록시알킬)-, 아릴-(C1-6 알킬)-O-, 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-O-, 카르보시클릴-(C1-6 알킬)-O-, 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)-O- 또는 -NR/R//(여기서, R/ 및 R//는 각각 동일하거나 상이한 것으로서 수소, C1-6 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-, 카르보시클릴-(C1-6 알킬)- 또는 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)-을 나타낸다)를 나타내고, 단 R6///이 아릴인 경우에 4-메틸페닐은 아니며, 이러한 화학식 Ib의 화합물에서 N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아세트아미드는 제외된다.
바람직하게는, 화학식 Ib에서,
- R3은 각각 동일하거나 상이한 것으로서, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 아미노, 모노(C1-6 알킬)아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 니트로, 시아노, -CO2R/, -CONR/R//, -NH-CO-R/, -S(O)R/, -S(O)2R/, -NH-S(O)2R/, 또는 -S(O)NR/R//를 나타내고(여기서, R/와 R//는 각 각 동일하거나 상이한 것으로서, 수소 또는 C1-6알킬을 나타낸다);
- R5/는 C2-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-, 카르보시클릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)- 또는 -X/를 나타내며, 단 R5/가 헤테로아릴인 경우에 2-퀴날딜 또는 6-클로로-피라지닐은 아니며, R5/가 헤테로아릴-(C1-6 알킬)- 인 경우에 2-인돌릴메틸 또는 2-(3-인돌릴)에틸은 아니며;
- X/는 -CO-R6/, -S(O)-R6// 또는 -S(O)2-R6///을 나타내고;
- R6/는 C1-6 알킬, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-, 카르보시클릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)- 또는 -NR/R//(여기서, R/ 및 R//는 각각 동일하거나 상이한 것으로서, 수소, C1-6 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-6 알킬)- 또는 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-을 나타낸다)를 나타내고, 단 (a) R6/가 아릴인 경우에 비치환 나프틸, 비치환 페닐, 모노할로페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-하이드록시페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-니 트로페닐, 4-시아노페닐, 4-n-프로필페닐, 4-t-부틸페닐, 4-n-펜틸페닐, 4-디메틸아미노페닐, 4-메틸티오페닐, 3-트리플루오로메틸티오페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐 또는 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐은 아니며, (b) R6/가 헤테로아릴인 경우에 2-피롤릴, 2-피라지닐, 2-퀴날딜, 2-메틸-인돌릴, 2-벤조푸라닐, 2-벤조티에닐, 3-티에닐, 3-인돌릴, 비치환 2-인돌릴, 5-플루오로인돌-2-일, 5-클로로인돌-2-일, 5-브로모인돌-2-일, 5-하이드록시인돌-2-일 또는 5-메톡시인돌-2-일은 아니며, (c) R6/가 아릴-(C1-6 알킬)- 인 경우에, 4-티아나프텐-(CH2)-은 아니고, (d) R6/가 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-인 경우에, -인돌릴-(CH2)x-(여기서, x는 1,2,3임)은 아니며, (e) R/가 수소인 경우에, R//는 4-할로페닐, 3-메틸페닐, 3-시아노페닐, 3-아미노페닐, 3-아미노카르보닐페닐, 3-벤조산, 3-벤조산 에틸 에스테르, 6-아미노-3-피리딜, 5-(2-클로로)피리딜, 5-(2-메톡시)피리딜, 5-인다닐 또는 벤조트리아졸-3-일은 아니며;
- R6//는 C1-6 알킬, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-, 카르보시클릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)- 또는 -NR/R//(여기서, R/ 및 R//는 동일하거나 상이한 것으로서 수소, C1-6 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아 릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-6 알킬)- 또는 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-을 나타낸다)를 나타내고;
- R6///은 C1-6 알킬, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-, 카르보시클릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)- 또는 -NR/R//(여기서, R/ 및 R//는 각각 동일하거나 상이한 것으로서 수소, C1-6 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-6 알킬)- 또는 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-을 나타낸다)를 나타내고, 단 R6///이 아릴인 경우에 4-메틸페닐은 아니다.
화학식 Ib에 바람직한 R1, R2, R3 및 R4 기에는 화학식 I에서 바람직한 R1, R2, R3 및 R4 기로서 전술한 바와 같은 바람직한 기가 포함된다. 화학식 Ib의 바람직한 화합물에는 전술한 화학식 I의 특히 바람직한 화합물이 포함된다.
일반적으로, 화학식 Ib에서 R2는 수소이다.
화학식 Ib의 바람직한 화합물은
- R5/는 C3-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-, 카르보시클릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로시클릴- (C1-6 알킬)-, 아릴-C(O)-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-C(O)-, 카르보시클릴-C(O)-C(O)-, 헤테로시클릴-C(O)-C(O)- 또는 -X/를 나타내며, 단 R5/가 헤테로아릴인 경우에 퀴날딜 또는 피라지닐은 아니며, R5/가 헤테로아릴-(C1-6 알킬)- 인 경우에 인돌릴-(CH2)x-(여기서, x는 1 또는 2임) 또는 푸라닐메틸은 아니며, R5/가 아릴인 경우에 페닐은 아니고, R5/가 아릴-(C1-6 알킬)-인 경우에 페닐-(C1-3 알킬)-은 아니며;
- X/는 -CO-R6/, -S(O)-R6/// 또는 -S(O)2-R6///를 나타내고;
- R6/는 C1 알킬, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-, 카르보시클릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)-, 아릴-(C1-6 하이드록시알킬)-, 헤테로아릴-(C1-6 하이드록시알킬)-, 카르보시클릴-(C1-6 하이드록시알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-6 하이드록시알킬)-, 아릴-(C1-6 알킬)-O-, 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-O-, 카르보시클릴-(C1-6 알킬)-O-, 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)-O- 또는 -NR/R//(여기서, R/ 및 R//는 각각 동일하거나 상이한 것으로서, 수소, C1-6 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-, 카르보시클릴- (C1-6 알킬)- 또는 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)-을 나타낸다)를 나타내고, (a) R6/가 아릴인 경우에 페닐 또는 나프틸은 아니며, (b) R6/가 헤테로아릴인 경우에 티에닐, 피롤릴, 피라지닐, 퀴날딜, 퀴나졸리디닐, 인돌릴, 벤조푸라닐 또는 벤조티에닐은 아니고, (c) R6/가 아릴-(C1-6 알킬)- 인 경우에, 티아나프텐-(CH2)- 또는 페닐-(CH2)1-3-는 아니며, (d) R6/가 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-인 경우에, 인돌릴-(CH2)x-(여기서, x는 1,2,3임), 티에닐-(CH2)3- 또는 푸라닐-(CH2)2-은 아니며, (e) R6/가 카르보시클릴인 경우에, 시클로헥실은 아니며, (f) R6/가 헤테로시클릴인 경우에, 피롤리디닐 또는 디하이드로벤조푸라닐은 아니며, (g) R6/가 카르보시클릴-(C1-6 알킬)-인 경우에, 시클로헥실-(C1-3 알킬)-은 아니고, (h) R6/가 아릴-(C1-6 알킬)-O-인 경우에, 페닐-(CH2)-O-는 아니고, (i) R/가 수소인 경우에, R//는 페닐, 피리딜, 인다닐, C4 알킬, 시클로헤닐, 나프틸, 페닐-CH2- 또는 벤조트리아졸릴은 아니며, R/가 메틸인 경우에 R//는 시클로프로필벤젠은 아니며;
- R6//는 C1-6 알킬, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, 아릴, 헤테로 아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-, 카르보시클릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)-, 아릴-(C1-6 하이드록시알킬)-, 헤테로아릴-(C1-6 하이드록시알킬)-, 카르보시클릴-(C1-6 하이드록시알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-6 하이드록시알킬)-, 아릴-(C1-6 알킬)-O-, 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-O-, 카르보시클릴-(C1-6 알킬)-O-, 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)-O- 또는 -NR/R//(여기서, R/ 및 R//는 동일하거나 상이한 것으로서 수소, C1-6 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-, 카르보시클릴-(C1-6 알킬)- 또는 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)-을 나타낸다)를 나타내고;
- R6///은 C1-18 알킬, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-, 카르보시클릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)-, 아릴-(C1-6 하이드록시알킬)-, 헤테로아릴-(C1-6 하이드록시알킬)-, 카르보시클릴-(C1-6 하이드록시알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-6 하이드록시알킬)-, 아릴-(C1-6 알킬)-O-, 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-O-, 카르보시클릴-(C1-6 알킬)-O-, 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)-O- 또는 -NR/R//(여기서, R/ 및 R//는 각각 동일하거나 상이한 것으로서 수소, C1-6 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-, 카르보시클릴-(C1-6 알킬)- 또는 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)-을 나타낸다)를 나타내고, 단 R6///가 아릴인 경우에 메틸페닐은 아니다.
화학식 Ib의 바람직한 화합물의 예는 화학식 Ib의 바람직한 화합물로서 전술한 화합물로서,
- R5/는 C2-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-, 카르보시클릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)- 또는 -X/를 나타내며, 단 R5/가 헤테로아릴인 경우에 퀴날딜 또는 피라지닐은 아니며, R5/가 헤테로아릴-(C1-6 알킬)- 인 경우에 인돌릴-(CH2)x-(여기서, x는 1 또는 2임)은 아니며;
- R6/는 C1-6 알킬, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-, 카르보시클릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)- 또는 -NR/R//(여기서, R/ 및 R// 는 각각 동일하거나 상이한 것으로서, 수소, C1-6 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-6 알킬)- 또는 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-을 나타낸다)을 나타내고, 단 단 (a) R6/가 아릴인 경우에 페닐 또는 나프틸은 아니며, (b) R6/가 헤테로아릴인 경우에 티에닐, 피롤릴, 피라지닐, 퀴날딜, 인돌릴, 벤조푸라닐 또는 벤조티에닐은 아니고, (c) R6/가 아릴-(C1-6 알킬)- 인 경우에, 티아나프텐-(CH2)- 은 아니며, (d) R6/가 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-인 경우에, 인돌릴-(CH2)x-(여기서, x는 1,2,3임)은 아니며, (e) R/가 수소인 경우에, R//는 페닐, 피리딜, 인다닐 또는 벤조트리아졸릴은 아니며;
- R6//는 C1-6 알킬, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-, 카르보시클릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)- 또는 -NR/R//(여기서, R/ 및 R//는 동일하거나 상이한 것으로서 수소, C1-6 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-6 알킬)- 또는 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-을 나타낸다)를 나타내고;
- R6///은 C1-6 알킬, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-, 카르보시클릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)- 또는 -NR/R//(여기서, R/ 및 R//는 각각 동일하거나 상이한 것으로서 수소, C1-6 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-6 알킬)- 또는 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-을 나타낸다)를 나타내고, 단 R6///이 아릴인 경우에 메틸페닐은 아닌 것이다.
화학식 Ib의 또 다른 바람직한 화합물은
- R5/는 C3-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 헤테로시클릴, C3-6 시클로알킬-(C1-6 알킬), 아릴-C(O)-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-C(O)-, 카르보시클릴-C(O)-C(O)-, 헤테로시클릴-C(O)-C(O)- 또는 -X/를 나타내며;
- X/는 -CO-R6/, -S(O)-R6// 또는 -S(O)2-R6///를 나타내고;
- R6/는 C1 알킬, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)-, 아릴-(1-6 하이드록시알킬)-, 헤테로아릴-(C1-6 하이드록시알킬)-, 카르보시클릴-(C1-6 하이드록시알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-6 하이드록시알킬)-, 헤테로아릴 -(C1-6 알킬)-O-, 카르보시클릴-(C1-6 알킬)-O-, 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)-O- 또는 -NR/R//(여기서, R/ 및 R//는 각각 동일하거나 상이한 것으로서, 수소, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 헤테로시클릴, 카르보시클릴-(C1-6 알킬)- 또는 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)-을 나타내고;
- R6//는 C1-6 알킬, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-, 카르보시클릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)-, 아릴-(C1-6 하이드록시알킬)-, 헤테로아릴-(C1-6 하이드록시알킬)-, 카르보시클릴-(C1-6 하이드록시알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-6 하이드록시알킬)-, 아릴-(C1-6 알킬)-O-, 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-O-, 카르보시클릴-(C1-6 알킬)-O-, 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)-O- 또는 -NR/R//(여기서, R/ 및 R//는 각각 동일하거나 상이한 것으로서, 수소, C1-3 알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-, 카르보시클릴-(C1-6 알킬)- 또는 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)-을 나타낸다)를 나타내고;
- R6///은 C1-6 알킬, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C3-6 시클로 알킬, 헤테로시클릴, C3-6 시클로알킬-(C1-6 알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)-, 아릴-(C1-6 하이드록시알킬)-, 헤테로아릴-(C1-6 하이드록시알킬)-, 카르보시클릴-(C1-6 하이드록시알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-6 하이드록시알킬)-, 아릴-(C1-6 알킬)-O-, 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-O-, 카르보시클릴-(C1-6 알킬)-O-, 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)-O- 또는 -NR/R//(여기서, R/ 및 R//는 각각 동일하거나 상이한 것으로서 수소, C1-6 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-, 카르보시클릴-(C1-6 알킬)- 또는 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)-을 나타낸다)를 나타내는 것이다.
화학식 Ib의 또 다른 바람직한 화합물의 예에는 상기 화학식 Ib의 또 다른 바람직한 화합물로서 전술한 바와 같은 화합물로서,
- R5/는 C2-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 헤테로시클릴, C3-6 시클로알킬-(C1-6 알킬), 헤테로시클릴-(C1-6 알킬) 또는 -X/이고;
- X/는 -CO-R6/, -S(O)-R6// 또는 -S(O)2-R6///이며;
- R6/는 C1-6 알킬, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C3-6 시클로알킬, 헤테로시클릴, C3-6 시클로알킬-(C1-6 알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)- 또는 -NR/R//(여기서, R/ 및 R//는 각각 동일하거나 상이한 것으로서, 수소, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 나타낸다)이고;
- R6//는 C1-6 알킬, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-, 카르보시클릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)- 또는 -NR/R//(여기서, R/ 및 R//는 동일하거나 상이한 것으로서, 수소, C1-6 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-6 알킬)- 또는 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-을 나타낸다)이며;
- R6///은 C1-6 알킬, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C3-6 시클로알킬, 헤테로시클릴, C3-6 시클로알킬-(C1-6 알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)- 또는 -NR/R//(여기서, R/ 및 R//는 각각 동일하거나 상이한 것으로서 수소, C1-6 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-6 알킬)- 또는 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-을 나타낸다)인 것이다.
이와 같은 화학식 Ib의 또 다른 바람직한 화합물에서, R5/, R6/, R6// 및 R6/// 기 중의 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴 부는 치환되지 않거나 또는 할 로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 모노(C1-6 알킬)아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 니트로 및 시아노 중에서 선택되는 치환체 1개, 2개 또는 3개로 치환된 것이 바람직하다.
보다 바람직하게는, 화학식 Ib의 또 다른 바람직한 화합물에서 R/ 및 R// 기 중의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 카르보시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 부는 치환되지 않거나 또는 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 니트로 및 시아노 중에서 선택되는 치환체 1개, 2개 또는 3개로 치환된 것이다.
전술한 화학식 Ib의 또 다른 바람직한 화합물에서, R5/, R6/, R6// 및 R6/// 기 중의 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴 부는 치환되지 않거나 또는 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 모노(C1-6 알킬)아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 니트로 및 시아노 중에서 선택되는 치환체 1개, 2개 또는 3개로 치환된 것이 바람직하다.
보다 바람직하게는, 화학식 Ib의 또 다른 바람직한 화합물에서 R/ 및 R// 기 중의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 카르보시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 부는 치환되지 않거나 또는 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 니트로 및 시아노 중에서 선택되는 치환체 1개, 2개 또는 3개로 치환된 것 이다.
본 발명의 특히 바람직한 신규 화합물은 하기 화학식 Ic로 표시되는 화합물 및 이의 약학적 허용성 염이다:
여기서,
- R1은 페닐 또는 메틸이고;
- R3은 메틸 또는 염소이며;
- n은 0 또는 1이고;
- R4는 수소 또는 메틸이며;
- R5'는 페닐-CH2-, 티에닐-C(O)-C(O)- 또는 X'이고;
- X'는 -CO-R6', -CONR'R", -S(O)2R6'" 또는 -S(O)2-NR/R//이며;
- R6'는 C1 알킬, C1-4 알콕시, 벤조디옥시닐, 9H-플루오렌-9-오닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 시클로펜틸, 피페라지닐, 피페리디 닐, 모르폴리닐, 페닐-CH2-CH(OH)-, 페닐-CH(OH)-CH2-, 페닐-(C2알킬)-O- 또는 1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-오닐이며;
- R6'"는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 페닐, 나프틸, 디하이드로벤조푸라닐, 벤조디옥시닐, 9H-플루오렌-9-오닐, 인돌릴, 티에닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 페닐-(C1-2 알킬)-, 페닐-CH2-CH(OH)-, 페닐-CH(OH)-CH2-, 페닐-(C1-2 알킬)-O- 또는 1H-벤조-[d]이미다졸-2(3H)-오닐이고;
- R/ 및 R//는 각각 동일하거나 상이한 것으로서, 수소, C1-4 알킬, 페닐, 티에닐, 시클로헥실, 시클로펜틸 또는 페닐-(CH2)-이고;
- R/ 및 R//는 각각 동일하거나 상이한 것으로서, 수소, C1-4 알킬, 페닐, 티에닐, 시클로헥실, 시클로펜틸 또는 페닐-(CH2)-인데, 이 때
R1 기 중의 페닐 부는 치환되지 않거나 또는 단일 불소, 염소, C1-2 알킬, C1-2 알콕시, C1-2 알킬티오, C1-2 할로알킬 또는 C1-2 할로알콕시 치환체로 치환되며;
R5'', R6' 및 R6'" 기 중의 아릴 부는 치환되지 않거나 또는 불소, 염소, 브롬, 요오드, C1-4 알킬, C2-4 아실, 하이드록시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-6 할로 알킬, C1-4 할로알콕시, 아미노, 모노(C1-4 알킬)아미노, 디(C1-4 알킬)아미노, 니트로, -CO2R/, -S(O)2R/ 및 -S(O)2NH2 중에서 선택되는 치환체 1개, 2개 또는 3개로 치환되고(여기서, R/는 C1-2 알킬이다);
R5', R6' 및 R6'" 기 중의 헤테로아릴 부는 치환되지 않거나 또는 불소, 염소, 브롬, C1-2 알킬, C1-2 할로알킬 및 디(C1-2 알킬)아미노 중에서 선택되는 치환체 1개 또는 2개로 치환되며;
R6'"기 중의 헤테로시클릴 및 카르보시클릴 부는 치환되지 않거나 또는 불소, 염소, 브롬, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬 및 니트로 중에서 선택되는 치환체 1개 또는 2개로 치환되고;
R/ 및 R// 중의 아릴, 헤테로아릴 및 카르보시클릴 부는 치환되지 않거나 또는 불소, 염소, 브롬, C1-2 알킬, C1-2 알콕시, C1-2 알킬티오, C1-2 할로알킬 및 니트로 중에서 선택되는 치환체 1개 또는 2개로 치환되며;
R/ 및 R// 중의 아릴, 헤테로아릴 및 카르보시클릴 부는 치환되지 않거나 또는 불소, 염소, 브롬, C1-2 알킬, C1-2 알콕시, C1-2 알킬티오, C1-2 할로알킬 및 니트로 중에서 선택되는 치환체 1개 또는 2개로 치환되며; 단, 화학식 Ic의 화합물에서 N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아세트아미드는 제외된다.
본 발명의 특히 바람직한 신규 화합물의 예는 하기 화학식 Ic'로 표시되는 화합물 및 이의 약학적 허용성 염이다:
여기서,
- R1은 페닐 또는 메틸이고;
- R3은 염소이며;
- n은 0 또는 1이고;
- R5/는 페닐-CH2-, 푸라닐-CH2- 또는 X/이고;
- X/는 -CO-R6, -CONR/R//, -S(O)2R6/// 또는 -S(O)2-NR/R//이며;
- R6/는 C1-4 알킬, 2-티에닐, 푸라닐, 피리딜, 시클로펜틸, 시클로헥실, 3-벤조티에닐, 디하이드로벤조푸라닐, 이속사졸릴, 피페리디닐, 예컨대, N-피페리디닐, 모르폴리닐, 예컨대 N-모르폴리닐, 피페라지닐, 예컨대 N-피페라지닐이고;
- R6///는 C1-4 알킬, 페닐, 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 시클로펜틸, 시클로헥실, 벤조티에닐, 디하이드로벤조푸라닐, 이속사졸릴, 피페리디닐, 예컨대, N-피페리디닐, 모르폴리닐, 예컨대 N-모르폴리닐, 피페라지닐, 예컨대 N-피페라지닐이고;
- R/ 및 R//는 각각 동일하거나 상이한 것으로서, 수소, C1-4 알킬, 시클로헥실, 시클로펜틸, 페닐 또는 페닐-CH2-을 나타내고;
- R/ 및 R//는 각각 동일하거나 상이한 것으로서, 수소, C1-4 알킬, 시클로헥실, 시클로펜틸, 페닐 또는 페닐-CH2-을 나타내는데, 이 때
R5/및 R6/ 기 중의 페닐, 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 시클로펜틸, 시클로헥실, 벤조티에닐, 디하이드로벤조푸라닐, 이속사졸릴, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐 부는 치환되지 않거나 또는 불소, 염소, 브롬, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬 및 니트로 중에서 선택되는 치환체 1개 또는 2개로 치환되고;
R6/// 기 중의 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 시클로펜틸, 시클로헥실, 벤조티에닐, 디하이드로벤조푸라닐, 이속사졸릴, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐 부는 치환되지 않거나 또는 불소, 염소, 브롬, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬 및 니트로 중에서 선택되는 치환체 1개 또는 2개로 치환되며;
R6///기 중의 페닐 부는 치환되지 않거나 또는 불소, 염소, 브롬, C2-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬 및 니트로 중에서 선택되는 치환체 1개 또는 2개로 치환되며;
R/ 및 R// 기 중의 시클로헥실 및 시클로펜틸 부는 치환되지 않거나 또는 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 또는 니트로 치환체 1개로 치환되고;
R/ 및 R// 기 중의 페닐 부는 치환되지 않거나 또는 메톡시 또는 니트로 치환체 1개로 치환되며;
R/ 및 R// 기 중의 페닐, 시클로헥실 및 시클로펜틸 부는 치환되지 않거나 또는 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 또는 니트로 치환체 1개로 치환된 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 신규 화합물은 화학식 Ic의 화합물 및 이의 약학적 허용성 염으로서,
- R5/가 -X/이고;
- X/가 -CO-R6/, -CO-NR/R//, -S(O)2-R6/// 또는 -S(O)2-NR/R//이며;
- R6/가 C1-4 알킬, 피리딜, 시클로펜틸, 시클로헥실, 디하이드로벤조푸라닐, 이속사졸릴, 피페리디닐, 예컨대 N-피페리디닐, 모르폴리닐, 예컨대 N-모르폴리닐, 피페라지닐, 예컨대 N-피페라지닐이며;
- R6///가 C1-4 알킬, 피리딜, 시클로펜틸, 시클로헥실, 디하이드로벤조푸라닐, 이속사졸릴, 피페리디닐, 예컨대 N-피페리디닐, 모르폴리닐, 예컨대 N-모르폴리닐, 피페라지닐, 예컨대 N-피페라지닐이며;
- R/ 및 R//가 각각 동일하거나 상이한 것으로서, 수소, C1-4 알킬, 시클로헥실 또는 시클로펜틸을 나타내고;
- R/ 및 R//가 각각 동일하거나 상이한 것으로서, 수소, C1-4 알킬, 시클로헥실, 시클로펜틸, 페닐 또는 페닐-CH2-을 나타내며;
R6/ 및 R6/// 기 중의 피리딜, 시클로펜틸, 시클로헥실, 디하이드로벤조푸라닐, 이속사졸릴, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 부는 치환되지 않거나 또는 불소, 염소, 브롬, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬 및 니트로 중에서 선택되는 치환체 1개 또는 2개로 치환되며,
R/, R//, R/ 및 R// 기 중의 페닐, 시클로헥실 및 시클로펜틸 부는 치환되지 않거나 또는 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 또는 니트로 단일 치환체로 치환되는 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 신규 화합물은 하기 화학식 Id로 표시되는 화합물 및 이의 약학적 허용성 염이다:
여기서, R6*는 비치환 아릴 기이거나 또는 할로겐, C1-6 알킬, C2-7 아실, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 니트로, 시아노, 카르바모일, 모노(C1-6 알킬)카르바모일, 디(C1-6 알킬)카르바모일, 아미노, 모노(C1-6 알킬)아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, -CO2R/, -CONR/R//, -S(O)R/, -S(O)2R/, -S(O)NR/R//, -S(O)2NR/R//, -NH-S(O)2R/ 또는 -NH-CO-R/ 중에서 선택되는 치환체 1개, 2개 또는 3개로 치환된 아릴 기이다(여기서, R/ 및 R//는 각각 동일하거나 상이한 것으로서, 수소 또는 C1-6 알킬을 나타내고, 단 R6*는 4-클로로페닐 기는 아니다).
일반적으로, 화학식 Id의 화합물에서 R6*은 치환되지 않은 페닐기 또는 할로겐, C1-6 알킬, C2-7 아실, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 아미노, 모노(C1-6 알킬)아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 니트로, 시아 노, -CO2R/, -S(O)R/, -S(O)2R/ 및 -S(O)2NR/R// 중에서 선택되는 치환체 1개, 2개 또는 3개로 치환된 페닐 기이며, 이 때 R/ 및 R//는 각각 동일하거나 상이한 것으로서, 수소 또는 C1-4 알킬을 나타내고, 단 R6*은 4-할로페닐 기는 아닌 것이다.
바람직하게는, 화학식 Id의 화합물에서, R6*은 치환되지 않은 페닐기 또는 불소, 염소, 브롬, 요오드, C1-4 알킬, C2-4 아실, 하이드록시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 아미노, 모노(C1-4 알킬)아미노, 디(C1-4 알킬)아미노, 니트로, -CO2R/, -S(O)2R/ 및 -S(O)2NH2 중에서 선택되는 치환체 1개, 2개 또는 3개로 치환된 페닐 기이며, 이 때 R/는 C1-2 알킬을 나타내고, 단 R6*은 모노할로페닐 기는 아닌 것이다.
보다 바람직하게는, 화학식 Id의 화합물에서, R6*은 치환되지 않은 페닐 기 또는 C1-2 알킬, C1-2 알콕시, C1-2 알킬티오, C1-2 할로알킬, C1-2 할로알콕시 및 니트로 중에서 선택되는 치환체 1개 또는 2개로 치환된 페닐 기인 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 신규 화합물은 하기 화학식 Ie로 표시되는 화합물 및 이의 약학적 허용성 염이다:
여기서, R'*는 비치환 아릴 기이거나 또는 불소, 염소, 브롬, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시 및 니트로 중에서 선택되는 치환체 1개 또는 2개로 치환된 아릴 기이다.
바람직하게는, 화학식 Ie의 화합물에서 R'*는 비치환 페닐 기이거나 또는 불소, 염소, 브롬, C1-2 알킬, C1-2 알콕시, C1-2 알킬티오, C1-2 할로알킬 및 니트로 중에서 선택되는 치환체 1개 또는 2개로 치환된 페닐 기인 것이다.
보다 바람직하게는, 화학식 Ie의 화합물에서 R'*는 비치환 페닐 기 또는 불소, 염소 또는 브롬 치환체 1개로 치환된 페닐 기인 것이다.
또한, 본 발명은 인간 또는 동물을 치료하는 방법에 유용한 전술한 신규 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염을 제공한다. 본 발명은 또한 전술한 신규 화합물 및 약학적 허용성 희석제 또는 담체를 함유하는 약학 조성물도 제공한다. 이러한 약학 조성물은 전술한 바와 같은 신규 화합물의 약학적 허용성 염을 포함하는 것이 바람직하다. 약학적 허용성 염은 전술한 바와 같은 것이다. 본 발명의 신규 화합물 은 일반적으로 전술한 방식으로 투여되며, 따라서 전술한 방식의 투약 형태로 제형되는 것이 일반적이다.
이러한 약학 조성물은 본 발명의 신규 화합물의 광학적 활성 이성질체를 포함하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 키랄 중심을 1개만 함유하는 본 발명의 바람직한 신규 화합물에는 실질적으로 순수한 형태의 R 거울상이성질체, 실질적으로 순수한 형태의 S 거울상이성질체 및 과량의 R 거울상이성질체 또는 과량의 S 거울상이성질체를 함유하는 거울상이성질체 혼합물이 있다. 약학 조성물은 실질적으로 순수한 광학 이성질체인 본 발명의 화합물을 함유하는 것이 특히 바람직하다. 분명히 명시하면, 필요한 경우에 본 발명의 신규 화합물은 용매화물 형태로도 사용될 수 있다.
이하 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이다. 이 실시예는 결단코 본 발명을 제한하는 것이 아니다. 이와 관련하여, 실시예에서 사용된 특정 검사는 항RSV 활성을 나타내기 위한 것일 뿐임을 이해하는 것이 중요하다. 즉, RSV에 대한 소정 화합물의 활성을 측정하는 방법에는 다양한 방법이 있으며, 따라서 어느 한 특정 방법에서 얻어지는 음성 결과는 중요한 것이 아니다.
본 실시예에서 모든 온도는 ℃ 단위이다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피는 Merck 9385 실리카를 사용하여 수행했다. 고체상 추출(SPE) 크로마토그래피는 15 mmHg 진공하에서 Jones Chromatography (Si) 카트리지를 사용하여 단계적 구배 용리로 수행했다. 박막 크로마토그래피(TLC)는 플라스틱판 위에서 수행했다.
LC-MS 조건
샘플을 양이온-음이온 동시 검출 전기분무를 사용하여 MicroMass ZMD 상에 진행시켰다.
컬럼: YMC-PACK FL-ODS AQ, 50 x 4.6mm I.D S-5㎛.
구배: 4.0분 동안 95:5 내지 5:95 v/v H20/CH3CN + 0.05% 포름산, 3분 유지, 다시 0.2분 동안 95:5 v/v H20/CH3CN + 0.05% 포름산, 및 3분 동안 95:5 v/v H20/CH3CN + 0.05% 포름산 유지.
검출: PDA 250-340 nm.
유속: 1.5 ml/분.
중간생성물 1의 제조
벤조트리아졸-1-일-벤질옥시카르보닐아미노-아세트산.
글리옥실산 모노히드레이트(4.60g), 벤조트리아졸(5.95g) 및 벤질 카바메이트(7.55g)의 혼합물을 Dean-Stark 조건하에, 톨루엔(100ml)내에서 18시간 동안 환류까지 가열했다. 그 다음, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해서 수집했다. 그 다음, 이것을 디에틸 에테르로부터 재결정시켜 회백색의 고체(11.66g)를 수득했다.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.07 (q+s, 3H) 7.25 (d, 1H) 7.3-7.63 (m, 6H) 7.92-8.10 (m, 2H) 9.32 (d, 1H).
LC/MS 실측치 ES- = 325 RT = 4.68분.
중간생성물 2의 제조
(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-카르밤산 벤질 에스테르.
무수 THF(100ml)내 중간산물 1(11.6g)의 저온(0℃) 용액을 질소하에서 교반하고, 무수 디클로로메탄(50ml)내 염화 옥살릴(4.4g)의 용액으로 점적 처리한 다음, 무수 디메틸포름아미드(2ml)로 처리했다. 이렇게 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 무수 THF(50ml)내 2-(아미노-페닐)-페닐-메탄온(6.1g) 및 N-메틸모르폴린(7.07g)의 용액으로 30분 동안 처리했다. 그 다음 반응 혼합물을 실온까지 데우고, 여과하여 무기염을 제거했다. 그 다음, 모용액을 메탄올(100ml)내 7M 암모니아로 처리하고 18시간 동안 연속 교반했다. 그 다음, 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 1M 수산화 나트륨으로 분리했다. 건조된 추출물을 증발시키고 미정제 오일을 아세트산암모늄(13.4g)을 함유한 아세트산(200ml)에 용해시켰다. 그 다음, 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 그 다음, 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트:디에틸 에테르(1:3)(200ml)에 현탁시켰다. pH 8에 도달할 때까지 1M 수산화 나트륨을 첨가한 다음, 혼합물을 0 내지 5℃까지 냉각시키고, 생성된 고체를 여과에 의해서 수집했다(6.94g).
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.05 (s, 1H) 5.09 (m, 2H) 7.25-7.69 (m, 14H) 8.38 (d, 1H) 10.85 (s, 1H).
LC/MS 실측치 ES+ = 386 RT = 5.46분.
중간생성물 3의 제조
3-아미노-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온.
중간생성물 2(1.07g)를 아세트산(30ml)내 48% 브롬화수소산에 용해시킨 다음, 30분 동안 70℃까지 가열했다. 그 다음, 혼합물을 냉각시키고, 디에틸 에테르(30ml)로 희석했다. 이는 황색 고체의 형성을 유도했으며, 이것을 여과에 의해서 수집했다. 그 다음, 이 물질을 에틸 아세테이트와 1M 탄산 칼륨 용액으로 분리했다. 추출물을 건조시킨 다음, 증발시켜 오일을 수득했고, 이를 디에틸 에테르로 분말화하여 회백색 고체(0.35g)를 수득했다.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 4.25 (s, 1H) 7.17-7.66 (m, 9H) 10.65 (brs, IH).
LC/MS RT = 3.23분. 결합된 분자 이온 없음.
중간생성물 4의 제조
[벤조트리아졸-1-일(2-벤조일-4-클로로-페닐카바모일)-메틸]-카르밤산 벤질 에스테르.
5g의 중간생성물 1로부터, 전술한 바와 같이 중간생성물 1의 산 염화물을 제조했다. 이것을 0℃에서 THF(40ml)내 (2-아미노-5-클로로-페닐)-페닐-메탄온(3.48g) 및 N-메틸모르폴린(3.1g)의 교반 용액에 첨가했다. 첨가 후에 혼합물을 실온까지 데우고 1시간 동안 교반했다. 여과를 통해서 침전물을 제거하고, 용매를 증발시켜 고무질의 고체를 수득했는데, 이것은 정제 또는 특징분석 없이 사용되었다.
중간생성물 5의 제조
(7-클로로-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-카르밤산 벤질 에스테르.
메탄올(100ml)내 7M 암모니아내 중간생성물 4의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 1M 수산화 나트륨으로 분리했다. 건조된 유기층을 증발시키고, 잔류물을 아세트산암모늄(5.8g)을 함유한 아세트산(200ml)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수산화 나트륨을 사용하여 pH를 약 8로 조정했다. 건조된 유기 추출물을 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분말화하여 베이지색 고체(3.27g)를 수득했다.
LC/MS 실측치 ES+ = 420,422 (C23H13ClN303 = 419.5).
중간생성물 6의 제조
3-아미노-7-클로로-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온.
아세트산(85ml)내 45% 브롬화 수소내 중간생성물 5(3.25g)의 용액을 2시간 동안 70℃까지 가열했다. 그 다음, 혼합물을 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석시켰다. 표제 화합물의 브롬화수소산염을 여과하여 건조시킴으로써, 밝은 황색 고체(2.7g)를 수득했다.
NMR (δ, d6 DMSO) 5.18 (d, 1H) 7.32 (d, 1H) 7.40 (d, 1H) 7.47-7.53 (m, 5H) 7.77 (dd, 1H) 9.07 (brs, 2H) 11.41 (s, 1H).
중간생성물 7의 제조
[(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일카바모일)페닐-메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르.
디클로로메탄(1000ml)내 중간생성물 3(34.9g), (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피온산(55.3g), 트리에틸아민(100ml) 및 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(116g)의 용액을 질소하에 실온에서 18시간 동안 교반했다. 그 다음, 용매를 증발시키고 잔류물을 10% 구연산 용액과 에틸 아세테이트로 분리했다. 건조시키기(MgS04) 전에 유기상을 2M 수산화 나트륨, 물 및 염수로 추가 세척했다. 유기상을 증발시켜 오일을 수득했는데, 이것은 추후 단계에서 그대로 사용되었다.
LC/MS RT = 5.98분, 실측치 ES+ = 498.
1H NMR (DMSO, δ) 1.29 (s, 9H) 2.72-2.84 (m, 1H), 3.05-3.18 (m, 1H), 4.32-4.44 (m, 1H), 5.20-5.25 (m, 1H), 6.97-7.05 (m, 1H), 7.16-7.68 (m, 14H), 9.17-9.21 (d, 1H), 10.90 (s, 1H).
중간생성물 8의 제조
2-아미노-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-2-페닐-아세트아미드.
중간생성물 7(81.94g)을 냉각시킨(-10℃) 에틸 아세테이트(1L)내 HCI(34g) 용액에 한꺼번에 첨가했다. 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하고, 20℃ 까지 데운 다음, 추가 2시간 동안 교반했다. 그 다음, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 10℃ 이하의 온도를 유지시키는 속도로 물(300ml)을 첨가했다. 그 다음, 에틸 아세테이트(2 x 150 mL)로 수성층을 세척하여 이를 반응 플라스크로 재순환시켰다. 반응 혼합물을 다시 0℃까지 냉각시키고, 5℃ 이하의 온도를 유지시키는 속도로 농축 암모니아 수용액을 pH 9.0에 도달할 때까지 첨가했다. 그 다음, 에틸 아세테이트(5 x 150 mL)로 반응 혼합물을 세척하고, 유기 추출물을 합하여 염수(100 mL)로 세척한 다음, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증발시켜 황색 오일을 생성했다. 그 다음, 황색 오일을 두꺼운 백색 침전물이 형성될 때까지 에틸 아세테이트내 메탄올 5% 용액과 함께 급속 교반했다. 침전물을 여과시키고 모용액을 다시 증발시켰다. 잔류한 고무(gum)를 두꺼운 침전물이 형성될 때까지 에틸 아세테이트내 5% 메탄올과 함께 다시 교반했다. 이와 같은 순서로 반응을 수회 반복했다. 각 반응시마다 침전물을 TLC(Si02, DCM:EtOH:NH3, 200:8:1)로 분석하여 부분입체이성질체 과량을 평가했다. 각 부분입체이성질체의 순수하거나 거의 순수한 배취는 제외하고, 혼합물은 디클로로메탄내 5% 메탄올의 혼합물에 먼저 용해시킨 후 증발 단계의 침전 절차로 재순환시켰다. 순수하거나 대체로 순수한 목적 부분입체이성질체(Rf = 0.25, 보다 높은 지점)를 함유한 배취를 모두 합하여 에틸 아세테이트내 5% 메탄올내에서 10분 동안 슬러리로서 교반하고 여과시켜, 목적 부분입체이성질체(>99% d.e.) 순수 샘플을 백색 분말(26.1g)로서 수득했다.
LC/MS RT = 3.83 분 실측치 ES+ = 399.
1H NMR (CDCl3, δ) 1.36 (bs, 2H), 2.72 (dd, 1H,), 3.24 (dd, 1H), 3.63 (dd, 1H), 5.46 (d, 1H), 7.44-7.03 (m, 14H), 8.43 (s, 1H), 8.79 (d, 1H).
중간생성물 9의 제조
N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-2-페닐-2-(3-페닐-티오우레이도)-아세트아미드.
디클로로메탄(500ml)내 중간생성물 8(26.1g)의 용액을 이소티오시아네이토-벤젠(14.7g)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 증발을 통해서 용매와 과량의 반응물을 제거하고 잔류물은 디클로로메탄에 재용해시킨 다음, 가솔린으로 희석하고 여과에 의해서 무색 고체(36.1g)를 수득했다.
LC/MS 실측치 ES- = 532 RT = 5.47분.
1H NMR (CDCl3, δ) 3.83-5.0 (m, 2H), 5.58-6.87 (m, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.89-7.40 (m, 19H), 7.56 (d, 1H), 8.20 (bs, 1H), 9.52 (bs, 1H).
중간생성물 10의 제조
(S)-3-아미노-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온.
중간생성물 9(24g)를 50℃까지 가열한 다음, 트리플루오로아세트산(64ml)으로 처리했다. 혼합물을 40분 동안 급속 교반한 다음, 건조를 위해 증발시켜 황색 오일을 수득했다. 이 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제했다. 90:10:1:1의 디클로로메탄:메탄올:아세트산:물로 용리시켜 담황색 포말(13.1g)로서 아민의 아세 트산염을 수득했다.
LC/MS RT = 3.64 분 실측치 ES+ = 252.
1H NMR (CDCl3, δ) 2.17 (s, 3H) 4.68 (brs, 1H) 6.98-7.47 (m, 9H) 9.56 (brs, 1H) 10.68 (brs, 1H).
이 물질의 유리 염기는 다음과 같이 분리할 수 있다. 이 물질 0.5g을 디클로로메탄(1ml)에 용해시킨 다음, 0.880 암모니아(1ml)를 첨가하여 염기화함으로써 무색 침전물을 수득하고, 이를 여과시켜 수집한 다음 건조시켰다(380mg).
실시예 1
N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아세트아미드.
피리딘(5ml)내 중간생성물 3(300mg)의 용액을 아세트산 무수물(183mg)로 처리했다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음 증발시켰다. 잔류물을 물과 디클로로메탄으로 분리했다. 건조된 추출물을 증발시키고 잔류물을 석유 에테르로 분말화하여 무색 고체(231mg)를 수득했다.
LC/MS RT = 3.82분 실측치 ES- = 292.
NMR (δ, d6 DMSO) 1.99 (s, 3H) 5.25 (d, 1H) 7.21-7.66 (m, 9H) 9.06 (s, 1H) 10.81 (s, 1H).
실시예 2
1,1-디에틸-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3- 일)-우레아.
디이소프로필에틸아민(62mg)을 함유한 디클로로메탄:디메틸포름아미드(9:1; 2ml)내 중간생성물 3(100mg)의 용액을 염화 디에틸카르바모일(0.05ml)로 처리했다. 생성된 혼합물을 질소하 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 물과 디클로로메탄으로 분리했다. 유기 추출물을 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 SPE 카트리지 상에서 정제했다. 에틸 아세테이트내 10% 메탄올로 용리시켜 무색 고체(34mg)를 수득했다.
LC/MS RT = 4.37분 실측치 ES+ = 351.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 1.11 (t, 6H) 2.50 (br, 4H) 5.20 (d, 1H) 6.83 (d, 1H) 7.20-7.66 (m, 9H) 10.78 (brs, 1H).
실시예 3
N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-프로피온아미드.
염화 프로피오닐(0.035ml)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(11mg)였다.
LC/MS RT = 4.03분 실측치 ES+ = 308.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 1.03 (t, 3H) 2.31 (q, 2H) 5.26 (d, 1H) 7.20-7.67 (m, 9H) 8.94 (d, 1H) 10.80 (s, 1H).
실시예 4
N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-부티르아 미드.
염화 부티릴(0.041ml)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(31mg)였다.
LC/MS RT = 4.31분 실측치 ES+ = 320.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 0.90 (brt, 3H) 1.55 (br, 2H) 2.27 (brq, 2H) 5.26 (brd, 1H) 7.20-7.70 (m, 9H) 8.95 (brd, 1H) 10.80 (s, 1H).
실시예 5
N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-이소부티르아미드.
염화 이소부티릴(41ml)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(35mg)였다.
LC/MS RT = 4.30분 실측치 ES+ = 322.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 1.03 (d, 6H) 2.72 (septet, 1H) 5.23 (d, 1H) 7.20-7.68 (m, 9H) 8.90 (d, 1H) 10.77 (brs, 1H).
실시예 6
2,2-디메틸-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-프로피온아미드.
염화 2,2-디메틸프로피오닐(0.049ml)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(22mg)였다.
LC/MS RT = 4.74분 실측치 ES+ = 336.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 1.20 (s, 9H) 5.23 (d, 1H) 7.20-7.68 (m, 9H) 8.22 (d, 1H) 10.80 (br, 1H).
실시예 7
시클로펜탄카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드.
염화 시클로펜탄카르보닐(0.048ml)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(40mg)였다.
LC/MS RT = 4.81분 실측치 ES+ = 348.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 1.48-1.90 (m, 8H) 2.89 (m, 1H) 5.24 (d, 1H) 7.20-7.68 (m, 9H) 8.90 (d, 1H) 10.77 (brs, 1H).
실시예 8
시클로헥산카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드.
염화 시클로헥산카르보닐(0.053ml)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(57mg)였다.
LC/MS RT = 5.54분 실측치 ES+ = 362.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 1.10-1.43 (5H) 1.60-1.82 (m, 5H) 2.44 (m, lH) 5.22 (d, 1H) 7.20-7.67 (m, 9H) 8.81 (d, 1H) 10.75 (s, 1H).
실시예 9
3-메톡시-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드.
염화 3-메톡시-벤조일(0.056ml)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(23mg)였다.
LC/MS RT = 5.10분 실측치 ES+ = 386.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 3.84 (s, 3H) 5.51 (d, 1H) 7.11-7.71 (m, 13H) 9.51 (d, 1H) 10.87 (s, 1H).
실시예 10
4-메톡시-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드.
염화 4-메톡시-벤조일(68mg)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(60mg)였다.
LC/MS RT = 5.00분 실측치 ES+ = 386.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 3.83 (s, 3H) 5.50 (d, 1H) 7.02 (d, 2H) 7.21-7.79 (m, 9H) 8.02 (d, 2H) 9.28 (d, 1H) 10.85 (s, 1H).
실시예 11
2-메톡시-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드.
염화 2-메톡시-벤조일(0.059ml)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(69mg)였다.
LC/MS RT = 5.12분 실측치 ES+ = 386.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 4.05 (s, 3H) 5.44 (d, 1H) 7.11 (t, 1H) 7.24-7.70 (m, 11H) 7.97 (dd, 1H) 9.50 (d, 1H) 10.97 (s, 1H).
실시예 12
N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드.
염화 3-트리플루오로메틸-벤조일(0.06ml)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(88mg)였다.
LC/MS RT = 5.27분 실측치 ES+ = 424.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.41 (d, 1H) 7.22-7.82 (m, 13H) 9.71 (d, 1H) 10.86 (brs, 1H).
실시예 13
N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드.
염화 벤조일(0.046ml)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(41mg)였다.
LC/MS RT = 4.96분 실측치 ES+ = 356.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.51 (d, 1H) 7.22-7.70 (m, 12H) 8.03 (m, 2H) 9.44 (d, 1H) 10.87 (s, 1H).
실시예 14
티오펜-2-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-3-아미드.
염화 티오펜-2-카르보닐(0.043ml)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(81mg)였다.
LC/MS RT = 4.87분 실측치 ES+ = 362.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.46 (d, 1H) 7.19-7.82 (m, 11H) 8.20 (m, 1H) 9.57 (d, 1H) 10.88 (s, 1H).
실시예 15
푸란-2-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드.
염화 푸란-2-카르보닐(0.039ml)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(17mg)였다.
LC/MS RT = 4.53분 실측치 ES+ = 346.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.42 (d, 1H) 6.68 (m, 1H) 7.24-7.70 (m, 10H) 7.90 (m, 1H) 9.02 (d, 1H) 10.95 (s, 1H).
실시예 16
피페리딘-1-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드.
염화 피페리딘-1-카르보닐(0.049ml)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(34mg)였다.
LC/MS RT = 4.47분 실측치 ES+ = 363.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 1.40-1.62 (m, 6H) 3.36-3.42 (m, 4H) 5.21 (d, 1H) 7.20-7.67 (m, 10H) 10.76 (s, 1H).
실시예 17
모르폴린-4-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드.
염화 모르폴린-4-카르보닐(0.046ml)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(22mg)였다.
LC/MS RT = 3.88분 실측치 ES+ = 365.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 3.36-3.42 (m, 4H) 3.55-3.62 (m, 4H) 5.21 (d, 1H) 7.22-7.67 (m, 10H) 10.80 (s, 1H).
실시예 18
4-니트로-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드.
염화 4-니트로-벤조일(74mg)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(90mg)였다.
LC/MS RT = 5.25분 실측치 ES+ = 401.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.50 (d, 1H) 7.23-7.70 (m, 9H) 8.25 (d, 2H) 8.33 (d, 2H) 9.94 (d, 1H) 10.92 (s, 1H).
실시예 19
3-니트로-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드.
염화 3-니트로-벤조일(74mg)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(94mg)였다.
LC/MS RT = 5.25분 실측치 ES+ = 401.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.51 (d, 1H) 7.22-7.85 (m, 10H) 8.40-8.48 (m, 2H) 8.86 (m, 1H) 10.06 (d, 1H) 10.91 (s, 1H).
실시예 20
4-메틸-피페라진-1-카르복실산-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드.
염화 4-메틸-1-피페라진카르보닐(79mg)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(35mg)였다.
LC/MS RT = 3.29분 실측치 ES- = 376.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 2.19 (s, 3H) 2.28 (m, 4H) 3.40 (m, 4H) 5.19 (d, 1H) 7.19-7.65 (m, 10H) 10.75 (s, 1H).
실시예 21
3,4-디클로로-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드.
염화 3,4-디클로로-벤조일(83mg)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(42mg)였다.
LC/MS RT = 3.29분 실측치 ES+ = 424,426.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.48 (d, 1H) 7.22-7.70 (m, 9H) 7.78 (d, 1H) 7.98 (dd, 1H) 8.31 (d, 1H) 9.82 (d, 1H) 10.91 (s, 1H).
실시예 22
N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드.
염화 2-트리플루오로메틸-벤조일(83mg)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(90mg)였다.
LC/MS RT = 5.47분 실측치 ES+ = 424.
1H NMR (D6 DMSQ, δ) 5.41 (d, 1H) 7.25-7.83 (m, 13H) 9.81 (d, 1H) 10.93 (s, 1H).
실시예 23
4-브로모-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드.
염화 4-브로모-벤조일(87mg)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(159mg)였다.
LC/MS RT = 5.76분 실측치 ES+ = 434,436.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.5 (d, 1H) 7.23-7.68 (m, 9H) 7.72 (d, 2H) 7.98 (d, 2H) 9.7 (d, 1H) 10.94 (s, 1H).
실시예 24
2-메틸-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드.
염화 2-메틸-벤조일(62mg)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(113mg)였다.
LC/MS RT = 5.29분 실측치 ES+ = 370.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 2.42 (s, 3H) 5.45 (d, 1H) 7.23-7.55 (m, 12H) 7.65 (dt, 1H) 9.39 (d, 1H) 10.90 (s, 1H).
실시예 25
2-클로로-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드.
염화 2-클로로-벤조일(70mg)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(108mg)였다.
LC/MS RT = 5.28분 실측치 ES+ = 390,392.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.43 (d, 1H) 7.26-7.7 (m, 13H) 9.71 (d, 1H) 10.94 (s, 1H).
실시예 26
2-니트로-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드.
염화 2-니트로-벤조일(74mg)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(50mg)였다.
LC/MS RT = 4.94분 실측치 ES+ = 401.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.42 (d, 1H) 7.25-7.89 (m, 12H) 8.07 (d, 1H) 10.05 (d, 1H) 10.96 (s, 1H).
실시예 27a
2-메톡시-4-니트로-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드.
무수 테트라하이드로푸란(3ml)내 중간생성물 3(40mg), 2-메톡시-4-니트로-벤조산(47mg), 트리에틸아민(0.07ml) 및 0-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(121mg)의 혼합물을 질소 대기하에 20℃에서 18시간 동안 교반했다. 그 다음, 혼합물을 탄산 칼륨 용액과 디클로로메탄으로 분리했다. 유기상을 소수성 유리질 성분에 통과시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 SPE 카트리지 상에서 정제시켰다. 디클로로메탄 다음에 디클로로메탄:에탄올:0.880 암모니아로 용리시키고; 400 다음에 200:8:1로 용리시켜 오일을 수득한 다음, 이것을 디에틸 에테르로 분말화하여 무색 고체(51mg)인 표제 화합물을 수득했다.
LC/MS RT = 5.28분 실측치 ES+ = 431.
1H NMR (CDCl3, δ) 4.09 (s, 3H) 5.69 (d, 1H) 7.08-7.49 (m, 9H) 7.80-7.86 (m, 2H) 8.27 (s, 1H) 8. 31 (s, 1H) 9.52 (d, 1H).
실시예 27b
(S)-2-메톡시-4-니트로-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드.
중간생성물 3 대신 중간생성물 10을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 27에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(37mg)로서 수득했다.
1H NMR (DMSO, δ) 4.13 (s, 3H) 5.44 (d, 1H) 7.29-7.70 (m, 9H) 7.97-8.10 (m, 3H) 9.63 (d, 1H) 11.05 (s, 1H).
실시예 28
벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드.
염화 벤조[b]티오펜-3-카르보닐(39mg)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(60mg)였다.
LC/MS RT = 5.85분 실측치 ES+ = 412.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.57 (d, 1H) 7.27-7.71 (m, 11H) 8.06 (m, 1H) 8.47 (m, 1H) 8.83 (s, 1H) 9.57 (d, 1H) 10.95 (s, 1H).
실시예 29
2,3-디하이드로-벤조푸란-5-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드.
염화 2,3-디하이드로-벤조푸란-5-카르보닐(36mg)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(75mg)였다.
LC/MS RT = 5.16분 실측치 ES+ = 398.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 3.24 (t, 2H) 4.61 (t, 2H) 5.48 (d, 1H) 6.84 (d, 1H) 7. 22-7.95 (m, 11H) 9.25 (d, 1H) 10.89 (s, 1H).
실시예 30
이속사졸-5-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드.
염화 이소옥사졸-5-카르보닐(26mg)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(22mg)였다.
LC/MS RT = 4.58분 실측치 ES+ = 347.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.44 (d, 1H) 7.23-7.72 (m, 10H) 8.80 (d, 1H) 9.98 (d, 1H) 11.03 (s, 1H).
실시예 31
벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드.
염화 벤조[b]티오펜-2-카르보닐(39mg)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(33mg)였다.
LC/MS RT = 5.90분 실측치 ES+ = 412.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.49 (d, 1H) 7. 25-7.72 (m, 11H) 7.95-8.07 (m, 2H) 8.56 (s, 1H) 9.92 (d, 1H) 10.96 (s, 1H).
실시예 32
티오펜-3-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드.
염화 티오펜-3-카르보닐(29mg)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(30mg)였다.
LC/MS RT = 4.96분 실측치 ES+ = 362.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.47 (d, 1H) 7.23-7.70 (m, 11H) 8.48 (m, 1H) 9.40 (d, 1H) 10.91 (s, 1H).
실시예 33
N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-이소니코틴아미드.
염화 이소니코티노일, 염산염(71mg) 뿐만 아니라 추가 당량의 트리에틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(22mg)였다.
LC/MS RT = 3.98분 실측치 ES+ = 357.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.50 (d, 1H) 7.24-7.70 (m, 9H) 7.93 (d, 2H) 8.76 (d, 2H) 9.89 (d, 1H) 10.91 (s, 1H).
실시예 34
N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-니코틴아미드.
염화 니코티노일, 염산염 뿐만 아니라 추가 당량의 트리에틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(16mg)였다.
LC/MS RT = 3.90분 실측치 ES+ = 357.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.51 (d, 1H) 7.23-7.70 (m, 10H) 8.37 (ddd, 1H) 8.75 (dd, 1H) 9.15 (d, 1H) 9.90 (d, 1H) 10.93 (s, 1H).
실시예 35
N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-메탄술폰아미드.
염화 메탄술포닐(0.031ml)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(40mg)였다.
LC/MS RT = 4.20분 실측치 ES+ = 330.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 3.13 (s, 3H) 4.81 (brd, 1H) 7.22-7.70 (m, 9H) 8.43 (brd, 1H) 10.95 (brs, 1H).
실시예 36
프로판-1-술폰산-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드.
염화 프로판-1-술포닐(0.054ml)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(56mg)였다.
LC/MS RT = 4.79분 실측치 ES+ = 358.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 1.03 (t, 3H) 1.84 (m, 2H) 3.14 (t, 2H) 4.79 (d, 1H) 7.23-7.69 (m, 9H) 8.49 (d, 1H) 10.94 (s, 1H).
실시예 37
부탄-1-술폰산-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드.
염화 부탄-1-술포닐(0.062ml)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(30mg)였다.
LC/MS RT = 5.18분 실측치 ES+ = 372.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 0.93 (t, 3H) 1.44 (m, 2H) 1.80 (m, 2H) 3.14 (t, 2H) 4.78 (brd, 1H) 7.21-7.68 (m, 9H) 8.47 (brd, 1H) 10.94 (brd, 1H).
실시예 38
2-브로모-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤젠술폰아미드.
염화 2-브로모-벤젠술포닐(122mg)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(137mg)였다.
LC/MS RT = 5.53분 실측치 ES+ = 470,472.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 4.95 (s, 1H) 7.03-7.71 (m, 12H) 7.88 (m, 1H) 8.22 (m, 1H) 8.70 (br, 1H) 11. 04 (s, 1H).
실시예 39
3-브로모-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤젠술폰아미드.
염화 3-브로모-벤젠술포닐(122mg)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(90mg)였다.
LC/MS RT = 5.63분 실측치 ES+ = 470,472.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 4.81 (s, 1H) 6.89 (m, 2H) 7.20-7.70 (m, 9H) 7.82 (m, 1H) 7.94 (m, 1H) 9.3 (br, 1H) 10.97 (s, 1H).
실시예 40
4-브로모-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤젠술폰아미드.
염화 4-브로모-벤젠술포닐(122mg)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(130mg)였다.
LC/MS RT = 5.66분 실측치 ES+ = 470,472.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 4.80 (brd, 1H) 6.75 (m, 2H) 7.20-7.70 (m, 7H) 7.78-7.91 (m, 4H) 9.40 (brd, 1H) 10.95 (s, 1H).
실시예 41
2-플루오로-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤젠술폰아미드.
염화 2-플루오로-벤젠술포닐(93mg)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(140mg)였다.
LC/MS RT = 5.26분 실측치 ES+ = 410.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 4.94 (d, 1H) 7.07 (m, 2H) 7.23-7.97 (m, 11H) 9.36 (d, 1H) 10.97 (s, 1H).
실시예 42
3-(2-니트로-벤질아미노)-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온.
디클로로메탄(6ml) 및 아세트산(1ml)내 중간생성물 3(50mg) 및 (트리아세톡시)수소화붕소 나트륨(106mg)의 용액을 2-니트로-벤즈알데하이드(45mg)로 처리했다. 생성된 혼합물을 질소하에서 18시간 동안 교반했다. 포화 중탄산 나트륨 용액을 조심스럽게 첨가하고, 디클로로메탄으로 혼합물을 추출했다. 유기층을 소수성 유리질 성분에 통과시키고 증발시켰다. 그 다음, 잔류물을 실리카 겔 SPE 카트리지 상에서 정제시켰다. 가솔린내 10 내지 18% 에틸 아세테이트로 구배 용리시켜 무색 고체(33mg)인 표제 화합물을 수득했다.
LC/MS RT = 4.83분 실측치 ES+ = 387.
1H NMR (d6DMSO, δ) 3.4 (br, 1H) 4.17 (brs, 1H) 4.31 (q, 2H) 7.15-7.95 (m, 13H) 10.74 (s, 1H).
실시예 43
3-(3-니트로-벤질아미노)-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온.
3-니트로-벤즈알데하이드(45mg)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 42에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(32mg)였다.
LC/MS RT = 4.95분 실측치 ES+ = 387.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 3.45 (br, 1H) 4.16 (brs, 1H) 4.23 (brm, 2H) 7.15-7.63 (m, 10H) 7.85 (d, 1H) 8.08 (dd, 1H) 8.30 (s, 1H) 10.76 (s, 1H).
실시예 44
3-(4-니트로-벤질아미노)-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온.
4-니트로-벤즈알데하이드(45mg)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 42에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(33mg)였다.
LC/MS RT = 4.88분 실측치 ES+ = 387.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 3.42 (br, 1H) 4.11-4.30 (brm, 3H) 7.16-7.63 (m, 9H) 7.70 (d, 2H) 8.20 (d, 2H) 10.77 (s, 1H).
실시예 45
3-(2-메톡시-벤질아미노)-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온.
2-메톡시-벤즈알데하이드(41mg)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 42에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(48mg)였다.
LC/MS RT = 4.95분 실측치 ES+ = 372.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 3.73 (s, 3H) 3.97 (q, 2H) 4.17 (s, 1H) 6.85-6.96 (m, 2H) 7.15-7.63 (m, 11H) 10.72 (s, 1H).
실시예 46
3-(3-메톡시-벤질아미노)-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온.
3-메톡시-벤즈알데하이드(41mg)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 42에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(43mg)였다.
LC/MS RT = 5.03분 실측치 ES+ = 372.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 3.71 (s, 3H) 3.81-4.18 (m, 3H) 6.74 (m, 1H) 6.80-6.86 (m, 2H) 7.15-7.64 (m, 10H) 10.74 (s, 1H).
실시예 47
5-페닐-3-(2-트리플루오로메틸-벤질아미노)-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온.
2-트리플루오로메틸-벤즈알데하이드(52mg)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 42에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(29mg)였다.
LC/MS RT = 5.02분 실측치 ES+ = 410.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 4.18 (s, 1H) 4.23 (brs, 2H) 7.15-7.70 (m, 12H) 7.91 (d, 1H) 10.76 (s, 1H).
실시예 48
5-페닐-3-(3-트리플루오로메틸-벤질아미노)-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디 아제핀-2-온.
3-트리플루오로메틸-벤즈알데하이드(52mg)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 42에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(34mg)였다.
LC/MS RT = 5.28분 실측치 ES- = 408.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 4.12 (q, 2H) 4.18 (s, 1H) 7.15-7.78 (m, 13H) 10.74 (s, 1H).
실시예 49
5-페닐-3-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온.
4-트리플루오로메틸-벤즈알데하이드(52mg)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 42에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(25mg)였다.
LC/MS RT = 5.27분 실측치 ES- = 408.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 4.13 (q, 2H) 4.20 (s, 1H) 7.15-7.70 (m, 13H) 10.76 (s, 1H).
실시예 50
3-[(푸란-2-일메틸)-아미노]-5-페닐-1,3-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온.
2-푸르알데하이드(29mg)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 42에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(56mg)였다.
LC/MS RT = 4.07분 실측치 ES+ = 332.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 3.05 (m, 1H) 3.80-4.13 (m, 2H) 4.18 (d, 1H) 6.19 (brs, 1H) 6.32 (brs, 1H) 7.15-7.65 (m, 10H).
실시예 51
N-(7-클로로-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아세트아미드.
중간생성물 6(57mg)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(17mg)였다.
LC/MS RT = 4.21분 실측치 ES+ = 328,330.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 3.34 (s, 3H) 5.26 (d, 1H) 7.28-7.31 (m, 2H) 7.31-7.58 (m, 5H) 7.71 (dd, 1H) 9.14 (d, 1H) 10.96 (s, 1H).
실시예 52
N-(7-클로로-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-이소부티르아미드.
중간생성물 6 및 염화 이소부틸(0.021ml)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(49mg)였다.
LC/MS RT = 4.78분 실측치 ES+ = 356,358.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 1.04 (d, 6H) 2.72 (septet, 1H) 5.27 (d, 1H) 7.29-7.55 (m, 7H) 7.71 (dd, 1H) 9.00 (d, 1H) 10.92 (s, 1H).
실시예 53
N-(7-클로로-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-메탄술폰아미드.
중간생성물 6 및 염화 메탄술포닐(0.015ml)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(18mg)였다.
LC/MS RT = 4.61분 실측치 ES+ = 364,366.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 3.13 (s, 3H) 4.85 (brd, 1H) 7.29-7.58 (m, 7H) 7.71 (dd, 1H) 8.46 (brd, 1H) 11.04 (brs, 1H).
실시예 54
푸란-2-카르복실산 (7-클로로-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드.
중간생성물 6 및 염화 2-푸란카르보닐(0.020ml)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(50mg)였다.
LC/MS RT = 5.07분 실측치 ES+ = 380,382.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.45 (d, 1H) 6.68 (m, 1H) 7.28-7.70 (m, 7H) 7.73 (dd, 1H) 7.91 (m, 1H) 9.15 (d, 1H) 11.07 (s, 1H).
실시예 55
티오펜-2-카르복실산 (7-클로로-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드.
중간생성물 6 및 염화 2-티오펜카르보닐(0.021ml)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(49mg)였다.
LC/MS RT = 5.40분 실측치 ES+ = 396,398.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.49 (d, 1H) 7.22-7.83 (m, 10H) 8.21 (dd, 1H) 9.67 (d, 1H) 11.04 (s, 1H).
실시예 56
시클로헥산카르복실산 (7-클로로-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드.
중간생성물 6 및 염화 시클로헥산카르보닐(0.027ml)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(52mg)였다.
LC/MS RT = 5.61분 실측치 ES+ = 396,398.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 1.2-1.33 (m, 5H) 1.60-1.83 (m, 5H) 2.45 (m, 1H) 5.25 (d, 1H) 7.27-7.73 (m, 8H) 8.93 (d, 1H) 10.92 (s, 1H).
실시예 57
N-(7-클로로-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-2-메톡시-벤즈아미드.
중간생성물 6 및 염화 2-메톡시-벤조일(0.030ml)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(55mg)였다.
LC/MS RT = 5.58분 실측치 ES+ = 420,422.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 4.05 (s, 3H) 5.47 (d, 1H) 7.12 (t, 1H) 7.25-7.61 (m, 9H) 7.72 (dd, 1H) 7. 98 (dd, 1H) 9.54 (d, 1H) 11.14 (s, 1H).
실시예 58
N-(7-클로로-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-4-메톡시-벤즈아미드.
중간생성물 6 및 염화 4-메톡시-벤조일(0.027ml)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(61mg)였다.
LC/MS RT = 5.48분 실측치 ES+ = 420,422.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 3.84 (s, 3H) 5.53 (d, 1H) 7.03 (d, 2H) 7.31-7.59 (m, 8H) 8.04 (d, 2H) 9.39 (d, 1H) 11.01 (s, 1H).
실시예 59
N-(7-클로로-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-2-니트로-벤즈아미드.
중간생성물 6 및 염화 2-니트로-벤조일(0.027ml)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(61mg)였다.
LC/MS RT = 5.25분 실측치 ES+ = 435,437.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.45 (d, 1H) 7.36-7.88 (m, 11H) 8.07 (d, 1H) 10.03 (d, 1H) 11.03 (s, 1H).
실시예 60
2-(2-메톡시-페닐)-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아세트아미드.
염화 (2-메톡시-페닐)-아세틸(33mg)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(13mg)였다.
LC/MS RT = 4.98분 실측치 ES+ = 400.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 3.63 (s, 2H) 3.79 (s, 3H) 5.25 (d, 1H) 6.89-6.99 (m, 2H) 7.20-7.33 (m, 5H) 7.45-7.68 (m, 6H) 9.01 (d, 1H) 10.87 (s, 1H).
실시예 61
2-(3-메톡시-페닐)-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제 핀-3-일)-아세트아미드.
염화 (3-메톡시-페닐)-아세틸(33mg)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(12mg)였다.
LC/MS RT = 4.95분 실측치 ES+ = 400.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 3.62 (m, 2H) 3.75 (s, 3H) 5.23 (d, 1H) 6.78-6.96 (m, 3H) 7.19-7.70 (m, 10H) 9.33 (d, 1H) 10.86 (s, 1H).
실시예 62
2-(4-메톡시-페닐)-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아세트아미드.
염화 (4-메톡시-페닐)-아세틸(33mg)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(20mg)였다.
LC/MS RT = 4.86분 실측치 ES+ = 400.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 3.58 (s, 2H) 3.73 (s, 3H) 5.22 (d, 1H) 6.87 (d, 2H) 7.23-7.71 (m, 11H) 9.25 (d, 1H) 10.85 (s, 1H).
실시예 63
2-(4-니트로-페닐)-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아세트아미드.
염화 (4-니트로-페닐)-아세틸(36mg)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(18mg)였다.
LC/MS RT = 5.03분 실측치 ES+ = 415.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 3.86 (s, 2H) 5.24 (d, 1H) 7. 24-7.70 (m, 11H) 8.19 (d, 2H) 9.53 (d, 1H) 10.88 (s, 1H).
실시예 64
2-(3-니트로-페닐)-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아세트아미드.
염화 (3-니트로-페닐)-아세틸(36mg)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(25mg)였다.
LC/MS RT = 5.02분 실측치 ES+ = 415.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 3.86 (s, 2H) 5.24 (d, 1H) 7.24-7.67 (m, 10H) 7.89 (d, 1H) 8.12 (dd, 1H) 8.26 (s, 1H) 9.53 (d, 1H) 10.89 (s, 1H).
실시예 65
N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드.
염화 (2-트리플루오로메틸-페닐)-아세틸(41mg)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(9mg)였다.
LC/MS RT = 5.43분 실측치 ES+ = 438.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 3.92 (s, 2H) 5.26 (d, 1H) 7.24-7.70 (m, 13H) 9.41 (d, 1H) 10.87 (s, 1H).
실시예 66
N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드.
염화 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아세틸(41mg)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(20mg)였다.
LC/MS RT = 5.56분 실측치 ES+ = 438.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 3.80 (s, 2H) 5.24 (d, 1H) 7.24-7.75 (m, 13H) 9.49 (d, 1H) 10.89 (s, 1H).
실시예 67
N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드.
염화 (4-트리플루오로메틸-페닐)-아세틸(41mg)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(13mg)였다.
LC/MS RT = 5.57분 실측치 ES+ = 438.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 3.79 (s, 2H) 5.23 (d, 1H) 7.24-7.70 (m, 13H) 9.48 (d, 1H) 10.87 (s, 1H).
실시예 68
1-(2-메톡시-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아.
무수 디클로로메탄(3ml)내 2-메톡시-아닐린(37mg)의 용액을 트리에틸아민(0.04ml)으로 처리한 다음, 톨루엔(0.08ml)내 20% 포스겐으로 처리했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 중간생성물 3(37mg)을 첨가하고, 18시간 동안 연속 교반했다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 분리했다. 유기층을 소수성 유리질 성분에 통과시키고 증발시킨 다음, 잔류물을 실리카 겔 SPE 카트리지 상에서 정제시켰다. 디클로로메탄내 0 내지 5% 메탄올로 구배 용리시켜 무색 고체(24mg)인 표제 화합물을 수득했다.
LC/MS RT = 5.05분 실측치 ES+ = 401.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 3.86 (s, 3H) 5.21 (d, 1H) 6.78-7.02 (m, 3H) 7.23-7.70 (m, 9H) 7.98 (m, 1H) 8.26 (d, 1H) 8.60 (s, 1H) 10.89 (s, 1H).
실시예 69
1-(2-니트로-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아.
2-니트로-아닐린(21mg)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 68에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 황색 고체(23mg)였다.
LC/MS RT = 5.30분 실측치 ES+ = 416.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.19 (d, 1H) 7.15-7.70 (m, 11H) 8.05 (dd, 1H) 8.17 (d, 1H) 8.82 (d, 1H) 9.68 (s, 1H) 10.95 (s, 1H).
실시예 70
1-(2-클로로-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아.
2-클로로-아닐린(0.017ml)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 68에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(21mg)였다.
LC/MS RT = 5.34분 실측치 ES+ = 405.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.21 (d, 1H) 6.94-7.70 (m, 12H) 8.08 (m, 1H) 8.47 (d, 1H) 8.57 (s, 1H) 10.93 (s, 1H).
실시예 71
1-(4-클로로-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아.
무수 THF(4ml)내 중간생성물 3(30mg)과 4-클로로-1-이소시아나토-벤젠(0.011ml)의 혼합물을 트리에틸아민(0.05ml)으로 처리했다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 물과 디클로로메탄으로 분리했다. 유기층을 소수성 유리질 성분에 통과시킨 다음, 증발시켰다. 잔류물을 석유 에테르로 분말화하여 베이지색 고체(34mg)인 표제 화합물을 수득했다.
LC/MS RT = 5.45분 실측치 ES+ = 405.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.17 (d, 1H) 7.25-7.70 (m, 14H) 9.18 (s, 1H) 10.95 (s, 1H).
실시예 72
1-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-3-p-톨릴-우레아.
1-이소시아네이토-4-메틸-벤젠(0.011ml)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 71에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 회백색 고체(32mg)였다.
LC/MS RT = 5.18분 실측치 ES+ = 385.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 2.22 (s, 3H) 5.19 (d, 1H) 7.05 (d, 2H) 7.23-7.70 (m, 12H) 8.92 (s, 1H) 10.92 (s, 1H).
실시예 73a
1-(2-플루오로-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아.
2-플루오로-1-이소시아네이토-벤젠(0.010ml)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 71에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 베이지색 고체(29mg)였다.
LC/MS RT = 5.09분 실측치 ES+ = 389.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.21 (d, 1H) 6.90-7.70 (m, 12H) 8.07 (m, 2H) 8.93 (s, 1H) 10.94 (s, 1H).
실시예 73b
(S)-1-(2-플루오로-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아.
중간산물 10을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 73에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(33mg)였다.
1H NMR (DMSO, δ) 5.24 (d, 1H) 6.90-7.75 (m, 12H) 8.11-8.17 (m, 2H) 8.95 (d, 1H) 10.95 (s, 1H).
실시예 74
1-(4-플루오로-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아.
4-플루오로-1-이소시아네이토-벤젠(0.010ml)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 71에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 회백색 고체(26mg)였다.
LC/MS RT = 5.02분 실측치 ES+ = 389.
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.18 (d, 1H) 7.08 (t, 2H) 7.25-7.70 (m, 12H) 9.07 (s, 1H) 10.94 (s, 1H).
실시예 75a
4-메탄술포닐-2-메톡시-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디 아제핀-3-일)-벤즈아미드.
4-메탄술포닐-2-메톡시-벤조산(69mg)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 27에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(54mg)였다.
1H NMR (DMSO, δ) 3.33 (s, 3H) 4.13 (s, 3H) 5.44 (d, 1H) 7.33-7.71 (m, 11H) 8.10 (d, 1H) 9.61 (d, 1H) 11.06 (s, 1H).
실시예 75b
(S)-4-메탄술포닐-2-메톡시-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드.
4-메탄술포닐-2-메톡시-벤조산(46mg)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 76b에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(55mg)였다.
1H NMR (DMSO, δ) 3.33 (s, 3H) 4.13 (s, 3H) 5.44 (d, 1H) 7.33-7.71 (m, 11H) 8.10 (d, 1H) 9.61 (d, 1H) 11.06 (s, 1H).
실시예 76a
5-아세틸-2-에톡시-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드.
5-아세틸-2-에톡시-벤조산(41mg)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 27에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(45mg)였다.
1H NMR (DMSO, δ) 1.59 (t, 3H) 2.59 (s, 3H) 4.42 (q, 2H) 5.44 (d, 1H) 7.30-7.54 (m, 10H) 8.17 (ddd, 1H) 8.58 (d, 1H) 9.71 (d, 1H) 11.07 (s, 1H).
실시예 76b
(S)-5-아세틸-2-에톡시-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드.
5-아세틸-2-에톡시-벤조산(83mg)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 76b에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(108mg)였다.
1H NMR (DMSO, δ) 1.59 (t, 3H) 2.59 (s, 3H) 4.42 (q, 2H) 5.44 (d, 1H) 7.30-7.54 (m, 10H) 8.17 (ddd, 1H) 8.58 (d, 1H) 9.71 (d, 1H) 11.07 (s, 1H).
실시예 77a
6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드.
6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-카르복실산(36.2mg)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 27에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(40mg)였다.
1H NMR (DMSO, δ) 5.02 (s, 2H) 5.42 (d, 1H) 5.54 (s, 2H) 7.26-7.70 (m, 12H) 9.37 (d, 1H) 11.06 (s, 1H).
실시예 77b
(S)-6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드.
6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-카르복실산(86mg)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 76b에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(65mg)였다.
1H NMR (DMSO, δ) 5.02 (s, 2H) 5.42 (d, 1H) 5.54 (s, 2H) 7.26-7.70 (m, 12H) 9.37 (d, 1H) 11.06 (s, 1H).
실시예 78
(S)-2-메톡시-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드.
2-메톡시-4-트리플루오로메틸-벤조산(26mg)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 76b에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(32mg)였다.
1H NMR (DMSO, δ) 4.12 (s, 3H) 5.44 (d, 1H) 7.30-7.68 (m, 11H) 8.09 (d, 1H) 9.59 (d, 1H) 11.06 (s, 1H).
실시예 79a
2,4,5-트리플루오로-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드.
2,4,5-트리플루오로-벤조산(39mg)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 27에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(56mg)였다.
1H NMR (DMSO, δ) 5.42 (d, 1H) 7.29-7.85 (m, 11H) 9.43-9.47 (m, 1H) 11.02 (s, 1H).
실시예 79b
(S)-2,4,5-트리플루오로-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드.
2,4,5-트리플루오로-벤조산(70mg)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 75b에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(74mg)였다.
1H NMR (DMSO, δ) 5.42 (d, 1H) 7.29-7.85 (m, 11H) 9.43-9.47 (m, 1H) 11.02 (s, 1H).
실시예 80a
2-하이드록시-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드.
2-하이드록시-벤조산(30mg)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 27에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(40mg)였다.
1H NMR (DMSO, δ) 5.47 (d, 1H) 6.92 (t, 1H) 7.00 (d, 1H) 7.34-7.66 (m, 10H) 8.01 (dd, 1H) 10.07 (brs, 1H) 11.01 (s, 1H).
실시예 80b
(S)-2-하이드록시-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드.
2-하이드록시-벤조산(55mg)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 75b에 기재 한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(63mg)였다.
1H NMR (DMSO, δ) 5.48 (d, 1H) 6.95 (t, 1H) 7. 04 (d, 1H) 7.28-7.70 (m, 10H) 8.06 (dd, 1H) 9.94 (d, 1H) 11.02 (s, 1H) 11.74 (brs, 1H).
실시예 81a
1H-인돌-7-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드.
1H-인돌-7-카르복실산(35mg)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 27에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(49mg)였다.
1H NMR (DMSO, δ) 5.65 (d, 1H) 6.54 (m, 1H) 7.17-8.10 (m, 13H) 9.56 (d, 1H).
실시예 81b
(S)-1H-인돌-7-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드.
1H-인돌-7-카르복실산(64mg)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 75b에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(69mg)였다.
1H NMR (DMSO, δ) 5.65 (d, 1H) 6.54 (m, 1H) 7.17-8.10 (m, 13H) 9.56 (d, 1H).
실시예 82a
3-메톡시-나프탈렌-2-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조 [e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드.
3-메톡시-나프탈렌-2-카르복실산(40mg)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 27에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(73mg)였다.
1H NMR (DMSO, δ) 4.15 (s, 3H) 5.51 (d, 1H) 7.37-7.63 (m, 12H) 7.95 (d, 1H) 8.03 (d, 1H) 8.58 (s, 1H) 9.69 (d, 1H) 11.05 (s, 1H).
실시예 82b
(S)-3-메톡시-나프탈렌-2-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드.
3-메톡시-나프탈렌-2-카르복실산(80mg)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 75b에 기재한 바와 같이 상기 물질을 제조했다. 표제 화합물은 무색 고체(113mg)였다.
1H NMR (DMSO, δ) 4.15 (s, 3H) 5.51 (d, 1H) 7.31-7.68 (m, 12H) 7.95 (d, 1H) 8.03 (d, 1H) 8.58 (s, 1H) 9.71 (d, 1H) 11.08 (s, 1H).
앞서 개설한 것과 유사한 절차를 사용하여, 하기 화합물 또한 제조했다.
실시예 83: N-[7-클로로-5-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-4-메톡시-벤즈아미드.
실시예 84: 1-(2-플루오로-벤질)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-우레아.
실시예 85: 1-(4-메톡시-벤질)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-우레아.
실시예 86: 1-(3-메톡시-벤질)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-우레아.
실시예 87: 1-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아.
실시예 88: 4-클로로-2-메톡시-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-벤즈아미드.
실시예 89: 4-메톡시-3-니트로-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-벤즈아미드.
실시예 90: 3-메톡시-2-니트로-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-벤즈아미드.
실시예 91: 5-클로로-2-메톡시-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-벤즈아미드.
실시예 92: 5-플루오로-2-메톡시-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-벤즈아미드.
실시예 93: 2-메톡시-4-니트로-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-벤즈아미드.
실시예 94: 5-메톡시-2-니트로-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-벤즈아미드.
실시예 95: 3-메톡시-4-니트로-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-벤즈아미드.
실시예 96: 3-(2-메톡시-페닐)-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-프로피온아미드.
실시예 97: 3-(3-메톡시-페닐)-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-프로피온아미드.
실시예 98: 3-(4-메톡시-페닐)-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-프로피온아미드.
실시예 99: N-[5-(3-클로로-페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-2-메톡시-벤즈아미드.
실시예 100: N-[5-(3-클로로-페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-4-메톡시-벤즈아미드.
실시예 101: N-[5-(3-클로로-페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-2-니트로-벤즈아미드.
실시예 102: N-[5-(3-클로로-페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-4-니트로-벤즈아미드.
실시예 103: 4-메톡시-N-[2-옥소-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-벤즈아미드.
실시예 104: 2-메톡시-N-[2-옥소-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-벤즈아미드.
실시예 105: 4-메톡시-N-[2-옥소-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-벤즈아미드.
실시예 106: 2-에톡시-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드.
실시예 107: 2,4-디메톡시-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드.
실시예 108: 2-브로모-5-메톡시-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드.
실시예 109: 2-메톡시-N-[5-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-벤즈아미드.
실시예 110: N-[5-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-4-니트로-벤즈아미드.
실시예 111: 2-메톡시-N-(8-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드.
실시예 112: 2-클로로-4-메탄술포닐-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드.
실시예 113: 2-디메틸아미노-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드.
실시예 114: (2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-카르밤산 벤질 에스테르.
실시예 115: 1-(3,5-디메틸-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아.
실시예 116: 1-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-우레아.
실시예 117: 1-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아.
실시예 118: 1-(4-브로모-벤질)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아.
실시예 119: 1-(2,3-디클로로-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아.
실시예 120: 1-(2,6-디메틸-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아.
실시예 121: 1-(2-클로로-6-메틸-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아.
실시예 122: 1-(4-니트로-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아.
실시예 123: 1-(2-메틸술파닐-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아.
실시예 124: 1-(2,6-디클로로-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아.
실시예 125: 5-tert-부틸-2-메톡시-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드.
실시예 126: 2,5-디메톡시-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드.
실시예 127: 1-(2,6-디플루오로-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아.
실시예 128: 1-(3-플루오로-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아.
실시예 129: 1-(3-메톡시-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아.
실시예 130: 1-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아.
실시예 131: 1-(3-클로로-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아.
실시예 132: 2-메톡시-4-메틸술파닐-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드.
실시예 133: 4-메탄술포닐-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드.
실시예 134: N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-테레프탈람산 메틸 에스테르.
실시예 135: 2-플루오로-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드.
실시예 136: 2,6-디플루오로-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드.
실시예 137: N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-2-프로폭시-벤즈아미드.
실시예 138: 2-인돌-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드.
실시예 139: 3-메톡시-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-테레프탈람산 메틸 에스테르.
실시예 140: 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드.
실시예 141: 1-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-3-m-톨릴-우레아.
실시예 142: 2-메틸술파닐-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드.
실시예 143: 2-메톡시-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-5-실파모일-벤즈아미드.
실시예 144: 2-하이드록시-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-3-페닐-프로피온아미드.
실시예 145: 3-하이드록시-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-3-페닐-프로피온아미드.
실시예 146: 3-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-1-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아.
실시예 147: 2-메톡시-N-메틸-4-니트로-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-벤즈아미드.
실시예 148: 1-tert-부틸-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아.
실시예 149: 1-시클로헤일-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아.
실시예 150: 1-에틸-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아.
실시예 151: 1-부틸-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아.
실시예 152: 4,5-디메틸-푸란-2-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드.
실시예 153: 피페리딘-1-카르복실산 (7-클로로-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드.
실시예 154: N-[5-(3-클로로-페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-아세트아미드.
실시예 155: N-[5-(3-클로로-페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-이소부티르아미드.
실시예 156: 푸란-2-카르복실산 [5-(3-클로로-페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-아미드.
실시예 157: 티오펜-2-카르복실산 [5-(3-클로로-페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-아미드.
실시예 158: 시클로헥산카르복실산 [5-(3-클로로-페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-아미드.
실시예 159: 피페리딘-1-카르복실산 [5-(3-클로로-페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-아미드.
실시예 160: N-[5-(3-클로로-페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-이소니코틴아미드.
실시예 161: 5-메톡시-푸란-2-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-아미드.
실시예 162: 피라진-2-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-아미드.
실시예 163: N-[5-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-이소부티르아미드.
실시예 164: 티오펜-2-카르복실산 [5-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-아미드.
실시예 165: 시클로헥산카르복실산 [5-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-아미드.
실시예 166: 피페리딘-1-카르복실산 [5-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-아미드.
실시예 167: 피페리딘-4-카르복실산 [5-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-아미드.
실시예 168: 시클로헥산카르복실산 (8-클로로-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드.
실시예 169: 티오펜-2-카르복실산 (8-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드.
실시예 170: 1-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-3-티오펜-2-일-우레아.
실시예 171: 1-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-3-티오펜-3-일-우레아.
실시예 172: 피리딘-2-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드.
실시예 173: 1H-피라졸-4-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드.
실시예 174: 6-디메틸아미노-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-니코틴아미드.
실시예 175: 2-에톡시-나프탈렌-1-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드.
실시예 176: 9-옥소-9H-플루오렌-1-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드.
실시예 177: 2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드.
실시예 178: (2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르.
실시예 179: (S)-4,5-디브로모-푸란-2-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드.
실시예 180: (S)-벤조푸란-2-카르복실산 (2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-아미드.
실시예 181: (2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-카르밤산 메틸 에스테르.
실시예 182: (2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-카르밤산 에틸 에스테르.
실시예 183: (2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-카르밤산 이소부틸 에스테르.
실시예 184: 2-옥소-N-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-2-티오펜-2-일-아세트아미드.
활성 실시예 1
실시예 1 내지 74 및 83 내지 124를 하기 프로토콜을 사용하여 시험했다.
XTT 분석 프로토콜
96웰 조직 배양 플레이트의 내부 60웰에 Vero 세포를 배지 100 또는 150㎕내에 웰당 3 x 104 세포수(독성 연구에서는 웰당 1 x 104 세포수)로 접종하고, 37℃에서 하룻밤 동안 또는 융합성(confluency)이 될 때까지 배양했다. 1차 스크리닝에서는, 화합물 25㎕를 각 웰마다 배지 100㎕에 직접 첨가하고 플레이트를 이중으로 만들었다. 동시 독성 검사용으로 3번째 플레이트를 제작했다.
다음 검사에서는, 이중 웰내 화합물 70㎕를 3.2배 최종 농도로 배지에 직접 첨가하고 플레이트의 컬럼을 1/2 로그 연속 희석했다. 동시 독성 검사용으로 이중 플레이트를 제작했다.
25㎕ RSV로 세포를 감염시켜 대략 0.2의 m.o.i.를 수득했다. 멸균증류수 약 100㎕를 플레이트의 바깥쪽 웰에 첨가하고, 33℃에서 6일 동안 배양했다. 약 0.25㎕/ml PMS를 최종 농도 25μM PMS로 표준 XTT 용액에 첨가했다. 그 다음, 25㎕의 데운 XTT/PMS 용액을 각각의 웰에 첨가하고, 37℃에서 5시간 동안 배양했다. 플레이트를 10분 동안 강력하게 교반하고(DynaTech Vari-Shaker), 봉합 전에 15분 동안 냉각시켰다. 450 nM에서의 흡광도를 측정하여 마이크로소프트 엑셀 소프트웨어로 데이터를 분석했다.
최대 OD450nm 판독값(비감염된 미처리 대조군 셀)은 100% 억제에 해당되었다. 최소 OD450nm 판독값(감염된 대조군 셀)은 0% 억제에 해당되었다. 로그 10 농도를 OD450nm에 대해서 플로팅하고, 그래프의 50% 값을 판독하거나 회귀 분석을 사용함으로써 IC50(표 1)값을 계산했다.
실시예 75 내지 82 및 125 내지 184를 아래에 기술된 프로토콜에 따라 시험했다.
XTT 분석 프로토콜
96웰 조직 배양 플레이트의 내부 60웰에 Hep-2 세포를, 화합물 활성 및 독성 연구에 대해서 배지 100㎕내에 웰당 4 x 104 세포수로 접종하고, 37℃에서 하룻밤 동안 또는 융합성이 될 때까지 배양했다.
미리 적정된 25㎕의 RSV로 세포를 감염시켜 80%의 세포를 사멸시켰다. 각각의 웰에 시험 화합물 25μM을 첨가했다. 최종 DMSO 농도는 0.5% 였다. 멸균증류수 약 200㎕를 플레이트의 바깥쪽 웰에 첨가하고, 37℃에서 6일 동안 배양했다. 약 0.25㎕/ml PMS를 최종 농도 25μM PMS로 표준 XTT 용액에 첨가했다. 그 다음, 25㎕의 데운 XTT/PMS 용액을 각각의 웰에 첨가하고, 37℃에서 1시간 동안 배양했다.
최대 OD450nm 판독값(비감염된 미처리 대조군 셀)은 100% 억제에 해당되었다. 최소 OD450nm 판독값(감염된 대조군 셀)은 0% 억제에 해당되었다. 로그 10 농도를 OD450nm에 대해서 플로팅하고, 그래프의 50% 값을 판독하거나 회귀 분석을 사용함으 로써 IC50값을 계산했다.
실시예 75a 내지 184의 LC-MS 데이터 또한 표 2에 제시했다.
Claims (47)
- 하기 화학식 I로 표시되는 벤조디아제핀 유도체 또는 이의 약학적 허용성 염; 및약학적 허용성 희석제 또는 담체를 포함하는, RSV(호흡기세포융합바이러스) 감염의 예방 또는 치료용 약학 조성물:화학식 I
여기서,- R1은 C1-6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;- R2는 수소 또는 C1-6 알킬을 나타내며;- R3은 각각 동일하거나 상이한 것으로서, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 아미노, 모노(C1-6 알킬)아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 니트로, 시아노, -CO2R/, -CONR/R//, -NH-CO-R/, -S(O)R/, -S(O)2R/, -NH-S(O)2R/, -S(O)NR/R// 또는 -S(O)2NR/R//를 나타내고(여기서, R/와 R//는 각각 동일하거나 상이한 것으로서, 수소 또는 C1-6알킬을 나타낸다);- n은 0 내지 3 사이이며;- R4는 수소 또는 C1-6 알킬이고;- R5는 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-, 카르보시클릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)-, 아릴-(C1-6 하이드록시알킬)-, 헤테로아릴-(C1-6 하이드록시알킬)-, 카르보시클릴-(C1-6 하이드록시알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-6 하이드록시알킬)-, 아릴-C(O)-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-C(O)-, 카르보시클릴-C(O)-C(O)-, 헤테로시클릴-C(O)-C(O)- 또는 -XR6을 나타내며;- X는 -CO-, -S(O)- 또는 -S(O)2-를 나타내고;- R6은 C1-6 알킬, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-, 카르보시클릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)-, 아릴-(C1-6 알킬)-O-, 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-O-, 카르보시클릴-(C1-6 알킬)-O-, 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)-O- 또는 -NR/R//(여기서, R/ 및 R//는 각각 동일하거나 상이한 것으로서, 수소, C1-6 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-, 카르보시클릴-(C1-6 알킬)- 또는 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)-을 나타낸다)를 나타낸다. - 제1항에 있어서,R3이 각각 동일하거나 상이한 것으로서, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 아미노, 모노(C1-6 알킬)아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 니트로, 시아노, -CO2R/, -CONR/R//, -NH-CO-R/, -S(O)R/, -S(O)2R/, -NH-S(O)2R/, 또는 -S(O)NR/R//를 나타내고(여기서, R/와 R//는 각각 동일하거나 상이한 것으로서, 수소 또는 C1-6알킬을 나타낸다);R5는 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-, 카르보시클릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)- 또는 -XR6을 나타내며;X는 -CO-, -S(O)- 또는 -S(O)2-를 나타내고;R6은 C1-6 알킬, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-, 카르보시클릴-(C1-6 알킬)-, 헤테로시클릴-(C1-6 알킬)- 또는 -NR/R//(여기서, R/ 및 R//는 각각 동일하거나 상이한 것으로서, 수소, C1-6 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-6 알킬)- 또는 헤테로아릴-(C1-6 알킬)-을 나타낸다)를 나타내는 것이 특징인 RSV 감염의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, R1은 C1-2 알킬 또는 아릴인 것이 특징인 RSV 감염의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인 것이 특징인 RSV 감염의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, X는 -CO- 또는 -S(O)2-이며, R6이 -NR/R//기 (여기서, R/은 수소이며 R//는, C1-4 알킬, 페닐, 티에닐, 시클로헥실, 시클로펜틸 또는 페닐-CH2-를 나타냄)인 것이 특징인 RSV 감염의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 화학식 I의 벤조디아제핀 유도체가 하기 화학식 Ia로 표시되는 벤조디아제핀 유도체인 것이 특징인 RSV 감염의 예방 또는 치료용 약학 조성물:화학식 Ia
여기서,- R1은 페닐 또는 메틸이고;- R3은 메틸 또는 염소이며;- n은 0 또는 1이고;- R4는 수소 또는 메틸이고;- R5는 페닐-CH2-, 푸라닐-CH2-, 티에닐-C(O)-C(O)- 또는 -XR6이며;- X는 -CO- 또는 -S(O)2-이고;- R6은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 페닐, 나프틸, 디하이드로벤조푸라닐, 벤조디옥시닐, 9H-플루오렌-9-오닐, 인돌릴, 티에닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 페닐-(C1-2 알킬)-, 페닐-CH2-CH(OH)-, 페닐-CH(OH)-CH2-, 페닐-(C1-2 알킬)-O-, 1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-오닐 또는 -NR/R//(여기서, R/ 및 R//는 각각 동일하거나 상이한 것으로서, 수소, C1-4 알킬, 페닐, 티에닐, 시클로헥실, 시클로펜틸 또는 페닐-(CH2)-를 나타낸다)이고,R1 기 중의 페닐 부는 치환되지 않거나 또는 단일 불소, 염소, C1-2 알킬, C1-2 알콕시, C1-2 알킬티오, C1-2 할로알킬 또는 C1-2 할로알콕시 치환체로 치환되며;R5 및 R6 기 중의 아릴 부는 치환되지 않거나 또는 불소, 염소, 브롬, 요오드, C1-4 알킬, C2-4 아실, 하이드록시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 아미노, 모노(C1-4 알킬)아미노, 디(C1-4 알킬)아미노, 니트로, -CO2R/, -S(O)2R/ 및 -S(O)2NH2(여기서, R/는 C1-2 알킬이다) 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고;R5 및 R6 기 중의 헤테로아릴 부는 치환되지 않거나 또는 불소, 염소, 브롬, C1-2 알킬, C1-2 할로알킬 및 디(C1-2 알킬)아미노 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되며;R6 기 중의 헤테로시클릴 부 및 카르보시클릴 부는 치환되지 않거나 또는 불소, 염소, 브롬, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬 및 니트로 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다. - 제1항에 있어서, 약학 조성물이 2세 이하의 유아 환자를 치료하는데 사용되는 것이 특징인 RSV 감염의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 삭제
- 제1항 또는 제18항에 있어서, 약학 조성물이 임신 32주 후 또는 그 이내에 태어난 6세 미만인 유아의 RSV 감염 예방에 사용되는 것이 특징인 RSV 감염의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- (a) 제1항 또는 제18항에 기재된 바와 같은, 화학식 I로 표시되는 벤조디아제핀 유도체 또는 이의 약학적 허용성 염, 및(b) 약학적 허용성 담체 또는 희석제를 포함하는 RSV 감염의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 함유하는 흡입기 또는 분무기.
- 삭제
- 삭제
- 제1항 또는 제18항에 기재된 바와 같은 화학식 I 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염; 및약학적 허용성 희석제 또는 담체를 포함하는,인간 메타뉴모바이러스, 홍역, 파라인플루엔자 바이러스, 볼거리, 황열 바이러스(B5 균주), 뎅그열 2 바이러스 또는 웨스트 닐(West Nile) 바이러스의 치료용 약학 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 하기 화학식 Ic로 표시되는 벤조디아제핀 유도체, 이의 약학적 허용성 염:화학식 Ic
여기서,- R1은 페닐이고;- R3은 메틸이며;- n은 0 또는 1이고;- R4는 수소 또는 메틸이며;- R5'는 X'이고;- X'는 -CONR/R// 이며;- R/ 및 R//는 각각 동일하거나 상이한 것으로서, 수소, C1-4 알킬, 페닐, 티에닐, 시클로헥실, 시클로펜틸 또는 페닐-(CH2)-이고;R1 기 중의 페닐 부는 치환되지 않거나 또는 단일 C1-2 알킬, C1-2 알콕시, C1-2 알킬티오, C1-2 할로알킬 또는 C1-2 할로알콕시 치환체로 치환되며;R/ 및 R// 중의 페닐, 티에닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 또는 페닐-(CH2)- 부는 치환되지 않거나 또는 불소, 염소, 브롬 및 니트로 중에서 선택되는 치환체 1개 또는 2개로 치환된다. - 삭제
- 하기 화학식 Ie로 표시되는 벤조디아제핀 유도체 또는 이의 약학적 허용성 염:화학식 Ie
여기서, R'*는 비치환 아릴 기이거나 또는 불소, 염소, 브롬 및 니트로 중에서 선택되는 치환체 1개 또는 2개로 치환된 아릴 기이다. - 1-(4-니트로-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아;1,1-디에틸-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아;(S)-1-(2-플루오로-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아;1-tert-부틸-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아;1-시클로헤일-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아;1-에틸-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아;1-부틸-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아; 또는이의 약학적 허용성 염.
- 삭제
- 제35항 또는 제37항 또는 제38항에 기재된 벤조디아제핀 유도체 또는 이의 약학적 허용성 염; 및약학적 허용성 희석제 또는 담체를 함유하는 RSV 감염의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제35항 또는 제37항 또는 제38항에 기재된 벤조디아제핀 유도체의 광학 활성 이성질체 또는 이의 약학적 허용성 염; 및약학적 허용성 희석제 또는 담체를 함유하는 RSV 감염의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제37항에 있어서, R'*는 비치환 페닐 기이거나 또는 불소, 염소, 및 브롬 중에서 선택되는 치환체 1개로 치환된 페닐 기인 벤조디아제핀 유도체 또는 이의 약학적 허용성 염.
- 제37항에 있어서, (S)-1-(2-플루오로-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아인 벤조디아제핀 유도체 또는 이의 약학적 허용성 염.
- 제37항에 있어서, 1-(4-니트로-페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아인 벤조디아제핀 유도체 또는 이의 약학적 허용성 염.
- 제37항에 있어서, 1-부틸-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아인 벤조디아제핀 유도체 또는 이의 약학적 허용성 염.
- 제35항에 있어서, 1,1-디에틸-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-우레아인 벤조디아제핀 유도체 또는 이의 약학적 허용성 염.
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