JP4980358B2 - C型肝炎感染症を治療するためのベンゾジアゼピン誘導体 - Google Patents
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Description
WO04/026843は、RSV複製を阻害する一連のベンゾジアゼピン誘導体を開示する。WO04/026843に開示される化合物がHCVに抗しても有効であるということが、本発明の知見である。
−R1は、C1−6アルキル、アリール、又はヘテロアリールを表し;
−R2は、水素又はC1−6アルキルを表し;
−それぞれのR3は、同じであるか又は異なり、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、モノ(C1−6アルキル)アミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、ニトロ、シアノ、−CO2R’、−CONR’R”、−NH−CO−R’、−S(O)R’、−S(O)2R’、−NH−S(O)2R’、−S(O)NR’R”、又は−S(O)2NR’R”を表し、ここでそれぞれのR’及びR”は、同じであるか又は異なり、水素又はC1−6アルキルを表し;
−nは、0〜3であり;
−R4は、水素又はC1−6アルキルを表し;
−R5は、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール−(C1−6アルキル)−、ヘテロアリール−(C1−6アルキル)−、カルボシクリル−(C1−6アルキル)−、ヘテロシクリル−(C1−6アルキル)−、アリール−(C1−6ヒドロキシアルキル)−、ヘテロアリール−(C1−6ヒドロキシアルキル)−、カルボシクリル−(C1−6ヒドロキシアルキル)−、ヘテロシクリル−(C1−6ヒドロキシアルキル)−、アリール−C(O)−C(O)−、ヘテロアリール−C(O)−C(O)−、カルボシクリル−C(O)−C(O)−、ヘテロシクリル−C(O)−C(O)−、又は−XR6を表し;
−Xは、−CO−、−S(O)−、又は−S(O)2−を表し;そして
−R6は、C1−6アルキル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール−(C1−6アルキル)−、ヘテロアリール−(C1−6アルキル)−、カルボシクリル−(C1−6アルキル)−、ヘテロシクリル−(C1−6アルキル)−、アリール−(C1−6アルキル)−O−、ヘテロアリール−(C1−6アルキル)−O−、カルボシクリル−(C1−6アルキル)−O−、ヘテロシクリル−(C1−6アルキル)−O−、又は−NR’R”を表し、ここでそれぞれのR’及びR”は、同じであるか又は異なり、水素、C1−6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリール−(C1−6アルキル)−、ヘテロアリール−(C1−6アルキル)−、カルボシクリル−(C1−6アルキル)−、又はヘテロシクリル−(C1−6アルキル)−を表す]のベンゾジアゼピン、又はその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
本明細書に使用するように、C1−6アルキル基又は部分は、C1−4アルキル基又は部分のような、1〜6の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基又は部分である。C1−4アルキル基及び部分の例には、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、及びt−ブチルが含まれる。疑念の回避のために言えば、2つのアルキル部分が1つの基に存在する場合、このアルキル部分は、同じでも異なってもよい。
本明細書に使用するように、アリール基は、典型的には、フェニル又はナフチルのようなC6−10アリール基である。フェニルが好ましい。アリール基は、未置換であっても、どの位置で置換されていてもよい。典型的には、それは、0、1、2又は3の置換基を担う。
ヘテロシクリル基上の好適な置換基には、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−7アシル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、モノ(C1−6アルキル)カルバモイル、ジ(C1−6アルキル)カルボミル、アミノ、モノ(C1−6アルキル)アミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、オキソ、−CO2R’、−CONR’R”、−S(O)R’、−S(O)2R’、−S(O)NR’R”、−S(O)2NR’R”、−NH−S(O)2R’又は−NH−CO−R’が含まれる(ここでそれぞれのR’とR”は、同じであるか又は異なり、水素又はC1−6アルキルを表す)。ヘテロシクリル基上の好適な置換基の例には、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−7アシル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、モノ(C1−6アルキル)カルバモイル、ジ(C1−6アルキル)カルボミル、アミノ、モノ(C1−6アルキル)アミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、−CO2R’、−CONR’R”、−S(O)R’、−S(O)2R’、−S(O)NR’R”、−NH−S(O)2R’又は−NH−CO−R’が含まれる(ここでそれぞれのR’とR”は、同じであるか又は異なり、水素又はC1−6アルキルを表す)。
ヘテロアリール基上の好適な置換基には、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−7アシル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、モノ(C1−6アルキル)カルバモイル、ジ(C1−6アルキル)カルバモイル、アミノ、モノ(C1−6アルキル)アミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、−CO2R’、−CONR’R”、−S(O)R’、−S(O)2R’、−S(O)NR’R”、−S(O)2NR’R”、−NH−S(O)2R’又は−NH−CO−R’が含まれる(ここでそれぞれのR’とR”は、同じであるか又は異なり、水素又はC1−6アルキルを表す)。ヘテロアリール基上の好適な置換基の例には、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−7アシル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、モノ(C1−6アルキル)カルバモイル、ジ(C1−6アルキル)カルバモイル、アミノ、モノ(C1−6アルキル)アミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、−CO2R’、−CONR’R”、−S(O)R’、−S(O)2R’、−S(O)NR’R”、−NH−S(O)2R’又は−NH−CO−R’が含まれる(ここでそれぞれのR’とR”は、同じであるか又は異なり、水素又はC1−6アルキルを表す)。
典型的には、R3は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、アミノ、モノ(C1−4アルキル)アミノ、又はジ(C1−4アルキル)アミノである。好ましくは、R3は、フッ素、塩素、臭素、C1−2アルキル、C1−2アルコキシ、C1−2アルキルチオ、C1−2ハロアルキル、C1−2ハロアルコキシ、アミノ、モノ(C1−2アルキル)アミノ、又はジ(C1−2アルキル)アミノである。より好ましくは、R3は、メチル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、又は臭素である。最も好ましくは、R3は、メチル又は塩素である。最も好ましい基の例は、R3が塩素である場合である。
典型的には、R4は、水素又はC1−4アルキルである。好ましくは、R4は、水素又はC1−2アルキルである。より好ましくは、R4は、水素又はメチルである。最も好ましくは、R4は水素である。
R6が基:−NR’R”であり、R’又はR”のいずれかにアリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、又はヘテロシクリル部分が含まれる場合、それは、典型的には未置換であるか、又はハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、ニトロ、及びシアノより選択される1、2又は3の置換基により置換されている。好ましくは、該アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、又はヘテロシクリル部分は、未置換であるか、又はフッ素、塩素、臭素、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、及びニトロより選択される1又は2の置換基により置換されている。好ましい置換の例は、該アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、又はヘテロシクリル部分が未置換であるか、又はフッ素、塩素、臭素、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、及びニトロより選択される1又は2の置換基により置換されている場合である。より好ましくは、該アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、又はヘテロシクリル部分は、未置換であるか、又はフッ素、塩素、臭素、C1−2アルキル、C1−2アルコキシ、C1−2アルキルチオ、C1−2ハロアルキル、及びニトロより選択される1又は2の置換基により置換されている。より好ましい置換の例は、該アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、又はヘテロシクリル部分が未置換であるか、又は単一のフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、又はニトロ置換基により置換されている場合である。R’又はR”がヘテロアリール又はヘテロシクリル基であるとき、それは、炭素原子を介して付く。
[−R1が、C1−6アルキル又はアリールであり;
−R2は、水素又はC1−4アルキルであり;
−R3は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、アミノ、モノ(C1−4アルキル)アミノ、又はジ(C1−4アルキル)アミノであるか、又は好ましくは、R3は、フッ素、塩素、臭素、C1−2アルキル、C1−2アルコキシ、C1−2アルキルチオ、C1−2ハロアルキル、C1−2ハロアルコキシ、アミノ、モノ(C1−2アルキル)アミノ、又はジ(C1−2アルキル)アミノであり;
−nは、0、1又は2であり;
−R4は、水素又はC1−4アルキルであり;
−R5は、C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール−(C1−4アルキル)−、ヘテロアリール−(C1−4アルキル)−、カルボシクリル−(C1−4アルキル)−、ヘテロシクリル−(C1−4アルキル)−、アリール−C(O)−C(O)−、ヘテロアリール−C(O)−C(O)−、又は−XR6であり;
−Xは、−CO−、−S(O)−、又は−S(O)2−であり;そして
−R6は、C1−6アルキル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール−(C1−4アルキル)−、ヘテロアリール−(C1−4アルキル)−、カルボシクリル−(C1−4アルキル)−、ヘテロシクリル−(C1−4アルキル)−、アリール−(C1−4ヒドロキシアルキル)−、ヘテロアリール−(C1−4ヒドロキシアルキル)−、カルボシクリル−(C1−4ヒドロキシアルキル)−、ヘテロシクリル−(C1−4ヒドロキシアルキル)−、アリール−(C1−4アルキル)−O−、ヘテロアリール−(C1−4アルキル)−O−、カルボシクリル−(C1−4アルキル)−O−、ヘテロシクリル−(C1−4アルキル)−O−、又は−NR’R”(ここでそれぞれのR’及びR”は、同じであるか又は異なり、水素、C1−4アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、アリール−(C1−4アルキル)−、又はヘテロアリール−(C1−4アルキル)−を表す)であり、R1基中のアリール部分は、未置換であるか、又はハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6ハロアルキル、又はC1−6ハロアルコキシより選択される1、2又は3の置換基により置換されている;
基:R5及びR6中のアリール及びヘテロアリール部分は、未置換であるか、又はハロゲン、C1−6アルキル、C2−7アシル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、モノ(C1−6アルキル)カルバモイル、ジ(C1−6アルキル)カルボミル、アミノ、モノ(C1−6アルキル)アミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、−CO2R’、−CONR’R”、−S(O)R’、−S(O)2R’、−S(O)NR’R”、−S(O)2NR’R”、−NH−S(O)2R’又は−NH−CO−R’(ここでそれぞれのR’とR”は、同じであるか又は異なり、水素又はC1−6アルキルを表す)より選択される1、2又は3の置換基により置換されている;
基:R5及びR6中のカルボシクリル及びヘテロシクリル部分は、未置換であるか、又はハロゲン、C1−6アルキル、C2−7アシル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、モノ(C1−6アルキル)カルバモイル、ジ(C1−6アルキル)カルボミル、アミノ、モノ(C1−6アルキル)アミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、オキソ、−CO2R’、−CONR’R”、−S(O)R’、−S(O)2R’、−S(O)NR’R”、−S(O)2NR’R”、−NH−S(O)2R’又は−NH−CO−R’(ここでそれぞれのR’とR”は、同じであるか又は異なり、水素又はC1−6アルキルを表す)より選択される1、2又は3の置換基により置換されている;そして
R6のアリール−(C1−4アルキル)−、ヘテロアリール−(C1−4アルキル)−、カルボシクリル−(C1−4アルキル)−、ヘテロシクリル−(C1−4アルキル)−基中のアルキル部分は、未置換であるか、又は1若しくは2のヒドロキシ置換基により置換されている]のものである。
[−R1が、C1−2アルキル又はフェニルであり;
−R2は、水素又はC1−4アルキルであり;
−R3は、メチル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、又は臭素であり;
−nは、0又は1であり;
−R4は、水素又はC1−2アルキルであり;
−R5は、C1−4アルキル、アリール(例えば、フェニル及びジヒドロベンゾフラニル)、ヘテロアリール(例えば、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、ピリジル、及びベンゾチエニル)、カルボシクリル(例えば、シクロペンチル及びシクロヘキシル)、ヘテロシクリル(例えば、ピペリジニル、モルホリニル、及びピペラジニル)、フェニル−(C1−2アルキル)−(例えば、ベンジル)、ヘテロアリール−(C1−2アルキル)−、フェニル−C(O)−C(O)−、ヘテロアリール−C(O)−C(O)−又は−XR6であり(但し、R5がヘテロシクリルであるとき、それは、炭素原子を介して付く);
−Xは、−CO−、−S(O)−、又は−S(O)2−であり;そして
−R6は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、アリール(例えば、フェニル、ナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキシニル、9H−フルオレン−9−オニル、及びインドリル)、ヘテロアリール(例えば、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ベンゾチエニル、及びベンゾフラニル)、カルボシクリル(例えば、シクロペンチル及びシクロヘキシル)、ヘテロシクリル(例えば、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及び1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オニル)、フェニル−(C1−2アルキル)−、フェニル−(C1−2アルキル)−O−、フェニル−(C1−2ヒドロキシアルキル)−、ヘテロアリール−(C1−2ヒドロキシアルキル)−、ヘテロアリール−(C1−2アルキル)−、又は−NR’R”(ここでそれぞれのR’及びR”は、同じであるか又は異なり、水素、C1−4アルキル、アリール、フェニル、ヘテロアリール(例えば、チエニル)、カルボシクリル(例えば、シクロヘキシル又はシクロペンチル)、又はフェニル−(C1−4アルキル)−を表す)であり、R1基中のフェニル部分は、未置換であるか、又はフッ素、塩素、臭素、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4ハロアルキル、又はC1−4ハロアルコキシより選択される1又は2の置換基により置換されている;
基:R5及びR6中のアリール部分は、未置換であるか、又はハロゲン、C1−6アルキル、C2−7アシル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、モノ(C1−6アルキル)アミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、ニトロ、シアノ、−CO2R’、−S(O)R’、−S(O)2R’、及び−S(O)2NR’R”(ここでそれぞれのR’とR”は、同じであるか又は異なり、水素又はC1−4アルキルを表す)より選択される1、2又は3の置換基により置換されている;
基:R5及びR6中のヘテロアリール部分は、未置換であるか、又はハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、モノ(C1−6アルキル)アミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、ニトロ、及びシアノより選択される1、2又は3の置換基により置換されている;そして
基:R5及びR6中のカルボシクリル及びヘテロシクリル部分は、未置換であるか、又はハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、モノ(C1−6アルキル)アミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、ニトロ、シアノ、及びオキソより選択される1、2又は3の置換基により置換されている;そして
R6のフェニル−(C1−2アルキル)−及びヘテロアリール−(C1−2アルキル)−基中のアルキル部分は、未置換であるか、又は単一のヒドロキシ置換基により置換されている]のものである。
−R1は、フェニル又はメチルであり;
−R3は、メチル又は塩素であり;
−nは、0又は1であり;
−R4は、水素又はメチルであり;
−R5は、フェニル−CH2−、フラニル−CH2−、チエニル−C(O)−C(O)−、又は−XR6であり;
−Xは、−CO−又は−S(O)2−であり;そして
−R6は、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、フェニル、ナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキシニル、9H−フルオレン−9−オニル、インドリル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フェニル−(C1−2アルキル)−、フェニル−CH2−CH(OH)−、フェニル−CH(OH)−CH2−、フェニル−(C1−2アルキル)−O−、1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オニル、−NR’R”(ここでそれぞれのR’及びR”は、同じであるか又は異なり、水素、C1−4アルキル、フェニル、チエニル、シクロヘキシル、又はフェニル−(CH2)−を表す)であり、
R1基中のフェニル部分は、未置換であるか、又は単一のフッ素、塩素、C1−2アルキル、C1−2アルコキシ、C1−2アルキルチオ、C1−2ハロアルキル、又はC1−2ハロアルコキシ置換基により置換されている;
基:R5及びR6中のアリール部分は、未置換であるか、又はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1−4アルキル、C2−4アシル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、アミノ、モノ(C1−4アルキル)アミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、ニトロ、−CO2R’、−S(O)2R’、及び−S(O)2NH2(ここでR’は、C1−2アルキルを表す)より選択される1、2又は3の置換基により置換されている;
基:R5及びR6中のヘテロアリール部分は、未置換であるか、又はフッ素、塩素、臭素、C1−2アルキル、C1−2ハロアルキル、及びジ(C1−2アルキル)アミノより選択される1又は2の置換基により置換されている;そして
R6基中のヘテロシクリル及びカルボシクリル部分は、未置換であるか、又はフッ素、塩素、臭素、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、及びニトロより選択される1又は2の置換基により置換されている]の化合物とその医薬的に許容される塩である。
−R2は、水素又はC1−C4アルキルであり;
−R4は、水素又はメチルであり;
−R5は、フェニル、−CO−CO−フェニル、−CO−CO−(5〜6員ヘテロアリール)、又は−X−R6であり;
−Xは、−CO−であり;
−R6は、C1−C4アルキル、フェニル、又は5〜6員ヘテロアリールであり;
−mは、0又は1であり;そして
−それぞれのRxは、同じであるか又は異なり、フッ素、塩素、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2ハロアルキル、又はC1−C2ハロアルコキシを表し、
基:R6中のフェニル部分は、未置換であるか、又はハロゲン、C1−C4アルキル、C2−C4アシル、C1−C4アルコキシ、ヒドロキシ、C1−C4ハロアルキル、及びC1−C4ハロアルコキシ置換基より選択される1、2又は3の置換基により置換され;そして、
基:R6中のヘテロアリール部分は、未置換であるか、又はハロゲン、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2ハロアルキル、及びC1−C2ハロアルコキシ置換基より選択される1又は2の置換基により置換されている]の化合物である。
好ましくは、式(Ib)において、R4は、水素である。
好ましくは、式(Ib)において、R5は、−CO−R6である。
好ましくは、式(Ib)において、Rxは、パラ位に存在する。
好ましくは、式(Ib)において、Rxは、ハロゲン、より好ましくは塩素である。
−Rxは、ハロゲン、好ましくは塩素であり;そして
−R6は、未置換であるか又は1若しくは2のC1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、ハロゲン、C1−C2ハロアルキル、又はC1−C2ハロアルコキシ置換基により置換されているフェニル又は5〜6員ヘテロアリール基(例えば、チエニル)である]の化合物である。
N−[5−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル]−2−エトキシ−ベンズアミド;
(S)−N−[5−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル]−2−エトキシ−ベンズアミド;
N−[5−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル]−2,5−ジメトキシ−ベンズアミド;
(S)−N−[5−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル]−2,5−ジメトキシ−ベンズアミド;
(R)−N−[5−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル]−2,5−ジメトキシ−ベンズアミド;
N−[5−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル]−5−フルオロ−2−メトキシ−ベンズアミド;
(S)−N−[5−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル]−5−フルオロ−2−メトキシ−ベンズアミド;
(R)−N−[5−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル]−5−フルオロ−2−メトキシ−ベンズアミド;
5−クロロ−N−[5−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]−ジアゼピン−3−イル]−2−メトキシ−ベンズアミド;
(S)−5−クロロ−N−[5−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]−ジアゼピン−3−イル]−2−メトキシ−ベンズアミド;
(R)−N−[5−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル]−5−フルオロ−2−メトキシ−ベンズアミド;
3−ブロモ−チオフェン−2−カルボン酸[5−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル]−アミド;
(S)−3−ブロモ−チオフェン−2−カルボン酸[5−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル]−アミドと、これらの医薬的に許容される塩である。
次いで、このように入手した式(II’)のアミノ酸を塩化オキサリルのような好適な塩素化剤と反応させて、式(III’):
次いで、式(IV’)の化合物を、酢酸アンモニウムを含有する酢酸中のアンモニア分解に続く閉環へ処して、式(V’):
次いで、式(V’)の化合物を、酢酸中の臭化水素を使用して脱保護して、式(VI’):
R5がXR6であり、Xが−CO−である式(I)の化合物は、上記に定義される式(VI’)の化合物を好適な溶媒、好ましくはピリジン中の酸無水物と周囲温度で、又は塩基の存在下の好適な溶媒、好ましくはトリエチルアミンの存在下のTHF中の酸塩化物と周囲温度で反応させることによって製造することができる。あるいは、該化合物は、塩基とカップリング剤の存在下の好適な溶媒、好ましくはトリエチルアミンとO−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩(HBTU)の存在下のTHF中の酸と式(VI’)の化合物の周囲温度での反応によって生成することができる。
式(II’)、(III’)、(VII’)、及び(VIII’)の出発材料は、既知の化合物であるか又は既知の方法に類似して製造してよい。
本発明は、上記に定義される式(I)のベンゾジアゼピン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、C型肝炎感染症を治療するか又は予防することに使用の医薬品の製造における使用を提供する。
典型的には、上記の化合物は、ヒト又は動物の身体の治療における使用のためのものである。本発明はまた、上記に定義される化合物と医薬的に許容される担体又は希釈剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
好ましくは、式(I)の抗HCVベンゾジアゼピンは、(a)C8〜C10鎖長の植物油脂肪酸とグリセリドのエステル化又はポリエーテル生成物より選択される医薬的に許容されるオイル、及び(b)酸化エチレンと共重合化したポリアルコールのオレイン酸及びラウリル酸エステルより選択される医薬的に許容される界面活性剤を含有する担体に可溶化する。特に好ましい担体は、オイルとしてLabrafilを、そして界面活性剤としてTween20又はTween80を含有する。
本発明の抗HCVベンゾジアゼピンの治療有効量を患者へ投与する。典型的な用量は、特別な組成物の活性、治療される被検者の年齢、体重、及び状態、疾患の種類及び重症度、及び投与の頻度及び経路に従って、約0.001〜50mg、典型的には0.5〜30mg、好ましくは1〜20mgの有効成分/体重(kg)である。好ましくは、1日投与量レベルは、5mg〜2gの有効成分である。
本セクションにおいて、温度はいずれも摂氏(℃)である。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Merck 9385シリカを使用して行った。固相抽出(SPE)クロマトグラフィーは、Jones Chromatography(Si)カートリッジを15mmHg真空下に段階勾配溶出で使用して行った。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、プラスチックプレート上で行った。
試料は、エレクトロスプレーを陽/陰イオン同時検出で使用する、MicroMass ZMDで操作した。
勾配:4.0分にわたり95:5〜5:95(v/v)H2O/CH3CN+0.05%ギ酸、3分固定、0.2分にわたり95:5(v/v)H2O/CH3CN+0.05%ギ酸へ戻して、3分にわたり95:5(v/v)H2O/CH3CN+0.05%ギ酸に固定する。
流速:1.5ml/分。
中間体1
ベンゾトリアゾール−1−イル−ベンジルオキシカルボニルアミノ−酢酸
グリコール酸一水和物(4.60g)、ベンゾトリアゾール(5.95g)、及びカルバミン酸ベンジル(7.55g)の混合物を、ディーン・スターク条件下に、トルエン(100ml)中で加熱して18時間還流させた。次いで、この混合物をそのまま室温へ冷やして、生じる沈殿を濾過により採取した。次いで、これをジエチルエーテルより再結晶させて、オフホワイトの固形物(11.66g)を得た。
LC/MS:実測値 ES−=325,保持時間=4.68分。
[ベンゾトリアゾール−1−イル(2−(4−クロロ−ベンゾイル)−フェニルカルバモイル)−メチル]−カルバミン酸ベンジルエステル
中間体1(7.2g)の乾燥THF(100ml)冷(0℃)溶液を窒素下に撹拌して、塩化オキサリル(4.4g)の乾燥ジクロロメタン(50ml)溶液に続いて乾燥ジメチルホルムアミド(2ml)で滴下処理した。この生じる混合物を2時間撹拌してから、溶液で処理した。これを、(2−アミノフェニル)−4−クロロフェニル−メタノン(3.48g)及びN−メチルモルホリン(3.1g)のTHF(40ml)撹拌溶液へ0℃で加えた。添加後、この混合物をそのまま室温へ温めて、1時間撹拌した。沈殿を濾過により除去し、溶媒を蒸発させてゴム状の固形物を得て、これを精製も特性決定もせずに使用した。
(2−オキソ−5−(4−クロロ)−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル
中間体2のメタノール中7Mアンモニア(100ml)溶液を室温で5時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣を酢酸エチルと1M水酸化ナトリウムの間に分画した。乾燥させた有機層を蒸発させて、酢酸アンモニウム(5.8g)を含有する酢酸(200ml)に残渣を溶かした。生じる混合物を室温で18時間撹拌してから、溶媒を蒸発させた。残渣を水と酢酸エチルに溶かして、pHを水酸化ナトリウムで約8へ調整した。乾燥させた有機抽出物を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、ベージュ色の固形物(3.1g)を得た。
中間体4
3−アミノ−5−(4−クロロ−フェニル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オン
中間体3(3.25g)の酢酸中45%臭化水素酸(85ml)溶液を70℃まで2時間加熱した。次いで、この混合物をそのまま冷やして、ジエチルエーテルで希釈した。表題化合物の臭化水素酸塩を濾過により入手して、乾燥させて、明黄色の固形物(2.2g)を得た。
中間体5
{1−[5−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イルカルバモイル]−2−フェニル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
中間体4(1.3g)の乾燥THF溶液をトリエチルアミン、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N−N−N’,N’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩、及びBoc−D−フェニルアラニンで処理した。この混合物を窒素下に室温で5時間撹拌した。次いで、この混合物をDCMと1M炭酸カリウム溶液の間に分画した。有機層を乾燥させ、濃縮して、生成物(4.5g)を粗製の黒い残渣として得て、これをLC−MSの後で、粗製のまま次の工程へ進めた。
中間体6及び7の製造
2−アミノ−N−[5−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル]−3−フェニル−プロピオンアミドのエナンチオマー
中間体5(粗製、4.5g)をジエチルエーテル中2M HCl溶液で処理して、室温で16時間、一晩撹拌した。次いで、溶媒を真空で除去し、2つのエナンチオマーをカラムクロマトグラフィー(800:8:1 DCM:EtOH:NH3)により分離して、表題化合物6(360mg)及び7(205mg)を薄黄色の固形物として得た。
1H NMR (CDCl3, δ) 2.76 (dd, 1H) 3.29 (dd, 1H) 3.66 (m, 1H) 5.49 (d, 1H) 7.11 (d, 2H) 7.19-7.30 (m, 8H) 7.46 (m, 3H) 8.34 (s, 1H) 8.85 (d, 1H)。
1H NMR (CDCl3, δ) 2.76 (dd, 1H) 3.29 (dd, 1H) 3.66 (m, 1H) 5.49 (d, 1H) 7.09 (d, 2H) 7.16-7.30 (m, 8H) 7.43 (m, 3H) 8.05 (s, 1H) 8.83 (d, 1H)。
N−[5−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル]−3−フェニル−2−(3−フェニル−チオウレイド)−プロピオンアミドのエナンチオマー
乾燥DCM中の各中間体6(360mg)及び7(205mg)へフェニルイソチオシアネートを加えて、この混合物を窒素下に室温で15時間、一晩撹拌した。次いで、溶媒を減圧で除去して、黄色い残渣を得た。これらをそれぞれ最少量のDCMに溶かして、石油エーテルで沈殿させた。この混合物を濾過して、表題化合物8(420mg)及び9(302mg)をオフホワイトの固形物として得た。
1H NMR (CDCl3, δ) 3.36 (m, 2H) 5.37 (d, 2H) 6.65 (d, 1H) 6.97 (d, 2H) 7.10-7.29 (m, 13H), 7.39 (d, 2H) 7.48 (t, 2H) 7.84 (s, 1H) 8.65 (s, 1H)。
1H NMR (CDCl3, δ) 3.27 (m, 2H) 5.37 (d, 1H) 5.53 (q, 1H) 6.72 (d, 1H) 6.97 (d, 2H) 7.13-7.33 (m, 14H), 7.45 (d, 2H) 7.63 (s, 1H) 8.85 (s, 1H) 8.67 (s, 1H)。
3−アミノ−5−(4−クロロ−フェニル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2−オンのエナンチオマー
それぞれの中間体8(420mg)及び9(302mg)をジエチルエーテル中2M HCl溶液で処理して、室温で16時間、一晩撹拌した。次いで、溶媒を減圧で除去して、薄黄色い残渣を得た。これらをそれぞれ最少量のDCMに溶かして、石油エーテルで沈殿させた。この混合物を濾過して、表題化合物10(303mg)及び11(118mg)をオフホワイトの固形物として得た。
1H NMR (MeOD, δ) 4.94 (s, 1H) 7.28-7.52 (m, 5H) 7.61-7.71 (m, 3H) 9.55 (br s, 2H) 11.20 (s, 1H)。
1H NMR (MeOD, δ) 4.75 (s, 1H) 6.54 (d, 1H) 6.95-7.20 (m, 5H) 7.31 (d, 2H) 9.15 (br s, 2H) 10.81 (s, 1H)。
N−[5−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル]−2−エトキシ−ベンズアミド
中間体4(30mg)のDMF(1ml)溶液へトリエチルアミン(22μl)、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩(40mg)、及び2−エトキシ安息香酸(20mg)を加えた。この混合物を窒素下に室温で18時間撹拌した。生成物を水の添加により沈殿させて、これを濾過して取り、分取用HPLCにより精製して、表題化合物(11mg)を白い固形物として得た。
NMR (δ, d6 DMSO) 1.56 (t, 3H) 4.30 (q, 2H) 5.43 (d, 1H) 7.11 (t, 1H) 7.25-7.41 (m, 4H)) 7.51-7.55 (m, 5H) 7.66 (t, 1H) 8.02 (dd, 1H) 9.77 (d, 1H)。
(S)−N−[5−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル]−2−エトキシ−ベンズアミド
中間体11(30mg)のDMF(1ml)溶液へトリエチルアミン(22μl)、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩(40mg)、及び2−エトキシ安息香酸(18mg)を加えた。この混合物を窒素下に室温で18時間撹拌した。生成物を水の添加により沈殿させて、これを濾過して取り、分取用HPLCにより精製して、表題化合物(11mg)を白い固形物として得た。
NMR (δ, d6 DMSO) 1.56 (t, 3H) 4.30 (q, 2H) 5.43 (d, 1H) 7.11 (t, 1H) 7.25-7.41 (m, 4H)) 7.51-7.55 (m, 5H) 7.66 (t, 1H) 8.02 (dd, 1H) 9.77 (d, 1H)。
N−[5−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル]−2,5−ジメトキシ−ベンズアミド
中間体4より、2,5−ジメトキシ安息香酸(23mg)を使用して、実施例1のように製造した。
NMR (δ, d6 DMSO) 3.83 (s, 3H) 4.08 (s, 3H) 5.49 (d, 1H) 7.25-7.44 (m, 6H)) 7.59 (m, 4H) 7.75 (t, 1H) 9.72 (d, 1H) 11.11 (br s, 1H)。
(S)−N−[5−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル]−2,5−ジメトキシ−ベンズアミド
中間体11より、2,5−ジメトキシ安息香酸(20mg)を使用して、実施例1のように製造した。
NMR (δ, d6 DMSO) 3.83 (s, 3H) 4.08 (s, 3H) 5.49 (d, 1H) 7.25-7.44 (m, 6H)) 7.59 (m, 4H) 7.75 (t, 1H) 9.72 (d, 1H) 11.11 (br s, 1H)。
(R)−N−[5−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル]−2,5−ジメトキシ−ベンズアミド
中間体10より、2,5−ジメトキシ安息香酸(20mg)を使用して、実施例1のように製造した。
NMR (δ, d6 DMSO) 3.94 (s, 3H) 4.18 (s, 3H) 5.49 (d, 1H) 7.25-7.44 (m, 6H)) 7.59 (m, 4H) 7.75 (t, 1H) 9.85 (d, 1H) 11.23 (br s, 1H)。
N−[5−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル]−5−フルオロ−2−メトキシ−ベンズアミド
中間体4より、5−フルオロ−2−メトキシ安息香酸(19mg)を使用して、実施例1のように製造した。
NMR (δ, d6 DMSO) 4.25 (s, 3H) 5.63 (d, 1H) 7.51-7.73 (m, 9H) 7.89 (m, 2H) 9.85 (d, 1H) 11.26 (br s, 1H)。
(S)−N−[5−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル]−5−フルオロ−2−メトキシ−ベンズアミド
中間体11より、5−フルオロ−2−メトキシ安息香酸(18mg)を使用して、実施例1のように製造した。
NMR (δ, d6 DMSO) 4.25 (s, 3H) 5.63 (d, 1H) 7.51-7.73 (m, 9H) 7.89 (m, 2H) 9.85 (d, 1H) 11.26 (br s, 1H)。
(R)−N−[5−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル]−5−フルオロ−2−メトキシ−ベンズアミド
中間体10より、5−フルオロ−2−メトキシ安息香酸(18mg)を使用して、実施例1のように製造した。
NMR (δ, d6 DMSO) 4.05 (s, 3H) 5.42 (d, 1H) 7.30-7.41 (m, 9H) 7.68 (m, 2H) 9.64 (d, 1H)。
5−クロロ−N−[5−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル]−2−メトキシ−ベンズアミド
中間体4より、5−クロロ−2−メトキシ安息香酸(20mg)を使用して、実施例1のように製造した。
NMR (δ, d6 DMSO) 3.98 (s, 3H) 5.33 (d, 1H) 7.23-7.33 (m, 4H)) 7.44 (m, 4H) 7.56 (m, 2H) 7.82 (d, 1H) 9.50 (d, 1H) 10.98 (br s, 1H)。
(S)−5−クロロ−N−[5−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル]−2−メトキシ−ベンズアミド
中間体11より、5−クロロ−2−メトキシ安息香酸(20mg)を使用して、実施例1のように製造した。
NMR (δ, d6 DMSO) 3.98 (s, 3H) 5.33 (d, 1H) 7.23-7.33 (m, 4H)) 7.44 (m, 4H) 7.56 (m, 2H) 7.82 (d, 1H) 9.50 (d, 1H) 10.98 (br s, 1H)。
(R)−5−クロロ−N−[5−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル]−2−メトキシ−ベンズアミド
中間体10より、5−クロロ−2−メトキシ安息香酸(20mg)を使用して、実施例1のように製造した。
NMR (δ, d6 DMSO) 3.98 (s, 3H) 5.34 (d, 1H) 7.21-7.31 (m, 4H)) 7.49 (m, 4H) 7.61 (m, 1H) 8.22 (s, 1H) 9.86 (d, 1H) 10.88 (br s, 1H)。
3−ブロモ−チオフェン−2−カルボン酸[5−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル]−アミド
中間体4より、3−ブロモチオフェン−2−カルボン酸(22mg)を使用して、実施例1のように製造した。
NMR (δ, d6 DMSO) 5.16 (d, 1H) 7.06-7.13 (m, 4H)) 7.28 (m, 4H) 7.42 (t, 1H) 7.70 (d, 1H) 8.83 (d, 1H) 10.85 (br s, 1H)。
(S)−3−ブロモ−チオフェン−2−カルボン酸[5−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル]−アミド
中間体11より、3−ブロモチオフェン−2−カルボン酸(22mg)を使用して、実施例1のように製造した。
NMR (δ, d6 DMSO) 5.16 (d, 1H) 7.06-7.13 (m, 4H)) 7.28 (m, 4H) 7.42 (t, 1H) 7.70 (d, 1H) 8.83 (d, 1H) 10.85 (br s, 1H)。
ポリメラーゼ96ウェルマイクロプレートに基づくIC 50 アッセイ
原理
HCVポリメラーゼの阻害剤は、ストレプタビジンコートしたFlashPlateを使用する33P−UTPのRNA鋳型/Bi−プライマー系の内部への取込みをモニタリングすることによって検出することができる。反応用の鋳型及びプライマーは、Amersham(ポリA)及びMWG−Dharmacon(ビオチニル化−U13)より外部購入することができる。コールドのUTPはロシュより購入することができて、HCVポリメラーゼは、ニューカッスル大学(イギリス)の Alistair Hawkins 教授により発現されて、精製された。
2 試薬の調製
50μl基質、40μl酵素、10μl化合物=100μlアッセイ
2.1 IC50希釈プレートの調製
DMSOがいつでも10%のままであるように化合物を希釈する。例、5μl化合物(10mM)+5μl DMSO+90μl緩衝液(緩衝液については以下を参照のこと)。
2.2 試薬の調製
約20mM Tris−HCl(pH7.5)、5mM MgCl2、25mM KCl、3mM DTT、及び0.05% BSAを調製する。
基質ミックス(使用直前に調製する):全量32000μl
酵素ミックス(使用直前に調製する):30000μl
3 アッセイの実施
ポリAとビオチニル化U13を40μM U13(212μg/mlポリA)へ70℃で5分間アニールして、使用に先立って氷上で穏やかに冷やす(110μlプライマー(80μM)+5.5μlポリA+104.5μl dH2O)。約200μlのアニールしたプライマー/鋳型を12.8μl UTP(1mMストック)、25.6μl 33P−UTP、及び31761.6μl緩衝液と混合して、基質ミックスとする。
次いで、40μlの酵素ミックスのそれぞれを他の全ウェルへ加えて、反応物を振り混ぜながら25℃で100分間放置する。
すべてのプレートを「AH」プログラムの下でSkanWasherプレート洗液(Skatron Instruments)において3回洗浄する。この洗浄緩衝液は、0.01Mリン酸緩衝液、0.0027M塩化カリウム、及び0.137M塩化ナトリウム(25℃でpH7.4)、及び0.05% Tweenを含有する。
アッセイ濃度と最適化
プレートマップ
−ve ctrl=50μl基質ミックス、40μl Tris−HCl緩衝液(pH7.5)、10μl DMSO(10%)
Cmp=50μl基質ミックス、40μl HCVポリメラーゼミックス、10μlの10% DMSO試験化合物
Std=50μl基質ミックス、40μl 20mM Tris−HCl緩衝液、10μlの10% DMSO標準化合物
結果
Claims (6)
- C型肝炎感染症を治療するか又は予防することに使用の医薬品の製造における、式(Ib):
−R2は、水素又はC1−C4アルキルであり;
−R4は、水素又はメチルであり;
−R5は、フェニル、−CO−CO−フェニル、−CO−CO−(5〜6員ヘテロアリール)、又は−X−R6であり;
−Xは、−CO−であり;
−R6は、C1−C4アルキル、フェニル、又は5〜6員ヘテロアリールであり;
−mは、0又は1であり;そして
−それぞれのRxは、同じであるか又は異なり、フッ素、塩素、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2ハロアルキル、又はC1−C2ハロアルコキシを表し、
基:R6中のフェニル部分は、未置換であるか、又はハロゲン、C1−C4アルキル、C2−C4アシル、C1−C4アルコキシ、ヒドロキシ、C1−C4ハロアルキル、及びC1−C4ハロアルコキシ置換基より選択される1、2又は3の置換基により置換され;そして、
基:R6中のヘテロアリール部分は、未置換であるか、又はハロゲン、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2ハロアルキル、及びC1−C2ハロアルコキシ置換基より選択される1又は2の置換基により置換されている]のベンゾジアゼピン誘導体、又はその医薬的に許容される塩の使用。 - R2が水素であり、及び/又はR4が水素であり、及び/又はR5が−CO−R6であり、及び/又はR6がフェニル又は5〜6員ヘテロアリール基であり(これは、未置換であるか、又は1若しくは2のC1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、ハロゲン、C1−C2ハロアルキル、又はC1−C2ハロアルコキシ置換基により置換されている)、及び/又はmが1であり、及び/又はRxがパラ位に存在し、及び/又はRxがハロゲンである、請求項1に記載の使用。
- 式(Ib’)のベンゾジアゼピン誘導体が:
N−[5−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル]−2−エトキシ−ベンズアミド;
(S)−N−[5−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル]−2−エトキシ−ベンズアミド;
N−[5−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル]−2,5−ジメトキシ−ベンズアミド;
(S)−N−[5−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル]−2,5−ジメトキシ−ベンズアミド;
(R)−N−[5−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル]−2,5−ジメトキシ−ベンズアミド;
N−[5−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル]−5−フルオロ−2−メトキシ−ベンズアミド;
(S)−N−[5−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル]−5−フルオロ−2−メトキシ−ベンズアミド;
(R)−N−[5−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル]−5−フルオロ−2−メトキシ−ベンズアミド;
5−クロロ−N−[5−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]−ジアゼピン−3−イル]−2−メトキシ−ベンズアミド;
(S)−5−クロロ−N−[5−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]−ジアゼピン−3−イル]−2−メトキシ−ベンズアミド;
(R)−N−[5−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル]−5−フルオロ−2−メトキシ−ベンズアミド;
3−ブロモ−チオフェン−2−カルボン酸[5−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル]−アミド;
(S)−3−ブロモ−チオフェン−2−カルボン酸[5−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−イル]−アミド、又はその医薬的に許容される塩である、請求項3に記載の使用。 - HCV感染症を患者における治療又は予防に使用するための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)のベンゾジアゼピン誘導体、又はその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
- 医薬的に許容される担体又は希釈剤をさらに含んでなる、請求項5に記載の医薬組成物。
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